WO2007080291A1 - Preparation d'un substrat inorganique presentant des proprietes anti-microbiennes. - Google Patents

Preparation d'un substrat inorganique presentant des proprietes anti-microbiennes. Download PDF

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WO2007080291A1
WO2007080291A1 PCT/FR2006/002828 FR2006002828W WO2007080291A1 WO 2007080291 A1 WO2007080291 A1 WO 2007080291A1 FR 2006002828 W FR2006002828 W FR 2006002828W WO 2007080291 A1 WO2007080291 A1 WO 2007080291A1
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PCT/FR2006/002828
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Hubert Mutin
Gilles Guerrero
Julien Amalric
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Centre National De La Recherche Scientifique
Universite Montpellier Ii Sciences Et Technique S Du Languedoc
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    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing an inorganic substrate having antimicrobial properties as well as a substrate obtained by this method and the use of such a substrate.
  • Microorganisms such as bacteria are likely to develop by associating with the surface of inorganic substrates, forming a biofilm. This mode of development is directly involved in a large number of bacterial infections, which can occur for example in the field of the food industry, through the pipes, or in the medical field, during the installation of prostheses or implants.
  • Organosilicon coupling agents have been used for this purpose for several years.
  • organosilicon agents can not be used for all types of substrates. For example, they are not suitable for substrates of the phosphate or calcium carbonate type.
  • the process of forming such coatings is complicated by the fact that these organosilicon agents are moisture sensitive.
  • the coatings obtained with these coupling agents are sensitive to moisture, in particular in basic medium.
  • organophosphorus coupling agents to bind to different substrates groups having antimicrobial properties or capable of releasing an element having antimicrobial properties.
  • the grafting process can be carried out under conditions that are easier than those of the prior art, for example in ambient air, under non-anhydrous conditions or even in water, which makes it possible to avoid the use of organic solvents.
  • industrial objects such as valves or valves made of several materials, or objects made of materials that may vary, such as steel pipes, galvanized steel or copper, these objects being for example intended to be used in cooling towers or hot water distribution circuits.
  • the possibility of working in water makes it possible to envisage a treatment by simple circulation, in an existing installation, of a diluted solution of the coupling agent in water.
  • the invention relates to a method for modifying an inorganic substrate intended to give it anti-microbial properties.
  • the method comprises grafting, in one or more steps on a surface of said substrate, groups having intrinsic antimicrobial properties or groups capable of releasing species having antimicrobial properties, and characterized in that the grafting is carried out by the intermediate of an organophosphorus coupling agent which is selected from phosphonic acids and phosphonates of formula (I) RPO (OX) 2 , bisphosphonates of formula (II) RR '[PO (OX) 2 ] 2, phosphinic acids and phosphinates of formula (III) RR 1 PO (OX), monoalkyl phosphates of formula (IV) ROPO (OX) 2 , and dialkyl phosphates of formula (V) (RO) (RO) PO (OX) ), in which :
  • X represents a hydrogen atom or a group chosen from metal ions, ammonium ions, alkyl or aryl groups containing from 1 to 6 carbon atoms and trialkylsilyl groups containing from 1 to 6 carbon atoms;
  • R is an organic group chosen from:
  • R groups which have intrinsic antimicrobial properties; groups which are capable of releasing species having antimicrobial properties selected from nitric oxide releasing groups and carboxylic acid releasing moieties; groups R "which, after modification, have intrinsic anti-microbial properties or are capable of releasing species having antimicrobial properties, said R" groups being chosen from the groups - (CH 2 ) n -SH, - (CH 2 J n -CN, - (CH 2 J n -NH 2, - (CH) n - [NH- (CH 2) n '] n --NH 2, - (CH 2 J n -NMe 2, - (CH 2 ) n -Hal, HaI representing a halogen atom such as Br, Cl, I, and wherein n is between 1 and 20, n is between 1 and 5 and n "is between 1 and 10; R 'is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an organic group corresponding to the definition given for the R groups above.
  • groups which have intrinsic antimicrobial properties there may be mentioned groups containing one or more ammonium, pyridinium, imidazolium, phosphonium, sulfate, biguanide, carbanilide, amidine, pyrimidine, hydroxyquinoline or carboxylic acid functions, peptides or enzymes.
  • the coupling agent is diethyl 3- (N-methylimidazolium bromide) propylphosphonate (BMImPPE).
  • BMImPPE diethyl 3- (N-methylimidazolium bromide) propylphosphonate
  • the coupling agent is 3- (N-methylimidazolium bromide) propylphosphonic acid (BMImPPA).
  • BMImPPA 3- (N-methylimidazolium bromide) propylphosphonic acid
  • the process comprises one or more additional steps.
  • the modification may be carried out by immersion in a solution of silver nanoparticles or in a solution of AgNO 3 , so as to allow the release of Ag + ions in a physiological medium.
  • R " is - (CH 2 ) n -NH 2 , or - (CH 2 ) n -NH- (CH 2 ) 2 -NH 2
  • the modification can be carried out by placing under nitrogen gas monoxide gas, so as to allow the release of nitric oxide in a physiological medium.
  • R " is - (CH 2 ) n -NMe 2
  • the modification can be carried out by heating in a bromide solution of alkyl, so as to allow the formation of quaternary ammonium functions which have intrinsic antimicrobial properties.
  • the modification can be carried out by heating in a triethylamine solution, so as to allow the formation of quaternary ammonium functions.
  • the coupling agent is 12-mercaptododecylphosphonic acid (MDPA).
  • MDPA 12-mercaptododecylphosphonic acid
  • the coupling agent is 2-aminoethylphosphonic acid (AEPA).
  • AEPA 2-aminoethylphosphonic acid
  • the coupling agent is diethyl 3-aminopropylphosphonate (APPE).
  • AES diethyl 3-aminopropylphosphonate
  • the coupling agent is 12-bromododecylphosphonic acid (BDPA).
  • BDPA 12-bromododecylphosphonic acid
  • the coupling agent is the
  • the coupling agent is diethyl 3- (N, N-dimethylamino) dodecylphosphonate (DMADPE).
  • DMADPE diethyl 3- (N, N-dimethylamino) dodecylphosphonate
  • the substrate to be treated may be chosen from metals (for example stainless steel, galvanized steel, titanium, titanium coated with hydroxyapatite, an alloy based on titanium or chromium, aluminum, copper).
  • metal oxide eg titanium, zirconium or aluminum oxide
  • a metal hydroxide eg titanium, zirconium or aluminum oxide
  • carbon metal nate eg calcium carbonate
  • metal phosphate eg hydroxyapatite
  • It may be in solid form (plate, sheet, or machined casting, metal or ceramic) or in powder form, for example a powder of TiO 2, ZrO 2, d ⁇ hydroxyapatite or calcium carbonate.
  • the substrate is in powder form, it can be advantageously used, once modified by the process according to the invention, as a filler in organic polymers or to enter the manufacture of coatings.
  • the coupling agent is grafted onto the surface of said substrate preferably by immersing said substrate in a solution containing said coupling agent.
  • the solvent used for the coupling agent may be water, alcohol, a water-alcohol mixture, or an organic solvent, for example toluene, dichloromethane, chloroform, DMSO, DMF, THF.
  • the concentration of the coupling agent is generally between 0.1 and 100 mM.
  • the concentration of the coupling agent is preferably between 0.1 and 10 mM, for example 0.5 or 1 mM.
  • the concentration of the coupling agent is preferably between 5 and 80 mM, depending on the specific surface area.
  • the pH of the solution containing the coupling agent is chosen according to the substrate used, so as to avoid any dissolution of the substrate.
  • the subject of the invention is a modified inorganic substrate obtained by the process according to the invention.
  • Said substrate has a surface to which are bonded organophosphorus groups having at least one organic substituent R 1 , said organic substituent R 1 possessing antimicrobial properties or being capable of releasing, in a physiological medium, a species possessing antimicrobial properties .
  • the organophosphorus groups are of phosphonate type of formula R 1 PO- X (OX) 2 -Y (OM) x + Y , bis-phosphonate of formula R 1 R 2 CPO 1 -X (OX) 2 -Y (OM) x + Y ] 2 , phosphinate of the formula R 1 R 2 PO x (OX) i- z (OM) x + 2 , or phosphate of the formula R 1 OPO- X (OX) 2 -Y (OM) x + Y , or diester (R 1 O) (R 2 O) PO R 1 R 2 PO-- X (OX) I - Z (OM) x + 2 , wherein:
  • X represents a hydrogen atom or a group chosen from metal ions, ammonium ions, alkyl or aryl groups containing from 1 to 6 carbon atoms and trialkylsilyl groups containing from 1 to 6 carbon atoms;
  • R 1 is an organic group chosen from:
  • groups which have intrinsic antimicrobial properties groups which are capable of releasing species having antimicrobial properties, said groups being chosen from metal ion releasing groups, nitric oxide releasing groups or carboxylic acid releasing groups;
  • R 2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an organic group which may optionally be part of the groups R 1 defined above;
  • M represents the metal of the substrate
  • X is 0 or 1
  • the substrate may be a metal, a metal oxide, a metal hydroxide, a metal carbonate or a metal phosphate bearing on its surface groups having antimicrobial properties or groups capable of releasing elements having selected antimicrobial properties. among the groups releasing metal ions, the groups releasing nitric oxide or the groups releasing carboxylic acid These groups are linked through an organophosphorus group as defined above.
  • groups which have intrinsic antimicrobial properties there may be mentioned groups containing one or more functions ammonium, pyridinium, imidazolium, phosphonium, sulfate, biguanide, carbanilide, amidine, pyrimidine, hydroxyquinoline, carboxylic acid, peptides, enzymes.
  • groups releasing metal ions silver, gold, copper, zinc
  • groups bearing one or more amine, acid, thiol, cyano, or disulfide functions, complexing ions or metal particles there may be mentioned groups bearing one or more amine, acid, thiol, cyano, or disulfide functions, complexing ions or metal particles.
  • nitric oxide-releasing groups mention may be made of diazenium diolate or oxy-nitroxy groups, and among the groups that liberate carboxylic acids, mention may be made of ester or amide groups.
  • the group R 1 may be a - (CH 2 ) 12 -SH group having fixed Ag + ions, a - (CH 2 ) 12 -SH group having fixed silver particles, a - (CH 2 ) I 2 -Br group having attached a tertiary amine to form a quaternary ammonium, a - (CH 2 J 2 -NMe 2 group having attached alkyl bromide to form a quaternary ammonium, a - (CH 2 J 2 -NH 2 having fixed nitric oxide to form a diazeniumdiolate group, a group - (CH 2 J 3 -NH 2 having fixed nitric oxide, a group - (CH 2 ) 12 -NH- (CH 2 ) 2 ) 2 -NH 2 having fixed nitrogen monoxide, a group - (CH 2 ) 3 -C 3 HaN 2 MeBr.
