WO2007030035A1 - Agent de correction de dereglements neuromediateurs, neuroendocriniens et metaboliques inducteurs de stress et methode de prevention et de traitement d'etats pathologiques concomitants - Google Patents

Agent de correction de dereglements neuromediateurs, neuroendocriniens et metaboliques inducteurs de stress et methode de prevention et de traitement d'etats pathologiques concomitants Download PDF

Info

Publication number
WO2007030035A1
WO2007030035A1 PCT/RU2006/000468 RU2006000468W WO2007030035A1 WO 2007030035 A1 WO2007030035 A1 WO 2007030035A1 RU 2006000468 W RU2006000468 W RU 2006000468W WO 2007030035 A1 WO2007030035 A1 WO 2007030035A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
days
dose
day
per day
drug
Prior art date
Application number
PCT/RU2006/000468
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Inesa Ivanovna Mikhaleva
Vadim Tikhonovich Ivanov
Igor Arkadjevich Prudchenko
Boris Olegovich Voitenkov
Original Assignee
Obschestvo S Ogranichenoy Otvetstvennostju Issledovatelsky Tsentr 'komkon'
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Obschestvo S Ogranichenoy Otvetstvennostju Issledovatelsky Tsentr 'komkon' filed Critical Obschestvo S Ogranichenoy Otvetstvennostju Issledovatelsky Tsentr 'komkon'
Priority to EA200800767A priority Critical patent/EA200800767A1/ru
Priority to US12/066,153 priority patent/US20090098096A1/en
Priority to CA002643205A priority patent/CA2643205A1/en
Priority to EP06799669A priority patent/EP1949906A4/en
Publication of WO2007030035A1 publication Critical patent/WO2007030035A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to medicine, in particular to pharmacology, namely, it is a means by which it is possible to limit neurotransmitter, neuroendocrine and metabolic disorders leading to disorders of the central nervous system and functional somatic disorders. These disorders arise due to various kinds of external stressful effects, as well as due to various diseases, organic disorders and in the aging process.
  • the tool that is the subject of this invention is able to act prophylactically and prevent both the onset of functional disorders and mitigate their severity, positively affect the adaptation and resistance of the body to adverse stress factors. List of abbreviations used below:
  • the patented tool is intended to prevent the development of the consequences of psychoemotional and systemic stresses, to stabilize the function of UHC and prevent massive death of neurons in the face of an adaptive reaction to extreme stressful effects (stress), including direct damage to the body by adverse factors of various nature (radiation, chemical, infectious, traumatic and etc.) and the indirect effect of stress accompanying the body's response to the threat of damage or damage ba base interest (loss of water and food resources, progeny, reproductive capacity, etc.).
  • Stress extreme stressful effects
  • the tool can be used to treat and prevent diseases in people, including children, including newborns, and in animals.
  • a consequence of stress-induced damage to the central nervous system is the development of a whole range of pathological processes, including • disruption of the activity of the main systems for maintaining homeostasis; "neuroendocrine system; • nervous system; "the immune system;
  • the stress response causes damage to the basic systems of the body and leads to the development of a number of pathologies, to exacerbation of existing diseases, to a decrease in the body's resistance and damage to the genome.
  • Endogenous bioregulatory factors are directly involved in the implementation of the most complex mechanisms of regulation of physiological processes and homeostasis in humans and animals.
  • Endogenous regulatory peptides are important components of the peptidergic system of regulation and have a multifunctional and prolonged effect on the body.
  • One of these endogenous peptides is delta-sleep inducing peptide (DSIP), also known as DSIP (or Trp-Ala-Glü-Glü-Asr-Ala
  • the present invention relates to compounds of peptide nature that have pharmacological activity and can be used for the treatment and prevention of a wide range of stress-induced pathologies caused by exposure to various disturbing factors, as well as arising from various diseases and injuries leading to pathological disorders in the functioning of organs , tissues and body systems.
  • Violations of the neurotransmitter and neurohumoral balance and, consequently, the balance of neuronal processes of excitation-inhibition under the influence of acute and chronic adverse effects is of significant pathogenetic importance for the development of subsequent functional and organic somatic disorders and stress-induced diseases.
  • the tool of the present invention is intended to fill the deficit of endogenous peptide regulators of the DSIP family, the deficiency of which under severe and / or prolonged stress leads to toxic brain damage in the early postnatal period, during aging and intoxication of various etiologies.
  • the subject of the present invention is a tool based on DSIP or its derivative, chemically related DSIP, which is proposed for the correction and prevention of functional shifts in the central nervous system and the accompanying somatic disorders that occur under the influence of adverse and extreme environmental factors, as well as various pathological conditions body and aging.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions based on an endogenous bioregulatory peptide, known as a delta sleep peptide (Delta Sleer inducing peptide DSIP), its analogues and derivatives, including one or more of these compounds in combination with pharmaceutically acceptable additives and carriers.
  • the agent is a composition of peptide and other agents, including peptides of the DSIP (C DSIP) family (10, 11).
  • the proposed tool unlike many classical drugs used to stop stress-induced pathologies, is physiological, non-toxic and at the same time effectively normalizes impaired functions of the body, preventing or mitigating their disorders.
  • the proposed tool can be used for therapeutic and prophylactic purposes as monotherapy or in conjunction with other drugs as a regulator of various metabolic, neurohumoral and endocrine disorders caused by external and internal disturbing factors, namely: as a stress protector, adaptogen, neuroprotector, immunocorrector , geroprotector, antioxidant, antitoxicant, anticonvulsant, drugs for the treatment and prevention of alcoholism, drug addiction and drug abuse symptoms, withdrawal syndrome, sleep disturbances, circulatory encephalopathy, neurosis, autonomic disorders, memory and attention disorders, depressive conditions, cardiovascular pathologies, cerebrovascular disorders, autoimmune diseases and endocrine disorders.
  • a stress protector namely: as a stress protector, adaptogen, neuroprotector, immunocorrector , geroprotector, antioxidant, antitoxicant, anticonvulsant, drugs for the treatment and prevention of alcoholism, drug addiction and drug abuse symptoms, withdrawal syndrome, sleep disturbances, circulatory encephalopathy, neurosis, autonomic disorders, memory and attention disorders, depressive conditions, cardiovascular pathologie
  • peptide compounds are not suitable for the use of re os because of their easy enzymatic degradation in the gastrointestinal tract.
  • Intranasal or sublingual dosage forms of the proposed funds are especially preferred, since they ensure the rapid penetration of the therapeutic agent through the nasal mucosa into the brain or blood with sublingual absorption, bypassing the gastrointestinal tract and liver.
  • These methods of administration make it possible to use lower doses of the active substances than when injected, and, in addition, are devoid of other known disadvantages of injectable administration (risk of infection and pain, the need for the participation of medical staff, etc.).
  • the injection of the proposed drugs is also acceptable, since the active components are able to cross the blood-brain barrier and penetrate from blood vessels into the brain.
  • the neurotropic effects of DSIP family peptides are largely due to their ability to limit excessive neuronal excitability, hyper-excitation caused by excessive production of the excitatory neurotransmitter glutamate during stress and injury.
  • the SDSIP peptides acting on G AMK receptors, modulate their activity in the direction of increasing sensitivity to the corresponding ligand, thereby enhancing inhibitory processes in the neuron.
  • Hyperactivation of the NMDA subtype of glutamate receptors causes a cascade of biochemical events, resulting in the death of neurons.
  • SDSIPs with glutamate at the C-terminus additionally affect the NMDA receptor, limiting its susceptibility to excitatory glutamate signals.
  • the direct effect of the peptide on the cell membranes of various types has been shown, which can provide additional normalizing effects of the cells.
  • SDSIP can have a stabilizing effect on the mitochondrial apparatus of cells, which can also limit free radical damage to the cell by normalizing the processes of cell respiration, which we demonstrated in experiments. A significant decrease in stress-induced accumulation of free radicals in various tissues of the body was also revealed.
  • exogenous DSIP significantly increases the capacity of the antioxidant system of the liver, brain and blood tissues under normal and stressful conditions, increases the power of endogenous enzymatic (glutathione-dependent enzymes, superoxide dismutase, catalase) and non-enzymatic (low molecular weight antioxidants such as urea, uric acid) antioxidant protection systems (17, 18).
  • DSIP and related peptides have a unique role in maintaining structural and metabolic homeostasis not only at the level of various organs and tissues of the body, but also at the subcellular level.
  • the specific interaction of exogenous DSIP with the plasma membranes of human blood cells (red blood cells and platelets) and synaptosomal membranes (mouse brain) causes an increase in the mobility of structural domains on the surface and internal non-polar region of the membrane.
  • Such a decrease in the rigidity of biological membranes contributes to the normalization of the functions of membranes that are impaired by such manifestations of the metabolic syndrome as hypertension, hyperinsulinemia, imbalance of the endocrine system, aging, etc.
  • DSIP is capable of modulating the activity of a number of key membrane-associated enzymes, including mitochondrial enzymes that control metabolism in the brain and peripheral tissues: monoamine oxidase A, hexokinase, NAD-dependent malate dehydrogenase, creatine kinase, total respiratory chain enzymes, hypothalamic glutamine peptides adenosine metabolism enzymes in rat peritoneal macrophages (19, 9).
  • mitochondrial enzymes that control metabolism in the brain and peripheral tissues: monoamine oxidase A, hexokinase, NAD-dependent malate dehydrogenase, creatine kinase, total respiratory chain enzymes, hypothalamic glutamine peptides adenosine metabolism enzymes in rat peritoneal macrophages (19, 9).
  • the delta-sleep peptide exhibits the properties of an endogenous factor that limits or even prevents stress-induced pathological disorders, contributing to the retention of biochemical and physiological processes within the framework of adaptive norms.
  • This unusual membrane-active neuropeptide is a natural adaptogen.
  • a feature of its action is the ability to modulate central regulatory processes. DSIP limits their pathological failure under the influence of various external and internal disturbing factors. Of particular importance for the clinic is its ability to show maximum efficiency with increasing disturbance and often not to show effect in the absence of stress-inducing effects (20).
  • NMDA N-metul-D-aspartate
  • S-substituted derivatives of glutathione This drug is intended for the relief of pain and the treatment of neurological diseases and injuries of the nervous system in mammals, using components that interact and modify one of the oxidative sites of the N-metul-D-aspartate (NMDA) receptor in mammals. These components include S-substituted glutathione derivatives that modulate or regulate the NMDA glutamate receptor.
  • a method for treating diseases and pathological conditions of the central nervous system of mammals comprising administering therapeutically effective amounts of a substance that interacts and modifies one of the oxidative sites of the NMDA receptor in mammals;
  • a substance that interacts and modifies one of the oxidative sites of the NMDA receptor in mammals One of the components of this substance is S-substituted glutathione derivatives (22). This tool is not It is universal neither in the mechanism of action, nor in the field of application.
  • the acute development of neurological symptoms which is a possible manifestation of a stroke, is also considered as an acute cerebrovascular pathology.
  • the treatment method consists of administering therapeutically effective amounts of melatonin immediately after the development of acute neurological symptoms, with the development of a neurological defect.
  • the optimal time interval for the administration of the drug is the first three hours of the appearance of a neurological defect.
  • a therapeutically effective amount of melatonin is a dose of not less than 200 mg, but not more than 1000 mg. For newborns and children of the first five years of life, the effective amount of melatonin is less than 200 mg, and for adults with a large body weight, the dose of melatonin can exceed 1000 mg.
  • the effective amount of melatonin does not exceed 1,500 mg for most cases.
  • a negative feature of this treatment method is the need for the introduction of therapeutically effective doses of melatonin immediately after the development of neurological symptoms, and the effective dose of melatonin is not less than 200 mg and does not exceed the level of 1500 mg (23).
  • the closest analogue is the invention according to the patent of the Russian Federation - a medicine with anti-stress, stress-protective and nootropic effects, also used to treat alcoholism and drug addiction, characterized in that it contains synergistically active ingredients - non-peptide DSIP with the amino acid sequence Trp-Ala-Gl-Gl-Gl- Asp-Ala-Ser-Glu-Glu and glycine, with a mass ratio of components from 1: 1 to 1: 100, respectively.
  • a method for the prevention and treatment of stressful conditions by administering a drug containing glycine, characterized in that the drug is administered intranasally at a dose of 0.3-0.9 mg / day for 1-3 days (24).
  • this tool and method of prevention and treatment with it are not universal enough.
  • compositions proposed for use in medicine include peptides corresponding to the following general formulas and constituting the delta-sleep peptide family (SDSIP).
  • SDSIP peptides include DSIP, as well as a group of its analogues and derivatives containing 4-9 or more amino acid residues: [I] XY 1 - Y 2 - Y 3 - Y 4 -R
  • X H or an acyl residue of formic, acetic, propionic or other fatty acids, as well as their aryl derivative,
  • Y 1 the remainder Trr or Tug L - or D-configuration or the corresponding N-methyl derivative
  • Y residue AIa, N-MeAIa, ⁇ -Ala, GIy, Pro, Tug, Ser or hydroxyproline L or D configuration
  • Y 3 residue GIy or AIa, N-MeAIa, Pro or hydroxyproline L or D configuration
  • Y 4 residue of GIy or AIa, N-MeAIa, Pro or hydroxyproline L or D configuration
  • Y 5 residue Asp, GIu or the corresponding N-methyl derivative of the L or D configuration
  • Y 6 Ala residue or the remainder of another protein amino acid or hydroxyproline L - or D-configuration or the corresponding N-methyl derivative
  • Y 7 Ser residue or the remainder of another protein amino acid or hydroxyproline L - or D-configuration or the corresponding N-methyl derivative
  • Y GIy residue or the remainder of another protein amino acid or hydroxyproline L - or D-configuration or the corresponding N-methyl derivative
  • Y 9 GIu residue or the remainder of another protein amino acid or hydroxyproline L - or D-configuration or the corresponding N-methyl derivative
  • delta-sleep peptide family includes peptides [I-VI] extended at the N- or C-terminus with polypeptide chains constructed of 1-9 protein amino acid residues, the N- and C-terminal residues of the extended peptides being free or can be blocked by groups X and / or R.
  • the delta sleep peptide family also includes multimers of the peptides of the family and peptides attached to various carriers (for example, polyethylene glycol).
  • the proposed therapeutic compositions include the above peptide derivatives and other components synergistically acting with them (one or more), such as certain amino acids (e.g. inhibitory neurotransmitter glycine, as well as arginine and other amino acids), direct antioxidants of natural origin, such as carnitine, carnosine, homocarnosine or their precursors are the corresponding acetyl derivatives.
  • certain amino acids e.g. inhibitory neurotransmitter glycine, as well as arginine and other amino acids
  • direct antioxidants of natural origin such as carnitine, carnosine, homocarnosine or their precursors are the corresponding acetyl derivatives.
  • compositions may also include some other neuroprotective metabolically active ingredients (one or more) - phospholipids (lecithin), unsaturated fatty acids, including omega-3 derivatives, choline and its derivatives, trimethylglycine, vitamin C, vitamin A and / or its precursors, nicotinamide (vitamin PP), vitamin E (alpha- tocopherol), vitamin B (B s B 6, Bi 2, B 3), folic acid, alpha lipoic acid, and eykozapentaenovye docosyl-hexaenoic acid, vegetable bioflavonoids, coenzyme Qyu, taurine, terpenes, polyphenols, plant nutraceuticals based on extracts (garlic, onions, green tea, ginseng, wines fence, licorice, ginger, gotu kola, ginkgo biloba, coniferous plants), as well as succinic acid, riboxin, macro- and microelements (magnesium, potassium, calcium,
  • compositions may include other acceptable ingredients commonly used as fillers, flavor and odor improvers, sweeteners, preservatives, and the like. in the preparation of finished dosage forms.
  • the proposed composition based on natural components can also be included in the composition of parapharmaceuticals, dietary supplements, homeopathic remedies and baby food.
  • compositions may include other acceptable ingredients, usually used as excipients in the preparation of finished dosage forms, in particular bestatin or other aminopeptidase inhibitors, which can also be included in parapharmaceuticals, dietary supplements, homeopathic medicines and baby food.
  • the proposed composition can be applied intranasally in the form of drops in the nose or in the form of a spray; sprayed powder, aerosol, sublingually in the form of absorbable tablets, capsules, powders; in the form of various injections (intravenous, intramuscular subcutaneous and viutricane); in the form of candles, ointments, creams, lotions, and can also be introduced into baby food products.
  • the drug is effective with significant emotional and mental stress: in preparation for exams and testing.
  • the drug is effective with significant emotional and physical stress: when moving and flying over long distances, with frequent changes in time zones, with frequent changes in the language of communication.
