WO2007079820A1 - Triazolderivate - Google Patents

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WO2007079820A1
WO2007079820A1 PCT/EP2006/011277 EP2006011277W WO2007079820A1 WO 2007079820 A1 WO2007079820 A1 WO 2007079820A1 EP 2006011277 W EP2006011277 W EP 2006011277W WO 2007079820 A1 WO2007079820 A1 WO 2007079820A1
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beta
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compounds
salts
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PCT/EP2006/011277
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Bertram Cezanne
Christiane Amendt
Hartmut Greiner
Ulrich Graedler
Guenter Hoelzemann
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • the present invention relates to compounds and to the use of compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases, in particular the TGF-beta receptor kinases, also plays a role, pharmaceutical compositions containing these compounds, as well as the use the compounds for the treatment of kinase-related diseases.
  • Transforming growth factor beta is the prototype of the TGF-beta superfamily, a family of highly conserved, pleiotrophic growth factors that play important roles during both embryonic development and in the adult organism.
  • TGF-beta 1, 2 and 3 three isoforms of TGF-beta (TGF-beta 1, 2 and 3) have been identified, with TGF-beta 1 being the most abundant isoform (Kingsley (1994) Genes Dev 8: 133-146).
  • TGF-beta 3 is only expressed in mesenchymal cells, whereas TGF-beta 1 is found in mesenchial and epithelial cells.
  • TGF-beta is synthesized as a preproprotein and delivered in an inactive form to the extracellular matrix (Derynck (1985) Nature 316: 701-705; Bottinger (1996) PNAS 93: 5877-5882).
  • LAP latency associated peptides
  • one of the 4 isoforms of the latent TGF-beta binding protein (LTBP 1-4) may also be bound to TGF-beta ( Gentry (1988) Mol Cell Biol 8: 4162-4168, Munger (1997) Kindey Int 51: 1376-1382).
  • the activated ligand TGF-beta mediates its biological activity via three membrane-bound TGF-beta receptors, the ubiquitously expressed type I and type II receptors and the type III receptors betaglycan and endoglin, the latter being expressed only in endothelial cells (Gougos (1990) J Biol Chem 264: 8361-8364, Loeps-Casillas (1994) J Cell Biol 124: 557-568). Both type III TGF-beta receptors lack an intracellular kinase domain that allows signal transduction into the cell.
  • type III TGF-beta receptors bind all three TGF-beta isoforms with high affinity and also type II TGF-beta receptor has a higher affinity for ligands bound to type III receptor, the biological function presumably exists in the regulation of the availability of ligands for type I and type II TGF-beta receptors (Lastres (1996) J Cell Biol 133: 1109-1121; Lopes-Casillas (1993) Cell 73: 1435-1344).
  • the structurally closely related type I and type II receptors have a serine / threonine kinase domain in the cytoplasmic region that is responsible for signal transduction.
  • Type II TGF-beta receptor binds TGF-beta, whereupon the type I TGF-beta receptor is recruited to this signal-relaying complex.
  • the serine / threonine kinase domain of the type II receptor is constitutively active and can phosphorylate seryl residues in the so-called GS domain of the type I receptor in this complex. This phosphorylation activates the kinase of the type I receptor, which in turn is able to phosphorylate intracellular signaling mediators that can phosphorylate SMAD proteins and thus initiate intracellular signal transduction (summarized in Derynck (1997)
  • the proteins of the SMAD family serve as substrates for all TGF-beta
  • R-SMADs receptor-associated SMADs
  • SMAD1 TGF- ⁇ receptor kinases
  • Co-SMADs Co-SMADs interacting with the R-Smads during the
  • SMAD6, 7 which inhibit the activity of the above-mentioned SMAD proteins.
  • SMAD2 and SMAD3 are the TGF-beta specific signaling mediators.
  • SMAD2 / SMAD3 are phosphorylated by the type I TGF-beta receptor, allowing them to associate with SMAD4.
  • SMAD2 / SMAD3 and SMAD4 can now be translocated into the cell nucleus and there initiate transcription of the TGF-beta regulated genes directly or via other proteins (summarized in Itoh (2000) Eur J Biochem 267: 6954-6967; 2003) Cell 113: 685-700).
  • TGF-beta The spectrum of functions of TGF-beta is broad and depends on cell type and differentiation status (Roberts (1990)
  • TGF-beta Functions that are influenced by TGF-beta include: apoptosis,
  • TGF-beta plays an important role in various biological processes. During embryonic development, it is expressed at sites of morphogenesis, and particularly at sites of epithelial-mesenchymal interaction, where it induces important differentiation processes (Pelton (1991) J Cell Biol 115: 1091-1105). TGF-beta also plays a key role in self-renewal and maintenance of an undifferentiated state of stem cells (Mishra (2005) Science 310: 68-71). In addition, TGF-beta also fulfills important functions in the regulation of the immune system. It is generally immunosuppressive, as it has u.a. the proliferation of
  • Lymphocytes inhibits and restricts the activity of tissue macrophages.
  • TGF-beta suppresses inflammatory reactions and helps to avoid excessive immune reactions - A -
  • TGF-beta Another function of TGF-beta is the regulation of cell proliferation. TGF-beta inhibits the growth of cells of endothelial, epithelial and hematopoietic origin but promotes the growth of cells of mesenchymal origin (Tucker (1984) Science 226: 705-707, Shipley (1986) Cancer Res 46: 2068-2071, Shipley (1985) PNAS 82: 4147-4151). Another important function of TGF-beta is the regulation of cellular adhesion and cell-cell interactions.
  • TGF-beta promotes the construction of the extracellular matrix by the induction of extracellular matrix proteins, e.g. Fibronectin and collagen.
  • TGF-beta reduces the expression of matrix-degrading metalloproteases and metalloproteinase inhibitors (Roberts (1990) Ann NY Acad 580: 225-232, Ignotz (1986) J Biol Chem 261: 4337-4345, Overall (1989) J. Biol Chem 264: 1860-1869); Edwards (1987) EMBO J 6: 1899-1904).
  • TGF-beta plays an important role in many physiological conditions, such as the
  • TGF-beta is one of the key growth factors in wound healing (summarized in O 'Kane (1997) Int J Biochem Cell Biol 29: 79-89). During the granulation phase, TGF-beta is released from platelets at the site of injury. TGF-beta then regulates its own production in macrophages and induces the secretion of other growth factors eg by monocytes. The most important functions during wound healing include the stimulation of inflammatory cell chemotaxis, the synthesis of extracellular matrix and the regulation of proliferation, differentiation and gene expression of all major cell types involved in the wound healing process.
  • TGF-beta mediated effects, in particular the regulation of the production of extracellular matrix (ECM) for fibrosis or in the skin can lead to scars (Border (1994) N Engl J Med 331: 1286-1292).
  • ECM extracellular matrix
  • TGF-beta For fibrotic diseases, diabetic nephropathy and glomeronephritis, TGF-beta has been shown to promote renal cell hypertrophy and pathogenic accumulation of the extracellular matrix. The interruption of the TGF-beta signaling pathway by treatment with anti-TGF-beta antibodies prevents the
  • TGF-beta also plays an important role in liver fibrosis.
  • the activation of the hepatic stellate cells (hepatic stellate cell), which is essential for the development of liver fibrosis, into myofibroblasts, the main producer of the extracellular matrix in the context of the
  • TGF-beta also plays a key role in carcinogenesis (reviewed in Derynck (2001) Nature Genetics: 29: 117-129, Elliott (2005) J Clin One 23: 2078-2093). In the early stages of cancer development, TGF-beta counteracts carcinogenesis. This tumor suppressing effect is mainly due to the ability of TGF-beta to inhibit the division of epithelial cells. In contrast, TGF-beta promotes cancer growth and metastasis in late-stage tumors. This can be attributed to the fact that most epithelial tumors develop a resistance to the growth-inhibiting effect of TGF-beta and TGF-beta. beta simultaneously supports the growth of cancer cells through other mechanisms. These mechanisms include the promotion of angiogenesis, the immunosuppressive effect, the tumor cells in the
  • TGF-beta promotes this process through its cellular ability
  • TGF-beta plays ⁇ 5 important role in the promotion of cancer growth is also demonstrated studies that show a correlation between strong TGF-beta expression and a poor prognosis. Increased TGF-beta levels have been found in patients with prostate, breast, colon and lung cancer (Wikström
  • TGF-.beta activity include those conditions wherein TGF-.beta. Synthesis is stimulated such that TGF-.beta. Is present at elevated levels, or wherein the latent TGF-.beta. Protein is undesirably activated or incorporated into the active TGF- ⁇
  • TGF-.beta. Receptors are upregulated or wherein the TGF-.beta. Protein has increased binding to cells or to the extracellular matrix at the site of the disease.
  • impaired activity refers to any condition in which the biological activity of TGF- ⁇ is undesirably high, regardless of the cause.
  • TGF-ß1 A number of diseases have been linked to the overproduction of TGF-ß1.
  • Inhibitors of the intracellular TGF- ⁇ signaling pathway are suitable treatments for fibroproliferative disorders.
  • Fibroproliferative disorders specifically include renal disorders associated with unregulated TGF- ⁇ activity, and severe fibrosis, including glomerulonephritis (GN), such as mesangial proliferative GN, immune GN, and crescent GN.
  • Other renal conditions include diabetic nephropathy, renal interstitial fibrosis, renal fibrosis in transplant patients receiving cyclosporin, and nephropathy associated with HIV.
  • Collagen vascular disorders include progressive systemic sclerosis, polymyositis, scleroderma, dermatomyositis, eosinophilic fascitis, morphea, or those associated with the incidence of Raynaud's syndrome.
  • Pulmonary fibrosis caused by excessive TGF- ⁇ activity includes adult respiratory distress syndrome, idiopathic pulmonary fibrosis, and interstitial pulmonary fibrosis, often associated with autoimmune disorders such as systemic lupus erythematosus and scleroderma, chemical contact, or allergies.
  • Another autoimmune disorder associated with fibroproliferative properties is rheumatoid arthritis.
  • Ocular disorders associated with a fibroproliferative condition include proliferative vitreoretinopathy, which occurs during retinal reattachment surgery, cataract extraction with intraocular lens implantation, and post-glaucoma drainage surgery, and are associated with TGF- ⁇ 1 overproduction.
  • Fibrosis disorders associated with TGF-ß1 overproduction can be linked to chronic conditions such as kidney, lung, and lung fibrosis
  • TGF- ⁇ 1 Liver, and more acute conditions such as skin scarring and restenosis (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19 (4): 329-344).
  • the synthesis and secretion of TGF- ⁇ 1 by tumor cells can also lead to immunosuppression, as observed in patients with aggressive brain or breast tumors (Arteaga, et al., (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576).
  • the course of Leishmania infection in mice is drastically altered by TGF- ⁇ 1 (Barral-Netto, et al. (1992) Science 257: 545-547).
  • TGF- ⁇ 1 worsened the disease, whereas TGF- ⁇ 1 antibodies halted the progression of the disease in genetically susceptible mice. Genetically resistant mice became susceptible to Leishmania infection upon administration of TGF- ⁇ 1.
