WO2007063095A1 - Verwendung von zinksalzen der liponsäure zur behandlung von fettstoffwechselstörungen - Google Patents

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WO2007063095A1
WO2007063095A1 PCT/EP2006/069122 EP2006069122W WO2007063095A1 WO 2007063095 A1 WO2007063095 A1 WO 2007063095A1 EP 2006069122 W EP2006069122 W EP 2006069122W WO 2007063095 A1 WO2007063095 A1 WO 2007063095A1
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lipoic acid
zinc
lipoate
treatment
acid
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PCT/EP2006/069122
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Martin Jochen Klatt
Oliver Hasselwander
Markus Matuschek
Frank Haunert
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Basf Aktiengesellschaft
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Definitions

  • the present invention relates to the use of zinc salts of ⁇ -lipoic acid for the treatment of lipid metabolism disorders.
  • lipoic acid As a coenzyme in the oxidative decarboxylation of ⁇ -keto acids, lipoic acid is found in almost every cell of an organism. Antiphlogistic, analgesic and cytoprotective properties as well as their antioxidant properties make the lipoic acid an interesting drug for pharmacy, cosmetics, food industry and related fields (Biothiols in Health and Disease, publisher Packer L. and Cadenas E., Marcel Dekker Inc., New York , Basel, Hong Kong). Thus, various studies have been reported in diabetic patients in whom the administration of lipoic acid was effective. For example, Jacob et al., Arzneim. Forsch./Drug Res. 45 (II) No.
  • ⁇ -lipoic acid is used therapeutically for the treatment of liver diseases as well as for diabetic and alcoholic polyneuropathy, a change of peripheral nerves associated with metabolic diseases.
  • the R-enantiomer of ⁇ -lipoic acid is mainly anti-inflammatory
  • the S-enantiomer is mainly antinocieptically active.
  • the cyclic disulfide of ⁇ -lipoic acid can be converted to dihydrolipoic acid, the open-chain, reduced form, in redox reactions.
  • dihydrolipoic acid the open-chain, reduced form
  • redox reactions In the pyruvate-dehydrogenase complex of the mitochondrial membrane, it acts as an acyl carrier. It acts as an antioxidant and is a hydrogen carrier in the reduction of ⁇ -keto acids.
  • the enzyme dressing it is bound as amide to the ⁇ -amino group of a lysine residue.
  • ⁇ -lipoic acid or ⁇ -dihydrolipoic acid can increase the bioavailability of mineral salts (EP-A 1 172 1 10).
  • EP-B 702 953 (US Pat. No. 5,990,152) and EP-A 947 194 describe dosage forms of solid salts of ⁇ -lipoic acid which are used as a medicament or food additive.
  • EP-A 0 572 922 It is known from EP-A 0 572 922 that combinations of the R-enantiomer of the ⁇ -lipoic acid and vitamins, compared to the effect of the racemic form of the ⁇ -lipoic acid alone and the action of the vitamins alone, show an increased activity, ie act synergistically.
  • EP-A-0 572 922 describes the use of ⁇ -lipoic acid and derivatives thereof in combination with a vitamin for the manufacture of medicaments with analgesic, anti-inflammatory, antidiabetic, cytoprotective, antiulcerative, antinecrotic, neuroprotective, detoxifying, anti-ischemic, hepatic function-regulating, antiallergic, immunostimulating and antioncogenic action.
  • ⁇ -lipoic acid is combined with vitamins in that mixtures of the individual components are produced.
  • the ⁇ -lipoic acid is used in the form of the free acid or in the form of their customary salts.
  • WO 02/0221 11 combination of lipoic acid with conjuenic acids for the treatment of diabetic disorders are proposed.
  • WO 01/85165 describes combinations of lipoic acid with C1 donors such as S-adenosylmethionine and / or 5-methyltetrahydrofolate for the treatment of disorders of the central nervous system.
  • combinations of lipoic acid with glutamine should be able to stabilize the glutathione metabolism.
  • Form of ⁇ -lipoic acid and the vitamin are mixed first, before a dosage form can be prepared.
  • an initial step in the preparation of the mixture is therefore necessary.
  • dosage forms of solid salts show increased bioavailability and ease of preparation compared with dosage forms from the free acid.
  • salt formers of stable salts trometamol (EP-A 947 194), sodium hydroxide (EP-A 947 194) and zinc nitrate (EP-A 1172110, US-A 2002/0027896) are explicitly mentioned.
  • zinc an essential trace element required for the function of a number of metalloproteins, has various physiological effects that may be associated with diabetes.
  • Farvid et al found an improvement in lipid levels in patients with type II diabetes after administration of zinc, magnesium, and vitamins C and E in combination (Farvid et al., Diabetes Res Clinical Practice 65 (2004) 21-28). In another study, Farvid's group reported improvement in glomerular renal function in patients with type II diabetes after administration of zinc in combination with magnesium and vitamins (Farvid et al., Diabetes Care 28 (2005) 2458-2464).
  • EP-A 1 172 1 10 describes the synthesis of zinc salts of lipoic acid.
  • the zinc salts of the (R) - ⁇ -lipoic acid or the racemic ⁇ -lipoic acid each fall as a dihydrate.
  • Such metal ⁇ -lipoates are said to be useful in the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which lipoic acid has a therapeutic or prophylactic effect and a mineral salt deficiency. Due to the effect of ⁇ -lipoic acid and in particular of (R) - ⁇ -lipoic acid as insulin sensitizer in the prevention and therapy of diabetes mellitus, it is therefore assumed in EP-A 1 172 110 that the zinc lipoates described therein are also used for the treatment of such disorders can be.
  • the invention had the object of specifying further uses for zinc salts of ⁇ -lipoic acid.
  • An object of the present invention is a zinc salt of general formula I.
  • Lp represents ⁇ -lipoate
  • lipid metabolism disorders selected from dyslipidaemia, obesity or metabolic syndrome.
  • ⁇ -lipoate denotes the racemic ⁇ -lipoate or racemic dihydro- ⁇ -lipoate, the enantiomeric (R) - or (S) - ⁇ -lipoate, (R) - or (S) -dihydroxy- ⁇ -lipoate as well as any mixtures of the respective enantiomeric forms (R) and (S).
  • ⁇ -lipoate Preferred as the form of the ⁇ -lipoate are the (R) - ⁇ -lipoate and mixtures of (R) - and (S) - ⁇ -lipoate, e.g. the racemate or mixtures in which the ratio of R-form to S-form is greater than 1, e.g. R / S is equal to 70/30.
  • the salts of the formula I can be present in the solid state as hydrates or solvates.
  • a particular salt of the formula I is a dihydrate, ie Zn (Lp) 2 (H 2 O) 2 , where Lp is especially suitable for racemic ⁇ -lipoate (rac- ⁇ -Lp) or (R) - ⁇ -lipoate (( R) - ⁇ -Lp) stands.
  • the compounds I according to the invention allow the simultaneous administration of ⁇ -lipoic acid and a second zinc component forming a salt with the ⁇ -lipoic acid in the form of a stable salt.
  • the salts according to the invention have sufficient stability and can be prepared by a cost-effective process.
  • the salts of the general formula I can be prepared from ⁇ -lipoic acid and zinc-containing compounds, for example zinc nitrate, zinc chloride, zinc hydroxide, zinc iodide, zinc sulfate, zinc carbonate and organozinc compounds, for example zinc acetate, zinc stearate, zinc gluconate or zinc orotate, by adding alkali metal salts the ⁇ -lipoic acid in a solvent, preferably in aqueous-methanolic solution, with the zinc-containing compound at a temperature in the range of 0 to 80 ° C and the resulting salt as a solid in a conventional manner wins.
  • the desired product is isolated by at least partially removing the solvent, recovering the precipitate formed and optionally subjecting further measures known per se to purification of the product, such as washing and / or recrystallization. After isolation, the salt is usually dried.
  • dislipidemia refers to disorders of lipid metabolism associated with abnormal levels of lipids circulating in a body fluid, especially blood and especially blood plasma, as the most important lipids do not usually circulate in free form but over - Although they are bound to proteins and are transported in the form of macromolecular complexes (lipoproteins), they are also known as dyslipoproteinemias.
  • the present invention is directed to the treatment of hyperlipidemias (correspondingly also referred to as hyperlipoproteinemias), ie increased lipid or lipoprotein levels in blood plasma.
  • the most important lipids found in blood plasma include, in particular, triglycerides, HDL cholesterol and LDL cholesterol. Furthermore, VLDL cholesterol is also found in the blood plasma.
  • An abnormal level refers to an out-of-normal concentration of the relevant lipid in the body fluid, ie in particular in blood plasma.
  • these include in particular a comparatively high triglyceride level, e.g. a triglyceride level of over 200 mg / 100 ml of blood plasma, and a comparatively high LDL cholesterol level, e.g. an LDL cholesterol level of over 130 mg / 100 ml blood plasma.
  • Abnormal levels also include a comparatively low HDL cholesterol level, e.g. an HDL cholesterol level of less than 35 mg / 100 ml blood plasma.
  • a comparatively high LDLHDL cholesterol ratio e.g. an LDL: HDL cholesterol ratio in excess of 3.5: 1, and especially greater than 5: 1 in the blood plasma, for an abnormal lipid level.
  • the triglyceride level is determined enzymatically and colorimetrically in a manner known per se.
  • triglycerides are hydrolyzed in a first step by the action of lipoprotein lipase to glycerol and fatty acids.
  • the glycerol formed is phosphorylated by the action of glycerol kinase to glycerol-3-phosphate and then reacted by the action of glycerol to dihydroxyacetone and hydrogen peroxide.
  • the latter leads to the formation of a chromogen in the presence of peroxides, and the color which can be determined spectrophotometrically is a measure of the amount of triglyceride.
  • This lipase / kinase / oxidase / chromogen approach is the basis of many commercially available (e.g., Roche) tests.
  • the total cholesterol is determined in a conventional manner enzymatically colorimetrically.
  • cholesterol ester is cleaved in a first step by the action of cholesterol esterase.
