WO2006129609A1 - ２－ナフチルイミノ－５，５－ジ置換－１，３－チアジン誘導体 - Google Patents

２－ナフチルイミノ－５，５－ジ置換－１，３－チアジン誘導体 Download PDF

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Hiroyuki Kai
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Shionogi and Co Ltd
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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a 2-naphthylimino 5,5-disubstituted-1,3-thiazine derivative having a cannapinoid receptor agonistic action and a pharmaceutical use thereof.
  • Cannapinoids were discovered in 1960 as the main active substance of marijuana, and their effects include central nervous system effects (such as hallucinations, euphoria, and spatiotemporal sensations) and peripheral cell system effects (immunosuppression) , Anti-inflammatory, analgesic action, etc.).
  • Non-Patent Document 1 reports the effects of anandamide on the cardiovascular system.
  • a cannapinoid receptor a cannapinoid type 1 receptor was discovered in 1990 and found to be distributed in the central nervous system such as the brain, and its agonist suppresses the release of neurotransmitters and is central to hallucinations. It was very powerful to show the action.
  • Non-patent Document 2 discloses that the cannapinoid receptor agonist ⁇ 9 -tetrahydrocannabinol and the like have a bronchodilator action.
  • Sarako and Patent Document 1 disclose that a cannapinoid receptor agonist has an anti-epileptic action.
  • Patent Document 2 discloses that cannapinoid receptor agonists have an anti-asthma effect.
  • cannapinoid receptor agonists examples include isoindolinone derivatives (Patent Document 3), pyrazole derivatives (Patent Document 4), quinolone derivatives (Patent Documents 5 and 6), pyridone derivatives (Patent Document 7), etc.
  • Thiazine derivatives Patent Document 8, Patent Document 9 and Patent Document 10 having a structure similar to the inventive compound are known.
  • Patent Document 1 International Publication No. 03Z035109 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2005Z016351
  • Patent Document 3 International Publication No. 97Z29079 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No.98Z41519 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 99Z02499
  • Patent Document 6 Pamphlet of International Publication No. 00Z40562
  • Patent Document 7 Pamphlet of International Publication No. 02Z053543
  • Patent Document 8 International Publication No.01Z19807 Pamphlet
  • Patent Document 9 Pamphlet of International Publication No. 02Z072562
  • Patent Document 10 International Publication 2005Z026138 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Hypertension 1997, 29th, p. 1204—12 10
  • Non-Patent Document 2 Nature 1993, 365, p. 61-65
  • Non-Patent Document 3 Journal of Cannabi s Therapeutics 2002, No. 2-1, p. 59—71
  • a compound having a cannapinoid receptor agonist action and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient are created to provide an analgesic agent, a pain therapeutic agent, an antidepressant, or a bronchodilator.
  • the present inventors show that the following 2 naphthylimino 5,5 disubstituted 1,3 thiazine derivatives have a strong cannapinoid receptor agonist action, and analgesics and pains containing them as an active ingredient It was found to be effective as a therapeutic agent, an antidepressant, or a bronchodilator.
  • R 2 and R 3 are different and are C 1 C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 2 -C 4 alkynyl; or
  • R 2 and R 3 together are 5 to 8 membered cycloalkanes containing adjacent carbon atoms and substituted with C1 C4 alkyl or adjacent carbon atoms and substituted with C1—C4 alkyl and 5 8 membered May form an oxygen-containing heterocycle ⁇ ;
  • R 4 is CI—C4 alkyl, C2—C4 alkyl, C2—C4 alkyl, or CI—C4 alkyl C 1—C4 alkyl;
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • n is an integer of 0 7
  • an optically active isomer a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof
  • R 2 and R 3 together form a 5- to 7-membered cycloalkane containing an adjacent carbon atom and substituted with C1 C4 alkyl, the compound according to 1), an optically active form thereof, a product thereof A pharmaceutically acceptable salt, or a solvate thereof,
  • R 4 is methyl, ethyl, or aryl, the compound according to any one of 1) to 3), an optically active isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • R 1 is the same or different and is alkyl, alkoxy, an optionally substituted amino-substituted halogen atom, hydroxy, haloalkyl, haloalkoxy, silane-containing or alkoxy force norboninoleanoloxy;
  • R 2 and R 3 are different and are C 1 C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 2 -C 4 alkynyl; or
  • R 2 and R 3 together may form a 5-8 membered cycloalkane containing an adjacent carbon atom and substituted with C1 C4 alkyl! / ⁇ ;
  • R 4 is C 1 C4 alkyl or C2-C4 alkenyl
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • n is an integer of 0 to 4
  • an optically active form thereof a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof
  • R 2 and R 3 together form a 5- to 7-membered cycloalkane containing an adjacent carbon atom and substituted with C1 C4 alkyl, the compound according to 5), an optically active substance thereof, a product thereof A pharmaceutically acceptable salt, or a solvate thereof, 8) The compound according to any one of 5) to 7), wherein R 4 is methyl, ethyl, or allyl, an optically active isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • R 1 is the same or different and is alkyl, alkoxy, an optionally substituted amino-substituted halogen atom, hydroxy, haloalkyl, haloalkoxy, silane-containing or alkoxy force norboninoleanoloxy;
  • R 2 and R 3 are different and are C 1 C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 2 -C 4 alkynyl; or
  • R 2 and R 3 together may form a 5-8 membered cycloalkane containing an adjacent carbon atom and substituted with C1 C4 alkyl! / ⁇ ;
  • R 4 is C 1 C4 alkyl or C2-C4 alkenyl
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • n is an integer of 0 to 3
  • R 2 and R 3 together form a 5- to 7-membered cycloalkane containing an adjacent carbon atom and substituted with C1 C4 alkyl. 9)
  • R 4 force methyl, ethyl, or aryl, the compound according to any one of 9) to 11), an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of 1) to 13), an optically active isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient,
  • a method for treating pain comprising administering the compound according to any one of 1) to 13), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Alkyl includes straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butylene, n-pentinoles, isopentinoles, neo-pentinoles, n-hexynole, n-heptyl, n-octyl, n-noel, n-decyl and the like.
  • alkyl having 1 to 6 carbon atoms is preferred.
  • Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n- Pentyl, isopentyl, neo-pentyl and n-hexyl are preferred.
  • a carbon number when specified, it means “alkyl” having a carbon number within the range of the number.
  • Alkoxyalkyl includes the above “alkyl” substituted with one or more of the following “alkoxy” and includes, for example, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl and the like.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkoxy” having the number of carbons in the number range and “alkyl” having the number of carbons in the number range.
  • Alkylthioalkyl includes the above “alkyl” substituted with one or more of the following “alkylthio”, for example, methylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl, 3-methylthiopropyl, etc. It is done.
  • Substituted, optionally, aminoamino includes the above “alkyl” substituted by one or more of the following “substituted, optionally, amino”, for example, methylaminomethyl, 2-dimethyl And ruaminoethyl, 2-jetylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl and the like.
  • Alkoxyiminoalkyl includes the above “alkyl” substituted with one or more imino groups substituted with the following “alkoxy” and includes, for example, methoxyiminomethyl, 2-methoxyiminoethyl, 2-ethoxyimino. Examples thereof include ethyl and 2-methoxyiminopropyl.
  • Alkenyl includes linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, and includes, for example, vinyl, 1-probe. -L, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 1,3-butagel, 3-methyl-2-butul and the like.
  • straight chain or branched alkaryl having 2 to 4 carbon atoms is preferred, and allyl, iso-probe, and 3_butul are preferred.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkell” having a carbon number within that range.
  • Alkynyl includes linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds in the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, propargyl and the like. It is done. In particular, a linear or branched alkyl having 2 to 4 carbon atoms is preferable, and specifically, propargyl is preferable.
  • Haloalkyl means a group in which one or more halogens are substituted on the above “alkyl”. For example, chloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl (for example, 2-chloroethyl) , Dichloroethyl (for example, 1,2-dichloroethyl, 2,2-dichloroethinole, etc.), black-mouthed propinole (f-row separation, 2-black-headed propinole, 3-black-headed propylene, etc.) and the like. C1-C3 haloalkyl is preferred.
  • “Cycloalkane” includes a cycloalkane having 3 to 10 carbon atoms. Pan, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane and the like. Preferably, it is a C5-C8 cycloalkane, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane. In particular, when the number of carbons is specified, it means “cycloalkane” having members within the range of the number.
  • Cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropinole, cyclobutinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctyl and the like. Preferred is cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. In particular, when the number of carbons is specified, it means “cycloalkyl” having the number of carbons within the range.
  • the “aryl” includes aryl having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include phenol, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. In particular, phenol and naphthyl are preferable.
  • “Aralkyl” includes a group in which the above “alkyl” is substituted with the above “aryl”, and examples thereof include benzyl, ferroethyl (for example, 1-phenyl, 2-phenyl), propyl ( For example, 1-propylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, etc.), naphthylmethyl (eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) and the like can be mentioned. In particular, benzyl and naphthylmethyl are preferable.
  • Heteroaryl includes a nitrogen atom, an oxygen atom, and a heteroaryl having 1 to 9 carbon atoms containing 1 to 4 Z or sulfur atoms, such as furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl). ), Chael (eg, 2-chael, 3-chael), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (eg 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg 1, 2, 4-triazol-1-yl, 1, 2, 4-triazolyl-3- 1,2,4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg 2-oxazolyl, 4-
  • oxygen-containing heterocycle includes a 3- to 8-membered heterocycle in which one or two oxygen atoms may be present, and includes oxolan, oxetane, oxolan, dioxolan, oxane, dioxane, oxepane, oxocan Etc. In particular, oxolan, oxane and oxepane are preferred.
  • Non-aromatic heterocyclic group means a nitrogen atom, an oxygen atom, and 1 to
  • non-aromatic cyclic groups containing 1 to 9 carbon atoms such as 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidino, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3- Examples include piperidyl, 4-piperidyl, piperazino, 2-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, morpholinated tetrahydrobiral and the like.
  • morpholy-containing pyrrolidi-containing piperidino-containing piperazino is preferred.
  • alkyl part of “alkoxy” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • alkoxy examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy and the like. Can be mentioned.
  • methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, and t-butoxy are preferred, where C 1-4 alkoxy is preferred.
  • a carbon number when a carbon number is specified, it means “alkoxy” having a carbon number within the range of the number.
  • Haloalkoxy means a group in which one or more halogens are substituted on the above “alkoxy”. For example, dichloromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy (2, 2, 2 —Trifluoroethoxy) and the like. In particular, difluoromethoxy and trifluoromethoxy are preferred.
  • Aryloxy includes a group in which one of the above “aryl” is substituted on an oxygen atom.
  • aryl e.g., 1-naphthoxy, 2-naphthoxy, etc.
  • anthrinoloxy e.g, 1— Anthryloxy, 2-anthryloxy, etc.
  • phenanthrylloxy for example, 1-phenanthroxy, 2-phenanthroxy
  • phenoxy and naphthoxy are preferable.
  • Alkyloxy includes a group in which one above-mentioned “aralkyl” is substituted on an oxygen atom, and examples thereof include benzyloxy and phenethyloxy. In particular, benzyloxy is preferred.
  • Alkoxyalkoxy includes the above “alkoxy” substituted with the above “alkoxy”, for example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, n-propoxymethoxy, isopropoxymethoxy, 1-methoxyethoxy, 2-methoxyethoxy and the like. Is mentioned. In particular, 1-methoxyethoxy and 2-methoxyethoxy are preferable.
