ES2471973T3 - Método de síntesis de ciguatoxina CTX1B y compuestos útiles para la síntesis de ciguatoxina CTX1B - Google Patents

Método de síntesis de ciguatoxina CTX1B y compuestos útiles para la síntesis de ciguatoxina CTX1B Download PDF

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Abstract

Un método para la preparación de CTX1B que incluye seguir 10 procesos,**Fórmula** un doble enlace del compuesto A**Fórmula** 10 se oxida con tetraóxido de osmino y se transforma en un derivado de diol del compuesto A, se transforma el diol en aldehído mediante oxidación-escisión con peryodato sódico, después se reduce el aldehído a alcohol usando borohidruro sódico y se obtiene el compuessto 1 (proceso 1),**Fórmula** el alcohol del compuesto 1 se transforma en el compuesto 2 usando difenilsulfuro·tributilfosfina (proceso 2),**Fórmula** dicho compuesto 2 se transforma en α-clorosulfuro usando N-clorosuccinimida y se sintetiza elc compuesto B.**Fórmula**

Description

M�todo de síntesis de ciguatoxina CTX1B y compuestos útiles para la síntesis de ciguatoxina CTX1B
Campo de la invención
La presente invención se refiere al establecimiento de un método para la síntesis total de ciguatoxina CTX1B que es un homólogo de ciguatoxina. Además, se refiere a proporcionar compuestos útiles para hacer posible un método efectivo de preparación de dicha síntesis total.
Antecedentes de la invención
La intoxicación alimentaria ciguatera, causada por contaminación de peces no tóxicos originariamente, sucede ampliamente en regiones de islas de arrecifes de coral de zonas tropicales y subtropicales, y más de 50.000 personas padecen ciguatera cada año. Aunque la mortalidad no es demasiado elevada, los síntomas como sensación anormal, diarrea, laxitud, artralgia o picor duran varios meses en algunos casos. Las ciguatoxinas (CTX), que se aíslan y cuya estructura se ha resuelto como un veneno originado principalmente de ciguatera, son macromoléculas caracterizadas por 13 anillos de éter fusionados y su longitud molecular es de aproximadamente 3 nm, además, existen más de 20 tipos de homólogos. Las ciguatoxinas se producen a partir del dinoflagelado Gambierdiscus toxicus y se acumulan en peces a través de la cadena alimentaria. Ya que aproximadamente 400 tipos de peces tóxicos son normales desde el punto de vista de la apariencia, sabor y olor, no es seguro explotar fuentes pisc�colas de las regiones de los mares del sur. Por tanto, el desarrollo de un método para detectar ciguatoxinas mediante un método inmunol�gico de medida sencillo y de alta sensibilidad es muy necesario.
Las ciguatoxinas se unen específicamente a canales de Na+ sensibles al voltaje (VSSC) de membranas excitables, los activan y generan toxicidad. Sin embargo, el mecanismo de activación de las ciguatoxinas a nivel estructural todavía no est� claro. Las ciguatoxinas existen en la naturaleza en pequeñas cantidades, y al producción en cultivo por dinoflagelados es muy lenta, por lo que la investigación biológica y la preparación de un anticuerpo anti-CTX usando productos naturales es virtualmente imposible. En dichas circunstancias, el suministro cuantitativo de ciguatoxinas naturales mediante la práctica de la síntesis química es elevadamente deseable.
Los inventores de la presente invención ya propusieron un método de síntesis total de CTX3C, que es uno de los principales homólogos de la ciguatoxina (documento no patente 1, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101, 12013 12018 (2004)). Además, los inventores desarrollaron un inmunoensayo en s�ndwich que puede detectar CTX3C con facilidad (documento no patente 2, J. Am. Chem. Soc. 125, 7608-7612 (2003)), y est�n investigando la aplicación para la identificación de un pez de ciguatera. Sin embargo, ya que CTX3C est� contenido principalmente en peces herbívoros, la preparación de un anticuerpo originado para otro homólogo es necesaria para la detección de ciguatoxina en un pez carnívoro.
El artículo en Science 2001 vol 294 páginas 1904-1907 divulga una síntesis completa de ciguatoxina CTX3C
CTX1B es la ciguatoxina más típicamente contenida en peces carnívoros y tiene una estructura más compleja que CTX3C, y se conoce como la ciguatoxina más importante hist�ricamente cuya estructura se resolvió por primera vez en 1989. En la resolución de la estructura, se usaron 0,3 mg de CTX3B aislado de 4.000 kg de morenas venenosas. Sin embargo, ya que fue realmente imposible obtener una cantidad práctica de muestra de la naturaleza, se espera desarrollar una síntesis total de CTX1B para el uso presente de CTX1B como muestra estándar.
En general, en la síntesis total, si la estructura parcial es diferente, se hace necesario el desarrollo de una nueva vía de síntesis. Sin embargo, para el propósito de sintetizar los numerosos homólogos de ciguatoxina existentes en la naturaleza de una forma unificada, los inventores han desarrollado la síntesis total convergente, que se caracteriza por ser extraordinariamente sencilla y más fiable en comparación con los métodos competitivos. Mediante dicho método, el suministro de más de varios mg de CTX3C se hizo posible hasta este momento. De acuerdo con dicho concepto, al existir la posibilidad de que los peces carnívoros acumulen ciguatoxina en mayor concentración que los herbívoros, al estar los carnívoros en una posición más elevada de la cadena alimentaria que los herbívoros, y siendo más peligrosos como peces contaminados con ciguatera, los inventores de la presente invención consideraron desarrollar un nuevo método de síntesis total efectiva de CTX1B con el propósito de investigar CTX1B.
En el desarrollo de un nuevo método de síntesis total, los inventores de la presente invención consideraron utilizar la secuencia de reacción que ya estaba desarrollada para la síntesis de CTX3C. Es decir, los inventores consideraron aplicar el acoplamiento de segmentos de los anillos ABCDE con segmentos de los anillos HIJKLM y la construcción a continuación del anillo FG a CTX1B. Sin embargo, ya que la estructura E del anillo de 7 miembros, y una cadena lateral existente en los segmentos de anillo A de CTX1B son estructuralmente distintos de CTX3C, la aplicación directa de la metodología usada en CTX3C fue imposible. Por tanto, los inventores planearon desarrollar un proceso de mayor rendimiento desde un punto de vista de preparación efectiva del compuesto pretendido.
(1) En la formación del anillo de 7 miembros del compuesto D en la reacción de formación de anillos radicales, el proceso de preparación de CTX3C no puede usarse. Por tanto, los inventores diseñaron el compuesto 5 que tiene pentafluoroacrilato en vez del metacrilato usado de manera convencional y el rendimiento de la reacción formadora de anillo mejora significativamente.
5 (2) En la desprotecci�n del grupo naftilmetilo (NAP), la cadena lateral del segmento de anillo A es muy inestable al ácido y el compuesto intermediario E acetal se forma en la hidrólisis ácida convencional del acetal. Por tanto, se desarrollan varias investigaciones de condicionamiento, y se entiende que puede eliminarse el acetal condicionando con ácido clorhídrico/metanol 1 N, y la síntesis total de CTX1B puede llevarse a cabo por primera vez. Además, en el desarrollo anteriormente mencionado, los inventores consideraron utilizar los segmentos de
10 anillo HIJKLM del compuesto A, que ya se habían comunicado en un artículo (documento no patente 3, J. Org. Chem. 69, 2797-2804 (2004)), y el compuesto C (documento no patente 4, J. Org. Lett., 6, 751-754 (2004)) como uno de los intermediarios, de acuerdo con la idea de que el O,S-acetal del compuesto 3, que es el intermediario más importante, puede sintetizarse mediante la reacción de acoplamiento desarrollada por los inventores que permite un condicionamiento neutral.
Objeto de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un método eficaz para la síntesis total de CTX1B por alto rendimiento. Con el objetivo de lograr dicho objeto, los inventores de la presente invención consideraron que el diseño 20 de un producto intermedio que pueda aplicarse a una reacción establecida para ser considerado racional en la síntesis de un compuesto análogo de ciguatoxina es importante. Es decir, el objeto de esta invención es proporcionar un compuesto útil que puede usarse para un método eficaz de síntesis total de CTX1B, además de unirse a una mejora en la síntesis de un compuesto análogo de ciguatoxina. Desde dicho punto de vista, los inventores de la presente invención continuaron investigando y adoptaron la reacción de formación de O,S-acetal que sintetiza el compuesto 3 y
25 la reacción de formación de 9 anillos a partir de los compuestos de 6 a 8. Además, desarrollaron una reacción de formación del anillo radical para obtener el compuesto D anteriormente mencionado y una reacción de desprotecci�n para obtener CTX1B de nuevo, y mediante la síntesis de todos los compuestos los compuestos intermedios nuevos para unirlos formando el compuesto pretendido, y poder lograr el objeto mencionado anteriormente
30 Descripción de la Invención
Lo primero de la presente invención es un método para sintetizar el compuesto señalado de CTX1B que incluye seguir 10 procesos. El primer proceso est� comprendido de la oxidación de un doble enlace en un compuesto A usando tetra�xido de osmio para cambiar a un derivado de diol del compuesto A, y después transformar el diol en un aldeh�do 35 mediante escisión por oxidación usando peryodato sádico, reducir el aldeh�do a alcohol usando borohidruro sádico
El segundo proceso es la transformación del alcohol del compuesto 1 en el compuesto 2 usando difenilsulfuro�trifenilfosfina (proceso 2).
