WO2007033781A1 - Verfahren zur herstellung von 2-arylcarbonylverbindungen, 2-arylestern und 2-arylnitrilen sowie ihrer heteroaromatischen analoga - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-arylcarbonylverbindungen, 2-arylestern und 2-arylnitrilen sowie ihrer heteroaromatischen analoga Download PDF

Info

Publication number
WO2007033781A1
WO2007033781A1 PCT/EP2006/008862 EP2006008862W WO2007033781A1 WO 2007033781 A1 WO2007033781 A1 WO 2007033781A1 EP 2006008862 W EP2006008862 W EP 2006008862W WO 2007033781 A1 WO2007033781 A1 WO 2007033781A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
optionally substituted
substituted
heteroaryl
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/008862
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Meudt
Sven Nerdinger
Bernd Lehnemann
Till Vogel
Victor Snieckus
Original Assignee
Archimica Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Archimica Gmbh filed Critical Archimica Gmbh
Priority to US12/064,482 priority Critical patent/US20080221350A1/en
Priority to EP06805693A priority patent/EP1937613A1/de
Publication of WO2007033781A1 publication Critical patent/WO2007033781A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/04—Substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • aryl- or heteroaryl-substituted carbonyl compounds and nitriles are a common structural motif in natural products, physiologically active compounds and chemical precursors.
  • their importance in modern organic synthesis is limited by limitations in the accessibility of these classes of compounds, especially if additional functionalities are included in the target structure.
  • the present process overcomes all of these problems and relates to a process for preparing 2-aryl or heteroarylcarbonyl (III) compounds by cross-coupling enolizable carbonyl compounds, nitriles and their analogs (II) with substituted aryl or heteroaryl compounds (I) , in the presence of a Bronsted base and a catalyst or precatalyst containing a.) a transition metal, a complex, salt or a compound of this transition metal from the group ⁇ V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Rh, Pd, Ir, Pt ⁇ , and b.) At least one sulfonated phosphine ligand in a solvent or solvent mixture according to Scheme 1,
  • the process according to the invention is characterized by the following advantages:
  • the catalyst activities achieved by the process according to the invention are very high, since the ligand is present in the reaction mixture as an anion and thus has particular electronic effects.
  • a fine-tuning of the electronic properties of the ligands according to the invention is possible by the possibility of different counterions (metal cations, substituted ammonium salts, etc.).
  • doubly deprotonatable ligands such as.
  • sulfonated 2-hydroxy-2 ' - dialkylphosphinobiphenylen can be tailored very targeted to the particular requirements of a particular reaction here.
  • reaction can also be carried out in protic solvents, e.g. Substituted alcohols are carried out, often with a positive influence on the selectivity / reactivity.
  • Hal is fluorine, chlorine, bromine, iodine, alkoxy or a sulfonate leaving group such as trifluoromethanesulfonate (triflate), nonafluorotrimethylmethanesulfonate (nonaflate), methanesulfonate, benzenesulfonate, para-toluenesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, 3 Nitrobenzenesulfonate, 4-nitrobenzenesulfonate, 4-chlorobenzenesulfonate, 2, 4, 6-triisopropylbenzenesulfonate.
  • triflate trifluoromethanesulfonate
  • nonafluorotrimethylmethanesulfonate nonaflate
  • methanesulfonate benzenesulfonate
  • para-toluenesulfonate 2-naphthalenesulfonate
  • Xi_ 5 independently represent carbon or nitrogen, or in each case two adjacent via a formal double bond connected to X, R
  • Preferred compounds of the formula (I) which can be reacted by the process according to the invention are e.g. Benzenes, pyridines, pyrimidines, pyrazines, pyridazines, furans, thiophenes, pyrroles, any N-substituted pyrroles or naphthalenes, quinolines, indoles, benzofurans, etc.
  • the radicals Ri -5 are substituents from the group ⁇ hydrogen, methyl, primary, secondary or tertiary, cyclic or acyclic alkyl radicals having 2 to 20 carbon atoms, at optionally one or more hydrogen atoms are replaced by fluorine or chlorine or bromine, eg CF 3 , substituted cyclic or acyclic alkyl groups, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, alkylarylamino, pentafluorosulfuranyl, phenyl, substituted phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, thio, alkylthio, arylthio, diarylphosphino, dialkylphosphino, alkylarylphosphino, optionally substituted aminocarbonyl, CO 2 " , alkyl- or aryloxycarbonyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, fluorine
  • Z is O, S, NR '"(protected imine), NOR" 1 (protected oxime), NNR 111 R “" (double protected hydrazone) or Z together with Y is N (nitrile) (Equation 1b).
  • R ', R “, R” 1 and R “” are each independently identical or different radicals from the group of ⁇ hydrogen, methyl, linear, branched C1-C20 alkyl or cyclic, optionally substituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl or a non-reactive functional group, eg, carbonyl, carboxyl, N-substituted imine, or nitrile, or two or more substituents R 'form a ring together or with an adjacent substituent.
  • Y can be a radical from the group ⁇ hydrogen, methyl, linear, branched C 1 -C 20 -alkyl or cyclic, optionally substituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or heteroaryl, optionally substituted alkoxy, aryloxy, heteraryloxy, optionally substituted alkylthio, arylthio, Heteroarylthio, optionally substituted dialkylamino, di (hetero) arylamino,
  • Alkyl (hetero) arylamino ⁇ and can form a ring with R ', R ", R 1 " or R "".
  • Typical examples of the compound (II) are thus enolizable ketones, aldehydes, N-substituted imines, thioketones, carboxylic acid esters, thiocarboxylic acid esters and nitriles.
  • a transition metal preferably on a support such as. As palladium on carbon, or a salt, a complex or a organometallic compound of this metal used.
  • the transition metal is preferably selected from the following group ⁇ V, Mn, Fe, Co, Ni 1 Cu, Rh 1 Pd, Ir, Pt ⁇ , preferably palladium or nickel, with a sulfonated ligand.
  • the catalyst can be added in finished form or form in situ, e.g. from a precatalyst by reduction or hydrolysis or from a metal salt and added ligand by complex formation.
  • the catalyst is used in combination with one or more, but at least one, sulfonated phosphorus ligand.
  • the metal can be used in any oxidation state. According to the invention, it is used in amounts of from 0.0001 mol% to 100 mol%, preferably between 0.01 and 10 mol%, particularly preferably between 0.01 and 1 mol%, in relation to the reactant (I).
  • Sulfonated phosphine ligands are used according to the invention, which are characterized in that preferably at least one sulfonic acid group or a salt of a sulfonic acid group is contained in the molecule.
  • radicals R 2- io correspond in their meaning to the radicals R 1-5 , where at least one of the radicals contains a sulfonic acid or sulfonate group.
  • R a and R b independently of one another denote identical or different radicals from the group ⁇ hydrogen, methyl, linear, branched or cyclic C 1 -C 20 -alkyl, optionally substituted, phenyl, optionally substituted ⁇ or together form a ring and represent a bridging structural element from the group ⁇ optionally substituted alkylene, branched alkylene, cyclic alkylene ⁇ or independently of one another for one or two polycyclic radicals, such as norbornyl or adamantyl.
