WO2007049575A1 - アゼチジン環構造を有するタキサン化合物 - Google Patents

アゼチジン環構造を有するタキサン化合物 Download PDF

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WO2007049575A1
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group
substituent
nmr
compound
400mhz
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PCT/JP2006/321094
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French (fr)
Inventor
Kouichi Uoto
Yasuyuki Takeda
Atsunobu Sakamoto
Yoshihiro Takayanagi
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company, Limited
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • Taxane compound having azetidine ring structure having azetidine ring structure
  • the present invention relates to a taxane compound having antitumor activity. Specifically, the present invention
  • Taxane compounds exist as compounds having antitumor activity. As representatives of taxane compounds, the following general formula (I)
  • Paclitaxel which is a natural product shown in FIG.
  • Paclitaxel can be obtained in trace amounts, such as the stem of Western yew.
  • the mechanism of action of paclitaxel is based on the inhibitory action of microtubule depolymerization in cell division.
  • Patent Document 1 JP-A-9 12578
  • Patent Document 2 International Publication 01Z027115 Pamphlet
  • Patent Document 3 JP 2002-332287 A
  • anticancer drugs have extremely close to optimal dose (MTD) and maximum tolerance dose (MTD), so in many cases, side effects such as bone marrow suppression and gastrointestinal disorders are problematic. . If these side effects are severe, the patient may die. Therefore, it is desired to develop an anticancer drug in which the effective dose range (therapeutic range) is wide and the MTD deviates.
  • the present invention provides a novel taxane anticancer agent having high antitumor activity and a wider effective dose range.
  • the present inventor has found that the compound represented by the following general formula (1) exhibits a high antitumor effect on cancer cells including drug-resistant cells, and an effective dose thereof. I found a wide area and completed the present invention.
  • the present invention provides the following:
  • X 1 and X 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyan group, a carboxy group, an alkoxy group which may have a substituent, an alkoxycarbo group, or a substituent.
  • Forceful rubamoyl group, having a substituent, forceful rubamoyloxy group, having a substituent! / May be alkylsulfonyl group, aminosulfo group optionally having a substituent A group, an optionally substituted amino group, or a 4-6 membered saturated heterocyclic group, or
  • R 1 represents a phenyl group which may have a substituent
  • R 2 represents an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent, which may represent an alkoxy group;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or an alkoxy group which may have a substituent
  • R 4 has a hydrogen atom or a substituent, and may represent an alkyl group
  • Z 1 and Z 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituent, an alkoxy group, or a substituent, which may represent an alkyl group.
  • Z 3 represents a cyano group, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • Z 4 has an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • a pharmaceutical comprising the compound represented by the above general formula (1) or general formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient;
  • An anticancer agent comprising as an active ingredient the compound represented by the above general formula (1) or general formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof;
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (1) or general formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier;
  • a method for treating cancer comprising administering a compound represented by the above general formula (1) or general formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof,
  • the compound of the present invention is highly effective against cancer cells including drug resistant cells! ⁇ Shows anti-tumor effect So it can be used as a powerful anticancer agent. Furthermore, since the compound of the present invention has a wide effective dose range, it can be used as a safe anticancer agent that can achieve a difference between the optimal dose and MTD and hardly causes side effects.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • the term “having a substituent, or an alkoxy group” refers to a linear, branched, or cyclic group having 1 to 6 carbon atoms that may have one or more substituents!
  • An alkoxy group having an alkyl group of Examples of the alkoxy group include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, and cyclopentyloxy group. Examples of the substituent that can be substituted on these alkoxy groups include a halogen atom.
  • alkoxycarbol group means a group in which an alkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a carbo group (one co-), For example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, or a propylcarbonyl group can be mentioned.
  • the "optionally substituted alkyl group” means a linear, branched, or cyclic alkyl group that may have one or more substituents. And having, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have one or more substituents or 1 or more substituents! /, Or a cyclohexane having 3 to 8 carbon atoms.
  • An alkyl group is mentioned. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • Examples of the substituent that can be substituted on the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, a strong rubamoyl group, an amino group, an alkanol group, and a cyano group.
  • the number is preferably 1 to 3.
  • alkyalk group having a substituent may be a straight chain or branched chain having 2 to 6 carbon atoms, which may have one or more substituents
  • Examples of the substituent that can be substituted on the alkenyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, and an alkoxy group.
  • Group, a strong rubermoyl group, an amino group, an alkanoyl group, or a cyano group, and the number of substituents that can be substituted on the alkenyl group is preferably 1 to 3.
  • the term "having an alkyl group or an alkyl group” refers to a linear or branched chain having 2 to 6 carbon atoms, which may have one or more substituents. Means an alkyl group. Examples of the alkyl group include ethynyl group, propynyl group, butynyl group, pentynyl group, and hexynyl group. Examples of the substituent that can be substituted on the alkyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, a strong rubamoyl group, an amino group, an alkanoyl group, and a cyan group, and the alkyl group can be substituted. The number of substituents is preferably 1 to 3.
  • the "phenol group which may have a substituent” means an unsubstituted phenol group or a substituted phenol group.
  • substituents include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an alkyl group, a strong rubamoyl group, an amino group, an alkanoyl group, or a cyan group, and this phenyl group is substituted.
  • the number of substituents to be obtained is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2.
  • alkanoyl group which may have a substituent means an alkanoyl group which may have one or more substituents.
  • alkanoyl group include a formyl group, an acetyl group, a methylpropiol group, and a cyclopentanecarbol group.
  • substituent that can be substituted on the alkanoyl group include a halogen atom and an amino group.
  • the "powerful rubamoyl group which may have a substituent” means a forceful rubamoyl group which may have 1 or 2 substituents.
  • substituents that can be substituted for this strong rubermoyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • rubamoyloxy group which may have a substituent means a rubamoyloxy group which may have 1 or 2 substituents.
  • substituents that can be substituted for this powerful ruberamoyloxy group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkylsulfol group optionally having substituent (s) refers to a sulfol group (—SO—)
  • alkylsulfol group examples include a methanesulfol group, or An ethanesulfol group may be mentioned.
  • substituent that can be substituted on the alkylsulfonyl group examples include a carboxy group and an alkoxycarbo ll group.
  • the "optionally substituted aminosulfo group” refers to a sulfo group (one SO-),
  • a group having one or more substituents may mean a group to which an amino group is bonded.
  • the aminosulfol group include a methylaminosulfol group, an ethylaminosulfol group, a dimethylaminosulfol group, and a jetylaminosulfol group.
  • amino group optionally having substituent (s) means an amino group or an amino group substituted with 1 or 2 substituents.
  • substituents include an alkyl group, an alkanoyl group, an alkylsulfol group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, an alkyl group rubamoyl group, and a dialkyl group rubamoyl group.
  • the "4- to 6-membered saturated heterocyclic group” is a 4- to 6-membered saturated heterocyclic ring containing one or more oxygen atoms, nitrogen atoms, or sulfur atoms as constituent atoms of the ring structure. It means a substituent derived from a compound, and these heterocyclic groups may be bonded at any position.
  • Examples of 4 to 6-membered saturated heterocyclic groups include saturated heterocyclic rings such as pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, imidazolidine, tetrahydropyran, piperidine, piperazine, dioxane, virazolidine, morpholine, azetidine, and oxetane.
  • Compound force Examples of substituents are derived. When these saturated heterocyclic groups have a substituent, examples of the substituent include one or a plurality of halogen atoms, alkyl groups, amino groups, or alkoxy groups.
  • a “spiro-type 4- to 6-membered saturated hydrocarbon ring” formed by X 1 and X 2 and a carbon atom on the ring to which X 1 and X 2 are bonded is defined by the general formula ( 1) A ring formed by bonding a carbon atom of 3 to 5 carbon atoms in a spiro form to the carbon atom of the azetidine ring in 1).
  • a "4- to 6-membered saturated hydrocarbon ring bonded to a condensed type" formed by X 1 and X 2 and a carbon atom on the ring to which X 1 and X 2 are bonded is a general formula (1)
  • the “spiro-type 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring” formed by X 1 and X 2 and the carbon atom on the ring to which X 1 and X 2 are bonded is defined by the general formula (1 ) Means a ring formed by bonding a spiro-type alkyleneoxy group or alkyleneoxyalkylene group to the carbon atom of the azetidine ring.
  • Nonane 7 Oxar 2 Other Spiro [3.5] Nonane, 5-Oxa 1-aza-spiro [3.5] Nonane, 6-Oxa-1-aza-spiro [3.5] Nonane, or 7-Oxar 1-aza-spiro [3.5] Nonane A substituent derived from any of the above.
  • a "5- or 6-membered saturated heterocyclic ring bonded in a condensed form" formed by X 1 and X 2 and the carbon atom on the ring to which X 1 and X 2 are bonded is a group represented by the general formula ( 1)
  • the term “having a substituent, which may be a 4- to 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group” refers to a ring structure which may have one or a plurality of substituents. It means a substituent derived from a 4- to 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic compound containing one or more oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms as constituent atoms. These heterocyclic groups may be bonded at the position of deviation.
  • Examples of the 4- to 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group include pyridine, pyrimidin, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, thiazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, oxetane, tetrahydrofuran and the like.
  • the group to be derived is mentioned.
  • examples of the substituent include one or more halogen atoms, alkyl groups, amino groups, and alkoxy groups.
  • the “aralkyl group which may have a substituent” means an aralkyl group which may have one or more substituents.
  • examples of the aralkyl group include a benzyl group and a phenethyl group.
  • substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, and an alkyl group.
  • X 1 and X 2 are more preferably each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a lower alkoxy group, or a lower alkyl group.
  • R 1 is preferably an unsubstituted phenyl group.
  • a phenyl group in which one or two fluorine atom, chlorine atom, methyl group or methoxy group is substituted at the meta position is also preferable.
  • R 2 is preferably an alkyl group which may have a substituent, and more preferably a methyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a hydroxyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • Z 1 is preferably a halogen atom or a hydroxyl group More preferably, it is a hydroxyl group.
  • Z 2 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group, and more preferably a hydrogen atom or a A til group.
  • preferred combinations of Z 1 and Z 2 include Z 1 is a hydroxyl group, Z 2 is a hydrogen atom combination, Z 1 is a hydroxyl group, Z 2 is a methyl group combination, or Z 1 and Z 2 is a combination of fluorine atoms.
  • Z 3 preferably has a good ⁇ alkyl group or a substituted group may have a substituent, be O, 4 to 6 membered saturated or It is an unsaturated heterocyclic group.
  • Z 3 is more preferably an unsubstituted alkyl group, an alkyl group substituted with a halogen atom, an unsubstituted pyrimidinyl group, an unsubstituted pyridyl group, or a pyridyl group substituted with a halogen atom.
  • Z 3 is still more preferably an alkyl group substituted with a fluorine atom, an unsubstituted pyrimidyl group, or a pyridyl group substituted with a fluorine atom.
  • Z 4 is preferably a phenyl group which may have a substituent or a substituent, and may be an alkoxy group.
  • the dotted line portions at the 6th and 7th positions are preferably single bonds.
  • the configuration at the 3 ′ position to which the substituent Z 3 is bonded is more preferably the same configuration as that of natural paclitaxel.
  • the configuration of R 3 at the 7th position includes both ⁇ and ⁇ positions.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention may have stereoisomers or optical isomers derived from asymmetric carbon atoms. These stereoisomers and optical isomers may exist. And any deviations of these mixtures are also included in the present invention.
  • a compound having an absolute configuration represented by the general formula (3) is preferable.
  • the taxane derivative of the present invention may be in a free form, but the salt of the compound represented by the general formula (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a medically acceptable salt.
  • a salt of a carboxy group for example, as an acid addition salt! And a salt of a carboxy group.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, acetate, methanesulfonate, Examples thereof include organic acid salts such as zensulfonate, toluenesulfonate, citrate, maleate, fumarate, and lactate.
  • Examples of the carboxy group salt include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, ammonium salt, and triethylamine salt.
  • alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt
  • ammonium salt and triethylamine salt.
  • N-methyl dalcumamine salt, tris (hydroxylmethyl) aminomethane salt and the like may be any of inorganic salts and organic salts.
  • the substituent can be protected with an appropriate protecting group, and the kind of protecting group and the conversion order of each substituent are not particularly limited.
  • R 31 represents R 3 or R 3 protected with a protecting group (when R 3 is a hydroxyl group).
  • R 51 represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group.
  • Z 51 and Z 52 each represent an alkyl group.
  • Z 11 is Z 1 or Z 1 protected with a protecting group is a hydroxyl group.
  • X 1 , X 2 , to, and zi to Z 4 are as defined above.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include silyl-based protecting groups such as trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, and 2,2,2-trichloro-ethoxy group.
  • the 9-position oxo group of the compound represented by the formula (4) (hereinafter referred to as the compound (4), and the compounds represented by other numbers are also represented in the same manner) is described in, for example, the literature (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2815! / ⁇ ⁇ ma Japanese Patent Laid-Open No. 2003-342269) [Accordingly, diborane, borohydride tetra- ⁇ -butyl ammonium in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, etc. By treatment with a metal borohydride compound such as -um, a compound (5) having a 9
  • the 13-position substituent R 51 of the compound (6) is first a protecting group.
  • a solvent such as racemic or optically active compound (C) and ether or tetrahydrofuran, hexamethyldisilazane sodium, hexamethyldisilazane lithium, Condensation with a base such as sodium hydride
  • Compound (3) can also produce compound (7) force as follows. First, the double bond at the 9- and 10-positions of the propyleneideneoxy moiety of compound (7) is added in a solvent (water, acetone, tetrahydrofuran, ether, pyridine, 1,4 dioxane, or a mixture thereof).
  • a solvent water, acetone, tetrahydrofuran, ether, pyridine, 1,4 dioxane, or a mixture thereof.
  • the compound of the present invention thus produced can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, fractional chromatography, fractional crystallization, recrystallization and the like.
  • the salt of the compound of the present invention can be converted into a desired salt by subjecting it to a normal salt formation reaction.
  • the compound (3) of the present invention can also be produced by the following method.
  • the compound (8) uses the compound (6) in which the substituent R 51 at the 13-position is a protecting group, and doubles the 9- and 10-position propylenedioxy moieties of the compound (7) described in Production Method 1.
  • the same reagents and reaction conditions as in the method for converting the bond into the compound (3) into which various azetidino groups are introduced can be used.
  • R 1 As a method of converting the R 1 are, for example, by selective hydrolysis of the 2-position of Benzoiru groups according to the method of the literature (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 893 1) , wherein, there is way to Ashiru of , R 1 may be a compound other than a phenyl group.
  • the 7-position is a hydroxyl group according to the method described in WO 2001Z27115, and the 6-position and the 7-position Is reacted with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base such as N, N-dimethylaminopyridine in a solvent such as methylene chloride.
  • a base such as N, N-dimethylaminopyridine
  • a solvent such as methylene chloride.
  • Diazabicyclo [5. 4.0] can be obtained by treating with a base such as 7-undecene.
  • inert solution such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane
  • inert solution such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane
  • tributyltin hydride tris (trimethylsilyl) silane hydride, etc.
  • a radical initiator such as 2,2,2-azobis (isobutyor-tolyl) or peroxybenzoyl. You can get it.
  • an R 31 is a hydrogen atom, the compound 6-position and 7-position is a single bond, for example, the literature (Chem. Pharm. Bull. 2002 , 50, 1398) according to the method described, R 31 force A compound that is an S hydrogen atom and in which the bond at the 6-position and the 7-position is a double bond is dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, rhodium-alumina, palladium hydroxide carbon, noradium carbon, It can be obtained by hydrogenation by catalytic reduction in the presence of a catalyst such as platinum oxide.
  • a catalyst such as platinum oxide.
  • the compound (4) which is a production raw material, is a commercially available product 10-O-deacetyl baccatin III or can be synthesized from 10-O-deacetyl baccatin III.
  • R 31 is a fluorine atom
  • R 51 is a triethylsilyl group
  • compounds in which R 31 and R 51 are hydrogen atoms are described in the literature (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12 , 2815).
  • Compound (A) which is a raw material for production
  • Compound (B) is a commercially available product, or literature CF. Am. Chem. Soc. 1938, 60, 1160 or Tetrahedron Lett. 1976, 17, 29 35) can be synthesized according to the method described.
  • the general synthesis method of the racemic or optically active compound (C), which is a raw material for production, can be synthesized according to the method described in the literature (Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4149).
  • Compound (D) which is a raw material for production, is a commercially available product or can be synthesized according to the method described in Reference Examples.
  • the compound of the present invention can be used, for example, for the treatment of various cancers such as lung cancer, digestive organ cancer, ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer, liver cancer, head and neck cancer, blood cancer, renal cancer and testicular tumor.
  • various cancers such as lung cancer, digestive organ cancer, ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer, liver cancer, head and neck cancer, blood cancer, renal cancer and testicular tumor.
  • the compounds of the present invention are expected to be effective for cancers of the digestive system that are difficult to treat with conventional anticancer agents, such as colon cancer.
  • P-gp P-glycoprotein
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be administered as various injections such as intravenous injection, intramuscular injection and subcutaneous injection, or by various methods such as oral administration and transdermal administration. .
  • intravenous administration by an aqueous preparation and oral administration are preferable.
  • Aqueous preparations can be prepared by forming an acid adduct with a pharmacologically acceptable acid or by forming an alkali metal salt such as sodium.
  • an alkali metal salt such as sodium.
  • either the free form or the salt form may be used.
  • an appropriate preparation can be selected according to the administration method, and the preparation can be prepared by various commonly used preparation methods.
  • examples of the oral agent include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like.
  • stabilizers, preservatives, solubilizing agents, etc. can be used in the preparation.
  • a solution that may contain these adjuvants and the like may be stored in a container and then used as a solid preparation by freeze-drying or the like.
  • a single dose may be stored in one container, and multiple doses may be stored in one container.
  • solid preparations include tablets, capsules, granules, pills, troches, and powders. These solid preparations may contain a pharmaceutically acceptable accessory carotenoid together with the compound of the present invention.
  • the additive include fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution accelerators, wetting agents, or lubricants, which are selected as necessary. Can be mixed and formulated.
  • liquid preparations examples include solutions, elixirs, syrups, suspensions, emulsions and the like. These liquid preparations may contain a pharmaceutically acceptable additive together with the compound of the present invention.
  • the additive include a suspending agent or an emulsifier, and these can be selected and mixed as necessary to prepare a formulation.
  • the compounds of the present invention can be used for the treatment of cancer in mammals, particularly humans. Dosage amount and interval may be appropriately selected according to the judgment of the doctor according to the location of the disease, the patient's height, weight, sex or medical history. When administered to humans, it is preferably administered once a day or divided into 2 to 4 times per day and repeated at appropriate intervals. Dosage is 1
  • the body surface area per lm 2 is about 0.5 mg force to about 500 mg, preferably about lmg force about 300 mg, more preferably about lmg to lOOmg.
  • the daily dose may exceed the above amount if necessary according to the judgment of the doctor.
  • Step 1 One Benzhydryl-N, N dimethyl-3 azetidinecarboxamide
  • Step 2 N, N dimethyl-3-azetidinecarboxamide hydrochloride
  • the title compound was obtained as a colorless solid by the same procedure as in Reference Example 1 using 1-benzhydryl-3-methyl-3-azetidinol (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1297) as a raw material.
  • Step 1 1—Benzhydryl 3 ethyl 3 azetidinol
  • Step 2 3 ethyl 3 azetidinol hydrochloride
  • Step 1 1 Bens hydryl 3 cyclopropyl 3 azetidinol
  • Step 1 1 Benzhydryl 3 Trifluoromethyl-3 Azetidinol 1
  • a tetrahydrofuran solution (10 ml) of benzhydrylazetidine-3-one (2.00 g) in ice (10 ml) is ice-cooled and nitrogen is added (trifluoromethyl) trimethylsilane (1.50 ml).
  • Step 1 N— (1-benshydryl 3-azetidino) N methylacetamide
  • Step 2 N— (3azetidino) N methylacetamide hydrochloride
  • Step 1 N— (1—Benzhydryl-3 azetidino) N—Methylmethanesulfonamide
  • Step 2 N— (3azetidino) N-methylmethanesulfonamide hydrochloride
  • Step 1 (S) -2 (methoxymethyl) 1 azetidinecarboxylic acid tert butyl ester
  • Step 2 (S) — 2 (methoxymethyl) azetidine trifluoroacetate
  • Step 1 (2S) -2 (Dimethylcarbamoyl) 1 azetidinecarboxylic acid benzyl ester
  • Step 2 (2S) -N, N Dimethyl-2-azetidinecarboxamide hydrochloride
  • Step 1 1 Bens hydryl 3 azetidino dimethyl carbamate
  • Step 2 3 azetidino strength rubamate hydrochloride
  • Step 1 3 (Methylsulfur) 1 azetidinecarboxylic acid tert butyl ester
  • Step 2 3 (Methanesulfol) 1 azetidinecarboxylic acid tert butyl ester
  • the compound (2.04 g) obtained in the above Step 1 was dissolved in methanol (20 ml) and cooled on ice. Next, slowly add a solution of oxone (12.3 g) in water (12.4 ml) and stir at the same temperature for 4 hours. did. After dilution with water, extraction was performed 4 times with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate Zn-hexane was added to the resulting residue, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain the title compound (1.85 g) as a colorless solid.
  • Step 3 3 (Methanesulfol) azetidine trifluoroacetate
  • the title compound was obtained as a colorless solid by the same operation as in Step 2 of Reference Example 12 using the compound obtained in Step 1 as a raw material.
  • Step 1 3- (methoxyimino) 1 azetidinecarboxylic acid tert butyl ester
  • the obtained residue was dissolved in a mixture of ethanol (30 ml) and water (15 ml), methoxyamine hydrochloride (1.08 g) and sodium acetate (1.06 g) were added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After allowing to cool, concentrate the reaction mixture, add water to the resulting residue, extract with ethyl acetate, wash with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, dry over anhydrous sodium sulfate, and evaporate the solvent under reduced pressure. did.
  • Step 2 3 azetidine O-methyloxime hydrochloride
  • Step 1 The compound obtained in Step 1 (1.60 g) was dissolved in methanol (60 ml), 4N hydrochloric acid dioxane solution (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After concentration, the solid precipitated from the tetrahydrofuran was collected by filtration and dried to give the title compound (960 mg) as a colorless solid (hygroscopic).
  • Step 1 (3R, 4R) —3— (Benzyloxy) 4— (Fluoromethyl) 1— (4-Methoxyphenyl) — 2-azetidinone
  • Step 2 (3R, 4R) — 3— (Benzyloxy) —4— (Fluoromethyl) —2-azetidinone
  • Step 3 (3R, 4R) —4— (Fluoromethyl) —3— [(Triisopropylpropylsilyl) oxy] -2-azetidinone
  • Step 2 the compound (408 mg) was dissolved in ethyl acetate (10 ml), 5% palladium carbon (408 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 3 days.
  • the reaction solution was filtered through celite, and the mother liquor was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (4 ml), imidazole (199 mg) and triisopropylpropylsilyl chloride (0.645 ml) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate and washed with water and saturated brine.
  • Step 1 (3R, 4S) -4-Ethyl- 3-hydroxy-2-azetidinone
  • Step 2 (3R, 4S) -4-Ethyl-3-[[triethylsilyl) oxy] -2-azetidinone
  • the compound obtained in Step 1 (580 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml). Then imidazole (1.04 g) was added. Triethylsilyl chloride (1.28 ml) was added dropwise at 0 ° C, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 14 hours. Add water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. Washed with aqueous sodium bicarbonate and saturated brine.
  • Step 3 (3R, 4S) — 1— (tert-Butoxycarbol) —4-Ethyl-3-— [(Triethylsilyl) oxy] 2-azetidinone
  • the title compound was obtained as a pale yellow amorphous solid by performing the same operation as in Step 4 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 2 above as a raw material.
  • Step 1 Cis—3 Acetoxy— 1— (4-Methoxyphenol) —4— (2-Oxazolyl) 2-azetidinone
  • Step 2 Cis 1 1- (4-Methoxyphenol) 4— (2-Oxazolyl) 3 — [(Triisopropyl virylsilyl) oxy] 2-azetidinone
  • Step 3 Cis-4- (2-oxazolyl) -3-3-[(triisopropylpropylsilyl) oxy] -2 azetidinone
  • the title compound was obtained as a colorless solid by performing the same operation as in Step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 2 above as a raw material.
  • Step 4 Cis 1- (tert-butoxycarbol) -4 4- (2-oxazolyl) -3 [(Tri) Using the compound obtained in Step 3 above as a raw material, Step 4 of Reference Example 18 The title compound was obtained as a pale yellow solid by the same procedure as in.
  • Step 1 Cis 1 3 Acetoxy 1 1- (4-Methoxyphenol) 4— (4-Oxazolyl) 2-azetidinone
  • Step 2 Cis 1 1- (4-Methoxyphenol) 4-— (4-Oxazolyl) 3-— [(Triisopropyl virylsilyl) oxy] 2-azetidinone
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid by the same procedures as in Step 2 of Reference Example 20 using the compound obtained in Step 1 above as a raw material.
  • Step 3 Cis 4- (4-Oxazolyl) 3-([(Triisoprovirsilyl) oxy]]-2 azetidinone
  • the title compound was obtained as a light brown solid by performing the same operation as in step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in the above step 2 as a raw material.
  • Step 4 Cis 1 1 (tert-butoxycarbol) -4 1 (4-oxazolyl) -3 [(Tri) Using the compound obtained in Step 3 above as a raw material, Step 4 of Reference Example 18 The title compound was obtained as a pale yellow solid by the same procedure as in.
  • Step 1 Cis 4-Isopropyl-1- 1- (4-Methoxyphenol) 3-— [(Triisopropylsilinole) oxy] 2-azetidinone
  • Step 2 Cis-l 4-Isopropyl-1-3-[(triisopropylpropylsilyl) oxy] -2 azetidinone
  • the title compound was obtained as a light brown solid by performing the same operation as in Step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 1 as a raw material.
  • Step 3 Cis-1— (tert-Butoxycarbol) —4-Isopropyl-3 — [(Triisopropylvirsilyl) oxy] 2-azetidinone
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid by the same procedures as in Step 4 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 2 above as a raw material.
  • Step 1 (R) — 2 (methoxymethyl) 1 azetidinecarboxylic acid tert butyl ester
  • Step 2 (R) — 2 (methoxymethyl) azetidine trifluoroacetate
  • the title compound was obtained as a colorless oil by the same procedure as in Step 2 of Reference Example 11 using the compound obtained in Step 1 as a raw material.
  • Step 1 2— [(E) -Styryl] pyrimidine
  • Step 2 Pyrimidine 2 Carboxaldehyde
  • Step 3 Cis 1 3 Acetoxy 1 1- (4-Methoxyphenol) 4-— (2 Pyrimidyl) -2-azetidinone
  • Step 2 Using the compound obtained in Step 2 above as a raw material, the same operation as in Step 1 of Reference Example 20 should be performed. Gave the title compound as a brown solid.
  • Step 4 Cis 1 1- (4-Methoxyphenol) 4— (2 Pyrimidyl) 3— [(Triisopropylpropenosylinore) oxy] 2-azetidinone
  • the title compound was obtained as a colorless solid by the same operation as in Step 2 of Reference Example 20 using the compound obtained in Step 3 as a raw material.
  • Step 5 Cis 4- (2 pyrimidyl) 3-([(triisopropylpropyl) oxy) -2 azetidinone
  • the title compound was obtained as a pale yellow oil by the same procedures as in Step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 4 as a raw material.
  • Step 6 Cis-1— (tert-Butoxycarbol) —4— (2 Pyrimidyl-)-3 — [(Trisoprovirsilyl) oxy] 2-azetidinone
  • the title compound was obtained as a colorless solid by performing the same operation as in Step 4 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 5 above as a raw material.
  • Step 1 5— [( ⁇ ) -Styryl] oxazole
  • the title compound was obtained as a yellow oil by the same procedures as in Step 2 of Reference Example 28 using the compound obtained in Step 1 as a raw material.
  • Step 3 Cis—3 Acetoxy— 1— (4-Methoxyphenol) —4— (5-Oxazolyl) 2-azetidine
  • Step 2 Using the compound obtained in Step 2 above as a raw material, the same operation as in Step 1 of Reference Example 20 should be performed. Gave the title compound as a brown solid.
  • Step 4 Cis 1 1- (4-Methoxyphenol) 4— (5-Oxazolyl) 3— [(Triisopropyl Vilsilyl) oxy] 2-azetidinone
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid by the same procedures as in Step 2 of Reference Example 20 using the compound obtained in Step 3 above as a raw material.
  • Step 5 Cis-4- (5-oxazolyl) -3-3 [(triisopropylpropylsilyl) oxy] -2 azetidinone
  • the title compound was obtained as a brown solid by the same procedures as in Step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 4 as a raw material.
  • Step 6 cis 1- (tert-butoxycarbol) -4 4- (5-oxazolyl) -3
  • (tri) Step 4 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 5 above as a raw material.
  • the title compound was obtained as a colorless solid by the same operation as in.
  • Step l N— (2, 2 difluoropropylidene) -4-methoxy-line
  • Step 2 Cis 1 1- (4-Methoxyphenol) 1 3- (Benzyloxy) 4— (1, 1-Difluoroethyl) 2-azetidinone
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid by the same procedures as in Step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 2 above as a raw material.
  • Step 4 Cis 4- (1,1-Difluoroethyl) 3 Hydroxy-2-azetidinone
  • the compound obtained in Step 3 above is used as a raw material, and the same operation as in Step 1 of Reference Example 19 is performed. Gave the title compound as a pale yellow amorphous solid.
  • Step 5 Cis-4- (1,1-Difluoroethyl) -3-3-[(Triisopropylpropylsilyl) oxy]
  • Step 6 Cis-l- (tert-butoxycarbol) -4- (1,1-difluoroethyl) -3
  • Reference compound 18 using the compound obtained in the above step 5 as a raw material The title compound was obtained as a colorless solid by the same operation as in Step 4.
  • Step 1 (3R, 4R) — 3— (Benzyloxy) —4— [(IS) — 1-Fluoroethyl] —1
  • Step 2 (3R, 4R) — 4— [(IS) — 1-Fluoroethyl] -1— (4-methoxyphenol)
  • the compound obtained in Step 1 above was used as a raw material and a reference example.
  • the title compound was obtained as a colorless oil by the same operation as in Step 3 of 18.
  • Step 3 (3R, 4R) — 4— [(IS) — 1-Fluoroethyl] —3— [(Triisopropylpropylsilyl) oxy] 2-azetidinone
  • Step 2 Using the compound obtained in Step 2 above as a raw material, the same operation as in Step 2 of Reference Example 18 should be performed. Gave the title compound as an orange oil.
  • Step 4 (3R, 4R) — 1— (tert-butoxycarbol) —4— [(IS) — 1-fluoroethyl] 3 [((triisoprovirsilyl) oxy) 2 azetidinone
  • the title compound was obtained as a colorless oil by the same procedures as in Step 4 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 3 as a raw material.
  • Step 1 (3R, 4R) -4 Difluoromethyl-1-hydroxy 3-hydroxy-1- (4-methoxyphenol) 3-methyl-2-azetidinone
  • Step 2 (3R, 4R) —4 Difluoromethyl— 1— (4-methoxyphenyl) —3-methyl
  • the title compound was obtained as a colorless oil by the same procedures as in Step 2 of Reference Example 19 using the compound obtained in Step 1 above as a raw material.
  • Step 3 (3R, 4R) -4 Difluoromethyl- 3-methyl-3-[(triethylsilyl) oxy] 2-azetidinone
  • the title compound was obtained as an orange oil by the same procedures as in Step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 2 as a raw material.
  • Step 4 (3R, 4R) —1 (tert-butoxycarbol) -4-difluoromethyl-3-methyl-3-[(triethylsilyl) oxy] -2 azetidinone
  • Triethylamine (134 1), benzoyl chloride (112 1) and 4-dimethylaminopyridine (16 mg) were added to a solution of the compound (0.17 g) obtained in Step 3 of Reference Example 32 in dichloromethane (5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding a saturated aqueous ammonium chloride solution to the reaction solution, the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with chloroform, and the organic layers were combined, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step 1 Cis 1 3 Acetoxy 1 4 (2-Fluorophenol) 1- (4-Methoxyphenol) 2-azetidinone
  • the title compound was obtained as a colorless solid by performing the same operation as in Step 1 of Reference Example 20 using 2-fluorobenzaldehyde as a raw material.
  • Step 2 Cis-3 Acetoxy-4- (2 Fluorophenol) -2 Azetidinone
  • the title compound was obtained as a pale yellow oil by the same procedure as in Step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 1 as a raw material.
  • the title compound was obtained as a colorless solid by the same operation as in Step 2 of Reference Example 20 using the compound obtained in Step 2 above as a raw material.
  • Step 4 cis 1- (tert-butoxycarbol) -4 4- (2 fluorophenol) -3—
  • Cis— 4 (2-Fluorophenol) —1— (Isopropoxycarbol) —3 [(Triisopropylsilyl) oxy] 2—azetidinone
  • Step 1 (3R, 4R) —4— (1, 1-Difluoroethyl) —3 Hydroxy— 1— (4-Methoxyphenyl) 3-Methyl-2-azetidinone
  • Step 2 (3R, 4R) — 3— [(tert butyldimethylsilyl) oxy] —4— (1, 1-difluoroethyl) 1 (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2-azetidinone
  • the compound obtained in the above step 1 (935 mg) is dissolved in dichloromethane (20 ml), and tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (1.58 ml) and 2,6-lutidine (1.61 ml) are dissolved at 0 ° C. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 days. tert-Butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (1.58 ml) and 2,6-lutidine (1.61 ml) were added, and the mixture was heated to reflux.
  • Step 3 (3R, 4R) — 3— [(tert 4- (l, 1-difluoroethyl) 3-methyl-2-azetidinone
  • the title compound was obtained as a brown oil by the same procedures as in Step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 2 above as a raw material.
  • Step 4 (3R, 4R) -1 Benzyl-3-[[(tert-butyldimethylsilyl) oxy]-4- (1, 1-difluoroethyl) 3-methyl-2-azetidinone
  • Step 1 (3R, 4R) — 3— [(tert butyldimethylsilyl) oxy] —4 Difluoromethyl 1- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2 azetidinone
  • Step 2 (3R, 4R) — 3— [(tert butyldimethylsilyl) oxy] —4 difluoromethyl 3 methyl 2 azetidinone
  • the title compound was obtained as a brown oil by the same procedures as in Step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 1 above as a raw material.
  • Step 3 (3R, 4R) — 3— [(tert butyldimethylsilyl) oxy] -4-difluoromethyl-1- (isopropoxycarbol) -3-methyl-2 azetidinone
  • the title compound was obtained as a colorless oil by the same procedure as in Reference Example 21 using the compound obtained in Step 2 above as a raw material.
  • Step 1 (3R, 4R) —3 Hydroxy 1- (4-methoxyphenol) 1 3-Methyl 4 Trifluoromethyl 2-azetidinone
  • Step 2 (3R, 4R) —1— (4-Methoxyphenol) —3-methyl-3 — [(triethylsilyl) oxy] —4 trifluoromethyl-1,2azetidinone
  • the title compound was obtained as a pale yellow oil by the same procedure as in Step 2 of Reference Example 19 using the compound obtained in Step 1 as a raw material.
  • Step 3 (3R, 4R) -1 -Benzyl-3-methyl-3-[(triethylsilyl) oxy]-4 Trifnoroleolomethinole 2 azetidinone
  • Step 1 (R) -2 Methylazetidinecarboxylic acid tert butyl ester
  • the extract was washed with 1N aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the title compound was obtained as a pale yellow oil by the same procedures as in Reference Example 25 using the compound obtained in Step 1 as a raw material.
  • Step 1 (3R, 4S) -4-[(4S) -2, 2 Dimethyl-3 dioxolane 4-inole]
  • Step 2 (3R, 4S) — 4 [(IS) — 1,2 Dihydroxyethyl] 1 (4-methoxyphenol) 3 [((triisopropylpropyl) oxy) 2 azetidinone
  • Step 3 (3R, 4R) -4-[(lR) -l, 2 Difluoroethyl] -1-1- (4-methoxyphenyl) 3 [(triisoprovirsilyl) oxy] 2 azetidinone
  • Step 4 (3R, 4R) -4-[(lR) -l, 2 Difluoroethyl] 3 [(Triisopropylsilinole) oxy] 2-azetidinone
  • the title compound was obtained as a colorless solid by performing the same operation as in Step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 3 as a raw material.
  • Step 5 (3R, 4R) -1- (tert-butoxycarbol) 4— [(1R) — 1, 2 Difluro-octyl] 3 [((triisopropyl) silyl) oxy] 2 azetidinone
  • Step 2 Cis-3-acetoxy-4- (3-methyl-3-oxetal) 2 azetidinone
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid by the same procedure as in Step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 1 as a raw material.
  • Step 4 Cis 1 (tert-butoxycarbol) -4 1 (3-methyl-3 oxetal) 1 3 [(trietinoresilinore) oxy] 2 azetidinone
  • the title compound was obtained as a colorless oil by the same procedures as in Step 4 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 3 as a raw material.
  • Step 1 (3R, 4S) -3- (Benzyloxy) -4 [(IS) -1,1,2 dihydroxyethyl ] — 1— (4-Methoxyphenol) 3-Methyl 2-azetidinone
  • Step 2 (3R, 4R) — 3 (Benzyloxy) —4 Formyl— 1— (4-Methoxyphenol) 3-Methyl-2-azetidinone
  • step 1 The compound (3.0 g) obtained in step 1 above was dissolved in ethyl acetate (30 ml), water (15 ml) and sodium metaperiodate (3.6 g) were added, and the mixture was added at 50 ° C. Stir for hours. After separation of the two layers, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure to distill off the solvent. (2.4 g) was obtained as a light brown solid.
  • Methyltriphenylphospho-bromide (5.4 g) was suspended in tetrahydrofuran (50 ml), n-butyllithium (1.59 mol-n-xan solution) (9.4 ml) was added at -78 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction solution was cooled to ⁇ 78 ° C., a solution of the compound obtained in Step 2 (3.25 g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Step 4 (3R, 4S) 3 (Benzyloxy) -3-methyl-4 Bureau 2 azetidinone
  • the title compound was obtained as a brown oil by the same procedures as in Step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 3 above as a raw material.
  • Step 5 (3R, 4S) — 4-Ethyl-3-methyl-3-[[(triethylsilyl) oxy] -2--2-azetidinone
  • the title compound was obtained as a colorless oil by the same operation as in Step 3 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 4 as a raw material.
  • the title compound was obtained as a colorless oil by the same procedure as in Reference Example 33, using the compound obtained in Step 5 above as a raw material.
  • Step 1 (3R, 4S) 3 (Benzyloxy) -4 (hydroxymethyl) 1 (4-methoxyphenyl) 3-methyl-2 azetidinone
  • Step 2 (3R, 4S) — 3 (Benzyloxy) 1 (4-methoxyphenol) 3 Methyl -4- (Trifluoromethanesulfo-loxymethyl) -2-azetidinone
  • the compound (lOOmg) obtained in Step 1 above was dissolved in dichloromethane (5 ml), and trifluoromethanesulfonic anhydride (103 ⁇ 1) and triethylamine (106 ⁇ 1) were added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. Trifluoromethanesulfonic anhydride (103 1) and triethylamine (106 1) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Step 3 (3R, 4R) — 3 (Benzyloxy) 4 Fluoromethyl mono 1— (4-Methoxyphenyl) 3-methyl 2 azetidinone
  • the compound (126 mg) obtained in the above step 2 was dissolved in acetonitrile (5 ml), and tetra-n-butylammonium fluoride (1 mol-tetrahydrofuran solution) (1.26 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. Stir. Water and ethyl acetate were added to the reaction solution for liquid separation, and organic substances were extracted from the aqueous layer with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the title compound was obtained as a brown oil by the same procedures as in Step 2 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 3 as a raw material.
  • Step 5 (3R, 4R) —4 Fluoromethyl-3 hydroxy-3 methyl-2 azetidinone
  • the title compound was obtained as a colorless solid by the same operation as in Step 1 of Reference Example 19 using the compound obtained in Step 4 as a raw material.
  • Step 6 (3R, 4R) -4 Fluoromethyl-3-methyl-3-[(triethylsilyl) oxy] -1-2-azetidinone
  • the title compound was obtained as a pale yellow oil by the same procedures as in Step 2 of Reference Example 19 using the compound obtained in Step 5 above as a raw material.
  • Step 7 (3R, 4R) — 1 (tert-butoxycarbol) -4 fluoromethyl-3-methinole 3 [(trietinoresylinore) oxy] 2 azetidinone
  • the title compound was obtained as a colorless oil by the same procedures as in Step 4 of Reference Example 18 using the compound obtained in Step 6 above as a raw material.
  • Step 1 (3R, 4R) —4 Formyl- (4-methoxyphenol) 3 — [(Triisopropylpropyl) oxy] 2-azetidinone

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Description

ァゼチジン環構造を有するタキサンィ匕合物
技術分野
[0001] 本発明は、抗腫瘍活性を有するタキサンィ匕合物に関する。具体的には、本発明は
、ァゼチジン環構造を有するタキサンィ匕合物に関する。
背景技術
[0002] 抗腫瘍活性を有する化合物としてタキサン化合物が存在する。タキサン化合物の 代表としては、下記の一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000003_0001
に示す天然物であるパクリタキセルが挙げられる。パクリタキセルは、西洋ィチイの幹 など力 微量得られる。パクリタキセルの作用機作は細胞分裂における微小管の解 重合阻害作用に基づくものとされて 、る。
[0003] 近年、パクリタキセルよりも優れた抗腫瘍活性を有するタキサンィ匕合物力 ^、くつか報 告されて!/ヽる (特許文献 1〜3参照)。
特許文献 1：特開平 9 12578号公報
特許文献 2 :国際公開 01Z027115号パンフレット
特許文献 3：特開 2002— 332287
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 一般に抗癌剤は、至適用量と最大耐量（maximum tolerance dose : MTD)が 極めて近いため、多くの症例で骨髄抑制や消化器官障害などの副作用が問題となる 。これらの副作用が重篤な場合には、患者が死に至ることもある。そのため、有効用 量域 (治療域)が広ぐ至適用量と MTDとが乖離した抗癌剤の開発が望まれている。 本発明は、高い抗腫瘍活性を有し、かつ、有効用量域のより広い新規タキサン抗 癌剤を提供するものである。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者は、鋭意研究を行った結果、下記一般式 (1)で表される化合物が、薬剤 耐性細胞を含む癌細胞に対して高い抗腫瘍効果を示し、かつ、その有効用量域が 広いことを見い出し、本発明を完成させた。
[0006] すなわち、本発明は、以下：
1.一般式 (1)
[化 2]
Figure imgf000004_0001
[式中、 X1および X2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァ ノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボ-ル 基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基 、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいフエ-ル基、置 換基を有して 、てもよ 、アルカノィル基、置換基を有して!/、てもよ！/、力ルバモイル基、 置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイルォキシ基、置換基を有して!/、てもよ 、アルキ ルスルホニル基、置換基を有していてもよいアミノスルホ -ル基、置換基を有していて もよぃァミノ基、または 4〜6員の飽和複素環基を示す力、あるいは
X1と X2は、一緒になつて、ォキソ基または =N— OY基 (ここで、 Yは、水素原子また は置換基を有していてもよいアルキル基を示す。）を形成するか、または、 X1と X2が結 合する環上の炭素原子とともに、スピロ型もしくは縮合型に結合する 4〜6員の飽和 炭化水素環、スピロ型もしくは縮合型に結合する 5もしくは 6員の飽和複素環を形成 してもよいことを示し、
R1は、置換基を有していてもよいフエ-ル基を示し、
R2は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ- ル基、または置換基を有して 、てもよ 、アルコキシ基を示し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、または置換基を有していてもよいアルコ キシ基を示し、
R4は、水素原子または置換基を有して 、てもよ 、アルキル基を示し、
Z1および Z2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有 して 、てもよ 、アルコキシ基、または置換基を有して 、てもよ 、アルキル基を示し、 Z3は、シァノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい ァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよい フエ-ル基、または置換基を有して 、てもよ 、4〜6員の飽和もしくは不飽和の複素 環基を示し、
Z4は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ- ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいフエ-ル 基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよい 5もしくは 6 員の芳香族複素環基、または置換基を有して 、てもよ 、アルコキシ基を示し、 さらに、次の一般式（2)
[化 3]
Figure imgf000005_0001
で示す部分構造の 6位と 7位は、二重結合となってもよいことを示す (ただし、当該部 分が二重結合のときには、 R3は、水素原子である。 ) o ]
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物； [0007] 2.一般式（3)
Figure imgf000006_0001
(式中、 X1、 X 〜 、および zi〜Z4は、前記と同義である。）で表される絶対配置 を有する化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物；
[0008] 3.上記の一般式（1)または一般式（3)で表される化合物、その塩、またはそれらの 溶媒和物を有効成分とする医薬；
4.上記の一般式（1)または一般式（3)で表される化合物、その塩、またはそれらの 溶媒和物を有効成分とする抗癌剤；
5.上記の一般式（1)または一般式（3)で表される化合物、その塩、またはそれらの 溶媒和物、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物；
6.上記の一般式（1)または一般式（3)で表される化合物、その塩、またはそれらの 溶媒和物の、医薬製造のための使用；
7.上記の一般式（1)または一般式（3)で表される化合物、その塩、またはそれらの 溶媒和物の、抗癌剤製造のための使用；および
8.上記の一般式（1)または一般式（3)で表される化合物、その塩、またはそれらの 溶媒和物を投与することを特徴とする癌の治療方法、
を提供する。
発明の効果
[0009] 本発明の化合物は、薬剤耐性細胞を含む癌細胞に対して高！ヽ抗腫瘍効果を示す ので、強力な抗癌剤として用いることができる。さらに、本発明の化合物は有効用量 域が広いため、至適用量と MTDの乖離を図ることができ、副作用が出にくい安全な 抗癌剤として用いることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 以下に、一般式（1)中の各置換基について説明する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子が挙げられる。
「置換基を有して 、てもよ 、アルコキシ基」とは、 1または複数の置換基を有して!/ヽ てもよい、炭素数 1〜6の直鎖、分枝鎖、または環状のアルキル基を有するアルコキ シ基を意味する。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ 基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、またはシクロペンチルォキシ基が挙げられる。これ らのアルコキシ基に置換し得る置換基としては、例えば、ハロゲン原子が挙げられる。
「アルコキシカルボ-ル基」とは、カルボ-ル基（一 co—）に炭素数 1〜6の直鎖、 分枝鎖、または環状のアルキル基を有するアルコキシ基が結合した基を意味し、例 えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、またはプロピルカルボニル基が 挙げられる。
[0011] 「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」とは、 1または複数の置換基を有して 、て もよい、直鎖、分枝鎖、または環状のアルキル基を意味し、例えば、 1もしくは複数の 置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル基または 1もしくは複数の置換基 を有して!/、てもよ 、炭素数 3〜8のシクロアルキル基が挙げられる。アルキル基として は、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シ クロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロへキシル基が挙げられる。このアルキ ル基に置換し得る置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、力 ルバモイル基、アミノ基、アルカノィル基、またはシァノ基が挙げられ、このアルキル 基に置換し得る置換基の数は、 1〜3個が好ましい。
[0012] 「置換基を有して 、てもよ ヽァルケ-ル基」とは、 1または複数の置換基を有して ヽ てもよい、炭素数 2〜6の直鎖または分枝鎖のアルケ-ル基を意味する。ァルケ-ル 基としては、例えば、ビニル基、ァリル基、またはブテュル基が挙げられる。このアル ケニル基に置換し得る置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ 基、力ルバモイル基、アミノ基、アルカノィル基、またはシァノ基が挙げられ、このアル ケニル基に置換し得る置換基の数は、 1〜3個が好ましい。
[0013] 「置換基を有して 、てもよ 、アルキ-ル基」とは、 1または複数の置換基を有して ヽ てもよい、炭素数 2〜6の直鎖または分枝鎖のアルキ-ル基を意味する。アルキ-ル 基としては、例えば、ェチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、または へキシニル基が挙げられる。このアルキ-ル基に置換し得る置換基としては、例えば 、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、力ルバモイル基、アミノ基、アルカノィル基、 またはシァノ基が挙げられ、このアルキ-ル基に置換し得る置換基の数は、 1〜3個 が好ましい。
[0014] 「置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル基」とは、非置換フエ-ル基または置換フエ- ル基を意味する。置換フエニル基の場合、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、 水酸基、アルコキシ基、アルキル基、力ルバモイル基、アミノ基、アルカノィル基、また はシァノ基が挙げられ、このフエ-ル基に置換し得る置換基の数は、 1〜3個が好まし く、 1または 2個がより好ましい。
[0015] 「置換基を有して 、てもよ 、アルカノィル基」とは、 1または複数の置換基を有して ヽ てもよいアルカノィル基を意味する。アルカノィル基としては、例えば、ホルミル基、ァ セチル基、メチルプロピオ-ル基、またはシクロペンタンカルボ-ル基が挙げられる。 アルカノィル基に置換し得る置換基としては、例えば、ハロゲン原子またはァミノ基が 挙げられる。
[0016] 「置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基」とは、 1または 2個の置換基を有して ヽ てもよい、力ルバモイル基を意味する。この力ルバモイル基に置換し得る置換基とし ては、例えば、炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられる。
「置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイルォキシ基」とは、 1または 2個の置換基を有 していてもよい、力ルバモイルォキシ基を意味する。この力ルバモイルォキシ基に置 換し得る置換基としては、例えば、炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられる。
[0017] 「置換基を有していてもよいアルキルスルホ-ル基」とは、スルホ -ル基（— SO—）
2 に、 1または複数の置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜6のアルキル基が結合した 基を意味する。アルキルスルホ-ル基としては、例えば、メタンスルホ-ル基、または エタンスルホ-ル基が挙げられる。アルキルスルホ-ル基に置換し得る置換基として は、例えば、カルボキシ基またはアルコキシカルボ-ル基が挙げられる。
[0018] 「置換基を有していてもよいアミノスルホ -ル基」とは、スルホ -ル基（一 SO—）に、
2
1または複数の置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基が結合した基を意味する。アミノス ルホ-ル基としては、例えば、メチルアミノスルホ -ル基、ェチルアミノスルホ -ル基、 ジメチルアミノスルホ -ル基、ジェチルアミノスルホ -ル基が挙げられる。
[0019] 「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、アミノ基または 1もしくは 2個の置換基で 置換されたアミノ基を意味する。ァミノ基に置換し得る置換基としては、例えば、アル キル基、アルカノィル基、アルキルスルホ-ル基、アルコキシカルボ-ル基、カルバモ ィル基、アルキル力ルバモイル基、またはジアルキル力ルバモイル基が挙げられ、よ り具体的には、メチル基、ェチル基、ァセチル基、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ ニル基、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、力ルバモイル基、メチルカル バモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイ ル基が挙げられる。
[0020] 「4〜6員の飽和複素環基」とは、環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子、ま たは硫黄原子を 1個または複数個含む、 4〜6員の飽和複素環化合物から導かれる 置換基を意味し、これら複素環基はいずれの位置で結合してもよい。 4〜6員の飽和 複素環基として、例えば、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、イミダ ゾリジン、テトラヒドロピラン、ピぺリジン、ピぺラジン、ジォキサン、ビラゾリジン、モルホ リン、ァゼチジン、ォキセタン等の飽和複素環化合物力 導かれる置換基が挙げられ る。これらの飽和複素環基が置換基を有する場合、置換基としては、例えば、 1また は複数の、ハロゲン原子、アルキル基、アミノ基、またはアルコキシ基が挙げられる。
[0021] 「=N— OY基 (ここで、 Yは、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基 を示す。）」の「Y」は、水素原子であるか、または 1もしくは複数の置換基を有していて もよい、炭素数 1〜6の直鎖、分枝鎖、または環状のアルキル基を示す。「=Ν— ΟΥ 基」としては、例えば、 =Ν— Ο— Η基、 =Ν— Ο—メチル基、 =Ν— Ο—ェチル基、 = Ν— Ο—プロピル基、または = Ν— Ο—シクロプロピル基が代表例として挙げられ る。 [0022] X1および X2と、 X1と X2が結合する環上の炭素原子とで形成される「スピロ型に結合 する 4〜6員の飽和炭化水素環」とは、一般式（1)中のァゼチジン環の炭素原子にス ピロ型に炭素数 3〜5のアルキレン基が結合して形成する環を意味する。すなわち、 一般式（1)中のァゼチジン環と該飽和炭化水素環で、例えば、 2 ァザースピロ [3. 3]ヘプタン、 1—ァザ一スピロ [3. 3]ヘプタン、 2 ァザ一スピロ [3. 4]オクタン、 1— ァザ一スピロ [3. 4]オクタン、 2 ァザ一スピロ [3. 5]ノナン、または 1—ァザ一スピロ [3. 5]ノナンのいずれかから導かれる置換基を形成する。
[0023] X1および X2と、 X1と X2が結合する環上の炭素原子とで形成される「縮合型に結合す る 4〜6員の飽和炭化水素環」とは、一般式（1)中のァゼチジン環の炭素原子に縮合 型に炭素数 2〜4のアルキレン基が結合して形成する環を意味する。すなわち、一般 式（1)中のァゼチジン環と該飽和炭化水素環で、例えば、 2—ァザービシクロ [2. 2. 0]へキサン、 6 ァザービシクロ [3. 2. 0]ヘプタン、または 7 ァザービシクロ [4. 2 . 0]オクタンの 、ずれかから導かれる置換基を形成する。
[0024] X1および X2と、 X1と X2が結合する環上の炭素原子とで形成される「スピロ型に結合 する 5もしくは 6員の飽和複素環」とは、一般式（1)中のァゼチジン環の炭素原子にス ピロ型に炭素数 3または 4のアルキレンォキシ基またはアルキレンォキシアルキレン 基が結合して形成する環を意味する。すなわち、一般式（1)中のァゼチジン環と該 飽和複素環で、例えば、 5 ォキサー2 ァザースピロ [3. 4]オクタン、 6 ォキサ 2 ァザ一スピロ [3. 4]オクタン、 5—ォキサ 1—ァザ一スピロ [3. 4]オクタン、 6— ォキサー1ーァザースピロ [3. 4]オクタン、 5 ォキサー2 ァザースピロ [3. 5]ノナ ン、 6 ォキサー2 ァザースピロ [3. 5]ノナン、 7 ォキサー2 ァザースピロ [3. 5 ]ノナン、 5—ォキサ 1—ァザ一スピロ [3. 5]ノナン、 6—ォキサ 1—ァザ一スピロ [ 3. 5]ノナン、または 7 ォキサー1ーァザースピロ [3. 5]ノナンのいずれかから導か れる置換基を形成する。
[0025] X1および X2と、 X1と X2が結合する環上の炭素原子とで形成される「縮合型に結合す る 5もしくは 6員の飽和複素環」とは、一般式（1)中のァゼチジン環の炭素原子に縮 合型に炭素数 2または 3のアルキレンォキシ基またはアルキレンォキシアルキレン基 が結合して形成する環を意味する。すなわち、一般式（1)中のァゼチジン環と該飽 和複素環で、例えば、 2 ォキサ 7 ァザービシクロ [3. 2. 0]ヘプタン、 3—ォキ サ一 6 ァザ一ビシクロ [3. 2. 0]ヘプタン、 2—ォキサ 6 ァザ一ビシクロ [3. 2. 0]ヘプタン、 2 ォキサ 8 ァザービシクロ [4. 2. 0]オクタン、 3 ォキサ 8 ァ ザービシクロ [4. 2. 0]オクタン、 3 ォキサー7 ァザービシクロ [4. 2. 0]オクタン、 または 2 ォキサー7 ァザービシクロ [4. 2. 0]オクタンのいずれ力から導かれる置 換基を形成する。
[0026] 「置換基を有して 、てもよ 、4〜6員の飽和もしくは不飽和の複素環基」とは、 1また は複数の置換基を有していてもよい、環構造の構成原子として酸素原子、窒素原子 、または硫黄原子を 1個または複数個含む 4〜6員の飽和もしくは不飽和の複素環化 合物から導かれる置換基を意味する。これら複素環基は!、ずれの位置で結合しても よい。 4〜6員の飽和もしくは不飽和の複素環基としては、例えば、ピリジン、ピリミジ ン、ピロール、フラン、チォフェン、イミダゾール、ピラゾール、ォキサゾール、チアゾー ル、イソチアゾール、ォキサジァゾール、トリァゾール、ォキセタン、テトラヒドロフラン などから導かれる基が挙げられる。これらの複素環基が置換基を有する場合、置換 基としては、例えば、 1または複数の、ハロゲン原子、アルキル基、アミノ基、またはァ ルコキシ基が挙げられる。
[0027] 「置換基を有して 、てもよ 、ァラルキル基」とは、 1または複数の置換基を有して ヽ てもよい、ァラルキル基を意味する。ァラルキル基としては、例えば、ベンジル基また はフエネチル基が挙げられる。ァラルキル基が置換基を有する場合、置換基としては 、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、またはアルキル基が挙げ られる。
[0028] 本発明の 1つの実施形態において、 X1および X2は、好ましくは、それぞれ独立して 、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ 基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい力ルバモイル 基、置換基を有していてもよい力ルバモイルォキシ基、置換基を有していてもよいァ ルキルスルホ -ル基、または置換基を有していてもよいアミノ基である力、あるいは X1 および X2は、一緒になつて、 =N— OY基 (ここで、 Yは、水素原子または置換基を有 していてもよいアルキル基を示す。）である。 [0029] 本発明の別の実施形態にお!ヽて、 X1および X2は、より好ましくは、それぞれ独立し て、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル 基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲンィ匕低級ァ ルキル基、炭素数 3〜8のシクロアルキル基、ジ低級アルキル力ルバモイル基、カル バモイルォキシ基、ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、低級アルキルスルホニル 基、 N—低級ァシルー N—低級アルキルーァミノ基、 N—低級アルキルスルホ二ルー N -低級アルキル -アミノ基、 N -低級アルコキシカルボ-ル— N—低級アルキル - アミノ基、または N, N—ジ低級アルキルアミノ基である力、あるいは X1および X2は、 一緒になつて、 =N— O—低級アルキル基を示す。「低級アルコキシ基」、「低級アル キル基」、または「ヒドロキシ低級アルキル基」などに使用される「低級」とは、これらの 基の炭素原子数力^〜 6個であることを示す。
[0030] 本発明の別の実施形態において、 X1および X2は、さらにより好ましくは、それぞれ 独立して、水素原子、フッ素原子、水酸基、シァノ基、メトキシ基、メチル基、ェチル基 、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、トリフルォロメチル基、シクロプロピル基、ジメ チルカルバモイル基、力ルバモイルォキシ基、ジメチルカルバモイルォキシ基、メタン スルホ-ル基、 N—ァセチルー N—メチル—アミノ基、 N—メタンスルホ -ル— N—メ チルーアミノ基、 N—メトキシカルボ-ルー N—メチルーアミノ基、または N, N—ジメ チルァミノ基である力、あるいは、 X1および X2は、一緒になつて、 =N— O—メチル基 である。
[0031] 本発明の 1つの実施形態において、 R1は、好ましくは、非置換のフエ-ル基である。
また、フッ素原子、塩素原子、メチル基もしくはメトキシ基が 1個または 2個メタ位に置 換したフエ-ル基も好まし 、ものとして挙げられる。
本発明の 1つの実施形態において、 R2は、好ましくは、置換基を有していてもよいァ ルキル基であり、より好ましくは、メチル基である。
[0032] 本発明の 1つの実施形態において、 R3は、好ましくは、水素原子、フッ素原子、また は水酸基であり、より好ましくは、水素原子である。
本発明の 1つの実施形態において、 R4は、好ましくは、水素原子である。 本発明の 1つの実施形態において、 Z1は、好ましくは、ハロゲン原子または水酸基 であり、より好ましくは、水酸基である。
[0033] 本発明の 1つの実施形態において、 Z2は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、ま たは置換基を有していてもよいアルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはメ チル基である。
本発明の 1つの実施形態において、 Z1および Z2の好ましい組み合わせとしては、 Z1 が水酸基、 Z2が水素原子の組み合わせ、 Z1が水酸基、 Z2がメチル基の組み合わせ、 または Z1および Z2がともにフッ素原子の組み合わせが挙げられる。
[0034] 本発明の 1つの実施形態において、 Z3は、好ましくは、置換基を有していてもよいァ ルキル基または置換基を有して 、てもよ 、4〜6員の飽和もしくは不飽和の複素環基 である。 Z3は、より好ましくは、非置換のアルキル基、ハロゲン原子で置換されたアル キル基、非置換のピリミジニル基、非置換のピリジル基またはハロゲン原子で置換さ れたピリジル基である。 Z3は、さらにより好ましくは、フッ素原子で置換されたアルキル 基、非置換のピリミジ -ル基またはフッ素原子で置換されたピリジル基である。
本発明の 1つの実施形態において、 Z4は、好ましくは、置換基を有していてもよいフ ェ-ル基または置換基を有して 、てもよ 、アルコキシ基である。
[0035] 次の一般式（2)
[化 5]
Figure imgf000013_0001
[0036] で示す部分構造の 6位と 7位は、二重結合となってもよいことを示す (ただし、当該部 分が二重結合のときには、 R3は、水素原子である。 ) o
本発明の 1つの実施形態において、 6位と 7位の点線部分は、好ましくは、一重結 合である。
[0037] 本発明にお 、ては、一般式（3)に示す絶対配置のものが好ま U、。
[化 6]
Figure imgf000014_0001
置換基 Z3の結合している 3'位の立体配置は、天然のパクリタキセルと同じ立体配 置がより好ましい。また、 6位と 7位の結合が一重結合である場合、 7位の R3の立体配 置は α、 βどちらの配置のものも含まれる。
[0038] 本発明の一般式（1)で表される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に 由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体およ びこれらの混合物の ヽずれも本発明に含まれる。本発明の一般式（1)で表される化 合物のうち、好ましくは、一般式 (3)で表される絶対配置を有する化合物が挙げられ る。
[0039] 本発明のタキサン誘導体は遊離体のままでもよいが、本発明の一般式（1)で表さ れる化合物の塩としては、医学的に許容し得る塩であれば特に限定されず、例えば 、酸付加塩としてある！、はカルボキシ基の塩が挙げられる。
酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ 化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、 乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
[0040] また、カルボキシ基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のァ ルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモ-ゥム 塩、またトリェチルアミン塩ゃ Ν—メチルダルカミン塩、トリスー（ヒドロキシルメチル）ァ ミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。 [0041] 次に、一般式（1)で表される化合物のうち、代表的な例として、一般式（3)で表され る化合物の製造法を説明する。本発明の化合物は、種々の方法により製造すること ができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべき ではない。
なお、反応に際しては必要に応じて置換基を適当な保護基で保護して行うことがで き、保護基の種類および各置換基の変換順序は、特に限定されない。
[0042] [製造法 1]
[化 7]
Figure imgf000015_0001
(6) (7)
[式中、 R31は R3であるか、または保護基で保護された R3 (R3が水酸基の場合)を意味 する。 R51は、水素原子または水酸基の保護基を意味する。 Z51および Z52は、それぞ れ、アルキル基を意味する。 Z11は、 Z1であるか、または保護基で保護された Z1 が 水酸基の場合)を意味する。 X1、 X2、 〜 、および zi〜Z4は、前記と同義である。 ] [0043] 水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロピル シリル基、 tert—ブチルジメチルシリル基等のシリル系の保護基や 2, 2, 2—トリクロ口 エトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ベンジル基等が挙げられる。 [0044] まず、式 (4)で表される化合物（以下、化合物 (4)と表し、その他の番号で表される 化合物も同様に表す。）の 9位ォキソ基を例えば、文献 (Bioorg. Med. Chem. Let t. 2002, 12, 2815ある!/ヽ ίま特開 2003— 342269)記載の方法【こ従って、メチレン クロライド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジボラン、水素化ホウ素テトラー η—ブチル アンモ-ゥム等の金属水素化ホウ素化合物にて処理することにより、 9 |8—ヒドロキシ 基を有する化合物（5)を得ることができる。
[0045] 化合物（5)と、化合物 (Α)または化合物（Β)を例えば、文献 (Bioorg. Med. Che m. Lett. 2003, 13, 185)記載の方法に従って、メチレンクロライド、テトラヒドロフラ ン、 1, 4 ジォキサン等の溶媒中、（士）一しょうのう—10—スルホン酸、 p—トルエン スルホン酸または塩化亜鉛等の酸性触媒存在下で反応させることにより化合物（6) を得ることができる。
[0046] 化合物（6)から化合物（7)を得るには、例えば、文献 (Tetrahedron 1992, 48, 6985)記載の方法に従って、まず化合物 (6)の 13位置換基 R51が保護基である場合 は、脱保護し 13位が水酸基である化合物とした後、ラセミあるいは光学活性な化合 物（C)とエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、へキサメチルジシラザンナトリウム、 へキサメチルジシラザンリチウム、水素化ナトリウム等の塩基を用い縮合させればよ ヽ
[0047] 化合物（3)は、以下のように化合物（7)力も製造することができる。まず、化合物（7 )の 9, 10位プロべ-リデンジォキシ部分の二重結合を、溶媒中（水、アセトン、テトラ ヒドロフラン、エーテル、ピリジン、 1, 4 ジォキサン等、またはこれらの混合溶媒中） で、 4 メチルモルホリン N—ォキシド等の酸化剤共存下、触媒量の四酸化ォスミゥ ムにて処理することによりジオールィ匕した後、溶媒中（水、エーテル、テトラヒドロフラ ン、メタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン等、またはこれらの混合溶媒中）でメタ 過よう素酸ナトリウムにて処理することによりケトンまたはアルデヒドに変換し、溶媒中（ 水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、 1, 4 ジォキサン、メチレンクロライド 等、またはこれらの混合溶媒中）で、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナト リウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤 存在下、ァゼチジン誘導体 (D)と処理することにより、各種ァゼチジノ基を導入した 本発明の化合物（3)を得る。得られた化合物（3)は、さらに必要に応じ、各置換基の 変換や保護基の脱保護を実施すれば、本発明の別の化合物（3)を得ることができる
[0048] このようにして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、分 画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。また 、本発明化合物の塩には、通常の造塩反応に付すことにより所望の塩に導くことがで きる。
[0049] 本発明化合物（3)は、下記の方法でも製造することができる。
[製造法 2]
[化 8]
Figure imgf000017_0001
[式中、 X1、 x2、
Figure imgf000017_0002
R2、 R31、 R4および R51は、前記と同義である。 ]
[0050] 化合物 (8)は、 13位置換基 R51が保護基である化合物 (6)を用い、製造法 1で述べ た化合物（7)の 9, 10位プロべ-リデンジォキシ部分の二重結合を、各種ァゼチジノ 基を導入した化合物（3)に変換する方法と同様な試薬や反応条件を用い得ることが できる。
[0051] 本発明の化合物（3)は、まず化合物 (8)の 13位置換基 R51が保護基である場合は 、脱保護し 13位が水酸基である化合物とした後、製造法 1で述べたィ匕合物 (6)から 化合物（7)を製造する方法に従って 13位を変換した後、必要に応じ各置換基の変 換ゃ保護基の脱保護を実施すれば得ることができる。
[0052] なお、 R1 R2、または R31を、それぞれ定義されて!ヽる置換基内の他の置換基に変 換 (例えば、フエ二ル基をフルオロフヱ-ル基へ変換)する方法は、通常の有機化学 的方法を用いて行うことができるが、以下に例を挙げる。
[0053] R1を変換する方法としては、例えば、文献 (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 893 1)記載の方法に従って 2位のベンゾィル基を選択的に加水分解した後、ァシル化す る方法があり、 R1がフエニル基以外の化合物を得ることができる。
R2を変換する方法としては、例えば文献 (J. Med. Chem. 1995, 38, 2263)記 載の方法に従って、 4位のァセチル基を選択的に加水分解した後、ァシルイ匕する方 法があり、 R2カ チル基以外の化合物を得ることができる。
[0054] R31が水素原子であり、 6位と 7位の結合が二重結合である化合物を得るには、 WO 2001Z27115に記載の方法に従って、 7位が水酸基であり、 6位と 7位が一重結合 である化合物を、例えば、メチレンクロライド等の溶媒中、 N, N—ジメチルァミノピリジ ン等の塩基存在下、トリフルォロメタンスルホン酸無水物を反応させた後に、 1 , 8 - ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン等の塩基で処理することにより得ることがで きる。
[0055] R31がフッ素原子であり、 6位と 7位が一重結合である化合物を得るには、例えば文 献 (Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1609)記載の方法に従って、 7位が水酸基で あり、 6位と 7位が一重結合である化合物をメチレンクロライド等の溶媒中でジェチル ァミノ硫黄トリフルオライド等のフッ素化試薬にて処理することにより得ることができる。
[0056] R31がメトキシ基であり、 6位と 7位が一重結合である化合物を得るには、例えば文献
(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2815)記載の方法に従って、 7位が水 酸基であり、 6位と 7位が一重結合である化合物を 2, 6—ジー tert—ブチルピリジン 等の塩基性溶媒中、トリフルォロメタンスルホン酸メチルにて処理することにより得るこ とがでさる。
[0057] R31が水素原子であり、 6位と 7位が一重結合である化合物を得るには、例えば文献
(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2815)記載の方法に従って、 7位が水 酸基であり、 6位と 7位が一重結合である化合物をテトラヒドロフラン等の溶媒中、 1 , 8 ージァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン等の塩基存在下、 1 , 1，ーチォカルボ- ルジイミダゾールにて処理することにより、 7位水酸基が、（イミダゾリル)チォカルボ- ルイ匕された化合物に導いた後、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン等の不活性溶 媒中、 2，， 2，―ァゾビス (イソブチ口-トリル）、過酸ィ匕ベンゾィル等のラジカル開始剤 の存在下に、水素化トリブチルスズ、水素化トリス（トリメチルシリル)シラン等で処理す ることにより得ることがでさる。
[0058] また、 R31が水素原子であり、 6位と 7位が一重結合である化合物は、例えば、文献（ Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1398)記載の方法に従って、 R31力 S水素原子で あり、 6位と 7位の結合が二重結合である化合物をテトラヒドロフラン、 1, 4ージォキサ ン、メタノール、エタノール等の溶媒中、ロジウム—アルミナ、水酸化パラジウム炭素、 ノ ラジウム炭素、酸化白金等の触媒存在下、接触還元により水素添加することにより 得ることちでさる。
[0059] 製造原料である化合物 (4)は、市販品 10— O—デァセチルバッカチン IIIであるか 、または 10— O—デァセチルバッカチン IIIから合成できる。たとえば、 R31がフッ素原 子であり、 R51がトリェチルシリル基である化合物や R31と R51が互いに水素原子である ィ匕合物は、文献（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2815)に記載されてい る。
[0060] 製造原料である化合物 (A)ある 、は化合物（B)は、市販品である力、または文献 CF . Am. Chem. Soc. 1938, 60, 1160または Tetrahedron Lett. 1976, 17, 29 35)記載の方法に従って合成できる。
製造原料であるラセミある 、は光学活性な化合物 (C)の一般的な合成法は、文献（ Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4149)記載の方法に従って合成できる。
製造原料である化合物 (D)は、市販品であるか、または参考例記載の方法に従つ て合成できる。
[0061] 本発明の化合物は、例えば、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頸 部癌、血液癌、腎癌、睾丸腫瘍等の各種癌の治療に用いることができる。特に、本発 明の化合物は、従来の抗癌剤での治療が困難である消ィヒ器系の癌、例えば、大腸 癌への有効性が期待される。
[0062] 薬物に対する耐性獲得の要因には様々なものが考えられるが、抗癌剤の場合、 1 つの要因として、薬物を細胞外に排出する作用のある P糖蛋白質 (P— gp)の発現が 挙げられる。例えば、ノ タリタキセルゃドセタキセル等の抗癌剤は、 P— gpの影響を 受け易 、ことが報告されて 、る。
[0063] 本発明化合物を含有する医薬組成物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等 の各種注射剤として、あるいは経口投与、経皮投与等の種々の方法によって投与す ることができる。これらの投与法の中では水性製剤による静脈内投与、および経口投 与が好ましい。水性製剤は薬理学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナト リウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。経口投与の場合では遊離体のま までも、塩の型のいずれでもよい。
[0064] 製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている 各種製剤の調製法にて調製できる。本発明の抗腫瘍剤の剤型のうち経口剤としては 、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、 油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐 剤、溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を 容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。ま た、一回投与量を一の容器に収納してもよぐまた複数回投与量を一の容器に収納 してちよい。
[0065] 固形製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、トローチ剤、散剤が 挙げられる。これらの固形製剤は、本発明化合物とともに薬学上許容されている添カロ 物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊 剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じ て選択して混合し、製剤化することができる。
[0066] 液体製剤としては、溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤等が挙げられ る。これらの液体製剤は、本発明化合物とともに薬学上許容されている添加物を含ん でもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必 要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
[0067] 本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量およ び投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の 判断により適宜選択され得る。ヒトに投与する場合、好ましくは、 1日あたり 1回、ある いは 2〜4回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。投与量は、 1 回当たり体表面積 lm2につさ約 0. 5mg力ら約 500mg、好ましく ίま約 lmg力ら約 300 mg、より好ましくは約 lmgから lOOmgの範囲である。また、一日量は、医師の判断に より必要によっては上記の量を超えてもよい。
実施例
[0068] 以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定 されるものではなぐこれらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、 本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒、および出発材料は、市販の供給源 力 容易に入手可能である。
[0069] [参考例 1]
3—メトキシァゼチジン塩酸塩
[化 9]
Figure imgf000021_0001
[0070] 1—ベンズヒドリル一 3—メトキシァゼチジン (J. Org. Chem. 1972, 37, 3953) (1 . 10g)をエタノール (40ml)に溶解し、 20%水酸ィ匕パラジウム炭素（1. lg)を加え水 素雰囲気下、 17時間接触還元を行った。触媒をろ去、母液に 1規定塩酸エタノール (4. 5ml)を加え濃縮後、エーテルを加え析出した固体を濾取、乾燥させること〖こより 、標記化合物 (480mg)を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, d — DMSO) δ : 2. 17 (3H, s) , 3. 75— 3. 79 (2H, m) ,
6
4. 06-4. 11 (2H, m) , 4. 21—4. 27 (1H, m) , 9. 28 (2H, br) .
