WO2007073132A1 - Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias calcioantagonistas combinadas con antiagregantes plaquetarios para su uso en hipertensión arterial sistémica y la prevención de eventos vasculares de origen isquemico - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias calcioantagonistas combinadas con antiagregantes plaquetarios para su uso en hipertensión arterial sistémica y la prevención de eventos vasculares de origen isquemico Download PDF

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systemic arterial
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María Elena GARCÍA ARMENTA
Víctor Guillermo ÁLVAREZ OCHOA
Josefina Santos Murillo
Patricia GARCÍA ARMENTA
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention is related to the pharmaceutical industry in general and to the pharmaceutical industry preparing drugs for the control of Systemic Arterial Hypertension and the prevention of vascular events of ischemic origin, in particular.
  • SAH Systemic arterial hypertension
  • HAS has become an important risk factor for the presence of primarily cardiological and vascular brain diseases. Frequently, patients over 65 years of age are at risk of suffering from high blood pressure without knowing it and therefore are exposed to its complications.
  • AHT Arterial hypertension
  • Angina pectoris is an episodic clinical syndrome due to transient myocardial ischemia. Males constitute approximately 70% of all patients with angina and an even greater percentage among patients under 50 years.
  • the relatively bad perfusion of the subendocardium produces a more intense ischemia in this portion of the wall.
  • Ischemia of large segments of the ventricle causes transient heart failure and, if papillary muscles are affected, mitral regurgitation can complicate the episode.
  • the episodes can be associated with angina pectoris: if they are prolonged, they can cause necrosis and myocardial scarring with or without the clinical picture of acute myocardial infarction.
  • Coronary atherosclerosis is a localized process that causes irregular ischemia. As a consequence, regional alterations in myocardial contractility result in protrusions or discretion. segmental nesias and can significantly reduce the effectiveness of myocardial pump function.
  • Stable angina pectoris it is characterized by the presence of pain clearly related to the effort and / or cold, of retrosternal location with irradiation to the jaw and less specifically to the arms.
  • Angor that has not modified its intensity nor the precocity to appear during the last month.
  • This type of angina is attributed to atherosclerotic lesions not associated with ulcers or thrombi that presage an imminent infarction.
  • the Angor progressively loses its typical character becoming less evident its relationship of appearance with the effort or in the retrosternal site.
  • Platelet activation plays a key role in the genesis of acute coronary conditions determined by the rupture of the acute atherosclerotic plaque.
  • platelet thrombus plays a central role in the pathogenesis of acute coronary syndromes (ACS), including unstable angina (Al), myocardial infarction without Q wave (IMNQ) and myocardial infarction with Q wave and elevation of the ST.
  • ACS acute coronary syndromes
  • Al unstable angina
  • INNQ myocardial infarction without Q wave
  • Q wave and elevation of the ST myocardial infarction with Q wave and elevation of the ST.
  • processes of adhesion, activation and platelet aggregation are involved.
  • endothelial damage occurs, the adhesion of circulating platelets to ligands of the damaged vascular wall, such as the exposed collagen, begins to, vitronectin, von Willebrand factor and thrombin.
  • Adhesion is followed by platelet activation, by multiple mechanisms that involve several agonists, including collagen, thrombin, adenosine diphosphate (ADP), thromboxane A2, serotonin, norepinephrine and adrenaline, many of which They are found in high concentrations at the site of the vascular lesion.
  • ADP adenosine diphosphate
  • thromboxane A2 serotonin
  • norepinephrine norepinephrine
  • adrenaline adenosine diphosphate
  • platelet degranulation occurs, with the release of more ADP, thromboxane A2 and generation of more thrombin from the circulating prothrombin. All of which increases the degree of platelet activation and recruits more platelets to the thrombus scene.
  • the platelet activation induces a conformational change in the platelet, which entails the exposure and activation of the platelet GP receptors stored inside the platelet, towards its surface. Once activated the llb / llla receptor binds to the fibrinogen that is its primary ligand, the platelets are added and form a true thrombus.
  • the conversion of fibrinogen to fibrin by thrombin will finally stabilize the thrombus.