  • Y' is a radical from the group ⁇ halide, Pseudohaloge ⁇ id, alkyl carboxylate, trifluoroacetate, nitrate, nitrite ⁇ and R c and R d independently of one another are identical or different substituents from the group ⁇ hydrogen, methyl, primary, secondary or tertiary optionally substituted C 1 -C 20 -alkyl or aryl ⁇ or together form a ring and from the group ⁇ optionally substituted alkylene, Oxaalkylene, thiaalkylene, azaalkylene ⁇ , and at least one sulfonic acid group or sulfonate salt is contained in the secondary phosphine.
  • Suitable catalysts or precatalysts for the process according to the invention are, for example, complexes of palladium or nickel with sulfonated biarylphosphines, some of which are very simple and economically accessible (for example, (VII) and (VIII), for the preparation see EP-A-0795559) or as a representative of the third type described, the commercially available sulfonated triphenyl phosphines (formulas ((IX ac) TPPTS, TPPDS and TPPMS.
  • Br ⁇ nsted bases are well suited for.
  • bases As hydroxides, alcoholates and fluorides of alkali and alkaline earth metals, carbonates, bicarbonates, phosphates, amides and silazides of the alkali metals and their mixtures.
  • Particularly suitable are the bases of the group ⁇ potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, cesium tert-butylate, lithium tert-butoxide and the corresponding isopropylates, potassium hexamethyldisilazide, Natriumhexamethyldisilazid, Lithiumhexam methyldisilazid ⁇ .
  • the amount of base which corresponds to the amount of substance to be coupled compound, usually 1, 0 to 6 equivalents, preferably 1, 2 to 3 equivalents of base based on the compound (II) used.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent or a single- or multiphase solvent mixture which has a sufficient dissolving power for all participating reactants, wherein heterogeneous implementations are also possible (eg use of almost insoluble bases).
  • the reaction is carried out in polar, aprotic or protic solvents.
  • Well suited are dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), N-methylpyrrolidone (NMP), dimethylsulfoxide (DMSO), open-chain and cyclic ethers and diethers, oligo- and polyethers and substituted mono- or polyhydric alcohols and optionally substituted aromatics.
  • Particular preference is given to one or mixtures of a plurality of solvents from the group ⁇ dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), N-methylpyrrolidone (NMP), diglyme, substituted glymes, 1, 4-dioxane, isopropanol, tert-butanol, 2,2-dimethyl-1-propanol, toluene, xylene ⁇ used.
  • DMF dimethylformamide
  • DMAc dimethylacetamide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • diglyme substituted glymes, 1, 4-dioxane, isopropanol, tert-butanol, 2,2-dimethyl-1-propanol, toluene, xylene ⁇ used.
  • the reaction can be carried out at temperatures ranging from room temperature to the boiling point of the solvent used at the pressure used. To achieve a faster reaction, the implementation at elevated temperatures in the range of 0 to 240 0 C is preferred. Particularly preferred is the temperature range of 10 to 200 0 C, in particular from 20 to 150 0 C.
  • the concentration of reactants (I) and (II) can be varied within wide limits.
  • the reaction is carried out in the highest possible concentration, wherein the solubilities of the reactants and reagents must be observed in the particular reaction medium.
  • the reaction is carried out in the range of 0.05 to 5 mol / l based on the reactant present in the deficit (depending on the relative prices of the reactants).
  • the carbonyl derivative or analogue of the formula (II) and aromatic or heteroaromatic reaction partner (I) can be employed in molar ratios of from 10: 1 to 1:10, ratios of from 3: 1 to 1: 3 are preferred, and ratios are particularly preferred from 1.2: 1 to 1: 1.2.
  • all materials are initially charged and the mixture is heated with stirring to the reaction temperature.
  • the compound (II) and optionally other reactants e.g. Base and catalyst or pre-catalyst dosed during the reaction to the reaction mixture.
  • the workup is usually carried out with a mixture of aromatic hydrocarbons / water with removal of the aqueous phase, which absorbs the inorganic constituents and ligand and transition metal, wherein the product remains in the organic phase, if not present acidic functional groups lead to a different phase behavior. If necessary, you can ionic liquids are used to separate the polar constituents.
  • the product is preferably isolated by precipitation or distillation from the organic phase, for example by concentration or by addition of precipitants. In most cases, an additional purification or subsequent separation of transition metal or ligand z. B. by recrystallization or chromatography unnecessary.
  • the isolated yields are for ketones and their derivatives usually in the range of 60 to 100%, preferably in the range> 70% to 90%, for malonates and their derivatives usually in the range of 50-80%, preferably> 60% to 80%.
  • the selectivities are very high according to the invention, it is usually possible to find conditions under which, with the exception of very small amounts of dehalogenation product, no further by-products can be detected.
  • the inventive method opens up a very economical method, especially in the workup and separation of catalyst / ligand to 2-position arylated or heteroarylated carbonyl compounds, their derivatives and analogues and nitriles starting from the corresponding carbonyl compounds or their derivatives and nitriles and the corresponding aryl or heteroaryl halides or sulfonates and generally provides the products in very high purities without expensive purification procedures.
  • Example 7 Coupling of 4-chlorobromobenzene with ethyl cyanoacetate to ethyl 4-chlorophenylcyanoacetate
  • Example 12 Coupling of 4-bromobenzotrifluoride with phenylacetonitrile to phenyl (4-trifluoromethyl) -acetonitrile
  • Example 13 Coupling of 4-bromobenzotrifluoride with isobutyronitrile to 2-methyl-2- (4-trifluoromethylphenyl) -propionitrile
  • Example 14 Coupling of N-diphenylmethylenglycine ethyl ester with bromobenzene to 2-N-diphenylmethylene-2-aminophenylacetic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) durch Kreuzkupplung von enolisierbaren Carbonylverbindungen, Nitrilen oder deren Analoga der Formel (II) mit substituierten Aryh- oder Heteroarylverbindungen der Formel (I), in Gegenwart einer Bronsted-Base und eines Katalysators oder Präkatalysators enthaltend a.) ein Übergangsmetall, einen Komplex, ein Salz oder eine Verbindung dieses Übergangsmetalls aus der Gruppe {V, Mn, Fe, Co, Ni, Rh, Pd, Ir, Pt}, und b.) mindestens einen sulfonierten Phosphanliganden in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch entsprechend Schema (1), wobei Hal für Fluor, Chlor, Brom, lod, Alkoxy oder eine Sulfonatgruppe steht; X1-5 bedeuten unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene X,R, stehen gemeinsam für O, S, NH oder NR'; Z steht für O, S, NR'' , NOR'' , NNR′′′R'' oder Z bildet mit Y zusammen eine CN- Gruppe. Y kann für einen Rest aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes C1- C20-Alkyl oder cyclisches, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Aryloxy, Heteraryloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, gegebenenfalls substituiertes Dialkylamino, Di(hetero)arylamino, Alkyl(hetero)arylamino} stehen und kann mit R', R', R'' oder R'' einen Ring bilden.

