RU2669779C2 - Средство для терапии токсической энцефалопатии, вызванной монооксидом углерода - Google Patents
Средство для терапии токсической энцефалопатии, вызванной монооксидом углерода Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669779C2 RU2669779C2 RU2015146621A RU2015146621A RU2669779C2 RU 2669779 C2 RU2669779 C2 RU 2669779C2 RU 2015146621 A RU2015146621 A RU 2015146621A RU 2015146621 A RU2015146621 A RU 2015146621A RU 2669779 C2 RU2669779 C2 RU 2669779C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon monoxide
- gly
- ala
- effect
- toxic encephalopathy
- Prior art date
Links
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 44
- 208000007125 Neurotoxicity Syndromes Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 title claims abstract description 7
- 231100000076 Toxic encephalopathy Toxicity 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- ZRZROXNBKJAOKB-GFVHOAGBSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 ZRZROXNBKJAOKB-GFVHOAGBSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 108010051088 Delta Sleep-Inducing Peptide Proteins 0.000 claims abstract description 20
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 claims abstract description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 14
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 abstract description 13
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 abstract description 13
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 7
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 7
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 7
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 7
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 4
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 231100001133 acute intoxication condition Toxicity 0.000 description 2
- 231100000570 acute poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 2
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 2
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 241000881711 Acipenser sturio Species 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N ctk5a5089 Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002398 geroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 231100001039 immunological change Toxicity 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000011506 response to oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается средства для терапии токсической энцефалопатии, вызванной монооксидом углерода, содержащего синергетически действующие компоненты: дельта-сон индуцирующий пептид с последовательностью Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, нуклеоспермат натрия, дипептид карнозин и аминокислоту глицин, при массовом соотношении 1:(1-100):(1-100):(1-100) соответственно. Изобретение обеспечивает улучшение восприятия информации, снижение нарушений памяти и когнитивных расстройств в отдаленный период интоксикации и профилактику отдаленных последствий поражений центральной нервной системы при отравлениях монооксидом углерода. 2 з.п. ф-лы, 1 пр., 3 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологическим композициям на основе пептидов, обладающим ноотропной и стресспротективной активностью, предназначенным для профилактики и терапии отдаленных последствий поражений центральной нервной системы (ЦНС) при отравлениях монооксидом углерода.
В современных условиях отравления монооксидом углерода (СО) принадлежат к числу заболеваний, занимающих второе-третье место среди причин смертности при острых интоксикациях, что обусловливает большое значение этой проблемы в медицинском и социально-экономическом аспектах. Острые интоксикации монооксидом углерода являются наиболее частой причиной гибели людей на пожарах. Этот яд относится к мажорным компонентам смеси токсичных продуктов термодеструкции. Ежегодно в России, согласно официальной статистике, возникает более 10000 пожаров, на которых погибает около 7 тысяч человек (1).
Монооксид углерода относится к соединениям, обладающим выраженным нейротоксическим действием. Серьезную проблему составляет развитие отдаленных последствий поражения центральной нервной системы после острых тяжелых интоксикаций монооксидом углерода, проявляющихся нарушением в первую очередь когнитивно-мнестических функций. Нарушения памяти, процессов обучения, деменция, тревожность, эмоциональная лабильность, психозы, депрессии, мании, бессонница отмечаются спустя от нескольких дней до нескольких недель после интоксикации монооксидом углерода (2). Это приводит к существенному нарушению качества жизни пострадавших и возможной инвалидизации, которая влечет за собой необходимость проведения дорогостоящих методов их лечения и реабилитации.
Таким образом, решение проблемы предупреждения и лечения токсической энцефалопатии, вызванной монооксидом углерода, в отдаленный период после интоксикации, в частности создание новых высокоэффективных и безопасных средств, обладающих ноотропными и стресспротективными свойствами, является проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости.