  • Intranasal (sublingual) administration of at least 0.3 mg once or twice a day allows you to easily / without pain transfer the emotional and physical stress associated with traveling.
  • the drug is effective for significant psychological and physical stress: sports competitions at a professional and / or amateur level, intensive training. Intranasal use of at least 0.3 mg once a day for at least 5 days with repeated courses allows you to endure intensive physical activity for a long time without psychological breakdowns.
  • the drug is effective under the influence of pathophysiological stress factors: to stop the withdrawal syndrome in therapy opium addiction.
  • the use of the drug is highly effective for long-term stress disorders to correct neurotic disorders, including for stopping neurotic manifestations in case of neurasthenia with anxiety-phobic disorders, alcoholism, opium addiction without the simultaneous use of other drugs.
  • the course dose is at least 60 mg (6 mg per day for at least 10 days).
  • the drug has a stabilizing effect on the contractile function of the myocardium and on electrical activity.
  • the course administration of the drug made it possible to easily transfer coronary angiographic studies, made it possible to reduce the doses of long-term drugs.
  • a significant decrease in the severity of diabetic neuropathy was expressed in an increase in the level of vibrational sensitivity, the disappearance of seizures, paresthesia, numbness of the lower extremities. Most patients experience a decrease in systolic and diastolic pressure, as well as an improvement in glycemic profile.
  • the drug has a normalizing effect on age-associated hormonal-metabolic processes and is a valuable addition to sugar-lowering therapy in geriatric patients.
  • the use of the drug is safe and effective in middle-aged patients suffering from diabetes mellitus of the second type of moderate severity.
  • a course of treatment of at least 3 mg per day twice a day for the first six days, then 3 mg once a day in the morning for at least 8 days after achieving satisfactory compensation for diabetes leads to an increase in the proportion of patients with good compensation for diabetes , there is a significant decrease in daily glucosuria.
  • Therapy has a positive effect on blood pressure, carbohydrate metabolism and the functions of the autonomic nervous system.
  • the use of the drug is effective for stopping neurocirculatory dystonia, discirculatory encephalopathy of atherosclerotic origin, with a decrease in memory and mental performance.
  • regular conducting a course of treatment of at least 3 mg per day for the first 5-10 days of each month, then every quarter, thereafter every six months, but at least.
  • intranasal or intravenous administration of at least 6 mg per day for five days leads to a significant decrease in the content of non-peptide components of medium-weight molecules, which play a significant role in the development of endotoxemia.
  • the intensity of the positive effect of the drug is directly proportional to the level of disturbances in the structure of sleep and the psycho-emotional state.
  • the described efficacy of the drug is implemented in both pediatric and adult oncology.
  • the use of the drug in surgery is indicated to accelerate wound healing, to create conditions for the healing of postoperative wounds by first intention, to avoid the formation of wide and keloid scars.
  • a variety of metabolic effects of the drug, its anti-stress activity provides, inter alia, the relief of immunosuppression and, as a result, accelerates wound healing with intranasal administration of at least 3 mg of the drug per day throughout the postoperative period.
  • the course use of the drug in the preoperative period when planning an operation using cardiopulmonary bypass ensures a favorable phase of the patient’s withdrawal from anesthesia, significantly reduces the risk of severe postoperative complications and reduces the duration of hospitalization.
  • the use of the drug is highly effective for the correction of dissomnia and asthenic conditions in the pre- and postoperative period (during extensive surgical interventions, including in cardiopulmonary bypass) with intranasal or intravenous administration of at least 3 mg of the drug per day for the entire pre- and postoperative period.
  • the introduction of the drug into creams, including for skin care around the eyes, tonics, lotions and milk for face and body skin care in a dose of at least 6 mg per volume of cosmetic product for one skin care session leads to a marked improvement condition of the skin of the face and periorbital region for a significant period of time.
  • the use of the drug in veterinary medicine of small, medium and large mammals, including dogs and cats, can significantly reduce the treatment of infectious and parasitic diseases, increase resistance to various infections and stressful effects (exhibitions, moving, changing owners, etc.) due to the introduction of at least 1 mg intranasally or intramuscularly, subcutaneously or intravenously for 1-5 days.
  • the use of the drug in combination with the synergistically active amino acid glycine, which is an inhibitory neurotransmitter, and its derivative trimethylglycine, allows the agent to be used in shorter courses for at least 1 day, achieving a similar and even greater positive therapeutic effect.
  • the use of the drug in combination with biogenic substances such as carnitine, carnosine, homocarnosine or their precursors for intranasal, intramuscular or intravenous use in a dose of at least 3-6 mg at least 1-2 times a day for at least 5 -10 days causes an improvement in appetite, accelerated growth and increased body weight, helps to normalize metabolism in hyperthyroidism, is effective for anorexia due to nervous and physical exhaustion, after illnesses, operations, and chronic ischemic heart diseases.
  • the use of the drug in combination with vitamins Bi (thiamine) and B ig (cyancobalamin) and their derivatives in dermatological practice is effective for resolving pruritus of neurogenic origin, with pyoderma, psoriasis, eczema with intranasal, intravenous or intramuscular administration in a dose of at least 3 mg at least 1-2 times a day for at least 5-10 days.
  • vitamin Be pyridoxine
  • pyridoxine pyridoxine
  • its derivatives helps to improve the metabolism of tryptophan, methionine, cysteine, glutamic and other amino acids and helps to resolve pregnancy toxicosis and improve the condition of the fetus with a wet pregnancy with intranasal or intramuscular administration in a dose of at least 3 mg at least 1-2 times a day for at least 5-10 days.
  • the use of the drug in combination with vitamin Be (pyridoxine) and its derivatives helps to increase the effectiveness of recombinant growth factors in leukopenic conditions and reduces the time of their use for intranasal, intramuscular or intravenous use of the drug in a dose of at least 3-6 mg at least 1-2 times a day for at least 5-10 days. 18. Use of the drug in combination with vitamin B 6
  • Injectable forms of the drug in combination with vitamin Bi 2 (cyanocobalamin) or its derivatives are indicated for the relief of pain in the treatment of diseases of the central nervous system, for traumatic diseases of the peripheral nerves, to reduce the incidence of migraine attacks with intramuscular or intravenous use at a dose of at least 3 mg at least 1-2 times a day until the pain is relieved or for at least 5 days of each month.
  • vitamin Bi 2 cyanocobalamin
  • the use of the drug in combination with phospholipid lecithin and its component choline reduces or prevents fatty liver and is indicated for Botkin’s disease, hepatitis, cirrhosis (mainly in the early stages), hypothyroidism, cystinuria, chronic alcoholism, intranasal or intramuscular the use of the drug in a dose of at least 3 mg at least 1-2 times a day for at least 10 days with repeated courses at least twice a year.
  • Intranasal or intramuscular administration of the drug in combination with lipoic acid in a dose of at least 3 mg at least 1-2 times a day for at least 10 days with repeated courses at least 3 times a year is shown with prophylactic and therapeutic purpose for coronary arteriosclerosis, liver diseases (Botkin’s disease of mild or moderate course - in the absence of intense or increasing jaundice; chronic hepatitis, cirrhosis), diabetic polyneuritis, intoxication.
  • the intranasal use of the drug in combination with ascorbic acid in a dose of at least 3 mg at least 1-2 times a day for at least 5 days is indicated for the prevention and treatment of scurvy, with hemorrhagic diathesis, with nasal, uterine, pulmonary and other bleeding, as well as an overdose of anticoagulants, with infectious diseases, with sluggish wounds and bone fractures.
  • the use of the drug in combination with ascorbic acid improves tolerance to severe physical exertion and stress, including during pregnancy.
  • the use of the drug in combination with vitamin A (retinol) and / or its predecessors in courses at a dose of at least 3 mg at least 1-2 times a day for at least 10 days can reduce the volume of therapeutic interventions with skin lesions and diseases (frostbite, wounds, ichthyosis, follicular dyskeratosis, senile keratosis).
  • vitamin A retinol
  • the course use of the drug in combination with riboxin (a derivative of purine nucleoside) in a dose of at least 3 mg at least 1-2 times a day for at least 10 days can reduce the volume of therapeutic interventions for coronary heart disease (in chronic coronary insufficiency and myocardial infarction), with myocardial dystrophy.
  • riboxin a derivative of purine nucleoside
  • the use of the drug is also indicated in other cases, including: -When the prevention and treatment of sea and air sickness is characterized by the fact that they carry out intranasal or intramuscular administration of an agent according to claim 1, or 2, or 3, or 4, or 5, or 6, or 7, or 8 in a dose of at least 3 mg per day at least 1-2 times a day for at least 1-2 days in combination with vitamin B b (pyridoxine) and its derivatives.
  • the use of the drug does not have a direct sedative effect.
  • the intensity of the dubious effect of the drug is directly proportional to the level of disturbances in the structure of sleep and the psychoemotional state.
  • the drug In its molecular structure, chemical and biological sense, the drug is phylogenetically conservative, non-specific and therefore cannot cause allergic reaction. With clinical use, not a single case of drug intolerance was detected.
  • the drug compensates for the deficiency of DSIP in the body, ensuring the restoration of the central nervous system, optimizes its functioning and, as a result, leads to a favorable course of diseases, dramatically increasing the effectiveness of standard therapeutic drugs and preventing the development of complications.
  • the variety of effects of the drug is due to the manifestation of the central effect of DSIP - normalization of the function of cell respiration by acting on the mitochondrial apparatus of cells by modifying the receptor activity of the GABA receptor.
  • Stabilization of the central nervous system and neuroprotective activity in accordance with the claimed invention allows the use of a patented tool:
  • the tool is effective for preventing neurodegenerative processes in individuals who abuse alcohol and other neurotropic and narcotic drugs, for the treatment of traumatic brain injury and ischemic brain damage. It is a means of inhibiting aging;
  • the repeated course use of the drug is indicated for the obvious effects of carcinogens and carcinogens of various mechanisms of action (in particular, in conditions of harmful and dangerous production, in industrial accidents, etc.) for the prevention of the development of malignant neoplasms.
  • the antimutagenic effect of the drug is associated with its main mechanism of action and with massive exposure to mutagens (ionizing radiation, radio and x-ray therapy, repeated repeated x-ray studies, etc.);
  • the method has been tested in the treatment of animals with infectious, parasitic, non-infectious internal and surgical diseases, which allows to reduce the time of traditional treatment by at least two times, to prevent complications and dramatically reduce the number of deaths by administering the drug, characterized in that intranasal or subcutaneous administration of a drug in a dose of at least 1-3 mg per day for at least 2-5 days.
  • the use of the drug leads to an acceleration of regenerative processes in damaged organs and tissues, to accelerate recovery.
  • LVogolerov NN Rorova EN, Korlik EV, Krivitskaua GN, Sudakov KV V, Strustural-fshistiopal orgapizatiop ° F Ip peugops the serebral placeh ° F rats with levels diffegept ° F resistapse to emotiopal stress Ip sopditiops ehrosure ° F to delta-sleer ipdusipg rertide // Neurossi Behav Phousiol. 2004 - V.34 (6) - P.611-616.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Средство для коррекции стресс-индуцируемых нейромедиаторных, нейроэндокринных и метаболических нарушений, а также способ профилактики и лечения сопутствующих им патологических состояний.
Изобретение относится к медицине, в частности, к фармакологии, а именно, является средством, с помощью которого можно ограничивать нейромедиаторные, нейроэндокринные и метаболические нарушения, приводящие к расстройствам центральной нервной системы и функциональным соматическим нарушениям. Эти расстройства возникают из-за разного рода внешних стрессовых воздействий, а также вследствие различных заболеваний, органических нарушений и в процессе старения. Кроме того, средство, являющееся предметом данного изобретения, способно воздействовать профилактически и предотвращать как наступление функциональных расстройств, так и смягчать их выраженность, положительно влиять на адаптацию и устойчивость организма к неблагоприятным стрессовым факторам. Список сокращений, используемых далее:
UHC центральная нервная система
ДСИП дельта сон индуцирующий пептид
DSIP dеltа slеер iпduсiпg рерtidе
СДСИП семейство пептида, индуцирующего дельта-сон
ГАМК гамма-аминомасляная кислота
NMDA N-mеthуl-D-аsраrtаtе
НАД Никотинамиддинуклеотид
ЭКГ Электрокардиография
ЧМТ черепно-мозговая травма ДЦП детский церебральный паралич
Патентуемое средство предназначено для предупреждения развития последствий психоэмоционального и системного стрессов, для стабилизации функции UHC и предотвращения массированной гибели нейронов в условиях адаптивной реакции на экстремальные стрессовые воздействия (стресс), включающие непосредственное поражение организма неблагоприятными факторами различной природы (лучевое, химическое, инфекционное, травматическое и др.) и опосредованное воздействие стресса, сопровождающего ответ организма на угрозу повреждения или нанесения ущерба базовым интересам (потери водных и пищевых ресурсов, потомства, способности к воспроизводству и т.д.). Средство может использоваться для лечения и предупреждения заболеваний у людей, в том числе и детей, включая новорожденных, и у животных.
В последние годы было однозначно показано, что в ответ на угрозу повреждения или собственно повреждение организма и/или при возникновении угрозы базовым биологическим интересам организма (сохранение жизни, потомства, способности к воспроизведению и доступа к энергоресурсам) развивается адаптивная реакция (стресс). В случае большой интенсивности и/или длительности стрессового воздействия развивается не только функциональное, но и морфологическое поражение ЦНС, проявляющееся в потере значительной массы нейронов (1, 2).
Следствием стресс-индуцированного поражения ЦНС является развитие целого комплекса патологических процессов, включающих • нарушение деятельности основных систем поддержания гомеостаза; " нейроэндокринной системы; • нервной системы; " иммунной системы;
" регуляции обмена;
" сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем, а также • массированное поражение клеток и тканей свободными радикалами
(2).
В результате вышеописанных процессов в поврежденном стрессом организме развивается целый комплекс так называемых стресс- ассоциированных заболеваний - широкий спектр острых и хронических патологий. Например, показана патогенетическая роль стресса в развитии ишемической болезни сердца и мозга, язвенном поражении желудочно- кишечного тракта, обострении аллергических и инфекционных заболеваний и так далее. При этом, наряду с острыми последствиями стресса наблюдаются и отдаленные последствия, начиная с посттравматического стресс-синдрома (или посттравматической стрессовой реакции) до существенного сокращения продолжительности жизни и выраженной интенсификации канцерогенеза. Показаны и последствия мутагенного эффекта свободнорадикального поражения организма для плода, вынашиваемого в условиях стресса, в том числе и системного стресса, вызванного дефицитом питания у матери (3, 4, 5).
Таким образом, стрессовая реакция вызывает поражение основных систем организма и ведет к развитию целого ряда патологий, к обострению существующих заболеваний, к снижению резистентности организма и повреждению генома.
Столь глубокий и универсальный характер повреждений, вызываемых стрессом, делает поиск эффективных средств для ограничения последствий адаптационного синдрома чрезвычайно актуальной задачей. До последнего времени в качестве антистрессовых агентов применялись различные представители бензодиазепинового ряда, антидепрессанты, антиоксиданты, ноотропы, комплексы витаминов и целый ряд других фармакологических средств (6).
Однако, большая часть этих веществ обладает либо поверхностным симптоматическим эффектом, либо большим набором нежелательных побочных эффектов, в том числе и эффектом угнетения функции UHC. Более того, психоэмоциональный и системные стрессы являются практически постоянными или часто повторяющимися явлениями и, соответственно, антистрессовые агенты должны применяться часто и длительно, в результате чего неблагоприятные побочные эффекты существующих противострессовых средств могут становиться и становятся источником крайне неблагоприятных последствий. Следовательно, существует настоятельная необходимость в разработке антистрессовых средств, обладающих патогенетическим характером действия, нетоксичных, не угнетающих функцию ЦНС и не вызывающих привыкания. Описанным набором свойств обладают агенты эндогенного происхождения, играющие определенную, физиологическую роль в организме. Наиболее изученным представителем этого класса соединений является комплекс пептидных регуляторов эндогенной природы, включающий семейство пептидных регуляторов ДСИП.
Как известно, эндогенные биорегуляторные факторы принимают непосредственное участие в реализации сложнейших механизмов регуляции физиологических процессов и гомеостаза в организме человека и животных. Эндогенные регуляторные пептиды являются важными компонентами пептидергической системы регуляции и обладают полифункциональным и пролонгированным действием на организм. Одним из таких эндогенных пептидов является дельта-сон индуцирующий пептид (ДСИП), известный также как DSIP (или Тrр-Аlа-Glу-Glу-Аsр-Аlа-
Sеr-Glу-Glu, dеltа slеер iпduсiпg рерtidе) (7).
Многообразные стресс-протективные и «нopмaлизyющиe» эффекты пептида дельта-сна хорошо изучены на животных и описаны уже в нескольких десятках публикаций, где достоверно показана его уникальность и исследованы механизмы его действия (8). Полученные нами и другими авторами результаты изучения ДСИП и его аналогов позволяют с уверенностью утверждать, что он является представителем семейства пептидных регуляторов, стабилизирующих деятельность ЦНС в условиях адаптационного синдрома (9).