  • the modified substrate is, in one embodiment, consisting of an MDPA-modified titanium foil and Ag + ions.
  • the modified substrate is made of an MDPA-modified titanium foil and silver particles.
  • the modified substrate consists of an MDPA-modified stainless steel sheet and Ag + ions. In another embodiment, the modified substrate consists of an AEPA-modified titanium foil and nitrogen monoxide NO.
  • the modified substrate consists of AEPA-modified stainless steel sheet and nitrogen monoxide NO.
  • the modified substrate consists of an APPE-modified titanium foil and nitrogen monoxide NO.
  • the modified substrate consists of an APPE-modified stainless steel sheet and nitrogen monoxide NO.
  • the modified substrate consists of a titanium sheet modified with BMImPPE.
  • the modified substrate consists of a stainless steel sheet modified with BMImPPE.
  • the modified substrate consists of a TiO 2 powder modified with BMImPPE.
  • the modified substrate consists of a stainless steel sheet modified with BMImPPA.
  • the modified substrate consists of an AEADPE-modified titanium foil and nitrogen monoxide NO.
  • the modified substrate consists of a BDPA modified stainless steel sheet and 3 N triethylamine.
  • the modified substrate consists of a TiO 2 powder modified with BDPA and then with triethylamine.
  • the modified substrate consists of a DMADPE modified TiO 2 powder and then ethyl bromide.
  • the modified substrate consists of a BMImPPE modified hydroxyapatite powder. In another embodiment, the modified substrate consists of a calcium carbonate powder modified with BMImPPE.
  • the modified substrate consists of a hydroxyapatite powder modified with BDPA and then triethylamine.
  • the modified substrate consists of a BDPA modified calcium carbonate powder and then triethylamine.
  • the invention also relates to the use of a substrate according to the invention in parts such as metal or ceramic implants, surgical instruments, heat exchangers, pipe elements, or parts made of polymer composite materials. charge, in which the charge is modified by the process according to the invention.
  • the MDPA has been synthesized in three stages.
  • diethyl 12-bromo dodecylphosphonate is prepared by reaction of 1-12 dibromododecane (40 g, 120.6 mmol) with triethylphosphite (26 ml / 150 mmol) at 150 ° C. for 12 hours under argon. .
  • 100 ml of distilled water are added.
  • the organic phase is extracted, washed with 50 ml of distilled water, dried over sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the product obtained a pale yellow oil, was purified by silica gel column chromatography (eluent hexane / AcOEt 8%) to provide 20 g (43% yield) of 12-bromo dodecylphosphonate diethyl.
  • a solution of silver nanoparticles is prepared by dissolving 0.5 g of silver nitrate in 40 g of deionized water. ionized containing 0.1% by weight of Tween 80. 10 g of a solution of hydrazine monohydrate 0.05% in deionized water are added dropwise. It is then added to 100 g with deionized water. The mixture is stirred at ambient temperature for ⁇ hours, then the suspension is centrifuged in order to remove the larger particles. Preparation of the modified titanium foil
  • a titanium sheet (Aldrich supplier), with a purity of 99.7%, a thickness of 0.127 mm and a size of 1.8 cm ⁇ 1.8 cm, is ultrasonically cleaned in pentane for 4 minutes and then treated under UV-ozone for 30 minutes.
  • the sheet is then immersed in 5 ml of a solution of MDPA in absolute ethanol, at a concentration of 1 mM, for 24 hours at 25 ° C.
  • the sheet is washed extensively with the reaction solvent and then rinsed successively with ethanol, water and chloroform.
  • the MDPA-modified titanium foil is immersed for 15 hours in 5 ml of the silver nanoparticle solution and then rinsed successively with ethanol, water and chloroform. Photoelectron spectroscopy analysis confirms the presence of silver on the surface of the sample.
  • MDPA is prepared according to the procedure described in Example 1. Preparation of the modified titanium foil
  • a titanium sheet (Aldrich supplier, purity 99.7%, thickness 0.127 mm, and dimensions 1 cm ⁇ 1 cm), is modified by MDPA under the same operating conditions as for Example 1.
  • This sheet is then immersed for 2 hours in 5 ml of a solution of AgNO 3 with a concentration of 1 mM in deionized water, and then rinsed successively with ethanol, water and chloroform.
  • a titanium foil is modified with AEPA (marketed by the company Aldrich) under the same operating conditions as for example 2, replacing the MDPA solution with an aqueous solution of AEPA of concentration ImM.
  • AEPA marketed by the company Aldrich
  • This sheet is placed for 3 days at 25 ° C. in a reactor under 5 bars of NO. The reactor is then purged with dry argon.
  • the APPE compound is synthesized in two stages.
  • the reaction of 3-bromopropyl phthalimide with triethyl phosphite leads to diethyl phthalimidopropylphosphonate.
  • 24.22 g of bromopropylphthalimide are added to a 250 ml flask containing 10 g of triethylphosphite.
  • the mixture is heated at 140 ° C. for 12 hours under an argon atmosphere.
  • the mixture is then degassed under reduced pressure.
  • the product is purified by chromatography on a silica column with dichloromethane as eluent and then a methanol gradient (5% and then 10%). 17.33 g of diethyl phthalimidopropylphosphonate are recovered in a yield of 59%.
  • CHAr CAr
  • 132.05 d
  • CHAr-CHAr CAr
  • 134.05 s, CAr-C (O) -
  • diethyl phthalimidopropylphosphonate is reacted with hydrazine monohydrate to give the APPE compound.
  • a titanium foil is modified with APPE under the same operating conditions as for example 1, replacing the MDPA solution with a solution of APPE in chloroform of concentration 1 mM, and heating for 5 days at 65 ° C.
  • This sheet is then placed for 3 days at 25 ° C. in a reactor under 5 bars of NO. The reactor is then purged with dry argon.
  • diethyl 3-bromopropylphosphonate is prepared by reaction under an inert atmosphere of 1-3 dibromopropane
  • BMImPPE is obtained by reaction of diethyl 3-bromopropylphosphonate with 1-methylimidazole, according to the following procedure. In a tricolor under argon containing 50 mL of dry THF, 3.18 g are added.
  • a titanium foil is modified with BMImPPE under the same operating conditions as for Example 4, replacing the APPE solution with a solution of BMImPPE of concentration ImM in chloroform.
  • the compound AEADPE is synthesized in two stages.
  • the 12-bromo dodecylphosphonate diethyl is prepared according to the procedure described in Example 1.
  • diethyl 12-bromo dodecylphosphonate (3.85 g, 10 mmol) is added dropwise with stirring with ethylenediamine (4.01 g, 100 mmol) at room temperature.
  • 100 ml of ethyl acetate are added and a biphasic medium is obtained.
  • the lower phase is removed and the upper phase concentrated under reduced pressure.
  • 60 ml of additional ethyl acetate are then added and the solution placed overnight in the freezer.
  • a biphasic medium is obtained.
  • the lower phase is removed and the upper phase concentrated under reduced pressure.
  • the yellow oil obtained is purified by chromatography on a column of silica gel with ethyl acetate as eluent and then with an ethanol gradient to give 3.6 g of 12-N- (aminoethyl) -aminododecylphosphonate. diethyl with a yield of 99%.
  • a titanium foil is modified with AEADPE under the same operating conditions as for Example 4, replacing the APPE solution with a solution of AEADPE in chloroform of concentration 1 inM.
  • This sheet is then placed for 3 days at 25 ° C. in a reactor under 5 bars of NO.
  • the reactor is then purged with dry argon.
  • the MDPA is prepared according to the procedure described in Example 1. Preparation of the modified stainless steel sheet
  • a stainless steel sheet (Goodfellow supplier, reference AISI 316) of thickness 0.15 mm and whose composition is as follows: Fe 69%, Cr 18%, Ni 10%, Mo 3%, is modified by MDPA in the same conditions as the titanium sheet of Example 1.
  • This sheet is then immersed for 2 hours in 5 ml of a solution of AgNO 3 of concentration 1 mM in deionized water, and then rinsed successively with water, ethanol and chloroform.
  • a sheet of stainless steel identical to that of Example 7 is modified with AEPA and nitric oxide under the same operating conditions as the titanium sheet described in Example 3.
  • a stainless steel sheet identical to that of Example 7 is modified with APPE and nitric oxide under the same operating conditions as the titanium sheet described in Example 4.
  • This compound is obtained in two stages.
  • the BMImPPE is prepared according to the procedure described in Example 5.
  • a stainless steel sheet identical to that of Example 7 is modified with BMImPPA under the same operating conditions as the titanium sheet described in Example 1.
  • a sheet of stainless steel ⁇ identical to that of Example 7 is modified with MImBPPE under the same operating conditions as for the titanium sheet described in Example 5.
  • Analysis of the surface by SIMS (ion mass spectrometry secondary) confirms grafting (presence of carbon and nitrogen).
  • the BDPA compound was synthesized in two stages.
  • diethyl 12-bromo dodecylphosphonate is prepared as described in Example 1.
  • diethyl 12-bromo dodecylphosphonate (2.43 g, 6.32 mmol) is reacted with Me 3 SiBr (2.89 g, 18.93 mmol) in 50 ml of dry CH 2 Cl 2 with stirring at room temperature for 12 hours.
  • a stainless steel sheet identical to that of Example 7 is modified with BDPA under the same operating conditions as the stainless steel sheet described in Example 10.
  • the stainless steel sheet modified with BDPA is heated at 78 ° C. for 24 hours in a solution of 2 ml (14.4 mmol) of triethylamine in 11 ml of absolute ethanol. After returning to ambient temperature, the stainless steel sheet is washed with ethanol and then rinsed with water, ethanol and chloroform.
  • the compound BMImPPE is prepared according to the procedure described in Example 5. Preparation of the modified TiO 2 powder
  • the compound BDPA is prepared according to the procedure described in Example 12. Preparation of the modified TiO 2 powder
  • DMADPE is prepared by reaction of dimethylamine with diethyl bromododecylphosphonate (prepared according to the procedure described in Example 1).