  • the effect of the Cholesterol oxidase coupled to the formation of a chromogen wherein the developing, spectrophotometrically detectable color is a measure of the amount of cholesterol.
  • This esterase / oxidase / chromogen approach is the basis of many commercially available (eg from Roche) tests.
  • the HDL cholesterol level is determined in a manner known per se by enzymatic colorimetry using an elimination mixture, according to which cholesterol is eliminated from non-HDL lipoproteins by action of surfactant in a primary non-color-forming reaction. This is followed by the determination of the recovered HDL cholesterol with the esterase / oxidase / chromogen approach described for the determination of total cholesterol.
  • LDL cholesterol total cholesterol (HDL cholesterol + (triglyceride / 5.0), all concentrations being given in mg / dl.
  • the present invention therefore relates to the treatment of hyperlipidemias, ie comparatively high triglyceride and / or LDL cholesterol levels.
  • the present invention relates in particular to the treatment of hypertriglyceridemias, ie comparatively high triglyceride levels, hypercholesterolemias, ie comparatively high LDL cholesterol levels, or combined hypertriglyceridemias and hypercholesterolemias.
  • the present invention relates to the treatment of the abovementioned hypertriglyceridemias and / or hypercholesterolaemias which also have a comparatively low HDL cholesterol level and / or a comparatively high LDL: HDL cholesterol ratio.
  • dyslipidemias which can be treated according to the invention also include primary dyslipidemias, for example familial hypercholesterolemias and familial combined hyperlipidemias
  • the treatment according to the invention is aimed primarily at secondary dyslipidaemias and in particular secondary hyperlipidemias.
  • the aim of the treatment according to the invention for dyslipidemia is to prevent abnormal lipid levels or to modify abnormal lipid levels so that they are closer to or within the normal range. These include, in particular, lowering the LDL-cholesterol level, lowering the triglyceride level, raising the HDL-cholesterol level, and increasing the ratio of HDL-cholesterol to LDL-cholesterol. According to the invention, such a change of abnormal lipid levels represents an observable (determinable) change of at least one of the mentioned lipid levels.
  • the use according to the invention is directed to the treatment of an individual with obesity, in particular obesity.
  • Overweight refers to an excessive accumulation of body fat, especially in a trunk-stressed body fat distribution.
  • Body fat is measured by BMI (abbreviation for body mass index, according to the formula: body weight [in kg] divided by body size squared [in in 2 ]), thus an overweight at a BMI of 25 or higher is present.
  • the obesity is an obesity, ie the BMI is for example 30 or more.
  • the aim of the overweight treatment according to the invention is to prevent obesity or to change the abnormal BMI so that it is closer to or within the normal range.
  • the use according to the invention is directed to the treatment of a metabolic syndrome.
  • a metabolic syndrome is a disease in which several metabolic functions are disturbed.
  • a metabolic syndrome is present in accordance with the invention if at least two disorders are present, one of which is a lipid metabolism disorder, in particular dyslipidaemia or obesity as defined above, and the other is selected from a further metabolic disorder, especially dyslipidemia or Overweight as defined above; a comparatively high blood pressure, for example a blood pressure of more than 140/90 mm Hg, in particular arterial hypertension; a carbohydrate Change disorder, in particular insulin resistance (hyperinsulinemia) and / or impaired glucose tolerance (eg blood glucose levels in excess of 140 mg / dl blood two hours after taking 100 g of glucose dissolved in 400 ml of water according to the oral glucose tolerance test); and - especially in females - hyperandrogenemia, especially an android muscle fiber composition.
  • a lipid metabolism disorder in particular dyslipidaemia or obesity as defined above
  • a further metabolic disorder especially dyslipidemia or Overweight as defined above
  • a comparatively high blood pressure for example a
  • the aim of the treatment according to the invention of a metabolic syndrome is to prevent the underlying lipid metabolism disorder, or to modify abnormal lipid levels and / or an abnormal BMI so that they are closer to or within the normal range. Another goal is to prevent further disorders underlying a metabolic syndrome or to contribute to the normalization of such disorders.
  • the compounds of the formula I according to the invention are also capable of inhibiting the formation of AGEs and / or ALEs. They are therefore useful as AGE and / or ALE inhibitors. Their use as AGE and / or ALE inhibitors can be used in particular for therapeutic purposes, but also for nutritional supplementation or a dietetic nutritional strategy.
  • One aspect of the use according to the invention is the treatment of AGE- and / or ALE-related complications.
  • AGEs are carbohydrate-derived chemical modifications of proteins.
  • ALEs Advanced Lipoxidation End Products
  • AGEs are carbohydrate-derived chemical modifications of proteins.
  • ALEs Advanced Lipoxidation End Products
  • lipid-derived chemical modifications of proteins both of which can lead to a generally irreversible cross-linkage of proteins, especially where long-lived proteins are involved AGEs and / or ALEs lead to complications which require treatment, in particular the AGE and / or ALE inhibition according to the invention is intended to help reduce damage to mitochondria and / or cell nuclei.
  • AGEs and / or ALEs are ongoing processes. It can be assumed that with increasing age of an organism accumulate AGEs and / or ALEs and so can cause increasingly age-related complications. On the other hand, certain disorders of an organism, eg hyperglycemia or hyperlipidaemia, may increase the formation of AGEs and / or ALEs and cause further complications associated with increased AGE and / or ALE binding.
  • An AGE and / or ALE inhibitor may inhibit the formation of AGEs and / or ALEs.
  • inhibittion it is meant that the formation of AGEs and / or ALEs is comparatively less, hence the term “inhibition” ranges from a reduction to a complete suppression of AGE and / or ALE formation.
  • an AGE and / or ALE inhibitor is administered to an organism, this organism will form comparatively less AGEs and / or ALEs than without administration of the AGE and / or ALE inhibitors.
  • AGEs and ALEs include protein adducts such as those formed in Maillard reactions. These may be reversible Schiff base adducts and Amadori adducts of sugars such as glucose with proteins, as well as post-Amadori products of rather irreversible nature. AGE and / or ALE inhibitors can intervene at any point in such reaction sequences (eg the so-called Hodge path, Wolff path or Namiki path) and thus inhibit the formation of AGEs and / or ALEs.
  • the compounds of the formula I according to the invention are suitable for the treatment of oxidative stress and the associated diseases, in particular of aging processes.
  • oxidative stress is meant a situation in which the formation of reactive oxygen and nitrogen species of endogenous or exogenous origin outweighs their neutralization.
  • Aging processes include, in particular, the chemical modifications of proteins described above.
  • age-related disorders and especially age-related forms of the disorders and diseases described above can be treated. Therefore, the treatment according to the invention becomes more important in adult individuals with increasing age.
  • treatment in the group of over-40s and above all over-50s brings with it special benefits.
  • Overweight individuals represent another group of beneficial individuals to treat. These include overweight pets and pets, such as overweight dogs or cats.
  • the lipid metabolism disorders to be treated according to the invention may result in further disorders, especially diabetic, cardiovascular, neurodegenerative disorders and diseases associated with chronic renal failure and / or dialysis treatment.
  • the treatment according to the invention is therefore particularly in the sense of prevention, i. the reduction of the incidence therefore consequential diseases, in particular the disorders described below, of importance.
  • Diabetic disorders are disorders of carbohydrate metabolism. It is a syndrome characterized by hyperglycemia, which is associated with a decreased insulin secretion and / or insulin action, ie in particular insulin resistance-related hyperglycemia. These include mainly diabetes type I and especially diabetes type II and other disorders of diabetogenic genesis. Disturbances of diabetogenic cause include, in particular, diseases attributable to hyperglycemic and / or hyperinsulinemic conditions. These are, in particular, micro- and macrovascular complications which lead to diseases of the nerves and blood vessels, such as neuropathies, nephropathies and retinopathies or atherosclerosis, and the associated secondary diseases, such as cataract, blindness, kidney failure and / or amputations.
  • Cardiovascular disorders are disorders of the cardiovascular system. These include in particular high-pressure diseases, e.g. Hypertension, i. increased systolic and / or diastolic blood pressure, atherosclerosis, and especially atherosclerosis, coronary heart disease (including various forms of angina and myocardial infarction), heart failure, and cardiac arrhythmias.
  • high-pressure diseases e.g. Hypertension, i. increased systolic and / or diastolic blood pressure
  • atherosclerosis and especially atherosclerosis
  • coronary heart disease including various forms of angina and myocardial infarction
  • heart failure e.g. Cardiovascular disorders of the cardiovascular system.
  • Neurodegenerative disorders are, in particular, those disorders which are associated with aging processes of age-associated neurodegenerative disorders. lineage processes, ischemic events and / or other morphological changes associated with neuronal changes and in particular deficits, such as infections, trauma, tumors, deposits and / or diffuse brain atrophic changes related.
  • Such neurodegenerative disorders include impairment of mental functions, especially dementia, particularly cerebrovascular dementia and Alzheimer's dementia, eg, senile dementia and Alzheimer's disease, especially intellectual deficits such as attention deficit disorders, amnesic and cognitive disorders, eg, learning and memory impairment (impaired cognitive function); Multiple sclerosis; Parkinson's and epilepsy.
  • Diseases associated with chronic renal failure and / or dialysis include, in particular, vascular complications such as dysfunction of the cerebral, cardiac, mesenteric and peripheral vasculature and the related disease states or symptoms thereof. These include, for example, the thrombus formation in the vascular system of the individual to be treated, ie in particular venous and arterial thromboses, in particular deep venous thrombosis, peripheral occlusive diseases, shunt thromboses, catheter thromboses, thromboembolisms, unstable angina pectoris, myocardial infarction and stroke.
  • Factors which increase the risk of such vascular complications include disorders of the coagulation system, in particular AT-III deficits and elevated fibrinogen levels, thrombocytosis, HIT, as well as hypertension and pre-existing conditions such as coronary heart disease, diabetes or other vascular diseases.
  • Diseases associated with chronic renal failure and / or dialysis treatment also include AB amyloidosis, dementia and carpal tunnel syndrome.
  • treatment is meant both the treatment of an already existing lipid metabolism disorder and the prophylactic treatment for the prevention of such, including a time delay of the occurrence counts.