Description

Beschreibung
Verfahren zur Herstellung von 2-Arylcarbonylverbindungen, 2-Arylestern und 2-Arylnitrilen sowie ihrer heteroaromatischen Analoga
In 2-Position aryl- oder heteroarylsubstituierte Carbonylverbindungen und Nitrile sind ein häufiges Strukturmotiv in Naturstoffen, physiologisch aktiven Verbindungen und chemischen Vorprodukten. Ihre Bedeutung in der modernen organischen Synthese wird allerdings durch Limitierungen in der Zugänglichkeit dieser Verbindungsklassen eingeschränkt, vor allem wenn weitere Funktionalitäten in der Zielstruktur enthalten sind. Insbesondere bereitet die selektive Verknüpfung von funktionalisierten Aromaten bzw. Heteroaromaten mit komplexen Carbonylverbindungen und ihren Analoga nach wie vor Schwierigkeiten, da das Standardverfahren zur 2-Funktionalisierung von Carbonylverbindungen und ihren Analoga - die Umsetzung ihrer Enole bzw. Enolate mit Elektrophilen - auf Haloaromaten bzw. -heteroaromaten nur im Ausnahmefall anwendbar ist, nämlich wenn stark elektronenziehende Substituenten anwesend sind, die eine nucleophile aromatische Substitution begünstigen (s. z.B. March, Advanced Organic Chemistry, Kap. 13: Aromatic Nucleophilic Substitution, S. 641-676). Außerdem sind die dabei notwendigen harschen Reaktionsbedingungen mit empfindlichen Funktionalitäten in der Regel unvereinbar.
Neuere Entwicklungen umgehen diese Schwierigkeiten, indem sie die Verknüpfung von Enolaten mit Aryl- bzw. Heteroarylhalogeniden mit Hilfe von Pd- bzw. Ni-Katalysatoren in Gegenwart verschiedener Liganden, die die ansonsten dominierende reduktive Eliminierung verhindern, bewerkstelligen (Culkin, Hartwig, Acc. Chem. Res. 2003, 36, 235-245). Allerdings weisen die derzeit bekannten Verfahren allesamt noch verfahrenstechnische oder wirtschaftliche Nachteile auf, die die Anwendungsbreite erheblich einschränken. Unter anderem sind hier hohe Kosten der Katalysatoren/Liganden, hohe erforderliche Beladungen/Katalysatorkonzentrationen und schwierige Abtrennbarkeit des Katalysators vom Endprodukt zu erwähnen. Letzteres ist u. a. auch dadurch begründet, dass die bisher verwendeten Liganden alle weitgehend unpolar sind und sich dadurch bei wässrigen Aufarbeitungen zusammen mit dem Metall bevorzugt in der organischen Phase aufhalten. Es wäre sehr wünschenswert, ein Verfahren zu haben, das substituierte Carbonylverbindungen bzw. Nitrile mit Halogenaromaten bzw. Halogenheteroaromaten in die entsprechenden 2-aryl- bzw. 2-heteroarylsubstituierten Carbonyl- bzw. Nitrilverbindungen überführen kann, dabei gleichzeitig sehr hohe Ausbeuten erzielt, mit sehr geringen Katalysatormengen auskommt und sich zusätzlich durch einfache Abtrennung des Liganden und des verwendeten Übergangsmetalls vom Produkt auszeichnet. Wie bereits erwähnt, lösen die bisher dafür veröffentlichten Syntheseverfahren dieses Problem nicht zufriedenstellend, wie anhand von einigen Beispielen weiter demonstriert werden soll:
• Verwendung teurer Liganden (z.B. P1Bu3, Hartwig et al., US-A-6072073) sowie aufwendige Isolierung des Produktes durch Chromatographie.
• Verwendung von Liganden, die schwierig zu synthetisieren sind (Ferrocen- basierte Liganden, Hartwig et al., US-A-6057456 ), aufwendige Isolierung des Produktes durch Chromatographie.
• aufwendige bzw. schwierige, oft vielstufige Ligandensynthesen (Buchwald et al., WO0002887), aufwendige Isolierung des Produktes durch Chromatographie.
• Die Abtrennung des Katalysators vom Produkt ist oft schwierig, da die gebildeten Produkte die Übergangsmetalle recht effektiv binden, andererseits aber insbesondere für Pharma-Feinchemikalien sehr niedrige Spezifikationsgrenzen einzuhalten sind (z. B. < 10 oder < 5 ppm). Zusätzlich sind die üblicherweise verwendeten Katalysatorsysteme in verschiedenen anderen Reaktionen hochaktiv, so dass auch in Folgestufen unerwünschte Nebenreaktionen katalysiert werden können
Das vorliegende Verfahren löst alle diese Probleme und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl- oder Heteroarylcarbonyl- bzw. -nitrilverbindungen (III) durch Kreuzkupplung von enolisierbaren Carbonylverbindungen, Nitrilen und ihren Analoga (II) mit substituierten Aryl- oder Heteroarylverbindungen (I), in Gegenwart einer Bronsted-Base und eines Katalysators oder Präkatalysators enthaltend a.) ein Übergangsmetall, einen Komplex, Salz oder eine Verbindung dieses Übergangsmetalls aus der Gruppe {V, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Rh, Pd, Ir, Pt}, und b.) mindestens einen sulfonierten Phosphanliganden in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch entsprechend Schema 1 , Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch die folgenden Vorteile aus:
• Bei sehr geringen Katalysatorbeladungen werden hohe Ausbeuten und sehr hohe Selektivitäten erzielt
• Es benutzt einfach und wirtschaftlich zugängliche sulfonierten Liganden (durch Sulfonierung kommerziell erhältlicher oder einfach zugänglicher Liganden, z.B.: die entsprechend US-A- 5789623 einfach und sehr wirtschaftlich zugänglichen 2- Hydroxy-2'-dialkylphosphinobiaryle können durch einfache Behandlung mit Schwefelsäure in die entsprechenden sulfonierten Liganden überführt werden. Durch die einfache Zugänglichkeit der entsprechenden Oxaphosphorinchloride (z. B. 10-Chlor-10H-9-oxa-10-phosphaphenanthren) handelt es sich insgesamt um eine sehr einfache und mit guten Ausbeuten verlaufende Zweistufenreaktion, die sich durch sehr hohe Flexibilität auszeichnet, da verschiedenste Reste am Phosphor sehr einfach eingeführt werden können.)
• Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielten Katalysatoraktivitäten sind sehr hoch, da der Ligand in der Reaktionsmischuπg als Anion vorliegt und dadurch besondere elektronische Effekte aufweist.
• Ein Feintuning der elektronischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Liganden ist durch die Möglichkeit verschiedener Gegenionen (Metallkationen, substituierte Ammoniumsalze etc.) möglich. Insbesondere bei zweifach deprotonierbaren Liganden, wie z. B. bei sulfoniertem 2-Hydroxy-2'- dialkylphosphinobiphenylen, kann hier sehr gezielt auf die jeweiligen Erfordernisse einer bestimmten Reaktion maßgeschneidert werden.
• Einfache Abtrennung des Liganden sowie Metalls vom Produkt durch wässrige Extraktion, da durch die sehr hohe Acidität/Polarität der sulfonierten Liganden diese sich bevorzugt in der wässrigen Phase aufhalten.
• Die Reaktion kann auch in protischen Lösungsmitteln wie z.B. substituierten Alkoholen durchgeführt werden, mit oft positivem Einfluß auf die Selektivität/Reaktivität.
• Das erfindungsgemäße Verfahren erweitert durch die genannten, zusätzlich feinjustierbaren Parameter, die Anwendungsbreite der bisher bekannten C1C- Kupplungstechnologien außerordentlich
• Außergewöhnliche Aktivität der sulfonierten Liganden/Katalysatorsysteme, dadurch oft rasche Reaktionen und kurze Reaktionszeiten
Figure imgf000006_0001
