WO2007036083A1 - Dérivés acryliques d’indolyle et leur utilisation dans la préparation d’un agent immunosuppresseur de ceux-ci - Google Patents

Dérivés acryliques d’indolyle et leur utilisation dans la préparation d’un agent immunosuppresseur de ceux-ci Download PDF

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WO2007036083A1
WO2007036083A1 PCT/CN2005/002395 CN2005002395W WO2007036083A1 WO 2007036083 A1 WO2007036083 A1 WO 2007036083A1 CN 2005002395 W CN2005002395 W CN 2005002395W WO 2007036083 A1 WO2007036083 A1 WO 2007036083A1
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hydrogen atom
formula
independently
pharmaceutically acceptable
alkyl
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PCT/CN2005/002395
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Song Li
Xinhua He
Zhibing Zheng
Yan Li
Beifen Shen
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Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61P37/02—Immunomodulators
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    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Definitions

  • the present invention relates to an oxime acrylic acid derivative, a geometric isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the compound.
  • the present invention also relates to the use of said compounds for the preparation of a medicament for the prevention of organ transplant rejection and for the prevention and/or treatment of certain autoimmune diseases such as rheumatoid, psoriasis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus and the like. Background technique
  • CD4 plays a very important role in immune rejection and some autoimmune diseases such as rheumatism, rheumatoid, psoriasis, and multiple sclerosis.
  • CD4 is a single-chain transmembrane glycoprotein expressed on Th cells.
  • Human CD4 has a molecular weight of 55 kDa and consists of 435 amino acid residues with 374, 21 and 40 amino acid residues in the extracellular, transmembrane and cytosol, respectively.
  • the extracellular domain is a member of the IgSF, two N-linked glycosylation sites, and a total of four IgSF domains (D1 ⁇ D4) (Whi te, RAH, Mason, DW, 1978, J. Exp.
  • Dl and D3 are V-like regions, D3 has no disulfide bond, D2 and D4 are C2-like regions, D2 disulfide bonds are formed in the ⁇ -sheet, and characteristic hydrophobic membranes are formed.
  • the three serines (Ser408, ser415, se431) in the cytoplasmic region may be PKC substrates, and the cytoplasmic region CxcpJI motif is a site that binds to P561ck.
  • CD4 molecule is distributed as a glycoprotein on the surface of CD4+ cells along with the distribution of CD4+ T cells, which is different in various organs.
  • CD4+ T cells are helper T cells (Th). Includes ThO, Thl and Th2 subpopulations.
  • CD4-positive cells include CD4 single positive cells (Th) and CD4 CD8 double positive immature T cells.
  • CD4 is also expressed in some B Cells, EBV-transformed B cells, and brain cells.
  • CD4+ T cells are involved in different types of rejection (Abbas AK et al, ed. Cel lular and Molecular Immunology, 3 rd ed., P 362-381, 1997.) The roles in various types of rejection are also different ( : Taneway C, et a l. P 115-162 Immunobiology, 4th ed.
  • CD4+ T cells In acute humoral rejection, vascular damage is predominantly caused by anti-MHC systems, The involvement of inflammatory CD4+ T cells contributes to vasculitis; in acute cellular rejection, the involvement of inflammatory CD4+ T cells/macrophages affects stromal cell damage; in chronic rejection, Mainly inflammatory CD4+ T cells/macrophage-associated chronic inflammation, leading to interstitial fibrosis, intravascular hardening of the graft. It can be seen that CD4+ T cells are involved in various types of immune rejection reactions. Binding to MHC class II molecules after CD4 dimerization or oligomerization is one of the key conditions for CD4+ T cell activation to participate in immune rejection (Gould DS and Auchinc los s H.
  • Autoimmune disease is a disease state caused by the immune response of the body's immune system to its own components (Zhu Y, Bao L, Zhu S, Chen Z, et al Exp Neurol 2002 Sep; 1.77 (1): 314-20), Autoantibodies and/or autoreactive T lymphocyte-mediated immune responses to autoantigens.
  • the activation of T cells requires stimuli, and the formation of TCR and antigen peptide-MHC molecular complexes is one of the key signals.
  • the binding of CD4 molecules to MHC class I I molecules is an important condition for their stability during the formation of this complex.
  • CD4 inhibitors can selectively inhibit the formation of active forms of CD4 molecules or block the binding of CD4 to MHC class 11 molecules, thereby failing to form stable TCR and antigen peptide-MHC molecular complexes, resulting in T A key signal in the dual-signal stimulation required for cell activation is incapable, so autoantibodies and/or autoreactive tau lymphocyte-mediated immune responses to autoantigens cannot occur, so CD4 inhibitors can be applied to autoimmune diseases. Such as rheumatoid, psoriasis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus and other prevention and treatment. Since the above link is a common link between the autoantigen and the immune response elicited by the foreign antigen, CD4 inhibitors have an effect on both transplant rejection and autoimmune diseases. Summary of the invention
  • the object of the present invention is to find and develop a compound capable of selectively inhibiting the formation of an active form of a CD4 molecule or blocking the binding of a CD4 molecule to an MHC-11 molecule to achieve immunosuppressive action.