  • the binding of fibrinogen to the llb / llla receptor is the only mediator of platelet aggregation and is independent of platelet activation mechanisms. Therefore, the common final pathway in the formation of the platelet thrombus has been made to the fibrinogen binding to the llb / l receptor.
  • the GP llb / llla receptor belongs to the family of institutions. It is the most abundant protein in the platelet surface, with 50,000 to 80,000 copies, another number is kept in the intracellular reserves.
  • Hb subunit a
  • Illa subunit b
  • Calcium antagonists are drugs of first choice for the treatment of HAS, they are potent antianginals, they do not produce metabolic alterations. They are classified into dihydropyridines, with greater vascular selectivity and less pressor effect such as amlodypine.
  • AMLODIPINO drugs of first choice for the treatment of HAS, they are potent antianginals, they do not produce metabolic alterations. They are classified into dihydropyridines, with greater vascular selectivity and less pressor effect such as amlodypine.
  • Amlodipine is an inhibitor of calcium ion entry (slow channel blocker or calcium ion antagonist) and inhibits the transmembrane influx of calcium ions, both from the heart muscle and from the smooth muscle.
  • the mechanism of action of amlodipine is due to the direct relaxing effect on the smooth muscle of the vessels.
  • the precise mechanism by which amlodipine relieves angina has not been fully clarified, but amlodipine reduces total ischemic burden by means of the following two actions:
  • the amlodipine dilates the peripheral arterioles, reducing the total peripheral resistance (afterload) against which the heart works. Since the heart rate is not modified, this reduction in cardiac workload is accompanied by a decrease in both energy consumption and oxygen requirements by the myocardium.
  • amlodipine probably also involves dilatation of the main arteries and coronary arterioles, both in areas of ischemia and normal.
  • Aceti Is al ici Meo acid induces a long-term functional effect on platelets, which can be detected clinically as a prolongation of bleeding time. This effect is mainly due to the irreversible inactivation of the key enzyme in the platelet metabolism of arachidonic acid.
  • This enzyme prostaglandin H-synthetase, is responsible for the formation of PGH2, the precursor of TXA2.
  • TXA2 provides a mechanism to amplify the activation signal because it is synthesized and released in response to several platelet agonists and, in turn, induces irreversible aggregation.
  • the present invention describes a pharmaceutical combination comprising a combination of calcium antagonist substances such as amlodipine and a platelet antiaggregant such as acetylsalicylic acid, for the pharmacological use of the composition in the treatment of systemic arterial hypertension and the prevention of vascular events of ischemic origin;
  • the composition produces a combination product with improved properties and a synergistic effect.
  • amlodipine besylate In the tests carried out, one of the amlodipine salts that gave good results was amlodipine besylate.
  • amlodipine is that which is present in a range of 5 to 10 mg per dosage unit and in a preferred embodiment, amlodipine is at a rate of 5 mg per unit. of dosage. Good results were also achieved when amlodipine was present in a concentration less than 100 mg per dosage unit.
  • compositions in its aspect of the use of the compositions our invention allows to achieve a composition for the treatment of systemic arterial hypertension and the prevention of vascular events of ischemic origin.
  • the pharmacological composition comprising a combination of an antagonistic calcium known as amlopidine and a platelet antiaggregant known as acetylsalicylic acid whose combination produces a double effect; antihypertensive and antiplatelet platelet, being better tolerated, and with less adverse effects in patients with systemic arterial hypertension with risk of vascular events of ischemic origin.
  • an antagonistic calcium known as amlopidine
  • a platelet antiaggregant known as acetylsalicylic acid
  • EXAMPLE 1 We conducted an AMSSA pilot study to assess the usefulness of amlodipine in patients with severe systemic arterial hypertension. The objective of this study was to assess the antihypertensive efficacy of amlodipine in 40 subjects diagnosed with severe systemic arterial hypertension that is difficult to control. And as a secondary objective to establish the platelet antiaggregant effect with acetylsalicylic acid.
  • Platelet activation was measured by changes in the light transmission of platelet rich plasma stimulated by a synthetic analogue of TXA 2 U46619. All patients were treated with large doses of multiple hypotensive drugs; all had side effects and none had adequate control of their hypertension. After their inclusion, they were evaluated every week, for two months, then every two weeks until their control was achieved, with a total study duration of 36 weeks, during each visit a blood sample was collected in a tube containing 5% citrate -dextrose and centrifuged at 1,000 rpm for 10 minutes.

