WO2007025718A1 - Oxadiazolverbindungen als urokinase-hemmstoffe - Google Patents

Oxadiazolverbindungen als urokinase-hemmstoffe Download PDF

Info

Publication number
WO2007025718A1
WO2007025718A1 PCT/EP2006/008451 EP2006008451W WO2007025718A1 WO 2007025718 A1 WO2007025718 A1 WO 2007025718A1 EP 2006008451 W EP2006008451 W EP 2006008451W WO 2007025718 A1 WO2007025718 A1 WO 2007025718A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compounds
alkyl
alkynyl
substituted
unsubstituted
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/008451
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Sperl
Jana Zimmermann
Klaus Koch
Original Assignee
Wilex Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wilex Ag filed Critical Wilex Ag
Priority to MX2008002702A priority Critical patent/MX2008002702A/es
Priority to BRPI0615290-2A priority patent/BRPI0615290A2/pt
Priority to EP06791713A priority patent/EP1919464A1/de
Priority to CA002620683A priority patent/CA2620683A1/en
Priority to AU2006286752A priority patent/AU2006286752B2/en
Priority to JP2008528406A priority patent/JP2009506087A/ja
Priority to US11/991,268 priority patent/US20090286837A1/en
Publication of WO2007025718A1 publication Critical patent/WO2007025718A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds for inhibiting urokinase plasminogen activator (uPA) with high bioavailability and oral administration and to their use as therapeutic agents for the treatment of urokinase or / and urokinase receptor-associated diseases, such as e.g. Tumors and metastasis.
  • uPA urokinase plasminogen activator
  • the invention particularly relates to compounds containing oxadiazole groups.
  • uPA urokinase-type plasminogen activator
  • benzamidine-type uPA inhibitors are disclosed in EP 1 098 651, arylguanidine-type uPA inhibitors in WO 01/96286 and WO 02/14349.
  • a common feature of these synthetic inhibitors is a basic residue consisting of an amidino or / and guanidino group.
  • the known urokinase inhibitors have the disadvantage that they are poorly absorbed by oral administration and thus can exert little pharmacological activity in the body in this mode of administration. Pharmaceutical preparations are therefore usually given once, but up to twice a week, to the patient intravenously over a period of several hours. This is associated with a high burden on the patient, as this is associated with considerable time and frequent hospital visits and requires a high degree of cooperation of the patient.
  • Intramuscular and subcutaneous routes of administration also offer no advantages, since here often severe pain at the puncture sites and irritation to tissue necrosis may occur, which also require a lengthy follow-up treatment.
  • amidine and guanidine-containing urokinase inhibitors show only a slight pharmacological action when administered orally.
  • a prerequisite for the therapeutic effect of an active ingredient is its bioavailability. For example, it must be taken from the gastrointestinal tract after oral administration.
  • An important mechanism for such membrane penetration is passive diffusion (Gangvar S. et al., DDT (1997) 148-155). It has been hypothesized in the literature that the lipophilicity of a drug plays an important role in passive diffusion across the membrane barriers of the gastrointestinal tract.
  • EP 0 708 640 describes a modification of amidine functions to amidoxime, amidoxime esters and oxadiazole for anthelmintically active pentamidines, preference being given to using the amidoxime esters and oxadiazole as suitable modifications.
  • the degree of lipophilicity alone is not sufficient (Hansch et al., J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 1616-1626) and an increase in the lipophilicity of the compounds is not a suitable parameter for prediction represents the passage of the membrane.
  • a direct relation between lipophilicity and membrane permeation could not be determined (Conradi et al., Pharm. Res. 9 (1992) 435-439).
  • An object of the present invention was to provide novel drugs for the inhibition of urokinase, which have a significantly increased bioavailability and activity in the organism when administered orally.
  • B represents -SO 2 - or -CO-
  • X represents -NR 1 - or -CHR 1 -
  • Z is -R 4 , -OR 4 or -NH-R 4
  • Y is -OR 2 or -NHR 2
  • R 1 are each independently -H, branched or straight-chain -Ci-C 6 -
  • R 2 is -H, -R 1 , -COR 1 , -COOR 1 or -CON (R 1 ) 2
  • R 3 is H or -OR 8 ,
  • R 8 is -H, -C 1 -C 6 -alkyl, -C 2 -C 6 -alkenyl or -C 2 -C 6 -alkynyl, unsubstituted or substituted or -COR 6 or -COOR 6 or an oligo- or Poylalkylenoxyrest with eg 2-50 -C 2 -C 4 -
  • Alkyleneoxy, e.g. Ethyleneoxy groups means
  • R 4 is H, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkyl, unsubstituted or substituted, or a cyclic radical,
  • R 5 is -H, -d-Ce-alkyl, -C 2 -C 6 -alkenyl or -C 2 -C 6 -alkyl, unsubstituted or substituted, or a cyclic radical,
  • R 6 is -H, branched or straight-chain C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or -C 2 -C 6 -alkynyl, unsubstituted or substituted, or denotes a cyclic radical,
  • R 7 is H, branched or straight-chain, linear, mono-, bi- or polycyclic alkyl, alkenyl, alkynyl, carboxyalkyl,
  • the drug is an orally administrable agent.
  • the medicament is particularly preferably used for inhibiting the urokinase-plasminogen activator.
  • X, Y, R 4 , R 5 and R 7 are as defined above, or their salts.
  • the group E is preferably in the para position of the phenyl ring in the compounds I and II. Particular preference is given to compounds of the general formula I 1 in which E represents N-oxa or oxa.
  • the compounds according to the invention have an oxadiazole group. It has surprisingly been found that such compounds are outstandingly orally available.
  • the compounds according to the invention have at least one ester, more preferably two ester groups at the positions Y and R 3 or R 7 .
  • the compounds may be present as salts, preferably as physiologically acceptable acid salts, for example salts of mineral acids, more preferably as hydrochlorides or as salts of suitable organic acids.
  • the compounds may be present as optically pure compounds or as mixtures of enantiomers or / and diastereomers.
  • Cyclic radicals may contain one or more saturated, unsaturated or aromatic rings.
  • Preferred examples of cyclic radicals are cycloalkyl radicals, aryl radicals, alkylaryl radicals, heteroaryl radicals and bicyclic radicals. Particularly preferred are mono- or bicyclic radicals.
  • the cyclic radicals preferably contain 4 to 30, in particular 5-10 carbon and hetero atoms as ring atoms, and optionally one or more substituents as indicated above.
  • Heterocyclic systems preferably contain one or more O, S or / and N atoms.
  • Preferred bicyclic ring systems are those with a -CO-radical.
  • Most preferred examples of cyclic radicals are an adamantyl radical or a benzyl radical.
  • Alkyl, alkenyl and alkynyl groups preferably contain up to 6, in particular up to 4 carbon atoms.
  • R 1 is preferably H or an optionally substituted dC 4 alkyl, eg -CH 3, or a Ci-C 6 - alkylaryl so that CO-X-NR 5, for example, may represent a glycyl, alanyl, phenylalanyl or Homophenylalanylrest.
  • R 1 is more preferably CH 3 such that X is -CH (CH 3 ) -.
  • R 2 is more preferably COR 1 such that Y represents an ester group.
  • R 1 is particularly preferably a branched alkyl radical, in particular ferf-butyl.
  • R 3 is particularly preferably -OR 8 , wherein R 8 is again preferably -COR 6 , so that the group R 3 preferably comprises an ester group.
  • R 6 is preferably a branched alkyl radical, in particular for fer-butyl.
  • R 6 is preferably a cyclic radical, in particular adamantyl.
  • R 4 is more preferably para-chlorobenzyl (CI-C 6 H 5 -CH 2 -).
  • R 5 is preferably -H or dC 3 -alkyl, in particular CH 3 .
  • R 4 is an alkyl radical having a cyclic substituent, for example an optionally substituted phenyl radical or a bicyclic radical, such as
  • R 4 is a substituted or unsubstituted C 1 -C 3 -alkyl-aryl radical, for example a benzyl radical which may optionally be substituted in the meta or para position by halogen or / and -NO 2 , the Halogen is selected from F, Cl, Br and I, more preferably Cl and Br.
  • suitable substituents are each halogen, in particular F, Cl, Br or I, C 1 -C 4 -alkyl, OR 6 , in particular OH 1 OCOR 6 , COOR 6 , N (R 6 ) 2 , NR 6 COR 6 or NR 6 CON (R 6 ) 2 .