IIa IMa
GLEICHUNG 1a
Figure imgf000006_0002
I IIb IUb
GLEICHUNG 1 b
In Gleichung 1a und 1 b steht HaI für Fluor, Chlor, Brom, lod, Alkoxy oder für eine Sulfonat-Abgangsgruppe, wie beispielsweise Trifluormethansulfonat (Triflat), Nonafluortrimethylmethansulfonat (Nonaflat), Methansulfonat, Benzolsulfonat, para- Toluolsulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, 3-Nitrobenzolsulfonat, 4-Nitrobenzolsulfonat, 4- Chlorbenzolsulfonat, 2, 4, 6-Triisopropylbenzolsulfonat.
Xi_5 bedeuten unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff, oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene X,R| stehen gemeinsam für O (Furane), S (Thiophene), NH oder NR' (Pyrrole).
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I), die nach dem erfinduπgsgemäßen Verfahren umgesetzt werden können, sind z.B. Benzole, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Pyridazine, Furane, Thiophene, Pyrrole, beliebig N-substituierte Pyrrole oder Naphthaline, Chinoline, Indole, Benzofurane usw.
Die Reste Ri-5 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 20 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor oder Brom ersetzt sind, z.B. CF3, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Pentafluorsulfuranyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Thio, Alkylthio, Arylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl, CO2 ", Alkyl- oder Aryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor, Nitro, Cyano, Aryl- oder Alkylsulfon, Aryl- oder Alkylsulfonyl}, oder es können jeweils zwei benachbarte Reste R1-5 zusammen einem aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring bilden.
Z steht für O, S, NR'" (geschütztes Imin), NOR"1 (geschütztes Oxim), NNR111R"" (doppelt geschütztes Hydrazon) oder Z steht mit Y zusammen für N (Nitril) (Gleichung 1b).
R', R", R"1 und R"" sind unabhängig voneinander gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes C1-C20 Alkyl oder cyclisches, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Heteroaryl oder eine nicht an der Reaktion teilnehmende funktionelle Gruppe, z.B. Carbonyl, Carboxyl, N-substituiertes Imin oder Nitril } oder zwei Substituenten R' bilden zusammen oder mit einem benachbarten Substituenten einen Ring .
Y kann für einen Rest aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes Ci- C2o-Alkyl oder cyclisches, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Aryloxy, Heteraryloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, gegebenenfalls substituiertes Dialkylamino, Di(hetero)arylamino,
Alkyl(hetero)arylamino} stehen und kann mit R', R", R1" oder R"" einen Ring bilden.
Typische Beispiele für die Verbindung (II) sind damit enolisierbare Ketone, Aldehyde, N- substituierte Imine, Thioketone, Carbonsäureester, Thiocarbonsäureester und Nitrile.
Als Katalysator wird erfindungsgemäß ein Übergangsmetall, bevorzugt auf einem Träger wie z. B. Palladium auf Kohle, oder ein Salz, ein Komplex oder eine metallorganische Verbindung dieses Metalls verwendet. Das Übergangsmetall wird vorzugsweise aus der folgenden Gruppe {V, Mn, Fe, Co, Ni1 Cu, Rh1 Pd, Ir, Pt} ausgewählt, bevorzugt werden Palladium oder Nickel, mit einem sulfonierten Liganden verwendet.
Der Katalysator kann in fertiger Form zugesetzt werden oder sich in situ bilden, z.B. aus einem Präkatalysator durch Reduktion oder Hydrolyse oder aus einem Metallsalz und zugesetztem Liganden durch Komplexbildung. Der Katalysator wird in Kombination mit einem oder mehreren, mindestens jedoch einem, sulfonierten phosphorhaltigen Liganden eingesetzt.
Das Metall kann in beliebiger Oxidationsstufe eingesetzt werden. Erfindungsgemäß wird es im Verhältnis zum Reaktanden (I) in Mengen von 0.0001 Mol-% bis 100 Mol-%, bevorzugt zwischen 0.01 und 10 Mol-%, besonders bevorzugt zwischen 0.01 und 1 MoI- % eingesetzt.
Erfindungsgemäß werden sulfonierte Phosphanliganden verwendet, die sich dadurch auszeichnen, dass vorzugsweise mindestens eine Sulfonsäuregruppe oder ein Salz einer Sulfonsäuregruppe im Molekül enthalten ist.
Bevorzugt werden Liganden der nachstehend abgebildeten Struktur (IV)
Figure imgf000008_0001
in Verbindung mit Übergangsmetallen, bevorzugt Palladium oder Nickel als Katalysator, verwendet. X-I-5 sind unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene XjR1 mit i=2,3,4,5 stehen gemeinsam für O (Furan), S (Thiopheπ), NH oder NR, (Pyrrol);
die Reste R2-io entsprechen in ihrer Bedeutung den Resten R1-5, wobei mindestens einer der Reste eine Sulfonsäure- oder Sulfonatgruppe enthält.
Ra und Rb bedeuten unabhängig voneinander gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes oder cyclisches CrC^o-Alkyl, gegebenenfalls substituiert, Phenyl, gegebenenfalls substituiert} oder bilden zusammen einen Ring und stehen für ein verbrückendes Strukturelement aus der Gruppe {gegebenenfalls substituiertes Alkylen, verzweigtes Alkylen, cyclisches Alkylen} oder unabhängig voneinander für einen oder zwei polycyclische Reste, wie z.B. Norbornyl oder Adamantyl .
Besonders bevorzugt sind hierbei solche Derivate, die neben mindestens einer Sulfonsäuregruppe auch eine weitere deprotonierbare Funktion im Molekül enthalten, wie z. B. eine freie OH-Gruppe im sulfonierten Ring.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Komplexe eines sulfonierten sekundären Phosphans in Verbindung mit einem Palladacyclus als Katalysator der Struktur
Figure imgf000009_0001
eingesetzt, wobei die Symbole Xi-5, R2-9, R' und R" die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y' für einen Rest aus der Gruppe {Halogenid, Pseudohalogeπid, Alkylcarboxylat, Trifluoracetat, Nitrat, Nitrit} steht und Rc und Rd unabhängig voneinander für gleiche oder unterschiedliche Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres gegebenenfalls substituiertes C1-C20-Alkyl oder Aryl} stehen oder zusammen einen Ring bilden und aus der Gruppe {gegebenenfalls substituiertes Alkylen, Oxaalkylen, Thiaalkylen, Azaalkylen} entstammen, und mindestens eine Sulfonsäuregruppe oder ein Sulfonatsalz im sekundären Phosphan enthalten ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Komplexe eines tertiären Phosphans der Struktur
Figure imgf000010_0001
(VI) eingesetzt, wobei die Symbole Xi-S, Ri-s und R' die vorstehend genannte Bedeutung haben, wobei n 1 ,2 oder 3 bedeuten kann und m=3-n ist und und die n Aryl- oder Heteroarylreste unabhängig voneinander gleicher oder unterschiedlicher Natur sein können, ebenso wie die m Reste unabhängig voneinander gleicher oder unterschiedlicher Natur sein können, wobei mindestens ein sulfonierter aromatischer Ring enthalten ist. Gemische unterschiedlicher Liganden dieser Klasse können eingesetzt werden.