  • TGF- ⁇ 1 levels are elevated in diabetic glomerulosclerosis in humans (advanced neuropathy) (Yamamoto, et al., (1993) Proc Natl Acad., 90: 1814-1818).
  • TGF-ß1 is an important mediator in the Genesis of renal fibrosis in a number of animal models (Phan, et al.
  • TGF- ⁇ 1 may be a factor in the progressive thickening of the arterial wall, which is caused by the proliferation of smooth muscle cells and the deposition of extracellular matrix in the artery after the balloon vessel plastic.
  • the diameter of the resealed artery can be reduced by 90% due to this thickening, and since the majority of the reduction in diameter is due to the extracellular matrix and not to the bodies of smooth muscle cells, these vessels can be reopened to 50% by simply removing the excess Deposition of the extracellular matrix is reduced.
  • TGF- ⁇ 1 gene expression was associated with both extracellular matrix synthesis and hyperplasia (Nabel, et al., 1993). Proc Natl.
  • TGF- ⁇ 1-induced hyperplasia was not as extensive as that induced with PDGF-BB, but the extracellular matrix was more pronounced with TGF- ⁇ 1 transfectants. There was no deposition of extracellular matrix in FGF-1 (a secreted form of FGF) -induced hyperplasia in this gene transfer model in pigs (Nabel (1993) Nature 362: 844-846). There are several types of cancer, and the tumor-produced TGF- ⁇ 1 can be harmful.
  • TGF- ⁇ 1 has been associated with angiogenesis, metastasis, and poor prognosis in human prostate and advanced colorectal cancer (Wikstrom, P., et al., (1988) Prostate 37, 19-29; Saito, H., et al. (1999) Cancer 86: 1455-1462).
  • Breast cancer is associated with a poor prognosis associated with elevated TGF- ⁇ (Dickson, et al., (1987) Proc Natl Acad. See, USA 84: 837-841; Kasid, et al. (1987) Cancer Res.
  • TGF- ⁇ can cause endocrine immunosuppression.
  • High plasma concentrations of TGF- ⁇ 1 show a poor prognosis for patients with advanced breast cancer (Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328: 1592-1598).
  • TGF- ⁇ transforming growth factor ⁇
  • EL4 normally lethal TGF- ⁇ overexpressing lymphoma tumor
  • EL4 normally lethal TGF- ⁇ overexpressing lymphoma tumor
  • TGF- ⁇ may act as a powerful tumor suppressor and may mediate the effects of some chemopreventive agents. At some point during
  • TGF-ß-dependent growth inhibition To deprive tumor cells of the TGF-ß-dependent growth inhibition parallel to the appearance of biologically active TGF-ß in the microenvironment.
  • the dual tumor suppression and tumor promotion roles ⁇ i n u of TGF-beta has been shown in a transgenic system most clearly, the TGF-ß in keratinocytes overexpressed.
  • transgenics were more resistant to the formation of benign skin lesions, the rate of metastasis conversion in the transgenes was dramatically increased
  • TGF- ⁇ 1 The production of TGF- ⁇ 1 by malignant cells in primary tumors appears to increase with progressive stages of tumor progression. Studies in many major epithelial cancers suggest that the increased production of TGF- ⁇ 0 by human cancer may be a relatively late event during the course of human cancer
  • Tumor progression occurs.
  • this tumor-associated TGF-ß helps the tumor cells to a selective advantage and promotes tumor progression.
  • the effects of TGF- ⁇ on cell-cell and cell-stromal interactions lead to a greater propensity for invasion and metastasis.
  • Tumor-associated TGF- ⁇ may allow tumor cells to escape immune surveillance as it is a potent inhibitor of clonal expansion of activated lymphocytes. It has also been shown that TGF- ⁇ inhibits the production of angiostatin. 0
  • Cancer therapy modalities such as radiation therapy and chemotherapy, induce the production of activated TGF- ⁇ in the tumor, thereby selecting outgrowth of malignant cells that are resistant to TGF- ⁇ growth inhibitory effects.
  • these 5 anticancer treatments increase the risk and accelerate the development of tumors with increased growth and invasiveness.
  • agents that trigger TGF-ß-mediated signal transduction can be a very efficient therapeutic strategy. It has been shown that the resistance of the tumor cells to TGF-ß
  • TGF- ⁇ in the stroma may even be detrimental as it makes the microenvironment more conductive to tumor progression and contributes to tissue damage leading to fibrosis.
  • TGF- ⁇ signal transduction inhibitors probably have an advantage for the treatment of advanced cancer alone and in combination with other therapies.
  • the compounds are useful for the treatment of cancer and other disease states influenced by TGF-ß can be by inhibiting TGF-beta in a patient in need thereof, by subjecting the compound (s) is administered to the patient or , TGF-ß is too
  • T.A. McCaffrey TGF-ßs and TGF-ß
  • the compounds of the present invention preferably exhibit beneficial biological activity that is useful in enzyme-based assays, e.g. Example assays as described herein are readily detectable.
  • the compounds of the invention preferably exhibit and effect an inhibiting effect, usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range.
  • the compounds of the present invention are useful in the prophylaxis and / or treatment of diseases which are dependent on said signal pathways by interaction with one or more of said signal pathways.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of the signaling pathways described herein.
  • Preferred subject of the invention are therefore compounds of the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of the TGFß signaling pathway.
  • Another object of the present invention is the use of one or more compounds of the invention in the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably the diseases described here, which are caused, mediated and / or propagated by an increased TGFß activity.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. B. a 5
  • mice Mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of a human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro A c .
  • a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or inhibit migration, usually between about one hour and one week.
  • Cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease used, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the undesirable cell population in the target tissue while maintaining the viability of the patient.
  • the treatment will be in
  • O Q generally continued until a significant reduction, for. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • kinase activity is well known to those skilled in the art.
  • Generic test systems for the determination of kinase activity with substrates eg histone (eg Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) or the basic myelin protein are described in the literature (eg Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr, JR 1992, J.
  • Non-radioactive ELISA assay methods use specific 5 phospho-antibodies (Phospho-AK).
  • the phospho-AK binds only the phosphorylated substrate. This bond is linked to a second peroxidase chemiluminescence conjugated anti-sheep antibodies (Ross et al., 2002, Biochem J., just before publication, manuscript BJ20020786).
  • the compounds B2, B3, B4, B5, B8, B9, B10, B12, B14, B16 11 , B17, B19, "B20” are described in DE 2 409 308 as active pharmaceutical ingredients with analgesic and / or antiinflammatory effect
  • the compounds "B1", “B6", “B7”, “B11”, “B13”, “B15”, “B18”, “B21”, “B22” are described by E. Szarvasi et al., Eur. J. Med., 1978, 13, 113-119, as analgesic and / or anti-inflammatory drugs.
  • TGF-beta inhibitors are disclosed as TGF-beta inhibitors in WO 03/042211 A1. Again, other triazole derivatives are known as TGF-beta inhibitors
  • Biyclic pyrrole derivatives are described as TGF-beta inhibitors in WO 02/094833. SUMMARY OF THE INVENTION
  • the invention relates to compounds selected from the group
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • solvates of the compounds are deposits of inert solvent molecules understood by the connections that are due to their mutual
  • Solvates are e.g. Mono- or dihydrate or
  • an effective amount means that amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • the term "therapeutically effective amount” means an amount which, compared to a corresponding subject who has not received this amount, results in: improved curative treatment, cure, prevention or elimination of a disease, a disease, a disease state, complaint, disorder or side effects or also the reduction in Q of the progress of a disease, complaint or disorder.
  • the term "therapeutically effective amount” also includes the amounts effective to increase normal physiological function. 5
  • the invention also provides the use of mixtures of the compounds according to the invention, for example mixtures of two diastereomers, for example in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000th These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • the compounds according to the invention can preferably be obtained by reacting tetrahydrobenzo [d] [1,4] diazepine-2-thione derivatives with 0
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the reaction time is between 5 minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, 5
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propan
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide;
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid
  • Nitro compounds such as 5
  • Nitromethane or nitrobenzene are Nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents. Particularly preferred is 1-butanol.
  • suitable salts form by reacting the compound with a suitable base to the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; alkaline earth metal
  • OQ hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, eg potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • Alkali metal alcoholates eg potassium ethanolate and sodium propanolate
  • organic bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of the invention are also included.
  • Compounds can acid addition salts form in that one of these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as ethanesulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate , Tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like.
  • organic and inorganic acids for example hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and monoarylsulfonates such as
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate , Cyclopentane propionate, digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate,
  • Fumarate Galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-
  • Methyl benzoate monohydrogen phosphate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is not limiting.
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium -
  • Sodium and zinc salts but this is not intended to be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts
  • Compounds derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include primary, secondary and salts tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline,
  • Triethylamine trimethylamine, tripropylamine and tris (hydroxymethyl) - methylamine (tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Groups can be, with agents such as (CrC 4 ) alkyl halides, for example, methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide;
  • Ci 8 alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • AryKCrC-Oalkyl halides e.g. Benzyl chloride and phenethyl bromide quaternize.
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate,
  • Meglumine nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be limiting.
  • the free base form is contacted with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the invention are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • Invention also multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, Diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • pharmaceutically acceptable salt as used herein means an active ingredient containing a compound of the invention in the form of one of its salts, especially when that salt form is the active ingredient compared to the free form of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient previously used, imparts improved pharmacokinetic properties.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance may also first impart a desired pharmacokinetic property to this active ingredient which it has not previously possessed, and may even positively influence the pharmacodynamics of this active ingredient in terms of its therapeutic activity in the body.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a moiety may contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the condition being treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations can be used in
  • Preferred unit dosage formulations are those containing a daily or partial dose, as indicated above, or a corresponding fraction thereof of an active ingredient. Furthermore, such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art. 5
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal,
  • compositions including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal) routes.
  • vaginal or parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal routes.
  • parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal routes.
  • ⁇ 5 known methods be prepared by or to the excipient (s) or excipient (s) is brought together, for example, the active ingredient with the.
  • compositions adapted for oral administration are provided.
  • Capsules or tablets may be used as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the form of a tablet or capsule, can be combined with an oral, non - toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as, for example, ethanol, glycerol, water and the like.
  • an oral, non - toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as, for example, ethanol, glycerol, water and the like.
  • Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and using a similarly comminuted pharmaceutical grade
  • Carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants such as e.g. highly dispersed silicic acid, talc, 5
  • Magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers e.g. Agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes may also be incorporated into the mixture c .
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol,
  • the mittein include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent, and pressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by mixing the appropriately comminuted compound with
  • a diluent or a base as described above, and optionally with a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a Wegsverlangsamer, such as paraffin, a absorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent , such as bentonite,
  • a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a Wegsverlangsamer, such as paraffin, a absorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent , such as bentonite,
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are formed in
  • Granules are broken up.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared so that the release is prolonged or retarded, such as by coating or embedding of particulate material in polymers, wax, etc.