  • BMImPPE is synthesized according to the procedure described in Example 5. Preparation of the modified hydroxyapatite powder
  • Example 17 The characterization of the powder by 31 P NMR of the solid confirms the grafting (broad peak centered at 25.8 ppm in addition to a signal at 2.6 ppm from phosphate units of hydroxyapatite).
  • BMImPPE is synthesized according to the procedure described in Example 5. Preparation of the modified calcium carbonate powder
  • the BDPA compound was synthesized according to the procedure described in Example 12. Preparation of the modified hydroxyapatite powder
  • 200 ml of this solution are added to 360 mg of hydroxyapatite (marketed by the company Acros, surface area 67 mVg). The mixture is stirred for three days at room temperature.
  • Example 19 After washing with ethanol, this powder was heated at reflux for 12 hours in absolute ethanol, then it was then heated at reflux a mixture of triethylamine (2 mL) and one ethanol (11 mL) for 24 hours . After returning to ambient temperature, the solid is then washed and dried as in Example 13. The characterization of the powder by 31 P NMR of the solid confirms the grafting (broad peak centered at 26.1 ppm).
  • the compound BDPA was synthesized according to the procedure described in Example 12. Preparation of the modified calcium carbonate powder
  • control samples consist of a titanium sheet (samples F and J), a stainless steel sheet (samples G, Q), a titanium sheet modified with MDPA (sample K), an APPE modified titanium sheet (Sample L), an AEADPE modified titanium sheet (Sample R) and a BDPA modified stainless steel sheet (Sample S).
  • Sample leaves modified by MDPA, by APPE, by AEADPE and by BDPA were under the same operating conditions as those described respectively in Examples 1, 4, 6 and 12. All the sheets used as a control were, before being used for the tests, immersed in 5 ml of absolute ethanol.
  • the samples (sheets 1 cm x 1 cm for samples A to G and 1.8 cm x 1.8 cm sheets for samples H to S) are placed vertically in the wells of a culture plate.
  • a culture medium for bacteria (of Muller Hinton type) is introduced and then a homogeneous suspension of bacteria (of optical density at 600 nm equal to 0.05).
  • the culture plate is placed for 72 hours in an oven at 37 ° C. under CO 2 (humid atmosphere). A film of bacteria forms on the surface of the samples.
  • the samples After washing with water to remove non-adherent bacteria that do not form the biofilm, the samples are stained with crystal violet (which is a dye selectively binding to the bacteria), then rinsed thoroughly with water to remove the excess of crystal violet. 1 ml of DMSO is then added to solubilize the crystal violet. Measurement of the optical density at 600 nm of the dye solutions in DMSO makes it possible to quantify the bacteria originating from the biofilm.
  • crystal violet which is a dye selectively binding to the bacteria
  • samples with quaternary ammonium functions are between 64 and 68%.
  • the decrease is very small for sample S, modified only by BDPA.
  • the anti-bacterial activity therefore comes from the presence of the quaternary ammonium functions on the substrates modified by the process according to the invention.

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Abstract

L'invention concerne un procédé de modification d'un substrat inorganique visant à lui conférer des propriétés anti-microbiennes, ledit procédé consistant à greffer en une ou plusieurs étapes sur une surface dudit substrat des groupements ayant des propriétés anti-microbiennes intrinsèques ou des groupements capables de libérer des espèces ayant des propriétés anti-microbiennes. Le greffage est effectué par l'intermédiaire d'un agent de couplage organophosphoré . L'invention a également pour objet un substrat obtenu par ce procédé, ainsi que diverses utilisations d'un tel substrat .

Description

Préparation d'un substrat inorganique présentant des propriétés anti-microbiennes
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un substrat inorganique présentant des propriétés anti-microbiennes ainsi qu'un substrat obtenu par ce procédé et l'utilisation d'un tel substrat.
Les micro-organismes tels que les bactéries sont susceptibles de se développer en s' associant à la surface de substrats inorganiques, en formant un biofilm. Ce mode de développement est directement impliqué dans un grand nombre d'infections bactériennes, qui peuvent survenir par exemple dans le domaine de l'industrie alimentaire, par l'intermédiaire des tuyauteries, ou dans le domaine médical, lors de la pose de prothèses ou d'implants.
Pour empêcher la formation de biofilms, il est connu de modifier la surface des substrats inorganiques en greffant des molécules à propriétés anti-microbiennes, ou des molécules libérant des groupes à propriétés antimicrobiennes. Les agents de couplage organosiliciés sont utilisés à cet effet depuis plusieurs années.
Toutefois, les agents organosiliciés ne peuvent pas être utilisés pour tous les types de substrats. Par exemple, ils ne conviennent pas aux substrats de type phosphate ou carbonate de calcium. En outre, le procédé de formation de tels revêtements est compliqué du fait que ces agents organosiliciés sont sensibles à l'humidité. De plus, les revêtements obtenus avec ces agents de couplage sont sensibles à l'humidité, en particulier en milieu basique.
Pour pallier ces inconvénients, les inventeurs ont trouvé qu'il était possible d'utiliser des agents de couplage organophosphorés pour lier à différents substrats des groupements possédant des propriétés anti-microbiennes ou susceptibles de libérer un élément possédant des propriétés anti-microbiennes.
Cette solution présente de nombreux avantages par rapport aux techniques de l'art antérieur. Tout d'abord, il est possible de traiter par les mêmes agents de couplage une très grande variété de substrats (mé¬ taux et alliages métalliques, oxydes métalliques, hydroxydes métalliques, carbonates et phosphates métalliques) . Cela permet de répondre notamment aux besoins dans le domaine médical, où jusqu'à présent aucune solution générale satisfaisante n'avait été trouvée pour diminuer les risques d'infection consécutifs à la pose de prothèses ou d'implants, en particulier à cause de la très grande diversité des matériaux utilisés. En outre, il est ainsi possible de traiter un objet complexe constitué de matériaux différents, ou de traiter des objets d'une même famille constitués chacun par un seul matériau qui peut varier d'un objet à l'autre.
Par ailleurs, le procédé de greffage peut être mis en œuvre dans des conditions plus aisées que celles de l'art antérieur, par exemple à l'air ambiant, en conditions non anhydres voire même dans l'eau, ce qui permet d'éviter l'usage de solvants organiques.
Il est également possible de préparer des revêtements de surface très stables en présence d'eau, et même à pH basique, permettant une stérilisation par autoclavage humide ou un lavage par un désinfectant basique comme l'eau de Javel .
La recherche et la mise au point d'une solution pour l'élaboration de revêtements d'objets destinés à être utilisés dans le domaine médical peuvent être transposées à l'élaboration d'objets industriels, tels que des robinets ou des vannes constitués de plusieurs matériaux, ou des objets constitués par des matériaux pouvant varier, tels que des tuyauteries en acier, en acier zingué ou en cuivre, ces objets étant par exemple destinés à être utilisés dans des tours de refroidissement ou des circuits de distribution d'eau chaude. La possibilité de travailler dans l'eau permet d'envisager un traitement par simple circulation, dans une installation existante, d'une solution diluée de l'agent de couplage dans l'eau.
Ainsi, selon un premier aspect, l'invention concerne un procédé de modification d'un substrat inorganique visant à lui conférer des propriétés anti-microbiennes. Ledit procédé consiste à greffer en une ou plusieurs étapes sur une surface dudit substrat des groupements ayant des propriétés anti-microbiennes intrinsèques ou des groupements capables de libérer des espèces ayant des propriétés antimicrobiennes, et il est caractérisé en ce que le greffage est effectué par l'intermédiaire d'un agent de couplage organophosphoré qui est choisi parmi les acides phosphoniques et les phosphonates de formule (I) RPO(OX)2, les bis-phosphonates de formule (II) RR' [PO (OX) 2] 2, les acides phosphiniques et les phosphinates de formule (III) RR1PO(OX), les monoalkyle phosphates de formule (IV) ROPO(OX)2, et les dialkyle phosphates de formule (V) (RO) (RO)PO(OX), dans lesquelles :
• X représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les ions métalliques, les ions ammonium, les groupements alkyle ou aryle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupements trialkylsilyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone ;
• R est un groupement organique choisi parmi :
- les groupements qui ont des propriétés antimicrobiennes intrinsèques ; les groupements qui sont capables de libérer des espèces ayant des propriétés anti-microbiennes choisis parmi les groupements libérant du monoxyde d'azote et les groupements libérant des acides carboxyliques ; les groupements R" qui, après modification, ont des propriétés anti-microbiennes intrinsèques ou sont capables de libérer des espèces ayant des propriétés antimicrobiennes, lesdits groupements R" étant choisis parmi les groupements - (CH2) n-SH, -(CH2Jn-CN, -(CH2Jn-NH2, -(CHz)n- [NH- (CH2) n']n--NH2, -(CH2Jn-NMe2, - (CH2) n-Hal, HaI représentant un atome d'halogène tel que Br, Cl, I, et dans lesquels n est compris entre 1 et 20, n' est compris entre 1 et 5 et n" est compris entre 1 et 10; • R' est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un groupement organique répondant à la définition donnée pour les groupements R ci-dessus.
Parmi les groupements qui ont des propriétés antimicrobiennes intrinsèques, on peut citer les groupements comportant une ou plusieurs fonctions ammonium, pyridinium, imidazolium, phosphonium, sulfate, biguanide, carbanilide, amidine, pyrimidine, hydroxyquinoléine, acide carboxylique, des peptides ou des enzymes.
Selon une réalisation, l'agent de couplage est le 3- (bromure de N-méthyl imidazolium) propylphosphonate de di- éthyle (BMImPPE) . Dans ce cas, le composé répond à la formule (I) dans laquelle R = BrMeIm- (CH2) 3-, et X est un groupement éthyle.
Selon une autre réalisation, l'agent de couplage est l'acide 3- (bromure de N-méthyl imidazolium) propylphospho- nique (BMImPPA) . Dans ce cas, le composé répond à la formule (I) dans laquelle R = BrMeIm- (CH2) 3-, et X est un atome d' hydrogène .
Parmi les groupements qui sont capables de libérer du monoxyde d'azote, on peut citer les groupements diazénium diolates ou oxynitroxy, et parmi les groupements capables de libérer des acides carboxyliques, on peut citer les groupements esters ou amides .
Lorsque R est du type R", le procédé comprend une ou plusieurs étapes supplémentaires.
Par exemple, si R" est -(CH2Jn-SH, -(CH2Jn-CN, - (CH2) n-NH2 ou tout autre groupement complexant, la modification peut être effectuée par immersion dans une solution de nanoparticules d'argent ou dans une solution de AgNO3, de sorte à permettre la libération d' ions Ag+ en milieu physiologique .