Geeignete Katalysatoren oder Präkatalysatoren für das erfindungsgemäße Verfahren sind beispielsweise Komplexe von Palladium oder Nickel mit sulfonierten Biarylphosphanen, die z.T. sehr einfach und wirtschaftlich zugänglich sind (z.B. (VII) und (VIII), zur Herstellung vgl. EP-A-0795559) oder als Vertreter des dritten beschriebenen Typs die kommerziell erhältlichen sulfonierten Triphenylphosphine (Formeln ((IX a-c)TPPTS, TPPDS und TPPMS . Y=H X=Y=H
Figure imgf000011_0001
(VII) (VIII) (IX)
Der Zusatz von Bransted-Basen zum Reaktionsgemisch ist notwendig, um akzeptable Reaktionsgeschwindigkeiten zu erzielen. Als Basen gut geeignet sind z. B. Hydroxide, Alkoholate und Fluoride der Alkali- und Erdalkalimetalle, Carbonate, Hydrogencarbonate, Phosphate, Amide und Silazide der Alkalimetalle und ihre Gemische. Besonders geeignet sind die Basen der Gruppe {Kalium-tert-butylat, Natrium-tert-butylat, Cäsium-tert-butylat, Lithium-tert-butylat sowie die entsprechenden Isopropylate, Kaliumhexamethyldisilazid, Natriumhexamethyldisilazid, Lithiumhexa- methyldisilazid}.
Dabei wird üblicherweise mindestens die Stoffmenge an Base eingesetzt, die der Stoffmenge der zu kuppelnden Verbindung entspricht, zumeist werden 1 ,0 bis 6 Äquivalente, vorzugsweise 1 ,2 bis 3 Äquivalente an Base bezogen auf die Verbindung (II) eingesetzt.
Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder einem ein- oder mehrphasigen Lösungsmittelgemisch durchgeführt, das ein hinreichendes Lösevermögen für alle beteiligten Reaktanden hat, wobei auch heterogene Durchführungen möglich sind (z. B. Einsatz fast unlöslicher Basen). Vorzugsweise wird die Reaktion in polaren, aprotischen oder protischen Lösungsmitteln durchgeführt. Gut geeignet sind Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMAc), N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylsulfoxid (DMSO), offenkettige und cyclische Ether und Diether, Oligo- und Polyether sowie substituierte einfache oder mehrfache Alkohole und gegebenenfalls substituierte Aromaten. Besonders bevorzugt werden ein oder Gemische mehrerer Lösungsmittel der Gruppe {Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMAc), N-Methylpyrrolidon (NMP), Diglyme, substituierte Glymes, 1 ,4-Dioxan, Isopropanol, tert-Butanol, 2,2-Dimethyl-1-propanol, Toluol, Xylol} eingesetzt.
Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels beim verwendeten Druck durchgeführt werden. Um eine schnellere Reaktion zu erzielen, ist die Durchführung bei erhöhten Temperaturen im Bereich von 0 bis 2400C bevorzugt. Besonders bevorzugt ist der Temperaturbereich von 10 bis 2000C, insbesondere von 20 bis 1500C.
Die Konzentration der Reaktanden (I) und (II) kann in weiten Bereichen variiert werden. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion in einer möglichst hohen Konzentration durchführt, wobei die Löslichkeiten der Reaktionspartner und Reagentien im jeweiligen Reaktionsmedium beachtet werden müssen. Bevorzugt wird die Reaktion im Bereich zwischen 0.05 und 5 mol/l bezogen auf den im Unterschuss vorliegenden Reaktanden durchgeführt (abhängig von den relativen Preisen der Reaktanden).
Das Carbonylderivat bzw. -analogon der Formel (II) und aromatischer bzw. heteroaromatischer Reaktionspartner (I) können in Molverhältnissen von 10:1 bis 1 :10 eingesetzt werden, bevorzugt sind Verhältnisse von 3:1 bis 1 :3 und besonders bevorzugt sind Verhältnisse von 1.2:1 bis 1 :1.2.
In einer der bevorzugten Ausführungsformen werden alle Materialien vorgelegt und das Gemisch unter Rühren auf Reaktionstemperatur erhitzt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, die sich besonders für die Anwendung im großen Maßstab eignet, wird die Verbindung (II) und gegebenenfalls weitere Reaktanden, z.B. Base und Katalysator oder Präkatalysator während der Reaktion zum Reaktionsgemisch dosiert. Alternativ kann auch durch langsame Zugabe der Base dosiert-kontrolliert durchgeführt werden.
Die Aufarbeitung erfolgt üblicherweise mit einem Gemisch aus aromatischen Kohlenwasserstoffen/Wasser unter Abtrennung der wässrigen Phase, die die anorganischen Bestandteile sowie Ligand und Übergangsmetall aufnimmt, wobei das Produkt in der organischen Phase verbleibt, wenn nicht vorhandene saure Funktionsgruppen zu einem abweichenden Phasenverhalten führen. Gegebenenfalls können ionische Flüssigkeiten zur Abtrennung der polareren Bestandteile eingesetzt werden. Das Produkt wird bevorzugt durch Fällung oder Destillation aus der organischen Phase isoliert, z.B. durch Einengen oder durch Zusatz von Fällungsmitteln. Zumeist ist eine zusätzliche Reinigung oder nachträgliche Abtrennung von Übergangsmetall oder Ligand z. B. durch Umkristallisation oder Chromatographie unnötig.
Die isolierten Ausbeuten liegen für Ketone und ihre Derivate meistens im Bereich von 60 bis 100%, vorzugsweise im Bereich > 70% bis 90%, für Malonate und ihre Derivate meistens im Bereich von 50-80%, vorzugsweise >60% bis 80%. Die Selektivitäten sind dabei erfindungsgemäß sehr hoch, es lassen sich meist Bedingungen finden, unter denen bis auf sehr geringe Mengen Dehalogenierungsprodukt keine weiteren Nebenprodukte nachweisbar sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine vor allem in der Aufarbeitung und Abtrennung von Katalysator/Liganden sehr ökonomische Methode, um in 2-Position arylierte bzw. heteroarylierte Carbonylverbindungen, ihre Derivate und Analoga sowie Nitrile ausgehend von den entsprechenden Carbonylverbindungen bzw. ihren Derivaten und Nitrilen und den entsprechenden Aryl- oder Heteroarylhalogeniden oder -sulfonaten herzustellen und liefert die Produkte im allgemeinen in sehr hohen Reinheiten ohne aufwendige Reinigungsprozeduren.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:
Beispiel 1 : Herstellung des Liganden 2'-Hydroxy-2-dicyclohexylphosphino-biphenyl-4'- sulfonsäure (HBPNS)
1.099 g (3.0 mmol) 2-Hydroxy-2'-diphenylphosphinobiphenyl wurden unter Schutzgasatmosphäre in einem Eisbad vorgekühlt. Anschließend wurden 2.0 ml konzentrierte Schwefelsäure aus einer Spritze langsam zudosiert. Nach Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde die gebildete Suspension für weitere ca. 2 Stunden gerührt, bis sich aller Feststoff gelöst hatte. Man erhielt eine homogene, viskose und leicht bräunlich gefärbte Suspension. Die Reaktionsmischung wurde erneut in einem Eisbad gekühlt und anschließend mit Eis gequencht. Mit konzentrierter Natronlauge wurde der gebildete Niederschlag vollständig aufgelöst. Nach Verdünnung mit 75 ml Wasser und Ansäuern mit 1 N Schwefelsäure wurde der Niederschlag abfiltriert und so lange mit Wasser gewaschen, bis das ablaufende Waschwasser neutralen pH-Wert zeigt. Der weiße Filterkuchen wurde noch einmal mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1.093 g (2.45 mmol, 82 %) 2-Hydroxy-2'-diphenylphosphinobiphenyl-5-sulfonsäure als weiße Kristalle.
Beispiel 2: Kupplung von 4-Brombenzonitril mit Acetophenon zu 4-(2-Oxo-2- phenylethyl)-benzonitril