El tercer proceso comprende la transformación del compuesto 2 en un α-clorosulfuro usando N-clorosuccinimida para sintetizar el compuesto B, y sintetizar el compuesto 3 uniendo el compuesto C de segmentos de anillo ABCDE (Referencia a documento no de patente 4, J. Org. Lett., 6 751-754 (2004)) y el compuesto B como O,S-acetal usando triflato de plata (AgOTf) (proceso 3), en presencia de DTBMP (dimetilsulf�xido).
El cuarto proceso es la formación del compuesto 4 retirando el grupo TIPS (triisopropilsililo) del compuesto 3 usando 10 TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio) (proceso 4).
El quinto proceso es la formación del compuesto 5 uniendo pentafluorofenilpropiolato y trimetilfosfina al alcohol del compuesto 4 mencionado anteriormente (proceso 5).
El sexto proceso comprende transformar el compuesto 5 en un compuesto de ácido carbox�lico D mediante formación de parte del anillo G realizando una reacción de ciclaci�n de radical en dicho compuesto 5 tratando con AIBN (α,α'-azobis(isobutironitrilo)) e hidruro de tributilesta�o y
y transformando en éster met�lico por la actuación de trimetilsilildiazometano y para formar el compuesto 6 (proceso 6).
El séptimo proceso es la formación del compuesto 7 reduciendo el éster met�lico del compuesto 6 mencionado anteriormente usando hidrato de diisobutilaluminio en condiciones de baja temperatura, que después se transforma en 10 olefina mediante reacción de Wittig (proceso 7).
El octavo proceso es la formación del compuesto 8 por formación de parte de anillo de F realizando una reacción de metátesis de cierre de anillo haciendo actuar catalizador de Grubbs en el compuesto mencionado anteriormente 7 (proceso 8).
El noveno proceso es la síntesis del compuesto E, estando el 1,2-diol de cadena lateral del anillo A protegido con naftilacetal, oxidando 6 grupos NAP (2-naftilmetilo) usando DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4 -benzoquinona) y retirando 5 grupos NAP (proceso 9).
El décimo proceso es la obtención del compuesto señalado CTX1B mediante tratamiento ácido del compuesto E mencionado anteriormente (proceso 10).
Efecto de la invención
10 La propuesta de una síntesis total eficaz de CTX1B de la presente invención es importante desde el punto de vista de la cantidad práctica de dicho compuesto para asegurar un avance en la investigación de la ciencia biológica o puede proporcionarse un desarrollo de la detección de del envenenamiento por pescado Ciguatera, y tiene un efecto que puede usarse de forma práctica como espécimen estándar de envenenamiento alimentario por Ciguatera en todo el
15 mundo.
Realizaci�n preferida de la invención
La presente invención se ilustrar� con mayor detalle. A. Puesto que el compuesto A de segmentos de anillo HIJKLM (J.
20 Org. Chem. 69 2797-2804 (2004)), del que se inform� en el documento no de patente 3 mencionado anteriormente, tiene una estructura que corresponde a la mitad de CTX1B, dicho compuesto A se usa como un intermedio para la síntesis de CTX1B. Mediante las condiciones de reacción que se mencionan en la siguiente fórmula reacción, el doble enlace del compuesto A se oxida con tetra�xido de osmio y se transforma en diol, después se transforma en aldeh�do con escisión por oxidación mediante peryodato sádico (a temperatura ambiente), después de eso, se reduce a alcohol
25 usando borohidruro sádico y se obtiene el compuesto 1 (el rendimiento de estos dos procesos es 91 %).
El alcohol del compuesto 1 se transforma en el compuesto 2 usando difenildisulfuro�tributilfosfina (a temperatura ambiente, el rendimiento es 96 %).
El compuesto 2 se transforma en α-clorosulfuro en un disolvente mixto 6:1 de tetracloruro de carbono y diclorometano usando NCS y se sintetiza el compuesto B. Después, el compuesto C de segmentos de anillo ABCDE, que ya est� publicado (documento no de patente 4 mencionado anteriormente, J. Org. Lett., 6 751-754 (2004)), y el compuesto B se unen como O,S-acetal usando triflato de plata (AgOTf) en un disolvente mixto 1:5 de tetracloruro de carbono y diclorometano, en presencia de DTBMP y se obtiene el compuesto 3 (el rendimiento para el compuesto C es 63 %).
El grupo TIPS del compuesto 3 se retira mediante TBAF y se forma el compuesto 4 (el rendimiento es 92 %). Se introduce pentafluorofenilpropiolatoacrilato en un alcohol del compuesto 4 usando pentafluorofenilpropiolato y trimetilfosfina y se forma el compuesto 5 (el rendimiento es 94 %).
La reacción de ciclaci�n de radical se realiza en el compuesto 5 tratando con AIBN e hidruro de tributilesta�o en tolueno a 85 �C y se forma la parte de anillo G, as� se obtiene el compuesto de ácido carbox�lico D. En un disolvente mixto de benceno y metanol, se hace actuar trimetilsilildiazometano con el compuesto D de manera que se transforme en éster met�lico, y se forma el compuesto 6.
El éster met�lico del compuesto 6 se reduce a aldeh�do con hidruro de diisobutilalminio en condiciones de baja temperatura, después se transforma en olefina mediante reacción de Wittig y se forma el compuesto 7. Se hace actuar catalizador de Grubbs con el compuesto 7 y se forma la parte de anillo F realizando una reacción de metátesis de cierre de anillo, y se obtiene el compuesto 8.
Seis grupos NAP del compuesto 8 se oxidan usando DDQ y se retiran 5 grupos NAP, as� se forma el compuesto E caracterizado porque 1,2-diol de cadena lateral de anillo A est� protegida con naftilacetal. Finalmente, el compuesto E se trata con ácido clorhídrico 1 N en un disolvente de metanol y se completa la síntesis total de CTX1B, que es el compuesto señalado.