  • Treatment may be short-term, medium-term, or long-term, for example in the context of maintenance therapy.
  • the use according to the invention of the compounds of the formula I includes a process within the scope of the treatment.
  • the subject to be treated preferably a mammal, especially a human, and also a useful or pet, such as a dog or a cat, an effective amount of one or more compounds of formula I, usually the pharmaceutical, veterinary or food technology Practice formulated, administered.
  • the active ingredient according to the invention is to be regarded as a combination of two active ingredients which may also be taken up with ordinary food as a nutrient combination.
  • the purpose of this dietary supplement may be to compensate for corresponding nutritional deficiencies or to ensure that the intake of these active ingredients is above the level guaranteed by the usual diet.
  • the use according to the invention for nutritional supplementation also serves nutritional physiological purposes, in particular the treatment of corresponding deficiency symptoms or the change of specific states of an individual which can be compensated or effected with a nutritionally supplemental supply of the active ingredient combination according to the invention.
  • the failure phenomena and changeable states include the disorders listed below or achievable effects listed below, which can be treated according to the invention.
  • the treatment is usually carried out by single or repeated daily administration, optionally together or in alternation with other active substances or active substance-containing preparations, so that an individual to be treated a daily dose of about 0.1 mg to 5 g, preferably from about 1 mg 2 g, particularly preferably 10 mg to 0.5 g of one or more compounds of the formula I in the case of oral administration, and from about 0.1 mg to 5 g, preferably from about 50 mg to 1, 5 g of one or more compounds of the formula I administered by parenteral administration.
  • the agents include, in particular, pharmaceutical agents, dietary supplements and foods, in particular functional and dietetic foods.
  • the foods according to the invention in addition to a predominantly nutritional function, additionally have an active ingredient-related function. They are therefore referred to as functional or dietary foods or foods.
  • Dietary supplements serve to supplement the daily diet with the inventive Combination of active ingredients, whereby the nutrition-related function of the dietary supplement alone takes a back seat.
  • the food and nutritional supplements also include feed supplements, in particular feeds or feed supplements for pets such as dogs and cats.
  • the formulation base of formulations according to the invention contains physiologically acceptable excipients.
  • physiologically acceptable excipients which are known to be useful in the pharmaceutical, food technology and related fields, in particular those listed in relevant pharmacopoeias (eg DAB, Ph. Eur., BP, NF), and also other excipients whose properties do not preclude physiological application , Excipients in the sense of the invention may also have a nutritional value and therefore be commonly used as a nutritional component. Essential nutrients can also be included.
  • auxiliaries may be: wetting agents, emulsifying and suspending agents, preserving agents, antioxidants, anti-irritants, chelating agents, dragee additives, emulsion stabilizers, film formers, gelling agents, odor masking agents, flavoring agents, resins, hydrocolloids, solvents, solubilizers, neutralizing agents, permeation enhancers, pigments, quaternaries Ammonium compounds, repellents and superfatting agents, ointment, cream or oil bases, silicone derivatives, spreaders, stabilizers, sterilants, suppository bases, tablet auxiliaries, such as binders, fillers, lubricants, disintegrants or coatings, propellants, Desiccants, opacifiers, thickeners, waxes, plasticizers, white oils.
  • a related embodiment is based on expert knowledge, as shown for example in Fiedler, H.P., Encyclopedia of adjuvants for pharmacy, cosmetics and related fields, 4th edition, A
  • Food components usually contain one or more amino acids, carbohydrates or fats and are suitable for human and / or animal nutrition. They include individual components, often plant but also animal products, in particular sugar optionally in the form of syrups, fruit preparations such as fruit juices, nectars, fruit pulps, purees or dried fruits, for example apple juice, grapefruit juice, orange juice, applesauce, tomato sauce, tomato juice, tomato puree; Cereal products, such as wheat flour, rye flour, oatmeal, cornmeal, Barley flour, spelled flour, corn syrup, and starches of said cereals; Dairy products such as milk protein, whey, yoghurt, lecithin and lactose.
  • fruit preparations such as fruit juices, nectars, fruit pulps, purees or dried fruits, for example apple juice, grapefruit juice, orange juice, applesauce, tomato sauce, tomato juice, tomato puree
  • Cereal products such as wheat flour, rye flour, oatmeal, cornmeal, Barley flour, spelled flour, corn syrup, and star
  • Typical examples of food components are toddler food, breakfast preparations, especially in the form of mueslis or bars, sports drinks, complete meals, in particular in the context of total balanced diets that can be administered orally or enterally, dietetic preparations such as diet drinks, diet meals and diet bars.
  • the essential nutrients include, in particular, vitamins, provitamins, minerals, trace elements, amino acids and fatty acids.
  • Essential amino acids include isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan and VaNn. These include semi-essential amino acids, which must be supplied for example in growth phases or deficiencies, such as glutamine, arginine, histidine, cysteine and tyrosine.
  • Trace elements are: essential trace elements and minerals whose need for humans has been proven and whose deficiency leads to the manifestation of clinical symptoms: iron, copper, zinc, chromium, selenium, calcium, magnesium, potassium, manganese, cobalt, molybdenum, iodine, Silicon, fluorine. Likewise, elements whose function is not yet adequately secured for humans: tin, nickel, vanadium, arsenic, lithium, lead, boron.
  • Fatty acids which are essential for humans are: linoleic acid and linolenic acid, ARA (arachidonic acid) and DHA ( Docosahexaenoic acid) for infants and possibly also EPA (eicosapentaenoic acid) and DHA for adults.
  • ARA arachidonic acid
  • DHA Docosahexaenoic acid
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • DHA for adults.
  • a comprehensive list of vitamins can be found in "Reference values for the nutrient supply", 1st edition, review Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, published by the German Society of Nutrition.
  • suitable pharmaceutical formulations are solid dosage forms such as powders, powders, granules, tablets, in particular film-coated tablets, lozenges, sachets, cachets, dragees, capsules such as hard and soft gelatin capsules, suppositories or vaginal dosage forms, semisolid dosage forms such as ointments, creams, hydrogels, Patches or patches, as well as liquid dosage forms, such as solutions, emulsions, in particular oil-in-water emulsions, suspensions, for example lotions, injection and infusion preparations, eye and ear drops.
  • Implanted delivery devices may also be used to deliver drugs of the invention.
  • liposomes or microspheres may also be used.
  • the active ingredients can be optionally combined with appropriate excipients and carriers.
  • auxiliaries and carriers are, for example, substances such as fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retarding agents or antioxidants.
  • excipients and auxiliaries are gelatin, natural sugars such as cane sugar or lactose, lecithin, pectin, starch (for example corn starch or amylose), cyclodextrins and cyclodextrin derivatives, dextran, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, gum arabic, alginic acid, tylose , Talc, lycopodium, silicic acid, cellulosic, cellulose derivatives (for example cellulose ethers in which the cellulose hydroxy groups are partially etherified with lower saturated aliphatic alcohols and / or lower saturated aliphatic oxyalcohols, for example methylxypropylcellulose, methylcellulose
  • auxiliaries also include so-called disintegrants (substances which cause the disintegration of the tablet), such as cross-linked polyvinylpyrrolidone (Kollidon® CL), sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethylcellulose or microcrystalline cellulose.
  • disintegrants such as cross-linked polyvinylpyrrolidone (Kollidon® CL), sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethylcellulose or microcrystalline cellulose.
  • fillers such as polymers and copolymers of (meth) acrylic acid and / or their esters, copolymers of acrylic and methacrylic acid esters having a low content of ammonium groups (for example Eudragit® RS), copolymers of acrylic and methacrylic acid esters and Trimethylammonium methacrylate (for example Eudragit® RL), polyvinyl acetate; Fats, oils, waxes, fatty alcohols, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate or acetate succinate; Cellulose acetate phthalate, starch acetate phthalate and polyvinyl acetate tartphthalate, carboxymethylcellulose, methylcellulose phthalate, methylcellulose succinate, phthalate succinate and methylcellulose phthalic acid half esters, zein, ethylcellulose and ethylcellulose succinate, shellac, gluten, ethylcarboxyethylcellulose, ethacrylate-
  • plasticizers for coatings such as citric and tartaric esters (acetyltriethyl citrate, acetyltributyl, tributyl, triethyl citrate), glycerine and glycerol esters (glycerol diacetate, triacetate, acetylated monoglycerides, castor oil), phthalic esters (dibutyl, diamyl, diethyl).
  • solutions or suspensions are, for example, water or physiologically acceptable organic solvents in question, such as alcohols (ethanol, propanol, isopropanol, 1, 2-propylene glycol, polyglycols and derivatives thereof, fatty alcohols, partial esters of glycerol) and oils (for example Peanut oil, olive oil).
  • the formulations are preferably administered by oral route. However, they may also be administered rectally, intraperitoneally, intraperitoneally, transdermally, intracutaneously, subcutaneously, intravenously, intraarterially, intracardially, intramuscularly, pulmonarily, inhalatively, lingually or intranasally, in particular in the field of medicaments.
  • Example 2 The synthesis was carried out analogously to Example 1 using racemic ⁇ -lipoic acid. Yellow needles.
  • Example 3 Pharmaceutical agents and dietary supplements
  • Hardened vegetable oil 1 2 g Toasted oatmeal 17,975 g Puffed rice 7 g Roasted and chopped almonds 5,6 g Coconut flakes 4 g
  • Potassium phosphate (KH 2 PO 4 ) 350 mg pectin, prehydrated (TIC 1694) 2 g ascorbic acid 200 mg water ad 1000 ml
  • LycoVit® 10% (contains 10% by weight lycopene) 22 mg ⁇ -carotene 20% DC (contains 20% by weight ⁇ -carotene) 16.5 mg
  • Vitamin E 50% DC (contains 50% by weight of vitamin E) 66 mg
  • Vitamin C 90% (contains 90% by weight of Vitamin C) 80 mg

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Zinksalzen der a-Liponsäure zur Behandlung einer Reihe von Dyslipidämie, Übergewichtigkeit und metabolischem Syndrom. Bevorzugt ist die Verwendung von Zn((R)- a-Lipoat)<SUB>2</SUB>.