Настоящее изобретение имеет отношение к соединениям пептидной природы, которые обладают фармакологической активностью и могут быть использованы для лечения и профилактики широкого спектра стресс- индуцированных патологий, вызванных воздействием различных возмущающих факторов, а также возникающих вследствие различных заболеваний и травм, приводящих к патологическим нарушениям в функционировании органов, тканей и систем организма. Нарушения нейромедиаторного и нейрогуморального равновесия и, следовательно, баланса нейрональных процессов возбуждения-торможения под влиянием острых и хронических неблагоприятных воздействий имеет существенное патогенетическое значение для развития в последующем функциональных и органических соматических расстройств и стресс-индуцируемых заболеваний. Средство, являющееся предметом настоящего изобретения, предназначено для восполнения дефицита эндогенных пептидных регуляторов семейства ДСИП, дефицит которых в условиях тяжелого и/или длительного стресса приводит к токсическому поражению мозга в раннем постнатальном периоде, в процессе старения и при интоксикациях различной этиологии. Предметом настоящего изобретения является средство на основе ДСИП или его производного, химически родственного ДСИП, которое предлагается для коррекции и профилактики функциональных сдвигов в центральной нервной системе и сопутствующих им соматических расстройств, возникающих при действии неблагоприятных и экстремальных факторов внешней среды, а также при различных патологических состояниях организма и при старении.
Изобретение относится к фармацевтическим композициям на основе эндогенного биорегуляторного пептида, известного под названием пептид дельта-сна (dеltа slеер inducing peptide DSIP), его аналогов и производных, включающим одно или несколько этих соединений в комбинации с фармацевтически приемлемыми добавками и носителями. Средство представляет собой композицию агентов пептидной и иной природы, включающую пептиды семейства ДСИП (С ДСИП) (10, 11).
Заболевания, связанные с воздействием самых разнообразных стрессовых факторов - эмоциональных, физических, психологических или патофизиологических, составляют большую и разнородную группу острых и хронических патологических состояний человека или животного, в основе которых лежат различные центральные и периферические функциональные расстройства из-за нейромедиаторных, нейроэндокринных и метаболических нарушений. Средство используется для восполнения дефицита эндогенного пептидного регулятора семейства ДСИП, присутствие которого в организме обеспечивает возможность адаптивной модуляции баланса уровня тормозных и возбуждающих нейромедиаторов. Дефицит эндогенного ДСИП выявляется в условиях тяжелого или длительного стресса, при токсическом поражении мозга, в частности, алкогольном, в раннем постнатальном периоде и в процессе старения, а также при повышенной индивидуальной чувствительности к стрессу и снижении адаптивных способностей. В результате введения эндогенного пептидного регулятора семейства ДСИП в организме развивается каскад интегративных нейрохимических перестроек, обеспечивающий адаптивную модуляцию баланса уровня тормозных и возбуждающих нейромедиаторов, нейрогормонов и биорегуляторов л структурах мозга и на периферии нервных окончаний.
Предлагаемое средство в отличие от многих классических препаратов, применяемых для купирования стресс-индуцированных патологий, является физиологичным, нетоксичным и в то же время эффективно нормализующим нарушенные функции организма, предотвращающим или смягчающим их нарушения.
Предлагаемое средство может быть использовано в лечебных и профилактических целях в качестве монотерапии или совместно с другими препаратами в качестве регулятора различных метаболических, нейрогуморальных и эндокринных расстройств, вызываемых внешними и внутренними возмущающими факторами, а именно: в качестве стресс- протектора, адаптогена, нейропротектора, иммунокорректора, геропротектора, антиоксиданта, антитоксиканта, противосудорожного средства, средства для лечения и профилактики алкоголизма, наркоманий и лекарственной зависимости, абстинентного синдрома, нарушений сна, дисциркуляторных энцефалопатии, неврозов, вегетативных расстройств, нарушений памяти и внимания, депрессивных состояний, сердечнососудистых патологий, нарушений мозгового кровообращения, аутоиммунных заболеваний и эндокринных расстройств.
Как известно, соединения пептидной природы, как правило, не пригодны для применения реr оs в силу их легкой энзиматической деградации в желудочно-кишечном тракте. Интраназальные или сублингвальные лекарственные формы предлагаемых средств являются особо предпочтительными, поскольку они обеспечивают быстрое проникновение лечебного средства через слизистую носа в мозг или в кровь при подъязычном всасывании, минуя желудочно-кишечный тракт и печень. Эти способы введения позволяют использовать меньшие дозы действующих веществ, чем при инъекционном введении, и, кроме того, лишены и других известных недостатков инъекционного введения (риск инфицирования и болезненность, необходимость участия медперсонала и др.). Однако, инъекционное введение предлагаемых средств также приемлемо, поскольку действующие компоненты способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и проникать из кровеносных сосудов в мозг.
Механизмы физиологического действия пептидов СДСИП, а также обусловленная ими фармакологическая эффективность использования предлагаемых лечебных композиций кратко приведены ниже и продемонстрированы в серии примеров. В наших исследованиях и работах других авторов установлено, что ДСИП при стрессовых воздействиях оказывает модулирующее влияние на баланс процессов возбуждения и торможения в мозге посредством изменения уровня таких возбуждающих и тормозных нейромедиаторов как ГАМК, глутаминовая и аспарагиновая кислоты, серотонин. Модулирующее влияние на состояние ЦНС пептидов СДСИП, но нашим данным, реализуется через модуляцию активности крайне важных нейрональных рецепторных комплексов (12, 13, 14).
В частности, на животных (мыши) методом «фapмaкoлoгичecкoгo зoндиpoвaния» была проведена оценка ГАМК-ергической составляющей в механизме действия пептидной композиции на основе СДСИП - «Дeльтapaнa». В результате экспериментов на специфических судорожных и коматозных моделях были получены данные о том, что данный пептидный препарат проявляет ярко выраженную тропность к ГАМКд- рецепторному комплексу. Было выявлено, что пептиды СДСИП, воздействуя на ГАМК-бензодиазепин-ионофор-рецепторный комплекс, модулируют его активность в сторону повышения чувствительности к соответствующим лигандам и потенцирования их действия, оказывая, таким образом, регулирующее влияние на тормозные процессы в нейроне. Получены данные о значимом модулирующем влиянии пептидного препарата на бензодиазепиновый участок ГАМК-бензодиазепин-ионофор- рецепторного комплекса на фоне норборнан-пикротоксинового киндлинга, реализующемся, вероятно, через увеличение сродства агониста к месту связывания и усиление его эффектов на уровне целостного организма. Получены также свидетельства модуляции дельтараном и ДСИП барбитуратного участка связывания ГАМК-бензодиазепин-ионофор- рецепторного комплекса и данные о регулирующем влиянии на хлор- ионофор. Реализация регулирующих влияний, возможно, осуществляется через пептидный участок ГАМК-ионофор-рецепторноного комплекса (15). Нейротропные эффекты пептидов семейства ДСИП в значительной мере обусловлены их способностью ограничивать чрезмерную нейрональную возбудимость, гипервозбуждение, вызываемое избыточной продукцией возбуждающего нейромедиатора глутамата при стрессовых воздействиях и травмах. Пептиды СДСИП, воздействуя на Г AMK- рецепторы модулируют их активность в сторону повышения чувствительности к соответствующему лиганду, усиливая, таким образом тормозные процессы в нейроне. Гиперактивация NМDА-подтипа глутаматных рецепторов вызывает каскад биохимических событий, приводящих в итоге к гибели нейронов. Кроме того, СДСИП, имеющие на С-конце глютамат, дополнительно воздействуют на НМДА-рецептор, ограничивая его восприимчивость к возбуждающим сигналам глютамата. Такое комплексное воздействие существенно ограничивает индуцируемое глютаматом и другими возбуждающими нейрон воздействиями и медиаторами гипервозбуждение и включение механизмов экзайтотоксичности, в реализации которых существенное значение имеет оксидативный стресс, который является индуктором апоптоза. Возникающее состояние острой или хронической эксайтотоксичности лежит в патогенезе сердечно-сосудистых катастроф, гипергликемии, эпилепсии, преждевременного старения, нейродегенеративных и онкологических заболеваний (10).
Важной составной частью механизма реализации стресс- протективного эффекта пептидов семейства ДСИП является их непрямое и очень эффективное антиокислительное действие, особенно проявляющееся в стрессовых условиях. Уменьшение вызываемого стрессом чрезмерного накопления активных форм кислорода ведет к ограничению многочисленных деструктивных последствий хронического или острого стресса. Известно, что в различных типах клеток жестко контролируется внутриклеточный окислительно-восстановительный баланс. Его нарушение имеет серьезные последствия для клеток вследствие происходящей модуляции экспрессии генов и последующих метаболических изменений. Значительные нарушения про- и антиоксидантного равновесия, согласно современным представлениям, приводит к гибели клеток путем апоптоза или некроза вследствие повреждения активными формами кислорода и азота практически всех важных макромолекул, включая нуклеиновые кислоты, белки, карбогидраты и липиды (16).
С помощью ряда биохимических и биофизических экспериментов было четко показано ингибирующее и превентивное действие пептида дельта-сна, дельтарана и других пептидов СДСИП на интенсивность перекисного окисления липидов различных биологических мембран (синаптосомальных, митохондриальных, эритроцитарных и др.) за счет модуляции активности антиоксидантных ферментов. Было показано непосредственное воздействие пептида на мембраны клеток различных типов, которое может обеспечивать дополнительные нормализующие функцию клеток воздействия. В частности, СДСИП могут оказывать стабилизирующее воздействие на митохондриальный аппарат клеток, что также может ограничивать свободнорадикальное поражение клетки путем нормализации процессов клеточного дыхания, что было нами продемонстрировано в экспериментах. Выявлено также значительное уменьшение стресс-индуцированного накопления свободных радикалов в различных тканях организма. Так, введение экзогенного ДСИПа достоверно повышает емкость антиоксидантной системы тканей печени, мозга и крови в условиях нормы и стрессового воздействия, увеличивает мощность эндогенной ферментативной (глутатион-зависимые ферменты, супероксиддисмутаза, каталаза) и неферментативной (низкомолекулярные антиоксиданты, такие как мочевина, мочевая кислота) систем антиоксидатной защиты (17, 18).
ДСИП и родственным пептидам принадлежит уникальная роль в поддержании структурно-метаболического гомеостаза не только на уровне различных органов и тканей организма, но и на субклеточном уровне. Специфическое взаимодействие экзогенного ДСИП с плазматическими мембранами клеток крови человека (эритроциты и тромбоциты) и синаптосомальными мембранами (мозг мыши) вызывает увеличение подвижности структурных доменов на поверхности и внутренней неполярной области мембраны. Такое уменьшение ригидности биологических мембран способствует нормализации функций мембран, нарушаемых при таких проявлениях метаболического синдрома как гипертоническая болезнь, rиперинсулинемия, дисбаланс эндокринной системы, старение и пр. При исследовании влияния ДСИП и дельтарана на активность митохондриальной дыхательной цепи и эффективность окислительного фосфорилирования нами и другими авторами на препаратах из мозга крыс было показано значительное увеличение эффективности окислительного фосфорилирования. На модели экспериментальной гипоксии показано, что предварительное введение малых доз дельтарана полностью подавляло уменьшение эффективности окислительного фосфорилирования, вызванное экспериментальной гипоксией (15).
ДСИП способен модулировать активность целого ряда ключевых мембрано-ассоциированных, в том числе митохондриальных ферментов, контролирующих метаболизм в мозге и периферических тканях: моноаминооксидазы А, гексокиназы, НАД-зависимой малатдегидрогеназы, креатинкиназы, суммарных ферментов дыхательной цепи, гипоталамической глутаминсинтетазы, супероксиддисмутазы печени крыс и мембранных ферментов обмена аденозина в перитонеальных макрофагах крыс (19, 9).
Большое количество исследований подтвердило, что стресс- протективное и адаптогенное действие пептида дельта-сна четко проявлялось вне зависимости от вида стрессового или иного патологического воздействия. Пептид дельта-сна проявляет свойства эндогенного фактора, ограничивающего или даже предотвращающего стресс-индуцируемые патологические нарушения, способствуя удержанию биохимических и физиологических процессов в рамках адаптивных норм. Этот необычный мембрано-активный нейропептид является природным адаптогеном. Особенностью его действия является способность к модулированию центральных регуляторных процессов. ДСИП ограничивает их патологический срыв при действии различных внешних и внутренних возмущающих факторов. Особое значение для клиники имеет его способность проявлять максимальную эффективность при усилении возмущающего действия и часто не проявлять эффекта при отсутствии стресс-индуцирующего воздействия (20).
Известно средство для купирования побочных эффектов, возникающих при комплексном и комбинированном лечении злокачественного новообразования, лечении вирусного гепатита и индуцированного противоопухолевыми и другими химиопрепаратами, с одновременным ослаблением паранеопластического синдрома, содержащее нонапептид DSIP5 с последовательностью аминокислот Тrр- Аlа-Glу-Glу-Аsр-Аlа-Sеr-Glу-Glu, дипептид карнозин и аминокислоту глицин, при массовом соотношении компонентов 1 : (1-100) : (1-100), соответственно (21). Однако, указанное средство и способ профилактики и лечения с его помощью недостаточно универсальны.
Известно средство модуляции ответа N-mеthуl-D-аsраrtаtе (NMDA) рецептора с помощью S-замещенных производных глутатиона. Данное средство предназаначено для купирования боли и лечения неврологических заболеваний и травм нервной системы у млекопитающих, используя компоненты, которые взаимодействуют и модифицируют один из окислительных сайтов N-mеthуl-D-аsраrtаtе (NMDA) рецептора у млекопитающих. Эти компоненты включают S-замещенные производные глутатиона, которые модулируют или регулируют NMDA глутаматный рецептор. Метод лечения заболеваний и патологических состояний центральной нервной системы млекопитающих, состоящий из введения терапевтически эффективных количеств вещества, которое взаимодействует и модифицирует один из окислительных сайтов NMDA рецептора у млекопитающих; одним из компонентов этого вещества является S-замещенные производные глутатиона ( 22). Данное средство не является универсальным ни по механизму действия, ни по области применения.
Известен также метод лечения ишемических инсультов введением мелатонина. Острое развитие неврологической симптоматики, являющееся возможным проявлением инсульта, рассматривается также как острая цереброваскулярная патология. Метод лечения состоит из введения терапевтически эффективных количеств мелатонина немедленно после развития острой неврологической симптоматики, при развитии неврологического дефекта. Оптимальным временным интервалом введения препарата являются первые три часа появления неврологического дефекта. Терапевтически эффективным количеством мелатонина является доза не менее 200 мг, но не более 1000 мг. Для новорожденных и детей первых пяти лет жизни эффективное количество мелатонина составляет менее 200 мг, а для взрослых с большой массой тела доза мелатонина может превышать 1000 мг. В целом, эффективное количество мелатонина не превышает 1500 мг для большинства случаев. Негативной особенностью этого метода лечения являются необходимость введения терапевтически эффективных доз мелатонина немедленно после развития неврологической симптоматики, причем эффективная доза мелатонина составляет не менее 200 мг и не превышает уровень 1500 мг.(23 ).
Наиболее близким аналогом является изобретение по патенту РФ - лекарственное средство, обладающее антистрессовым, стресспротекторным и ноотропным действием, также применяемое для лечения алкоголизма и наркомании, характеризующееся тем, что содержит синергически действующие ингредиенты - нонапептид ДСИП с последовательностью аминокислот Тrр-Аlа-Glу-Glу-Аsр-Аlа-Sеr-Glу-Glu и глицин, при массовом соотношении компонентов, от 1:1 до 1:100 соответственно. Способ профилактики и лечения стрессовых состояний путём введения лекарственного средства, содержащего глицин, отличается тем, что лекарственное средство вводят интраназально в дозе 0,3-0,9 мг/день в течение 1-3 дней (24). Однако, указанное средство и способ профилактики и лечения с его помощью недостаточно универсальны.
Предлагаемые для использования в медицине лечебные композиции включают пептиды, соответствующие нижеприведенным общим формулам и составляющие семейство пептида дельта-сна (СДСИП). Пептиды СДСИП включают ДСИП, а также группу его аналогов и производных, содержащих 4-9 или более аминокислотных остатков: [I] X-Y1- Y2- Y3- Y4 -R
[II] X-Y1- Y2- Y3- Y4- Y5 -R
[III] X-Y1- Y2- Y3- Y4- Y5- Y6 -R
[IV] X-Y1- Y2- Y3- Y4- Y5- Y6- Y7-R
[V] X-Y1- Y2- Y3- Y4- Y5- Y6- Y7- Y8 -R
[VI] X-Y1- Y2- Y3- Y4- Y5- Y6- Y7- Y8 - Y9 -R, где
X = H или ацильный остаток муравьиной, уксусной, пропионовой или другой жирной кислоты, а также их арилпроизводное,
Y1 = остаток Тrр или Туг L - или D-конфигурации или соответствующее N-метильное производное,
Y = остаток AIa, N-MeAIa, β-Аlа, GIy, Рrо, Туг, Sеr или оксипролина L или D-конфигурации,
Y3 = остаток GIy или AIa, N-MeAIa, Рrо или оксипролина L или D- конфигурации,
Y4 = остаток GIy или AIa, N-MeAIa, Рrо или оксипролина L или D- конфигурации,
Y5 =ocтaтoк Аsр, GIu или соответствующее N-метильное производное L или D-конфигурации, Y6 = остаток Аlа или остаток другой белковой аминокислоты или оксипролина L - или D-конфигурации или соответствующее N-метильное производное,
Y7 = остаток Sеr или остаток другой белковой аминокислоты или оксипролина L - или D-конфигурации или соответствующее N-метильное производное,
Y = остаток GIy или остаток другой белковой аминокислоты или оксипролина L — или D-конфигурации или соответствующее N-метильное производное,
Y9 = остаток GIu или остаток другой белковой аминокислоты или оксипролина L — или D-конфигурации или соответствующее N-метильное производное,
R = -ОН, -ORi , -NH-Ri, (где Ri =H или -алкил, арилалкил).
Кроме того, семейство пептида дельта-сна включает пептиды [I- VI], удлиненные с N- или С-конца полипептидными цепочками, построенными из 1-9 белковых аминокислотных остатков, при этом N- и С-концевые остатки удлиненных пептидов могут быть свободными или могут быть блокированы группировками X и/или R. В семейство пептидов дельта-сна входят также мультимеры пептидов семейства и пептиды, присоединенные к различным носителям (например, полиэтиленгликолю).