  • the compounds of the invention may optionally be used together with suitable pharmaceutical excipients or carriers for the preparation of medicaments.
  • suitable pharmaceutical excipients or carriers for the preparation of medicaments.
  • an administration in combination with other active ingredients such as other urokinase inhibitors, such as such as antibodies and / or peptides, but also with chemotherapeutic agents and cytostatics and / or cytostatic agents possible.
  • the compounds of the general formula I and / or II according to the invention can likewise be used and used in the sense of a prodrug.
  • a prodrug is a pharmaceutically inactive derivative of the corresponding pharmaceutically active substance which is converted or transformed spontaneously or enzymatically after oral administration to release the pharmaceutically active substance.
  • the medicaments can be administered topically, rectally or parenterally in humans and animals, e.g. intravenous, subcutaneous, intramuscular, intraperitoneal, sublingual, nasal or / and inhalation, e.g. in the form of tablets, dragees, capsules, pellets, suppositories, solutions, emulsions, suspensions, liposomes, inhalation sprays or transdermal systems, such as patches, and more preferably orally, e.g. be administered as a slow-release / sustained-release formulation.
  • the compounds of the invention are useful for controlling diseases associated with pathological overexpression of uPA or / and urokinase plasminogen activator receptor (uPAR). For example, they are able to highly efficiently inhibit the growth and / or spread of malignant tumors as well as the metastasis of tumors. Examples include tumor diseases such as breast cancer, lung cancer, bladder cancer, gastric cancer, cervical cancer, ovarian cancer, kidney cancer, prostate cancer and soft tissue sarcomas, especially tumors associated with a high metastasis rate.
  • the compounds may optionally be used together with other tumor agents or with other types of treatment, eg radiation and / or surgical interventions.
  • the compounds according to the invention are also active for other uPA-associated and / or uPAR-associated diseases.
  • diseases are, for example, pulmonary hypertension and / or heart diseases (eg WO 02/00248), gastric and intestinal diseases, such as inflammatory bowel disease, premalignant colon adenomas, inflammatory diseases, such as septic arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, or other diseases, such as osteoporosis, cholesteatomy, skin and eye diseases and viral or bacterial infections, with express reference to the diseases mentioned in EP-A-0 691 350, EP-A-1 182 207 and US Pat. No. 5,712,291.
  • the compounds of the general formula I can be prepared, for example, as in the synthesis schemes in FIG.
  • the uPA inhibitors according to the invention not only have improved bioavailability, but also significantly improved activity against a primary tumor.
  • the substances according to the invention can be used alone or in combination with other physiologically active substances, e.g. with radiotherapeutics or with cytotoxic and / or cytostatic agents, e.g. Chemotherapeutic agents, such as cisplatin, doxorubicin, 5-fluorouracil, taxol derivatives, and / or other chemotherapeutic agents, for example selected from the group of alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, epidophyllotoxins and vinca alkaloids. Also possible is a combination with radiotherapy and / or surgical interventions.
  • cytotoxic and / or cytostatic agents e.g. Chemotherapeutic agents, such as cisplatin, doxorubicin, 5-fluorouracil, taxol derivatives, and / or other chemotherapeutic agents, for example selected from the group of alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, epidophyllotoxins and vinca alkaloids.
  • chemotherapeutic agents such
  • the invention provides a process for inhibiting urokinase in animals, in particular humans, by administering an effective amount of at least one compound of general formula I.
  • the dose to be administered depends on the type and severity of the disease treating disorders. For example, the daily dose is in the range of 0.01-100 mg / kg of active ingredient.
  • the invention relates to novel inhibitors of the urokinase-plasminogen activator of the general formula I.
  • Figure 1 shows a synthetic scheme for WX-770 and the synthesis of derivatives.
  • Figure 2 shows the oral availability of WX-770 in rat.
  • FIG. 3 shows the in vitro metabolic activation of WX-770 to WX-582.
  • FIG. 4 shows the effectiveness of the compound WX-770 according to the invention in the BN-472 rat tumor model.
  • FIG. 5 shows the rearrangement to the oxadiazole.
  • FIG. 6 shows the kinetics of tumor growth for treatment with soya phosphatidylcholine (control), subcutaneous administration of WX-340 and oral administration of WX-771 (FIG. 6A) and WX-781 (FIG. 6B) and for WX-780 (FIG. Figure 6C) at doses of 0.2 mg / kg and 2 mg / kg, respectively.
  • Figure 7 shows the effects on the size and weight of the primary tumor.
  • Figure 8 shows the antimetastatic effects.
  • Compound 3 was prepared from 4-chlorobenzyl chloride.
  • 4-chlorobenzyl magnesium bromide was prepared therefrom by classical Grignard reaction, which was then reacted in a highly exothermic reaction with sulfuryl chloride according to: Bhattacharya, S.N .; Eaborn, C; Walton, D.R.M. J. Chem. Soc. 1968, 1265-1267. At least in smaller quantities, however, the product is also commercially available.
  • the free amine 9 (3.86 g, 7.9 mmol) was suspended under ice-cooling in 4 M hydrogen chloride in dioxane (7.8 mL) and then methanof (10 mL) was added until a clear solution had formed. After cooling for 30 minutes under ice cooling, 4 M HCl in dioxane (7.8 ml) were added again and the mixture was stirred at 0 ° C. for a further 1 h. The reaction solution was concentrated and the solid was dried in vacuo (4.19 g, 82%).
  • the urokinase-type plasminogen activator (uPA), its cellular receptor (uPAR) and its inhibitor (PAI-1) are essential components of the plasmin activation cascade. Plasmin plays an essential role in tissue remodeling and cell migration, as well as in tumor-associated proteolytic activity through the activation of other enzymes, e.g. of matrix metalloproteinases (MMPs). For example, in breast cancer, high levels of expression of these components promote invasion, metastatic spread, and neo-angiogenesis of tumors. Thus, the inhibition of tumor-associated proteolytic activity is a novel concept for the development of antitumor and anti-metastatic agents for cancer patients.
  • MMPs matrix metalloproteinases
  • the BN-472 metastatic breast tumor was used in brown Norwegian rats.
  • the type of tumor tissue used is described, for example, in Kort et al., J. Natl. Cancer Inst. 72 (1984) 709-713.
  • the rats were purchased from Harlan Nederland, NL 5960-AD Horst, The Netherlands, and were six to eight weeks old and 128g to 170g in weight.
  • a phosphatidylcholine vehicle was obtained by introducing 400 mg of soy phosphatidylcholine in 20 ml of phosphate buffered saline and 400 ⁇ l of absolute ethanol. 0.8 ml of the suspension was administered orally to the rats as a control.
  • 7.5 mg of WX-771 was added to 20 ml of a soy phosphatidylcholine solution as used in the control.
  • 0.8 ml of this suspension was orally administered.
  • the stock solution was diluted 1:10 to receive a dose of 0.2 mg / kg when administered also 0.8 ml per rat.
  • 7.5 mg WX-780 were placed in 20 ml of a soy phosphatidylcholine suspension corresponding to the control suspension described above.
  • 0.8 ml of this suspension was administered to the rats.
  • the stock solution was diluted 1:10, with further administration of 0.8 ml per rat.
  • 7.5 mg of WX-781 was introduced into 20 ml of a soy phosphatidylcholine suspension corresponding to the control suspension described above.
  • the rats were given 0.8 ml orally administered.
  • the stock solution was diluted 1:10, with 0.8 ml / rat still being administered orally.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen zur Hemmung des Urokinase-Plasminogen-Aktivators (uPA) mit hoher Bioverfügbarkeit und oraler Verabreichbarkeit sowie deren Verwendung als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Urokinase oder/und Urokinase-Rezeptor assoziierten Erkrankungen, wie z.B. Tumore und Metastasierung. Die Erfindung betrifft insbesondere Oxadiazolgruppen enthaltende Verbindungen.

