WO2006126290A1 - 抗血栓薬薬効試験法 - Google Patents

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Jun Kawasaki
Kenichi Tanaka
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Jun Kawasaki
Kenichi Tanaka
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
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    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Definitions

  • the present invention relates to a test method for antithrombotic drug efficacy. More specifically, the present invention relates to a test method for quickly and easily determining the efficacy of an antithrombotic drug being administered for treatment.
  • Thromboembolism refers to a state in which blood has solidified in the heart or blood vessels. When blood is stopped by a thromboembolism, a lesion occurs in the part nourished by the blood vessel. Since thromboembolism can be fatal, antithrombotic drugs are necessary to prevent thromboembolism.
  • the amount of platelet activity activators such as adenosine diphosphate and collagen is added to a concentration that is more than twice the maximum clinical dose to induce platelet activity. This is the amount that the total amount of platelets normally coagulates immediately. Nonetheless, the results in Table 1 show that clot formation is promoted at the same time, even if a platelet activity activator is added at a concentration more than twice the maximum clinical use to elicit platelet activity. Indicates little or not clearly the promotion of clot formation.
  • Non-Patent Document 2 an antithrombin drug (heparin or argatroban) is added to slightly weaken the power of thrombin in whole blood, and it has the same final concentration as Table 1.
  • the present inventor found that the method for measuring the degree of clot formation on the thrombolast graph in the presence of heparin or argatroban is that the platelet activity activator is responsible for promoting blood coagulation. Therefore, the present invention has been completed by considering that this is not a suitable method for testing and testing how antiplatelet agents inhibit the promotion of blood coagulation.
  • the present invention provides a method for quickly and simply testing how antithrombotic drugs inhibit the promotion of blood coagulation when the platelet activity activator is responsible for the promotion of blood coagulation. It is what you want to provide. Since normal blood contains platelet activity activators, factors are intricately intertwined, and traditionally there has been no way to test and test how antiplatelet agents inhibit the promotion of blood clotting. I was strong.
  • the gist of the present invention is a system in which an anticoagulant is added to a part of blood collected from a patient who is administered an antithrombotic drug (system X blood), and an anticoagulant and Determine the efficacy of the administered antithrombotic drug by measuring the thrombolastograph at the same time in the system (Y system blood) with added piadenosine diphosphate or collagen and comparing the R values of the X system blood and Y system blood. It is a test method for antithrombotic drug efficacy.
  • heparin or argatroban can be preferably used as the anticoagulant.
  • X-system blood and the Y-system blood those added with calcium chloride can be used, and as the X-system blood, those further added with physiological saline can be used.
  • the amount of adenosine diphosphate added to the collected blood is preferably 8.3 ⁇ or more, and the amount of collagen added is preferably 10 UL g / mL or more.
  • the collected blood may be treated with kaolin .
  • a typical example of this kaolin treatment is to receive blood collected in a kaolin-coated Bayer.
  • the gist of the present invention is a system in which an anticoagulant is held in a part of blood collected from a patient receiving an antithrombotic drug (system X blood), the blood A system in which an anticoagulant and adenosine diphosphate or collagen were added to a part of the blood (Y system blood), thromboelastograph was measured at the same time, and R values of X system blood and Y system blood were compared and administered. This is a test method of antithrombotic drug efficacy to determine the efficacy of antithrombotic drugs.
  • both 1S for calcium chloride treatment may be used when kenic acid is used during blood collection.
  • anticoagulant argatrobans and heparins can be typically used.
  • anti-thrombin drugs such as argatroban, anti-thrombin concentrates, urokinases, heparin and low molecular heparins, natural and recombinant plasminogen gene activator (t_PA) preparations, platelet inhibitors, aspirin , GPIIb / lIIA inhibitor, PDE-Ilinhibitor (.cilostazol), thienopyridines clopidogrel), etc.
  • Adenosine diphosphate or collagen is preferably used at a concentration of at least twice the maximum clinical use amount for inducing platelet activity. Specifically, adenosine diphosphate should be added at 8.3 ⁇ or more, and collagen should be added at 10 x gZmL. Addition If the amount is too small, the thrombolast graph cannot be measured effectively.
  • the anticoagulant causes a blood coagulation-promoting state in the presence of heparin and does not cause a blood coagulation-promoting state in the presence of argatroban.