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Abstract

La presente invención está relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria farmacéutica productora de medicamentos para el control de la hipertensión arterial sistémica y la prevención de eventos vasculares de origen isquémico en particular. Más específicamente se trata de una composición formada por una sustancia hipotensora calcio antagonista en combinación con un agente antiagregante plaquetario. La composición se caracteriza en que dicha combinación o asociación consiste de una sustancia seleccionada antagonista de los canales de calcio conocida como Amlodipino besilato y una gente antiagregante plaquetario conocido como ácido acetilsalicílico; los cuales producen un producto con efecto sinérgico para el tratamiento de la hipertensión arterial sistémica y previene el riesgo de eventos vasculares de origen isquémico, con menores efectos secundarios.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN SUSTANCIAS CALCIO ANTAGONISTAS COMBINADAS CON ANTIAGREGAN- TES PLAQUETARIOS PARA SU USO EN HIPERTENSIÓN ARTERIAL
SISTÉMICA Y LA PREVENCIÓN DE EVENTOS VASCULARES DE ORIGEN ISQUÉMICO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención esta relacionada con Ia industria farmacéutica en general y con Ia industria farmacéutica preparadora de medicamentos para el control de Hipertensión Arterial Sistémica y Ia prevención de eventos vasculares de origen isquémico, en particular.
ANTECEDENTES
Durante los últimos años las complicaciones derivadas de enferme- dades al corazón originaron 15.4 por ciento del total de defunciones registradas en el país, y su participación va en aumento pues su prevalencia en este rubro es de 71.1 por cada 100 mil habitantes, por Io que estos males son considerados Ia primera causa de fallecimiento.
Es particularmente en las últimas dos décadas cuando los decesos originados por padecimientos tales como Ia insuficiencia coronaria, Ia cardiopatía isquémica y Ia enfermedad hipertensiva, entre otras, han mostrado una tendencia ascendente, y tanto es así que su incremento durante ese lapso ha sido de 33.1 por ciento.
La hipertensión arterial sistémica (HAS) es probablemente Ia enfermedad crónica degenerativa más frecuente tanto en México como en toda Latinoamérica. Su prevalencia fluctúa en un 10 a un 30% de Ia población adulta y su presencia se eleva con Ia edad de los pa- cientes.
En las personas mayores de 60 años Ia HAS se ha convertido en un factor de riesgo importante para Ia presencia de enfermedades pri- mordialmente cardiológicas y cerebro vasculares. Frecuentemente los pacientes mayores de 65 años se hallan en riesgo de padecer hipertensión arterial sin saberlo y por Io tanto están expuestos a sus complicaciones.
Durante Ia Encuesta Nacional de Salud (ENSA) 2000 que en todo el país se aplicó a 38 mil 377 personas, cuyas edades oscilaron de 20 a 69 años. Los resultados concluyeron que 15.2 millones de mexicanos padecen hipertensión arterial sistémica (HTAS) y que 61 por ciento de ellos desconoce que tiene Ia enfermedad. Estas cifras significan que cinco de cada 10 mexicanos mayores de 50 años su- fre Ia enfermedad y aproximadamente 1.5 por ciento de ellos está en riesgo de muerte anualmente por causas directamente relaciona- das con dicha hipertensión.
La hipertensión arterial (HTA) podría definirse como un incremento variable de Ia carga mecánica y neurohumoral sobre el sistema car- diovascular, responsable de diversos procesos degenerativos, agudos y crónicos, que afectan al corazón y a las arterias. Las alteraciones estructurales y funcionales del corazón y del sistema vascular relacionadas con Ia HTA son las que determinan su importancia sociosanitaria. Existe una pluripotencialidad de mecanismos pato- genéticos implicados en Ia enfermedad cardiovascular del hiperten- so, por Io que el tratamiento no sólo debería perseguir Ia normalización tensional, sino que además debería evitar o limitar Ia patología cardiovascular asociada a Ia HTA
Los pacientes con hipertensión mueren prematuramente, siendo Ia causa más frecuente Ia afectación cardiaca, el ictus y Ia insuficiencia renal.