  • Alkylthioalkoxy includes the above “alkoxy” substituted with the following “alkylthio” and includes, for example, methylthiomethoxy, ethylthiomethoxy, n-propylthiomethoxy, isopropylthiomethoxy, 1-methylthioethoxy, Examples include 2-methylthioethoxy. In particular, 1-methylthioethoxy and 2-methylthioethoxy are preferable.
  • Carboxyalkoxy includes the above “alkoxy” substituted with one or more of “carboxy” and includes, for example, carboxymethoxy, 2-carboxyethoxy and the like.
  • Alkoxycarbonalkoxy means a group in which the above “alkoxy” is substituted by the following “alkoxycarbol”, and includes, for example, methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, n-propoxycarbonylaminoremethoxy, Topropoxy carbonyl methoxy, n-butoxy carbonyl methoxy, i-butoxy carbonyl methoxy, sec-butoxy carbonyl methoxy, tert-butoxy carbonyl methoxy, 2- (tert-butoxy carbonyl) ethoxy, 2— ( n-pentyloxycarbol) ethoxy, 2- (n-hexyloxycarboro) ethoxy, n-heptyloxycarboromethoxy, n-octyloxycarboromethoxy and the like.
  • tert-butoxycarboromethoxy and 2- (tert-butoxycarboro) ethoxy are preferable.
  • cyanalkoxy includes the above “alkoxy” substituted with one or more “ciano” and includes, for example, cyanomethoxy, 2-cyanethoxy and the like.
  • alkyl part of “alkylthio” has the same meaning as the above “alkyl”.
  • alkylthio include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec butylthio, t-butylthio, n pentylthio, n-hexylthio and the like.
  • straight chain or branched alkylthio having 1 to 4 carbon atoms is preferred, and methylthio, ethylthio, n propylthio, isopropylthio, n-butinoreio, isobutinoreio, sec butinoreio, and tbutinoreio are preferred.
  • optionally substituted amino examples include unsubstituted C1 C4 alkylamino, (C 1 C4 alkyl) carborylaminocarbonylcarbonylamino, N— (C1—C4 alkyl) carbol CI— C4 alkylamine-containing alkylalkylamino, CI—C4 alkylsulfo Nylamino, C2—C4 alkenylcarboxylamine (CI—C4 alkoxy) carboninoreamino, C2—C4 anorekeninoreamino, arenorecanenoboninoreamino, heteroarino carbo-lamino.
  • Especially preferred are unsubstituted amino-containing C1 C4 alkylamino, (C1-C4 alkyl) carbolumino, and (C1-C4 alkoxy) carbolumino! /.
  • Examples of CI-C4 alkylamino include methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino-containing dimethylamino-containing ketylamino-containing ethylmethylamino, and propylmethylamino.
  • Examples of (C1-C4 alkyl) carboamino include acetylamino, formylamino, and propio-lumino.
  • Examples of aryl carbonates include benzoylamino.
  • Examples of N— (CI—C4 alkyl) carboalkylamino include N-acetylmethylamino.
  • Aralkylamino includes, for example, benzylamino-containing 1-phenylamino-containing 2-phenylethyl-containing 1-phenylpropylamino-containing 2-phenylpropylamino-containing 3-phenylpropylamino-containing 1-naphthylmethylamino-containing dibenzylamino.
  • Examples of the C1-C4 alkyl sulforamino include methanesulfo-amid ethane sulforamino.
  • Examples of the C2-C4 alkenylcarbolumino include bicarboxylamine-containing carboxycarboxylamino.
  • Examples of (C1-C4alkoxy) carbolamino include methoxycarbolamylated ethoxycarbolamino and tert-butoxycarbolamino.
  • Examples of the C2—C4 alkamino include buramino and allylamino.
  • An example of aryl carbonamino is benzoylamino.
  • Examples of the heteroaryl carbolumino include pyridine carbolumino.
  • “Acyl” means a carbo group substituted with a group other than hydrogen, such as an alkyl carboyl (eg, acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, Otatanyl, lauroyl, etc.), alkaryl carbo yl (eg, atalyloyl, meta atalyloyl), cycloalkyl carbo yl (eg, cyclopropane carbonyl, cyclobutane carbonyl, cyclopentane carbonyl, cyclohexane carbonyl, etc.), aryl carbo -Lole (benzoyl, naphthoyl, etc.), heteroaryl carbole (pyridyl carbole, etc.).
  • an alkyl carboyl eg, acetyl, propiol, butyryl,
  • arylalkyl substituted with alkyl includes a toluoyl group
  • alkylcarbonyl substituted with halogen includes a trifluoroacetyl group.
  • Alkoxycarbon means a group in which the above “alkoxy” is substituted on the carbocycle, and includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n_propoxy carbonylbonole, i-poxoxy carbonylbonole, n -Butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexynoleoxy carbo yl, n-heptyloxy carbo yl, n-octyloxy carbo -Le.
  • methoxycarbol, ethoxycarbol and the like are preferable.
  • substituent of “optionally substituted rubamoyl” examples include alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, etc.), isyl (for example, formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.) and the like. Can be mentioned. Nitrogen nuclear power of the rubermoyl group may be mono- or di-substituted with these substituents. As the “substituted but optionally rubamoyl”, rubamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl and the like are preferable.
  • alkyl part of “alkylsulfiel” has the same meaning as the above “alkyl”, and examples of “alkylsulfiel” include methanesulfiel, ethanesulfiel and the like.
  • alkyl part of the “alkylsulfol” has the same meaning as the above “alkyl”, and examples of the “alkylsulfol” include methanesulfol, ethanesulfol and the like.
  • alkyl sulfol moiety of the “alkyl sulfo-oxy” has the same meaning as the above “alkyl sulfo”, and examples of the “alkyl sulfo-oxy” include methane sulfo-oxy, ethane sulfo-oxy and the like.
  • aryl may be non-aromatic heterocyclic group”, “substituted, may be aryloxy”
  • any one to four substituents may be substituted at any position.
  • substituents include hydroxy, carboxy, halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), haloalkyl (for example, CF, CHCF, CHCC1, etc.),
  • alkyl eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.
  • alkyl eg, butyl
  • formyl isyl (eg, acetyl, propiol, butyryl, pivalol, benzoyl)
  • alkyl eg, etul
  • cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • alkoxy eg, methoxy, Ethoxy, propoxy, butoxy, etc.
  • alkoxy carbs eg, methoxy carbol, ethoxy carbol, tert-butoxy carbol etc.
  • nitro, -toroso, oxo optionally substituted amino
  • the “optically active substance” includes a specific optical isomer when the compound of the present invention has an asymmetric carbon.
  • Racemic means a compound having equal amounts of enantiomers.
  • R 2 and R 3 taken together include the following groups as 5- to 8-membered cycloalkanes containing adjacent carbon atoms and substituted with C 1 C 4 alkyl.
  • a cycloalkane in which 1 to 4 C 1 C4 alkyl is substituted at the substitutable position of the cycloalkane is preferred.
  • C1-C4 alkyl methyl and ethyl are preferred.
  • the 5- to 7-membered cycloalkane shown below is preferable.
  • C 1 -C 4 alkyl methyl is particularly preferred.
  • (R 1 ) is preferably (la) a hydrogen atom, a halogen atom, alkyl, haloalkyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, an optionally substituted amino or alkoxycarboalkoxy, and (lb) hydrogen. Atom, halogen atom, alkyl, alkoxy, optionally substituted amino or alkoxy carboalkoxy are preferred, although (Ic
  • a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted amino or alkoxycarboalkoxy is preferred.
  • R 2 and R 3 are different, (Id) —preferably C2—C4 alkyl or C2—C3 alkenyl and the other is C1—C4 alkyl or C2—C3 alkenyl. — Is preferably C2—C4 alkyl and the other is CI—C4 alkyl.
  • R 4 is preferably (1 £) 1 to 4 alkyl or 2 to 4 alkyl, and (ig) Cl C4 alkyl is preferred! /.
  • X is (Ih) an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 2 and R 3 taken together are preferably 5-8 membered cycloalkanes containing adjacent carbon atoms and substituted with (Ik) C1 C4 alkyl, and (I1) C1—C4 alkyl substituted.
  • the converted 5- to 7-membered cycloalkane is preferred!
  • n is preferably an integer of (Im) 0 to 2, and more preferably an integer of (In) 0 to 1.
  • the compound of the present invention has an excellent cannapinoid receptor agonist action and high safety, and is therefore useful as a pharmaceutical, particularly as a therapeutic agent for pain.
  • the compound according to the present invention can be produced by the following steps.
  • the structural formulas of the formulas (I) to (V) indicate a racemate or an optically active substance.
  • R 2 and R 3 are different and are C 1 C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 2 -C 4 alkynyl; or
  • R 2 and R 3 taken together include an adjacent carbon atom and may be substituted with C1 C4 alkyl, or include an 8-membered cycloalkane or an adjacent carbon atom and substituted with C1-C4 alkyl; However, it may form a 58-membered oxygenated heterocycle.
  • R 4 is CI—C4 alkyl, C2—C4 alkyl, C2—C4 alkyl, or CI—C4 alkyl C 1—C4 alkyl;
  • R 5 s are the same or different and are alkyl, alkoxy, alkylthio, optionally substituted amide-substituted aryl, substituted with an optionally substituted amide-substituted protecting group.
  • X is an oxygen atom or a sulfur atom
  • n is an integer of 0 7) 1st process
  • the conversion method from an amino group to an isothiocyanate includes (i)
  • a base 1.0 to 1.5 equivalents
  • carbon dioxide 1.0 to 1.5 equivalents
  • an aprotic solvent for example, Jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, black mouth form, etc.
  • ketyl carbonate 1.0 to 1.5 equivalents
  • triethylamine 1.0 to 1.5 equivalents
  • an aprotic solvent eg, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide
  • Benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc. for 0.5 to 10 hours.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to room temperature.
  • thiophosgene (1.0 to 1.5 equivalents) is added to the compound (IV) and an aprotic solvent (for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, Stir in dichloromethane, chloroform, etc.) for 0.5-10 hours.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to room temperature.
  • thiocarbodiimidazole 1.0 to 1.5 equivalents is added to compound (IV), and an aprotic solvent (eg, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, Stir in dichloromethane, chloroform, etc.) for 0.5-10 hours.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably o ° c to room temperature.
  • Compounds represented by the formula (IV) include 1-aminonaphthalene, 1-amino-2-fluoronaphtalene, 1-amino-3-funole-old ronaphthalene, 1-amino-4-funole-aged naphthaphthalene, 1-amino-1-fluoronaphthalene, 1-- Amino 1 Fluoronaphthalene, 1—Amino 1— Funole-old Lonaphthalene, 1 Amino-8 Funole-old Lonaphthalene, 1 Amino-2 Chloronaphthalene, 1 Amino-3 Chloronaphthalene, 1 Amino-4 Chloronaphthalene, 1 Amino-5 Chloronaphthalene, 1 Amino-6 Chloronaphthalene, 1 Amino-7 Chloronaphthalene 1 amino-8 chloronaphthalene, 1 amino-2 bromonaphthalene, 1 amino-3-bromonaphthalene, 1 amino-4-bromon
  • This step can be carried out in an aprotic solvent (for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, black mouth form, etc.). wear.
  • an aprotic solvent for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, black mouth form, etc.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is particularly preferably o ° c to room temperature, and is preferably 0.5 hours to 10 hours.
  • NH 2 —CH 2 C 3 (R 2 R 3 ) CH—OH includes 3-amino-2-isopropyl-2-methyl
  • Ring closure methods include: (1) after treatment with tetrasalt carbon and triphenylphosphine (Ph P),
  • Examples include a method of treating with a base such as potassium carbonate, and a method of treating with (2) hydrochloric acid.