Предлагаемые лечебные композиции включают вышеназванные пептидные производные и синергично действующие с ними другие компоненты (один или несколько), такие как некоторые аминокислоты (например, тормозный нейромедиатор глицин, а также аргинин и другие аминокислоты), прямые антиоксиданты природного происхождения, такие как карнитин, карнозин, гомокарнозин или их предшественники - соответствующие ацетилпроизводные. Предлагаемые композиции могут включать также и некоторые другие нейропротективные метаболически активные компоненты (один или несколько) - фосфолипиды (лецитин), ненасыщенные жирные кислоты, в том числе производные oмeгa-3, холин и его производные, триметилглицин, витамин С, витамин А и/или его предшественники, никотинамид (витамин PP), витамин E (альфа- токоферол), витамины группы В (Bь B6, Bi2, B3), фолиевая кислота, альфа- липоевая кислота, ейкозапентаеновые и докоза-гексаеновые кислоты, растительные биофлавоноиды, коэнзим Qю, таурин, терпены, полифенолы, растительные нутрицевтики на основе экстрактов (чеснока, лука, зеленого чая, женьшеня, винограда, солодки, имбиря, готу колы, гинко билобы, хвойных растений), а также янтарная кислота, рибоксин, макро- и микроэлементы (ионы магния, калия, кальция, хрома, селена и др.) и др. Композиции могут включать и другие приемлемые ингредиенты, используемые обычно в качестве наполнителей, улучшителей вкуса и запаха, подсластителей, консервантов и т.п. при приготовлении готовых лекарственных форм. Предлагаемые композиции на основе природных компонентов могут быть включены также в состав парафармацевтических средств, биологически активных добавок, гомеопатических средств и детского питания.
Средство характеризуется тем, что композиции могут включать и другие приемлемые ингредиенты, используемые обычно в качестве наполнителей при приготовлении готовых лекарственных форм, в частности бестатин или иные ингибиторы аминопептидаз, которые могут быть включены также в состав парафармацевтических средств, биологически активных добавок, гомеопатических средств и в детское питание.
Соотношение основных действующих компонентов композиции по массовой доле варьирует в следующих пределах: пептидный компонент: аминокислотный компонент: природный антиоксидант = 1: (0-250): (0- 250).
Предлагаемые композиции могут применяться интраназально в виде капель в нос или в виде спрея; распыляемого порошка, аэрозоля, сублингвально в виде рассасываемых таблеток, капсул, порошков; в виде различных инъекций (внутривенных, внутримышечных подкожных и виутрикожных); в виде свечей, мазей, кремов, лосьонов, а также могут быть введены в продукты для детского питания.
Ниже перечислены основные направления применения изобретения с клиническими примерами использования средства для коррекции нейромедиаторных, нейроэндокринных и метаболических нарушений, возникающих вследствие действия различных стрессовых факторов.
1. Эффективность использования при заболеваниях/состояниях, вызванных воздействием эмоциональных, физических, психологических или патофизиологических стрессовых факторов:
1.1. Препарат эффективен при значительной эмоциональной и умственной нагрузке: при подготовке к экзаменам и тестированию. Интраназальное введение по меньшей мере 0,3 мг по меньшей мере два раза в сутки в течение по меньшей мере 2 дней взрослым (детям в зависимости от возраста 1-2 ампулы в сутки в течение 10 дней) во время подготовки к экзаменам и аналогичным ситуациям значительно увеличивает способность к усвоению большого объема информации, уменьшает время, необходимое для повторения материала. При необходимости отдыха по меньшей мере однократное применение препарата обеспечивает полное чувство отдыха и восстановления сил.
1.2. Препарат эффективен при значительной эмоциональной и физической нагрузке: при переездах и перелетах на большие расстояния, при частой смене часовых поясов, при частой смене языка общения. Интраназальное (сублингвальное) введение один-два раза в сутки по меньшей мере 0,3 мг позволяет легко/безболезненно переносить эмоциональные и физические нагрузки, связанные с путешествиями.
1.3. Препарат эффективен при значительной психологической и физической нагрузке: спортивные соревнования на профессиональном и/или любительском уровне, интенсивные тренировки. Интраназальное применение по меньшей мере 0,3 мг один раз в сутки в течение по меньшей мере 5 дней с повторными курсами позволяет длительно переносить интенсивную физическую нагрузку без психологических срывов.
1.4. При использовании препарата с целью предупреждения и купирования проявлений острого стрессового состояния и симптомов истощающего стрессового перенапряжения в дозе по меньшей мере 0,3 мг ежедневно при пограничной нервно-психической патологии происходит преодоление диссомнии, сокращение времени выполнения тестовых заданий, возрастание устойчивости и длительной концентрации внимания.
1.5. Применение препарата в экстремальных условиях ведения боевых действий приводило к выраженному снижению осложнений нейропсихического характера, а также к ускорению процессов ранозаживления и реабилитации, в том числе после огнестрельных ранений и переломов. При интраназальном введении по меньшей мере 1 ампулы препарата в сутки в условиях действия экстремальных факторов не было отмечено развитие признаков недостаточности вегетативной нервной системы: развития тахикардии, повышения систолического и/или диастолического давления. Было отмечено снижение уровня тревожности и беспокойства, головной боли, головокружения, шума в ушах.
1.6. Препарат эффективен при действии патофизиологических стрессовых факторов: для купирования синдрома отмены в терапии опийной наркомании. Внутривенное введение по меньшей мере 0,3 мг по меньшей мере 4 раз в сутки в течение по меньшей мере 3 дней в 97% случаев приводило к быстрому исчезновению клинических проявлений абстиненции; интраназальное введение по меньшей мере в дозе 0,3 мг в сутки в течение по меньшей мере 3 дней оказывает выраженное положительное влияние на сомато-вегетативную симптоматику и эффективно в комплексном лечении опийного абстинентого синдрома.
1.7. Применение препарата высокоэффективно при длительно протекающих стрессовых расстройствах с целью коррекции невротических расстройств, в том числе для купирования невротических проявлений при неврастении с тревожно-фобическими расстройствами, алкоголизмом, опийной наркоманией без одновременного использования других препаратов. Курсовая доза составляет по меньшей мере 60 мг (6 мг в сутки в течение по меньшей мере 10 дней).
1.8. Для купирования влечения к этанолу и синдрома отмены при ассоциированных формах алкоголизма и опийной наркомании: в 72% случаев применения препарата в дозе по меньшей мере Змг/сутки имела место редукция вегето-астенических расстройств по сравнению с контрольной группой, наблюдалось отчетливое улучшение сна; при дальнейшем курсовом лечении препарат оказывал выраженное влияние на первичное влечение к алкоголю. Время ремиссии у пациентов, получавших Дельтаран, намного превосходило контрольную группу: максимальное время составило 18 и 1 месяц соответственно. Особенно важно, что при срыве прием наркотиков не сопровождался привычными явлениями эйфории, что может быть расценено как восстановление нормальной чувствительности опиатных рецепторов у пациентов, получавших Дельтаран. 1.9. Курсовое применение препарата приводит к увеличению потенции при функциональных расстройствах в сексуальной сфере. Длительное применение небольших доз препарата (по меньшей мере 3 мг в сутки в течение по меньшей мере 2 недель с повторением по меньшей мере 2 раза в год) позволяет длительно сохранять сексуальную активность, в частности, в пожилом возрасте и в условиях хронического стресса.
2. Применение препарата при различных проявлениях метаболического синдрома эффективно при применении повторных курсов длительностью, по меньшей мере, пять дней.
2.1. Применение препарата при патологии сердечно-сосудистой системы. Препарат оказывает стабилизирующее действие на сократительную функцию миокарда и на электрическую активность. Интраназальное введение по меньшей мере 1-2 ампул в течение по меньшей мере 7 дней пациентам с тяжелым прогрессирующим течением ишемической болезни сердца на фоне гипертонической болезни П-Ш ст. приводило к стабилизации состояния и прекращению приступов стенокардии, к исчезновению групповых экстрасистол и ЭКГ-признаков преходящей ишемии миокарда. Курсовое назначение препарата позволяло легко переносить коронарографические исследования, создавало возможность снижения доз длительно применяемых препаратов Проведение монотерапии препаратом пожилым пациентам с ИБС старше 70 лет приводило к значительному уменьшению жалоб, связанных с полиорганной патологией и метаболическим синдромом, улучшало качество жизни пациентов. Курсовое интраназальное введение препарата в течение по меньшей мере первых 5-10 дней каждого месяца повышает устойчивость пожилых пациентов к физической и эмоциональной нагрузке, снижает метеочувствительность и потребность в кардиотропных препаратах. 2.2. Эффективность амбулаторного применения препарата в терапии пожилых больных сахарным диабетом второго типа. Интраназальное курсовое введение препарата по меньшей мере 3 мг в сутки в течение 20 дней приводило к субъективному улучшению качества жизни (улучшение кратковременной памяти, уменьшение депрессии, тревожности, потливости, а также переносимости голода). Существенное уменьшение выраженности диабетической нейропатии выражалось в повышении уровня вибрационной чувствительности, исчезновении судорог, парестезии, онемения нижних конечностей. У большинства пациентов происходит снижение систолического и диастолического давления, а также улучшение показателей гликемического профиля. Препарат оказывает нормализующее влияние на возраст-ассоциированные гормонально-метаболические процессы и является ценным дополнением к сахароснижающей терапии у больных гериатрического профиля.
2.3. Применение препарата безопасно и эффективно у больных среднего возраста, страдающих сахарным диабетом второго типа средней тяжести. Курсовое лечение по меньшей мере 3 мг в сутки два раза в день в течение первых шести суток, затем 3 мг один раз в сутки утром в течение по меньшей мере 8 дней после достижения удовлетворительной компенсации сахарного диабета приводит к увеличению доли пациентов с хорошей компенсацией сахарного диабета, отмечается достоверное уменьшение суточной глюкозурии. Терапия оказывает положительный эффект на артериальное давление, углеводный обмен и функции вегетативной нервной системы.
2.4. Применение препарата эффективно для купирования нейроциркуляторной дистонии, дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза, при снижении памяти и умственной работоспособности. При данных видах патологии необходимо регулярное проведение курсового лечения по меньшей мере 3 мг в сутки в течение первых 5-10 дней каждого месяца, в последующем каждого квартала, в последующем каждого полугодия, но не реже. Такое курсовое лечение дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза приводит к уменьшению диссомнического и цефалгического синдромов, выраженности диспраксии, вестибулярных, атаксических и кохлеарных расстройств, происходит достоверное улучшение функции оптико- пространственного гнозиса и слухо-речевой памяти, что в целом приводит к улучшению качества жизни данной категории пациентов
2.5. При включении препарата в терапию вегето-сосудистой дистонии достигается улучшение качества сна, уменьшение цефалгического синдрома, значительное снижение частоты возникновения мигренозных приступов, снижение тревожности, раздражительности и неустойчивости настроения. На фоне лечения у 30% больных происходит значительное уменьшение частоты вегетативных кризов и их интенсивности, у 70% больных на фоне лечения происходит исчезновение кризов. Длительность эффекта проведенного лечения сохраняется при монотерапии по меньшей мере 3 мг в сутки в течение по меньшей мере 10 дней, с последующим двухнедельным перерывом и повторением курсового лечения в течение 3-5 месяцев.
2.6. При включении препарата в терапию больных, страдающих мигренью, наблюдается изменение вегетативного индекса, направленное к его нулевому значению, то есть к достижению вегетативного равновесия. Происходит адаптация к физической нагрузке. В течение первых полугода после проведения курсовой терапии по меньшей мере 3 мг в сутки в течение по меньшей мере 7 дней частота, выраженность и длительность мигренозных приступов значительно снижается. 2.7. Применение препарата у больных со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы по меньшей мере 6 мг в сутки на протяжении пяти дней, затем 3 мг в сутки (вечером) в течение 20 дней приводит к значительному снижению потребности пациентов в использовании бета-агонистов с целью купирования бронхообструкции. Препарат потенцирует действие бета-агонистов короткого действия и позволяет существенно снижать их поддерживающие дозы. Применение препарата уменьшает разброс среднесуточных показателей пиковой скорости выдоха, улучшая контролируемость бронхиальной астмы.
2.8. Доказана фармакологическая эффективность препарата при остром панкреатите: интраназальное или внутривенное введение по меньшей мере 6 мг в сутки на протяжении пяти дней приводит к достоверному уменьшению содержания непептидных компонентов молекул средней массы, которые играют значительную роль в развитии эндотоксикоза.
3. Применение препарата при патологических состояниях, опосредованных различными инфекционными и/или аутоиммунными агентами.
3.1. Применение препарата при нейроборрелиозе. Интраназальное введение в курсовой дозе по меньшей мере 6 мг в сутки на протяжении пяти дней, затем 3 мг в сутки (вечером) в течение 20 дней 60 мг (20 ампул) приводит к исчезновению жалоб на раздражительность, потливость, головную боль, нарушения сна. Через месяц после начала терапии у 70% больных получена положительная динамика неврологической симптоматики. Получены иммунологические доказательства отсутствия деструктивных процессов в нейроткани через 3-6 месяцев после начала терапии с применением препарата. 3.2. Применение при рассеянном склерозе. Включение препарата в комплексную терапию рассеянного склероза по меньшей мере 6 мг в сутки на протяжении пяти дней, затем 3 мг в сутки (вечером) в течение 20 дней приводило к значительному уменьшению вегетативной дистонии и интеллектуально-мнестических расстройств. Интенсивность положительного эффекта препарата прямо пропорциональна уровню нарушений в структуре сна и психо-эмоциональном состоянии. При применении препарата в течение 10 дней в 75,6% случаев отмечена положительная динамика в эмоциональной сфере, в 83,3% случаев - уменьшение синдрома вегетативной дистонии и нейроциркуляторной дистонии по гипотоническому типу.
3.3. Применение при аутоиммунном тиреоидите. Интраназальное введение по меньшей мере в дозе 3 мг в течение по меньшей мере 10 дней приводило к снижению уровня аутоантител к ткани щитовидной железы, была отмечена тенденция к нормализации уровня гормонов щитовидной железы.
4. Включение препарата в курс лечения больных детским церебральным параличом (такие спастические формы как спастическая диплегия, гемипаретическая форма, атонически-астатическая форма, последствия черепно-мозговой травмы) приводило к снижению мышечного тонуса, расширению объема движения, нарастанию мышечной силы. Положительный эффект был получен при курсовом назначении препарата интраназально по меньшей мере в дозе 0,3 мг в течение по меньшей мере пяти дней.
4.1. При включении препарата в комплексную программу реабилитации детей с минимальной мозговой дисфункцией, с функциональными и органическими нарушениями функций центральной нервной системы по меньшей мере в дозе 3 мг в течение по меньшей мере 10 дней приводило к улучшению интеллектуально-мнестических функций, психо-эмоционального состояния и сна. Происходит достоверная перестройка нейродинамики и биоэлектрической активности головного мозга. Нормализующее влияние на показатели альфа-активности свидетельствует об улучшении взаимодействия межструктуриых и межцентральных отношений в поврежденном мозге. Препарат оказывает положительный лечебный эффект при включении его в продукты для детского питания.
4.2. При клинических проявлениях перинатальной патологии новорожденных (обильное срыгивание через час и более после кормления, запрокидывание головы во сне, повышенная пульсация большого родничка, мышечный гипотонус или гипертонус, поверхностный сон, перепутывание дня и ночи) назначение препарата при грудном вскармливании - матери 5-10 ампул интраназально. Интраназальное введение по меньшей мере в дозе 3 мг в течение 5-10 дней (детям, находящимся на искусственном вскармливании— от 1/2 ампулы (1,5 мг) интраназально по меньшей мере в течение 10-14 дней) приводило к выраженной положительной динамике. Повторное проведение курсовой терапии значительно улучшало показатели физического, психического и эмоционального развития детей.
4.3. При включении препарата в терапию больных, страдающих симптоматической и идиопатической эпилепсией, наблюдается снижение частоты развития приступов или их прекращение. Положительный эффект достигается при курсовом введении по меньшей мере 6 мг в сутки в течение 20-30 дней. Повторное проведение аналогичных и более коротких курсов терапии приводило к значительному удлинению благополучного периода. 4.4. Применение препарата показано для беременных женщин, активно принимающих героин: при отказе от наркотика и использовании Дельторана при курсовом введении по меньшей мере 6 мг в сутки в течение 20-30 дней в течение беременности и/или в предродовый период приводит к быстрому купированию проявлений синдрома отмены у беременных. У новорожденных не развивался абстинентный синдром или протекал в форме, не требующей лечения.
5. Возможности использования препарата в онкологической практике: включение препарата в комплексную сопутствующую терапию при онкологических заболеваниях приводит к улучшению психоэмоционального состояния пациентов, увеличению двигательной активности, улучшению сна и аппетита, повышению болевого порога. При трудности и даже невозможности радикального излечения заболевания иыграназальное введение препарата в дозе по меньшей мере 0,3 мг в сутки в течение 7-10 дней позволяет снижать необходимую дозу наркотических и ненаркотических анальгетиков. В дальнейшем эффективно проведение коротких курсов длительностью по меньшей мере 2-3 дня и интервалом между курсами 7-10 дней.
5.1. Применение препарата в минимальной дозировке по меньшей мере 3 мг/сутки в течение по меньшей мере 5 дней в ранние сроки индуцированной полихимиотерапией панцитопении приводило к более быстрому восстановлению лейкоцитов, и как следствие, к меньшей частоте развития инфекционных осложнений и необходимости назначения антибактериальной и антимикотической терапии. Описанная эффективность препарата реализуется и детской и во взрослой онкологии, Средняя длительность лейкопении у пациентов, получавших препарат была 8,2=Ь0,5 дней, а для пациентов, не получавших поддержку препаратом, составила 13,2±0,8 дней. Выраженное улучшение психо- эмоционального статуса облегчало пребывание детей в условиях стационара онкологического профиля.
6. Применение препарата в комплексной терапии ожоговой болезни в педиатрической практике. При лечении детей с площадью поражения более 47% площади тела и выраженной септикотоксемией интраиазальное введение препарата в суточной дозе по меньшей мере 3-9 мг приводило к резкому ускорению выхода из шокового состояния, а в последующем, при продолжении терапии в послешоковый период, к выраженному улучшению со стороны психо-эмоциональной сферы (улучшение сна, аппетита, уменьшение страха перед перевязками), ускорению заживления и приживления трансплантата.
6.1. При значительно меньших объемах поражения ишраназальное применение препарата в дозе по меньшей мере 3-6 мг в сутки приводит к значительному ускорению заживления раневой поверхности, улучшению психо-эмоционального состояния пострадавших.