La mayor parte de estos problemas cardiacos pueden derivar en un infarto agudo al miocardio, el cual en 48 por ciento de los casos tiene como primera señal inminente de alarma Ia experimentación de un dolor agudo en el pecho denominado angina, provocada por colesterol elevado, hipertensión arterial, diabetes y tabaquismo.
Se calcula que cada año a nivel mundial ocurren más de un millón 500 mil casos de anginas de pecho inestables e infartos al músculo cardiaco.
La angina de pecho es un síndrome clínico episódico debido a isquemia miocárdica transitoria. Los varones constituyen aproxima- damente el 70% de todos los pacientes con angina y un porcentaje todavía mayor entre los pacientes de menos de 50 años.
La oxigenación inadecuada inducida por Ia aterosclerosis coronaria puede dar lugar a alteraciones transitorias de Ia función mecánica, bioquímica y eléctrica del miocardio. El abrupto desarrollo de Ia isquemia afecta habitualmente al miocardio del ventrículo izquierdo con fracaso casi instantáneo de Ia contracción y relajación normales del músculo.
La perfusión relativamente mala del subendocardio produce una isquemia más intensa en esta porción de Ia pared. La isquemia de grandes segmentos del ventrículo causa insuficiencia cardiaca transitoria y, si se afectan los músculos papilares, Ia insuficiencia mitral puede complicar el episodio. Cuando los episodios son tran- sitorios pueden asociarse a angina de pecho: si son prolongados pueden producir necrosis y cicatrización del miocardio con o sin el cuadro clínico de infarto agudo del miocardio.
La aterosclerosis coronaria es un proceso localizado que causa is- quemia irregular. Como consecuencia, las alteraciones regionales de Ia contractilidad del miocardio dan lugar a protusiones o disci- nesias segmentarias y pueden reducir considerablemente Ia eficacia de Ia función de bomba de miocardio.
La angina de pecho estable: se caracteriza por Ia presencia de do- lor claramente relacionado con el esfuerzo y/o frío, de ubicación retroesternal con irradiación a Ia mandíbula y en forma menos especifica a los brazos. Consideramos estable aquel Angor que no ha modificado su intensidad ni Ia precocidad en aparecer durante el último mes. Dicho tipo de angina se atribuye a lesiones ateroescle- róticas no asociadas a úlceras ni trombos que presagian un infarto inminente. Como se señaló; con Ia edad, el Angor pierde progresivamente su carácter típico haciéndose menos evidente su relación de aparición con el esfuerzo o en el sitio retroesternal.
La activación plaquetaria juega un rol capital en Ia génesis de los cuadros coronarios agudos determinados por Ia ruptura de Ia placa aterioesclerótica aguda.
La formación del trombo plaquetario desempeña un papel central en Ia patogenia de los síndromes coronarios agudos (SCA), incluyendo Ia angina inestable (Al), el infarto del miocardio sin onda Q (IMNQ) y el infarto del miocardio con onda Q y elevación del ST. En Ia formación del trombo plaquetario intervienen procesos de adhesión, activación y agregación plaquetaria. Cuando se produce el daño endotelial, comienza Ia adhesión de las plaquetas circulantes a ligandos de Ia pared vascular dañada, como el colágeno expues- to, la vitronectina, el factor von Willebrand y Ia trombina. La adhesión va seguida de Ia activación plaquetaria, por múltiples mecanismos que involucran a varios agonistas, incluyendo el colágeno, Ia trombina, el difosfato de adenosina (ADP), el tromboxano A2, Ia serotonina, Ia noradrenalina y Ia adrenalina, muchos de los cuales se encuentran en concentraciones elevadas en el sitio de Ia lesión vascular. Como consecuencia de Ia activación, se produce degranulación plaquetaria, con liberación de más ADP, tromboxano A2 y generación de más trombina a partir de Ia protrombina circulante. Todo Io cual aumenta el grado de activación plaquetaria y recluta mayor número de plaquetas a Ia escena del trombo.
La activación plaquetaria induce un cambio conformacional en Ia plaqueta, que conlleva Ia exposición y Ia activación de los recepto- res de Ia GP llb/llla plaquetarios almacenados en el interior de Ia plaqueta, hacia su superficie. Una vez activado el receptor llb/llla se une al fibrinógeno que es su ligando primario, las plaquetas se agregan y forman un verdadero trombo.