Si R" est -(CH2) n-NH2, ou - (CH2) n-NH- (CH2) 2-NH2, la modification peut être effectuée par mise sous atmosphère de monoxyde d'azote gazeux, de sorte à permettre la libération de monoxyde d'azote en milieu physiologique.
Si R" est - (CH2) n-NMe2, la modification peut être effectuée par chauffage dans une solution de bromure d'alkyle, de sorte à permettre la formation de fonctions ammonium quaternaire qui ont des propriétés antimicrobiennes intrinsèques.
Si R" est - (CH2) n-Hal avec HaI = Cl, Br, I, la modification peut être effectuée par chauffage dans une solution de triéthyle aminé, de sorte à permettre la formation de fonctions ammonium quaternaire.
Selon une réalisation, l'agent de couplage est l'acide 12-mercaptododécylphosphonique (MDPA) . Ce composé répond à la formule (I) dans laquelle R = R" = -(CH2) I2-SH, et X est un atome d'hydrogène.
Selon une autre réalisation, l'agent de couplage est l'acide 2-aminoéthylphosphonique (AEPA). Ce composé répond à la formule (I) dans laquelle R = R" = - (CH2) 2-NH2, et X est un atome d'hydrogène.
Selon une autre réalisation, l'agent de couplage est le diéthyle 3-aminopropylphosphonate (APPE) . Ce composé répond à la formule (I) dans laquelle R = R" = -(CH2) 3-NH2, et X est un groupement éthyle.
Selon une autre réalisation, l'agent de couplage est l'acide 12-bromododécylphosphonique (BDPA). Ce composé répond à la formule (I) dans laquelle R = R" = -(CH2) I2-Br, et X est un atome d'hydrogène.
Selon une autre réalisation, l'agent de couplage est le
12-N- (aminoéthyl) -aminododécylphosphonate de diéthyle
(AEADPE) . Ce composé répond à la formule (I) dans laquelle
R = R" = - (CH2) I2-NH- (CH2) 2-NH2, et X est un groupement éthyle.
Selon une autre réalisation, l'agent de couplage est le 3- (N,N-diméthylamino) dodécylphosphonate de diéthyle (DMADPE) . Ce composé répond à la formule (I) dans laquelle R = R" = -(CH2)I2-N(Me)2, et X est un groupement éthyle.
Le substrat à traiter peut être choisi parmi les métaux (par exemple un acier inoxydable, un acier galvanisé, du titane, du titane recouvert d' hydroxyapatite, un alliage à base de titane ou de chrome, de l'aluminium, du cuivre) un oxyde métallique (par exemple de l'oxyde de titane, de zir- conium ou d'aluminium), un hydroxyde métallique, un carbo- nate métallique (par exemple un carbonate de calcium) , un phosphate métallique (par exemple de l ' hydroxyapatite) . Il peut être sous forme massive (plaque, feuille, pièce usinée ou moulée, métallique ou céramique) ou sous forme de poudre, par exemple une poudre de TiO2, de ZrO2, dΛ hydroxyapatite ou de carbonate de calcium. Lorsque le substrat est sous forme de poudre, il peut être avantageusement utilisé, une fois modifié par le procédé selon l'invention, comme charge dans des polymères organiques ou pour entrer dans la fabrication de revêtements .
L'agent de couplage est greffé sur la surface dudit substrat de préférence par immersion dudit substrat dans une solution contenant ledit agent de couplage.
Le solvant utilisé pour l'agent de couplage peut être l'eau, l'alcool, un mélange eau-alcool, ou un solvant organique, par exemple le toluène, le dichlorométhane, le chloroforme, le DMSO, le DMF, le THF.
La concentration de l'agent de couplage est généralement comprise entre 0,1 et 100 mM. Lorsque le substrat est sous forme de plaque (très faible surface spécifique) , la concentration de l'agent de couplage est de préférence comprise entre 0,1 et 10 mM, par exemple 0,5 ou 1 mM. Lorsque le substrat est sous forme de poudre, la concentration de l'agent de couplage est de préférence comprise entre 5 et 80 mM, en fonction de la surface spécifique.
Le pH de la solution contenant l'agent de couplage est choisi en fonction du substrat utilisé, de sorte à éviter toute dissolution du substrat.
Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet un substrat inorganique modifié obtenu par le procédé selon l'invention. Ledit substrat a une surface à laquelle sont liés des groupes organophosphorés ayant au moins un substituant organique R1, ledit substituant organique R1 possédant des propriétés anti-microbiennes ou étant susceptible de libérer, en milieu physiologique, une espèce possédant des propriétés anti-microbiennes.
Les groupes organophosphorés sont liés à la surface du substrat par l'intermédiaire de liaisons M-O-P dans lesquelles M représente le métal du substrat. Ces liaisons M-O-P proviennent de la condensation des groupements P-OX et/ou de la coordination des groupements phosphoryle P=O.
Les groupes organophosphorés sont de type phosphonate de formule R1POi-X(OX)2-Y(OM)x+Y, bis-phosphonate de formule R1R2CPOi-X(OX)2-Y(OM)x+Y]2, phosphinate de formule R1R2POi- x (OX) i-z (OM)x+2 , ou phosphate de formule R1OPOi-X(OX)2-Y(OM)x+Y, ou diester (R1O) (R2O)PO R1R2POi-X(OX)I-Z(OM)x+2, dans lesquels :
• X représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les ions métalliques, les ions ammonium, les groupements alkyle ou aryle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupements trialkylsilyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone ;
• R1 est un groupement organique choisi parmi :
- les groupements qui ont des propriétés antimicrobiennes intrinsèques ; les groupements qui sont capables de libérer des espèces ayant des propriétés anti-microbiennes, lesdits groupements étant choisis parmi les groupements libérant des ions métalliques, les groupements libérant du monoxyde d'azote ou les groupements libérant des acides carboxyliques ;
• R2 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un groupement organique pouvant éventuellement faire partie des groupements R1 définis ci-dessus ;
• M représente le métal du substrat ;
• x vaut 0 ou 1 ;
• y vaut 0, 1, ou 2 ;
• Z vaut 0 ou 1.
Le substrat peut être un métal, un oxyde métallique, un hydroxyde métallique, un carbonate métallique, un phosphate métallique, portant à sa surface des groupements possédant des propriétés anti-microbiennes ou des groupements susceptibles de libérer des éléments possédant des propriétés anti-microbiennes choisis parmi les groupements libérant des ions métalliques, les groupements libérant du monoxyde d'azote ou les groupements libérant des acides carboxy- liques, ces groupements étant liés par l'intermédiaire d'un groupe organophosphoré tel que défini ci-dessus.
Parmi les groupements qui ont des propriétés antimicrobiennes intrinsèques, on peut citer les groupements comportant une ou plusieurs fonctions ammonium, pyridinium, imidazolium, phosphonium, sulfate, biguanide, carbanilide, amidine, pyrimidine, hydroxyquinoléine, acide carboxylique, des peptides, des enzymes.
Parmi les groupements libérant des ions métalliques (argent, or, cuivre, zinc) , on peut citer des groupements portant une ou plusieurs fonctions aminé, acide, thiol, cya- no, ou disulfure, complexant des ions ou des particules métalliques. Parmi les groupements libérant du monoxyde d'azote, on peut citer les groupements diazénium diolates ou oxy- nitroxy, et parmi les groupements libérant des acides car- boxyliques, on peut citer les groupements esters ou amides.
Dans le substrat selon l'invention, le groupement R1 peut être un groupement - (CH2) 12-SH ayant fixé des ions Ag+, un groupement - (CH2) 12-SH ayant fixé des particules d'argent, un groupement - (CH2) I2-Br ayant fixé une aminé tertiaire pour former un ammonium quaternaire, un groupement -(CH2J2-NMe2 ayant fixé du bromure d'alkyle pour former un ammonium quaternaire, un groupement -(CH2J2-NH2 ayant fixé du monoxyde d'azote pour former un groupement diazéniumdiolate, un groupement -(CH2J3-NH2 ayant fixé du monoxyde d'azote, un groupement - (CH2) 12-NH- (CH2) 2-NH2 ayant fixé du monoxyde d'azote, un groupement - (CH2) 3-C3HaN2MeBr .
Le substrat modifié est, selon une réalisation, constitué d'une feuille de titane modifiée par MDPA et des ions Ag+.
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une feuille de titane modifiée par MDPA et des particules d'argent.
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une feuille d'acier inoxydable modifiée par MDPA et des ions Ag+. Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une feuille de titane modifiée par AEPA et du monoxyde d'azote NO.
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une feuille d'acier inoxydable modifiée par AEPA et du monoxyde d'azote NO.
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une feuille de titane modifiée par APPE et du monoxyde d'azote NO.
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une feuille d'acier inoxydable modifiée par APPE et du monoxyde d'azote NO.
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une feuille de titane modifiée par BMImPPE.
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une feuille d'acier inoxydable modifiée par BMImPPE.
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une poudre de TiO2 modifiée par BMImPPE.
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une feuille d'acier inoxydable modifiée par BMImPPA .
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une feuille de titane modifiée par AEADPE et du monoxyde d'azote NO.
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une feuille d'acier inoxydable modifiée par BDPA et de la triéthylamine Et3N .
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une poudre de TiO2 modifiée par BDPA puis de la triéthylamine .
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une poudre de TiO2 modifiée par DMADPE puis du bromure d'éthyle.
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une poudre d' hydroxyapatite modifiée par BMImPPE . Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une poudre de carbonate de calcium modifiée par BMImPPE .
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d'une poudre d' hydroxyapatite modifiée par BDPA puis de la triéthylamine .
Selon une autre réalisation, le substrat modifié est constitué d' une poudre de carbonate de calcium modifiée par BDPA puis de la triéthylamine.
L'invention concerne également l'utilisation d'un substrat selon l'invention dans des pièces telles que des implants métalliques ou céramiques, des instruments chirurgicaux, des échangeurs de chaleur, des éléments de tuyauterie, ou des pièces formées de matériaux composites polymère-charge, dans lesquels la charge est modifiée par le procédé selon l'invention.
La présente invention est illustrée ci-après par des exemples concrets de réalisation, auxquels elle n'est cependant pas limitée.