Ejemplos
Se mostrarán síntesis más concretas en forma de Ejemplos, sin embargo, estos Ejemplos se muestran para comprender más fácilmente la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1 Síntesis del compuesto 1
El compuesto A con segmentos de anillo HIJKLM (151 mg, 129 μmol) se disolvió en un disolvente mixto (0,1 M) de THF (0,86 ml) y agua (0,43 ml), después se añadieron tetra�xido de osmio (19 mM, solución en t-BuOH, 710 μl, 13,4 μmol) y NMO (solución acuosa al 50 % , 94 μl, 402 μmol) y se agit� vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. A esta solución, se le añadieron gradualmente una solución tampón de ácido fosf�rico (pH = 7,0, 3,0 ml, 0,04 M) y peryodato sádico (120 mg, 536 μmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detuvo añadiendo una solución acuosa saturada de Na2S2O3 a esta solución y se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo, y la fase orgánica saturada se lav� con salmuera saturada, después se secó con Na2SO4. El disolvente se concentr� y el aldeh�do en bruto se us� para la siguiente reacción sin refinado. Una solución en CH2Cl2 (5,0 ml, 0,25 M) de aldeh�do se enfri� a 0 �C, y se a�adi� borohidruro sádico (25 mg, 670 umol) y se agit� durante 30 minutos. La reacción se detuvo añadiendo una solución acuosa saturada de NH4Cl en esta solución y se diluyó con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo, y la fase orgánica saturada se lav� con salmuera saturada, después se secó con Na2SO4. El disolvente se concentr� y se refinó mediante una columna ultrarrápida, después se obtuvo el alcohol del compuesto 1 (138 mg, 1,17 μl mol). El rendimiento total de estos 2 procesos es 91 %. Las características del compuesto 1 se muestran en la Tabla 1. (Tabla 1) [α]D23 -10,3 (c 0,41, CHCl3); IR (película) v 2926, 2865 1723 1463 1090 cm-1. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,83-7,41 (21H, m, NAP x 3), 4,81 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,79 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,73 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,66 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,61 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,58 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,31 (1H, dd, J = 11,5, 5,0 Hz, H34), 4,26 (1H, m, H54), 3,97 (1H, dd, J = 9,5, 1,5 Hz, H55), 3,88-3,80 (4H, m, H30, H32, H44, H55), 3,64 (1H, m, H30), 3,61 (1H, d, J = 9,5 Hz, H48), 3,43-3,41 (2H, m, H47, H49), 3,39 (1H, ddd, J = 9,5, 3,5 3,5 Hz, H37), 3,15 (1H, ddd, J = 11,5, 9,5 5,0 Hz, H36), 3,10 (1H, ddd, J = 11,5, 9,5 5,0 Hz, H42), 2,98 (1H, ddd, J = 9,5, 2,5 2,5 Hz, H41), 2,84 (1H, dd, J = 9,0, 4,0 Hz, H45), 2,25-2,14 (6H, m, H31, H35, H43, H46, H53, H53), 1,95 (1H, m, H31), 1,89-1,77 (3H, m, H38, H39, H40), 1,73 (1H, ddd, J = 11,5, 11,5 11,5 Hz, H35), 1,67-1,53 (4H, m, H38, H40, H50, H51), 1,39 (1H, ddd, J = 11,5, 11,5 11,5 Hz, H43), 1,18 (3H, S, Me56), 1,09 (3H, d, J = 7,5 Hz, Me58), 1,07-1,02 (30H, m, TIPS, Me57, Me59, Me60) RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ 136,7, 136,3 135,6 133,26 133,24 133,1 132,9 132,8 128,1 127,9 127,86 127,83 127,74 127,72 127,69 127,65 126,2 126,14 126,12 126,0 125,9 125,8 125,68 125,65 108,9 86,7 84,6 82,9 80,8 80,0 79,6 78,5 77,8 74,1 73,7 72,1 71,9 71,8 71,4 71,1 68,0 58,7 42,5 41,6 40,4 40,0 38,4 38,2 31,5 29,9 27,5 22,6 19,9 18,4 18,3 18,19 18,14 15,9 14,1 14,0 13,5 13,4 18,0 12,9 MALDI-TOF MS, calc. para C74H96NaO10Si 1199,6620 (M+Na+), encontrado 1199,6620
S�ntesis del compuesto 2
En una solución en piridina (1,2 μl, 0,1 M) del compuesto 1 (138 mg, 117 u mol), se añadieron PhSSP (153 mg, 702 μmol) y n-PBu3 (175 μl, 702 μ mol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se detuvo añadiendo una solución acuosa saturada de NH4Cl en esta solución y se diluyó con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo, y la fase orgánica saturada se lav� con salmuera saturada, después se secó con Na2SO4. El disolvente se concentr� y se refinó mediante una columna ultrarrápida, después se obtuvo tiofenil�ter del compuesto 2 (143 mg, 113 μmol, 96 %). Las características del compuesto 2 se muestran en la Tabla 2.
(Tabla 2)
[α]D25 -3,3 (c 0,47, CHCl3); IR (película) v 2927, 2858 1708 1464 1093 1030 cm-1 RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,83-7,11 (26H, m, NAP x 3, PhS), 4,81 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,81 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,76 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,75 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,62 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,59 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,27 (1H, m, H54), 4,21 (1H, dd, J = 12,0, 5,0 Hz, H34), 3,98 (1H, d, J = 9,5 Hz, H55), 3,86 (1H, ddd, J = 12,0, 9,0 5,0 Hz, H44), 3,83 (1H, dd, J = 9,5, 5,5 Hz, H55), 3,77 (1H, dd, J = 7,5, 3,5 Hz, H32), 3,62 (1H, d, J = 9,5 Hz, H48), 3,64 (1H, m, H30), 3,44 (1H, d, J = 3,5 Hz, H47), 3,43 (1H, dd, J = 9,5, 9,5 Hz, H49), 3,30 (1H, ddd, J = 10,0, 10,0 3,0 Hz, H37), 3,17 (1H, ddd, J = 13,5, 9,0 4,5 Hz, H30), 3,11 (1H, ddd, J = 12,0, 10,0 5,0 Hz, H42), 3,09 (1H, ddd, J = 12,0, 10,0 5,0 Hz, H36), 3,00 (1H, ddd, J = 10,0, 10,0 2,5 Hz, H41), 2,93 (1H, ddd, J = 13,5, 8,5 7,5 Hz, H30), 2,86 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz, H45), 2,20 (1H, ddd, J = 12,0, 5,0 5,0 Hz, H43), 2,18 (1H, m, H46), 2,16 (1H, m, H53), 2,15 (1H, m, H53), 2,13 (1H, ddd, J = 12,0, 5,0 5,0 Hz, H35), 2,10 (1H, m, H31), 2,00 (1H, m, H31), 1,86 (1H, m, H40), 1,82 (1H, m, H39), 1,79 (1H, m, H36), 1,72 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0 12,0 Hz, H35), 1,61 (1H, m, H50), 1,59 (1H, m, H51), 1,56 (1H, m, H36), 1,54 (1H, m, H40), 1,39 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0 12,0 Hz, H43), 1,12 (3H, S, Me56), 1,09 (3H, d, J = 7,5 Hz, Me58), 1,07 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me57), 1,06 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me59), 1,04 (21 H, m, TIPS), 1,02 (3H, m, Me60). RMN 13C (125 MHz, CDCl3) δ 136,8, 136,74 136,17 135,6 133,25 133,23 133,1 132,9 132,8 132,7 128,7 128,6 128,1 127,85 127,83 127,73 127,71 127,68 127,63 126,2 126,1 126,0 125,98 125,92 125,8 125,7 125,68 125,64 125,61 125,5 108,9 86,6 84,5 82,9 80,9 80,8 80,1 78,5 77,8 74,2 73,4 72,1 71,8 71,4 71,1 68,5 60,4 42,4 41,5 40,5 40,0 38,4 38,3 30,3 29,6 28,1 27,5 21,0 19,9 18,46 18,43 18,38 18,34 18,2 18,1 15,9,14,17, 14,11 13,8 13,5 13,4 13,0 MALDI-TOF MS, calc. para C76H102NaO10SSi 1291,6704 (M+Na+), encontrado 1291,6624. Síntesis del compuesto 3
Se disolvió N-clorosuccinimida (2,67 mg, 20 μmol) en CH2Cl2 (50 μl) y se a�adi� a una solución de CCl4 (280 μl, 0,07 M) de solución del compuesto 2 (24,6 mg, 19,4 μmol), se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas y se form� el compuesto B. Esta solución se a�adi� gota a gota lentamente en una solución enfriada a -80 �C de CH2Cl2 (15 ml) del compuesto C (11,2 mg, 12,1 mol), triflato de plata (7,5 mg, 32,3 μmol) DTBMP (13,3 mg, 64,5 μmol) y MS4A activado (40 mg), se agit� durante 5 horas y se elev� la temperatura a -10 �C. Esta solución reaccionada se filtr� con una columna abierta enfriada a 0 �C y se concentr�. Después de eso, se refinó con una columna ultrarrápida y se obtuvo el compuesto 3, O,S-acetal (16,6 mg, 7,57 μmol, 63 %). Las características del compuesto 3 se muestran en la Tabla 3.