La conversión del fibrinógeno en fibrina por parte de Ia trombina, estabilizará finalmente el trombo. La unión del fibrinógeno al receptor llb/llla es el único mediador de Ia agregación plaquetaria y es independiente de los mecanismos de activación plaquetaria. Por Io tanto, a Ia unión del fibrinógeno al receptor llb/llla se Ie ha Ha- mado Ia vía final común en Ia formación del trombo plaquetario. El receptor de Ia GP llb/llla pertenece a Ia familia de las i n te g riñas . Es Ia proteína más abundante en Ia superficie plaquetaria, con 50 000 a 80 000 copias, otro número se mantiene en las reservas intracelulares. Está compuesto por 2 unidades proteicas: Ia subuni- dad a (Hb), constituida por una cadena pesada extracelular y por otra cadena ligera con 3 segmentos situados en el citoplasma, en Ia membrana celular y en el nivel extraceluar, respectivamente; y por Ia subunidad b (Illa), formada por una única cadena con una cola intracitoplasmática, un segmento transmembrana y otro situado fue- ra de Ia célula.
El tratamiento integral en pacientes con Hipertensión Arterial sis- témica incluye medidas farmacológicas y no farmacológicas, con el objetivo de disminuir los riesgos de alteraciones cardiovasculares en estos pacientes, es importante comentar que aunado a Ia terapia antihipertensiva es común Ia asociación de medicamentos antiagre- gantes plaquetarios con Ia finalidad de reducir aún más los riesgos de eventos vasculares isquémicos, es nuestro interés revisar los bloqueadores de los canales de calcio y los antiagregantes pla- quetarios.
Los calcio antagonistas son fármacos de primera elección para el tratamiento de Ia HAS, son antianginosos potentes, no producen alteraciones metabólicas. Se clasifican en dihidropiridínicos, con mayor selectividad vascular y menor efecto presor como el amlodi- pino. AMLODIPINO
El amlodipino es un inhibidor de la entrada de iones de calcio (blo- queador de los canales lentos o antagonista del ion calcio) e inhibe Ia afluencia transmembrana de los iones de calcio, tanto del múscu- Io cardiaco como del músculo liso. El mecanismo de acción del amlodipino se debe al efecto relajante directo sobre el músculo liso de los vasos. No ha sido completamente esclarecido el mecanismo preciso mediante el cual el amlodipino alivia Ia angina, pero el amlodipino reduce Ia carga isquémica total por medio de las dos ac- ciones siguientes:
1.- El amlodipino dilata las arteriolas periféricas, reduciendo Ia resistencia periférica total (postcarga) contra Ia cual trabaja el corazón. Dado que Ia frecuencia cardiaca no se modifica, esta reduc- ción en la carga de trabajo cardiaco se acompaña de una disminución tanto en el consumo de energía como en los requerimientos de oxigeno por el miocardio.
El mecanismo de acción del amlodipino probablemente involucra también dilatación de las principales arterias y arteriolas coronarias, tanto en zonas de isquemia como normales.
Esta dilatación incrementa el aporte de oxigeno al miocardio en pacientes con espasmo arterial coronario (angina variante o angina de Prinzmetal) y en episodios agudos de vasoconstricción coronaria. ACIDO ACETILSALICILICO
El ácido aceti Is al icí Meo induce un efecto funcional a largo plazo en las plaquetas, que puede ser detectado clínicamente como una pro- longación del tiempo de sangría. Este efecto es debido principalmente a Ia inactivación irreversible de Ia enzima clave en el metabolismo plaquetario del ácido araquidónico. Esta enzima, Ia prosta- glandina H- sintetasa, es responsable de Ia formación de PGH2 el precursor del TXA2. En las plaquetas humanas, el TXA2 proporciona un mecanismo para amplificar Ia señal de activación debido a que se sintetiza y se libera en respuesta a varios agonistas plaqueta- rios y, a su vez, induce una agregación irreversible.