Description

Oxadiazolverbindungen als Urokinase-Hemmstoffe
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen zur Hemmung des Urokinase-Plasminogen-Aktivators (uPA) mit hoher Bioverfügbarkeit und oraler Verabreichbarkeit sowie deren Verwendung als therapeutische Wirkstoffe zur Behandlung von Urokinase oder/und Urokinase-Rezeptor assoziierten Erkrankungen, wie z.B. Tumore und Metastasierung. Die Erfindung betrifft insbesondere Oxadiazolgruppen enthaltende Verbindungen.
Der Plasminogenaktivator vom Urokinase-Typ (uPA) spielt eine Schlüsselrolle bei der Tumorinvasion und Metastasenbildung (Schmitt et al., J. Obst. Gyn. 21 (1995), 151-165). uPA wird in den verschiedensten Arten von Tumorzellen exprimiert (Kwaan, Cancer Metastasis Rev. 11 (1992), 291- 311 ) und bindet an den Tumor-assoziierten uPA-Rezeptor (uPAR), wo die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin stattfindet. Plasmin ist in der Lage, verschiedene Komponenten der extrazellulären Matrix (ECM), wie Fibronectin, Laminin und Kollagen Typ IV, abzubauen. Es aktiviert auch einige andere ECM-abbauende Enzyme, insbesondere Matrix-Metallo- proteinasen. Hohe Mengen an Tumor assoziierten uPA korrelieren mit einem höheren Metastasierungsrisiko für Krebspatienten (Harbeck et al., Cancer Research 62 (2002), 4617-4622). Eine Hemmung der proteolytischen Aktivität von uPA ist daher ein guter Ansatzpunkt für eine anti-meta- statische Therapie.
Einige aktive und selektive Urokinase-Inhibitoren sind schon beschrieben. So werden uPA-lnhibitoren des Benzamidin-Typs in EP 1 098 651, uPA-lnhi- bitoren des Arylguanidin-Typs in WO 01/96286 und WO 02/14349 offenbart. Ein gemeinsames Merkmal dieser synthetischen Inhibitoren ist ein basischer Rest bestehend aus einer Amidino- oder/und Guanidino-Gruppe. Die bekannten Urokinase-Inhibitoren weisen jedoch den Nachteil auf, dass sie bei oraler Anwendung schlecht resorbiert werden und somit bei dieser Applikationsart nur geringe pharmakologische Wirkung im Körper ausüben können. Pharmazeutische Zubereitungen werden daher zumeist einmal, je- doch bis zu zweimal wöchentlich intravenös über einen Zeitraum von mehreren Stunden dem Patienten verabreicht. Dies ist mit einer hohen Belastung des Patienten verbunden, da dies mit erheblichem Zeitaufwand und häufigen Klinikbesuchen verbunden ist und setzt ein hohes Maß an Kooperation des Patienten voraus.
Bei intravenöser Applikation besteht zudem das Risiko von Infektionen und vor allem bei paravasal austretendem Infusat kann es zu starken lokalen Reizungen bis hin zu Gewebsnekrosen kommen, welche langwierige Nachfolgebehandlungen und -beobachtung erforderlich machen.
Intramuskuläre und subkutane Applikationswege bieten auch keine Vorteile, da hier häufig starke Schmerzen an den Einstichstellen sowie Reizungen bis hin zu Gewebsnekrosen auftreten können, die ebenfalls einer langwierigen Folgebehandlung bedürfen.
Wie schon dargelegt, zeigen die Amidin- und Guanidin-enthaltenden Urokinase-Inhibitoren bei oraler Anwendung eine nur geringe pharmakologische Wirkung. Eine Voraussetzung für den therapeutischen Effekt eines Wirkstoffs stellt dessen Bioverfügbarkeit dar. So muss nach oraler Gabe eine Aufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt erfolgen. Ein wichtiger Mechanismus für einen solchen Membrandurchtritt ist dabei die passive Diffusion (Gangvar S. et al., DDT (1997) 148-155). In der Literatur wurde teilweise angenommen, dass die Lipophilie eines Wirkstoffs eine wichtige Rolle für die passive Diffusion über die Membranbarrieren des Magen-Darm- Trakts spielt. So wird in EP 0 708 640 eine Modifizierung von Amidin- funktionen zu Amidoxim, Amidoximester und Oxadiazol für antihelmintisch wirkenden Pentamidine beschrieben, wobei bevorzugt die Amidoximester und Oxadiazol als geeignete Modifikationen eingesetzt werden. Andererseits wurde jedoch gezeigt, dass der Grad der Lipophilie alleine nicht ausreichend ist (Hansch et al., J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 1616- 1626) und eine Erhöhung der Lipophilie der Verbindungen keinen geeigne- ten Parameter zur Vorhersage für den Membrandurchtritt darstellt. So konnte eine direkte Relation zwischen Lipophilie und Membranpermeation nicht festgestellt werden (Conradi et al., Pharm. Res. 9 (1992) 435-439).
Die Erhöhung der Lipophilie kann daher in Einzelfällen die Membranpermea- tion erhöhen, was jedoch nicht notwendigerweise eine erhöhte orale Bioverfügbarkeit zur Folge hat. So führt für Argatroban die Umwandlung des basischen Rests in das Amidoxim als Prodrug zu verbesserter Permeabilität, aber zusätzlich zum Verlust der Aktivität (Rewinkel, Adang Cur. Pharm. Design 5 (1999) 1043-1075). Es ist somit nicht ohne Weiteres vorhersehbar, ob und welche Modifikationen den Membrandurchtritt im Magen-Darm-Trakt bei einem Wirkstoff verbessern können. Noch weniger ist vorhersehbar, welchen Einfluss diese Modifikationen auf die pharmazeutischen Eigenschaften des Wirkstoffs haben können.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Bereitstellung von neuen Arzneimitteln zur Hemmung von Urokinase, die bei oraler Verabreichung eine im Organismus deutlich erhöhten Bioverfügbarkeit und Aktivität besitzen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Arzneimittel, das als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000005_0001
worin
eine Gruppe aus
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
(Oxa) oder
Figure imgf000006_0001
(N-Oxa) bedeutet.
B -SO2- oder -CO- bedeutet, X -NR1- oder -CHR1- bedeutet,
Z -R4, -OR4 oder -NH-R4 bedeutet, Y -OR2 oder -NHR2 bedeutet, R1 jeweils unabhängig -H, verzweigtes oder geradkettiges -Ci-C6-
Alkyl, -C2-C6-Alkenyl oder -C2-C6-AIkJ nyl unsubstituiert oder substituiert oder einen cyclischen Rest bedeutet,
R2 -H, -R1 , -COR1 , -COOR1 oder -CON(R1)2 bedeutet, R3 H oder -O-R8 bedeutet,
R8 -H, -C1-C6-AIlCyI, -C2-C6-Alkenyl oder -C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder substituiert oder -COR6 oder -COOR6 oder einen Oligo- oder Poylalkylenoxyrest mit z.B. 2-50 -C2-C4-
Alkylenoxy, z.B. Ethylenoxygruppen bedeutet,
R4 -H, -Ci-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl oder -C2-C6-AIkJ nyl, unsubstituiert oder substituiert, oder einen cyclischen Rest bedeutet,
R5 -H, -d-Ce-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl oder -C2-C6-AIkJ nyl, unsubstituiert oder substituiert, oder einen cyclischen Rest bedeutet,
R6 -H, verzweigtes oder geradkettiges -CrC6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl oder -C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder substituiert, oder einen cyclischen Rest bedeutet,
R7 H, verzweigtes oder geradkettiges, lineares, mono-, bi oder polycyclisches Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Carboxyalkyl,