ESI— MS ;m/z : 88 (M+H)+.
[0071] [参考例 2]
[化 10]
Figure imgf000021_0002
[0072] 工程 1:1一べンズヒドリル—N, N ジメチルー 3 ァゼチジンカルボキサミド
1—ベンズヒドリル— 3 ァゼチジンカルボン酸（1. 17g)、ジメチルァミン（2モル— テトラヒドロフラン溶液）（2.6ml)、トリェチルァミン（0.67ml)および 1—ヒドロキシべ ンゾトリアゾール（300mg)をジクロロメタン（25ml)に溶解し氷冷した。次いで、 1—ェ チルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（925mg)を加え室温 に戻し 6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルにて抽出、水、飽 和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒;酢酸ェチル: n—へキサン =2: 1 (v/ V) ]にて精製し、標記化合物（1.10g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :2.85 (3Η, s), 2.92 (3Η, s), 3.23— 3.29
3
(2H, m), 3.46-3.48 (3H, m), 4.38(1H, s), 7.16— 7.41(10H, m) .
[0073] 工程 2:N, N ジメチルー 3 ァゼチジンカルボキサミド塩酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, d DMSO) δ :2.82(3H, s), 2.84 (3H, s), 3.85—
6
3.94 (1H, m), 4.03—4.05 (4H, m), 9.10 (1H, br), 9.60 (1H, br) . ESI— MS;m/z:129(M+H)+.
[0074] [参考例 3]
3—メチル 3—ァゼチジノール塩酸塩
[化 11]
Figure imgf000022_0001
1—ベンズヒドリル一 3—メチル 3 ァゼチジノール（Tetrahedron Lett.1996 , 37, 1297)を原料に用い、参考例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を 無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, d -DMSO) δ :1.43 (3H, s), 3.71 (2H, d, J=ll.2
6
Hz), 3.83 (2H, d, J=ll.2Hz), 6.11 (1H, s), 9.38 (2H, br) . ESI— MS;m/z:88(M+H)+.
[0075] [参考例 4]
[化 12]
Figure imgf000023_0001
[0076] 工程 1:1—ベンズヒドリル 3 ェチル 3 ァゼチジノール
ェチルリチウム [0.5モルーベンゼン：シクロへキサン（90: 10)溶液] (40ml)溶液 に窒素雰囲気下、室温にて 1一べンズヒドリルァゼチジンー3 オン (J. Heterocycl . Chem.1994, 31, 271) (2.37g)のエーテル溶液（6ml)を滴下、 0.5時間カロ熱 還流した。氷冷後、水を加え約 5分撹拌した。エーテルを加え有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [ 展開溶媒;酢酸ェチル: n—へキサン =1:4 (vZv)]にて精製し、標記化合物（2.67 g)を無色油状物として得た。
iH NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.96 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.80 (2H, q, J =
3
7.3Hz), 1.86 (1H, br), 2.94 (2H, d, J = 8.0Hz), 3.21 (2H, d, J = 8. OH z), 4.12(1H, d, J = 7.0Hz), 7.15— 7.42(10H, m) .
[0077] 工程 2： 3 ェチル 3 ァゼチジノール塩酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, d DMSO) δ :0.84 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.75 (2H,
6
q, J = 7.3Hz), 3.72— 3.74 (2H, m) , 3.77— 3.81 (2H, m), 6.04 (1H, br s), 9.22(1H, br), 9.47(1H, br) .
ESI— MS;m/z:102(M+H)+.
[0078] [参考例 5]
[化 13]
Figure imgf000024_0001
[0079] 工程 1： 1一べンズヒドリル 3 シクロプロピル 3 ァゼチジノール
マグネシウム金属（1.03g)をテトラヒドロフラン（30ml)に懸濁、触媒量のヨウ素（2 Omg)をカ卩ぇ窒素置換した。次いで、ブロモシクロプロパン（3.50ml)をゆっくり滴下 後、さらに 30分撹拌した。反応液を— 78°Cに冷却後、 1—ベンズヒドリルァゼチジン —3—オン（2.00g)のテトラヒドロフラン溶液（10ml)を滴下、 1時間撹拌した。氷冷 後、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルにて抽出、水および飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー [展開溶媒;酢酸ェチル: n—へキサン = 1： 2 (v/v) ]にて精製し、標記 化合物（2.20g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.45— 0.51 (2Η, m), 0.52— 0.58 (2Η,
3
m), 1. 17-1.27(1H, m), 1.98(1H, br), 2.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 3.09 (2H, d, J = 8.8Hz), 4.34(1H, s), 7. 15— 7.41(10H, m) .
[0080] 工程 2: 3 シクロプロピル 3 ァゼチジノール塩酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, d DMSO) δ :0.41 (4H, d, J = 6.8Hz), 1.25— 1.3
6
2(1H, m), 3.70-3.81 (4H, m), 6.04 (1H, br), 9.31 (2H, br) .
ESI— MS;m/z:114(M+H)+.
[0081] [参考例 6]
[化 14]
Figure imgf000024_0002
[0082] 工程 1： 1一べンズヒドリル 3 トリフルォロメチルー 3 ァゼチジノール 1 ベンズヒドリルァゼチジン一 3—オン（2. 00g)のテトラヒドロフラン溶液（10ml) を氷冷し窒素下、（トリフルォロメチル）トリメチルシラン（1. 50ml)をカ卩え、フッ化テトラ —n—ブチルアンモ -ゥム（1モル一テトラヒドロフラン溶液） (0. 10ml)を添カロした。 1 0分後、フッ化テトラ一 n—ブチルアンモ -ゥム（1モル一テトラヒドロフラン溶液） (8. 5 0ml)を滴下、室温に戻し 15分撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水（2回） および飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n キサ ン =1:4 (vZv)]にて精製し、標記化合物（2. 07g)を淡黄色油状物として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :2. 66 (1Η, br), 3. 19 (2H, d, J = 9. 3Hz),
3
3. 53 (2H, d, J = 9. 3Hz), 4. 45(1H, s), 7. 17— 7.43(10H, m) .
[0083] 工程 2： 3 -トリフルォロメチル— 3 -ァゼチジノール塩酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, d— DMSO) δ :4. 05 (2H, d, J=l. 5Hz), 4. 08 (2H,
6
d, J=l. 5Hz), 7. 99 (1H, s), 9. 80 (2H, br) .
ESI— MS;m/z:142(M+H)+.
[0084] [参考例 7]
3 ァゼチジンカルボ-トリル塩酸塩
[化 15]
Figure imgf000025_0001
1—ベンズヒドリルァゼチジン一 3—カルボ二トリル（1. 24g)を 1, 2 ジクロロエタン (16ml)に加え室温にてクロロギ酸 1 クロ口ェチル（0. 82ml)を加え 0. 5時間加熱 還流した。濃縮後、得られた残渣にメタノール（16ml)を加え 1時間加熱還流し放冷 した。再び濃縮後、得られた残渣に酢酸ェチルを加え、析出した固体を濾取、乾燥さ せることにより、標記化合物（360mg)を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, d -DMSO) δ :3. 94—4. 02 (1H, m), 4. 14 (2H, s), 4. 16 (2H, s), 9.61 (2H, br) .
EI-MS;m/z:82(M+).
[参考例 8]
3 ァゼチジンメタノーノレ塩酸塩
[化 16]
Figure imgf000026_0001
[0087] (1一べンズヒドリル 3 ァゼチジノ)メタノールを原料に用い、参考例 1と同様な操 作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, d DMSO) δ :2.78— 2.87(1H, m), 3.51 (2H, t, J
6
=5.4Hz), 3.70-3.74 (2H, m), 3.90 (2H, t, J = 9.5Hz), 5.69 (1H, t, J =5.4Hz), 9.13 (2H, br) .
ESI— MS;m/z:88(M+H)+.
[0088] [参考例 9]
[化 17]
Figure imgf000026_0002
[0089] 工程 1:N— (1—べンズヒドリル 3 ァゼチジノ） N メチルァセトアミド
1—ベンズヒドリル— 3 ァゼチジノメチルァミン (J. Med. Chem.1993, 36, 801 )(1.50g)およびトリェチルァミン（0.92ml)をジクロロメタン（30ml)に溶解し、無水 酢酸 (0.62ml)を加え室温にて 20時間撹拌した。濃縮後、得られた残渣を酢酸ェ チルにて希釈、水および飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減 圧下溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取、乾燥さ せることにより、標記化合物（1.42g)を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.03, 2.07(total3H, each s) , 3.02, 3. ll(total3H, each s) , 3.05, 3.13(total2H, each t, J = 7.3Hz) , 3.47(2 H, t, J = 7. OHz), 4.34, 4.35(totallH, each s) , 4.45—4.52, 4.87—4 .93(totallH, each m) , 7.16— 7.41(10H, m) .
[0090] 工程 2:N— (3 ァゼチジノ） N メチルァセトアミド塩酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, d DMSO) δ :2.01 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.97—
6
4. 15 (4H, m), 4.94— 5.02(1H, m), 9.21 (2H, br) .
ESI— MS;m/z:129(M+H)+.
[0091] [参考例 10]
[化 18]
Figure imgf000027_0001
[0092] 工程 1 :N— (1—ベンズヒドリル一 3 ァゼチジノ） N—メチルメタンスルホンアミド
1 -ベンズヒドリル 3 ァゼチジノメチルァミン（ 1.50g)およびトリェチルァミン（0 .92ml)をジクロロメタン（30ml)に溶解し氷冷した。次いで、塩化メタンスルホ-ル（ 0.51ml)を加え 1時間撹拌した。濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルにて希釈、水 および飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取、乾燥させること〖こより、標 記化合物（1.55g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :2.72 (3Η, s), 2.90 (3Η, s), 3.16 (2H, br
3
), 3.49 (2H, br), 4.23—4.37(1H, m), 4.37(1H, br), 7.18— 7.41(10 H, m).
[0093] 工程 2:N— (3 ァゼチジノ） N—メチルメタンスルホンアミド塩酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 7と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を無色固体として得た。 H-NMR (400MHz, d DMSO) δ :2.87(3H, s), 2.93 (3H, s), 4.04—
6
4. 12(2H, m), 4.15—4.21 (2H, m), 4.60—4.69(1H, m), 9.23 (2H, br ).
ESI— MS;m/z:165(M+H)+.
[参考例 11]
[化 19]
Figure imgf000028_0001
[0095] 工程 1： (S)— 2 （メトキシメチル） 1 ァゼチジンカルボン酸 tert ブチルエステ ル
60%水素化ナトリウム（240mg)を N, N ジメチルホルムアミド（12ml)に懸濁、窒 素雰囲気下氷冷した。（2S)— 2—（ヒドロキシメチル） 1 ァゼチジンカルボン酸 t ert—ブチルエステル（936mg)を N, N ジメチルホルムアミド（6ml)に溶かした溶 液を滴下後、 20分撹拌した。ついで、ヨウ化メチル (0.40ml)を加え室温に戻し一 晚撹拌した。反応液に冷飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出 、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン = 1： 4 (v/v) ]にて精製し、標記化合物（910mg)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.44 (9Η, s), 2. 11— 2.27 (2Η, m), 3.4
3
1 (3H, s) , 3.54 (1H, dd, J= 10, 3.2Hz) , 3.65 (1H, dd, J= 10, 5.4Hz) , 3 .81 (2H, dd, J = 8.2, 6.9Hz), 4.27—4.33 (1H, m) .
[0096] 工程 2： (S)— 2 （メトキシメチル）ァゼチジントリフルォロ酢酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物（905mg)をジクロロメタン (4ml)に溶解し、氷冷にてトリフ ルォロ酢酸 (TFA) (4ml)を加え室温に戻し 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、標記 化合物（970mg)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, d -DMSO) δ :2.21— 2.30(1H, m), 2.34— 2.40 (
6
1H, m), 3.34 (3H, s), 3.53(1H, dd, J=ll.3, 3.5Hz), 3.65(1H, dd, J = 11.3, 6.9Hz), 3.70-3.77(1H, m), 3.84— 3.93(1H, m), 4.50(1H , br), 8.72 (2H, br) .
ESI— MS;m/z:102(M+H)+.
[0097] [参考例 12]
[化 20]
Figure imgf000029_0001
[0098] 工程 1： (2S)— 2 （ジメチルカルバモイル） 1 ァゼチジンカルボン酸 ベンジル エステル
(2S) 1 [ (ベンジルォキシ）カルボ-ル] 2—ァゼチジンカルボン酸（Tetrahe dron 1993, 49, 8211)を原料に用い、参考例 2の工程 1と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :2.20— 2.27(1Η, m), 2.45— 2.54(1Η,
3
m), 2.97 (6Η, brs), 3.92— 3.98(1Η, m), 4.11—4. 17(1Η, m), 5.00— 5.03 (1Η, m), 5.09 (2H, brs), 7.27— 7.35 (5H, m) .
[0099] 工程 2: (2S) -N, N ジメチルー 2 ァゼチジンカルボキサミド塩酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, d DMSO) δ :2.39— 2.50(1H, m), 2.70— 2.79 (
6
1H, m), 2.83 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.66— 3.72(1H, m), 3.88— 3.93 (1H, m), 5.27(1H, t, J=8.5Hz), 8.68(1H, br), 10.29(1H, br) .
ESI— MS;m/z:129(M+H)+.
[0100] [参考例 13]
[化 21]
Figure imgf000029_0002
[0101] 工程 1： 1一べンズヒドリル 3 ァゼチジノ ジメチルカルバメート
60%水素化ナトリウム（480mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5ml)に懸濁、氷 冷した。 1—ベンズヒドリルァゼチジン一 3—オール（2.39g)をテトラヒドロフラン（20 ml)に溶かした溶液を滴下後、 30分撹拌した。ついで、塩ィ匕 N, N ジメチルカル バモイル（1.1ml)をカ卩ぇ室温に戻しー晚撹拌した。反応液に冷飽和塩ィ匕アンモ-ゥ ム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にエーテル Zn 一へキサンを加え析出した固体を濾取、乾燥させることにより、標記化合物（2.40g) を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :2.88 (3Η, brs), 2.90 (3Η, brs), 2.98— 3
3
.02 (2H, m), 3.58— 3.62 (2H, m), 4.37(1H, s), 5.00— 5.06 (1H, m), 7. 16-7.29(10H, m) .
[0102] 工程 2 :3 ァゼチジノ ジメチルカルバメート塩酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, d DMSO) δ :2.82(3H, s), 2.90 (3H, s), 3.92—
6
3.95 (2H, m), 4.17—4.22 (2H, m), 5.04— 5.09(1H, m), 9.37(1H, br ).
ESI— MS;m/z:145(M+H)+.
[0103] [参考例 14]
[化 22]
Figure imgf000030_0001
工程 1： 1一べンズヒドリル 3 ァゼチジノ 力ルバメート
1—ベンズヒドリルァゼチジン— 3—オール（2.39g)を酢酸ェチル（50ml)に溶解 し氷冷した。次いで、トリクロロアセチルイソシアナ一ト（1.25ml)を力卩ぇ同温で 1時間 撹拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール (50ml)に溶解し 、水 (4ml)およびギ酸ナトリウム（816mg)を加え 24時間室温にて撹拌した。濃縮後 、酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加え析出した固 体を濾取、乾燥させることにより、標記化合物（1.75g)を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.05 (2Η, t, J = 8. OHz), 3.57 (2H, t, J =
3
8. OHz), 4.37(1H, s), 4.61 (2H, br), 5.01— 5.08 (1H, m), 7. 16— 7.4 0(10H, m).
[0105] 工程 2: 3 ァゼチジノ 力ルバメート塩酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, d DMSO) δ :3.86— 3.90 (2H, m), 4.16—4.21(
6
2H, m), 5.01-5.06 (1H, m), 6.77(1H, br), 6.93(1H, br), 9.23 (2H, br).
ESI— MS;m/z:117(M+H)+.
[0106] [参考例 15]
[化 23]
Figure imgf000031_0001
[0107] 工程 1:メチル 1一べンズヒドリル 3 ァゼチジノ（メチル）力ルバメート
1—ベンズヒドリル一 3 ァゼチジノメチルァミン（1.50g)をジクロロメタン（25ml)に 溶解し、トリェチルァミン（1. Oml)を加え氷冷した。次いで、クロロギ酸メチル (0.53 ml)を滴下、室温に戻し一晩撹拌した。濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルにて希 釈、水、飽和重曹水および飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取、乾燥 させることにより、標記化合物（1.52g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :2.95 (3Η, s), 3.02 (2Η, brs), 3.42— 3. 46 (2H, m), 3.65 (3H, s), 4.32(1H, s), 4.49(1H, br), 7. 16— 7.41(10 H, m).
[0108] 工程 2:メチル 3 ァゼチジノ（メチル）力ルバメート塩酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, d DMSO) δ :2.90 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.01(2
6
H, brs), 4.13 (2H, brs), 4.81—4.87(1H, m), 9.12(2H, br) .
ESI— MS;m/z:145(M+H)+.
[0109] [参考例 16]
[化 24]
Figure imgf000032_0001
[0110] 工程 1:3 （メチルスルファ-ル） 1 ァゼチジンカルボン酸 tert ブチルエステ ル
3 [ (メタンスルホ -ル）ォキシ] 1 ァゼチジンカルボン酸 tert ブチルエステ ル (J. Med. Chem.2001, 44, 94) (2.60g)を N, N ジメチルホルムアミド（16m 1)に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（1.45g)をカ卩ぇ窒素雰囲気下、 80°Cにて 20時 間撹拌した。放冷後、氷水に注ぎ酢酸ェチルにて抽出、水および飽和食塩水の順に 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n一へキサン = 1： 4 (v/v) ]にて精 製し、標記化合物（2.04g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.44 (9Η, s), 2. 11 (3Η, s), 3.53— 3.60
3
(1H, m), 3.82 (2H, dd, J = 9.0, 5.5Hz), 4.23 (2H, dd, J = 9.0, 8.1Hz)
[0111] 工程 2： 3 （メタンスルホ -ル） 1 ァゼチジンカルボン酸 tert ブチルエステル 上記工程 1で得た化合物（2.04g)をメタノール（20ml)に溶解し氷冷した。次いで 、ォキソン（12.3g)を水（12.4ml)に溶力した溶液をゆっくり加え同温で 4時間撹拌 した。水にて希釈後、酢酸ェチルにて 4回抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下 溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェチル Zn—へキサンを加え析出した固体を 濾取、乾燥させることにより、標記化合物（1. 85g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 45 (9Η, s) , 2. 90 (3Η, s) , 3. 86— 3. 93
3
(1H, m) , 4. 19-4. 29 (4H, m) .
[0112] 工程 3： 3 （メタンスルホ -ル）ァゼチジントリフルォロ酢酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 12の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, d DMSO) δ : 3. 09 (3H, s) , 4. 15—4. 20 (2H, m) ,
6
4. 27-4. 33 (2H, m) , 4. 49—4. 57 (1H, m) , 9. 41 (2H, br) .
ESI— MS ;m/z : 136 (M+H)+.
[0113] [参考例 17]
[化 25] "
Figure imgf000033_0001
[0114] 工程 1 : 3—(メトキシィミノ） 1 ァゼチジンカルボン酸 tert ブチルエステル
3 ヒドロキシ 1 ァゼチジンカルボン酸 tert ブチルエステル（1. 50g)をジク ロロメタン（15ml)に溶解、デス マーチン試薬（5. 5 lg)のジクロロメタン（60ml)溶 液を滴下後、さらに 3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水およびチォ硫酸ナトリウム · 5水和物（10g)を加え、約 30分激しく撹拌した。有機層を水および飽和食塩水の順 に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をェタノ ール（30ml)および水（15ml)の混液に溶解し、メトキシァミン塩酸塩（1. 08g)およ び酢酸ナトリウム（1. 06g)を加え 1時間加熱還流した。放冷後、反応液を濃縮し得ら れた残渣に水をカ卩え、酢酸ェチルにて抽出、飽和重曹水および飽和食塩水の順に 洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n へキサン = 1： 4 (v/v) ]にて精製し 、標記化合物（1.60g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.46 (9Η, s), 3.87 (3Η, s), 4.57—4.60
3
(4H, m) .
[0115] 工程 2 :3 ァゼチジン O—メチルォキシム塩酸塩
上記工程 1で得た化合物（1.60g)をメタノール (60ml)に溶解し、 4規定塩酸ジォ キサン溶液（10ml)を加え室温にて 15時間撹拌した。濃縮後、テトラヒドロフランをカロ え析出した固体を濾取、乾燥させること〖こより、標記化合物（960mg)を無色固体（吸 湿性)として得た。
iH—NMR (400MHz, d DMSO) δ :3.82(3H, t, J=l.2Hz), 4.73 (2H,
6
d, J=l.2Hz), 4.79 (2H, s), 9.84 (2H, br) .
ESI— MS;mZz: 101 (M+H)+.
[0116] [参考例 18]
[化 26]
Figure imgf000034_0001
[0117] 工程 1: (3R, 4R)—3— (ベンジルォキシ） 4— (フルォロメチル） 1— (4—メトキ シフエ-ル）— 2—ァゼチジノン
(3R, 4S) 3 （ベンジルォキシ）ー4 （ヒドロキシメチル） 1 （4ーメトキシフエ -ル）—2 ァゼチジノン (J. Med. Chem. 1994, 37, 2655) (1.00g)をジクロロメ タン（16ml)に溶解し、—78°Cにてジェチルァミノ硫黄トリフルオライド（0.843ml)を 加え、室温まで昇温しながら 23時間撹拌した。反応液を 0°Cに冷却後、メタノールを 加えた。減圧下溶媒を留去、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒 ；酢酸ェチル： n—へキサン = ;L： 9 (v/v) ]にて精製し、標記化合物（333mg)を無 色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :3.79 (3Η, s), 4.41—4.48 (1Η, m), 4.6
3
6—4.91 (5H, m), 6.85— 6.89 (2H, m), 7.31— 7.46 (7H, m) .
ESI— MS;m/z:316(M+H)+.
[0118] 工程 2: (3R, 4R)— 3— (ベンジルォキシ）—4— (フルォロメチル）—2—ァゼチジノ ン
上記工程 1で化合物（897mg)をァセトニトリル（15ml)および水（2ml)に溶解し、 0 °Cにて硝酸二アンモ -ゥムセリウム（IV) (5.46g)の水溶液（13ml)をカ卩え、 1時間撹 拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した 。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去、得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n -へキサン = 1： 3 1： 1 (v/v) ]にて精製し、 標記化合物 (408mg)を黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :4.03 (1Η, ddt, J=ll.2, 7.6, 4.6Hz), 4
3
.47-4.69 (3H, m), 4.80—4.84 (2H, m), 6.23(1H, br s), 7.26— 7.3 9(5H, m).
ESI— MS;m/z:210(M+H)+.
[0119] 工程 3: (3R, 4R)—4— (フルォロメチル）—3— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]― 2—ァゼチジノン
上記工程 2で化合物（408mg)を酢酸ェチル（10ml)に溶解し、室温にて 5%パラ ジゥム炭素 (408mg)を加え、水素雰囲気下 3日間撹拌した。反応液をセライト濾過し 、母液を減圧下濃縮した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド (4ml)に溶解し、 0°C にてイミダゾール（199mg)およびトリイソプロビルシリルクロライド（0.645ml)を加え 、室温にて 18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水および 飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去、得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒;酢酸ェチル: n キサン = 1： 3 (vZ V) ]にて精製し、標記化合物 (432mg)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.07—1.28(21Η, m), 4.00—4.07(1Η
3
, m), 4.57(1Η, ddd, J =48.1, 10.0, 8.1Hz), 4.73(1Η, ddd, J=46.4, 10.0, 3.9Hz), 5.09 (1H, dd, J = 5.1, 2.4Hz), 6.11 (1H, br s) .
[0120] 工程 4: (3R, 4R) - 1 - (tert—ブトキシカルボ-ル）—4— (フルォロメチル）— 3— [ 上記工程 3で得たィ匕合物（432mg)および二炭酸ジ— tert—ブチル (529mg)をテ トラヒドロフラン（16ml)に溶解し、室温にて 4—ジメチルァミノピリジン（38.3mg)を 加え、 16.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン = 3:97 (v/v) ]にて精製し、標 記化合物（555mg)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.91— 1.28(21Η, m), 1.52 (9Η, s), 4.
3
27(1Η, ddt, J=15.4, 5.6, 3.9Hz), 4.73(1H, ddd, J=45.9, 9.8, 3.9 Hz), 4.81 (1H, ddd, J =46.9, 9.8, 5.6Hz), 5.07(1H, d, J = 5.6Hz) .
[0121] [参考例 19]
[化 27]
Figure imgf000036_0001
[0122] 工程 1: (3R, 4S)ー4ーェチルー 3—ヒドロキシー2—ァゼチジノン
(3R, 4S)— 3— (ベンジルォキシ）—4—ビュル— 2—ァゼチジノン (J. Med. Che m.1994, 37, 2655) (680mg)をメタノーノレ（10ml)【こ溶解し、室温【こて 50/0ノラジ ゥム炭素（680mgX2)を加え、水素雰囲気下 44時間撹拌した。触媒をセライト濾過 して、濾液を濃縮、標記化合物 (450mg)を赤色油状物として得た。
— NMR(DMSO— d) δ :0.87 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.34—1.57 (2H, m)
6
, 3.36-3.42(1H, m), 4.65(1H, d, J=4.6Hz), 5.86(1H, brs), 8.17( 1H, brs) .
[0123] 工程 2: (3R, 4S)—4—ェチル—3— [(トリェチルシリル）ォキシ ]—2—ァゼチジノン 上記工程 1で得た化合物（580mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し 、イミダゾール（1.04g)を加えた。 0°Cにてトリェチルシリルクロライド（1.28ml)を滴 下し、室温に戻し 14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、飽 和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を 留去、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n キ サン = 1： 6 (v/v) ]にて精製し、標記化合物（920mg)を淡黄色の非晶質固体として 得た。
NMR(CDCl) δ :0.63-0.73 (6Η, m), 0.93— 1.01(12H, m), 1.55
3
-1.73 (2H, m), 3.57— 3.63 (1H, m), 4.85 (1H, dd, J=4.6, 2.4Hz), 5 .95 (1H, brs).
[0124] 工程 3: (3R, 4S)— 1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—4—ェチル—3— [(トリェチ ルシリル）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色の非晶質固体として得た。
— NMR(CDCl) δ :0.63— 0.73 (6Η, m), 0.96— 1.00(12H, m), 1.51
3
(9H, s), 1.75— 1.94 (2H, m), 3.92— 3.97(1H, m), 4.85 (1H, d, J = 5. 9Hz).
[0125] [参考例 20]
[化 28]
CHO
工程 3
Figure imgf000037_0001
[0126] 工程 1:シス— 3 ァセトキシ— 1— (4—メトキシフエ-ル）—4— (2—ォキサゾリル） 2—ァゼチジノン
ォキサゾール—2—カルボキシアルデヒド (J. Org. Chem.1991, 56, 449) (1. 85g)および p ァ-シジン（1.80g)をベンゼン（30ml)に溶解し、無水硫酸ナトリウ ム（5g)を加え室温にて 2時間撹拌した。不溶物をろ去した後、反応液を減圧濃縮し 黄色油状物としてイミンを得た。得られたィミンおよびトリェチルァミン（3.05ml)のジ クロロメタン溶液（20ml)を窒素下一 78°Cに冷却した。次いで、ァセトキシァセチルク 口ライド（1.57ml)を滴下し一晩かけて室温まで昇温した。反応液を濃縮後、酢酸ェ チルにて希釈、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水の順 に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（展開溶媒;酢酸ェチル）にて精製し、エーテルを加え析出 した固体を濾取、乾燥させることにより、標記化合物（3.05g)を無色固体として得た 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.96 (3Η, s), 3.77 (3Η, s), 5.51 (1H, d
3
, J=4.9Hz), 6.10(1H, d, J=4.9Hz), 6.82— 6.86 (2H, m), 7.18(1H, d, J = 0.5Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.70(1H, d, J = 0.5Hz) .
ESI— MS ;mZz: 303 (M+H)+.
[0127] 工程 2:シス一 1— (4—メトキシフエ-ル） 4— (2—ォキサゾリル） 3— [(トリイソプ 口ビルシリル）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 1で得たィ匕合物（2.80g)をテトラヒドロフラン（28ml)およびメタノール（2 8ml)の混液に溶解し、炭酸カリウム（50mg)を加え室温にて 60分撹拌した。調製し たダウエックス 50 (強酸性榭脂）を加え約 5分撹拌した後、ろ過濃縮しトルエンにて 2 回共沸した。得られた残渣を N, N ジメチルホルムアミド（30ml)に溶解し、 0°Cにて イミダゾール（770mg)およびトリイソプロビルシリルクロライド（2.40ml)を加え、室温 にて 24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水および飽和食 塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去、得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n キサン = 1： 5 (v/v) ]に て精製し、標記化合物（3.30g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.97—1.01(18Η, m), 1.03— 1.12(3Η
3
, m), 3.76 (3Η, s), 5.36 (2Η, s), 6.80— 6.84 (2Η, m), 7.15(1H, d, J = 0.7Hz), 7.23-7.25 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 0.7Hz) .
[0128] 工程 3:シス— 4— (2—ォキサゾリル）—3— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ ]—2 ァ ゼチジノン 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.96— 1.09(21Η, m), 4.98 (1Η, d, J=4
3
.9Hz), 5.29(1H, dd, J=4.9, 2. OHz), 6.34(1H, br), 7. 13(1H, d, J = 0 .7Hz), 7.69 (1H, d, J = 0.7Hz) .
[0129] 工程 4:シス 1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー4一（2—ォキサゾリル）ー3 [(トリ 上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色固体として得た。
— NMR(CDCl) δ :0.95— 0.97(18H, m), 1.00—1.08 (3H, m), 1.45
3
(9H, s), 5.24 (2H, AB type d, J = 5.5Hz), 7.15(1H, s, ), 7.68 (1H, s ).
ESI— MS;m/z:433(M + Na)+.
[0130] [参考例 21]
(3R, 4R)— 4— (ジフルォロメチル）—1— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）— 3— [
[化 29]
Figure imgf000039_0001
[0131] (3R, 4R) -4- (ジフルォロメチル）ー3 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ ] 2— ァゼチジノン（Bioorg. Med-Chem.2000, 8, 1619) (400mg)をジクロロメタン（ 8.0ml)【こ溶解し水冷した。次!/、で、 N, N ジイソプロピノレエチノレアミン（0.28ml) 、 4ージメチノレアミノピリジン（33.3mg)およびクロ口炭酸イソプロピル（0.20ml)を 加え 3時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 1規定塩酸水、飽和重曹水、飽 和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン = 10： 90 ( v/v) ]にて精製し、標記化合物（505mg)を無色油状物として得た。 H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.07—1.22(21H, m), 1.32 (3H, d, J = 6
3
.3Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.3Hz), 4.28—4.35(1H, m), 5.03— 5.09(1H , m), 5.16(1H, dd, J = 6.1, 1.0Hz), 6.03(1H, ddd, J = 55.4, 54.0, 4. 9Hz).
ESI— MS;m/z:402(M + Na)+.
[参考例 22]
[化 30]
Figure imgf000040_0001
[0133] 工程 1:シス一 3 ァセトキシ一 1— (4—メトキシフエ-ル） 4— (4—ォキサゾリル） 2—ァゼチジノン
ォキサゾール—4—カルボキシアルデヒド (J. Org. Chem.1991, 56, 449)を原 料に用い、参考例 20の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色固 体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.99 (3Η, s), 3.77 (3Η, s), 5.41 (1H, d
3
, J=4.9Hz), 6.04 (1H, d, J=4.9Hz), 6.82— 6.86 (2H, m), 7.31— 7.3 5(2H, m), 7.68 (1H, t, J = 0.9Hz), 7.90 (1H, d, J=0.7Hz) .
[0134] 工程 2:シス一 1— (4—メトキシフエ-ル） 4— (4—ォキサゾリル） 3— [(トリイソプ 口ビルシリル）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 20の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.98— 1.24(21Η, m), 3.76 (3Η, s), 5.
3
24 (1Η, d, J=4.9Hz), 5.29 (1H, d, J=4.9Hz), 6.80— 6.84 (2H, m), 7 .33-7.37 (2H, m), 7.67(1H, s), 7.89(1H, s) . ESI— MS;m/z:439(M + Na)+.
[0135] 工程 3:シス一 4— (4—ォキサゾリル） 3— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ ]—2 ァ ゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡褐色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0. 97—1. 12(21Η, m), 4. 87(1Η, d, J=4
3
. 2Hz), 5. 22(1Η, dd, J=4. 9, 2. 7Hz), 6. 06 (1Η, brs), 7. 74 (1H, s), 7 . 86 (1H, s).
ESI— MS ;m/z: 333 (M + Na)+.
[0136] 工程 4:シス一 1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー4一（4ーォキサゾリル）ー3 [(トリ 上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色固体として得た。
— NMR(CDCl) δ :0. 94—1. 11(21H, m), 1.47 (9H, s), 5. 15(1H, d,
3
J = 5. 6Hz), 5. 19(1H, d, J = 5. 6Hz), 7. 69(1H, s), 7. 87(1H, s) .
ESI— MS;m/z:433(M + Na)+.
[0137] [参考例 23]
[化 31]
Figure imgf000041_0001
工程 1:シス一 4—イソプロピル一 1— (4—メトキシフエ-ル） 3— [(トリイソプロピル シリノレ）ォキシ] 2—ァゼチジノン
シス一 3 ァセトキシ一 4—イソプロピル一 1— (4—メトキシフエ-ル） 2 ァゼチ ジノン（Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4315)を原料【こ用!ヽ、参考 f列 20の工程 2と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 02 (3Η, d, J = 6. 8Hz), 1. 09 (3H, d, J
3
=6. 8Hz), 1. 11— 1. 14(18H, m), 1. 17—1. 27 (3H, m), 2. 28— 2. 35(1 H, m), 3.78 (3H, s), 4.07(1H, t, J = 5.3Hz), 5.05 (1H, t, J = 5.3Hz), 6.83-6.87 (2H, m), 7.33— 7.36 (2H, m) .
[0138] 工程 2:シス一 4—イソプロピル一 3— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ ]—2 ァゼチ ジノン
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡褐色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.94— 0.97 (6Η, m), 1.08— 1.11(18Η
3
, m), 1.14-1.28 (3Η, m), 1.90—1.99(1Η, m), 3.32(1Η, dd, J = 8.6 , 4.8Hz), 4.98 (1H, dd, J=4.8, 2.7Hz), 5.96 (1H, br) .
[0139] 工程 3:シス— 1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—4—イソプロピル— 3— [(トリイソプ 口ビルシリル）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色固体として得た。
— NMR(CDCl) δ :1.02 (6Η, d, J = 6.8Hz), 1.07—1.11(18H, m), 1
3
. 14—1.23 (3H, m), 1.52 (9H, s), 2.15— 2.20(1H, m), 3.89— 3.92(1 H, m), 4.98 (1H, d, J = 6.3Hz) .
[0140] [参考例 24]
[化 32]
Figure imgf000042_0001
[0141] 工程 1： 1一べンズヒドリル 3 フルォロアゼチジン
1 ベンズヒドリル— 3 ァゼチジュルメタンスルホナート（2.50g)をァセトニトリル（ 50ml)に溶解し、フッ化テトラ一 n—ブチルアンモ -ゥム（1モル一テトラヒドロフラン溶 液）（7.9ml)を加え、 6時間加熱還流した。濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルにて 希釈し、水（2回）および飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧 下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェ チル: n—へキサン =1:10 (vZv)]にて精製し、標記化合物（1.40g)を無色固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :3.09— 3.18 (2Η, m), 3.50— 3.58 (2Η,
3
m), 4.38(1H, s), 5.06— 5.24 (1H, m), 7.17— 7.40(10H, m) .
[0142] 工程 2： 3 フルォロアゼチジン塩酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, d DMSO) δ :4.00—4.10 (2H, m), 4.22—4.32 (
6
2H, m), 5.29-5.49(1H, m), 9.66 (2H, br) .
ESI— MS;m/z:112(M+H)+.
[0143] [参考例 25]
(S)— 1 ァゼチジン 2—ィルメタノール塩酸塩
[化 33]
Figure imgf000043_0001
[0144] (S)— 2 （ヒドロキシメチル） 1 ァゼチジンカルボン酸 tert ブチルエステル（ 4.20g)に濃塩酸（14ml)を加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮する ことにより、標記化合物（2.68g)を無色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, d -DMSO) δ :2.22— 2.38 (2H, m), 3.36 (1H, brs
6
), 3.70-3.74 (1H, m), 3.78— 3.85(1H, m), 4.34—4.36(1H, m), 5. 41-5.43(1H, m), 8.90(1H, brs), 9.33(1H, brs).
[0145] [参考例 26]
(R) - 1—ァゼチジン— 2—ィルメタノール塩酸塩
[化 34]
Figure imgf000043_0002
[0146] (R)— 2 （ヒドロキシメチル） 1 ァゼチジンカルボン酸 tert ブチルエステル を原料に用い、参考例 25と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色油状物と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :2.45— 2.65 (2Η, m), 3.83—4.05 (4Η,
3
m), 4.62 (1H, brs), 5.62 (1H, brs), 9.06 (1H, brs), 9.57(1H, brs) .
[0147] [参考例 27]
[化 35]
、
Figure imgf000044_0001
[0148] 工程 1： (R)— 2 （メトキシメチル） 1 ァゼチジンカルボン酸 tert ブチルエス テノレ
(R)— 2—（ヒドロキシメチル） 1 ァゼチジンカルボン酸 tert ブチルエステル を原料に用い、参考例 11の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色 油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.44 (9Η, s), 2. 11— 2.27 (2Η, m), 3.4
3
1(3H, s), 3.54(1H, dd, J=10.1, 3.1Hz), 3.63— 3.67(1H, m), 3.82( 2H, dd, J = 8.2, 6.7Hz), 4.27—4.33 (1H, m) .
[0149] 工程 2： (R)— 2 （メトキシメチル）ァゼチジントリフルォロ酢酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 11の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, d DMSO) δ :2.20— 2.29(1H, m), 2.33— 2.42 (
6
1H, m), 3.32 (3H, s), 3.53(1H, dd, J=ll.2, 3.4Hz), 3.64(1H, dd, J = 11.2, 7.1Hz), 3.69-3.79(1H, m), 3.83— 3.93(1H, m), 4.50(1H , brs), 8.81 (2H, brs).
ESI— MS;m/z:102(M+H)+.
[0150] [参考例 28]
[化 36]
Figure imgf000045_0001
[0151] 工程 1:2— [(E)—スチリル]ピリミジン
2 メチルピリミジン（5. OOg)およびべンズアルデヒド（8.10ml)の混合物に、室温 にて塩ィ匕亜鉛（1モル一エーテル溶液） (7.97ml)をカ卩え、 160°Cにて 23時間加熱 環流した。反応液を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒;酢 酸ェチル: n—へキサン = 1： 9 3： 7 (v/v) ]にて精製し、標記化合物（6.85g)を 茶色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :7.11 (1Η, t, J=4.9Hz), 7.25 (1H, d, J =
3
16.1Hz), 7.32-7.42 (3H, m), 7.62— 7.64 (2H, m), 8.00(1H, d, J=l 6. 1Hz), 8.73 (2H, d, J=4.6Hz) .
ESI— MS;m/z:183(M + Na)+.
[0152] 工程 2：ピリミジン 2 カルボキシアルデヒド
上記工程 1で得た化合物（6.62g)を 1, 4 ジォキサン（90ml)および水（30ml) に溶解し、室温にて四酸ィ匕オスミウム (触媒量)およびメタ過よう素酸ナトリウム（15.6 g)を加え、 2日間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、溶媒を減圧留去した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n キサン = 2:1 100:0 7 )]にて精製し、標記化合物（3.27g)を茶色固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :7.52 (1Η, t, J=4.9Hz), 9.01 (2H, d, J =
3
4.9Hz), 10.14 (1H, s) .
ESI— MS;m/z:109(M + Na)+.
[0153] 工程 3:シス一 3 ァセトキシ一 1— (4—メトキシフエ-ル） 4— (2 ピリミジ -ル） - 2—ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 20の工程 1と同様な操作を行うこと により、標記化合物を茶色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.80 (3Η, s), 3.76 (3Η, s), 5.56 (1H, d
3
, J = 5.1Hz), 6.20(1H, d, J = 5.1Hz), 6.82 (2H, dt, J = 9.8, 2.9Hz), 7 .26-7.30 (3H, m), 8.77 (2H, d, J=4.9Hz) .
ESI— MS;m/z:314(M + Na)+.
[0154] 工程 4:シス一 1— (4—メトキシフエ-ル） 4— (2 ピリミジ -ル） 3— [(トリイソプロ ピノレシリノレ）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 20の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.98— 1.24(21Η, m), 3.76 (3Η, s), 5.
3
24 (1Η, d, J=4.9Hz), 5.29 (1H, d, J=4.9Hz), 6.80— 6.84 (2H, m), 7 .33-7.37 (2H, m), 7.67(1H, s), 7.89(1H, s) .
ESI— MS;m/z:428(M + Na)+.
[0155] 工程 5:シス一 4— (2 ピリミジ -ル） 3— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ ]—2 ァ ゼチジノン
上記工程 4で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.90—1.06(21Η, m), 5.05 (1Η, d, J=4
3
.9Hz), 5.36(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 6.28 (1H, brs), 7.22(1H, t, J = 4.9Hz), 8.74 (2H, d, J=4.9Hz) .
ESI-MS;m/z:322(M + Na)+.
[0156] 工程 6:シス— 1— (tert—ブトキシカルボ-ル）—4— (2 ピリミジ -ル）—3— [(トリィ ソプロビルシリル）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 5で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色固体として得た。
NMR(CDCl) δ :0.88— 1.06(21H, m), 1.45 (9H, s), 5.28 (1H, d,
3
J = 5.9Hz), 5.31 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.22(1H, t, J=4.9Hz), 8.73 (2H , d, J=4.9Hz). [0157] [参考例 29]
[化 37]
,C
工程 4
Figure imgf000047_0001
[0158] 工程 1： 5— [ (Ε)—スチリル]ォキサゾール
トランス一シンナムアルデヒド（4.0g)、 （p トルエンスルホ -ル)メチルイソシアニド (5.9g)のメタノール（100ml)懸濁液に炭酸カリウム（5. Og)をカ卩え、混合物を 80°C で 2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水および酢酸ェチルを 加え、二層を分離した。水層を酢酸ェチルで抽出、有機層を合わせて飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒;酢酸ェチル: n—へキサン = 1： 3 (v/v) ]に て精製し、標記化合物 (4.4g)を橙色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :6.92(1Η, d, J=16.4Hz), 7.08 (1Η, s),
3
7. 11(1H, d, J=16.1Hz), 7.29(1H, t, J = 7.3Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.84(1H, s) .
ESI-MS;m/z:172(M+H)+.
[0159] 工程 2：ォキサゾールー 5 カルボキシアルデヒド
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 28の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :7.89 (1Η, s), 8. 12(1H, s), 9.87(1H, d
3
, J = 0.5Hz).
[0160] 工程 3:シス— 3 ァセトキシ— 1— (4—メトキシフエ-ル）—4— (5—ォキサゾリル） 2—ァゼチジン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 20の工程 1と同様な操作を行うこと により、標記化合物を褐色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.98 (3Η, s), 3.77 (3Η, s), 5.48 (1H, d
3
, J=4.6Hz), 6.02(1H, d, J=4.6Hz), 6.84 (2H, d, J = 9. OHz), 7.18(1 H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.91 (1H, s) .
ESI— MS ;mZz: 303 (M+H)+.
[0161] 工程 4:シス一 1— (4—メトキシフエ-ル） 4— (5—ォキサゾリル） 3— [(トリイソプ 口ビルシリル）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 20の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.96— 1.16(21Η, m), 3.76 (3Η, s), 5.
3
30 (2Η, s), 6.82 (2H, d, J = 9.7Hz), 7. 16(1H, s), 7.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, s).
FAB-MS ;m/z:417(M+H)+.
[0162] 工程 5:シス— 4— (5—ォキサゾリル）—3— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ ]—2 ァ ゼチジノン
上記工程 4で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を褐色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.95— 1.12(21Η, m), 4.93 (1Η, d, J=4
3
.6Hz), 5.24 (1H, dd, J=4.6, 2.4Hz), 6.04 (1H, brs), 7.13 (1H, s), 7 .88 (1H, s).
ESI— MS;m/z:311(M+H)+.
[0163] 工程 6:シス 1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー4一（5—ォキサゾリル）ー3 [(トリ 上記工程 5で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色固体として得た。
NMR(CDCl) δ :0.93— 1. 11(21H, m), 1.46 (9H, s), 5.21 (2H, s)
3
, 7.15(1H, s), 7.89(1H, s) .
ESI— MS;m/z:411(M+H)+. [0164] [参考例 30]
[化 38]
Figure imgf000049_0001
[0165] 工程 l:N— (2, 2 ジフルォロプロピリデン )ー4ーメトキシァ-リン
1 エトキシ 2, 2—ジフルオロー 1 プロパノールおよび 1ーメトキシ 2, 2—ジ フルォロ 1—プロノ V—ルの混合物 (J. Org. C , o ohem. 1995, 60, 5174) (722mg )をトルエンに溶解し、 p ァ-シジン (0. 52g)をカ卩え y H、 3時間加熱環流した。反応液 を室温に冷却後、反応液に飽和重曹水を加え、トルエンにて抽出し、飽和食塩水に て洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標記化合物（9 89mg)を黄色油状物として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 89 (3Η, t, J=18. 8Hz), 3. 83 (3H, s),
3
6. 89-6. 94 (2H, m), 7. 15— 7. 28 (2H, m), 7. 87(1H, t, J = 3.4Hz) .
[0166] 工程 2:シス一 1— (4—メトキシフエ-ル）一 3— (ベンジルォキシ） 4— (1, 1—ジフ ルォロェチル） 2—ァゼチジノン
上記工程 1で得た化合物（837mg)をジクロロメタン (4. 94ml)に溶解し、 0°Cにて 、トリェチルァミン（2. 05ml)をカ卩え、次いでベンジルォキシァセチルクロライド（1. 5 5g)を滴下した。 45°Cにて 84時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸ェチルにて抽 出し、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去 した。得られた残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取、乾燥させること〖こより標 記化合物（931mg)を淡茶色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1. 77 (3Η, t, J=19. 5Hz), 3. 79 (3H, s),
3
4. 48-4. 52(1H, m), 4. 77—4. 84(1H, m), 4. 91 (1H, d, J = 5. 1Hz), 6. 85-6. 90(2H、 m)、 7. 30— 7.41 (5H, m), 7.43— 7. 48 (2H, m) . [0167] 工程 3:シスー3 （ベンジルォキシ）ー4ー（1, 1ージフルォロェチル） 2 ァゼチ ジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.76 (3Η, t, J=19.3Hz), 3.95—4.02(1
3
H, m), 4.72-4.84 (2H, m), 6.05(1H, brs), 7.30— 7.38 (5H, m) .
[0168] 工程 4:シス一 4— (1, 1—ジフルォロェチル） 3 ヒドロキシ一 2 ァゼチジノン 上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 19の工程 1と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.77 (3Η, t, J=19.1Hz), 2.87(1H, brs)
3
, 3.89-3.97(1H, m), 5.01— 5.05(1H, m), 6.07(1H, brs).
[0169] 工程 5:シス— 4— (1, 1—ジフルォロェチル）—3— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]
2—ァゼチジノン
上記工程 4で得たィ匕合物を原料に用い、トリェチルシリルクロライドの代わりにトリイ ソプロビルシリルクロライドを反応させ、参考例 19の工程 2と同様な操作を行うことによ り、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.97—1.28(21Η, m), 1.77 (3Η, t, J=l
3
9.3Hz), 3.89-3.99(1H, m), 5.09— 5.14(1H, m), 5.96(1H, brs).
[0170] 工程 6:シス—l—(tert ブトキシカルボ-ル）ー4ー（1, 1ージフルォロェチル）ー3 上記工程 5で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色固体として得た。
NMR(CDCl) δ :0.97—1.28(21H, m), 1.52 (9H, s), 1.76 (3H, t, J
3
= 19.0Hz), 4.29—4.36(1H, m), 5.13(1H, d, J = 6.3Hz) .
[0171] [参考例 31]
[化 39] O一
Figure imgf000051_0001
[0172] 工程 1:(3R, 4R)— 3— (ベンジルォキシ）—4— [(IS)— 1—フルォロェチル]—1
- (4—メトキシフエ-ル） 2 ァゼチジノン
(3R, 4S) 3 （ベンジルォキシ）ー4 [(1R)—ヒドロキシェチル ] 1 （4ーメト キシフエ二ノレ）一 2 ァゼチジノン (J. Org. Chem.1994, 59, 3123)を原料【こ用!/、 、参考例 18の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を黄色固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.41 (3Η, dd, J = 25.1, 6.3Hz), 3.79(3
3
H, s), 4.47-4.54(1H, m), 4.73 (1H, d, J=ll.7Hz), 4.85 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.89-5. 11 (2H, m), 6.88 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.28— 7.52(7 H, m).
[0173] 工程 2:(3R, 4R)— 4— [(IS)— 1—フルォロェチル]—1— (4—メトキシフエ-ル） 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 3と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.08— 1.27(21Η, m), 1.41 (3Η, dd, J =
3
25.1, 6.3Hz), 3.79 (3H, s), 4.52(1H, dd, J=16.1, 5.6Hz), 4.97— 5 . 16(1H, m), 5.13(1H, d, J = 5.6Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.51(2 H, d, J=9.0Hz).
ESI— MS ;mZz: 396 (M+H)+.
[0174] 工程 3:(3R, 4R)— 4— [(IS)— 1—フルォロェチル]—3— [(トリイソプロビルシリル )ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を橙色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.05— 1.22(21Η, m), 1.43 (3Η, dd, J =
3
24.9, 6.3Hz), 3.94(1H, dt, J=12.9, 4.9Hz), 4.81— 5.01 (1H, m), 5 .07(1H, dd, J = 5.1, 2.7Hz), 5.90(1H, brs) .
ESI— MS;m/z:290(M+H)+.
[0175] 工程 4: (3R, 4R)— 1— (tert ブトキシカルボ-ル）—4— [(IS)—1—フルォロェ チル] 3 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ] 2 ァゼチジノン
上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1)
3 δ :1.04—1.22(21Η, m), 1.46 (3Η, dd, J =
24.4, 6.6Hz), 1.52 (9H, s), 4.24—4.32(1H, m), 4.90— 5.09(1H, m ), 5.08 (1H, d, J = 6.1Hz).
ESI— MS;m/z:412(M + Na)+.
[0176] [参考例 32]
[化 40]
Figure imgf000052_0001
[0177] 工程 1: (3R, 4R)—4 ジフルォロメチル一 3 ヒドロキシ一 1— (4—メトキシフエ- ル） 3—メチルー 2 ァゼチジノン
窒素気流下、 (2S, 5S)— 2—（tert ブチル）ー2, 5 ジメチルー 1, 3 ジォキソ ラン— 4—オン (J. Am. Chem. Soc.1995, 117, 6394) (1.55g)のテトラヒドロフ ラン（20ml)溶液に 78°Cにてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1モル一テトラヒ ドロフラン溶液） (10.8ml)を加え、混合物を同温で 30分間攪拌した。反応液にへキ サメチルホスホルアミド（6.0ml)および N— (2, 2 ジフルォロェチリデン）ー4ーメト キシァ-リン (J. Org. Chem.1997, 62, 8826) (3.3g)のテトラヒドロフラン（3.2 ml)溶液を加え、混合物を同温で 4時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 1規定塩酸水および飽和食塩 水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n キサン = 1： 4 (V Zv) ]にて精製し、標記化合物 (0.86g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.69 (3Η, s), 3.02 (1Η, brs), 3.80 (3H,
3
s), 4.08-4.16(1H, m), 6.11(1H, ddd, J = 57.2, 52.1, 3.6Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz) .
FAB - MS； m/z : 258 (M + H) +.
[0178] 工程 2: (3R, 4R)—4 ジフルォロメチル— 1— (4—メトキシフエ-ル）—3—メチル
3 [(トリェチノレシリノレ）ォキシ ] 2 ァゼチジノン
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 19の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.68— 0.80 (6Η, m), 0.99 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.57 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.96—4.03(1H, m), 5.97(1H, ddd , J = 57.7, 52.5, 3.8Hz), 6.85— 6.90 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.3Hz ).
[0179] 工程 3: (3R, 4R)—4 ジフルォロメチル— 3—メチル—3— [(トリェチルシリル）ォキ シ] 2—ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を橙色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.66— 0.77 (6Η, m), 0.97(9Η, t, J = 8.
3
1Hz), 1.59 (3H, s), 3.52— 3.59(1H, m), 5.81 (1H, ddd, J = 57.6, 50. 8, 3.4Hz), 5.90 (1H, brs).
[0180] 工程 4: (3R, 4R)— 1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー4ージフルォロメチルー 3—メ チル— 3 [(トリェチルシリル）ォキシ ]—2 ァゼチジノン
上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を橙色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.59— 0.77 (6Η, m), 0.96 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.52 (9H, s), 1.57 (3H, s), 3.86— 3.94(1H, m), 5.91 (1H, ddd , J = 57.1, 52.7, 3.2Hz).
[参考例 33]
(3R, 4R)—1一べンゾィルー 4ージフルォロメチルー 3—メチルー 3— [(トリェチル シリノレ）ォキシ] 2—ァゼチジノン
[化 41]
Figure imgf000054_0001
[0182] 参考例 32の工程 3で得た化合物（0.17g)のジクロロメタン（5ml)溶液にトリェチル ァミン（ 134 1)、塩化ベンゾィル（ 112 1)および 4 -ジメチルァミノピリジン（ 16mg) を加え、混合物を室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を 加えた後、二層を分離した。水層をクロ口ホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和重 曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n— へキサン = 1： 8 (v/v) ]にて精製し、標記化合物 (0.2g)を黄色油状物として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.67— 0.79 (6Η, m), 1.00 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.63 (3H, s), 4.31—4.39(1H, m), 6.06 (1H, dt, J = 54.7,4.2H z), 7.49 (2H, t, J = 8.1Hz), 7.62(1H, t, J = 7.3Hz), 7.96 (2H, d, J = 8. 3Hz).