Известен препарат антидота окиси углерода (патент №2038079, A61K 31/315, 1988 г.) (3) для защиты личного состава вооруженных сил и населения от отравления смертельными дозами окиси углерода, выделяемой при пожарах, действии некоторых видов современного оружия и в экстремальных ситуациях в химических, нефтехимических, металлургических и горнодобывающих и других отраслях промышленности. Однако известный препарат направлен только на оказание помощи в острый период интоксикации, но он не предотвращает формирование отдаленных нейротоксических эффектов.
В настоящее время способы и средства лечения отдаленных последствий интоксикации монооксидом углерода не разработаны.
Проведенные научные изыскания указывают на то, что нейротоксические эффекты развиваются вторично, причем чаще механизм их формирования носит комбинированный характер (4, 5). Основными патогенетическими механизмами развития этих эффектов являются гипоксия/ишемия, дефицит образования энергии, эксайтотоксичность, оксидативный стресс и иммунологические реакции.
Среди перспективных препаратов, обладающих нейропротекторным действием, рассматриваются аналоги эндогенных пептидных субстанций - нейропептидов, которые обладают модулирующим действием на функции центральной нервной системы. Нейропептиды влияют на память, двигательную активность, чувствительность и другие функции нервной системы, проявляя эффекты нейромедиаторов и/или нейромодуляторов (6).
Нейротоксическое действие СО может быть также обусловлено увеличением содержания возбуждающих аминокислот в структурах центральной нервной системы. В результате избыточного действия глутамата на NMDA-рецепторы происходит нарушение проницаемости ионных каналов, что приводит к избыточному накоплению внутриклеточного кальция. Накопление кальция внутри клетки способствует запуску каскада реакций с активацией протеолитических ферментов и разрушением клеточных структур. Таким образом, развивающаяся эксайтотоксичность может объяснить отсроченную гибель нейронов после отравления монооксидом углерода (7). Подтверждением этой научной концепции формирования отсроченных эффектов могут быть следующие данные, что при использовании антагонистов NMDA-рецепторов снижается повреждение головного мозга мышей, индуцированное воздействием монооксида углерода.
Механизмы эксайтотоксичности могут инициировать некроз и апоптоз клеток. В экспериментах были обнаружены ультраструктурные изменения клеток коры головного мозга крыс после воздействия монооксида углерода. Эти морфологические изменения, характерные для некроза и апоптоза соответственно, были обнаружены на 3, 7 и 21 сутки после воздействия монооксида углерода. Наиболее выраженные повреждения нейронов обнаружили на 7 сутки после воздействия оксида углерода. Таким образом, некроз и апоптоз играют важную роль в механизмах запуска гибели нейронов после отравления монооксидом углерода (8).
Целью изобретения является создание препарата для терапии токсической энцефалопатии, а именно для профилактики и лечения отдаленных последствий поражений центральной нервной системы (ЦНС) при отравлениях монооксидом углерода.
Для коррекции отдаленных эффектов острого отравления монооксидом углерода предлагается использовать комплексный пептидный препарат, содержащий дельта-сон индуцирующий пептид с последовательностью Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu (ДСИП), нуклеоспермат натрия, дипептид карнозин и аминокислоту глицин, при массовом соотношении 1:(1-10000):(1-10000):(1-10000). Соотношение компонентов в препарате может варьироваться. Наиболее эффективным является соотношение дельта-сон индуцирующий пептид:нуклеаспермат натрия:карнозин:глицин = 1:100:100:100.
Сущностью данного решения является то, что заявленная композиция состоит из веществ, ранее вместе не применяемых, но обладающих в таком сочетании неожиданным эффектом инициировать механизмы нейропротекции, которые позволяют предотвратить когнитивные нарушения, вызванные мооксидом углерода.