182 mg 4-Brombenzonitril (1 mmol) und 120 mg Acetophenon (1 mmol) wurden unter Schutzgas in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 192 mg Natrium-tert-butylat (2 mmol) versetzt. Man ließ 15 min rühren und gab dann 17.9 mg (4 mol%) des HBPNS- Liganden und 9.0 mg Pallad ium(ll)-acetat (4 mol%) zu und erhitzte für 14.5 h auf 80 0C. Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt. Man erhielt 175 mg des Produkts (0.79 mmol, 79%).
Beispiel 3: Kupplung von 4-Brombenzonitril mit Cyclohexanon zu 4-(2-Oxocyclohexyl)- benzonitril
182 mg 4-Brombenzonitril (1 mmol) und 98 mg Cyclohexanon (1 mmol) wurden unter Schutzgas in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 192 mg Natrium-tert-butylat (2 mmol) versetzt. Man ließ 15 min rühren und gab dann 17.9 mg (4 mol%) des HBPNS- Liganden und 9.0 mg Palladium(ll)-acetat (4 mol%) zu und erhitzte für 14.5 h auf 80 0C. Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt. Man erhielt nach Flash-Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) 111.6 mg des Produkts (0.56 mmol, 56%). Beispiel 4: Kupplung von 4-Bromanisol mit Acetophenon zu 2-(4-Methoxyphenyl)-1- phenylethanon
187 mg 4-Bromanisol (1 mmol) und 120 mg Acetophenon (1 mmol) wurden unter Schutzgas in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 192 mg Natrium-tert-butylat (2 mmol) versetzt. Man ließ 15 min rühren und gab dann 17.9 mg (4 mol%) des HBPNS- Liganden und 9.0 mg Palladium(ll)-acetat (4 mol%) zu und erhitzte für 14.5 h auf 80 0C. Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt. Man erhielt 185 mg des Produkts (0.82 mmol, 82%).
Beispiel 5: Kupplung von 4-Bromanisol mit Cyclohexanon zu 2-(4-Methoxyphenyl)- cyclohexanon
187 mg 4-Bromanisol (1 mmol) und 98 mg Cyclohexanon (1 mmol) wurden unter Schutzgas in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 192 mg Natrium-tert-butylat (2 mmol) versetzt. Man ließ 15 min rühren und gab dann 17.9 mg (4 mol%) des HBPNS- Liganden und 9.0 mg Palladium(ll)-acetat (4 mol%) zu und erhitzte für 20 h auf 80 0C. Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt. Man erhielt nach Flash-Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) 146 mg des Produkts (0.71 mmol, 71 %).
Beispiel 6: Kupplung von 4-Chlorbrombenzol mit Diethylmalonat zu 2-(4-Chlorphenyl)- malonsäurediethylester
191.5 mg 4-Chlorbrombenzol (1 mmol) und 160 mg Diethylmalonat (1 mmol) wurden unter Schutzgas in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, mit 652 mg Cäsiumcarbonat (2 mmol) versetzt und 1 h gerührt. Dann wurden 17.9 mg (4 mol%) des HBPNS-
Liganden und 9.0 mg Palladium(ll)-acetat (4 mol%) zugesetzt und für 24 h auf 80 0C erhitzt.
Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Toluols am
Rotationsverdampfer erhielt man 230 mg (0.85 mmol, 85%) des Produkts.
Beispiel 7: Kupplung von 4-Chlorbrombenzol mit Cyanessigsäureethylester zu 4- Chlorphenylcyanessigsäureethylester
191.5 mg 4-Chlorbrombenzol (1 mmol) und 113 mg Cyanessigsäureethylester (1 mmol) wurden unter Schutzgas in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, mit 652 mg Cäsiumcarbonat (2 mmol) versetzt und 1 h gerührt. Dann wurden 17.9 mg (4 mol%) des HBPNS-Liganden und 9.0 mg Palladium(ll)-acetat (4 mol%) zugesetzt und für 24 h auf 80 0C erhitzt.
Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Toluols am Rotationsverdampfer erhielt man 166 mg (0.74 mmol, 74%) des Produkts.
Beispiel 8: Kupplung von 4-Chlorbrombenzol mit Malononitril zu 1-Chlor-4- dicyanomethylbenzol
191.5 mg 4-Chlorbrombenzol (1 mmol) und 66 mg Malononitril (1 mmol) wurden unter Schutzgas in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, mit 343 mg Bariumhydroxid (2 mmol) versetzt und 1 h gerührt. Dann wurden 17.9 mg (4 mol%) des HBPNS-Liganden und 9.0 mg Palladium(ll)-acetat (4 mol%) zugesetzt und für 24 h auf 80 0C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Toluols am Rotationsverdampfer erhielt man 149 mg (0.85 mmol, 85%) des Produkts. Beispiel 9: Kupplung von Phenylessigsaeureethylester mit 4-Bromtoluol zu Phenyl-p- tolylessigsäureethylester
164 mg Phenylessigsäureethylester (1 mmol) und 171 mg 4-Bromtoluol (1 mmol) wurden unter Schutzgas bei Raumtemperatur mit 224 mg Kalium-tert-butylat (2 mmol) versetzt und 30 min gerührt Dann wurden 17 9 mg (4 mol%) des HBPNS-Liganden und 9.0 mg Palladium(ll)-acetat (4 mol%) zugesetzt und für 3 5 h auf 80 0C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen Nach Entfernung des Toluols am Rotationsverdampfer und Flashchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 10 1) erhielt man 176 mg (0.69 mmol, 69%) des Produkts
Beispiel 10: Kupplung von 4-Brombenzonitril mit Octanal zu 4-(1-Formylheptyl)- benzonitπl
182 mg 4-Brombenzonιtril (1 mmol) und 128 mg Octanal (1 mmol) wurden unter Schutzgas in 5 ml N,N-Dιmethylformamιd gelost und mit 192 mg Natrium-tert-butylat (2 mmol) versetzt. Man ließ 15 min rühren und gab dann 17 9 mg (4 mol%) des HBPNS- Liganden und 9.0 mg Palladium(ll)-acetat (4 mol%) zu und erhitzte für 14.5 h auf 80 °C Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt Man erhielt 136 mg des Produkts (0 57 mmol, 57%)
Beispiel 11 Kupplung von 4-Brombenzonitrιl mit Phenylacetaldehyd zu 4-(2-Oxo-1- phenylethyl)-benzonitπl
182 mg 4-Brombenzonitril (1 mmol) und 120 mg Phenylacetaldehyd (1 mmol) wurden unter Schutzgas in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 192 mg Natrium-tert- butylat (2 mmol) versetzt Man ließ 15 min rühren und gab dann 17.9 mg (4 mol%) des HBPNS-Liganden und 9.0 mg Palladium(ll)-acetat (4 mol%) zu und erhitzte für 14.5 h auf 80 0C.
Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt. Man erhielt 150 mg des Produkts (0.65 mmol, 65%).
Beispiel 12: Kupplung von 4-Brombenzotrifluorid mit Phenylacetonitril zu Phenyl-(4- trifluormethyl)-acetonitril
117 mg Phenylacetonitril (1 mmol) und 225 mg 4-Brombenzotrifluorid (1 mmol) wurden unter Schutzgas bei Raumtemperatur mit 224 mg Kalium-tert-butylat (2 mmol) versetzt und 30 min gerührt. Dann wurden 17.9 mg (4 mol%) des HBPNS-Liganden und 9.0 mg Palladium(ll)-acetat (4 mol%) zugesetzt und für 3.5 h auf 80 0C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Toluols am Rotationsverdampfer und Flashchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) erhielt man 165 mg (0.76 mmol, 76%) des Produkts.
Beispiel 13: Kupplung von 4-Brombenzotrifluorid mit Isobutyronitril zu 2-Methyl-2-(4- trifluormethylphenyl)-propionitril
69 mg Isobutyronitril (1 mmol) und 225 mg 4-Brombenzotrifluorid (1 mmol) wurden unter Schutzgas bei Raumtemperatur mit 334 mg Lithiumhexamethyldisilazan (2 mmol) versetzt und 30 min gerührt. Dann wurden 17.9 mg (4 mol%) des HBPNS-Liganden und 9.0 mg Palladium(ll)-acetat (4 mol%) zugesetzt und für 10 h auf 80 0C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Toluols am Rotationsverdampfer und Flashchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) erhielt man 101 mg (0.55 mmol, 55%) des Produkts.
Beispiel 14: Kupplung von N-Diphenylmethylenglycinethylester mit Brombenzol zu 2-N- Diphenylmethylen-2-aminophenylessigsäure