Exemple 1
Préparation d'une feuille de titane modifiée par MDPA et des nanoparticules d' argent
Préparation du MDPA
Le MDPA a été synthétisé en trois étapes. Dans la première étape, on prépare le 12-bromo dodécylphosphonate de diéthyle par réaction du 1-12 dibromododécane (40 g, 120,6 mmoles) avec la triéthyle phosphite (26 ml /150 mmoles) à 1500C pendant 12 heures sous argon. Après refroidissement on ajoute 100 mL d'eau distillée. La phase organique est extraite, lavée avec 50 mL d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu, une huile de couleur jaune pâle, est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant hexane/AcOEt 8%) pour fournir 20 g (rendement 43%) de 12-bromo dodécylphosphonate de diéthyle.
Dans la deuxième étape on fait réagir sous atmosphère inerte le 12-bromododécylphosphonate de diéthyle (20,01 g; 51,9 mmoles) avec la thiourée (4 g; 51,9 mmoles) dans 200 ml d'eau à 1000C sous agitation pendant 12 heures. Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte une solution de soude (2,07 g / 51,9 mmoles) dans 100 ml d'eau et ' le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, une solution d'acide chlorhydrique (32%) est additionnée goutte à goutte jusqu'à pH = 1. La solution est ensuite laissée sous agitation pendant 24 heures. La phase organique est alors récupérée avec 100 ml de CH2Cl2, lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. L'huile de couleur jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant hexane/AcOEt 8%) pour fournir 10,8 g (n=38,16 mmoles) de 12-mercaptododécylphosphonate de diéthyle (rendement 52%) .
Dans la troisième étape on fait réagir sous atmosphère inerte 2,4 g (6,2 mmoles) de mercaptododécylphosphonate de diéthyle dans 50 ml de CH2CI2 sec avec 2 , 4 ml (18 mmoles) de bromotriméthylsilane sous agitation pendant 3 heures à température ambiante. La solution obtenue est ensuite concentrée sous pression réduite puis on ajoute 50 ml de CH2Cl2 et 1,7 mL d'eau distillée. Après agitation pendant 12 heures à température ambiante, évaporation du solvant et recristallisation dans un mélange CH2Cl2/Ηexane, on obtient 1,8 g de MDPA (rendement 90%). Caractérisation du MDPA
RMN 1H (250 MHz, D2O, ppm) : 1, 30-1 , 67 (m, 22H, (CH2) nCH2SH) ) , 2,55 (q, 2H, CH2SH)
RMN 13C (100 MHz, CDCl3,ppm): 21,7 (d, 8Hz, CH2CH2CH2P), 23,3 (d, 5Hz, CH2CH2P), 24,7 (s, CH2SH), 28,1 (s, CH2CH2CH2SH), 28,1 (d, 5Hz, CH2- (CH2) 3-P) , 28,5 (S, CH2- (CH2) 3SH) , 29 (CH2- (CH2)4SH), 29, l(s, CH2-(CHs)4P), 29,2 (s, CH2- (CH2) 5-P) , 29,1 (s, CH2-(CH2)S-P), 33,2 (d, 14Hz, CH2-P) 33,9 (s, 2H, CH2CH2SH) .
RMN 31P (101 MHz, CDCl3,ppm): 31,2. Préparation d'une solution de nanoparticules d'argent
Une solution de nanoparticules d' argent est préparée en dissolvant 0,5 g de nitrate d'argent dans 40 g d'eau dé- ionisée contenant 0,1% en poids de Tween 80. 10 g d'une solution d'hydrazine monohydrate à 0,05 % dans l'eau déionisée sont ajoutés au goutte à goutte. On complète ensuite à 100 g avec de l'eau déionisée. Le mélange est agité à température ambiante pendant β heures, puis la suspension est centrifugée afin d'éliminer les particules les plus grosses. Préparation de la feuille de titane modifiée
Une feuille de titane (fournisseur Aldrich) , de pureté 99,7%, d'épaisseur 0,127 mm, et dont les dimensions sont 1,8 cm x 1,8 cm, est nettoyée aux ultrasons dans du pentane pendant 4 minutes puis traitée sous UV-ozone pendant 30 minutes.
La feuille est ensuite immergée dans 5 ml d'une solution de MDPA dans de l'éthanol absolu, à une concentration de 1 mM, pendant 24 heures à 250C.
Après réaction, la feuille est lavée abondamment avec le solvant de réaction, puis rincée successivement avec de l'éthanol, de l'eau et du chloroforme.
La feuille de titane modifiée par MDPA est immergée pendant 15 heures dans 5 ml de la solution de nanoparticules d'argent, puis elle est rincée successivement à l'éthanol, à l'eau et au chloroforme. Une analyse par spectroscopie de photoélectrons confirme la présence d' argent à la surface de 1' échantillon.
Exemple 2
Préparation d'une feuille de titane modifiée par MDPA et des ions Ag+
Préparation du MDPA
Le MDPA est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Préparation de la feuille de titane modifiée
Une feuille de titane (fournisseur Aldrich, de pureté 99,7%, d'épaisseur 0,127 mm, et de dimensions 1 cm x 1 cm), est modifiée par MDPA dans les mêmes conditions opératoires que pour l'exemple 1.
Cette feuille est ensuite immergée pendant 2 heures dans 5 ml d'une solution de AgNO3 de concentration 1 mM dans l'eau déionisée, puis elle est rincée successivement à l'éthanol, à l'eau et au chloroforme.
Exemple 3
Préparation d'une feuille de titane modifiée par AEPA et du monoxyde d' azote
Préparation de la feuille de titane modifiée
Une feuille de titane est modifiée par AEPA (commercialisé par la société Aldrich) dans les mêmes conditions opératoires que pour l'exemple 2, en remplaçant la solution de MDPA par une solution aqueuse de AEPA de concentration ImM.
Cette feuille est placée pendant 3 jours à 250C dans un réacteur sous 5 bars de NO. Le réacteur est ensuite purgé avec de l'argon sec.
Exemple 4
Préparation d'une feuille de titane modifiée par APPE et du monoxyde d' azote
Préparation du composé APPE
Le composé APPE est synthétisé en deux étapes.
Dans la première étape, la réaction du 3-bromopropyl- phtalimide avec la triéthyle phosphite conduit au phtalimidopropylphosphonate de diéthyle. A cet effet, dans un ballon de 250 ml contenant 10 g de triéthylphosphite, on ajoute 24,22 g de bromopropylphtalimide . Le mélange est porté à 1400C pendant 12 heures sous atmosphère d'argon. Le mélange est alors dégazé sous pression réduite.
Le produit est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec le dichlorométhane comme éluant puis un gradient de méthanol (5% puis 10%) . On récupère 17,33 g de phtalimidopropylphosphonate de diéthyle avec un rendement de 59%.
Caractérisation du phtalimidopropylphosphonate de diéthyle Rf : 0,20 (CH2Cl2) RMN 1H ( 250 MHz , CDCl3 , ppm) : 1 , 33 (m, 6H , CH3CH2O ) , 1 , 74 -
2 , 03 (m, 4H , P-CH2-CH2CH2-N ) , 3 , 78 ( t , 2H , P-CH2-CH2CH2-NH2 ) ,
4,08 (m, 4H, CH3CH2O), 1,1-1,9 (m, 4H, cycle aromatique)
RMN 13C (100 MHz, CDCl3, ppm) : 16,11-16,5 (m, P-OCH2CH3, N-
CH2-CH2-CH2-P), 22,68 (t, large, N-CH2-CH2-CH2-P), 38,34 (d,
N-CH2-CH2-CH2-P), 61,45 (q, P-OCH2CH3), 123,29 (t, CHAr-
CHAr=CAr), 132,05 (d, CHAr-CHAr=CAr), 134,05 (s, CAr-C(O)-
N), 168,26 (s, CAr-C(O)-N).
RMN 31P (101 MHz, CDCl3, ppm) : 31,24
Spectrométrie de masse (FAB+/GT) m/z : 326 (M+l)
Dans la deuxième étape, le phtalimidopropylphosphonate de diéthyle est mis à réagir avec l'hydrazine monohydrate pour donner le composé APPE.
A cet effet, on ajoute à 15 g (46,1 mmol) de phtalimidopropylphosphonate de diéthyle, 23,08 g d'hydrazine monohydrate (46,1 mmol) au goutte-à-goutte dans environ 500 mL d' éthanol absolu. Le milieu réactionnel est agité pendant 12 heures. Les sels formés sont filtrés et lavés dans l'éthanol. Après évaporation de l'éthanol, on obtient de nouveau des sels. Ceux-ci sont lavés avec CH2Cl2 et filtrés sur membrane Millipore (0,45 μm) . On récupère le filtrat et on évapore CH2Cl2. On obtient une huile jaune. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange CHCl3/MeOH à 90/10 comme éluant. On obtient 4,6 g de 3-aminopropylphosphonate de diéthyle (APPE) avec un rendement de 51,8%. Caractérisation du composé APPE
RMN 1H (250 MHz, CDCl3, ppm) : 1,33 (m, 6H, CH3CH2O), 1,64- 1,87 (m, 4H, P-CH2-CH2CH2-N), 2,77 (t, 2H, P-CH2-CH2CH2-NH2), 4,1 (m, 4H, CH3CH2O)
RMN 31P (101 MHz, CDCl3, ppm) : 33,344 Préparation de la feuille de titane modifiée
Une feuille de titane est modifiée par APPE dans les mêmes conditions opératoires que pour l'exemple 1, en remplaçant la solution de MDPA par une solution de APPE dans le chloroforme de concentration 1 mM, et en chauffant pendant 5 jours à 650C. Cette feuille est ensuite placée pendant 3 jours à 25°C dans un réacteur sous 5 bars de NO. Le réacteur est ensuite purgé avec de l'argon sec.
Exemple 5 Préparation d'une feuille de titane modifiée par BMImPPE
Préparation de Br" Me-C3H3N2 +-(CH2)S-PO3Et2 (BMImPPE)
Ce composé est obtenu en deux étapes. Dans la première étape, on prépare du 3-bromopropylphosphonate de diéthyle, par réaction sous atmosphère inerte du 1-3 dibromopropane
(90,9 g; 0,45 mol) avec la triéthyle phosphite (49,8 g; 0,3 mol) à 1400C pendant 12 heures, puis distillation sous pression réduite (rendement 52%).
Dans la deuxième étape on obtient BMImPPE par réaction du 3-bromopropylphosphonate de diéthyle avec le 1-méthyl- imidazole, selon le mode opératoire suivant. Dans un tricol sous argon contenant 50 mL de THF sec, sont ajoutés 3,18 g
(38,6 mmol) de 1-méthylimidazole et 10,01 g (38,6 πuπol) de
3-bromopropylphosphonate de diéthyle . Le milieu réactionnel est porté à 700C pendant 12 heures pour conduire à un mélange biphasique. Après décantation, le liquide huileux résultant est lavé avec 2 x 50 mL de THF. L'huile orange obtenue est lavée une nouvelle fois avec 3 x 30 mL d' éther anhydre pour donner le produit attendu sous la forme d'une huile marron avec un rendement de 60%.