  • the compounds of the invention can also be administered in the form of liposome delivery systems, e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g.
  • Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • Drug carriers are coupled.
  • Such polymers may include polyvinyl pyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamide phenol,
  • Polyhydroxyethylaspartamidphenol or polyethylene oxide polylysine substituted with Palmitoylresten include.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyano-acrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • compositions adapted for transdermal administration may be used as stand-alone patches for longer, narrower patches
  • Pharmaceutical compounds 5 adapted for topical administration may be used as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions,
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used with either a paraffinic or water miscible cream base.
  • the active ingredient may be a ⁇ c cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base to be formulated.
  • eye drops wherein the active ingredient is in
  • a suitable carrier in particular an aqueous solvent, dissolved or suspended.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500
  • Microns which is administered in the manner in which snuff is absorbed, ie by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid as a carrier substance include solutions of active substance in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists that can be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • Formulations include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes, by which the formulation is isotonic with the blood of the treatment
  • Recipient is included; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • sterile carrier liquid e.g. Water for injections
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration
  • a therapeutically effective amount of a compound of the invention will depend on a number of factors including, but not limited to, the age and weight of the animal, the exact disease state requiring treatment, as well as its severity, nature of the formulation and route of administration doctor or veterinarian. However, an effective amount of a compound of the invention is for the treatment of neoplastic materials.
  • ⁇ C actual amount per day normally mg between 70 and 700, this amount may be given in a single dose per day or usually in a series of part-doses (such as two, three, four, five or six) per day, so that the Total daily dose is the same.
  • Derivatives thereof can be determined as the proportion of the effective amount of the compound according to the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including their derivatives
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules, in each of which an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutically acceptable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and an effective amount of another drug substance dissolved or in lyophilized form.
  • Illness where the disease is a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of
  • the solid tumor is further preferably selected from the group
  • Lung adenocarcinoma small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, colon carcinoma and breast carcinoma.
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphoblastic leukemia
  • the present compounds are also useful for combination with known anticancer agents.
  • known anticancer agents include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, antiproliferative agents, antiproliferative agents, antiproliferative agents, antiproliferative agents, antiproliferative agents, antiproliferative agents, antiproliferative agents, antiproliferative, anticancer agents.
  • known anticancer agents include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative
  • prenyl-proteintransferase inhibitors prenyl-proteintransferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors.
  • present compounds are particularly suitable for co-administration with radiotherapy.
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that have the
  • Estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant, 4- [7- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (4-methyl) 1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1 -
  • Androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5 ⁇ -reductase inhibitors, nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole, and abiraterone acetate.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this occurs
  • retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, Q 9- cis -retinoic acid, ⁇ -difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxic agents refers to compounds that are primarily active by direct action on cell function lead to cell death or inhibit or interfere with cell myosis, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors and topoisomerase
  • the cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, Sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermine, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, dibromodulcite, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin,
  • Temozolomide Temozolomide, heptaplatin, estramustine, improvisulfan-tosylate, trofosfamide,
  • MEN 10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin see WO 00/50032, but this is not intended to be limiting.
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, 3 ⁇ 4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvincaleukoblastin, docetaxol,
  • Rhizoxin Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin Isethionate, Auristatin, Cemadotin,
  • Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecane, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-chartreusine, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4; 5-kl] acridine-2
  • BNP1350 BNP1350, BNPH 100, BN80915, BN80942, etoposide-phosphate, teniposide,
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and
  • ⁇ c INX3001 as well as antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur,
  • Pentostatin doxifluridine, trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine ocfosfate, fosteabic sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexide, emitefur, tiazofurin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2'-
  • antiproliferative agents also include other monoclonal antibodies against growth factors than those already mentioned under the “angiogenesis inhibitors”, such as trastuzumab, as well as
  • Tumor suppressor genes such as p53, recombinantly mediated by virus
  • Gene transfer can be delivered (see, e.g., U.S. Pat.
  • the ability of the inhibitors to abrogate TGF-beta mediated growth inhibition is tested.
  • Cells of the lung epithelial cell line MvILu are seeded in defined cell density in a 96-well microtiter plate and cultured overnight under standard conditions. On the following day, the medium is replaced with medium containing 0.5% FCS and 1 ng / ml TGF-beta, and the test substances in defined concentrations, usually in the form of dilution series with 5-fold steps added. The concentration of the solvent DMSO is constant at 0.5%. After two more days, crystal violet staining of the cells occurs. After extracting the crystal violet from the fixed cells, absorbance at 550 nm is measured spectrophotometrically. It can be used as a quantitative measure of the existing adherent cells and thus of cell proliferation during culture.
  • the kinase assay is performed as a 384-well flashplate assay.
  • 31.2 nM GST-ALK5, 439 nM GST-SMAD2 and 3 mM ATP (with 0.3 ⁇ Ci 33 P 0 ATP / well) are, in a total volume of 35 ⁇ l (20 mM HEPES, 10 mM MgCl, 5 mM MnCl, 1 mM DTT 0.1% BSA, pH 7.4) with or without test substance (5-10 concentrations) for 45 min at 30 0 C.
  • the reaction is stopped with 25 ⁇ l of 200 mM EDTA solution, after 30 min at
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracting with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying the organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on 5
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l bidistilled water with 2 N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I 1 9.38 g of NaH 2 PO 4 • 2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 • 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I 1 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is in the usual
  • Tablets are pressed analogously to Example E, which are then coated in the usual way with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
  • a solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Triazolderivate sind Inhibitoren der TGF-beta-Rezeptor-I-Kinase, und können u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Triazolderivate
HINTERGRUND DER ERFINDUNG Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der TGF-beta- Rezeptorkinasen, eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.
Transforming growth factor beta ist der Prototyp der TGF-beta Super- familie, einer Familie von hoch konservierten, pleiotrophen Wachstums- faktoren, die sowohl während der Embryonalentwicklung als auch im adulten Organismus wichtige Funktionen ausüben. In Säugetieren wurden drei Isoformen von TGF-beta (TGF-beta 1 , 2 und 3) identifiziert, wobei TGF-beta 1 , die häufigste Isoform darstellt (Kingsley (1994) Genes Dev 8:133-146). TGF-beta 3 wird z.B. nur in mesenchymalen Zellen exprimiert, wohingegen TGF-beta 1 in mesenchmalen und epithelialen Zellen gefunden wird. TGF-beta wird als Präproprotein synthetisiert und in inaktiver Form in die extrazelluläre Matrix abgegeben (Derynck (1985) Nature 316: 701-705; Bottinger (1996) PNAS 93: 5877-5882). Neben der abgespaltenen Proregion, die auch als Latency Associated Peptide (LAP) bezeichnet wird und mit der reifen Region assoziiert bleibt, kann auch eines der 4 Isoformen der Latent TGF-beta Binding Proteins (LTBP 1-4) an TGF-beta gebunden sein (Gentry (1988) Mol Cell Biol 8: 4162-4168, Munger (1997) Kindey Int 51 : 1376-1382). Die für die Entfaltung der biologischen Wirkung von TGF- beta notwendige Aktivierung des inaktiven Komplexes ist noch nicht vollständig geklärt. Allerdings ist mit Sicherheit eine proteolytische Prozessierung z.B. durch Plasmin, Plasma Transglutaminase oder
Thrombospondin notwendig (Munger (1997) Kindey Int 51 : 1376-1382).
Der aktivierte Ligand TGF-beta vermittelt seine biologische Wirkung über drei membranständige TGF-beta Rezeptoren, die ubiquitär exprimierten Typ I und Typ Il Rezeptoren und den Typ III Rezeptoren Betaglycan und Endoglin, wobei letzterer nur in Endothelzellen exprimiert wird (Gougos (1990) J Biol Chem 264: 8361-8364, Loeps- Casillas (1994) J Cell Biol 124:557-568). Beide Typ III TGF-beta Rezeptoren besitzen keine intrazelluläre Kinasedomäne, die eine Signalweiterleitung in die Zelle ermöglicht. Da die Typ III TGF-beta Rezeptoren alle drei TGF-beta Isoformen mit hoher Affinität binden und auch Typ Il TGF-beta Rezeptor eine höhere Affinität für an Typ III Rezeptor gebundenen Liganden besitzt, besteht die biologische Funktion vermutlich in der Regulation der Verfügbarkeit der Liganden für Typ I und Typ Il TGF-beta Rezeptoren (Lastres (1996) J Cell Biol 133:1109-1121; Lopes-Casillas (1993) Cell 73: 1435-1344). Die strukturell eng verwandten Typ I und Typ Il Rezeptoren besitzen im zytoplasmatischen Bereich eine Serin/Threonin-Kinasedomäne, die für die Signalweiterleitung verantwortlich ist. Typ Il TGF-beta Rezeptor bindet TGF-beta, woraufhin der Typ I TGF-beta Rezeptor zu diesem signalweiterleitenden Komplex rekrutiert wird. Die Serin/Threonin Kinasedomäne des Typ Il Rezeptors ist konstitutiv aktiv und kann in diesem Komplex Serylreste in der sogenannten GS-Domäne des Typ I Rezeptors phosphorylieren. Diese Phosphorylierung aktiviert die Kinase des Typ I Rezeptors, die nun ihrerseits intrazelluläre Signalmediatoren, die SMAD Proteine phosphorylieren kann und damit die intrazelluläre Signalweiterleitung initiiert (zusammengefasst in Derynck (1997)
Biochim Biophys Acta 1333: F105-F150).
Die Proteine der SMAD-Familie dienen als Substrate für alle TGF-beta
Familien Rezeptor Kinasen. Bisher wurden 8 SMAD Proteine identifiziert, die sich in 3 Gruppen aufteilen: (1) Rezeptor-assozierte SMADs (R-SMADs) sind direkte Substrate der TGF-ß Rezeptor Kinasen (SMAD1 , 2, 3, 5, 8); (2) Co-SMADs, die mit den R-Smads während der
Signalkaskade assoziieren (SMAD4); and (3) inhibitorische SMADs
(SMAD6, 7), die die Aktivität der oben genannten SMAD Proteine hemmen. Von den verschiedenen R-SMADs, sind SMAD2 and SMAD3 die TGF-beta spezifischen Signalmediatoren. In der TGF-beta Signalkaskade werden also SMAD2/SMAD3 vom Typ I TGF-beta Rezeptor phosphoryliert, wodurch sie mit SMAD4 assoziieren können. Der entstandene Komplex aus SMAD2/SMAD3 und SMAD4 kann nun in den Zellkern translokalisert werden und dort direkt oder über andere Proteine die Transkription der TGF-beta regulierten Gene initiieren (zusammengefasst in Itoh (2000) Eur J Biochem 267: 6954-6967; Shi (2003) Cell 113: 685-700).
