WO2007052999A1 - Composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de analgésicos y anticonvulsivantes para el tratamiento del dolor agudo y crónico - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de analgésicos y anticonvulsivantes para el tratamiento del dolor agudo y crónico Download PDF

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WO2007052999A1
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tramadol
pain
gabapentin
treatment
analgesic
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María Elena GARCÍA ARMENTA
Víctor Guillermo ÁLVAREZ OCHOA
Josefina Santos Murillo
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World-Trade Import-Export, Wtie, Ag.
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention describes a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of an analgesic known as Tramadol and an anticonvulsant drug known as Gabapentin and for the pharmacological use of the composition in the treatment of acute and chronic pain conditions;
  • the composition produces a combination product with improved properties that requires less quantity of each ingredient and produces a synergistic effect.
  • Acute pain is often associated with the history of an identifiable injury or trauma, responds to therapeutic options and resolves in less than 1 to 3 months.
  • Chronic pain is a challenge. for the management because the pathogenesis is often not clear, with less opportunity to predict the course of recovery. For patients who are already in financial and psychological stress, as well as an ambiguous prognosis it is devastating.
  • Chronic pain is defined as one that exceeds 3 months, can be continuous or episodic or both. Chronic pain is accompanied by emotional stress, increased irritability, depression, social abstinence, financial distress, loss of sleep, sleep disturbances, decreased appetite and / or weight loss.
  • the pharmacological plan begins once the type of pain and its origin (acute or chronic, nociceptive or neuropathic) has been identified. There is an extensive amount of pharmacological agents for pain management, however, the concomitant administration of different medications used for pain should be considered, to achieve analgesic efficacy by different mechanisms of action, in order to reduce the concentrations of active principles. you, increase analgesic synergy and reduce adverse events.
  • Tramadol is a fen Ms derivative of aminomethyl-cyclohexane and chemically it is ( ⁇ ) c / s-2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3- methoxyphenyl) cyclohexanol and corresponds to the formula:
  • Tramadol is an agent that acts centrally and is generally classified as an opioid analgesic, but its mechanism of action is not fully understood. It is an effective analgesic with potency comparable to codeine, pentazocine or dextropropoxyphene. Of particular importance are the findings that tramadol does not precipitate abstention syndrome (Friederich et al., 1978), implying being a pure opioid agonist without antagonistic activity. Clinical experience has shown that tramadol is the only one among the powerful analgesics that act centrally. The therapeutic use of tramadol has not been associated with significant side effects such as respiratory depression, constipation
  • tramadol exhibits low affinity for opioid receptors and poor selectivity for sites that bind to ⁇ -K -, or ⁇ [Hennies et al., 1985,1988] or shows moderate selectivity ⁇ when more specific ligands are used [Raf- fa et al., 1992].
  • tramadol is associated with a low degree of respiratory depression compared to the other opioids. It has a low potential for tachyphylaxis and abuse and is used in the long-term treatment of moderate to severe pain. Opioids have been used for many years as pain relievers to treat severe pain, however, they produce undesirable side effects and as a result they cannot always be administered repeatedly or in high doses. Among the adverse effects that have been reported and especially with the administration of tramadol in high doses (100 mg) in Mexican patients are nausea, vomiting, sedation.
  • opioids To reduce the side effects of opioids, these have been combined with other drugs that include non-opioid analgesic agents, which lower the amount of opioid necessary to produce an equivalent degree of analgesia and it has been reported that some of these combined products have the advantage of require less amount of each ingredient while producing a synergistic analgesic effect.
  • compositions including combinations of opioid analgesics with other drugs such as analgesics exhibit a variety of effects, subadditive (inhibitory), additive or superaditive (A. Takemore, Annals New York. Acad. ScL, 1976, 281, 262).
  • tramadol As an analgesic, tramadol has been combined with other analgesics. Eos opioids and not opioids. These compositions have shown synergistic effects in the treatment of pain while using smaller amounts of ingredient that produce an equivalent degree of analgesia.
  • American Patent No. 5,516,803 describes the composition of tramadol and an NSAID, particularly ibuprofen.
  • US Patent No. 5,468,744 describes a tramadol plus any of the following, oxycodone, codepine or hydrocodone and American Patent No. 5,336,691 describes tramadol in combination with acetaminophen.
  • anticonvulsants are medications not known for their usefulness in the treatment of neuropathic pain.
  • certain anticonvulsants have been found useful in the treatment of neuropathic pain as in American Patent No. 4,513,006 which describes a class of anticonvulsants including 2,3,4,5-bis-O- (1-methyl ethylidene) -beta -D-Fructipyranose sulfamates known as topiramate.
  • US Patent No. 5,760,007 is a reference incorporation describing topiramate for the treatment of neuropathic pain.
  • anticonvulsants that have been combined with non-toxic blockers for the N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor.
  • NMDA N-methyl-d-aspartate
  • WO 98/07447 broadly describes the combination of an amount of anticonvulsant to relieve neuropathic pain that includes gabapentin, Ia-motrigine, valproic acid, topiramate, famotidine, phenobarbital, di- Phenylhydantoin, phenytoin, mefenitoin, ethotoin, mephobarbital, prolicone, carbamazepine, ethosuximide, metsuximide, fensuximide, trimethadione, benzodiazepine, phenamide, acetazolamide, progabide, clonazepam, divalprobae sodium, sodium diphenyl diphenia, sodium diphenyl diphoste L-5-hydroxytryptophan and an anticonvulsant that potentiate the amount of a non-toxic NMDA receptor blocker.