Подобная комбинация компонентов в препарате позволяет получить эффект синергии. Дельта-сон индуцирующий пептид (Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu) обладает широким мультфункциональным действием, относится к классу нейропротекторов с мощным адаптогенным, стресспротективным и антиоксидантным действием (9). ДСИП синтезируется в клетках мозга и активно транспортируется через гематоэнцефалический барьер. Основным механизмом действия ДСИП является предупреждение гибели нейронов (за счет возмещения дефицита пептида в организме), возникающей при различных стрессовых состояниях, токсических воздействиях, старении организма. Модулирующее влияние ДСИП на ЦНС реализуется через классические нейромедиаторные системы: адренергические, серотонин- и ГАМК-ергические.
Известно, что с помощью ДСИП можно стабилизировать нейроны самых древних структур мозга (лимбико-ретикулярной системы). Стабилизируя нейроны подкорковых структур, ДСИП тем самым способствует стабилизации нейро-эндокрино-иммунологического каскада (таким образом, уменьшает проявления как системного стресса, так и психоэмоционального). Кроме того, ДСИП обладает антиоксидантным действием и связано оно с мощным подавлением самой функции образования свободных радикалов в клетках головного мозга. Нейропротекторное действие пептида осуществляется путем предупреждения гипервозбуждения нейронов в процессе нормальных адаптивных реакций, предотвращая их саморазрушение по механизму эксайтотоксичности. Учитывая рассмотренные выше механизмы токсического действия монооксида углерода в развитии отдаленных последствий поражения центральной нервной системы, предполагается, что эффективность ДСИП может быть связана с его установленными механизмами действия.
Одним из ведущих механизмов, лежащим в основе повреждающего действия СО и развития отдаленных эффектов, являются иммунологические изменения, что является основанием для возможного эффективного применения иммуномодуляторов. К таким препаратам, обладающим иммуномодулирующим действием, относится нуклеоспермат натрия (10).
Большинство исследователей отмечает, в различных иммунологических моделях благотворное влияние экзогенных дезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК) на клеточные и гуморальные звенья иммунной системы: стимуляция В-лимфоцитов, активация Т-хелперов и клеток моноцитарной-макрофагальной системы. ДНК обладает цитопротекторным действием: стимулирует гемопоэз и нормализует картину периферической крови после лучевой терапии и полихимиотерапии. Несмотря на тот факт, что фармакологическая активность дезоксирибонуклеиновых кислот не подлежит сомнению, но биологическая активность препаратов ДНК в значительной степени определяется как сырьевым источником, так и способом получения препарата. Учитывая вышеизложенное, нами был выбран препарат нуклеоспермат натрия, который представляет собой высокоочищенную стандартизированную смесь натриевых солей полихлоргидратов дериватов ДНК и РНК, получаемую из молок осетровых рыб с использованием оригинальных биотехнологий. Препарат обладает способностью стимулировать гемопоэз, оказывает влияние на процессы пролиферации, миграции и дифференцировки колониеобразующих единиц и действует на всех уровнях кроветворения. Принимает активное участие в клеточном метаболизме, встраиваясь в структуры клетки, особенно в пролиферирующих тканях. Ускоряет гранулоцитопоэз на стадии промиелоцитов и миелоцитов, увеличивает индекс созревания нейтрофилов. Восстанавливает гематологические показатели, сниженные в результате химиотерапии цитостатическими лекарственными средствами. Оказывает иммуномодулирующее действие на клеточном и гуморальном уровнях. Снижает степень иммуносупрессии после полихимиотерапии и лучевой терапии, увеличивая содержание CD4+, повышает их долю в соотношении иммунорегуляторных субпопуляций (CD4+/CD8+), сохраняя высокую пролиферативную активность Т-лимфоцитов, активирует клетки-киллеры, стимулирует антителообразование. Повышает активность супероксиддисмутазы и снижает уровень малонового диальдегида, проявляя умеренную антиоксидантную активность. Активирует противовирусный, противогрибковый и противомикробный иммунитет.
Авторы предлагают использовать сочетание дельта-сон индуцирующего пептида в комплексе с нуклеосперматом натрия и тем самым инициировать механизмы иммунной защиты, которые позволяют повлиять на механизмы апоптотической гибели нейронов. Кроме того, нуклеаспермат натрия оказывает мнемотропный эффект.