Carboxyalkenyl, Carboxyalkinyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyaryl, Carboxyalkylaryl, Carboxyheteroaryl, -(CO)NR1R4 oder -COO-R4 bedeuten, wobei jeder cyclische Rest einen oder mehrere Substituenten, z.B. ausgewählt aus -Ci-C3-Alkyl, -OR6 (z.B. -OH oder -C1-C3-AIkOXy), Halogen, ins- besondere Cl, =0, -NO2, -CN, -COOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2 und -OCOR6 tragen kann,
und wobei jedes Alkyl, Alkenyl und Alkinyl geradkettig oder verzweigt sein kann und einen oder mehrere Substituenten, z.B. ausgewählt aus Halogen (F, Cl, Br, I), -OR6, -OCOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, COOR6, -NR6CON(R6J2 oder einem cyclischen Rest, tragen kann, wobei, falls Y = OH und E Am oder Gua bedeutet, R3 bzw. R8 nicht H sein können,
oder Salze dieser Verbindungen sowie gegebenenfalls pharmazeutisch übliche Träger, Verdünnungs- oder/und Hilfsmittel enthält.
Vorzugsweise ist das Arzneimittel ein oral verabreichbares Mittel. Besonders bevorzugt wird das Arzneimittel zur Hemmung des Urokinase-Plasminogen- aktivators eingesetzt.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000008_0001
woπn
X, Y, R4, R5 und R7 wie oben definiert sind, oder deren Salze.
Die Gruppe E befindet sich vorzugsweise in para-Position des Phenylringes bei den Verbindungen I und II. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin E N-Oxa oder Oxa darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in einer Ausführungsform eine Oxadiazolgruppe auf. Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass solche Verbindungen hervorragend oral verfügbar sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Verbindung wenigstens einen Ester, mehr bevorzugt zwei Estergruppierungen an den Positionen Y sowie R3 bzw. R7 auf. Verbindungen, welche am Serinrest und/oder an der Gruppe E1 insbesondere an einer Amidin-, Guanidin- oder einer Oxadiazolgruppierung eine Estergruppe aufweisen, zeigen überraschenderweise eine hohe Wirksamkeit bei gleichzeitig hoher oraler Verfügbarkeit. Die Verbindungen können als Salze, vorzugsweise als physiologisch verträgliche Säuresalze, z.B. Salze von Mineralsäuren, besonders bevorzugt als Hydrochloride oder als Salze von geeigneten organischen Säuren vor- liegen. Die Verbindungen können als optisch reine Verbindungen oder als Gemische von Enantiomeren oder/und Diastereomeren vorliegen.
Cyclische Reste können einen oder mehrere gesättigte, ungesättigte oder aromatische Ringe enthalten. Bevorzugte Beispiele für cyclische Reste sind Cycloalkylreste, Arylreste, Alkylarylreste, Heteroarylreste und bicyclische Reste. Besonders bevorzugt sind mono- oder bicyclische Reste. Die cyclischen Reste enthalten vorzugsweise 4 bis 30, insbesondere 5-10 Kohlenstoff- und Heteroatome als Ringatome, sowie gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten wie zuvor angegeben. Heterocyclische Systeme enthalten bevorzugt ein oder mehrere O-, S- oder/und N-Atome. Bevorzugte bicyclische Ringsysteme sind solche mit einem -CO-Rest. Am meisten bevorzugte Beispiele für cyclische Reste sind ein Adamantylrest oder ein Benzylrest.
Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen enthalten vorzugsweise bis zu 6, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome. R1 ist bevorzugt H oder ein gegebenenfalls substituierter d-C4-Alkylrest, z.B. -CH3 oder ein Ci-C6- Alkylarylrest, so dass CO-X-NR5 z.B. einen Glycyl-, Alanyl-, Phenylalanyl- oder Homophenylalanylrest darstellen kann. In der Gruppierung X ist R1 besonders bevorzugt CH3, so dass X -CH(CH3)- bedeutet.
R2 ist besonders bevorzugt COR1, so dass Y eine Estergruppe darstellt. In der Gruppierung Y steht R1 besonders bevorzugt für einen verzweigten Alkylrest, insbesondere für ferf-Butyl.
R3 ist besonders bevorzugt -O-R8, wobei R8 wiederum bevorzugt für -COR6 steht, so dass die Gruppierung R3 bevorzugt eine Estergruppe umfasst. Auch hier steht R6 bevorzugt für einen verzweigten Alkylrest, insbesondere für ferf-Butyl. Weiterhin steht R6 bevorzugt für einen cyclischen Rest, insbesondere für Adamantyl.
R4 ist besonders bevorzugt para-Chlorbenzyl (CI-C6H5-CH2-). R5 ist bevor- zugt -H oder d-C3-Alkyl, insbesondere CH3.
Bevorzugt sind auch Verbindungen, worin das Strukturelement Z für R4 steht, worin R4 einen Alkylrest mit einem cyclischen Substituenten, z.B. einem gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einem bicyclischen Rest, wie etwa
Figure imgf000010_0001
oder bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R4 einen substituierten oder unsubstituierten d-C3-Alkyl-Aryl-Rest bedeutet, z.B. einen Benzylrest, der gegebenenfalls in meta- oder para-Position mit Halogen oder/und -NO2 substituiert sein kann, wobei das Halogen ausgewählt wird aus F, Cl, Br und I, besonders bevorzugt Cl und Br.
Am meisten bevorzugt sind die in Tabelle I angegebenen Verbindungen und WX-711 und WX-781 sowie deren Salze.
Soweit hierin nicht anders definiert, sind geeignete Substituenten jeweils Halogen, insbesondere F, Cl, Br oder I, Ci-C4-Alkyl, OR6, insbesondere OH1 OCOR6, COOR6, N(R6)2, NR6COR6 oder NR6CON(R6)2.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Dabei ist eine Verabreichung in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z.B. anderen Urokinase-Inhibitoren, wie etwa Antikörpern und/oder Peptiden, aber auch mit Chemotherapeutika und Zytostatika oder/und zytostatischen Wirkstoffen möglich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder Il können ebenfalls auch im Sinne eines Prodrugs eingesetzt und verwendet werden.
Ganz allgemein ist ein Prodrug ein pharmazeutisch inaktives Derivat der entsprechenden pharmazeutisch aktiven Substanz, das nach oraler Gabe spontan oder enzymatisch unter Freisetzung der pharmazeutisch wirksamen Substanz umgewandelt oder transformiert wird.
Die Arzneimittel können bei Mensch und Tieren topisch, rektal oder parenteral, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, sublingual, nasal oder/und inhalativ, z.B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Liposomen, Inhalationssprays oder transdermalen Systemen, wie Pflastern, und besonders bevorzugt oral , z.B. als Slow-Release/Retard-Formulierung verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Bekämpfung von Krankheiten geeignet, die mit einer pathologischen Überexpression von uPA oder/und Urokinase-Plasminogen-Aktivatorrezeptor (uPAR) assoziiert sind. Sie sind beispielsweise in der Lage, hocheffizient das Wachstum oder/und die Ausbreitung maligner Tumoren sowie die Metastasierung von Tumoren zu hemmen. Beispiele hierfür sind Tumorerkrankungen, z.B. Brustkrebs, Lungenkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Cervixkrebs, Ovarienkrebs, Nierenkrebs, Prostatakrebs und Weichgewebesarkome, insbesondere mit einer hohen Metastasierungsrate assoziierte Tumore. Dabei können die Ver- bindungen gegebenenfalls zusammen mit anderen Tumormitteln oder mit anderen Behandlungsarten, z.B. Bestrahlung oder/und chirurgischen Eingriffen, eingesetzt werden. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für andere uPA- assoziierte oder/und uPAR assoziierte Erkrankungen wirksam. Beispiele für derartige Erkrankungen sind etwa pulmonärer Bluthochdruck und/oder Herzerkrankungen (z.B. WO 02/00248), Magen- und Darmerkrankungen, wie etwa inflammatorische Darmerkrankung, prämaligne Colonadenome, entzündliche Erkrankungen, wie etwa septische Arthritis, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, oder andere Erkrankungen, wie Osteoporose, Cholesteatomie, Haut- und Augenerkrankungen sowie virale oder bakterielle Infektionen, wobei ausdrücklich auf die in EP-A-O 691 350, EP-A-1 182 207 und US-Patent 5,712,291 genannten Erkrankungen Bezug genommen wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise wie in den Syntheseschemata in Figur 1 hergestellt werden.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen uPA- Inhibitoren nicht nur eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen, sondern auch eine deutlich verbesserte Aktivität gegenüber einem Primärtumor aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können alleine oder in Kombination mit anderen physiologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, z.B. mit Radiotherapeutika oder mit zytotoxischen oder/und zytostatischen Mitteln, z.B. Chemotherapeutika, wie etwa cis-Platin, Doxorubicin, 5-Fluoruracil, Taxolderivaten, oder/und sonstigen chemotherapeutischen Agenzien, bei- spielsweise ausgewählt aus der Gruppe der alkylierenden Agenzien, Antimetaboliten, Antibiotika, Epidophyllotoxine und Vinca-Alkaloide. Ebenfalls möglich ist eine Kombination mit Strahlentherapie oder/und chirurgischen Eingriffen.
Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Urokinasehemmung bei Lebewesen, insbesondere dem Menschen, durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I bereitgestellt. Die zu verabreichende Dosis hängt ab von der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen. Beispielsweise liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,01-100 mg/kg Wirksubstanz.
Schließlich betrifft die Erfindung neue Inhibitoren des Urokinase-Plasmino- gen-Aktivators der allgemeinen Formel I.
Die Erfindung soll durch die folgenden Figuren und das Beispiel näher erläutert werden.
Figur 1 zeigt ein Syntheseschema für WX-770 und die Synthese von Derivaten.
Figur 2 zeigt die orale Verfügbarkeit von WX-770 in Ratte.
Figur 3 zeigt die in vitro metabolische Aktivierung von WX-770 zu WX- 582.
Figur 4 zeigt die Effektivität der erfindungsgemäßen Verbindung WX- 770 im BN-472-Ratten-Tumormodell.
Figur 5 zeigt die die Umlagerung zum Oxadiazol.
Figur 6 zeigt die Kinetiken des Tumorwachstums zur Behandlung mit Soja- Phosphatidylcholin (Kontrolle), subkutaner Verabreichung von WX-340 so- wie oraler Verabreichung von WX-771 (Figur 6A) sowie WX-781 (Figur 6B) sowie für WX-780 (Figur 6C) in Dosen von 0,2 mg/kg bzw. 2 mg/kg.
Figur 7 zeigt die Auswirkungen auf die Größe und das Gewicht des Primärtumors.
Figur 8 zeigt die antimetastatischen Effekte.
Figur 9 zeigt die Auswirkungen auf Organgewichte. Beispiel 1: Synthese von WX-770
Figure imgf000014_0001
Boc-W-Me-Ala-4-nitrobenzy[amid (1)
Zu einer Lösung von Boc-N-Methyl-L-Alanin (30.00 g, 147.8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (980 m!_) wurden /V-Hydroxysuccinimid (23.77 g, 206.7 mmol) und N, N'- Dicyclohexylcarbodiimid (33.10 g, 160.7 mmol) gegeben und 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 4-Nitrobenzylamin (22.78 g, 149.9 mmol; aus dem Hydrochlorid durch Behandeln mit Alkalilauge erhalten) zugesetzt und der Ansatz über Nacht gerührt (DC- Kontrolle: CHCI3ZMeOH 5:1 ). Es wurde vom Ungelösten abfiltriert, der Feststoff mit THF nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol 99:1 gereinigt und gab 1 als Feststoff (52.8 g, quant.).
Λ/-Me-A!a-4-nitrobenzylamid Hydrochlorid (2)
Zu einer Lösung von 1 (51.90 g, 153.8 mmol) in Essigsäureethylester (1.5 L) gab man bei — 78 0C eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester (1.5 L) und ließ über Nacht im auftauenden Kältebad rühren (DC-Kontrolle: CHCI3ZMeOH 5:1). Es wurde einige Zeit Stickstoff durch die Lösung geleitet, um den überschüssigen Chlorwasserstoff auszutreiben. Dann wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Ether digeriert, der Feststoff abfiltriert und getrocknet (30.48 g, 83%). 4-ChIorbenzylsuIfonylchIorϊd (3)
Die Verbindung 3 wurde aus 4-Ch!orbenzylchlorid hergestellt. Zunächst wurde daraus durch klassische Grignard-Reaktion 4-Chlorbenzyl-Magnesiumbromid hergestellt, das 5 anschließend in stark exothermer Reaktion mit Sulfurylchlorid umgesetzt wurde gemäß: Bhattacharya, S.N.; Eaborn, C; Walton, D.R.M. J. Chem. Soc. 1968, 1265-1267. Zumindest in kleineren Mengen ist das Produkt aber auch kommerziell erhältlich.
(4-ChJorbenzylsuffonyf)-D-Ser(0-tBu)-OH (5)
Unter Argon wurde O-fert-Butyl-D-Serin (16.30 g, 101.2 mmol) in trockenem Dichlormethan (150 ml_) suspendiert, Triethylamin (20.45 g, 202.5mmol) zugegeben und danach unter kräftigem Rühren Trimethylchlorsilan (21.87 g, 202.5mmol) zugetropft. Es wurde eine leichte Erwärmung beobachtet und das Gemisch anschließend 1.5 h zum Rückfluß erhitzt. Unter Eiskühlung gab man zu der klaren Lösung von 3 Chlorbenzylsulfonylchlorid (4, 19.36 g, 86.1 mmol) zu und ließ über Nacht im sich erwärmenden Kältebad rühren (DC-Kontrolle:
15
CHCI3ZMeOH 5:1). Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ether aufgenommen. Es wurde mehrmals mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert, die vereinigten wäßrigen Phasen mit 1 M Schwefelsäure auf pH 2 gebracht, das Produkt mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (MgSO4) und eingeengt (28.65 g, 80%). o
(4-ChlorbenzylsuIfonyl)-D-Ser(O-tBu)-CI (6)
Zu einer Lösung von 5 (15.60 g, 44.7 mmol) in trockenem Dichlormethan (425 mL) gab man Thionylchlorid (10.55 g, 89.4 mmol) und trockenes DMF (1.1 mL) und ließ 3 h bei Raumtemperatur rühren (GC-Kontrolle). Das Lösungsmittel wurde abgezogen und das rohe i Säurechlorid 6 (17.00 g, quant.) ohne weitere Reinigung verwendet.
(4-Chlorbenzy!suifonyI)-D-Ser(0-tBu)-Λ/-IVie-A{a-4-nitrobenzyiamϊd (7) Zu einer Lösung von 2 (12.24 g, 44.7 mmol) in trockenem Dichlormethan (150 mL) wurde Diisopropylethylamin (11.54 g, 89.5 mmol) gegeben und gerührt, bis eine klare Lösung entstanden war. Unter Eiskühlung tropfte man nun eine Lösung von 6 (16.46 g, 44.7 mmol) in Dichlormethan (50 mL) zu und ließ 2 h bei Raumtemperatur rühren (DC-Kontrolle: CHCyMeOH 9:1). Die organische Lösung wurde mit 5%iger Kaliumhydrogensulfatlösung und und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan/Essigester 3:2 an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 7 als farblosen Feststoff (14.73 g, 58%). (4-ChlorbeπzyIsu[fonyl)-D-Ser-Λ/-Me-Ala-4-nitrobenzylamid (8)
Eine Lösung von 7 (14.70 g, 25.8 mmol) in Trifluoressigsäure (260 ml_) wurde mit Thioanisol (3.20 g, 25.8 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle: CHC)3JMeOH 5: 1). Der Ansatz wurde im Vakuum und Hochvakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CHCI3 -> CHCI3ZMeOH 5:1 gereinigt (Ausbeute 10.37 g, 78%).