  • Anticonvulsants have also been combined with NSAIDs or narcotic analgesics described as useful in the treatment of pain.
  • WO 99/12537 describes a composition of the anticonvulsant gabapentin or pregabalin in combination with the NSAID naproxen or narcotic analgesics.
  • Combinations of anticonvulsants and other medications such as opioid analgesics have been suggested (Donnadieu, S., et al., Pain Relief, Presse Med ⁇ cale, 1998, 27/39, 2062-2069). This reference, however, does not show the synergistic composition of the present invention.
  • a pharmaceutical composition comprising a combination of an analgesic that acts centrally as tramadol and an anticonvulsant such as gabapentin that demonstrates that the composition has a synergistic effect with fewer ingredients to treat conditions of acute and chronic pain in mammals and in humans
  • Gabapentin is indicated for the treatment of partial seizures in adults and children over 12 years, however it has been used for the management of chronic pain especially in patients with neuropathic pain and has been considered as the first-line treatment. It is structurally related to the neurotransmitter (gamma-aminobutyric acid) but its mechanism of action is different from that of many drugs that make GABA synapses.
  • gabapentin may have a role in the management of severe forms of chronic pain. Modulation of the gabaergic system can be a promising treatment for these neuropathic disorders.
  • the objective of the present invention is to produce a combination product with tramadol and gabapentin that improves its analgesic properties. It is also the object of this invention to produce a combination product that has a synergistic effect while using less of each of the ingredients that provides a method to treat the conditions of acute and chronic pain in mammals and humans with lower side effects.
  • analgesic agents containing two or more compounds are widely used in therapeutics; many of these associations are formulated in an attempt to produce may- These effects are analgesic due to a synergistic activity, with less amount of each ingredient and less side effects.
  • Example one shows the synergistic activity of the combination in nocceptive pain.
  • the experimental preclinical study was carried out comparing the analgesic effect of tramadol and gabapentin administered individually and in combination using female Wistar rats weighing 160 to 180 g which received an intraarticular injection of 0.05 ml of uric acid suspended in oil. mineral inside the knee joint of the left hind leg under anesthesia to produce inflammation and pain. An electrode was connected in the plantar region of the hind legs. The rats were placed in a 30 cm diameter cylinder and rotating at 4 rpm for periods of 2 minutes. The contact time between each electrode of the rear legs of the rat and the cylinder was recorded. The data are expressed as Functionality Index (IF). This is the equivalent to the contact time of the inflamed and painful leg and the control of the right without pain multiplied by 100.
  • IF Functionality Index
  • the functionality index reached zero two hours after the application of intra-articular uric acid. At the same time the medications were administered alone or in combination, the Functionality index was determined every 30 minutes for 4 hours. Analgesia was estimated as the recovery of the Functionality Index (IF). The analgesic effect accumulated during the observation period (4 hours) was the area under the curve (AUC) generated from the dose - response curve.
  • Tramadol was administered orally only at doses of 3.16, 5.62, 10.0, 17.78, 31.62, 56.23 and 100.0 mg / kg suspended in carboxymethylcellulose. Gabapentin was administered alone at a dose of 31.6, 56.2, 100.0, 177.8, 316.2 suspended in carboxymethyl cellulose (0.5%).
  • the area under the curve was estimated for each mixture of components tested and for each of the components. On the basis of the additive effect of the individual components the area under the curve (AUC) was the equivalent to the sum that was obtained. If the area under the curve of the combination was greater than the sum of the area under the curve (AUC) of the medications administered individually, the result was considered as potentiation, and if it was the same, an additive analgesic effect was considered. All the values in the test meant at least 6 animals per experimental point. The observed values of the area under the curve (AUC) for each of the mixtures was compared with the expected value using the Student's t-test. The value of p ⁇ 0.05 was considered statistically significant.
  • the doses used for the combination were tramadol 3.16, 5.62, 10.0 or 17.78, 31.62, 56.23, 100.0 mg / kg and those of gabapentin 31.6, 56.2, 100.0, 177.8, 316.2 mg / kg. In this way the possible synergistic interaction was analyzed (24 combinations in total).
  • the synergism between gabapentin and tramadol was calculated with the synergistic interaction surface analysis and an isobolographic method (Tallarida et al., 1989).
  • the area under the curve (AUC) was calculated for each of the combinations and for each of the components.
  • Example 2 shows the synergistic activity of the combination in neuropathic pain.
  • a clinical study was conducted whose objective was to evaluate the efficacy and tolerance in subjects with neuropathic pain. It was a prospective, double-blind, randomized phase III study consisting of 3 phases / stages: Assessment, Treatment, Post-treatment. Fifty subjects were included, the randomization was stratified in a 1: 1 ratio to two treatment groups: Group 1: Subjects that had a diagnosis of diabetic neuropathy (25 subjects) and Group 2: Subjects that had a diagnosis of post-herpetic neuralgia. Similar treatment regimens were used.
  • Study population Male and / or female subjects over 18 years of age, with a diagnosis of diabetic neuropathy and / or post-herpetic neuralgia, requiring the use of an analgesic such as Tramadol and an anticonvulsant such as Gabapentin, for moderate pain to severe.
  • an analgesic such as Tramadol
  • an anticonvulsant such as Gabapentin
  • Results 38 female subjects entered, and 12 male subjects the average age was 55.5 years, after signing the informed consent and meeting the inclusion criteria, the administration of the study drug was initiated.
  • group 2 25 subjects with diagnosis of postherpetic neuropathy 21 of the female sex and 4 of the male sex were included.