Das Spektrum der Funktionen von TGF-beta ist breitgefächert und abhängig von Zellart und Differenzierungsstatus (Roberts (1990)
Handbook of Experimental Pharmacology: 419-472). Zu den zellulären
Funktionen, die von TGF-beta beeinflusst werden, gehören: Apoptose,
Proliferation, Differenzierung, Mobilität und Zelladhäsion. Dementsprechend spielt TGF-beta eine wichtige Rolle in den verschiedensten biologischen Prozessen. Während der Embryonalentwicklung wird es an Orten der Morphogenese und insbesondere an Stellen mit epithelialer- mesenchymaler Interaktion exprimiert und induziert dort wichtige Differenzierungsprozesse (Pelton (1991) J Cell Biol 115:1091-1105). Eine Schlüsselfunktion übt TGF-beta auch bei der Selbsterneuerung und Aufrechterhaltung eines undifferenzierten Zustandes von Stammzellen aus (Mishra (2005) Science 310: 68-71). Zudem erfüllt TGF-beta auch in der Regulation des Immunsystems wichtige Funktionen. Es wirkt im allgemeinen immunsuppressiv, da es u.a. die Proliferation von
Lymphozyten hemmt und die Aktivität von Gewebsmakrophagen einschränkt. TGF-beta lässt so inflammatorische Reaktionen wieder abklingen und hilft so überschießende Immunreaktionen zu vermeiden - A -
(Bogdan (1993) Ann NY Acad Sei 685: 713-739, zusammengefasst in Letterio (1998) Annu Rev Immunol 16: 137-161). Eine andere Funktion von TGF-beta ist die Regulation der Zeilproliferation. TGF-beta hemmt das Wachstum von Zellen endothelialer, epithelialer und hämato- poetischer Herkunft, fördert aber das Wachstum von Zellen mesenchymalen Ursprungs (Tucker (1984) Science 226:705-707, Shipley (1986) Cancer Res 46:2068-2071 , Shipley (1985) PNAS 82: 4147- 4151). Eine weitere wichtige Funktion von TGF-beta ist die Regulation zellulärer Adhäsion und von Zell-Zell-Interaktionen. TGF-beta fördert den Aufbau der extrazellulären Matrix durch die Induktion von Proteinen der extrazellulären Matrix, wie z.B. Fibronectin und Kollagen. Zusätzlich reduziert TGF-beta die Expression von matrixdegradierenden Metallo- Proteasen und Inhibitoren der Metalloproteasen (Roberts (1990) Ann NY Acad Sei 580: 225-232; Ignotz (1986) J Biol Chem 261 : 4337-4345; Overall (1989) J Biol Chem 264: 1860-1869); Edwards (1987) EMBO J 6: 1899-1904).
Das breite Wirkungsspektrum von TGF-beta impliziert, dass TGF-beta eine wichtige Rolle bei vielen physiologischen Gegebenheiten, wie der
Wundheilung und bei pathologischen Prozessen, wie Krebs und
Fibrose, spielt.
TGF-beta ist eines der Schlüssel-Wachstumsfaktoren bei der Wund- heilung (zusammengefasst in O'Kane (1997) Int J Biochem Cell Biol 29: 79-89). Während der Granulationsphase wird TGF-beta an der Verletzungsstelle aus Blutplättchen freigegeben. TGF-beta reguliert sodann seine eigene Produktion in Makrophagen und induziert die Sekretion von anderen Wachstumsfaktoren z.B. durch Monozyten. Die wichtigsten Funktionen während der Wundheilung beinhalten die Stimulierung der Chemotaxis von inflammatorischen Zellen, die Synthese von extrazellulärer Matrix und die Regulation der Proliferation, Differenzierung und Genexpression aller wichtigen am Wundheilungsprozess beteiligten Zelltypen. Unter pathologischen Bedingungen können diese TGF-beta vermittelte Effekte, insbesondere die Regulation der Produktion von extrazellulärer Matrix (ECM) zur Fibrose bzw. in der Haut zu Narben führen (Border (1994) N Engl J Med 331 :1286-1292).
Für die fibrotischen Erkrankungen, diabetische Nephropathie und Glomeronephritis konnte nachgewiesen werden, dass TGF-beta renale Zellhypertrophie und die pathogene Akkumulation der extrazellulären Matrix fördert. Die Unterbrechung des TGF-beta Signalweges durch eine Behandlung mit anti-TGF-beta Antikörpern verhindert die
Expansion der mesangialen Matrix, die progressive Abnahme der Nierenfunktion und reduziert etablierte Lesionen der diabetischen Glomerulopathie in diabetischen Tieren (Border (1990) 346: 371-374, Yu (2004) Kindney Int 66: 1774-1784, Fukasawah (2004) Kindney Int 65: 63-74, Sharma (1996) Diabetes 45: 522-530). Auch bei der Leberfibrose spielt TGF-beta eine wichtige Rolle. Die für die Entwicklung der Leberfibrose wesentliche Aktivierung der hepatischen Sternzellen (engl, hepatic stellate cell) zu Myofibroblasten, den Hauptproduzent der extrazellulären Matrix im Rahmen der
Entwicklung einer Leberzirrhose, wird von TGF-beta stimuliert. Auch hier konnte gezeigt werden, dass die Unterbrechung des TGF-beta Signalweges Fibrose in experimentellen Modellen reduziert (Yata (2002) Hepatology 35: 1022-1030; Arias (2003) BMC Gastroenterol 3:29)
Eine Schlüsselfunktion nimmt TGF-beta auch bei der Krebsentstehung ein (zusammengefasst in Derynck (2001) Nature Genetics: 29: 117-129; Elliott (2005) J Clin One 23: 2078-2093). In frühen Stadien der Krebs- entwicklung wirkt TGF-beta der Krebsentstehung entgegen. Diese tumorsupprimierende Wirkung beruht hauptsächlich auf der Fähigkeit von TGF-beta die Teilung von epithelialen Zellen zu inhibieren. Im Gegensatz dazu fördert TGF-beta Krebswachstum und Metastasenbildung in späten Tumorstadien. Dies lässt sich darauf zurückführen, dass die meisten epithelialen Tumoren eine Resistenz gegenüber der wachstumshemmenden Wirkung von TGF-beta entwickeln und TGF- beta gleichzeitig über andere Mechanismen das Wachstum der Krebszellen unterstützt. Zu diesen Mechanismen gehört die Förderung der Angiogenese, die immunsuppressive Wirkung, die Tumorzellen bei der
Umgehung der Kontrollfunktion des Immunsystems (engl, immuno- 5 surveillance) unterstützt und die Förderung von Invasivität und
Metastasenbildung. Die Ausbildung eines invasiven Phänotyps der Tumorzellen ist eine Hauptvoraussetzung für die Metastasenbildung. TGF-beta fördert diesen Prozess durch seine Fähigkeit die zelluläre
10 Adhäsion, Motilität und die Ausbildung der extrazellulären Matrix zu regulieren. Weiterhin induziert TGF-beta die Umwandlung von einem epithelialen Phänotyp der Zelle zum invasiven mesenchymalen Phänotyp (engl. Epitheliale Mesenchymale Transition = EMT). Die
^5 wichtige Rolle, die TGF-beta bei der Förderung des Krebswachstums spielt, demonstrieren auch Untersuchungen, die eine Korrelation zwischen einer starken TGF-beta Expression und einer schlechten Prognose aufzeigen. Erhöhte TGF-beta Level wurden u.a. in Patienten mit Prostata-, Brust-, Darm- und Lungenkrebs gefunden (Wikström
20
(1998) Prostate 37: 19-29; Hasegawa (2001) Cancer 91 : 964-971;
Friedman (1995), Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 4:549-54). Aufgrund der oben beschriebenen krebsfördernden Wirkungen von TGF- beta bietet sich die Hemmung des TGF-beta Signalweges, z.B. über die
25 Hemmung des TGF-beta Typ I Rezeptors als therapeutisches Konzept an. In zahlreichen präklinischen Versuchen konnte gezeigt werden, dass in der Tat die Unterbrechung des TGF-beta Signalweges das Krebswachstum hemmt. So reduziert die Behandlung mit löslichem TGF-beta Typ Il
O0 Rezeptor die Bildung von Metastasen in transgenen Mäusen, die im Laufe der Zeit invasiven Brustkrebs entwickeln (Muraoka (2002) J Clin Invest 109: 1551-1559, Yang (2002) J Clin Invest 109: 1607-1615). Tumorzellinien, die einen defekten TGF-beta Typ Il Rezeptor exprimieren, zeigen verringertes Tumor- und Metastasenwachstum (Oft (1998) Curr Biol 8: 1243-1252, McEachern (2001) Int J Cancer 91 :76-82, Yin (1999) Jclin Invest 103: 197-206). Zustände, "die durch eine gesteigerte TGF-ß-Aktivität gekennzeichnet sind", umfassen solche Zustände, wobei die TGF-ß-Synthese so stimuliert ist, dass das TGF-ß in erhöhten Spiegeln vorhanden ist, oder wobei das latente TGF-ß-Protein unerwünscht aktiviert oder in das aktive TGF-ß-
Protein umgewandelt ist oder wobei die TGF-ß-Rezeptoren hochreguliert sind oder wobei das TGF-ß-Protein eine gesteigerte Bindung an Zellen oder an die extrazelluläre Matrix am Krankheitsherd aufweist. Somit betrifft in jedem Fall "gesteigerte Aktivität" einen beliebigen Zustand, bei dem die biologische Aktivität von TGF-ß unabhängig von der Ursache unerwünscht hoch ist.
Eine Reihe von Erkrankungen wurden mit der Überproduktion von TGF-ß1 in Zusammenhang gebracht. Inhibitoren des intrazellulären TGF-ß-Signal- wegs sind geeignete Behandlungen für fibroproliferative Erkrankungen.
Fibroproliferative Erkrankungen umfassen spezifisch Nierenstörungen, die mit einer unregulierten TGF-ß-Aktivität einhergehen, und starke Fibrose, einschließlich Glomerulonephritis (GN), wie mesangiale proliferative GN, Immun-GN und Halbmond-GN. Andere Nierenzustände umfassen diabetische Nephropathie, renale interstitielle Fibrose, renale Fibrose bei Transplantat-Patienten, die Cyclosporin erhalten, und mit HIV einhergehende Nephropathie. Collagen-Gefäßstörungen umfassen progressive systemische Sklerose, Polymyositis, Sklerodermie, Dermatomyositis, eosinophile Fascitis, Morphea oder solche Störungen, die mit dem Vorkommen des Raynaud-Syndroms einhergehen. Lungenfibrosen, die durch eine übermäßige TGF-ß-Aktivität verursacht werden, umfassen das Atemstörungssyndrom bei Erwachsenen, idiopathische Lungenfibrose und interstitielle Lungenfibrose, die oft mit Autoimmunstörungen einhergeht, wie systemischer Lupus erythematodes und Sklerodermie, chemischer Kontakt oder Allergien. Eine weitere Autoimmunstörung, die mit fibroproliferativen Eigenschaften einhergeht, ist rheumatoide Arthritis.
Augenerkrankungen, die mit einem fibroproliferativen Zustand einhergehen, umfassen eine proliferative Vitreoretinopathie, die bei einer Wiederbefestigungsoperation der Retina vorkommt, Katarakt-Extraktion mit einer intraokularen Linsenimplantation, und Post-Glaukom-Drainagenoperation, und gehen mit einer TGF-ß1 -Überproduktion einher.