  • the present inventors have found through research that a compound represented by the following Formula I can act on a CD4 molecule and thus has an immunosuppressive effect, which can be used for anti-immunological rejection in organ transplantation and prevention and/or treatment of certain autoimmune diseases such as Rheumatism, psoriasis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, etc.
  • one aspect of the invention relates to an acrylic acid derivative of the formula I, a geometric isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof:
  • R1 is a hydrogen atom CrC ?, ( ⁇ -decanoyl, C 7 anthraquinone, benzyl
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group of d-, a nitro group, a carboxyl group, -NR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group of dC 7 ;
  • X is or N.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula I or a geometric isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • a further aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I, a geometric isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, which comprises the substitution of a substituted or unsubstituted 3-indene acrylic acid with the corresponding aromatic amine, heteroarylamine
  • the reaction is carried out in a suitable solvent.
  • a further aspect of the invention relates to at least one compound of formula I, or a geometric isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, for use in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of rejection or autoimmune diseases in organ transplantation the use of.
  • hydrazine derivative of the formula I a geometric isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof:
  • R1 is a hydrogen atom, dC 7 pit group, dC 7 acyl group, d-C 7 alkoxy acyl group, benzamidine ' ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ iJi. ⁇ h ⁇ - ⁇ . - ⁇ . AA -i A . . ⁇ . -NR4R5, wherein R4 and R5 are each independently a hydrogen atom or a wide C C 7 alkyl group;
  • X is or N.
  • a preferred embodiment of the invention relates to an acrylic acid derivative of the formula I, a geometric isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof:
  • R1 is a hydrogen atom
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, dC 7 alkyl, nitro, carboxy, -NR 4 R 5 wherein R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group of dC;
  • X is (:! or N.
  • Another preferred embodiment of the invention relates to an acrylic acid derivative of the formula I, a geometric isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof:
  • R 4 and R 5 are each independently Is a hydrogen atom or an alkyl group of dC 7 ;
  • R 3 is a hydrogen atom, CrC 7 fluorenyl, nitro, carboxy, -NR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group of dC 7 ;
  • X is ( ⁇ or N.
  • Another preferred embodiment of the invention relates to an acrylic acid derivative of the formula I, a geometric isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof:
  • R1 is a hydrogen atom
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, dC 7 fluorenyl, -NR 4 R 5 , wherein R 4 and R 5 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group of dC 7 ;
  • X is ( ⁇ or N.
  • a still further preferred embodiment of the invention relates to a formula I oxime acrylic acid derivative, a geometric isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof:
  • Rl is a hydrogen atom.
  • R2 is a hydrogen atom, dC 7 alkyl, - NR4R5, wherein R4 and R5 are each independently a hydrogen atom or a C alkyl group "C 7 a;
  • R3 is a hydrogen atom, dC 7 alkyl, nitro, carboxyl, - NR4R5, wherein R4 and R5 are each independently a hydrogen atom or an alkyl dC 7;
  • X is CH.
  • the compound of formula I of the present invention is a compound selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof:
  • pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include acid addition salts thereof with inorganic or organic acids, or inorganic base salts with alkali or alkaline earth metals. And an organic base salt formed with an organic basic compound or a basic amino acid.
  • the acid addition salts include, but are not limited to: hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, hydrogen phosphate, acetate, propionate Butyrate, oxalate, tridecyl acetate, adipate, alginate, lactate, citrate, tartrate, succinate, maleate, fumarate, Picrate, aspartate, gluconate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, besylate, p-toluenesulfonate and pamoate; inorganic base salt Including but not limited to: ammonium salts, sodium salts, potassium salts, calcium salts and magnesium salts, organic base salts such as dicyclohexylamine,
  • N-methyl-D-glucosamine salt and arginine salt and lysine salt and the like N-methyl-D-glucosamine salt and arginine salt and lysine salt and the like.
  • the compounds of the invention may be used in the treatment of diseases or conditions including, but not limited to, the following: anti-allogeneic rejection in organ transplantation and certain autoimmune diseases such as: multiple sclerosis, rheumatoid, systemic lupus erythematosus Wait.
  • the pharmaceutical composition of the compound of the present invention can be administered in any of the following ways: oral, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, buccal administration, vaginal administration, topical administration, parenteral administration such as subcutaneous, intravenous, Intramuscular, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intrasternal and intracranial injection or input, or by means of an explant reservoir.
  • oral administration, intraperitoneal or intravenous administration is preferred.
  • the compounds of the present invention can be formulated into any orally acceptable formulation including, but not limited to, tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • carriers which are generally used for tablets include lactose and corn starch, and a lubricant such as magnesium stearate may also be added.
  • Diluents commonly used in capsule preparations include lactose and dried corn starch.
  • Aqueous suspension formulations are usually prepared by admixing the active ingredient with suitable emulsifying and suspending agents. If desired, some sweeteners, fragrances or colorants may be added to the above oral formulations.
  • the compounds of the invention When administered rectally, the compounds of the invention will generally be in the form of a suppository which may be prepared by admixing the drug with a suitable non-irritating excipient.