  • Table 4 average age of 66.2 years, which met inclusion criteria and signed the informed consent letter in none of the cases coexisted active herpetic pathology, with a history of at least 1 month of pain, after the disappearance of vesicular lesions characteristic of Herpes Zoster, establishing the diagnosis of zoster-associated pain in 100% of cases, in 96% of cases (24 subjects), thoracic postherpetic neuropathy was documented, and in the remaining 4% (1 subject), the presentation was post-herpetic neuropathy at the level of the trigeminal branch.
  • the evaluation with visual analog scale document moderate pain in 46% of cases and severe pain in the remaining 4%.
  • Neuropathic pain is a very complex painful syndrome, with various symptoms and signs that fluctuate over time in number and intensity. Pain is the result of damage or alteration of the nervous system, whether at the peripheral level, central or both, producing there is an alteration in the nerve transmission of pain, so it is triggered in the absence of recognizable stimuli. It is very common in clinical practice, being observed in 2-40% of the population. It is very diverse in terms of physiopathogenic mechanisms, topographies and clinical manifestations. It is common for patients with the same symptom to report different symptoms.
  • syndromes with neuropathic pain are: cases due to infection (postherpetic neuralgia, HIV associated with neuralgia); metabolic disorders (diabetic neuropathy); complex regional pain syndrome; peripheral nerve trauma or entrapment (as in trigeminal neuralgia or phantom limb pain); post-stroke ischemic stroke pain syndrome; trauma of nerve trunks; some types related to the neoplasms or their treatment; alterations of the spinal cord such as multiple sclerosis.
  • Diabetes mellitus is the most frequent endocrine disease, its incidence ranges between 1 and 2% of the population. The most frequent form is non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM).
  • NIDDM non-insulin dependent diabetes mellitus
  • Pain can occur in several of the different types of diabetic neuropathy, but it has a variable incidence and degree of intensity and its nature is subjective. Although rarely direct cause of mortality, is morbidity and can affect almost any part of the nervous system.
  • Peripheral neuropathy - Peripheral polyneuropathy It is the most frequent form of presentation. Its location is usually symmetric and distal in MMII with distribution "in sock" and produces crushing, paraesthesia, intense hyperesthesias and pain. The pain can be intense and burning as in the dorsal tabes (psudotabes) and is usually worsened by the nights, accompanied by hyperesthesias that cause the patient to not tolerate the rubbing of the sheets.
  • the involvement of the proprioceptive fibers causes alterations of the gait and arthropathy (Charcot joint).
  • the physical examination highlights the abolition of tendon reflexes and the loss of vibrational sensitivity.
  • Proximal symmetric polyneuropathy It is mainly characterized by a loss of strength that affects mainly the pelvic girdle. To mention a few.
  • Neuropathic pain of the diabetic is frequently associated with an impact on mood, sleep disturbances, emotional distress, functional impairment and alterations in social relationships. Therefore, the patient's quality of life decreases considerably. However, only a minority of patients with diabetic neuropathy report symptoms. clinical guide, so that the absence of symptoms does not rule out the presence of neuropathy.
  • NPH Postherpetic neuralgia
  • HZ is a disease caused by a DNA virus, characterized by unilateral root pain, which is usually accompanied by a vesiculous rash, normally limited to the dermatome innervated by the same sensory ganglion, self-limited in time to about three weeks, usually resolving without complications .
  • NPH is understood as the continuous pain along a nerve and its ramifications, as common without inflammatory phenomena, which occurs for more than a month after the skin lesions have disappeared, other authors consider it after two months. .
  • neuropathic, intense and disabling pain is usually resistant to the usual analgesic treatment, which is why the association with an anticonvulsant drug such as Gabapentin that acts on specific receptors involved in the genesis and maintenance of the epithexatia lid ad and Tramadol a pure agonist opioid analgesic for the management of severe and moderate pain of all origins, has been shown to be safe and effective in the treatment of neuropathic pain.
  • an anticonvulsant drug such as Gabapentin that acts on specific receptors involved in the genesis and maintenance of the epithexatia lid ad and Tramadol a pure agonist opioid analgesic for the management of severe and moderate pain of all origins

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Abstract

La presente invención esta relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria farmacéutica preparadora de medicamentos para el tratamiento de condiciones de dolor agudo y crónico. La composición se caracteriza por comprender una combinación de un analgésico y un anticonvulsivante en donde el analgésico es conocido com o Tramadol y el fármaco anticonvulsivante es conocido como Gabapentina, en donde el Tramadol se encuentra presente en una proporción con respecto al peso total de la formulación del 3 al 8.3 % y la Gabapentina se encuentra presente en una proporción con respecto al peso total de la formulación del 16 al 83%.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN COMBINACIONES DE ANALGÉSICOS Y ANTICONVULSIVANTES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR AGUDO-Y CRÓNICO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe una composición farmacéutica que comprende una combinación de un analgésico conocido como Tra- madol y un fármaco anticonvulsivante conocido como Gabapentina y para el uso farmacológico de Ia composición en el tratamiento de condiciones de dolor agudo y crónico; Ia composición produce un producto de combinación con propiedades mejoradas que requiere menos cantidad de cada ingrediente y produce un efecto sinérgico.
ANTECEDENTES
El dolor es Ia razón mas común entre pacientes para el cuidado médico. El dolor agudo y crónico es debilitante, su recuperación es lenta, interfiere con las actividades diarias y se manifiesta como un decremento en Ia calidad de vida de los pacientes.