Description

Verwendung von Zinksalzen der Liponsäure zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen.
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Zinksalzen der α-Liponsäure zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen.
Als Coenzym bei der oxidativen Decarboxylierung von α-Ketosäuren findet man Liponsäure in nahezu jeder Zelle eines Organismus. Antiphlogistische, analgetische und cytoprotektive Eigenschaften wie auch ihre antioxidative Wirkung machen die Liponsäure zu einem interessanten Wirkstoff für Pharmazie, Kosmetik, Ernährungsindustrie und angrenzende Gebiete (Biothiols in Health and Disease, Herausgeber Packer L. und Cadenas E., Marcel Dekker Inc., New York, Basel, Hongkong). So wird über verschiedene Studien an diabetischen Patienten berichtet, bei denen die Verabreichung von Liponsäure Wirkung zeigte. Beispielsweise beschreiben Jacob et al., Arzneim.- Forsch./Drug Res. 45 (II) Nr. 8 (1995) 872-874 eine deutliche Verbesserung der Gluco- se-Verwertung von Patienten mit Diabetes Typ Il nach einmaliger parenteraler Gabe von 1000 mg Liponsäure. Ähnliche Ergebnisse wurden für eine chronische parenterale Gabe berichtet (Jacob et al., Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 104 (1996) 284-288). In einer Studie zur Behandlung diabetischer Neuropathie mit Liponsäure (ALADIN) nahmen symptomatische Beschwerden bei 3-wöchiger intravenöser Verabreichung von täglich 600 mg Liponsäure ab (Ziegler et al. Diabetologia (1995) 38: 1425-1433). Kürz- lieh konnte in einer Fortsetzung dieser Studie zur symptomatischen Behandlung diabetischer Polyneuropathie mit Liponsäure (ALADIN IM) allerdings keine von Placebo unterscheidbare Wirkung auf neuropathische Symptome festgestellt werden, wenngleich die 3-wöchige intravenöse und anschließende 6-monatige orale Behandlung mit Liponsäure neuropathische Defizite in günstiger Weise zu beeinflussen schien (Ziegler et al., Diabetes Care 22: 1296-1301 , 1999). In der DEKAN-Studie konnte keine signifikante Veränderung cardiovaskulärer autonomer Symptome an NIDDM-Patienten beobachtet werden, die 4 Monate täglich 800 mg Liponsäure bekamen (Ziegler et al., Diabetes Care 20 (1997) 369-373). In einer neueren Multicenter-Studie an Patienten mit Diabetes Typ Il wurde festgestellt, dass eine 1- bis 3-malige tägliche orale Verabreichung von 600 mg Liponsäure die Insulinempfindlichkeit beeinflussen konnte (Jacob et al., Free Radical Biology & Mediane, Vol. 27, Nos. 3/4, 309-314, 1999 und BioFactors 10 (1999) 169-174). Auch berichteten Stoll et al. in Pharmacology Biochemistry and Be- havior, Vol. 46, S. 799-805 (1993) und in Ann. NYAcad. Sei., Vol. 717, S. 122-128 (1994), dass Liponsäure das Langzeitgedächtnis alter Mäuse bzw. kognitive Fähigkei- ten von Nagern verbessern kann. T. M. Hagen et al. beschreiben in FASEB-Journal, Vol. 13, S. 41 1-418 (1999) eine revitalisierende Wirkung oral verabreichter Liponsäure auf alte Ratten. Gegen Obesität gerichtete Wirkungen von Liponsäure sind von Kim et al., in Nature Medicine 10, 727-733, 2004, untersucht worden.
α-Liponsäure wird therapeutisch zur Behandlung von Lebererkrankungen sowie bei diabetischer und alkoholischer Polyneuropathie, einer mit Stoffwechselerkrankungen einhergehenden Veränderung peripherer Nerven, eingesetzt.
Nach EP-A 0 947 194 ist das R-Enantiomere der α-Liponsäure in der Hauptsache an- tiphlogistisch, das S-Enantiomere in der Hauptsache antinocieeptiv wirksam.
Das zyklische Disulfid der α-Liponsäure kann bei Redoxreaktionen in Dihydrolipon- säure, die offenkettige, reduzierte Form, umgewandelt werden. Im Pyruvat- Dehydrogenasekomplex der Mitochondrienmembran fungiert sie als Acyl-Über- träger. Sie wirkt als Antioxidans und ist Wasserstoffüberträger bei der Reduktion von α-Ketosäuren. Im Enzymverband ist sie als Amid an die ε-Aminogruppe eines Lysin- restes gebunden.
Weiterhin vermögen α-Liponsäure oder α-Dihydroliponsäure die Bioverfügbarkeit von Mineralsalzen zu erhöhen (EP-A 1 172 1 10).
EP-B 702 953 (US-A 5,990,152) und EP-A 947 194 beschreiben Darreichungsformen aus festen Salzen der α-Liponsäure, die als Arzneimittel- oder Nahrungsmittelzusatzstoff verwendet werden.
Aus EP-A 0 572 922 ist bekannt, dass Kombinationen aus dem R-Enantiomeren der α-Liponsäure und Vitaminen verglichen mit der Wirkung der racemischen Form der α-Liponsäure alleine und der Wirkung der Vitamine alleine eine erhöhte Wirksamkeit zeigen, d.h. synergistisch wirken. EP-A-O 572 922 beschreibt die Verwendung von α-Liponsäure und Derivaten davon in Kombination mit einem Vitamin zur Herstellung von Arzneimitteln mit analgetischer, antiphlogistischer, antidiabetischer, cytoprotek- tiver, antiulcerativer, antinekrotischer, neuroprotektiver, detoxifizierender, antiischämischer, Leberfunktions-regulierender, antiallergischer, immunstimulierender wie antion- kogener Wirkung. Dabei wird α-Liponsäure mit Vitaminen dadurch kombiniert, dass Mischungen aus den Einzelkomponenten hergestellt werden. Die α-Liponsäure wird dabei in Form der freien Säure oder in Form ihrer üblichen Salze eingesetzt. In der WO 02/0221 11 sind Kombination von Liponsäure mit Konjuensäuren zur Behandlung diabetischer Störungen vorgeschlagen. Die WO 01/85165 beschreibt Kombinationen von Liponsäure mit C1-Donoren wie S-Adenosylmethionin und/oder 5-Methyltetrahydrofolat zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems. Laut WO 03/035056 sollen Kombinationen von Liponsäure mit Glutamin den Glutathion-Stoffwechsel stabilisieren können.
Im Fall der Kombinationen aus Vitaminen und α-Liponsäure müssen die geeignete
Form der α-Liponsäure und das Vitamin zunächst gemischt werden, bevor eine Darreichungsform hergestellt werden kann. Zur Herstellung einer Darreichungsform, die eine Kombination aus α-Liponsäure und Vitamin enthalten soll, ist daher zunächst ein Arbeitsschritt der Mischungsherstellung notwendig.
Laut EP-B 702 953 zeigen Darreichungsformen aus festen Salzen eine gegenüber Darreichungsformen aus der freien Säure erhöhte Bioverfügbarkeit und einfachere Herstellbarkeit. Als Salzbildner stabiler Salze werden explizit Trometamol (EP- A 947 194), Natriumhydroxid (EP-A 947 194) und Zinknitrat (EP-A 1172110; US-A 2002/0027896) genannt.
Auch Zink, ein essentielles Spurenelement, das für die Funktion einer Anzahl von Metalloproteinen erforderlich ist, hat verschiedene physiologische Wirkungen, die im Zusammenhang mit Diabetes stehen könnten.
So wurde ein Einfluss von Zink auf die Sensitivität gegenüber Insulin bereits angenommen (Faure et al., Biol Trace Element Res 32 (1992) 305-310). Da Zink Bestandteil von Insulin-Kristallen in Pankreaszellen ist, wurde auch eine Beteiligung von Zink- Transportern bei der molekularen Pathogenese von Diabetes diskutiert (Quraishi et al., Medical Hypothesis 65 (2005) 887-892). Marchesini et al. berichteten über eine ver- besserte Klärung von Glukose aus dem Blut von Cirrhose-Patienten nach Gabe von Zink (Marchesini et al., Metabolism 47 (1998) 792-798)). Farvid et al stellten eine Verbesserung der Lipidwerte in Patienten mit Diabetes Typ Il nach Gabe von Zink, Magnesium und den Vitaminen C und E in Kombination fest (Farvid et al. Diabetes Res Clinical Practise 65 (2004) 21-28). In einer weiteren Untersuchung berichtete die Gruppe um Farvid von einer Verbesserung der glomerulären Nierenfunktion bei Patienten mit Diabetes Typ Il nach Verabreichung von Zink in Kombination mit Magnesium und Vitaminen (Farvid et al., Diabetes Care 28 (2005) 2458-2464).
In EP-A 1 172 1 10 ist die Synthese von Zinksalzen der Liponsäure beschrieben. Beispielsweise fallen die Zinksalze der (R)-α-Liponsäure bzw. der racemischen α- Liponsäure jeweils als Dihydrat an. Derartige Metall-α-Lipoate sollen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden können, bei denen Liponsäure einen therapeutischen oder prophylaktischen Effekt hat und ein Mi- neralsalzmangel vorliegt. Aufgrund der Wirkung von α-Liponsäure und insbesondere von (R)-α-Liponsäure als Insulinsensitizer bei der Prävention und Therapie von Diabetes mellitus wird in der EP-A 1 172 110 daher angenommen, dass auch die darin beschriebenen Zinklipoate zur Behandlung solcher Störungen verwendet werden können.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weitere Verwendungen für Zinksalze der α- Liponsäure anzugeben.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Zinksalz der allgemeinen Formel I
(Lp)2(Zn) I
wobei
Lp für α-Lipoat steht,
zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, die ausgewählt sind unter Dyslipidä- mie, Übergewicht oder metabolischem Syndrom.
Unter dem Begriff „α-Lipoat" werden das racemische α-Lipoat oder racemisches Di- hydro-α-lipoat, die Enantiomeren (R)- oder (S)-α-Lipoat, (R)- oder (S)-Dihydro-α-lipoat sowie beliebige Mischungen der jeweiligen enantiomeren Formen (R) und (S) verstanden.