[0183] [参考例 34]
シス 4一（ 1 , 1 ジフノレオロェチノレ） 1 （イソプロポキシキシカノレポ-ノレ） 3— [ [化 42]
Figure imgf000055_0001
[0184] 参考例 30の工程 5で得た化合物を原料に用い、参考例 21と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.04—1.21(21Η, m), 1.25— 1.38 (6Η
3
, m), 1.76 (3Η, dt, J=19.0, 6.3Hz), 4.33—4.40(1H, m), 5.01— 5.1 0(1H, m), 5.15(1H, d, J = 6.1Hz) .
[0185] [参考例 35]
(3R, 4S)— 3— [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ] 1 (イソプロポキシカル ボ -ル）— 4—フエニル -2-ァゼチジノン
[化 43]
Figure imgf000055_0002
[0186] (3R, 4S) 3— [(tert—ブチルジメチルシリル）ォキシ」ー4 フエ-ルー 2 ァゼ チジノン (Tetrahedron 1992, 48, 6985)を原料に用い、参考例 21と同様の操作 を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :— 0.16 (3Η, s), 0.05 (3Η, s), 0.64 (9H,
3
s), 1.16 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.6Hz), 4.93— 5.01 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 5.6Hz), 5.09(1H, d, J = 5.6Hz), 7.25— 7.37 (5H , m).
[0187] [参考例 36]
(3R, 4R)—1— (イソプロポキシカルボ-ル）—4— (トリフルォロメチル）—3— [(トリ
[化 44]
Figure imgf000056_0001
[0188] (3R, 4R)—4— (トリフルォロメチル）—3— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ ]—2— ァゼチジノン (J. Fluorine. Chem.2004, 125, 487)を原料に用!ヽ、参考伊 [J21と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.03— 1.22(21Η, m), 1.32 (3Η, d, J = 6
3
.2Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.2Hz), 4.49—4.54(1H, m), 5.03— 5.09(1H , m), 5.23 (1H, d, J = 6.2Hz) .
ESI— MS;m/z:420(M + Na)+.
[0189] [参考例 37]
2-[(2S)ーァゼチジュル] 2—プロパノール塩酸塩
[化 45]
Figure imgf000056_0002
[0190] 2— { (2S)— 1— [ ( 1 S) フエ-ルェチル]ァゼチジュル} 2 プロパノール (Tet rahedron 1998, 54, 4991)を原料に用い、参考例 1と同様な操作を行うことにより 、標記化合物を灰白色固体として得た。
ESI— MS;m/z:116(M + Na)+.
[0191] [参考例 38]
(3R, 4S)— 4一（3 フルオロー 2 ピリジル）—1— (イソプロポキシカルボ-ル）—3
[化 46]
Figure imgf000056_0003
[0192] (3R, 4S)—4— (3 フルオロー 2 ピリジル）—3— [(トリイソプロビルシリル）ォキ シ 2 ァゼチジノン（Bioorg. Med. Chem. Lett.2004, 14, 3209)を原料【こ 用い、参考例 21と同様な操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色油状物として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :0.87—1.04(21Η, m), 1.20 (3Η, d, J = 6
3
. 1Hz), 1.30 (3H, d, J = 6. 1Hz), 4.97— 5.05(1H, m), 5.30(1H, d, J = 5.9Hz), 5.50(1H, d, J = 5.6Hz), 7.22— 7.28 (1H, m), 7.38(1H, t, J =9.3Hz), 8.42(1H, d, J=4.6Hz) .
[0193] [参考例 39]
(3R, 4S)— 3— [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ] 1 (イソプロポキシカル ボニル）—3—メチル—4— (2 ピリジル）—2 ァゼチジノン
[化 47]
Figure imgf000057_0001
[0194] (3R, 4S) 3— [(tert—ブチルジメチルシリル）ォキシ」 3—メチルー 4 2 ピ リジル）—2 ァゼチジノン（Bioorg. Med. Chem. Lett.2003, 13, 185)を原料 に用い、参考例 21と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色油状物として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :0.02 (3Η, s), 0.08 (3Η, s), 0.49 (9H, s)
3
, 1.20 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.72 (3H, s), 4.95( 1H, s), 5.00-5.07(1H, m), 7.19— 7.22 (2H, m), 7.67(1H, dt, J = 7. 7, 1.7Hz), 8.57-8.60(1H, m) .
ESI— MS ;mZz: 379 (M+H)+.
[0195] [参考例 40]
(3R, 4R) 4ージフルォロメチルー 1 （イソプロポキシカルボ-ル） 3—メチルー 3 [(トリェチノレシリノレ）ォキシ ] 2 ァゼチジノン
[化 48] -Si
Figure imgf000058_0001
[0196] 参考例 32の工程 3で得た化合物を原料に用い、参考例 21と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.64— 0.73 (6Η, m), 0.96 (9Η, t, J = 7.
3
1Hz), 1.31-1.36 (6H, m), 1.54 (3H, s), 3.90— 3.99 (1H, m), 5.01— 5. 10(1H, m), 5.93(1H, ddd, J = 57.2, 52.6, 3.2Hz) .
[0197] [参考例 41]
[化 49]
CHO
工程 3
Figure imgf000058_0002
[0198] 工程 1:シス一 3 ァセトキシ一 4— (2 フルオロフェ-ル） 1— (4—メトキシフエ- ル） 2—ァゼチジノン
2—フルォロベンズアルデヒドを原料に用い、参考例 20の工程 1と同様な操作を行 うことにより、標記化合物を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.76 (3Η, s), 3.76 (3Η, s), 5.67(1H, d
3
, J=4.9Hz), 6.02(1H, d, J=4.9Hz), 6.80— 6.84 (2H, m), 7.10— 7. 1 3(2H, m), 7.26-7.37 (4H, m) .
[0199] 工程 2:シス— 3 ァセトキシ— 4— (2 フルオロフェ -ル）—2 ァゼチジノン
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.76 (3Η, s), 5.35 (1Η, d, J=4.6Hz), 6 .00(1H, dd, J=4.6, 2. OHz), 6.27(1H, br), 7.03— 7.44 (4H, m) .
[0200] 工程 3:シス— 4— (2 フルオロフェ -ル）—3— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ ]—2 ーァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 20の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.87—1.05(21Η, m), 5.18— 5.25 (2Η
3
, m), 6.00 (1Η, brs), 7.00— 7.47 (4H, m) .
[0201] 工程 4:シス 1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー4一（2 フルオロフェ -ル）ー3—[ 上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色固体として得た。
— NMR(CDCl) δ :0.79— 1.02(21H, m), 1.43 (9H, s), 5.21 (1H, d,
3
J = 5.8Hz), 5.42(1H, d, J = 5.8Hz), 7.02— 7.32 (4H, m) .
ESI— MS;m/z:460(M + Na)+.
[0202] [参考例 42]
シス— 4— (2—フルオロフェ-ル）—1— (イソプロポキシカルボ-ル）—3 [(トリイソ プロビルシリル）ォキシ] 2—ァゼチジノン
[化 50]
Figure imgf000059_0001
[0203] 参考例 41の工程 3で得た化合物を原料に用い、参考例 21と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色油状物として得た。
— NMR(CDCl) δ :0.88— 1.03(21H, m), 1.19 (3H, d, J = 6. 1Hz), 1
3
.29 (3H, d, J = 6.1Hz), 4.96— 5.01 (1H, m), 5.24 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.46 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.02— 7.31 (4H, m) .
ESI MS； m/z： 446 (M + Na) +.
[0204] [参考例 43] [化 51]
o一
Figure imgf000060_0001
[0205] 工程 1: (3R, 4R)—4— (1, 1—ジフルォロェチル）—3 ヒドロキシ— 1— (4—メトキ シフエ-ル） 3—メチルー 2 ァゼチジノン
参考例 30の工程 1で得た化合物を原料に用い、参考例 32の工程 1と同様な操作 を行うことにより、標記化合物を茶色油状物として得た。
— NMR(CDCl) δ :1.67 (3Η, s), 1.79 (3H, t, J=19.1Hz), 3.06 (1H,
3
brs), 3.80 (3H, s), 4.14—4.19(1H, m), 6.87— 6.90 (2H, m), 7.44— 7.47 (2H, m).
FAB MS； m/z : 272 (M + H) +.
[0206] 工程 2: (3R, 4R)— 3— [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ]—4— (1, 1—ジフ ルォロェチル） 1 （4ーメトキシフエ-ル）ー3—メチルー 2 ァゼチジノン
上記工程 1で得た化合物（935mg)をジクロロメタン（20ml)に溶解し、 0°Cにて tert —ブチルジメチルシリルトリフルォロメタンスルホナート（1.58ml)および 2, 6—ルチ ジン（1.61ml)を加え、室温で 3日間攪拌した。 tert—ブチルジメチルシリルトリフル ォロメタンスルホナート（1.58ml)および 2, 6—ルチジン（1.61ml)を追加し、ー晚 加熱還流した。反応液に水を加えて分液し、有機層を 10%クェン酸水溶液および飽 和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4: 1 (v/v ) ]で精製し、標記化合物 (703mg)を無色油状物として得た。
— NMR(CDCl) δ :0.21 (3Η, s), 0.31 (3H, s), 0.91 (9H, s), 1.61(3
3
H, s), 1.74 (3H, t, J=19.1Hz), 3.79 (3H, s), 4.02—4.07(1H, m), 6. 85— 6.90 (2H, m), 7.44— 7.48 (2H, m) . EI— MS ;m/z: 385 (M+) .
[0207] 工程 3 : (3R, 4R)— 3— [ (tert
Figure imgf000061_0001
4-(l, 1ージフ ルォロェチル） 3—メチルー 2 ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様の操作を行うこと により、標記化合物を茶色油状物として得た。
NMR(CDCl) δ :0.15 (3Η, s), 0.27 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.57(3
3
H, s), 1.71 (3H, dd, J=19.4, 18.1Hz), 3.54(1H, dd, J=17.7, 4.4Hz ), 5.99 (1H, brs).
FAB -MS; m/z : 280 (M + H) +.
[0208] 工程 4: (3R, 4R) - 1 ベンゾィル—3— [ (tert—ブチルジメチルシリル）ォキシ]― 4-(1, 1ージフルォロェチル） 3—メチルー 2 ァゼチジノン
上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 33と同様な操作を行うことにより、 標記化合物を無色油状物として得た。
— NMR(CDCl) δ :0.23 (3Η, s), 0.26 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.56(3
3
H, s), 1.79 (3H, dd, J=19.1, 18.4Hz), 4.37(1H, dd, J=15.2, 6. 1Hz ), 7.47-7.56 (3H, m), 7.95— 7.98 (2H, m) .
[0209] [参考例 44]
(3R, 4R)— 4 [(IS) フルォロェチル] 1 （イソプロポキシカルボ-ル） 3—
[化 52]
Figure imgf000061_0002
[0210] 参考例 31の工程 3で得た化合物を原料に用い、参考例 21と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色油状物として得た。
— NMR(CDCl) δ :1.05— 1.23(21H, m), 1.31— 1.36 (6H, m), 1.46
3
(3H, dd, J = 24.2, 6.6Hz), 4.25—4.34(1H, m), 4.93— 5.13 (3H, m) .
[0211] [参考例 45] [化 53]
Figure imgf000062_0001
[0212] 工程 1 : (3R, 4R)— 3— [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ]—4 ジフルォロメ チルー 1一（4ーメトキシフエ-ル）ー3—メチルー 2 ァゼチジノン
参考例 32の工程 1で得た化合物を原料に用い、参考例 43の工程 2と同様な操作 を行うことにより、標記化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
— NMR(CDCl) δ :0.22 (3Η, s), 0.29 (3H, s), 0.91 (9H, s), 1.61(3
3
H, s), 3.80 (3H, s), 3.97—4.03(1H, m), 5.81— 6.10(1H, m), 6.86— 6.90 (2H, m), 7.43— 7.47 (2H, m) .
EI-MS;m/z:371(M+).
[0213] 工程 2 : (3R, 4R)— 3— [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ]—4 ジフルォロメ チル 3 メチル 2 ァゼチジノン
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様の操作を行うこと により、標記化合物を茶色油状物として得た。
NMR(CDCl) δ :0.18-0.24 (6Η, m), 0.89 (9H, s), 1.58 (3H, s),
3
3.53-3.59(1H, m), 5.62— 5.93(1H, m), 6.01 (1H, brs) .
[0214] 工程 3： (3R, 4R)— 3— [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ]ー4ージフルォロメ チル— 1— (イソプロポキシカルボ-ル）—3—メチル—2 ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 21と同様な操作を行うことにより、 標記化合物を無色油状物として得た。
— NMR(CDCl) δ :0.18 (3Η, s), 0.24 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.32—1
3
.36 (6H, m), 1.61 (3H, s), 3.95 (1H, dt, J = 8.6, 4.3Hz), 5.06 (1H, se p, J = 6.3Hz), 5.93 (1H, ddd, J = 55.4, 54.0, 4.4Hz) .
[0215] [参考例 46]
[化 54]
Figure imgf000063_0001
[0216] 工程 1:(3R, 4R)— 3 ヒドロキシ一 1— (4—メトキシフエ-ル）一 3—メチル 4 トリ フルォロメチル 2—ァゼチジノン
N— (2, 2, 2 トリフルォロェチリデン）—4—メトキシァ-リン (J. Org. Chem.19 97, 62, 8826)を原料に用い、参考例 32の工程 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を淡赤色固体として得た。
— NMR(CDCl) δ :1.72 (3Η, s), 3.37(1H, brs), 3.80 (3H, s), 4.34 (
3
1H, q, J = 5.8Hz), 6.88— 6.92 (2H, m) , 7.38— 7.42 (2H, m) .
[0217] 工程 2: (3R, 4R)—1— (4—メトキシフエ-ル）—3—メチル—3— [(トリェチルシリル )ォキシ]—4 トリフルォロメチル一 2 ァゼチジノン
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 19の工程 2と同様な操作を行うこと により標記化合物を淡黄色油状物として得た。
NMR(CDCl) δ :0.68— 0.79 (6Η, m), 0.98 (9H, t, J = 8.1Hz), 1.6
3
5(3H, s), 3.79 (3H, s), 4.21 (1H, q, J = 5.9Hz) , 6.87— 6.90 (2H, m), 7.38— 7.41 (2H, m) .
[0218] 工程 3: (3R, 4R)—1—ベンゾィル—3—メチル—3— [(トリェチルシリル）ォキシ]— 4 トリフノレオロメチノレ 2 ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様の操作を行い、 次いで参考例 33と同様の操作を行うことにより、標記化合物を無色油状物として得た — NMR(CDCl) — 0.79 (6Η, m)
3 δ :0.67 , 0.97—1.02 (9H, m), 1.64 (
3H, s), 4.58(1H, q, J = 5.9Hz) , 7.48— 7.53 (2H, m), 7.61— 7.66(1H , m) , 7.96-7.98 (2H, m) .
[0219] [参考例 47]
3—メチルァゼチジン塩酸塩
[化 55]
Figure imgf000064_0001
[0220] 1—ベンズヒドリル一 3—メチレンァゼチジン（Chem. Pharm. Bull. 1973, 21, 2 28) (3.45g)をエタノール（50ml)に溶解し、 1規定塩酸エタノール（30ml)および 2 0%水酸化パラジウム炭素（1.50g)を加え水素雰囲気下、 3日間接触還元を行った 。触媒を濾去、母液を濃縮後、得られた残渣に 1規定塩酸水およびジクロロメタンを 加え、 10分間撹拌した。水層を減圧下留去することにより、標記化合物（1.54g)を 淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, d DMSO) δ :1.16 (3Η, d, J = 6.8Hz), 2.78— 2.
6
86 (1H, m), 3.43— 3.58 (2H, m), 3.77—4.01 (2H, m), 9.26 (2H, brs)
[0221] [参考例 48]
[化 56]
Figure imgf000064_0002
[0222] 工程 1： 1一べンズヒドリル 3, 3 ジフルォロアゼチジン
1 -ベンズヒドリルァゼチジン 3 オンを原料に用 、、ジェチルァミノ硫黄トリフル オライドの代わりにビス (メトキシェチル)ァミノ硫黄トリフルオライドを用いて参考例 18 の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色油状物として得た。 1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.51 (4Η, t, J=12.2Hz), 4.44 (1H, s),
3
7.20 (2H, tt, J = 7.3, 1.6Hz), 7.26— 7.30 (4H, m), 7.41— 7.44 (4H, m).
ESI— MS;m/z:260(M+H)+.
[0223] 工程 2 :3, 3 ジフルォロアゼチジン塩酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, d DMSO) δ :4.48 (4Η, t, J
6
H, s).
[0224] [参考例 49]
[化 57]
Figure imgf000065_0001
[0225] 工程 1: (R)— 2 メチルァゼチジンカルボン酸 tert ブチルエステル
(S) 2 （トルエン 4 スルホ -ルォキシメチル）ァゼチジンカルボン酸 tert— ブチルエステル (J. Med. Chem.2005, 24, 7637) (6.50g)をテトラヒドロフラン（ 16ml)に溶解し、 0°Cにて水素化トリェチルホウ素リチウム（1モル一テトラヒドロフラン 溶液） (76.2ml)を滴下し、室温にて 14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェ チルにて抽出し、 1規定塩酸水、飽和重曹水および飽和食塩水の順に洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [展開溶媒;酢酸ェチル: キサン = 1： 19 1： 1 (v/v) ]にて 精製し、標記化合物（1.48g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.37(3Η, d, J = 6.13Hz), 1.44 (9Η, s),
3
1.72-1.81 (1Η, m), 2.23— 2.32(1H, m), 3.81 (2H, t, J = 7.6Hz), 4. 23-4.32(1H, m).
[0226] 工程 2： (R) 2 メチルァゼチジン塩酸塩
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 25と同様な操作を行うことにより、 標記化合物を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.66 (3Η, d, J = 6.6Hz), 2.25— 2.36(1
3
H, m), 2.53-2.64(1H, m), 3.89—4.06 (2H, m), 4.56—4.67(1H, m ), 9.60 (2H, brs).
[0227] [参考例 50]
[化 58] 工程 3
Figure imgf000066_0001
[0228] 工程 1:(3R, 4S)-4-[(4S)-2, 2 ジメチル- 3 ジォキソラン 4 ィノレ]
1一（4ーメトキシフエニル） 3 [(トリ -II ノ、チ:3^、、ノ 2—ァゼキ、、 ノン
(3R, 4S)— 3 ァセトキシ一 4— [(4S)— 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソラン一 4—ィル]—1— (4—メトキシフエ-ル）一 2 ァゼチジノン (J. Org. Chem.1988, 5
3, 4227)を原料に用い、参考例 20の工程 2と同様な操作を行うことにより、標記化 合物を無色油状物として得た。
1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.10—1.16(18H, m), 1.18— 1.31 (3H
3
, m), 1.54 (3H, s), 1.58 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.83(1H, dd, J=8.8, 6 . 1Hz), 4.16 (1H, dd, J = 8.8, 6.1Hz), 4.28 (1H, dd, J = 8.8, 6.8Hz),
4.37—4.47(1H, m), 5.05(1H, d, J = 5.4Hz), 6.83— 6.86 (2H, m), 7. 62-7.69 (2H, m) .
[0229] 工程 2:(3R, 4S)— 4 [(IS)— 1, 2 ジヒドロキシェチル ] 1 （4ーメトキシフエ -ル） 3 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ] 2 ァゼチジノン
上記工程 1で得たィ匕合物（25g)をテトラヒドロフラン:水（3.5:1) (380ml)に溶解し 、p—トルエンスルホン酸 ·一水和物（3.17g, 16.7mmol)をカ卩ぇ 60°Cにて 24時間 攪拌した。氷冷下、炭酸水素ナトリウムにて中和し溶媒を減圧下、留去した。得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン = 1： 8〜 1： 2 (v/v) ]にて精製し、標記化合物 13.5gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.14(18H, t, J = 7.1Hz), 1.19— 1.33( 3H, m), 2.07(1H, dd, J = 7.8, 3.9Hz), 3.04 (1H, d, J = 2.9Hz), 3.63 -3.75 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.16—4.23(1H, m), 4.37(1H, dd, J = 5 .2, 2.8Hz), 5. 13 (1H, d, J = 5.2Hz), 6.86 (2H, dt, J = 9.8, 2.8Hz), 7 .38 (2H, dt, J = 9.8, 2.8Hz) .
[0230] 工程 3:(3R, 4R)-4-[(lR)-l, 2 ジフルォロェチル]—1— (4—メトキシフエ -ル） 3 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ] 2 ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、ジェチルァミノ硫黄トリフルオライドの代わ りにビス (メトキシェチル)ァミノ硫黄トリフルオライドを用いて、参考例 18の工程 1と同 様な操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.97—1.29(21H, m), 3.79 (3H, s), 4.
3
38-4.60 (2H, m), 4.72—4.95(1H, m), 5.00— 5.29(1H, m), 5.21(1 H, d, J=5.1Hz), 6.88 (2H, dt, J = 9.8, 2.8Hz), 7.46 (2H, dt, J = 9.8, 2.8Hz) .
ESI— MS;m/z:414(M+H)+.
[0231] 工程 4: (3R, 4R)-4-[(lR)-l, 2 ジフルォロェチル ] 3 [(トリイソプロピル シリノレ）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.10(18H, t, J = 6.6Hz), 1.13— 1.32(
3
3H, m), 4.03-4.15(1H, m), 4.53— 5.04 (3H, m), 5.16(1H, dd, J=4 .9, 3.4Hz), 5.95 (1H, brs) .
[0232] 工程 5： (3R, 4R) - 1 - (tert ブトキシカルボ-ル） 4— [ (1R)— 1, 2 ジフルォ 口ェチル ] 3 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ ] 2 ァゼチジノン
上記工程 4で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色固体として得た。
1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.09(18H, t, J = 6.2Hz), 1.14—1.29 (
3
3H, m), 1.52 (9H, s), 4.25—4.34(1H, m), 4.61—4.82 (2H, m), 4.9 4-5.13(1H, m), 5.16(1H, d, J = 5.9Hz) . [0233] [参考例 51]
[化 59]
Figure imgf000068_0001
工程 1:シス一 3 ァセトキシ一 1— (4—メトキシフエ-ル） 4— (3—メチル 3 ォ キセタ二ノレ） 2—ァゼチジノン
3 メチルォキセタン 3 カルボキシアルデヒド（US5354865)を原料に用い、 参考例 20の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た
H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.46 (3Η, s) , 2. 13 (3Η, s), 3.80 (3Η, s)
3
, 4.25(1H, d, J = 6.4Hz), 4.36(1H, d, J = 6.4Hz), 4.58(1H, d, J = 6.4 Hz), 4.69(1H, d, J = 5.2Hz), 4.92(1H, d, J = 6.4Hz), 6.15(1H, d, J = 5.2Hz), 6.87— 6.91 (2H, m), 7.18— 7.20 (2H, m) .
ESI— MS ;mZz: 306 (M+H)+.
[0235] 工程 2:シス一 3 ァセトキシ一 4— (3—メチル 3—ォキセタ -ル） 2 ァゼチジノ ン
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, d DMSO) δ :1.21 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.78(1
6
H, d, J=4.9Hz), 4.17(2H, dd, J = 5.9,1.6Hz), 4.43(1H, d, J = 5.9Hz ), 4.58(1H, d, J = 6.3Hz), 5.83(1H, dd, J = 2.7, 4.9Hz), 8.94(1H, br s).
ESI— MS;m/z:200(M+H)+. [0236] 工程 3:シス— 4— (3—メチル—3—ォキセタ -ル）—3— [(トリェチルシリル）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、トリイソプロビルシリルクロライドの代わりに トリェチルシリルクロライドを反応させ、参考例 20の工程 2と同様な操作を行うことによ り、標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.62— 0.74 (6Η, m), 0.96 (9Η, t, J = 7.
3
9Hz), 1.41 (3H, s), 3.69 (1H, d, J=4.9Hz), 4.31 (1H, d, J = 6.6Hz), 4.38(1H, d, J = 6.2Hz), 4.45(1H, d, J = 6.2Hz), 4.82(1H, d, J = 6.6H z), 4.87(1H, dd, J = 2.8, 4.9Hz), 6.25(1H, brs) .
[0237] 工程 4:シス 1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー4一（3—メチルー 3 ォキセタ-ル )一 3 [(トリェチノレシリノレ）ォキシ ] 2 ァゼチジノン
上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.59— 0.69 (6Η, m), 0.96 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.44 (3H, s), 1.51 (9H, s), 4.38 (1H, d, J = 6.3Hz), 4.40(1H, d , J = 6.3Hz), 4.47(1H, d, J = 6.1Hz), 4.64(1H, d, J = 6.3Hz), 4.81(1 H, d, J=6.3Hz), 4.93 (1H, d, J = 6.1Hz) .
ESI-MS;m/z:372(M+H)+.
[0238] [参考例 52]
(S)— 1 ァゼチジン 2—ィルメタノールシユウ酸塩
[化 60]
Figure imgf000069_0001
[0239] (S)— 2 （ヒドロキシメチル） 1 ァゼチジンカルボン酸 ベンジルエステル (Tet rahedron Lett.2004, 45, 3607) (1.0g)をエタノーノレ（10ml)【こ溶解し、ノ ラジ ゥム炭素（200mg)を加え水素雰囲気下、一晩接触還元を行った。触媒を濾去し、シ ユウ酸（244mg)を加え濃縮後、エタノールおよびイソプロパノールをカ卩ぇ析出した固 体を濾取、乾燥させることにより、標記化合物（324mg)を無色固体として得た。 iH—NMR (400MHz, D Ο) δ :2.40— 2.58 (2H, m), 3.85— 3.86 (2H, d,
2
J=4.8Hz), 3.90-3.96(1H, m), 4.04—4.11 (1H, m), 4.59—4.65(1 H, m).
FAB MS； m/z : 88 (M + H) +.
[0240] [参考例 53]
(S)— 1 ァゼチジン 2—ィルメタノールフマル酸塩
[化 61]
Figure imgf000070_0001
[0241] (S)— 2 （ヒドロキシメチル） 1 ァゼチジンカルボン酸 ベンジルエステル（500 mg)をエタノール（5ml)に溶解し、パラジウム炭素（lOOmg)を加え水素雰囲気下、 2時間接触還元を行った。触媒を濾去し、フマル酸（262mg)を加え濃縮後、酢酸ェ チルおよびイソプロパノールをカ卩ぇ析出した固体を濾取、乾燥させることにより、標記 化合物（389mg)を無色固体として得た。
iH—NMR (400MHz, D Ο) δ :2.40— 2.58 (2H, m), 3.85— 3.86 (2H, d,
2
J=4.8Hz), 3.90-3.96(1H, m), 4.04—4.11 (1H, m), 4.59—4.65(1
H, m), 6.71 (2H, s) .
FAB MS； m/z : 88 (M + H) +.
[0242] [参考例 54]
[化 62]
Figure imgf000070_0002
[0243] 工程 1: (3R, 4S) -3- (ベンジルォキシ）ー4 [(IS)—1, 2 ジヒドロキシェチル ]— 1— (4—メトキシフエ-ル） 3—メチル 2 ァゼチジノン
(3R, 43)—3—べンジルォキシー4 [(43)—2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキソ ラン一 4—ィル]—1— (4—メトキシフエ-ル）一 2 ァゼチジノン (J. Org. Chem. 19 98, 53, 4227) (3.75g)をテトラヒドロフラン（70ml)【こ溶解し、 78°C【こてリチウム ビス（トリメチルシリル)アミド（1モル一テトラヒドロフラン溶液） (24.5ml)をカ卩え、同温 にて 2時間半攪拌した。反応液にヨウ化メチル（2.44ml)を加え、室温で 2時間攪拌 した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩ぇ酢酸ェチルにて抽出し、飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を テトラヒドロフラン（80ml)に溶解し、水（40ml)および p トルエンスルホン酸 '一水和 物（0.37g)を加え、 2日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮、飽和重曹水を加え 酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下 溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸 ェチル: n キサン =1:3(νΖν)]にて精製し、標記化合物（3.0g)を褐色油状物 として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.72 (3Η, s), 2.82 (1Η, d, J=4.1Hz), 3
3
.66-3.71 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.09(1H, d, J=4.9Hz), 4.18—4.2 3(1H, m), 4.86(1H, d, J=ll.2Hz), 5.02(1H, d, J=ll.0Hz), 6.88(2 H, d, J=9.0Hz), 7.31-7.39 (5H, m), 7.44 (2H, d, J = 9.0Hz) .
工程 2: (3R, 4R)— 3 (ベンジルォキシ）—4 ホルミル— 1— (4—メトキシフエ- ル） 3—メチルー 2 ァゼチジノン
上記工程 1で得たィ匕合物（3.0g)を酢酸ェチル（30ml)に溶解し、水（15ml)およ びメタ過よう素酸ナトリウム（3.6g)を加え、 50°Cにて 3時間攪拌した。二層を分離後 、水層を酢酸ェチルにて抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水および飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合 物（2.4g)を淡褐色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.80 (3Η, s), 3.80 (3Η, s), 4.28 (1H, d
3
, J = 3.4Hz), 4.77(1H, d, J=ll.0Hz), 4.85(1H, d, J=ll.0Hz), 6.88 -6.91 (2H, m), 7.25— 7.34 (7H, m), 9.77(1H, d, J = 3.3Hz) . [0245] 工程 3： (3R, 4S)— 3 （ベンジルォキシ） 1一（4ーメトキシフエ-ル） 3 メチル 4 ビニノレ 2 ァゼチジノン
メチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（5.4g)をテトラヒドロフラン（50ml)に懸濁し —78°Cにて n—ブチルリチウム（1.59モルー n キサン溶液）（9.4ml)を加え、 室温で 20分間攪拌した。反応液を— 78°Cに冷却し、上記工程 2で得た化合物（3.2 5g)のテトラヒドロフラン（30ml)溶液を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n キサン =1:5 (v/v) ]にて精製し、標 記化合物（2.2g)を黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.70 (3Η, s), 3.79 (3Η, s), 4.33 (1H, d
3
, J = 8.0Hz), 4.75(1H, d, J=ll.2Hz), 4.87(1H, d, J=ll.2Hz), 5.46 (1H, d, J=ll.0Hz), 5.54(1H, d, J=17.3Hz), 6.06 (1H, ddd, J=17.9 , 9.8, 7.5Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.8Hz), 7.27— 7.42 (7H, m) .
[0246] 工程 4: (3R, 4S) 3 （ベンジルォキシ）ー3—メチルー 4 ビュルー2 ァゼチジ ノン
上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を褐色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.66 (3Η, s), 3.99 (1Η, d, J = 8.3Hz), 4
3
.69(1H, d, J=ll.2Hz), 4.82(1H, d, J=ll.2Hz), 5.30— 5.39 (2H, m ), 5.97-6.10 (2H, m), 7.28— 7.36 (5H, m) .
[0247] 工程 5:(3R, 4S)— 4—ェチル—3—メチル—3— [(トリェチルシリル）ォキシ ]—2— ァゼチジノン
上記工程 4で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 3と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.63— 0.79 (6Η, m), 0.90—1.00(12Η
3
, m), 1.48-1.73 (2Η, m), 1.60 (3Η, s), 3.26 (1H, t, J = 7.1Hz), 5.90 (1H, brs). [0248] 工程 6: (3R, 4S)—1—ベンゾィル—4 ェチル—3—メチル—3— [(トリェチルシリ ル）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 5で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 33と同様な操作を行うことにより、 標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.68— 0.81 (6Η, m), 0.97—1.05(12Η
3
, m), 1.57 (3Η, s), 1.74—1.86(1Η, m), 1.95— 2.07(1Η, m), 3.94(1 Η, dd, J = 9.3, 4.1Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.57(1H, t, J = 7.3Hz ), 7.91 (2H, d, J = 9.0Hz).
[0249] [参考例 55]
[化 63]
Figure imgf000073_0001
[0250] 工程 1: (3R, 4S) 3 （ベンジルォキシ）ー4 （ヒドロキシメチル） 1 （4ーメトキ シフエ-ル） 3—メチルー 2 ァゼチジノン
参考例 54の工程 2で得た化合物（3.00g)をメタノール (30ml)とテトラヒドロフラン（ 30ml)の混合溶媒に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（29 lmg)をカ卩え、室温で 20分 攪拌した。反応液に水、酢酸ェチルを加えて分液し、水層から酢酸ェチルで有機物 を抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減 圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒； 酢酸ェチル: へキサン =1:2(νΖν)]にて精製し、標記化合物（3. Olg)を無色 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.74 (3Η, s), 2.52 (1Η, t, J = 6.9Hz), 3
3
.79 (3H, s), 3.97-4.09 (3H, m), 4.86 (1H, d, J=10.8Hz), 5.01 (1H, d, J=ll.0Hz), 6.87-6.91 (2H, m), 7.28— 7.41 (7H, m) .
[0251] 工程 2: (3R, 4S)— 3 （ベンジルォキシ） 1 （4ーメトキシフエ-ル） 3 メチル -4- (トリフルォロメタンスルホ -ルォキシメチル）ー2—ァゼチジノン 上記工程 1で得たィ匕合物（lOOmg)をジクロロメタン（5ml)に溶かし、 0°Cにてトリフ ルォロメタンスルホン酸無水物（103 μ 1)、トリエチルァミン（106 μ 1)を加え、室温に 戻して 1時間攪拌した。トリフルォロメタンスルホン酸無水物（103 1)、トリェチルアミ ン（106 1)を追加し、室温で 15分攪拌した。反応液に水を加えて分液し、水層から ジクロロメタンで有機物を抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー [展開溶媒;酢酸ェチル： η -へキサン = 1:17 (ν/ν) ]にて精製し、標記 化合物（126mg)を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.74 (3Η, s), 3.80 (3Η, s), 4.24 (1H, t,
3
J = 5.4Hz), 4.72(1H, dd, J=ll.0, 5.9Hz), 4.84 (1H, d, J=ll.3Hz), 4.92-4.97(1H, m), 4.92(1H, d, J=ll.5Hz), 6.88— 6.93 (2H, m), 7 .29-7.41 (7H, m).
ESI— MS;m/z:460(M+H)+.
[0252] 工程 3: (3R, 4R)— 3 (ベンジルォキシ） 4 フルォロメチル一 1— (4—メトキシ フエニル） 3—メチル 2 ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物（126mg)をァセトニトリル（5ml)に溶かし、フッ化テトラ— n—ブチルアンモ -ゥム（1モルーテトラヒドロフラン溶液）（1.26ml)を加え、室温で 4 5分間攪拌した。反応液に水、酢酸ェチルを加えて分液し、水層から酢酸ェチルで 有機物を抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開 溶媒;酢酸ェチル: n キサン = 1： 17(v/v) ]にて精製し、標記化合物（73mg) を無色非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.72 (3Η, s), 3.79 (3Η, s), 4.18 (1H, dd
3
d, J=14.5, 6.9, 2.9Hz), 4.65—4.99 (4H, m), 6.87— 6.91 (2H, m), 7 .26-7.37 (5H, m), 7.46-7.51 (2H, m) .
ESI— MS;m/z:330(M+H)+.
[0253] 工程 4: (3R, 4R)-3- (ベンジルォキシ）ー4 フルォロメチルー 3—メチルー 2— ァゼチジノン
上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を茶色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.68 (3Η, s), 3.76— 3.82(1Η, m), 4.4
3
9-4.80 (2Η, m), 4.71 (1H, d, J=ll.3Hz), 4.84(1H, d, J=ll.3Hz), 6.35 (1H, brs), 7.26— 7.36 (5H, m) .
ESI MS； m/z :224(M+H) +.
[0254] 工程 5: (3R, 4R)—4 フルォロメチル— 3 ヒドロキシ— 3—メチル—2 ァゼチジ ノン
上記工程 4で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 19の工程 1と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.61 (3Η, s), 3.39 (1Η, d, J = 2.4Hz), 3
3
.76 (1H, ddd, J=15.9, 6.4, 3.6Hz), 4.56—4.83 (2H, m), 6.29(1H, brs) .
ESI— MS;m/z:134(M+H)+.
[0255] 工程 6: (3R, 4R)—4 フルォロメチル— 3—メチル—3— [(トリェチルシリル）ォキシ ]一 2—ァゼチジノン
上記工程 5で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 19の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.61— 0.76 (6Η, m), 0.96 (9Η, t, J = 8.
3
1Hz), 1.56 (3H, s), 3.66— 3.73(1H, m), 4.47(1H, ddd, J =48.4, 9.7 , 8.5Hz), 4.67(1H, ddd, J =46.6, 10.0, 3.7Hz), 6.21 (1H, brs). ESI -MS; m/z :248 (M+H)+.
[0256] 工程 7: (3R, 4R)— 1一（tert ブトキシカルボ-ル）ー4 フルォロメチルー 3—メチ ノレ 3 [(トリェチノレシリノレ）ォキシ ] 2 ァゼチジノン
上記工程 6で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.64— 0.74 (6Η, m), 0.96 (9Η, t, J = 7. 8Hz), 1.53 (9H, s), 1.59 (3H, s), 3.91 (1H, ddd, J=15.1, 5.5, 4.2Hz ), 4.59-4.80 (2H, m) .
ESI— MS ;mZz: 348 (M+H)+.
[参考例 56]
(3R, 4R)—3— [(tert ブチルジメチルシリル）ォキシ]ー4 （1, 1ージフルォロェ チル）—1— (イソプロポキシカルボ-ル）—3—メチル—2 ァゼチジノン
[化 64]
Figure imgf000076_0001
参考例 43の工程 3で得た化合物を原料に用い、参考例 21と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.17(3Η, s), 0.26 (3Η, s), 0.89 (9Η, s)
3
, 1.32-1.36 (6H, m), 1.61 (3H, s), 1.74 (3H, t, J=18.7Hz), 3.96(1 H, dd, J=15.0, 4.9Hz), 5.06 (1H, 7重線， J = 6.2Hz) .
[参考例 57]
(3R, 4R)— 1 （イソプロポキシカルボ-ル） 3—メチルー 3 [ (トリエチルシリル） ォキシ]—4 トリフルォロメチル一 2 ァゼチジノン
[化 65]
Figure imgf000076_0002
参考例 46の工程 2で得た化合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様の操作 を行い、次いで参考例 21と同様の操作を行うことにより、標記化合物を黄色油状物と して得た。
— NMR(CDCl) δ :0.64— 0.77 (6Η, m), 0.96 (9H, t, J = 8.1Hz), 1.3
3
2—1.36 (6H, m), 1.65 (3H, s), 4. 14(1H, q, J = 5.9Hz), 5.07(1H, 7重 線， J = 6.3Hz).
[参考例 58]
[化 66] 丁.：程 4
Figure imgf000077_0001
[0260] 工程 1： (3R, 4R)—4 ホルミル—（4—メトキシフエ-ル） 3— [ (トリイソプロビルシ リル）ォキシ] 2—ァゼチジノン
参考例 50の工程 2で得た化合物を原料に用い、参考例 54の工程 2と同様な操作 を行うことにより、標記化合物を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.07—1.27(21Η, m), 3.78 (3Η, s), 4.
3
46 (1Η, dd, J=4.2, 5.4Hz), 5.30(1H, d, J = 5.4Hz), 6.84— 6.88 (2H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 9.77(1H, d, J=4.2Hz) .
[0261] 工程 2: (3R, 4S) - (4—メトキシフエ-ル）—3 [(トリイソプロビルシリル）ォキシ] 4 ビュル 2 ァゼチジノン
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 54の工程 3と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.05— 1.29(21Η, m), 3.78 (3Η, s), 4.
3
57(1Η, dd, J = 8.3, 5.2Hz), 5. 10(1H, d, J = 5.2Hz), 5.44— 5.53 (2H, m), 5.93-6.02(1H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.1 Hz).
ESI— MS ;mZz: 376 (M+H)+.
[0262] 工程 3: (3R, 4S)—3 ヒドロキシ—（4—メトキシフエ-ル）—4 ビュル— 2 ァゼ 上記工程 2で得た化合物 (4.80g)をテトラヒドロフラン（100ml)に溶解し、 0°Cにて フッ化テトラー n—ブチルアンモ -ゥム（1モルーテトラヒドロフラン溶液）（19.2ml)を 加え、 0°Cにて 1時間攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸ェチルで抽出、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n キサン = 5： 9 1： 1 (v/v) ]にて精製して、標記化合物（2.31g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :2.90 (1Η, d, J = 8.3Hz), 3.78 (3H, s), 4
3
.70(1H, td, J = 6.1, 0.6Hz), 5.07(1H, dd, J = 8.2, 5.3Hz), 5.47— 5. 58 (2H, m), 5.94— 6.03 (1H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.36 (2H, d , J = 8.8Hz).
ESI-MS;m/z:220(M+H)+.
[0263] 工程 4: (3R, 4S)—4 シクロプロピル一 3 ヒドロキシ一（4—メトキシフエ-ル） 2 ーァゼチジノン
上記工程 3で得た化合物（1.16g)を 1, 2 ジクロロェタン（50ml)に溶解し、アル ゴン雰囲気下、室温にてジェチル亜鉛（1モルー n キサン溶液） (62.9ml)をカロ え 10分間攪拌した。次いで、この反応溶液にジョードメタン（10. 1ml)を滴下し、室 温にて 7時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え酢酸ェチルで 抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n キ サン = 1 :4 1： 1 (v/v) ]にて精製して、標記化合物（0.62g)を無色固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.33— 0.39(1Η, m), 0.51— 0.57(1Η,
3
m), 0.75-0.88 (2Η, m), 1.02—1.11(1Η, m), 3.45(1Η, d, J = 7.1Hz ), 3.52(1H, dd, J = 9.1, 5.2Hz), 3.79 (3H, s), 4.99(1H, dd, J = 6.9, 4 .9Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8Hz) .
ESI— MS;m/z:234(M+H)+.
[0264] 工程 5: (3R, 4S) 4ーシクロプロピル一（4ーメトキシフエ-ル）ー3— [(トリイソプロ ピノレシリノレ）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 4で得たィ匕合物を原料に用い、トリェチルシリルクロライドの代わりにトリイ ソプロビルシリルクロライドを反応させ、参考例 19の工程 2と同様な操作を行うことによ り、標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.27— 0.32(1Η, m), 0.49— 0.54(1Η,
3
m), 0.67-0.73(1Η, m), 0.76— 0.82(1Η, m), 1.11— 1.28(22Η, m), 3.45 (1Η, dd, J = 9.3, 4.9Hz), 3.79 (3H, s), 5.03 (1H, d, J=4.9Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.1Hz) .
ESI— MS;m/z:390(M+H)+.
[0265] 工程 6: (3R, 4S)—4 シクロプロピル— 3— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ ]—2— ァゼチジノン
上記工程 5で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡褐色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.17— 0.30 (2Η, m), 0.55— 0.65 (2Η,
3
m), 1.04-1.28(22H, m), 3.06 (1H, dd, J = 8.8, 4.7Hz), 4.95 (1H, d d, J=4.7, 2.5Hz), 5.85 (1H, brs) .
ESI— MS;m/z:284(M+H)+.
[0266] 工程 7: (3R, 4S)—1—ベンゾィル—4 シクロプロピル— 3— [(トリイソプロピルシリ ル）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 6で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 33と同様な操作を行うことにより、 標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.32— 0.37(1Η, m), 0.64— 0.73 (2Η,
3
m), 0.79-0.84(1Η, m), 1.07—1.28(22Η, m), 3.83(1Η, dd, J = 9.3 , 6.4Hz), 5.04(1H, d, J = 6.4Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.57(1H, t t, J = 7.5, 1.5Hz), 7.94-7.96 (2H, m) .
ESI— MS;m/z:410(M + Na)+.
[0267] [参考例 59]
[化 67]
Figure imgf000080_0001
[0268] 工程 1 : (3R, 4R — 3— [ (tert -ブチルジメチルシリル）ォキシ] 1— (4 メトキシ フエニル） 3 メチル 4 トリフルォロメチル 2 ァゼチジノン
参考例 46の工程 1で得た化合物を原料に用い、参考例 43の工程 2と同様な操作 を行うことにより標記化合物を茶色油状物として得た。
— NMR(CDCl) δ :0.20 (3Η, s), 0.29 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.64(3
3
H, s), 3.80 (3H, s), 4.21 (1H, q, J = 5.9Hz) , 6.87— 6.92 (2H, m), 7.3 8-7.42 (2H, m).
[0269] 工程 2 : (3R, 4R)— 3— [ (tert -ブチルジメチルシリル）ォキシ] 1 (イソプロポキ シカノレボニノレ） - 3—メチノレ 4—トリフノレオロメチノレ -2-ァゼチジノン
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様の操作を行い、 次いで参考例 21と同様の操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色油状物として 得た。
— NMR(CDCl) δ :0.16 (3Η, s), 0.24 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.33— 1
3
.37 (6H, m), 1.64 (3H, s), 4.15 (1H, q, J = 5.9Hz), 5.07(1H, 7重線， J =6.3Hz).
[0270] [参考例 60]
[化 68]
,ΝγΟΗΟ
、ノ -Ν
一 工程 3
Figure imgf000080_0002
[0271] 工程 1:4—メトキシ— N— [(E)—2 ピリミジ -ルメチリデン]ァ-リン 参考例 28の工程 2で得た化合物（15g)をベンゼン（300ml)に溶解し、 p ァ-シ ジン（13. 7g)および無水硫酸ナトリウム（20g)を加え室温にて、 3時間撹拌した。不 溶物をろ去、母液を濃縮後、得られた残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取、 乾燥させることにより標記化合物（22. 5g)を淡黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 85 (3Η, s) , 6. 95— 6. 99 (2Η, m) , 7. 3
3
4 (1H, t, J=4. 9Hz) , 7. 46— 7. 49 (2H, m) , 8. 70 (1H, s) , 8. 92 (2H, d, J =4. 9Hz) .
[0272] 工程 2 :シス—3— [ (tert—ブチルジメチルシリル）ォキシ ]—1— (4ーメトキシフエ- ル）—3—メチル—4— (2—ピリミジニル）—2—ァゼチジノン
ジイソプロピルアミン（18ml)のテトラヒドロフラン溶液（200ml)を氷冷し、 n—ブチ ルリチウム（1. 58モル— n—へキサン溶液）（80ml)を滴下し 15分攪拌した。次いで 、反応液を— 78°Cに冷却し、メチル (S) - (一） 2— [(tert—ブチルジメチルシリ ル）ォキシ]プロピオナート (J. Org. Chem. 2002, 67, 772) (25. 8g)のテトラヒドロ フラン溶液（100ml)を滴下し 30分攪拌した。上記工程 1で得たィ匕合物（24g)をテト ラヒドロフラン（200ml)に溶力した溶液を滴下し一晩かけて室温まで昇温した。飽和 塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出、飽和重曹水、飽和食塩水の順 に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒;酢酸ェチル: n—へキサン = 1： 5 (v/v) ] にて精製し、エーテル Zn—へキサンをカ卩ぇ析出した固体を濾取、乾燥させることに より、標記化合物（15. 2g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 0. 05 (3Η, s)、 0. 18 (3Η, s)、 0. 52 (9H, s)
3
、 1. 55 (3H, s) , 1. 76 (3H, s) , 3. 76 (3H, s) , 5. 06 (1H, s) , 6. 80— 6. 83 ( 2H, m) , 7. 19- 7. 29 (3H, m) , 8. 73 (2H, d, J=4. 9Hz) .
[0273] 工程 3 : (3R, 4S) 3— [ (tert—ブチルジメチルシリル）ォキシ ] 3—メチルー 4一 ( 2—ピリミジニノレ） 2—ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料として用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行 つた後、得られたラセミ体を光学活性カラム（CHIRALCEL OD— H,ダイセルィ匕 学工業 (株)）により分割することにより、標記化合物を淡黄色固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :— 0.01 (3H, s), 0. 14 (3H, s), 0.50 (9H,
3
s), 1.74 (3H, s), 4.74 (1H, s), 6.31 (1H, s), 7.22(1H, t, J=4.9Hz), 8 .74 (2H, d, J=4.9Hz).
[0274] 工程 4: (3R, 4S)— 1一べンゾィルー 3— [(tert—ブチルジメチルシリル）ォキシ] 3—メチル—4— (2 ピリミジニル）—2 ァゼチジノン
上記工程 3で得たィ匕合物を原料として用い、参考例 33と同様な操作を行うことによ り、標記化合物を無色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.06 (3Η, s), 0. 15 (3Η, s), 0.53 (9H, s)
3
, 1.79 (3H, s), 5.31 (1H, s), 7.20(1H, t, J=4.9Hz), 7.45— 7.53 (2H , m), 7.58-7.63(1H, m), 8.06— 8.10 (2H, m), 8.72 (2H, d, J=4.9H z).
[0275] [参考例 61]
[化 69]
Figure imgf000082_0001
[0276] 工程 1： (R)— 2 （トルエン 4 スルホ -ルォキシメチル）ァゼチジンカルボン酸 t ert ブチルエステル
(R)— 2—（ヒドロキシメチル） 1 ァゼチジンカルボン酸 tert ブチルエステル（ 1.40g)およびピリジン（5.6ml)をジクロロメタン（14ml)に溶解し、 0°Cにて p トル エンスルホ-ル クロライド（2.14g)を加え、室温で 24時間攪拌した。反応液に水を 加え、酢酸ェチルにて抽出し、 1規定塩酸水および飽和食塩水の順に洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n キサン = 1： 19〜2： 3 (v/v) ]にて精製 し、標記化合物（2.36g)を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.37(9Η, s), 2. 10— 2.20(1Η, br), 2.2
3
0-2.30(1Η, br), 2.44 (3Η, s), 3.72— 3.83 (2Η, m), 4.13(1H, dd, J = 10.2, 2.8Hz), 4.22-4.29(1H, br), 4.30—4.36(1H, br), 7.34 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.80 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
[0277] 工程 2: (S)— 2 メチルァゼチジンカルボン酸 tert ブチルエステル
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 49の工程 1と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.37(3Η, d, J = 6.1Hz), 1.44 (9H, d, J
3
=1. OHz), 1.71-1.81 (1H, m), 2.23— 2.32(1H, m), 3.81 (2H, t, J = 7.6Hz), 4.23-4.32(1H, m) .
[0278] 工程 3： (S) 2 メチルァゼチジン塩酸塩
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 25と同様な操作を行うことにより、 標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.67(3Η, d, J = 6.9Hz), 2.26— 2.37(1
3
Η, m), 2.54-2.64(1Η, m), 3.91—4.08 (2Η, m), 4.58—4.69(1Η, m ), 9.59 (2Η, brs).
[0279] [参考例 62]
[化 70]
Figure imgf000083_0001
[0280] 工程 1: (3R, 4R)— 3 （ベンジルォキシ）ー4 [(IS)—1 フルォロェチル ]ー1
- (4—メトキシフエ-ル） 3—メチル 2 ァゼチジノン
参考例 31の工程 1で得た化合物（1.6g)をテトラヒドロフラン (40ml)に溶解し、—7 8°Cにてリチウムビス（トリメチルシリル)アミド（1モル一テトラヒドロフラン溶液） (12.2 ml)を加え、同温にて 2時間半攪拌した。反応液にヨウ化メチル（1.2ml)をカ卩え、 0 °Cで 1時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え酢酸ェチルにて 抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキ サン =1:8 (vZv)]にて精製し、標記化合物（1.2g)を黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.35 (3Η, dd, J = 25.6, 6.8Hz), 1.72(3
3
H, s), 3.80 (3H, s), 4.23(1H, d, J=17.6Hz), 4.81 (1H, d, J=12.0Hz) , 4.91 (1H, d, J=ll.5Hz), 5.00— 5.19(1H, m), 6.89 (2H, d, J = 8.8H z), 7.29-7.38 (5H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.5Hz) .
[0281] 工程 2: (3R, 4R)— 3 （ベンジルォキシ） 4 [(1S)— 1 フルォロェチル] 3 ーメチルー 2—ァゼチジノン
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を橙色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.38 (3Η, dd, J = 24.9, 6.3Hz), 1.69(3
3
H, s), 3.64(1H, dd, J=12.4, 5.9Hz), 4.74 (1H, d, J=ll.2Hz), 4.84 (1H, d, J=ll.5Hz), 4.85— 5.04 (1H, m), 5.83(1H, brs), 7.27— 7.36 (5H, m) .
[0282] 工程 3:(3R, 4R)— 4— [(IS)— 1—フルォロェチル]—3—メチル—3— [(トリェチ ルシリル）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、トリイソプロビルシリルクロライドの代わりに トリェチルシリルクロライドを用いて、参考例 18の工程 3と同様な操作を行うことにより 、標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.65— 0.74 (6Η, m), 0.97(9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.37 (3H, dd, J = 24.6, 6.6Hz), 1.57 (3H, s), 3.51 (1H, dd, J=l 2.7, 5.9Hz), 4.74-4.92(1H, m), 5.93(1H, brs).
[0283] 工程 4:(3R, 4R)—1—べンゾィルー 4 [(IS)— 1 フルォロェチル ]ー3 メチル
3 [(トリェチノレシリノレ）ォキシ ] 2 ァゼチジノン
上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 33と同様な操作を行うことにより、 標記化合物を無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.69— 0.80 (6Η, m), 1.00 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.48 (3H, dd, J = 23.9, 7.6Hz), 1.60 (3H, s), 4.15(1H, dd, J=l 6.8, 4.6Hz), 5.03-5.21 (1H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.60(1H t, J = 7.8Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.3Hz) .
[0284] [参考例 63]
(3R, 4R) 4 フルォロメチルー 1 （イソプロポキシカルボ-ル） 3—メチルー 3 [ (トリエチノレシリノレ）ォキシ] 2—ァゼチジノン
[化 71]
Figure imgf000085_0001
参考例 55の工程 6で得た化合物を原料に用い、参考例 21と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1)
3 δ :0.64— 0.73 (6Η, m), 0.96 (9Η, t, J = 7.
8Hz), 1.33 (3H, d, J=4.4Hz), 1.34 (3H, d, J=4.4Hz), 1.59 (3H, s), 3.94(1H, ddd, J=15.0, 5.0, 4.4Hz), 4.61—4.82 (2H, m), 5.05(1H , 7重線， J = 6.1Hz).
[0285] [参考例 64]
[化 72]
Figure imgf000085_0002
[0286] 工程 1: (3R, 4S)— 3_ (ベンジルォキシ） 1一（4ーメトキシフヱ-ル）ー4 [ (2R) ーテトラヒドロフラン 2 -ィル ] 2—ァゼチジノン
(2R)—テトラヒドロフラン一 2—カルボキシアルデヒド（Can. J. Chem.1983, 61, 1383)を原料に用い、ァセトキシァセチルクロライドの代わりにベンジルォキシァセチ ルクロライドを用いて参考例 20の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を 無色の固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.58— 1.68(1Η, m), 1.85— 1.94 (2Η,
3
m), 2.22-2.33(1Η, m), 3.72— 3.79(1Η, m), 3.78 (3Η, s), 3.89— 3 .96(1H, m), 4.09—4.24 (2H, m), 4.74 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.77(1H, d, J=12.0Hz), 4.97(1H, d, J=ll.7Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.2 9-7.40 (5H, m), 7.64 (2H, d, J = 9.8Hz) .
[0287] 工程 2: (3R, 4S)—3— (ベンジルォキシ） 4— [(2R)—テトラヒドロフラン一 2—ィ ル ] 2—ァゼチジノン
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を褐色の固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.46— 1.56(1Η, m), 1.87—1.97 (2Η,
3
m), 2.09-2.20(1Η, m), 3.58(1Η, dd, J=9.0, 5.1Hz), 3.71— 3.87( 2H, m), 4.03-4.11(1H, m), 4.66—4.72 (2H, m), 4.92(1H, d, J=ll .7Hz), 6.23(1H, brs), 7.27— 7.38 (5H, m) .
[0288] 工程 3:(3R, 4S)— 4— [(2R)—テトラヒドロフラン一 2—ィル]—3— [(トリェチルシリ ル）ォキシ] 2—ァゼチジノン
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、トリイソプロビルシリルクロライドの代わりに トリェチルシリルクロライドを用いて参考例 18の工程 3と同様な操作を行うことにより、 標記化合物を無色の油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.64— 0.73 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 8.
3
1Hz), 1.43-1.56(1H, m), 1.87—1.97 (2H, m), 2.03— 2.15(1H, m) , 3.51 (1H, dd, J = 9.2, 5. OHz), 3.70— 3.78(1H, m), 3.79— 3.86(1H , m), 3.94-4.02(1H, m), 4.85(1H, dd, J = 5.1, 2. OHz), 6.16(1H, br s).
[0289] 工程 4: (3R, 4S)—1— (tert ブトキシカルボ-ル）ー4 [(2R)—テトラヒドロフラ ン— 2—ィル]—3 [(トリェチルシリル）ォキシ ]—2 ァゼチジノン
上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、参考例 18の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色の油状物として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 0. 65— 0. 73 (6H, m) , 0. 98 (9H, t, J = 7.
3
6Hz) , 1. 52 (9H, s) , 1. 71— 1. 82 (1H, m) , 1. 84—1. 95 (2H, m) , 2. 04— 2. 13 (1H, m) , 3. 75— 3. 81 (1H, m) , 3. 85— 3. 91 (1H, m) , 4. 02—4. 07 (1H, m) , 4. 15 (1H, dd, J= 13. 9, 6. 6Hz) , 4. 85 (1H, d, J = 6. 1Hz) .
[0290] [実施例 1]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 9, 10— [ (IS) - 2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ] 2 (ベンゾィルォキシ） 5, 20 ェポキ シ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル (2R, 3S)— 3— (tert—ブトキシカ ノレボニノレアミノ） 2—ヒドロキシ一 3— (2—ピリジル）プロピオナート
[化 73]
Figure imgf000087_0001
[0291] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [ (1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)— 3—（tert ブトキシカルボ -ルァミノ）— 2—ヒドロキシ— 3— (2—ピリジル）プロピオナート（Bioorg. Med. Che m. Lett. 2003, 13, 185) (50mg)をテトラヒドロフラン（lml)、アセトン（lml)およ び水（lml)に溶解し、室温にて四酸化オスミウム（0. 76mg)および N—メチルモル ホリン— N—ォキシド（36. 3mg)をカ卩え、 6時間撹拌した。反応液に 10%チォ硫酸 ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルにて抽出し、飽和重曹水および飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をテトラヒド 口フラン（lml)、メタノール（lml)および水（lml)に溶解し、室温にてメタ過よう素酸 ナトリウム（154mg)を加え、 2時間半撹拌した。反応液に水および飽和食塩水をカロ え、酢酸ェチルにて抽出し、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をメタノール（2ml)に溶解し、室温にてトリェチ ルァミン（0.0418ml)およびァゼチジン塩酸塩（29mg)をカ卩え、 24時間撹拌した。 反応液を濃縮し、残渣をメタノール（2ml)に溶解、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド（ 67mg)を加え、室温にて 2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチル にて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去後、残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒；クロ口ホルム：メタノ ール =20:1 (vZv)]を用いて精製し、標記化合物（21.4mg)を白色の非晶質固体 として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22— 2.24 (9Η, m), 1.25 (3Η, s), 1.4
3
4(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.31— 2.37(1H, m ), 2.34 (3H, s), 2.75(1H, dd, J=12.7, 5.9Hz), 2.84(1H, dd, J=12.7 , 4.2Hz), 2.92(1H, d, J = 5.1Hz), 3.36— 3.40 (4H, m), 4.12(1H, d, J =7. 1Hz), 4.22(1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.86—4. 92 (3H, m), 5.20(1H, d, J = 7.3Hz), 5.35(1H, d, J = 8.3Hz), 5.94— 5 .99 (2H, m), 6.08 (1H, t, J = 8.2Hz), 7.21— 7.25(1H, m), 7.41— 7.4 9(3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 7.72(1H, dt, J = 7.7, 1.7Hz), 8.1 3(2H, d, J = 7.7Hz), 8.54(1H, d, J=4.4Hz) .
MS (FAB) m/z : 876 (M +H) +.
[実施例 2]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 9, 10— [(IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ] 2 (ベンゾィルォキシ） 5, 20 ェポキ シ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル (2R, 3S)— 3— (tert—ブトキシカ ルポ-ルァミノ） -3- (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナート [化 74]
Figure imgf000088_0001
[0293] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナート（Bioo rg. Med. Chem. Lett.2004, 14, 3209)を原料に用!/、、実施 ί列 1と同様な操作 を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.25— 2.18 (9Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.42 -2.48 (IH, m), 2.76 (IH, dd, J=12.5, 5.7Hz), 2.84(1H, dd, J=12. 5, 4.4Hz), 2.93 (IH, d, J = 5.1Hz), 3.36— 3.41 (4H, m), 4.13(1H, d , J = 7.1Hz), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.68(1 H, d, J=2.7Hz), 4.88(1H, t, J = 5.1Hz), 4.91 (IH, s), 5.22(1H, d, J =6.8Hz), 5.65(1H, d, J = 8.3Hz), 5.99(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.08(1H , t, J = 8.5Hz), 6.21 (IH, d, J = 8.8Hz), 7.28— 7.33(1H, m), 7.42— 7 .49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8. 12— 8.14 (2H, m), 8.40(1H, d, J=4.6Hz).
MS (FAB) m/z : 894 (M +H) +.
[0294] [実施例 3]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベンゾィルォ キシ）ー5, 20 エポキシ—9, 10— [(IS)— 2—（3 フルォロアゼチジノ）ェチリデ ンジォキシ]—1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert— ブトキシカルボ-ルァミノ）—2 ヒドロキシ— 3— (2 ピリジル）プロピオナート
[化 75]
Figure imgf000089_0001
[0295] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ ニノレアミノ） 2 ヒドロキシー 3—（2 ピリジル）プロピオナートおよび参考例 24のェ 程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合 物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.25— 2.13 (7Η, m), 1.26 (3Η, s), 1.4
3
4(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.31— 2.38(1H, m ), 2.35 (3H, s), 2.82(1H, dd, J=12.3, 5.5Hz), 2.89— 2.93 (2H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.77— 3.82 (2H, m), 4. 13(1H, d, J = 7.1Hz), 4. 21 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.86—4.92 (3H, m), 5 .07-5.24 (2H, m), 5.35(1H, d, J = 9.3Hz), 5.94— 5.98 (2H, m), 6.0 9(1H, t, J = 7.8Hz), 7.22— 7.25(1H, m), 7.41— 7.49 (3H, m), 7.60 ( 1H, t, J = 7.6Hz), 7.72(1H, t, J = 7.6Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.6Hz), 8. 54 (1H, d, J = 3.9Hz).
MS (FAB) m/z : 894 (M +H) +.
[0296] [実施例 4]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）ー5, 20 エポキシ—9, 10— [(IS)— 2—（3 フルォロアゼチジノ）ェチリ デンジォキシ ] 1 ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert —ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ヒドロキシプロ ピオナート
[化 76]
Figure imgf000090_0001
[0297] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 24の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと〖こ より、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26— 2.16 (7Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.42 -2.48 (1H, m), 2.82(1H, dd, J=12.3, 5.7Hz), 2.92 (2H, dd, J=12. 3, 4.4Hz), 3.27-3.39 (2H, m), 3.76— 3.84 (2H, m), 4.14(1H, d, J= 7. 1Hz), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.67(1H, d , J = 2.2Hz), 4.87-4.92 (2H, m), 5.07— 5.23 (2H, m), 5.64(1H, d, J =8.8Hz), 5.99(1H, d, J=4.9Hz), 6.09(1H, t, J = 8.3Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.43— 7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.6Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.6Hz), 8.40(1H, d, J=4.2Hz) .
MS (FAB) m/z : 912 (M + H) +.
[0298] [実施例 5]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3 ヒドロキシァ ゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3S)-3-(tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー2 ヒドロキシー3—（2 ピリジル）プロピオナート [化 77]
Figure imgf000091_0001
[0299] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ） 2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ ニノレアミノ）ー2 ヒドロキシー3—（2 ピリジル）プロピオナートおよび 3 ァゼチジノ ール塩酸塩を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白 色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.13 (8Η, m), 1.26 (3Η, s), 1.4
3
4(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.31— 2.37(1H, m ), 2.35 (3H, s), 2.76-2.82(1H, m), 2.86— 2.93 (2H, m), 3.07— 3.1 4(2H, m), 3.74-3.80 (2H, m), 4.12(1H, d, J = 7.1Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.46—4.50(1H, m), 4.86—4.92 (3H, m), 5.20(1H, d, J = 6.1Hz), 5.35(1H, d, J = 9.0Hz), 5.98 (2H, s ), 6.09(1H, s), 7.21-7.25(1H, m), 7.41— 7.50 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.6Hz), 7.72(1H, t, J = 7.6Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.6Hz), 8.54(1 H, s).