7. Применение препарата в комплексной терапии тяжелой черегшо- мозговой травмы. Интраназальное применение больших доз препарата (до 15 мг в день) позволило сохранить жизнь больным, перенесшим тяжелую черепно-мозговую травму, несовместимую с жизнью. При длительном ведении пациентов после тяжелой черепно-мозговой травмы с оперативным удалением очага размозжения головного мозга курсовое назначение препарата по меньшей мере по 3 мг два раза в сутки в течение 5-7 дней приводило в течение первого месяца к исчезновению патологических феноменов у 70% больных; у 100% больных происходила нормализация сна. Функциональные нагрузки в большинстве случаев не вызывали появления пароксизмальной активности, что позволило снизить дозу противосудорожных препаратов у 24% больных, а в 4% наблюдений — вообще отказаться. 7.1. При включении препарата в комплексную терапию больных с клиникой диффузного аксонального повреждения в состоянии глубокой комы не происходит формирования стойкого вегетативного состояния, наблюдается регресс неврологического дефицита в двигательной и чувствительной сферах, больные могут себя обслуживать. Применение препарата внутривенно и интраназально в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере в течение недели для лечения таких тяжелых больных позволяет снизить летальность (более чем в два раза), улучшить прогноз в отношении восстановления сознания, существенно снизить инвалидизацию и улучшить качество жизни. При применении препарата значительно снижаются затраты на традиционно применяемые лекарства.
7.2. Применение препарата эффективно и оправдано при патологии центральной и периферической нервной системы (менингиты, энцефалиты любого генеза, парезы, инсульты). При неотложных состояниях (шок любого генеза) применение по меньшей мере 3 ампулы препарата в сутки до выхода из критического состояния приводит к значительному снижению летальности, улучшению последующего течения заболевания и резкому сокращению периода госпитализации.
8. Применение препарата в хирургии показано для ускорения заживления ран, для создания условий заживления послеоперационных ран первичным натяжением, для избежания формирования широких и келлоидиых рубцов. Разнообразие метаболических эффектов препарата, его антистрессовая активность обеспечивает, в том числе и купирование иммунодепрессии и приводит вследствие этого к ускорению ранозаживления при интраназальном введении по меньшей мере 3 мг препарата в сутки в течение всего послеоперационного периода.
8.1. При плановых операциях профилактическое интраназальное введение препарата в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки в течение 5 дней до оперативного вмешательства . значительно снижает риск послеоперационных осложнений и значительно увеличивает скорость ранозаживления, в том числе у геронтологических пациентов. При применении препарата в до- и после-операционный период рана практически всегда заживает первичным натяжением.
8.2. Курсовое применение препарата в предоперационный период при планировании операции с использованием искусственного кровообращения обеспечивает благоприятное протекание фазы вывода пациента из наркоза, значительно снижает риск тяжелых послеоперационных осложнений и сокращает длительность госпитализации. Применение препарата высокоэффективно для коррекции диссомний и астенических состояний в до- и послеоперационный период (при проведении обширных оперативных вмешательств, в том числе, в условиях искусственного кровообращения) при интраназальном или внутривенном введении по меньшей мере 3 мг препарата в сутки в течение всего до- и послеоперационного периода.
8.3. Применение препарата у больных с гнойно-воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области, в том числе с тяжелой фоновой патологией приводит к снижению признаков интоксикации, отека, нарушения функций, болевого синдрома. Интраназальное курсовое введение препарата в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки в течение всего острого периода гнойного воспаления оказывает положительный эффект на скорость очищения раны, на формирование первичных грануляций, усиливает антибактериальный эффект системных и местных антибиотиков.
9. Интраназальное применение препарата в косметической медицине приводит к существенному улучшению тургора кожи, улучшению микроциркуляции, способности кожи к сохранению влаги и устойчивости к банальной инфекции. В косметической медицине эффективно регулярное, не реже одного раза в месяц, проведение коротких по меньшей мере 3 мг в сутки в течение 5-7 дней курсов в течение длительного периода времени (полгода и более). Введение препарата в состав кремов, в том числе для ухода за кожей вокруг глаз, тоников, лосьонов и молочка для ухода за кожей лица и тела в дозе по меньшей мере 3 мг на объем косметического средства для проведения одного сеанса ухода за кожей при курсовом применении по меньшей мере в течение недели значительно улучшает микроциркуляцию, и как следствие, цвет лица, приводит к исчезновению темных кругов под глазами, нормализует процесс отшелушивания на проблемных участках кожи лица и туловища. Введение препарата в состав кремов, в том числе для ухода за кожей вокруг глаз, тоников, лосьонов и молочка для ухода за кожей лица и тела в дозе по меньшей мере 6 мг на объем косметического средства для проведения одного сеанса ухода за кожей приводит к выраженному улучшению состояния кожи лица и периорбитальной области на значительный период времени.
10. Применение препарата в ветеринарии мелких, средних и крупных млекопитающих, в том числе собак и кошек, позволяет значительно сокращать сроки терапии инфекционных и паразитарных заболеваний, увеличивать устойчивость к различного рода инфекциям и стрессовым воздействиям (выставки, переезды, смены владельцев и др.) за счет введения по меньшей мере 1 мг интраназально или внутримышечно, подкожно или внутривенно в течение 1-5 дней.
11. Применение препарата в сочетании с синергично действующей аминокислотой глицином, являющейся тормозным нейромедиатором, и его производным триметилглицином, позволяет использовать средство в более коротких курсах по меньшей мере 1 день, добиваясь аналогичного и даже большего положительного терапевтического эффекта. 12. Использование средства в сочетании с такими биогенными веществами как карнитин, карнозин, гомокарнозин или их предшественники при интраназальном, внутримышечном или внутривенном применении в дозе по меньшей мере 3-6 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5-10 дней вызывает улучшение аппетита, ускорение роста и увеличение массы тела, способствует нормализации обмена при гипертиреозе, эффективно при анорексии на почве нервного и физического истощения, после перенесенных болезней, операций, при хронической ишемической болезни сердца.
13. Использование средства в сочетании с никотинамидом, или витамином PP, являющимся переносчиком водорода и осуществляющим окислительно-восстановительные процессы способствует улучшению углеводного обмена, особенно при сахарном диабете второго типа у пациентов среднего и пожилого возраста (при интраназальном или внутривенном применении в дозе по меньшей мере 3-6 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10-20 дней), а также показано при заболеваниях печени, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (при интраназальном или внутривенном применении в дозе по меньшей мере 3 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5 дней), при вялозаживающих язвах и ранах, в том числе трофического происхождения при варикозной болезни вен нижних конечностей (при интраназальном или внутримышечном применении в дозе по меньшей мере 3 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5 дней, а также при местной обработке раневой поверхности в дозе по меньшей мере 6 мг на объем средства для проведения перевязки). 14. Использование средства в сочетании с витамином Bi (тиамином) при невритах, радикулитах, невралгиях, периферических параличах способствует более быстрому разрешению острой симптоматики, сокращению периода госпитализации и инвалидизации при интраназальном или внутримышечном применении в дозе по меньшей мере 3 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5- 10 дней.
15. Использование средства в сочетании с витаминами Bi (тиамином) и В iг (цианкобаламином) и их производными в дерматологической практике эффективно для разрешения зуда неврогенного происхождения, при пиодермии, псориазе, экземе при интраназальном, внутривенном или внутримышечном применении в дозе по меньшей мере 3 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5-10 дней.
16. Использование средства в сочетании с витамином Be (пиридоксином) и его производными способствует улучшению обмена триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и других аминокислот и способствует разрешению токсикоза беременности и улучшению состояния плода при многоводной беременности при интраназальном или внутримышечном применении в дозе по меньшей мере 3 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5-10 дней.
17. Использование средства в сочетании с витамином Be (пиридоксином) и его производными способствует повышению эффективности рекомбинантных факторов роста при лейкопенических состояниях и позволяет сократить сроки их применения при интраназальном, внутримышечном или внутривенном применении средства в дозе по меньшей мере 3-6 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5-10 дней. 18. Использование средства в сочетании с витамином B6
(пиридоксином) и его производными позволяет использовать средство в минимальных дозах, добиваясь аналогичного и даже большего положительного терапевтического эффекта при болезни Меньера, при морской и воздушной болезни, а также при депрессиях инволюционного возраста при интраназальном применении средства в дозе по меньшей мере 3-6 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10-20 дней.
19. Инъекционные формы средства в сочетании с витамином Bi2 (цианкобаламином) или его производными показаны для купирования болевого синдрома при лечении заболеваний центральной нервной системы, при травматических заболеваниях периферических нервов, для сокращения частоты развития мигренозных приступов при внутримышечном или внутривенном применении средства в дозе по меньшей мере 3 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки до купирования болевого синдрома или в течение по меньшей мере 5 дней каждого месяца.
20. Использование средства в сочетании с фосфолипидом лецитином и его составной частью холином уменьшает или предупреждает жировую инфильтрацию печени и показано при болезни Боткина, гепатитах, циррозе печени (главным образом в ранних стадиях), при гипотиреозе, цистинурии, при хроническом алкоголизме при интраназальном или внутримышечном применении средства в дозе по меньшей мере 3 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10 дней с проведением повторных курсов по меньшей мере два раза в год.
21. Интраназальное или внутримышечное применение средства в сочетании с липоевой кислотой в дозе по меньшей мере 3 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10 дней с проведением повторных курсов по меньшей мере 3 раза в год показано с профилактической и лечебной целью при атеросклерозе коронарных сосудов, заболеваниях печени (болезни Боткина легкого или среднетяжелого течения - при отсутствии интенсивной или нарастающей желтухи; хроническом гепатите, циррозе печение), диабетическом полиневрите, при интоксикациях.
22. Интраназальное применение средства в сочетании с аскорбиновой кислотой в дозе по меньшей мере 3 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5 дней показано с целью профилактики и лечения цинги, при геморрагических диатезах, при носовых, маточных, легочных и других кровотечениях, а также при передозировке антикоагулянтов, при инфекционных заболеваниях, при вялозаживающих ранах и переломах костей. Использование средства в сочетании с аскорбиновой кислотой улучшает переносимость тяжелой физической нагрузки и напряжения, в том числе при беременности.
23. Использование средства в сочетании с витамином E (альфа- токоферолом) длительными курсами при заболеваниях нервно-мышечной системы (при мышечных дистрофиях, амиотрофическом боковом склерозе и др.) уменьшает тяжесть клинических проявлений, увеличивает длительность и стойкость неврологической ремиссии.
24. Интраназальное применение средства в сочетании с с витамином E (альфа-токоферолом) коротким интенсивными курсами в дозе по меньшей мере 6 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5 дней мужчинам при нарушении сперматогененеза и потенции приводит к восстановлению нормальной эректильной функции.
25. Использование средства в сочетании с витамином А (ретинолом) и/или его предшественниками курсами в дозе по меньшей мере 3 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10 дней позволяет уменьшить объем терапевтических вмешательств при поражениях и заболеваниях кожи (обморожения, раны, ихтиоз, фолликулярный дискератоз, старческий кератоз).
26. Курсовое использование средства в сочетании с рибоксином (производным нуклеозида пурина) в дозе по меньшей мере 3 мг по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10 дней позволяет уменьшить объем терапевтических вмешательств при ишемической болезни сердца (при хронической коронарной недостаточности и при инфаркте миокарда), при миокардиодистрофии.
27. Курсовое использование средства в сочетании с растительными биофлавоноидами, обладающими способностью оказывать стимулирующее влияние и ускорять процессы репарации тканей, позволяет эффективно использовать средство короткими повторяющимися курсами в дозе по меньшей мере 3 мг в течение одного-трех дней с интервалами между курсами до 4-х недель, создавая таким образом условия для значительного улучшения метаболизма тканей, подверженных окислительному стрессу.
28. Интраназальное, внутримышечное или внутривенное повторное курсовое использование средства в сочетании с янтарной кислотой, ее производными, а также макро- и микроэлементами (ионами магния, калия, кальция, хрома, селена и др.) в дозе по меньшей мере 3 мг в течение 3-5 дней с интервалами между курсами до 4-х недель и повторением курсов по меньшей мере один раз в три месяца оказывает выраженный положительный эффект на состояние метаболизма печени и показано при острой и/или хронической интоксикации (в том числе алкогольной), при нарушении функции печени в результате гепатита. Использование средства в сочетании с янтарной кислотой и ее производными значительно усиливает переносимость интенсивной физической нагрузки, увеличивает устойчивость к загрязнению воздуха токсичными отходами производства (в том числе в условиях жизни в мегаполисе), способствует сохранению и поддержанию мнестических функций при необходимости длительной концентрации внимания.
29. Курсовое использование средства в сочетании с растительными нутрицевтиками на основе экстрактов чеснока, лука, зеленого чая, женьшеня, винограда, солодки, имбиря, готу колы, гинко билобы, хвойных растений в дозе по меньшей мере 3-6 мг в сутки в соотношении 3 мг средства: 10-250 терапевтических доз нутрицевтика по меньшей мере один раз в день в течение по меньшей мере 10-15 дней приводит к значительному улучшению качества жизни, увеличению толерантности к психо-эмоциональной, физической и инфекционной нагрузки и показано для профилактики развития стресс-ассоциированых заболеваний и для лечения различных проявлений метаболического синдрома.
30. Применение препарата показано и в других случаях, в том числе: -При профилактике и лечении морской и воздушной болезни характеризуется тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 1-2 дней в сочетании с витамином Вб (пиридоксином) и его производными.
Применение препарата не оказывает непосредственного седативного эффекта. Интенсивность сомногенного эффекта препарата прямо пропорциональна уровню нарушений в структуре сна и психоэмоциональном состоянии.
По своему молекулярному строению, химическому и биологическому смыслу препарат филогенетически консервативен, невидоспецифичен и в силу этого не может вызывать аллергическую реакцию. При клиническом использовании не было выявлено ни одного случая непереносимости препарата.
Препарат восполняет дефицит ДСИП в организме, обеспечивая восстановление работы центральной нервной системы, оптимизирует ее функционирование и, как следствие, приводит к благоприятному течению заболеваний, резко повышая эффективность действия стандартных лечебных препаратов и предупреждая развитие осложнений. Многообразие эффектов препарата обусловлено проявлением центрального эффекта ДСИП — нормализации функции клеточного дыхания посредством воздействия на митохондриальный аппарат клеток путем модификации рецепторной активности ГАМК-рецептора.
Стабилизация функции ЦНС и нейропротекторная активность (предупреждение потери нейронов) в соответствии с заявляемым изобретением позволяет использовать патентуемое средство:
1. в ургентной медицине для купирования острых, угрожающих жизни состояний;
2. в профилактической медицине, в том числе в условиях Крайнего Севера, а также в условиях чрезвычайных ситуаций и техногенных катастроф для предупреждения развития осложнений при физических и психо-эмоциональных перегрузках, для уменьшения расстройств центральной нервной системы при различных проявлениях метаболического синдрома. Однократное, курсовое и/или постоянное применение средства обеспечивает оптимальный уровень работоспособность операторов в экстремальных условиях (интенсивная физическая и психо-эмоциональная нагрузка, воздействие неблагоприятных факторов среды, включая климатические, токсические и др.); 3. для профилактики и повышения эффективности лечения заболеваний, тяжесть течения которых в определенной мере связана со стрессом: сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт и инсульты), диабет и др.;
4. в клинике инфекционных заболеваний, а также заболеваний, осложненных присоединением вторичной инфекции: для уменьшения проявлений вторичной иммунодепресии с целью обеспечения существенного улучшения течения таких заболеваний как туберкулез, болезнь Лайма, пневмонии, раневые инфекции и т.д. Одно-двухкратное применение препарата перед проведением профилактической вакцинации значительно снижает риск развития осложнений для пациентов детского и взрослого возраста с отягощенным анамнезом;
5. в восстановительной медицине и оперативной хирургии для нормализации регенеративных процессов после травмы, после химической интоксикации, при оперативных вмешательствах. Курсовое применение препарата в до- и послеоперационный период при плановых операциях, в том числе с применением искусственного кровообращения, предупреждает развитие послеоперационных осложнений и показано для предупреждения развития и лечения посттравматического стрессового расстройства;
6. в косметической медицине: длительное применение коротких курсов препарата приводит к существенному улучшению тургора кожи, улучшению микроциркуляции, способности кожи к сохранению влаги и устойчивости к банальной инфекции;
7. применение препарата замедляет развитие нейродегененеративных процессов в ЦНС при хронической и острой интоксикации (в частности, алкогольной и наркотической и другой природы: W 2
40 рассеянный склероз, подагра, старческая деменция), уменьшает выраженность сосудистых и метаболических нарушений, связанных с процессом старения. Средство эффективно для предотвращения нейродегенеративных процессов у лиц, злоупотребляющих алкоголем и другими нейротропными и наркотическими средствами, для лечения черепно-мозговой травмы и ишемического поражения мозга. Является средством торможения старения;