El dolor agudo con frecuencia está asociado con el antecedente de una lesión identificable o trauma, responde a opciones terapéuticas y se resuelve en menos de 1 a 3 meses. El dolor crónico es un reto para el manejo por que Ia patogénesis muchas veces no es clara, con menor oportunidad de predecir el curso de Ia recuperación. Para los pacientes que ya se encuentran en un estrés financiero y psicológico, así como por un pronóstico ambiguo es devastador.
El dolor crónico es definido como aquel que excede de 3 meses de duración, puede ser continuo o episódico o ambos. El dolor crónico es acompañado de estrés emocional, incremento de Ia irritabilidad, depresión, abstinencia social, distress financiero, pérdida de Ia Ii- bido, disturbios del sueño, disminución del apetito y/o pérdida de peso.
Ejemplo de estos dolores tenemos el dolor neuropático, post- herpético, neuropatía diabética, neuropatía alcohólica, dolor por cáncer, neuralgia de trigémino, fibromialgias.
El plan farmacológico comienza una vez que se ha identificado el tipo de dolor y su origen (agudo o crónico, nociceptivo o neuropático). Existe una extensa cantidad de agentes farmacológicos para el manejo del dolor, sin embargo, debe ser considerado Ia administración concomitante de diferentes medicamentos utilizados para el dolor, para lograr una eficacia analgésica por diferentes mecanismos de acción, para lograr reducir las concentraciones de principios acti- vos, aumentar Ia sinergia analgésica y reducir los eventos adversos. El Tramadol es un derivado fen M-s ustitu ido aminometil-ciclohexano y químicamente es el (±) c/s-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3- metoxyfenil) ciclohexanol y correponde a Ia fórmula:
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El Tramadol es un agente que actúa centralmente y generalmente es clasificado como analgésico opioide, pero su mecanismo de ac- ción no está totalmente entendido. Es una analgésico eficaz y con potencia comparable a codeína, pentazocina o dextropropoxifeno. De particular importancia son los hallazgos en relación a que el tramadol no precipita síndrome de abstención (Friederich et al., 1978), implicando ser un agonista opioide puro y sin actividad antagonista. La experiencia clínica ha demostrado que el tramadol es el único entre los analgésicos potentes que actúan centralmente. El uso terapéutico de tramadol no ha sido asociado con efectos colaterales significativos como depresión respiratoria, constipación
(aún administrado a largo plazo) ó sedación (Lehmann et al.,
1990). Existe evidencia de que el tramadol exhibe baja afinidad para receptores opioides y poca selectividad para sitios que se ligan a μ - K -, ó δ [Hennies et al., 1985,1988] o muestra moderada selectividad μ cuando los ligandos mas específicos son usados [Raf- fa et al., 1992].
Espinalmente y supraespinalmente el tramadol está asociado con un bajo grado de depresión respiratoria comparado a los otros opioi- des. Tiene un bajo potencial para taquifilaxis y abuso y es utilizado en el tratamiento a largo plazo del dolor moderado a severo. Los opioides se han utilizado por muchos años como analgésicos para tratar el dolor severo, sin embargo, producen efectos adversos indeseables y como resultado no pueden ser siempre administrados repetidamente o en dosis altas. Dentro de los efectos adversos que se han reportado y especialmente con Ia administración de tramadol en dosis altas (100 mg) en pacientes mexicanos se encuentran las nauseas, vómitos, sedación. Para reducir los efectos colaterales de opioides se han combinado estos con otras drogas que incluyen agentes analgésicos no opioides, los cuales bajan Ia cantidad del opioide necesario para producir un grado equivalente de analgesia y se ha reportado que algunas de esos productos combinados tienen Ia ventaja de requerir menor cantidad de cada ingrediente mientras producen un efecto analgésico sinérgico.
Composiciones incluyendo combinaciones de analgésicos opioides con otras drogas como analgésicos exhiben una variedad de efectos, subaditivos (inhibitorios), aditivos o superaditivos (A. Takemo- ri, Annals New York. Acad. ScL, 1976, 281, 262).
Como analgésico, el tramadol se ha combinado con otros analgési- eos opioides y no opioides. Estas composiciones han mostrado efectos sinérgicos en el tratamiento del dolor mientras se utilizan menores cantidades de ingrediente que producen un grado equivalente de analgesia. Específicamente Ia patente Americana No. 5,516,803 describe Ia composición de tramadol y un AINE, particularmente ibuprofeno. La patente Americana No. 5,468,744 describe un tramadol plus cualquiera de los siguientes, oxicodona, codepina o hidrocodona y Ia patente Americana No. 5,336,691 describe al tramadol en combinación con acetaminofén.
Como una clase, los anticonvulsivantes son medicamentos no conocidos por su utilidad en el tratamiento del dolor neuropático. Sin embargo, ciertos anticonvulsivantes han sido encontrados útiles en el tratamiento del dolor neuropático como en Ia patente Americana No. 4,513,006 que describe una clase de anticonvulsivantes incluyendo Ia 2,3,4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-beta-D-Fructipiranosa sul- famatos conocida como topiramato. La patente Americana No. 5,760,007 es una incorporación por referencia que describe al topiramato para el tratamiento del dolor neuropático. En adición, los anticonvulsivantes que han sido combinados con bloqueadores no tóxicos para el receptor N-metil-d-aspartato (NMDA). Estas composiciones han sido descritas como útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Por ejemplo, WO 98/07447 describe ampliamente Ia combinación de una cantidad de anticonvulsi- vante para aliviar el dolor neuropático que incluye gabapentina, Ia- motrigina, ácido valproico, topiramato, famotidina, fenobarbital, di- fenilhidantoina, fenitoina, mefenitoina, etotoina, mefobarbital, pri- midona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, benzodiacepina, fenacemida, acetazolamida, progabi- da, clonazepam, divalproex sódico, valproato sódico, clobazam, sultiame, dilantin, difenilan o L-5-hidroxitriptofano y un anticonvul- sivante que potencializan Ia cantidad de un bloqueador de receptores no tóxico para el NMDA. Esta referencia, sin embargo, no muestra Ia composición sinérgica de Ia presente invención.