  • an aprotic solvent for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, black mouthform, etc.
  • aprotic solvent for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, black mouthform, etc.
  • Tetrasalt carbon and triphenylphosphine (Ph P) should be used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents to the compound (VI), respectively. Yes.
  • the mixture may be heated to reflux in concentrated hydrochloric acid for 0.5 to 10 hours.
  • a base eg, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, etc.
  • Hal represents a halogen atom
  • an aprotic solvent for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, black mouth form, etc.
  • the reaction may be performed at 0 ° C to 100 ° C for 0.5 hour to 10 hours.
  • an alkyl halide for example, odomethane, odoethane, etc.
  • an alkoxyalkyl halide for example, chloromethyl methyl ether
  • an aprotic solvent for example, jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.
  • the reaction proceeds from o ° c to room temperature.
  • R 5 has a group protected by a protecting group
  • a) deprotection or b) deprotection followed by alkylation to produce a compound represented by formula (I).
  • Alkylation is carried out in the presence of a base (for example, sodium hydride) in the presence of an alkylno, a ride (for example, odomethane, odoethane, or the like) or an (alkoxycarbon) alkyl halide (for example, t-butoxycarbonylmethyl bromide).
  • a base for example, sodium hydride
  • an alkylno for example, a ride
  • an (alkoxycarbon) alkyl halide for example, t-butoxycarbonylmethyl bromide.
  • the solvent may be an aprotic solvent (e.g., jetyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, Etc.), and the reaction proceeds from o ° c to room temperature.
  • each step it can be purified by a usual method such as recrystallization, distillation, column chromatography (when a chiral column is used, an optically active substance can be obtained) and used in the next step.
  • the compounds of the present invention can be converted into prodrugs.
  • a prodrug is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention in vivo under physiological conditions. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives can be found, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • the prodrug of the compound according to the present invention can be produced by introducing a leaving group into a substituent on the A ring that can introduce a leaving group (for example, amino-containing hydroxy).
  • a leaving group for example, amino-containing hydroxy.
  • prodrugs of amino groups include force rubamates (eg, methyl carbamate, cyclopropylmethyl carbamate, t-butyl carbamate, benzyl carbamate, etc.), amides (eg, formamide, acetamide, etc.), N-alkyls (eg, , N-arylamine, N-methoxymethylamine, etc.).
  • the hydroxy group prodrug include an ether form (methoxymethyl ether, methoxyethoxymethyl ether, etc.), an ester form (eg, acetate, pivaloate, benzoate, etc.) and the like.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt. , Aliphatic amine salts such as triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt; aralkylamine salts such as ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine; pyridine salt, picoline Heterocyclic aromatic amine salts such as salts, quinoline salts and isoquinoline salts; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributyl Ammonium salt, methyl trioctyl ammonium salt, tetraptyl ammonium Quaternary ammonia salt
  • acidic salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate , Fumarate, tartrate, malate, kenate Organic salts such as ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and P-toluenesulfonate; acidic amino acids such as aspartate and glutamate Can be mentioned.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate
  • acetate, propionate, lactate, maleate Fumarate, tartrate, malate, kenate
  • Organic salts such as ascorbate
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benz
  • Solvate means a solvate of a compound represented by formula (I) or formula ( ⁇ ), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, a monosolvate, a disolvate Japanese hydrate, monohydrate, dihydrate and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention can be used for the purpose of treatment or prevention for diseases involving cannapinoid receptor agonists.
  • Cannapinoid receptor agonists have anti-inflammatory and analgesic effects
  • the journal of Cannabis Thetas Journal of Cannabis The (rapeutics) 2002, 2-1, p. 59-71 states that the cannapinoid receptor agonist has bronchodilator activity and that WO 03Z035109 has an anti-epileptic activity. Has been.
  • the compound of the present invention is an anti-inflammatory agent, antiallergic agent, analgesic agent, pain treatment agent (invasive pain treatment agent, neuropathic pain treatment agent, psychogenic pain treatment agent, acute pain treatment agent, chronicity Pain treatment, etc.), immunodeficiency treatment, immunosuppressant, immunomodulator, autoimmune disease treatment, rheumatoid arthritis treatment, multiple sclerosis treatment, airway inflammatory cell infiltration inhibitor, airway hypersensitivity It can be used as an hyperinhibitory agent, bronchodilator, mucus secretion inhibitor, antidepressant, and the like.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can take a dosage form for oral and parenteral administration. That is, orally administered preparations such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, or injection solutions or suspensions such as intravenous injections, intramuscular injections, subcutaneous injections, inhalants, eye drops, nasal drops, suppositories Or a parenteral preparation such as a preparation for transdermal administration such as an ointment or an ointment.
  • preparations can be produced using appropriate carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • the active ingredient and auxiliary ingredients are compressed or molded together.
  • Auxiliary ingredients include pharmaceutically acceptable excipients such as binders (e.g. Rocco starch etc.), fillers (eg latatose, microcrystalline cellulose etc.), disintegrants (eg sodium starch glycolate etc.) or lubricants (eg magnesium stearate etc.) etc. are used.
  • the tablet may be appropriately coated.
  • suspending agents for example, methylcellulose
  • emulsifiers for example, lecithin
  • preservatives etc.
  • injectable preparations they may be in the form of solutions, suspensions or oily or aqueous emulsions, which may contain suspension stabilizers or dispersants.
  • an inhaler it is used as a solution that can be applied to an inhaler, and when used as an eye drop, it is also used as a solution or suspending agent.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration form, patient symptom, age, body weight, sex, or concomitant drug (if any), and is ultimately left to the judgment of the doctor.
  • oral administration per day per kg body weight: 0.01 to: LOOmg, preferably 0.01 to 10 mg, more preferably 0.1 to: LOmg
  • parenteral administration per kg body weight, 0.001 to 10 Omg per day, preferably 0.001 to 1 mg, more preferably 0.01 to 1 mg is administered. This should be divided into 1 to 4 doses.
  • OAV 60962 ⁇ pu 0 inch is ⁇ s
  • a membrane fraction of CHO cells stably expressing CB1 or CB2 receptor was used as the human cannapinoid receptor.
  • test compound was added to CHO cells expressing human CB1 or CB2 receptor and incubated for 15 minutes, followed by incubation with forskolin (final concentration 4 M, SIGMA) for 20 minutes. After IN HC1 was added to stop the reaction, the amount of cAMP in the supernatant was measured using a Cynch AMP kit (CIS bio international). The concentration of cAMP (IC value) showing a 50% inhibitory effect was determined by setting cAMP production by stimulation with forskolin as 100% against no stimulation with forskolin.
  • mice ddy male mice (5 weeks old) were used, and the inhibitory effect of the compound of the present invention on formalin noxious stimulation was examined.
  • the test compound was dissolved in sesame oil and orally administered to mice 2 hours before formalin administration, and then formalin (2%, 20 L) was subcutaneously administered to the right hind limb.
  • formalin 2%, 20 L
  • measurement was performed for 30 minutes after formalin administration, and was divided into 5 minutes (first) immediately after formalin administration and 20 minutes (second phase) from 10 to 30 minutes.
  • the inhibitory effect of the test compound was measured using the total time of licking and biting actions on the right hind limb as an index, and the ED value was calculated.
  • Test Example 4 Inhibitory effect on Compound 48 / 80-induced itch in ddy mice An experiment was carried out by partially modifying the method of Inagaki et al. (Eur J Pharmacol 1999; 367: 361-371). Specifically, compound 48/80 (3 ⁇ g / 50 ⁇ 1 / site) was injected intradermally into a pre-shaved back of a female ddy mouse to induce a reaction, and the hind limbs to the injection site observed immediately thereafter I counted the number of whirlings in I for 30 minutes. After the test compound was dissolved in sesame oil and orally administered to mice, itching was induced by inoculation with compound 48/80 at the time when the maximum blood concentration set in advance was obtained. The evaluation of itch control is performed by comparing the number of pulls in the compound administration group with the number of pulls in the vehicle administration group, and the ED value is calculated. It was.
  • active ingredient means a compound of the present invention, a tautomer thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:
  • Tablets are manufactured using the following ingredients:
  • the ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
  • An aerosol solution is prepared containing the following ingredients:
  • Propellant 22 (Chlorodifluoromethane) 74. 00
  • a tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • the active ingredient, starch, and cellulose are sifted through a No. 45 mesh US sieve and mixed thoroughly.
  • the aqueous solution containing polybulurpyrrolidone is mixed with the resulting powder, and the mixture is then passed through a No. 14 mesh U.S. sieve.
  • the granules so obtained are dried at 50 ° C and passed through a No. 18 mesh U.S. sieve.
  • Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a No. 60 mesh U.S. sieve in advance are added to the granules, mixed, and compressed by a tableting machine to obtain tablets each weighing 150 mg.
  • Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows:
  • a suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • a suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows:
  • Intravenous preparations are manufactured as follows:
  • Saturated fatty acid glyceride 1000ml Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
  • 2-naphthylimino 5,5 disubstituted 1,3 thiazine derivatives having cannapinoid receptor agonist activity show an analgesic effect, a pain treatment effect, an antidepressant effect, or a bronchodilator effect.