(4-Ch!orbenzyIsu!fonyI)-D-Ser-Λ/-Me-Ala-4-aminobenzyiamid Hydrochlorid (9 HCf) Zu einer Lösung von 8 (5.00 g, 9.8 mmol) in Methanol (50 mL) wurde 10% Palladium auf Aktivkohle (feucht, enthält 50% Wasser; 0.50 g) zugegeben und über Nacht hydriert (Wasserstoffballon). Nach 3 h wurde noch einmal Katalysator (0.05 g) nachgegeben (DC- Kontrolle: CHCI3ZMeOH 5:1). Der Katalysator wurde abfϊltriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Das freie Amin 9 (3.86 g, 7.9 mmol) wurde unter Eiskühlung in 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan (7.8 mL) suspendiert und dann Methanof (10 mL) zugegeben bis eine klare Lösung entstanden war. Nach 30 min unter Eiskühlung wurde noch einmal 4 M HCl in Dioxan (7.8 mL) zugegeben und noch 1 h bei 0 0C gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der Feststoff im Vakuum getrocknet (4.19 g, 82%).
(4-ChlorbenzyIsulfonyJ)-D-Ser-Λ/-Me-Ala-4-(Λ/-cyanamϊno)-benzyIamid (10)
Zu einer Lösung von 9 (HCI-SaIzUI) (3.96 g, 7.6 mmol) in trockenem Ethanol (60 mL) wurde wassefreies, im Vakuum ausgeheiztes Natriumacetat (1.53 g, 19.1 mmol) gegeben. Die Suspension wurde mit einer Lösung von Bromcyan (0.88 g, 8.4 mmol) in trockenem Ethanol (30 mL) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsansatz wurde im Eisbad gekühlt, vom Ungelösten abgesaugt, der Rückstand mit wenig Ethanol gewaschen und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit ChloroformZMethanol 9:1 chromatographisch gereinigt (1.90 g, 49%).
(4-ChIorbeπzyIsulfonyI)-D-Ser-Λ/-Me-AIa-4-(Λ/-hydroxyguanidino)-benzylamid (11)
Zu einer Lösung von 12 (1.90 g, 3.7 mmol) in trockenem Ethanol (38 mL) wurde unter Eiskühlung mit Hydroxylamin Hydrochlorid (0.26 g, 3.7 mmof) und Ethyldiisopropylamin (0.48 g, 3.7 mmol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Am nächsten Tag wurden noch einmal 0.2 Moläquivalente Hydroxylamin Hydrochlorid und Ξihyidiisopropyiamin zugegeben. Nach 24 h wurde der Reaktionsansatz eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit ChloroformZMethanol 9:1 -> 5:1 , das 1 % Essigsäure enthisi" chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden konzentriert und letzte Reste Essigsäure kodestillativ mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ether und Tetrahydrofuran aufgeschlämmt und durchgerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und im
Vakuum getrocknet (1.0 g, 50%).
(4-ChlorbenzylsuIfonyI)-D-Ser(CO-t-Bu)-Λ/-IVIe-A!a-4-(N-tert-butylcarbonyIoxyguani- dino)-benzylamid (12, WX-770)
Zu einer Lösung von 200 mg 11 (0.37 mmol) in 2 ml NMP und 2 ml Pivalinsäure wurden 5 eq. Pivalinsäurechlorid (228 μl; 1,85 mmol) zugegeben und über das Wochenende bei RT gerührt. Dabei entstand ein Gemisch von ca. 60% Podukt, 20% Edukt und 20% der jeweils einfach Pivalinester-substituierten Edukte. Nach Zugabe von weiteren 5 eq. Pivalinsäurechlorid wurde die Reaktion nach weiteren 2 Tagen abgebrochen. Laut HPLC war das Produkt mit hoher Reinheit entstanden. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und 3x mit je 20 ml 5% NaHCO3 und 1x mit konz. NaCI-Lsg. extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotatioπsverdampfer abgezogen. Das resultierende Öl wurde in 5 ml Dichlomethan gelöst und langsam unter Rühren in 50 ml Diisopropylether getropft. Der flockige Niederschlag wurde im Kühlschrank weiter kristallisieren gelassen, abzentrifugiert und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute 1 15 mg (0,16 mmol; 44 %).
Antitumorwirksamkeit und antimetastatische Wirksamkeit von WX-771, WX-780 sowie WX-781
Der Plasminogen-Aktivator vom Urokinase-Typ (uPA), sein zellulärer Rezeptor (uPAR) und sein Inhibitor (PAI-1 ) sind wesentliche Komponenten der Plasminaktivierungskaskade. Plasmin spielt eine wesentliche Rolle beim Umbau von Gewebe und bei Zeilmigrationsvorgängen, sowie bei der Tumorassoziierten proteolytischen Aktivität durch die Aktivierung von anderen Enzymen, z.B. von Matrixmetallproteinasen (MMPs). So unterstützen beispielsweise beim Brustkrebs hohe Expressionsraten dieser Komponenten die Invasion, metastatische Ausbreitung und Neo- Angiogenese von Tumoren. Somit ist die Inhibition von Tumor-assoziierter proteolytischer Aktivität ein neues Konzept für die Entwicklung von Antitumor- bzw. anti-metastatischen Wirkstoffen für Krebspatienten.
Es wurden Versuche durchgeführt, um die Antitumorwirksamkeit und antimetastatische Wirksamkeit von WX-771 , WX-780 sowie WX-781 zu untersuchen.
Als Testsystem wurde der BN-472 metastasierende Brusttumor in braunen norwegischen Ratten eingesetzt. Die Art des verwendeten Tumorgewebes ist beispielsweise bei Kort et al., J. Natl. Cancer Inst. 72 (1984) 709-713 beschrieben. Die Ratten wurden von Harlan Nederland, NL 5960-AD Horst, The Netherlands, bezogen und waren sechs bis acht Wochen alt und 128 g bis 170 g schwer.
Festsubstanzen
WX-340:
(4-Chlor-Benzylsulfonyl-D-Ser-Gly-4-guanidino-benzylamid Hydrochlorid- salz), dessen Antitumor- und antimetastatische Wirksamkeit bei subkutaner Injektion bekannt war, wurde zu Vergleichszwecken mituntersucht. Zur Verabreichung wurden 0,75 mg WX-340 in 20 ml 5% Gewicht/Volumen D- Manitol in Wasser gelöst und durch subkutane Injektion in Dosen von 0,2 mg Wirkstoff/kg Ratte verabreicht.
Kontrolle:
Als Kontrolle wurde ein Phosphatidylcholin-Vehikel verabreicht, erhalten durch Einbringen von 400 mg Sojaphosphatidylcholin in 20 ml Phosphatgepufferter Salzlösung und 400 μl absolutem Ehtanol. 0,8 ml der Suspension wurden als Kontrolle den Ratten oral verabreicht.
WX-771 :
7,5 mg WX-771 wurden in 20 ml einer wie auch zur Kontrolle verwendeten Soja-phosphatidylcholin-Lösung eingebracht. Zur Verabreichung von 2 mg/kg wurden 0,8 ml dieser Suspension oral verabreicht. Für eine zweite Gruppe wurde die Vorratslösung 1 : 10 verdünnt, um bei Verabreichung von ebenfalls 0,8 ml pro Ratte eine Dosis von 0,2 mg/kg zu erhalten.
WX-780:
7,5 mg WX-780 wurden in 20 ml einer Soja-Phosphatidylcholin-Suspension entsprechend der oben beschriebenen Kontrollsuspension eingebracht. Zur Verabreichung einer Dosis von 2 mg/kg wurde den Ratten 0,8 ml dieser Suspension verabreicht. Zur Verabreichung einer Dosis von 0,2 mg/kg wurde die Vorratslösung 1 : 10 verdünnt, wobei weiterhin 0,8 ml pro Ratte verabreicht wurde.
WX-781 :
7,5 mg WX-781 wurden in 20 ml einer Soja-Phosphatidylcholin-Suspension entsprechend der oben beschriebenen Kontrollsuspension eingebracht. Zur Verabreichung einer Dosis von 2mg/kg wurde den Ratten 0,8 ml oral verabreicht. Zur Verabreichung einer Dosis von 0,2 mg/kg wurde die Vorratslösung 1 : 10 verdünnt, wobei weiterhin 0,8 ml/Ratte oral verabreicht wurden.
Ergebnisse:
Die Untersuchungen haben gezeigt, dass WX-771, WX-780 sowie WX-781 bei oraler Verabreichung bei täglichen Dosiseinheiten von 0,2 bzw. 2 mg/kg für drei Wochen eine signifikante Antitumor- und anti metastatische Wirkung zeigten. Die Ergebnisse sind in den Figuren 6 bis 9 dargestellt.