  • argatroban Based on the fact that some blood coagulation-promoting states are not caused even in the presence of the drug, the efficacy of antiplatelet agents can be quickly and easily tested. Also, based on this test method, the direction of more appropriate treatment (antithrombotic drug prescription) can be clarified.
  • the thrombolastograph is a device that observes the blood coagulation process by the clot elasticity of whole blood.
  • Figure 1 shows the clot elasticity value plotted on the vertical axis and the change over time on the horizontal axis. Based on the measurement diagram shown in Fig. 1, the reaction time R value when the clot elasticity value width reaches 2 mm, the clotting time K value when the clot elasticity value width reaches 20 mm, and the clot elasticity value width The angle ANG value, etc.
  • the thrombolast graph used was a C-TEG3000T model manufactured by Moscope in the United States.
  • test methods using the thrombolast graph will be described in itemized terms.
  • the thrombolast graph to be used has at least a measuring section with two or more channels, and the measuring liquid volume is 0.36 mL.
  • Adenosine diphosphate (ADP) used here is a solution of 0.2 / i mol of commercial reagent powder dissolved in 0.67 mL of physiological saline.
  • collagen is a 1 mg ZmL stock solution in physiological saline. Dilute in% solution.
  • Anticoagulants used in the above 3) and 4) include antithrombin drugs typified by argatroban, antithrombin (antithrombin) III concentrated preparations, urokinases, heparins, and low molecular heparins, Natural type and genetically engineered tissue plasminogen activator (t PA) asymmetry IJ, platelet inhibitor, aspirin, GPIIb / lIIa inhibitor, PDE—II I inhibitor cilostazol), thienopyndmes clopiclogrel)) etc. it can.
  • antithrombin drugs typified by argatroban, antithrombin (antithrombin) III concentrated preparations, urokinases, heparins, and low molecular heparins, Natural type and genetically engineered tissue plasminogen activator (t PA) asymmetry IJ, platelet inhibitor, aspirin, GPIIb / lIIa inhibitor, PDE—II I inhibitor
  • the anticoagulant is used at a concentration of 8.3 ⁇ or more for ADP and 10 ⁇ g / mL or more for collagen. Below this concentration, the thrombin effect remains and the measured R value is unreliable. Using more than this concentration, the measured R value becomes reliable data.
  • the thrombolast graph is measured in the presence of a certain amount of antithrombin drugs (heparin, argatroban, etc.) as a test, and the time to start blood clotting is confirmed. When the time to do so is long, the usage of antithrombin drugs, such as reducing the usage of heparin, argatroban, etc. It is better to make a decision while conducting a test.
  • kaolin treatment such as immersing blood from a blood collection tube in kaolin (about 2 minutes) is performed, and the blood is measured with a thrombolast graph.
  • aspirin is administered as an antithrombotic drug.
  • a thrombolastograph was measured on blood collected 1 hour after oral administration of 40.5 mg of aspirin. That is, the collected blood itself, heparin at 0 ⁇ lu / mL or argatroban at 0 ⁇ 31 / ig / mL, and ADP at 8.3 ⁇ or collagen at 10 / ig
  • the thrombolast graph was measured at the same time for the added blood. The measurement results are shown in Table 3.
  • a thrombolast graph was similarly measured for blood obtained by administering 660 mg of aspirin per day for 3 days and then collecting blood after 330 hours of oral administration. The measurement results are shown in Table 4.
  • Table 5 shows the thrombolast graph measurement results when sulpyrine was not administered.
  • heparin was added to blood at 0.3 LuZmL or argatroban at 0.31 zg / mL, and ADP was added to 8.3 ⁇ ⁇ or collagen at 10 ⁇ g / mL.
  • a thrombolast graph was simultaneously measured for the added blood.
  • Example 7 shows the measurement results of the thrombolast graph when no steroid was administered. Heparin, argatroban, ADP and collagen loading were the same as in Example 2.
  • the thrombolast graph was measured in the same manner as in Example 1 except that pretal was continuously administered at 200 mg per day for 5 days, and then lOOmg was orally administered for 1 hour.
  • Table 8 shows the measurement results. Measurements were made on blood with heparin added at 0.04 u / mL or argatroban at 0. Oe ⁇ g / mL, and ADP at 8.3 ⁇ M or collagen at 10 g / mL. At the same time, the thrombolast graph was measured.
  • pretal When pretal is not administered, R value increased by heparin or argatroban ADP, force that is significantly shortened by the addition of collagen R value increased by heparin or argatroban by administration of pretal is increased by ADP, collagen Shows that it is not shortened. From this result, it can be seen that the efficacy of administration of 200 mg / day of pretal is functioning sufficiently.