Известно, что значительную роль в развитии токсического повреждения ЦНС монооксидом углерода играет оксидантный стресс. Для его коррекции был введен в состав препарата дипептид карнозин.
Карнозин - дипептид, состоящий из двух аминокислот (аланина и гистидина), является природным компонентом ткани человека. В больших концентрациях карнозин обнаружен в тканях мозга, сердца, скелетной мускулатуры, меньше в хрусталике. Карнозин обладает свойствами суперантиоксиданта (способен подавлять свободнорадикальные реакции путем инактивации активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов, образующихся в организме), мембранопротектора (оказывает защитные действия на мембранные структуры митохондрий) и нейропротектора (предотвращает гибель нейронов). Карнозин легко усваивается организмом, является природным стимулятором мышечной активности; обладает ярко выраженными антистрессовыми, геропротекторными свойствами, повышает устойчивость организма к тяжелым физическим и психоэмоциональным нагрузкам, оказывает модулирующее влияние на клеточный иммунитет, улучшает микроциркуляцию мозга, препятствует гибели нейронов, восстанавливает сократительную активность сердца при длительном ишемическом состоянии.
Глицин (аминоуксусная кислота) относится к заменимым аминокислотам, входит в состав многих белков и биологически активных соединений, легко усваивается организмом. Глицин обладает выраженным антиоксидантным, антитоксическим и ГАМК-эргическим действием. Глицин является нейромедиатором и регулятором метаболических процессов в тканях мозга человека, нормализует процессы защитного торможения в центральной нервной системе. Глицин проявляет антистрессовые и антитоксические действия, повышает адаптивные и защитные силы организма, снижает психоэмоциональное напряжение, агрессивность, конфликтность, уменьшает вегетососудистые расстройства, повышает умственную работоспособность, концентрацию внимания, способность к обучению, нормализует деятельность иммунной системы, снижает токсическое влияние лекарственных средств.
Таким образом, заявляемое средство для предотвращения отдаленных эффектов при отравлениях монооксидсм углерода обладает ноотропным, иммуномодулирующим, атиоксидантным и стресспротективным эффектом и обеспечивает их мощный синергетический эффект на основные патогенетические механизмы повреждения центральной нервной системы в отдаленные сроки после интоксикации угарным газом. Заявленный препарат улучшает память, способность к восприятию информации, обучаемость в отдаленные сроки после интоксикации угарным газом.
Наиболее эффективен путь введения препарата посредством его введения в носовую полость, что обеспечивает попадание препарата в центральную нервную систему и максимально быструю и эффективную доставку компонентов в ткань мозга. Препарат может применяется также сублингвально или другими способами.