(Tabla 3)
[α]D23 4,5 (c 1,00, -CH2Cl2); IR (película) v 2927, 2865 1775 1716 1459 1344 1291 1090 816 cm-1; RMN 1H (500 MHz, C6D6) δ 8,02-6,92 (47H, m, NAPx6, PhS), 6,11 (1H, ddd, J = 13,0, 2,5 2,5 Hz, H22), 5,98 (1H, dd, J = 15,0, 2,5 Hz, H4), 5,93 (1H, dd, J = 15,0, 2,5 Hz, H3), 5,84 (1H, dddd, J = 17,0, 10,0 5,5 5,5 Hz, H26), 5,79 (1H, d, J = 11,5 Hz, H17), 5,78 (1H, d, J = 11,5 Hz, H18), 5,70 (1H, add, J = 11,5, 3,0 3,0 Hz, H6), 5,61 (1H, ddd, J = 13,0, 2,5 2,5 Hz, H21), 5,53 (1H, m, H7), 5,33 (1H, dd, J = 10,0, 3,0 3,0 Hz, H30), 5,24 (2H, s, NAP), 5,21 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 5,14 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 5,06 (1H, dd, J = 17,0, 2,0 Hz, H26'), 4,98 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz, H26'), 4,86 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,82 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,81 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,62 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,54 (1H, m, H5), 4,51 (2H, s, NAP), 4,47 (1H, dd, J = 12,0, 5,0 Hz, H34), 4,38 (1H, dd, J = 10,0, 3,0 Hz, H32), 4,32 (2H, s, NAP), 4,23 (1H, m, H23), 4,20 (1H, m, H2), 4,18 (1H, m, H19), 4,15 (1H, m, H44), 4,08 (1H, m, H54), 4,04 (1H, d, J = 10,0 Hz, H55), 3,96 (1H, d, J = 9,5 Hz, H48), 3,91 (1H, m, H20), 3,78 (1H, dd, J = 10,0, 5,0 Hz, H55), 3,75 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz, H1), 3,73 (1H, dd, J = 9,5, 9,5 Hz, H49), 3,71 (1H, d, J = 8,0 Hz, H16), 3,67 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H11), 3,65 (1H, m, H24), 3,62 (1H, d, J = 3,0 Hz, H47), 3,56 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H10), 3,52 (1H, dd, J = 10,0, 4,5 Hz, H1), 3,32 (1H, m, H37), 3,30 (1H, ddd, J = 9,0, 9,0 5,5 Hz, H9), 3,19 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H12), 3,11 (1H, m, H15), 3,10 (1H, m, H41), 3,03 (1H, dd, J = 9,5, 5,0 Hz, H45), 3,02 (1H, m, H36), 2,99 (1H, m, H42), 2,93 (1H, ddd, J = 11,5, 9,0 4,5 Hz, H13), 2,85 (1H, m, H31), 2,59 (1H, ddd, J = 16,0, 9,0 4,5 Hz, H8), 2,53 (1H, m, H25), 2,51 (1H, m, H31), 2,49 (1H, m, H46), 2,47 (1H, m, H43), 2,33 (1H, m, H8), 2,31 (1H, m, H35), 2,29 (1H, m, H14), 2,23 (1H, m, H53), 2,21 (1H, m, H53), 2,20 (1H, m, H25), 2,03 (1H, m, H40), 1,97 (1H, m, H50), 1,95 (1H, m, H35), 1,92 (1H, m, H38), 1,83 (1H, m, H39), 1,77 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0 12,0 Hz, H43), 1,67 (1H, ddd, J = 1,5, 11,5 11,5 Hz, H14), 1,63 (1H, m, H40), 1,59 (1H, m, H38), 1,54 (1H; m, H51), 1,13 (3H, m, Me58), 1,13 (21 H, m, TIPS), 1,12 (3H, m, Me56), 1,11 (3H, d, J = 6,5 Hz, Me59), 1,08 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me60), 0,98 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me57); RMN 13C (125 MHz, C6D6) δ 176,5, 137,6 137,5 137,3 136,9 136,7 136,43 136,41 135,1 134,4 134,2 134,05 133,99
133,97 133,95 133,92 133,57 133,54 133,52 133,4 133,3 131,4 131,1 129,2 129,1 128,48 128,45 128,41 128,35 128,19 128,16 128,13 128,12 128,0 127,7 126,9 126,67 126,65 126,57 126,55 126,46 126,44 126,34 126,29 126,23 126,20 126,15 126,12 126,05 126,02 126,00 125,98 125,92 125,86 125,79 117,4 109,5 89,9 87,3 85,6 84,6 83,5 83,1 82,2 81,8 81,5 80,8 80,5 79,9 79,3 79,2 79,1 78,6 78,2 76,8 75,3 74,7 74,3 73,9 73,5 73,1 72,9 72,8 71,7 71,3 71,1 68,9 68,1 60,1 43,2 42,2 41,5 40,9 39,2 39,1 38,2 37,6 34,9 34,7 31,7 30,2 29,2 28,1 20,2 18,73 18,69 16,3 14,4 13,9 13,6 11,2 MALDI-TOF MS, calc. para C139H158NaO19SSi 2214,0780 (M+Na+), encontrado 2213,9349
S�ntesis del compuesto 4
Se a�adi� TBAF (solución 1,0 M en THF, 23 μl, 23 μmol) a THF (300 μl, 0,02 M) del compuesto 3 (12,6 mg, 5,74 μmol) y se agit� a 35 �C durante 4 horas. Después de que se concentrara esta solución, se refinó usando una columna ultrarrápida y se obtuvo el alcohol del compuesto 4 (10,78 mg, 5,30 μmol, 92%). Las características del compuesto 4 se muestran en la Tabla 4.
(Tabla 4)
[α]D23 10,2 (c 1,00, CH2Cl2; IR (película) v 3221, 2926 1775 1715 1456 1347 1177 1088 817 cm-1; RMN 1H (500 MHz, C6D6) δ 7,99-6,98 (47H, m, NAPx6, PhS), 6,14 (1H, ddd, J = 13,0, 3,0 3,0 Hz, H22), 5,99 (1H, dd, J = 16,0, 1,5 Hz, H4), 5,96 (1H, dd, J = 16,0, 1,5 Hz, H3), 5,86 (1H, d, J = 12,5 Hz, H17), 5,84 (1H, d, J = 12,5 Hz, H18), 5,78 (1H, dddd, J = 17,0, 10,5 6,5 6,6 Hz, H26), 5,71 (1H, ddd, J = 13,0, 3,0 3,0 Hz, H21), 5,69 (1H, ddd, J = 11,5, 3,0 3,0 Hz, H6), 5,52 (1H, dddd, J = 11,5, 7,0 4,0 3,5 Hz, H7), 5,23 (2H, s, NAP), 5,20 (1H, dd, J = 7,0, 6,5 Hz, H30), 5,01 (1H, dd, J = 17,0, 2,5 Hz, H26'), 4,98 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz, H26'), 4,88 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,85 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,82 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,70 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,65 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,62 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,53 (1H, m, H5), 4,52 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,49 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,40 (1H, ddd, J = 8,0, 3,0 3,0 Hz, H23), 4,34 (2H, s, NAP), 4,28 (1H, dd, J = 9,0, 3,0 Hz, H19), 4,21 (1H, m, H44), -4,19 (1H, m, H2), 4,09 (1H, m, H54), 4,07 (1H, d, J = 9,5 Hz, H55), 4,01 (1H, m, H20), 3,96 (1H, d, J = 8,5 Hz, H48), 3,96 (1H, m, H32), 3,95 (1H, m, H34), 3,83 (1H, d, J = 8,0 Hz, H16), 3,82 (1H, dd, J = 8,5, 8,5 Hz, H49), 3,81 (1H, dd, J = 9,5, 4,5 Hz, H55), 3,70 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H11), 3,69 (1H, dd, J = 10,5, 3,0 Hz, H1), 3,66 (1H, d, J = 3,0 Hz, H47), 3,61 (1H, ddd, J = 8,0, 4,0 4,0 Hz, H24), 3,53 (1H, dd, J = 10,5, 4,5 Hz, H1), 3,51 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H10), 3,30 (1H, m, H9), 3,28 (1H, m, H37), 3,16 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H12), 3,13 (1H, m, H15), 3,07 (1H, dd, J = 9,5, 4,5 Hz, H45), 3,05 (1H, m, H41), 2,92 (1H, ddd, J = 11,5, 9,0 4,0 Hz, H13), 2,88 (1H, m, H42), 2,71 (1H, m, H31), 2,70 (1H, m, H36), 2,59 (1H, ddd, J = 15,5, 8,0 4,0 Hz, H8), 2,56 (1H, m, H46), 2,49 (1H, m, H25), 2,46 (1H, m, H31), 2,41 (1H, ddd, J = 13,0, 5,0 5,0 Hz, H43), 2,32 (1H, ddd, J = 11,5, 4,0 4,0 Hz, H14), 2,29 (1H, m, H8), 2,24 (1H, m, H53), 2,23 (1H, m, H53), 2,20 (1H, m, H25), 2,16 (1H, m, H35), 2,05 (1H, m, H50), 2,02 (1H, m, H40), 1,78 (1H, m, H39), 1,76 (1H, m, H35), 1,72 (1H, ddd, J = 12,5, 12,5 12,5 Hz, H43), 1,70 (1H, ddd, J = 1,5, 11,5 11,5 Hz, H14), 1,60 (1H, m, H38), 1,56 (1H, m, H51), 1,52 (1H, m, H40), 1,32 (3H, s, Me56), 1,27 (3H, d, J = 6,5 Hz, Me59), 1,18 (1H, m, H38), 1,17 (3H, d, J = 7,5 Hz, Me60), 1,16 (3H, d, J = 6,5 Hz, Me58), 0,93 (3H, d, J = 7,5 Hz, Me57) RMN 13C (125 MHz, C6D6) δ 176,4, 137,6 137,3 136,9 136,7 136,4 135,4 135,0 134,4 134,00 133,99 133,97 133,95 133,94 133,8 133,7 133,58 133,55 133,52 132,8 132,6 131,0 129,3 129,1 128,8 128,47 128,42 128,35 128,2 128,0 127,7 127,5 126,88 126,85 126,67 126,65 126,59 126,56 126,52 126,49 126,47 126,45 126,38 126,33 126,29 126,23 126,14 126,08 126,00 125,93 125,89 117,4 109,6 89,8, 87,34, 87,27 85,57, 85,52 84,4, 83,8, 83,59 83,54 83,49 83,1 82,2 81,8 81,5 80,9 80,04 79,99 79,2 78,6 77,5 76,8 75,4 74,9 73,9 73,6 73,5, 72,9, 71,7 71,3 71,1 67,5 46,7 46,2 43,3 42,3 41,3 40,8 39,2 38,5 37,8 37,6 37,3 34,9 32,0 30,2 28,6 27,9 23,0 20,2 16,3 14,4; MALDI-TOF MS, calc. para C130H138NaO19SSi 2057,9451 (M+Na+), encontrado 2057,5975.