FAB-MS ;m/z: 892 (M+H)+.
[0300] [実施例 6]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3 ヒドロキシァ ゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3S)-3-(tert —ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ヒドロキシプロ ピオナート
[化 78]
Figure imgf000092_0001
[0301] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ） 2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 3 ァゼチジノール塩酸塩を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.24— 2.16 (8Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.42 -2.48 (IH, m), 2.79(1H, dd, J=12.3, 5.6Hz), 2.88(1H, dd, J=12.
3, 4.2Hz), 2.93 (IH, d, J = 5.1Hz), 3.11 (2H, dd, J=13.3, 7.2Hz), 3 .74-3.80 (2H, m), 4. 14(1H, d, J = 7.3Hz), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz),
4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.47(1H, t, J = 5.7Hz), 4.68(1H, d, J = 2.4H z), 4.88(1H, t, J=4.9Hz), 4.91 (IH, s), 5.22(1H, d, J = 7.1Hz), 5.6 4(1H, d, J = 8.5Hz), 5.98(1H, d, J=4.9Hz), 6.08 (IH, t, J = 8.5Hz), 6.24 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.28— 7.33(1H, m), 7.43— 7.49 (3H, m), 7. 60 (IH, t, J = 7.6Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.6Hz), 8.40(1H, d, J=4.6Hz)
FAB-MS ;m/z: 910 (M+H)+.
[実施例 7]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）ー5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシー 9, 10— [(1S)— 2—（3—メトキシァゼ チジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3S)-3-(tert- ブトキシカルボ-ルァミノ）—2 ヒドロキシ— 3— (2 ピリジル）プロピオナート
[化 79]
Figure imgf000093_0001
[0303] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ）ー2 ヒドロキシー3—（2 ピリジル）プロピオナートおよび参考例 1で得 た化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色 の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.18— 2.13 (7Η, m), 1.25 (3Η, s), 1.4
3
4(9H, s), 1.48 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.31— 2.37(1H, m ), 2.35 (3H, s), 2.80(1H, dd, J=12.5, 5.5Hz), 2.88(1H, dd, J=12.5 , 4.4Hz), 2.92(1H, d, J = 5.1Hz), 3.06— 3.12(2H, m), 3.27 (3H, s), 3.72-3.77 (2H, m), 4.07(1H, t, J = 5.9Hz), 4.12(1H, d, J = 7.3Hz) , 4.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.86—4.91 (3H, m ), 5.20(1H, d, J = 7.1Hz), 5.35(1H, d, J = 9.8Hz), 5.95— 5.98 (2H, m), 6.08 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.21— 7.24 (1H, m), 7.41— 7.49 (3H, m) , 7.60(1H, t, J = 7.6Hz), 7.72(1H, dt, J = 7.6, 1.5Hz), 8.13 (2H, d, J =7.6Hz), 8.53 (1H, d, J=4.4Hz) .
FAB -MS; m/z : 906 (M + H) +.
[0304] [実施例 8]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）ー5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシー 9, 10— [(1S)— 2—（3—メトキシァゼ チジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3S)-3-(tert- ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ヒドロキシプロピ オナート
[化 80]
Figure imgf000095_0001
[0305] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 1で得た化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記 化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26— 2.15 (7Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.42 -2.48 (1H, m), 2.80(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.89(1H, dd, J=12. 5, 4.4Hz), 2.93 (1H, d, J = 5.1Hz), 3.06— 3.12(2H, m), 3.28 (3H, s) , 3.73-3.77 (2H, m), 4.08 (1H, t, J = 5.7Hz), 4.14(1H, d, J = 7.3Hz ), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.67(1H, d, J = 2. 4Hz), 4.87-4.91 (2H, m), 5.22(1H, d, J = 7.1Hz), 5.65(1H, d, J = 8 .5Hz), 5.99 (1H, d, J = 5. 1Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.5Hz), 6.22(1H, d, J =8.5Hz), 7.33-7.33(1H, m), 7.43— 7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.6Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.6Hz), 8.40(1H, d, J=4.6Hz) .
FAB MS； m/z : 924 (M + H) +.
[0306] [実施例 9]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）—9, 10— { (1S) [2—（3 ジメチルカルバモイル）ァゼチジノ]ェチリデン ジォキシ}ー5, 20 エポキシー1ーヒドロキシタクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—2 ヒドロキシ— 3— (2 ピリジル）プ ロピオナート [化 81]
Figure imgf000096_0001
[0307] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ ニノレアミノ） 2 ヒドロキシー 3—（2 ピリジル）プロピオナートおよび参考例 2のェ 程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合 物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22— 2.12(6Η, m), 1.25 (3Η, s), 1.4
3
4(9Η, s), 1.48 (3Η, s), 1.60 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.31— 2.37(1H, m ), 2.35 (3H, s), 2.76-2.92 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.39 -3.58 (3H, m), 3.71 (2H, dd, J=13.7, 6.6Hz), 4.12(1H, d, J = 7.3H z), 4.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.85—4.91 (3H, m), 5.20(1H, d, J = 6.6Hz), 5.35(1H, d, J = 9.0Hz), 5.95— 5.97 (2H , m), 6.08 (1H, t, J = 8.5Hz), 7.21— 7.25(1H, m), 7.41— 7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 7.72(1H, t, J = 7.3Hz), 8.13 (2H, d, J = 7 .3Hz), 8.54 (1H, d, J=4.2Hz) .
FAB MS； m/z : 947 (M + H) +.
[0308] [実施例 10]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）—9, 10— { (1S) [2—（3 ジメチルカルバモイル）ァゼチジノ]ェチリデン ジォキシ}ー5, 20 エポキシー1ーヒドロキシタクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ーヒドロキシプロピオナート [化 82]
Figure imgf000097_0001
[0309] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 2の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことによ り、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.14 (7Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J=14.8, 9.6Hz), 2.79(1H, dd, J=12.6, 5.9Hz), 2.86 (1H, dd, J=12.6, 4.5Hz), 2.91 (3H, s), 2.93 (1H, d, J = 5.4Hz), 2.96 (3H , s), 3.39-3.47 (2H, m), 3.50— 3.58(1H, m), 3.69— 3.74 (2H, m), 4. 13(1H, d, J = 7.1Hz), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.3H z), 4.67(1H, d, J = 2.4Hz), 4.87(1H, t, J=4.9Hz), 4.91 (1H, brs), 5 .21 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.65(1H, d, J = 8.5Hz), 5.98(1H, d, J = 5.1Hz ), 6.08 (1H, t, J = 8.5Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.28— 7.32(1H, m), 7.42-7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=4.6Hz) .
FAB - MS； m/z : 965 (M + H) +.
[0310] [実施例 11]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3 ヒドロキシ 3 メチルァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—2 ヒドロキシ— 3— (2 ピリジル）プロ ピオナート
[化 83]
Figure imgf000098_0001
[0311] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ）ー2 ヒドロキシー3—（2 ピリジル）プロピオナートおよび参考例 3で得 た化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色 の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.21— 2.12(8Η, m), 1.26 (3Η, s), 1.4
3
3(9Η, s), 1.48 (3Η, s), 1.51 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.31 -2.37(1H, m), 2.35 (3H, s), 2.78(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.88— 2.92 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 8.1Hz), 3.42 (2H, t, J = 8.1Hz), 4.12(1 H, d, J=7.1Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.32(1H, d, J = 8.5Hz), 4.8 8-4.92 (3H, m), 5.20(1H, d, J = 7.1Hz), 5.35(1H, d, J=8.5Hz), 5. 97 (2H, d, J = 5.9Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.21— 7.24 (1H, m), 7 .41-7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.2Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.8Hz), 8 . 12(2H, d, J = 7.8Hz), 8.53(1H, d, J=4.4Hz) .
FAB -MS; m/z : 906 (M + H) +.
[0312] [実施例 12]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3 ヒドロキシ 3 メチルァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ーヒドロキシプロピオナート
[化 84]
Figure imgf000099_0001
[0313] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 3で得た化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記 化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.13 (8Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.45(1H, dd, J=14.9, 9.3Hz), 2.80(1H, dd, J=12.5, 5.9H z), 2.88-2.94 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 8.2Hz), 3.44 (2H, t, J = 7.8H z), 4.14(1H, d, J = 7.1Hz), 4.23(1H, d, J = 8.5Hz), 4.32(1H, d, J = 8 .5Hz), 4.67(1H, d, J = 2.7Hz), 4.89—4.92 (2H, m), 5.22(1H, d, J = 6.8Hz), 5.65 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.99 (1H, d, J=4.9Hz), 6.09 (1H, t , J = 8.4Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.28— 7.32(1H, m), 7.42— 7.4 9(3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8.12— 8. 15 (2H, m), 8.39— 8.41( 1H, m) .
FAB MS； m/z : 924 (M + H) +.
[0314] [実施例 13]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ） 2— (ベンゾィル ォキシ）ー5, 20 エポキシ—9, 10— [(IS)— 2—（3 ェチル
チジノ）ェチリデンジォキシ] 1 ヒドロキシタクス 11 ェンー
S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3—フルオロ- ーヒドロキシプロピオネート
[化 85]
Figure imgf000100_0001
[0315] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 4の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことによ り、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.97(3Η, t, J = 7.3Hz), 1.21— 2.48(11
3
Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.40 (9Η, s), 1.50 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.78(3 H, s), 2.34 (3H, s), 2.82(1H, dd, J=12.5, 5.9Hz), 2.88— 2.95 (2H, m), 3. 12-3.22 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.14(1H, d, J = 7.1 Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.68 (1H, d, J = 2.4Hz), 4.88-4.92 (2H, m), 5.22(1H, d, J = 6.3Hz), 5.65(1H, d, J =7.6Hz), 5.99(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.09(1H, t, J = 8.8Hz), 6.17— 6. 23 (1H, m), 7.28— 7.33(1H, m), 7.41— 7.50 (3H, m), 7.57— 7.62(1 H, m), 8.10-8.15 (2H, m), 8.38— 8.41 (1H, m) .
FAB - MS； m/z : 938 (M + H) +.
[0316] [実施例 14]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ） 2— (ベンゾィル ォキシ）—9, 10— [(IS) -2- (3—シクロプロピル— 3—
リデンジォキシ ]—5, 20—エポキシ 1ーヒドロキシタクス
2R, 3S)— 3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 3—(：
)一 2—ヒドロキシプロピオナート
[化 86]
Figure imgf000101_0001
[0317] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 5の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことによ り、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.43— 0.48 (2Η, m), 0.51— 0.58 (2Η,
3
m), 1. 16-2.50(10H, m), 1.29 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1 .61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.79(1H, dd, J=12.5, 5.9Hz ), 2.86-2.95 (2H, m), 3.17— 3.24 (2H, m), 3.33— 3.39 (2H, m), 4. 13(1H, d, J = 7.1Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz) , 4.68(1H, d, J = 2.7Hz), 4.87—4.93 (2H, m), 5.21 (1H, d, J = 6.8Hz ), 5.65(1H, d, J = 8.3Hz), 5.99(1H, d, J = 5.1Hz), 6.09(1H, t, J = 8. 7Hz), 6.21 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.28— 7.33(1H, m), 7.42— 7.50 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.40(1H, d, J=4 .6Hz) .
FAB MS； m/z : 950 (M + H) +.
[0318] [実施例 15] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3 ヒドロキシ 3 トリフルォロメチルァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクス 11ーェン 13—ィ ル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー3—（3 フルオロー 2 ピリ ジル）— 2—ヒドロキシプロピオナート
[化 87]
Figure imgf000102_0001
[0319] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 6の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことによ り、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.96— 2.53 (7Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.86 (1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.92— 2.97 (2H, m), 3.34— 3.54 (4H, m), 3.69-3.78 (2H, m), 4.09—4.16(1H, m), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz), 4. 33 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.68 (1H, d, J = 2.7Hz), 4.89—4.93 (2H, m), 5 .21 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.64(1H, d, J = 9.0Hz), 5.98(1H, d, J=4.9Hz ), 6.09(1H, t, J = 8.5Hz), 6.25(1H, d, J = 8.5Hz), 7.28— 7.33(1H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.40 (1H, d, J=4.6Hz) .
FAB MS； m/z : 978 (M + H) +.
[0320] [実施例 16] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）ー9, 10— [(IS)— 2—（3 シァノアゼチジノ）ェチリデンジォキシ ]—5, 20 —エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert— ブトキシカルボ-ルァミノ）—2 ヒドロキシ— 3— (2 ピリジル）プロピオナート
[化 88]
Figure imgf000103_0001
[0321] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)— 3—（tert ブトキシカルボ -ルァミノ）ー2 ヒドロキシー3—（2 ピリジル）プロピオナートおよび参考例 7で得 た化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色 の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.14 (7Η, m), 1.26 (3Η, s), 1.4
3
4(9H, s), 1.48 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.31— 2.37(1H, m ), 2.35 (3H, s), 2.77(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.85(1H, dd, J=12.5 , 4.6Hz), 2.92(1H, d, J = 5.1Hz), 3.30— 3.35(1H, m), 3.45— 3.55( 2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.12(1H, dd, J = 7.3, 1.7Hz), 4.21(1H , d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J=8.5Hz), 4.83—4.92 (3H, m), 5.20(1 H, d, J=7.1Hz), 5.35(1H, d, J = 7.8Hz), 5.92— 5.98 (2H, m), 6.09 ( 1H, t, J = 7.6Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.41— 7.49 (3H, m), 7.60(1 H, t, J = 7.4Hz), 7.72(1H, t, J = 7.4Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.5 3(1H, d, J=4.6Hz).
FAB - MS ; m/z : 901 (M + H) +, 923(M + Na)+.
[0322] [実施例 17] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3 ヒドロキシメ チルァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)— 3 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—2 ヒドロキシ— 3— (2 ピリジル）プロピオナ ート
[化 89]
Figure imgf000104_0001
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ）ー2 ヒドロキシー3—（2 ピリジル）プロピオナートおよび参考例 8で得 た化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色 の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.23— 2.12(8Η, m), 1.25 (3Η, s), 1.4
3
4(9Η, s), 1.49 (3Η, s), 1.60 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.31— 2.37(1H, m ), 2.34 (3H, s), 2.65-2.71 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J=12.5, 5.9Hz), 2.85(1H, dd, J=12.5, 4.2Hz), 2.92(1H, d, J = 5.1Hz), 3.21— 3.26 ( 2H, m), 3.47-3.53 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.11(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.86—4.92 (3H, m), 5.19(1H, d, J = 6.8Hz), 5.35(1H, d, J = 9.3Hz), 5.94— 5.9 9(2H, m), 6.08 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.21— 7.25(1H, m), 7.41— 7.49 ( 3H, m), 7.60(1H, t, J=7.3Hz), 7.72(1H, dt, J = 7.6, 1.7Hz), 8.13( 2H, d, J = 7.6Hz), 8.54(1H, d, J=4.6Hz) .
FAB -MS; m/z : 906 (M + H) +. [実施例 18]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 9, 10— {(IS) 2— [3—（N ァセチルー N—メチルァミノ）ァゼチジノ]ェチリデンジォキシ } 2 - (ベンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13— ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー3—（3 フルオロー 2— ピリジノレ） 2—ヒドロキシプロピオナート
[化 90]
Figure imgf000105_0001
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 9の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことによ り、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26— 2.13 (7Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.08, 2.10 (total 3H, each s) , 2.35 (3H, s), 2.42— 2.49 (1H, m), 2.76— 2.99 (3H, m), 3.03, 3.08 (total 3H, each s) , 3.22— 3.36 (2H, m), 3.73 (2H, dd, J = 13.9, 7.1Hz), 4.13-4.18(1H, m), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1 H, d, J=8.3Hz), 4.55-4.98 (3H, m), 4.68 (1H, d, J = 2.7Hz), 5.21 -5.28 (1H, m), 5.64(1H, d, J = 8.8Hz), 5.99(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.0 9(1H, t, J = 8.3Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.28— 7.33(1H, m), 7. 43-7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8. 13 (2H, d, J = 7.4Hz), 8 .40 (1H, d, J=4.4Hz).
FAB MS； m/z : 965 (M + H) +.
[実施例 19]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [3— (N—メタン スルホ-ル N メチルァミノ）ァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェンー 13—ィル (2R, 3S)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 3— (3 フルオロー 2—ピリジノレ） 2—ヒドロキシプロピオナート
[化 91]
Figure imgf000106_0001
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 10の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと〖こ より、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26— 2.16 (7Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.42 -2.48 (1H, m), 2.76— 2.94 (3H, m), 2.78 (3H, s), 2.91 (3H, s), 3.3 2(2H, dd, J=17.6, 7.6Hz), 3.70 (2H, dd, J=13.1, 6.0Hz), 4.14 (1H , d, J = 7.3Hz), 4.23(1H, d, J=8.5Hz), 4.27—4.34 (2H, m), 4.67(1 H, d, J=2.0Hz), 4.86(1H, t, J = 5.0Hz), 4.91 (1H, s), 5.22(1H, d, J =6.8Hz), 5.64(1H, d, J = 8. 1Hz), 5.99(1H, d, J=4.9Hz), 6.09(1H , t, J = 8.3Hz), 6.20(1H, d, J = 8.3Hz), 7.28— 7.33(1H, m), 7.43— 7 .50 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8. 12— 8.14 (2H, m), 8.40(1H, d, J=4.6Hz).
FAB-MS ;m/z: 1001 (M+H)+.
[0328] [実施例 20]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2—メト キシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11ーェン 13—ィル （2R, 3S )-3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルォロ 2 ピリジル）—2— ヒドロキシプロピオナート
[化 92]
Figure imgf000107_0001
[0329] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 11の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと〖こ より、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.10 (8Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.42 -2.48 (1H, m), 2.77(1H, dd, J=12.8, 4.8Hz), 2.93— 3.04 (3H, m), 3.38 (3H, s), 3.43-3.55 (4H, m), 4.11—4.14 (2H, m), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.67(1H, d, J = 2.2Hz), 4.88—4 .92 (2H, m), 5.22(1H, d, J = 7.6Hz), 5.64(1H, d, J = 8.3Hz), 5.99(1 H, d, J=5.1Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.5Hz), 6.20(1H, d, J = 8.5Hz), 7.2 8-7.32(1H, m), 7.42— 7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8. 12 -8. 15 (2H, m), 8.40(1H, d, J=4.6Hz) .
FAB MS； m/z : 938 (M + H) +.
[0330] [実施例 21]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2 ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—2 ヒドロキシ— 3— (2 ピリジル）プロ ピオナート
[化 93]
Figure imgf000108_0001
[0331] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ）ー2 ヒドロキシー3—（2 ピリジル）プロピオナートおよび参考例 25で得 た化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色 の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.23— 2.12(9Η, m), 1.25 (3Η, s), 1.4
3
4(9Η, s), 1.49 (3Η, s), 1.58 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.20— 2.37 (2H, m ), 2.35 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=12.9, 4.4Hz), 2.88— 2.93 (2H, m), 3. 11(1H, dd, J=15.7, 8.7Hz), 3.41— 3.50 (3H, m), 3.64— 3.67(1H , m), 4.13(1H, d, J = 7.6Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.86-4.92 (3H, m), 5.22(1H, d, J = 7. 1Hz), 5.35(1H, d, J =9.3Hz), 5.93-5.97 (2H, m), 6.08 (1H, t, J = 8.1Hz), 7.22— 7.25 ( 1H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.6Hz), 7.72(1H, dt, J =7.6, 1.7Hz), 8. 11-8.14 (2H, m), 8.54(1H, d, J=4.6Hz) .
FAB -MS; m/z : 906 (M + H) +.
[0332] [実施例 22]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2 ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ーヒドロキシプロピオナート
[化 94]
Figure imgf000109_0001
[0333] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記 化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.25— 2.48(11Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.
3
41 (9Η, s), 1.50 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.8 2-2.94 (3H, m), 3.09— 3. 15(1H, m), 3.44 (1H, d, J=ll.0Hz), 3.52 (2H, brs), 3.67(1H, d, J=ll.0Hz), 4.15(1H, d, J = 7.3Hz), 4.23(1H , d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J=8.5Hz), 4.67(1H, s), 4.88—4.91 (2H , m), 5.23(1H, d, J = 7.6Hz), 5.64(1H, d, J = 9.8Hz), 5.98(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.8Hz), 6.20(1H, d, J = 7.8Hz), 7.28— 7.33 (1H, m), 7.42-7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8.13 (2H, d, J =8.3Hz), 8.40(1H, d, J=4.6Hz) .
[0334] [実施例 23]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）—9, 10-{(lS)-2-[(2S)-2- (ジメチルカルバモイル）ァゼチジノ]ェ チリデンジォキシ } -5, 20-エポキシ一 1 ヒドロキシタクス 11 ェン一 13 ィル (2R, 3S) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー2 ヒドロキシー3—（2 ピリ ジル）プロピオナート
[化 95]
Figure imgf000110_0001
[0335] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ ニノレアミノ） 2 ヒドロキシー 3—（2 ピリジル）プロピオナートおよび参考例 12のェ 程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合 物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.19— 2.09 (7Η, m), 1.20 (3Η, s), 1.4
3
5(9H, s), 1.48 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.65 (3H, s), 2.28— 2.36 (3H, m ), 2.33 (3H, s), 2.84(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.89— 2.96 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.06— 3. 12(1H, m), 3.54— 3.59(1H, m) , 3.95(1H, t, J = 8.4Hz), 4.08 (1H, d, J = 7.1Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.89—4.92 (2H, m), 5.04 (1H, dd, J = 5 .4, 4.2Hz), 5. 16(1H, d, J = 6.6Hz), 5.35(1H, d, J = 9.3Hz), 5.95— 5 .98 (2H, m), 6.04 (1H, t, J = 8.5Hz), 7.22— 7.25(1H, m), 7.41— 7.4 9(3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 7.72(1H, dt, J = 7.7, 1.6Hz), 8.1 2(2H, d, J = 7.7Hz), 8.54(1H, d, J=4.4Hz) .
FAB MS； m/z : 947 (M + H) +.
[0336] [実施例 24]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ） 9, 10— {(IS)— 2—[(2S)— 2—(ジメチルカルバモイル）ァゼチジノ] ェチリデンジォキシ } 5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシタクスー 11ーェン 13—ィ ル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー3—（3 フルオロー 2 ピリ ジル）— 2—ヒドロキシプロピオナート
[化 96]
Figure imgf000111_0001
[0337] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 12の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと〖こ より、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.20— 2.09 (7Η, m), 1.23 (3Η, s), 1.4
3
1(9H, s), 1.48 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.28— 2.46 (3H, m ), 2.32 (3H, s), 2.85(1H, dd, J=12.2, 5.6Hz), 2.90— 2.96 (2H, m), 2.92 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.07— 3. 12(1H, m), 3.55— 3.59(1H, m) , 3.96(1H, t, J = 8.5Hz), 4.10(1H, d, J = 7.1Hz), 4.22(1H, d, J = 8.3 Hz), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.68(1H, s), 4.91 (1H, s), 5.05(1H, dd , J = 5.6, 4.2Hz), 5.18(1H, d, J = 7.1Hz), 5.66(1H, d, J = 8.8Hz), 5. 99 (1H, d, J = 5.1Hz), 6.05 (1H, t, J = 8.5Hz), 6.20(1H, d, J = 9. OHz) , 7.28-7.33(1H, m), 7.42— 7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8 . 12-8.14 (2H, m), 8.40(1H, d, J=4.6Hz) .
FAB - MS； m/z : 965 (M + H) +.
[実施例 25]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）—9, 10— { (1S) -2- [3 （ジメチルカルバモイルォキシ）ァゼチジノ]ェチ リデンジォキシ} 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （ 2R, 3S)— 3— (tert -ブトキシカルボ-ルァミノ） 3— (3 フルォロ 2 ピリジル )一 2—ヒドロキシプロピオナート
[化 97]
Figure imgf000112_0001
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)— 3—（tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 13の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと〖こ より、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.50(13Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.
3
40 (9Η, s), 1.50 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.7 7-2.98 (4H, m), 3.18— 3.25(1H, m), 3.55(1H, d, J = 2. OHz), 3.80 -3.87(1H, m), 4.14(1H, d, J = 6.8Hz), 4.20—4.26 (1H, m), 4.33(1 H, d, J=8.5Hz), 4.65-4.71 (1H, m), 4.74—4.79(1H, m), 4.87—4. 93 (1H, m), 5.02— 5.38 (3H, m), 5.64(1H, d, J = 8.3Hz), 5.98— 6.00 (1H, m), 6.05-6.13(1H, m), 6.17— 6.24 (1H, m), 7.28— 7.34(1H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, d, J=4.6Hz) .
FAB - MS； m/z : 981 (M + H) +.
[実施例 26]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ） 9, 10— [(1S) -2- (3—力ルバモイルォキシ）ァゼチジノ]ェチリデンジ ォキシ ]—5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S )-3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルォロ 2 ピリジル）—2— ヒドロキシプロピオナート
[化 98]
Figure imgf000113_0001
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 14の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと〖こ より、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.20— 2.49 (8Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J=12.5, 5.9Hz), 2.88— 2.95 (2H, m), 3.24— 3.28 (2H, m), 3.80 (2H, q, J = 6.8Hz) , 4.09—4.15(1H, m), 4.23(1H, d, J = 8.5Hz) , 4.33(1H, d, J = 8.1Hz), 4.68(1H, d, J = 2.7Hz), 4.70 (2H, brs), 4.8 7-4.93 (2H, m), 5.04— 5. 11(1H, m), 5.22(1H, d, J = 7. 1Hz), 5.64 ( 1H, d, J = 8.5Hz), 5.99(1H, d, J = 5.1Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.3Hz), 6. 21 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.28— 7.33(1H, m), 7.42— 7.50 (3H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.4Hz), 8. 13 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.40(1H, d, J=4.6Hz) . FAB— MS ;mZz: 953 (M+H)+.
[実施例 27]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [3— (N—メトキ シカルボ-ル N—メチルァミノ）ァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11ーェン — 13—ィル (2R, 3S)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 3— (3 フルォロ 2—ピリジル） 2—ヒドロキシプロピオナート
[化 99]
Figure imgf000114_0001
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 15の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと〖こ より、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.23— 2.49(12Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.
3
40 (9Η, s), 1.50 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.7 5-2.95(1H, m), 2.96 (3H, s), 3.24 (1H, brs), 3.55(1H, d, J=l.7Hz) , 3.70 (3H, s), 4.14(1H, d, J = 7.3Hz), 4.20—4.26(1H, m), 4.33(1H , d, J = 8.5Hz), 4.66-4.93 (4H, m), 5.20— 5.37(1H, m), 5.64(1H, d , J = 8.8Hz), 5.99(1H, d, J=4.9Hz), 6.06— 6. 13(1H, m), 6.18— 6.2 5(1H, m), 7.28-7.33(1H, m), 7.42— 7.50 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.6Hz), 8.41 (1H, d, J=4.6Hz) .
[実施例 28]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）—5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— {(1S)— 2— [3— (メタンスル ホ -ル）ァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3S) — 3— (tert -ブトキシカルボ-ルァミノ） 3— (3 フルォロ 2 ピリジル） 2 ヒ ドロキシプロピオナート
[化 100]
Figure imgf000115_0001
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)— 3—（tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 16の工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと〖こ より、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26— 2.14 (7Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J=14.4, 9.5Hz), 2.83 (1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.88— 2.9 3(2H, m), 2.95 (3H, s), 3.68— 3.79 (4H, m), 3.88— 3.95(1H, m), 4. 14 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.5Hz) , 4.67(1H, d, J = 2.2Hz), 4.86(1H, t, J=4.9Hz), 4.91 (1H, s), 5.21 ( 1H, d, J = 6.8Hz), 5.64(1H, d, J = 8.5Hz), 5.98(1H, d, J=4.9Hz), 6. 09 (1H, t, J = 8.2Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.28— 7.33(1H, m), 7 .43-7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.40(1H, d, J=4.6Hz).
FAB - MS； m/z : 972 (M + H) +.
[実施例 29]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）—9, 10— { (1S) -2- [3 （ジメチルァミノ）ァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }-5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—2 ヒドロキシ— 3— (3 フルオロー 2 ピリジ ル）プロピオナート
[化 101]
Figure imgf000116_0001
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 3-(N, N ジメチルァミノ）ァゼチジン塩酸塩 (J. Med. Chem.1993, 7, 801)を 原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固 体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.16 (7Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.48 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.34 (3H, s), 2.41-2.48 (1H, m), 2.81(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.86— 2.96 (3H, m), 3.04 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.62— 3.66 (2H, m), 4.13(1H , d, J = 7.3Hz), 4.23(1H, d, J=8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.67 (1H, d, J = 2.7Hz), 4.87—4.91 (2H, m), 5.21 (1H, d, J = 7. 1Hz), 5.6 5(1H, d, J = 8.8Hz), 5.98(1H, d, J = 5.1Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.8Hz), 6.21 (1H, d, J = 9. OHz), 7.28— 7.32(1H, m), 7.42— 7.49 (3H, m), 7. 60 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.12— 8.15 (2H, m), 8.40(1H, d, J=4.6Hz) . MS (FAB) m/z： 937 (M+H) +.
[実施例 30]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (メトキシァミノ一 3 イリデンァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ーヒドロキシプロピオナート
[化 102]
Figure imgf000117_0001
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 17の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと〖こ より、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.98— 2.53 (7Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.91 -2.97 (2H, m), 3.01 (IH, dd, J=15.4, 4.2Hz), 3.84(1H, d, J = 5. IH z), 3.86 (3H, s), 4.15—4. 17(1H, m), 4.15 (4H, s), 4.23(1H, d, J = 8 .3Hz), 4.33 (IH, d, J = 8.3Hz), 4.68 (IH, d, J = 2.4Hz), 4.89—4.93 ( 2H, m), 5.24 (IH, d, J = 7.3Hz), 5.64(1H, d, J = 9. OHz), 5.98(1H, d , J = 5.1Hz), 6.09(1H, t, J = 8.5Hz), 6.21 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.28— 7 .33(1H, m), 7.42— 7.50 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.40(1H, d, J=4.6Hz) .
FAB-MS ;m/z: 937 (M+H)+.
[実施例 31]
[化 103]
Figure imgf000118_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, lOR, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシ カルボ-ルァミノ） 4, 4 ジフルオロー 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ブチラ ート
アルゴン気流下、 (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, lOR, 13S)— 4— (ァセ卜キシ )—2— (ベンゾィルォキシ）一1, 13 ジヒドロキシ一 5, 20 エポキシ一 9, 10— [( 1S)— 2—プロべ-リデンジォキシ]タクス一 11—ェン（Bioorg. Med. Chem. Lett .2003, 13, 185) (1. OOg)および（3R, 4R)— 1— (tert—ブ卜キシカルボ-ル）― 4 （ジフルォロメチル） 3 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ] 2 ァゼチジノン（B ioorg. Med. Chem.2000, 8, 1619) (900mg)をテトラヒドロフラン（35.0ml)【こ 溶解し、 78°Cにてリチウム ビス（トリメチルシリル)アミド（1モル一テトラヒドロフラン 溶液） (2.32ml)を加え、 0°Cにて 30分間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、減圧下溶媒 を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n -へキサン = 1： 9〜 1： 4 (v/v) ]にて精製し、標記化合物（ 1.22g)を白色の非晶質 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.08— 1.20(21Η, m), 1.24— 2.04 (4Η
3
, m), 1.29 (3Η, s), 1.38 (9Η, s), 1.51 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.78 (3H , s), 2.23-2.30 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.93(1H, d, J=4.9Hz), 4. 19 —4.21 (2H, m), 4.33—4.39 (2H, m), 4.87(1H, s), 4.92(1H, s), 5.0 3(1H, d, J=10.7Hz), 5.20 (1H, d, J = 6.3Hz), 5.26 (1H, d, J = 6.6Hz) , 5.45(1H, d, J=10.5Hz), 5.57(1H, d, J=17.3Hz), 5.78 (1H, dt, J = 5.9, 56.2Hz), 5.95— 6.04 (3H, m), 7.50 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61 (1H , t, J = 7.6Hz), 8. 15 (2H, d, J = 7.6Hz) .
FAB - MS； m/z : 962 (M + H) +, 984(M+Na)+.
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシ カノレボニノレアミノ） 4, 4ージフノレオロー 2 ヒドロキシブチラート
上記工程 1で得た化合物（1.12g)をテトラヒドロフラン（23ml)に溶解し、 0°Cにて フッ化テトラー n—ブチルアンモ -ゥム（1モルーテトラヒドロフラン溶液）（2.33ml)を 加え、 10分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。乾 燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶 媒；酢酸ェチル： n—へキサン = ;L： 2 (v/v) ]にて精製し、標記化合物（893mg)を 白色の非晶質固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.24— 2.11 (6H, m), 1.25 (3H, s), 1.4
3
2(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.24— 2.39(1H, m ), 2.34 (3H, s), 2.94(1H, d, J=4.9Hz), 4.18(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.25 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.34(1H, d, J = 8.5Hz), 4.51—4.75 (3H, m), 4.9 4(1H, s), 5.22-5.26 (2H, m), 5.32(1H, d, J = 6.8Hz), 5.47(1H, d, J = 10.5Hz), 5.58(1H, d, J=17.3Hz), 5.76— 6.05 (3H, m), 6.13(1H, t, J = 8.3Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.7Hz), 8.13(2 H, d, J=7.7Hz).
FAB - MS ; m/z : 806 (M + H) +, 828(M + Na)+.
[0353] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブ トキシカルボニルァミノ） -4, 4ージフルオロー 2 ヒドロキシブチラート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.23— 2.18 (9Η, m), 1.23 (3Η, s), 1.4
3
2(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.32— 2.38(1H, m ), 2.33 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J=12.6, 5.9Hz), 2.84(1H, dd, J=12.6 , 4.3Hz), 2.92(1H, d, J=4.9Hz), 3.36— 3.40 (4H, m), 4.09—4. 13( 1H, m), 4.25(1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.49—4.58 (1H, m), 4.64(1H, s), 4.87—4.90(1H, m), 4.93(1H, s), 5.21— 5.2 6(2H, m), 5.75-6.04 (2H, m), 6.11(1H, t, J = 8.5Hz), 7.48 (2H, t, J =7.6Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.6Hz), 8. 13 (2H, d, J = 7.6Hz) .
FAB MS； m/z : 849 (M + H) +.
[0354] [実施例 32]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3 ヒドロキシァ ゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert ブトキシカルボニルァミノ） 4, 4ージフルオロー 2 ヒドロキシブチラート
[化 104]
Figure imgf000121_0001
[0355] 実施例 31の工程 2で得た化合物および 3 ァゼチジノール塩酸塩を原料に用い、 実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.23— 2.38(10Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.
3
42 (9Η, s), 1.49 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.8 2(1H, dd, J=12.5, 5.4Hz), 2.90— 2.94 (2H, m), 3. 16— 3.21 (2H, m) , 3.77-3.82 (2H, m), 4.12(1H, d, J = 6.8Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz ), 4.34(1H, d, J = 8.5Hz), 4.45—4.60 (2H, m), 4.65(1H, s), 4.89— 4.93 (2H, m), 5.22— 5.24 (1H, m), 5.90(1H, dt, J=55.9, 4.6Hz), 6 .00(1H, d, J = 5.6Hz), 6. 11(1H, t, J = 8.1Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.6Hz ), 7.62(1H, t, J = 7.6Hz), 8.12— 8. 14 (2H, m) .
FAB MS； m/z : 865 (M + H) +.
[0356] [実施例 33]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3 ヒドロキシ 3 メチルァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3 R)-3- (tert ブトキシカルボニルァミノ）—4, 4ージフルオロー 2 ヒドロキシブチ ラート
[化 105]
Figure imgf000122_0001
[0357] 実施例 31の工程 2で得た化合物および参考例 3で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.21— 2.06 (9Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.4
3
2(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.32 -2.38(1H, m), 2.34 (3H, s), 2.80(1H, dd, J=12.0, 5.6Hz), 2.90— 2.94 (2H, m), 3.20— 3.24 (2H, m), 3.42— 3.46 (2H, m), 4.12(1H, d , J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.49— 4.58(1H, m), 4.65(1H, s), 4.90—4.93 (2H, m), 5.21— 5.26 (1H, m) , 5.90(1H, dt, J = 55.7, 5.6Hz), 6.00(1H, d, J=4.9Hz), 6.11 (1H, t, J = 8.8Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.62(1H, t, J = 7.6Hz), 8.12— 8. 14 (2H, m).
FAB - MS； m/z : 879 (M + H) +.
[0358] [実施例 34]
[化 106]
Figure imgf000123_0001
[0359] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシ カルボ-ルァミノ） 4 フルォロ一 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ブチラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス 11 ェンおよび参考例 18の工程 4で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.08— 2.05(26Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.
3
37 (9Η, s), 1.51 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.24— 2.28 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.94(1H, d, J = 5.4Hz), 4.18—4.21 (2H, m), 4.33 —4.48 (4H, m), 4.77—4.79 (2H, m), 4.92(1H, s), 5.20 (1H, d, J = 6. 1Hz), 5.27(1H, d, J = 7.1Hz), 5.46 (1H, d, J=10.5Hz), 5.58(1H, d, J = 17.3Hz), 5.96-6.04 (3H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61(1H, t , J = 7.4Hz), 8.14-8.16 (2H, m) .
FAB - MS； m/z： 944 (M + H) +, 966 (M + Na) +.
[0360] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシ カルボニルァミノ） 4 フルォロ 2 ヒドロキシブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.20— 2.25 (7Η, m), 1.25 (3Η, s), 1.4
3
2(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.35 -2.42(1H, m), 2.94(1H, d, J=4.6Hz), 4.18(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.2 5(1H, d, J = 8.5Hz), 4.34(1H, d, J = 8.5Hz), 4.42—4.56 (4H, m), 4. 94 (1H, s), 5. 12(1H, d, J=10.0Hz), 5.25(1H, d, J = 6.3Hz), 5.32(1 H, d, J=7.3Hz), 5.47(1H, d, J=10.5Hz), 5.58(1H, d, J=17.1Hz), 5 .97-6.11 (3H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.59— 7.63(1H, m), 8.1 2-8.14 (2H, m).
FAB MS； m/z : 788 (M + H) +, 810 (M + Na) +.
工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 9, 10— [(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブ トキシカルボニルァミノ） 4 フルォロ 2 ヒドロキシブチラート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.18— 2.40(10Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.
3
41 (9Η, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.7 4(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.83(1H, dd, J=12.5, 4.4Hz), 2.92(1H , d, J=4.9Hz), 3.32-3.40 (4H, m), 4.12(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.24(1 H, d, J=8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.41—4.61 (4H, m), 4.86 —4.89(1H, m), 4.93(1H, s), 5.17(1H, d, J = 9.0Hz), 5.22(1H, d, J =6.8Hz), 6.00(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.06 (1H, t, J = 8.5Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61(1H, t, J = 7.6Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.6Hz) . FAB— MS;m/z:831(M+H)+.
[0362] [実施例 35]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, lOR, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3 ヒドロキシァ ゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert ブトキシカルボニルァミノ） 4 フルォロ 2 ヒドロキシブチラート
[化 107]
Figure imgf000125_0001
[0363] 実施例 34の工程 2で得た化合物および 3 ァゼチジノール塩酸塩を原料に用い、 実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.23— 2.40 (9Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.4
3
1(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.87— 2.93 (2H, m), 3.08— 3.14 (2H, m),
3.75-3.79 (2H, m), 4. 12(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz) , 4.32(1H, d, J = 8.5Hz), 4.41—4.55 (5H, m), 4.89(1H, dd, J = 5.4,
4.6Hz), 4.93 (1H, s), 5.14 (1H, d, J = 9.0Hz), 5.23 (1H, d, J = 7.1Hz ), 6.00(1H, d, J = 5.1Hz), 6.07(1H, t, J = 8.3Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.59-7.63(1H, m), 8.11— 8.14 (2H, m) .
FAB MS； m/z : 847 (M + H) +.
[0364] [実施例 36]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, lOR, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3 ヒドロキシ 3 メチルァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3 R) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4 フルオロー 2 ヒドロキシブチラート [化 108]
Figure imgf000126_0001
[0365] 実施例 34の工程 2で得た化合物および参考例 3で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.23— 2.05(11Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.
3
41 (9Η, s), 1.49 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.32— 2.40(1H, m), 2.33 (3H, s), 2.79(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.89— 2.93 (2H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.1Hz), 3.43 (2H, t, J = 8.1Hz), 4. 12(1H, d, J = 7.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.41—4.64 (4H , m), 4.91 (1H, dd, J = 5.6, 4.6Hz), 4.93(1H, s), 5.15(1H, d, J=9.3 Hz), 5.23(1H, d, J = 6.8Hz), 6.00(1H, d, J = 5.1Hz), 6.07(1H, t, J = 8. 1Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59— 7.63(1H, m), 8.12— 8.14(2 H, m).
FAB— MS;m/z:861(M+H)+.
[0366] [実施例 37]
[化 109]
Figure imgf000127_0001
ンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシー 9, 10— [(1S)—（2 プロべ -リデンジォキシ） ]タクス 11 ェンー 13—ィル（2R, 3S)— 3 (tert -ブトキシカ ルポ-ルァミノ） 2— [ (トリエチルシリル）ォキシ]ペンタノアート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス 11 ェンおよび参考例 19の工程 3で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.59— 0.72 (6Η, m), 0.95— 2.38(21Η
3
, m), 1.30 (3Η, s), 1.37 (9Η, s), 1.51 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.78 (3H , s), 2.36 (3H, s), 2.93(1H, d, J = 5.1Hz), 3.91— 3.99(1H, m), 4. 19 —4.22 (2H, m), 4.29—4.36 (2H, m), 4.78 (1H, d, J=10.3Hz), 4.94 ( 1H, s), 5.21 (1H, d, J = 6.1Hz), 5.27(1H, d, J = 6.8Hz), 5.45(1H, d, J = 10.0Hz), 5.58 (1H, d, J=17.3Hz), 5.95— 6.06 (2H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61(1H, t, J = 7.3Hz), 8.13— 8.16 (2H, m) .
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシー 9, 10— [(1S)—（2 プロべ ユリデンジォキシ）]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシ カノレポ-ノレァミノ） 2—ヒドロキシペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.90— 2.42(12Η, m), 1.26 (3Η, s), 1.
3
40 (9Η, s), 1.50 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.9 4(1H, d, J = 5.1Hz), 3.98—4.07 (2H, m), 4.19(1H, d, J=6.8Hz), 4. 24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.32—4.35 (2H, m), 4.83 (1H, d, J = 9.8Hz), 4 .93-5.00(1H, m), 5.25(1H, d, J = 6.1Hz), 5.31 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.47(1H, d, J=10.3Hz), 5.58(1H, d, J=17.3Hz), 5.96— 6.10 (3H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.12— 8.15 (2H, m).
FAB - MS； m/z： 944 (M + H) +, 966 (M + Na) +.
[0369] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシ一タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert— ブトキシカルボニルァミノ） 2—ヒドロキシペンタノアート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.97— 2.42(16Η, m), 1.00 (3Η, t, J = 7
3
.3Hz), 1.24 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.62 (3H, d, J = 9.3H z), 1.78 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.75(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.83(1 H, dd, J=12.5, 4.4Hz), 2.92(1H, d, J=4.9Hz), 3.32— 3.41 (1H, m) , 3.98-4.05(1H, m), 4.12(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz ), 4.31-4.35 (2H, m), 4.83—4.89(1H, m), 4.93(1H, s), 5.22(1H, d, J = 6.8Hz), 6.00(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.05(1H, t, J = 8.3Hz), 7.48(2 H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.11— 8.15 (2H, m) .
FAB-MS ;m/z: 827 (M+H)+.
[0370] [実施例 38] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） - ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-[(lS)-2- ゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R,
ブトキシカルボニルァミノ） 2—ヒドロキシペンタノアート
[化 110]
Figure imgf000129_0001
[0371] 実施例 37の工程 2で得た化合物および 3 ァゼチジノール塩酸塩を原料に用い、 実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.01 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.17— 2.41(10
3
H, m), 1.25 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78(3 H, s), 2.33 (3H, s), 2.79(1H, dd, J=12.6, 5.2Hz), 2.86— 2.93 (2H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 3.75— 3.82 (2H, m), 3.97—4.05(1H, m), 4 . 13(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.31—4.35 (2H, m), 4.45-4.52 (2H, m), 4.83—4.90 (2H, m), 4.93(1H, s), 5.22(1H, d, J = 6.8Hz), 5.99(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.06 (1H, t, J = 8.5Hz), 7.48 (2H , t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.11— 8.15 (2H, m) .
FAB MS； m/z : 843 (M + H) +.
[0372] [実施例 39]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3 ヒドロキシ 3 メチルァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） 2—ヒドロキシペンタノアート
[化 111]
Figure imgf000130_0001
[0373] 実施例 37の工程 2で得た化合物および参考例 3で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.01 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.17— 2.42(10
3
H, m), 1.25 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.60(3 H, s), 1.78 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.80(1H, dd, J=12.5, 5.9Hz), 2.9 0-2.95 (2H, m), 3.25 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.45 (2H, t, J = 8.3Hz), 3.9 8-4.05(1H, m), 4.09—4. 15 (2H, m), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.31 —4.35 (2H, m), 4.83—4.95 (3H, m), 5.22(1H, d, J = 6.8Hz), 5.99(1 H, d, J=5.1Hz), 6.06 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.6 1(1H, t, J = 7.4Hz), 8.11-8.15 (2H, m) .
FAB-MS ;m/z: 857 (M+H)+.
[0374] [実施例 40]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 9, 10— [(IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ] 2 (ベンゾィルォキシ） 5, 20 ェポキ シ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル (2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシ カルボ-ルァミノ）ー2 ヒドロキシー3—（2 チアゾリル）プロピオナート
[化 112]
Figure imgf000130_0002
[0375] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ） 2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20—エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシカルボ- ルァミノ）ー2—ヒドロキシー3—（2—チアゾリル）プロピオナート（Bioorg. Med. Che m. Lett.2004, 14, 3209)を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、 標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.24— 2.16 (9Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.4
3
5(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.30— 2.36(1H, m ), 2.35 (3H, s), 2.74 (IH, dd, J=12.5, 5.9Hz), 2.82(1H, dd, J=12.5 , 4.4Hz), 2.92(1H, d, J = 5.1Hz), 3.31— 3.40 (4H, m), 4.11 (IH, d, J =7.3Hz), 4.22(1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.87(1H , dd, J = 5.9, 4.4Hz), 4.92(1H, s), 5.00(1H, d, J = 2.2Hz), 5.21 (IH , d, J = 7.1Hz), 5.60(1H, d, J=9.8Hz), 5.95(1H, d, J = 9.8Hz), 5.99 (IH, d, J = 5.1Hz), 6.12(1H, t, J = 8.2Hz), 7.31 (IH, d, J = 3.2Hz), 7 .47 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.60(1H, t, J = 7.5Hz), 7.76 (IH, d, J = 3.2Hz ), 8.12-8.14 (2H, m) .
FAB-MS ;m/z: 882 (M+H)+.
[実施例 41]
[化 113]
Figure imgf000131_0001
[0377] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシ カルボ-ルァミノ）—3— (2—ォキサゾリル）—2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]プ ロピオナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス 11 ェンおよび参考例 20の工程 4で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.91— 1.06(21Η, m), 1.31 (3Η, s), 1.
3
35-1.96 (5Η, m), 1.40 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.81 (3H , s), 2.02-2.39 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.97(1H, d, J = 5.9Hz), 4.21 (2H, d, J = 7.6Hz), 4.34(1H, d, J = 8.5Hz), 4.95(1H, brs), 5.09(1H, d, J=l.7Hz), 5.21 (1H, d, J = 6.6Hz), 5.28 (1H, d, J = 7. 1Hz), 5.46 ( 1H, d, J=10.3Hz), 5.47(1H, s), 5.53(1H, s), 5.58(1H, d, J=17.8H z), 5.96-6.05 (2H, m), 6.08 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.11(1H, s), 7.47(2 H, t, J = 7.3Hz), 7.59(1H, t, J = 7.8Hz), 7.65(1H, s), 8.15(1H, d, J =7.8Hz).
[0378] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ）—3— (2—ォキサゾリル）—2— [(トリイソプロビルシリル）ォキ シ]プロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.91— 1.06(21Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.
3
40 (9Η, s), 1.51 (3H, s), 1.58— 2.19 (7H, m), 1.62 (3H, s), 1.78 (3H , s), 2.24-2.37 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.5, 5.9Hz ), 2.81 (1H, dd, J=12.5, 4.4Hz), 2.95(1H, d, J = 5.4Hz), 3.31— 3.4 0(4H, m), 4.14(1H, d, J = 7.1Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.34(1H, d, J = 8.5Hz), 4.84(1H, t, J = 5.4Hz), 4.95 (1H, s), 5.09(1H, s), 5.1 9(1H, d, J = 7.3Hz), 5.45(1H, d, J=10.3Hz), 5.54(1H, d, J=10.5Hz ), 5.98(1H, d, J=4.9Hz), 6.07(1H, t, J = 9. OHz), 7.11(1H, s), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.65 (1H, s), 8.15 (2H, d, J = 8. 1Hz).
[0379] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ）ー2 ヒドロキシー3—（2—ォキサゾリル）プロピオナート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.25 (3Η, s), 1.43 (9Η, s), 1.49 (3H, s)
3
, 1.61 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.82— 2.21 (8H, m), 2.26— 2.43 (2H, m ), 2.35 (3H, s), 2.75(1H, dd, J=12.2, 5.6Hz), 2.83 (1H, dd, J=12.5 , 4.4Hz), 2.94(1H, d, J=4.6Hz), 3.32— 3.41 (4H, m), 4.12(1H, d, J =7. 1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.84(1H , d, J = 2. OHz), 4.88(1H, t, J=4.9Hz), 4.92(1H, br s), 5.22(1H, d, J =7. 1Hz), 5.50(1H, d, J = 9. OHz), 5.71 (1H, d, J = 9.5Hz), 6.00(1H , d, J=4.9Hz), 6.13(1H, t, J = 7.8Hz), 7. 11(1H, s), 7.48 (2H, t, J = 7 .7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.67(1H, s), 8.13 (2H, d, J = 8.1Hz) . FAB MS； m/z : 866 (M + H) +.
[0380] [実施例 42]
[化 114]
Figure imgf000134_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 9, 10— [(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ— 1—ヒドロキシタクス— 6, 11—ジェン—13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert —ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 [(トリイソプロ
Figure imgf000134_0002
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクス— 6, 11—ジェン—13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert—ブトキシカ ルポ-ルァミノ） 3— (3 フルォロ 2 ピリジル） 2 [ (トリイソプロビルシリル） ォキシ]プロピオナート (WO01Z027115)を原料に用い、実施例 1と同様な操作を 行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :0.85— 0.92(21Η, m), 1.26— 2.17(3Η
3
, m), 1.31 (3Η, s), 1.38 (9Η, s), 1.55 (3Η, s), 1.56 (3H, s), 1.74 (3H , s), 2.39-2.48 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.77(1H, dd, J=12.5, 5.4Hz ), 2.84(1H, dd, J=12.5, 4.6Hz), 3.13(1H, d, J = 5.9Hz), 3.37 (4H, t , J = 7.1Hz), 4.00(1H, d, J = 7.8Hz), 4.32 (2H, s), 4.83(1H, t, J = 5. 0Hz), 4.90(1H, d, J=4.4Hz), 4.94(1H, s), 5.11 (IH, d, J = 7.8Hz), 5.62(1H, d, J=10.0Hz), 5.68(1H, dd, J=10.5, 4.4Hz), 5.95(1H, d , J = 5.9Hz), 6.08-6.11 (3H, m), 7.26— 7.29(1H, m), 7.41 (1H, t, J =9.3Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.57— 7.61 (1H, m), 8.17— 8.19( 2H, m), 8.40 (1H, d, J=4.6Hz) .
FAB - MS； m/z： 1048 (M + H) +.
[0382] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ— 1—ヒドロキシタクス— 6, 11—ジェン—13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert —ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ヒドロキシプロ ピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26— 1.85 (2Η, m), 1.27 (3Η, s), 1.3
3
9(9H, s), 1.53 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.10— 2. 17(2H, m ), 2.28-2.50 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J=12.3, 5.5Hz), 2.85(1H, dd, J=12.5, 4.6Hz), 3.10(1H, d, J = 5.9Hz), 3.38 (4H, t, J =7. 1Hz), 3.97(1H, d, J = 7.8Hz), 4.27(1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H , d, J = 8.3Hz), 4.66(1H, d, J=2.4Hz), 4.85—4.88 (2H, m), 5.13(1 H, d, J=7.6Hz), 5.63 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.68 (1H, dd, J=10.3, 4.2 Hz), 5.96(1H, d, J = 5.9Hz), 6.07— 6.12(2H, m), 6.21 (1H, d, J = 8. 3Hz), 7.29-7.33(1H, m), 7.43— 7.51 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4 Hz), 8.14-8.17(2H, m), 8.40(1H, d, J=4.6Hz) .
FAB-MS ;m/z: 892 (M+H)+.
[0383] [実施例 43]
[化 115]
Figure imgf000136_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2 —(ベンゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2 プ 口べ-リデンジォキシ]— 7 [(トリェチルシリル）ォキシ]タクス一 11 ェン一 13 ィ ル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー3—（3 フルオロー 2 ピリ
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベン ゾィルォキシ）一1, 13 ジヒドロキシ一 5, 20 エポキシ一 9, 10— [(1S)— 2 プ 口べ-リデンジォキシ] 7 [ (トリエチルシリル）ォキシ]タクスー 11ーェン（Bioorg. Med. Chem. Lett.2002, 12, 1083)および（3R, 4S)— 1— (tert—ブトキシカ ルポ-ル）—4— (3 フルォロ 2 ピリジル）—3— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ ]—2 ァゼチジノン（Bioorg. Med. Chem. Lett.2004, 14, 3209)を原料に用 い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固 体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.60— 0.68 (6Η, m), 0.86— 0.98(21Η
3
, m) , 0.99 (9Η, t, J = 7.8Hz), 1.26 (3Η, s), 1.37 (9Η, s), 1.56 (3H, s) , 1.57 (3H, s), 1.77(1H, s), 1.78 (3H, s), 2.04— 2.16 (2H, m), 2.30 -2.44 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.24(1H, d, J = 5.6Hz), 3.94 (1H, dd, J = 10.7, 5.4Hz), 4.35 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.43 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.6 0(1H, d, J = 8.8Hz), 4.85(1H, dd, J = 9.0, 4.9Hz), 4.94(1H, d, J = 2. OHz), 5.06 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.29(1H, d, J = 9. OHz), 5.45 (1H, d, J = 10.5Hz), 5.56(1H, d, J=17.6Hz), 5.61 (1H, d, J=10.3Hz), 5.92( 1H, d, J = 5.6Hz), 6.04 (1H, d, J = 9.8Hz), 6.07— 6. 18 (2H, m), 7.25 -7.30(1H, m), 7.40(1H, t, J = 9.8Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.3Hz), 8. 12(2H, d, J = 7.1Hz), 8.39(1H, d, J=4.6Hz) . FAB-MS;m/z:1137(M+H)+.
[0385] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10 [(IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20 -エポキシ 1 ヒドロキシ 7 [ (トリエチルシリル）ォキシ]タクス 11 ェン一 13—ィル (2R, 3S)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 3— (3 フルオロー 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.63 (6Η, q, J = 8.5Hz) , 0.88— 0.93(2
3
1H, m), 0.98 (9H, t, J=7.8Hz), 1.25 (3H, s), 1.37(9H, s), 1.51 (3H , s), 1.54 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.77(1H, s), 2.03— 2. 19 (4H, m), 2. 28-2.40 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.85 (2H, d, J=4.9Hz), 3.22(1H, d, J = 5.6Hz), 3.33 (4H, t, J = 7. OHz), 3.91 (1H, dd, J=10.3, 4.9Hz), 4 .34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.45 (2H, d, J = 7.8Hz), 4.68(1H, t, J = 5.1Hz ), 4.84(1H, dd, J = 9.0, 5. 1Hz), 4.93(1H, d, J = 2. OHz), 5.19(1H, d , J = 8.8Hz), 5.61 (1H, d, J=10.3Hz), 5.89(1H, d, J = 5.6Hz), 6.05 ( 1H, d, J=10. OHz), 6.11(1H, t, J = 9.3Hz), 7.25— 7.30(1H, m), 7.4 0(1H, t, J = 8.3Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.57(1H, t, J = 7.6Hz), 8 . 12(2H, d, J = 7.1Hz), 8.40(1H, d, J=4.4Hz) .
FAB— MS;m/z:1180(M+H)+.
[0386] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10— [(IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2—（ベンゾィルォキシ）—1, 7 ジヒドロキシ一 5, 20 エポキシタクス一 11—ェン一 13—ィル (2R, 3S)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキ シプロピオナート
上記工程 2で得た化合物（0.55g)をピリジン（2ml)に溶解し、 0°Cにてフッ化水素 ピリジン（lml)を加え、室温で 22時間半撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、炭酸水素 ナトリウムで中和後、酢酸ェチルにて抽出した。乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 50： 1(νΖν)]にて精製し、標記化合物 (0.24g)を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.30 (3Η, s), 1.40 (9Η, s), 1.63 (3H, s)
3
, 1.67 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.90(1H, s), 2.06— 2.28 (6H, m), 2.38 ( 3H, s), 2.40-2.50(1H, m), 2.77(1H, dd, J=12.7, 5.6Hz), 2.83(1 H, dd, J=12.7, 4.4Hz), 2.94(1H, d, J=4.9Hz), 3.31— 3.41 (4H, m) , 3.83(1H, d, J = 7.3Hz), 4.07(1H, br s), 4.32(1H, d, J = 9.0Hz), 4. 39 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.61—4.72 (2H, m), 4.85(1H, t, J=4.6Hz), 5 . 10(1H, s), 5.18(1H, d, J = 7.3Hz), 5.62(1H, d, J = 8.5Hz), 6.04(1 H, d, J=4.4Hz), 6.10(1H, t, J = 8.5Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.2 9-7.34(1H, m), 7.42— 7.51 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.6Hz), 8. 13( 2H, d, J = 8.3Hz), 8.40(1H, d, J = 3.4Hz) .
FAB-MS ;m/z: 910 (M+H)+.
[実施例 44]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2 ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 R)-3- (tert ブトキシカルボニルァミノ）—4, 4ージフルオロー 2 ヒドロキシブチ ラート
[化 116]
Figure imgf000139_0001
[0388] 実施例 31の工程 2で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22— 2.05 (8Η, m), 1.23 (3Η, s), 1.4
3
2(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.21— 2.38 (3H, m ), 2.34 (3H, s), 2.84(1H, dd, J=12.7, 4.6Hz), 2.89— 2.94 (2H, m), 3. 12(1H, q, J = 8.2Hz) , 3.44 (1H, dd, J=ll.5, 2.7Hz), 3.48— 3.54 ( 2H, m), 3.66 (1H, dd, J=ll.5, 2.9Hz), 4.13 (1H, d, J = 7. 1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.48—4.58(1H, m), 4.6 4(1H, s), 4.90(1H, t, J=4.9Hz), 4.93(1H, s), 5.23— 5.27 (2H, m), 5.89(1H, td, J = 55.7, 5.4Hz), 5.99(1H, d, J = 5.4Hz), 6.10(1H, t, J =8.3Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59— 7.64(1H, m), 8.11— 8.14 ( 2H, m) .
FAB - MS； m/z : 879 (M + H) +.
[0389] [実施例 45]
[化 117]
Figure imgf000140_0001
ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 4, 4 ジフルオロー 3 - (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ブチラー 卜
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 21で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.08— 2.10(32Η, m), 1.30 (3Η, s), 1.
3
51 (3Η, s), 1.64 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.23 (2H, d, J = 8.8Hz), 2.36 ( 3H, s), 2.93(1H, d, J = 5.1Hz), 4.20(1H, d, J = 7.1Hz), 4.21 (1H, d, J =8.3Hz), 4.33-4.43 (2H, m), 4.79—4.92(3H, m), 5.10(1H, d, J = 10.5Hz), 5.20(1H, d, J = 6.1Hz), 5.26 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.45(1H, d, J=10.5Hz), 5.57(1H, d, J=17.3Hz), 5.66— 6.07 (4H, m), 7.50(2 H, t, J = 7.7Hz), 7.59-7.63(1H, m), 8. 14— 8.16 (2H, m) .
FAB -MS; m/z : 948 (M + H) +. [0391] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 4, 4 ジフルオロー 2 —ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）ブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.19— 1.25 (6Η, m), 1.25 (3Η, s), 1.4
3
7-2.11 (6H, m), 1.49 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.32— 2.3 8(1H, m), 2.34 (3H, s), 2.93(1H, d, J=4.9Hz), 4.17(1H, d, J = 7. 1H z), 4.26 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.34(1H, d, J = 8.5Hz), 4.60—4.66 (2H, m), 4.85-4.94 (3H, m), 5.25(1H, d, J = 6.3Hz), 5.30— 5.34 (2H, m ), 5.47(1H, d, J=10.5Hz), 5.58(1H, d, J=17.3Hz), 5.77— 6.05 (3H , m), 6.15(1H, t, J = 8.1Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59— 7.64(1H , m), 8.12-8.14 (2H, m) .
FAB - MS； m/z : 792 (M + H) +.
[0392] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 4, 4 ジフル オロー 2 ヒドロキシ 3 (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）ブチラート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.21 (6Η, dd, J=16.8, 6.3Hz), 1.23(3
3
H, s), 1.47-2.16 (9H, m), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2 .30-2.36(1H, m), 2.33 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.6, 5.6Hz), 2.8 3(1H, dd, J=12.6, 4.4Hz), 2.91 (1H, d, J=4.9Hz), 3.32— 3.40 (4H, m), 4. 10(1H, d, J = 7.1Hz), 4.25(1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8 .3Hz), 4.55-4.65 (2H, m), 4.86—4.93 (3H, m), 5.21 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.40(1H, d, J=10.0Hz), 5.91 (1H, td, J = 55.7, 5.1Hz), 6.01(1 H, d, J=5.1Hz), 6.13 (IH, t, J = 8.4Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.5 9-7.63(1H, m), 8.12— 8. 14 (2H, m) .
FAB-MS ;m/z: 835 (M+H)+.
[0393] [実施例 46]
[化 118]
Figure imgf000142_0001
[0394] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, lOR, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ） 2— [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ] 3 フエニル プロピオナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)— 3—（tert ブトキシカルボ ニルァミノ） 2— [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ] 3 フエ-ルプロピオナ 一 HW096Z33998)を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記 化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :— 0.34 (3Η, s), —0. 11 (3Η, s), 0.74(9
3
H, s), 1.33 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.46— 2.33 (9H, m), 1.52 (3H, s), 1 .62 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.74 (IH, dd, J=12.2, 5.6Hz ), 2.81 (IH, dd, J=12.2, 4.6Hz), 2.94(1H, d, J = 5.4Hz), 3.32— 3.3 9(4H, m), 4.14(1H, d, J = 7.3Hz), 4.24 (IH, d, J = 8.5Hz), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.57(1H, s), 4.84(1H, t, J = 5.4Hz), 4.97(1H, brs), 5. 18(1H, d, J = 7.1Hz), 5.32(1H, d, J = 9.3Hz), 5.48 (IH, d, J = 9.0Hz) , 5.98(1H, d, J = 5.4Hz), 6.20(1H, t, J = 8.8Hz), 7.27— 7.39 (5H, m ), 7.48 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 8. 15 (2H, d, J = 7.6 Hz).
FAB MS； m/z : 989 (M + H) +.
[0395] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert—ブ トキシカルボニルァミノ） 2 ヒドロキシ 3 フエニルプロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26 (3Η, s), 1.41 (9Η, s), 1.48 (3H, s)
3
, 1.60 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.77— 2.43(10H, m), 2.27 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J=12.7, 5.6Hz), 2.82(1H, dd, J=12.9, 4.4Hz), 2.90(1H, d, J = 5.4Hz), 3.32-3.38 (4H, m), 4.08 (1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H , d, J = 8.8Hz), 4.31 (1H, d, J=8.3Hz), 4.63 (1H, brs), 4.86 (1H, t, J =4.9Hz), 4.91 (1H, s), 5.19 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.70(1H, d, J = 9.3Hz), 6.00(1H, d, J=4.9Hz), 6.06 (1H, t, J = 8. 1Hz), 7.29(1H, t, J = 6.8Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.60(1H, t, J = 7.6Hz), 8.12(2H , d, J = 7.6Hz).