Bevorzugt sind als Form des α-Lipoats das (R)-α-Lipoat sowie Mischungen aus (R)- und (S)-α-Lipoat, z.B. das Racemat oder Mischungen, bei denen das Mengenverhältnis R-Form zu S-Form größer als 1 , z.B. R/S gleich 70/30 ist.
Die Salze der Formel I können im festen Zustand als Hydrate oder Solvate vorliegen. Ein besonderes Salz der Formel I ist ein Dihydrat, d.h. Zn(Lp)2(H2O)2, wobei Lp insbe- sondere für racemisches α-Lipoat (rac-α-Lp) oder (R)-α-Lipoat ((R)-α-Lp) steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I erlauben die zeitgleiche Verabreichung von α-Liponsäure und einer zweiten, mit der α-Liponsäure ein Salz bildenden Zink- Komponente in Form eines stabilen Salzes.
Die erfindungsgemäßen Salze besitzen ausreichende Stabilität und lassen sich durch ein kostengünstiges Verfahren herstellen.
Insbesondere lassen sich die Salze der allgemeinen Formel I aus α-Liponsäure und zinkhaltigen Verbindungen, beispielsweise Zinknitrat, Zinkchlorid, Zinkhydroxid, Zink- iodid, Zinksulfat, Zinkcarbonat und Zink-organischen Verbindungen, beispielsweise Zinkacetat, Zinkstearat, Zinkgluconat oder Zinkorotat herstellen, indem man Alkalimetallsalze der α-Liponsäure in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in wässrig-methano- lischer Lösung, mit der zinkhaltigen Verbindung bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 80°C umsetzt und das resultierende Salz als Feststoff in an sich bekannter Weise gewinnt. Zweckmäßigerweise wird das Wertprodukt isoliert, indem man das Lösungsmittel zumindest zum Teil entfernt, den gebildeten Niederschlag gewinnt und gegebenenfalls weiteren an sich bekannten Maßnahmen zur Aufreinigung des Produktes unterwirft wie Waschen und/oder Umkristallisieren. Nach der Isolierung wird das Salz üblicherweise getrocknet.
Mit dem erfindungsgemäß verwendeten Begriff „Dyslipidämie" sind Erkrankungen des Fettstoffwechsels gemeint, die mit anormalen Spiegeln von Lipiden einhergehen, welche in einer Körperflüssigkeit, insbesondere Blut und speziell Blutplasma, zirkulieren. Da die wichtigsten Lipide in der Regel nicht in freier Form zirkulieren, sondern über- wiegend an Proteine gebunden sind und in Form von makromolekularen Komplexen (Lipoproteinen) transportiert werden, spricht man auch von Dyslipoproteinämien. Insbesondere richtet sich die vorliegenden Erfindung auf die Behandlung von Hyperlipi- dämien (entsprchend auch als Hyperlipoproteinämien zu bezeichnen), also erhöhte Lipid- bzw. Lipoproteinspiegel in Blutplasma.
Zu den wichtigsten in Blutplasma anzutreffenden Lipiden gehören vor allem Triglyceride, HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin. Ferner ist auch VLDL-Cholesterin im Blutplasma anzutreffen.
Mit einem anormalen Spiegel wird eine außerhalb des Normalbereichs liegende Konzentration des betreffenden Lipids in der Körperflüssigkeit, also insbesondere in Blutplasma, bezeichnet. Hierzu gehören insbesondere ein vergleichsweise hoher Triglyce- ridspiegel, z.B. ein Triglyceridspiegel von über 200 mg/100 ml Blutplasma, und ein ver- gleichsweise hoher LDL-Cholesterinspiegel, z.B. ein LDL-Cholesterinspiegel von über 130 mg/100 ml Blutplasma. Zu anormalen Spiegeln gehören auch ein vergleichsweise niedriger HDL-Cholesterinspiegel, z.B. ein HDL-Cholesterinspiegel von unter 35 mg/100 ml Blutplasma. Ferner steht auch ein vergleichsweise hohes LDLHDL- Cholesterinverhältnis, z.B. ein LDL:HDL-Cholesterinverhältnis von über 3,5:1 und ins- besondere von über 5:1 im Blutplasma, für einen anormalen Lipidspiegel.
Den Triglyceridspiegel bestimmt man in an sich bekannter Weise enzymatisch- kolorimetrisch. Hierzu werden Trigyceride in einem ersten Schritt durch Einwirkung von Lipoproteinlipase zu Glycerin und Fettsäuren hydrolysiert. In einem zweiten Schritt wird das gebildete Glycerin durch Einwirkung der Glycerinkinase zu Glycerin-3-phosphat phosphoryliert und anschließend durch Einwirkung der Glycerinoxidase zu Dihydroxya- ceton und Wasserstoffperoxid umgesetzt. Letzteres führt in Anwesenheit von Peroxi- dase zur Bildung eines Chromogens, wobei die sich entwickelnde, spektrophoto- metrisch bestimmbare Farbe ein Maß für die Triglyceridmenge ist. Dieser Lipase/Kinase/Oxidase/Chromogen-Ansatz ist Grundlage vieler kommerziell (z.B. von Roche) erhältlicher Tests.
Den Gesamtcholesterinspiegel bestimmt man in an sich bekannter Weise enzymatisch- kolorimetrisch. Hierzu wird Cholesterinester in einem ersten Schritt durch Einwirkung von Cholesterinesterase gespalten. In einem zweiten Schritt ist die Einwirkung der Cholesterinoxidase an die Bildung eines Chromogens gekoppelt, wobei die sich entwickelnde, spektrophotometrisch bestimmbare Farbe ein Maß für die Cholesterinmenge ist. Dieser Esterase/Oxidase/Chromogen-Ansatz ist Grundlage vieler kommerziell (z.B. von Roche) erhältlicher Tests.
Den HDL-Cholesterinspiegel bestimmt man in an sich bekannter Weise enzymatisch- kolorimetrisch mit Hilfe eines Eliminierungsanssatzes, demzufolge Cholesterin aus Nicht-HDL-Lipoproteinen durch Einwirkung von Tensid in einer primären nichtfarbbil- denden Reaktion eliminiert wird. Es schließt sich die Bestimmung des gewonnenen HDL-Cholesterins mit dem für die Bestimmung des Gesamtcholesterins beschriebenen Esterase/Oxidase/Chromogen-Ansatzes an.
Der LDL-Cholesterinspiegel bestimmt sich in an sich bekannter Weise nach der Friedewald-Formel: LDL-Cholesterin = Gesamtcholesterin - (HDL-Cholesterin + (Trigyceri- de/5,0), wobei alle Konzentrationen in mg/dl anzugeben sind.
Einer besonderen Ausführungsform zufolge betrifft die vorliegende Erfindung daher die Behandlung von Hyperlipidämien, sprich vergleichsweise hohen Triglycerid- und/oder LDL-Cholesterinspiegeln.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung vor allem die Behandlung von Hy- pertriglyceridämien, sprich vergleichsweise hohen Triglyceridspigeln, Hypercholesteri- nämien, sprich vergleichsweise hohen LDL-Cholesterinspiegeln, oder kombinierten Hypertriglyceridämien und Hypercholesterinämien. Einer besonderen Ausführungsform zufolge betrifft die vorliegende Erfindung die Behandlung der vorstehend genannten Hypertriglyceridämien und/oder Hypercholesterinämien, bei denen auch ein vergleichsweise niedriger HDL-Cholesterinspiegel und/oder ein vergleichsweise hohes LDL:HDL-Cholesterinverhältnis vorliegt.
Während zu den erfindungsgemäß behandelbaren Dyslipidämien auch primäre Dysli- pidämien gehören, beispielsweise familiäre Hypercholesterinämien und familiäre kombinierte Hyperlipidämien, richtet sich die erfindunsgemäße Behandlung vor allem auf sekundäre Dyslipidämien und insbesondere sekundäre Hyperlipidämien. Ziel der erfindungsgemäßen Behandlung von Dyslipidämie ist es, anormalen Lipidspie- geln vorzubeugen oder anormale Lipidspiegel so zu verändern, dass sie näher an oder im Normalbereich liegen. Hierzu gehören insbesondere das Absenken des LDL- Cholesterin-Spiegels, das Absenken des Triglyceridspiegels, das Anheben des HDL- Cholesterin-Spiegels, und das Anheben des Verhältnisses von HDL-Cholesterin zu LDL-Cholesterin. Eine solche Veränderung anormaler Lipidspiegel steht erfindungsgemäß für eine beobachtbare (bestimmbare) Veränderung wenigstens eines der genannten Lipidspiegel.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verwendung auf die Behandlung eines Individuums mit Übergewicht, insbesondere Obesität, gerichtet.
Mit Übergewicht bezeichnet man eine übermäßige Ansammlung von Körperfett, insbesondere bei einer stammbetonten Körperfettverteilung. Zur Bemessung des Körperfetts dient der BMI (Abkürzung für Body-Mass-Index, entsprechend der Formel: Körpergewicht [in kg] dividiert durch die Körpergröße zum Quadrat [in im2]), demzufolge ein Ü- bergewicht bei einem BMI von 25 oder höher vorliegt. Einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zufolge ist das Übergewicht eine Obesität, sprich der BMI beträgt beispielsweise 30 oder mehr.
Ziel der erfindungsgemäßen Behandlung von Übergewicht ist es, Übergewicht vorzubeugen oder den anormalen BMI so zu verändern, dass er näher an oder im Normalbereich liegen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Verwendung auf die Behandlung eines metabolischen Syndroms gerichtet.