S�ntesis del compuesto 5
A una solución en CH2Cl2 (300 μl, 0,01 M) del compuesto 4 (6,7 mg, 3,29 μmol) y propionato de pentafenilo (3,1 mg, 13,2 μ mol), se a�adi� PMe3 (solución 1,0 M en THF, 6,6 μl, 6,6 μmol) y se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Además, se repitió 4 veces el mismo proceso de añadir un equivalente igual de propiorato de pentafenilo y PMe3, y de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que se concentrara esta solución, se refinó usando una columna de enjuague y se obtuvo acrilato del compuesto 5 (7,0 mg, 3,08 μmol, 94%). Las características del compuesto 5 se muestran en la Tabla 5.
(Tabla 5)
[α]D24 -6,7 (c 1,00, CH2Cl2); IR (película) v 3055, 2925 1750 1637 1520 1457 1088 817 cm-1; RMN 1H (500 MHz, C6D6) δ 7,99-7,00 (47H, m, NAPx6, PhS), 7,69 (1H, d, J = 12,0 Hz, H29), 6,14 (1H, ddd, J = 12,5, 2,5 2,5 Hz, H22), 5,99 (1H, dd, J = 16,0, 2,5 Hz, H4), 5,96 (1H, dd, J = 16,0, 2,5 Hz, H3), 5,88 (1H, dddd, J = 17,0, 10,5 7,0 7,0 Hz, H26), 5,84 (1H, d, J = 13,0 Hz, H17), 5,82 (1H, d, J = 13,0 Hz, H18), 5,69 (1H, ddd, J = 12,5, 2,5 2,5 Hz, H21), 5,67 (1H, ddd, J = 13,0, 2,0 2,0 Hz, H6), 5,58 (1H, d, J = 12,0 Hz, H28), 5,53 (1H, m, H7), 5,26 (1H, dd, J = 10,0, 4,5 Hz, H30), 5,24 (2H, s, NAP), 5,10 (1H, dd, J = 17,0, 2,0 Hz, H26'), 4,98 (1H, dd, J = 10,5, 2,0 Hz, H26'), 5,00 (1H, d, J = 11,5 Hz, NAP), 4,92 (1H, d, J = 11,5 Hz, NAP), 4,85 (2H, s, NAP), 4,81 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,62 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,53 (1H, m, H5), 4,51 (2H, s, NAP), 4,33 (2H, s, NAP), 4,30 (1H, m, H23), 4,23 (1H, m, H44), 4,21 (1H, m, H2), 4,18 (1H, m, H19), 4,09 (1H, m, H54), 4,06 (1H, m, H34), 3,99 (1H, d, J = 9,0 Hz, H48), 3,98 (1H, m, H20), 3,97 (1H, m, H32), 3,96 (1H, m, H55), 3,81 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H49), 3,80 (1H, dd, J = 9,5, 4,5 Hz, H55), 3,77 (1H, d, J = 10,0 Hz, H16), 3,71 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H11), 3,68 (1H, dd, J = 10,0, 7,0 Hz, H1), 3,66 (1H, d, J = 3,5 Hz, H47), 3,61 (1H, m, H24), 3,56 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H10), 3,52 (1H, dd, J = 10,0, 4,0 Hz, H1), 3,31 (1H, ddd, J = 9,0, 9,0 4,5 Hz, H9), 3,21 (1H, m, H37), 3,20 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H12), 3,12 (1H, ddd, J = 11,5, 10,0 5,0 Hz, H15), 3,06 (1H, dd, J = 9,5, 5,0 Hz, H45), 3,03 (1H, m, H41), 2,92 (1H, ddd, J = 11,5, 9,0 5,0 Hz, H13), 2,89 (1H, m, H42), 2,73 (1H, m, H36), 2,62 (1H, m, H8), 2,60 (1H, m, H31), 2,57 (1H, m, H46), 2,54 (1H, m, H25), 2,40 (1H, m, H31), 2,35 (1H, m, H8), 2,32 (1H, m, H43), 2,29 (1H, m, H14), 2,27 (1H, m, H25), 2,23 (1H, m, H53), 2,22 (1H, m, H53), 2,03 (1H, m, H50), 2,00 (1H, m, H40), 1,86 (1H, m, H35), 1,76 (1H, m, H38), 1,72 (1H, m, H39), 1,68 (1H, ddd, J = 11,5, 11,5 11,5 Hz, H43), 1,68 (1H, ddd, J = 1,5, 11,5 11,5 Hz, H14), 1,59 (1H, m, H35), 1,56 (1H, m, H40), 1,54 (1H, m, H51), 1,36 (1H, m, H38), 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz, Me59), 1,16 (3H, d, J = 7,5 Hz, Me58), 1,14 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me60), 1,02 (3H, s, Me56), 0,91 (3H, d, J = 7,5 Hz, Me57); RMN 13C (125 MHz, C6D6) δ 165,21, 163,52 142,9 142,8 141,6 140,9 140,4 139,2 139,1 137,9 137,6 137,1 136,9 136,7 136,5 136,4 135,4 135,0 134,4 134,00 133,99 133,97 133,95 133,93 133,91 133,58 133,56 133,52 133,47 133,37 131,6 130,9 129,4 129,3 129,1 128,7 128,6 128,5 128,42 128,38 128,37 128,35 128,14 128,12 128,0 126,9 126,8 126,65 126,64 126,60 126,58 126,55 126,52 126,48 126,46 126,39 126,37 126,29 126,27 126,23 126,22 126,15 126,10 125,99 125,92 125,88 125,75 125,70 117,6 109,5 95,7 89,0, 87,4, 87,3 85,5 84,6, 83,7, 83,5 83,4 82,4 82,3 81,8 81,7 81,5 80,8 79,34 79,30 79,2 79,1 78,6 78,0 76,8 75,4 74,8 74,4 73,9, 73,8, 73,6 73,5 72,9 72,8 71,8 71,3 71,1 46,57 46,0 43,3 42,2 41,2 40,9 39,2 38,2 37,6 36,5 34,9 34,7 30,5 30,2 28,4 27,9 20,2 16,3 14,0 13,7; MALDI-TOF MS, calc. para C139H139F5NaO21S 2293,9347 (M+Na+), encontrado 2293,9377
S�ntesis del compuesto 6
Se calentaron tolueno desgasificado (4,3 ml, solución 0,001 M del compuesto 5 (9,7 mg, 4,27 μmol), AIBN (7,1 mg, 43 μ mol) y n-Bu3SnH (58 μl, 215 μmol) a 85 �C y se agitaron durante 3 horas. Después de enfriar esta solución, se refinó directamente usando una columna de enjuague y se obtuvo ácido carbox�lico del compuesto D (5,0 mg, 2,50 μmol, 59 %). El compuesto D no se refinó más y se us� para la siguiente reacción.
Se a�adi� TMSCHN2 (solución 2,0 M en hexano, 13 μl, 25 mol) en una solución mixta (0,01 M) en benceno (0,86 ml) metanol (0,43 ml) de ácido carbox�lico (5,0 mg, 2,50 μmol) del compuesto D y se agit� durante 30 minutos. Esta solución se diluyó con benceno y agua, y la reacción se detuvo añadiendo gota a gota ácido acético. El acetato de etilo, la solución acuosa de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajeron 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con salmuera saturada y se secó con Na2SO4. El disolvente se concentr�, se refinó con una columna de enjuague y se obtuvo éster met�lico (4,2 mg, 2,09 μmol, 84 %) del compuesto 6. Las características del compuesto 6 se muestran en la Tabla 6.