  • pretal When pretal was administered, the amount of heparin was 0.04 U / mL, and the amount of argatroban was 0.06 / ig / mL. This amount is 4/5 and 1/5, respectively, of heparin 0. lu / mL and anoregatroban 0 ⁇ 31 ig / mL used in Examples 1 and 2.
  • pretal When pretal is administered as an anti-thrombotic drug, heparin is used in an amount of 0. lu / mL and argatroban is used in an amount of 0.31 x g / mL. That is, the value of R is not determined on the thromboelastograph.
  • the amount of heparin and argatroban used was reduced as described above in order to shorten the blood coagulation start time. In this way, it is necessary to adjust the amount of heparin and argatroban while observing the onset time of blood clotting. However, even in this case, the amount of ADP and collagen remains unchanged.
  • a thrombolast graph was measured for blood when no thrombotic drug was administered. That is, the thrombolast graph was measured for the system that added heparin to blood that did not contain thrombotic drugs and further added ADP and collagen, and the system that also added argatroban to blood that also did not contain thrombotic drugs, and further added ADP and collagen. did. Table 9 shows the measurement results.
  • a thrombus that causes myocardial infarction or cerebral infarction is a platelet thrombus that is rapidly elevated due to some cause of platelet activity or aggregated, or platelets are strongly activated and platelet aggregation It is thought that blood clots are promoted and blood clots are formed, which clog coronary arteries and cause myocardial infarction, and cerebral arteries to cause cerebral infarction.
  • ADP adenosine diphosphate
  • AD P or collagen at a concentration exceeding twice the maximum clinical use amount for inducing platelet activity causes platelet activity to be rapidly elevated and aggregated, resulting in platelet thrombus and blood. Coagulation is promoted to artificially create clot formation.
  • Anticoagulants argatroban and heparin used in the present invention are used for the purpose of suppressing the action of thrombin. When thrombin action is suppressed by anticoagulants and platelets are activated strongly with ADP or collagen, if antithrombotic drugs are not effective, platelet aggregation is strongly caused and blood coagulation is promoted. .