Fibrose-Erkrankungen, die mit einer TGF-ß1 -Überproduktion einhergehen, können in chronische Zustände, wie die Fibrose der Niere, Lunge und
Leber, und akutere Zustände, wie Hautvemarbung und Restenose, unterteilt werden (Chamberlain, J. Cardiovascular Drug Reviews, 19(4): 329- 344). Die Synthese und die Sekretion von TGF-ß1 durch Tumorzellen können ebenfalls zur Immunsuppression führen, wie es bei Patienten mit aggressivem Gehirn oder Brusttumoren beobachtet wird (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576). Der Verlauf der Leishmania- Infektion bei Mäusen wird durch TGF-ß1 drastisch verändert (Barral-Netto, et al. (1992) Science 257: 545-547). TGF-ß1 verschlechterte die Krankheit, wohingegen TGF-ß1 -Antikörper den Fortschritt der Erkrankung in genetisch anfälligen Mäusen aufhielten. Genetisch resistente Mäuse wurden bei der Verabreichung von TGF-ß1 gegenüber Leishmania- Infektion anfällig.
Die tiefreichenden Wirkungen auf die Ablagerung der extrazellulären Matrix wurden im Überblick dargestellt (Rocco und Ziyadeh (1991) in
Contemporary Issues in Nephrology v.23, Hormones, autocoids and the kidney, Hrsg. Jay Stein, Churchill Livingston, New York S. 391-410; Roberts, et al. (1988) Rec. Prog. Hormone Res. 44: 157-197) und umfassen die Stimulation der Synthese und die Hemmung des Abbaus der extrazellulären Matrixkomponenten. Da die Struktur- und Filtrationseigenschaften des Glomerulus zum Großteil durch die extrazelluläre Matrix-Zusammensetzung des Mesangiums und der glomerulären Membran bestimmt werden, ist es nicht überraschend, dass TGF-ß1 tiefreichende Wirkungen auf die Niere hat. Die Anreicherung der mesangialen Matrix bei der proliferativen Glomerulonephritis (Border, et al., (1990) Kidney Int. 37: 689-695) und der diabetischen Nephropathie (Mauer, et al. (1984) J. Clin. Invest. 74: 1143-1155) sind klare und dominante pathologische Merkmale der Erkrankungen. Die TGF-ß1- Spiegel sind bei der diabetischen Glomerulosklerose beim Menschen (fort- geschrittene Neuropathie) erhöht (Yamamoto, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sei. 90: 1814-1818). TGF-ß1 ist ein wichtiger Vermittler bei der Genese der renalen Fibrose bei einer Reihe von Tiermodellen (Phan, et al. (1990) Kidney Int. 37: 426; Okuda, et al. (1990) J. Clin. Invest. 86: 453). Die Unterdrückung experimentell induzierter Glomerulonephritis in Ratten wurde durch Antiserum gegen TGF-ß1 (Border, et al. (1990) Nature 346: 371) und durch ein extrazelluläres Matrixprotein, Decorin, das TGF-ß1 binden kann, gezeigt (Border, et al. (1992) Nature 360: 361-363).
Zu viel TGF-ß1 führt zur Bildung von Hautnarbengewebe. Das Neutralisieren von TG F-ß1 -Antikörpern, die in die Ränder heilender Wunden bei Ratten injiziert wurden, hemmte Befunden zufolge die
Narbenbildung, ohne dass die Rate der Wundheilung oder die Zugfestigkeit der Wunde beeinträchtigt wurde (Shah, et al. (1992) Lancet 339: 213- 214). Gleichzeitig war die Angiogenese niedriger, die Anzahl der Makrophagen und Monocyten in der Wunde geringer und das Ausmaß der disorganisierten Kollagenfaser-Ablagerung in dem Narbengewebe verringert.
TGF-ß1 kann ein Faktor bei der progressiven Verdickung der Arterienwand sein, die von der Proliferation der glatten Muskelzellen und der Ablagerung von extrazellulärer Matrix in der Arterie nach der Ballongefäßplastik verursacht wird. Der Durchmesser der wiederverschlossenen Arterie kann durch diese Verdickung 90% reduziert sein, und da der Großteil der Reduktion des Durchmessers auf der extrazellulären Matrix und nicht auf den Körpern der glatten Muskelzellen beruht, kann man diese Gefäße wieder auf 50% öffnen, indem einfach die übermäßige Ablagerung der extrazellulären Matrix reduziert wird. Bei nicht verletzten Schweine-Arterien, die mit einem TGF-ß1-Gen in vivo transfiziert wurden, ging die TGF-ß1-Gen- expression sowohl mit der Synthese der extrazellulärer Matrix als auch mit Hyperplasie einher (Nabel, et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sei USA 90: 10759-10763). Die durch TGF-ß1 induzierte Hyperplasie war nicht so ausgiebig, wie diejenige, die mit PDGF-BB induziert wurde, jedoch war die extrazelluläre Matrix bei TGF-ß1-Transfektanten ausgeprägter. Es gab keine Ablagerung extrazellulärer Matrix bei einer durch FGF-1 (einer sezernierten Form von FGF) induzierten Hyperplasie bei diesem Genübertragungsmodell beim Schwein (Nabel (1993) Nature 362: 844- 846). Es gibt verschiedene Arten von Krebs, wobei das vom Tumor erzeugte TGF-ß1 schädlich sein kann. MATLyLu-Prostatakrebszellen bei der Ratte
(Steiner und Barrack (1992) Mol. Endocrinol 6: 15-25) und MCF-7 Brust- krebszellen beim Menschen (Arteaga, et al. (1993) Cell Growth and Differ.
4: 193-201) wurden nach der Transfektion mit einem Vektor, der das Maus-TGF-ß1 exprimierte, tumorigener und metastatischer. TGF-ß1 ging mit Angiogenese, Metastase und schlechter Prognose bei Human-Prostata und fortgeschrittenem Darmkrebs einher (Wikstrom, P., et al. (1988) Prostate 37; 19-29; Saito, H., et al. (1999) Cancer 86: 1455-1462). Bei Brustkrebs geht eine schlechte Prognose mit erhöhtem TGF-ß einher (Dickson, et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 84: 837-841 ; Kasid, et al. (1987) Cancer Res. 47: 5733-5738; DaIy, et al. (1990) J. Cell Biochem. 43: 199-211; Barrett-Lee, et al. (1990) Br. J. Cancer 61 : 612-617; King, et al (1989) J. Steroid Biochem. 34: 133-138; Welch, et al (1990) Proc. Natl. Acad. Sei USA 87: 7678-7682; Walker et al. (1992) Eur. J. Cancer 238: 641-644), und die Induktion von TGF-ß1 durch Tamoxifen-Behandlung (Butta, et al. (1992) Cancer Res. 52: 4261-4264) ging mit einem Versagen der Tamoxifen-Behandlung bei Brustkrebs einher (Thompson, et al. (1991) Br. J. Cancer 63: 609-614). Anti-TGF-ß1 -Antikörper hemmen das Wachstum von MDA-231-Human-Brustkrebszellen in athymischen Mäusen (Arteaga, et al. (1993) J. Clin. Invest. 92: 2569-2576), eine Behandlung, die mit einem Anstieg der natürlichen Killerzellaktivität in der Milz korreliert ist. CHO-Zellen, die mit latentem TGF-ß 1 transfiziert sind, zeigten ebenfalls gesenkte NK-Aktivität und gesteigertes Tumorwachstum in Nackt- mausen (Wallick, et al. (1990) J. Exp. Med. 172: 177-1784). Somit kann das durch Brusttumore sezemierte TGF-ß eine endokrine Immunsuppression verursachen. Hohe Plasmakonzentrationen von TGF-ß1 zeigen eine schlechte Prognose für Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs (Anscher, et al. (1993) N. Engl. J. Med. 328: 1592-1598).
Patienten mit hohem zirkulierendem TGF-ß vor der Hochdosis-Chemo- therapie und autologer Knochenmarktransplantation haben ein hohes Risiko für eine hepatische venookklusive Erkrankung (15-50% sämtlicher Patienten mit einer Mortalitätsrate bis zu 50%) und eine idiopathische interstitielle Pneumonitis (40 bis 60% sämtlicher Patienten). Die
Bedeutung dieser Befunde ist, dass 1) erhöhte Plasmaspiegel von TGF-ß1 zur Identifikation von Risikopatienten verwendet werden können, und dass 2) eine Reduktion von TGF-ß1 die Morbidität und Mortalität dieser üblichen
Behandlungen für Brustkrebspatienten senken kann. 0
Viele maligne Zellen sezernieren transformierenden Wachstumsfaktor ß (TGF-ß), ein leistungsfähiges Immunsuppressivum, was nahe legt, dass die TGF-ß-Produktion einen signifikanten Tumor-Escape-Mechanismus 5 vor der Wirts-Immunüberwachung darstellen kann. Die Errichtung einer Leukocyten-Subpopulation mit unterbrochenem TGF-ß-Signalweg in dem tumortragenden Wirt bietet eine leistungsfähige Maßnahme zur Immuntherapie von Krebs. Ein transgenes Tiermodell mit unterbrochenem TGF- o ß-Signalweg in T-Zellen kann einen normal letalen TGF-ß-überexpri- mierenden Lymphom-Tumor, EL4, auslöschen (Gorelik und Flavell, (2001) Nature Medicine 7(10): 1118-1122). Das Herunterregulieren der TGF-ß- Sekretion in Tumorzellen führt zur Wiederherstellung der Immunogenität im Wirt, wohingegen die T-Zell-Unempfιndlichkeit gegenüber TGF-ß zu 5 einer beschleunigten Differenzierung und Autoimmunität führt, deren
Elemente erforderlich sein können, um die Self-Antigen-exprimierenden Tumore in einem tolerant gemachten Wirt zu bekämpfen. Die immun- suppressiven Wirkungen von TGF-ß sind auch bei einer Subpopulation von HIV-Patienten mit einer niedrigeren Immunreaktion als vorhergesagt auf der Basis ihrer CD4/CD8-T-Zellzahlen beteiligt (Garba, et al., J. Immunology (2002) 168: 2247-2254). Ein TGF-ß-neutralisierender Antikörper konnte die Wirkung in der Kultur umkehren, was anzeigt, dass 5 sich TGF-ß-Signalweg-lnhibitoren bei der Umkehr der Immunsuppression, die bei diesem Anteil von HIV-Patienten vorliegt, eignen können. Während der frühesten Stufen der Karzinogenese kann TGF-ß1 als leistungsfähiger Tumorsuppressor wirken und kann die Wirkungen einiger chemopräventiver Mittel vermitteln. Bei einem gewissen Punkt während
5 der Entwicklung und des Verlaufs maligner Neoplasmen scheinen sich
Tumorzellen von der TGF-ß-abhängigen Wachstumshemmung parallel zum Erscheinen von biologisch aktivem TGF-ß in der Mikroumgebung zu entziehen. Die doppelte Tumorsuppressions- bzw. Tumorförderungs-Rolle i ιnu von TGF-ß wurde am deutlichsten in einem transgenen System gezeigt, das TGF-ß in Keratinocyten überexprimiert. Transgene waren zwar gegenüber der Bildung gutartiger Hautläsionen resistenter, jedoch war die Rate der Metastasen-Konversion bei den Transgenen drastisch erhöht
15 (Cui, et al. (1996) Cell 86(4): 531-42). Die Produktion von TGF-ß1 durch maligne Zellen in primären Tumoren scheint mit fortschreitenden Stufen der Tumorprogression zu steigen. Untersuchungen bei vielen Hauptepithelkrebsarten legen nahe, dass die erhöhte Produktion von TGF-ß 0 durch Krebs beim Mensch als relativ spätes Ereignis während der
Tumorprogression eintritt. Zudem verhilft dieses tumorassoziierte TGF-ß den Tumorzellen zu einem selektiven Vorteil und fördert die Tumorprogression. Die Wirkungen von TGF-ß auf Zeil-Zeil- und Zell-Stroma- Wechselwirkungen führt zu einer größeren Neigung für die Invasion und Metastase. Tumorassoziiertes TGF-ß kann es Tumorzellen ermöglichen, sich der Immunüberwachung zu entziehen, da es ein leistungsfähiger Inhibitor der klonalen Expansion aktivierter Lymphocyten ist. Es wurde auch gezeigt, dass TGF-ß die Produktion von Angiostatin hemmt. 0
Krebstherapie-Modalitäten, wie Strahlungstherapie und Chemotherapie, induzieren die Produktion von aktiviertem TGF-ß im Tumor, wodurch das Auswachsen maligner Zellen selektiert wird, die gegenüber TGF-ß- wachstumsinhibitorischen Wirkungen resistent sind. Somit steigern diese 5 Antikrebs-Behandlungen die Gefahr und beschleunigen die Entwicklung von Tumoren mit gesteigertem Wachstum und Invasionsvermögen. In dieser Situation können Mittel, die die TGF-ß-vermittelte Signaltrans- duktion ansteuern, eine sehr effiziente Therapiestrategie sein. Es wurde gezeigt, dass die Resistenz der Tumorzellen gegenüber TGF-ß einen
Großteil der cytotoxischen Wirkungen der Strahlungstherapie und 5
Chemotherapie unwirksam macht, und die behandlungsabhängige
Aktivierung von TGF-ß im Stroma kann sogar schädlich sein, da es die Mikroumgebung gegenüber der Tumorprogression leitfähiger macht und zur Gewebeschädigung beiträgt, was zu Fibrose führt. Die Entwicklung von
1 n
TGF-ß-Signaltransduktionsinhibitoren hat wahrscheinlich einen Vorteil für die Behandlung von fortgeschrittenem Krebs allein und in Kombination mit anderen Therapien.