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Description

明 細 書
2_ナフチルイミノ— 5， 5—ジ置換— 1， 3_チアジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、カンナピノイド受容体ァゴ-スト作用を有する 2—ナフチルイミノー 5, 5— ジ置換— 1, 3—チアジン誘導体及びその医薬用途に関する。
背景技術
[0002] カンナピノイドは、 1960年にマリファナの活性物質の本体として発見され、その作用 は、中枢神経系作用（幻覚、多幸感、時間空間感覚の混乱等)、及び末梢細胞系作 用 (免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用等)であることが見出された。
その後、内在性カンナピノイド受容体ァゴニストとして、ァラキドン酸含有リン脂質か ら産生されるアナンダミドや 2—ァラキドノィルグリセロールが発見された。これら内在 性ァゴニストは、中枢神経系作用及び末梢細胞系作用を発現することが知られて 、 る力 さらに、非特許文献 1には、アナンダミドの心血管への作用も報告されている。 カンナピノイド受容体としては、 1990年にカンナピノイド 1型受容体が発見され、脳 などの中枢神経系に分布することがわかり、そのァゴ-ストは神経伝達物質の放出を 抑制し、幻覚などの中枢作用を示すことがわ力つた。また、 1993年にはカンナビノィ ド 2型受容体が発見され、脾臓などの免疫系組織に分布することがわかり、そのァゴ 二ストは免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、免疫抑制作用、抗炎症作用、 鎮痛作用を示すことがわ力つた (非特許文献 2)。また、非特許文献 3にはカンナピノ イド受容体ァゴ-ストの Δ 9-テトラヒドロカンナビノール等が、気管支拡張作用を有 することが開示されている。さら〖こ、特許文献 1には、カンナピノイド受容体ァゴニスト が抗搔痒作用を有することが開示されている。特許文献 2には、カンナピノイド受容 体ァゴニストが抗喘息作用を有することが開示されている。
カンナピノイド受容体ァゴニストとして、イソインドリノン誘導体 (特許文献 3)、ピラゾ ール誘導体 (特許文献 4)、キノロン誘導体 (特許文献 5及び特許文献 6)、ピリドン誘 導体 (特許文献 7)等、さらに本発明化合物と類似の構造を有するチアジン誘導体（ 特許文献 8、特許文献 9及び特許文献 10)などが知られて ヽる。 特許文献 1：国際公開第 03Z035109号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2005Z016351号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 97Z29079号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 98Z41519号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 99Z02499号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 00Z40562号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 02Z053543号パンフレット
特許文献 8 :国際公開第 01Z19807号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 02Z072562号パンフレット
特許文献 10 :国際公開 2005Z026138号パンフレット
非特許文献 1 :ハイパーテンション（Hypertension) 1997年、第 29卷、 p. 1204— 12 10
非特許文献 2 :ネイチヤー（Nature) 1993年、第 365卷、 p. 61— 65
非特許文献 3 :ジャーナルォブカンナビスセラべウテイツタス (Journal of Cannabi s Therapeutics) 2002年、 2卷 1号、 p. 59— 71
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] カンナピノイド受容体ァゴニスト作用を有する化合物及び該化合物を有効成分とし て含有する医薬組成物を創製し、鎮痛剤、疼痛治療剤、抗搔痒剤、又は気管支拡張 剤を提供する。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは以下に示す 2 ナフチルイミノー 5, 5 ジ置換 1, 3 チアジン誘 導体が強いカンナピノイド受容体ァゴニスト作用を有すること、およびそれらを有効成 分として含有する鎮痛剤、疼痛治療剤、抗搔痒剤、又は気管支拡張剤として有効で あることを見出した。
[0005] すなわち、本発明は、 1)一般式 (I)：
[化 1] (I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されてい てもよいアミ入置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ 、置換されていてもよいァラルキルォキシ、シクロアルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ 、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、ァノレコキ シアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキ シィミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、アルコキシカルボ -ルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、シァ入シァノア ルコキシ、又は式:-じ（=0) -!^ (1^は水素、アルキル、置換されていてもよいァリー ル、又は置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族複素環式基)で示される基；
R2及び R3は異なって、 C1 C6アルキル、 C2— C4アルケ-ル、又は C2— C4アル キニル；又は
R2及び R3は一緒になつて、隣接する炭素原子を含み C1 C4アルキルで置換され た 5 8員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含み C1— C4アルキルで置換さ れた 5 8員の含酸素へテロ環を形成してもよ ヽ；
R4は CI— C4アルキル、 C2— C4アルケ-ル、 C2— C4アルキ-ル、又は CI— C4ァ ルコキシ C 1— C4アルキル；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
Wがー CH CH CH -CH CH CH CH OCH O OCH CH O
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 又は CH = CH— CH = CH—；
nは 0 7の整数)で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
2)R2及び R3が異なって CI—C4アルキルである 1)記載の化合物、その光学活性体 、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
3) R2及び R3が一緒になつて、隣接する炭素原子を含み C1 C4アルキルで置換さ れた 5〜7員のシクロアルカンを形成する 1)記載の化合物、その光学活性体、その製 薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
4) R4がメチル、ェチル、又はァリルである 1)〜3)のいずれかに記載の化合物、その 光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
5)一般式 (Π) :
[化 2]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアミ入 ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シァ入又はアルコキシ力 ノレボニノレアノレコキシ；
R2及び R3は異なって、 C1 C6アルキル、 C2— C4アルケ-ル、又は C2— C4アル キニル；又は
R2及び R3は一緒になつて、隣接する炭素原子を含み C1 C4アルキルで置換され た 5〜8員のシクロアルカンを形成してもよ!/ヽ；
R4は C 1 C4アルキル又は C2— C4アルケ-ル；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
nは 0〜4の整数)で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物、
6) R2及び R3が異なって CI—C4アルキルである 5)記載の化合物、その光学活性体 、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
7) R2及び R3が一緒になつて、隣接する炭素原子を含み C1 C4アルキルで置換さ れた 5〜7員のシクロアルカンを形成する 5)記載の化合物、その光学活性体、その製 薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、 8) R4がメチル、ェチル、又はァリルである 5)〜7)のいずれかに記載の化合物、その 光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
9) 一般式 (III) :
[化 3]
Figure imgf000007_0001
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアミ入 ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シァ入又はアルコキシ力 ノレボニノレアノレコキシ；
R2及び R3は異なって、 C1 C6アルキル、 C2— C4アルケ-ル、又は C2— C4アル キニル；又は
R2及び R3は一緒になつて、隣接する炭素原子を含み C1 C4アルキルで置換され た 5〜8員のシクロアルカンを形成してもよ!/ヽ；
R4は C 1 C4アルキル又は C2— C4アルケ-ル；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
nは 0〜3の整数)で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容
される塩、又はそれらの溶媒和物、
10) R2及び R3が異なって CI—C4アルキルである 9)記載の化合物、その光学活性 体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
11) R2及び R3が一緒になつて、隣接する炭素原子を含み C1 C4アルキルで置換 された 5〜7員のシクロアルカンを形成する 9)記載の化合物、その光学活性体、その 製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
12) R4力メチル、ェチル、又はァリルである 9)〜11)のいずれかに記載の化合物、そ の光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
13)式:
[化 4]
Figure imgf000008_0001
(式中、 Meはメチルである）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれ らの溶媒和物、
14) 1)〜13)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される 塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、
15)疼痛治療剤である 14)記載の医薬組成物、
16)鎮痛剤である 14)記載の医薬組成物、
17)抗搔痒剤である 14)記載の医薬組成物、
18)気管支拡張剤である 14)記載の医薬組成物、
19) 1)〜 13)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 溶媒和物を投与することを特徴とする疼痛の治療方法、
20)疼痛治療剤を製造するための、 1)〜13)のいずれかに記載の化合物、その製 薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用、に関する。
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、 単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の 意味で用いられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。 「アルキル」とは、炭素数 1〜10の直鎖状又は分枝状のアルキルを包含し、例えば 、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル 、 tーブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、 neo—ペンチノレ、 n—へキシノレ、 n—ヘプ チル、 n—ォクチル、 n—ノエル、 n—デシルなどが挙げられる。特に、炭素数 1〜6の 直鎖又は分枝状のアルキルが好ましぐ具体的には、メチル、ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tーブチル、 n—ペンチル、イソ ペンチル、 neo—ペンチル、 n—へキシルが好ましい。特に炭素数を指定した場合は 、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
「アルコキシアルキル」とは、下記「アルコキシ」で 1個以上置換された上記「アルキ ル」を包含し、例えば、メトキシメチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 3—メ トキシプロピル等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素 数を有する「アルコキシ」およびその数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味す る。
「アルキルチオアルキル」とは、下記「アルキルチオ」で 1個以上置換された上記「ァ ルキル」を包含し、例えば、メチルチオメチル、 2—メチルチオェチル、 2—ェチルチ ォェチル、 3—メチルチオプロピル等が挙げられる。
「置換されて 、てもよ 、ァミノアルキル」とは、下記「置換されて 、てもよ 、ァミノ」で 1 個以上置換された上記「アルキル」を包含し、例えば、メチルアミノメチル、 2—ジメチ ルアミノエチル、 2—ジェチルアミノエチル、 3—ジメチルァミノプロピル等が挙げられ る。
「アルコキシィミノアルキル」とは、下記「アルコキシ」で置換されたィミノ基で 1個以上 置換された上記「アルキル」を包含し、例えば、メトキシィミノメチル、 2—メトキシィミノ ェチル、 2—エトキシイミノエチル、 2—メトキシィミノプロピル等が挙げられる。
「ァルケニル」とは、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素 数 2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを包含し、例えば、ビニル、 1-プロべ- ル、ァリル、イソプロぺニル、 1-ブテニル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 2-ペンテニル、 1, 3-ブタジェ -ル、 3-メチル -2-ブテュル等が挙げられる。特に、炭素数 2〜4の直鎖又 は分枝状のァルケ-ルが好ましぐ具体的には、ァリル、イソプロべ-ル、 3_ブテュル が好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ァルケ -ル」を意味する。
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の三重結合を有する炭素 数 2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを包含し、例えば、ェチニル、プロパル ギル等が挙げられる。特に、炭素数 2〜4の直鎖又は分枝状のアルキ-ルが好ましく 、具体的には、プロパルギルが好ましい。