(Tabla 6)
[α]D25 10,6 (c 0,50, CH2Cl2 IR (película) v 2924, 2854 1738 1456 1334 1270 1089 817 cm-1; RMN 1H (500 MHz, C6D6) δ 7,99-7,01 (42H, m, NAPx6), 6,00 (1H, dd, J = 16,0, 2,0 Hz, H4), 5,96 (1H, dd, J = 16,0, 2,0 Hz, H3), 5,95 (1H, dddd, J = 17,0, 10,5 7,0 7,0 Hz, H26), 5,86 (1H, d, J = 13,0 Hz, H17), 5,84 (1H, d, J = 13,0 Hz, H18), 5,69 (1H, ddd, J = 11,0, 3,0 3,0 Hz, H6), 5,53 (1H, d, J = 11,0 Hz, H21), 5,52 (1H, m, H7), 5,51 (1H, d, J = 11,0 Hz, H22), 5,23 (2H, s, NAP), 5,23 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 5,17 (1H, dd, J = 17,0, 3,0 Hz, H26'), 5,07 (1H, dd, J = 10,5, 3,0 Hz, H26'), 5,01 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,87 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,84 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,81 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,62 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 4,54 (1H, m, H5), 4,51 (2H, s, NAP), 5,42 (1H, dd, J = 7,0, 7,0 Hz, H29), 4,33 (2H, s, NAP), 4,27 (1H, d, J = 9,0 Hz, H19), 4,19 (1H, m, H44), 4,17 (1H, m, H2), 4,09 (1H, m, H54), 4,06 (1H, d, J = 10,5 Hz, H30), 3,99 (1H, d, J = 9,5 Hz, H23), 3,98 (1H, m, H55), 3,96 (1H, d, J = 9,0 Hz, H20), 3,83 (1H, d, J = 10,0 Hz, H16), 3,81 (1H, m, H55), 3,80 (1H, m, H32), 3,69 (1H, dd, J = 9,0, 3,5 Hz, H1), 3,68 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H11), 3,68 (1H, d, J = 9,0 Hz, H48), 3,65 (1H, d, J = 3,0 Hz, H47), 3,63 (1H, m, H34), 3,60 (1H, m, H24), 3,53 (1H, dd, J = 9,0, 3,5 Hz, H1), 3,52 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H49), 3,49 (1H, m, H37), 3,43 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H10), 3,31 (3H, s, MeO), 3,30 (1H, m, H9), 3,15 (1H, ddd, J = 11,5, 10,0 4,5 Hz, H15), 3,10 (1H, m, H41), 3,09 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H12), 3,06 (1H, dd, J = 9,5, 4,5 Hz, H45), 2,98 (1H, m, H36), 2,94 (1H, m, H42), 2,92 (1H, m, H13), 2,58 (1H, m, H8), 2,57 (1H, m, H25), 2,55 (1H, m, H46), 2,44 (1H, dd, J = 11,0, 7,0 Hz, H28), 2,40 (1H, m, H14), 2,38 (1H, m, H25), 2,36 (1H, m, H43), 2,34 (1H, m, H8), 2,24 (1H, m, H53), 2,23 (1H, m, H53), 2,14 (1H, dd, J = 11,0, 7,0 Hz, H28), 2,11 (1H, m, H35), 2,08 (1H, m, H50), 2,07 (1H, m, H31), 2,03 (1H, m, H38), 2,01 (1H, m, H40), 1,89 (1H, m, H31), 1,86 (1H, m, H35), 1,85 (1H, m, H39), 1,72 (1H, ddd, J = 11,5, 11,5 11,5 Hz, H43), 1,70 (1H, ddd, J = 1,5, 11,5 11,5 Hz, H14), 1,65 (1H, m, H40), 1,59 (1H, m, H38), 1,57 (1H, m, H51), 1,29 (3H, s, Me56), 1,26 (3H, d, J = 6,0 Hz, Me59), 1,15 (3H, d, J = 6,5 Hz, Me58), 1,10 (3H, d, J = 8,0 Hz, Me60), 0,96 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me57); RMN 13C (125 MHz, C6D6) δ 170,80, 137,9 137,7 137,3 136,9 136,7 136,5 135,3 135,2 134,4 134,3 134,2 134,04 133,99 133,96 133,94 133,61 133,59 133,55 133,53 131,4 130,0 129,3 129,2 128,6 128,46 128,42 128,38 128,35 128,30 128,16 128,14 128,0 126,9 126,8 126,66 126,63 126,58 126,55 126,47 126,44 126,35 126,29 126,22 126,13 126,06 125,99 125,94 125,88 125,7 117,4 109,5 87,4 87,1 85,6 84,2 83,8 83,4 82,4 82,2 81,74 81,66 81,2 80,9 80,26 80,22 80,1 79,4 79,22 79,18 78,6 78,5 76,8 75,3 74,9 74,1 73,9 73,6 73,5 72,9 72,8 71,7 71,3 71,1 47,2 46,3 43,3 42,3 41,4 40,7 39,9 39,2 38,5 37,6 36,1 34,9 32,6 32,4 32,0 28,2 27,1 23,1 20,2 17,3 16,4 14,0 13,8 9,7; MALDI-TOF MS, calc. para C128H138NaO21 2033,9628 (M+Na+), encontrado 2033,9634
S�ntesis del compuesto 7
Se a�adi� lentamente una solución de DIBAL (solución 0,9 M en hexano, 17 μl, 15,1 μmol) a una solución en CH2 (15 ml, 0,001 M) del compuesto 6 (3,2 mg, 1,51 μmol), que se enfri� a -100 �C, se agit� durante 30 minutos y se elev� la temperatura a -90 �C. La reacción se detuvo añadiendo acetato de etilo una solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluyó con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo 3 con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lav� con salmuera saturada y se secó con Na2SO4. El disolvente se concentr� y se obtuvo el aldeh�do en bruto. Este aldeh�do no se refinó y se us� en la siguiente reacción. Se trat� THF (1,0 ml, 0,001 M) de bromuro de trifenilfosfonio (54 mg, 151 μmol) con t-BuOK (8,4 mg, 75 μmol) a 0 �C, y la mezcla se agit� a 0 �C durante 20 minutos. Se introdujo una solución en THF (0,5 ml) de aldeh�do y se agit� a 0 �C durante 30 minutos. La reacción se detuvo añadiendo una solución acuosa saturada de NH4Cl y la fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lav� con salmuera saturada, después se secó con Na2SO4. El disolvente se concentr� y se refinó con una columna de enjuague y se obtuvo hexaeno (2,3 mg, 1,16 μmol, el total de los dos procesos es 77 %) del compuesto 7. Las características del compuesto 7 se muestran en la Tabla 7.