267 mg N-Diphenylmethylenglycinethylester (1 mmol) und 157 mg Brombenzol (1 mmol) wurden unter Schutzgas bei Raumtemperatur mit 224 mg Kalium-tert-butylat (2 mmol) versetzt und 30 min gerührt. Dann wurden 17.9 mg (4 mol%) des HBPNS- Liganden und 9.0 mg Palladium(ll)-acetat (4 mol%) zugesetzt und für 24 h auf 80 DC erhitzt.
Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Toluols am Rotationsverdampfer und Flashchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) erhielt man 282 mg (0.82 mmol, 82%) des Produkts.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) durch Kreuzkupplung von enolisierbaren Carbonylverbindungen, Nitrilen oder deren Analoga der Formel (II) mit substituierten Aryl- oder Heteroarylverbindungen der Formel (I)1 in Gegenwart einer Bronsted-Base und eines Katalysators oder Präkatalysators enthaltend a.) ein Übergangsmetall, einen Komplex, ein Salz oder eine Verbindung dieses Übergangsmetalls aus der Gruppe {V, Mn, Fe, Co, Ni, Rh, Pd, Ir, Pt}, und b.) mindestens einen sulfonierten Phosphanliganden in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch entsprechend Schema 1 ,
Figure imgf000020_0001
I Il III
SCHEMA 1
wobei HaI für Fluor, Chlor, Brom, lod, Alkoxy oder eine Sulfoπatgruppe steht;
Xi-5 bedeuten unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene XjRj stehen gemeinsam für O, S , NH oder NR' ;
die Reste Ri-5 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 20 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor oder Brom ersetzt sind, cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Pentafluorsulfuranyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Thio, Alkylthio, Arylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, Aminocarbonyl, CO2 ", Alkyl- oder Aryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor, Nitro, Cyano, Aryl- oder Alkylsulfon, Aryl- oder Alkylsulfonyl} oder jeweils zwei benachbarte Reste R^s bilden zusammen einem aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring,
Z steht für O, S, NR"1 , NOR'" , NNR'"R"" oder Z bildet mit Y zusammen eine CN- Gruppe.
R', R", R'" und R"" stehen für gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes C1-C20 Alkyl oder cyclisches, gegebenfalls substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Heteroaryl oder eine nicht an der Reaktion teilnehmende funktionelle Gruppe, z.B. Carbonyl, Carboxyl, N- substituiertes Imin oder Nitril} stehen oder zwei Substituenten Ri bilden zusammen oder mit einem benachbarten Substituenten einen Ring.
Y kann für einen Rest aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes C-i- C2o-Alkyl oder cyclisches, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Aryloxy, Heteraryloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, gegebenenfalls substituiertes Dialkylamino, Di(hetero)arylamino,
Alkyl(hetero)arylamino} stehen und kann mit R' , R", R"1 oder R"" einen Ring bilden.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sulfonierte Phosphanliganden verwendet werden, die mindestens eine Sulfonsäuregruppe oder ein Metallsulfonat enthalten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und/ oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Bronsted-Base ein Alkoholat oder Amid der Alkali- oder Erdalkalimetalle oder ein Alkalicarbonat oder -phosphat oder -silazid oder Gemische dieser Verbindungen eingesetzt werden.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass 1 ,0 bis 3 Äquivalente an Base bezogen auf das Aryl- oder Heteroarylhalogenid bzw. Aryl- oder Heteroarylsulfonat eingesetzt werden.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, offenkettige und cyclische Ether und Diether, Oligo- und Polyether, tertiäre Amine, DMSO, NMP, DMF, DMAc sowie substituierte einfache oder mehrfache Alkohole und gegebenenfalls substituierte Aromaten oder ein Gemisch mehrerer dieser Lösungsmittel eingesetzt wird.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 2400C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator im Verhältnis zum Reaktanden (I) in Mengen von 0.001 Mol-% bis 100 Mol-% eingesetzt wird.
8. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Phosphanligand der Struktur
Figure imgf000022_0001
verwendet wird, wobei
Xi-5 sind unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoff oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene XjRi mit i=2,3,4,5 stehen gemeinsam für O (Furan), S (Thiophen), NH oder NRj (Pyrrol);
die Reste R2-io entsprechen in ihrer Bedeutung den Resten Ri-5, wobei mindestens ein Rest eine Sulfonsäure- oder Sulfonatgruppe enthält; Ra und Rb bedeuten unabhängig voneinander gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes oder cyclisches C1-C2O Alkyl, Phenyl} oder bilden zusammen einen Ring und stehen für ein verbrückendes Strukturelement aus der Gruppe {Alkylen, verzweigtes Alkylen, cyclisches Alkylen} oder unabhängig voneinander für einen oder zwei polycyclische Reste.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, dass als Phosphanligand und Katalysator ein Komplex eines sulfonierten sekundären Phosphans in Verbindung mit einem Palladacyclus der Formel (V)
Figure imgf000023_0001
(V)
eingesetzt wird, wobei die Symbole X-us, R2-9, R' und R" die vorstehend genannte Bedeutung haben und Y' für einen Rest aus der Gruppe {Halogenid, Pseudohalogenid, Alkylcarboxylat, Trifluoracetat, Nitrat, Nitrit} steht und
Rc und Rd unabhängig voneinander für gleiche oder unterschiedliche Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres gegebenenfalls substituiertes CrC∑oAlkyl oder Aryl} stehen oder zusammen einen Ring bilden und aus der Gruppe {gegebenenfalls substituiertes Alkylen, Oxaalkylen, Thiaalkylen, Azaalkylen} entstammen und mindestens eine Sulfonsäuregruppe oder ein Sulfonatsalz im sekundären Phophan enthalten ist.
10. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, dass als Phosphanligand ein Komplex eines sulfonierten tertiären Phosphans der Formel (VI)
Figure imgf000024_0001
(VI) eingesetzt wird, wobei die Symbole Xi-5, R1-5 und R' die vorstehend genannte Bedeutung haben, wobei n 1 ,2 oder 3 bedeuten kann und m=3-n ist und und die n Aryl- oder Heteroarylreste und die m-Reste unabhängig voneinander gleiche oder unterschiedlich sein können und Gemische unterschiedlicher Liganden dieser Klasse eingesetzt werden können.
PCT/EP2006/008862 2005-09-22 2006-09-12 Verfahren zur herstellung von 2-arylcarbonylverbindungen, 2-arylestern und 2-arylnitrilen sowie ihrer heteroaromatischen analoga WO2007033781A1 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/064,482 US20080221350A1 (en) 2005-09-22 2006-09-12 Process for Preparing 2-Arylcarbonyl Compounds, 2-Aryl Esters and 2-Arylnitriles and their Heteroaromatic Analogues
EP06805693A EP1937613A1 (de) 2005-09-22 2006-09-12 Verfahren zur herstellung von 2-arylcarbonylverbindungen, 2-arylestern und 2-arylnitrilen sowie ihrer heteroaromatischen analoga