Los anticonvulsivantes también se han combinado con AINE's o analgésicos narcóticos descritos como útiles en el tratamiento del dolor. WO 99/12537 describe una composición del anticonvulsivante gabapentina o pregabalina en combinación con el AINE naproxeno o analgésicos narcóticos. Las combinaciones de anticonvulsivantes y otros medicamentos como analgésicos opioides se han sugerido (Donnadieu, S., et al., Pain Relief, Presse Medícale, 1998, 27/39, 2062-2069). Esta referencia, sin embargo, no muestra Ia composición sínérgica de Ia presente invención.
Ninguna referencia ha descrito una composición farmacéutica que comprenda una combinación de un analgésico que actúa centralmente como el tramadol y un anticonvulsivante como gabapentina que demuestre que Ia composición tiene un efecto sinérgico con menor cantidad de ingredientes para tratar condiciones de dolor agudo y crónico en mamíferos y en humanos. La gabapentina está indicada para el tratamiento de crisis convulsivas parciales en adultos y niños mayores de 12 años, sin embargo ha sido utilizada para el manejo del dolor crónico especialmente en pacientes con dolor neuropático y se ha considerado como el trata- miento de primera línea. Está relacionada estructuralmente con el neurotransmisor (gamma-aminobutírico) pero su mecanismo de acción es diferente al de muchos fármacos que hacen sinapsis GABA. Recientes estudios han sugerido que Ia gabapentina puede tener un papel en el manejo de formas severas de dolor crónico. La modula- ción del sistema gabaérgico puede ser un tratamiento promisorio para estos desórdenes neuropáticos.
El objetivo de Ia presente invención es producir un producto de combinación con tramadol y gabapentina que mejore sus propieda- des analgésicas. También es objeto de esta invención producir un producto de combinación que tenga un efecto sinérgico mientras se utilice menor cantidad de cada uno de los ingredientes que proporcione un método para tratar las condiciones de dolor agudo y crónico en mamíferos y humanos con menores efectos colaterales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO
Las asociaciones de agentes analgésicos conteniendo dos o más compuestos son ampliamente usadas en Ia terapéutica; muchas de estas asociaciones son formuladas en un intento de producir mayo- res efectos analgésicos por una actividad sinérgica, con menor cantidad de cada ingrediente y menores efectos colaterales. El ejemplo uno muestra Ia actividad sinérgica de Ia combinación en dolor noci- ceptivo.
Ejemplo 1 :
Se realizó el estudio preclínico experimental comparando el efecto analgésico de tramadol y gabapentina administradas en forma individual y en combinación utilizando ratas Wistar hembras con un pe- so de 160 a 180 g las cuales recibieron una inyección intraarticular de 0.05 mi de ácido úrico suspendido en aceite mineral dentro de Ia articulación de Ia rodilla de Ia pata trasera izquierda bajo anestesia para producir inflamación y dolor. Fue conectado un electrodo en la región plantar de las patas traseras. Las ratas fueron coloca- das en un cilindro de 30 cm de diámetro y rotando a 4 rpm por periodos de 2 minutos. Fue registrado el tiempo de contacto entre cada electrodo de las patas traseras de Ia rata y el cilindro. Los datos se expresan como índice de Funcionalidad (IF). Este es el equivalente al tiempo de contacto de Ia pata inflamada y dolorosa y el control de Ia derecha sin dolor multiplicado por 100. El índice de funcionalidad alcanzó el cero dos horas después de Ia aplicación del ácido úrico intraarticular. Al mismo tiempo fueron administrados los medicamentos solos o en combinación, se determinó el índice de Funcionalidad cada 30 minutos por 4 horas. La analgesia se es- timó como Ia recuperación del índice de Funcionalidad (IF). El efecto analgésico acumulado durante el periodo de observación (4 horas) fue el área bajo Ia curva (AUC) generado de Ia curva dosis - respuesta. El tramadol fue administrado por vía orai solo a dosis de 3.16, 5.62, 10.0, 17.78, 31.62, 56.23 y 100.0 mg/kg suspendida en carboximetilcelulosa. La gabapentina fue administrada sola a dosis de 31.6, 56.2, 100.0, 177.8, 316.2 suspendida en carboximetilcelulosa (0.5%).
Fue estimada el área bajo Ia curva para cada mezcla de componentes ensayada y para cada uno de los componentes. Sobre las bases del efecto aditivo de los componentes individuales el área bajo Ia curva (AUC) fue el equivalente a Ia suma que fue obtenida. Si ei área bajo Ia curva de Ia combinación era mayor que Ia suma del área bajo Ia curva (AUC) de los medicamentos administrados en forma individual el resultado era considerado como potenciación, y si era igual, fue considerado un efecto analgésico aditivo. Todos los valores en Ia prueba significaron al menos 6 animales por punto experimental. Los valores observados del área bajo Ia curva (AUC) para cada una de las mezclas fue comparada con el valor esperado usando Ia prueba de t de Student. El valor de p < 0.05 fue conside- rado estadísticamente significativo.