  • the test method for evaluating the efficacy of an antiplatelet agent is a system in which a platelet activity-imparting agent is added in the presence of heparin, and a platelet activity-imparting agent is added to the agent in the presence of argatroban.
  • the system is to verify the blood coagulation promotion status using the Thrombolastograph.
  • the present invention is a method for simply testing the efficacy of an antithrombotic drug. Previously, there was no method for testing the efficacy of antithrombotic drugs, but the present invention is the first test of antithrombotic drug efficacy. It paves the way for law. The present invention greatly contributes to the medical, medical and pharmaceutical industries.
  • FIG. 1 is a diagram for explaining thrombolast graph measurement.

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Abstract

【課題】 　血小板活性賦活剤が血液凝固促進の原因になっている場合、抗血栓薬が、どのように血液凝固の促進を阻害するのかを迅速かつ簡易に試験する方法を提供しようとするものである。 【解決手段】 　抗血栓薬の投与を受けている患者から採取した血液の一部に抗凝固剤を加えた系（Ｘ系血液）、前記血液の一部に抗凝固剤及びアデノシン二リン酸又はコラーゲンを加えた系（Ｙ系血液）につき、同時にトロンボエラストグラフを測定し、Ｘ系血液及びＹ系血液のＲ値を比較することにより抗血栓薬の薬効を判定する試験法である。Ｙ系血液のＲ値がＸ系血液のＲ値に対して有意差を認めなければ、薬効は機能していると判定する。抗凝固剤としては、アデノシン二リン酸やコラーゲンを使用することができる。本発明は、従来知られていなかった抗血栓薬の薬効を簡易に判定する方法を提供するものである。

Description

明 細 書
抗血栓薬薬効試験法
技術分野
[0001] 本発明は、抗血栓薬薬効の試験法に関するものである。更に詳しくは、治療に投与 中の抗血栓薬の薬効を迅速かつ簡易に判定する試験方法に関する。
背景技術
+1 +1
[0002] 血栓塞栓は、心臓又は血管の中で血液が固まった状態のことをいう。血栓塞栓によ り血液が止まると、その血管で養われている部分に病変を生じる。血栓塞栓は致命 傷になり得るので、血栓塞栓を防止するため抗血栓薬が必要なものとなっている。
[0003] 一方、抗血栓薬、抗血小板作用剤の薬効の判定に関しては、血液中にトロンビンと レ、う強大な血小板活性賦活剤が存在するので、元来、抗血小板作用剤の薬効を明 確に判定することが困難で、有効な判定手段が無いの pが +1 +1実情である。
[0004] 血小板活性の増強は血栓塞栓形成の一要因として考えら >れてきたが、血小板活性 が異常に亢進した場合、凝血塊形成が速まることを明確に示したデータは見当たら なレ、。この観点から、全血に血小板活性賦活剤（Platelet agonist)であるアデノシ ンニリン酸 (ADP (終濃度 8. 3 μ Μ) )又はコラーゲン（Col:終濃度 10 x gZmUを 添加してトロンボェラストグラフを使用して、血餅形成（clot formation)の度合いを 測定したデータがある（非特許文献 1)。その結果を表 1に示した。表 1で、 controlは ADPやコラーゲン等を添加していない血液そのものであることを意味する。表 1のデ ータは中心値土標準偏差として記載している。また、 R及び Kは、トロンボェラストダラ フのパラメータで、 Rはフイブリンが形成されるまでの時間、 Kは血餅が形成されるま での時間を示すと考えられてレ、るものである。
[0005] [表 1]
R K R + K MA
ADP control 2.4 ± 0.4 8.3 ± 1.9 58.5 ± 1.8