Caractérisation du BMImPPE
RMN 1H (δ, ppm, 200 MHz, D2O) : 1,22 (t, 6H, 0-CH2-CH3) , 2,17-
1,77 (m, 4H, CH2-CH2-P) , 3,80 (s, 3H, CH3-N) , 4,04 (m, 4H, 0-
CH2-CH3) , 4,23 (t, 2H, CH2-N) , 7,36 (d, IH, N-CH) , 7,41(d,
IH, N-CH) , 8,67 (s, IH, N-CH-N) .
RMN 31P (δ, ppm, 81 MHz, D2O) : 31,01.
RMN 13C (δ ppm, 100 MHz, D2O) : 17,4 (0-CH2-CH3) , 21,7 ppm
(CH2-CH2-P) , 23,1-24,3 (d, CH2-P) , 37,1 (CH3-N) , 50,2 (d, CH2- N) , 62,9 (d, CH2-O) , 123,4-124,8 (d, N-CH-CH-N) , 137,7 (N- CH-N) . Préparation d'une feuille de titane modifiée par Br~ Me- C3H3N2 +- (CH2) 3-POsEt2 (BMImPPE)
Une feuille de titane est modifiée par BMImPPE dans les mêmes conditions opératoires que pour l'exemple 4, en remplaçant la solution de APPE par une solution de BMImPPE de concentration ImM dans le chloroforme.
Exemple 6
Préparation d'une feuille de titane modifiée par AEADPE et du monoxyde d' azote
Préparation du composé AEADPE
Le composé AEADPE est synthétisé en deux étapes.
Dans la première étape, le 12-bromo dodécylphosphonate de diéthyle est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
Dans la deuxième étape, le 12-bromo dodécylphosphonate de diéthyle (3,85 g ; 10 mmoles) est ajouté goutte à goutte sous agitation à l'éthylène diamine (4,01 g ; 100 mmoles) à température ambiante. Après deux heures d'agitation à température ambiante, 100 mL d'acétate d' éthyle sont ajoutés et un milieu biphasique est obtenu. La phase inférieure est éliminée et la phase supérieure concentrée sous pression réduite. 60 mL d'acétate d' éthyle supplémentaires sont alors ajoutés et la solution placée une nuit au congélateur. Un milieu biphasique est obtenu. La phase inférieure est éliminée et la phase supérieure concentrée sous pression réduite. L'huile de couleur jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice avec l'acétate d' éthyle comme éluant puis avec un gradient d'éthanol pour fournir 3,6 g de 12-N- (aminoéthyl) -aminododécylphosphonate de diéthyle avec un rendement de 99%.
Caractérisation du 12-N- (aminoéthyl) -aminododécylphosphonate de diéthyle Rf : 0,05 (EtOH Abs . )
RMN 1H (250 MHz, CDCl3, ppm) : 1,09-1,97 (m, 31H, CH3CH2O, NH, NH2, P(CH2)ii), 2,54-2,68 (m, 4H, CH2-NH2, CH2-NH), 2,79 (t, 2H, CH2-NH), 4,07 (m, 4H, CH2O). RMN 13C (100 MHz, CDCl3, ppm) : 16,9 (d, OCH2), 22,8 (d, CH2- CH2-P), 24,7-27,4 (d, CH2-P), 29,4-30,6 (m, P (CH2) 3- (CH2) 8) ), 31,0 (d, CH2-(CHz)2-P), 42,2 (s, CH2-NH2), 50,3 (s, CH2-NH), 53 (s, HN-CH2-CH2-NH2), 61,7 (d, CH2O). RMN 31P (101 MHz, CDCl3, ppm) : 33,9 Préparation de la feuille de titane modifiée
Une feuille de titane est modifiée par AEADPE dans les mêmes conditions opératoires que pour l'exemple 4, en remplaçant la solution de APPE par une solution de AEADPE dans le chloroforme de concentration 1 inM.
Cette feuille est ensuite placée pendant 3 jours à 25°C dans un réacteur sous 5 bars de NO. Le réacteur est ensuite purgé avec de l'argon sec.
Exemple 7
Préparation d' une feuille d' acier inoxydable modifiée par
MDPA et des ions Ag+
Préparation du MDPA
Le MDPA est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Préparation de la feuille d'acier inoxydable modifiée
Une feuille d'acier inoxydable (fournisseur Goodfellow, référence AISI 316) d'épaisseur 0,15 mm et dont la composition est la suivante : Fe 69%, Cr 18%, Ni 10%, Mo 3%, est modifiée par MDPA dans les mêmes conditions que la feuille de titane de l'exemple 1.
Cette feuille est ensuite immergée pendant 2 heures dans 5 ml d'une solution de AgNO3 de concentration 1 mM dans l'eau déionisée, puis elle est rincée successivement à l'eau, à l'éthanol et au chloroforme.
Exemple 8
Préparation d' une feuille d' acier inoxydable modifiée par AEPA et du monoxyde d' azote
Une feuille d' acier inoxydable identique à celle de l'exemple 7 est modifiée par AEPA et du monoxyde d'azote dans les mêmes conditions opératoires que la feuille de titane décrite dans l'exemple 3.
Exemple 9
Préparation d/ une feuille d/ acier inoxydable modifiée par APPE et du monoxyde d' azote
Une feuille d'acier inoxydable identique à celle de l'exemple 7 est modifiée par APPE et du monoxyde d'azote dans les mêmes conditions opératoires que la feuille de titane décrite dans l'exemple 4.
Exemple 10
Préparation d' une feuille d' acier inoxydable modifiée par
BMImPPA
Préparation de Br" Me-C3H3N2 +-(CH2)S-PO3H2 (BMImPPA)
Ce composé est obtenu en deux étapes. Dans la première étape, le BMImPPE est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5.
Dans la deuxième étape on fait réagir sous atmosphère inerte 7,15 g (6,31 mmoles) de 3- (bromure de N- méthylimidazolium) propylphosphonate de diéthyle dans 40 ml de CH2Cl2 sec avec 2,5 ml (18,93 mmoles) de bromotriméthylsilane sous agitation pendant 12 heures à température ambiante. La solution obtenue est ensuite concentrée sous pression réduite puis on ajoute 40 ml de CH2Cl2 et 1,7 πiL d'eau distillée. Après agitation pendant 12 heures à température ambiante et évaporation du solvant, l'huile obtenue est lavée à l'éther diéthylique. Après séparation des deux phases, l'huile est solubilisée dans de l'eau distillée et extraite à l'éther diéthylique. La phase aqueuse est alors concentrée sous pression réduite et on obtient 1,6 g de BMImPPA (rendement 89%).
Caractérisation du BMImPPA
RMN 1H (δ, ppm, 200 MHz, D2O) : 1,6 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-P) , 2,0 (m, 2H, CH2-P) , 3,7 (s, 3H, CH3-N) , 4,15 (t, 2H, CH2-N) , 7,3 (d, 2H, N-CH-CH-N) , 8,6 (s, IH, N-CH-N) . RMN 31P (δ, ppm, 81 MHz, D2O) : 30,35. RMN 13C (δ, ppm, 100 MHz, D2O) : 23,3 ppm (CH2-CH2-P), 23,5 (d, CH2-P), 36,2 (s, CH3-N), 49,7 (d, CH2-N), 123,5 (d, N-CH- CH-N) , 136,4 (N-CH-N) .
Préparation d'une feuille d' acier inoxydable modifiée par Br" Me-C3H3N2 +- (CH2) 3-PO3H2 (BMImPPA)
Une feuille d'acier inoxydable identique à celle de l'exemple 7 est modifiée par BMImPPA dans les mêmes conditions opératoires que la feuille de titane décrite dans l'exemple 1.
Exemple 11
Préparation d' une feuille d' acier inoxydable modifiée par
BMImPPE
Une feuille dΛ acier inoxydable identique à celle de l'exemple 7 est modifiée par BMImPPE dans les mêmes conditions opératoires que la feuille de titane décrite dans l'exemple 5. L'analyse de la surface par SIMS (Spectrométrie de masse d'ions secondaires) confirme le greffage (présence de carbone et d'azote) .
Exemple 12
Préparation d' une feuille d' acier inoxydable modifiée par BDPA puis par la triéthylamine
Préparation de l'acide 12-bromododécylphosphonique (BDPA)
Le composé BDPA a été synthétisé en deux étapes. Dans la première étape, on prépare le 12-bromo dodécylphosphonate de diéthyle comme précisé dans l'exemple 1. Dans la deuxième étape, le 12-bromo dodécylphosphonate de diéthyle (2,43 g; 6,32 mmoles) est mis en réaction avec Me3SiBr (2,89 g; 18,93 mmoles) dans 50 ml de CH2Cl2 sec sous agitation à température ambiante pendant 12 heures.
Après concentration par évaporation sous pression réduite on ajoute 50 ml de CH2Cl2 sec puis 1,7 mL d'eau (0,095 mol) . Le mélange obtenu est agité pendant 3 heures à température ambiante puis le solvant est évaporé et le BDPA est purifié par recristallisation dans CH2Cl2 sec (rendement 89 %) . Caractérisation du BDPA
RMN 1H (δ, ppm, 200 MHz, DMSO) : 1,2-1,6 (m, 2OH, CH2), 1,79 (q, 2H, CH2-CH2-Br), 3,53 (t, 3H, 2H, CH2-Br). RMN 31P (δ, ppm, 81 MHz, DMSO) : 27,87.
Préparation d'une feuille d' acier inoxydable modifiée par BDPA
Une feuille d'acier inoxydable identique à celle de l'exemple 7 est modifiée par BDPA dans les mêmes conditions opératoires que la feuille d' acier inoxydable décrite dans l'exemple 10.
Préparation d'une feuille d'acier inoxydable modifiée par BDPA puis par Et3N
La feuille d'acier inoxydable modifiée par BDPA est chauffée à 780C pendant 24 heures dans une solution de 2 mL (14,4 mmoles) de triéthylamine dans 11 mL d' éthanol absolu. Après retour à température ambiante, la feuille d'acier inoxydable est lavée à l' éthanol, puis rincée à l'eau, à 1' éthanol et au chloroforme.