Diseño del estudio: Fueron estudiados los efectos antinociceptivos producidos por tramadol y gabapentina administrados individualmente o en combinación.
Primero cada dosis de tramadol (3.16, 5.62, 10.0, 17.78, 31.62, 56.23, 100.0 mg/kg) fue administrada a 6 animales para obtener Ia Curva Dosis Respuesta correspondiente (CDR) y las dosis de gaba- pentina sola fueron de 31.6, 56.2, 100.0, 177.8, 316.2.
Las dosis utilizadas para Ia combinación fueron tramadol 3.16, 5.62, 10.0 ó 17.78, 31.62, 56.23, 100.0 mg/kg y las de gabapentina 31.6, 56.2, 100.0, 177.8, 316.2 mg/kg. De esta forma se analizó Ia posible interacción sinergística (24 combinaciones en total).
El sinergismo entre gabapentina y tramadol fue calculado con el análisis de superficie de interacción sinergística y un método iso- bolográfico (Tallarida et al., 1989). El área bajo Ia curva (AUC) fue calculado para cada una de las combinaciones y para cada uno de los componentes.
Resultados:
El ácido úrico indujo una disfunción completa de Ia pata en 2.5 horas correspondiendo al índice de Funcionalidad (IF) de cero. Las ratas que recibieron el vehículo (metilcelulosa al 0.5%) no mostra- ron recuperación significativa del índice de Funcionalidad durante el periodo de observación de 4 horas.
Efectos antinociceptivos de drogas ensayadas individualmente. Ambas drogas gabapentina y tramadol incrementaron el área bajo Ia curva (AUC) en forma dosis dependiente. La gabapentina (316.2 mg/kg) produjo un efecto analgésico total de 121.5 +.30.3 unidades de área (AUC); el tramadol (56.23 mg/kg) produjo un efecto analgésico total de 207.7 +_ 24.7 unidades de área (AUC).
Efectos antinociceptivos de drogas ensayadas en combinación. Catorce de las combinaciones de gabapentina + tramadol produjeron efectos aditivos antinociceptivos y 10 produjeron potenciación con límites de confianza del 95% (P<0.05).
La combinación que produjo los mayores efectos antinociceptivos fue gabapentina 316.2 mg/kg + tramadol 56.23 mg/kg 329.2 ¿55.0 unidades de área (AUC). De estos datos se concluye que Ia gabapentina es un poderoso po- tenciador de Ia antinocicepción del tramadol; Ia coadministración de gabapentina y tramadol produjeron mayor efecto antinociceptivo que el observado después de dosis individuales; los efectos antinociceptivos potenciados no fueron acompañados de mayores efectos colaterales; el hecho de que Ia combinación de gabapentina + tra- madol produjera mayores efectos de potenciación fue un dato interesante, el consumo de gabapentina y tramadol fue mas bajo cuando las dos drogas son administradas juntas.
El ejemplo 2 muestra Ia actividad sinérgica de Ia combinación en el dolor neuropático. Ejemplo 2:
Se realizó un estudio clínico cuyo objetivo fue evaluar Ia eficacia y tolerancia en sujetos con dolor neuropático. Se trató de un estudio fase III, prospectivo, doble ciego, aleatorizado consistente en 3 fa- ses/etapas: Valoración, Tratamiento, Post-tratamiento. Se incluyeron 50 sujetos, Ia aleatorización fue estratificada en proporción 1 : 1 a dos grupos de tratamiento: Grupo 1: Sujetos que tuvieran diagnóstico de neuropatía diabética (25 sujetos) y Grupo 2: Sujetos que tuvieran diagnóstico de neuralgia post-herpética. Se utilizaron regímenes de tratamiento similares.
Población de estudio: Sujetos masculinos y/o femeninos mayores de 18 años de edad, con diagnóstico de neuropatía diabética y/o neuralgia post-herpética, que requirieran el uso de un analgésico como Tramadol y un anticonvulsivante como Gabapentina, para el dolor de moderado a severo. Se administró una cápsula cada 12 horas durante 30 días de tratamiento.
Resultados: Ingresaron 38 sujetos del sexo femenino, y 12 sujetos del sexo masculino el promedio de edad fue de 55.5 años, previa firma del consentimiento informado y reuniendo los criterios de inclusión, se inicio Ia administración del fármaco de estudio.
En el grupo 1: todos los pacientes contaban con antecedentes de DM tipo 2 de al menos 15 años de evolución, con diagnostico de PoI i neuropatía periférica distal en 25 (100%) de los sujetos incluidos, con presentación simétrica y distal en miembros inferiores, caracterizado por dolor urente, intenso de predominio nocturno en el 100% (25 sujetos) de los pacientes, hiperestesias en el 98%( 24 sujetos) de los casos, manifestaciones clínicas de al menos 2 meses de evolución. Tabla 1.
Tabla 1. Características diagnósticas y manifestaciones clínicas Grupo 1.
Figure imgf000014_0001
En Ia valoración de Ia escala análoga visual el 96% mencionaron dolor moderado a intenso, en el 4% restante Io manifestaron intenso y de predominio nocturno.
En Ia escala de dolor de Lans se documento un promedio de puntuación de 15.