8.3 β M/L 3.1 ± 0.6 8.1 ± 1.6 57.9土 2.6
Col- control 6.4 ± 2.6 2.6土 0.6 57.3土 3.6
10 μ g mL 5.3 ± 1.4 2.5 土 0.5 57.9土 3.9 [0006] 表 1の結果から、 ADP又はコラーゲンを添加すると Rは有意に短縮する力 Kは、 A DP添加では有意に延び、コラーゲン添加では有意差がなぐ R + Kをみると ADP添 加では有意差が無ぐコラーゲン添加では有意に短くなつていることが示されている。 従って、コラーゲンにより血小板凝集が刺激された場合、血餅形成は速まり、また、 A DPによって血小板凝集が刺激された場合、フイブリン形成は速まるが、血餅形成は 遅れ、結果として血餅形成には差が無いことが示されている。表 1において、アデノシ ンニリン酸やコラーゲン等の血小板活性賦活剤の使用量を血小板活性を惹起する ための最大臨床使用量の 2倍以上の濃度になるように加えている。この量は血小板 の全量が通常ただちに凝固する量である。それにもかかわらず、表 1の結果は、同時 に、たとえ血小板活性を惹起するための最大臨床使用量の 2倍以上の濃度の血小 板活性賦活剤が加えられても、血餅形成の促進は僅かであるか又は明確に血餅形 成の促進を示したものとは云えないことを示している。
[0007] この原因は、血液中に存在するトロンビンがそれ自身非常に強力な血小板活性賦 活剤であって、他の ADPやコラーゲンの血小板活性賦活剤の作用を阻害してレ、るた めと考えられ、非特許文献 2において、全血にトロンビンの力を少し弱めるために、抗 トロンビン薬 (へパリン又はアルガトロバン)を添加して、更に、表 1と同じ終濃度をもつ
ADP又はコラーゲンを添加して血小板を刺激し、トロンボェラストグラフ上で、血餅形 成の度合レ、を測定してレ、る。測定結果を表 2に示す。
[0008] [表 2]
Figure imgf000004_0001
へパリンやアルガトロバンを添加すると、 Rと Κが延び、さらに血小板活性剤 (ADP 又はコラーゲン）を添加すると明確に Rと Κが短縮している。また、血餅形成の早さを あらわす ANGは血小板活性剤により増大する傾向がみえる。この結果は、へパリン やアルガトロバンの抗トロンビン薬を添加することで、血小板凝集促進が凝血塊形成 を促進する可能性力 Sあることを明確に示している。
[0010]
Figure imgf000005_0001
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明者は、表 1 2の結果から、へパリンやアルガトロバンの存在下にトロンボェ ラストグラフ上で、血餅形成の度合いを測定する方法は、血小板活性賦活剤が血液 凝固促進の原因になっている場合、抗血小板作用剤が、どのように血液凝固の促進 を阻害するのかを検定、試験する方法として適しているのではない力と考えて、本発 明を完成させた。
[0012] 即ち、本発明は、血小板活性賦活剤が血液凝固促進の原因になっている場合、抗 血栓薬がどのように血液凝固の促進を阻害するのかを迅速かつ簡易に試験する方 法を提供しょうとするものである。通常の血液中には、血小板活性賦活剤は含まれる ため、要因が複雑に絡み合って、従来は、抗血小板作用剤がどのように血液凝固の 促進を阻害するのかを検定、試験する方法がな力 た。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明の要旨は、抗血栓薬の投与を受けている患者力 採取した血液の一部に抗 凝固剤を加えた系（X系血液）、前記血液の一部に抗凝固剤及ぴアデノシン二リン酸 又はコラーゲンを加えた系（Y系血液）にっき、同時にトロンボェラストグラフを測定し X系血液及び Y系血液の R値を比較して、投与した抗血栓薬の薬効を判定する抗 血栓薬薬効の試験法である。ここで、抗凝固剤として好ましくはへパリン又はアルガト ロバンを使用することができる。
[0014] X系血液及び Y系血液は、塩化カルシウムを加えたものを使用することができ、 X系 血液は、更に生理食塩水を加えたものを使用することができる。
[0015] 採取した血液に添加するアデノシン二リン酸の添加量は 8. 3 μ Μ以上、同じくコラ 一ゲンの添加量は 10 UL g/mL以上であることが好ましい。
[0016] 抗血栓薬の投与を受けている患者力 採取した血液は、カオリン処理をしてもよい 。このカオリン処理の典型的なものは、カオリン塗布バイエルに採取した血液を受け 人れることである。
[0017] 先に述べたように、本発明の要旨は、抗血栓薬の投与を受けている患者から採取 した血液の一部に抗凝固剤をカ卩えた系（X系血液）、前記血液の一部に抗凝固剤及 びアデノシン二リン酸又はコラーゲンを加えた系（Y系血液）にっき、同時にトロンボ エラストグラフを測定し、 X系血液及び Y系血液の R値を比較し、投与した抗血栓薬 の薬効を判定する抗血栓薬薬効の試験法である。