Para resumir Ia terapéutica empleada en sujetos con Hipertensión Arterial Sistémica es múltiple utilizando combinaciones farmacéuticas con el objetivo de disminuir Ia presión arterial, en muchas ocasiones a pesar de los efectos adversos que se presenten, sin embargo es nuestro interés utilizar combinaciones que presenten un doble efecto y minimice las reacciones adversas, con este objetivo realizamos pruebas con nuestra combinación Amlodipino / Ácido acetilsalicílico, con Ia finalidad de evaluar, Ia eficacia en los índices de respuesta antihipertensiva; así como su sinergia y tolerancia evaluando los efectos adversos, utilizando menores dosis de los ingredientes, además de su efecto como antiagregante plaquetario. BREVE DESCRIPCIÓN DEL INVENTO
La presente invención describe una combinación farmacéutica que comprende una combinación de sustancias calcio antagonistas como el amlodipino y un antiagregante plaquetario como Io es el ácido acetilsalicílico, para el uso farmacológico de Ia composición en el tratamiento de Ia Hipertensión arterial sistémica y Ia prevención de eventos vasculares de origen isquémico; Ia composición produce un producto de combinación con propiedades mejoradas y un efecto sinérgico.
En las pruebas llevadas a cabo, una de las sales de amlodipino que dio buenos resultados fue el besilato de amlodipino.
En cuanto a Ia composición cuantitativa, se pudo constatar que una buena concentración del amlodipino es Ia que se encuentra presente en un rango de 5 a 10 mg por unidad de dosificación y en una modalidad preferida el amlodipino se encuentra a razón de 5 mg por unidad de dosificación. También se lograron buenos resultados cuando el amlodipino estaba presente en una concentración menor de 100 mg por unidad de dosificación.
Una prueba adicional nos permitió constatar que una composición farmacéutica en Ia cual el ácido acetilsalicilico se encuentra pre- senté en una concentración de 75 mg por unidad de dosificación daba muy buenos resultados. En nuestras pruebas no se tomaron en cuenta sustancias calcio antagonistas tales como: nimodipino, nitrendipino, nicardipino, lerca- nidipino, n isold ipin o , nifedipino, verapamíio, diltiazem y no sabe- mos como pudiera actuar.
En su aspecto del uso de las composiciones nuestro invento permite lograr una composición para el tratamiento de Ia hipertensión arterial sistémica y Ia prevención de eventos vasculares de origen isquémico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO
De acuerdo a Ia presente invención, realizamos Ia composición farmacológica que comprende una combinación de un calcio antagonista conocido como amlopidino y un antiagregante plaquetario conocido como Ácido acetilsalicílico cuya combinación produce un doble efecto; antihipertensivo y antiagregante plaquetario, siendo mejor tolerada, y con menores efectos adversos en pacientes con hipertensión arterial sistémica con riesgo de eventos vasculares de origen isquémico.
EJEMPLO 1 Realizamos un estudio piloto AMSSA para valorar Ia utilidad de amlodipino en enfermos con hipertensión arterial sistémica severa. El objetivo de este estudio fue valorar Ia eficacia antihipertensiva de amlodipino en 40 sujetos con diagnostico de hipertensión arterial sistémica severa de difícil control. Y como objetivo secundario establecer el efecto antiagregante plaquetario con el ácido acetil- salicílico.
La activación plaquetaria fue medida por cambios en ia transmisión de luz del plasma rico en plaquetas estimuladas por un análogo sintético del TXA2 el U46619. Todos los pacientes eran tratados con grandes dosis de múltiples fármacos hipotensores; todos presentaban efectos colaterales y en ninguno se había logrado el control adecuado de su hipertensión. Después de su inclusión, fueron evaluados cada semana, durante dos meses, luego cada dos semanas hasta lograr su control, con duración total del estudio de 36 sema- ñas, durante cada visita fue recolectada una muestra sanguínea en un tubo conteniendo 5% de citrato-dextrosa y centrifugado a 1.000 rpm durante 10 minutos.