8. в репродуктивной медицине и неонатологии для существенного снижения проявлений последствий родовых травм (ДЦП и т.д.), черепно-мозговых травм (ЧМТ) и неблагоприятного воздействия на плод метаболических и токсических патологий матери (дети больных наркоманией, детский диабет, поздний токсикоз). Может быть использовано как средство защиты плода в условиях неблагоприятного воздействия метаболических, травматических, токсических и других факторов;
9. в педиатрической практике для восполнения дефицита эндогенных пептидов СДСИП в раннем постнатальном периоде у детей, не получающих грудное молоко, а также для нормализации психического здоровья детей, страдающих гипервозбудимостью и нарушением внимания;
10. повторяющееся курсовое применение препарата показано при очевидном воздействии канцерогенов и проканцерогенов различного механизма действия (в частности, в условиях вредного и опасного производства, при техногенных авариях и пр.) для профилактики развития злокачественных новообразований. Антимутагенный эффект препарата связан с его основным механизмом действия и при массивном воздействии мутагенов (ионизирующее излучение, радио- и рентгенотерапия, многократные повторные рентгенологические исследования и пр.);
11. повторное (многократное) применение длительных ( не менее 21-30 дней) курсов препарата с минимальной курсовой дозой не менее 60 мг приводит к значительному уменьшению частоты развития судорожных припадков при эпилепсии, а также к нормализации процессов возбуждения-торможения, к улучшению мнестических функций и значительному уменьшению диссомнии.
12. Способ апробирован при проведении лечения животных при инфекционных, паразитарных, незаразных внутренних и хирургических болезнях, позволяющий сокращать сроки традиционного лечения по меньшей мере в два раза, позволяющий предотвращать осложнения и резко сокращать количество летальных исходов путём введения лекарственного средства, характеризуется тем, что осуществляют интраназальное или подкожное введение средства в дозе по меньшей мере 1-3 мг в сутки в течение по меньшей мере 2-5 дней. Применение препарата приводит к ускорению регенеративных процессов в поврежденных органах и тканях, к ускорению выздоровления.
Способ профилактики и лечения стрессовых состояний с помощью патентуемого средства характеризуется тем, что предлагаемые композиции могут применяться:
• интраназально в виде капель в нос или в виде спрея;
• сублингвально в виде рассасываемых таблеток, капсул;
• в виде порошков, свечей, мазей, кремов;
• в виде различных инъекций (внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутривенно); • в виде различных косметических средств (кремы, лосьоны, тоники, косметическое молочко, пенки, мыла и др.);
• в качестве компонентов детского питания. Источники информации
LВоgоlероv N.N., Ророvа E.N., Корlik E.V., Кrivitskауа G.N., Sudаkоv К. V, Struсturаl-fшiсtiопаl оrgапizаtiоп оf пеuгопs iп thе сеrеbrаl соrtех оf rаts with diffегепt lеvеls оf rеsistапсе tо еmоtiопаl strеss iп сопditiопs оf ехроsurе tо dеltа slеер-iпduсiпg рерtidе // Nеurоsсi Веhаv Рhуsiоl. 2004 - V.34 (6) - P.611-616.
2.Pиxиpeвa Г.T., Маклецова M.Г., Менджерицкий А.М. Вартанян Л.C., Гуревич СМ., Лозовская E.Л., Копыловский C.A., Рылова A.B., Михалева И.И., Прудченко И. А. Изменение интенсивности свободнорадикальных реакций в органах крыс при гипокинетическом стрессе и защите дельта- сон индуцирующим пептидом и его тирозинсодержащим аналогом. // Известия РАН 1993. - T. 2. ~ C.243-256.
З.Ноwеll Т.Н. Nеurоlоgiсаl рrоblеms оf thе еldеrlу // Gеrопtоlоgу Сliп. (Ваsеl) 1966. -Vol.8. -N,. -P.77-94.
4.Seidel G., АdеrmаппК., Sсhiпdlеr Т., Еjсhаrt А., JаепiсkеR., Forssmann W-- G., Rоsсh P. Sоlutiоп Struсturе оf Роrсiпе Dеltа Slеер-iпduсiпg Рерtidе Immшiоrеасtivе Рерtidе А Ноmоlоg оf thе Shоrtsightеdl/ Gепе Рrоduсt 1997. - VoI.272, N. 49, P. 30918-30927.
5.Najimi M, Веппis M., Моуsеs E., Сhigr F. Distributiоп оf dеltа slеер- iпduсiпg рерtidе iп thе пеwbоrп апd iпfапt huтап hуроthаlатus: ап iттuпоhistосhетiсаl studу // Вiоl. Rеs. - 2001. - V.34. - п.l . б.Мационис А.Э. Морфометрические механизмы синаптической пластичности и их роль в адаптации мозга к экстремальным состояниям. Автореферат диссертации на соискание степени доктора медицинских нayк.l997. C.l-40. 7.Alperovich D.V., Lуsjепко А. V., Маtsiопis A.E., Мепdzhеritsку A.M.
Вiосhеmiсаl mесhапisms шidеrlуiпg пеurорrоtесtivе еffесt оf dеltа-slеер iпduсiпg рерtidе uпdеr hурохiа // Нур. Меd. J. - 1997. V.5 (4). - P. 3-7. δ.Зоолан («Дeльтaцин») клиническое применение в ветеринарии (лечение собак и кошек). Методические рекомендации. - Составители В.П.Урбан, Б.О.Войтенков, H.П.Бaцaнoв, М.М.Широбокова, Г.М.Громов, И.A.Tишкo, C.B.Baлeeвa. - СПб. - 1999. - 10 С.
9.Khvatova E.M., Sаmаrtzеv V.N., Zаgоskiп P.P., Рrudсhепkо I.A., Мikhаlеvа LI. Dеltа slеер iпduсiпg рерtidе (DSIP): еffесt оп rеsрirаtiоп асtivitу iп rаt brаiп mitосhопdriа апd strеss рrоtесtivе роtепсу uпdеr ехреrimепtаl hурохiа // Рерtidеs 2001. - Vol.24. -P.307-311.
Ю.Кhvаtоvа E.M., Sаmаrtzеv V.N., Zаgоskiп P.P., Рrudсhепkо I. А., Мikhаlеvа LI. Dеltа slеер iпduсiпg рерtidе (DSIP): еffесt оп rеsрirаtiоп асtivitу iп rаt brаiп mitосhопdriа апd strеss рrоtесtivе роtепсу uпdеr ехреrimепtаl hурохiа. Рерtidеs, 2003 (iп рrеss). l l.Маklеtsоvа M.G., Кhаriп V. G., Кurаеv E.G., Мikhаlеvа I.I., Рrudсhепkо LA. Рrераrаtiоп fоr trеаtmепt оf burп iпduсеd wоuпds // Раtепt оf Russiап Fеdеrаtiоп N RU 2070054 Cl .
12.Makletsova M.G., Riкhirеvа G.T., Мепdzhеrкitsкii A.M., Коlеsпiкоvа L.V., Коруlоvsкii S. А., Мiкhаlеvа LI. Ьifluепсе оf DSIP uроп glutаmiпе sупthеtаsе асtivitу iп thе rаt сеrеbrаl соrtех iп поrmаl апd immоbilizеd rаts. // Nеurосhеmistrу (Russiап). - 1995. - V. 12. -P.34-39. lЗ.Мiкhаlеvа LL, Рrudсhепkо LA., Мепdzhеrкitsкii A.M., Vilкоv G.А. Рерtidеs with апtistrеssоr, апtiсопvulsапt апd пеurорrоtесtivе асtiоп. // Раtепt оf Russiап Fеdеrаtiоп. - Аррliсаtiоп пumbеr 9701435/04 frоm 28.01/97. 14.Prudcheпko I.A., Еfrеmоvа E.V., Мiкhаlеvа LL, Shапdrа, Gоdlеvsку L.S., Vаstуапоv R.S. Stшсturе-Асtivitу Studiеs оf Dеltа Slеер Iпduсiпg Рерtidе (DSIP) Апаlоguеs оп ап Апimаl Моdеl оf Ерilерsу. // Рерtidеs. - 1996. 15.Пoпoвич И. Г., Войтенков Б. О., Анисимов В. H., Забежинский M. А.,
Михалева И. И., Иванов В. T. Влияние пептида дельта сна на продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей у мышей. // Доклады Академии наук. 2003. - T.388 (5). - C.701-703. lб.Кriсhеvskаiа A.A., Вопdаrепkо T.I., Кjruреппikоvа E.I., Мikhаlеvа LI, Еffесt оf dеltа-slеер-рерtidе on thе stаtе оf brаiп mеmbrапеs duriпg ехроsurе tо соld strеss. // Fiziоl Zh SSSR 1986. - V.72 (6). - P.843-845. 17.Mikhaleva L, Prudchenko L, апd Ivапоv V. Dеltа-slеер Iпduсiпg Рерtidе (DSIP) апd its Апаlоguеs: Slеер апd Ехtrа slеер асtiопs. // Рерtidеs. - 1992, C.H.Schпeider, А.N.Еbеrlе (Еds.) Еsсоm, 1993, P.663-664. lδ.Мiкhаlеvа L, Ргаdсhепко L, Riкhirеvа G., Коруlоvsкii S., Gоlubеv I. // J. Рерt. Sсi. 2000. Suррlеmепt tо V.6. - P 305.
19.Boпdareпko T.I., Мilуutiпа N.P., Shustапоvа T. А., Мiкhаlеvа LL Thе еffесts оf dеltа slеер-iпduсiпg рерtidе оп thе iпtепsitу оf liрid реrохidаtiоп апd хапthiпе охidаsе асtivitу iп rаt tissuеs duriпg соld strеss // Nеurоsсi Веhаv Рhуsiоl. 2001. - V.31(1). -P.83-86.
20.Popovich LG. еt аl. Месhапisms оf Аgеiпg апd Dеvеlорmепt. 124 (2003) 721-731.
21.Пaтeнт РФ Ne 2084238, A61K 38/08// (A61K 38/08, 38/05, 31/195), 1997. 22.3aявκa США JVf« 20010053797 Al, AOlN 037/12; AOlN 037/44 (514/562), 2001.
23.3aявкa США JSTs 20040223963, A61K 038/46; A61K 031/405 (424/94.65; 514/414; 514/565), 2004. 24.Пaтeнт РФ Ke 2099078, A61K 38/08// (A61K 38/08, 31/195), 1997.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Средство для коррекции стресс-индуцируемьiх нейромедиаторных, нейроэндокринных и метаболических нарушений, включающее пептиды, соответствующие нижеприведенным общим формулам и составляющие семейство пептида дельта-сна (ДСИП или Тrр-Аlа-Glу-Glу-Аsр-Аlа-Sеr- Glу-Glu, DSIP), его аналогов и производных, содержащих 4-9 или более аминокислотных остатков:
[I] X-Y1- Y2- Y3- Y4 -R
[II] X-Y1- Y2- Y3- Y4- Y5 -R
[III] X-Y1- Y2- Y3- Y4- Y5- Y6 -R
[IV] X-Y1- Y2- Y3- Y4- Y5- Y6- Y7 -R
[V] X-Y1- Y2- Y3- Y4- Y5- Y6- Y7- Y8 -R
[VI] X-Y1- Y2- Y3- Y4- Y5- Y6- Y7- Y8 - Y9 -R, где
X = H или ацильный остаток муравьиной, уксусной, пропионовой или другой жирной кислоты, а также их арилпроизводное;
Y1 = остаток Тrр или Туг L — или D-конфигурации или соответствующее N-метильное производное;
Y = остаток AIa, N-MeAIa, GIy, Рrо или оксипролина L или D- конфигурации;
Y3 = остаток GIy или AIa, N-MeAIa, Рrо или оксипролина L или D- конфигурации,;
Y4 = остаток GIy или AIa, N-MeAIa, Рrо или оксипролина L или D- конфигурации;
Y5 =ocтaтoк Аsр, GIu или соответствующее N-метильное производное L или D-конфигурации, Y6 = остаток Аlа или остаток другой белковой аминокислоты или оксипролина L - или D-конфигурации или соответствующее N- метильное производное,
Y7 = остаток Sеr или остаток другой белковой аминокислоты или оксипролина L — или D-конфигурации или соответствующее N- метильное производное,
Y = остаток GIy или остаток другой белковой аминокислоты или оксипролина L - или D-конфигурации или соответствующее N- метильное производное,
Y9 = остаток GIu или остаток другой белковой аминокислоты или оксипролина L - или D-конфигурации или соответствующее N- метильное производное,
R = -ОН, -ORi , -NH-Ri, (где Ri =H или -алкил, арилалкил).
2. Средство по п.l, характеризующееся тем, что семейство пептида дельта-сна включает пептиды [I-VI], удлиненные с N- или С-конца полипептидными цепочками, построенными из 1-9 белковых аминокислотных остатков. N- и С-концевые остатки удлиненных пептидов могут быть свободными или блокированными группировками X и/или R.
3. Средство по п.l, или 2, характеризующееся тем, что в семейство пептидов дельта-сна входят также мультимеры пептидов семейства и пептиды, присоединенные к различным носителям, например, полиэтиленгликолю.
4. Средство по п.l, или 2, или 3, характеризующееся тем, что лечебные композиции включают вышеназванные пептидные производные и синергично действующие с ними другие компоненты (один или несколько), такие как некоторые аминокислоты, например, нейромедиатор тормозного действия глицин, прямые антиоксиданты природного происхождения, такие, как карнозин, гомокарнозин или их предшественники и соответствующие ацетилпроизводные.
5. Средство по п.l, или 2, или 3, или 4, характеризующееся тем, что композиции могут включать также и некоторые другие нейропротективные метаболически активные компоненты (один или несколько): фосфолипиды, например, лецитин, ненасыщенные жирные кислоты, в том числе производные oмeгa-3, холин и его производные, триметилглицин, витамин С, витамин А и/или его предшественники, никотинамид (витамин PP), витамин E (альфа-токоферол), витамины группы В (Bi, Вб, Bi2, B3), фолиевую кислоту, альфа-липоленовую кислоту, ейкозапентаеновые и докоза-гексаеновые кислоты.
6. Средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, характеризующееся тем, что композиции могут включать также и некоторые растительные биофлавоноиды, коэнзим Qi0, таурин, терпены, полифенолы, растительные нутрицевтики на основе экстрактов (чеснока, лука, зеленого чая, женьшеня, винограда, солодки, имбиря, готу колы, гинко билобы, хвойных растений), а также янтарную кислоту, рибоксин, макро- и микроэлементы (ионы магния, калия, кальция, хрома, селена и др.) и др.
7. Средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, характеризующееся тем, что композиции могут включать и другие приемлемые ингредиенты, используемые обычно в качестве наполнителей при приготовлении готовых лекарственных форм, в частности бестатин или иные ингибиторы аминопептидаз.
8. Средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, характеризующееся тем, что соотношение основных действующих компонентов композиции по массе варьирует в следующих пределах: пептидный компонент: аминокислотный компонент: природный антиоксидант = 1: (0-250): (0-250).
9. Способ профилактики развития патологического стресс-синдрома при значительной психо-эмоциональной и умственной нагрузке, при подготовке к экзаменам и тестированию путём введения лекарственного средства, характеризующийся тем, что интраназально по меньшей мере 0,3 мг два раза в сутки в течение по меньшей мере 10 дней взрослым по меньшей мере 1 ампулы в сутки, в течение по меньшей мере 10 дней детям в зависимости от возраста вводят средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8.
10. Способ профилактики развития патологического стресс-синдрома и его осложнений при значительной эмоциональной и физической нагрузке: при переездах и перелетах на большие расстояния, при частой смене часовых поясов, при частой смене языка общения, характеризующийся тем, что интраназально и/или сублингвально вводят средство по п.l, или 2, или
3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 по меньшей мере 0,3 мг один раз в сутки.
11. Способ профилактики при значительной психологической и физической нагрузке во время спортивных соревнований на профессиональном и/или любительском уровне, при интенсивных тренировках, характеризующийся тем, что интраназально и/или сублингвально или внутривенно вводят средство по п.l, или 2, или 3, или
4, или 5, или 6, или 7, или 8 по меньшей мере 0,3 мг один раз в сутки в течение по меньшей мере 5 дней с повторными курсами.
12. Способ профилактики и купирования проявлений острого стрессового состояния и симптомов истощающего стрессового перенапряжения, при пограничной нервно-психической патологии, характеризующийся тем, что интраназально и/или сублингвально или внутривенно вводят средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 по меньшей мере 0,3 мг один раз в сутки в течение по меньшей мере 5 дней.
13. Способ профилактики и купирования проявлений острого стрессового состояния и симптомов истощающего стрессового перенапряжения в экстремальных условиях ведения боевых действий, характеризующийся тем, что интраназально и/или сублингвально или внутривенно вводят средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 по меньшей мере один раз в сутки в течение по меньшей мере 5 дней.
14. Способ купирования синдрома отмены в терапии опийной наркомании, характеризующийся тем, что внутривенно вводят средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 по меньшей мере 0,3 мг по меньшей мере 4 раза в сутки в течение по меньшей мере 3 дней.
15. Способ комплексного лечения опийного абстинентого синдрома, характеризующийся тем, что интраназально вводят средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 по меньшей мере в дозе 0,3 мг в сутки в течение по меньшей мере 3 дней.
16. Способ комплексного лечения длительно протекающих стрессовых расстройств с целью коррекции невротических расстройств и купирования невротических проявлений при неврастении с тревожно-фобическими расстройствами, алкоголизмом, опийной наркоманией, характеризующийся тем, что интраназально вводят средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 без одновременного использования других препаратов в курсовой дозе по меньшей мере 60 мг (6 мг в сутки в течение по меньшей мере 10 дней).
17. Способ купирования влечения к этанолу и синдрома отмены при ассоциированных формах алкоголизма и опийной наркомании, характеризующийся тем, что интраназально вводят средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере Змг/сутки.
18. Способ профилактики появления функциональных расстройств в сексуальной сфере и увеличения потенции, в частности, в пожилом возрасте и в условиях хронического стресса, характеризующийся тем, что длительно применяют дозы средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки в течение по меньшей мере 2 недель с повторением по меньшей мере 2 раза в год.
19. Способ профилактики и лечения различных проявлений метаболического синдрома, в частности, при патологии сердечнососудистой системы, характеризующийся тем, что интраназально вводят средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3-6 мг в сутки в течение по меньшей мере 7 дней пациентам с тяжелым прогрессирующим течением ишемической болезни сердца на фоне гипертонической болезни П-Ш ст.
20. Способ профилактики осложнений коронарографических исследований, характеризующийся тем, что интраназально вводят средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки в течение по меньшей мере 3 дней до коронарографии.
21. Способ снижения доз длительно применяемых кардиотропных препаратов для пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца старше 70 лет, характеризующийся тем, что интраназально вводят средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки в течение по меньшей мере первых 5 дней каждого месяца.
22. Способ профилактики и лечения больных среднего возраста, страдающих сахарным диабетом второго типа средней тяжести с помощью курсового лечения лекарственным средством, характеризующийся тем, что назначают средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 по меньшей мере 3 мг в сутки два раза в день в течение по меньшей мере первых шести суток, затем по меньшей мере 3 мг один раз в сутки утром в течение по меньшей мере 8 дней до достижения удовлетворительной компенсации сахарного диабета, а при повторном применении курсов препарата - до поддерживания устойчивости к углеводной нагрузке на приемлемом уровне значительное время.
23. Способ терапии пожилых больных сахарным диабетом второго типа путём введения лекарственного средства, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное курсовое введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 по меньшей мере 3 мг в сутки в течение по меньшей мере 20 дней до субъективного улучшения качества жизни.
24. Способ купирования нейроциркуляторной дистонии, дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза, при снижении памяти и умственной работоспособности, при длительной компьютерной нагрузке путём введения лекарственного средства, характеризующийся тем, что регулярно проводят курсовое лечение средством по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 по меньшей мере 3 мг в сутки в течение по меньшей мере первых 5 дней каждого месяца, в последующем - каждого квартала.
25. Способ терапии вегето-сосудистой дистонии для улучшения качества сна, уменьшения цефалгического синдрома, снижения частоты возникновения мигренозных приступов, снижения тревожности, раздражительности и неустойчивости настроения путём принятия лекарственного средства, характеризующийся тем, что назначают средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки в течение по меньшей мере 5 дней, а при повторном проведении аналогичных курсов по меньшей мере два раза .
26. Способ профилактики и лечения больных, страдающих мигренью, характеризующийся тем, что назначают средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки в течение по меньшей мере 7 дней.
27. Способ лечения больных со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы путём введения лекарственного средства, характеризующийся тем, что применяют средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 по меньшей мере 6 мг в сутки на протяжении пяти дней, затем по меньшей мере 3 мг в сутки (вечером) в течение 20 дней до значительного снижения потребности пациентов в использовании бета-агонистов с целью купирования бронхообструкции.
28. Способ профилактики осложнений и лечения острого панкреатита, характеризующийся тем, что интраназально или внутривенно применяют средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 6 мг в сутки на протяжении пяти дней, что приводит к достоверному уменьшению содержания непептидных компонентов молекул средней массы, которые играют значительную роль в развитии эндотоксикоза.
29.Cпocoб лечения при нейроборрелиозе путём введения лекарственного средства, характеризующийся тем, что средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 интраназально вводят в курсовой дозе по меньшей мере 60 мг (20 ампул) до исчезновения жалоб на раздражительность, потливость, головную боль, нарушение сна.