[0018] 次に、本試験法の手順を説明する。抗血栓薬を処方し投与している患者から血液 を採取する。血液の採取に際しては、血液の凝固を防止するため、通常クェン酸ナト リウムが使用される。このクェン酸ナトリウムがトロンボェラストグラフの測定に及ぼす 影響を排除するために、塩化カルシウム処理を行う。また血液凝固の測定が長時間 に及ぶのを避け、比較的短時間に測定するために、凝固因子活性剤のカオリンを用 レ、る（カオリン処理）ことができる。塩ィ匕カルシウム処理としては、採取した血液に塩化 カルシウムを加えることが行われる。また、カオリン処理としては、一般的には、力オリ ンを塗布したバイエルに採取した血液を入れることが行われる。そのほか、カオリンを 含有する容器に血液を浸漬する方法がとられる。カオリン処理と塩化カルシウム処理 については、クェン酸が採血時に使用される場合は、必ず塩化カルシウム処理を行う 1S 両方行ってもよい。カオリン処理及び/又は塩化カルシウム処理を行った後、抗 凝固剤、アデノシン二リン酸やコラーゲンをカ卩え、トロンボェラストグラフを測定する。
[0019] 抗凝固剤としては、典型的には、アルガトロバン類、へパリン類を使用することがで きる。他に、アルガトロバンを代表とする抗トロビン薬、アンチトロビン濃縮製剤、ゥロキ ナーゼ類、へパリン及び低分子へパリン類、天然型及び遺伝子組み換えプラスミノー ゲンァクチベータ（t_ PA)製剤、血小板阻害薬、 aspirin, GPIIb/lIIA inhibitor 、 PDE― Illinhibitor (.cilostazol)、 thienopyridines clopidogrel)等 使用する こと力 Sできる。
[0020] アデノシン二リン酸又はコラーゲンは、血小板活性を惹起するための最大臨床使用 量の 2倍以上の濃度で使用するのが好ましい。具体的には、アデノシン二リン酸は 8 . 3 μ Μ以上、同じくコラーゲンは 10 x gZmL以上になるように加えるのである。添加 する量が少ないと、効果的にトロンボェラストグラフが測定できない。
発明の効果
[0021] 抗凝固剤には、へパリンの存在下では血液凝固促進状態が引き起こされ、アルガト ロバンの存在下では血液凝固促進状態は引き起こされなレ、が、へパリンの存在下で も、アルガトロバンの存在下でも、血液凝固促進状態は引き起こされないものがあるこ とに基づき、抗血小板作用剤の薬効を迅速、かつ簡易に試験することができるように なった。また、この試験法に基づき、より適切な治療 (抗血栓薬の処方箋）の方向性を 明確にすることができる。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 以下、本発明を実施形態に基づいて説明する。最初に、トロンボェラストグラフにつ いて説明する。トロンボェラストグラフは、血液の凝固過程を全血での血塊弾性でみ る装置である。血塊弾性値を縦軸にとりその時間変化を横軸にとってグラフを描レ、た ものを図 1に示した。図 1のような測定図に基づいて、血塊弾性値の巾が 2mmになつ た時点を反応時間 R値、血塊弾性値の巾が 20mmになった時点を凝固時間 K値、 血塊弾性値の巾の最大振幅 MA値及び血塊弾性の変化のグラフで接線を § Iいたと きの角度 ANG値等が数値として得られる。測定の操作自体は、血液をキューベット に入れて、測定を開始するという簡単なものとなっている。尚、以下の実施例におい て、トロンボェラストグラフは米国へモスコープ社製 C—TEG3000T型機を使用した
[0023] 次に、トロンボェラストグラフを使用する試験法について箇条書きで説明する。 1)測 定にはトロンボェラストグラフを用いる。使用するトロンボェラストグラフは、少なくとも 測定部が 2チャンネル以上を有するもので、測定液量は 0. 36mLである。 2)抗血栓 薬を投与されている患者の血液を、凝固検査用採血管に採取する。通常、凝固検査 用採血管には、凝血が始まらないようにクェン酸が混入されている。 3)トロンボエラス トグラフの第 1測定部（第 1チャンネル）に、 0. 2M塩化カルシウム 0. 02mLと採血管 からの血液 0. 32mLと抗凝固剤 0. OlmL及び生理食塩水 0. OlmLを混入する。こ の際、塩ィ匕カルシウムは採血管内に混入していたクェン酸を中和し、凝血を開始す るためのものである。 4)トロンボェラストグラフの第 2測定部（第 2チャンネル）に、 0. 2 M塩化カルシウム 0. 02mLと採血管からの血液 0. 32mLと抗凝固剤 0. OlmL及び アデノシン二リン酸 (ADP)又はコラーゲン 0· OlmLを混入する。ここで使用するアデ ノシン二リン酸（ADP)は巿販試薬粉末 0. 2 /i molを生理食塩水 0. 67mLに溶解し たものであり、同じくコラーゲンは lmgZmLの原液を生理食塩水で 36%溶液に希 釈したものである。 5)第 1チャンネルと第 2チャンネルを同時にトロンボェラストグラフ で測定し、トロンボェラストグラフ上の測定値 Rを比較する。 6)第 2チャンネルの R値 が第 1チャンネルの R値に比し、有意に短縮した場合、投与中の抗血栓薬による薬効 は有効でないと判断される。この場合は、投薬量を増量したり、投与する抗血栓薬を 変更すること等により抗血栓性を強化する必要がある。この場合は、 ADP又はコラー ゲンによって第 2チャンネル内の血小板が強力に活性化され、血液凝固が促進され たと考えられる。 7)第 2チャンネルの R値が第 1チャンネルの R値と有意差がない場合 、投与中の抗血栓薬による薬効は有効と判断される。この場合は、 ADP又はコラー ゲンによって第 2チャンネル内の血小板が強力には活性化されず、血液凝固の促進 が認められないと考えられる。