Для подтверждения эффективности предлагаемой комбинации препаратов (дельта-сон индуцирующего пептида, нуклеаспермата натрия, карнозина и глицина) были проведены экспериментальные исследования на лабораторных животных. Моделирование тяжелого отравления оксидом углерода (СО) проводили статическим методом с использованием герметичной затравочной камеры объемом 0,1 м3. Оксид углерода получали химическим способом путем реакции муравьиной и серной кислот при нагревании в аппарате Киппа. Концентрация оксида углерода в затравочной камере составляла 5200±120 ppm, экспозиция 30 мин. Определение концентрации СО проводили при помощи газоанализатора ДАХ-М-03-СО-1500. Оценку состояния функций центральной нервной системы (ЦНС) у лабораторных животных проводили с помощью методик по изучению поведения: выработки условного рефлекса поиска пищи (УРПП) в установке «Восьмилучевой радиальный лабиринт» и выработки условного рефлекса активного избегания (УРАИ) плаванием. С помощью методики выработки УРПП в установке «Восьмилучевой радиальный лабиринт» у животных оценивали пространственную референтную и рабочую память, которая согласно литературным данным имеет общие черты с семантической и эпизодической памятью человека. Животных, находящихся в состоянии частичной пищевой депривации, обучали находить пищу в лучах лабиринта в течение 5 суток и делили на группы. В 1-ю группу вошли интактные животные; во вторую группу (контрольную) - животные, подвергшиеся воздействию СО и получавшие ингаляцию кислорода; в 3-ю группу (опытные) - животные, подвергшиеся воздействию СО и получавшие ингаляцию кислорода и разработанный препарат (в соотношении дельта-сон индуцирующий пептид:нуклеаспермат натрия:карнозин:глицин = 1:100:100:100). Непосредственно перед воздействием оксида углерода проводили контрольное тестирование. После интоксикации крыс повторно тестировали в тех же условиях на 1, 7, 14 и 21 сутки после воздействия СО. В каждом сеансе оценивали число ошибок референтной памяти (заходы в неподкрепленные лучи) и число ошибок рабочей памяти (повторные заходы в подкрепленные лучи в течение одного сеанса). Увеличение ошибок референтной памяти расценивали как нарушение долговременной памяти, увеличение количества ошибок рабочей памяти - как нарушение кратковременной памяти.
Выработку УРАИ плаванием начинали на 7 сутки после воздействия СО. Оценивали время выхода животных из воды на стержень. Для определения степени нарушения обучаемости животных после острого отравления СО сравнивали время активного избегания плаванием между группами в течение периода обучения.
Для профилактики нарушений функций ЦНС после тяжелого отравления СО использовали комбинацию кислорода с разработанным препаратом. Ингаляция 30% кислорода осуществлялась в герметичной камере под обычным давлением в течение 30 мин. Препарат вводили из расчета синтетического аналога ДСИП в дозе 50 мкг/кг. Животным интактной и контрольной групп вводили физиологический раствор. Ингаляция кислородом осуществлялась однократно, непосредственно после извлечения лабораторных животных из затравочной камеры. Препарат вводили интраназально в течение трех суток после интоксикации, первое введение осуществляли через 30 мин после острой интоксикации.
Влияние лечебного использования комбинации кислорода и препарата на память после тяжелой интоксикации СО оценивали по сохранности воспроизведения УРПП у предварительно обученных животных в установке «Восьмилучевой радиальный лабиринт». При контрольном тестировании, через 24 ч после обучения, у всех животных количество ошибок референтной (таблица 1) и рабочей (таблица 2) памяти значимо не различалось.
В таблице 1 приведено число ошибок референтной памяти, оцененных в установке «Восьмилучевой радиальный лабиринт» у предварительно обученных крыс после воздействия оксида углерода в концентрации 5220 ppm (M±m).
В таблице 2 приведено число ошибок рабочей памяти, оцененных в установке «Восьмилучевой радиальный лабиринт» у предварительно обученных крыс после воздействия оксида углерода в концентрации 5220 ppm (M±m).
Влияние лечебного использования комбинации кислорода и препарата на обучаемость отравленных крыс оценивали в методике выработки УРАИ плаванием (таблица 3).
В таблице 3 приведено изменение времени условного рефлекса активного избегания плаванием у животных, обучавшихся с 7-х суток после воздействия оксида углерода в концентрации 5200 ppm, с (М±т).
Таким образом, проведенные эксперименты подтверждают, что предлагаемый препарат предотвращал нарушения памяти в отдаленные сроки после интоксикации угарным газом и способствовал улучшению восприятия информации.
Литература
1. Остапенко Ю.Н. Острые отравления в России: тенденции последних лет / Ю.Н. Остапенко, А.В. Ковалев, В.И. Казачков [и др.] // Эфферентная терапия. - 2015. - Т. 21, №5. - С. 48.
2. Софронов Г.А., Черный B.C., Александров М.В. Качество жизни лиц, перенесших острые отравления продуктами горения // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2012. - Т. 2, №38. - С. 6-10.