(Tabla 7)
[α]D27 2,2 (c 0,50, CH2Cl2 IR (película) v 2924, 1727 1514 1438 1262 1175 1089 818 cm-1; RMN 1H (500 MHz, C6D6) δ 7,99-7,01 (42H, m, NAPx6), 5,99 (1H, m, H4), 5,97 (1H, m, H3), 5,92 (1H, dddd, J = 17,0, 10,0 7,0 7,0 Hz, H26), 5,88 (1H, dddd, J = 17,0, 10,5 7,0 7,0 Hz, H27), 5,86 (1H, d, J = 12,0 Hz, H17), 5,84 (1H, d, J = 12,0 Hz, H18), 5,70 (1H, ddd, J = 11,5, 3,0 3,0 Hz, H6), 5,53 (1H, m, H7), 5,51 (1H, d, J = 13,0 Hz, H21), 5,46 (1H, d, J = 13,0 Hz, H22), 5,24 (2H, s, NAP), 5,20 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 5,13 (1H, dd, J = 17,0, 2,5 Hz, H26'), 5,06 (1H, dd, J = 10,0, 2,5 Hz, H26'), 5,05 (1H, dd, J = 10,5, 2,0 Hz, H27'), 5,04 (1H, d, J = 12,0 Hz, NAP), 5,01 (1H, dd, J = 17,0, 2,5 Hz, H27'), 4,86 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,83 (1H, d, J= 12,5 Hz, NAP), 4,81 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,62 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,54 (1H, m, H5), 4,51 (2H, s, NAP), 4,33 (2H, s, NAP), 4,20 (1H, m, H2), 4,18 (1H, d, J = 9,0 Hz, H19), 4,17 (1H, m, H44), 4,10 (1H, m, H30), 4,08 (1H, m, H54), 4,06 (1H, m, H55), 3,99 (1H, d, J = 9,5 Hz, H48), 3,94 (1H, d, J = 9,0 Hz, H20), 3,89 (1H, dd, J = 7,0, 7,0 Hz, H29), 3,83 (1H, d, J = 9,5 Hz, H16), 3,81 (1H, m, H55), 3,80 (1H, dd, J = 9,5, 9,5 Hz, H49), 3,77 (1H, d, J = 9,0 Hz, H23), 3,70 (1H, dd, J = 9,0, 3,5 Hz, H11), 3,69 (1H, dd, J = 10,5, 4,0 Hz, H1), 3,66 (1H, d, J = 3,5 Hz, H47), 3,57 (1H, dd, J = 8,5, 4,5 Hz, H34), 3,54 (1H, m, H24), 3,52 (1H, dd, J = 10,5, 4,0 Hz, H1), 3,52 (1H, m, H32), 3,51 (1H, m, H37), 3,48 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H10), 3,29 (1H, ddd, J = 9,0, 9,0 4,0 Hz, H9), 3,16 (1H, ddd, J = 11,5, 9,5 4,5 Hz, H15), 3,14 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H12), 3,11 (1H, m, H41), 3,06 (1H, dd, J = 8,5, 4,5 Hz, H45), 2,98 (1H, m, H36), 2,96 (1H, m, H42), 2,93 (1H, m, H13), 2,58 (1H, ddd, J = 16,0, 9,0 4,5 Hz, H8), 2,55 (1H, m, H46), 2,53 (1H, m, H25), 2,41 (1H, ddd, J = 11,5, 4,5 4,5 Hz, H43), 2,35 (1H, ddd, J = 11,5, 4,5 4,5 Hz, H14), 2,29 (1H, m, H8), 2,27 (1H, m, H25), 2,24 (1H, m, H53), 2,23 (1H, m, H53), 2,22 (1H, m, H28), 2,14 (1H, m, H31), 2,13 (1H, m, H35), 2,07 (1H, m, H38), 2,06 (1H, m, H40), 2,04 (1H, m, H50), 2,02 (1H, m, H28), 1,96 (1H, m, H31), 1,93 (1H, m, H35), 1,90 (1H, m, H39), 1,73 (1H, ddd, J = 11,5, 11,5 11,5 Hz, H43), 1,71 (1H, ddd, J = 1,5, 11,5 11,5 Hz, H14), 1,65 (1H, m, H40), 1,59 (1H, m, H38), 1,56 (1H, m, H51), 1,27 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me59), 1,25 (3H, s, Me56), 1,23 (3H, d, J = 7,5 Hz, Me60), 1,22 (3H, d, J = 6,5 Hz, Me58), 0,96 (3H, d, J = 6,0 Hz, Me57); RMN 13C (125 MHz, C6D6) δ 137,6, 137,3 136,9 136,7 136,5 135,4 135,2 135,0 134,4 134,2 134,1 134,04 134,01 133,99 133,98 133,96 133,95 133,92 133,59 133,55, 133,53, 133,31, 131,5 131,1 130,8 130,4 129,3 129,2 128,47 128,42 128,35 128,2 126,9 126,66 126,65 126,58 126,56 126,54 126,48 126,45 126,34 126,29 126,24 126,23 126,21 126,13 126,07 126,00 125,94 125,88 125,7 124,93 124,88 117,4 109,5 87,4 87,2 85,6 84,5 83,8 83,50 83,46 82,8 82,2 81,8 81,2 80,83 80,77 80,4 79,4 79,22 79,18 78,6 76,8 75,4 74,9 74,0 73,9 73,6 73,51 73,46 72,84 72,81 72,5 71,83 71,75 71,3 71,1 63,3 62,4 46,4 43,3 42,3 41,4 40,7 40,3 39,2 38,5 37,6 36,3 34,9 34,4 32,0 27,7 27,3 25,4 24,2 22,0 20,2 16,4 14,2 14,0 9,8; MALDI-TOF MS, calc. para C128H138NaO19 2001,9730 (M+Na+), encontrado 2001,9711
S�ntesis del compuesto 8
Se a�adi� (PCy3)2Cl2Ru=CHPh (catalizador de Grubbs, 0,2 mg, 0,24 μmol) a una solución en CH2Cl2 (1,0 ml, 0,7 mM) del compuesto 7 congelado y desaireado (1,3 mg, 0,66 μmol) y se agit� a 40 �C durante 4 horas. En esta solución, se introdujo Et3N (0,1 ml) y la reacción se detuvo, el disolvente se concentr� y se refinó mediante una columna de enjuague, as� se obtuvo pentaeno (1,0 mg, 0,51 μmol, 78 %) del compuesto 8. Las características del compuesto 8 se muestran en la Tabla 8.
(Tabla 8)
[α]D25 -6,2 (c 0,10, CH2Cl2); IR (película) v 2924, 2854 1736 1457 1268 1092 cm-1; RMN 1H (500 MHz, C6D6) δ 8,00-7,00 (42H, m, NAPx6), 5,99 (1H, dd, J = 15,5, 3,5 Hz, H4), 5,95 (1H, dd, J = 15,5, 3,5 Hz, H3), 5,89 (1H, d, J = 13,0 Hz, H18), 5,88 (1H, m, H26), 5,88 (1H, m, H27), 5,86 (1H, m, H21), 5,78 (1H, d, J = 13,0 Hz, H17), 5,69 (1H, ddd, J = 11,0, 3,0 3,0 Hz, H6), 5,57 (1H, m, H22), 5,53 (1H, m, H7), 5,26 (2H, s, NAP), 4,99 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,88 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,84 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,83 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,81 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,61 (1H, d, J = 12,5 Hz, NAP), 4,55 (1H, m, H5), 4,50 (2H, s, NAP), 4,34 (2H, s, NAP), 4,26 (1H, m, H44), 4,19 (1H, m, H2), 4,10 (1H, m, H54), 4,07 (1H, d, J = 9,5 Hz, H48), 4,01 (1H, d, J = 10,0 Hz, H55), 4,00 (1H, d, J = 9,0 Hz, H20), 3,98 (1H, m, H23), 3,92 (1H, m, H19), 3,84 (1H, d, J = 9,0 Hz, H16), 3,83 (1H, dd, J = 9,5, 9,5 Hz, H49), 3,81 (1H, dd, J = 10,0, 5,0 Hz, H55), 3,74 (1H, dd, J = 9,0, 3,5 Hz, H11), 3,72 (1H, dd, J = 6,5, 6,5 Hz, H30), 3,67 (1H, dd, J = 10,0, 7,0 Hz, H1), 3,67 (1H, d, J = 3,5 Hz, H47), 3,59 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H10), 3,53 (1H, m, H32), 3,52 (1H, dd, J = 10,0, 4,0 Hz, H1), 3,51 (1H, m, H29), 3,49 (1H, m, H24), 3,46 (1H, m, H37), 3,33 (1H, ddd, J = 9,0, 9,0 4,0 Hz, H9), 3,27 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H12), 3,17 (1H, ddd, J = 11,5, 9,0 4,0 Hz, H15), 3,13 (1H, m, H41), 3,10 (1H, dd, J = 9,0, 4,5 Hz, H45), 3,05 (1H, m, H42), 3,03 (1H, m, H34), 2,96 (1H, m, H13), 2,94 (1H, m, H36), 2,87 (1H, m, H25), 2,86 (1H, m, H28), 2,61 (1H, ddd, J = 16,0, 8,0 4,0 Hz, H8), 2,58 (1H, m, H25), 2,58 (1H, m, H28), 2,56 (1H, m, H46), 2,48 (1H, ddd, J = 12,0, 5,0 5,0 Hz, H43), 2,39 (1H, m, H31), 2,34 (1H, m, H14), 2,33 (1H, m, H8), 2,24 (1H, m, H53), 2,23 (1H, m, H53), 2,21 (1H, m, H31), 2,14 (1H, m, H50), 2,09 (1H, m, H40), 2,06 (1H, m, H35), 2,02 (1H, m, H38), 1,87 (1H, m, H39), 1,86 (1H, m, H35), 1,79 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0 12,0 Hz, H43), 1,72 (1H, ddd, J = 11,5, 11,5 11,5 Hz, H14), 1,66 (1H, m, H40), 1,60 (1H, m, H38), 1,56 (1H, m, H51), 1,36 (3H, s, Me56), 1,29 (3H, d, J = 6,5 Hz, Me59), 1,17 (3H, d, J = 7,5 Hz, Me58), 1,16 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me60), 0,98 (3H, d, J = 7,5 Hz, Me57); MALDI-TOF MS, calc. para C126H134NaO19 1973,9421 (M+Na+), encontrado 1973,9417
S�ntesis del compuesto señalado CTX1B.