  • the excipient exhibits a solid state at room temperature and melts at the rectal temperature to release the drug.
  • Such form Agents include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycol.
  • the compounds of the present invention can be formulated into different topical preparations according to different affected faces or organs. Specifically, the following description is as follows:
  • the compound of the present invention can be formulated into a preparation form of a micronized suspension or solution, and the carrier used is an isotonic pH of sterile saline, which may or may not be preserved.
  • An agent such as a benzyl alkoxide is chlorinated.
  • the compound can also be formulated into a cream form such as a vaseline cream.
  • the compounds of the invention When applied topically to the skin, the compounds of the invention may be in the form of a suitable ointment, lotion or cream preparation wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers usable herein for ointment preparations include, but are not limited to: mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; lotions or creams which may be used include, but are not limited to: Mineral oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl esters wax, hexadecene aryl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compound of the present invention can be formulated into a rectal suppository preparation as described above or a suitable enema preparation, and a topical transdermal patch can also be used.
  • the compounds of the present invention can also be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile injectable aqueous or oily suspensions, or sterile injectable solutions.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils may be employed as a solvent or suspension medium such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • the dosage and method of use of the compounds of the invention depend on a number of factors, including the age, weight, sex, natural health, nutritional status of the compound, the strength of the compound, the time of administration, the rate of metabolism, the severity of the condition, and the diagnosis and treatment. The physician's subjective judgment P Youyi is used at a dose of 0,01-100 mg/kg body weight/day.
  • Figure 1 shows the immunosuppressive effect of the compound of Example 1 of the present invention in the CD4 and MHC-II binding blocking assay. detailed description
  • Example 6 Cell line (HPB-ALL cells) mixed lymphocyte culture (MTT method) The immunosuppressive effect of the compound of Example 1 was examined.
  • the normal passaged HPB-ALL cells were resuspended in 10% FCS 1640 medium (purchased from GIBC0) at a concentration of 5 10 5 /ml and inoculated into a 96-well flat bottom plate, 50 ⁇ l/well;
  • the normal passaged Daudi cells were resuspended in 1040 FCS 1640 medium at a concentration of 2 x 107 ml, irradiated with 30 Gy of 60Co ⁇ -rays, and seeded in the same 96-well flat bottom plate, 50 ⁇ /well;
  • a gradient dilution (1 ⁇ , ⁇ and ⁇ ) of the compound of the present invention to be determined, ⁇ /well, a solvent control and a positive control cyclosporin A (CsA) at 5% C0 were added to each well.
  • Inhibition rate of compound on cell proliferation (solvent control group average 0D- Mean OD value of the drug-administered group) / average OD value of the model control group.
  • the results are shown in Table 1. The results show that the compounds of the present invention exhibit better immunosuppressive effects.
  • Example 1 336.30 1 ⁇ mol/L 10 ⁇ mol/L 100 ⁇ raol/L
  • Example 7 CD4 and MHC-II binding blocking assay (rosette assay) The immunosuppressive effect of the compound of Example 1 of the present invention was examined.
  • the CD4 gene (pEGFP/N1 expression vector cloned into green fluorescent protein) was transfected into HEK293 cells (an adherent cell) and red fluorescently stained with TRITC (Rhodime isothiocyanate) D dye-stained Daudi cell reaction expressing MHC class II molecules, 37 ° C, lh, the formation of rosettes under the microscope, if the formation of rosettes decreased after the addition of drugs, it means that the drug can inhibit the two molecules Adhesion between.
  • TRITC Rhodime isothiocyanate
  • the unadhered Daudi cells were gently washed away with 10% FCS in sputum medium, and twice, immediately observed under a fluorescent inverted microscope, photographed (see Figure 1), and counted.
  • the structure shows that the compound of Example 1 has an inhibition rate of 65,63 ⁇ 4 ⁇ 261 ⁇ 2 at a concentration of 100 ⁇ mol/L.