Resultados La diferencia entre los valores tensionales iniciales y finales resultó estadísticamente significativa (p<0.0001, prueba de Wilcoxon). Se analizó el efecto cardioprotector como antiagregante plaquetario el cual resulto estadísticamente significativo (p<0.0001) con los siguientes beneficios:
Conclusiones En sujetos con hipertensión arterial de difícil control además de las complicaciones cardiacas propias del órgano, es imprescindible que se combine con terapia antiagregante plaquetaria, Ia combinación amlodipino / ácido ace tilsal icí I ico mostró un amplio rango de seguridad y eficacia:
α Reduciendo significativamente el riesgo de muerte de causa cardiovascular, infarto al miocardio, ictus e isquemia refractaria, así como los eventos anginosos de Ia enfermedad vascular isquémi- ca transitoria.
α Reduce significativamente Ia agregación plaquetaria ( implicada en Ia génesis de Ia placa ateroesclerotica)
p Reduce el número promedio de fármacos consumidos de 2 a 1. α Ausencia de eventos adversos gastrointestinales, α Efecto cardioprotector por Ia combinación con ácido acetilsa- licílico.
EJEMPLO 2
Realizamos un estudio doble ciego AMSAII comparativo, aleatoriza- do para evaluar Ia eficacia y seguridad de Ia combinación de amlodipino / ácido aceti IsaEicí I ico comparado con amlodipino sólo, en 20 pacientes hipertensos de alto riesgo, con criterios electrocar- diográficos de hipertrofia ventricular izquierda para evaluar Ia reducción de los riesgos de complicaciones cardiovasculares en reía- ción al tratamiento de amlodipino combinado con ácido acetilsalicí- lico, durante un seguimiento de al menos 6 meses. La incidencia del objetivo primario (muerte cardiovascular, ictus e infarto de miocardio).
Resultados
Los resultados mostraron una reducción significativa en sujetos que recibieron Ia combinación Amlodipino / ácido aceti Isalicí Meo del 11% en comparación con el grupo que recibió Amlodipino sólo de 15%.
Conclusiones
Los resultados del estudio AMSAII indican que amlodipino / ácido acetilsal ic í I ico ejerce una protección cardiovascular mayor que am- lodipino sólo con reducción de Ia presión arterial y reducción de Ia agregación plaquetaria, mayor tolerabilidad y nulos efectos adversos.

Claims

N O V E D A D D E L A I N V E N C I Ó NHabiendo descrito Ia presente invención, se considera como novedad y, por Io tanto se relaciona como propiedad Io contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Composición farmacéutica sinérgica que comprende una combinación sinérgica de una sustancia calcio antagonista y un antia- gregante plaquetario para el tratamiento de Ia hipertensión arterial sistémica y el riesgo de eventos vasculares de origen isquémico.
2. Composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 1 que comprende Ia combinación sinérgica, en Ia cuál Ia sustancia calcio antagonista es el Amlodipino y/o cualquiera de sus sales y un antiagregante plaquetario conocido como ácido acetilsa- licílico y/o cualquiera de sus sales.
3. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2 cuya combinación de ingredientes mejora significativamen- te las cifras de presión arterial con efectos benéficos sobre Ia inhibición de Ia agregación plaquetaria, sin eventos adversos.
4. Una composición farmacéutica en conformidad con las reivindicaciones 2 y 3 en Ia que el medicamento que requiere una dosis menor es ácido acetilsalicílico.
5. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 5 en Ia que el amlodipino se encuentra como besilato de amlodipino.
6. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2 en Ia cual el amiodipino se encuentra presente en un rango de 5 a 10 mg por unidad de dosificación.
7. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 7 en Ia cual el amlodipino se encuentra presente en una concentración de 5 mg por unidad de dosificación.
8. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2 en Ia cual el ácido aceti Isa licí I ico se encuentra presente en una concentración menor de 100 mg por unidad de dosificación.
9. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 9 en Ia cual el ácido acetilsalicilico se encuentra presente en una concentración de 75 mg por unidad de dosificación.
10. Composiciones farmacéuticas en conformidad con todas las reivindicaciones anteriores caracterizada porque se excluyen en Ia formulación sustancias calcio-antagonistas tales como: nimodipino, nitrendipino, nicardipino, lercanidipino, nisoldipino, nifedipino, ve- rapamilo, diltiazem.
11. El uso de las composiciones de conformidad con Ia reivindicación 2, para el tratamiento de Ia hipertensión arterial sistémica y Ia prevención de eventos vasculares de origen isquémico.
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