FAB MS； m/z : 875 (M + H) +.
[0396] [実施例 47]
[化 119]
Figure imgf000144_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3 （ベンゾィルァミノ ) 一 2— [ (tert一ブチルジメチルシリル）ォキシ]一 3 フエ-ルプロピオナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび （3R, 4S)— 1—ベンゾィル 3— [(ter t -ブチルジメチルシリル）ォキシ]— 2—ァゼチジノン（Bioorg. Med. Chem. Lett . 1993, 3, 2467)を原料に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、 標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :— 0.33 (3Η, s), —0.03 (3Η, s), 0.80(9
3
H, s), 1.30 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.76— 2.33 (7H, m), 1 .79 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.92(1H, d, J=4.9Hz), 4.20(1H, d, J = 6.8 Hz), 4.25(1H, d, J = 8.5Hz), 4.35(1H, d, J = 8.8Hz), 4.71 (1H, d, J = 2.2Hz), 4.98(1H, br s), 5.22(1H, d, J = 5.9Hz), 5.27(1H, d, J = 7.3 Hz), 5.46 (1H, d, J=10.5Hz), 5.58 (1H, d, J=17.3Hz), 5.78 (1H, d, J =9.3Hz), 5.96-6.07 (2H, m), 6.23(1H, t, J = 8.3Hz), 7.14(1H, d, J = 9.5Hz), 7.24-7.56 (9H, m), 7.60(1H, t, J = 7.1Hz), 7.78 (2H, d , J = 7.8Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.8Hz) .
[0398] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (ベンゾィ ルァミノ） 2— [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ] 3 フエ-ルプロピオナート 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :— 0.34 (3Η, s), —0.03 (3Η, s), 0.79(9
3
H, s), 1.26 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.55— 2.32 (9H, m), 1 .77 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.73(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.81 (1H, d d, J=12.5, 4.2Hz), 2.91 (1H, d, J=4.6Hz), 3.31— 3.39 (4H, m), 4. 13(1H, d, J = 7.3Hz), 4.25 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.35(1H, d, J = 8.1Hz) , 4.71 (1H, d, J=l.7Hz), 4.84(1H, t, J=4.4Hz), 4.97(1H, br s), 5. 17(1H, d, J = 7.1Hz), 5.77(1H, dd, J = 9.0, 1.7Hz), 5.99(1H, d, J = 5 .4Hz), 6.22(1H, t, J = 8.8Hz), 7.13(1H, d, J = 8.8Hz), 7.23— 7.55( 9H, m), 7.60(1H, t, J=7.6Hz), 7.78 (2H, d, J = 7. 1Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.3Hz).
[0399] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (ベンゾィ ルァミノ） -2-ヒドロキシ - 3—フエニルプロピオナート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.21 (3Η, s), 1.42 (3Η, s), 1.58 (3H, s)
3
, 1.65 (3H, s), 1.75-2.41(10H, m), 2.31 (3H, s), 2.72(1H, dd, J=l 2.2, 5.9Hz), 2.80(1H, dd, J=12.5, 4.4Hz), 2.87(1H, d, J=4.9Hz) , 3.30-3.38 (4H, m), 4.03(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.8Hz ), 4.32(1H, d, J = 8.5Hz), 4.76 (1H, d, J = 2.4Hz), 4.83(1H, t, J = 5. 4Hz), 4.92(1H, brs), 5. 11(1H, d, J = 7.3Hz), 5.86(1H, dd, J = 9.3, 2 .2Hz), 5.99(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.07(1H, t, J = 8.1Hz), 7.25— 7.55( 10H, m), 7.60(1H, t, J = 7.6Hz), 7.83 (2H, d, J=8.1Hz), 8.12(2H, d , J = 8.5Hz).
FAB MS； m/z : 879 (M + H) +.
[0400] [実施例 48]
[化 120]
Figure imgf000146_0001
[0401] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシ カルボ-ルァミノ） 3— (4—ォキサゾリル） 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]プ ロピオナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 22の工程 4で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.93— 1.03(21Η, m), 1.30 (3Η, s), 1. 41 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.52— 2.36 (7H, m), 1.65 (3H, s), 1.81 (3H , s), 2.47 (3H, s), 2.96(1H, d, J = 5.4Hz), 4.20(1H, d, J = 8.1Hz), 4. 21 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.96(1H, s), 5. 15(1H , s), 5.21 (1H, d, J = 6.1Hz), 5.24— 5.31 (2H, m), 5.46 (1H, d, J=10. 3Hz), 5.58 (1H, d, J=17.3Hz), 5.95— 6.05 (2H, m), 6.08 (1H, t, J = 8 .8Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.55— 7.61 (2H, m), 7.85(1H, s), 8. 14 (1H, d, J = 7.6Hz).
[0402] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ）—3— (4—ォキサゾリル）—2— [(トリイソプロビルシリル）ォキ シ]プロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.92—1.03(21Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.
3
40 (9Η, s), 1.51 (3H, s), 1.55— 2.33 (9H, m), 1.61 (3H, s), 1.79 (3H , s), 2.47 (3H, s), 2.73(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.81 (1H, dd, J=12 .2, 4.2Hz), 2.95(1H, d, J = 5.4Hz), 3.31— 3.38 (4H, m), 4. 14(1H, d, J = 7.6Hz), 4.20(1H, d, J = 8. 1Hz), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.83( 1H, t, J = 5.1Hz), 4.95(1H, s), 5.14(1H, s), 5.19(1H, d, J = 7.8Hz), 5.23(1H, d, J=10.3Hz), 5.27(1H, d, J=10.5Hz), 5.97(1H, d, J = 5. 4Hz), 6.07(1H, t, J = 9.0Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.55— 7.61(2 H, m), 7.85(1H, s), 8.14 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
[0403] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ）ー2 ヒドロキシー3—（4ーォキサゾリル）プロピオナート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと . O^) -Z- -^- (SSI ¾0I 'S6 ¾8 Ή9 'S ¾S 'SS 'SI)
4— ,^ベ [ 、^ （ f 、 ci l fH)] ^ — —（ ^ - ^ /
Figure imgf000148_0001
-Ζ- -^- (SSI 'HOI 'S6 ¾8 ¾9 'S ¾S 'SS 'SI) :i¾
Figure imgf000148_0002
[6Hi« ] ·+ (H + V) 998 : z/ra · SPV - aVJ •(ZHS ·8 = ΓΡ 'Η2)εΐ ·8 '(s 'ΗΙ)Ζ8 ' L '(s 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ 'ΗΙ)09 ' L '(ΖΗΖ ·Ζ = Γ 'Η2) ^ ' L '(ΖΗΙ ·8 = Γ 'ΗΙ )01 ·9 '(ΖΗ6 · =ΓΡ 'ΗΙ)00 ·9 '(ΖΗ9 ·6 = ΓΡ 'ΗΙ)99 '9 '(ΖΗ8 ·6 = ΓΡ 'HI)SS '9 '(ζΗε 'Ζ = Γ 'Ρ 'HI)IS '9 Ή 'ΗΙ)26 ' '(ΖΗ9 · =Γ 'ΗΙ) 98 ' '(ΖΗΖ 'Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)08 ' '(ZHS ·8=ΓΡ 'HI)SS '(ZHS ·8 = ΓΡ ' HI)SS '(ΖΗΙ ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)ΙΙ '(^ 'Η ）0 Έ OS Έ '(ΖΗΙ ·9 = ΓΡ 'ΗΙ)26 'Ζ '(ΖΗ9 ' '9 '21 =Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)28 '2 '(ΖΗ6 '9 'Ζ 'Zl=i'VV 'ΗΙ)
'2 '(s ¾ε) ε 'ζ ' ^ 'ΗΟΙ)Ζ^ 'ζ-οι Ί '(s 'Ηε)εζ ·χ '(s 'Ηε)ΐ9 Ί '
(s ¾ε)6 Ί '(s 'H6)S Ί '(s Ή£) Ζ ·ΐ: 9 (\θαθ 'ZH 00^)H N-HT
t60而 900Zdf/ェ:) d 9 滅 00Z OAV -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 23の工程 3で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.01— 2.05(33Η, m), 1.30 (3Η, s), 1.
3
36 (9Η, s), 1.52 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.20— 2.33 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.92(1H, d, J = 5.1Hz), 3.64(1H, t, J=10.3Hz), 4 . 19-4.22 (2H, m), 4.34(1H, d, J = 8.5Hz), 4.72(1H, s), 4.78 (1H, d , J=10.3Hz), 4.93 (1H, s), 5.20(1H, d, J = 6.1Hz), 5.26 (1H, d, J = 7 . 1Hz), 5.45(1H, d, J=10.3Hz), 5.57(1H, d, J=17.3Hz), 5.95— 6.0 4(3H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.6Hz), 8. 15 (2H, d, J = 7.6Hz).
FAB MS； m/z : 954 (M + H) +, 976 (M+ Na) +.
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシ カルボ-ルァミノ） 2 ヒドロキシ - 4 メチルペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.02 (3Η, d, J = 6.8Hz), 1.06 (3H, d, J
3
=6.8Hz), 1.24-2.09 (7H, m), 1.26 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.31— 2.41 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.9 3(1H, d, J = 5.1Hz), 3.80(1H, t, J = 9.6Hz), 3.98(1H, br s), 4. 19(1 H, d, J=7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.5 0(1H, s), 4.88(1H, d, J=10.3Hz), 4.94(1H, s), 5.25(1H, d, J = 6.3 Hz), 5.31 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.46 (1H, d, J=10.7Hz), 5.58 (1H, d, J = 17.3Hz), 5.97-6.08 (3H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61 (1H, t , J = 7.6Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.6Hz) .
FAB - MS； m/z : 798 (M + H) +, 820(M + Na)+. [0407] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10— [(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert—ブ トキシカルボニルァミノ） 2 ヒドロキシ 4ーメチルペンタノアート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.02 (3Η, d, J = 6.6Hz), 1.06 (3H, d, J =
3
6.8Hz), 1.24-2.40(11H, m), 1.25 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.6, 5. 9Hz), 2.82(1H, dd, J=12.6, 4.3Hz), 2.92(1H, d, J = 5. 1Hz), 3.31— 3.40 (4H, m), 3.79(1H, t, J = 9.6Hz), 4. 12(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 ( 1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.50(1H, d, J=l.2Hz), 4. 85-4.88 (2H, m), 4.93(1H, s), 5.22(1H, d, J = 6.8Hz), 5.99— 6.06 (2H, m), 7.48 (2H, t, J=7.7Hz), 7.59— 7.63(1H, m), 8.12— 8. 14(2 H, m).
FAB -MS; m/z : 841 (M + H) +.
[0408] [実施例 50]
[化 122]
Figure imgf000150_0001
[0409] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ) ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 6, 11—ジェン 13—ィル (2R, 3R)— 3— (tert—ブト キシカルボ-ルァミノ）—4, 4 ジフルオロー 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ブ チラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 6, ll-v?^-13-^/V(WO01/027115)*5jt^(3 R, 4R)—1— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4— (ジフルォロメチル）—3— [(ト リイソプロビルシリル)ォキシ ]—2 ァゼチジノンを原料に用い、実施例 31の工程 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.02—1.60(27Η, m), 1.26 (3Η, s), 1.
3
38 (3Η, s), 1.54 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.84(1H, s), 2.2 8-2.36 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.09(1H, d, J = 5.9Hz), 4.03(1H, d, J =7.8Hz), 4.27-4.44 (3H, m), 4.86 (2H, d, J=4.2Hz), 5.04 (1H, d, J=10.3Hz), 5.19(1H, d, J = 7.8Hz), 5.21 (1H, d, J = 6.3Hz), 5.48(1 H, d, J=10.5Hz), 5.60(1H, d, J=17.3Hz), 5.64— 5.71 (1H, m), 5.7 9(1H, d, J = 6.3Hz), 5.91— 6.07 (3H, m), 6.11(1H, d, J=10.3Hz), 7 .52 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.62(1H, t, J = 7.4Hz), 8.17(2H, d, J = 7.3Hz ).
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 9, 10— [(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 6, 11—ジェン 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）—4, 4ージフルオロー 2 [(トリイソプロビルシリル）ォキ シ]プチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.04— 2.36(26Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.
3
37 (9Η, s), 1.53 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.70 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.7 8(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.85 (1H, dd, J=12.4, 4.5Hz), 3.08 (1H , d, J = 5.9Hz), 3.36-3.43 (4H, m), 3.96(1H, d, J = 7.8Hz), 4.27—4 .44 (3H, m), 4.83—4.87 (3H, m), 5.04 (1H, d, J=10.3Hz), 5.10(1H , d, J = 7.6Hz), 5.68 (1H, dd, J=10.3, 4.2Hz), 5.79(1H, d, J = 6.1Hz ), 5.94(1H, d, J = 5.9Hz), 6.03(1H, t, J = 9.1Hz), 6.08 (1H, d, J=10 .3Hz), 7.52 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.62(1H, t, J = 7.6Hz), 8.17(2H, d, J =7.6Hz).
[0411] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 6, 11—ジェン 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert ブトキシカルボニルァミノ） 4, 4ージフルオロー 2 ヒドロキシブチラート 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22 (3Η, s), 1.23— 2.39 (6Η, m), 1.4
3
0(9H, s), 1.52 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.69 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.86 (1H, dd, J=12.4, 4.3Hz), 3.08 (1H, d, J = 5.6Hz), 3.38 (4H, t, J = 7.1Hz), 3.93 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.26(1 H, d, J=8.1Hz), 4.35(1H, d, J = 8.3Hz), 4.46—4.56(1H, m), 4.64 ( 1H, s), 4.84-4.90 (2H, m), 5.14(1H, d, J = 7.6Hz), 5.22(1H, d, J = 9.8Hz), 5.70(1H, dd, J=10.3, 4.0Hz), 5.89 (1H, d, J=4.9Hz), 5.9 7(1H, d, J = 5.6Hz), 6.06— 6.13(1H, m), 6.09(1H, d, J=10.3Hz), 7 .50 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.62(1H, t, J = 7.6Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.6Hz ).
FAB MS； m/z : 847 (M + H) +.
[0412] [実施例 51]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2R)— 2 ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ーヒドロキシプロピオナート
[化 123]
Figure imgf000153_0001
[0413] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 26で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記 化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.25— 2.48(11Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.
3
40 (9Η, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.7 9(1H, dd, J=12.7, 5.6Hz), 2.92— 2.96 (2H, m), 3.08 (1H, dd, J=16 .4, 8.5Hz), 3.43-3.52 (3H, m), 3.65(1H, dd, J=ll.6, 3.1Hz), 4. 15(1H, d, J = 7.1Hz), 4.22(1H, d, J = 8.5Hz), 4.32(1H, d, J = 8.5Hz) , 4.68 (1H, d, J = 2.7Hz), 4.88 (1H, dd, J = 5.6, 4.4Hz), 4.91 (1H, s) , 5.22(1H, d, J = 7.1Hz), 5.66(1H, d, J = 7.8Hz), 5.99(1H, d, J = 5.1 Hz), 6.09(1H, t, J=8.3Hz), 6.22(1H, d, J = 8.5Hz), 7.28— 7.33(1H , m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.58— 7.62(1H, m), 8. 12— 8.15 (2H, m), 8.40(1H, d, J=4.6Hz).
FAB MS； m/z : 924 (M + H) +.
[0414] [実施例 52]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2R)— 2—メト キシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11ーェン 13—ィル （2R, 3S )-3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルォロ 2 ピリジル）—2— ヒドロキシプロピオナート
[化 124]
Figure imgf000154_0001
[0415] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 27の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと〖こ より、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26— 2.48 (9Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
0(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.70 (1H, dd, J=12.7, 6.6Hz), 2.93(1H, d, J = 5.1Hz), 2.97— 3.08 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.43— 3.56 (4H, m), 4.12(1H, d, J = 7.3Hz), 4.16( 1H, brs), 4.23 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.68 (1H, s ), 4.89-4.91 (2H, m), 5.21 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.65(1H, d, J = 8.5H z), 6.00(1H, d, J = 5.1Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.8Hz), 6.21 (1H, d, J = 9. 3Hz), 7.28-7.33(1H, m), 7.42— 7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4 Hz), 8.12-8.15 (2H, m), 8.40(1H, d, J=4.9Hz) .
FAB MS； m/z : 938 (M + H) +.
[0416] [実施例 53]
[化 125]
Figure imgf000155_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシ カルボ-ルァミノ） 3— (2 ピリミジ -ル） 2 [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]プ ロピオナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 28の工程 6で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.85— 0.92(21Η, m), 1.24— 2.08 (5Η
3
, m), 1.34 (3Η, s), 1.40 (9Η, s), 1.53 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.84 (3H , s), 2.32-2.45 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.99(1H, d, J = 5.1Hz), 4.21 —4.24 (2H, m), 4.35(1H, d, J = 8.3Hz), 4.98(1H, s), 5.22(1H, d, J =6.3Hz), 5.29(1H, d, J = 7. 1Hz), 5.34(1H, d, J=l.7Hz), 5.44— 5. 49 (2H, m), 5.58 (1H, d, J=17.3Hz), 5.85 (1H, d, J=10.0Hz), 5.97 -6.05 (2H, m), 6.12(1H, t, J = 8.8Hz), 7.22(1H, t, J=4.9Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.55-7.59(1H, m), 8. 14— 8.16 (2H, m), 8.73(2 H, d, J=4.9Hz). FAB - MS； m/z : 990 (M + H) +, 1012(M + Na)+.
[0418] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシ カルボ-ルァミノ） 2—ヒドロキシ一 3— (2—ピリミジ -ル）プロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.25 (6Η, m), 1.30 (3Η, s), 1.4
3
2(9H, s), 1.51 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.84 (3H, s), 2.43— 2.49(1H, m ), 2.46 (3H, s), 2.97(1H, d, J = 5. 1Hz), 3.91 (1H, s), 4.21—4.24(2 H, m), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.95(1H, s), 5.00(1H, d, J=4.2Hz), 5.24 (1H, d, J = 6.1Hz), 5.32(1H, d, J = 7.1Hz), 5.44— 5.48 (2H, m) , 5.58(1H, d, J=17.3Hz), 5.97— 6.14 (4H, m), 7.24— 7.26 (1H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.57— 7.61 (1H, m), 8.13— 8.15 (2H, m), 8. 76 (2H, d, J=4.9Hz).
FAB MS； m/z : 834 (M + H) +, 856 (M + Na) +.
[0419] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ） 2 ヒドロキシ 3—（2 ピリミジ -ル）プロピオナート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26— 2.24 (9Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
2(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.42— 2.48 (1H, m ), 2.45 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.5, 5.8Hz), 2.82(1H, dd, J=12.5 , 4.4Hz), 2.95(1H, d, J = 5.1Hz), 3.32— 3.40 (4H, m), 4.14(1H, d, J =7. 1Hz), 4.22(1H, d, J = 8.5Hz), 4.34(1H, d, J = 8.5Hz), 4.87(1H , dd, J = 5.8, 4.4Hz), 4.94(1H, s), 4.99(1H, d, J = 2.0Hz), 5.22(1H , d, J = 6.8Hz), 5.44 (IH, dd, J = 8.8, 1.5Hz), 6.00(1H, d, J = 5.1Hz) , 6.06-6.13 (2H, m), 7.25 (IH, t, J=4.9Hz), 7.46 (2H, t, J = 7.7Hz) , 7.57-7.61 (IH, m), 8.13— 8.15 (2H, m), 8.75 (2H, d, J=4.9Hz) . FAB-MS ;m/z: 877 (M+H)+.
[実施例 54]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, lOR, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 9, 10— [(IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ] 2 (ベンゾィルォキシ） 5, 20 ェポキ シ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル (2R, 3S)— 3— (tert—ブトキシカ ルボニルァミノ） -4, 4 ジメチル一 2 ヒドロキシペンタノアート
[化 126]
Figure imgf000157_0001
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)— 3—（tert ブトキシカルボ -ルァミノ）一 4, 4 ジメチルー 2 ヒドロキシペンタノアート（Bioorg. Med. Chem. Lett.2004, 14, 3209)を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.04 (9Η, s), 1.24 (3Η, s), 1.34— 2.40
3
(10H, m), 1.38 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.3 4(3H, s), 2.74 (IH, dd, J=12.5, 5.9Hz), 2.83(1H, dd, J=12.5, 4.4 Hz), 2.92(1H, d, J = 5.1Hz), 3.31— 3.39 (4H, m), 3.93(1H, d, J=10 .5Hz), 4.12(1H, d, J = 7.3Hz), 4.25(1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.60(1H, s), 4.87(1H, dd, J = 5.9, 4.4Hz), 4.93(1H, s), 5. 10(1H, d, J=10.5Hz), 5.22(1H, d, J = 6.8Hz), 5.99— 6.06 (2H, m ), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59— 7.63(1H, m), 8.12— 8. 14 (2H, m) FAB-MS ;m/z: 855 (M+H)+.
[0422] [実施例 55]
[化 127]
Figure imgf000158_0001
[0423] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシ カルボ-ルァミノ） 3— (5—ォキサゾリル） 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]プ ロピオナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 29の工程 6で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.95— 1.04(21Η, m), 1.30 (3Η, s), 1.
3
41 (9Η, s), 1.52 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.86— 2.36 (7H, m), 2.41 (3H, s), 2.96 (1H, d, J=4.9Hz), 4.21 (2H, d, J = 7.8Hz), 4. 35 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.93—4.97 (2H, m), 5.21 (1H, d, J = 6.6Hz), 5 .26-5.33 (2H, m), 5.40(1H, d, J=10.7Hz), 5.46 (1H, d, J=10.7Hz ), 5.58(1H, d, J=17.3Hz), 5.96— 6.13 (3H, m), 7.02(1H, s), 7.47 ( 2H, t, J = 7.3Hz), 7.59(1H, t, J = 7.3Hz), 7.87(1H, s), 8.14 (2H, d, J =8.5Hz).
[0424] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ）—3— (5—ォキサゾリル）—2— [(トリイソプロビルシリル）ォキ シ]プロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.95— 1.01(21Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.
3
40 (9Η, s), 1.51 (3H, s), 1.54— 2.18 (9H, m), 1.61 (3H, s), 1.77 (3H , s), 2.40 (3H, s), 2.73(1H, dd, J=12.7, 5.9Hz), 2.81 (1H, dd, J=12 .0, 4.4Hz), 2.94(1H, d, J=4.9Hz), 3.32— 3.39 (4H, m), 4. 14(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.34(1H, d, J = 8.8Hz), 4.84 ( 1H, t, J = 5.6Hz), 4.94 (2H, brs), 5.18(1H, d, J = 7.6Hz), 5.29(1H, d , J=10.5Hz), 5.39 (1H, d, J=10.0Hz), 5.97(1H, d, J = 5.1Hz), 6.07 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.01 (1H, s), 7.47 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59(1H, t, J = 7.6Hz), 7.86(1H, s), 8.14 (2H, d, J = 7.8Hz) .
FAB-MS;m/z:1022(M+H)+.
[0425] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ）ー2 ヒドロキシー3—（5—ォキサゾリル）プロピオナート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26 (3Η, s), 1.43 (9Η, s), 1.49 (3H, s)
3
, 1.58-2.17(10H, m), 1.61 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.83(1H, dd, J=12.5, 4.6Hz), 2.92(1H, d, J=4.9Hz), 3.31-3.40 (4H, m), 4.10(1H, d, J = 7.1Hz), 4.25(1H , d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J=8.5Hz), 4.69(1H, s), 4.87(1H, dd, J =5.6, 4.4Hz), 4.92(1H, brs), 5.22(1H, d, J = 7.6Hz), 5.46— 5.55( 2H, m), 6.01 (1H, d, J = 5.1Hz), 6.13(1H, t, J = 8.3Hz), 7.07(1H, s) , 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.85 (1H, s), 8.13 ( 2H, d, J = 8.1Hz).
FAB - MS； m/z : 866 (M + H) +.
[実施例 56]
[化 128]
Figure imgf000160_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシ カルボ-ルァミノ） 4, 4 ジフルォロ一 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ペンタ ノアート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 30の工程 6で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.05— 1.17(21Η, m), 1.24— 2.31 (8Η
3
, m), 1.29 (3Η, s), 1.39 (9Η, s), 1.51 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.68 (3H , t, J=19.0Hz), 1.79 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.93 (1H, d, J = 5.4Hz), 4 .20 (2H, t, J = 5.0Hz), 4.35(1H, d, J = 7.8Hz), 4.93(1H, s), 5.03(1H , s), 5. 14-5.22 (2H, m), 5.26(1H, d, J = 7.3Hz), 5.45 (1H, d, J=10. 5Hz), 5.57(1H, d, J=17.1Hz), 5.95— 6.04 (3H, m), 7.49 (2H, t, J = 7 .8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.2Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.3Hz) .
[0428] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシ カルボニルァミノ） 4, 4 ジフルオロー 2 ヒドロキシペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22— 2.41(10Η, m), 1.25 (3Η, s), 1.
3
42 (9Η, s), 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, t, J=19.0Hz), 1.78 (3H, s), 2.35( 3H, s), 2.94(1H, d, J=4.6Hz), 4. 18(1H, d, J = 7.3Hz), 4.25(1H, d, J =8.3Hz), 4.34(1H, d, J = 8.5Hz), 4.46—4.49(1H, m), 4.50—4.61 ( 1H, m), 4.76-4.78 (1H, m), 4.93 (1H, s), 5.25 (1H, d, J = 6.6Hz), 5 .31 (2H, d, J = 7.8Hz), 5.47(1H, d, J=10.7Hz), 5.58(1H, d, J=17.3 Hz), 5.96-6.06 (2H, m), 6.10— 6.16(1H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.7Hz ), 7.59-7.64(1H, m), 8.12— 8.15 (2H, m) .
[0429] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブ トキシカルボニルァミノ） -4, 4ージフルオロー 2 ヒドロキシペンタノアート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.22— 2.38(10H, m), 1.24 (3H, s), 1.
3
41 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.72 (3H, t, J=19.3Hz), 1.76 ( 3H, s), 2.34 (3H, s), 2.75(1H, dd, J=12.2, 5.6Hz), 2.84 (1H, dd, J = 12.5, 4.2Hz), 2.92(1H, d, J = 5.1Hz), 3.34— 3.41 (4H, m), 4. 11(1 H, d, J=7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.4 9-4.60(1H, m), 4.76 (1H, s), 4.89(1H, t, J=4.9Hz), 4.93(1H, s), 5.22(1H, d, J = 6.8Hz), 5.31 (1H, d, J=10.5Hz), 6.00(1H, d, J = 5.1 Hz), 6.08-6.14(1H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.59— 7.64(1H, m ), 8.11-8.15 (2H, m).
FAB - MS； m/z : 863 (M + H) +.
[実施例 57]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2—ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 R)-3- (tert—ブトキシカルボニルァミノ）—4, 4ージフルオロー 2—ヒドロキシペン タノアート
[化 129]
Figure imgf000162_0001
実施例 56の工程 2で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.21— 2.38(11Η, m), 1.23 (3Η, s), 1.
3
42 (9Η, s), 1.49 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.72 (3H, t, J=19.0Hz), 1.76 ( 3H, s), 2.34 (3H, s), 2.84(1H, dd, J=12.8, 4.5Hz), 2.88— 2.94 (2H , m), 3.12(1H, q, J = 8.2Hz) , 3.43(1H, dd, J=ll.7, 2.4Hz), 3.47— 3.55 (2H, m), 3.67(1H, dd, J=ll.5, 2.9Hz), 4.13(1H, d, J = 7.1Hz) , 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.49—4.60(1H, m ), 4.77(1H, s), 4.87-4.94 (2H, m), 5.23(1H, d, J = 7. 1Hz), 5.31(1 H, d, J=10.3Hz), 5.99(1H, d, J=4.9Hz), 6.08— 6. 14(1H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59-7.64(1H, m), 8. 11— 8.15 (2H, m) .
FAB-MS ;m/z: 893 (M+H)+.
[0432] [実施例 58]
[化 130]
Figure imgf000163_0001
[0433] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3S)— 3 （tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー2 [ (tert ブチルジメチ ルシリル）ォキシ] 3—フエ-ルプロピオナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)— 3—（tert ブトキシカルボ ニルァミノ） 2— [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ] 3 フエ-ルプロピオナ ートおよび参考例 25で得た化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :— 0.34 (3Η, s), —0. 11 (3Η, s), 0.74(9
3
H, s), 1.32 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.52 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.66— 2 .33(10H, m), 1.76 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=12.7, 4.6 Hz), 2.90(1H, dd, J=12.7, 5. 1Hz), 2.94(1H, d, J=4.9Hz), 3.06— 3 . 15(1H, m), 3.39-3.53 (3H, m), 3.64(1H, dd, J=12.0, 2.9Hz), 4. 16(1H, d, J = 7.3Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.34(1H, d, J = 7.8Hz) , 4.56(1H, s), 4.86(1H, t, J=4.9Hz), 4.96(1H, s), 5.20(1H, d, J = 6 .8Hz), 5.32(1H, d, J = 9.0Hz), 5.48 (1H, d, J = 9. OHz), 5.96(1H, d, J=4.9Hz), 6.20(1H, t, J = 9.3Hz), 7.25— 7.39 (5H, m), 7.48 (2H, t, J = 7. 1Hz), 7.60(1H, t, J = 7.6Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.1Hz) .
FAB— MS;m/z:1019(M+H)+.
[0434] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3S)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 2 ヒドロキシ— 3 フエ- ルプロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26 (3Η, s), 1.41 (9Η, s), 1.47 (3H, s)
3
, 1.58 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.76— 2.43(11H, m), 2.27 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=12.7, 4.6Hz), 2.86— 2.92 (2H, m), 3.06— 3.14(1H, m), 3.39-3.53 (3H, m), 3.66(1H, dd, J=12.0, 2.9Hz), 4.10(1H, d, J = 7.3Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.31 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.63(1H, s ), 4.88(1H, t, J=4.9Hz), 4.91 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.31 (1H, d, J = 9. OHz), 5.70(1H, d, J = 9. OHz), 5.98(1H, d, J=4.9Hz), 6 .06 (1H, t, J = 9.3Hz), 7.25— 7.51 (7H, m), 7.60(1H, t, J = 7.6Hz), 8 . 12(2H, d, J = 7.1Hz).
FAB MS； m/z : 905 (M + H) +.
[0435] [実施例 59]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2 ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 R) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4 フルオロー 2 ヒドロキシブチラート [化 131]
Figure imgf000165_0001
[0436] 実施例 34の工程 2で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22— 2.05 (9Η, m), 1.23 (3Η, s), 1.4
3
1(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.22— 2.40 (2H, m ), 2.33 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=12.7, 4.6Hz), 2.88— 2.93 (2H, m), 3.07-3.13(1H, m), 3.41— 3.52 (3H, m), 3.65(1H, dd, J=ll.4, 3.1 Hz), 4.13(1H, d, J = 7.3Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.41—4.64 (4H, m), 4.89 (1H, t, J=4.9Hz), 4.93 (1H, s), 5 . 13(1H, d, J = 9. OHz), 5.24 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.99(1H, d, J = 5.1Hz ), 6.06 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59— 7.63(1H, m ), 8.12-8.14 (2H, m) .
FAB— MS;m/z:861(M+H)+.
[0437] [実施例 60]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2—ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—2—ヒドロキシ— 3— (2—チアゾリル）プ ロピオナート
[化 132]
Figure imgf000166_0001
[0438] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13ィル（2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ル ァミノ） 2 ヒドロキシー 3—（2 チアゾリル）プロピオナートおよび参考例 25で得た 化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の 非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.23— 2.37(11Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.
3
45 (9Η, s), 1.49 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.8 2(1H, dd, J=12.9, 4.6Hz), 2.87— 2.93 (2H, m), 3.07— 3.13(1H, m) , 3.42(1H, dd, J=ll.5, 2.4Hz), 3.46— 3.52 (2H, m), 3.65(1H, dd, J = 11.5, 3.1Hz), 4.12(1H, d, J = 7.1Hz), 4.22(1H, d, J = 8.3Hz), 4.3 2(1H, d, J = 8.3Hz), 4.87(1H, t, J = 5.0Hz), 4.92(1H, s), 5.00(1H, d , J = 2.4Hz), 5.22(1H, d, J = 6.8Hz), 5.60(1H, d, J = 9.5Hz), 5.91— 5.98 (2H, m), 6.12(1H, t, J = 8.3Hz), 7.31 (1H, d, J = 3.2Hz), 7.47 ( 2H, t, J = 7.7Hz), 7.58-7.62(1H, m), 7.76 (1H, d, J = 3.2Hz), 8. 11 8. 14 (2H, m).
FAB-MS ;m/z: 912 (M+H)+.
[0439] [実施例 61]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2 ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 S) 3—（tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4, 4 ジメチルー 2 ヒドロキシペンタ ノアート [化 133]
Figure imgf000167_0001
[0440] (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ）—4, 4 ジメチルー 2 ヒドロキシペンタノアートおよび参考例 25で得た 化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の 非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.02— 2.04 (9Η, m), 1.05 (9Η, s), 1.2
3
3(3H, s), 1.39 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.22 -2.40 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.83(1H, dd, J=12.7, 4.6Hz), 2.87— 2.92 (2H, m), 3.07— 3. 13(1H, m), 3.42(1H, dd, J=ll.5, 2.4Hz), 3 .46-3.52 (2H, m), 3.66(1H, dd, J=ll.5, 2.9Hz), 3.93(1H, d, J=l 0.5Hz), 4.13(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.32(1H, d , J = 8.5Hz), 4.60(1H, s), 4.89(1H, t, J=4.9Hz), 4.93(1H, s), 5.10 (1H, d, J=10.5Hz), 5.23 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.98 (1H, d, J = 5.1Hz), 6.04 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59— 7.63(1H, m), 8. 11-8.14 (2H, m).
FAB MS； m/z : 885 (M + H) +.
[0441] [実施例 62]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2 ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—2 ヒドロキシ— 3— (2 ピリミジ -ル） プロピ才ナート
[化 134]
Figure imgf000168_0001
[0442] 実施例 53の工程 2で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.27— 2.28(10Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.
3
42 (9Η, s), 1.50 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.42— 2.48 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.83(1H, dd, J=12.7, 4.6Hz), 2.90(1H, dd, J=12 .7, 5.1Hz), 2.96(1H, d, J = 5.1Hz), 3. 11(1H, dd, J=16.1, 8.5Hz), 3.43(1H, dd, J=ll.5, 2.7Hz), 3.46— 3.52 (2H, m), 3.66(1H, dd, J = 11.5, 3.1Hz), 4.16(1H, d, J = 7.3Hz), 4.22(1H, d, J = 8.5Hz), 4.3 4(1H, d, J = 8.5Hz), 4.88(1H, t, J=4.9Hz), 4.94(1H, s), 4.99(1H, d , J = 2. OHz), 5.24 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.44 (1H, dd, J = 8.8, 1.5Hz), 5 .99(1H, d, J = 5.1Hz), 6.07— 6.13 (2H, m), 7.24— 7.26 (1H, m), 7.4 7(2H, t, J = 7.7Hz), 7.57— 7.61 (1H, m), 8. 13— 8.15 (2H, m), 8.75 ( 2H, d, J=4.9Hz).
FAB MS； m/z : 907 (M + H) +.
[0443] [実施例 63]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2 ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） 2—ヒドロキシペンタノアート
[化 135]
Figure imgf000169_0001
[0444] 実施例 37の工程 2で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.99— 2.41(10Η, m), 1.01 (3Η, t, J = 7
3
.4Hz), 1.24 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.78(3 H, s), 2.33 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=12.8, 4.5Hz), 2.88— 2.93 (2H, m), 3.07-3.15(1H, m), 3.43(1H, dd, J=ll.5, 2.4Hz), 3.47— 3.54 (2H, m), 3.66(1H, dd, J=ll.5, 2.9Hz), 3.97—4.05(1H, m), 4.14 ( 1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.31—4.35 (2H, m), 4.83 —4.91 (2H, m), 4.93(1H, s), 5.24(1H, d, J = 6.8Hz), 5.99 (1H, d, J =5. 1Hz), 6.02-6.08 (1H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59— 7.63( 1H, m), 8.11-8.15 (2H, m) .
FAB-MS ;m/z: 857 (M+H)+.
[0445] [実施例 64]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2 ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） 2 ヒドロキシ一 4—メチルペンタノアー 卜
[化 136]
Figure imgf000170_0001
[0446] 実施例 49の工程 2で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.00— 2.09(10Η, m), 1.02 (3Η, d, J = 6
3
.8Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.24 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.22— 2.40 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.8 3(1H, dd, J=12.9, 4.6Hz), 2.87— 2.92 (2H, m), 3. 10(1H, dd, J=16 . 1, 8.3Hz), 3.42(1H, dd, J=ll.5, 2.4Hz), 3.46— 3.52 (2H, m), 3. 66 (1H, dd, J=ll.5, 2.9Hz), 3.76— 3.81 (1H, m), 4. 14(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.49(1H, d, J =1.5Hz), 4.86-4.93 (3H, m), 5.23 (1H, d, J = 7. 1Hz), 5.98 (1H, d, J = 5. 1Hz), 6.04 (1H, t, J = 8.8Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59— 7. 63 (1H, m), 8.12— 8.14 (2H, m) .
FAB— MS;m/z:871(M+H)+.
[0447] [実施例 65]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2—ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 R) -4, 4—ジフルォロ— 2—ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）ブチ ラート
[化 137]
Figure imgf000171_0001
[0448] 実施例 45の工程 2で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.19— 2.06(15Η, m), 1.23 (3Η, s), 1.
3
48 (3Η, s), 1.58 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.23— 2.37 (2H, m), 2.33 (3H , s), 2.83(1H, dd, J=12.9, 4.4Hz), 2.88— 2.93 (2H, m), 3. 11(1H, d d, J=16. 1, 8.3Hz), 3.43(1H, dd, J=ll.4, 2.7Hz), 3.47— 3.53 (2H, m), 3.65(1H, dd, J=ll.4, 3.1Hz), 4.12(1H, d, J = 7.1Hz), 4.25(1H , d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J=8.5Hz), 4.56—4.65 (2H, m), 4.88—4 .93 (3H, m), 5.23 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.35 (1H, d, J=10. OHz), 5.91 ( 1H, dt, J = 56.2, 4.4Hz), 6.00(1H, d, J = 5.1Hz), 6.13(1H, t, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, t, J=7.7Hz), 7.59— 7.64(1H, m), 8.11— 8.14 (2H, m ).
FAB - MS； m/z : 865 (M + H) +.
[0449] [実施例 66]
[化 138]
Figure imgf000172_0001
ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3R, 4S)—3—(tert ブト キシカルボ-ルァミノ）—4 フルオロー 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ペンタノ アート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス 11 ェンおよび参考例 31の工程 4で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.10—1.16(21Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.
3
37 (9Η, s), 1.44 (3H, dd, J = 24.4, 6.1Hz), 1.51 (3H, s), 1.64 (3H, s) , 1.79 (3H, s), 1.83-2.30 (7H, m), 2.34 (3H, s), 2.93(1H, d, J = 5.1 Hz), 4.00-4.09(1H, m), 4.17—4.22 (2H, m), 4.35(1H, d, J = 8.3H z), 4.52-4.74 (1H, m), 4.84(1H, d, J=10.5Hz), 4.90(1H, s), 4.93 (1H, brs), 5.20(1H, d, J = 6.3Hz), 5.27(1H, d, J = 7.3Hz), 5.45(1H, d, J=10.7Hz), 5.57(1H, d, J=17.3Hz), 5.95— 6.04 (3H, m), 7.50(2 H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.6Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.1Hz) . FAB - MS； m/z : 958 (M + H) +. [0451] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10— [(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ— 1—ヒドロキシタクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R, 4S)— 3— (tert —ブトキシカルボ-ルァミノ）—4 フルォロ 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ] ペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.09— 1.15(21Η, m), 1.26 (3Η, s), 1.
3
37 (9Η, s), 1.43 (3H, dd, J = 24.6, 6.3Hz), 1.50 (3H, s), 1.61 (3H, s) , 1.76 (3H, s), 1.82-2.30 (9H, m), 2.33 (3H, s), 2.73(1H, dd, J=12 .2, 5.6Hz), 2.80(1H, dd, J=12.2, 4.1Hz), 2.91 (1H, d, J = 5.9Hz), 3.32-3.38 (4H, m), 4.00—4.08 (1H, m), 4. 13(1H, d, J = 7.3Hz), 4. 19(1H, d, J = 8.0Hz), 4.35 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.52—4.73(1H, m), 4 .81-4.86 (2H, m), 4.89(1H, s), 4.92(1H, brs), 5.17(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.94-6.02 (2H, m), 7.50 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.0Hz) .
FAB-MS ;m/z: 1001 (M+H)+.
[0452] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ— 1—ヒドロキシタクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R, 4S)— 3— (tert ブトキシカルボニルァミノ） 4 フルォロ 2 ヒドロキシペンタノアート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26 (3Η, s), 1.39 (9Η, s), 1.45 (3H, dd
3
, J = 24.6, 6.3Hz), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.80— 2. 16(10H, m), 2.34 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.2, 5.6Hz), 2.83(1H, dd, J=12.2, 4.4Hz), 2.92(1H, d, J=4.9Hz), 3.32— 3.38 (4H, m), 4 . 12(1H, d, J = 7.3Hz), 4. 17—4.27(1H, m), 4.24 (1H, d, J = 8.0Hz), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.58—4.80(1H, m), 4.69(1H, s), 4.87(1H t, J = 5.1Hz), 4.93(1H, brs), 4.97(1H, d, J=10.2Hz), 5.22(1H, d, J =7.6Hz), 6.00(1H, d, J = 5.4Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.49(2H: t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.14 (2H, d, J = 8. OHz) .
FAB MS； m/z : 845 (M + H) +.
[0453] [実施例 67]
[化 139]
Figure imgf000174_0001
[0454] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシ カルボ-ルァミノ）—4, 4 ジフルオロー 2—メチル—2— [(トリェチルシリル）ォキシ] プチラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 32の工程 4で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.62— 0.80 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.34 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.64 (3H , s), 1.72-2.20 (7H, m), 1.75 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.89(1H, d, J = 5. 1Hz), 4.15-4.37(1H, m), 4.18(1H, d, J = 7.3Hz), 4.25(1H, d, J =8.3Hz), 4.30(1H, d, J = 8.3Hz), 4.90(1H, s), 4.99(1H, d, J=10.5 Hz), 5.21 (1H, d, J = 6.3Hz), 5.25(1H, d, J = 7.1Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.5Hz), 5.58 (1H, d, J=17.3Hz), 5.86 (1H, dt, J = 55.9, 5.1Hz), 5 .95-6.05 (2H, m), 6. 12(1H, t, J = 9.3Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.8Hz), 7 .60(1H, t, J = 7.6Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.1Hz).
FAB MS； m/z : 934 (M + H) +.
[0455] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ）—4, 4 ジフルオロー 2—メチル—2— [(トリェチルシリル） ォキシ]プチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.60— 0.80 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 7.
3
9Hz), 1.33 (3H, s), 1.37 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.62 (6H, s), 1.70— 2 .21 (9H, m), 1.73 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.73(1H, dd, J=12.4, 5.9H z), 2.81 (1H, dd, J=12.2, 4.4Hz), 2.87(1H, d, J = 5.4Hz), 3.31— 3. 37 (4H, m), 4.11(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.27—4 .36 (2H, m), 4.84(1H, t, J = 5.1Hz), 4.90(1H, s), 4.98(1H, d, J=10 .7Hz), 5.16(1H, d, J = 7.3Hz), 5.86(1H, dt, J = 55.9, 5.9Hz), 5.94 ( 1H, d, J = 5.9Hz), 6.11 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.7Hz), 7. 61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.1Hz) .
FAB MS； m/z : 977 (M + H) +.
[0456] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブ トキシカルボニルァミノ） 4, 4ージフルオロー 2 ヒドロキシー 2—メチルブチラート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.28 (3Η, s), 1.41 (9Η, s), 1.49 (3H, s)
3
, 1.62 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.83— 2.34(10H, m), 2.63 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.4, 5.9Hz), 2.82(1H, dd, J=12.2, 4.4H z), 2.94(1H, d, J=4.9Hz), 3.31— 3.40 (4H, m), 4.11(1H, d, J = 7.1 Hz), 4.27(1H, d, J = 8.5Hz), 4.30—4.44 (2H, m), 4.87(1H, t, J=4. 6Hz), 4.91 (1H, brs), 5.38(1H, d, J=10.7Hz), 5.20(1H, d, J = 7.3Hz ), 5.99(1H, d, J = 5.1Hz), 6.08 (1H, dt, J = 55.9, 3.9Hz), 6.19(1H, t , J = 8.3Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.15(2 H, d, J=8.1Hz)
FAB - MS； m/z : 863 (M + H) +.
[実施例 68]
[化 140]
Figure imgf000176_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4, 4 ジフルオロー 2—メ チル— 2— [(トリェチルシリル)ォキシ]プチラート
実施例 67の工程 1で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.60— 0.79 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 7. 9Hz), 1.32 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.53— 2.27(10H, m), 1.59 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J = 12.7, 4.6Hz), 2.85— 2.91 (2H, m), 3.06— 3.13(1H, m), 3.38— 3. 53 (3H, m), 3.63(1H, dd, J=ll.2, 3.2Hz), 4.12(1H, d, J = 7.1Hz), 4 .24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.27—4.36 (2H, m), 4.85(1H, t, J = 5.1Hz), 4.90(1H, s), 4.98(1H, d, J=10.7Hz), 5.18(1H, d, J = 7.3Hz), 5.86 ( 1H, dt, J = 55.9, 5.9Hz), 5.93(1H, d, J = 5.9Hz), 6.12(1H, t, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, t, J=7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8. 16 (2H, d, J = 7. 1Hz).
FAB - MS； m/z : 1007 (M + H) +.
[0459] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4, 4 ジフルオロー 2 ヒド 口キシー 2—メチノレブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.27 (3Η, s), 1.42 (9Η, s), 1.49 (3H, s)
3
, 1.60 (3H, s), 1.61-2.28(11H, m), 1.63 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.82(1H, dd, J=12.7, 4.6Hz), 2.89(1H, dd, J=12.9, 5.4H z), 2.94(1H, d, J = 5.1Hz), 3.06— 3.13(1H, m), 3.39— 3.52 (3H, m) , 3.65(1H, dd, J=ll.2, 3.2Hz), 4.13(1H, d, J = 7.3Hz), 4.26 (1H, d , J = 8.5Hz), 4.29-4.44 (2H, m), 4.88(1H, t, J = 5.1Hz), 4.91 (1H, s ), 5.34(1H, d, J=10.7Hz), 5.22(1H, d, J = 7.3Hz), 5.98(1H, d, J = 5 .9Hz), 6.07(1H, dt, J = 55.9, 5.9Hz), 6.19(1H, t, J = 8.8Hz), 7.49 ( 2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.8Hz) . FAB-MS ;m/z: 893 (M+H)+.
[0460] [実施例 69] [化 141]
Figure imgf000178_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R)-3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー3—（5—ォキサゾリル） 2
Figure imgf000178_0002
実施例 55の工程 1で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.94—1.07(21Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.
3
40 (9Η, s), 1.51 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.71— 2.37 (9H, m), 1.78 (3H , s), 2.41 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=12.5, 4.6Hz), 2.90(1H, dd, J=12 .9, 4.9Hz), 2.94(1H, d, J = 5.9Hz), 3.06— 3.14(1H, m), 3.39— 3.5 3(3H, m), 3.64(1H, dd, J=12.0, 3.2Hz), 4.16(1H, d, J = 7.3Hz), 4. 21 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.34 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.85 (1H, t, J=4.9Hz) , 4.94 (2H, brs), 5.21 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.30(1H, d, J=10.3Hz), 5. 39 (1H, d, J=10.0Hz), 5.96 (1H, d, J = 5.4Hz), 6.07(1H, t, J = 8.5Hz ), 7.02(1H, s), 7.48 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.60(1H, t, J = 7.8Hz), 7.87 (1H, s), 8. 14 (2H, d, J = 8.1Hz) .
FAB-MS;m/z:1052(M+H)+.
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 2 ヒドロキシ— 3— (5—ォ キサゾリル）プロピオナート 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26 (3Η, s), 1.41 (9Η, s), 1.47 (3H, s)
3
, 1.58 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.76— 2.43(11H, m), 2.27 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=12.7, 4.6Hz), 2.86— 2.92 (2H, m), 3.06— 3.14(1H, m), 3.39-3.53 (3H, m), 3.66(1H, dd, J=12.0, 2.9Hz), 4.10(1H, d, J = 7.3Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.31 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.63(1H, s ), 4.88(1H, t, J=4.9Hz), 4.91 (1H, s), 5.21 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.31 (1H, d, J = 9. OHz), 5.70(1H, d, J = 9. OHz), 5.98(1H, d, J=4.9Hz), 6 .06 (1H, t, J = 9.3Hz), 7.07(1H, s), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61(1H , t, J = 7.6Hz), 7.85 (1H, s), 8.13 (2H, d, J = 8.1Hz) .
FAB - MS； m/z : 896 (M + H) +.
[実施例 70]
[化 142]
Figure imgf000179_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (ベンゾィルァミノ ) -4, 4 ジフルォロ 2—メチル—2— [(トリェチルシリル）ォキシ]ブチラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ） 2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 33で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体と して得、このまま次の反応に使用した。
[0465] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (ベンゾィルァミノ ) -4, 4ージフルオロー 2 ヒドロキシー2—メチルブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.27 (3Η, s), 1.49 (3Η, s), 1.64 (3H, s)
3
, 1.67 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1.81— 2.30 (8H, m), 2.45 (3H, s), 2.97( 1H, d, J=4.9Hz), 4.17(1H, d, J = 7.1Hz), 4.28 (1H, d, J=8.8Hz), 4. 34 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.86 (1H, s), 4.93(1H, s), 4.95— 5.05(1H, m) , 5.24 (1H, d, J = 6.3Hz), 5.27(1H, d, J = 7.3Hz), 5.47(1H, d, J=10. 5Hz), 5.58 (1H, d, J=17.3Hz), 5.95— 6.06 (2H, m), 6.23 (1H, t, J = 8 .8Hz), 6.30(1H, dt, J = 55.9, 2.7Hz), 7.43— 7.65 (6H, m), 7.84 (2H , d, J = 8.1Hz), 8.15 (2H, d, J=8.1Hz) .
FAB MS； m/z : 824 (M + H) +.
[0466] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (ベンゾィ ルァミノ） -4, 4ージフルオロー 2 ヒドロキシー2—メチルブチラート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26 (3Η, s), 1.48 (3Η, s), 1.61 (3H, s)
3
, 1.67 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.79— 2.27(10H, m), 2.44 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.4, 5.9Hz), 2.82(1H, dd, J=12.2, 4.4Hz), 2.95(1H, d, J=4.9Hz), 3.31-3.40 (4H, m), 4.10(1H, d, J = 7.1Hz), 4.28(1H , d, J = 8.5Hz), 4.34(1H, d, J=8.5Hz), 4.79—4.89(1H, m), 4.86(1 H, t, J=4.6Hz), 4.93(1H, brs), 4.95— 5.06 (1H, m), 5.18(1H, d, J = 7.3Hz), 6.01 (1H, d, J = 5. 1Hz), 6.22(1H, t, J = 8.3Hz), 6.29(1H, dt , J = 55.9, 3.9Hz), 7.42-7.57 (7H, m), 7.62(1H, t, J = 7.3Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.1Hz).
FAB-MS ;m/z: 867 (M+H)+.
[実施例 71]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2—ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 R) -3- (ベンゾィルァミノ） -4, 4—ジフルオロー 2—ヒドロキシ— 2—メチルブチラ ート
[化 143]
Figure imgf000181_0001
実施例 70の工程 2で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.25 (3Η, s), 1.48 (3Η, s), 1.59 (3H, s)
3
, 1.67 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.78— 2.31(11H, m), 2.45 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J=12.9, 4.9Hz), 2.90(1H, dd, J=12.9, 5.1Hz), 2.95(1H, d, J=4.9Hz), 3.06-3.14(1H, m), 3.39— 3.54 (3H, m), 3.64(1H, dd , J=ll.5, 2.7Hz), 4.11(1H, d, J = 7.1Hz), 4.27(1H, d, J = 8.5Hz), 4 .33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.73—4.85(1H, m), 4.88(1H, t, J=4.6Hz), 4.93(1H, brs), 4.95— 5.05(1H, m), 5.20(1H, d, J=7.3Hz), 5.99(1 H, d, J=5.1Hz), 6.21 (1H, t, J = 8.3Hz), 6.29(1H, dt, J = 55.9 z), 7.43-7.57 (7H, m), 7.62(1H, t, J = 7.3Hz), 8.15 (2H, d, J
Hz).
FAB-MS ;m/z: 897 (M+H)+.
[0468] [実施例 72]
[化 144]
Figure imgf000182_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, lOR, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3R, 4S)—3—(tert ブト キシカルボ-ルァミノ） 4 フルォロ 2 ヒドロキシペンタノアート
実施例 66の工程 1で得た化合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作 を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.10(10Η, m), 1.26 (3Η, s), 1.
3
40 (9Η, s), 1.56 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.33— 2.39(1H, m), 2.35 (3H, s), 2.94(1H, d, J=4.9Hz), 4.18—4.25 (3H, m), 4.34 ( 1H, d, J = 8.3Hz), 4.60—4.79 (2H, m), 4.94—4.97 (2H, m), 5.25(1 H, d, J=6.1Hz), 5.31 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.46 (1H, d, J=10.5Hz), 5. 58 (1H, d, J=17.1Hz), 5.97— 6.05 (2H, m), 6.10(1H, t, J = 8.2Hz), 7 .48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.12— 8. 15 (2H, m) . FAB MS； m/z : 802 (M + H) +, 824 (M + Na) +.
[0469] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R, 4S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4 フルオロー 2 ヒド ロキシペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.23— 2.38(14Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.
3
40 (9Η, s), 1.49 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.8 3(1H, dd, J=12.7, 4.6Hz), 2.88— 2.93 (2H, m), 3. 11(1H, dd, J=16 .4, 8.5Hz), 3.43 (1H, dd, J=ll.5, 2.4Hz), 3.47— 3.53 (2H, m), 3. 66 (1H, dd, J=ll.5, 2.7Hz), 4. 13(1H, d, J = 7.1Hz), 4. 18—4.24 (2H , m) , 4.33 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.59—4.78 (2H, m), 4.89 (1H, t, J=4. 6Hz), 4.93(1H, s), 4.99(1H, d, J=10.3Hz), 5.24 (1H, d, J = 7. 1Hz) , 5.99(1H, d, J = 5.1Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.5Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.61 (1H, t, J=7.3Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3Hz) .
FAB - MS； m/z : 875 (M + H) +.
[実施例 73]
[化 145]
Figure imgf000183_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ）— 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 4, 4—ジフルオロー 3 - (イソプロポキシカルボ-ルァミノ） 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ペンタノ アート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 34で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.96— 2.32(13Η, m), 1.07— 1.15(21
3
Η, m), 1.31 (3Η, s), 1.51 (3Η, s), 1.64 (3H, s), 1.69 (3H, t, J=18.6 Hz), 1.79 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.93 (1H, d, J=4.9Hz), 4.20 (2H, d, J = 7. 1Hz), 4.26-4.37 (2H, m), 4.77—4.85 (1H, m), 4.93(1H, s), 5 .03(1H, s), 5.18-5.28 (3H, m), 5.45(1H, d, J=10.5Hz), 5.57(1H, d, J=17.2Hz), 5.94-6.05 (3H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.58— 7 .63(1H, m), 8.12— 8. 17(2H, m) .
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 4, 4 ジフルオロー 2 —ヒドロキシ一 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）ペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.13— 2.42(11Η, m), 1.25 (3Η, s), 1.
3
49 (3Η, s), 1.64 (3H, s), 1.72 (3H, t, J=18.8Hz), 1.76 (3H, s), 2.35( 3H, s), 2.94(1H, d, J=4.9Hz), 4. 17(1H, d, J = 6.8Hz), 4.25(1H, d, J =8.5Hz), 4.34(1H, d, J = 8.5Hz), 4.59—4.72 (2H, m), 4.78 (1H, s) , 4.88-4.98 (2H, m), 5.25(1H, d, J = 6.1Hz), 5.30(1H, d, J = 6.8Hz ), 5.42(1H, d, J=10.2Hz), 5.47(1H, d, J=10.5Hz), 5.58(1H, d, J = 17.1Hz), 5.96-6.06 (2H, m), 6.13— 6.20 (3H, m), 7.48 (2H, t, J = 7 .7Hz), 7.59-7.64(1H, m), 8.11— 8.16 (2H, m) . [0473] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキ 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)-2 -ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン一 13 ィル ( 2R, 3R)— 4, 4 ジフルオロー 2 ヒドロキシ一 3— (イソプロポキシカルボニルァミノ )ペンタノアート
上記工程 2で得たィ匕合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.12— 2.44(17Η, m), 1.23 (3Η, s), 1.
3
48 (3Η, s), 1.58 (3H, s), 1.72 (3H, t, J=18.8Hz), 1.74 (3H, s), 2.34 ( 3H, s), 2.84(1H, dd, J=12.7, 4.4Hz), 2.87— 2.94 (2H, m), 3.11(1 H, q, J=8.2Hz), 3.40— 3.46 (1H, m) , 3.46— 3.55 (2H, m), 3.62— 3. 69 (1H, m), 4.12(1H, d, J = 7.3Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H , d, J = 8.3Hz), 4.58-4.67(1H, m), 4.77(1H, s), 4.86—4.95 (3H, m ), 5.22(1H, d, J = 7.1Hz), 5.43(1H, d, J=10.5Hz), 5.99(1H, d, J = 5 . 1Hz), 6.14(1H, t, J = 8.3Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.58— 7.64 ( 1H, m), 8.11-8.15 (2H, m) .
FAB - MS； m/z : 879 (M + H) +.
[0474] [実施例 74]
[化 146]
Figure imgf000185_0001
[0475] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3S)—2—[(tert ブチル ジメチルシリル）ォキシ ]—3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—3—フエ-ルプロピ オナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 35で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :— 0.35 (3Η, s), —0.09 (3Η, s), 0.74(9
3
H, s), 1. 16-1.23 (6H, m), 1.35 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1 .77 (3H, s), 1.83-2.31 (7H, m), 2.50 (3H, s), 2.94(1H, d, J = 5. 1Hz ), 4.21 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.35(1H, d, J = 8. 8Hz), 4.58(1H, s), 4.79—4.88(1H, m), 4.98(1H, s), 5.22(1H, d, J =6. 1Hz), 5.27(1H, d, J = 7. 1Hz), 5.37(1H, brs), 5.46 (1H, d, J=10 .2Hz), 5.52-5.58(1H, m), 5.58(1H, d, J=17.3Hz), 5.96— 6.05(2 H, m), 6.24 (1H, t, J = 9.0Hz), 7.22— 7.52 (7H, m), 7.60(1H, t, J = 7 .6Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.3Hz) .
FAB-MS ;m/z: 932 (M+H)+.
[0476] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3S) -2- [ (tert—ブチルジメチルシリル）ォキシ ] 3 （イソプロポキシ カルボニルァミノ） 3—フエニルプロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :— 0.35 (3Η, s), —0.09 (3Η, s), 0.74(9 H, s), 1. 16-1.22 (6H, m), 1.33 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1 .75 (3H, s), 1.83-2.32(10H, m), 2.50 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=12. 9, 4.9Hz), 2.90 (1H, dd, J=12.7, 5.1Hz), 2.93 (1H, d, J = 5.1Hz), 3 .06-3.14(1H, m), 3.39— 3.53 (3H, m), 3.63(1H, dd, J=ll.5, 3.2 Hz), 4.16(1H, d, J = 7.3Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.34(1H, d, J = 8.8Hz), 4.57(1H, s), 4.79—4.88 (2H, m), 4.98(1H, s), 5. 19(1H, d , J = 7.3Hz), 5.35(1H, d, J = 8.5Hz), 5.55(1H, d, J = 9.5Hz), 5.97(1 H, d, J=5.4Hz), 6.23(1H, t, J = 9. OHz), 7.25— 7.41 (5H, m), 7.48 ( 2H, t, J = 7.6Hz), 7.60(1H, t, J = 7.6Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.3Hz) . FAB - MS； m/z : 1005 (M + H) +.
[0477] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3S)— 2 ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）— 3 フエ- ルプロピオナート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.18— 1.21 (6Η, m), 1.23 (3Η, s), 1.4
3
7(3H, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.70— 2.40(11H, m), 2.27 (3H , s), 2.82(1H, dd, J=12.9, 4.9Hz), 2.85— 2.91 (2H, m), 3.05— 3.1 3(1H, m), 3.39-3.53 (3H, m), 3.64(1H, dd, J=ll.5, 3.2Hz), 4.09 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.31 (1H, d, J=8.8Hz), 4 .63(1H, s), 4.82-4.90 (2H, m), 4.91 (1H, s), 5.20(1H, d, J = 7.3Hz ), 5.36(1H, d, J = 8.5Hz), 5.81 (1H, d, J = 9.5Hz), 5.98(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.08 (1H, t, J = 9. OHz), 7.25— 7.49 (7H, m), 7.60(1H, t, J = 7. 6Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.3Hz) .
FAB— MS;m/z:891(M+H)+.
[0478] [実施例 75] [化 147]
Figure imgf000188_0001
工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシ カルボ-ルァミノ）—4, 4, 4 トリフルオロー 2 [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ブ チラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, lOR, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェンおよび（3R, 4R)—1— (tert—ブトキシカルボ -ル）—4— (トリフルォロメチル） 3— [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ ]—2 ァゼチ ジノン (J. Fluorine. Chem.2004, 125, 487)を原料【こ用!ヽ、実施 f列 31の工程 1 と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.05— 2.33 (8Η, m), 1.07—1.15(21Η
3
, m), 1.29 (3Η, s), 1.39 (3Η, s), 1.53 (9H, s), 1.64 (3H, s), 1.78 (3H , s), 2.32 (3H, s), 2.93(1H, d, J = 5.1Hz), 4.18—4.23 (2H, m), 4.34 (1H, d, J = 9.0Hz), 4.61-4.69(1H, m), 4.88—4.94(1H, m), 4.96(1 H, s), 5. 14-5.22 (2H, m), 5.26 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.45(1H, d, J=l 0.5Hz), 5.57(1H, d, J=17.3Hz), 5.95— 6.05 (2H, m), 7.50 (2H, t, J =7.8Hz), 7.58-7.64(1H, m), 8.13— 8.17(2H, m) . [0480] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシ カルボニルァミノ） 2 ヒドロキシ—4, 4, 4 トリフルォロブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.23— 2.39 (7Η, m), 1.25 (3Η, s), 1.4
3
3(9H, s), 1.55 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.94 (1H, d, J=4.9Hz), 4.17(1H, d, J = 7.1Hz), 4.26 (1H, d, J=8.5Hz), 4 .34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.72(1H, s), 4.82(1H, s), 4.87—4.95 (2H, m ), 5.26 (1H, d, J = 6.1Hz), 5.31 (1H, d, J = 6.6Hz), 5.36(1H, d, J=10 .5Hz), 5.47(1H, d, J=10.5Hz), 5.58(1H, d, J=17.3Hz), 5.95— 6.0 6(2H, m), 6.13-6.20(1H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59— 7.64 ( 1H, m), 8.11-8.15 (2H, m) .
[0481] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブ トキシカルボニルァミノ） 2 ヒドロキシ—4, 4, 4 トリフルォロブチラート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22— 2.37(10Η, m), 1.23 (3Η, s), 1.
3
42 (9Η, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.7 5(1H, dd, J=12.6, 6.0Hz), 2.84(1H, dd, J=12.4, 4.1Hz), 2.92(1H , d, J=4.9Hz), 3.33-3.41 (4H, m), 4.11(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.25(1 H, d, J=8.5Hz), 4.34(1H, d, J = 8.0Hz), 4.72(1H, s), 4.84—4.94(3 H, m), 5.22(1H, d, J = 7.1Hz), 5.39(1H, d, J=10.5Hz), 6.01 (1H, d , J=4.9Hz), 6.10-6.18(1H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59— 7.6 4(1H, m), 8.11-8.15 (2H, m) . FAB-MS ;m/z: 867 (M+H) .