3. RU, патен №2038079, МПК А61К 31/315, 1988.
4. Suat Z. An assessment of antioxidant status in patient with carbon monoxide poisoning / Z. Suat et al // World J Emerg Med. - 2014. - Vol. 5. - P. 91-95.
5. Wang, W. Effects of hydrogen-rich saline on rats with acute carbon monoxide poisoning / W. Wang, L. Tian, Y. Li [et al] // J Emerg Med. - 2013. - Vol. 44, N 1. - P. 107-115.
6. Шабанов П.Д. Фармакология пептидных препаратов / П.Д. Шабанов // Мед. акад. журн. - 2008. - Т. 8, №4. - С. 3-24.
7. Piantadosi, С.А. Production of hydroxyl radical in the hippocampus after CO hypoxia or hypoxic hypoxia in the rat / C.A. Piantadosi, J. Zhang, I.T. Demchenko // Free Radic. Biol. Med. - 1997. - Vol. 22, N 4. - P. 725-732.
8. Liu, Y. MK801 protects against carbon monoxide induced hearing loss / Y. Liu, L.D. Fechte // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 1995. - Vol. 132, N 2. - P. 196-202.
9. RU, патент №2211703, МПК A61K 38/08, A61K 38/19, 2001.
10. RU, патент №2206326, МПК A61P 31/18, A61K 31/711, A61K 31/7105, 2001.
Claims (3)
1. Средство для терапии токсической энцефалопатии, вызванной монооксидом углерода, содержащее синергетически действующие компоненты: дельта-сон индуцирующий пептид с последовательностью Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu, нуклеоспермат натрия, дипептид карнозин и аминокислоту глицин, при массовом соотношении 1:(1-100):(1-100):(1-100) соответственно.
2. Средство для терапии токсической энцефалопатии, вызванной монооксидом углерода по п. 1, отличающееся тем, что средство вводится интраназально.
3. Средство для терапии токсической энцефалопатии, вызванной монооксидом углерода по п. 1, отличающееся тем, что средство вводится сублингвально.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015146621A RU2669779C2 (ru) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | Средство для терапии токсической энцефалопатии, вызванной монооксидом углерода |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015146621A RU2669779C2 (ru) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | Средство для терапии токсической энцефалопатии, вызванной монооксидом углерода |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015146621A RU2015146621A (ru) | 2017-05-03 |
| RU2669779C2 true RU2669779C2 (ru) | 2018-10-16 |
Family
ID=58698197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015146621A RU2669779C2 (ru) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | Средство для терапии токсической энцефалопатии, вызванной монооксидом углерода |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2669779C2 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090098096A1 (en) * | 2005-09-08 | 2009-04-16 | Inesa Ivanovna Mikhaleva | Agent for correcting stress-inducing neuro-mediator, neuro-endocrine and metabolic disturbances and method for preventing and treating concomitant pathological conditions |
-
2015
- 2015-10-28 RU RU2015146621A patent/RU2669779C2/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090098096A1 (en) * | 2005-09-08 | 2009-04-16 | Inesa Ivanovna Mikhaleva | Agent for correcting stress-inducing neuro-mediator, neuro-endocrine and metabolic disturbances and method for preventing and treating concomitant pathological conditions |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| DIETEMANN JL., et al., [Imaging in acute toxic encephalopathy] [Article in French] J Neuroradiol. 2004 Sep; 31(4):313-26. * |
| MIKHALEVA II., et al., JmjC-domain-containing histone demethylases of the JMJD1B type as putative precursors of endogenous DSIP. Peptides. 2011 Apr; 32(4):826-31. doi: 10.1016/j.peptides. 2011.01.006. Epub 2011 Jan 22. * |