Claims

Ansprüche
1. Arzneimittel, das als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000021_0001
worin
eine Gruppe aus
N- -R3
NH2 (Am),
Figure imgf000021_0002
(Gua),
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
(N-Oxa) bedeutet,
B -SO2- oder -CO- bedeutet, X -NR1- oder -CHR1- bedeutet,
Z -R4, -OR4 oder -NH-R4 bedeutet, Y -OR2 oder -NHR2 bedeutet, R1 jeweils unabhängig -H, verzweigtes oder geradkettiges -d-
Ce-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl oder -C2- C6-Alkinyl unsubstituiert oder substituiert oder einen cyclischen Rest bedeutet,
R2 -H, -R1 , -COR1 , -COOR1 oder -CON(R1)2 bedeutet, R3 H oder -O-R8 bedeutet, R8 -H, -Ci-C6-Alkyl, -C2-C6-Al kenyl oder -C2-C6-Alkinyl, unsubstituiert oder substituiert oder -COR6 oder -COOR6 oder einen Oligo- oder Poylalkylenoxyrest mit z.B. 2-50 -C2-
C4-Alkylenoxy, z.B. Ethylenoxygruppen bedeutet,
R4 -H, -Ci-C6-Alkyl, -C2-C6-Alkenyl oder -C2-C6-Al kiny I, unsubstituiert oder substituiert oder einen cyclischen Rest bedeutet, R5 -H, -Ci-Ce-Alkyl, -C2-C6-Al kenyl oder -C2-C6-Al kiny I, unsubstituiert oder substituiert, oder einen cyclischen Rest bedeutet,
R6 -H, verzweigtes oder geradkettiges -Ci-C6-Alkyl, -C2-C6- Alkenyl oder -C2-C6-Al kinyl, unsubstituiert oder substituiert, oder einen cyclischen Rest bedeutet,
R7 H, verzweigtes oder geradkettiges, lineares, mono-, bi oder polycyclisches Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Carboxyalkinyl, Aryl, Heteroaryl, Carboxyaryl, Carboxyalkylaryl, Carboxyheteroaryl, -(CO)
NR1R4 oder -COO-R4 bedeuten wobei jeder cyclische Rest einen oder mehrere Substituenten, z.B. ausgewählt aus -Ci-Ca-Alkyl, -OR6 (z.B. -OH oder -Ci-C3-Alkoxy),
Halogen, insbesondere Cl, =0, -NO2, -CN, -COOR6, -N(R6)2, -NR6COR6, -NR6CON(R6)2 und -OCOR6 tragen kann,
und wobei jedes Alkyl, Alkenyl und Alkinyl geradkettig oder verzweigt sein kann und einen oder mehrere Substituenten, z.B. ausgewählt aus Halogen (F, Cl1 Br1 I), -OR6, -OCOR6, -N(R6)2l -NR6COR6, COOR6, -NR6CON(R6)2oder einem cyclischen Rest, tragen kann, wobei, falls Y = OH und E Am oder Gua bedeutet, R3 bzw. R8 nicht H sein können,
oder Salze dieser Verbindungen sowie gegebenenfalls pharmazeutisch übliche Träger, Verdϋnnungs- oder/und Hilfsmittel enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000024_0001
worin
X, Y1 R4, R5 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind
oder Salze dieser Verbindungen enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, worin
R4
Figure imgf000025_0001
bedeutet.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, worin
R4 einen substituierten oder unsubstituierten d-C3-Alkyl-Aryl-Rest bedeutet, insbesondere einen Benzylrest, der gegebenenfalls in meta- oder para-Position mit Halogen oder/und -NO2 substituiert sein kann, wobei das Halogen ausgewählt wird aus F, Cl, Br und I.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Verbindungen ausgewählt sind aus
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
oder Salzen davon.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, dass es ein oral verabreichbares Mittel ist.
7. Verwendung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Bekämpfung von Krankheiten, die mit einer pathologischen
Überexpression von Urokinase und/oder Urokinaserezeptor assoziiert sind.
8. Verwendung nach Anspruch 7 zur Tumorbehandlung oder -Prävention.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Behandlung oder Prävention der Metastasenbildung.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung von Primärtumoren.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, worin eine oral verabreichbare Zusammensetzung hergestellt wird.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 11 , worin die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Lösungen, Emulsionen oder/und Suspensionen hergestellt wird.
13. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000027_0001
worin E, B1 X, Z, Y und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind.
14. Verbindungen der Formel
Figure imgf000028_0001
worin X, Y, R4, R5 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind.
15. Verbindungen nach Anspruch 13 oder 14, ausgewählt aus
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
oder Salzen davon.
16. Verfahren zur Urokinasehemmung bei Lebewesen durch Verabreichen einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 15.
17. Verfahren zur Urokinasehemmung beim Menschen durch Verabreichen einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 15.
18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 15 als Prodrug.
PCT/EP2006/008451 2005-08-29 2006-08-29 Oxadiazolverbindungen als urokinase-hemmstoffe WO2007025718A1 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX2008002702A MX2008002702A (es) 2005-08-29 2006-08-29 Compuestos de oxadiazol como inhibidores de uroquinasa.
BRPI0615290-2A BRPI0615290A2 (pt) 2005-08-29 2006-08-29 compostos de oxadiazol como inibidores de urocinase
EP06791713A EP1919464A1 (de) 2005-08-29 2006-08-29 Oxadiazolverbindungen als urokinase-hemmstoffe
CA002620683A CA2620683A1 (en) 2005-08-29 2006-08-29 Oxadiazole compounds as urokinase inhibitors
AU2006286752A AU2006286752B2 (en) 2005-08-29 2006-08-29 Oxadiazole compounds as urokinase inhibitors
JP2008528406A JP2009506087A (ja) 2005-08-29 2006-08-29 ウロキナーゼ阻害物質としてのオキサジアゾール化合物
US11/991,268 US20090286837A1 (en) 2005-08-29 2006-08-29 Oxadiazole compounds as urokinase inhibitors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05018732.7 2005-08-29
EP05018732 2005-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007025718A1 true WO2007025718A1 (de) 2007-03-08