30. Способ лечения рассеянного склероза путём включения препарата в комплексную терапию заболевания, характеризующийся тем, что применяют средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в течение по меньшей мере 10 дней до достижения положительной динамики в эмоциональной сфере, либо уменьшения синдрома вегетативной дистонии и нейроциркуляторной дистонии по гипотоническому типу.
31. Способ применения лекарственного средства при аутоиммунном тиреоидите, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное введение в дозе по меньшей мере 3 мг в течение по меньшей мере 10-14 дней средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 до снижения уровня аутоантител к ткани щитовидной железы и тенденции к нормализации уровня гормонов щитовидной железы.
32. Способ проведения лечения больных детским церебральным параличом, в том числе таких спастических форм, как спастическая диплегия, гемипаретическая форма, атонически-астатическая форма, а также последствия черепно-мозговой травмы с помощью лекарственного средства, характеризующийся тем, что применяют средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 при курсовом назначении препарата интраназально в дозе по меньшей мере 0,3 мг в течение по меньшей мере пяти дней с последующим повторением курсов по меньшей мере ежеквартально.
33. Способ реабилитации детей с минимальной мозговой дисфункцией, с функциональными и органическими нарушениями функций центральной нервной системы, характеризующийся тем, что интраназально или сублингвально применяют средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в течение по меньшей мере 10 дней .
34. Способ реабилитации детей с минимальной мозговой дисфункцией, с функциональными нарушениями функций центральной нервной системы, характеризующийся тем, что в продукты детского питания вводят средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг на один прием пищи, в течение по меньшей мере 10 дней.
35. Способ лечения при клинических проявлениях перинатальной патологии новорожденных (обильное срыгивание через час и более после кормления, запрокидывание головы во сне, повышенная пульсация большого родничка, мышечный гипотонус или гипертонус, поверхностный сон, перепутывание дня и ночи) путём назначения препарата при грудном вскармливании, характеризующийся тем, что назначают средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 матери по меньшей мере 1 ампулы в день в течение по меньшей мере 5 дней интраназально; детям, находящимся на искусственном вскармливании — от 1/2 ампулы интраназально до выраженной положительной динамики, а при повторном проведении курсовой терапии - до улучшения показателей физического, психического и эмоционального развития детей.
36. Способ лечения больных, страдающих симптоматической и идиопатической эпилепсией, характеризующийся тем, что назначают средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 по меньшей мере 6 мг в сутки в течение по меньшей мере 20 дней.
37. Способ быстрого купирования проявлений синдрома отмены у беременных женщин, активно принимающих героин, характеризующийся тем, что внутривенно или интраназально назначают средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 по меньшей мере 6 мг в сутки при отказе от наркотика и использовании средства по меньшей мере в течение 20 дней в течение беременности и/или в предродовый период, что приводит к тому, что у новорожденных не развивается абстинентный синдром или протекает в форме, не требующей лечения.
38. Способ симптоматического и патогенетического лечения онкологических пациентов путём введения лекарственных средств, характеризующийся тем, что средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 интраназально вводят в дозе по меньшей мере 0,3 мг в сутки в течение 7 дней до снижения необходимой дозы наркотических и ненаркотических анальгетиков.
39. Способ коррекции панцитопении, индуцированной полихимиотерапией, характеризующийся тем, средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 применяют в педиатрической и взрослой онкологической практике, в ранние сроки от начала панцитопении, начиная с минимальной дозировки 3 мг/сутки в течение по меньшей мере 5 дней.
40. Способ лечения при комплексной терапии ожоговой болезни в педиатрической практике при лечении детей с площадью поражения более 47% площади тела и выраженной септикотоксемией, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в суточной дозе по меньшей мере 3 мг.
41. Способ лечения при ожогах небольшой площади (по меньшей мере 1% площади тела) в педиатрической и взрослой практике, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в суточной дозе по меньшей мере 3 мг.
42. Способ лечения в комплексной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы, несовместимой с жизнью, путём введения лекарственного средства, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное применение больших доз средства по п. 1, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 до 15 мг в день, а при длительном ведении пациентов после тяжелой черепно-мозговой травмы с удалением очага размозжения головного мозга курсовое назначение препарата по меньшей мере 3 мг два раза в сутки в течение по меньшей мере 5 дней в течение первого месяца до исчезновения патологических феноменов у больных, либо нормализации сна.
43. Способ лечения в комплексной терапии больных с клиникой диффузного аксонального повреждения в состоянии глубокой комы, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутривенное применение больших доз средства по п. 1, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7 по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере в течение недели.
44. Способ лечения в комплексной терапии патологии центральной и периферической нервной системы (менингиты, энцефалиты любого генеза, парезы, инсульты), характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутривенное применение больших доз средства по п. 1, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 при неотложных состояниях (шок любого генеза) по меньшей мере 3 ампулы препарата в сутки до выхода из критического состояния.
45. Способ профилактики и снижения риска послеоперационных осложнений и увеличения скорости ранозаживления, в том числе у геронтологических пациентов путём введения лекарственного средства, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки в течение по меньшей мере 5 дней до и/или после оперативного хирургического вмешательства.
46. Способ профилактики и снижения риска послеоперационных осложнений при плановых операциях, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки в течение по меньшей мере 5 дней до оперативного вмешательства.
47. Способ профилактики и снижения риска послеоперационных осложнений при планировании операции с использованием искусственного кровообращения, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки в течение по меньшей мере 5 дней до оперативного вмешательства, при интраназальном или внутривенном введении по меньшей мере 3 мг препарата в сутки в течение всего до- и послеоперационного периода.
48. Способ лечения в комплексной терапии больных с гнойно- воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области, в том числе с тяжелой фоновой патологией, характеризующийся тем, что осуществляют интраназалыюе введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки в течение всего острого периода гнойного воспаления.
49. Способ улучшения тургора кожи, улучшения микроциркуляции, способности кожи к сохранению влаги и устойчивости к банальной инфекции, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки в течение 5-7 дней курсов в течение длительного периода времени (полгода и более).
50. Способ существенного улучшения тургора кожи, улучшения микроциркуляции, способности кожи к сохранению влаги и устойчивости к банальной инфекции, характеризующийся тем, что средство по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 вводят в состав кремов, в том числе для ухода за кожей вокруг глаз, тоников, лосьонов и молочка для ухода за кожей лица и тела в дозе по меньшей мере 3 мг на объем косметического средства для проведения одного сеанса ухода за кожей при курсовом применении по меньшей мере в течение недели, а для улучшения состояния кожи тела, лица и периорбитальной области, в том числе для ухода за кожей вокруг глаз, вводят препарат в состав кремов, тоников, лосьонов и молочка в дозе по меньшей мере 6 мг на объем косметического средства для проведения одного сеанса ухода за кожей.
51. Способ проведения лечения животных при инфекционных, паразитарных, незаразных внутренних и хирургических болезнях путём введения лекарственного средства, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или подкожное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 1 мг в сутки в течение по меньшей мере 2 дней.
52. Способ усиления терапевтического воздействия средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8, характеризующийся тем, что в состав средства вводят синергично действующую аминокислоту глицин и/или его производное триметилглицин в эффективном сочетании в коротких курсах по меньшей мере 1 день.
53. Способ улучшения аппетита, ускорения роста и увеличения массы тела при анорексии на почве нервного и физического истощения, после перенесенных болезней, операций, при хронической ишемической болезни сердца, для нормализации обмена при гипертиреозе, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или подкожное или внутримышечное или внутривенное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5 дней в сочетании с такими биогенными веществами как карнитин, карнозин, гомокарнозин или их предшественники.
54. Способ улучшения углеводного обмена, особенно при сахарном диабете второго типа у пациентов среднего и пожилого возраста, а также при заболеваниях печени, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или подкожное или внутримышечное или внутривенное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10 дней в сочетании с никотинамидом, или витамином PP, являющимся переносчиком водорода и осуществляющим окислительно- восстановительные процессы.
55. Способ лечения вялозаживающих язв и ран, в том числе трофического происхождения при варикозной болезни вен нижних конечностей, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5 дней в сочетании с никотинамидом, или витамином PP, а также введение средства в комбинированные препараты для местной обработки раневой поверхности в дозе по меньшей мере 6 мг на объем средства для проведения перевязки.
56. Способ лечения невритов, радикулитов, невралгий, периферических параличей, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5 дней в сочетании с витамином Bi (тиамином) что способствует более быстрому разрешению острой симптоматики, сокращению периода госпитализации и инвалидизации.
57. Средство улучшения обмена триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и других аминокислот, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное или внутривенное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5 дней в сочетании с витамином Be (пиридоксином) и его производными, что способствует разрешению токсикоза беременности и улучшению состояния плода при многоводной беременности.
58. Способ повышения эффективности рекомбинантных факторов роста при лейкопенических состояниях, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное или внутривенное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5 дней в сочетании с витамином Вб (пиридоксином) и его производными способствует, что позволяет сократить сроки применения рекомбинантных препаратов при сохранении их эффективности.
59. Способ увеличения эффективности комбинированной терапии болезни Меньера и депрессий инволюционного возраста, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное или внутривенное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10 дней в сочетании с витамином Вб (пиридоксином) и его производными.
60. Способ профилактики и лечения морской и воздушной болезни, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 1-2 дней в сочетании с витамином Вб (пиридоксином) и его производными.
61. Способ купирования болевого синдрома при лечении заболеваний центральной нервной системы, при травматических заболеваниях периферических нервов, а также сокращения частоты развития мигренозных приступов, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное или внутривенное введение средства по п. I5 или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в сочетании с витамином Bi2 (цианкобаламином) или его производными в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки до купирования болевого синдрома или в течение по меньшей мере 5 дней каждого месяца.
62. Способ уменьшения или предупреждения жировой инфильтрации печени при болезни Боткина, гепатитах, циррозе печени (главным образом в ранних стадиях), при гипотиреозе, цистинурии, при хроническом алкоголизме, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное или внутривенное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в сочетании с фосфолипидом лецитином и его составной частью холином в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10 дней с проведением повторных курсов по меньшей мере два раза в год.
63. Способ профилактики и лечения атеросклероза коронарных сосудов, заболеваний печени (болезни Боткина легкого или среднетяжелого течения — при отсутствии интенсивной или нарастающей желтухи; хроническом гепатите, циррозе печение), диабетического полиневрита и интоксикаций, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное или внутривенное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в сочетании с липоевой кислотой в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10 дней с проведением повторных курсов по меньшей мере 3 раза в год.
64. Способ профилактики и лечения цинги, геморрагических диатезов, носовых, маточных, легочных и других кровотечений, а также передозировки антикоагулянтов, при инфекционных заболеваниях, при вялозаживающих ранах и переломах костей, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное или внутривенное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в сочетании с аскорбиновой кислотой в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5 дней.
65. Способ улучшения переносимости тяжелой физической нагрузки и напряжения, в том числе при беременности, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное или внутривенное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в сочетании с аскорбиновой кислотой в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5 дней.
66. Способ уменьшения тяжести клинических проявлений, увеличивения длительности и стойкости неврологической ремиссии при заболеваниях нервно-мышечной системы (при мышечных дистрофиях, амиотрофическом боковом склерозе и др.), характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное или внутривенное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в сочетании с витамином E (альфа-токоферолом) длительными курсами в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10 дней с проведением повторных курсов по меньшей мере 3 раза в год.
67. Способ восстановления сперматогенеза, потенции и нормальной эректильной функции, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или б, или 7, или 8 в сочетании с витамином E (альфа-токоферолом) длительными курсами в дозе по меньшей мере 6 мr в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 5 дней с проведением повторных курсов по меньшей мере 3 раза в год.
68. Способ уменьшения объема терапевтических вмешательств при поражениях и заболеваниях кожи (обморожения, раны, ихтиоз, фолликулярный дискератоз, старческий кератоз), характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в сочетании с витамином А (ретинолом) и/или его предшественниками длительными курсами в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10 дней с проведением повторных курсов по меньшей мере 3 раза в год.
69. Способ уменьшения объема терапевтических вмешательств при ишемической болезни сердца (при хронической коронарной недостаточности и при инфаркте миокарда), при миокардиодистрофии, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в сочетании в сочетании с рибоксином (производным нуклеозида пурина) длительными курсами в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 10 дней с проведением повторных курсов по меньшей мере 3 раза в год.
70. Способ значительного улучшения метаболизма тканей, подверженных окислительному стрессу, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в сочетании в сочетании с растительными биофлавоноидами длительными курсами в дозе по меньшей мере 3 мг в сутки по меньшей мере 1-2 раза в сутки в течение по меньшей мере 1-3 дней с интервалами между курсами до 4-х недель с проведением повторных курсов по меньшей мере 3 раза в год, оказывает стимулирующее влияние и ускоряет процессы репарации тканей.
71. Способ улучшения метаболизма печени при острой и/или хронической интоксикации (в том числе алкогольной), при нарушении функции печени в результате гепатита, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в сочетании в сочетании с янтарной кислотой, ее производными, а также макро- и микроэлементами (ионами магния, калия, кальция, хрома, селена и др.) в дозе по меньшей мере 3 мг в течение 3 дней с интервалами между курсами до 4-х недель и повторением курсов по меньшей мере один раз в три месяца.
72. Способ увеличения толераностности к интенсивной физической нагрузке, устойчивости к загрязнению воздуха токсичными отходами производства (в том числе в условиях жизни в мегаполисе), характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в сочетании в сочетании с янтарной кислотой, ее производными, а также макро- и микроэлементами (ионами магния, калия, кальция, хрома, селена и др.) в дозе по меньшей мере 3 мг в течение по меньшей мере 3 дней с интервалами между курсами до 4-х недель и повторением курсов по меньшей мере один раз в три месяца. Способ сохранения и поддержания мнестических функций при необходимости длительной концентрации внимания, характеризующийся тем, что осуществляют интраназальное или внутримышечное введение средства по п.l, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8 в сочетании в сочетании с янтарной кислотой, ее производными, а также макро- и микроэлементами (ионами магния, калия, кальция, хрома, селена и др.) в дозе по меньшей мере 3 мг в течение 1-5 дней с интервалами между курсами до 4-х недель и повторением курсов по меньшей мере один раз в три месяца.
PCT/RU2006/000468 2005-09-08 2006-08-23 Agent de correction de dereglements neuromediateurs, neuroendocriniens et metaboliques inducteurs de stress et methode de prevention et de traitement d'etats pathologiques concomitants WO2007030035A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA200800767A EA200800767A1 (ru) 2005-09-08 2006-08-23 Средство для коррекции стресс-индуцируемых нейромедиаторных, нейроэндокринных и метаболических нарушений, а также способ профилактики и лечения сопутствующих им патологических состояний
US12/066,153 US20090098096A1 (en) 2005-09-08 2006-08-23 Agent for correcting stress-inducing neuro-mediator, neuro-endocrine and metabolic disturbances and method for preventing and treating concomitant pathological conditions
CA002643205A CA2643205A1 (en) 2005-09-08 2006-08-23 Agent for correcting stress-inducing neuro-mediator, neuro- endocrine and metabolic disturbances and method for preventing and treating concomitant pathological conditions
EP06799669A EP1949906A4 (en) 2005-09-08 2006-08-23 CORRECTION AGENT FOR NEUROEDOCRINE AND METABOLIC NEURO-MEDIATING STRESS-INDUCING DERIVATIVES AND METHOD FOR PREVENTING AND TREATING CONCURRENT PATHOLOGICAL CONDITIONS