[0024] 上記の 3)及び 4)において使用する抗凝固剤としては、アルガトロバンを代表とする 抗トロンビン薬、アンチトロンビン (抗トロビン) III濃縮製剤、ゥロキナーゼ類、へパリン 及び低分子へパリン類、天然型及び遺伝子組み換え組織プラスミノーゲンァクチべ ータ（t PA)製斉 IJ、血小板阻害薬、 aspirin, GPIIb/lIIa inhibitor, PDE— II I inhibitor cilostazol) , thienopyndmes clopiclogrel) )等 使用すること ができる。
[0025] ここで抗凝固剤は、 ADPは 8. 3 μ Μ以上、コラーゲンは 10 μ g/mL以上の濃度 で使用する。この濃度未満では、トロンビンの効果が残存し、測定された R値に信頼 性が乏しいものとなる。この濃度以上の使用で、測定された R値は信頼性のあるデー タとなる。また、トロンボェラストグラフの実際の使用に際して、血液の凝固が開始する まで長時間を要する場合がある。このような場合には、テスト的に一定量の抗トロンビ ン薬（へパリン、アルガトロバン等）の存在下に、トロンボェラストグラフを測定し、血液 の凝固が開始する時間を確認して、開始するまでの時間が長いときには、へパリンや アルガトロバン等の使用量を減少する等、抗トロンビン薬の使用量に関しては、適宜 、テストを行いながら決定するのがよい。
[0026] また、測定時間が非常に長時間に及ぶ場合、採血管からの血液をカオリンに浸漬（ 約 2分間）する等のカオリン処理を行い、その血液をトロンボェラストグラフで測定する
[0027] 以下の実施例及び比較例において、採取した血液には 0. 2Mの塩化カルシウムの 生理食塩水を 0. 02mLカロえたこと、及び、 ADP又はコラーゲンを加えない系には生 理食塩水 0. 02mLをカ卩えたことは、全て共通事項であり、各実施例及び比較例の説 明のなかでは省略している。
実施例 1
[0028] 抗血栓薬としてアスピリンを投与した例について説明する。まず、アスピリンを 1日当 たり 81mgを 3日間投与し、その後アスピリン 40. 5mgを経口投与 1時間後に採血し た血液についてトロンボェラストグラフを測定した。即ち、採血した血液そのもの、同 血液にへパリンを 0· lu/mL又はアルガトロバンを 0· 31 /i g/mLをカロえたもの、更 にこれらに ADPを 8· 3 μ Μ又はコラーゲンは 10 /i g/mL加えた血液について、同 時にトロンボェラストグラフを測定した。測定結果を表 3に示した。
[0029] [表 3]
Figure imgf000009_0001
[0030] また、アスピリンを 1日当たり 660mgを 3日間投与し、その後 330mgを経口投与 1時 間後に採血した血液についてトロンボェラストグラフを同様に測定した。測定結果を 表 4に示した。
[0031] [表 4] R値
ASP(Control) 6.67 ± 1.7
ASP+Hep 22.5 土 8.4
ASP+Hep+ADP 21.9 ± 8.2
ASP+Hep+Col 21.4 ± 6.5
ASP+ARG 18.9 土 3.5
ASP+ARG+ADP 18.7 土 3.2
ASP+ARG+Col
[0032] アスピリンを 1日当たり 81mg3日間投与した処方において（表 3)、 へパリンやアル ガトロバンで伸びた R値力 ADP、コラーゲンで短縮している。この量では薬効を機 能させるためには不十分であり、薬用量を増量する必要がある。アスピリンを 1日当た
o o
り 660mg3日間投与した場合は、へパリンやアルガトロバンによって伸びた R値は、 A DP,コラーゲンによって短縮していないことがわかる。この +1投与量で、薬効が十分機 能していることがわかる。
実施例 2
[0033] 次に、スルピリンを投与した例について説明する。まず、スルピリンを投与していな い場合のトロンボェラストグラフ測定結果を表 5に示した。測定は、実施例 1と同様に 、血液にへパリンを 0. luZmL又はアルガトロバンを 0. 31 z g/mLを加えたもの、 更にこれらに ADPを 8. 3 μ Μ又はコラーゲンは 10 μ g/mL加えた血液について、 同時にトロンボェラストグラフを測定した。
[0034] [表 5]
R値
Control 6.3 ± 2.4
Hep 26.4 ± 10.6
Hep+ADP 16.8土 8.1
Hep+Col 17.2土 7.8
ARG 29.8土 9.5