Als metabolisches Syndrom bezeichnet man ein Krankheitsbild, bei dem mehrere Stoffwechselfunktionen gestört sind. Ein metabolisches Syndrom liegt erfindungsge- maß dann vor, wenn mindestens zwei Störungen gegeben sind, von denen die eine eine Fettstoffwechselstörung ist, insbesondere eine Dyslipidämie oder Übergewicht, wie oben definiert, und die andere ausgewählt ist unter einer weiteren Fettstoffwechselstörung, insbesondere unter einer Dyslipidämie oder Übergewicht, wie oben definiert; einem vergleichsweise hohen Blutdruck z.B. einem Blutdruck von über 140/90 mm Hg, insbesondere einer arteriellen Hypertonie; einer Kohlen hydratstoff- Wechselstörung, insbesondere einer Insulinresistenz (Hyperinsulinämie) und/oder einer gestörten Glucosetoleranz (z.B. bei Blutzuckerwerten von über 140 mg/dl Blut zwei Stunden nach Einnahme von 100 g in 400 ml Wasser aufgelöster Glucose; entsprechend dem oralen Glukosetoleranztest); und - speziell bei weiblichen Individuen - einer Hyperandrogenämie, insbesondere einer androiden Muskelfaserkomposition.
Ziel der erfindungsgemäßen Behandlung eines metabolischen Syndroms ist es, der zugrundeliegenden Fettstoffwechselstörung vorzubeugen, oder anormale Lipidspiegel und/oder einen anormalen BMI so zu verändern, dass sie bzw. er näher an oder im Normalbereich liegen. Ein weiteres Ziel ist es, weiteren einem metabolischen Syndrom zugrundeliegenden Störungen vorzubeugen oder zu einer Normalisierung solcher Störungen beizutragen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I vermögen auch die Bildung von AGEs und/oder ALEs zu hemmen. Sie sind daher als AGE- und/oder ALE-Hemmer brauchbar. Ihre Verwendung als AGE- und/oder ALE-Hemmer kann insbesondere therapeutischen Zwecken, aber auch der Nahrungsergänzung oder einer diätetischen Ernährungsstrategie dienen. Ein Aspekt der erfindungsgemäßen Verwendung ist die Behandlung AGE- und/oder ALE-bezogener Komplikationen.
AGEs (die Abkürzung für den englischen Begriff „ Advanced Glycation Endproducts) sind von Kohlenhydraten abgeleitete chemische Modifikationen von Proteinen. ALEs (die Abkürzung für den englischen Begriff „Advanced Lipoxidation Endproducts") sind von Lipiden abgeleitete chemische Modifikationen von Proteinen. Beide können zu einer in der Regel irreversiblen Quervernetzung von Proteinen führen. Insbesondere dann, wenn langlebige Proteine davon betroffen sind, kann die Akkumulierung von AGEs und/oder ALEs zu Komplikationen führen, die behandlungsbedürftig sind. Insbesondere soll die erfindungsgemäße AGE- und/oder ALE-Hemmung Schäden an Mito- chondrien und/oder Zellkernen zu verringern helfen.
Die Bildung von AGEs und/oder ALEs ist ein fortwährender Prozess. Es ist davon auszugehen, dass mit zunehmendem Alter eines Organismus AGEs und/oder ALEs akkumulieren und so zunehmend altersbedingte Komplikationen verursachen können. Andererseits können bestimmte Störungen eines Organismus, z.B. eine Hyperglykämie oder eine Hyperlipidämie, die Bildung von AGEs und/oder ALEs verstärken und hier- über weitere, mit der verstärkten AGE- und/oder ALE-Bindung in Zusammenhang stehende Komplikationen verursachen.
Ein AGE- und/oder ALE-Hemmer vermag die Bildung von AGEs und/oder ALEs zu hemmen. Mit dem Begriff „Hemmung" ist gemeint, dass die Bildung von AGEs und/oder ALEs vergleichsweise geringer ist. Der Begriff „Hemmung" reicht daher von einer Verminderung bis hin zu einer vollständigen Unterdrückung der AGE- und/oder ALE-Bildung. Verabreicht man einem Organismus einen AGE- und/oder ALE-Hemmer, so wird dieser Organismus vergleichsweise weniger AGEs und/oder ALEs bilden als ohne die Verabreichung des AGE- und/oder ALE-Hemmers.
Zu AGEs und ALEs gehören insbesondere Protein-Addukte, wie solche, die im Zuge von Maillard-Reaktionen gebildet werden. Dies können reversible Schiffbasen-Addukte und Amadori-Addukte von Zuckern wie z.B. Glukose mit Proteinen, sowie Post- Amadori-Produkte von eher irreversibler Natur sein. AGE- und/oder ALE-Hemmer können an einer beliebigen Stelle derartiger Reaktionsabfolgen (z.B. dem sogenannten Hodge-Weg, Wolff-Weg oder Namiki-Weg) eingreifen und damit die Bildung von AGEs und/oder ALEs hemmen. Insbesondere gehören zu AGEs und ALEs Nε- (Carboxymethyl)-Iysin (CML) und Nε-(Carboxyethyl)-lysin (CEL), Pentosidin, Malondial- dehyd-lysin (MDA-LYS) und Hydroxynonenal-lysin (HNE-LYS).
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Behandlung von oxidativem Stress und den damit einhergehenden Erkrankungen geeignet, insbesondere von Alterungsprozessen.
Unter oxidativem Stress versteht man eine Situation, bei der die Bildung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies endogenen oder exogenen Ursprungs deren Neutralisierung überwiegt.
Zu Alterungsprozessen gehören insbesondere die oben beschriebenen chemischen Modifikationen von Proteinen. Somit können erfindungsgemäß insbesondere altersbedingte Störungen und vor allem altersbedingte Formen der vorstehend beschriebenen Störungen und Erkrankungen behandelt werden. Deshalb gewinnt die erfindungsgemäße Behandlung bei erwachsenen Individuen mit zunehmendem Lebensalter an Bedeutung. Beim Menschen bringt die Behandlung in der Gruppe der über 40-jährigen und vor allem der über 50-jährigen besondere Vorteile mit sich. Übergewichtige Individuen stellen eine weitere Gruppe vorteilhaft behandelba- rer Individuen dar. Hierzu gehören auch übergewichtige Nutz- und Haustiere, z.B. übergewichtige Hunde oder Katzen.
Die erfindungsgemäß zu behandelnden Fettstoffwechselstörungen, vor allem ein metabolisches Syndrom, aber auch oxidativer Stress, können weitere Störungen, vor al- lern diabetische, kardiovaskuläre, neurodegenerative Störungen und Erkrankungen, die mit chronischem Nierenversagen und/oder Dialysebehandlung einhergehen, nach sich ziehen. Die erfindungsgemäße Behandlung ist daher insbesondere im Sinne der Prävention, d.h. der Verringerung der Inzidenz daher Folgeerkrankungen, insbesondere den nachstehend beschriebenen Störungen, von Bedeutung.
Unter diabetischen Störungen versteht man Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels. Es handelt sich um ein durch Hyperglykämie gekennzeichnetes Syndrom, das mit einer verminderten Insulinsekretion und/oder Insulinwirkung einhergeht, also insbesondere Insulinresistenz-bedingte Hyperglykämien. Hierzu zählen vor allem Diabetes Typ I und insbesondere Diabetes Typ Il sowie weitere Störungen diabetogener Genese. Zu Störungen diabetogener Ursache gehören vor allem Erkrankungen, die auf hyperglykämi- sche und/oder hyperinsulinämische Zustände zurückzuführen sind. Dies sind vor allem mikro- und makrovaskuläre Komplikationen, die zu Nerven- und Blutgefäßerkrankungen führen, wie Neuropathien, Nephropathien und Retinopathien bzw. Atherosklerose, sowie die darauf zurückzuführenden Folgeerkrankungen, wie Katarakt, Erblindung, Nierenversagen und/oder Amputationen.
Unter kardiovaskulären Störungen versteht man Störungen des Herzkreislaufsystems. Hierzu gehören insbesondere Hochdruckerkrankungen, z.B. Hypertonie, d.h. ein er- höhter systolischer und/oder diastolischer Blutdruck, Arteriosklerose und vor allem A- therosklerose, koronare Herzkrankheit (die verschiedenen Formen von Angina und Herzinfarkt eingeschlossen), Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen.
Unter neurodegenerativen Störungen versteht man insbesondere solche Störungen, die mit Alterungsprozessen alterungsassoziierte neurodegenerative Störungen, demye- linisierenden Prozessen, ischämischen Ereignissen und/oder weiteren morphologischen Veränderungen, die mit neuronalen Veränderungen und insbesondere Defiziten einhergehen, z.B. Infektionen, Traumata, Tumoren, Ablagerungen und/oder diffusen hirnatrophischen Veränderungen, in Zusammenhang stehen. Zu solchen neurodegene- rativen Störungen gehören Beeinträchtigungen mentaler Funktionen, vor allem Demenz, insbesondere cerebrovaskuläre Demenz und Demenz vom Alzheimer-Typ, z.B. senile Demenz und Alzheimer-Erkrankung, insbesondere intellektuelle Defizite, wie Aufmerksamkeitsstörungen (attention deficit disorders), amnesische und kognitive Störungen, z.B. Lern- und Gedächtnisschwäche (impaired cognitive function); Multiple Sklerose; Parkinson und Epilepsie.
Zu Erkrankungen, die mit chronischem Nierenversagen und/oder Dialysebehandlung einhergehen, gehören insbesondere Gefäßkomplikationen, wie Funktionsstörungen der cerebralen, kardialen, mesenterialen und peripheren Vaskulatur und die damit zusam- menhängenden Erkrankungszustände bzw. deren Symptome. Hierzu zählen beispielsweise die Thrombenbildung im Gefäßsystem des zu behandelnden Individuums, also insbesondere Thrombosen venöser und arterieller Art, insbesondere tiefe Venenthrombosen, periphere Verschlusskrankheiten, Shunt-Thrombosen, Katheterthrombosen, Thromboembolien, instabile Angina pectoris, Herzinfarkt und Schlaganfall. Zu Faktoren, die das Risiko für solche Gefäßkomplikationen erhöhen, gehören sowohl Störungen des Gerinnungssystems, insbesondere AT-Ill-Defizite und erhöhte Fibrino- genspiegel, Thrombocytose, HIT, als auch Hypertonie und Vorerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, Diabetes oder weitere Gefäßerkrankungen. Zu Erkrankungen, die mit chronischem Nierenversagen und/oder Dialysebehandlung einhergehen, gehören des Weiteren auch eine AB-Amyloidose, eine Demenz und ein Karpaltunnelsyndrom.