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」に 1以上のハロゲンが置換した基を意味し、 例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、クロロェ チル（例えば、 2—クロ口ェチル等）、ジクロロェチル（例えば、 1, 2—ジクロロェチル、 2, 2—ジクロロェチノレ等）、クロ口プロピノレ（f列免ば、 2—クロ口プロピノレ、 3—クロ口プロ ピル等）等が挙げられる。 C1〜C3ハロアルキルが好ましい。
「シクロアルカン」とは、炭素数 3〜10のシクロアルカンを包含し、例えば、シクロプロ パン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン 等が挙げられる。好ましくは、炭素数 5〜8のシクロアルカンであり、例えば、シクロべ ンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。特に炭素数を 指定した場合は、その数の範囲の員を有する「シクロアルカン」を意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜 10のシクロアルキルを包含し、例えば、シクロプ ロピノレ、シクロブチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロオタ チル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6のシクロアルキルであり、例えば、シク 口プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルが挙げられる。特に炭素 数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する
「ァリール」とは、炭素数 6〜14のァリールを包含し、例えば、フエ-ル、ナフチル、 アントリル、フエナントリル等が挙げられる。特に、フエ-ル、ナフチルが好ましい。
「ァラルキル」とは、上記「アルキル」に上記「ァリール」が置換した基を包含し、例え ば、ベンジル、フエ-ルェチル（例えば、 1 フエ-ルェチル、 2—フエ-ルェチル）、 フエ-ルプロピル（例えば、 1—フエ-ルプロピル、 2 フエ-ルプロピル、 3 フエ- ルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、 1 ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル等 )等が挙げられる。特に、ベンジル、ナフチルメチルが好ましい。
「ヘテロァリール」とは、窒素原子、酸素原子、および Z又は硫黄原子を 1〜4個含 む炭素数 1〜9のへテロアリールを包含し、例えば、フリル（例えば、 2-フリル、 3-フリ ル）、チェ-ル（例えば、 2-チェ-ル、 3-チェ-ル）、ピロリル（例えば、 1-ピロリル、 2- ピロリル、 3-ピロリル）、イミダゾリル（例えば、 1-イミダゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダ ゾリル）、ピラゾリル（例えば、 1-ピラゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル）、トリァゾリル（ 例えば、 1, 2, 4-トリァゾール -1-ィル、 1, 2, 4-トリァゾリール- 3-ィル、 1, 2, 4-トリァゾ ール -4-ィル）、テトラゾリル（例えば、 1-テトラゾリル、 2-テトラゾリル、 5-テトラゾリル）、 ォキサゾリル（例えば、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル）、イソキサゾ リル（例えば、 3-イソキサゾリル、 4-イソキサゾリル、 5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例 えば、 2-チアゾリル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（ 例えば、 3-イソチアゾリル、 4-イソチアゾリル、 5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、 2- ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル）、ピリダジ-ル（例えば、 3-ピリダジ -ル、 4-ピリダジ -ル）、ピリミジ-ル（例えば、 2-ピリミジ -ル、 4-ピリミジ -ル、 5-ピリミジ-ル）、フラザ -ル（例えば、 3-フラザ-ル）、ビラジ-ル（例えば、 2-ピラジュル）、ォキサジァゾリル (例えば、 1, 3, 4-ォキサジァゾール -2-ィル）、ベンゾフリル（例えば、 2-ベンゾ [b]フリ ル、 3-ベンゾ [b]フリル、 4-ベンゾ [b]フリル、 5-ベンゾ [b]フリル、 6-ベンゾ [b]フリル、 7- ベンゾ [b]フリル）、ベンゾチェ-ル（例えば、 2-ベンゾ [b]チェ-ル、 3-ベンゾ [b]チェ -ル、 4-ベンゾ [b]チェ-ル、 5-ベンゾ [b]チェ-ル、 6-ベンゾ [b]チェ-ル、 7-ベンゾ[ b]チェ-ル）、ベンズイミダゾリル（例えば、 1-ベンゾイミダゾリル、 2-ベンゾイミダゾリル 、 4-ベンゾイミダゾリル、 5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル、 キノキサリル (例えば、 2-キノキサリニル、 5-キノキサリニル、 6-キノキサリニル）、シンノ リニル（例えば、 3-シンノリ-ル、 4-シンノリ-ル、 5-シンノリ-ル、 6-シンノリ-ル、 7- シンノリ-ル、 8-シンノリ-ル）、キナゾリル（例えば、 2-キナゾリ-ル、 4-キナゾリ-ル、 5-キナゾリ-ル、 6-キナゾリ-ル、 7-キナゾリ-ル、 8-キナゾリ-ル）、キノリル（例えば 、 2-キノリル、 3-キノリル、 4-キノリル、 5-キノリル、 6-キノリル、 7-キノリル、 8-キノリル） 、フタラジュル（例えば、 1-フタラジュル、 5-フタラジュル、 6-フタラジュル）、イソキノリ ル（例えば、 1-イソキノリル、 3-イソキノリル、 4-イソキノリル、 5-イソキノリル、 6-イソキノ リル、 7-イソキノリル、 8-イソキノリル）、プリル、プテリジ-ル（例えば、 2-プテリジ -ル、 4-プテリジニル、 6-プテリジニル、 7-プテリジニル）、カルバゾリル、フエナントリジニル 、アタリジ-ル（例えば、 1 -アタリジ -ル、 2 -アタリジ-ル、 3 -アタリジ-ル、 4 -アタリジ- ル、 9 -アタリジ-ル）、インドリル（例えば、 1-インドリル、 2-インドリル、 3-インドリル、 4- インドリル、 5-インドリル、 6-インドリル、 7-インドリル）、イソインドリル、ファナジ-ル（例 えば、 1-フエナジ-ル、 2-フエナジ-ル）またはフエノチアジ-ル（例えば、 1-フエノチ アジ-ル、 2-フエノチアジ-ル、 3-フエノチアジ-ル、 4-フエノチアジ-ル）等が挙げら れる。
「含酸素へテロ環」とは、酸素が 1または 2個介在してもよい 3〜8員環のへテロ環を 包含し、ォキシラン、ォキセタン、ォキソラン、ジォキソラン、ォキサン、ジォキサン、ォ キセパン、ォキソカン等が挙げられる。特に、ォキソラン、ォキサン、ォキセパンが好ま しい。 「非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子、および Z又は硫黄原子を 1〜
4個含む炭素数 1〜9の非芳香環式基を包含し、例えば、 1-ピロリニル、 2-ピロリニル 、 3-ピロリニル、ピロリジノ、 2-ピロリジニル、 3-ピロリジニル、ピペリジノ、 2-ピペリジル 、 3-ピペリジル、 4-ピペリジル、ピペラジノ、 2-ピペラジニル、 2-モルホリニル、 3-モル ホリニル、モルホリ入テトラヒドロビラ-ル等が挙げられる。特に、モルホリ入ピロリジ 入ピペリジ入ピペラジノが好ましい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルコキシ」と しては、例えば、メトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ、ィ ソブトキシ、 sec ブトキシ、 t ブトキシ、 n ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ、 n 一へプチルォキシ、 n—ォクチルォキシなどが挙げられる。特に、炭素数 1〜4のアル コキシが好ましぐメトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、イソプロポキシ、 n ブトキシ、ィ ソブトキシ、 sec ブトキシ、 t—ブトキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は 、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
「ハロアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に 1以上のハロゲンが置換した基を意味し 、例えば、ジクロロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロェトキ シ（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ等）等が挙げられる。特に、ジフルォロメトキシ、トリ フルォロメトキシが好まし 、。
「ァリールォキシ」とは、酸素原子に上記「ァリール」が 1個置換した基を包含し、例 えば、フエノキシ、ナフトキシ (例えば、 1 ナフトキシ、 2—ナフトキシ等）、アントリノレオ キシ (例えば、 1—アントリルォキシ、 2—アントリルォキシ等）、フエナントリルォキシ（ 例えば、 1—フエナントリルォキシ、 2—フエナントリルォキシ等)等が挙げられる。特に 、フエノキシ、ナフトキシが好ましい。
「ァラルキルォキシ」とは、酸素原子に上記「ァラルキル」が 1個置換した基を包含し 、例えば、ベンジルォキシ、フエネチルォキシ等があげられる。特に、ベンジルォキシ が好ましい。
「アルコキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」で置換された上記「アルコキシ」を 包含し、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、 n—プロポキシメトキシ、イソプロボ キシメトキシ、 1ーメトキシエトキシ、 2—メトキシェトキシなどが挙げられる。 特に、 1ーメトキシエトキシ、 2—メトキシェトキシが好ましい。
「アルキルチオアルコキシ」とは、下記「アルキルチオ」で置換された上記「アルコキ シ」を包含し、例えば、メチルチオメトキシ、ェチルチオメトキシ、 n—プロピルチオメト キシ、イソプロピルチオメトキシ、 1ーメチルチオエトキシ、 2—メチルチオエトキシなど が挙げられる。特に、 1ーメチルチオエトキシ、 2—メチルチオエトキシが好ましい。
「カルボキシアルコキシ」とは、「カルボキシ」で 1個以上置換された上記「アルコキシ 」を包含し、例えば、カルボキシメトキシ、 2—カルボキシエトキシ等が挙げられる。
「アルコキシカルボ-ルアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に下記「アルコキシカル ボ -ル」が置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボ-ルメトキシ、エトキシカルボ ニルメトキシ、 n-プロポキシカノレボニノレメトキシ、トプロポキシカノレボニノレメトキシ、 n-ブ トキシカルボニルメトキシ、 i-ブトキシカルボニルメトキシ、 sec-ブトキシカルボ二ルメト キシ、 tert-ブトキシカルボ-ルメトキシ、 2—（tert-ブトキシカルボ-ル）エトキシ、 2— ( n-ペンチルォキシカルボ-ル）エトキシ、 2—（n-へキシルォキシカルボ-ル）エトキシ 、 n-ヘプチルォキシカルボ-ルメトキシ、 n-ォクチルォキシカルボ-ルメトキシ等が挙 げられる。特に、 tert-ブトキシカルボ-ルメトキシ、 2—（tert-ブトキシカルボ-ル）エト キシが好ましい。
「シァノアルコキシ」とは、「シァノ」で 1個以上置換された上記「アルコキシ」を包含し 、例えば、シァノメトキシ、 2—シァノエトキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルチ ォ」としては、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n プロピルチオ、イソプロピルチオ 、 n—ブチルチオ、イソブチルチオ、 sec ブチルチオ、 tーブチルチオ、 n ペンチ ルチオ、 n—へキシルチオ等が挙げられる。特に、炭素数 1〜4の直鎖又は分枝状の アルキルチオが好ましぐメチルチオ、ェチルチオ、 n プロピルチオ、イソプロピルチ ォ、 n—ブチノレチォ、イソブチノレチォ、 sec ブチノレチォ、 tーブチノレチォが好ましい
「置換されていてもよいァミノ」としては、非置換アミ入 C1 C4アルキルァミノ、 (C 1 C4アルキル）カルボ-ルアミ入ァリールカルボニルァミノ、 N— (C1— C4アルキ ル）カルボ-ル CI— C4アルキルアミ入ァラルキルァミノ、 CI— C4アルキルスルホ ニルァミノ、 C2— C4アルケ-ルォキシカルボ-ルアミ入（CI— C4アルコキシ）カル ボニノレアミノ、 C2— C4ァノレケニノレアミノ、ァリーノレカノレボニノレアミノ、ヘテロァリーノレ カルボ-ルァミノが挙げられる。特に、非置換アミ入 C1 C4アルキルァミノ、（C1— C4アルキル）カルボ-ルァミノ、（C1— C4アルコキシ）カルボ-ルァミノが好まし!/、。
CI— C4アルキルァミノとは、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、 n—プロピルアミノ 、 i プロピルアミ入ジメチルアミ入ジェチルアミ入ェチルメチルァミノ、プロピルメ チルァミノが挙げられる。 （C1— C4アルキル)カルボ-ルァミノとは、例えば、ァセチ ルァミノ、ホルミルァミノ、プロピオ-ルァミノが挙げられる。ァリールカルボ-ルとは、 例えば、ベンゾィルァミノが挙げられる。 N— (CI— C4アルキル）カルボ-ルアルキ ルァミノとは、例えば、 N ァセチルメチルァミノが挙げられる。ァラルキルァミノとは、 例えば、ベンジルアミ入 1 フエ-ルェチルアミ入 2—フエ-ルェチルアミ入 1ーフ ェニルプロピルアミ入 2 フエニルプロピルアミ入 3 フエニルプロピルアミ入 1ーナ フチルメチルアミ入 2 ナフチルメチルアミ入ジベンジルァミノが挙げられる。 C1— C4アルキルスルホ -ルァミノとは、例えば、メタンスルホ-ルアミ入エタンスルホ-ル ァミノが挙げられる。 C2— C4アルケ-ルォキシカルボ-ルァミノとは、例えば、ビ- ルォキシカルボ-ルアミ入ァリルォキシカルボ-ルァミノが挙げられる。 （C1— C4ァ ルコキシ）カルボ-ルァミノとは、例えば、メトキシカルボ-ルアミ入エトキシカルボ- ルァミノ、 tert-ブトキシカルボ-ルァミノが挙げられる。 C2— C4アルケ-ルァミノとは 、例えば、ビュルァミノ、ァリルァミノが挙げられる。ァリールカルボ-ルァミノとは、例 えば、ベンゾィルァミノが挙げられる。ヘテロァリールカルボ-ルァミノとは、例えば、 ピリジンカルボ-ルァミノが挙げられる。
「ァシル」とは、水素以外の基が置換したカルボ-ル基を意味し、例えば、アルキル カルボ-ル（例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ バレリル、ビバロイル、へキサノィル、オタタノィル、ラウロイル等）、ァルケ-ルカルボ -ル（例えば、アタリロイル、メタアタリロイル）、シクロアルキルカルボ-ル（例えば、シ クロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロ へキサンカルボ-ル等）、ァリールカルボ-ル（ベンゾィル、ナフトイル等）、ヘテロァリ ールカルボ-ル（ピリジルカルボ-ル等）が挙げられる。これらの基はさらにアルキル 、ハロゲン等の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルキルが置換したァリー ルカルボ-ルとしてはトルオイル基、ハロゲンが置換したアルキルカルボ-ル基として はトリフルォロアセチル基等が挙げられる。