Exemple 13 Préparation d' une poudre de TJ.O2 modifiée par BMImPPE
Préparation du composé BMImPPE
Le composé BMImPPE est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5. Préparation de la poudre de TiO2 modifiée
Dans un ballon de 250 ml, on ajoute 150 ml de solution de BMImPPE dans le chloroforme, à une concentration de 1 mM, à 150 mg de TiO2 (commercialisé par la société NORPRO, de surface spécifique 120 m2/g) . Le mélange est porté à reflux du chloroforme pendant une semaine. Après retour à température ambiante, la solution est éliminée par filtration sur fritte Millipore. La poudre est ensuite lavée abondamment au chloroforme puis rincée successivement à l'eau, l' éthanol, au chloroforme et à l'acétone, puis séchée sous pression réduite à 1200C pendant 15 heures. La caractérisation de la poudre par RMN du solide confirme le greffage (31P, ppm: 26,5; 13C, ppm: 138,6; 125,0; 59,4; 52,3; 38,4; 26,6; 18,3) . Exemple 14
Préparation d'une poudre de TiO2 modifiée par BDPA puis par la triéthylamine
Préparation de l'acide 12-bromododécylphosphonique (BDPA)
Le composé BDPA est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 12. Préparation de la poudre de TiO2 modifiée
Dans un ballon de 250 ml, on ajoute 200 ml d'une solution de BDPA dans l'éthanol absolu (concentration ImM) à 200 mg de TiO2 (commercialisé par NORPRO) . Le mélange est agité trois jours à température ambiante. Après filtration et lavages à l'éthanol, cette poudre est ensuite chauffée au reflux d'un mélange de triéthylamine (2 mL) et d'éthanol (11 mL) pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, la poudre est lavée à l'éthanol et à l'acétone, puis séchée sous pression réduite à 1200C pendant 15 heures. La caractérisation de la poudre par RMN 31P du solide confirme le greffage (pic large centré à 26,3 ppm) .
Exemple 15
Préparation d'une poudre de TiO2 modifiée par DMADPE puis par le bromure d' éthyle
Préparation du DMADPE
Le DMADPE est préparé par réaction de la diméthylamine avec le bromododécylphosphonate de diéthyle (préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1) .
2 g (5,19 mmol) de BDPE dans 25 ml d' acétonitrile sont ajoutés goutte à goutte à 0,24 g (5,19 mmol) de diméthylamine, 1,43 g (10,39 mmol) de K2CO3 et 75 ml d' acétonitrile chauffé à 900C sous atmosphère inerte. Après 12 heures à 900C, le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, les sels sont éliminés par filtration et le filtrat concentré pour donner une huile jaune. Cette huile est purifiée sur colonne de gel de silice (éluant AcOEt/MeOH, 85/15 à 70/30) pour donner le DMADPE. Caractérisation du DMADPE RMN 31P (CDCl3) : 33,19 RMN 1H(CDCl3): 4,13 (m ,0-CH2, 4H); 2,62 (t, CH2-N, 2H); 2,51 (s, N-CH3, 6H); 1,83-1,25 (massif, (CH2) u + OCH2CH3, 28H) Préparation de la poudre de TiO2 modifiée
Dans un ballon de 250 ml, on ajoute 150 ml de solution de DMADPE dans le chloroforme, à une concentration de ImM, à 150 mg de TiO2. Le mélange est porté à reflux du chloroforme pendant une semaine. Après filtration et lavages au chloroforme puis à l'éthanol, cette poudre est ensuite chauffée au reflux d'un mélange de bromoéthane (5 mL) et d'éthanol (8 mL) pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, le solide est ensuite lavé et séché comme dans l'exemple 13. La caractérisation de la poudre par RMN 31P du solide confirme le greffage (pic large centré à 26,1 ppm) .
Exemple 16
Préparation d'une poudre d'hydroxyapatite modifiée par
BMImPPE
Préparation du BMImPPE
Le BMImPPE est synthétisé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5. Préparation de la poudre d'hydroxyapatite modifiée
Dans un ballon de 250 ml, on ajoute 200 ml d'une solution de BMImPPE dans l'éthanol (concentration de 1 mM) à 360 mg d'hydroxyapatite (commercialisée par la société ACROS, surface spécifique 67 m2/g) .
Le mélange est porté à reflux pendant 3 jours. Après retour à température ambiante, le solide est ensuite lavé et séché comme dans l'exemple 13. La caractérisation de la poudre par RMN 31P du solide confirme le greffage (pic large centré à 25,8 ppm en plus d'un signal à 2,6 ppm provenant des unités phosphates de l ' hydroxyapatite) . Exemple 17
Préparation d'une poudre de carbonate de calcium modifiée par BMImPPE
Préparation du BMImPPE
Le BMImPPE est synthétisé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5. Préparation de la poudre de carbonate de calcium modifiée
Dans un ballon de 250 ml, on ajoute 100 ml d'une solution de BMImPPE dans l ' éthanol (concentration de 1 mM) à 400 mg de CaCO3 (surface spécifique 30 m2 /g) . Le mélange est agité trois jours à température ambiante. Le solide est ensuite lavé et séché comme dans l'exemple 13. La caractérisation de la poudre par RMN 31P du solide confirme le greffage (pic large centré à 26,3 ppm) .
Exemple 18
Préparation d'une poudre d' hydroxyapatite modifiée par BDPA puis la triéthylamine
Préparation de l'acide 12-bromododécylphosphonique (BDPA)
Le composé BDPA a été synthétisé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 12. Préparation de la poudre d' hydroxyapatite modifiée
Une solution d'acide 12-bromododécylphosphonique dans l'éthanol absolu (1 mM) , est ajustée à pH = 6 par ajout d'une solution de NaOH 0,1 M. Dans un ballon de 250 ml, 200 ml de cette solution sont ajoutés à 360 mg d' hydroxyapatite (commercialisée par la société Acros, surface spécifique 67 mVg) . Le mélange est agité trois jours à température ambiante.
Après lavage à l'éthanol, cette poudre est chauffée à reflux pendant 12 heures dans l'éthanol absolu, puis elle est ensuite chauffée au reflux d'un mélange de triéthylamine (2 mL) et d1 éthanol (11 mL) pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, le solide est ensuite lavé et séché comme dans l'exemple 13. La caractérisation de la poudre par RMN 31P du solide confirme le greffage (pic large centré à 26,1 ppm) . Exemple 19
Préparation d'une poudre de carbonate de calcium modifiée par BDPA puis la triéthylamine
Préparation de l'acide 12-bromododécylphosphonique (BDPA)
Le composé BDPA a été synthétisé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 12. Préparation de la poudre de carbonate de calcium modifiée
Une solution d'acide 12-bromododécylphosphonique dans l'éthanol absolu (1 mM) est ajustée à pH = 6 par ajout d'une solution de NaOH 0,1 M. Dans un ballon de 250 ml, 100 ml de cette solution sont ajoutés à 400 mg de CaCC>3 (surface spécifique 30 m2/g). Le mélange est agité trois jours à température ambiante.
Après lavage à l'éthanol cette poudre est chauffée à reflux pendant 12 heures dans l'éthanol absolu, puis elle est chauffée au reflux d'un mélange de triéthylamine (2 mL) et d'éthanol (11 mL) pendant 24 heures. Après retour à température ambiante, le solide est ensuite lavé et séché comme dans l'exemple 13. La caractérisation de la poudre par RMN 31P du solide confirme le greffage (pic large centré à 26,5 ppm) .
Exemple 20 Tests bactériologiques
Les tests bactériologiques ont été effectués en utilisant la bactérie Pseudomona Aeruginosa.
Ces tests ont été réalisés sur les échantillons obtenus dans les exemples 1 à 4 et 6 à 12, désignés ci-après respectivement par « échantillons H, A, B, I, M, C, D, E, O, N, P », et sur 8 échantillons témoins.
Les échantillons témoins sont constitués d'une feuille de titane (échantillons F et J), d'une feuille d'acier inoxydable (échantillons G, Q), d'une feuille de titane modifiée par du MDPA (échantillon K), d'une feuille de titane modifiée par du APPE (échantillon L), d'une feuille de titane modifiée par du AEADPE (échantillon R) et d'une feuille d' acier inoxydable modifiée par du BDPA (échantillon S) . Les feuilles servant de témoin modifiées par MDPA, par APPE, par AEADPE et par BDPA l'ont été dans les mêmes conditions opératoires que celles décrites respectivement dans les exemples 1, 4, 6 et 12. Toutes les feuilles servant de témoin ont été, avant d'être utilisées pour les tests, immergées dans 5 ml d' éthanol absolu.
Les échantillons (feuilles de dimensions 1 cm x 1 cm pour les échantillons A à G et feuilles de dimensions 1,8 cm x 1,8 cm pour les échantillons H à S) sont placés verticalement dans les puits d'une plaque de culture.
On introduit un milieu de culture pour bactéries (de type Muller Hinton) puis une suspension homogène de bactéries (de densité optique à 600 nm égale à 0,05) .
La plaque de culture est placée pendant 72 heures dans une étuve à 370C sous CO2 (atmosphère humide) . Un film de bactéries se forme à la surface des échantillons.
Après lavage à l'eau pour éliminer les bactéries non adhérentes qui ne forment pas le biofilm, les échantillons sont colorés au cristal violet (qui est un colorant se fixant sélectivement sur les bactéries) , puis rincés abondamment à l'eau pour éliminer l'excès de cristal violet. On ajoute ensuite 1 ml de DMSO pour solubiliser le cristal violet. La mesure de la densité optique à 600 nm des solutions de colorant dans le DMSO permet de quantifier les bactéries provenant du biofilm.
Les résultats des tests bactériologiques sont, regroupés dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Pour tous les échantillons libérant des ions Ag+ ou du monoxyde d'azote (échantillons A, B, C, D, E, H, I, M), on observe une très nette diminution (65 à 89%) du nombre de bactéries adhérentes formant un biofilm, par rapport aux échantillons témoins (supports Ti ou acier non modifiés) . De plus, pour les échantillons K, L et R, avant réaction avec les ions Ag+, les nanoparticules d'argent ou le NO, la diminution est beaucoup plus faible (<15%) . Cela confirme que l'activité anti-bactérienne provient de la libération en milieu physiologique des ions Ag+ ou du monoxyde d'azote présents sur les substrats modifiés par le procédé selon 1' invention .