Mit dem Begriff „Behandlung" ist sowohl die Behandlung einer bereits vorliegenden Fettstoffwechselstörung als auch die prophylaktische Behandlung zu Verhinderung einer solchen gemeint, wozu auch eine zeitliche Verzögerung des Auftretens zählt.
Die Behandlung kann kurzzeitig erfolgen, mittelfristig ausgerichtet sein, oder es kann sich auch um eine Langzeitbehandlung, beispielsweise im Rahmen einer Erhaltungstherapie, handeln. Die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen der Formel I beinhaltet im Rahmen der Behandlung ein Verfahren. Dabei wird dem zu behandelnden Individuum, vorzugsweise einem Säuger, insbesondere einem Menschen, und auch einem Nutzoder Haustier, z.B. eines Hundes oder einer Katze, eine wirksame Menge einer oder mehrer Verbindungen der Formel I, in der Regel der pharmazeutischen, tierarzneili- chen oder lebensmitteltechnologischen Praxis entsprechend formuliert, verabreicht.
Im Rahmen der Nahrungsergänzung wird die mit der normalen Ernährung gewährleistete Zufuhr ergänzt. In diesem Sinne ist der erfindungsgemäße Wirkstoff als Kombina- tion zweier, unter Umständen auch mit der gewöhnlichen Nahrung aufgenommener Wirkstoffe als Nährstoffkombination zu betrachten. Zweck dieser Nahrungsergänzung kann es sein, entsprechende Ernährungsmängel auszugleichen oder eine über der mit üblicher Ernährung gewährleisteten Menge liegende Zufuhr dieser Wirkstoffe sicherzustellen. So dient die erfindungsgemäße Verwendung zur Nahrungsergänzung auch ernährungsphysiologischen Zwecken, insbesondere der Behandlung entsprechender Mangelerscheinungen bzw. der Veränderung bestimmter Zustände eines Individuums, die mit einer nahrungsergänzenden Zufuhr der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination ausgeglichen bzw. bewirkt werden können. Zu den Ausfallerscheinungen und veränderbaren Zuständen gehören die nachfolgend aufgeführten, erfindungsgemäß be- handelbaren Störungen bzw. erzielbaren Effekte.
Die Behandlung erfolgt in der Regel durch einmalige oder mehrmalige tägliche Verabreichung gegebenenfalls zusammen oder im Wechsel mit anderen Wirkstoffen oder wirkstoffhaltigen Präparaten, so dass einem zu behandelnden Individuum eine Tages- dosis von etwa 0,1 mg bis 5 g, vorzugsweise von etwa 1 mg bis 2 g, besonders vorzugsweise 10 mg bis 0,5 g einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I bei oraler Gabe, sowie von etwa 0,1 mg bis 5 g, vorzugsweise von etwa 50 mg bis 1 ,5 g einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I bei parenteraler Gabe verabreicht wird.
Zu den Mitteln gehören insbesondere pharmazeutische Mittel, Nahrungsergänzungs- mittel und Nahrungsmittel, insbesondere funktionelle und diätetische Nahrungsmittel Die erfindungsgemäßen Nahrungsmittel besitzen neben einer vorwiegend ernährungs- bezogenen Funktion zusätzlich eine wirkstoffbezogene Funktion. Sie werden daher als funktionale oder diätetische Lebens- oder Nahrungsmittel bezeichnet. Nahrungsergän- zungsmittel dienen zur Ergänzung der täglichen Ernährung mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination, wobei die nährwertbezogene Funktion des Nahrungsergän- zungsmittels für sich genommen in den Hintergrund tritt. Zu den Nahrungs- und Nah- rungsergänzungsmitteln gehören auch Futter- bzw. Futterergänzungsmittel, insbesondere Futter bzw. Futterergänzungsmittel für Haustiere, wie Hunde und Katzen.
Die Formulierungsgrundlage erfindungsgemäßer Formulierungen enthält physiologisch akzeptable Hilfsstoffe. Physiologisch akzeptabel sind die im Bereich der Pharmazie, der Nahrungsmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Hilfsstoffe, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z.B. DAB, Ph. Eur., BP, NF) gelisteten, und auch andere Hilfsstoffe, deren Eigenschaften einer physiologischen Anwendung nicht entgegenstehen. Hilfsstoffe im erfindungsgemäßen Sinne können auch einen Nährwert besitzen und deshalb allgemein als Nahrungskomponente verwendet werden. Auch essentielle Nährstoffe können dazu gehören.
Geeignete Hilfsstoffe können sein: Netzmittel, emulgierende und suspendierende Mittel, konservierende Mittel, Antioxidantien, Antireizstoffe, Chelatbildner, Dragierhilfsmittel, Emulsionsstabilisatoren, Filmbildner, Gelbildner, Geruchsmaskierungsmittel, Geschmackskorrigentien, Harze, Hydrokolloide, Lösemittel, Lösungsvermittler, Neutra- lisierungsmittel, Permeationsbeschleuniger, Pigmente, quaternäre Ammoniumverbin- düngen, Rückfettungs- und Überfettungsmittel, Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe, Silikon-Derivate, Spreithilfsmittel, Stabilisatoren, Sterilanzien, Suppositoriengrund- lagen, Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Sprengmittel oder Überzüge, Treibmittel, Trocknungsmittel, Trübungsmittel, Verdickungsmittel, Wachse, Weichmacher, Weißöle. Eine diesbezügliche Ausgestaltung beruht auf fachmänni- schem Wissen, wie beispielsweise in Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor- Verlag, 1996, dargestellt ist.
Nahrungskomponenten enthalten in der Regel eine oder mehrere Aminosäuren, Koh- lenhydrate oder Fette und sind für die menschliche und/oder tierische Ernährung geeignet. Sie umfassen Einzelkomponenten, häufig pflanzliche aber auch tierische Produkte, insbesondere Zucker gegebenenfalls in Form von Sirups, Fruchtzubereitungen, wie Fruchtsäfte, Nektar, Fruchtpulpen, Pürees oder getrocknete Früchte, beispielsweise Apfelsaft, Grapefruitsaft, Orangensaft, Apfelmus, Tomatensauce, Tomatensaft, To- matenpüree; Getreideprodukte, wie Weizenmehl, Roggenmehl, Hafermehl, Maismehl, Gerstenmehl, Dinkelmehl, Maissirup, sowie Stärken der genannten Getreide; Milchprodukte, wie Milcheiweiß, Molke, Joghurt, Lecithin und Milchzucker. Typische Beispiele für Nahrungskomponenten sind Kleinkindnahrung, Frühstückszubereitungen, vor allem in Form von Müslis oder Riegeln, Sportlerdrinks, Komplettmahlzeiten, insbesondere im Rahmen von total bilanzierten Diäten, die oral oder enteral appliziert werden können, diätetische Zubereitungen, wie Diätdrinks, Diätmahlzeiten und Diätriegel.
Zu den essentiellen Nährstoffen zählen insbesondere Vitamine, Provitamine, Mineralstoffe, Spurenelemente, Aminosäuren und Fettsäuren. Als essentielle Aminosäuren seien genannt Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und VaNn. Dazu gehören auch semi-essentielle Aminosäuren, die beispielsweise in Wachstumsphasen oder Mangelzuständen zugeführt werden müssen, wie Glutamin, Arginin, Histidin, Cystein und Tyrosin. Als Spurenelemente seien genannt: essentielle Spurenelemente und Mineralstoffe, deren Notwendigkeit für den Menschen erwiesen ist und deren Mangel zur Manifestation klinischer Symptome führt: Eisen, Kupfer, Zink, Chrom, Selen, Calcium, Magnesium, Kalium, Mangan, Cobalt, Molybdän, lod, Silicium, Fluor. Ebenso Elemente, deren Funktion für den Menschen noch nicht genügend gesichert ist: Zinn, Nickel, Vanadium, Arsen, Lithium, Blei, Bor. Als für den Menschen essentielle Fettsäuren seien genannt: Linolsäure und Linolensäure, ARA (Arachidonsäu- re) und DHA (Docosahexaensäure) für Säuglinge und möglicherweise EPA (Eicosa- pentaensäure) und DHA auch für Erwachsene. Eine umfassende Aufzählung von Vitaminen findet sich in "Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr", 1. Auflage, Umschau Braus Verlag, Frankfurt am Main, 2000, herausgegeben von der Deutschen Gesellschaft für Ernährung.
Beispiele geeigneter pharmazeutischer Formulierungen sind feste Arzneiformen, wie Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Pastillen, Sachets, Cachets, Dragees, Kapseln wie Hart- und Weichgelatinekapseln, Suppositorien oder vaginale Arzneiformen, halbfeste Arzneiformen, wie Salben, Cremes, Hydrogele, Pas- ten oder Pflaster, sowie flüssige Arzneiformen, wie Lösungen, Emulsionen, insbesondere ÖI-in-Wasser-Emulsionen, Suspensionen, beispielsweise Lotionen, Injektionsund Infusionszubereitungen, Augen- und Ohrentropfen. Auch implantierte Abgabevorrichtungen können zur Verabreichung erfindungsgemäßer Wirkstoffe verwendet werden. Ferner können auch Liposomen oder Mikrosphären zur Anwendung kommen. In jedem Fall können die Wirkstoffe jeweils gegebenenfalls mit entsprechenden Hilfs- und Trägerstoffen kombiniert werden.