-j 5 Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungszuständen, die durch TGF-ß beeinflusst werden, durch Hemmen von TGF-ß in einem Patienten, der dieses benötigt, indem dem Patient die Verbindung(en) verabreicht wird bzw. werden. TGF-ß ist auch
2« geeignet gegen Atherosklerose- (T.A. McCaffrey: TGF-ßs and TGF-ß
Receptors in Atherosclerosis: Cytokine and Growth Factor Reviews 2000, 11, 103-114) und Alzheimer-Erkrankungen (Masliah, E.; Ho, G.; Wyss- Coray, T.: Functional RoIe of TGF-ß in Alzheimer's Disease Microvascular Injury: Lessons from Transgenic Mice: Neurochemistry International 2001 , 5 39, 393-400).
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische 0 Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie TGFß-Rezeptor I-Kinase inhibierende Eigenschaften.
5 Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in auf Enzymen basierenden Assays, zum Beispiel Assays wie hierin beschrieben, leicht nachweisbar ist. In derartigen auf Enzymen basierenden Assays zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch ICso-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.
Wie hierin besprochen, sind diese Signalwege für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die von den genannten Signalwegen durch Interaktion mit einem oder mehreren der genannten Signalwege abhängig sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren der hierin beschriebenen Signalwege. Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren des TGFß-Signalwegs.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, bevorzugt den hier beschrie- benen Erkrankungen, die durch eine gesteigerte TGFß-Aktivität verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten
Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten
Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer 5
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich
Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des 10 Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro A c bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro
20 können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, 5 der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im
OQ Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
35
Zur Identifizierung eines Signalübertragungswegs und zum Nachweis von
Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Signalübertragungswegen wurden von verschiedenen Wissenschaftlern geeignete Modelle oder Modellsysteme entwickelt, z.B. Zellkulturmodelle (z.B. Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) und Modelle transgener Tiere (z.B. White et al., Oncogene, 2001 , 20, 7064-7072). Zur Bestimmung bestimmter Stufen in der Signalübertragungskaskade können wechselwirkende Verbindungen genutzt werden, um das Signal zu modulieren (z.B. Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien zur Testung kinaseabhängiger Signal- 10 Übertragungswege in Tieren und/oder Zellkulturmodellen oder in den in dieser Anmeldung genannten klinischen Erkrankungen verwendet werden.
Die Messung der Kinaseaktivität ist eine dem Fachmann wohlbekannte -j e Technik. Generische Testsysteme zur Bestimmung der Kinaseaktivität mit Substraten, z.B. Histon (z.B. Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, Seiten 333-338) oder dem basischen Myelinprotein sind in der Literatur beschrieben (z.B. Campos-Gonzälez, R. und Glenney, Jr, J. R. 1992, J.
Biol. Chem. 267, Seite 14535). 20
Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance 0 Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-)
Technologien als Assay-Verfahren nützlich (SiIIs et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische 5 Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J., unmittelbar vor der Veröffentlichung, Manuskript BJ20020786).
STAND DER TECHNIK
Die Verbindungen "B2", "B3", "B4", "B5", "B8", "B9", "B10", "B12", "B14", "B1611, "B17", "B19", "B20" sind in DE 2 409 308 als Arzneimittelwirkstoffe mit analgetischem und/oder antiinflammatorischem Effekt beschrieben. Die Verbindungen "B1", "B6", "B7", "B11", "B13", "B15", "B18", "B21", "B22" sind von E. Szarvasi et al. in Eur. J. Med. 1978, 13, 113-119, als Arzneimittelwirkstoffe mit analgetischer und/oder antiinflammatorischer Wirkung beschrieben.
Andere Triazolo-1 ,5-benzodiazepine kennt man aus DE 2 318 673.
L. Kosychova et al. beschreiben in Chemistry of Heterocyclic Compounds,
Vol. 40, 811-815 (2004) andere 5,6-Dihydro-4H-[1 ,2,4]triazolo-a][1 ,5]- benzodiazepine zur Tumorbekämpfung.
V. Ambrogi et al. beschreiben in J. Heterocyclic Chem. 31 , 1349-1352
(1994) schwefelhaltige 4,5-Dihydro-s-triazolo[3,4-d][1 ,5]benzothiazepin- derivate.
V. Ambrogi et al. beschreiben in Il Farmaco 48, 665-676 (1993) 1 ,4- Benzothiazine und 1 ,5-Benzothiazepine mit Wirkung auf das
Zentralnervensystem.
Andere Triazolderivate sind als TGF-beta-lnhibitoren in WO 03/042211 A1 offenbart. Wiederum andere Triazolderivate kennt man als TGF-beta-lnhibitoren aus
WO 2004/026307 A1.
Biyclische Pyrrolderivate sind als TGF-beta-lnhibitoren in WO 02/094833 beschrieben. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
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sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte erfindungsgemäße
10 Verbindungen, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)
^ c beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen 0 hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese 5 Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Q Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen. 5 Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1, 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1:1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden 0 hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man J- auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise erhalten werden, indem man Tetrahydro-benzo[£>][1 ,4]diazepin-2-thionderivate mit 0
Carbonsäurehydraziden umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen 5 einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
-15° und 150°, normalerweise zwischen 30 und 130°, besonders bevorzugt zwischen 60° und 1200C.
Q Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, 5
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff;
Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie 5
Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist 1-Butanol.
10 Zur Spaltung von Ethern eignet sich die Behandlung mit Bortribromid unter Standardbedingungen.
Pharmazeutische Salze und andere Formen
M C Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten
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Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der erfindungsgemäßen Verbindungen werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die erfindungsgemäße Verbindung eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer
25 geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetall-
OQ hydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetall- alkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten erfindungsgemäßen
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Verbindungen lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditions- salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat,
Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-
Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat,
Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat,
Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-,
Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze
Calcium und Magnesium. Zu Salzen der erfindungsgemäßen
Verbindungen, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin,
N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin,
Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanol- amin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin,
Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)- methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige
Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (CrC4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid;
Di(CrC4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-
Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie AryKCrC-OAlkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemi- succinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat,
Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der erfindungsgemäßen
Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die
Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine erfindungsgemäße Verbindung in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in
Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen. 5
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem,
10 topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet
^5 bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen
20 können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen 25 dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht- O0 toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen
Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise
35
Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein. Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, 5
Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfüg- 10 barkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch ^ c eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol,
Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier-
20 mittein gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem 5 beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit
OQ einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit,
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Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärke- paste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in
Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungs- gemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter
Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete
Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol,
Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen
Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen 5 können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen,
Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund 10 und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Λ c Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-öl-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in
20 einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische 5 Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
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An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500
Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen 5 wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen
Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden
Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen
Geschmacksstoffe enthalten. Eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem
10 Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die
^c tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame
Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen 0
Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
25
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
2Q Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten
Packungen von
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(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
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sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Bekämpfung von Krebs, Tumorwachstum, Metastasenwachstum, Fibrose, Restenose, HIV Infektion, Alzheimer, Atherosklerose und/oder zur Förderung der Wundheilung.
10
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer
Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der
M c Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge.
20
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome, Kolonkarzinom und Brustkarzinom.
25 Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie
OQ und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptor- 5 modulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative
Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit 5
Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO
00/61186).
„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die
Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und
10 zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081, Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 -
A c benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. „Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die
Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, 0 und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den
Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat. 5 „Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, Q 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid. „Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrose- 5 faktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase-
Hemmer. Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin,
Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid,
Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin,
Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu-[diamin-platin(ll)]bis- [diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11- Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid,
MEN 10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, 3\4'-Dideshydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol,
Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin,
RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-
(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N1N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797.
Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-
(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- 1 H112H-benzo[de]pyrano[3l,4':b,7]indolizino[1 ,2b]chinolin-10, 13(9H, 15H)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin,
BNP1350, BNPH 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid,
Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2l-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-
(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]- N-methylaminolethyll-δ-^-hydroxy-S.S-dimethoxyphenyπ-S.Sa.β.δ.δa.θ- hexohydrofuro(3l,4I:6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylen- dioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2- 5 aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropylamino)-
7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thio- xanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-
10 carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1- c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und
^c INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur,
Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-
Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-
20
Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-Nl-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-
4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno- heptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino- 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-
25 2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11- Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 , 11 -diaza- tetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1-
O0 B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie
Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten
35
Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr.