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Description

吲哚丙烯酸衍生物及其
用于制备免疫抑制剂的用途 技术领域
本发明涉及吲哚丙烯酸衍生物， 其几何异构体或可药用盐或 水合物， 它们的制备方法， 含有所述化合物的药物组合物。 本发 明还涉及所述化合物用于制备抗器官移植排斥反应以及预防和 / 或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、 牛皮癣、 多发性硬化症、 系 统性红斑狼疮等疾病的药物的用途。 背景技术
近来的研究表明， CD4 在免疫排斥反应以及一些自身免疫疾 病如风湿、 类风湿、 牛皮癣、 多发性硬化症中扮演着非常重要的 角色。 CD4为单链跨膜糖蛋白， 表达于 Th细胞之上。 人 CD4分子 量为 55kDa，由 435 氨基酸残基组成， 胞膜外、 跨膜区、 胞浆内 分别有 374、 21和 40 个氨基酸残基。胞膜外区结构属 IgSF成员， 两个 N-连接糖基化位点， 共有四个 IgSF 结构域 （D1 ~ D4 ) (Whi te, R. A. H. , Mason, D. W. , 1978, J. Exp. Med. 148, 664-673) , 其中 Dl和 D3为 V样区， D3无二硫键， D2和 D4为 C2样区， D2 的二硫键是在 β片层中形成的， 还有特征性疏水穿膜功能区和一 短的伴有潜在丝氨酸磷酸化部位的胞浆功能区。 胞浆区的三个丝 氨酸（Ser408 , ser415， se431 )可能是 PKC底物， 胞浆区 CxcpJI 基序是与 P561ck结合的位点。 CD4分子作为 CD4+细胞表面的糖蛋 白随着 CD4+T细胞的分布而分布， 在各种器官中有所差异， 在外 周血和淋巴器官中， CD4+T细胞为辅助性 T细胞（Th ) , 包括 ThO, Thl和 Th2亚群。在胸腺中， CD4阳性细胞包括 CD4单阳性细胞（ Th ) 以及 CD4 CD8双阳性的不成熟 T细胞。 此外， CD4还表达于某些 B 细胞、 EBV转化的 B细胞以及脑细胞等。
在同种异基因移植排斥反应中， CD4+T 细胞参与了不同类型 的排斥反应 ( Abbas AK et al, ed. Cel lular and Molecular Immunology , 3 rd ed. , P 362-381, 1997. ) ， 其在各类排斥反 应 中 的角 色也有所不同 （ ： Taneway C, et a l. P 115-162 Immunobiology, 4th ed. ) ： 在急性体液排斥反应中， 以抗 MHC 系统导致血管损害为主， 同时在炎症 CD4+T细胞的效应机制参与 下， 导致血管炎； 在急性细胞性排斥反应中， 炎症性 CD4+T细胞 / 巨嗜细胞的效应机制的参与导致间质细胞损害； 在慢性排斥反应 中， 主要是炎症性 CD4+T细胞 /巨嗜细胞相关的慢性炎症，导致间 质纤维化， 移植物内血管硬化。 可见， 在各种类型的免疫排斥反 应中都有 CD4+T细胞的参与。 而 CD4二聚化或齐聚化后与 MHC-II 类分子的结合是 CD4+T细胞活化参与免疫排斥反应的关键条件之 一 ( Gould DS and Auchinc los s H. ， Immunology Today, 1999 (20) : 77-82. ；)。 因此， 抑制 CD4二聚化或齐聚化这一活性形 式的形成或阻断 CD4与 MHC-I I类分子的结合可以预防或抑制同种 异基因移植排斥反应。
自身免疫疾病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而 导致的疾病状态 ( Zhu Y, Bao L, Zhu S, Chen Z, et a l Exp Neurol 2002 Sep; 1.77 (1) : 314-20 ) ， 由自身抗体和 （或） 自身应答性 T 淋巴细胞介导的对自身抗原发生免疫应答引起。 而 T细胞的活化 需要欢信号刺激， 其中， TCR与抗原肽- MHC分子复合物的形成是 关键的信号之一。 在该复合物的形成过程中， CD4分子与 MHC-I I 类分子的结合是其稳定的一个重要条件。 CD4 抑制剂可以选择性 地抑制 CD4分子活性形式的形成或阻断 CD4与 MHC- 11类分子的结 合， 从而不能形成稳定的 TCR与抗原肽 -MHC分子复合物， 导致 T 细胞活化所需要的双信号刺激中的一个关键信号无能， 因而自身 抗体和 （或） 自身应答性 τ淋巴细胞介导的对自身抗原发生免疫 应答不能发生，故 CD4抑制剂可以应用于自身免疫疾病如类风湿， 牛皮癣， 多发性硬化症， 系统性红斑狼疮等的预防和治疗。 由于 上述环节是自身抗原和外来抗原引发的免疫反应的一个共同环 节， 故 CD4抑制剂对移植排斥反应和自身性免疫疾病皆有作用。 发明内容
本发明的目的在于寻找并开发能够选择性地抑制 CD4分子活 性形式的形成或阻断 CD4分子与 MHC- 11类分子结合从而实现免疫 抑制作用的化合物。
本发明人经过研究发现，下列通式 I 所表示的化合物可作用 于 CD4分子因而具有免疫抑制作用， 其可用于器官移植中的抗免 疫排斥反应以及预防和 /或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、牛皮 癣、 多发性硬化症、 系统性红斑狼疮等。