| MIKHALEVA II., et al., JmjC-domain-containing histone demethylases of the JMJD1B type as putative precursors of endogenous DSIP. Peptides. 2011 Apr; 32(4):826-31. doi: 10.1016/j.peptides. 2011.01.006. Epub 2011 Jan 22. POPOVICH IG., et al., Effect of delta-sleep inducing peptide-containing preparation Deltaran on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice.Mech Ageing Dev. 2003 Jun; 124(6):721-31. DIETEMANN JL., et al., [Imaging in acute toxic encephalopathy] [Article in French] J Neuroradiol. 2004 Sep; 31(4):313-26. * |
| POPOVICH IG., et al., Effect of delta-sleep inducing peptide-containing preparation Deltaran on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice.Mech Ageing Dev. 2003 Jun; 124(6):721-31. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015146621A (ru) | 2017-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Slezák et al. | Preventive and therapeutic application of molecular hydrogen in situations with excessive production of free radicals | |
| Yehuda et al. | Essential fatty acid preparation (SR-3) raises the seizure threshold in rats | |
| Henry et al. | Effect of ascorbic acid on infarct size in experimental focal cerebral ischaemia and reperfusion in a primate model | |
| WO2007030035A1 (fr) | Agent de correction de dereglements neuromediateurs, neuroendocriniens et metaboliques inducteurs de stress et methode de prevention et de traitement d'etats pathologiques concomitants | |
| US9532942B2 (en) | Apparatus and method of stimulating elevation of glutathione levels in a subject | |
| Letechipı́a-Vallejo et al. | Neuroprotective effect of melatonin on brain damage induced by acute global cerebral ischemia in cats | |
| Bobb et al. | N-acetyl-L-Cysteine as prophylaxis against sulfur mustard | |
| CA2695950C (en) | Compositions containing nucleosides and manganese and their uses | |
| Huether | Melatonin as an antiaging drug: between facts and fantasy | |
| Finkelstein et al. | Immunomodulation by poly-YE reduces organophosphate-induced brain damage | |
| RU2669779C2 (ru) | Средство для терапии токсической энцефалопатии, вызванной монооксидом углерода | |
| US7691809B2 (en) | Lactoferrin for age related disorders in humans | |
| KR102195761B1 (ko) | 아포에쿼린-함유 조성물을 기반으로 하는 다발성 경화증의 증상을 완화시키는 방법 | |
| Keleş et al. | Protective effect of L-carnitine in a rat model of retinopathy of prematurity | |
| Prasad | Simultaneous Activation of Nrf2 and Elevation of Antioxidant Chemicals in Management of Post-Traumatic Stress Disorders and Traumatic Brain Injury. | |
| Blaylock | The biochemical basis of neurodegenerative disease: The role of immunoexcitoxicity and ways to possibly attenuate it | |
| Payet et al. | Anti-excitotoxic activity of trimetazidine in the retina | |
| WO2001028578A2 (en) | A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING pGLU-GLU-PRO-NH2 AND METHOD FOR TREATING DISEASES AND INJURIES TO THE BRAIN, SPINAL CORD AND RETINA USING SAME | |
| US20210330623A1 (en) | Active ingredient consisting of a mixture of polylysine compounds and use in the prevention of strokes and the treatment of the post-stroke inflammatory phase | |
| Vaghinak et al. | CISPLATIN AND ESTRADIOL SEPARATE AND JOINT ACTION ON CATALASE ACTIVITY IN LIVER AND KIDNEY TISSUES OF RATS | |
| Bulgakova et al. | Superoxide Dismutase Activity in Phylogenetically Heterogeneous Regions of the Rat Brain during Repetitive Sessions of Hyperbaric Oxygenation | |
| RU2118533C1 (ru) | Средство для лечения облученных млекопитающих | |
| Follett | Immunotherapy for the Treatment of Parkinson's Disease | |
| EP0794791A1 (fr) | Nouvelle utilisation therapeutique des superoxyde dismutases | |
| Liu et al. | Different neuroprotection and therapeutic time windows by two specific diazepam regimens on retinal ganglion cells after optic nerve transection in adult rats |