Family

ID=37307288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2006/008451 WO2007025718A1 (de) 2005-08-29 2006-08-29 Oxadiazolverbindungen als urokinase-hemmstoffe

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20090286837A1 (de)
EP (1) EP1919464A1 (de)
JP (1) JP2009506087A (de)
KR (1) KR20080038443A (de)
CN (1) CN101378744A (de)
AU (1) AU2006286752B2 (de)
BR (1) BRPI0615290A2 (de)
CA (1) CA2620683A1 (de)
MX (1) MX2008002702A (de)
RU (1) RU2008112208A (de)
WO (1) WO2007025718A1 (de)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5786383A (en) * 1993-06-28 1998-07-28 Clement; Bernd Pharmaceutical preparation
DE10029015A1 (de) * 2000-06-15 2001-12-20 Curacyte Ag Hemmstoffe für den Gerinnungsfaktor Xa
DE10029014A1 (de) * 2000-06-15 2001-12-20 Univ Schiller Jena Urokinase-Hemmstoffe
WO2002014349A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Corvas International, Inc. Non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation
WO2003070229A2 (de) * 2002-02-22 2003-08-28 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Verwendung von proteinaseinhibitoren zur behandlung von autoimmunerkrankungen
DE10212555A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Univ Schiller Jena Verwendung von Hemmstoffen des Gerinnungsfaktors Xa als Wirkstoffe zur Erkennung und Unterdrückung des Wachstums maligner Tumore sowie der von diesen ausgehenden Metastasierung
WO2005026198A1 (de) * 2003-09-11 2005-03-24 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte benzylaminanaloga als inhibitoren des gerinnungsfaktors xa, ihre herstellung und verwendung

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5786383A (en) * 1993-06-28 1998-07-28 Clement; Bernd Pharmaceutical preparation
DE10029015A1 (de) * 2000-06-15 2001-12-20 Curacyte Ag Hemmstoffe für den Gerinnungsfaktor Xa
DE10029014A1 (de) * 2000-06-15 2001-12-20 Univ Schiller Jena Urokinase-Hemmstoffe
WO2002014349A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Corvas International, Inc. Non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation
WO2003070229A2 (de) * 2002-02-22 2003-08-28 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Verwendung von proteinaseinhibitoren zur behandlung von autoimmunerkrankungen
DE10212555A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Univ Schiller Jena Verwendung von Hemmstoffen des Gerinnungsfaktors Xa als Wirkstoffe zur Erkennung und Unterdrückung des Wachstums maligner Tumore sowie der von diesen ausgehenden Metastasierung
WO2005026198A1 (de) * 2003-09-11 2005-03-24 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte benzylaminanaloga als inhibitoren des gerinnungsfaktors xa, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0615290A2 (pt) 2011-05-17
JP2009506087A (ja) 2009-02-12
RU2008112208A (ru) 2009-10-10
AU2006286752A1 (en) 2007-03-08
US20090286837A1 (en) 2009-11-19
EP1919464A1 (de) 2008-05-14
CA2620683A1 (en) 2007-03-08
MX2008002702A (es) 2008-03-18
CN101378744A (zh) 2009-03-04
AU2006286752B2 (en) 2011-10-06
KR20080038443A (ko) 2008-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1628965B1 (de) Hydroxyamidin- und hydroxyguanidin-verbindungen als urokinase-hemmstoffe
DE69737980T2 (de) Nitrosierte und nitrosylierte alpha-adrenorezeptoreantagonisten, zubereitungen und deren verwendungen
DE69434136T2 (de) Dolastatin-derivate
EP1294742B1 (de) Urokinase-hemmstoffe
EP1267854B1 (de) Hochselektive inhibitoren des urokinase-plasminogenaktivators
EP0939765A1 (de) Glycokonjugate von modifizierten camptothecin-derivaten(a- oder b-ring-verknüpfung)
EP1098651A2 (de) Neue urokinase-inhibitoren
EP0796271B1 (de) Dipeptidische p-amidinobenzylamide mit n-terminalen sulfonyl- bzw. aminosulfonylresten
DE102005054700B4 (de) Neue duale Peptidase-Inhibitoren als Prodrugs zur Therapie von entzündlichen und anderen Erkrankungen
EP1206447B1 (de) Selektive inhibitoren des urokinase-plasminogen aktivators
EP0934329A1 (de) Glycokonjugate von modifizierten camptothecin-derivaten (20-o-verknüpfung)
DE60025639T2 (de) Substituierte diazepane
EP0589949B1 (de) Neue peptide (didemnine), ihre herstellung und verwendung
DE69837045T2 (de) Dreiringige verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte dieses verfahrens, ihre anwendung als arzneimittel und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP1290010A1 (de) Pyridin-2-yl-aminoalkylcarbonylglycyl-beta-alanin und derivate
DE69908756T2 (de) Matrix-metalloproteinase-inhibitoren
WO2007025718A1 (de) Oxadiazolverbindungen als urokinase-hemmstoffe
WO2003103644A2 (de) Guanidinophenylalaninverbindungen als urokinase-inhibitoren
EP0069894B1 (de) Optisch aktives Dipeptide, seine pharmazeutisch verträglichen Salze, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1169318A1 (de) Prodrugs von thrombininhibitoren
DE19504504A1 (de) Heterocyclische Thrombininhibitoren
DE3536446A1 (de) Prolinderivate

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680031728.4

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006791713

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006286752

Country of ref document: AU

Ref document number: MX/a/2008/002702

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2620683

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008528406

Country of ref document: JP

Ref document number: 11991268

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1210/KOLNP/2008

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020087007482

Country of ref document: KR

Ref document number: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008112208

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006286752

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060829

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006286752

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006791713

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0615290

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20080229