因此， 本发明的一方面涉及式 I吲哚丙烯酸衍生物， 其几何 异构体或其可药用盐或水合物：
Figure imgf000005_0001
I 其中：
R1 是氢原子 CrC?貌基， （^- 垸酰基， C7垸氧醜基， 苄 R2和 R3各自独立地为氢原子， d- 的烷基， 硝基， 羧基， -NR4R5,其中 R4和 R5各自独立地为氢原子或 d-C7的烷基；
X是 或 N。
本发明的另一方面涉及药物组合物， 其包括至少一种通式 I 化合物或其几何异构体或其可药用盐或水合物以及一种或多种药 用载体或赋形剂。
本发明的再一方面涉及式 I化合物、 其几何异构体或其药用 盐或水合物的制备方法， 其包括使取代或未取代的 3-吲哚丙烯酸 与相应的芳胺、 杂芳胺在合适的溶剂中进行反应。
本发明的另^"方面涉及至少一种式 I化合物、 或其几何异构 体或其可药用盐或水合物用于制备预防和 /或治疗器官移植中的 排斥反应或自身免疫疾病的药物的用途。
在本发明的一个实施方式中涉及式 I吲哚丙烯酸衍生物， 其 几何异构体或其可药用盐或水合物：
Figure imgf000006_0001
其中：
R1 是氢原子， d-C7坑基， d-C7 ^酰基， d- C7烷氧酰基， 苄 Ό 'Ι β^ άι ^ ^ iJi. ^h ^- Γ. -Γ. AA -i A . . Λ . -NR4R5,其中 R4和 R5各自独立地为氢原子或 C广 C7的烷基；
X是 或 N。
本发明的一个优选实施方式涉及式 I吲哚丙烯酸衍生物， 其 几何异构体或其可药用盐或水合物：
Figure imgf000007_0001
其中：
R1是氢原子；
R2和 R3各自独立地为氢原子， d-C7烷基，硝基， 羧基， -NR4R5 其中 R4和 R5各自独立地为氢原子或 d-C 的烷基；
X是（：！！或 N。
本发明的另一个优选实施方式涉及式 I吲哚丙烯酸衍生物， 其几何异构体或其可药用盐或水合物：
Figure imgf000007_0002
-C7烷基， - NR4R5,其中 R4和 R5各自独立地 为氢原子或 d-C7的烷基；
R3是氢原子， CrC7焼基， 硝基， 羧基， -NR4R5,其中 R4和 R5各自独立地为氢原子或 d-C7的烷基；
X是（^或 N。
本发明另一个优选的实施方式涉及式 I吲哚丙烯酸衍生物， 其几何异构体或其可药用盐或水合物：
Figure imgf000008_0001
其中：
R1是氢原子；
R2和 R3各自独立地为氢原子， d-C7垸基， -NR4R5,其中 R4 和 R5各自独立地为氢原子或 d-C7的烷基；
X是（^或 N。
本发明更进一步的优选实施方式涉及式 I 吲哚丙烯酸衍生 物， 其几何异构体或其可药用盐或水合物：
Figure imgf000008_0002
Rl是氢原子。
R2是氢原子， d-C7烷基， - NR4R5,其中 R4和 R5各自独立地 为氢原子或 C " C7的烷基；
R3是氢原子， d-C7烷基， 硝基， 羧基， - NR4R5,其中 R4和 R5各自独立地为氢原子或 d- C7的烷基；
X是 CH。
更优选地，本发明式 I化合物为选自以下的化合物或其药用盐 或水合物：
( E ) - ( 1-氢吲哚 -3-基 ) -N- ( 2-甲氨基 -5-硝基苯基 )丙烯酰胺；
(E) - ( 1-氢吲哚 - 苯基） 丙烯酰胺;
(E) - ( 1-氢吲哚 - ） 丙烯酰胺;
Figure imgf000009_0001
(B) - (1-氢吲味 -3-基） -N- ( 3-硝基苯基） 丙烯酰胺; _
Figure imgf000010_0001
( E ) - ( 1-氢吲哚 -3-基 ) - N- ( 4_甲基苯基） 丙烯酰胺
Figure imgf000010_0002
本发明式 I化合物可通过下面的反应路线制备:
Figure imgf000010_0003
具体而言，使式 I I化合物与式 I I I化合物在氯化亚砜或 N, N 二环己基碳二亚胺（DDC)存在奈件下，于 0- 150°C进行反应 0. 5-20 小时得到。
反应中所用到的原料式 II化合物和式 III化合物均为商购 (例如 Acros公司）可得。 根据本发明， 本发明化合物的可药用盐包括其与无机酸或有 机酸形成的酸加成盐，或与碱金属或碱土金属形成的无机碱盐以 及与有机碱性化合物或碱性氨基酸形成的有机碱盐。 所述的酸加 成盐包括但不限于： 盐酸盐， 氢溴酸盐， 氢碘酸盐， 硝酸盐， 硫酸盐， 硫酸氢盐， 磷酸盐， 磷酸氢盐， 乙酸盐， 丙酸盐， 丁 酸盐， 草酸盐， 三曱基乙酸盐， 己二酸盐， 藻酸盐， 乳酸盐， 柠檬酸盐， 酒石酸盐， 琥珀酸盐， 马来酸盐， 富马酸盐， 苦味 酸盐， 天冬氨酸盐， 葡糖酸盐， 苯甲酸盐， 甲磺酸盐， 乙磺酸 盐， 苯磺酸盐， 对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐； 无机碱盐包括但 不限于： 铵盐、钠盐、 钾盐、钙盐和镁盐， 有机碱盐如二环己胺、
N-甲基- D-葡糖胺盐以及精氨酸盐和赖氨酸盐等。
如上所述，本发明化合物可以用于治疗包括但不限于以下的 疾病或病症： 器官移植中的抗异体排斥反应以及某些自身性免疫 疾病如： 多发性硬化症、 类风湿， 系统性红斑狼疮等。
根据本发明， 本发明化合物的药用組合物可以以下面的任 意方式施用： 口服， 喷雾吸入， 直肠用药， 鼻腔用药， 颊部用 药， 阴道用药， 局部用药， 非肠道用药如皮下， 静脉， 肌内， 腹膜内， 鞘内， 心室内， 胸骨内和颅内注射或输入， 或借助一 种外植储器用药。 其中优选口服、 腹膜内或静脉内用药方式。