6,069,134). In vitro-(Enzym-)Assay zur Bestimmung der Wirksamkeit der Inhibitoren der Hemmung von TGF-beta vermittelten Wirkungen
Als Beispiel wird die Fähigkeit der Inhibitoren zur Aufhebung der TGF-beta vermittelten Wachstumshemmung getestet.
Zellen der Lungenepithelzellinie MvILu werden in definierter Zelldichte in einer 96-well Mikrotiterplatte ausgesät und über Nacht unter Standardbedingungen kultiviert. Am Folgetag wird das Medium mit Medium, das 0,5%FCS und 1 ng/ml TGF-beta enthält, ersetzt und die Testsubstanzen in definierten Konzentrationen, in der Regel in Form von Verdünnungsreihen mit 5-fach Schritten, zugegeben. Die Konzentration des Lösungsmittels DMSO liegt konstant bei 0,5%. Nach zwei weiteren Tagen erfolgt Kristallviolett-Färbung der Zellen. Nach Extraktion des Kristallviolett aus den fixierten Zellen wird die Absorption bei 550 nm spektralphotometrisch gemessen. Sie kann als quantitatives Maß für die vorhandenen adhärenten Zellen und damit der ZeII- proliferation während der Kultur herangezogen werden.
Tabelle 1 : Inhibierung von TGF-beta
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Zellulärer Assay zur Testung von TGF-beta-Rezeptor-l-Kinase-Inhibitoren
Der Kinaseassay wird als 384-well Flashplate assay durchgeführt. 31.2 nM GST-ALK5, 439 nM GST-SMAD2 und 3 mM ATP (mit 0.3μCi 33P- 0 ATP/well) werden in einem Gesamtvolumen von 35μl (20 mM HEPES, 10 mM MgCI, 5 mM MnCI, 1 mM DTT, 0.1 % BSA, pH 7.4) ohne oder mit Prüfsubstanz (5-10 Konzentrationen) für 45 Min bei 300C inkubiert. Die Reaktion wird mit 25μl 200 mM EDTA-Lösung gestoppt, nach 30 Min bei
Raumtemperatur abgesaugt und die Wells mit 3mal 100 μl 0.9%-ige NaCI- 5
Lösung gewaschen. Radioaktivität wird im Topcount gemessen. Die IC50-
Werte werden mit RS1 berechnet.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den Q nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an 5
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ 0 ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+.
Retentionszeit Rt TmJnI : Bestimmung erfolgt mit HPLC
5 Säule: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6 mm2 (Best.Nr. 1.51450.0001) von Merck Gradient: 5.0 min, t = 0 min, A:B = 95:5, t = 4.4 min: A:B = 25:75, t = 4.5 min bis t = 5.0 min: A:B = 0:100
Fluß: 3.00 ml/min
Laufmittel A: Wasser + 0,1% TFA (Trifluoressigsäure),
Laufmittel B: Acetonitril + 0,08% TFA
Wellenlänge: 220 nm
Beispiel 1
Die Herstellung von (R,S)-8-Hydroxy-4-methyl-1-(6-methyl-pyridin-2-yl)- 5,6-dihydro-4H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo[e]azulen ("A1") erfolgt analog nachstehendem Schema:
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1.1 Herstellung 5-Methoxy-2-nitro-anilin 10 g 5-Chlor-2-nitro-anilin werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 32.3 g Natriummethylat versetzt. Das Reaktionsgemisch erhitzt man 18 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Nach dem Abkühlen wird zum Rückstand eingeengt, 500 ml Wasser zugegeben und das Rohprodukt mittels 5
Filtration isoliert. Nach dem Trocknen erhält man 9.15 g 5-Methoxy-2-nitro- anilin.
1.2 Herstellung von (R,S)-3-(5-Methoxy-2-nitro-phenylamino)-2- 10 methyl-propionsäure
9.15 g 5-Methoxy-2-nitro-anilin werden in 60 ml THF gelöst und mit 6.5 ml 2-Methacrylnitril sowie 1.35 ml einer 40%igen Lösung von Benzyltrimethyl- IJ- ammoniumhydroxid in Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird ca. 20 Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen zum öligen Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird in 400 ml Methanol und 150 ml Wasser gelöst und 150 ml 32%ige Natronlauge zugegeben. Man erhitzt 3 Stunden zum Sieden, nach dem Abkühlen wird eingeengt und
20 aufgearbeitet. Man erhält 8.9 g (f?,S)-3-(5-Methoxy-2-nitro-phenylamino)-2- methyl-propionsäure als Rohprodukt.
1.3 Herstellung von (RS)-8-Methoxy-4-methyl-1-(6-methyl-pyridin-2- 5 yl)-5,6-dihydro-4H-2,3,6, 10b-tetraaza-benzo[e]azulen
8.9 g der erhaltenen (f?,S)-3-(5-Methoxy-2-nitro-phenylamino)-2-methyl- propionsäure werden in jeweils 40 ml Wasser und Essigsäure gelöst, mit Q 8.4 g Zink (grob gepulvert) versetzt und 18 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach wässriger Aufarbeitung erhält man 2.35 g (R,S)-7-Methoxy-3-methyl- I .SAS-tetrahydro-benzoI/jHi ^jdiazepin^-on, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. Dazu wird das Rohprodukt in 25 ml Pyridin gelöst, 5.1 g
2,4-Bis(4-Methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1 ,3,2,4-dithiadiphosphetan 5 zugegeben und 3 Stunden auf 1100C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird wässrig aufgearbeitet und das Rohprodukt durch Zugabe von Diethylether ausgefällt. Nach Trocknung erhält man 2.34 g (R,S)-7-Methoxy-3-methyl- 1 ,3,4,5-tetrahydro-benzo[b][1 ,4]diazepine-2-thion. Dieses wird zusammen mit 6-Methyl-pyridin-2-carbonsäure-hydrazid in 5 ml 1-Butanol 17 Stunden auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und wässriger Aufarbeitung wird das ölige Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 78 mg (R,S)-8-Methoxy-4-methyl-1-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6-dihydro-4H- 2,3,6, 10b-tetraaza-benzo[e]azulen.
1.4 60 mg (f?,S)-8-Methoxy-4-methyl-1-(6-methyl-pyridin-2-yl)-5,6- dihydro-4H-2,3,6,10b-tetraaza-benzo[e]azulen löst man in 2.5 ml Dichlormethan und tropft 162 μl Bortribromid hinzu. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wurde zur Trockene eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 40 mg "A1",
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
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5
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J
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Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit
100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I1 9,38 g NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I1 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher
Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
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sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, 277
- 156 -
einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
3. Verwendung von Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
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sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Bekämpfung von Krebs, Tumorwachstum, Metastasenwachstum, Fibrose, Restenose, HIV Infektion, Alzheimer, Atherosklerose, und/oder zur Förderung der Wundheilung.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei der Tumor ausgewählt ist aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darms, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopfs, der Lunge, Lungenadeno- karzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastom, Kolonkarzinom, Brustkarzinom, Tumor des Blut- und Immunsystems, akute myelotische Leukämie, chronische myelotische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 3 P2006/011277
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und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 3 in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1) östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase- Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase- Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 3 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 3 in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7)
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese- Hemmer verabreicht wird.
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008052628A1 (de) * 2006-11-03 2008-05-08 Merck Patent Gmbh Triaza-benzo[e]azulenderivate zur behandlung von tumoren
WO2010012345A1 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 Merck Patent Gmbh Imidazothiadiazoles derivatives
WO2010114902A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted tetrahydropyrazolo-pyrido-azepin compounds
US8541407B2 (en) 2010-03-31 2013-09-24 Arqule, Inc. Substituted benzo-pyrido-triazolo-diazepine compounds
EP2705039A2 (de) * 2011-05-04 2014-03-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomainhemmer und ihre verwendung
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9493483B2 (en) 2012-06-06 2016-11-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [C] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
US9522920B2 (en) 2010-12-02 2016-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
US9969747B2 (en) 2014-06-20 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4H-benzo[C]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106349241B (zh) * 2015-07-15 2020-04-21 上海翰森生物医药科技有限公司 具有hsp90抑制活性的三唑衍生物及其制备方法和应用
RU2711543C1 (ru) * 2019-02-20 2020-01-17 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственное Объединение "Фарматрон" Способ лечения экспериментальных химических ожогов и катаракты, смоделированных на кроликах породы Шиншилла
CN110172068A (zh) * 2019-06-05 2019-08-27 河南龙湖生物技术有限公司 具有抗肿瘤活性的苯并噻唑类化合物及其制备方法和应用

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2409308A1 (de) 1973-03-09 1974-09-19 Lipha 5,6-dihydro- eckige klammer auf 4 h eckige klammer zu -(s)-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu-1,5benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2318673A1 (de) 1973-04-13 1974-11-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine
US6069134A (en) 1991-03-06 2000-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
WO2000050032A1 (en) 1999-02-25 2000-08-31 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Antitumour synergistic composition
WO2000061186A1 (en) 1999-04-08 2000-10-19 Arch Development Corporation Use of anti-vegf antibody to enhance radiation in cancer therapy
WO2002094833A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Eli Lilly And Company Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
WO2003042211A1 (en) 2001-11-15 2003-05-22 Smithkline Beecham Corporation Phenyl substituted triazoles and their use as selective inhibors of akl5 kinase
WO2004021989A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Biogen Idec Ma Inc. Imidazolopyridines and methods of making and using the same