[0482] [実施例 76]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2 ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 2 ヒドロキシ— 4, 4, 4 トリフルォロ プチラート
[化 148]
Figure imgf000190_0001
[0483] 実施例 75の工程 2で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22 (3Η, s), 1.22— 2.37(11Η, m), 1.
3
43 (9Η, s), 1.48 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.8 4(1H, dd, J=12.9, 4.4Hz), 2.88— 2.94 (2H, m), 3.06— 3.16(1H, m) , 3.43(1H, dd, J=ll.5, 2.4Hz), 3.46— 3.54 (2H, m), 3.63— 3.69(1 H, m), 4.12(1H, d, J = 6.8Hz), 4.25(1H, d, J = 8.5Hz), 4.34(1H, d, J =8.3Hz), 4.72(1H, s), 4.85—4.95 (3H, m), 5.23(1H, d, J = 7.1Hz) , 5.38(1H, d, J=10.7Hz), 6.00(1H, d, J=4.9Hz), 6.09— 6.18(1H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.58— 7.64(1H, m), 8.11— 8.15 (2H, m)
FAB-MS ;m/z: 897 (M+H) +.
[0484] [実施例 77]
[化 149]
Figure imgf000191_0001
[0485] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R)-3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー3—（2—ォキサゾリル） 2 実施例 41の工程 1で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.94—1.01(21Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.
3
39 (9Η, s), 1.51 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.74— 2.39(10H, m), 1.78(3 H, s), 2.46 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=12.5, 4.6Hz), 2.89 (1H, dd, J=l 2.9, 4.9Hz), 2.95(1H, d, J = 5.9Hz), 3.06— 3.14(1H, m), 3.39— 3. 53 (3H, m), 3.63 (1H, dd, J=ll.2, 3.2Hz), 4.16 (1H, d, J = 7.3Hz), 4 .21 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.34(1H, d, J = 8.5Hz), 4.85(1H, t, J=4.9Hz ), 4.94 (2H, brs), 5.20 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.44 (1H, d, J=10.3Hz), 5 .53(1H, d, J=10.0Hz), 5.96(1H, d, J = 5.4Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.5H z), 7.11(1H, s), 7.47 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.59(1H, t, J = 7.8Hz), 7.6 4(1H, s), 8. 14 (2H, d, J = 8.1Hz) .
FAB-MS;m/z:1052(M+H)+.
[0486] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 2 ヒドロキシ— 3— (2—ォ キサゾリル）プロピオナート 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26 (3Η, s), 1.43 (9Η, s), 1.49 (3H, s)
3
, 1.59 (3H, s), 1.74-2.43(11H, m), 1.79 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J=12.5, 4.6Hz), 2.89 (1H, dd, J=12.9, 4.9Hz), 2.93 (1H, d, J = 5.9Hz), 3.06-3.14(1H, m), 3.39— 3.53 (3H, m), 3.65(1H, dd , J=ll.0, 3.2Hz), 4.13(1H, d, J = 7.3Hz), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz), 4 .33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.84(1H, d, J = 2.4Hz), 4.88(1H, t, J=4.9Hz ), 4.92(1H, brs), 5.24 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.49(1H, d, J=10.3Hz), 5 .71 (1H, d, J=10. OHz), 5.99(1H, d, J = 5.4Hz), 6. 12(1H, t, J = 8.5H z), 7.11 (1H, s), 7.47 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 7.6 7(1H, s), 8. 13 (2H, d, J = 8.1Hz) .
FAB - MS； m/z : 896 (M + H) +.
[0487] [実施例 78]
[化 150]
Figure imgf000192_0001
[0488] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (イソプロポキシ力 ルポ-ルァミノ） 4, 4, 4 トリフルォロ 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ブチ ラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 36で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.04—1.16(21Η, m), 1.05— 2.33 (7Η
3
, m), 1.18 (3Η, d, J = 6.1Hz), 1.22 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.31 (3H, s), 1 .51 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.92(1H, d, J = 5. 1Hz), 4.18-4.23 (2H, m), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.65—4.75(1 H, m), 4.79-4.87(1H, m), 4.92(1H, s), 4.96—4.98(1H, m), 5.20 ( 1H, d, J = 6.1Hz), 5.23-5.28 (2H, m), 5.46 (1H, d, J=10.8Hz), 5.5 7(1H, d, J=17.4Hz), 5.95— 6.09 (3H, m), 7.50 (2H, t, J = 7.8Hz), 7 .58-7.64(1H, m), 8. 13— 8.17(2H, m) .
[0489] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 2 ヒドロキシ一 3— ( イソプロポキシカルボニルァミノ）—4, 4, 4 トリフルォロブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.16— 2.37(12Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.
3
55 (3Η, s), 1.64 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.94(1H, d, J = 5 .4Hz), 4.16(1H, d, J = 6.9Hz), 4.26 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.74 (1H, s), 4.90— 5.05 (3H, m), 5.25(1H, d, J = 6.1Hz) , 5.30(1H, d, J = 6.9Hz), 5.43— 5.49 (2H, m), 5.58(1H, d, J=17.4H z), 5.96-6.06 (2H, m), 6.14— 6.22 (3H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz) , 7.59-7.64(1H, m), 8.11— 8.15 (2H, m) .
[0490] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ） 9, 10— [(IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 2 ヒドロキシ —3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）— 4, 4, 4—トリフルォロブチラート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.17— 2.37(10Η, m), 1.19 (3Η, d, J = 6
3
.4Hz), 1.23 (3H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.48 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.75(1H, dd, J=12.5, 5.9Hz), 2.84(1 H, dd, J=12.5, 4.2Hz), 2.92(1H, d, J=4.9Hz), 3.32— 3.41 (4H, m) , 4.10(1H, d, J = 7.1Hz), 4.25(1H, d, J = 8.3Hz), 4.34(1H, d, J = 8.6 Hz), 4.73(1H, s), 4.85— 5.00 (4H, m), 5.21 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.50 (1H, d, J=10.3Hz), 6.01 (1H, d, J=4.9Hz), 6.13— 6.20(1H, m), 7. 48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59— 7.65(1H, m), 8. 11— 8.15 (2H, m) .
FAB-MS ;m/z: 853 (M+H)+.
[実施例 79]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2 ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 S)— 2 ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）— 4, 4, 4 トリフルォロ プチラート
[化 151]
Figure imgf000194_0001
実施例 78の工程 2で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.18— 2.37(11H, m), 1.20 (3H, d, J = 6
3
.4Hz), 1.22 (3H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.48 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.83(1H, dd, J=12.7, 4.4Hz), 2.87— 2.94 (2H, m), 3.06— 3. 15(1H, m), 3.42(1H, dd, J=ll.5, 2.5Hz), 3 .46-3.54 (2H, m), 3.66(1H, dd, J=ll.3, 2.7Hz), 4.11(1H, d, J = 7 . 1Hz), 4.25(1H, d, J = 8.6Hz), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.73(1H, s) , 4.86-5.01 (4H, m), 5.22(1H, d, J = 7.1Hz), 5.48 (1H, d, J=10.3H z), 6.00(1H, d, J = 5.1Hz), 6.13— 6.20(1H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.59-7.64(1H, m), 8.11— 8.15 (2H, m) .
FAB - MS； m/z : 883 (M + H) +.
[実施例 80]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2— (1 —ヒドロキシ一 1—メチルェチル）ァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン — 13—ィル (2R, 3S)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 3— (3 フルォロ 2—ピリジル） 2—ヒドロキシプロピオナート
[化 152]
Figure imgf000195_0001
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシプロピオナートおよび 参考例 37で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記 g) ^ c - 11 - Y^^^ ^^^,- ε I OX 6 l-^^-OZ
. O^) -z- (^i^ .) -^- (SSI 'mi 'S6 ¾8 Ή9 'S ¾S 'SS 'SI)
Figure imgf000196_0001
/ 、ベ
-Ζ- (^i^ .) - - (SSI ¾0I 'S6 ¾8 ¾9 'S ¾S 'SS 'SI) :i¾
Figure imgf000196_0002
[I8p«^] [S6W)] •+(H+ )S96:z/raiS -aVJ
HI) ·8— 0 ·8 '(ζΗε ·8 = ΓΡ 'Η2)εΐ ·8 '(^ 'ΗΙ)29 'Z-89 ' L ' ^ 'Η ε)6 ' L ' ^ ΉΙ)Ζ£ Ί- Ζ ' L '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)02 ·9 '(ΖΗ8 ·8
=Γ 'ΗΙ)60 ·9 '(ΖΗΙ ·9 = Γ'Ρ 'ΗΙ)86 '9 '(ZHS ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)99 '9 '(ΖΗ
8 ·9 = ΓΡ 'ΗΙ)^ '9 ' ^ ΉΖ)16 ー 88 ' '(s 'ΗΙ)Ζ9 ' '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ ' HI)SS ' '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'HI)SS ' '(ΖΗΙ ·Ζ = Γ 'Ρ 'ΗΙ)ΖΙ '（ΖΗ8 ·9 =
Γ 'ΗΙ)Ι9 Έ '(ΖΗΖ ·Ζ = Γ 'ΗΙ)22 Έ 'Η2)Ζ0 Έ 00 Έ '(ΖΗΙ '9 =
Γ'Ρ 'Ηΐ) 6 'Ζ '(ΖΗ9 '9 '9 'Zl=i'VV 'HI)S8 '2 '(s 'HS)9S '2 '(s 'HS)6 ί Ί '(s ¾ε)09 Ί '(s 'HS)09 'Ι '(s ¾6)0 Ί '(s 'HS)6S Ί '(m 'ΗΙΙ)
8 'ζ→ζ ·χ '(s 'Ηε)9ΐ ·χ '(s ¾ε)εο ·ΐ: 9 ('ιοαο 'ZH OO^)H N-HT
t60而 900Zdf/ェ:) d 滅 OOZ OAV ioorg. Med. Chem. Lett.2002, 12, 2815) (350mg)および 3, 3 ジメトキシ — 1—ブテン (J. Am. Chem. Soc.1935, 57, 2255) (383mg)をテトラヒドロフラ ン（ 7ml)に溶解し、（士）一しょうのう一 10—スルホン酸 ( 77mg)をカ卩ぇ室温にて 1時 間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水および飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n キサン = 1： 1 (v/v) ]を用いて精製し、標記化合物（115mg)を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.18 (3Η, s), 1.40 (3Η, s), 1.50 (3H, s)
3
, 1.54-2.17(7H, m), 1.62 (3H, s), 2.00 (3H, s), 2.21— 2.39(1H, m ), 2.34 (3H, s), 2.47(1H, d, J=10.6Hz), 3.06 (1H, d, J=4.5Hz), 4.1 2(1H, d, J = 7.4Hz), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.80(1H, br), 4.85(1H, s), 5.20(1H, dd, J=ll.0, 1.2Hz), 5.44(1H , dd, J=17.5, 1.2Hz), 5.66(1H, d, J = 7.1Hz), 5.96(1H, d, J = 5.1Hz ), 6.05(1H, dd, J=17.5, 11.0Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.58(1H , t, J = 7.8Hz), 8. 13 (2H, d, J = 7.8Hz) .
FAB - MS； m/z : 583 (M + H) +.
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1—メチル）一2— プロべ-リデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3S)—3—(tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ） 3— (3 フルォロ 2 ピリジル） -2- (トリイソプロピル シリノレ）ォキシ]プロピオナート
上記工程 1で得た化合物および（3R, 4S)— 1一（tert ブトキシカルボ-ル） 4 一（3 フルォロ 2 ピリジル） 3 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ] 2 ァゼチ ジノン（Bioorg. Med. Chem. Lett.2004, 14, 3209)を原料【こ用!/、、実施 ί列 31 の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.87— 0.93(21Η, m), 1.24— 2.04 (6Η
3
, m), 1.38 (3Η, s), 1.39 (9Η, s), 1.46 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.67 (3H , s), 1.84 (3H, s), 2.30-2.41 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.96(1H, d, J = 5. 1Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.27(1H, d, J = 7.3Hz), 4.35(1H, d , J = 8.3Hz), 4.95-4.97 (2H, m), 5.20(1H, dd, J=ll.0, 1. OHz), 5. 45 (1H, dd, J=17.6, 1. OHz), 5.59— 5.62 (2H, m), 5.96— 6.11 (3H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.37— 7.49 (3H, m), 7.56— 7.60(1H, m), 8 . 15-8.17(2H, m), 8.40(1H, d, J=4.4Hz) .
FAB-MS ;m/z: 1021 (M + H)+, 1043 (M + Na)+.
[0498] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1—メチル）一2— プロべ-リデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3S)—3—(tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ヒドロキシプロピオ ナート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.16 (7Η, m), 1.31 (3Η, s), 1.4
3
1(9H, s), 1.42 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.45 (1H, dd, J=14.6, 9.5Hz), 2.93 (1H, d, J = 5.1Hz), 4.2 1—4.24 (2H, m), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.68(1H, dd, J=4.9, 2.7H z), 4.92(1H, s), 5.21 (1H, dd, J=ll.0, 1.2Hz), 5.45(1H, dd, J=17. 6, 1.2Hz), 5.62-5.66 (2H, m), 5.98(1H, d, J = 5.1Hz), 6.04— 6.20 (3H, m), 7.28-7.32(1H, m), 7.42— 7.49 (3H, m), 7.57— 7.61 (1H, m), 8. 12-8.14 (2H, m), 8.40— 8.41 (1H, m) .
FAB - MS； m/z : 865 (M + H) +, 887(M+Na)+.
[0499] 工程 4: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[ (1ーメチル） 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ] 2 （ベンゾィルォキシ） 5 , 20 エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3 （te rt—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ヒドロキシプ ロピオナート
上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 ^>^) -z- -^- (ssx 'mi 'S6 ¾8 Ή9 's ' 'ss 'si)
4一 ΰ : [/^^
( / f 、 fH)]— S— (,^ - f / 、^^ m i/ ）— ε— ( /^ ι^- Z- J ^ -Z) -ε- (SS 'Ή.Ζ) ^y-Zl- ^-ll- .^^ ί^^^ ι-
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( 、^ / 、ベ
-2- →- (SSI 'HOI 'S6 ¾8 ¾9 'S ¾S 'SS 'SI) :i¾
Figure imgf000199_0002
izs m^ [ooeo]
·+ (H + V) 806 : z/ra -SPV- avj •(ZHS Ί '9 · = Γ Ρ 'Ηΐ)0 ·8 'Η
2)91 'δ-εΐ ·8 ' ^ ΉΙ)Ζ9 'LS ' L ' ^ ¾ε)6 ' L-ZV ' L ' Ήΐ)Ζ£
Ί- Ζ ' L '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)02 ·9 '(ΖΗΖ ·8 = Γ 'ΗΙ)60 ·9 '(ΖΗΙ '9 =
Γ 'Ρ 'ΗΙ)86 '9 '(ΖΗ8 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ) 9 '9 '(ΖΗ9 ·Ζ = ΓΡ 'ΗΙ)89 '9 '(s 'Η
1)26 ' '(ΖΗΖ 'Ζ = ί 'Ρ 'ΗΙ)Ζ9 ' '(ZHS '8 = Γ 'Ρ 'HI)SS ' '(ZHS '8 = Γ ' Ρ 'ΗΙ)92 ' '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ'Ρ 'ΗΙ)6Ι ' '(ΖΗΖ ·9 = Γ 'H）SS Έ '(ΖΗ6 '
= Γ'Ρ 'ΗΙ)96 '2 '(s 'UZ) L 'Ζ '(ΖΗ9 ·6 '9 1=ί 'ΡΡ 'Ηΐ) '2 '(s 'HS)
9S '2 '(s 'HS)8Z Ί '(s 'HS)S9 Ί '(s 'HS)99 Ί '(s ¾ε) Ί '(s 'Η6)0
Ί '(s 'HS)6S Ί '( 'Η6) ΐ 'Ζ→Ζ ·ΐ: 9 (\θαθ 'ZH 00^)H N-HT
t60而 900Zdf/ェ:) d 16V 滅 OOZ OAV ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 38で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.87— 0.96(21Η, m), 1.16— 1.23 (6Η
3
, m), 1.37 (3Η, s), 1.53 (3Η, s), 1.66 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.89— 2. 39 (7H, m), 2.48 (3H, s), 2.98 (1H, d, J = 5. 1Hz), 4.20—4.25 (2H, m ), 4.36 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.77—4.85 (1H, m), 4.96 (1H, brs), 4.98 ( 1H, d, J = 2.7Hz), 5.20(1H, d, J = 6.1Hz), 5.27(1H, d, J=7.6Hz), 5. 46 (1H, d, J=10.5Hz), 5.58(1H, d, J=17.6Hz), 5.63(1H, d, J = 9.8H z), 5.95-6.06 (2H, m), 6.06— 6.16 (2H, m), 7.23— 7.29(1H, m), 7 .36-7.51 (3H, m), 7.59(1H, t, J = 7.8Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.1Hz), 8.38 (1H, d, J=4.9Hz).
FAB— MS ;mZz: 993 (M+H)+.
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）—5, 20 エポキシ—9, 10— [(IS)— 2—（3 フルォロアゼチジノ )ェチリデンジォキシ ] 1 ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル (2R, 3S)— 3 - (3 フルオロー 2 ピリジル） -3- (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2 [(トリ 上記工程 1で得たィ匕合物および参考例 24の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.87— 0.98(21Η, m), 1.14— 1.23 (6Η
3
, m), 1.36 (3Η, s), 1.52 (3Η, s), 1.62 (3H, s), 1.71— 2.39 (7H, m), 1 .78 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.82(1H, dd, J=ll.2, 5.6Hz), 2.90(1H, d d, J=12.7, 4.6Hz), 2.96(1H, d, J = 5.9Hz), 3.25— 3.40 (2H, m), 3. 79 (2H, brs), 4.17(1H, d, J = 7.6Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.36(1 H, d, J=8.3Hz), 4.76-4.87 (2H, m), 4.95 (1H, brs), 4.97(1H, brs), 5.04-5.24 (2H, m), 5.62(1H, d, J = 8.8Hz), 5.97(1H, d, J=4.9Hz) , 6.04-6.15 (2H, m), 7.24— 7.27(1H, m), 7.40(1H, t, J = 8.8Hz), 7 .47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59(1H, t, J = 7.3Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.8Hz ), 8.38(1H, d, J = 3.9Hz).
FAB - MS； m/z : 1054 (M + H) +.
[0503] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）—5, 20 エポキシ—9, 10— [(IS)— 2—（3 フルォロアゼチジノ )ェチリデンジォキシ ] 1 ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル (2R, 3S)— 3 - (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシ一 3— (イソプロポキシカルボ-ルアミ ノ）プロピオナート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.14—1.23 (6Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
9(3H, s), 1.61 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.82— 2.47 (8H, m), 2.33 (3H, s ), 2.82(1H, dd, J=ll.2, 5.6Hz), 2.87— 2.95 (2H, m), 3.25— 3.40 ( 2H, m), 3.72-3.85 (2H, m), 4.13 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.70(1H, d, J = 3.2Hz), 4.80—4.93 (3H, m), 5.04-5.24 (2H, m), 5.70(1H, d, J = 8.8Hz), 5.99(1H, d, J =4.9Hz), 6.11(1H, t, J = 7.3Hz), 6.26 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.27— 7. 33 (1H, m), 7.40— 7.50 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 8.13 (2H, d , J = 7.8Hz), 8.39(1H, d, J = 3.9Hz) .
FAB MS； m/z : 898 (M + H) +.
[0504] [実施例 83]
[化 155]
Figure imgf000202_0001
[0505] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3S)—2—[(tert ブチル ジメチルシリル）ォキシ ] 3 （イソプロポキシカルボ-ルァミノ） 2—メチルー 3— ( 2 ピリジル）プロピオナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 39で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体と して得、このまま次の反応に使用した。
[0506] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 2 ヒドロキシー 3—（ イソプロポキシカルボ-ルァミノ）ー2—メチルー 3—（2 ピリジル）プロピオナート 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.14— 2.23 (7Η, m), 1.21 (6Η, dd, J = 7
3
.8, 6.3Hz), 1.30 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1. 64 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.95(1H, d, J=4.9Hz), 4.18(1H, d, J = 7.1 Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.35(1H, d, J = 8.3Hz), 4.87—4.95 (2H , m), 5.16 (1H, d, J=10.0Hz), 5.20— 5.23 (2H, m), 5.45 (1H, d, J=l 0.5Hz), 5.57(1H, d, J=17.1Hz), 5.94— 6.04 (3H, m), 6.14— 6.20 ( 2H, m), 7.22-7.27(1H, m), 7.43— 7.50 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7. 3Hz), 7.72(1H, td, J = 7.7, 1.6Hz), 8.14— 8.16 (2H, m), 8.51 (1H, d d, J=4.2, 0.7Hz).
FAB-MS ;m/z: 833 (M+H)+.
[0507] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 2 ヒドロキシ -3- (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2—メチル—3— (2 ピリジル）プロピオナ ート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.14— 2.22 (9Η, m), 1.21 (6Η, t, J = 6.
3
6Hz), 1.28 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.60 (3H , s), 2.50 (3H, s), 2.73(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.81 (1H, dd, J=12 .5, 4.4Hz), 2.93(1H, d, J = 5.1Hz), 3.30— 3.37 (4H, m), 4. 11(1H, d, J = 7.3Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.82— 4.94 (3H, m), 5.12— 5. 16 (2H, m), 5.96 (2H, d, J = 5. 1Hz), 6.13— 6. 19 (2H, m), 7.22— 7.25(1H, m), 7.42— 7.50 (3H, m), 7.58— 7.62(1 H, m), 7.72(1H, td, J = 7.8, 1.7Hz), 8.14— 8.16 (2H, m), 8.49— 8.5 1(1H, m).
FAB MS； m/z : 876 (M + H) +.
[0508] [実施例 84]
[化 156]
Figure imgf000204_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2 —(ベンゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2 プ 口べ-リデンジォキシ]— 7— [(2, 2, 2 トリクロ口エトキシカルボ-ル）ォキシ ] 13 [ (トリエチルシリル）ォキシ]タクスー 11ーェン
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベン ゾィルォキシ）一1, 13 ジヒドロキシ一 5, 20 エポキシ一 9, 10— [(1S)— 2 プ 口べ-リデンジォキシ]— 7— [(2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル）ォキシ]タクス — 11—ェン (W096Z33998) (2.60g)および 2, 6—ルチジン（0.68ml)をジクロ ロメタン（52ml)に溶解し一 45°Cに冷却した。次いで、トリェチルシリルトリフルォロメ タンスルホナート（1.16ml)を滴下し同温にて 1時間撹拌した。反応液に飽和重曹 水を加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去後、得られた残渣に n キサン Zエーテルを加え析出した固体を濾取 、乾燥させることにより標記化合物（2.60g)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.56— 0.75 (6Η, m), 1.01 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.22 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.89 (3H , s), 2.05-2.40 (3H, m), 2.28 (3H, s), 3. 17(1H, d, J = 5.3Hz), 4.02 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.38 (1H, d, J=8.3Hz), 4 .66(1H, d, J=ll.7Hz), 4.86(1H, d, J=ll.7Hz), 4.91 (1H, t, J=4.9 Hz), 4.97(1H, t, J=8.8Hz), 5.05— 5. 15 (2H, m), 5.30(1H, d, J = 8. 3Hz), 5.45(1H, d, J=10.7Hz), 5.56(1H, d, J=17.6Hz), 5.90(1H, d , J = 5.3Hz), 6.03(1H, ddd, J=17.1, 10.7, 5.9Hz), 7.47 (2H, t, J=7 .8Hz), 7.58(1H, t, J = 7.8Hz), 8.12(2H, d, J = 7.8Hz) .
[0510] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2 —(ベンゾィルォキシ）—1, 7 ジヒドロキシ— 5, 20 エポキシ— 9, 10— [(1S)— 2 プロべ-リデンジォキシ] 13 [ (トリエチルシリル）ォキシ]タクス 11ーェン 上記工程 1で得た化合物（2.60g)を酢酸ェチルに溶解し、酢酸（8.48ml)および 活性亜鉛（12.8g)を添加し室温にて 2時間撹拌した。不溶物をセライトろ過、ろ液を 飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒;クロ口ホル ム：アセトン = 15： 1 (v/v) ]を用いて精製し、標記化合物（1.05g)を無色固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.59— 0.73 (6Η, m), 1.01 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.25 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.85 (3H, s), 1.86 (1H , s), 2.03-2.34 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.95(1H, d, J=4.9Hz), 3.97 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.07(1H, br), 4.25(1H, d, J = 8.3Hz), 4.39(1H, d , J = 8.3Hz), 4.55(1H, brd, J = 6.8Hz), 4.98(1H, t, J = 8.3Hz), 5.10( 1H, s), 5. 19(1H, d, J = 6.3Hz), 5.25(1H, d, J = 6.8Hz), 5.43(1H, d, J = 10.8Hz), 5.56(1H, d, J=17.1Hz), 5.91— 6. 10 (2H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59(1H, t, J = 7.8Hz), 8.12(2H, d, J = 7.8Hz) .
[0511] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2 —(ベンゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 7—メトキシ一 9, 10— [ ( 1 S)— 2 プロべ-リデンジォキシ] 13 [ (トリエチルシリル）ォキシ]タクス 11 ーェン
上記工程 2で得た化合物（1.00g)を 2, 6 ジ— tert—ブチルピリジン（3.5ml)に 溶解し、メチルトリフルォロメタンスルホナート（0.80ml)をカ卩ぇ室温にて 4時間撹拌 した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウム にて乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [ 展開溶媒；酢酸ェチル： n キサン = 1： 5 1： 2 (v/v) ]を用 、て精製し、標記化 合物（180mg)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.55— 0.75 (6Η, m), 1.01 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.16 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.89 (3H, s), 1.95— 2 .05 (2H, m), 2.10(1H, dd, J=15.2, 8.8Hz), 2.24 (1H, dd, J=15.2, 8 .8Hz), 2.27 (3H, s), 2.48— 2.55(1H, m), 3.25(1H, d, J=5.9Hz), 3. 31 (1H, dd, J=10.5, 4.6Hz), 3.39 (3H, s), 4.31 (1H, d, J = 8.3Hz), 4 .40(1H, d, J = 8.3Hz), 4.42(1H, d, J = 9.1Hz), 4.86(1H, dd, J=8.5, 5.6Hz), 4.95(1H, dd, J = 8.8, 8.3Hz), 5.14(1H, d, J = 6.1Hz), 5.34 (1H, d, J = 9.1Hz), 5.46 (1H, d, J=10.7Hz), 5.58 (1H, d, J=17.6Hz) , 5.82(1H, d, J = 5.9Hz), 6.12(1H, ddd, J=17.6, 10.7, 6.1Hz), 7.4 7(2H, t, J = 7.3Hz), 7.58(1H, t, J = 7.3Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.3Hz) . 工程 4: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2 —(ベンゾィルォキシ）一1, 13 ジヒドロキシ一 5, 20 エポキシ一 7—メトキシ一 9, 10-[(lS)-2-プロべ-リデンジォキシ]タクス 11—ェン
上記工程 3で得たィ匕合物（180mg)をピリジン (4ml)に溶解し氷冷下、フッ化水素 ピリジン（lml)を加え室温に戻し一晩撹拌した。反応液を氷冷、酢酸ェチルにて希 釈し、飽和重曹水にて中和した。有機層を 1規定塩酸水および飽和食塩水で順次洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を薄層シ リカゲルカラムクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n キサン =1:1 (v/v) ]を用いて精製し、標記化合物（110mg)を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.12 (3Η, s), 1.56 (3Η, s), 1.61 (3H, s)
3
, 1.77(1H, s), 1.96 (3H, s), 1.85— 2.40 (5H, m), 2.32 (3H, s), 3.22 ( 1H, d, J = 5.1Hz), 3.37 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J = 7.8, 4.9Hz), 4.29 ( 1H, dd, J = 7.8Hz), 4.36 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.43 (1H, d, J = 7.8Hz), 4 .82-4.90 (2H, m), 5. 17(1H, d, J = 5.9Hz), 5.36(1H, d, J = 8.1Hz), 5.48 (1H, d, J=10.3Hz), 5.59(1H, d, J=17.1Hz), 5.92(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.14(1H, ddd, J=17.1, 10.3, 5.9Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.59(1H, t, J = 7.3Hz), 8.11 (2H, d, J = 7.6Hz) .
[0513] 工程 5: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2 —(ベンゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 7—メトキシ一 9, 10— [ (1S)— 2—プロべ-リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2— [(トリ 上記工程 4で得た化合物および（3R, 4S)— 1一（tert ブトキシカルボ-ル） 4 一（3 フルォロ 2 ピリジル） 3 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ] 2 ァゼチ ジノンを原料に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物 を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.87— 0.96(21Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.
3
38 (9Η, s), 1.56 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.97— 2.46 (5H, m), 2.49 (3H, s), 3.27(1H, d, J = 6.3Hz), 3.29— 3.35(1H, m), 3.39( 3H, s), 4.32(1H, d, J = 8.8Hz), 4.36(1H, d, J = 9.0Hz), 4.48(1H, d, J =8.3Hz), 4.83-4.90(1H, m), 4.93(1H, brs), 5.14(1H, d, J = 5.9H z), 5.32(1H, d, J = 8.8Hz), 5.46 (1H, d, J=10.5Hz), 5.55— 5.66 (2H , m), 5.92(1H, d, J = 5.4Hz), 6.02— 6.18 (3H, m), 7.25— 7.29(1H, m), 7.40(1H, t, J = 9.8Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.57(1H, t, J = 7 .6Hz), 8.12(2H, d, J = 7.8Hz), 8.40(1H, d, J=4.4Hz) .
FAB-MS;m/z:1037(M+H)+.
[0514] 工程 6: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10 [(IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 7—メトキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 上記工程 5で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.83— 0.94(21Η, m), 1.27 (3Η, s), 1.
3
38 (9Η, s), 1.51 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.59— 2.52 (7H, m), 1.78 (3H , s), 2.48 (3H, s), 2.81— 2.86 (2H, m), 3.23(1H, d, J = 5.9Hz), 3.26 -3.38 (5H, m), 3.35 (3H, s), 4.18 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.30 (1H, d, J =8. 1Hz), 4.49(1H, d, J = 8.3Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.1Hz), 4.85(1H, t, J = 6.6Hz), 4.93(1H, brs), 5.21 (1H, d, J = 9. OHz), 5.62(1H, d, J = 10. OHz), 5.89 (1H, d, J = 5.4Hz), 6.05 (1H, d, J=10.7Hz), 6.11 (1H , t, J = 9. OHz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.40(1H, t, J=10.5Hz), 7.47(2 H, t, J = 7.8Hz), 7.57(1H, t, J = 8.5Hz), 8.12(2H, d, J = 9. OHz), 8.4 0(1H, d, J=4.2Hz).
FAB - MS； m/z： 1080 (M + H) +.
工程 7: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10 [(IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 7—メトキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ーヒドロキシプロピオナート
上記工程 6で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24 (3Η, s), 1.39 (9Η, s), 1.54 (3H, s)
3
, 1.60 (3H, s), 1.75-2.51 (8H, m), 1.78 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.87( 2H, d, J = 5.1Hz), 3.12(1H, d, J=4.6Hz), 3.33— 3.39 (5H, m), 3.35 (3H, s), 4.27 (2H, d, J = 9. OHz), 4.42(1H, d, J = 8.5Hz), 4.65(1H, d , J=l.5Hz), 4.76 (1H, t, J = 5.1Hz), 4.86 (1H, dd, J = 7.1, 3.9Hz), 5 .26 (1H, d, J = 8.5Hz), 5.65(1H, d, J = 8.3Hz), 5.92(1H, d, J = 5.1Hz ), 6.10(1H, t, J = 7.8Hz), 6.19(1H, d, J = 9. OHz), 7.28— 7.33(1H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.59(1H, t, J = 8.5Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.40(1H, d, J = 5.6Hz) .
FAB MS； m/z : 924 (M + H) +.
[0516] [実施例 85]
[化 157]
Figure imgf000209_0001
ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 4, 4 ジフルオロー 3 - (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2—メチル—2— [(トリェチルシリル）ォキシ]ブ チラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, lOR, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ- リデンジォキシ]タクス -11-ェンおよび参考例 40で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体とし て得、このまま次の反応に使用した。
[0518] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R) -4, 4 ジフルオロー 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2—メ チル— 2— [(トリェチルシリル)ォキシ]プチラート
上記工程 1で得たィ匕合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.61— 0.80 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 8.
3
OHz), 1.14 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.26 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.80— 2.32(1 OH, m), 2.49 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=12.9, 5.1Hz), 2.85— 2.92(2 H, m), 3.10(1H, q, J = 8.1Hz) , 3.42(1H, d, J=ll.7Hz), 3.44— 3.52 (2H, m), 3.63(1H, dd, J=ll.3, 3.2Hz), 4.12(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.2 4(1H, d, J = 8.3Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.33—4.38(1H, m), 4. 77-4.87 (2H, m), 4.91 (1H, brs), 5.03(1H, d, J=10.2Hz), 5.18(1H , d, J = 7.6Hz), 5.95 (1H, d, J=4.9Hz), 5.88 (1H, dt, J = 54.1, 4.9Hz ), 6.12(1H, t, J = 8.5Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8. OHz).
FAB— MS ;mZz: 993 (M+H)+.
工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R)— 4, 4ージフルオロー 2 ヒドロキシ 3 （イソプロポキシカルボ-ル ァミノ） 2—メチノレブチラート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.20 (3Η, d, J = 7.1Hz), 1.23 (3H, d, J
3
=6. 1Hz), 1.27 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.7 5(3H, s), 1.79-2.35(11H, m), 2.42 (3H, s), 2.83(1H, dd, J=12.9, 5. 1Hz), 2.90(1H, dd, J=12.4, 5.4Hz), 2.94 (1H, d, J = 5.1Hz), 3.1 0(1H, q, J = 8.1Hz), 3.43(1H, d, J=ll.7Hz) , 3.45— 3.53 (2H, m), 3 .65(1H, dd, J=ll.3, 2.3Hz), 4.12(1H, d, J = 7.1Hz), 4.26 (1H, d, J =8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.5Hz), 4.35—4.50(1H, m), 4.85—4.95 ( 3H, m), 5.21 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.46 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.99 (1H, d , J=4.9Hz), 6.09(1H, dt, J = 54.1, 2.7Hz), 6.20(1H, t, J = 8.5Hz), 7 .49 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.3Hz), 8.15 (2H, d, J = 8. OHz ).
FAB MS； m/z : 879 (M + H) +.
[0520] [実施例 86]
[化 158]
Figure imgf000211_0001
[0521] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3—メト キシァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3S)— 3 - (3 フルオロー 2 ピリジル） -3- (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2 [(トリ 実施例 82の工程 1で得た化合物および参考例 1で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.87— 0.98(21Η, m), 1.16— 1.23 (6Η
3
, m), 1.35 (3Η, s), 1.51 (3Η, s), 1.55— 2.38 (7H, m), 1.62 (3H, s), 1 .78 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.79(1H, dd, J=12.4, 6.1Hz), 2.87(1H, d d, J=12.9, 4.6Hz), 2.96(1H, d, J = 5.4Hz), 3.04— 3.12(2H, m), 3. 27 (3H, s), 3.70-3.78 (2H, m), 4.04—4.12(1H, m), 4. 16(1H, d, J = 7.8Hz), 4.21 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.36 (1H, d, J = 7.8Hz), 4.77—4.86 (2H, m), 4.95(1H, brs), 4.97(1H, d, J = 3.4Hz), 5.18(1H, d, J = 7.6 Hz), 5.62(1H, d, J = 9.5Hz), 5.97(1H, d, J = 5.1Hz), 6.05— 6.15 (2H , m), 7.24-7.29(1H, m), 7.40(1H, t, J = 9. 1Hz), 7.47 (2H, t, J = 7. 8Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.16 (2H, d, J=8.5Hz), 8.38 (1H, d, J =4.6Hz).
FAB - MS； m/z : 1066 (M + H) +.
[0522] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3—メト キシァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3S)— 3 - (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロキシ一 3— (イソプロポキシカルボ-ルアミ ノ）プロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.15— 1.24 (6Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
9(3H, s), 1.54-2.46 (8H, m), 1.61 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.33 (3H, s ), 2.79(1H, dd, J=12.4, 5.6Hz), 2.88 (1H, dd, J=12.4, 4.6Hz), 2. 92(1H, d, J = 5.6Hz), 3.06— 3.11 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.69— 3.78 (2H, m), 4.03-4.15 (2H, m), 4.23(1H, d, J = 9.0Hz), 4.32(1H, d, J =9.0Hz), 4.70(1H, d, J = 2.7Hz), 4.81—4.93 (3H, m), 5.21 (1H, d, J = 7. 1Hz), 5.70(1H, d, J = 8.3Hz), 5.99(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.11(1H , t, J = 8.7Hz), 6.25(1H, d, J = 7.8Hz), 7.27— 7.32(1H, m), 7.41— 7 .51 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.2Hz), 8. 13 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.39(1 H, d, J=4.6Hz).
FAB-MS ;m/z: 910 (M+H)+.
[0523] [実施例 87]
[化 159]
Figure imgf000213_0001
工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシ カルボ-ルァミノ）ー3—（2 フルオロフェ -ル） 2 [(トリイソプロビルシリル）ォキ シ]プロピオナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス 11 ェンおよび参考例 41の工程 4で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.72—1.06(21Η, m), 1.08— 2.37 (7Η
3
, m), 1.35 (3Η, s), 1.38 (9Η, s), 1.53 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.81 (3H , s), 2.47 (3H, s), 2.97(1H, d, J = 5.1Hz), 4.21—4.23 (2H, m), 4.34 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.93 (2H, s), 5.20(1H, d, J = 6.1Hz), 5.27(1H, d , J = 6.8Hz), 5.45 (2H, d, J=10.2Hz), 5.54— 5.60 (2H, m), 5.96— 6. 04 (2H, m), 6.15(1H, t, J = 8.3Hz), 7.04— 7.09(1H, m), 7.14(1H, t , J = 7.6Hz), 7.25-7.34 (2H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.56— 7.6 0(1H, m), 8.14-8.16 (2H, m) . FAB - MS； m/z： 1006 (M + H) +, 1028(M + Na)+.
[0525] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシ カルボ-ルァミノ） 3—（2 フルオロフェ -ル） 2 ヒドロキシプロピオナート 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.10 (6Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
1(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.38 (1H, dd, J=15. 1, 9.5Hz), 2.94(1H, d, J=4.9Hz), 4. 18(1H, d, J = 6. 8Hz), 4.25(1H, d, J = 8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.46 (1H, brs) , 4.62(1H, brs), 4.92(1H, s), 5.25(1H, d, J = 6.1Hz), 5.32(1H, d, J =6.8Hz), 5.47(1H, d, J=10.5Hz), 5.56— 5.67 (3H, m), 5.97— 6.0 6(2H, m), 6.15(1H, t, J = 8.4Hz), 7.05— 7. 10(1H, m), 7.14— 7. 18( 1H, m), 7.27-7.33(1H, m), 7.40— 7.52 (3H, m), 7.58— 7.62(1H, m), 8. 11-8.13 (2H, m) .
FAB - MS； m/z : 850 (M + H) +, 872(M + Na)+.
[0526] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ） 3—（2 フルオロフェ -ル） 2 ヒドロキシプロピオナート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.17(9Η, m), 1.26 (3Η, s), 1.4
3
0(9Η, s), 1.49 (3Η, s), 1.61 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.34 -2.40(1H, m), 2.75(1H, dd, J=12.5, 5.9Hz), 2.83(1H, dd, J=12. 5, 4.2Hz), 2.92(1H, d, J=4.9Hz), 3.32— 3.40 (4H, m), 4.09—4. 13 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.62(1H, s ), 4.88(1H, dd, J = 5.9, 4.2Hz), 4.91 (1H, s), 5.22(1H, d, J = 7.1Hz) , 5.64 (2H, s), 6.00(1H, d, J=4.9Hz), 6.13(1H, t, J = 8.5Hz), 7.05 -7. 10(1H, m), 7.16(1H, td, J = 7.5, 1.1Hz), 7.26— 7.32(1H, m), 7 .37-7.49 (3H, m), 7.58— 7.62(1H, m), 8.11— 8.13 (2H, m) .
FAB-MS ;m/z: 893 (M+H)+.
[実施例 88]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2 ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー3—（2 フルオロフェ -ル） 2 ヒドロ キシプロピオナート
[化 160]
Figure imgf000215_0001
実施例 87の工程 2で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.13 (9Η, m), 1.25 (3Η, s), 1.4
3
1(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.20— 2.40 (2H, m ), 2.29 (3H, s), 2.83(1H, dd, J=12.8, 4.5Hz), 2.88— 2.92 (2H, m), 3. 11 (1H, dd, J=16.2, 8.7Hz), 3.43 (1H, dd, J=ll.5, 2.4Hz), 3.46 -3.52 (2H, m), 3.66(1H, dd, J=ll.5, 2.9Hz), 4.12(1H, d, J = 7.3H z), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.62(1H, s), 4.8 8-4.91 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.60— 5.67 (2H, m), 5.99( 1H, d, J=4.9Hz), 6.13(1H, t, J = 8.1Hz), 7.05— 7.10(1H, m), 7. 14 -7. 18(1H, m), 7.26— 7.32(1H, m), 7.37— 7.49 (3H, m), 7.58— 7. 62(1H, m), 8.11— 8.13 (2H, m) .
FAB MS； m/z : 923 (M + H) +.
[0529] [実施例 89]
[化 161]
Figure imgf000216_0001
[0530] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(2 フルオロフェ -ル）—3 (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2 [(トリイソプロビルシリル）ォキシ ]プロピオナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス 11 ェンおよび参考例 42で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.72—1.05(21Η, m), 1.06— 2.33(13
3
Η, m), 1.36 (3Η, s), 1.52 (3Η, s), 1.65 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.47(3 H, s), 2.96(1H, d, J = 5.1Hz), 4.21—4.23 (2H, m), 4.35(1H, d, J = 8 .3Hz), 4.78-4.85 (2H, m), 4.94—4.95 (2H, m), 5.20(1H, d, J = 6.3 Hz), 5.26 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.44— 5.60 (4H, m), 5.96— 6.04 (2H, m), 6. 15(1H, t, J = 8.8Hz), 7.05— 7.09(1H, m), 7.12— 7.16(1H, m) , 7.21-7.33 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.57— 7.61 (1H, m), 8 . 14-8.16 (2H, m).
FAB-MS ;m/z: 992 (M + H)+, 1041(M + Na)+.
[0531] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(2 フルオロフェ -ル）—2 ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）プロピオナート 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.91— 2.10 (7Η, m), 1.20 (6Η, d, J = 6.
3
1Hz), 1.27 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.28 (3H , s), 2.36(1H, dd, J=15.0, 9.9Hz), 2.93(1H, d, J=4.6Hz), 4.17(1 H, d, J=6.8Hz), 4.25(1H, d, J = 8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.6 3(1H, s), 4.86-4.98 (2H, m), 5.25(1H, d, J = 6.1Hz), 5.32(1H, d, J =6.3Hz), 5.46 (1H, d, J=10.3Hz), 5.58 (1H, d, J=17.1Hz), 5.71(2 H, brs), 5.97-6.05 (2H, m), 6.17(1H, t, J = 8.2Hz), 7.08 (1H, t, J = 9.4Hz), 7.16(1H, t, J = 7.6Hz), 7.26— 7.32(1H, m), 7.40— 7.52(3 H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8.12(2H, d, J = 8.3Hz) .
FAB - MS； m/z : 836 (M + H) +, 858(M+Na)+.
[0532] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3—（2 フル オロフェ -ル）—2 ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）プロピオナート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.00— 2.16 (9Η, m), 1.20 (6Η, d, J = 6. 3Hz), 1.25 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.28 (3H , s), 2.35(1H, dd, J=15.1, 9.8Hz), 2.74 (1H, dd, J=12.4, 5.7Hz), 2 .83(1H, dd, J=12.4, 4.4Hz), 2.92(1H, d, J=4.9Hz), 3.32— 3.40(4 H, m), 4.10(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.31 (1H, d, J =8.5Hz), 4.63 (1H, s), 4.87(1H, dd, J = 5.6, 4.6Hz), 4.91 (2H, s), 5.22(1H, d, J = 6.8Hz), 5.61— 5.75 (2H, m), 6.00(1H, d, J=4.9Hz) , 6.15(1H, t, J = 8. OHz), 7.05— 7. 10(1H, m), 7.16(1H, t, J = 7.6Hz) , 7.27-7.32(1H, m), 7.37— 7.48 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.3Hz), 8 . 11-8.13 (2H, m).
FAB - MS； m/z : 879 (M + H) +.
[実施例 90]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2—ヒド ロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3 S) -3- (2—フルオロフェ -ル）—2—ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルァ ミノ）プロピオナート
[化 162]
Figure imgf000218_0001
実施例 89の工程 2で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.88— 2.05 (9Η, m), 1.20 (6Η, d, J = 6.
3
1Hz), 1.25 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.20— 2 .38 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=12.9, 4.6Hz), 2.88— 2.9 3(2H, m), 3.11(1H, dd, J=16.2, 8.7Hz), 3.43(1H, dd, J=ll.5, 2.6 Hz), 3.46-3.52 (2H, m), 3.66(1H, dd, J=ll.5, 2.9Hz), 4.12(1H, d, J = 7.3Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.63( 1H, s), 4.86-4.91 (3H, m), 5.24(1H, d, J = 7.1Hz), 5.63— 5.76 (2H , m), 5.99(1H, d, J = 5.1Hz), 6.14(1H, t, J = 8.3Hz), 7.05— 7. 10(1 H, m), 7.16(1H, td, J = 7.6, 1. OHz), 7.27— 7.32(1H, m), 7.38— 7.4 8(3H, m), 7.58-7.62(1H, m), 8.10— 8.13 (2H, m) .
FAB MS； m/z : 909 (M + H) +.
[0534] [実施例 91]
[化 163]
Figure imgf000219_0001
[0535] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リ デンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 2 ヒドロキシ一 3— (イソ プロポキシカルボニルァミノ） 3—フエニルプロピオナート
実施例 74の工程 1で得た化合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作 を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.86— 2.10 (6Η, m), 1.20 (6Η, d, J = 6.
3
9Hz), 1.25 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.27 (3H , s), 2.33-2.40(1H, m), 2.91(1H, d, J = 5.2Hz), 4.15(1H, d, J = 6.9 Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.32(1H, d, J = 8.6Hz), 4.62 (2H, d, J = 9.6Hz), 4.85-4.92 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 6. 1Hz), 5.27— 5.30(1 H, m), 5.37(1H, d, J = 9.3Hz), 5.46 (1H, d, J=10.8Hz), 5.62(1H, t, J = 25.6Hz), 5.81 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.96— 6.05 (2H, m), 6.10(1H, t , J = 8.6Hz), 7.27-7.32(1H, m), 7.34— 7.38 (2H, m), 7.41— 7.49 ( 4H, m), 7.55-7.62(1H, m), 8.12(2H, dd, J = 8.1, 1.2Hz) . [0536] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4 ァセ卜キシ— 9, 10— [( IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20 ェ ポキシ 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 2 ヒドロキシー 3 - (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—3—フエ-ルプロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.20 (6Η, d, J = 6.1Hz), 1.24 (3H, s), 1
3
.47 (3H, s), 1.59-2.17(15H, m), 2.27 (3H, s), 2.35(1H, d, J=15.2 , 10.1Hz), 2.61-2.90 (3H, m), 3.30— 3.43 (4H, m), 4.08 (1H, d, J= 7. 1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.31 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.63(1H, s ), 4.84-4.92 (3H, m), 5.19(1H, d, J = 6.9Hz), 5.36(1H, d, J = 9.1H ), 5.81 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.00(1H, d, J=4.9Hz), 6.08 (1H, t, J = 8. 3Hz), 7.27-7.37 (3H, m), 7.41— 7.49 (4H, m), 7.58— 7.62(1H, m) , 8.12(2H, dd, J = 8.3, 1.2Hz) .
FAB— MS;m/z:861(M+H)+.
[0537] [実施例 92]
[化 164]
Figure imgf000220_0001
[0538] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4 ァセ卜キシ一 2— ( ベンゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2 プロ ぺ -リデンジォキシ] 7 [(トリェチルシリル）ォキシ]タクス一 11 ェン一 13—ィル
(2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 4, 4 ジフルオロー 2 [(トリ イソプロビルシリル)ォキシ]ブチラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベン ゾィルォキシ）一1, 13 ジヒドロキシ一 5, 20 エポキシ一 9, 10— [(1S)— 2 プ 口べ-リデンジォキシ] 7 [ (トリエチルシリル）ォキシ]タクスー 11ーェンおよび（3 R, 4R)—1 （tert ブトキシカルボ-ル）ー4 （ジフルォロメチル）ー3 [(トリイソ プロビルシリル)ォキシ ]—2 ァゼチジノンを原料に用い、実施例 31の工程 1と同様 な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.60— 0.67 (6Η, m), 0.87—1.76 (4Η,
3
m), 0.99 (9H, t, J = 8. 1Hz), 1.10—1.12(21H, m), 1.19 (3H, s), 1.37 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.03— 2.10(1H, m), 2.20— 2.26 (1H, m), 2.32-2.42 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.17(1H, d, J = 5.4Hz), 3.92(1H, dd, J=10.2, 5.5Hz), 4.32—4.40 (3H, m), 4.64(1H, d, J = 8.8Hz), 4.80-4.85 (2H, m), 5.02(1H, d, J=10.3Hz), 5.06 (1H, d, J =5.9Hz), 5.28 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.46 (1H, d, J=10.8Hz), 5.56 (1H , d, J=17.7Hz), 5.78 (1H, td, Jt=56.1, Jd=6.1Hz), 5.90(1H, d, J = 5 .6Hz), 6.05(1H, t, J = 9.3Hz), 6.10— 6.18(1H, m), 7.50 (2H, t, J = 7 .6Hz), 7.59 (1H, tt, J = 7.5, 1.6Hz), 8.11 (2H, d, J = 7. 1Hz) .
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4 ァセ卜キシ— 9, 10 [ (IS)— 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ] 2 （ベンゾィルォキシ） 5, 20 -エポキシ 1 ヒドロキシ 7 [ (トリエチルシリル）ォキシ]タクス 11—ェン一 13 ーィル （2R, 3R)—3—(tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4, 4ージフルオロー 2 [ (トリイソプロビルシリル)ォキシ]プチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.58— 0.66 (6Η, m), 0.93— 2.25 (7Η, m), 0.97 (9H, t, J = 7.8Hz), 1.09— 1.12(21H, m), 1.19 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.88 (1H, brs), 2.30— 2.39 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.85 (2H, d, J=4.9Hz), 3.15(1H, d, J = 5.4Hz), 3. 33 (4H, t, J = 7. OHz), 3.89 (1H, dd, J=10.3, 5.4Hz), 4.30—4.40 (3H , m), 4.49(1H, d, J = 8.8Hz), 4.67(1H, t, J = 5. OHz), 4.79—4.84(2 H, m), 5.02(1H, d, J=10.3Hz), 5.18(1H, d, J = 9.1Hz), 5.78 (1H, td , Jt=55.9, Jd=6.1Hz), 5.88(1H, d, J = 5.6Hz), 6.05(1H, t, J = 8.8H z), 7.50 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.59(1H, t, J = 7.4Hz), 8. 11 (2H, d, J = 7. 1Hz).
[0540] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13S)— 4 ァセ卜キシ— 9, 10
[ (IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ] 2 （ベンゾィルォキシ）—1, 7 —ジヒドロキシ一 5, 20 エポキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— ( tert ブトキシカルボニルァミノ） 4, 4ージフルオロー 2 ヒドロキシブチラート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 43の工程 3と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.25 (3Η, s), 1.39— 1.46 (1Η, m), 1.4
3
1(9H, s), 1.62 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.89(1H, s), 2.04 -2.39 (7H, m), 2.36 (3H, s), 2.79— 2.95 (3H, m), 3.33— 3.46 (4H, m), 3.81 (1H, d, J = 7.11Hz), 4.08 (1H, brs), 4.33 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.40(1H, d, J = 8.6Hz), 4.45—4.56(1H, m), 4.63(1H, s), 4.87—4. 90 (1H, m), 5.11(1H, s), 5.17— 5.23 (2H, m), 5.89(1H, td, Jt = 56.1 , Jd=5.2Hz), 6.06 (1H, d, J=4.9Hz), 6.11 (1H, t, J = 8.8Hz), 7.49(2 H, t, J = 7.7Hz), 7.59-7.64(1H, m), 8. 11— 8.13 (2H, m) .
FAB-MS ;m/z: 865 (M+H) +
[0541] [実施例 93]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 9, 10— {(IS) -2-[(2S)-2- (ジメチルカルバモイル）ァゼチジノ]ェチリデンジォキシ } 2—（ベ ンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル (2R, 3R)— 3— (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）— 4, 4 ジフルオロー 2 ヒドロ キシプチラート
[化 165]
Figure imgf000223_0001
[0542] 実施例 31の工程 2で得た化合物および参考例 12の工程 2で得たィ匕合物を原料に 用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1)
3 δ :1.16— 2.37 (9Η, m), 1.18 (3Η, s), 1.4
4(9H, s), 1.48 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.82 -3.01 (3H, m), 2.92 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09(1H, q, J = 8.6Hz), 3 .54-3.60(1H, m), 3.95(1H, t, J = 8.5Hz), 4.09(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.6Hz), 4.48—4.59(1H, brm ), 4.65(1H, s), 4.72-4.80(1H, brm), 4.93(1H, s), 5.07(1H, t, J = 3 .9Hz), 5.19 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.28 (1H, d, J=10.0Hz), 5.89 (1H, t d, J = 56. 1, 4.7Hz), 6.00(1H, d, J = 5.1Hz), 6.08 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.4H z).
FAB -MS; m/z : 921 (M + H) +.
[0543] [実施例 94]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）—9, 10— { (1S) -2- [3 （ジメチルカルバモイル）ァゼチジノ]ェチリデン ジォキシ}ー5, 20 エポキシー1ーヒドロキシタクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4, 4 ジフルオロー 2 ヒドロキシブ チラート
[化 166]
Figure imgf000224_0001
実施例 31の工程 2で得た化合物および参考例 2の工程 2で得たィ匕合物を原料に用 い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.15— 2.39 (9Η, m), 1.23 (3Η, s), 1.4
3
2(9H, s), 1.48 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.79 (1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.86 (1H, dd, J=12.5, 4.4Hz), 2.91 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.39— 3.49 (2H, m), 3.50— 3.58(1H, m), 3.68— 3. 75 (2H, m), 4.11(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.33(1H , d, J = 8.6Hz), 4.45-4.60(1H, brm), 4.64(1H, s), 4.88(1H, t, J=4 .9Hz), 4.92(1H, s), 5.22(1H, d, J = 6.9Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.8Hz) , 5.90(1H, td, J = 55.9, 4.9Hz), 5.99(1H, d, J=4.9Hz), 6.11(1H, t, J = 7.8Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.13 (2H , d, J = 7.4Hz).
FAB -MS; m/z : 921 (M + H) +.
[実施例 95]
[化 167]
Figure imgf000225_0001
工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7R, 8R, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）ー1, 10 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシー7 フルオロー 9ーォキ ソ一 13 [ (トリエチルシリル）ォキシ]タクス 11 ェン
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7R, 8R, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ） 10 [ (ベンジルォキシカルボ-ル）ォキシ] 5, 20 エポキシ 7— フルォロ 1 ヒドロキシ 9 ォキソ 13 [ (トリエチルシリル）ォキシ]タクス 11 —ェン（Bioorg. Med. Chem. Lett.2002, 12, 2815) (1.25g)をエタノール（2 0ml)およびテトラヒドロフラン（10ml)の混合溶媒に溶解し、 10%パラジウム炭素（0 .3g)を加え水素雰囲気下、 1時間撹拌した。触媒をろ去後、母液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n キサン = 1:2(νΖν)]にて精製し、標記化合物（1.02g)を無色固体として得た。
1H—NMR (400MHz, CDC13) δ :0.60— 0.72 (6Η, m), 1.01 (9H, t, J = 7 .8Hz), 1.09 (3H, s), 1.17(3H, s), 1.77 (3H, s), 1.96 (3H, s), 2.11— 2.36 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.52— 2.65(1H, m), 4.05 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.06 (1H, s), 4.28 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.37(1H, d, J = 8.3Hz), 4 .55 (1H, dd, J=47.4, 4.2Hz), 4.95 (1H, t, J=8.8Hz), 5.05 (1H, d, J =8.5Hz), 5.27(1H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.2Hz), 6.41 (1H, s), 7.49(2 H, t, J = 7.8Hz), 7.60(1H, t, J = 7.8Hz), 8.12(2H, d, J = 7.8Hz) .
[0546] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2
- (ベンゾィルォキシ）—5, 20 エポキシ— 7 フルオロー 13— [(トリェチルシリル） ォキシ ]— 1, 9, 10 トリヒドロキシタクス一 11—ェン
上記工程 1で得た化合物（1.00g)をテトラヒドロフラン（20ml)に溶解し氷冷した。 次いで、ボランテトラヒドロフラン錯体（1モル一テトラヒドロフラン溶液）（45ml)を滴下 し、同温にて 4時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー [展開溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン = 1： 2 (v/v) ]にて精製し、標 記化合物（270mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDC13) δ :0.59— 0.72 (6Η, m), 1.02 (9H, t, J = 7 .8Hz), 1.26 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.84 (3H, d, J = 3.4H z), 2.19-2.28 (3H, m), 2.26 (3H, s), 2.47-2.55 (1H, m), 3.23(1H , d, J = 2.2Hz), 3.45(1H, d, J=5.1Hz), 4.11—4. 14(1H, m), 4.15(1 H, d, J=8.3Hz), 4.38(1H, d, J = 8.3Hz), 4.74 (1H, dd, J=47.6, 4.4 Hz), 5.01 (1H, t, J=8.3Hz), 5.03 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.33 (1H, br), 5 .99(1H, d, J = 7.3Hz), 7.47 (2H, t, J = 8.3Hz), 7.56(1H, t, J = 8.3Hz ), 8.11 (2H, d, J = 8.3Hz).
[0547] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2 —(ベンゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 7 フルオロー 1—ヒドロキシ一 9, 10- [ ( 1 S)— 2 プロべ-リデンジォキシ] 13 [ (トリエチルシリル）ォキシ]タクス 11 ーェン
上記工程 2で得たィ匕合物および 3, 3 ジエトキシー 1 プロペンを原料に用い、実 施例 81の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を無色固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.59— 0.73 (6Η, m), 1.01 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.17(3H, s), 1.53 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.74 (1H, s), 1.88 (3H , s), 2.06-2.26 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.47— 2.58(1H, m), 3.47(1 H, d, J=5.6Hz), 4.27(1H, d, J = 8.5Hz), 4.37(1H, d, J = 8.8Hz), 4.3 8(1H, d, J = 8.5Hz), 4.79(1H, dt, J=45.5, 5. OHz), 4.96 (1H, brt, J = 8.8Hz), 5.00(1H, dd, J = 7.0, 3.2Hz), 5.12(1H, d, J = 5.9Hz), 5.43 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.47(1H, d, J=10.5Hz), 5.59(1H, d, J=17.1Hz) , 5.85(1H, d, J = 5.6Hz), 6.11(1H, ddd, J=17.1, 10.5, 5.9Hz), 7.4 8(2H, t, J = 8.3Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.3Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.3Hz) .
[0548] 工程 4: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2 —(ベンゾィルォキシ）一1, 13 ジヒドロキシ一 5, 20 エポキシ一 7 フルオロー 9 , 10-[(lS)-2-プロべ-リデンジォキシ]タクス 11—ェン
上記工程 3で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 84の工程 4と同様な操作を行うこと により、標記化合物を無色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.08 (3Η, s), 1.57 (3Η, s), 1.64 (3H, s)
3
, 1.73(1H, s), 1.93 (3H, s), 2.08— 2.36 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.43 -2.55 (2H, m), 3.58(1H, d, J = 5.3Hz), 4.27(1H, d, J = 7.8Hz), 4.2 8(1H, d, J = 8.5Hz), 4.40(1H, d, J = 7.8Hz), 4.78 (1H, dt, J=45.8, 4 .9Hz), 4.74-4.79(1H, m), 4.94(1H, d, J=4.9Hz), 5.13(1H, d, J = 6. 1Hz), 5.45 (1H, d, J = 8.5Hz), 5.49 (1H, d, J=10.5Hz), 5.59 (1H, d, J=17.2Hz), 5.90(1H, d, J = 5.3Hz), 6.14(1H, ddd, J=17.2, 10.5 , 6.1Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8Hz), 8.12(2H, d , J = 7.8Hz).
[0549] 工程 5: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2
—(ベンゾィルォキシ）一1 ヒドロキシ一 5, 20 エポキシ一 7 フルオロー 9, 10- [(1S)— 2—プロべ-リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2— [(トリ 上記工程 4で得た化合物および（3R, 4S)— 1一 （tert ブトキシカルボ-ル）一 4 一 （3 フルォロ一 2 ピリジル）一 3 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ]一 2 ァゼチ ジノンを原料に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物 を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.82— 0.95(21Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.
3
38 (9Η, s), 1.51-2.54 (5H, m), 1.57 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.80 (3H , s), 2.50 (3H, s), 3.52(1H, d, J = 5.6Hz), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4. 36-4.42 (2H, m), 4.73—4.90(1H, m), 4.95(1H, brs), 4.97— 5.02 ( 1H, m), 5.12(1H, d, J = 5.9Hz), 5.41 (1H, d, J = 8.1Hz), 5.47(1H, d , J=ll.0Hz), 5.56-5.64 (2H, m), 5.93(1H, d, J = 5.4Hz), 6.01— 6. 18 (3H, m), 7.24— 7.29(1H, m), 7.40(1H, t, J = 9.2Hz), 7.48 (2H, t , J = 7.1Hz), 7.58(1H, t, J = 7.1Hz), 8. 14 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.40(1 H, d, J=3.9Hz).
FAB-MS;m/z:1025(M+H)+.
工程 6: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10 [(IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20 エポキシ一 7 フルオロー 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 上記工程 5で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.82— 0.93(21Η, m), 1.27 (3Η, s), 1.
3
37 (9Η, s), 1.54 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.64— 2.48 (7H, m), 1.78 (3H , s), 2.50 (3H, s), 2.81-2.91 (2H, m), 3.35 (4H, t, J = 7.0Hz), 3.49 ( 1H, d, J = 5.6Hz), 4.29—4.36 (2H, m), 4.39 (1H, d, J = 9.0Hz), 4.70 —4.88(1H, m), 4.73(1H, t, J = 5.1Hz), 4.94(1H, d, J = 2.4Hz), 4.9 8(1H, brs), 5.31 (1H, d, J = 8.8Hz), 5.61 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.90(1H , d, J = 5.6Hz), 6.06 (1H, d, J=10.5Hz), 6.12(1H, t, J = 9.0Hz), 7.2 4-7.29(1H, m), 7.40(1H, t, J = 9.1Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.5 9(1H, t, J = 7.6Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.40(1H, d, J=4.4Hz) . FAB - MS； m/z : 1068 (M + H) +.
[0551] 工程 7: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10 [(IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20 エポキシ一 7 フルオロー 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ーヒドロキシプロピオナート
上記工程 6で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22 (3Η, s), 1.39 (9Η, s), 1.53— 2.55
3
(8H, m), 1.57 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.83 -2.93 (2H, m), 3.35 (4H, t, J = 7.1Hz), 3.48 (1H, d, J = 5.1Hz), 4.2 4(1H, d, J = 9.0Hz), 4.28 (1H, d, J = 8.8Hz), 4.38(1H, d, J = 8.5Hz), 4.65(1H, d, J = 2.7Hz), 4.68—4.84(1H, m), 4.73(1H, t, J=4.6Hz) , 4.95(1H, d, J = 6.3Hz), 5.36(1H, d, J = 8.8Hz), 5.64(1H, d, J = 8.5 Hz), 5.91 (1H, d, J = 5.4Hz), 6.09(1H, t, J = 8.5Hz), 6.18(1H, d, J = 8.0Hz), 7.27-7.33(1H, m), 7.42— 7.52(3H, m), 7.60(1H, t, J = 6. 8Hz), 8.11 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.40(1H, d, J=4.6Hz) .