当口服用药时， 本发明化合物可制成任意口服可接受的制 剂形式， 包括但不限于片剂， 胶嚢， 水溶液或水悬浮液。 其中， 片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉， 另外也可加入润滑剂 如硬脂酸镁。 胶嚢制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀 粉。 水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂 混合使用。如果需要， 以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂， 芳香剂或着色剂。
当直肠用药时， 本发明化合物一般可制成栓剂的形式， 其通 过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。 该赋形剂在 室温下呈现固体状态， 而在直肠温度下熔化释出药物。 这类赋形 剂包括可可脂、 蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时， 特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官， 如眼睛， 皮肤或下肠道神经性疾病时， 本发明化合物可根据不同 的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式， 具体说明如下： 当眼部局部施用时， 本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或 溶液的制剂形式， 所使用载体为等渗的一定 pH 的无菌盐水， 其 中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。 此外对于眼用， 也 可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时， 本发明化合物可制成适当的软膏， 洗剂 或霜剂制剂形式， 其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体 中。 这里软膏制剂可使用的载体包括但不限于: 矿物油， 液体凡 士林， 白凡士林， 丙二醇， 聚氧化乙烯， 聚氧化丙烯， 乳化蜡 和水； 洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 脱水 山梨糖醇单硬脂酸酯， 吐温 60， 十六烷酯蜡， 十六碳烯芳醇， 2- 辛基十二烷醇， 苄醇和水。
当下肠道局部施用时， 本发明化合物可制成如上所述的直 肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式， 另外也可使用局部透皮贴 剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药， 包括无菌注射 水或油悬浮液， 或无菌注射溶液。 其中， 可使用的载体和溶剂包 括水， 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外， 灭菌的非挥发油也 可用作溶剂或悬浮介质， 如单甘油酯或二甘油酯。 另外需要指出， 本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多 因素， 包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养状况、 化合物的活性强度、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重程度以及诊 治医师的主观判断 P 优逸的使用剂量介于 0,01-100 mg/kg体重 /天 附图说明
图 1显示了本发明实施例 1化合物在 CD4与 MHC-II结合阻断 试验中的免疫抑制作用。 具体实施方式
下面的实施例意在说明本发明， 对本发明不构成任何限制。 化合物熔点由 RY-1型熔点仪测定， 温度计未经较正。 1HNMR 由 ARX- 400 NMR 仪测定。 质镨由 VG-ZabSpec MS 仪测定。 所有 反应用溶剂未注明都经标准化预处理。 实施例 1: (E) - ( 1 -氢吲哚- 3-基） - N- ( 2-曱氨基 -5-硝基 苯基） 丙烯酰胺
方法一：
将 3-吲哚丙烯酸溶于无水四氢呋喃， 再向其中加入 N， N-二 环己基碳二亚胺 （DCC) ， 2-曱氨基 -5-硝基苯胺， 室温反应 24 小时， 过滤， 滤液浓缩的橙色固体， 柱层析得产物 （E) - ( 1 -氢 吲哚 -3-基） - N- ( 2-甲氨基 -5-硝基苯基） 丙烯酰胺。
'H-NMR (400MHz, DMS0) δ (ppm)： 11.7(s, 1H)， 9.28(s，lH)， 8.36 (d, 1H)， 8.01-7.98 (m, 2H)， 7.87-7.86 (d, 1H)， 7.81—7.77 (d， 1H)， 7, 47-7.49 (ra, 1H)， 7.21-7.24 (m, 2H) , 6.89-6.85 (d, 1H) , 6.67-6.74 (m, 2H)， 2.89 (s, 3H) ; MS (EI) m/z: 317 (M+l).