「アルコキシカルボ-ル」とは、カルボ-ルに上記「アルコキシ」が置換した基を意味 し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 n_プロポキシカノレボニノレ、 i-プ 口ポキシカノレボニノレ、 n-ブトキシカルボニル、 i-ブトキシカルボニル、 sec-ブトキシカル ボニル、 tert-ブトキシカルボニル、 n-ペンチルォキシカルボニル、 n-へキシノレォキシ カルボ-ル、 n-ヘプチルォキシカルボ-ル、 n-ォクチルォキシカルボ-ル等が挙げ られる。特に、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル等が好ましい。
「置換されていてもよい力ルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル 、ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル等）、ァシル（例えば、ホルミル、ァセチル、プロ ピオニル、ベンゾィル等）等が挙げられる。力ルバモイル基の窒素原子力、これらの 置換基でモノ置換またはジ置換されて 、てもよ 、。「置換されて 、てもよ 、力ルバモイ ル」としては、力ルバモイル、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチルカルバモイル等が 好ましい。
「アルキルスルフィエル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アル キルスルフィエル」としては、例えば、メタンスルフィエル、エタンスルフィエル等が挙 げられる。
「アルキルスルホ -ル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アル キルスルホ -ル」としては、例えば、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ル等が挙げられ る。
「アルキルスルホ -ルォキシ」のアルキルスルホ-ル部分は、上記「アルキルスルホ -ル」と同意義であり、「アルキルスルホ -ルォキシ」としては、例えば、メタンスルホ- ルォキシ、エタンスルホ-ルォキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリール」、「置換さ れて 、てもよ 、非芳香族複素環式基」、「置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ」又は 「置換されて ヽてもよ ヽァラルキルォキシ」が置換基を有する場合、それぞれ同一ま たは異なる 1〜4個の置換基で任意の位置が置換されて 、てもよ 、。 置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素 原子、臭素原子、ヨウ素原子）、ハロアルキル (例えば、 CF、 CH CF、 CH CC1等）、
3 2 3 2 3 ハロアルコキシ、アルキル（例えば、メチル、ェチル、イソプロピル、 tert-ブチル等）、 ァルケ-ル（例えば、ビュル）、ホルミル、ァシル（例えば、ァセチル、プロピオ-ル、 ブチリル、ピバロィル、ベンゾィル、ピリジンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、 シクロへキサンカルボ-ル等）、アルキ-ル（例えば、ェチュル）、シクロアルキル（例 えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）、アルコキシ (例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボ-ル（例えば 、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert-ブトキシカルボ-ル等）、ニトロ、 -ト ロソ、ォキソ、置換されていてもよいアミノ (例えば、アミ入アルキルアミノ（例えば、メ チルァミノ、ェチルアミ入ジメチルァミノ等）、ホルミルアミ入ァシルァミノ（例えば、ァ セチルアミ入ベンゾィルァミノ等）、アジド、ァリール (例えば、フエ-ル等）、ァリール ォキシ（例えば、フエノキシ）、シァ入イソシァ入イソシアナト、チオシアナト、イソチォ シアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ、ェチルチオ等）、アルキル スルホ-ル（例えば、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ル）、ァリールスルホ-ル（例 えば、ベンゼンスルホ-ル等）、置換されていてもよい力ルバモイル、スルファモイル、 ホルミルォキシ、ノヽロホルミル、ォキザ口、メルカプト、チォホルミル、チォカルボキシ、 ジチォカルボキシ、チォカルバモイル、スルフィ入スルフォ、スルホアミ入ヒドラジノ、 ウレイド、アミジノ、グァ-ジノ、ホルミルォキシ、チォキソ、アルコキシアルコキシ、ァ ルキルチオアルコキシ等が挙げられる。
「光学活性体」とは、本発明化合物が不斉炭素を有する場合、特定の光学異性体 を包含する。
「ラセミ体」とは、対掌体を等量ずつ有する化合物のことを意味する。
R2及び R3は一緒になつて、隣接する炭素原子を含み C1 C4アルキルで置換され た 5〜8員のシクロアルカンのシクロアルカンとしては、下記の基が挙げられる。該シク ロアルカンの置換可能な位置に 1〜4個の C 1 C4アルキルが置換したシクロアルカ ンが好ましい。 C1— C4アルキルとしては、メチル及びェチルが好ましい。
[化 5]
Figure imgf000018_0001
特に、以下に示す 5〜7員のシクロアルカンが好ましい。該シクロアルカンの置換可能 な位置に 1〜2個の CI— C4アルキルが置換したシクロアルカンが好まし!/、。 C 1— C 4アルキルとしては、特にメチルが好ましい。
[化 6]
Figure imgf000018_0002
一般式 (I)〜（III)で示される化合物の（R1) 、 R2〜R4、 X、 W、および nの好まし!/ヽ 置換基の群を (la)〜 (In)で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ま 、。
(R1) は、（la)水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、ハロアルコキシ、置換されていてもよいアミノ又はアルコキシカルボ-ルアル コキシが好ましぐさらに、（lb)水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、置換 されていてもよいアミノ又はアルコキシカルボ-ルアルコキシが好ましぐもっとも、（Ic
)水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ又はアルコキシカルボ-ルァ ルコキシが好ましい。
R2および R3は異なって、（Id)—方が C2— C4アルキル又は C2— C3アルケ-ルで 、他方が C1— C4アルキル又は C2— C3アルケ-ルが好ましぐさらに、（Ie)—方が C2— C4アルキルで、他方が CI—C4アルキルが好ましい。
R4は、（1£)じ1ーじ4ァルキル又はじ2—じ4ァルケ-ルが好ましぐさらに、 (ig) Cl C4アルキルが好まし!/、。
Xは、（Ih)酸素原子又は硫黄原子。
Wは、（Ii)— CH CH CH CH 一、 OCH O 、又は— CH = CH— CH = CH
2 2 2 2 2
—が好ましぐさらに、（Ij)— CH = CH— CH = CH が好ましい。
又は R2及び R3は一緒になつて、隣接する炭素原子を含み (Ik) C1 C4アルキル で置換された 5〜8員のシクロアルカンが好ましぐさらに、（I1) C1— C4アルキルで置 換された 5〜7員のシクロアルカンが好まし!/、。 nは、（Im) 0〜2の整数、さらに（In) 0〜1の整数が好ましい。
発明の効果
[0009] 本発明化合物は、優れたカンナピノイド受容体ァゴ-スト作用を有し、安全性も高い ことから、医薬品、とりわけ疼痛治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0010] 本発明に係る化合物は、以下に示す工程によって製造することができる。なお、式（ I)〜 (V)の構造式は、ラセミ体または光学活性体を示して 、る。
[化 7]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されてい てもよいアミ入置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ 、置換されていてもよいァラルキルォキシ、シクロアルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ 、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、ァノレコキ シアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキ シィミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、アルコキシカルボ -ルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、シァ入シァノア ルコキシ、又は式:-じ（=0) -!^ (1^は水素、アルキル、置換されていてもよいァリー ル、又は置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族複素環式基)で示される基；
R2及び R3は異なって、 C1 C6アルキル、 C2— C4アルケ-ル、又は C2— C4アル キニル；又は
R2及び R3は一緒になつて、隣接する炭素原子を含み C1 C4アルキルで置換され ていてもよい 5 8員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含み C1— C4アルキ ルで置換されて 、てもよ 、5 8員の含酸素へテロ環を形成してもよ ヽ；
R4は CI— C4アルキル、 C2— C4アルケ-ル、 C2— C4アルキ-ル、又は CI— C4ァ ルコキシ C 1— C4アルキル；
R5は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されていてもよ いアミ入置換されていてもよい保護基で保護されたアミ入置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァラルキルォキシ 、シクロアルキル、ハロゲン原子、保護基で保護されたヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキ ル、ハロアルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、保護基で保護されたカル ボキシ、ァノレコキシカノレボニノレ、ァノレキノレスノレフィニノレ、ァノレキノレスノレホニノレ、ァノレコ キシアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコ キシィミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、アルコキシカル ボ-ルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されてい てもよいへテロァリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、又は式: -c ( = 0) -RH (RHは水素、アルキル、置換されていてもよいァリール、又は置換されてい てもよ!ヽ非芳香族複素環式基)で示される基；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
Wがー CH CH CH -CH CH CH CH OCH O OCH CH O
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 又は CH = CH— CH = CH—；
nは 0 7の整数） 第 1工程
式 (IV)で示される化合物のアミノ基をイソチォシアン酸エステル (イソチオシァネー ト）に変換し、式 (V)で示される化合物を製造する工程である。
ァミノ基からイソチォシアン酸エステル (イソチオシァネート)への変換法としては、（
1)アンモニア（NH、 NH OH)ゃトリエチルァミン（Et N)などの塩基の存在下に-
3 4 3
硫化炭素（CS )を作用させて得られるジチォ力ルバミド酸塩を、クロ口炭酸ェチル (C
2
ICO Et)、トリエチルァミン (Et N)で処理する方法、（2)前記ジチォ力ルバミド酸塩
2 3
を、硝酸鉛等の金属塩で処理する方法、（3)チォホスゲン (CSC1 )を作用させる方
2
法、（4)チォカルボ-ルジイミダゾールを作用させる方法等が挙げられる。
(1)の場合、塩基（1. 0〜1. 5当量)及び二硫ィ匕炭素（1. 0〜1. 5当量)をィ匕合物（ IV)に加え、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチ ルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中で 0. 5時間〜 10時間攪拌する。その後、クロ口炭酸ェチル（1. 0〜1. 5当量)及びトリェチルァミン (1. 0〜1. 5当量)をカ卩え、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等） 中で 0. 5時間〜 10時間攪拌する。反応温度としては 0°C〜100°Cが好ましぐ特に 0 °C〜室温が好ましい。
(3)の場合、チォホスゲン（1. 0〜1. 5当量)をィ匕合物 (IV)に加え、非プロトン性溶 媒（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ト ルェン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中で 0. 5時間〜 10時間攪拌する。反応温度 としては 0°C〜100°Cが好ましぐ特に 0°C〜室温が好ましい。
(4)の場合、チォカルボ-ルジイミダゾール（ 1. 0〜 1. 5当量）を化合物（IV)に加 え、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム アミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中で 0. 5時間〜 10時間 攪拌する。反応温度としては 0°C〜100°Cが好ましぐ特に o°c〜室温が好ましい。 式 (IV)で示される化合物として、 1ーァミノナフタレン、 1 アミノー 2—フルォロナフ タレン、 1 アミノー 3 フノレ才ロナフタレン、 1 アミノー 4ーフノレ才ロナフタレン、 1 ァミノ一 5 フルォロナフタレン、 1—ァミノ一 6 フルォロナフタレン、 1—ァミノ一 7— フノレ才ロナフタレン、 1 アミノー 8 フノレ才ロナフタレン、 1 アミノー 2 クロロナフタ レン、 1 アミノー 3 クロロナフタレン、 1 アミノー 4 クロロナフタレン、 1 アミノー 5 クロロナフタレン、 1 アミノー 6 クロロナフタレン、 1 アミノー 7 クロ口ナフタレ ン、 1 アミノー 8 クロロナフタレン、 1 アミノー 2 ブロモナフタレン、 1 アミノー 3 ーブロモナフタレン、 1 アミノー 4ーブロモナフタレン、 1 アミノー 5 ブロモナフタ レン、 1—アミノー 6 ブロモナフタレン、 1—アミノー 7 ブロモナフタレン、 1—ァミノ 8 ブロモナフタレン、 1 アミノー 2—メチルナフタレン、 1 アミノー 3—メチルナ フタレン、 1—アミノー 4—メチルナフタレン、 1—アミノー 5—メチルナフタレン、 1—ァ ミノー 6—メチルナフタレン、 1 アミノー 7—メチルナフタレン、 1 アミノー 8 メチル ナフタレン、 1 アミノー 2—メトキシナフタレン、 1 アミノー 3—メトキシナフタレン、 1 アミノー 4ーメトキシナフタレン、 1 アミノー 5—メトキシナフタレン、 1 アミノー 6— メトキシナフタレン、 1 アミノー 7—メトキシナフタレン、 1 アミノー 8—メトキシナフタ レン、 1—アミノー 2— N, N ジメチルァミノナフタレン、 1—アミノー 3— N, N ジメ チルァミノナフタレン、 1—ァミノ一 4— N, N ジメチルァミノナフタレン、 1—ァミノ一 5-N, N ジメチルァミノナフタレン、 1—ァミノ一 6— N, N ジメチルァミノナフタレ ン、 1—アミノー 7— N, N ジメチルァミノナフタレン、 1—アミノー 8— N, N ジメチ ルァミノナフタレン、 1—ァミノ一 2 ベンジルォキシナフタレン、 1—ァミノ一 3 ベン ジルォキシナフタレン、 1 アミノー 4一べンジルォキシナフタレン、 1 アミノー 5 べ ンジルォキシナフタレン、 1 アミノー 6 べンジルォキシナフタレン、 1 アミノー 7— ベンジルォキシナフタレン、 1 アミノー 8 べンジルォキシナフタレン、 1 アミノー 4 一（2 ピリジル）ナフタレンおよびそれらの 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ体等が挙げられ る。