Se a�adi� DDQ (1,6 mg, 6,9 μmol) a una solución en CH2Cl2 (100 μl) agua (100 μl) del compuesto 8 (450 μg, 0,23 μmol) y se agit� a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se a�adi� una solución acuosa de Na2S2O3 y la reacción se detuvo, y se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa saturada NaHCO3. La fase acuosa se extrajo 5 con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lav� con salmuera saturada, después el disolvente se concentr�. La mezcla obtenida se refinó con HPLC y se obtuvo el compuesto E. Se a�adi� ácido clorhídrico (1 N, 50 μl) a una solución en metanol (200 μl) del compuesto E y se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se a�adi� una solución acuosa saturada de NaHCO3 a esta solución y la reacción se detuvo, después se concentr�. La mezcla se diluyó 5 veces con agua y acetato de etilo, y la fase orgánica combinada se concentr�. El CTX1B en bruto se refinó con HPLC y se obtuvo CTX1B (108 μ mg, 0,097 μmol, 42 %). Las características de CTX1B sintetizado se muestran en la
Tabla 9.
(Tabla 9)
RMN 1H (500 MHz, C6D5N) δ 7,30 (1H, d, J = 4,0 Hz, OH11), 6,75 (1H, d, J = 3,5 Hz, OH47), 6,63 (1H, d, J = 4,0 Hz, OH2), 6,52 (1H, d, J = 4,0 Hz, OH54), 6,39 (1H, t, J = 5,0 Hz, OH1), 6,38 (1H, dd, J = 15,0, 3,0 Hz, H4), 6,35 (1H, dd, J = 15,0, 3,0 Hz, H3), 6,03 (1H, d, J = 13,0 Hz, H22), 5,97 (1H, m, H26), 5,97 (1H, m, H27), 5,91 (1H, ddd, J = 11,5, 3,0 3,0 Hz, H6), 5,89 (1H, d, J = 12,5 Hz, H18), 5,53 (1H, dddd, J = 11,5, 8,0 3,0 3,0 Hz, H7), 5,74 (1H, d, J = 12,5 Hz, H17), 5,67 (1H, m, H21), 5,26 (1H, m, OH54), 4,86 (1H, m, H5), 4,86 (1H, m, H54), 4,69 (1H, m, H2), 4,48 (1H, ddd, J = 12,0, 10,0 5,0 Hz, H44), 4,22 (1H, dd, J = 3,5, 3,5 Hz, H47), 4,21 (1H, m, H20), 4,19 (1H, m, H55), 4,17 (1H, m, H55), 4,16 (1H, m, H32), 4,10 (1H, ddd, J = 9,0, 9,0 4,0 Hz, H11), 4,07 (1H, d, J = 10,0 Hz, H48), 4,05 (1H, m, H19), 4,03 (1H, m, H23), 4,02 (1H, d, J = 10,0 Hz, H16), 4,00 (1H, ddd, J = 10,0, 5,0 5,0 Hz, H1), 3,98 (1H, dd, J = 10,0, 5,0 5,0 Hz, H1), 3,97 (1H, dd, J = 10,0, 10,0 Hz, H49), 3,78 (1H, m, H29), 3,76 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H10), 3,61 (1H, m, H24), 3,57 (1H, m, H30), 3,54 (1H, m, H15), 3,50 (1H, m, H37), 3,49 (1H, ddd, J = 9,0, 9,0 4,0 Hz, H9), 3,44 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz, H12), 3,35 (1H, ddd, J = 12,0, 9,0 4,5 Hz, H13), 3,34 (1H, m, H36), 3,34 (1H, m, H42), 3,32 (1H, dd, J = 12,0, 4,5 Hz, H34), 3,22 (1H, ddd, J = 10,0, 10,0 3,0 Hz, H41), 3,21 (1H, dd, J = 10,0, 5,0 Hz, H45), 2,94 (1H, m, H25), 2,94 (1H, m, H28), 2,73 (1H, ddd, J = 16,0, 8,0 4,0 Hz, H8), 2,60 (1H, m, H31), 2,59 (1H, m, H43), 2,59 (1H, m, H46), 2,57 (1H, m, H31), 2,56 (1H, m, H14), 2,53 (1H, m, H8), 2,40 (1H, dd, J = 9,0, 6,5 Hz, H53), 2,36 (1H, m, H28), 2,34 (1H, dd, J = 9,0, 3,5 Hz, H53), 2,26 (1H, ddd, J = 12,0, 4,5 4,5 Hz, H35), 2,20 (1H, m, H25), 2,04 (1H, m, H40), 2,00 (1H, m, H50), 1,92 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0 12,0 Hz, H35), 1,90 (1H, m, H39), 1,85 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0 12,0 Hz, H14), 1,83 (1H, m, H38), 1,78 (1H, ddd, J = 12,0, 12,0 12,0 Hz, H43), 1,73 (1H, m, H40), 1,67 (1H, m, H51), 1,54 (1H, m, H38), 1,38 (3H, s, Me56), 1,32 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me59), 1,31 (3H, d, J = 6,0 Hz, Me58), 1,23 (3H, d, J = 6,5 Hz, Me60), 0,93 (3H, d, J = 7,0 Hz, Me57); MALDI-TOF MS, calc. para C60H86O19 1133,5661 (M+Na+), encontrado 1133,5583
Ilustraci�n de distintivos abreviados en la presente solicitud
AIBN α,α'-azobis(isobutironitrilo) Cy ciclohexilo DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona DIBAL hidruro de diisobutilaluminio DMSO dimetilsulf�xido DTBMP 2,6-di-butil-4-metilpiridina Catalizador de Grubbsbencilideno-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio HPLC cromatograf�a líquida de alto rendimiento Me Metanol NaHMDS bis(trimetilsilil)amida sádica NAP 2-naftilmetilo Ph fenilo TBAF fluoruro de tetrabutilamonio Tf trifluorometanosulfonilo THF tetrahidrofurano TMS trimetilsililo TIPS triisopropilsililo
Aplicabilidad industrial
La presente invención hace posible proporcionar la cantidad necesaria de dicho compuesto para el avance en la investigación de la ciencia biológica o desarrollo de la detección de del envenenamiento por pescado Ciguatera, y tiene un efecto que puede usarse de forma práctica como espécimen estándar de envenenamiento alimentario por Ciguatera en todo el mundo.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para la preparación de CTX1B que incluye seguir 10 procesos,
    un doble enlace del compuesto A
    10 se oxida con tetra�xido de osmino y se transforma en un derivado de diol del compuesto A, se transforma el diol en aldeh�do mediante oxidación-escisión con peryodato sádico, después se reduce el aldeh�do a alcohol usando borohidruro sádico y se obtiene el compuessto 1 (proceso 1),
    el alcohol del compuesto 1 se transforma en el compuesto 2 usando difenilsulfuro�tributilfosfina (proceso 2),
    dicho compuesto 2 se transforma en α-clorosulfuro usando N-clorosuccinimida y se sintetiza elc compuesto B,
    en presencia de DTBMP dicho compuesto B se une al compuesto C de segmentos de anillo ABCDE como O,S-acetal usando triflato de plata y se forma el compuesto 3 (proceso 3),
    El grupo TIPS de dicho compuesto 3 se retira usando TBAF y se forma el compuesto 4 (proceso 4),
    se une pentafluorofenilpropiolato a un alcohol de dicho compuesto 4 usando trimetilfosfina y se forma el compuesto 5 10 (proceso 5),
    se realiza una reacción de ciclaci�n de radicales en dicho compuesto 5 tratando con AIBN e hidruro de tributilesta�o y se forma la parta de anillo de G, para que el compuesto 5 se transforma en el compuesto D de ácido carbox�lico, 15 después
    se transforma en éster met�lico por la actuación de trimetilsilildiazometano y se forma el compuesto 6 (proceso 6),
    el compuesto 7 se forma (proceso 7) reduciendo éster met�lico de dicho compuesto 6 con hidrato de diisobutilaluminio en condiciones de baja temperatura, después se transforma en olefina mediante reacción de Wittig,
    el compuesto 8 se forma (proceso 8) por formación de parte de anillo de F realizando una reacción de metátesis de cierre de anillo haciendo actuar catalizador de Grubbs en dicho compuesto 7,
    el compuesto E se sintetiza, est�ndo el 1,2-diol de cadena lateral del anillo A protegido con naftilacetal, oxidando 6 grupos NAP, usando DDQ y retirando 5 grupos NAP (proceso 9). después
    se realiza tratamiento ácido en dicho compuesto E (proceso 10), donde, en los compuestos A, B, D, E, CTX1B y compuestos 1-8, NAP es un grupo 2-nafitilmetilo, Me es un grupo metilo, TIPS es un grupo triisopropilsililo, Ph es un grupo fenilo, además, la marca abreviada DTBMP es 2,6-di-butil-4-metilpiridina, TBAF es fluoruro de tetrabutilamonio, AIBN es α,α'-azobis(isobutironitrilo), DDQ es 2,3-dicloro-5,6-diciano -1,4-benzoquinona.
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