方法二：
将 3-吲哚丙烯酸溶于三氯甲烷， 加入氯化亚砜， 回流 3- 5小 时， 减压除去溶剂， 向残余物加入二氯甲烷， 搅拌使溶解， 再加 入 2-甲氨基 -5-硝基苯胺和适量的吡啶， 室温反应 3-5 小时， 过 滤， 滤液减压除去溶剂， 残余物经柱层析得（ E ) - ( 1-氢吲哚 -3- 基） -N- ( 2 -甲氨基- 5-硝基苯基） 丙烯酰胺。 实施例 2 (E) - ( 1-氢吲哚 -3-基） ( 4-甲氧基苯基） 丙烯酰 胺
按实施例 1 方法一制备该化合物， 采用 3-吲哚丙烯酸与 4- 甲氧基基苯胺反应， 得到标题化合物， 收率： 60.94%。
^-NMR (400MHz, DMSO) δ (ppm)： 11.5 (s, 1H)， 9.82 (s, 1H)， 7.94-7.96 (m， 1H)， 7.79-7.80 (d, IH) , 7.72-7.76 (d, IH) ,
7.61-7.63 (d, 2H)， 7.46-7.48 (dd, IH) , 7.19-7.22 (m， 2H)，
6.91-6.89(ra,2H), 6， 80- 6.76 (d， 1H)， 3.73(s, 3H) ; MS (EI) m/z: 293 (M+l). 实施例 3 ( E ) - ( 1-氢吲哚 -3-基） -N- ( 2-吡啶基 ) 丙烯酰胺 按实施例 1 方法一制备该化合物， 采用 3-吲哚丙烯酸与 2- 氨基吡啶反应， 得到标题化合物， 收率： 40.94%。
'H-NMR (400MHz, DMSO) δ (ppm)： 11.6 (s, IH), 10.5 (s, IH) ,
8.32-8.33 (m， IH)， 8.26-8.28 (d, IH)， 8.04-8.06 (m, IH)，
7.76-7.85 (m，3H)， 7.46-7.48 (m, IH) , 7.19—7.23 (m， 2H)，
7.07-7.08 (ra, IH), 7.03 (s, IH) ; MS (EI) m/zr. 264 (M+l). 实施例 4 (E) - ( 1-氢吲哚 -3-基） -N- ( 3-硝基苯基） 丙烯 酰胺
按实施例 1 方法一制备该化合物， 釆用 3-吲哚丙烯酸与 3- 硝基苯胺反应， 得到标题化合物， 收率： 30.94%。
^-NMR (400MHz, DMSO) δ (ppm)： 10.1 (s, 1H)， 9.30(s，lH)，
8.57 (s, IH), 8.00-8.10(m, 3H) , 7.55(d, IH), 7.50 (m, 1H)， 7.10-7.22(m, 4H), 6.84 (d, IH); MS (EI) m/zr. 293 (M+l). 实施例 5 (E) - ( 1-氢吲哚 -3-基） -N- ( 4-甲基苯基） 丙烯 酰胺
按实施例 1方法一制备该化合物， 采用 3-吲哚丙烯酸与 4- 甲基苯胺反应， 得到标题化合物， 收率： 52.94%。
^-NMR (400MHz, DMS0) δ (ppm)： 11.5 (s, 1H), 9.80 (s, 1H)， 7.84-7.86 (m, 1H)， 7.69-7.60 (d, 1H)， 7.52-7.56 (d, 1H) , 7.46-7.48 (dd, 1H)， 7.41-7.43 (dd, 2H)， 7.10-7.12 (dd, 2H)， 6.91-6.89(ra, 2H) , 6.80-6.76 (d, 1H)， 2.35 (s, 3H) ; MS (EI) m/zr. 277 (M+l). 实施例 6: 细胞系（HPB-ALL细胞）混合淋巴细胞培养（MTT法） 考察实施例 1化合物的免疫抑制作用
将正常传代的 HPB-ALL细胞重悬于 10%FCS的 1640培养基（购 于 GIBC0公司）中，调整浓度为 5 105/ml,接种于 96孔平底板中， 50 μ 1/孔； 将正常传代的 Daudi细胞重悬于 10%FCS的 1640培养 基中，调整浓度为 2 x 107ml，用 30Gy的 60Co γ射线进行照射后， 接种于上述同一 96孔平底板中， 50 μ ΐ/孔； 同时在各孔中加入梯 度稀释（ 1μιη， ΙΟμιη和 ΙΟΟμιη) 的待测定的本发明实施例 1化 合物， ΙΟμ Ι/孔， 设溶剂对照和阳性对照环孢菌素 A(CsA) , 于 5%C02， 37°C细胞培养箱培养 48 小时， 每孔加入 MTT(5mg/ml) 10 μ ΐ，震荡 3~ 5分钟后，置 5% C02，37°C细胞培养箱继续培养 4~ 6 小时， 每孔加入含 0.01N盐酸的 10%SDS 10()y l， 震荡 3~ 5分钟 后， 置于 5%C02， 37°C细胞培养箱继续培养过夜， 次日于酶联仪上 测定 570nm的光密度值。 根据光密度值得到化合物对细胞增殖作 用的抑制率。
化合物对细胞增殖作用的抑制率 = (溶剂对照组平均 0D- 给药组平均 0D值） /模型对照组平均 OD值。 结果见表 1。 结果显 示， 本发明化合物呈现较好的免疫抑制作用。
Figure imgf000016_0001
化合物 分子量 抑制率（½)