Pour les échantillons présentant des fonctions ammonium quaternaires (échantillons N, 0, P) , la diminution du nombre de bactéries adhérentes formant un biofilm, par rapport aux échantillons témoins (supports Ti ou acier non modifiés), est comprise entre 64 et 68%. La diminution est très faible pour l'échantillon S, modifié uniquement par le BDPA. L'activité anti-bactérienne provient donc bien de la présence des fonctions ammonium quaternaires sur les substrats modifiés par le procédé selon l'invention.

Claims

Revendications
1. Procédé de modification d'un substrat inorganique visant à lui conférer des propriétés anti-microbiennes, ledit procédé consistant à greffer en une ou plusieurs étapes sur une surface dudit substrat des groupements ayant des propriétés anti-microbiennes intrinsèques ou des groupements capables de libérer des espèces ayant des propriétés anti-microbiennes, le greffage étant effectué par l'intermédiaire d'un agent de couplage organophosphoré, caractérisé en ce que l'agent de couplage organophosphoré est choisi parmi les acides phosphoniques et les phosphonates de formule RPO (OX) 2, les bis-phosphonates de formule RR' [PO (OX) 2] 2, les acides phosphiniques et les phosphinates de formule RR1PO(OX), les monoalkyle phosphates de formule ROPO(OX)2, et les dialkyle phosphates de formule (RO)(RO)PO(OX), dans lesquelles :
• X représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les ions métalliques, les ions ammonium, les groupements alkyle ou aryle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupements trialkylsilyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone ;
• R est un groupement organique choisi parmi :
- les groupements qui ont des propriétés antimicrobiennes intrinsèques ; les groupements qui sont capables de libérer des espèces ayant des propriétés anti-microbiennes choisis parmi les groupements libérant du monoxyde d'azote et les groupements libérant des acides carboxyliques ; les groupements R" qui, après modification, ont des propriétés anti-microbiennes intrinsèques ou sont capables de libérer des espèces ayant des propriétés anti-microbiennes, lesdits groupements R étant choisis parmi les groupements -(CH2Jn-SH,
- (CH2) n-CN, -(CH2Jn-NH2, -(CHz)n- [NH- (CH2)Jn-NH2,
- (CH2) n-NMe2, - (CH2) n-Hal, HaI représentant un atome d'halogène, n étant compris entre 1 et 20, n étant compris entre 1 et 5, n étant compris entre 1 et 10;
• R' est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un groupement organique répondant à la définition desdits groupements R.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupements ayant des propriétés antimicrobiennes intrinsèques sont choisis parmi les groupements comportant une ou plusieurs fonctions ammonium, pyridinium, imidazolium, phosphonium, sulfate, biguanide, carbanilide, amidine, pyrimidine, hydroxyquinoléine, acide carboxylique, des peptides, des enzymes.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent de couplage est le 3- (bromure de N-méthyl imidazolium) propylphosphonate de diéthyle (BMImPPE) .
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent de couplage est l'acide 3- (bromure de N- méthyl imidazolium) propylphosphonique (BMImPPA) .
5 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupements capables de libérer des espèces ayant des propriétés anti-microbiennes sont des groupements libérant du monoxyde d'azote choisis parmi les groupements diazénium diolates et les groupements oxynitroxy.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupements capables de libérer des espèces ayant des propriétés anti-microbiennes sont des groupements libérant des acides carboxyliques choisis parmi les groupements esters ou amides.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupements R" sont modifiés par immersion dans une solution de nanoparticules d'argent ou dans une solution de AgNO3.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupements R" sont choisis parmi les groupements - (CH2) n-NH2 et - (CH2) n-NH- (CHz)2-NH2, et en ce que lesdits groupements R" sont modifiés par mise sous atmosphère de monoxyde d'azote gazeux.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupements R" sont des groupements - (CH2) n~NMe2, et en ce que lesdits groupements R" sont modifiés par chauffage dans une solution de bromure d'alkyle.
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupements R" sont des groupements - (CH2) n~Br, et en ce que lesdits groupements R" sont modifiés par chauffage dans une solution de triéthyle aminé.
11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de couplage est choisi parmi l'acide 12-mercaptododécylphosphonique (MDPA), l'acide 2-aminoéthyl- phosphonique (AEPA) , le diéthyle 3-aminopropylphosphonate (APPE), l'acide 12-bromododécylphosphonique (BDPA), le 3 (N,N-diméthylamino) dodécylphosphonate de diéthyle (DMADPE), le 3- (bromure de N-méthyl imidazolium) propylphosphonate de diéthyle (BMImPPE), l'acide 3- (bromure de N-méthyl imidazolium) propylphosphonique (BMImPPA) et le 12-N- (aminoéthyl) - aminododécylphosphonate de diéthyle (AEADPE) .
12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le substrat à traiter est choisi parmi les métaux, les oxydes métalliques, les hydroxydes métalliques, les carbonates métalliques, les phosphates métalliques.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le substrat à traiter est choisi parmi un acier inoxydable, un acier galvanisé, du titane, du titane recouvert d' hydroxyapatite, un alliage à base de titane ou de chrome, de l'aluminium, du cuivre, de l'oxyde de titane, de l'oxyde de zirconium, de l'oxyde d'aluminium, un carbonate de calcium, de l' hydroxyapatite .
14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent de couplage est greffé sur la surface dudit substrat par immersion dudit substrat dans une solution contenant ledit agent de couplage.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la concentration de l'agent de couplage dans la solution est comprise entre 0,1 et 100 mM.
16. Substrat inorganique modifié obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu' il a une surface à laquelle sont liés des groupes organophosphorés ayant au moins un substituant organique R1, ledit substituant organique R1 possédant des propriétés anti-microbiennes ou étant susceptible de libérer, en milieu physiologique, une espèce possédant des propriétés anti-microbiennes, caractérisé en ce que les groupes organophosphorés sont de type phosphonate de formule R1POi-X(OX)2-Y(OM)x+7, bis-phosphonate de formule R1R2 [POi-x (OX)2-Y (OM) x+y] 2, phosphinate de formule R1R2POi-X(OX)I-Z(OM)x+2, ou phosphate de formule R1OPOi-X (OX)2-Y (OM) x+y ou diester (R1O) (R2O)PO R1R2POi-X(OX)I-Z(OM)x+2 , dans lesquels :
• X représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les ions métalliques, les ions ammonium, les groupements alkyle ou aryle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupements trialkylsilyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone ;
• R1 est un groupement organique choisi parmi :
- les groupements qui ont des propriétés antimicrobiennes intrinsèques ; les groupements qui sont capables de libérer des espèces ayant des propriétés anti-microbiennes, lesdits groupements étant choisis parmi les groupements libérant des ions métalliques, les groupements libérant du monoxyde d'azote ou les groupements libérant des acides carboxyliques ;
• R2 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle ou un groupement organique pouvant éventuellement faire partie des groupements R1 définis ci-dessus ;
• M représente le métal du substrat ;
• x vaut 0 ou 1 ;
• y vaut 0, 1, ou 2 ;
• Z vaut 0 ou 1.
17. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi un métal, un oxyde métallique, un hydroxyde métallique, un carbonate métallique, un phosphate métallique, portant à sa surface des groupements possédant des propriétés anti-microbiennes ou des groupements susceptibles de libérer des éléments possédant des propriétés anti-microbiennes choisis parmi les groupements libérant des ions métalliques, les groupements libérant du monoxyde d'azote ou les groupements libérant des acides carboxyliques .
18. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce que les groupements qui ont des propriétés antimicrobiennes intrinsèques sont choisis parmi les groupements comportant une ou plusieurs fonctions ammonium, pyridinium, imidazolium, phosphonium, sulfate, biguanide, carbanilide, amidine, pyrimidine, hydroxyquinoléine, acide carboxylique, des peptides, des enzymes.
19. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce que les groupements libérant des ions métalliques sont choisis parmi les groupements portant une ou plusieurs fonctions aminé, acide, thiol, cyano, ou disulfure, complexant des ions ou des particules métalliques.
20. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce que les groupements libérant du monoxyde d'azote sont choisis parmi les groupements diazénium diolates et les groupements oxynitroxy.
21. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce que les groupements libérant des acides carboxyliques sont des groupements esters ou amides .
22. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce que le groupement R1 est un groupement - (CH2) i2~SH ayant fixé des ions Ag+ ou des particules d'argent.
23. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce que le groupement R1 est un groupement -(CH2Ji2-Br ayant fixé une aminé tertiaire.
24. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce que le groupement R1 est un groupement -(CH2)I2-NMe2 ayant fixé du bromure d'alkyle.
25. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce que le groupement R1 est un groupement -(CH2) 2-NH2 ayant fixé du monoxyde d'azote.
26. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce que le groupement R1 est un groupement - (CH2) 3-NH2 ayant fixé du monoxyde d'azote.
27. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce que le groupement R1 est un groupement - (CH2) 12-NH- (CH2) 2~NH2 ayant fixé du monoxyde d'azote.
28. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce que le groupement R1 est un groupement - (CH2) 3-C3HsN2MeBr .
29. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une feuille de titane ou d'une feuille d'acier inoxydable, ladite feuille étant modifiée par MDPA et des ions Ag+.
30. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une feuille de titane modifiée par MDPA et des particules d'argent.
31. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une feuille de titane ou d'une feuille d'acier inoxydable, ladite feuille étant modifiée par AEPA et du monoxyde d'azote NO.
32. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une feuille de titane ou d'une feuille d'acier inoxydable, ladite feuille étant modifiée par APPE et du monoxyde d'azote NO.
33. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une feuille de titane, ladite feuille étant modifiée par AEADPE et du monoxyde d'azote NO.
34. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une feuille de titane, d'une feuille d'acier inoxydable, de poudre de TiO2, de poudré d' hydroxyapatite, ou de poudre de carbonate de calcium, ladite feuille ou ladite poudre étant modifiée par BMImPPE.
35. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une feuille d'une feuille d'acier inoxydable, ladite feuille étant modifiée par BMImPPA.
36. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une feuille d'acier inoxydable, de poudre de TiO2, de poudre d' hydroxyapatite ou de poudre de carbonate de calcium, ladite feuille ou ladite poudre étant modifiée par BDPA et de la triéthylamine .
37. Substrat selon la revendication 16, caractérisé en ce qu' il est constitué de poudre de TiO2 modifiée par du DMADPE et du bromure d'éthyle.
38. Utilisation d'un substrat selon l'une quelconque des revendications 16 à 37, dans des implants, des instruments chirurgicaux, des échangeurs de chaleur, des éléments de tuyauterie, ou des pièces formées de matériaux composites polymère-charge.
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