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2005128993/15A RU2005128993A (ru) 2005-09-08 2005-09-08 Средство для коррекции стресс-индуцируемых нейромедиаторных, нейроэндокринных и метаболических нарушений, а также способ профилактики и лечения сопутствующих им паталогических состояний
RU2005128993 2005-09-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007030035A1 true WO2007030035A1 (fr) 2007-03-15

Family

ID=37836085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2006/000468 WO2007030035A1 (fr) 2005-09-08 2006-08-23 Agent de correction de dereglements neuromediateurs, neuroendocriniens et metaboliques inducteurs de stress et methode de prevention et de traitement d'etats pathologiques concomitants

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20090098096A1 (ru)
EP (1) EP1949906A4 (ru)
CA (1) CA2643205A1 (ru)
EA (1) EA200800767A1 (ru)
RU (1) RU2005128993A (ru)
WO (1) WO2007030035A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010110439A1 (ja) 2009-03-27 2010-09-30 カルピス株式会社 自律神経活動調節用組成物および自律神経を調節する方法
RU2538686C1 (ru) * 2013-12-04 2015-01-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Применение дельта-сон индуцирующего пептида для гепатопротекторного воздействия при хроническом иммобилизационном стрессе

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008150190A1 (fr) * 2007-06-01 2008-12-11 Institut Problem Khimicheskoi Fiziki Rossiiskoi Akademii Nauk (Ipkhf Ran) Compositions à base de 2,6-di-tret-buthyl-4-méthylphénol et procédé pour soigner des blessures par armes à feu les utilisant
ES2569238T3 (es) 2009-07-10 2016-05-09 Linzy O. Scott Iii Procedimientos y composiciones para tratar afecciones médicas relacionadas con la tiroides con folatos reducidos
JP2013539792A (ja) 2010-10-15 2013-10-28 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 上皮生態の改善のためのモノアミンオキシダーゼ阻害剤の使用
RU2480234C1 (ru) * 2012-03-01 2013-04-27 Закрытое акционерное общество "Инновационный научно-производственный центр "Пептоген" Способ профилактики и лечения нарушений углеводного и липидного обмена при метаболическом синдроме и энцефалопатии, применение тетрапептида и фармацевтическая композиция для профилактики и лечения таких нарушений
CN103549167B (zh) * 2013-10-17 2014-12-03 宁波大学 一种促进淡水养殖鱼类急性应激后恢复的饲料添加剂及其应用
CN104208364A (zh) * 2014-09-05 2014-12-17 马生明 一种治疗外伤的外用药物
RU2566713C1 (ru) * 2014-12-09 2015-10-27 Николай Борисович Леонидов Средство для лечения и профилактики нарушений сна
FR3041260B1 (fr) * 2015-09-21 2020-10-02 Hopitaux Paris Assist Publique Utilisation d'un tripeptide cyclique pour stimuler l'activite mitochondriale de cellules
RU2669779C2 (ru) * 2015-10-28 2018-10-16 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственный центр "ДЕЛЬТА" Средство для терапии токсической энцефалопатии, вызванной монооксидом углерода
CN105250863A (zh) * 2015-11-23 2016-01-20 农杰 一种防治伤暑饮料及其制备方法
CN105288408A (zh) * 2015-11-23 2016-02-03 农杰 治疗伤暑的中药丸及其制备方法
CN105250862A (zh) * 2015-11-23 2016-01-20 农杰 防治伤暑药酒及其制备方法
CN105288370A (zh) * 2015-11-26 2016-02-03 宋永慧 一种孕妇产后通乳的中药配方
CN109464578B (zh) * 2018-12-27 2022-02-11 金伟 一种外用中药组合物的制备方法
RU2719728C9 (ru) * 2019-06-17 2021-07-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уральский государственный экономический университет" (УрГЭУ) Специализированный пищевой продукт для улучшения процессов запоминания и воспроизведения и способ его получения
KR20240012390A (ko) 2021-04-21 2024-01-29 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 심부전의 위험을 감소시키는 방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2828433A1 (de) * 1977-06-30 1979-01-11 Hoffmann La Roche Phosphorylierte nonapeptide und verfahren zu deren herstellung
EP0065747A1 (de) * 1981-05-21 1982-12-01 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Nonapeptid zur Behandlung von Suchtmittelentzugserscheinungen
RU2070054C1 (ru) * 1993-05-21 1996-12-10 Марина Геннадьевна Маклецова Средство для лечения ожоговой болезни
RU2084238C1 (ru) * 1995-08-10 1997-07-20 Товарищество с ограниченной ответственностью "КОМКОН-ДЕЛЬТА" Средство для купирования побочных эффектов, возникающих при комплексном и комбинированном лечении злокачественного новообразования, лечении вирусного гепатита и индуцированного противоопухолевыми и другими химиопрепаратами, с одновременным ослаблением паранеопластического синдрома
RU2115660C1 (ru) * 1997-01-28 1998-07-20 Институт биоорганической химии им.М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН Пептиды, обладающие антистрессорным, противосудорожным и нейропротекторным действием

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4182770A (en) * 1976-10-09 1980-01-08 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Alcohol deterrent
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2828433A1 (de) * 1977-06-30 1979-01-11 Hoffmann La Roche Phosphorylierte nonapeptide und verfahren zu deren herstellung
EP0065747A1 (de) * 1981-05-21 1982-12-01 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Nonapeptid zur Behandlung von Suchtmittelentzugserscheinungen
RU2070054C1 (ru) * 1993-05-21 1996-12-10 Марина Геннадьевна Маклецова Средство для лечения ожоговой болезни
RU2084238C1 (ru) * 1995-08-10 1997-07-20 Товарищество с ограниченной ответственностью "КОМКОН-ДЕЛЬТА" Средство для купирования побочных эффектов, возникающих при комплексном и комбинированном лечении злокачественного новообразования, лечении вирусного гепатита и индуцированного противоопухолевыми и другими химиопрепаратами, с одновременным ослаблением паранеопластического синдрома
RU2115660C1 (ru) * 1997-01-28 1998-07-20 Институт биоорганической химии им.М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН Пептиды, обладающие антистрессорным, противосудорожным и нейропротекторным действием

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ADV. GERONTOL., vol. 15, 2004, pages 101 - 114 *
BRAZ. J. MED. BIOL. RES., vol. 36, no. 12, December 2003 (2003-12-01), pages 1613 - 1620 *
DATABASE MEDLINE [online] BONDARENKO T.I. ET AL.: "Pharmacological efficacy of delta sleep-inducing peptide in experimental acute pancreatitis", XP003009803, Database accession no. (NLM12109293) *
DATABASE MEDLINE [online] DAJAS F. ET AL.: "Neuroprotection by flavonoids", XP003009807, Database accession no. (NLM14666245) *
DATABASE MEDLINE [online] ODIN V.I. ET AL.: "Diabetes mellitus in elderly: geroprotective and antidiabetic properties of delta-sleep induced peptide", XP003009801, Database accession no. (NLM15754961) *
DATABASE MEDLINE [online] POPOVICH I.G. ET AL.: "Effect of delta-sleep inducing peptide-containing preparation Deltaran on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice", XP003009805, Database accession no. (NLM12782416) *
DATABASE MEDLINE [online] SHANDRA A.A. ET AL.: "Delta-sleep-inducing peptide and its analogs and the serotoninergic system in the development of anticonvulsive influences", XP003009806, Database accession no. (NLM9809291) *
DATABASE MEDLINE [online] SHANDRA A.A. ET AL.: "Effects of delta-sheep-inducing peptide in cerebral ischemia in rats", XP003009802, Database accession no. (NLM9762721) *
DATABASE MEDLINE [online] STANOJLOVIC O.P. ET AL.: "Antiepileptic activity of delta sleep-inducing peptide and its analogue in metaphit-provoked seizures in rats", XP003009804, Database accession no. (NLM15911358) *
EKSP. KLIN. FARMAKOL., vol. 65, no. 2, March 2002 (2002-03-01) - April 2002 (2002-04-01), pages 44 - 48 *
MECH. AGEING. DEV., vol. 124, no. 6, June 2003 (2003-06-01), pages 721 - 731 *
NEUROSCI. BEHAV. PHYSIOL., vol. 28, no. 4, July 1998 (1998-07-01) - August 1998 (1998-08-01), pages 443 - 446 *
NEUROSCI. BEHAV. PHYSIOL., vol. 28, no. 5, September 1998 (1998-09-01) - October 1998 (1998-10-01), pages 521 - 526 *
See also references of EP1949906A4 *
SEIZURE, vol. 14, no. 4, June 2005 (2005-06-01), pages 240 - 247 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010110439A1 (ja) 2009-03-27 2010-09-30 カルピス株式会社 自律神経活動調節用組成物および自律神経を調節する方法
RU2538686C1 (ru) * 2013-12-04 2015-01-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Применение дельта-сон индуцирующего пептида для гепатопротекторного воздействия при хроническом иммобилизационном стрессе

Also Published As

Publication number Publication date
CA2643205A1 (en) 2007-03-15
RU2005128993A (ru) 2007-03-20
US20090098096A1 (en) 2009-04-16
EP1949906A1 (en) 2008-07-30
EA200800767A1 (ru) 2008-08-29
EP1949906A4 (en) 2009-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007030035A1 (fr) Agent de correction de dereglements neuromediateurs, neuroendocriniens et metaboliques inducteurs de stress et methode de prevention et de traitement d'etats pathologiques concomitants
US20100189819A1 (en) Neuro-degenerative inhibitor, neuro-endocrine modulator, and neuro-cerebral metabolism enhancer
Albrecht et al. Neuroprotective strategies following perinatal hypoxia-ischemia: Taking aim at NOS
US20030114415A1 (en) Compositions and methods for treating and preventing memory impairment using citicoline
US20020048612A1 (en) GABA substrate and the use thereof for treating cognitive and emotional disorders
US10201553B1 (en) Composition of natural products for improved brain functioning
WO2002034257A1 (fr) Agents de recuperation ou de prevention de la fatigue dans le systeme nerveux central et aliments de recuperation ou de prevention associes
US20060205699A1 (en) Topical treatment for psoriasis
Lauretti et al. The effect of transdermal nitroglycerin on spinal S (+)-ketamine antinociception following orthopedic surgery
EP2614821B1 (en) Pharmaceutical composition for treating anxiety disorder, containing n-acetyl-l-cysteine or derivative thereof
US20220008455A1 (en) Compound and Composition for Use in the Preventive and/or Curative Treatment of Diseases of the Central Nervous System Characterised by a Decline in Neuronal Plasticity, in Particular Characterised by a Decline in Synaptic Plasticity
JP2872809B2 (ja) モノシアロガングリオシドｇｍ▲下１▼またはその誘導体を含有する，パーキンソン病の治療に適する医薬組成物
Amancio-dos-Santos et al. Tianeptine facilitates spreading depression in well-nourished and early-malnourished adult rats
EA038052B1 (ru) Комбинация, содержащая пальмитоилэтаноламид, для лечения хронической боли
Rodriguez-Menendez et al. Valproate protective effects on cisplatin-induced peripheral neuropathy: an in vitro and in vivo study
WO2012028965A2 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью и повышающая физи- ческую работоспособность
WO2023280238A1 (zh) 一种包含绿原酸的药物组合物在制备治疗早期阿尔茨海默病的药物中的用途
US10272080B2 (en) Selective dopamine D4 receptor agonists for treatment of working memory deficits
Alghadeer The efficacy of different oral magnesium supplements for migraine prevention: a literature review
RU2631887C2 (ru) Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения демиелинизирующих заболеваний живого организма, включая профилактику заболевания
US20180104250A1 (en) Formulations for treatment of migraines
US20210308177A1 (en) Method and Composition for Enhancing the Quality and Benefits of Sleep
RU2468813C1 (ru) Средство для профилактики или лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, применение и способ лечения
US20160199397A1 (en) Treatment of Dermatological Conditions
EP2514429B1 (en) Antioxidant

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006799669

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200800767

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2643205

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12066153

Country of ref document: US