实施例 1 336.30 1 μ mol/L 10 μ mol/L 100 μ raol/L
27.09 ± 3.81 32.82 ±4, 59 41.31 ± 5.45 环孢菌素 A 1202.60 lnmol/L 10nmol/L 100nmol/L
44.04 + 5.78 50.10± 6.91 62.13 ± 7.48 实施例 7. CD4与 MHC-II结合阻断试验（玫瑰花环试验） 考 察本发明实施例 1化合物的免疫抑制作用
原理： 将 CD4基因 （已克隆到含绿色荧光蛋白的 pEGFP/Nl表 达载体）转染入 HEK293细胞（一种贴壁细胞），再与经 TRITC (四 曱基异硫氰酸罗丹明）红色荧光染料染色的表达 MHC-II类分子的 Daudi 细胞反应， 37°C， lh, 在镜下观察玫瑰花结的形成， 若加 入药物后玫瑰花结的形成减少， 则说明药物能够抑制两种分子之 间的粘附作用。
方法： 将 2 X 107ml 293/CD4细胞接种到 24孔板， 0.5ml/孔， 于 37。C， 5°/。C02培养至 85%融片（ >18h)。再将 Daudi细胞用 TRITC 染料（终浓度 25 g/ml) 染色， 37。C, 5%C02孵育 lh。 染色后， 用 10%FCS的 1640培养基洗涤 Daudi细胞二次， 调整细胞浓度为 2x l07ml。 然后将（ 3) 中的细胞加入（ 1 ) 中， 0.5ml/孔， 于 37 °C， 5%C02培养 lh, 同时加入待测化合物。 用含 10%FCS 的 ΙΜΟ 培养基轻轻洗去未粘附的 Daudi细胞， 重复两次， 立即在荧光倒 置显微镜下观察， 拍照 （见附图 1) , 计数。 结构显示实施例 1 化合物在 100 μ mol/L浓度下， 抑制率为 65，63 ±4·26½。

Claims

权 利 要 求
1. 式 I吲哚丙烯酸衍生物，其几何异构体或其可药用盐或水合物:
Figure imgf000017_0001
其中：
R1是氢原子， d-C? ^基， d-C7烷酰基， d- C7烷氧酰基， 苄基； 11^和 R3各自独立地为氢原子， d-C7的烷基，硝基， 羧基， - NR4R5, 其中 R4和 R5各自独立地为氢原子或 d-C7的烷基；
X是 CH或 N原子。
2. 权利要求 1的式 I吲哚丙烯酸衍生物， 其几何异构体或其可药 用盐或水合物：
其中：
R1是氢原子；
R2和 R3各自独立地为氢原子， d-C7烷基，硝基， 羧基， -NR4R5, 其中 R4和 R5各自独立地为氢原子或 d- C7的烷基；
X是 CH或 N原子。
3. 权利要求 1或 2的式 I吲哚丙烯酸衍生物， 其几何异构体或其 可药用盐或水合物：
其中：
R1是氢原子； R2是氢原子， d-C?烷基， - NR4R5，其中 R4和 R5各自独立地为氢 原子或 d-C^的烷基；
R3是氢原子， d-C?烷基， 硝基， 羧基， -NR4R5，其中 R4和 R5各 自独立地为氢原子， d- C7的烷基；
X是 CH或 N原子。
4. 权利要求 1或 2的式 I吲哚丙烯酸衍生物， 其几何异构体或其 可药用盐或水合物：
其中：
R1是氢原子；
R2和 R3各自独立地为氢原子， d- C7綻基， - NR4R5,其中 R4和 R5 各自独立地为氢原子或 d-C7的烷基；
X是 CH或 N原子。
5. 权利要求 1或 2的式 I吲哚丙烯酸衍生物， 其几何异构体或其 可药用盐或水合物：
其中：
R1是氢原子。
R2是氢原子， d-C7烷基， -NR4R5,其中 R4和 R5各自独立地为氢 原子或 d-C7的烷基；
R3是氢原子， d- C7烷基， 硝基， 羧基， - NR4R5,其中 R4和 R5各 自独立地为氢原子或 d-C?的烷基；
X是 CH。
6. 权利要求 1或 2的式 I吲哚丙烯酸衍生物， 其几何异构体或其 可药用盐或水合物选自：
( E ) - ( 1-氢吲哚 -3-基） - N- ( 2-甲氨基 -5-硝基苯基） 丙烯酰胺；
( E ) = ( 氢吲味- 3 -基） ( 4=曱氧基苯基） 丙烯酰胺；
( E ) - ( 1-氢吲哚 -3-基） -N- 吡啶基） 丙烯酰胺；
( E ) - ( 1-氢吲哚 -3-基） -N- ( 3-硝基苯基） 丙烯酰胺；以及 ( E ) - ( 1-氢吲哚 -3-基 ) - N- ( 4-甲基苯基） 丙烯酰胺。
7. 权利要求 1 的式 I化合物的制备方法， 该方法包括使式 I I所 示 3-吲哚丙烯酸与式 Ι Π 所示的芳香胺或杂芳胺在氯化亚砜或 N，N- 二环己基碳二亚胺存在条件下， 于 0-150 °C反应，得到式 I化合物：
Figure imgf000019_0001
8. 权利要求 1-6任一项所要求的化合物或其几何异构体或其可药 用盐或水合物用于制备预防或治疗器官移植中的排异反应和 /或自身 免疫疾病的药物的用途。
9. 权利要求 8的用途， 所述的自身免疫疾病为多发性硬化症、 系 统性红斑狼 、 牛皮癣或类风湿。
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