WO2004026307A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
WO2004050659A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Eli Lilly And Company Novel compounds as pharmaceutical agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2086112A1 (en) * 1991-04-23 1992-10-24 Katsuhiro Shibayama Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and uses of the same
DE10131430A1 (de) 2001-06-29 2003-01-16 Bosch Gmbh Robert Verfahren zum Verschweißen

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2409308A1 (de) 1973-03-09 1974-09-19 Lipha 5,6-dihydro- eckige klammer auf 4 h eckige klammer zu -(s)-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu-1,5benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2318673A1 (de) 1973-04-13 1974-11-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine
US6069134A (en) 1991-03-06 2000-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
WO2000050032A1 (en) 1999-02-25 2000-08-31 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Antitumour synergistic composition
WO2000061186A1 (en) 1999-04-08 2000-10-19 Arch Development Corporation Use of anti-vegf antibody to enhance radiation in cancer therapy
WO2002094833A1 (en) 2001-05-24 2002-11-28 Eli Lilly And Company Novel pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
WO2003042211A1 (en) 2001-11-15 2003-05-22 Smithkline Beecham Corporation Phenyl substituted triazoles and their use as selective inhibors of akl5 kinase
WO2004021989A2 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Biogen Idec Ma Inc. Imidazolopyridines and methods of making and using the same
WO2004026307A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
WO2004050659A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Eli Lilly And Company Novel compounds as pharmaceutical agents

Non-Patent Citations (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALESSI ET AL., FEBS LETT., vol. 399, no. 3, 1996, pages 333 - 338
ANSCHER ET AL., N. ENGL. J. MED., vol. 328, 1993, pages 1592 - 1598
ARIAS, BMC GASTROENTEROL, vol. 3, 2003, pages 29
ARTEAGA ET AL., CELL GROWTH AND DIFFER., vol. 4, 1993, pages 193 - 201
ARTEAGA ET AL., J. CLIN. INVEST., vol. 92, 1993, pages 2569 - 2576
BARRAL-NETTO ET AL., SCIENCE, vol. 257, 1992, pages 545 - 547
BARRETT-LEE ET AL., BR. J. CANCER, vol. 61, 1990, pages 612 - 617
BARTSCH, HERBERT ET AL: "Studies on the chemistry of O,N- and S,N-containing heterocycles. 3. Synthesis of 1,5-benzothiazepines with potential CNS activity", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY , 25(4), 1151-4 CODEN: JHTCAD; ISSN: 0022-152X, 1988, XP002433484 *
BOGDAN, ANN NY ACAD SEI, vol. 685, 1993, pages 713 - 739
BORDER ET AL., KIDNEY INT., vol. 37, 1990, pages 689 - 695
BORDER ET AL., NATURE, vol. 346, 1990, pages 371
BORDER ET AL., NATURE, vol. 360, 1992, pages 361 - 363
BORDER, GLOMERULOPATHIE IN DIABETISCHEN TIEREN, vol. 346, 1990, pages 371 - 374
BORDER, N ENGL J MED, vol. 331, 1994, pages 1286 - 1292
BOTTINGER, PNAS, vol. 93, 1996, pages 5877 - 5882
BUTTA ET AL., CANCER RES., vol. 52, 1992, pages 4261 - 4264
CAMPOS-GONZÄLEZ, R., GLENNEY, JR., J. BIOL. CHEM., vol. 267, 1992, pages 14535
CHAMBERLAIN, J., CARDIOVASCULAR DRUG REVIEWS, vol. 19, no. 4, pages 329 - 344
CUI ET AL., CELL, vol. 86, no. 4, 1996, pages 531 - 42
DALY ET AL., J. CELL BIOCHEM., vol. 43, 1990, pages 199 - 211
DERYNCK, BIOCHIM BIOPHYS ACTA, vol. 1333, 1997, pages F105 - F150
DERYNCK, NATURE GENETICS, vol. 29, 2001, pages 117 - 129
DERYNCK, NATURE, vol. 316, 1985, pages 701 - 705
DICKSON ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 84, 1987, pages 837 - 841
E. SZARVASI ET AL., EUR. J. MED., vol. 13, 1978, pages 113 - 119
EDWARDS, EMBO J, vol. 6, 1987, pages 1899 - 1904
ELLIOTT, J CLIN ONC, vol. 23, 2005, pages 2078 - 2093
FRIEDMAN, CANCER EPIDEMIOL BIOMARKERS PREV., vol. 4, 1995, pages 549 - 54
FUKASAWAH, KINDNEY INT, vol. 65, 2004, pages 63 - 74
GARBA ET AL., J. IMMUNOLOGY, vol. 168, 2002, pages 2247 - 2254
GENTRY, MOL CELL BIOL, vol. 8, 1988, pages 4162 - 4168
GORELIK, FLAVELL, NATURE MEDICINE, vol. 7, no. 10, 2001, pages 1118 - 1122
GOUGOS, J BIOL CHEM, vol. 264, 1990, pages 8361 - 8364
HASEGAWA, CANCER, vol. 91, 2001, pages 964 - 971
IGNOTZ, J BIOL CHEM, vol. 261, 1986, pages 4337 - 4345
INT. J. PHARM., vol. 115, 1995, pages 61 - 67
ITOH, EUR J BIOCHEM, vol. 267, 2000, pages 6954 - 6967
KASID ET AL., CANCER RES., vol. 47, 1987, pages 5733 - 5738
KHWAJA ET AL., EMBO, vol. 16, 1997, pages 2783 - 93
KING ET AL., J. STEROID BIOCHEM., vol. 34, 1989, pages 133 - 138
KINGSLEY, GENES DEV, vol. 8, 1994, pages 133 - 146
KOSYCHOCA, L.; ET AL., CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol. 40, no. 6, 2004, pages 811 - 815, XP002433485 *
L. KOSYCHOVA ET AL., CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS, vol. 40, 2004, pages 811 - 815
LASTRES, J CELL BIOL, vol. 133, 1996, pages 1109 - 1121
LETTERIO, ANNU REV IMMUNOL, vol. 16, 1998, pages 137 - 161
LOEPS-CASILLAS, J CELL BIOL, vol. 124, 1994, pages 557 - 568
LOPES-CASILLAS, CELL, vol. 73, 1993, pages 1435 - 1344
MASLIAH, E., HO, G., WYSS-CORAY, T.: "Functional Role of TGF-ß in Alzheimer's Disease Microvascular", INJURY: LESSONS FROM TRANSGENIC MICE: NEUROCHEMISTRY INTERNATIONAL, vol. 39, 2001, pages 393 - 400
MAUER ET AL., J. CLIN. INVEST., vol. 74, 1984, pages 1143 - 1155
MCEACHERN, INT J CANCER, vol. 91, 2001, pages 76 - 82
MISHRA, SCIENCE, vol. 310, 2005, pages 68 - 71
MUNGER, KINDEY INT, vol. 51, 1997, pages 1376 - 1382
MURAOKA, J CLIN INVEST, vol. 109, 2002, pages 1551 - 1559
NABEL ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI USA, vol. 90, 1993, pages 10759 - 10763
NABEL, NATURE, vol. 362, 1993, pages 844 - 846
OFT, CURR BIOL, vol. 8, 1998, pages 1243 - 1252
O'KANE, INT J BIOCHEM CELL BIOL, vol. 29, 1997, pages 79 - 89
OKUDA ET AL., J. CLIN. INVEST., vol. 86, 1990, pages 453
OVERALL, J BIOL CHEM, vol. 264, 1989, pages 1860 - 1869
PELTON, J CELL BIOL, vol. 115, 1991, pages 1091 - 1105
PHAN ET AL., KIDNEY INT., vol. 37, 1990, pages 426
PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 3, no. 6, 1986, pages 318
ROBERTS ET AL., REC. PROG. HORMONE RES., vol. 44, 1988, pages 157 - 197
ROBERTS, ANN NY ACAD SEI, vol. 580, 1990, pages 225 - 232
ROBERTS: "Handbook of Experimental Pharmacology", 1990, pages: 419 - 472
ROCCO, ZIYADEH: "Contemporary Issues in Nephrology v.23, Hormones, autocoids and the kidney", vol. 23, 1991, CHURCHILL LIVINGSTON, pages: 391 - 410
ROSS ET AL., BIOCHEM. J., 2002
SAITO, H. ET AL., CANCER, vol. 86, 1999, pages 1455 - 1462
SHAH ET AL., LANCET, vol. 339, 1992, pages 213 - 214
SHARMA, DIABETES, vol. 45, 1996, pages 522 - 530
SHI, CELL, vol. 113, 2003, pages 685 - 700
SHIPLEY, CANCER RES, vol. 46, 1986, pages 2068 - 2071
SHIPLEY, PNAS, vol. 82, 1985, pages 4147 - 4151
SILLS ET AL., J. OF BIOMOLECULAR SCREENING, 2002, pages 191 - 214
SORG ET AL., J. OF. BIOMOLECULAR SCREENING, vol. 7, 2002, pages 11 - 19
STEINER, BARRACK, MOL. ENDOCRINOL, vol. 6, 1992, pages 15 - 25
STEPHENS ET AL., BIOCHEMICAL J., vol. 351, 2000, pages 95 - 105
T.A. MCCAFFREY, TGF-SSS AND TGF-SS RECEPTORS IN ATHEROSCLEROSIS: CYTOKINE AND GROWTH FACTOR REVIEWS, vol. 11, 2000, pages 103 - 114
THOMPSON ET AL., BR. J. CANCER, vol. 63, 1991, pages 609 - 614
TUCKER, SCIENCE, vol. 226, 1984, pages 705 - 707
V. AMBROGI ET AL., II FARMACO, vol. 48, 1993, pages 665 - 676
V. AMBROGI ET AL., J. HETEROCYCLIC CHEM., vol. 31, 1994, pages 1349 - 1352
VON H. BARTSCH ET AL., JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 25, no. 4, pages 1151 - 4
WALKER ET AL., EUR. J. CANCER, vol. 238, 1992, pages 641 - 644
WALLICK ET AL., J. EXP. MED., vol. 172, 1990, pages 177 - 1784
WELCH ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI USA, vol. 87, 1990, pages 7678 - 7682
WHITE ET AL., ONCOGENE, vol. 20, 2001, pages 7064 - 7072
WIKSTROM, P. ET AL., PROSTATE, vol. 37, 1988, pages 19 - 29
WIKSTRÖM, PROSTATE, vol. 37, 1998, pages 19 - 29
YAMAMOTO ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI., vol. 90, 1993, pages 1814 - 1818
YANG, J CLIN INVEST, vol. 109, 2002, pages 1607 - 1615
YATA, HEPATOLOGY, vol. 35, 2002, pages 1022 - 1030
YIN, JCLIN INVEST, vol. 103, 1999, pages 197 - 206
YU, KINDNEY INT, vol. 66, 2004, pages 1774 - 1784

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010508311A (ja) * 2006-11-03 2010-03-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 腫瘍の処置のためのトリアザベンゾ[e]アズレン誘導体
US8063040B2 (en) 2006-11-03 2011-11-22 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Triazabenzo[E]azulene derivatives for the treatment of tumors
AU2007315374B2 (en) * 2006-11-03 2012-07-26 Merck Patent Gmbh Triazabenzo[e]azulene derivatives for the treatment of tumors
WO2008052628A1 (de) * 2006-11-03 2008-05-08 Merck Patent Gmbh Triaza-benzo[e]azulenderivate zur behandlung von tumoren
WO2010012345A1 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 Merck Patent Gmbh Imidazothiadiazoles derivatives
US8389554B2 (en) 2008-07-29 2013-03-05 MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Imidazothiadiazole derivatives
WO2010114902A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted tetrahydropyrazolo-pyrido-azepin compounds
US8049005B2 (en) 2009-03-31 2011-11-01 Arqule, Inc. Substituted tetrahydropyrazolo-pyrido-azepine compounds
US8293892B2 (en) 2009-03-31 2012-10-23 Arqule, Inc. Substituted tetrahydropyrazolo-pyrido-azepine compounds
US8541407B2 (en) 2010-03-31 2013-09-24 Arqule, Inc. Substituted benzo-pyrido-triazolo-diazepine compounds
US9249161B2 (en) 2010-12-02 2016-02-02 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9522920B2 (en) 2010-12-02 2016-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2705039A2 (de) * 2011-05-04 2014-03-12 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomainhemmer und ihre verwendung
US9422292B2 (en) 2011-05-04 2016-08-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2705039A4 (de) * 2011-05-04 2014-10-08 Constellation Pharmaceuticals Inc Bromodomainhemmer und ihre verwendung
US9328117B2 (en) 2011-06-17 2016-05-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
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