第 2工程
式 (V)で示される化合物のイソチォシアン酸エステル (イソチオシァネート）に、 NH -CH C (R2R3) CH - OH (R2及び R3は前記と同意語)を反応させ、式 (VI)で示さ
2 2 2
れる化合物を製造する工程である。
本工程は、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチ ルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）中で行うことがで きる。
反応温度としては、 0°C〜100°Cが好ましぐ特に o°c〜室温が好ましぐ反応時間 としては、 0. 5時間〜 10時間が好ましい。
NH -CH C (R2R3) CH—OHは、化合物（V)に対して 1. 0〜1. 5当量用いれ
2 2 2
ばよい。
NH -CH C (R2R3) CH—OHとしては、 3 ァミノ一 2—イソプロピル一 2—メチ
2 2 2
ルプロパノール、 3 アミノー 2 ェチルー 2 イソプロピルプロパノール、 3 アミノー 2 イソプロピル 2— n プロピルプロパノール、 3 アミノー 2— i—ブチル 2—ィ ソプロピルプロパノール、 3 アミノー 2 t ブチル 2 イソプロピルプロパノール、 3 アミノー 2 メチル 2— n プロピルプロパノール、 3 アミノー 2 ェチル 2— n プロピルプロパノール、 3 ァミノ 2 イソプロピル 2 n—プロピルプロパノー ル、 3 アミノー 2— i—ブチル 2— n—プロピルプロパノール、 3 アミノー 2— t—ブ チル 2— n プロピルプロパノール、 3 アミノー 2— i—ブチル 2 メチルプロパ ノール、 3 アミノー 2— i—ブチル 2 ェチル 2 プロパノール、 3 アミノー 2— t ブチル 2 メチルプロパノール、 3 アミノー 2 s ブチル 2 ェチルプロパ ノール、 3 アミノー 2、 2— (2—メチルテトラメチレン）プロパノール、 3 アミノー 2、 2 - (2, 2 ジメチルテトラメチレン）プロパノール、 3 アミノー 2、 2- (2 ジメチルぺ ンタメチレン）プロパノール、 3 アミノー 2、 2- (2, 2 ジメチルペンタメチレン）プロ パノール、およびそれらの光学活性対等が挙げられる。
第 3工程
式 (VI)で示される化合物を閉環させ、式 (VII)で示される化合物を製造する工程 である。
閉環方法としては、 （1)四塩ィ匕炭素及びトリフエニルホスフィン (Ph P)で処理後、
3
炭酸カリウム等の塩基で処理する方法、（2)塩酸で処理する方法等が挙げられる。
(1)の場合は、溶媒として非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テトラヒド 口フラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等） 等を用い、 0. 5時間〜 5時間、 0°C〜室温で行えばよい。四塩ィ匕炭素及びトリフエ- ルホスフィン（Ph P)は、それぞれィ匕合物（VI)に対して 1. 0〜1. 5当量用いればよ い。
(2)の場合は、濃塩酸中で 0. 5時間〜 10時間、加熱還流すればよい。
第 4工程
式 (VII)で示される化合物に、 C (=X)— SR4を導入し、式 (la)で示される化合物 を製造する工程である。
本工程は、塩基 (例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン 等）の存在下、式: Hal— C (=X)— SR4 (式中、 R4及び Xは前記と同意義、 Halはハ ロゲン原子を表わす)で示される化合物を反応させることにより行うことができる。通常 の N—ァシルイ匕の条件に従って行えばよぐ例えば、溶媒として非プロトン性溶媒 (例 えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルェ ン、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）等を使用し、 0°C〜100°Cで、 0. 5時間〜 10時間 、反応を行えばよい。
また、塩基 (例えば、水素化ナトリウム等)の存在下、二硫ィ匕炭素 (CS 2 )を反応させ
、次いで、アルキルハライド（例えば、ョードメタン、ョードエタン等）又はアルコキシァ ルキルノヽライド (例えば、クロロメチルメチルエーテル等）を反応させることによつても 得ることができる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ク ロロホルム等）を用いることができ、 o°c〜室温で反応は進行する。
第 5工程
R5が保護基で保護されている基を有する場合、 a)脱保護または b)脱保護後、アル キル化を行 ヽ、式 (I)で示される化合物を製造する工程である。
脱保 ¾~、 Protective uroups in urganic Synthesis, Theodora W ureen (John Wile y & Sons)等に記載の方法で除去することができる。
アルキル化は、塩基 (例えば、水素化ナトリウム等）の存在下、アルキルノ、ライド (例 えば、ョードメタン、ョードエタン等）又は（アルコキシカルボ-ル）アルキルハライド（ 例えば、 t—ブトキシカルボニルメチルブロミド等）を反応させることによって得ることが できる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒 (例えば、ジェチルエーテル、テト ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム 等）を用いることができ、 o°c〜室温で反応は進行する。
なお、各工程において再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー (キラルなカラムを用 いた場合は、光学活性体を得ることができる)等通常の方法により精製し、次の工程 に使用することができる。
本発明化合物はプロドラッグに変換することができる。プロドラッグとは、生理学的条 件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当な プロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば Design of Prodru gs, Elsevier, Amsterdam 1985【こ 載されて ヽる。
本発明に係る化合物のプロドラッグは、脱離基を導入することが可能な A環上の置 換基 (例えば、アミ入ヒドロキシ等）に、脱離基を導入して製造することができる。アミ ノ基のプロドラッグとしては、力ルバメート体（例えば、メチルカルバメート、シクロプロ ピルメチルカルバメート、 tーブチルカルバメート、ベンジルカルバメート等）、アミド体 (例えば、ホルムアミド、ァセタミド等）、 N—アルキル体（例えば、 N—ァリルァミン、 N ーメトキシメチルァミン等）等が挙げられる。ヒドロキシ基のプロドラッグとしては、エー テル体 (メトキシメチルエーテル、メトキシェトキシメチルエーテル等）、エステル体（例 えば、アセテート、ピバロエート、ベンゾエート等）等が挙げられる。
製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等 のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモ- ゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノール アミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミ ン塩； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン 塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアンモ -ゥム 塩、テトラエチルァモ -ゥム塩、ベンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリェチ ルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルアンモ-ゥ ム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等の第 4級アンモ-ゥム塩;アルギニン塩、リジン塩 等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、 硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピ オン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩 、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンス ルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸塩、グルタミ ン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物としては、式 (I)又は式 (Π)で示される化合物、そのプロドラッグ、又はそ の製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一 水和物、二水和物等が挙げられる。
本発明化合物は、カンナピノイド受容体ァゴニストが関与する疾患に対して治療又 は予防の目的で使用することができる。例えば、ネーチヤ一（Nature) 1993年、第 3 65卷、 p. 61— 65には、カンナピノイド受容体ァゴニストが抗炎症作用、鎮痛作用を 有する旨、ジャーナルォブカンナビスセラべウテイツタス (Journal of Cannabis The rapeutics) 2002年、 2卷 1号、 p. 59— 71には、カンナピノイド受容体ァゴ-ストが 気管支拡張作用を有する旨、および国際公開第 03Z035109号パンフレットには抗 搔痒作用を有する旨が記載されている。
すなわち、本発明化合物は、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、疼痛治療剤 (侵 害性疼痛治療剤、神経因性疼痛治療剤、心因性疼痛治療剤、急性疼痛治療剤、慢 性疼痛治療剤等)、免疫不全治療剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治 療剤、慢性関節リューマチ治療剤、多発性硬化症治療剤、気道炎症性細胞浸潤抑 制剤、気道過敏性亢進抑制剤、気管支拡張剤、粘液分泌抑制剤、抗搔痒剤等とし て用いることができる。
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として 製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のため の剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの 経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸 濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの 非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造す ることができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型 する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤 (例えば、トウモ ロコシでん粉等)、充填剤 (例えば、ラタトース、微結晶性セルロース等)、崩壊剤 (例 えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等)又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシゥ ム等)などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、 懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、 乳化剤 (例えば、レシチン等)、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸 濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態の 、ずれでもよく、これらは懸濁安定剤又 は分散剤などを含有して ヽてもよ ヽ。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可 能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。 本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは 併用される薬物（あるとすれば)などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられ るが、経口投与の場合、体重 lkgあたり、 1日 0.01〜： LOOmg、好ましくは 0.01〜10m g、より好ましくは 0.1〜： LOmg、非経口投与の場合、体重 lkgあたり、 1日 0.001〜10 Omg、好ましくは 0.001〜lmg、より好ましくは 0.01〜lmgを投与する。これを 1〜4回 に分割して投与すればよい。
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発 明はこれらに限定されるものではない。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Me :メチノレ
実施例
実施例 1 5 イソブチルー 5 イソプロピル 3 [ (メチルチオ）チォカルボ-ル] 2 ナフチルイミノー 1, 3 チアジン（1—48)の合成
[化 8]
Figure imgf000028_0001
ナフチルイソチオシァネート (1、 3.71 g)のジクロロメタン（20mL)溶液に 3 アミノー 2 —ェチルー 2—イソプロピルプロパノール（3.47 g)のジクロロメタン (20 mL)溶液を氷 冷下で加え、室温で一夜攪拌した。反応を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n一へキサン = 2 : 8)で精製を行ない 1一（3— ヒドロキシー 2 イソブチルー 2 イソプロピルプロピル） 3 ナフチルチオゥレア（2 、 5.51 g、収率 77%)を無色結晶として得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.58 (3H, d, J=6.6), 0.69—1.00 (11H, m), 1.46—1.70 (3
3
H, m), 3.30-3.47 (3H, m), 3.90 (IH, dd, J=13.9, 6.6), 6.53 (IH, s), 7.43-7.63 (5H, m), 7.70 (IH, s), 7.87-7.93 (2H, m), 8.03 (IH, m).
1— (3—ヒドロキシ一 2—イソブチル 2—イソプロピルプロピル） 3—ナフチルチ ォゥレア（2、 2.15 g)とトリフエ-ルホスフィン（3.15 g)とァセトニトリル（18 mL)の混合 液に四塩ィ匕炭素（1.85 g)を氷冷下で加え、室温で 2時間攪拌した後、炭酸カリウム (1 .66 g)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に水 (30 mL)を加え、析出した結晶を n— へキサンで洗浄しながらろ取し、 5—イソブチル—5—イソプロピル— 2—ナフチルイミ ノー 1, 3 チアジン (3、 1.63 g、収率 80%)を無色結晶として得た。
一 NMR(CDC1 ) δ ppm: 0.90-0.97 (12H, m), 1.37—1.54 (2H, m), 1.73 (IH, m),
3
2.12 (IH, sept, J=6.6), 2.58—3.34 (4H, m), 5.78 (IH, br s), 7.00 (IH, d, J=7.3), 7.35 -7.48 (3H, m), 7.55 (IH, d, J=8.2), 7.81 (IH, m), 8.02 (IH, m).