Durante Ia exploración sensorial el 98% (24 sujetos), se determinó alodinia en miembros pélvicos, y de ellos el 24% presentó umbral de pinchazo alterado (UP bajo), estableciéndose una puntuación total promedio de 18 puntos, documentándose que existen los me- carlismos neuropáticos que contribuyen al dolor,
En el grupo 2: se incluyeron 25 sujetos con diagnóstico de neuropatía postherpética 21 del sexo femenino y 4 del sexo masculino. Ta- bla 4, promedio de edad de 66.2 años, los cuales reunieron criterios de inclusión y firmaron Ia carta de consentimiento informado en ninguno de los casos coexistió patología activa herpética, con antecedentes de al menos 1 mes de dolor, posterior a Ia desaparición de las lesiones vesiculosas propias del Herpes Zoster, establecién- dose el diagnóstico de dolor asociado al zóster en el 100% de los casos, en el 96% de los casos ( 24 sujetos), se documentó neuropatía postherpética torácica, y en el 4% restante (1 sujeto), Ia presentación fue Neuropatía post-herpética a nivel de Ia rama del trigémino. La evaluación con escala análoga visual documento dolor moderado en el 46% de los casos y dolor severo en el 4% restante.
En Ia valoración por medio de Ia escala de dolor de Lans se reportó una puntuación promedio de 20, y en Ia exploración sensorial el 98% de los pacientes presentaron alodinia, el umbral de pinchazo fue de UP elevado.
EVALUACIÓN DE EFICACIA VISITA 3.
El investigador determinó Ia respuesta clínica en Ia visita 3 al com- parar los signos y síntomas con los que se registraron en Ia admisión, Ia respuesta clínica fue valorada como sigue: Curado: Resolución de signos y síntomas asociados a Ia afección activa.
Mejoró: Resolución incompleta de signos y síntomas asociados con Ia afección pero que no requieren terapia adicional. Falló: No hay respuesta a Ia terapia (también puede ser designado si el sujeto descontinuó el fármaco en estudio debido a una falla del tratamiento después de 48 horas de terapia).
Incapaz de evaluar: Debido a Ia administración insuficiente del fármaco de estudio (48 horas o menos), el sujeto no regresó a las evaluaciones, etc.
Durante el curso del estudio clínico los pacientes manifestaron cambios importantes, tanto en cuestiones emocionales así como su calidad de vida se documento en el 88% de los casos (44 sujetos), disminución paulatina en Ia intensidad de dolor con cambios significativos en Ia visita final, incluso algunos pacientes solicitaban ampliar el tiempo del estudio ya que referían temor a volver a presentar las manifestaciones dolorosas reportadas en Ia admisión.
En Ia escala análoga visual de dolor moderado reportado en ambos grupos 43 sujetos, se presentó un descenso significativo, hasta establecerse en leve, al final del tratamiento, el investigador determinó curación, ya que documento resolución de signos y síntomas asociados a Ia afección activa, mencionando reincorporación en sus actividades diarias de manera absoluta, en la evaluación de Lans Ia puntuación también tuvo un descenso significativo a obtenerse un puntaje inferior de 8. Tabla 2 y 3.
TABLA 2. ESCALA ANÁLOGA VISUAL AMBOS GRUPOS
Figure imgf000017_0001
En 3 sujetos fue documentado incapaz de evaluar, ya que estos pacientes no acudieron a visita final del tratamiento en el grupo 2, en el grupo 2 todos los pacientes concluyeron el estudio de investigación.
TABLA 3. EVALUACIÓN EFICACIA
Figure imgf000017_0002
Se reportaron 3 (6% de los casos) eventos adversos no serios que ameritaron modificar el horario de Ia administración preferiblemente post- prandial los cuales se caracterizaron por mareo (1 evento) y nauseas (2 eventos) no ameritaron suspender Ia terapia de estudio ni recibir terapia concomitante.
CONCLUSIONES El dolor neuropático es un síndrome doloroso muy complejo, con diversos síntomas y signos que fluctúan con el tiempo en su número e intensidad. Ei dolor es resultante del daño o alteración del sistema nervioso, ya sea a nivel periférico, central o ambos, producién- dose una alteración en Ia transmisión nerviosa del dolor, por Io que se desencadena en ausencia de estímulos reconocibles. Es muy frecuente en Ia práctica clínica, observándose en un 2-40% de Ia población. Es muy diverso en cuanto a mecanismos fisiopatogéni- eos, topografías y manifestaciones clínicas. Es frecuente que pacientes con el mismo síntoma refieran distintos síntomas. Ejemplos de síndromes con dolor neuropático son: los casos debidos a infección (neuralgia postherpética, HIV asociado a neuralgia); las alteraciones metabólicas (neuropatía diabética); síndrome de dolor re- gional complejo; trauma del nervio periférico o atrapamiento (como en Ia neuralgia del trigémino o el dolor del miembro fantasma); síndrome de dolor post-accidente isquémico cerebovascular; traumatismo de tronculares nerviosos; algunos tipos relacionados con las neoplasias o con su tratamiento; alteraciones de Ia médula espinal como Ia esclerosis múltiple.
La diabetes mellitus es Ia enfermedad endocrina más frecuente, su incidencia oscila entre 1 y 2% de Ia población. La forma más frecuente es Ia diabetes mellitus no insulinodependientes (DMNID). El dolor neuropático es una de las complicaciones más frecuentes y molestas del paciente diabético, afectando aproximadamente a un 45% de los diabéticos de más de 25 años de evolución y a más del 50% de pacientes diabéticos de más de 60 años de edad. El dolor puede presentarse en varios de los distintos tipos de neuropatía diabética, pero tiene una incidencia y grado de intensidad variable y su naturaleza es subjetiva. Aunque rara vez causa directa de mortalidad, sí es de morbilidad y puede afectar casi a cualquier parte del sistema nervioso.