FAB-MS ;m/z: 912 (M+H)+.
[0552] [実施例 96]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 9, 10— [(IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ] 2 (ベンゾィルォキシ） 5, 20 ェポキ シ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル (2R, 3R)— 4, 4 ジフルオロー 2 —ヒドロキシ一 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）ペンタノアート
[化 168]
Figure imgf000230_0001
実施例 73の工程 2で得た化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことに より、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.16— 1.27 (6Η, m), 1.17— 2.37 (8Η,
3
m), 1.23 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.72 (3H, t, J=19.1Hz) , 1.73 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.75(1H, dd, J=12.5, 5.9Hz), 2.83(1H , dd, J=12.5, 4.2Hz), 2.92(1H, d, J=4.9Hz), 3.36 (4H, dd, J=ll.0 , 6.9Hz), 4.10(1H, d, J = 6.9Hz), 4.25(1H, d, J = 8.6Hz), 4.34(1H, d, J = 8.6Hz), 4.57-4.68 (1H, m), 4.77(1H, s), 4.88(1H, t, J = 5.1H z), 4.90-4.97 (3H, m), 4.93(1H, s), 5.21 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.44 ( 1H, d, J=10.3Hz), 6.01 (1H, d, J=4.9Hz), 6.15 (1H, t, J = 7.8Hz), 7 .48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.58— 7.64(1H, m), 8.11— 8.15 (2H, m) . FAB MS； m/z : 849 (M + H) +.
[実施例 97]
[化 169]
Figure imgf000231_0001
[0554] 工程 1 : (1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4 ァセ卜キシ— 2— ( ベンゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10- { (lS) - 2- [ (2S )—ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }— 7— [ (トリェチルシリル)ォキシ ]タクス—11 ェン— 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） — 3— (3 フルォロ 2 ピリジル） 2 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ]プロピオ ナート
実施例 43の工程 1および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様 な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。これを粗精製 物のまま次反応に付した。
[0555] 工程 2 : (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— ( ベンゾィルォキシ）—5, 20 エポキシ— 9, 10— { (1S)— 2— [ (2S)—フルォロメチ ルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ } 1ーヒドロキシ 7 [ (トリエチルシリル）ォキシ] タクス— 11—ェン— 13—ィル (2R, 3S)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） — 3— (3 フルォロ 2 ピリジル） 2 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ]プロピオ ナート
上記工程 1で得たィ匕合物（396mg)をジクロロメタン（10ml)に溶解し、アルゴン雰 囲気下、—78(Cにてジェチルァミノ硫黄トリフルオライド（56(1)をカ卩え、 78(Cで 1 時間、 0(Cで 1時間攪拌した。ジェチルァミノ硫黄トリフルオライド（56(1)を追加し、室 温でさらに 30分間攪拌した後、氷冷下に水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗 浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー [酢酸ェチル: n キサン = 1： 2 (vZv) ]で精製し、標記化合物を 白色固体（ 18 lmg)として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.60— 0.68 (6Η, m), 0.85— 2.63(14Η
3
, m), 0.86-0.94(21Η, m), 0.99 (9Η, t, J = 7.8Hz), 1.26 (3H, s), 1.3 7(9H, s), 1.52 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.82— 3.06 (3H, m ), 3.24 (1H, d, J = 5.6Hz), 3.93(1H, dd, J=10.8, 4.7Hz), 4.34(1H, d, J = 8. 1Hz), 4.43-4.51 (2H, m), 4.81—4.88 (2H, m), 4.93(1H, s) , 5.20-5.27(1H, m), 5.62(1H, d, J = 9.8Hz), 5.89(1H, d, J = 5.4Hz ), 6.04 (1H, d, J=10.1Hz), 6.12(1H, t, J = 9.3Hz), 7.24— 7.29(1H, m), 7.40(1H, t, J = 9.3Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.54— 7.59(1H, m), 8. 12(2H, d, J = 7.1Hz), 8.40(1H, d, J=4.2Hz) .
工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 7S, 8S, 9S, 10R, 13S)— 4—ァセ卜キシ— 2— ( ベンゾィルォキシ）—1, 7—ジヒドロキシ— 5, 20—エポキシ— 9, 10— {(1S)— 2— [ (2S)—フルォロメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス— 11—ェン— 13—ィ ル （2R, 3S)—3—(tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ー3—（3—フルオロー 2—ピリ ジル）— 2—ヒドロキシプロピオナート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.32(3Η, s), 1.40 (9Η, s), 1.62 (3Η, s)
3
, 1.68 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.88— 2.27 (6H, m), 2.39 (3H, s), 2.42 -2.50(1H, m), 2.60(1H, q, J = 7.5Hz), 2.75— 2.88 (2H, m), 2.94— 3. 15 (4H, m), 3.85(1H, d, J = 7.4Hz), 3.91 (1H, brs), 4.05—4.11(1 H, m), 4.32(1H, d, J = 8.6Hz), 4.40(1H, d, J = 8.6Hz), 4.64—4.70 ( 2H, m), 5.03 (1H, dd, J = 5.4, 3.9Hz), 5.10— 5.28 (3H, m), 5.63 (1H , d, J = 8.6Hz), 6.05(1H, d, J=4.9Hz), 6.11(1H, t, J = 8.6Hz), 6.21( 1H, d, J = 8.6Hz), 7.29— 7.34(1H, m), 7.44— 7.52 (3H, m), 7.60(1 H, t, J = 7.4Hz), 8. 13 (2H, d, J = 7.6Hz), 8.40(1H, d, J=4.4Hz) . FAB MS； m/z : 942 (M + H) +
[実施例 98]
[化 170]
Figure imgf000233_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ） 9, 10— { (1S)— 2— [ (2S) -2- (ジメチルカルバモイル）ァゼチ ジノ]ェチリデンジォキシ } -5, 20-エポキシ 1 ヒドロキシタクス 11 ェン一 1 3—ィル (2R, 3S) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4ーメチルー 2 [(ト
Figure imgf000233_0002
実施例 49の工程 1で得た化合物および参考例 12の工程 2で得たィ匕合物を原料に 用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.01 (3Η, d, J = 6.7Hz), 1.03 (3H, d, J
3
=6.7Hz), 1.07-2.33(10H, m), 1.08— 1. 14(21H, m), 1.25 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2 .83-2.92 (3H, m), 2.91 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J=15.4 , 8.5Hz), 3.55(1H, dd, J=10.7, 5.9Hz), 3.62(1H, t, J=10.0Hz), 3 .95(1H, t, J = 8.5Hz), 4.11(1H, d, J = 7.3Hz), 4.20(1H, d, J = 8.0Hz ), 4.33(1H, d, J = 8.0Hz), 4.70(1H, s), 4.78 (1H, d, J=10.5Hz), 4.9 2(1H, brs), 5.01 (1H, t, J=4.6Hz), 5.13(1H, d, J = 6.8Hz), 5.92— 6. 00 (2H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8. 11— 8. 17 (2H, m).
[0559] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ） 9, 10— { (1S)— 2— [ (2S) -2- (ジメチルカルバモイル）ァゼチ ジノ]ェチリデンジォキシ } -5, 20-エポキシ 1 ヒドロキシタクス 11 ェン一 1 3—ィル (2R, 3S)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 2 ヒドロキシ— 4—メ チノレペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.02 (3Η, d, J = 6.7Hz), 1.05 (3H, d, J
3
=6.7Hz), 1.19-2.40(13H, m), 1.20 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.49 (3H , s), 1.77 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.84(1H, dd, J=12.5, 5.9Hz), 2.90 -2.97 (2H, m), 2.92 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09(1H, dd, J=15.4, 8. 1Hz), 3.53-3.60(1H, m), 3.81 (1H, t, J = 9.5Hz), 3.95(1H, t, J = 8. 7Hz), 4.05(1H, s), 4.08—4. 12(1H, m), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.3 2(1H, d, J = 8.5Hz), 4.49(1H, s), 4.87(1H, d, J=10.5Hz), 4.93(1H , s), 5.06 (1H, t, J=4.8Hz), 5.19(1H, d, J = 6.3Hz), 5.97— 6.06 (2H , m), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8. 10— 8.15 (2H , m).
FAB-MS ;m/z: 912 (M+H) +
[0560] [実施例 99]
[化 171]
Figure imgf000234_0001
[0561] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）—9, 10— { (1S) -2-[3- (ジメチルカルバモイル）ァゼチジノ]ェ チリデンジォキシ } -5, 20-エポキシ一 1 ヒドロキシタクス 11 ェン一 13 ィル (2R, 3S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4—メチル—2— [(トリイソプロ ビルシリル）ォキシ]ペンタノアート
実施例 49の工程 1で得た化合物および参考例 2の工程 2で得たィ匕合物を原料に用 い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.01 (3Η, d, J = 6.7Hz), 1.03 (3H, d, J
3
=6.7Hz), 1.07-2.34(11H, m), 1.08— 1. 14(21H, m), 1.28 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.75— 2.91(3 H, m), 2.90 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.38— 3.48 (2H, m), 3.54(1H, t, J =7. 1Hz), 3.63(1H, t, J=10.1Hz), 3.68— 3.76 (2H, m), 4.13(1H, d , J = 7.3Hz), 4.20(1H, d, J = 8.5Hz), 4.34(1H, d, J = 8.0Hz), 4.71(1 H, s), 4.77(1H, d, J=10.7Hz), 4.84(1H, t, J = 3.9Hz), 4.92(1H, s), 5. 16(1H, d, J = 7.3Hz), 5.92— 6.00 (2H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.8Hz) , 7.61 (1H, t, J = 7.1Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.6Hz) .
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）—9, 10— { (1S) -2-[3- (ジメチルカルバモイル）ァゼチジノ]ェ チリデンジォキシ } -5, 20-エポキシ一 1 ヒドロキシタクス 11 ェン一 13 ィル (2R, 3S) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー2 ヒドロキシー4ーメチルぺ ンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.02 (3Η, d, J = 6.7Hz), 1.05 (3H, d, J
3
=6.7Hz), 1.18-2.42(12H, m), 1.24 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.48 (3H , s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.76— 2.90 (3H, m), 2.91 (3H, s), 2. 96 (3H, s), 3.39-3.49 (2H, m), 3.50— 3.59(1H, m), 3.68— 3.83(3 H, m), 4.13(1H, d, J = 7.6Hz), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz), 4.32(1H, d, J =8.5Hz), 4.49 (1H, s), 4.84 (1H, d, J=10.0Hz), 4.88 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.92(1H, s), 5.22(1H, d, J = 7.3Hz), 5.98(1H, d, J=4.9Hz), 6 .04 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz) , 8.16-8.11 (2H, m).
FAB-MS ;m/z: 912 (M+H) +
[実施例 100]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）ー5, 20 エポキシ—9, 10— [(IS)— 2—（3 フルォロアゼチジノ）ェチリ デンジォキシ ] 1 ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert ブトキシカルボニルァミノ） 4 フルォロ 2 ヒドロキシブチラート
[化 172]
Figure imgf000236_0001
実施例 34の工程 2で得た化合物および参考例 24の工程 2で得たィ匕合物を原料に 用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.21— 2.41 (7Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.4
3
1(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J=12.3, 5.6Hz), 2.88— 2.95 (2H, m), 3.26— 3.40 (2H, m), 3.75-3.84(1H, m), 3.79 (2H, d, J = 7.6Hz), 4. 13(1H, d, J = 7.1Hz) , 4.24 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.32(1H, d, J = 8.6Hz), 4.37—4.55 (3H, m ), 4.52(1H, s), 4.58-4.65(1H, m), 4.88(1H, t, J=4.9Hz), 4.93(1 H, s), 5.04-5.15(1H, m), 5.19— 5.25(1H, m), 5.99(1H, d, J=4.9 Hz), 6.06 (1H, t, J=7.6Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.58— 7.63 (1H , m), 8.10-8.14 (2H, m) .
FAB MS； m/z : 849 (M + H) +. [実施例 101]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2 （ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-[(lS)-2-(3ーメトキシァゼ チジノ）ェチリデンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R) 3—（tert— ブトキシカルボニルァミノ） 4 フルォロ 2 ヒドロキシブチラート
[化 173]
Figure imgf000237_0001
実施例 34の工程 2で得た化合物および参考例 1で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.20— 2.41 (6Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.4
3
1(9H, s), 1.48 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.86— 2.94 (2H, m), 3.06— 3.12(2H, m), 3.27 (3H, s), 3.71-3.78 (2H, m), 4.04—4.14 (2H, m), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.39—4.65 (4H, m), 4.89(1H, t , J=4.9Hz), 4.93(1H, s), 5. 14(1H, d, J = 8.6Hz), 5.23(1H, d, J = 6. 9Hz), 6.00 (2H, d, J=4.9Hz), 6.07 (2H, t, J=7.8Hz), 7.48 (2H, t, J =7.6Hz), 7.58-7.64(1H, m), 8.11— 8.15 (2H, m) .
FAB— MS;m/z:861(M+H)+.
[実施例 102]
[化 174]
Figure imgf000238_0001
[0566] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リ デンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R)— 3— (ベンゾィルァミノ）— 2- [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ]—4, 4ージフルオロー 2—メチルペンタ ノアート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス 11 ェンおよび参考例 43の工程 4で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。これを粗精製物のまま次反応に付した。
FAB— MS;m/z:911(M+H) +
[0567] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リ デンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R)— 3— (ベンゾィルァミノ）— 4, 4 ジフルォロ 2 ヒドロキシ 2—メチルペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.27 (3Η, s), 1.49 (3Η, s), 1.61— 2.24
3
(10H, m), 1.64 (3H, s), 1.716(3H, s), 1.719(3H, s), 2.48 (3H, s), 2 .95(1H, d, J = 5.2Hz), 4. 14—4.17(1H, m), 4.26 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.37(1H, s), 4.94(1H, s), 4.98— 5.08(1H, m), 5.21-5.25 (2H, m), 5.46 (1H, d, J=10.5Hz), 5.57(1H, d, J=17 .2Hz), 5.96-6.04 (2H, m), 6.19(1H, t, J = 8.8Hz), 7.16(1H, d, J = 10.1Hz), 7.44-7.63 (6H, m), 7.78— 7.82 (2H, m), 8.14— 8.18 (2H , m).
[0568] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4—ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス— 11—ェン— 13—ィル (2R , 3R)— 3— (ベンゾィルァミノ）一 4, 4—ジフルォロ一 2—ヒドロキシ一 2—メチルペン タノアート
上記工程 2で得たィ匕合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.25 (3Η, s), 1.48 (3Η, s), 1.54— 2.12
3
(12H, m), 1.58 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2. 17— 2.28 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.80— 2.94 (3H, m), 3.11(1H, q, J = 8.1Hz), 3.40 -3.53 (3H, m), 3.65(1H, dd, J=ll.4, 2.8Hz), 4.11(1H, d, J = 7.4H z), 4.25 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.30—4.35 (2H, m), 4.86 (1H, t, J=4.9 Hz), 4.93(1H, s), 4.98— 5.07(1H, m), 5.16(1H, d, J = 7.4Hz), 5.98 (1H, d, J = 5.2Hz), 6.17(1H, t, J = 8.8Hz), 7. 13(1H, d, J=10.1Hz), 7.44-7.63 (6H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.6Hz), 8. 16 (2H, d, J = 7.6Hz)
FAB— MS;m/z:911(M+H) +
[0569] [実施例 103]
[化 175]
Figure imgf000240_0001
工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3R, 4S)— 4 フルオロー 3 - (イソプロポキシカルボ-ルァミノ） 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ペンタノ アート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス 11 ェンおよび参考例 44で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.09— 1.22(27Η, m), 1.30 (3Η, s), 1.
3
44 (3Η, dd, J = 24.2, 6.3Hz), 1.51 (3H, s), 1.56— 2.28 (7H, m), 1.64 (3H, s), 1.79 (3H, brs), 2.34 (3H, s), 2.93(1H, d, J=4.9Hz), 4.05— 4. 16(1H, m), 4.20 (2H, d, J = 7.3Hz), 4.35(1H, d, J = 8.3Hz), 4.54 —4.84 (2H, m), 4.88—4.96 (3H, m), 5.20(1H, d, J = 6. 1Hz), 5.26(1 H, d, J=7.3Hz), 5.45(1H, d, J=10.3Hz), 5.57(1H, d, J=17.3Hz), 5 .95-6.07 (3H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8 . 15 (2H, d, J = 8.8Hz). FAB MS； m/z : 966 (M + Na) +.
[0571] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R, 4S)— 4 フル オロー 3 (イソプロポキシカルボ-ルァミノ） 2 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ] ペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.08— 1.20(27Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.
3
43 (3Η, dd, J = 24.6, 6.6Hz), 1.50 (3H, s), 1.58— 2.26 (9H, m), 1.61 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.73(1H, dd, J=12.4, 5.9Hz), 2 .80(1H, dd, J=12.7, 4.9Hz), 2.91 (1H, d, J=4.9Hz), 3.31— 3.38(4 H, m), 4.04-4.11(1H, m), 4.13(1H, d, J = 7.3Hz), 4. 19(1H, d, J = 8 .3Hz), 4.35(1H, d, J = 8.3Hz), 4.53—4.73(1H, m), 4.74—4.80(1H , m), 4.83(1H, t, J = 5.4Hz), 4.88—4.94 (3H, m), 5.17(1H, d, J = 7. 6Hz), 5.94-6.05 (2H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7. 4Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.0Hz) .
FAB - MS； m/z : 987 (M + H) +.
[0572] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R, 4S)— 4 フル ォロ一 2 ヒドロキシ 3 (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）ペンタノアート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.16 (3Η, d, J = 6.6Hz), 1.21 (3H, d, J
3
=7. 1Hz), 1.24 (3H, s), 1.45 (3H, dd, J = 24.9, 6.3Hz), 1.49 (3H, s) , 1.59-2.18(10H, m), 1.61 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.5, 5.9Hz), 2.82(1H, dd, J=12.5, 4.2Hz), 2.92(1H, d, J = 5. 1Hz), 3.30-3.40 (4H, m), 4.11(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24—4. 36 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.61—4 .80(1H, m), 4.70(1H, s), 4.82—4.97 (3H, m), 5.09(1H, d, J=10.0 Hz), 5.21 (1H, d, J = 6.8Hz), 6.01 (1H, d, J = 5.1Hz), 6.12(1H, t, J = 8.3Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8Hz).
FAB— MS;m/z:831(M+H)+.
[0573] [実施例 104]
[化 176]
Figure imgf000242_0001
[0574] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R, 4S)—4 フルオロー 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2 [(ト
Figure imgf000242_0002
実施例 103の工程 1で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.07—1.21(27Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.
3
43 (3Η, dd, J = 24.6, 5.9Hz), 1.50 (3H, s), 1.55— 2.28(10H, m), 1.5 9(3H, s), 1.76 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J=12.7, 5.4Hz), 2.89(1H, dd, J=12.9, 5.1Hz), 2.91 (1H, d, J = 5.9Hz), 3.09(1H, dd , J=16.1, 9.0Hz), 3.39-3.52 (3H, m), 3.63(1H, dd, J=ll.2, 2.9H z), 4.04-4.12(1H, m), 4.14(1H, d, J = 7.3Hz), 4.19(1H, d, J = 8.8 Hz), 4.35(1H, d, J = 7.8Hz), 4.54—4.73(1H, m), 4.73—4.81 (1H, m), 4.84(1H, t, J = 5. 1Hz), 4.88—4.95 (3H, m), 5.19(1H, d, J = 7.3 Hz), 5.93-6.05 (2H, m), 7.50 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.3Hz) .
FAB-MS;m/z:1017(M+H)+.
[0575] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R, 4S)—4 フルオロー 2 ヒドロキシ 3 （イソプロポキシカルボ-ル ァミノ）ペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.17(3Η, d, J = 7.1Hz), 1.21 (3H, d, J
3
=7.3Hz), 1.23 (3H, s), 1.45 (3H, dd, J = 23.9, 5.6Hz), 1.49 (3H, s) , 1.54-2.32(11H, m), 1.58 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=12.7, 4.6Hz), 2.86— 2.94 (2H, m), 3.10(1H, dd, J=16. 1, 8.5Hz), 3.39-3.52 (3H, m), 3.65(1H, dd, J=ll.4, 2.8Hz), 4. 12 (1H, d, J = 7.1Hz), 4.24-4.34(1H, m), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.3 3(1H, d, J = 8.1Hz), 4.61—4.80(1H, m), 4.70(1H, brs), 4.83—4.98 (3H, m), 5.11(1H, d, J=10.3Hz), 5.23(1H, d, J = 7.1Hz), 5.99(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.11(1H, t, J = 8.2Hz), 7.48 (2H, t, J = 8.3Hz), 7.61(1 H, t, J = 7.3Hz), 8. 13 (2H, d, J = 8.1Hz) .
FAB— MS;m/z:861(M+H)+.
[0576] [実施例 105]
[化 177]
Figure imgf000244_0001
[0577] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リ デンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R)— 2— [(tert—ブチルジメ チルシリル）ォキシ]—4, 4—ジフルオロー 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ） -2 ーメチルブチラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 45の工程 3で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。これを粗精製物のまま次反応に付した。
[0578] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リ デンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 4, 4 ジフルオロー 2— ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2—メチルブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.18— 1.30 (9Η, m), 1.49 (3Η, s), 1.6
3
0-2.31 (7H, m), 1.63 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.43 (3H, s ), 2.96(1H, d, J = 5.2Hz), 4.18(1H, d, J = 7.1Hz), 4.27(1H, d, J = 8. 3Hz), 4.33 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.38—4.49 (1H, m), 4.66 (1H, s), 4.8 2-4.99 (2H, m), 5.23— 5.31 (2H, m), 5.48 (2H, t, J=ll.0Hz), 5.58 (1H, d, J=17.7Hz), 5.95— 6.25 (4H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.6Hz), 7. 61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.4Hz) .
[0579] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4 ァセ卜キシ— 9, 10— [( IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20 ェ ポキシ 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 4, 4ージフルォ 口 2 ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2—メチルブチラート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.20 (3Η, d, J = 6.4Hz), 1.23 (3H, d, J
3
=6.4Hz), 1.27 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60— 2.24 (9H, m), 1.62 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.75(1H, dd, J=12.5, 5. 9Hz), 2.83(1H, dd, J=12.5, 4.4Hz), 2.94(1H, d, J = 5.2Hz), 3.32— 3.40 (4H, m), 4.11(1H, d, J = 6.9Hz), 4.27(1H, d, J = 8.3Hz), 4.33( 1H, d, J = 8.3Hz), 4.37—4.48 (1H, m), 4.64(1H, brs), 4.85—4.94(3 H, m), 5.20(1H, d, J = 6.9Hz), 5.47(1H, d, J=10.5Hz), 5.95— 6.24 (3H, m), 7.49 (2H, t, J=7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8. 15 (2H, d , J = 7.4Hz).
FAB MS； m/z : 849 (M + H) +.
[0580] [実施例 106]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）ー5, 20 エポキシ—9, 10— [(IS)— 2—（3 フルォロアゼチジノ）ェチリ デンジォキシ ] 1 ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert —ブトキシカルボ-ルァミノ）—2 ヒドロキシ— 3— (2 ピリミジ -ル）プロピオナート [化 178]
Figure imgf000246_0001
実施例 53の工程 2で得た化合物および参考例 24の工程 2で得たィ匕合物を原料に 用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.21— 2.49 (8Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.4
3
2(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.92(1H, dd, J=12.4, 4.5Hz), 2.96(1H, d, J = 5. 1Hz), 3.27-3.40 (2H, m), 3.75— 3.85 (2H, m), 4.16(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.22(1H, d, J = 8.3Hz), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.88(1H , t, J = 5. OHz), 4.94(1H, s), 4.99(1H, s), 5.05— 5.26 (2H, m), 5.44 ( 1H, dd, J = 8.8, 1.5Hz), 5.99(1H, d, J = 5.1Hz), 6.05— 6.14 (2H, m) , 7.25 (2H, t, J=4.9Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.56— 7.62 (2H, m) , 8.75 (2H, d, J=4.9Hz) .
FAB-MS ;m/z: 895 (M+H)+.
[実施例 107]
[化 179]
Figure imgf000247_0001
[0582] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リ デンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R)— 3— (ベンゾィルァミノ）— 2—メチル—2— [(トリェチルシリル）ォキシ ]—4, 4, 4 トリフルォロブチラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 46の工程 3で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.68— 0.83 (6Η, m), 1.01 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.24 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.60— 2.08 (9H, m), 1.63 (3H, s), 1 .75 (3H, s), 2.15-2.22(1H, m), 2.57 (3H, s), 2.87(1H, d, J=4.9Hz ), 4.17(1H, d, J = 7.1Hz), 4.26 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8. 6Hz), 4.94(1H, s), 5.17— 5.26 (3H, m), 5.45(1H, d, J=10.3Hz), 5. 57(1H, d, J=17.4Hz), 5.95— 6.10 (3H, m), 6.76(1H, d, J = 9.3Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.49— 7.54 (3H, m), 7.60— 7.64(1H, m), 7.68 -7.70 (2H, m), 8.17— 8.21 (2H, m) .
[0583] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン— 13 ィル (2R , 3R) -3- (ベンゾィルァミノ）—2—メチル—2— [(トリェチルシリル）ォキシ]—4, 4 , 4 トリフルォロブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.66— 0.82 (6Η, m), 1.01 (9Η, t, J = 8.
3
2Hz), 1.22 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.60— 2.03 (8H, m), 1 .72 (3H, s), 1.92 (3H, s), 2.15— 2.27 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.78— 2 .90 (3H, m), 3.09(1H, q, J = 8.3Hz) , 3.39— 3.50 (3H, m), 3.62(1H, dd, J=ll.5, 2.9Hz), 4.10—4.12(1H, m), 4.25(1H, d, J=8.3Hz), 4 .33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.84(1H, t, J=4.8Hz), 4.93(1H, s), 5.15— 5 .22 (2H, m), 5.95(1H, d, J=4.9Hz), 6.05(1H, t, J = 9. OHz), 6.76(1 H, d, J=9.8Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.51 (3H, t, J = 7.6Hz), 7.6 2(1H, t, J = 7.4Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.6Hz), 8. 18 (2H, d, J = 7.6Hz) . 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン— 13 ィル (2R , 3R)— 3— (ベンゾィルァミノ）一 2 ヒドロキシ一 2—メチル 4, 4, 4 トリフルォロ プチラート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22 (3Η, s), 1.47 (3Η, s), 1.57 (3H, s)
3
, 1.61 (3H, s), 1.62-2.28(10H, m), 1.75 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.79 -2.92 (3H, m), 3.09(1H, q, J = 8.1Hz), 3.39— 3.51 (3H, m), 3.63(1 H, dd, J=ll.4, 3.1Hz), 4.07(1H, d, J = 7.1Hz), 4.26(1H, d, J = 8.5 Hz), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.72(1H, brs), 4.84(1H, t, J = 5.1Hz), 4.92(1H, s), 5.11(1H, d, J = 7.1Hz), 5.32— 5.40(1H, m), 5.97(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.17(1H, t, J = 8.7Hz), 7.11 (1H, d, J=10. OHz), 7.43 -7.56 (5H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.6Hz), 8. 1 5(2H, d, J = 7.1Hz).
FAB-MS ;m/z: 915 (M+H)+.
[0585] [実施例 108]
[化 180]
Figure imgf000249_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2— (1—ヒドロ キシー 1ーメチルェチル）ァゼチジノ]ェチリデンジォキシ} 1ーヒドロキシタクスー 1 1—ェン— 13—ィル (2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 4 フル オロー 2
Figure imgf000249_0002
実施例 34の工程 1で得た化合物および参考例 37で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.02 (3Η, s), 1. 11— 1.21(21Η, m), 1.
3
27 (3Η, s), 1.37 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.59— 2.02(13H, m), 1.77(3 H, s), 2. 17-2.27 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.80(1H, dd, J=12.8, 5.4 Hz), 2.93(1H, d, J = 5.4Hz), 3.01— 3.06 (2H, m), 3.21 (1H, t, J = 8. 0Hz), 3.48-3.53(1H, m), 4.17(2H, dd, J=12.3, 7.8Hz), 4.32—4. 48 (4H, m), 4.78—4.80 (2H, m), 4.86(1H, t, J = 5.0Hz), 4.91 (1H, s) , 5.19(1H, d, J = 7.4Hz), 5.95(1H, d, J = 5.2Hz), 6.02(1H, t, J = 9.0 Hz), 7.49 (2H, t, J=7.6Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8. 15 (2H, d, J = 7. 1Hz).
[0587] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— 2— (1—ヒドロ キシー 1ーメチルェチル）ァゼチジノ]ェチリデンジォキシ} 1ーヒドロキシタクスー 1 1—ェン— 13—ィル (2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 4 フル オロー 2—ヒドロキシブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.03 (3Η, s), 1. 15 (3Η, s), 1.24 (3H, s)
3
, 1.41 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.60— 2.03(11H, m), 1.79 (3H, m), 2.1 8-2.41 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=12.8, 5.2Hz), 2.93 ( 1H, d, J = 5.1Hz), 3.00-3.07 (2H, m), 3.22(1H, t, J = 7.9Hz), 3.49 -3.53(1H, m), 4.15(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.3 3(1H, d, J = 8.3Hz), 4.41—4.53 (5H, m), 4.90(1H, t, J=4.8Hz), 4. 94 (1H, s), 5. 10(1H, d, J = 8.3Hz), 5.25(1H, d, J = 7.3Hz), 5.99(1H , d, J=4.9Hz), 6.05-6. 11(1H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61(1 H, t, J = 7.4Hz), 8. 13 (2H, d, J = 7.3Hz) .
FAB - MS； m/z : 889 (M + H) +.
[実施例 109]
[化 181]
Figure imgf000250_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3—メ チルァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)— 3 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2— [(トリ
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルォロ 2 ピリジル） 2 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ ]プロピオナート（Bioorg. Med. Chem. Lett.2004, 14, 3209)および参考例 47 で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を 白色の非晶質固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.80—1.00(21H, m), 1.16 (3H, d, J =
3
6.6Hz), 1.21-2. 11 (4H, m), 1.35 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.53 (3H, s) , 1.63 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.27— 2.42 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.58 -2.88 (6H, m), 2.97(1H, d, J = 5.6Hz), 3.61 (2H, dd, J=12.8, 5.7H z), 4.15(1H, d, J = 7.3Hz), 4.22(1H, d, J = 8.3Hz), 4.35(1H, d, J = 8 .3Hz), 4.84(1H, t, J = 5.0Hz), 4.92—4.99 (2H, m), 5.18(1H, d, J = 7. 1Hz), 5.60(1H, d, J = 9.5Hz), 5.97(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.03— 6.15 (2H, m), 7.23-7.30(1H, m), 7.37— 7.42(1H, m), 7.47 (2H, t, J = 7 .6Hz), 7.55-7.63(1H, m), 8.13— 8.20 (2H, m), 8.40(1H, d, J=4.6 Hz).
ESI— MS;m/z:1065(M+H)+.
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3—メ チルァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)— 3 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル） 2 ヒドロ キシプロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.00— 2.25 (7Η, m), 1.18 (3H, d, J = 6
3
.8Hz), 1.28 (3H, s), 1.39 (9H, d, J=12.9Hz), 1.50 (3H, s), 1.62 (3H , s), 1.78 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.45(1H, t, J=12.2Hz), 2.59— 3.03 (6H, m), 3.58— 3.75 (2H, m), 4.13 (1H, d, J = 7.1Hz), 4.23 (1H, d, J =8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.67(1H, d, J = 2.4Hz), 4.91 (2H , s), 5.22(1H, d, J = 7.3Hz), 5.65(1H, d, J = 8.8Hz), 5.99(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.08 (1H, t, J = 8.4Hz), 6.20(1H, d, J = 8.8Hz), 7.25— 7.35 (1H, m), 7.42-7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8.09— 8. 18(2 H, m), 8.40 (1H, d, J=4.6Hz) .
ESI— MS ;mZz: 908 (M+H)+.
[実施例 110]
[化 182]
Figure imgf000252_0001
工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2R) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4 フルォロ 2— [(トリィ
Figure imgf000252_0002
実施例 34の工程 1で得た化合物および参考例 26で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.04—1.20(21Η, m), 1.27 (3Η, s), 1.
3
37 (9Η, s), 1.50 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.87— 2.06 (7H, m), 2.20-2.27 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.77(1H, dd, J=12.8, 5.5Hz) , 2.91 (2H, dd, J=13.0, 4.4Hz), 3.07(1H, q, J = 8.3Hz), 3.41— 3.51 (3H, m), 3.64(1H, dd, J=ll.3, 2.7Hz), 4.10—4.20 (2H, m), 4.32— 4.48 (4H, m), 4.79—4.80 (2H, m), 4.84(1H, t, J = 5.0Hz), 4.91(1H , s), 5. 18(1H, d, J = 7.4Hz), 5.96(1H, d, J = 5.2Hz), 6.02(1H, t, J = 9 .0Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61(1H, t, J = 7.5Hz), 8.15 (2H, d, J =7.4Hz). [0593] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシ 9, 10-{(lS)-2-[(2R) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R)—3—(tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 フルオロー 2 ヒドロキ シブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.18— 2.07 (9Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.4
3
2(9H, s), 1.48 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.20— 2.41 (2H, m ), 2.33 (3H, s), 2.79(1H, dd, J=12.7, 5.6Hz), 2.88— 2.95 (2H, m), 3.08 (1H, q, J = 8.2Hz) , 3.41— 3.52 (3H, m), 3.65(1H, dd, J=ll.4, 2.8Hz), 4.13(1H, d, J = 6.9Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d , J = 8.5Hz), 4.38-4.63 (4H, m), 4.89(1H, t, J=4.9Hz), 4.94(1H, s ), 5.11(1H, d, J = 8.8Hz), 5.23(1H, d, J = 6.9Hz), 6.01 (1H, d, J = 5. 1Hz), 6.07(1H, t, J = 8.2Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.60— 7.64(1 H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.1Hz) .
FAB— MS;m/z:861(M+H)+.
[0594] [実施例 111]
[化 183]
Figure imgf000253_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 9, 10— [(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3—（3 フル ォロ 2 ピリジル）—3 (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2 [(トリイソプロピル シリノレ）ォキシ]プロピオナート
実施例 82の工程 1で得た化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことに より、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.90— 0.94(21Η, m), 1.17— 1.21 (6Η
3
, m), 1.35 (3Η, s), 1.52 (3Η, s), 1.63 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.91— 2. 14 (7H, m), 2.33 (2H, d, J = 9.3Hz), 2.47 (3H, s), 2.71— 2.83 (2H, m ), 2.96(1H, d, J = 5.1Hz), 3.33— 3.37 (4H, m), 4.15(1H, d, J = 7.3H z), 4.22(1H, d, J = 8.3Hz), 4.36(1H, d, J = 8.1Hz), 4.79—4.84 (2H, m), 4.95-4.98 (2H, m), 5. 17(1H, d, J = 7.3Hz), 5.62(1H, d, J = 9.5 Hz), 5.98(1H, d, J = 5.1Hz), 6.07— 6.14 (2H, m), 7.24— 7.28 (1H, m), 7.40(1H, t, J = 8.8Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59(1H, t, J = 7 .5Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.38 (1H, d, J=4.6Hz) .
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10— [(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3—（3 フル オロー 2 ピリジル） -2-ヒドロキシ 3 (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）プロピオ ナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.19— 1.24 (6Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
9(3H, s), 1.62 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.81— 1.93 (5H, m), 2.03— 2.1 6(4H, m), 2.33 (3H, s), 2.38— 2.44 (1H, m), 2.72— 2.85 (2H, m), 2. 93 (1H, d, J=4.9Hz), 3.32— 3.40 (4H, m), 4.12(1H, d, J = 7.1Hz), 4 .23(1H, d, J = 8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 7.8Hz), 4.70(1H, d, J = 2.9Hz ), 4.85-4.91 (3H, m), 5.21 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.71 (1H, d, J = 8.8H z), 6.00(1H, d, J = 5.1Hz), 6.11(1H, t, J = 8.4Hz), 6.27(1H, d, J = 8. 5Hz), 7.28-7.32(1H, m), 7.42— 7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4 Hz), 8.13 (2H, dd, J = 8.3, 1.2Hz), 8.40(1H, d, J=4.6Hz) . FAB MS； m/z : 880 (M + H) +.
[0597] [実施例 112]
[化 184]
Figure imgf000255_0001
[0598] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシ 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3S)— 3—（3 フルォロ 2 ピリジル） 3 (イソプロポキシカルボ-ル ァミノ） 2
Figure imgf000255_0002
実施例 82の工程 1で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.90— 0.94(21Η, m), 1.18— 1.21 (6Η
3
, m), 1.35 (3Η, s), 1.52 (3Η, s), 1.61 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.92— 2. 05 (7H, m), 2.21— 2.34 (3H, m), 2.48 (3H, s), 2.79— 2.97 (3H, m), 3 .08-3.13(1H, m), 3.41— 3.51 (3H, m), 3.64(1H, dd, J=ll.6, 2.6 Hz), 4.20 (2H, dd, J=18.1, 7.8Hz), 4.36(1H, d, J = 8.3Hz), 4.79—4 .85 (2H, m), 4.95—4.97 (2H, m), 5.20(1H, d, J = 7.6Hz), 5.62(1H, d, J = 9.6Hz), 5.96(1H, d, J=4.9Hz), 6.07— 6.15 (2H, m), 7.25— 7. 29 (1H, m), 7.38— 7.49 (3H, m), 7.59 (1H, t, J = 6.9Hz), 8.16 (2H, d , J = 8.1Hz), 8.39 (1H, d, J=4.4Hz) .
[0599] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3S)— 3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ヒドロキシ— 3— (イソプロボ キシカルボニルァミノ）プロピオナート 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.19— 1.23 (6Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
9(3H, s), 1.59 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.81— 2.09 (9H, m), 2.20— 2.4 2(2H, m)2.33 (3H, s), 2.80— 2.93 (3H, m), 3.10(1H, q, J = 8.2Hz), 3.41-3.51 (3H, m), 3.66(1H, dd, J=ll.5, 3.2Hz), 4.13(1H, d, J = 7.3Hz), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 7.6Hz), 4.70(1H, s ), 4.85-4.91 (3H, m), 5.23(1H, d, J = 7.1Hz), 5.70(1H, d, J = 8.5H z), 5.98(1H, d, J = 5.1Hz), 6.11(1H, t, J = 8.5Hz), 6.27(1H, d, J = 8. 1Hz), 7.28-7.33(1H, m), 7.43— 7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.3 Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.1Hz), 8.40(1H, d, J=4.6Hz) .
FAB-MS ;m/z: 910 (M+H)+.
[0600] [実施例 113]
[化 185]
Figure imgf000256_0001
[0601] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3—メ チルァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3R)-3 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4 フルォロ 2— [(トリイソプロビルシリル） ォキシ]プチラート
実施例 34の工程 1で得た化合物および参考例 47で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 ESI— MS;mZz: 1001 (M+H)+.
[0602] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3—メ チルァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3R)-3 一（tert ブトキシカルボニルァミノ）ー4 フルオロー 2 ヒドロキシブチラート 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.17(3H, d, J = 6.8Hz), 1.24 (3H, s),
3
1.28-2.44 (7H, m), 1.41 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.79(3 H, s), 2.33 (3H, s), 2.63— 2.93 (7H, m), 3.57— 3.71 (2H, m), 4. 12( 1H, d, J = 7.1Hz), 4.25 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33 (1H, d, J=8.3Hz), 4. 37-4.69 (4H, m), 4.86—4.98 (2H, m), 5.11(1H, d, J=9.0Hz), 5.23 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.01 (1H, d, J=4.9Hz), 6.03— 6. 12(1H, m), 7.4 4-7.54 (2H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8. 13 (2H, d, J = 7.3Hz) . ESI— MS;m/z:845(M+H)+.
[0603] [実施例 114]
[化 186]
Figure imgf000257_0001
[0604] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ） 9, 10— [(1S) -2- (3, 3 ジフルォロアゼチジノ）ェチリデンジ ォキシ ]—5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R ) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）—4 フルォロ 2— [(トリイソプロピルシリ ル)ォキシ]プチラート
実施例 34の工程 1で得た化合物および参考例 48の工程 2で得たィ匕合物を原料に 用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体とし て得た。 ESI— MS;m/z:1023(M+H)+.
[0605] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ） 9, 10— [(1S) -2- (3, 3 ジフルォロアゼチジノ）ェチリデンジ ォキシ ]—5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R ) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 フルオロー 2 ヒドロキシブチラート 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.25 (3Η, s), 1.33— 2.45 (7H, m), 1.4
3
1(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.88 (1H, dd, J=12.2, 5.6Hz), 2.93 (1H, d, J = 5.1Hz), 2.99 (1H, dd, J=l 2.2, 4.0Hz), 3.74 (4H, td, J=12.0, 2. OHz), 4.14 (1H, d, J = 6.8Hz) , 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.29—4.67 (5H, m), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz ), 4.87—4.98 (2H, m), 5.10(1H, d, J = 8.8Hz), 5.24 (1H, d, J = 6.8H z), 6.00(1H, d, J=4.9Hz), 6.07(1H, t, J = 8.3Hz), 7.49 (2H, t, J = 7. 8Hz), 7.62(1H, t, J = 7.8Hz), 8.13 (2H, d, J=7.8Hz) .
ESI— MS;m/z:867(M+H)+.
[0606] [実施例 115]
[化 187]
Figure imgf000258_0001
[0607] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1—メチル）一2— プロべ-リデンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ）—4 フルォロ 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ブチラ ート
実施例 81の工程 1で得た化合物および参考例 18の工程 4で得たィ匕合物を原料に 用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.08— 1.19(21Η, m), 1.08— 2.34 (6Η
3
, m), 1.30 (3Η, s), 1.38 (9Η, s), 1.43 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.65 (3H , s), 1.81 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.92(1H, d, J=4.9Hz), 4.18(1H, d, J =8.6Hz), 4.24 (1H, d, J = 7. 1Hz), 4.31—4.52 (5H, m), 4.76—4.81 ( 2H, m), 4.92(1H, s), 5.20 (1H, dd, J=10.9, 1.1Hz), 5.44 (1H, dd, J = 17.5, 1.1Hz), 5.60(1H, d, J = 7.1Hz), 5.95(1H, d, J = 5.1Hz), 6.0 1-6.11 (2H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.58— 7.63(1H, m), 8. 13 8. 17(2H, m).
[0608] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1—メチル）一2— プロべ-リデンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブ トキシカルボニルァミノ） 4 フルォロ 2 ヒドロキシブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24— 2.41 (7Η, m), 1.26 (3Η, s), 1.4
3
2(9H, s), 1.50 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.82 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.92(1H, d, J=4.9Hz), 4. 19—4.26 (2H, m), 4.32(1H, d, J =8.3Hz), 4.38-4.66 (5H, m), 4.94(1H, s), 5.07— 5. 14(1H, m), 5 .21 (1H, d, J=ll.0Hz), 5.44 (1H, d, J=17.4Hz), 5.64(1H, d, J = 7.1 Hz), 6.00(1H, d, J = 5.1Hz), 6.03— 6.12(2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7. 8Hz), 7.57-7.63(1H, m), 8.11— 8.15 (2H, m) .
[0609] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1—メチル）一2— ( ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクスー 11ーェン—13—ィル （2R, 3R)-3-(te rt ブトキシカルボニルァミノ） 4 フルォロ 2 ヒドロキシブチラート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22— 2.39 (9Η, m), 1.24 (3Η, s), 1.4
3
1(9H, s), 1.44 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.73(1H, d, J=12.7Hz), 2.77(1H, d, J=12.7Hz), 2.94(1H , d, J=4.9Hz), 3.33-3.39 (4H, m), 4.17(1H, d, J = 7.4Hz), 4.26(1 H, d, J=8.6Hz), 4.33(1H, d, J = 8.6Hz), 4.40—4.65 (5H, m), 4.94 ( 1H, s), 5.09(1H, d, J = 9.1Hz), 5.60(1H, d, J = 7.4Hz), 5.99(1H, d, J =4.9Hz), 6.08 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.6Hz) .
FAB MS； m/z : 845 (M + H) +.
[0610] [実施例 116]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {1—メチル 2— [(2S)— 2 -ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン一 13 ィル ( 2R, 3R)— 3 (tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 4 フルオロー 2 ヒドロキシブ チラート
[化 188]
Figure imgf000260_0001
[0611] 実施例 115の工程 2で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22— 2.39(10Η, m), 1.23 (3Η, s), 1.
3
41 (9Η, s), 1.45 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.3 3(3H, s), 2.77(1H, d, J=12.7Hz), 2.83(1H, d, J=12.7Hz), 2.94(1 H, d, J=5.1Hz), 3.11(1H, q, J = 7.8Hz) , 3.41 (1H, d, J=ll.5Hz), 3. 45-3.53 (2H, m), 3.62(1H, dd, J=ll.5, 2.9Hz), 4. 19(1H, d, J = 7. 6Hz), 4.27(1H, s), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.39—4.65 (5H, m), 4.9 4(1H, s), 5.08 (1H, d, J = 9.1Hz), 5.61 (1H, d, J = 7.6Hz), 5.97(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.07(1H, t, J = 7.6Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61(1 H, t, J = 7.4Hz), 8. 13 (2H, d, J = 7.6Hz) .
FAB - MS； m/z : 875 (M + H) +.
[0612] [実施例 117]
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィル ォキシ）一5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2R)— 2—メ チルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス—11ーェン—13—ィル （2R, 3R)-3 一 （tert—ブトキシカルボニルァミノ）ー4一フルオロー 2—ヒドロキシブチラート
[化 189]
Figure imgf000261_0001
[0613] 実施例 34の工程 2で得た化合物および参考例 49で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.15— 2.41 (8Η, m), 1.23 (3Η, d, J = 6.
3
1Hz), 1.24 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.79 (3H , s), 2.33 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.6, 4.3Hz), 2.87(1H, dd, J=12 .7, 5.4Hz), 2.91-3.01 (2H, m), 3.25— 3.33(1H, m), 3.50— 3.54 ( 1H, m), 4.12(1H, d, J = 7.1Hz), 4.25(1H, d, J = 8.6Hz), 4.33(1H, d , J = 8.6Hz), 4.39-4.65 (4H, m), 4.91 (2H, t, J = 5.4Hz), 5. 12(1H, d, J = 8.6Hz), 5.24 (1H, d, J = 7. 1Hz), 6.01 (2H, d, J=4.9Hz), 6.07 ( 2H, t, J = 7.6Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8. 13 (2H, d, J = 7.6Hz).
FAB MS； m/z : 845 (M + H) +.
[実施例 118]
[化 190]
Figure imgf000262_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R, 4R)— 3— (tert—ブト キシカルボ-ルァミノ）—4, 5 ジフルオロー 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ぺ ンタノアート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 50の工程 5で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.05— 1.22(21H, m), 1.27 (3H, s), 1.
3
32-2.44 (7H, m), 1.37 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.79 (3H , s), 2.32 (3H, s), 2.92(1H, d, J=4.9Hz), 4.16—4.22 (2H, m), 4.31 —4.41 (2H, m), 4.51—4.99 (6H, m), 5.20(1H, d, J = 6.3Hz), 5.26(1 H, d, J=8.4Hz), 5.45(1H, d, J=10.3Hz), 5.57(1H, d, J=17.3Hz), 5 .94-6.06 (3H, m), 7.44— 7.54 (2H, m), 7.61(1H, t, J = 7.4Hz), 8.1 5(2H, d, J = 7.4Hz).
[0616] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2— (ァゼチ ジノ）ェチリデンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R, 4R)— 3— (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）—4, 5 ジフルオロー 2 [(トリイソプロビルシリル）ォキ シ]ペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
ESI— MS;m/z:1019(M+H)+.
[0617] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2— (ァゼチ ジノ）ェチリデンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R, 4R)— 3— (tert ブトキシカルボニルァミノ） 4, 5 ジフルオロー 2 ヒドロキシペンタノアート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.24 (3Η, s), 1.24— 2.41(10H, m), 1.
3
40 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.7 2-2.95 (3H, m), 3.42 (4H, brs), 4.12(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d , J = 8.3Hz), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.45—4.94 (7H, m), 5.05(1H, d, J = 9.8Hz), 5.23(1H, d, J = 6.8Hz), 6.01 (1H, d, J = 5.4Hz), 6.04— 6. 16(1H, m), 7.43— 7.53 (2H, m), 7.62(1H, t, J = 7.4Hz), 8. 13 (2H , d, J = 7.4Hz).
ESI— MS;m/z:863(M+H)+.
[0618] [実施例 119]
[化 191]
Figure imgf000264_0001
[0619] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシ 9, 10-{(lS)-2-[(2R) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3S)— 3—（3 フルォロ 2 ピリジル） 3 (イソプロポキシカルボ-ル 実施例 82の工程 1で得た化合物および参考例 26で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.90— 0.94(21Η, m), 1.14— 1.22 (8Η
3
, m), 1.35 (3Η, s), 1.51 (3Η, s), 1.62 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.91— 2. 00 (5H, m), 2.21-2.34 (3H, m), 2.47 (3H, s), 2.78 (1H, dd, J=12.9 , 5.5Hz), 2.89-2.97 (2H, m), 3.08 (1H, q, J = 8.3Hz), 3.42— 3.51( 3H, m), 3.65 (1H, dd, J=ll.4, 2.8Hz), 4.19 (2H, dd, J=15.2, 7.8Hz ), 4.36 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.79—4.86 (2H, m), 4.95—4.98 (2H, m), 5. 18(1H, d, J = 7.1Hz), 5.62(1H, d, J = 9.8Hz), 5.97(1H, d, J=4.9H z), 6.09-6.15 (2H, m), 7.25— 7.29(1H, m), 7.38— 7.49 (3H, m), 7 .59 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.38 (1H, d, J=4.7Hz ).
[0620] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシ 9, 10-{(lS)-2-[(2R) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3S)— 3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ヒドロキシ— 3— (イソプロボ キシカルボニルァミノ）プロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.14—1.26 (8Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.4
3
9(3H, s), 1.61 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1.81— 2.09 (7H, m), 2.22— 2.4 4(2H, m), 2.33 (3H, s), 2.79(1H, dd, J=12.7, 5.6Hz), 2.91— 2.95( 2H, m), 3.08 (1H, q, J = 8.3Hz) , 3.42— 3.50 (3H, m), 3.65(1H, dd, J = 11.5, 2.9Hz), 4.09-4.14(1H, m), 4.23(1H, d, J = 8.6Hz), 4.32( 1H, d, J = 8.3Hz), 4.70(1H, d, J = 2.9Hz), 4.83—4.91 (3H, m), 5.22 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.70(1H, d, J = 8.8Hz), 5.99(1H, d, J=4.9Hz), 6 . 11(1H, t, J = 8.3Hz), 6.27(1H, d, J = 8.6Hz), 7.28— 7.32(1H, m), 7.44-7.49 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.4Hz) , 8.40(1H, d, J=4.7Hz).
FAB-MS ;m/z: 910 (M+H)+.
[実施例 120]
[化 192]
Figure imgf000265_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R, 4R) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）—4, 5 ジフルオロー 2 実施例 118の工程 1で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 ESI MS； m/z： 1049 (M + H) +.
[0623] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R, 4R) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4, 5 ジフルオロー 2 ーヒドロキシペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.23 (3Η, s), 1.29— 2.41(11H, m), 1.
3
40 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.8 0— 2.98 (3H, m), 3.14(1H, q, J = 8.2Hz), 3.39— 3.59 (3H, m), 3.62 —3.72(1H, m), 4.13(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 4.3 4(1H, d, J = 8.5Hz), 4.45—4.94 (7H, m), 5.07(1H, d, J=10.0Hz), 5 .24 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.99(1H, d, J = 5.1Hz), 6.03— 6.16(1H, m), 7.43-7.53 (2H, m), 7.62(1H, t, J = 7.3Hz), 8.13 (2H, d, J = 7.3Hz)
ESI— MS;m/z:893(M+H)+.
[0624] [実施例 121]
[化 193]
Figure imgf000267_0001
[0625] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3 （ベンゾィルァミノ )一 2—メチルー 2— [ (トリエチルシリル）ォキシ]ペンタノアート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 54の工程 6で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得、このまま次の反応に使用した。
[0626] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3 （ベンゾィルァミノ )—2—ヒドロキシ一 2—メチルペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.01 (3Η, t, J = 7.1Hz), 1.26 (3H, s), 1
3
.49 (3H, s), 1.52-2.24 (9H, m), 1.61 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.68(3 H, s), 2.50 (3H, s), 2.92(1H, d, J = 5.1Hz), 4.14(1H, d, J = 7.6Hz), 4.26 (1H, d, J = 9.0Hz), 4.30—4.36 (2H, m), 4.54(1H, dt, J = 3.7, 10 .2Hz), 4.95(1H, s), 5.19— 5.24 (2H, m), 5.46 (1H, d, J=10.5Hz), 5 .57(1H, d, J=17.6Hz), 5.94— 6.05 (2H, m), 6. 19(1H, t, J = 8.9Hz) , 6.56(1H, d, J=10.5Hz), 7.39— 7.64 (6H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.5H z), 8.16 (2H, d, J = 9.0Hz) .
ESI— MS;m/z:802(M+H)+.
[0627] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3S)— 3 （ベンゾィルァミノ） 2 ヒドロキシー 2—メチルペンタノアート 上記工程 2で得たィ匕合物および参考例 52で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.01 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.24 (3H, s), 1
3
.45-2.29(12H, m), 1.48 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.66(3 H, s), 2.50 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=12.7, 5. 1Hz), 2.85— 2.92 (2H, m), 3.05-3.13(1H, m), 3.38— 3.52 (3H, m), 3.64(1H, dd, J=ll.5 , 2.9Hz), 4.09(1H, d, J = 7.1Hz), 4.23—4.36 (3H, m), 4.54(1H, td, J=10.7, 2.8Hz), 4.85(1H, t, J=4.9Hz), 4.94(1H, s), 5.15(1H, d, J =7. 1Hz), 5.98(1H, d, J = 5.4Hz), 6.17(1H, t, J = 8.4Hz), 6.54(1H, d, J=10.3Hz), 7.39-7.64 (6H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.16(2 H, d, J=8.5Hz).
ESI— MS;m/z:875(M+H)+.
[0628] [実施例 122]
[化 194]
Figure imgf000269_0001
ンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシー 9, 10— [(1S)—（2 プロべ ユリデンジォキシ）]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブトキシ カルボ-ルァミノ）—4 フルォロ 2—メチル—2 [(トリェチルシリル）ォキシ]ブチ ラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 55の工程 7で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.61— 0.79 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 8.
3
OHz), 1.34 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1.40— 2.25 (7H, m), 1.51 (3H, s), 1 .65 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.89(1H, d, J =
4.9Hz), 4.18(1H, d, J = 7.2Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.30—4.45 (3H, m), 4.57-4.74 (1H, m), 4.83(1H, d, J = 9.3Hz), 4.91 (1H, s),
5.21 (1H, d, J = 6.4Hz), 5.26 (1H, d, J = 7.4Hz), 5.46 (1H, d, J=10.3 Hz), 5.58(1H, d, J=17.4Hz), 5.95— 6.04 (2H, m), 6.14(1H, t, J = 9
.3Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.60(1H, t, J = 6.9Hz), 8.16 (2H, d, J =8.3Hz). [0630] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4 ァセ卜キシ— 9, 10— [( IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20 ェ ポキシ 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブト キシカルボ-ルァミノ）—4 フルオロー 2—メチル—2— [(トリェチルシリル）ォキシ] プチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.61— 0.79 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.33 (3H, s), 1.34— 2.24(10H, m), 1.35 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.82— 2.95(2 H, m), 3.49-3.54 (3H, m), 4.22—4.36 (3H, m), 4.40—4.45(1H, m ), 4.57-4.62(1H, m), 4.68—4.78 (2H, m), 4.84(1H, d, J=10.0Hz) , 4.89-4.95 (2H, m), 5.17(1H, d, J = 7.1Hz), 5.94(1H, d, J = 5.1Hz ), 6.13(1H, t, J = 8.8Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.16 (2H, d, J = 7.4Hz) .
[0631] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4 ァセ卜キシ— 9, 10— [( IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20 ェ ポキシ 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 3— (tert—ブト キシカルボニルァミノ） 4 フルォロ 2 ヒドロキシ - 2 メチルブチラート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.28 (3Η, s), 1.41 (9Η, s), 1.49 (3H, s)
3
, 1.60-2.17(9H, m), 1.61 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.24 ( 1H, dd, J=14.7, 9.3Hz), 2.43 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.5, 5.9Hz ), 2.83(1H, dd, J=12.5, 4.3Hz), 2.95(1H, d, J=4.9Hz), 3.32— 3.3 8(4H, m), 4.12(1H, d, J = 7.1Hz), 4.17—4.29 (2H, m), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.54-4.60(1H, m), 4.66—4.72(1H, m), 4.87(1H, t, J = 4.8Hz), 4.91 (1H, s), 5.20 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.28— 5.30(1H, m), 5 .99(1H, d, J=4.9Hz) , 6. 18(1H, t, J = 8.5Hz) , 7.48 (2H, t, J
), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.6Hz) .
FAB MS； m/z : 845 (M + H) +.
[0632] [実施例 123]
[化 195]
Figure imgf000271_0001
[0633] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシー 9, 10— [(1S)—（2 プロべ ユリデンジォキシ）]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシ カルボ-ルァミノ）—3— (3—メチル—3—ォキセタ -ル）—2 [(トリェチルシリル）ォ キシ]プロピオナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス 11 ェンおよび参考例 51の工程 4で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.56— 0.71 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.19-2.29 (7H, m), 1.30 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1 .54 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.91 (1H, d, J = 4.6Hz), 3.96 (1H, dd, J=10.5, 2. OHz), 4.18—4.28 (4H, m), 4.33(1 H, d, J=8.3Hz), 4.60(1H, d, J = 2.2Hz), 4.64(1H, d, J = 5.9Hz), 4.7 4(1H, d, J = 6.6Hz), 4.92(1H, s), 5.20(1H, d, J = 6.3Hz), 5.26 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.33 (1H, d, J=10.5Hz), 5.45 (1H, d, J=10.7Hz), 5.5 7(1H, d, J=17.3Hz), 5.94— 6.06 (3H, m), 7.46— 7.51 (2H, m), 7.57 -7.64(1H, m), 8.16— 8. 11 (2H, m) .
[0634] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）—5, 20 エポキシ—9, 10— [(1S) -2- (3 フルォロアゼチジノ )ェチリデンジォキシ ] 1 ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3 一（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー3—（3—メチルー 3—ォキセタ -ル）ー2— [( 上記工程 1で得たィ匕合物および参考例 24の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.55— 0.71 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 8.
3
OHz), 1.22-2.24 (7H, m), 1.29 (3H, s), 1.39 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1 .53 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J = 12.4, 5.6Hz), 2.87— 2.94 (2H, m), 3.25— 3.40 (2H, m), 3.73— 3.8 8(2H, m), 3.96 (1H, d, J=10.2Hz), 4.15 (1H, d, J = 7.6Hz), 4.18—4 .29 (3H, m), 4.33(1H, d, J = 8.5Hz), 4.60(1H, s), 4.64(1H, d, J = 5. 9Hz), 4.74 (1H, d, J = 6.3Hz), 4.84(1H, t, J=5. OHz), 4.92(1H, brs) , 5.06-5.28 (2H, m), 5.34(1H, d, J=10.7Hz), 5.95(1H, d, J=4.9H z), 6.02(1H, t, J = 8.5Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61 (1H, t, J = 7. 3Hz), 8.16-8.11 (2H, m) .
[0635] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）—5, 20 エポキシ—9, 10— [(1S) -2- (3 フルォロアゼチジノ )ェチリデンジォキシ ] 1 ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3 一（tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 2 ヒドロキシー 3—（3—メチルー 3 ォキセ タニル）プロピオナート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.24 (3Η, s), 1.37— 2.41 (7Η, m), 1.4
3
1(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.81 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.82(1H, dd, J=12.3, 5.9Hz), 2.88— 2.95 (2H, m), 3.26— 3.40 (2H, m), 3.75— 3.86 (2H, m), 4.13(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.20—4. 35 (6H, m), 4.48 (1H, s), 4.67(1H, d, J = 6. 1Hz), 4.80(1H, d, J = 6.8 Hz), 4.90(1H, dd, J = 5.4, 4.4Hz), 4.93(1H, brs), 5.27— 5.05 (2H, m), 5.36(1H, d, J=10.3Hz), 6.00(1H, d, J=4.4Hz), 6.07(1H, t, J = 8.3Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, tt, J = 7.3, 1.5Hz), 8.15 8. 10 (2H, m).
FAB-MS ;m/z: 887 (M+H)+.
[実施例 124]
[化 196]
Figure imgf000273_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リ デンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R)— 2— [(tert—ブチルジメ チルシリル）ォキシ]—4, 4—ジフルオロー 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ） 2 ーメチルペンタノアート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 56で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色の非晶質固 体として得、このまま次の反応に使用した。
[0638] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン— 13 ィル (2R , 3R)— 2 [ (tert -ブチルジメチルシリル）ォキシ] 4, 4 ジフルォロ 3 (イソ プロポキシカルボニルァミノ） 2—メチルペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.13(3Η, s), 0.23 (3Η, s), 0.94 (9Η, s)
3
, 1.15 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.21— 2.32(11H, m), 1.32 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.66 (3H, t, J=19.4Hz) , 1.72 (3H, s), 1.85 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.80— 2.93 (3H, m), 3. 11( 1H, q, J = 8.1Hz), 3.41— 3.52 (3H, m) , 3.64(1H, dd, J=ll.3, 3.2Hz ), 4.24 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.30—4.43(1H, m), 4.33(1H, d, J = 8.8H z), 4.76-4.85 (1H, m), 4.86 (1H, t, J=4.7Hz), 4.93 (1H, s), 5.14(1 H, d, J=10.3Hz), 5.18(1H, d, J = 7.4Hz), 5.97(1H, d, J=4.9Hz), 6. 10(1H, t, J = 9.1Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.5Hz), 8. 16 (2H, d, J = 7.8Hz).
[0639] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン— 13 ィル (2R , 3R)— 4, 4 ジフルオロー 2 ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）— 2—メチルペンタノアート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.18 (3Η, d, J = 6.1Hz), 1.22 (3H, d, J
3
=6. 1Hz), 1.28 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.58— 2.28(14H, m), 1.60 (3H , s), 1.67 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.81— 2.93 (3H, m), 3. 11 (1H, q, J = 8.3Hz), 3.42— 3.51 (3H, m) , 3.66(1H, d, J=ll.5Hz), 4. 13(1H, d, J = 7.1Hz), 4.25(1H, d, J = 8.6Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3H z), 4.47-4.56(1H, m), 4.87—4.92 (3H, m), 5.20(1H, d, J = 6.6Hz) , 5.43(1H, d, J=10.3Hz), 5.98(1H, d, J = 3.7Hz), 6.18(1H, t, J=8. 6Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.62(1H, t, J = 7.4Hz), 8. 15 (2H, d, J =8.3Hz).
FAB-MS ;m/z: 893 (M+H)+.
[実施例 125]
[化 197]
Figure imgf000275_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4—ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス— 11—ェン— 13—ィル (2R , 3R)— 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4—フルォロ— 2—メチル—2— [(ト 実施例 122の工程 1で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色の非晶質固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.61— 0.78 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 8. 1Hz), 1.31-2.27(11H, m), 1.33 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.74 (6H, s), 2.49 (3H, s), 2.78— 2.96 (3H, m), 3.10(1 H, dd, J=15.9, 8.8Hz), 3.39— 3.53 (3H, m), 3.63 (1H, dd, J=ll.6, 2.9Hz), 4.09-4.45 (4H, m), 4.57—4.73(1H, m), 4.82— 5.00 (3H, m), 5. 19(1H, d, J = 7.4Hz), 5.94(1H, d, J = 5.1Hz), 6. 13(1H, t, J = 9 .3Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.6Hz), 8.16 (2H, d, J =7.6Hz).