5 イソブチルー 5 イソプロピルー2 ナフチルイミノー 1, 3 チアジン（3、 0.272 g)と二硫化炭素（0.1 mL)および DMF (2.4 mL)の混合液に 60%水素化ナトリウム（0. 064 g)を氷冷化で加え、 0°Cで 30分間攪拌した後、ヨウ化メチル (0.1 mL)を氷冷下で =[ 'PP 'Ηΐ) Ζε·ΐ '(ω ΉΖ\) ΐΟ·ΐ- S6'0:radcJ9 (Sraaつ）丽 Ν Ητ、つ。 68〜^加
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§ ZZ'O、8 — I)ベ
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6.90TC/900^df/X3d 6096ΖΪ/900Ζ: OAV [9¾
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6.90TC/900Zdf/X3d εε 6096ΖΪ/900Ζ OAV a
Figure imgf000036_0001
6.90Tf/900Zdf/X3d 6096ΖΪ/900Ζ 0Λ\ [8¾
Figure imgf000037_0001
6.90TC/900Zdf/X3d 9ε 6096ΖΪ/900Ζ OAV 關
Figure imgf000038_0001
6.90TC/900Zdf/X3d 9ε 6096Π/900Ζ O/A [Οΐ挲]
Figure imgf000039_0001
6.90TC/900Zdf/X3d ζε 6096ΖΪ/900Ζ OAV
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
OAV 60962§pu 0寸is^ s
Figure imgf000042_0001
〔i〕 mm
Figure imgf000043_0001
6Z.90lC/900Zdf/X3d 6096 /900Ζ OAV
Figure imgf000044_0001
6Z,90Tf/900Zdf/X3d zv 6096ΖΪ/900Ζ OAV
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
[表 17] 化 物
構造式 f
1-115
Figure imgf000047_0001
chiral Me v Me
— Me
1-116
^
0 Me chiral e Me
PI 17
chiral Me v Me
1-118 リ o s'Me chiral MVMe
1-119
C 人 N
chiral Me v Me
1-120
( W 人
[ 0 , e F 上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例 1 ヒトカンナピノイド受容体結合阻害実験
ヒトカンナピノイド受容体は、 CB1又は CB2受容体を安定発現させた CHO細胞の膜 画分を用いた。調製した膜標品と披検化合物、及び 38,000 dpmの [3H]CP55940 (終 濃度 0.5 nM : PerkinElmer Life & Analytical Sciences社製）をアツセィ緩衝液（0.5% 牛血清アルブミンを含む 50 mM Tris- HC1緩衝液（pH 7.4)、 1 mM EDTA、 3 mM Mg C12)中で、 25°C、 2時間のインキュベーションを行なった。インキュベーションの後、 1% ポリエチレンィミン処理したグラスフィルタ一にて濾過、 0.1% BSAを含む 50 mM Tris- HC1緩衝液（pH 7.4)にて洗浄後、液体シンチレーシヨンカウンタ一にてグラスフィルタ 一上の放射活性を求めた。非特異的結合は 10 /z Mの WIN55212-2 (US 5081122記 載のカンナピノイド受容体ァゴ-スト、 Sigma社製)存在下で測定し、特異的結合に対 する被検化合物の 50%阻害濃度 (IC 値)を求めた。披検化合物の Ki値は、得られた I
50
C 値と [3H]CP55940の Kd値から算出した。
50
試験例 2 カンナピノイド受容体を介する cAMP生成阻害実験
ヒト CB1又は CB2受容体を発現させた CHO細胞に、被検化合物を添加し 15分間ィ ンキュベーシヨンの後、フオルスコリン（終濃度 4 M、 SIGMA社）をカ卩えて 20分間イン キュベーシヨンした。 IN HC1を添カ卩して反応を停止させた後、上清中の cAMP量を Cy clic AMP kit (CIS bio international社製)を用いて測定した。フオルスコリン刺激による cAMP生成をフオルスコリン無刺激に対して 100%とし、 50%の抑制作用を示す被検化 合物の濃度 (IC 値)を求めた。
50
試験例 3 ddy系マウスにおけるホルマリン侵害刺激に対する抑制効果
実験には ddy系雄性マウス (5週齢)を使用し、ホルマリン侵害刺激に対する本発明 化合物の抑制効果を調べた。被検化合物をゴマ油に溶解し、ホルマリン投与の 2時 間前にマウスに経口投与した後に、右後肢にホルマリン (2%、 20 L)を皮下投与した 。この実験ではホルマリン投与後 30分間測定し、ホルマリン投与直後の 5分間（第 目 )と 10から 30分までの 20分間（第 2相）に分けた。痛みの強度は右後肢に対する licking 及び biting行動の合計時間を指標にして被検化合物の抑制効果を測定し、 ED 値を
50 算出した。 試験例 1〜 3の結果を表 18〜 20に示した。
[表 18]
Figure imgf000050_0001
[表 19]
Figure imgf000051_0001
[表 20]
Figure imgf000052_0001
試験例 4 ddy系マウスにおける Compound 48/80誘発痒みに対する抑制効果 Inagakiらの方法（Eur J Pharmacol 1999;367:361-371)を一部改変して実験を行った 。即ち、雌性 ddy系マウスの予め剃毛した背部に compound 48/80 (3 μ g/50 μ 1/site )を皮内注射して反応を惹起し、その直後から観察される注射部位への後肢での弓 Iつ 搔き回数を 30分間に渡ってカウントした。披検化合物をゴマ油に溶解し、マウスに経 口投与した後、あらカ^め設定した最高血中濃度が得られる時間に compound 48/80 の接種によりかゆみを惹起した。痒み抑制の評価は、化合物投与群の引つ搔き回数 と媒体投与群における引つ搔き回数とを比較することにより行ない、 ED 値を算出し た。
製剤例
以下に示す製剤例 1〜8は例示にすぎな 、ものであり、発明の範囲を何ら限定する ことを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異 性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和 物を意味する。
製剤例 1
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mg/カプセノレ）
活性成分 250
デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム
合計 460mg
製剤例 2
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量 活性成分 250
セルロース (微結晶） 400
二酸ィ匕ケィ素（ヒューム） 10
ステアリン酸 5_
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。
製剤例 3
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
_
活性成分 0. 25 エタノーノレ 25. 75
プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 00
合計 100. 00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部にカ卩え、—30 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例 4
活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 oOmg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース d5mg
ポリビュルピロリドン (水中 10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
滑石 lmg _
A斗
O B I 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて 、十分に混合する。ポリビュルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、つい で混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 50°Cで 乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通す。あらかじめ No. 60メッシュ U. S.ふる いに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑 石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得る。 製剤例 5
活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計 200mg
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200mgずつ充填する。 製剤例 6
活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分を No. 60メッシュ U. S.のふるいに通し、あら力じめ必要最小限に加熱し て融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型 に入れて冷却する。
製剤例 7
活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分
ナトリウムカルボキシメチルセル口
シロップ
安息香酸溶液
香料
色素
精製水を加え合計
活性成分を No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料 を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする 製剤例 8
静脈用製剤は次のように製造する
活性成分 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml 上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用可能性
カンナピノイド受容体ァゴ-スト作用を有する 2 ナフチルイミノー 5, 5 ジ置換 1, 3 チアジン誘導体が鎮痛効果、疼痛治療効果、抗搔痒効果、又は気管支拡張 効果を示すことを見出した。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000057_0001
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、置換されてい てもよいアミ入置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ 、置換されていてもよいァラルキルォキシ、シクロアルキル、ハロゲン原子、ヒドロキシ 、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイル、カルボ キシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィエル、アルキルスルホニル、ァノレコキ シアルキル、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアミノアルキル、アルコキ シィミノアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルチオアルコキシ、アルコキシカルボ -ルアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルキルスルホ -ルォキシ、置換されていて もよいへテロァリール、置換されていてもよい非芳香族複素環式基、シァ入シァノア ルコキシ、又は式:-じ（=0) -!^ (1^は水素、アルキル、置換されていてもよいァリー ル、又は置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族複素環式基)で示される基；
R2及び R3は異なって、 C1 C6アルキル、 C2— C4アルケ-ル、又は C2— C4アル キニル；又は
R2及び R3は一緒になつて、隣接する炭素原子を含み C1 C4アルキルで置換され た 5〜8員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含み C1— C4アルキルで置換さ れた 5〜8員の含酸素へテロ環を形成してもよ ヽ；
R4は CI— C4アルキル、 C2— C4アルケ-ル、 C2— C4アルキ-ル、又は CI— C4ァ ルコキシ C 1— C4アルキル；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
Wがー CH CH CH - CH CH CH CH - OCH O OCH CH O
、又は CH = CH— CH = CH- nは 0〜7の整数)で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
[2] R2及び R3が異なって CI— C4アルキルである請求項 1記載の化合物、その光学活 性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
[3] R2及び R3が一緒になつて、隣接する炭素原子を含み C1— C4アルキルで置換され た 5〜7員のシクロアルカンを形成する請求項 1記載の化合物、その光学活性体、そ の製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
[4] R4カ チル、ェチル、又はァリルである請求項 1〜3のいずれかに記載の化合物、そ の光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
[5] 一般式 (II) :
[化 2]
Figure imgf000058_0001
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアミ入 ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シァ入又はアルコキシ力 ノレボニノレアノレコキシ；
R2及び R3は異なって、 C1 C6アルキル、 C2— C4アルケ-ル、又は C2— C4アル キニル；又は
R2及び R3は一緒になつて、隣接する炭素原子を含み C1 C4アルキルで置換され た 5〜8員のシクロアルカンを形成してもよ!/ヽ；
R4は C 1 C4アルキル又は C2— C4アルケ-ル；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
nは 0〜4の整数)で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
R2及び R3が異なって C1 C4アルキルである請求項 5記載の化合物、その光学活 性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。 [7] R2及び R3が一緒になつて、隣接する炭素原子を含み CI— C4アルキルで置換され た 5〜7員のシクロアルカンを形成する請求項 5記載の化合物、その光学活性体、そ の製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
[8] R4カ^チル、ェチル、又はァリルである請求項 5〜7の 、ずれかに記載の化合物、そ の光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
[9] 一般式 (ΠΙ) :
[化 3]
Figure imgf000059_0001
(式中、 R1は同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアミ入 ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シァ入又はアルコキシ力 ノレボニノレアノレコキシ；
R2及び R3は異なって、 C1 C6アルキル、 C2— C4アルケ-ル、又は C2— C4アル キニル；又は
R2及び R3は一緒になつて、隣接する炭素原子を含み C1 C4アルキルで置換され た 5〜8員のシクロアルカンを形成してもよ!/ヽ；
R4は C 1 C4アルキル又は C2— C4アルケ-ル；
Xは酸素原子又は硫黄原子；
nは 0〜3の整数)で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物。
[10] R2及び R3が異なって C1 C4アルキルである請求項 9記載の化合物、その光学活 性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
[11] R2及び R3が一緒になつて、隣接する炭素原子を含み C1 C4アルキルで置換され た 5〜7員のシクロアルカンを形成する請求項 9記載の化合物、その光学活性体、そ の製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
[12] R4がメチル、ェチル、又はァリルである請求項 9〜： L 1のいずれかに記載の化合物、 その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
[13] 請求項 1〜12のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
[14] 疼痛治療剤である請求項 13記載の医薬組成物。
[15] 請求項 1〜12のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの 溶媒和物を投与することを特徴とする疼痛の治療方法。
[16] 疼痛治療剤を製造するための、請求項 1〜12のいずれかに記載の化合物、その製 薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
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