Als Hilfs- und Trägerstoffe kommen zum Beispiel Stoffe in Frage wie Füllstoffe, Kon- servierungsmittel, Tablettensprengmittel, Fließreguliermittel, Weichmacher, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Lösungsmittel, Retardierungsmittel oder Antioxidantien. Beispiele für die Träger- und Hilfsstoffe sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke oder Amylo- se), Cyclodextrine und Cyclodextrinderivate, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinyl- acetat, Gummi arabicum, Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure, CeIIu- lose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose- Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen verethert sind, zum Beispiel Methylo- xypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxy- propylmethylcellulosephthalat); Fettsäuren sowie Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnussöl, Rizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizen- keimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, jeweils auch hydriert); Glycerinester und Polyglycerinester aus gesättigten Fettsäuren Ci2H24O2 bis Ci8H36O2 und deren Gemische, wobei die Glycerin-Hydroxygruppen vollständig oder auch nur teilweise ve- restert sind (zum Beispiel Mono-, Di- und Triglyceride); pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyethylenglykole (Molekulargewichte z.B. zwischen 300 und 1500) sowie Derivate hiervon, Polyethylenoxid, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C- Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diethylenglykol, Penta- erythrit, Sorbit, Mannit usw., die gegebenenfalls auch verethert sein können, Ester der Zitronensäure mit primären Alkoholen, Essigsäure, Harnstoff, Benzylbenzoat, Dioxo- lane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglykolether mit d-Ci2-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Polydimethylsiloxane), Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Magnesiumcarbonat und ähnliche. Als weitere Hilfsstoffe kommen auch sogenannte Sprengmittel (Stoffe, die den Zerfall der Tablette bewirken) in Frage, wie quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (Kollidon® CL), Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose oder mikrokristalline CeI- lulose. Ebenfalls können bekannte Hüllstoffe verwendet werden wie Polymerisate so- wie Copolymerisate der (Meth)Acrylsäure und/oder deren Ester, Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an Ammoniumgruppen (zum Beispiel Eudragit® RS), Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern und Trimethylammoniummethacrylat (zum Beispiel Eudragit® RL), Polyvinylacetat; Fette, Öle, Wachse, Fettalkohole, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder - acetatsuccinat; Celluloseacetatphthalat, Stärkeacetatphthalat sowie Polyvinylace- tatphthalat, Carboxymethylcellulose, Methylcellulosephthalat, Methylcellulosesuccinat, -phthalatsuccinat sowie Methylcellulosephthalsäurehalbester, Zein, Ethylcellulose sowie Ethylcellulosesuccinat, Schellack, Gluten, Ethylcarboxyethylcellulose, Ethacrylat- Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Maleinsäurenanhydrid-Vinylmethylether-Copolymer, Styrol-Maleinsäure-Copolymerisate, 2-Ethyl-hexylacrylatmaleinsäureanhydrid, Croton- säureVinylacetat-Copolymer, Glutaminsäure/Glutaminsäureester-Copolymer, Carboxy- methylethyl-celluloseglycerinmonooctanoat, Celluloseacetatsuccinat, Polyarginin. Weitere mögliche Inhaltsstoffe sind Plastifizierungsmittel für Hüllstoffe wie Citronen- und Weinsäureester (Acetyltriethylcitrat, Acetyltributyl-, Tributyl-, Triethylcitrat), Glyce- rin und Glycerinester (Glycerindiacetat, -triacetat, acetylierte Monoglyceride, Rizinusöl), Phthalsäureester (Dibutyl-, Diamyl, Diethyl-, Dimethyl-, Dipropyl-phthalat), Di- (2Methoxy- oder 2-ethoxyethyl)-phthalat, Ethylphthalylglycolat, Butylphthalyl- ethylglycolat und Butylglycolat, Alkohole (Propylenglycol, Polyethylenglycol verschiedener Kettenlängen), Adipate (Diethyladipat, Di-(2-Methoxy-oder 2-Ethoxyethyl)- adipat), Benzophenon, Diethyl- und Dibutvlsebacat, Dibutylsuccinat, Dibutyltartrat, Diethylenglycoldipropionat, Ethylenglykoldiacetat, -dibutyrat, -dipropionat, Tributyl- phosphat, Tributyrin, Polyethylenglykolsorbitanmonooleat (Polysorbate wie Polysorbat 80), Sorbitanmonooleat.
Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Alkohole (Ethanol, Propanol, Isopropanol, 1 ,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Fettalkohole, Partialester des Glycerins) und Öle (zum Beispiel Erdnussöl, Olivenöl). Die Formulierungen werden vorzugsweise auf oralem Weg verabreicht. Sie können aber auch insbesondere im Bereich der Arzneimittel rektal, intraperitoneal, transdermal, intracutan, subkutan, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, pulmonal, inhalatorisch, lingual oder intranasal verabreicht werden.
Beispiel 1 : Herstellung von Zn((R)-α-Lipoat)2(H2O)2
2,06 g (10 mmol) (R)-α-Liponsäure wurden in 150 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 0,4 g (10 mmol) NaOH in 50 ml Wasser unter Rühren versetzt. 1 ,49 g (5 mmol) Zinknitrat wurden in 150 ml Methanol schnell zur Lösung des Natriumsalzes dosiert und die Lösung zwei weitere Stunden gerührt. Die klare, blassgelbe Lösung wurde in eine Petrischale überführt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen gelben Niederschlag, der sorgfältig mit Wasser und Toluol gewaschen und über Nacht im Stickstoffgegenstrom getrocknet wurde. Der resultierende Zinkkomplex war analytisch rein.
Ausbeute: 4,55 g (89% der Theorie) Schmelzpunkt: 123°C
Beispiel 2: Synthese von Zn((rac)-α-Lipoat)2(H2O)2
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von racemischer α- Liponsäure. Gelbe Nadeln.
Ausbeute: 92 % d. Theorie Schmelzpunkt:! 12°C
Beispiel 3: Pharmazeutische Mittel und Nahrungsergänzungsmittel
a) Weichgelatine-Kapsel mit dem Zinklipoat aus Beispiel 2
(100 mg Zinklipoat-Dihydrat/ Kapsel)
Zinklipoat-Dihydrat 100 mg
D/L-alpha-Tocopherylacetat 30 mg Beispiel 4: Funktionelle Nahrungsmittel
a) Riegel mit dem Zinklipoat aus Beispiel 1 (50 mg Zinklipoat-Dihydrat / Riegel (60 g)) Zinklipoat-Dihydrat 50 mg
D/L-alpha-Tocopherylacetat 30 mg Sirup aus Fructose 4,2 g Glucose 12 g
Gebräuntem Zucker 3 g Glycerin 3 g
Lecithin 125 mg
Gehärtetes Pflanzenöl 1 ,2 g Geröstete Haferflocken 17,975 g Puffreis 7 g Geröstete und gehackte Mandeln 5,6 g Kokosflocken 4 g
b) Müsli mit dem Zinklipoat aus Beispiel 1 (Zinklipoat-Dihydrat 50 mg / 100 g Müsli)
Haferflocken 40 g
Weizenflocken 27 g
Rosinen 13 g
Getrocknete Apfelscheiben 6 g
Getrocknete Aprikosen 3 g
Weizenkeime 3 g
Geröstete und gemahlene Haselnüsse 6 g
Angereichertes Milchpulver, enthaltend 7 g
Zinklipoat-Dihydrat 50 mg
D/L-alpha-Tocopherylacetat 30 mg
Lecithin 200 mg
c) Sportlergetränk mit dem Zinklipoat aus Beispiel 1 (200 mg Zinklipoat-Dihvdrat / 1000 ml Getränk) Zinklipoat-Dihydrat 200 mg Saccharose 61 g Natriumcitrat-Dihydrat 400 mg Citronensäure-Monohydrat 2,5 g Natriumchlorid 80 mg
Kaliumphosphat (KH2PO4) 350 mg Pektin, prähydratisiert (TIC 1694) 2 g Ascorbinsäure 200 mg Wasser ad 1000 ml
d) Multivitaminmineral-Tablette mit dem Zinklipoat aus Beispiel 1 (3 mg Zinklipoat-Dihydrat / Tablette, 1225 mg) Zinklipoat-Dihydrat 3 mg
LycoVit® 10 % (enthält 10 Gew.-% Lycopin) 22 mg ß-Carotin 20% DC (enthält 20 Gew.-% ß-Carotin) 16,5 mg
Riboflavin 100 1 ,9 mg
Thiamin-Mononitrat 1 ,7 mg
Pyridoxin-Hydrochlorid 2,2 mg
Kupfer(ll)-oxid 2,5 mg Nicotinamid 22 mg
Calcium-D-panthotenat 12 mg
Eisen(ll)-fumarat 54,7 mg
Mangan(ll)-sulfat-Monohydrat 6,9 mg
Kaliumchlorid 76,3 mg Ac-Di-Sol® (Natriumcarboxymethylcellulose) 32 mg
Vitamin E 50 % DC (enthält 50 Gew.-% Vitamin E) 66 mg
Vitamin C 90 % (enthält 90 Gew.-% Vitamin C) 80 mg
Magnesiumoxid SF 165,8 mg
Zinkoxid 18,7 mg Calciumhydrogenphosphat 550 mg
Avicel® PH 101 (mikrokristalline Cellulose) 75 mg
Stearinsäure 6 mg
Syloid® 244 FP (Siliciumdioxid) 6 mg
Magnesiumstearat 6 mg

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines Salz der allgemeinen Formel I (Lp)2(Zn) I wobei Lp für racemisches α-Lipoat, racemisches Dihydro-α-lipoat, (R)- oder (S)-α-Lipoat, (R)- oder (S)-Dihydro-α-Lipoat oder Gemische davon steht, zur Behandlung von Dyslipidämie, Übergewicht oder metabolischem Syndrom.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Dyslipidämie eine Hyperlipidämie ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Hyperlipidämie eine Hypertrigylceridä- mie und/oder Hypercholesterinämie ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Hypertrigylceridämie durch einen Triglyceridspiegel von über 200 mg/100 ml Blutplasma gekennzeichnet ist.
5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Hypercholesterinämie durch einen
LDL-Cholesterinspiegel von über 130 mg/100 ml Blutplasma gekennzeichnet ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei das Übergewichtig eine Obesität ist.
7. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei die Obesität durch einen BMI von 30 oder mehr gekennzeichnet ist.
8. Verwendung nach Anspruch 1 , wobei das metabolische Syndrom eine Dyslipidämie und/oder eine Obesität sowie eine weitere Störung beinhaltet.
9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die weitere Störung ausgewählt ist unter einem erhöhten Blutdruck, einer Kohlenhydratstoffwechselstörung und einer Hy- perandrogenämie.
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