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005045132.2 2005-09-22
DE102005045132A DE102005045132A1 (de) 2005-09-22 2005-09-22 Verfahren zur Herstellung von 2-Arylcarbonylverbindungen, 2-Arylestern und 2-Arylnitrilen sowie ihrer heteroaromatischen Analoga

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007033781A1 true WO2007033781A1 (de) 2007-03-29

Family

ID=37478685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2006/008862 WO2007033781A1 (de) 2005-09-22 2006-09-12 Verfahren zur herstellung von 2-arylcarbonylverbindungen, 2-arylestern und 2-arylnitrilen sowie ihrer heteroaromatischen analoga

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20080221350A1 (de)
EP (1) EP1937613A1 (de)
DE (1) DE102005045132A1 (de)
WO (1) WO2007033781A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101722289B1 (ko) 2009-07-08 2017-03-31 데르미라 (캐나다), 인코포레이티드 피부과 질환 또는 증상의 치료에 유용한 ｔｏｆａ 유사체
PL3247699T3 (pl) 2015-01-22 2019-11-29 Sanofi Aventis Deutschland Sposób wytwarzania 2-[4-(cyklopropanokarbonylo)fenylo]-2-metylo-propanonitrylu

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19521340A1 (de) * 1995-06-12 1996-12-19 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Hydroxybiarylphosphanen und neue Verbindungen aus dieser Stoffgruppe
DE19609336C1 (de) * 1996-03-11 1997-03-13 Hoechst Ag Substituierte Diphenyldiphosphane und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
US6057456A (en) * 1997-10-16 2000-05-02 Yale University Transition metal-catalyzed process for preparing alpha-arylated carbonyl-containing compounds
JP5035813B2 (ja) * 1998-07-10 2012-09-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 金属用のリガンドおよびそれらに基づいて改善された金属触媒法
US6072073A (en) * 1998-08-21 2000-06-06 Yale University Carbonyl arylations and vinylations using transition metal catalysts

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CULKIN D A ET AL: "Palladium-catalyzed alpha-arylation of carbonyl compounds and nitriles", ACCOUNTS OF CHEMICAL RESEARCH, ACS, WASHINGTON, DC, US, vol. 36, no. 4, 23 January 2003 (2003-01-23), pages 234 - 245, XP002375010, ISSN: 0001-4842 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
US8614253B2 (en) 2007-06-08 2013-12-24 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
US9241942B2 (en) 2007-06-08 2016-01-26 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
US9546149B2 (en) 2007-06-08 2017-01-17 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
US9981901B2 (en) 2007-06-08 2018-05-29 Fosun Orinove Pharmatech, Inc. IRE-1α inhibitors
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE102005045132A1 (de) 2007-03-29
US20080221350A1 (en) 2008-09-11
EP1937613A1 (de) 2008-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1903023A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Arylaminen oder Arylamiden
DE69728494T2 (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Halogeno-Amino Verbindungen
DE4426671A1 (de) Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Borverbindungen mit aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten
EP3024836B1 (de) Verbessertes verfahren zur herstellung von chlorierten biphenylaniliden und biphenylanilinen
WO2007033781A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-arylcarbonylverbindungen, 2-arylestern und 2-arylnitrilen sowie ihrer heteroaromatischen analoga
EP2096101A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Ketonen aus alpha-Oxocarboxylaten und Arylbromiden
EP1899289B1 (de) Verfahren zur herstellung von arylaminen, arylethern und arylthioethern
EP2243768A1 (de) Phenolisches Diazoniumsalz, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung
EP1127861A1 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Benzylverbindungen und Toluolderivate
EP0570764B1 (de) Asymmetrische Hydrierung
EP2366680A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4&#39;-Halogenalkyl-biphenyl-2-carbonsäuren
DE60007148T2 (de) Verfahren zur umsetzung von aldehyden zu nitrilen durch reaktion mit ammoniak and wasserstoff-peroxid
DE4414499A1 (de) Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Borverbindungen mit aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten
DE3887603T2 (de) Chemisches Verfahren.
EP1799627B1 (de) Eisen- oder kobalt-katalysierte kohlenstoff-kohlenstoff-kupplungsreaktion von arylen, alkenen und alkinen mit kupferreagenzien
EP1059280A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzylalkoholen und deren Verwendung
DE2249993A1 (de) Verfahren zur spaltung von ketonen
DE2263527B2 (de) 2,2-Disubstituierte Phenylacetonitril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
WO2001038302A2 (de) Kupplungs-kondensations-synthese von heterocyclen
WO1998003465A1 (de) Verfahren zur herstellung von racemischen phenethylaminen
DE19632643C1 (de) Katalysierte Kopplung von Arylmagnesiumhalogeniden und Bromarylcarbonsäureverbindungen zur Herstellung von Biphenylcarbonsäuren
EP0811607A1 (de) Verfahren zur Nitrosierung von C-H-aciden Verbindungen
DE102005012005A1 (de) Verfahren zur Herstellung von alkylsubstituierten Aromaten und Heteroaromaten durch Kreuzkupplung von Alkylboronsäuren mit Aryl-oder Heteroarylhalogeniden oder -sulfonaten unter Pd-Katalyse in Gegenwart eines Liganden
EP0709357A1 (de) Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten mit terminalen Alkinen
AT310175B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 2(1H)-Chinazolinone

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12064482

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006805693

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006805693

Country of ref document: EP