[0641] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン— 13 ィル (2R , 3R)— 3 (tert -ブトキシカルボ-ルァミノ） 4 フルォロ 2 ヒドロキシ 2— メチルブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.28 (3Η, s), 1.39— 2.08 (8Η, m), 1.4
3
1(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.20 -2.27 (3H, m), 2.43 (3H, s), 2.83(1H, dd, J=12.7, 4.7Hz), 2.91(1 H, dd, J=13.0, 5.1Hz), 2.94(1H, d, J = 5.1Hz), 3.10(1H, dd, J=16. 2, 8.8Hz), 3.41-3.52 (3H, m), 3.65(1H, dd, J=ll.5, 2.9Hz), 4. 13 (1H, d, J = 7.1Hz), 4.19-4.28 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.3 2(1H, d, J = 8.6Hz), 4.57(1H, d, J=4.4Hz), 4.69(1H, d, J=4.4Hz), 4.89(1H, t, J = 5.0Hz), 4.91 (1H, s), 5.22(1H, d, J=7.1Hz), 5.31(1 H, d, J=10.5Hz), 5.97(1H, d, J=4.9Hz), 6.17(1H, t, J = 8.6Hz), 7. 48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.6Hz), 8.15 (2H, d, J = 7. 1Hz)
FAB MS； m/z : 875 (M + H) +.
[0642] [実施例 126]
[化 198]
Figure imgf000277_0001
[0643] 工程 1 : (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [ (1S)— 2—プロべ-リ デンジォキシ]タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3R)— 2— [ (tert—ブチルジメ チルシリル）ォキシ ]ー3 （イソプロポキシカルボ-ルァミノ）ー2—メチルー 4, 4, 4 トリフルォロブチラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [ (IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 59の工程 2で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得、このまま次の反応に使用した。
[0644] 工程 2 : (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— { (1S)— 2— [ (2S)— ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン— 13 ィル (2R , 3R)— 2 [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ] 3 （イソプロポキシカルボ- ルァミノ）— 2—メチル—4, 4, 4 卜リフルォロブチラ一卜
上記工程 1で得たィ匕合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 0. 14 (3Η, s) , 0. 24 (3Η, s) , 0. 92 (9H, s)
3
, 1. 15 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 1. 20 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 1. 32 (3H, s) , 1. 50 ( 3H, s), 1.56-2.29(10H, m), 1.60 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.85 (3H, s) , 2.46 (3H, s), 2.79-2.91 (3H, m), 3.10(1H, q, J = 8.3Hz), 3.40— 3 .51 (3H, m), 3.63 (1H, dd, J=ll.5, 2.9Hz), 4.12(1H, d, J = 7.4Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.3Hz), 4.33—4.50(1H, m) , 4.62-4.70(1H, m), 4.79—4.87 (2H, m), 4.92(1H, s), 5.16— 5.1 9(1H, m), 5.96(1H, d, J = 5.1Hz), 6.08— 6.18(1H, m), 7.50 (2H, t, J =7.6Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.1Hz), 8. 16 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[0645] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン— 13 ィル (2R , 3R)— 2 ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）— 2—メチル—4, 4, 4 トリフルォロブチラート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.19 (3Η, d, J = 6.4Hz), 1.23 (3H, d, J
3
=6.4Hz), 1.27 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.60— 2.09 (8H, m), 1.60 (3H, s), 1.69 (3H, s), 1.72 (3H, s), 2.17— 2.28 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.8 1-2.94 (3H, m), 3.11(1H, dd, J=15.9, 8.0Hz), 3.43(1H, dd, J=ll .7, 2.0Hz), 3.46-3.53 (2H, m), 3.66(1H, dd, J=ll.3, 2.9Hz), 4. 12(1H, d, J = 7.1Hz), 4.26 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.33(1H, d, J = 8.6Hz) , 4.66(1H, s), 4.76-4.96 (4H, m), 5.20(1H, d, J = 6.9Hz), 5.50(1H , d, J=10.3Hz), 5.99 (1H, d, J=4.9Hz), 6.21 (1H, t, J = 8.5Hz), 7.4 9(2H, t, J = 7.7Hz), 7.62(1H, t, J = 7.2Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.8Hz) . FAB-MS ;m/z: 897 (M+H)+.
[0646] [実施例 127]
[化 199]
Figure imgf000279_0001
工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシー 9, 10— [(1S)—（2 プロべ ユリデンジォキシ）]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3 （ベンゾィルアミ ノ） 3 シクロプロピル一 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ブチラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 58の工程 7で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.39— 0.42(1Η, m), 0.62— 0.69 (3Η,
3
m), 1. 10-1.34(26Η, m), 1.51 (3Η, s), 1.62 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1 .87-1.93 (3H, m), 2.03— 2.06 (1H, m), 2.19 (2H, d, J = 8.8Hz), 2.3 9(3H, s), 2.89 (1H, d, J=4.7Hz), 3.93 (1H, td, J = 9.4, 1. 1Hz), 4.20 (2H, dd, J=12. 1, 7.7Hz), 4.35(1H, d, J = 8.3Hz), 4.81 (1H, d, J=l. 5Hz), 4.94(1H, s), 5.19(1H, dd, J = 6.6, 2.5Hz), 5.24 (1H, d, J = 6. 9Hz), 5.45 (1H, d, J=10.3Hz), 5.56 (1H, d, J=17.2Hz), 5.95— 6.06 (3H, m), 6.63(1H, d, J = 9.3Hz), 7.38— 7.53 (5H, m), 7.59— 7.63(1 H, m), 7.70 (2H, d, J = 7.1Hz), 8.14 (2H, d, J = 7.1Hz) . ESI MS； m/z : 978 (M + Na) +.
[0648] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン— 13 ィル (2R , 3S)— 3 （ベンゾィルァミノ）—3 シクロプロピル— 2— [ (トリイソプロビルシリル） ォキシ]プチラート
上記工程 1で得たィ匕合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.38— 0.41 (1Η, m), 0.61— 0.67 (3H,
3
m), 1.09-1.31(26H, m), 1.50 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1 .88-2.04 (7H, m), 2. 16— 2.25 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.81— 2.86(3 H, m), 3.09(1H, dd, J=16.3, 8.2Hz), 3.39— 3.50 (3H, m), 3.62(1H , dd, J=ll.6, 3.1Hz), 3.92(1H, t, J = 9.6Hz), 4.13(1H, d, J = 7.4Hz ), 4.22(1H, d, J = 8.3Hz), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.80(1H, s), 4.83 (1H, t, J=4.9Hz), 4.94(1H, s), 5.17(1H, d, J = 7.4Hz), 5.95(1H, d, J = 5.2Hz), 6.02(1H, t, J = 8.7Hz), 6.63(1H, d, J = 9.6Hz), 7.38— 7. 52 (5H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.1Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.1Hz), 8.14 (2H , d, J = 7.4Hz).
[0649] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン— 13 ィル (2R , 3S) -3- (ベンゾィルァミノ） 3 シクロプロピル一 2 ヒドロキシブチラート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.48— 0.66 (4Η, m), 1.20 (3Η, s), 1.2
3
4—1.34(1H, m), 1.48 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.75— 2.0 5(8H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.79— 2.90 (3H, m), 3. 09 (1H, dd, J=16.2, 8.7Hz), 3.39— 3.51 (4H, m), 3.63 (1H, dd, J=l 1.5, 2.9Hz), 4.07-4.14 (2H, m), 4.25(1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H , d, J = 8.3Hz), 4.59(1H, d, J=2.0Hz), 4.84(1H, t, J = 5.0Hz), 4.96 ( 1H, s), 5. 14(1H, d, J = 7.3Hz), 5.98(1H, d, J = 5.1Hz), 6.09(1H, t, J =8.5Hz), 6.79(1H, d, J = 9.3Hz), 7.41— 7.53 (5H, m), 7.59— 7.63 ( 1H, m), 7.77-7.80 (2H, m), 8.11— 8.14 (2H, m) .
FAB MS； m/z : 873 (M + H) +.
[実施例 128]
[化 200]
Figure imgf000281_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4 ァセ卜キシ— 9, 10— [( IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20 ェ ポキシ 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (ベンゾィル ァミノ） 3 シクロプロピル一 2— [(トリイソプロビルシリル）ォキシ]ブチラート 実施例 127の工程 1で得た化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.38— 0.42(1Η, m), 0.61— 0.68 (3Η,
3
m), 1. 13-1.35(26Η, m), 1.50 (3Η, s), 1.59 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1 .84-2.20 (8H, m), 2.38 (3H, s), 2.72(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.7 9(1H, dd, J=12.5, 4.4Hz), 2.88(1H, d, J = 5.2Hz), 3.30— 3.37 (4H, m), 3.92(1H, td, J = 9.3, 1.2Hz), 4.12(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.22(1H, d, J = 8.3Hz), 4.34(1H, d, J = 8.3Hz), 4.80—4.83 (2H, m), 4.94(1H , s), 5. 15(1H, d, J = 7.1Hz), 5.96(1H, d, J = 5.2Hz), 6.02(1H, t, J = 9 .0Hz), 6.63(1H, d, J = 9.6Hz), 7.38— 7.52(5H, m), 7.59— 7.63(1H , m), 7.68-7.71 (2H, m), 8.13— 8.15 (2H, m) .
ESI— MS ;mZz: 999 (M+H)+. [0651] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4 ァセ卜キシ— 9, 10— [( IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20 ェ ポキシ 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (ベンゾィル ァミノ） 3 シクロプロピル 2 ヒドロキシブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.48— 0.65 (4Η, m), 1.21 (3Η, s), 1.2
3
6-1.34(1H, m), 1.48 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.84— 2.1 5(8H, m), 2.31-2.35(1H, m), 2.37 (3H, s), 2.72(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.81 (1H, dd, J=12.4, 4.3Hz), 2.90 (1H, d, J=4.9Hz), 3.2 8-3.38 (4H, m), 4.06 (1H, d, J = 7.1Hz), 4.12(1H, td, J = 9.3, 1.3H z), 4.25(1H, d, J = 8.6Hz), 4.34(1H, d, J = 8.6Hz), 4.59(1H, d, J=l .2Hz), 4.63 (1H, brs), 4.83 (1H, t, J = 5.0Hz), 4.96 (1H, s), 5.13 (1H , d, J = 6.6Hz), 6.00(1H, d, J=4.9Hz), 6.09(1H, t, J = 8.2Hz), 6.79 ( 1H, d, J = 9.3Hz), 7.39— 7.52 (5H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.5Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.1Hz) .
FAB MS； m/z : 843 (M + H) +.
[0652] [実施例 129]
[化 201]
Figure imgf000282_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシ 9, 10-{(lS)-2-[(2R) —2—メチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルォロ 2 ピリジル） 2 [ (トリイソプロビルシリル）ォキシ ]プロピオナートおよび参考例 49の工程 2で得た化合物を原料に用い、実施例 1と同 様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.86— 0.93(21Η, m), 1.17— 2.51 (9Η
3
, m), 1.23 (3Η, d, J = 6.1Hz), 1.34 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.52 (3H, s) , 1.63 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.72(1H, dd, J=12.6, 4.5 Hz), 2.86(1H, dd, J=12.6, 5.3Hz), 2.93— 3.00 (2H, m), 3.23— 3.3 3(1H, m), 3.51 (1H, t, J = 6.9Hz), 4.16(1H, d, J=8.3Hz), 4.22(1H, d, J = 8.3Hz), 4.35 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.86 (1H, t, J=4.9Hz), 4.94— 4.96 (2H, m), 5.19(1H, d, J = 7.4Hz), 5.60(1H, d, J = 9.8Hz), 5.97( 1H, d, J = 5.1Hz), 6.05-6. 12(2H, m), 7.24— 7.29(1H, m), 7.39(1 H, t, J = 9.2Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.59(1H, t, J = 7.5Hz), 8.1 6(2H, d, J = 7.4Hz), 8.40(1H, d, J=4.4Hz) .
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシ 9, 10-{(lS)-2-[(2R) —2—メチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2 ーヒドロキシプロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22— 2.49(10Η, m), 1.24 (3Η, d, J = 5
3
.6Hz), 1.28 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.78(3 H, s), 2.34 (3H, s), 2.73(1H, dd, J=12.7, 4.4Hz), 2.87(1H, dd, J=l 2.6, 5.3Hz), 2.92-3.00 (2H, m), 3.23— 3.33(1H, m), 3.48— 3.55 (1H, m), 4.14(1H, d, J = 7.1Hz), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d , J = 8.3Hz), 4.67(1H, d, J = 2.2Hz), 4.88—4.93 (2H, m), 5.23(1H, d, J = 7. 1Hz), 5.65(1H, d, J = 8.8Hz), 5.99(1H, d, J=4.9Hz), 6.08 ( 1H, t, J = 8.2Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.28— 7.33(1H, m), 7.42 -7.50 (3H, m), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8. 14 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.4 0(1H, d, J=4.7Hz).
FAB -MS; m/z : 908 (M + H) +.
[0655] [実施例 130]
[化 202]
Figure imgf000284_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 4, 4 ジフルオロー 2 —ヒドロキシ -3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2—メチルブチラート 実施例 85の工程 1で得た化合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作 を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.20 (3Η, d, J = 7.1Hz), 1.23 (3H, d, J
3
=6.3Hz), 1.29 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.7 7(3H, s), 1.80-2.33 (7H, m), 2.43 (3H, s), 2.96(1H, d, J=4.4Hz), 4. 18(1H, d, J = 6.8Hz), 4.27(1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3H z), 4.36-4.49(1H, m), 4.66(1H, s), 4.88—4.95 (2H, m), 5.25(1H , d, J = 6.3Hz), 5.29 (1H, d, J=7.6Hz), 5.44— 5.49 (2H, m), 5.58(1 H, d, J=17.3Hz), 5.93— 6. 12(3H, m), 6.22(1H, t, J = 9.6Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.5Hz) .
[0656] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 9, 10— [(1S)— 2— (3 ェチル—3 ヒドロ キシァゼチジノ）ェチリデンジォキシ] 1 ヒドロキシタクス 11 ェン一 13 ィル (2R, 3R)— 4, 4 ジフルオロー 2 ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルアミ ノ） 2—メチノレブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物および参考例 4の工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0. 97(3Η, t, J = 7. 3Hz), 1. 20 (3Η, d, J =
3
6. 3Hz), 1. 23 (3H, d, J = 6. 3Hz), 1. 28 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1. 52— 2 . 26(10H, m), 1. 57 (3H, s), 1. 62(3H, s), 1. 75 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2. 80(1H, dd, J=12. 8, 5. 7Hz), 2. 88— 2. 97 (2H, m), 3. 15 (2H, t, J = 8 . 4Hz), 3.46 (2H, t, J = 6. 8Hz), 4. 12(1H, d, J = 6. 8Hz), 4. 27(1H, d, J =8. 1Hz), 4. 33(1H, d, J = 8. 5Hz), 4. 37—4. 50(1H, m), 4. 63(1H, br s), 4. 87—4. 95 (3H, m), 5. 20(1H, d, J=6. 8Hz), 5.46 (1H, d, J=10. 5 Hz), 6. 00(1H, d, J=4. 6Hz), 6. 10(1H, td, J = 55. 7, 3. 2Hz), 6. 20(1 H, t, J = 9. 0Hz), 7. 49 (2H, t, J = 7. 8Hz), 7. 62(1H, t, J = 7.4Hz), 8. 1 5(2H, d, J = 8. 3Hz).
ESI— MS;m/z:893(M+H)+.
[実施例 131]
[化 203]
Figure imgf000285_0001
[0658] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3 （ベンゾィルァミノ )— 2— [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ] 2—メチル 3 - (2 ピリミジニル） プロピオナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス 11 ェンおよび参考例 60の工程 4で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :— 0.10 (3Η, s), 0.25 (3Η, s), 0.81 (9H,
3
s), 0.87-2.35 (7H, m), 1.31 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.7 6(3H, s), 1.80 (3H, s), 2.83 (3H, s), 2.93(1H, d, J=4.9Hz), 4.20(1 H, d, J=6.9Hz), 4.27(1H, d, J = 8.3Hz), 4.36(1H, d, J = 8.3Hz), 5.0 1(1H, s), 5.22(1H, d, J = 6.4Hz), 5.27(1H, d, J = 6.9Hz), 5.45(1H, d, J=10.3Hz), 5.58(1H, d, J=17.2Hz), 5.90(1H, d, J=10.0Hz), 5. 96-6.06 (2H, m), 6.19(1H, t, J = 8.9Hz), 7.21— 7.25(1H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.56— 7.61 (1H, m), 7.77(2 H, d, J=8.1Hz), 8.19 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.72 (2H, dd, J=4.9, 1.0Hz ).
[0659] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (ベンゾィ ルァミノ） 2— [(tert ブチルジメチルシリル）ォキシ ] 2—メチルー 3—（2 ピリミ ジニル）プロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標 記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :— 0.11 (3Η, s), 0.24 (3Η, s), 0.80 (9H, s), 1.24-2.35 (9H, m), 1.29 (3H, s), 1.52(3H, s), 1.61 (3H, s), 1.7 5(3H, s), 1.78 (3H, s), 2.75— 2.82(1H, m), 2.82 (3H, s), 2.86(1H, dd, J=12.5, 4.4Hz), 2.91 (1H, d, J = 5.1Hz), 3.38— 3.44 (4H, m), 4 . 13(1H, d, J = 7.1Hz), 4.27(1H, d, J = 8.3Hz), 4.36(1H, d, J = 8.1Hz ), 4.87(1H, t, J=4.9Hz), 5.00(1H, s), 5.19(1H, d, J = 7.1Hz), 5.89 (1H, d, J=10. OHz), 5.99 (1H, d, J=4.7Hz), 6.18 (1H, t, J = 8.6Hz), 7.23(1H, t, J=4.8Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.45— 7.51 (3H, m), 7.57-7.62(1H, m), 7.76 (2H, d, J = 7.4Hz), 8. 19 (2H, d, J = 8.1Hz) , 8.72 (2H, d, J=4.9Hz) .
[0660] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (ベンゾィ ルァミノ） 2 ヒドロキシ一 2—メチル 3— (2 ピリミジ -ル）プロピオナート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.01— 2.26 (9Η, m), 1.29 (3Η, s), 1.5
3
0(3H, s), 1.61 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.5, 5.9Hz), 2.82(1H, dd, J=12.5, 4.4Hz), 2.93(1H, d, J = 5. 1Hz), 3.32-3.40 (4H, m), 4.09—4.12(1H, m), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.35(1H, d, J = 8.3Hz), 4.84(1H, t, J = 5. OHz), 4.96(1H , s), 5.01 (1H, brs), 5.13(1H, d, J = 7. 1Hz), 5.92(1H, d, J = 9.6Hz), 5.98(1H, d, J=4.9Hz), 6.20(1H, t, J = 8.8Hz), 7.27— 7.30(1H, m) , 7.41-7.53 (5H, m), 7.58— 7.63(1H, m), 7.72(1H, d, J = 9.6Hz), 7 .86 (2H, d, J = 7.4Hz), 8. 15— 8.19 (2H, m), 8.76 (2H, d, J=4.9Hz) . FAB-MS ;m/z: 895 (M+H)+.
[0661] [実施例 132]
[化 204]
Figure imgf000288_0001
[0662] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン— 13 ィル (2R , 3S)— 3 （ベンゾィルァミノ） 2 [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ] 2— メチルー 3—（2 ピリミジニル）プロピオナート
実施例 131の工程 1で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :— 0.11 (3Η, s), 0.24 (3Η, s), 0.80 (9H,
3
s), 1.20-2.34(10H, m), 1.28 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.59 (3H, s), 1. 75 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.77— 2.86(1H, m), 2.82 (3H, s), 2.90(1H , dd, J=ll.8, 4.9Hz), 2.91 (1H, d, J=4.9Hz), 3.07— 3.15(1H, m), 3.39-3.54 (3H, m), 3.64(1H, dd, J=ll.5, 2.7Hz), 4.14(1H, d, J = 7.4Hz), 4.27(1H, d, J = 8.3Hz), 4.35(1H, d, J = 8.3Hz), 4.86(1H, t , J=4.9Hz), 5.00(1H, s), 5.20(1H, d, J = 7.1Hz), 5.89(1H, d, J=10 .0Hz), 5.98 (1H, d, J=4.9Hz), 6.18 (1H, t, J = 9.1Hz), 7.23 (1H, t, J =4.9Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.48 (3H, t, J = 6.9Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.19 (2H, d, J = 7.4Hz), 8.72(2 H, d, J=4.9Hz).
[0663] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン— 13 ィル (2R , 3S) -3- (ベンゾィルァミノ）—2 ヒドロキシ— 2—メチル—3— (2 ピリミジ -ル） プロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22— 2.27(10Η, m), 1.28 (3Η, s), 1.
3
50 (3Η, s), 1.59 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.63 (3H, s), 2.62(3H, s), 2.8 2(1H, dd, J=13.0, 4.7Hz), 2.88(1H, dd, J=12.7, 5.1Hz), 2.93(1H , d, J=4.9Hz), 3.06-3. 14(1H, m), 3.42(1H, dd, J=ll.5, 2.7Hz), 3.45-3.52 (2H, m), 3.64(1H, dd, J=ll.4, 3.1Hz), 4.12(1H, d, J = 7.4Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.35(1H, d, J = 8. 1Hz), 4.85(1H, t , J=4.9Hz), 4.93-5.01 (2H, m), 5.15(1H, d, J=7.1Hz), 5.92(1H, d, J = 9.6Hz), 5.97(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.19(1H, t, J = 8.8Hz), 7.28(1 H, t, J=4.9Hz), 7.41-7.54 (5H, m), 7.58— 7.63(1H, m), 7.72(1H , d, J = 9.8Hz), 7.84-7.87 (2H, m), 8.15— 8. 18 (2H, m), 8.76 (2H, d , J=4.9Hz).
FAB - MS； m/z : 925 (M + H) +.
[実施例 133]
[化 205]
Figure imgf000289_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 9, 10— [(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ） 3—（3—メチルー 3—ォキセタ -ル） 2 [(トリェチルシリ ル）ォキシ]プロピオナート
実施例 123の工程 1で得た化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.55— 0.71 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 8.
3
1Hz), 1.10-2.37 (9H, m), 1.28 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1 .53 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.80— 2.99 (3H , m), 3.53 (4H, brs), 3.95(1H, dd, J=10.4, 1.8Hz), 4.14(1H, d, J = 7 . 1Hz), 4.20(1H, d, J = 8.5Hz), 4.25 (2H, dd, J = 8.2, 6.3Hz), 4.33( 1H, d, J = 8.2Hz), 4.59 (1H, d, J = 2. OHz), 4.63 (1H, d, J=5.9Hz), 4. 74 (1H, d, J = 6.6Hz), 4.91 (2H, brs), 5.17(1H, d, J = 7.3Hz), 5.34(1 H, d, J=10.5Hz), 5.95(1H, d, J = 5.1Hz), 6.01 (1H, t, J = 8.9Hz), 7. 49 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, tt, J=7.4, 1.2Hz), 8.16— 8.10 (2H, m).
[0665] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—9, 10—
[(IS) 2 （ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20- エポキシ一 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3S)— 3— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ） 2 ヒドロキシ 3—（3—メチルー 3—ォキセタ -ル）プロピ オナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.12— 2.40 (9Η, m), 1.23 (3Η, s), 1.4
3
1(9H, s), 1.49 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.84 (3H, m), 3.37— 3.46 (4H, m), 3.48— 3.67(1H, m), 4.1 2(1H, d, J = 7.1Hz), 4.19—4.34 (5H, m), 4.48 (1H, s), 4.67(1H, d, J =6. 1Hz), 4.80(1H, d, J = 6.8Hz), 4.89—4.95 (2H, m), 5.23(1H, d, J = 6.8Hz), 5.37(1H, d, J=10. OHz), 6.00(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.06(1 H, t, J = 8. OHz), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, tt, J = 7.4, 1.2Hz) , 8.09-8.14 (2H, m) .
FAB MS； m/z : 869 (M + H) +.
[0666] [実施例 134]
[化 206]
Figure imgf000291_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4—ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス— 11—ェン— 13—ィル (2R , 3S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ー3—（3—メチルー 3—ォキセタ-ル
)ー2— [
Figure imgf000291_0002
実施例 123の工程 1で得た化合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.55— 0.71 (6Η, m), 0.95— 2.29(10Η
3
, m), 0.98 (9Η, t, J = 7.8Hz), 1.28 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.50 (3H, s) , 1.53 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.82(1H, dd, J=12.7, 4.6Hz), 2.89(1H, d, J = 5.1Hz), 2.91 (1H, dd, J=12.7, 4.6 Hz), 3.12(1H, q, J = 8.3Hz) , 3.44 (1H, dd, J=ll.7, 2.8Hz), 3.47— 3 .55 (2H, m), 3.64(1H, dd, J=ll.7, 2.8Hz), 3.95 (1H, dd, J=10.5, 1 .7Hz), 4.15(1H, d, J = 7.3Hz), 4.20(1H, d, J = 8.3Hz), 4.25 (2H, dd , J = 8.3, 6.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.1Hz), 4.59(1H, d, J = 2.2Hz), 4. 63 (1H, d, J = 5.9Hz), 4.74 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.85 (1H, t, J=4.9Hz) , 4.91 (1H, brs), 5. 18(1H, d, J = 7.1Hz), 5.33(1H, d, J=10.3Hz), 5. 94 (1H, d, J = 5.1Hz), 6.01 (1H, t, J = 8.9Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.7Hz) , 7.60(1H, tt, J = 7.4, 1.5Hz), 8.15— 8.11 (2H, m) .
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4—ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス— 11—ェン— 13—ィル (2R , 3S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—2—ヒドロキシ— 3— (3—メチル—3 ーォキセタニノレ）プロピオナート 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22— 2.40(10Η, m), 1.23 (3Η, s), 1.
3
41 (9Η, s), 1.49 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.3 1(3H, s), 2.86-2.93 (2H, m), 3.00(1H, dd, J=12.8, 4.8Hz), 3.19( 1H, q, J = 8.4Hz), 3.46— 3.63 (4H, m) , 3.66— 3.72(1H, m), 4.13(1 H, d, J=7.1Hz), 4.18-4.34 (5H, m), 4.48 (1H, s), 4.67(1H, d, J = 5 .9Hz), 4.80(1H, d, J = 6.8Hz), 4.90—4.96 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 7. 1Hz), 5.38 (1H, d, J=10.2Hz), 5.98 (1H, d, J=4.9Hz), 6.06 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.60(1H, tt, J=7.3, 1.2Hz), 8 . 13-8.09 (2H, m).
FAB-MS ;m/z: 899 (M+H)+.
[実施例 135]
[化 207]
Figure imgf000292_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ）— 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) —2—メチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3 R) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4—フルオロー 2— [(トリイソプロビルシ リル)ォキシ]プチラート
実施例 34の工程 1で得た化合物および参考例 61の工程 3で得たィ匕合物を原料に 用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.08— 2.34 (9Η, m), 1.09— 1.14(21Η , m), 1.21 (3H, d, J = 5.9Hz), 1.26 (3H, s), 1.37 (9H, s), 1.50 (3H, s) , 1.61 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.32(3H, s), 2.62(1H, dd, J=12.6, 6.3 Hz), 2.88-2.95 (3H, m), 3.21— 3.30(1H, m), 3.50(1H, t, J = 7. 1Hz ), 4.12(1H, d, J = 7.1Hz), 4.19(1H, d, J = 8.3Hz), 4.30—4.48 (4H, m), 4.76-4.80 (2H, m), 4.84—4.88(1H, m), 4.91(1H, s), 5.17(1H , d, J = 7.1Hz), 5.96(1H, d, J=5.1Hz), 6.01 (1H, t, J = 8.6Hz), 7.49 ( 2H, t, J = 7.6Hz), 7.57-7.63(1H, m), 8. 14 (2H, d, J = 8.3Hz) .
[0669] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) —2—メチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3 R) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4—フルオロー 2—ヒドロキシブチラート 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.20— 2.41(10H, m), 1.22 (3H, d, J =
3
6.4Hz), 1.23 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.49 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.78 ( 3H, s), 2.33 (3H, s), 2.64(1H, dd, J=12.5, 6.4Hz), 2.89— 2.96 (3H , m), 3.22-3.31 (1H, m), 3.48— 3.54(1H, m), 4. 11(1H, d, J = 7.1H z), 4.24 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.39—4.65 (4H, m), 4.88-4.92(1H, m), 4.94(1H, s), 5.12(1H, d, J = 9.1Hz), 5.23 ( 1H, d, J = 6.9Hz), 6.01 (1H, d, J=4.9Hz), 6.06 (1H, t, J = 7.6Hz), 7. 48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59— 7.64(1H, m), 8. 11— 8.15 (2H, m) .
ESI— MS;m/z:845(M+H)+.
[0670] [実施例 136]
[化 208]
Figure imgf000294_0001
[0671] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R, 4S)— 3— (ベンゾィル ァミノ） 4 フルォロ 2 メチル 2 [ (トリエチルシリル）ォキシ]ペンタノアート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 62の工程 4で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得、このまま次の反応に使用した。
[0672] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R, 4S)— 3— (ベンゾィル ァミノ） 4 フルォロ 2 ヒドロキシ - 2 メチルペンタノアート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.26 (3Η, s), 1.48 (3Η, dd, J = 24.4, 7.
3
3Hz), 1.49 (3H, s), 1.56— 2. 17(7H, m), 1.59 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1 .67 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.91 (1H, d, J=4.9Hz), 4.14(1H, d, J = 7.6 Hz), 4.21 (1H, brs), 4.25(1H, d, J = 8.8Hz), 4.34(1H, d, J = 8.8Hz), 4.82-5.01 (2H, m), 4.95(1H, s), 5.21 (2H, d, J = 6.3Hz), 5.45(1H, d, J=10.7Hz), 5.56 (1H, d, J=17.6Hz), 5.94— 6.05 (2H, m), 6.15(1
H, t, J = 8.8Hz), 6.72(1H, d, J=10.0Hz), 7.41— 7.65 (6H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.17(2H, d, J = 7.8Hz) .
[0673] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R, 4S)— 3 （ベンゾィルァミノ） 4 フルオロー 2 ヒドロキシ一 2—メ チノレペンタノアート
上記工程 2で得たィ匕合物および参考例 52で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.22 (3Η, s), 1.48 (3Η, dd, J = 24.6, 6.
3
1Hz), 1.48 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.59— 2.29(10H, m), 1.66 (3H, s),
I.71 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.81 (1H, dd, J=13.4, 4.6Hz), 2.84— 2. 91 (2H, m), 3.09(1H, dd, J=16.3, 8.3Hz), 3.38— 3.52 (3H, m), 3.6 3(1H, dd, J=ll.2, 2.9Hz), 4.08—4.26 (1H, m), 4.09(1H, d, J = 7.8 Hz), 4.25(1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, d, J = 8.0Hz), 4.81— 5.00(1H , m), 4.85(1H, t, J = 6.1Hz), 4.94(1H, brs), 5.07— 5.16 (2H, m), 5. 96 (1H, d, J = 5.9Hz), 6.13(1H, t, J = 8.7Hz), 6.70(1H, d, J=10.0Hz ), 7.42 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.47— 7.54 (3H, m), 7.62(1H, t, J = 7.8Hz ), 7.72 (2H, d, J = 7.3Hz), 8.17(2H, d, J = 7.8Hz) .
ESI— MS;m/z:893(M+H)+.
[0674] [実施例 137]
[化 209]
Figure imgf000296_0001
ンゾィルォキシ） 5, 20 エポキシ 1ーヒドロキシー 9, 10— [(1S)—（2 プロべ ユリデンジォキシ）]タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 4 フルォロ一 3— ( イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2—メチル—2— [(トリェチルシリル）ォキシ]ブチ ラート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス— 11—ェンおよび参考例 63で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.62— 0.80 (6Η, m), 0.99 (9Η, t, J = 7.
3
8Hz), 1.15 (6H, dd, J=15.9, 6.4Hz), 1.21— 2.21 (7H, m), 1.35 (3H , s), 1.51 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.76 (6H, s), 2.49 (3H, s), 2.89 (1H, d, J = 5. 1Hz), 4.18(1H, d, J = 7.4Hz), 4.23(1H, d, J = 8.3Hz), 4.31— 4.84 (5H, m), 4.89(1H, d, J = 9.3Hz), 4.92(1H, s), 5.22(1H, d, J = 5 .9Hz), 5.26 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.46 (1H, d, J=10.5Hz), 5.58 (1H, d , J=17.4Hz), 5.96-6.04 (2H, m), 6.14(1H, t, J = 8.8Hz), 7.49 (2H , t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz), 8.17(2H, d, J = 7.8Hz) .
工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ一 2— (ベン —エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S)- ェチリデンジォキシ }タクス一 11—ェン一 13—ィル （2R 3- (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2—メチル—2— [ (ト
Figure imgf000297_0001
上記工程 1で得たィ匕合物および参考例 25で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色の非晶質固体として得、このまま 次の反応に使用した。
[0677] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4—ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— {(1S)— 2— [(2S)— ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス— 11—ェン— 13—ィル (2R , 3R)—4—フルォロ一 2—ヒドロキシ一 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ） -2- メチルブチラート
上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.19 (3Η, d, J = 6.6Hz), 1.22 (3H, d, J
3
=6.6Hz), 1.27 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.57— 2.06 (8H, m), 1.60 (6H, s), 1.76 (3H, s), 2.20-2.30 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.83(1H, dd, J=l 2.7, 4.2Hz), 2.91 (1H, dd, J=12.7, 5.0Hz), 2.95 (1H, d, J=4.7Hz) , 3.11(1H, q, J = 8.2Hz), 3.43(1H, d, J=12.0Hz), 3.46— 3.53 (2H, m), 3.65(1H, d, J = 9.8Hz), 4. 13(1H, d, J = 6.9Hz), 4.23—4.35(1H , m), 4.26 (1H, d, J = 8.6Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.47(1H, brs), 4.56-4.61 (1H, m), 4.67—4.73(1H, m), 4.85—4.94 (3H, m), 5.22 (1H, d, J = 7.1Hz), 5.40(1H, d, J = 9.8Hz), 5.99(1H, d, J=4.4Hz), 6 . 18 (1H, t, J = 8.5Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.4Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.4Hz) , 8.15 (2H, d, J = 7.8Hz).
FAB— MS;m/z:861(M+H)+.
[0678] [実施例 138]
[化 210]
Figure imgf000298_0001
[0679] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4 ァセ卜キシ— 9, 10— [( IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20 ェ ポキシ 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 4 フルォロ一 3 - (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2—メチル—2— [(トリェチルシリル）ォキシ]ブ チラート
実施例 137の工程 1で得た化合物を原料に用い、実施例 1と同様な操作を行うこと により、標記化合物を淡黄色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.61— 0.78 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 7.
3
6Hz), 1.13 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.17(3H, d, J = 6.4Hz), 1.33 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.58-2.2(9H, m), 1.62 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.75(3 H, s), 2.49 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.3, 5.9Hz), 2.81 (1H, dd, J=l 2.7, 5.0Hz), 2.87(1H, d, J=4.9Hz), 3.31— 3.39 (4H, m), 4. 11(1H , d, J = 7.4Hz), 4.23(1H, d, J=8.3Hz), 4.31—4.46 (3H, m), 4.59—4 .91 (5H, m), 5.17(1H, d, J = 7.4Hz), 5.97(1H, d, J = 5. 1Hz), 6.13(1 H, t, J = 8.9Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.58— 7.63(1H, m), 8.17(2 H, d, J=7.8Hz).
[0680] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4 ァセ卜キシ— 9, 10— [( IS) -2- (ァゼチジノ）ェチリデンジォキシ ] 2 （ベンゾィルォキシ）—5, 20 ェ ポキシ 1—ヒドロキシタクス一 11—ェン一 13—ィル （2R, 3R)— 4 フルォロ一 2 —ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）—2—メチルブチラート 上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.18 (3Η, d, J = 6.4Hz), 1.21 (3H, d, J =6. 1Hz), 1.27 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.56— 2.25(10H, m), 1.60 (3H , s), 1.62 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.74 (1H, dd, J=12.3, 5 .9Hz), 2.83 (1H, dd, J=12.3, 4.4Hz), 2.95 (1H, d, J=4.9Hz), 3.33 -3.40 (4H, m), 4.11(1H, d, J = 7.1Hz), 4.23—4.34(1H, m), 4.26(1 H, d, J=8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.6Hz), 4.55—4.60(1H, m), 4.67 —4.72(1H, m), 4.84—4.93 (3H, m), 5.20(1H, d, J = 7. 1Hz), 5.41(1 H, d, J=10. OHz), 6.00(1H, d, J=4.9Hz), 6.18(1H, t, J = 8.3Hz), 7. 48 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.59— 7.63(1H, m), 8. 15 (2H, d, J = 7.8Hz) . FAB— MS;m/z:831(M+H)+.
[0681] [実施例 139]
[化 211]
Figure imgf000299_0001
[0682] 工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2R)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン— 13 ィル (2R , 3R)— 2 [ (tert -ブチルジメチルシリル）ォキシ] 4, 4 ジフルォロ 3 (イソ プロポキシカルボニルァミノ） 2—メチルブチラート
実施例 105の工程 1で得た化合物および参考例 26で得たィ匕合物を原料に用い、 実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色の非晶質固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :0.15(3Η, s), 0.25 (3Η, s), 0.92 (9Η, s)
3
, 1.15 (3H, d, J = 5.9Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.24— 2.44(10H, m), 1.33 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.80 (3H, s ), 2.49 (3H, s), 2.79(1H, dd, J=13.0, 5.4Hz), 2.86 (1H, d, J=4.9H z), 2.95(1H, dd, J=13.2, 3.9Hz), 3.10(1H, q, J = 8.3Hz), 3.44— 3. 54 (3H, m), 3.66(1H, dd, J=ll.8, 2. OHz), 4.12(1H, d, J = 7.1Hz), 4 .23(1H, d, J = 8.3Hz), 4.29—4.40 (2H, m), 4.72— 5.00 (4H, m), 5.1 7(1H, d, J = 7.1Hz), 5.89(1H, td, J = 55.7, 4.7Hz), 5.96(1H, d, J=4 .9Hz), 6.12(1H, t, J = 8.8Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, t, J =7.4Hz), 8.17(2H, d, J = 8. 1Hz) .
FAB— MS ;mZz: 993 (M+H)+.
[0683] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4 ァセ卜キシ— 2— (ベン ゾィルォキシ）一5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2R)- ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11 ェン— 13 ィル (2R , 3R)— 4, 4 ジフルオロー 2 ヒドロキシ— 3— (イソプロポキシカルボ-ルァミノ）— 2—メチルブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
iH—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.20 (3Η, d, J = 6.2Hz), 1.23 (3H, d, J
3
=6.4Hz), 1.27 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.61— 2.06 (8H, m), 1.63 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2.18— 2.29 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2. 79 (1H, dd, J=12.7, 5.6Hz), 2.91— 2.95 (2H, m), 3.08 (1H, q, J = 8. 3Hz), 3.42— 3.53 (3H, m), 3.65(1H, dd, J=ll.4, 2.8Hz), 4.12(1H , d, J = 7.1Hz), 4.26 (1H, d, J=8.3Hz), 4.32(1H, d, J = 8.6Hz), 4.38 —4.48 (1H, m), 4.64(1H, brs), 4.86—4.95 (3H, m), 5.20(1H, d, J = 7. 1Hz), 5.48 (1H, d, J=10.5Hz), 6.00(1H, d, J=4.9Hz), 6.09(1H, td, J = 55.3, 3.2Hz), 6.20(1H, t, J = 8.6Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.59— 7.64(1H, m), 8. 14 (2H, d, J = 7.7Hz) .
FAB MS； m/z : 879 (M + H) +.
[0684] [実施例 140]
[化 212]
Figure imgf000301_0001
[0685] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3 ヒド ロキシ 3 メチルァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクス 11 ェン一 13 ィル ( 2R, 3R)— 2 [ (tert ブチルジメチルシリル）ォキシ] 4, 4 ジフルォロ 3—（ イソプロポキシカルボニルァミノ） 2—メチルブチラート
実施例 105の工程 2で得た化合物および参考例 3で得たィ匕合物を原料に用い、実 施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を淡黄色の非晶質固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.15(3Η, s), 0.25 (3Η, s), 0.92 (9Η, s)
3
, 1.15 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.1Hz), 1.34 (3H, s), 1.50 ( 6H, s), 1.59-2.20 (6H, m), 1.62(3H, s), 1.73 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.83-2.88 (2H, m), 2.95 (1H, dd, J=12.3, 3.9Hz), 3. 37-3.49 (4H, m), 3.84 (2H, brs), 4.12(1H, d, J = 7.1Hz), 4.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.29-4.40 (2H, m), 4.74—4.93 (3H, m), 4.97(1H, d, J=10.3Hz), 5.17(1H, d, J = 7. 1Hz), 5.89(1H, td, J=55.4, 4.7Hz), 5.96(1H, d, J=4.7Hz), 6. 12(1H, t, J = 8.7Hz), 7.50 (2H, t, J = 7.8H z), 7.61 (1H, t, J = 6.7Hz), 8.17(2H, d, J = 8.1Hz) .
FAB— MS ;mZz: 993 (M+H)+.
[0686] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2— (3 ヒド ロキシ 3 メチルァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]タクス 11 ェン一 13 ィル ( 2R, 3R)— 4, 4 ジフルオロー 2 ヒドロキシ一 3— (イソプロポキシカルボニルァミノ )一 2—メチノレブチラート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl) δ :1.19 (3Η, d, J = 6.2Hz), 1.23 (3H, d, J
3
=6.4Hz), 1.28 (3H, s), 1.48 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.60— 2.07 (7H, m), 1.61 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.74 (3H, s), 2.22(1H, dd, J=14.8, 9 .7Hz), 2.42 (3H, s), 2.79(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 2.89— 2.94 (2H , m), 3.19-3.29 (2H, m), 3.38— 3.46 (2H, m), 4. 11(1H, d, J = 7.1H z), 4.27(1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz), 4.37—4.48 (1H, m), 4.67(1H, brs), 4.87—4.94 (3H, m), 5.20(1H, d, J = 6.9Hz), 5.5 0(1H, d, J=10.5Hz), 5.99 (1H, d, J=4.9Hz), 6.09(1H, td, J = 55.4, 3. 1Hz), 6.20(1H, t, J = 8.3Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.62(1H, t, J = 7.5Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.4Hz) .
FAB - MS； m/z : 879 (M + H) +.
[実施例 141]
[化 213]
Figure imgf000302_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, lOR, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) —2—メチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3 フルオロー 2 ピリジル）—2
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, lOR, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 1—ヒドロキシ— 9, 10— [(1S)— 2—プロべ-リデ ンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシカルボ -ルァミノ） 3— (3 フルォロ 2 ピリジル） -2- (トリイソプロビルシリル）ォキシ ]プロピオナートおよび参考例 61の工程 3で得た化合物を原料に用い、実施例 1と同 様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.86— 0.93(21Η, m), 0.86— 2.37 (9Η
3
, m), 1.22 (3Η, d, J = 6.1Hz), 1.34 (3H, s), 1.38 (9H, s), 1.52 (3H, s) , 1.63 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J=12.5, 6.1 Hz), 2.89-2.99 (3H, m), 3.21— 3.31 (1H, m), 3.48— 3.53(1H, m), 4. 16(1H, d, J = 7.6Hz), 4.22(1H, d, J = 8.3Hz), 4.35(1H, d, J = 8.1H z), 4.85-4.88(1H, m), 4.94—4.97 (2H, m), 5.18(1H, d, J = 7.1Hz) , 5.60(1H, d, J=10. OHz), 5.98(1H, d, J = 5.4Hz), 6.05— 6.11 (2H, m), 7.24-7.29(1H, m), 7.37— 7.43(1H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.7Hz) , 7.56-7.61 (1H, m), 8.15— 8.18 (2H, m), 8.40(1H, d, J=4.7Hz) . 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20—エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) —2—メチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス— 11—ェン— 13—ィル （2R, 3 S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—3— (3—フルオロー 2—ピリジル）—2 ーヒドロキシプロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.19— 2.15 (9Η, m), 1.22 (3Η, d, J = 6.
3
1Hz), 1.28 (3H, s), 1.40 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.78 (3H , s), 2.34 (3H, s), 2.40— 2.49(1H, m), 2.64(1H, dd, J=12.5, 6.4Hz ), 2.89-2.97 (3H, m), 3.23— 3.32(1H, m), 3.48— 3.55(1H, m), 4. 13(1H, d, J = 7.1Hz), 4.23 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.33(1H, d, J = 8.3Hz) , 4.68(1H, d, J = 2.7Hz), 4.87—4.93 (2H, m), 5.22(1H, d, J = 6.9Hz ), 5.65(1H, d, J = 8.3Hz), 6.00(1H, d, J = 5.1Hz), 6.08 (1H, t, J = 8. 3Hz), 6.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.28— 7.33(1H, m), 7.42— 7.50 (3H, m), 7.57-7.62(1H, m), 8. 11— 8.15 (2H, m), 8.40(1H, d, J=4.7Hz [実施例 142]
[化 214]
Figure imgf000304_0001
工程 1:(1S, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)— 4— (ァセ卜キシ） 2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10— [(1S)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクスー 11ーェン 13—ィル （2R, 3S)—3—(tert ブトキシ カルボ-ル） -3-[(2R)—テトラヒドロフラン一 2—ィル]—2— [(トリェチルシリル） ォキシ]プロピオナート
(IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベンゾィ ルォキシ）ー1, 13 ジヒドロキシ 5, 20 エポキシ 9, 10— [(IS)— 2—プロべ -リデンジォキシ]タクス 11 ェンおよび参考例 64の工程 4で得たィ匕合物を原料 に用い、実施例 31の工程 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶 質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.62— 0.70 (6Η, m), 0.99 (9Η, t, J = 7.
3
6Hz), 1.32 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.47— 2.27(11H, m), 1.51 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.79 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.96 (1H, d, J = 5.4Hz), 3.7 0-3.77(1H, m), 3.83— 3.90(1H, m), 3.92— 3.98(1H, m), 4.17—4 .23 (2H, m), 4.34 (2H, d, J = 8.3Hz), 4.42(1H, d, J = 3.7Hz), 4.91— 4.96 (2H, m), 5.20(1H, d, J = 6.3Hz), 5.27(1H, d, J = 6.8Hz), 5.45 ( 1H, d, J=10.5Hz), 5.57(1H, d, J=17.1Hz), 5.94— 6.04 (2H, m), 6. 07(1H, t, J = 8.5Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8. 15 (2H, d, J = 8.5Hz).
ESI— MS;m/z:940(M+H)+.
[0692] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3S) -3- (tert—ブトキシカルボ-ル） 3— [(2R)—テトラヒドロフラン— 2—ィル]—2— [(トリェチルシリル)ォキシ]プロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物および参考例 52で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 1と 同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.60— 0.70 (6Η, m), 0.98 (9Η, t, J = 7.
3
9Hz), 1.30 (3H, s), 1.41 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.55— 2.31(14H, m), 1.59 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J=12.9, 4.6H z), 2.88(1H, dd, J=12.8, 5.0Hz), 2.94(1H, d, J=4.9Hz), 3.09(1H , q, J = 8.2Hz), 3.39— 3.52 (3H, m) , 3.63(1H, dd, J=ll.2, 2.9Hz), 3.69-3.77(1H, m), 3.83— 3.98 (2H, m), 4.05—4.12(1H, m), 4.16 (1H, d, J = 7.1Hz), 4.19(1H, d, J = 8.3Hz), 4.34(1H, d, J=8.5Hz), 4 .42(1H, d, J = 3.7Hz), 4.84(1H, t, J=4.9Hz), 4.91—4.96 (2H, m), 5.20(1H, d, J = 7.1Hz), 5.95(1H, d, J = 5.1Hz), 6.05(1H, t, J = 9. OH z), 7.48 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8. 14 (2H, d, J = 8. 0Hz).
ESI— MS;m/z:1013(M+H)+.
[0693] 工程 3: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）一 5, 20 エポキシ一 1—ヒドロキシ一 9, 10-{(lS)-2-[(2S) -2-ヒドロキシメチルァゼチジノ]ェチリデンジォキシ }タクス 11—ェン一 13—ィ ル （2R, 3R) -3- (tert—ブトキシカルボ-ル） 2 ヒドロキシ— 3— [ (2R)—テト ラヒドロフラン 2—ィル]プロピオナート 上記工程 2で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :1.25 (3Η, s), 1.42 (9Η, s), 1.49 (3H, s)
3
, 1.59 (3H, s), 1.71-2.44(14H, m), 1.83 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=12.7, 5.1Hz), 2.89 (1H, dd, J=12.9, 5.4Hz), 2.93 (1H, d, J = 5.4Hz), 3.10(1H, q, J = 8.3Hz) , 3.38— 3.53 (3H, m), 3.65(1H , dd, J=ll. 1, 3.1Hz), 3.70— 3.78 (2H, m), 3.83— 3.92(1H, m), 4.1 0-4.25 (4H, m), 4.32(1H, d, J = 8.1Hz), 4.47(1H, s), 4.88(1H, t, J =5. OHz), 4.93(1H, s), 5.19— 5.28 (2H, m), 5.93— 6.02 (2H, m), 7 .47 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.60(1H, t, J = 7.4Hz), 8.12(2H, d, J = 7.1Hz ).
ESI— MS;m/z:899(M+H)+.
[0694] [実施例 143]
[化 215]
Figure imgf000306_0001
[0695] 工程 1: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 9, 10— [(1S)— 2— (3 ェチル—3 ヒドロ キシァゼチジノ）ェチリデンジォキシ]ーヒドロキシタクスー 11ーェン 13—ィル （2 R, 3S) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー3—（3—メチルー 3—ォキセタ- 実施例 123の工程 1で得た化合物および参考例 4の工程 2で得たィ匕合物を原料に 用い、実施例 1と同様な操作を行うことにより、標記化合物を白色の非晶質固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.55— 0.71 (6Η, m), 0.97(3Η, t, J = 7. 3Hz), 0.98 (9H, t, J = 8.1Hz), 1.27— 2.21(10H, m), 1.29 (3H, s), 1. 39 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.76 (3H, s), 2.3 5(3H, s), 2.78-2.94 (3H, m), 3. 17(2H, t, J = 7.7Hz), 3.43— 3.51(2 H, m), 3.96(1H, dd, J=10.4, 1.8Hz), 4.14(1H, d, J = 8. 1Hz), 4.18 —4.28 (3H, m), 4.33 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.59 (1H, d, J = 2. OHz), 4.6 4(1H, d, J = 5.9Hz), 4.74 (1H, d, J = 6.8Hz), 4.86(1H, t, J=4.9Hz), 4.91 (1H, brs), 5.17(1H, d, J = 6.8Hz), 5.33(1H, d, J=10.5Hz), 5.9 5(1H, d, J = 5.1Hz), 6.02(1H, t, J = 8.9Hz), 7.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.61 (1H, tt, J = 7.3, 1.5Hz), 8. 11— 8.16 (2H, m) .
[0696] 工程 2: (IS, 2S, 3R, 4S, 5R, 8R, 9S, 10R, 13S)—4— (ァセ卜キシ）—2— (ベ ンゾィルォキシ）— 5, 20 エポキシ— 9, 10— [(1S)— 2— (3 ェチル—3 ヒドロ キシァゼチジノ）ェチリデンジォキシ] 1 ヒドロキシタクス 11 ェン一 13 ィル (2R, 3S) -3- (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー2 ヒドロキシー3—（3 メチル 3—ォキセタニル）プロピオナート
上記工程 1で得たィ匕合物を原料に用い、実施例 31の工程 2と同様な操作を行うこと により、標記化合物を白色の非晶質固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1) δ :0.97(3Η, t, J = 7.6Hz), 1.24 (3Η, s), 1
3
.37-2.41(10Η, m), 1.41 (9Η, s), 1.49 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.61(3 H, s), 1.80 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.80(1H, dd, J=12.3, 6. OHz), 2.8 9-2.95 (2H, m), 3.15 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.46 (2H, t, J = 7.4Hz), 4.1 2(1H, d, J = 7.1Hz), 4.20—4.34 (6H, m), 4.48 (1H, s), 4.67(1H, d, J =6. 1Hz), 4.80(1H, d, J = 7. 1Hz), 4.89—4.95 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 6.8Hz), 5.36(1H, d, J=10.5Hz), 6.00(1H, d, J=4.9Hz), 6.07(1 H, t, J = 8.5Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.61 (1H, tt, J = 7.3, 1.2Hz) , 8.10-8.15 (2H, m).
FAB-MS ;m/z: 913 (M+H)+.
[0697] (試験例 1)
3種のヒト腫瘍細胞株（いずれも Amrican Type Culture Collectionから入手） を、以下のように 96ゥエルーマイクロプレートに播種した。 NCI—H460 (ヒト肺癌細 胞株）： 5. 0 X 102細胞/ 190 μ L/ゥエル、 HCT— 15 (Ρ糖蛋白質 (P—gp)発現ヒ ト大腸癌細胞株） (J. Natl. Cancer Inst. 2001 ; 93 : 1234- 1245) : 1. O X 103 細胞 Zl90 /z LZゥエル、 HCT116 (ヒト大腸癌細胞株） : 1. O X 103細胞 Z190 L Zゥエル。翌日、試験化合物を、 lOmgZmLになるように 100% ジメチルスルホキ シド（DMSO)で溶解した。この溶液を、 0. 01%Cremophor EL— PBS (―) (Cre mopnor EL： ¾igma Chemical Co. , St. Louis, Mu, U¾A、 PBS ;Invitrog en Corp. , Carlsbad, CA, USA)で希釈し、その 10 Lを、各ゥエルに添カ卩した（ 最終濃度： 100〜0. 00038 lngZmL)。細胞を 3日間培養し、次いで、 5mg/mL の MTT[3— (4, 5—ジメチルチアゾール—2—ィル）—2, 5—ジフエ-ルー 2H—テ トラゾリゥムブ口ミド] (Sigma Chemical Co. )溶液を各ゥエルに 20 Lずつ添カロし た。細胞をさらに 4時間培養した後、遠心処理により培養液を除去した。 DMSOを各 ゥエルに 150 /z Lずつ加えることにより、生成したホルマザン産物を溶解した。その溶 解液の吸光度を 540nmにて測定した。薬剤添加群の細胞増殖が薬剤非添加群の 細胞増殖の 50%となる薬剤濃度 (GI50値、 ngZmL)を算出し、抗細胞活性とした。 結果を表 1に示す。本発明の化合物は薬剤耐性株を含む癌細胞株に対し、有意な 抗腫瘍効果を示した。
[表 1]
Figure imgf000308_0001
(試験例 2)
マウス（C57BLZ6) (日本チヤ一ルスリバ一）に B16メラノーマ BL6 (Cancer Res . Poste, G. , Fidler, I. J.ら、 1980 ;40 : 1636 ;Bioorg. Med. Chem. Lett. Ta keda, Y.ら、 2003 ; 13 : 185— 190)または P—gpを発現する組織球腫である M50 76 (財団法人癌研究会より入手)を皮下移植した。 B16メラノーマ BL6の場合は移植 4日後、 M5076の場合は移植 8〜10日後、 0. 5%カルボキシメチルセルロースナト リウム水溶液に懸濁または EtOH :Tween80： 5% Glucose = 5 : 5 : 90 (v/v%)に 溶解した試験化合物を経口投与 (po)または静脈内投与 (iv)した。 B16メラノーマ B L6の場合は投与の 10日後、 M5076の場合は投与の 8〜10日後、マウスを解剖し、 腫瘍重量を測定した。抗腫瘍効果は次の式で算出した。
[1 （化合物投与群の平均腫瘍重量 Z溶媒投与群の平均腫瘍重量) ] X 100
[0700] 58%以上の抗腫瘍効果が得られた場合を有効とし (Int. J. Cancer, 1989 ;43 : 6 37— 44)、有効性が得られる最大耐量 (MTD、死亡例が出現しない最大の投与量 、 mg/kgおよび最, J、¾タカ用直、 minimum effective dose： MED、 mg/kg)を それぞれ求めた。治療係数を、式 MTDZMEDにより、算出した。
結果を表 2に示す。 NDは試験をしていないことを示す。有効用量域とは、 MEDか ら MTDまでの範囲を表す。
[0701] [表 2]
B16メラノーマ BL6 5076 po po
有効用量域 有効用量域 有効用量域 有効用量域
治療係数 治療係数 治療係数 治療係数
WO01 /271 15
5.88-12.0 2.0 4.12-12.0 2.9 8.40 1.0 8,40 1.0 実施例 7の化合物
実施例 1の化合物 8.61-25.0 2 9 ND ND ND ND ND ND 実施例 2の化合物 6.71-19.6 2.9 7.21-21.0 2.9 13.7-28 2.0 14.7 .0 実施例 5の化合物 14.7-87,6 6.0 ND ND 30.0 1.0 ND ND 実施例 6の化合物 9.10-38.0 4.2 ND ND 18.6-38.0 2.0 ND ND 実施例 8の化合物 ひ 3— 3ひ 0 2,9 ND ND 21 .0-30.0 ..4 ND ND 実施例 9の化合物 10.3-61 3 6 0 ND ND ND ND ND ND 実施例 11の化合物 7.07-420 5.9 ND ND ND ND ND ND 実施例 12の化合物 1 1 ,6-48.0 4, 1 ND ND ND ND ND ND 実施例 21の化合物 7.63-45.0 5.9 ND ND ND ND ND ND 実施例 22の化合物 8.40-35.0 4.2 5.88-35.0 60 17.2-35 2.0 12.0-24,5 2.0 実施例 23の化合物 206-60.0 2.9 ND ND ND ND ND ND 実施例 28の化合物 13.2-55 0 4,2 ND ND ND ND ND ND 実施例 31の化合物 8.82-18.0 2,0 3.43-10.0 2.9 ND ND 10,0 1.0 実施例 34の化合物 ND ND 10,1 - 42.0 4.2 ND ND ND ND 実施例 37の化合物 14.7-30.0 2.0 7.21-30.0 4.2 ND ND 14.7-21.0 1 .4 実施例 40の化合物 ND ND 5.52-23.0 4.2 ND ND ND ND 実施例 41の化合物 8.58-25.0 2.9 5.29-22,0 4 2 ND ND 17,5-25.0 1 ,4
[0702] (試験例 3)
各化合物の日本薬局方崩壊試験法第 1液 (以下、第 1液と称する。塩化ナトリウム 2 . 00gに塩酸 7mLおよび水をカ卩えて溶かし lOOOmLとした溶液。 pHl . 2)および日 本薬局方崩壊試験法第 2液 (以下、第 2液と称する。リン酸二水素カリウム 6. 80gに 0 . 2molZL水酸化ナトリウム溶液 118mLをカ卩え、水をカ卩えて溶かし lOOOmLとした 溶液。 pH6. 8)に対する溶解度を求めた。
[0703] 試験化合物を lOmMになるように 100% ジメチルスルホキシド（DMSO)で溶解し 、その 50 Lを凍結乾燥した。凍結乾燥した試験化合物に 250 Lの第 1液または 第 2液を添加し、室温遮光下にて 12時間以上保存した後、フィルタ濾過（0. Ί μ χη) を行った。濾液を 90 μ L取り、 50% DMSO (90 μ L)を加え 2倍希釈溶解度サンプ ルとした。また、 2倍希釈溶解度サンプルを 20 μ L取り、 50% DMSO ( 180 μ を 加え 20倍希釈溶解度サンプルとした。試験サンプルの溶解度は、得られた希釈溶解 度サンプルを高速液体クロマトグラフィーを用いて定量することにより求めた。
結果を、表 3に示す。
[表 3] 溶解度 ( g/mL)
pH 12 pH 68
パクりタキセル ぐ 4 ぐ 4
WO01/27115
760~950 36
実施例 7の化合物
実施例 1の化合物 1200 170 実施例 2の化合物 1100 170 実施例 5の化合物 1000 140 実施例 6の化合物 690 87 実施例 8の化合物 600 10 実施例 9の化合物 1400 130 実施例 11の化合物 1300 170 実施例 12の化合物 1100 92 実施例 21の化合物 >1000 150 実施例 22の化合物 1100 85 実施例 23の化合物 1400 360 実施例 28の化合物 1300 18 実施例 31の化合物 1000 160 実施例 34の化合物 830 310 実施例 37の化合物 670 210 実施例 40の化合物 1000 150 実施例 41の化合物 910 370 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、薬剤耐性細胞を含む癌細胞に対して高!ヽ抗腫瘍効果を示す ので、強力な抗癌剤として用いることができる。さらに、本発明の化合物は有効用量 域が広いため、至適用量と MTDの乖離を図ることができ、副作用が出にくい安全な 抗癌剤として用いることができる。

Claims

請求の範囲 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000313_0001
[式中、 X1および X2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァ ノ基、カルボキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルコキシカルボ-ル 基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ-ル基 、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいフエ-ル基、置 換基を有して 、てもよ 、アルカノィル基、置換基を有して!/、てもよ！/、力ルバモイル基、 置換基を有して 、てもよ 、力ルバモイルォキシ基、置換基を有して!/、てもよ 、アルキ ルスルホニル基、置換基を有していてもよいアミノスルホ -ル基、置換基を有していて もよぃァミノ基、または 4〜6員の飽和複素環基を示す力、あるいは
X1と X2は、一緒になつて、ォキソ基または =N— OY基 (ここで、 Yは、水素原子また は置換基を有していてもよいアルキル基を示す。）を形成するか、または、 X1と X2が結 合する環上の炭素原子とともに、スピロ型もしくは縮合型に結合する 4〜6員の飽和 炭化水素環、スピロ型もしくは縮合型に結合する 5もしくは 6員の飽和複素環を形成 してもよいことを示し、
R1は、置換基を有していてもよいフエ-ル基を示し、
R2は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ- ル基、または置換基を有して 、てもよ 、アルコキシ基を示し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、または置換基を有していてもよいアルコ キシ基を示し、
R4は、水素原子または置換基を有して 、てもよ 、アルキル基を示し、
Z1および Z2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有 して 、てもよ 、アルコキシ基、または置換基を有して 、てもよ 、アルキル基を示し、 Z3は、シァノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい ァルケ-ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよい フエ-ル基、または置換基を有して 、てもよ 、4〜6員の飽和もしくは不飽和の複素 環基を示し、
Z4は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァルケ- ル基、置換基を有していてもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよいフエ-ル 基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していてもよい 5もしくは 6 員の芳香族複素環基、または置換基を有して 、てもよ 、アルコキシ基を示し、 さらに、次の式（2)
[化 2]
Figure imgf000314_0001
で示す部分構造の 6位と 7位は、二重結合となってもよいことを示す (ただし、当該部 分が二重結合のときには、 R3は、水素原子である。 ) o ]
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[2] X1および X2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シァノ基、置 換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換 基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基、置換基を有して!/、てもよ 、力ルバモイルォキ シ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホ-ル基、または置換基を有していて もよぃァミノ基である力、あるいは、 X1および X2力 一緒になつて、 =N— OY基（ここ で、 Yは、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。）である、請 求項 1に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[3] R2が置換基を有していてもよいアルキル基である、請求項 1または 2のいずれ力 1項 に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[4] R3が水素原子である、請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、または それらの溶媒和物。
[5] R4が水素原子である、請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、または それらの溶媒和物。
[6] Z1が、水酸基である、請求項 1〜5のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、または それらの溶媒和物。
[7] Z2が、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基である、請求項 1〜6の いずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[8] Z3が、置換基を有して!/、てもよ 、アルキル基、または置換基を有して 、てもよ 、4〜6 員の飽和もしくは不飽和の複素環基である、請求項 1〜7のいずれか 1項に記載の化 合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[9] Z4が、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ル基または置換基を有して 、てもよ 、アルコ キシ基である、請求項 1〜8のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれら の溶媒和物。
[10] 式（2)で示す部分構造の 6位と 7位が一重結合である、請求項 1〜9のいずれか 1項 に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[11] 一般式 (3)
[化 3]
Figure imgf000315_0001
(式中、 X1、
Figure imgf000316_0001
〜 、および zi〜Z4は、前記と同義である。）で表される絶対配置 を有する請求項 1〜10に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[12] 請求項 1〜11のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を 有効成分とする医薬。
[13] 請求項 1〜11のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を 有効成分とする抗癌剤。
[14] 請求項 1〜11のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物、 および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[15] 請求項 1〜： L 1のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の
、医薬製造のための使用。
[16] 請求項 1〜： L 1のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の
、抗癌剤製造のための使用。
[17] 請求項 1〜11のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を 投与することを特徴とする癌の治療方法。
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