Neuropatía periférica- Polineuropétia periférica. Es Ia forma más frecuente de presentación. Su localización suele ser simétrica y distal en MMII con distribución "en calcetín" y produce acorchamiento, parestesias, hiperestesias intensas y dolor. El dolor puede ser intenso y urente como en el tabes dorsal (psudotabes) y suele empeorar por Ia no- ches, acompañándose de hiperestesias que hacen que el paciente no tolere el roce de Ia sabanas.
La afectación de las fibras propiocetivas origina alteraciones de Ia marcha y artropatía (articulación de Charcot). A Ia exploración físi- ca destaca Ia abolición de los reflejos tendinosos y Ia pérdida de Ia sensibilidad vibratoria.
Polineuropatía simétrica proximal. Se caracteriza principalmente por una pérdida de fuerza que afecta sobre todo a cintura pelviana. Por mencionar algunas.
El dolor neuropático del diabético se asocia frecuentemente con una repercusión en el estado de ánimo, alteraciones del sueño, sufrimiento emocional, deterioro funcional y alteraciones en las relaciones sociales. Por Io que Ia calidad de vida del paciente disminu- ye de manera considerable. No obstante, sólo una minoría de los pacientes que presentan neuropatía diabética refiere sintomatolo- gía clínica, por Io que Ia ausencia de síntomas no descarta Ia presencia de Ia neuropatía.
La neuralgia postherpética (NPH) no es una continuación del herpes zoster, sino una complicación del mismo.
El HZ es una enfermedad ocasionada por un ADN virus, caracterizada por dolor radicular unilateral, que se suele acompañar de una erupción vesiculosa, normalmente limitada al dermatoma inervado por un mismo ganglio sensitivo, automilitada en el tiempo a unas tres semanas, resolviéndose habitualmente sin complicaciones. Se entiende por NPH el dolor continuo a lo largo de un nervio y de sus ramificaciones, por Io común sin fenómenos inflamatorios, que acontece durante más de un mes una vez desaparecidas las lesio- nes cutáneas, otros autores Io consideran a partir de dos meses.
Se han utilizado con éxito terapias múltiples en el tratamiento del dolor neuropático. De los ensayos clínicos comparativos y aleatori- zados destacan los realizados en neuropatías diabéticas y neural- gias postherpéticas. Pero también se ha comprobado su eficacia y seguridad en otros síndromes dolorosos neuropáticos de diferentes etiologías.
Los opiáceos agonistas puros. En Alemania, desde 1977 ha mostrado ser válido en el tratamiento del dolor severo y moderado de to- dos orígenes. En los últimos años el uso de estos para analgesia ha ido en incremento en otros países. En 1966 Ia Organización Mundial de Ia Salud recomendó su uso de en segundo escalón para el tratamiento del dolor tumoral.
Se concluye que el dolor neuropático, intenso e incapacitante suele ser resistente al tratamiento analgésico habitual, motivo por Io que Ia asociación con un fármaco anticonvulsivante como Ia Gabapenti- na que actúa sobre receptores específicos implicados en Ia génesis y el mantenimiento de Ia h iperexitabi lid ad y Tramadol un analgésico opiáceo agonista puro para el manejo del dolor severo y moderado de todos los orígenes, a mostrado ser segura y eficaz en el tratamiento del dolor neuropático.
El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en Ia materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en Ia presente invención. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de Ia técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificacio- nes no descritas en la presente solicitud, no obstante, si para la aplicación de estas modificaciones en una composición determinada o en el proceso de manufactura del mismo, se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas estructuras deberán ser comprendidas dentro del alcance de Ia invención.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E SHabiendo descrito Ia presente invención, se considera como novedad y, por Io tanto, se relaciona como propiedad Io contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Composición farmacéutica para el tratamiento del dolor agudo y crónico caracterizado por comprender una combinación de un analgésico y un anticonvulsivante.
2. Composición farmacéutica tal y como se reclama en Ia reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento analgésico es el Tramadol y/o cualquiera de sus sales y el medicamento anticonvulsivante es Ia Gabapentina y/o cualquiera de sus sales.
3. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2, caracterizado porque el Tramadol se encuentra presente en una proporción con respecto al peso total de Ia formulación del 3 al 8.3% y Ia Gabapentina se encuentra presente en una propor- ción con respecto al peso total de Ia formulación del 16 al 83%
4. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2, caracterizado porque el Tramadol se encuentra presente preferentemente en un rango del 4 al 5% y Ia Gabapentina se en una proporción con respecto al peso total de Ia formulación en un rango del 40 al 60%.
5. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2, caracterizado porque el Tramadol se encuentra presente preferentemente en un una proporción del 4.16% y Ia Gabapentina se encuentra presente en una proporción con respecto al peso total de Ia formulación en un 50%.
6. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2, en Ia que Tramadol se dosifica en un rango de 20 a 50 mg por unidad de dosificación y Ia Gabapentina se dosifica en un rango de 100 a 500 mg por unidad de dosificación.
7. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2, en Ia que Tramadol se dosifica en un rango de 20 a 30 mg por unidad de dosificación, y Ia Gabapentina se dosifica en un rango de dosificación de 200 a 400 mg.
8. Una composición farmacéutica en conformidad con Ia reivindicación 2, en Ia que Tramadol se dosifica en una dosis de 25 mg por unidad de dosificación y Ia Gabapentina se dosifica en una dosis de 300 mg por unidad de dosificación
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