ARG+ADP 20.6土 2.9
ARG+Col 19.6 ± 5.6
[0035] 一方、スルピリン 250mgを筋肉注射 1時間後採血した血液について、へパリンを 0. lu/mL又はアルガトロバンを 0· 31 / g/mLを加えたもの、更にこれらに ADPを 8 • 3 μ Μ又はコラーゲンは lO i g/mL加えた血液について、同時にトロンボェラスト グラフを測定した。測定結果を表 6に示した。スルピリンを投与していない場合、へパ リンやアルガトロバンで伸びた R値力 ADP,コラーゲンで短縮している力 スルピリ ン 250mg筋肉注射して投与した場合、へパリンやアルガトロバンによって伸びた R値 は、 ADP,コラーゲンによって短縮していないことがわかる。この結果から、スルピリン 250mg投与の薬効は、十分機能してレ、ることがわ力る。
[0036] [表 6]
R値
Sulp(Control) 6.9土 2.1
Sulp+Hep 24.0 土 6.7
Sulp+Hep+ADP 23.4 土 5.7
Sulp+Hep+Col 23.9 士 6.9
Sulp+ARG 26.5 土 2.1
Sulp+ ARG+ADP 25.8 1.9
Sulp+ARG+Col 26.3 土 2.7 実施例 3
[0037] 次に、プレタールを投与した例について説明する。まず、実施例 2と同様に、プレタ ールを投与していない場合のトロンボェラストグラフ測定結果を表 7に示した。へパリ ン、アルガトロバン、 ADPやコラーゲンの添力卩量は実施例 2と同様であった。
[0038] [表 7]
Figure imgf000012_0001
[0039] プレタールを 1日当たり 200mg5日間継続投与し、その後 lOOmgを経口投与 1時 間後採血した血液にっレ、て、実施例 1と同様にトロンボェラストグラフを測定した。測 定結果を表 8に示した。測定は、血液にへパリンを 0. 04u/mL又はアルガトロバン を 0. Oe ^ g/mLを加えたもの、更にこれらに ADPを 8· 3 μ M又はコラーゲンは 10 g/mL加えた血液について、同時にトロンボェラストグラフを測定した。プレタール を投与しない場合、へパリンやアルガトロバンで伸びた R値力 ADP、コラーゲンの 添加で短縮することが顕著である力 プレタールの投与により、へパリンやアルガトロ バンによって伸びた R値は、 ADP、コラーゲンによって短縮していないことがわかる。 この結果から、プレタール 1日当たり 200mgの投与の薬効は、十分機能していること がわかる。
[0040] [表 8] R値
14.5 ± 3.7
34.0 ± 15.1
+ + + + + + 36.1土 14.8
36.4土 13.0
29.1土 3.8
30.3 ± 3.9
31.1土 3.6
3•T
[0041] プレタールを投与した場合、へパリンの量を 0. 04 U/mL、アルガトロバンの量を 0. 06 /i g/mLとした。この量は、実施例 1及び実施例 2に使用したへパリン 0. lu/ mL、ァノレガトロバン 0· 31 i g/mLのそれぞれ 4/5、 1/5の量である。プレタール を抗血栓薬として投与した場合、へパリンを 0. lu/mL、アルガトロバンを 0. 31 x g /mLの量を使用すると、 3時間過ぎても血液が凝固し始めなレ、。即ち、トロンボエラ ストグラフ上、 Rの値が決まらない。従って、血液の凝固開始時間を短縮するため、上 記のようにへパリンやアルガトロバンの使用量を少なくした。このように、血液の凝固 開始時間をみながら、へパリンやアルガトロバンの使用量を調節する必要がある。伹 し、この場合でも、 ADPやコラーゲンの量は不変である。
比較例
[0042] 比較例として、血栓薬の投与を受けていない場合の血液について、トロンボェラスト グラフを測定した。即ち、血栓薬を含まない血液にへパリンを加え更に ADP、コラー ゲンを加えた系及び同じく血栓薬を含まない血液にアルガトロバンを加え更に ADP 、コラーゲンをカ卩えた系についてトロンボェラストグラフを測定した。測定結果を表 9に 示した。
[0043] [表 9] R値
Control 7.8 ± 3.7
Hep 26.4土 10.6
Hep+ADP 16.8 ± 8.1
Hep+Col 19.2土 7.1
Control 7.6 ± 2.4
ARG 29.8 ± 11.5
ARG+ADP 20.6土 2.9
ARG+Col 21.6土 5.6
[0044] 血液凝固機能が正常で、抗血栓薬の投与を受けていない場合、血液に抗凝固剤（ へパリンやアルガトロバン）を加えると、 R値は伸び、更に ADPやコラーゲンを添加す ると、伸びた R値は必ず有意に短縮する。これは、正常な血小板が ADP又はコラー ゲンによって刺激されて、血小板凝集が急激に起こり、凝血塊形成が促進されるから である。尚、このデータは、非特許文献 1に記載されたものと基本的に同様のもので ある。
[0045] ここで、抗血栓薬が投与され場合、同様に、抗凝固剤をカ卩えた上で、さらに ADPや コラーゲンを添加して、 R値が有意に短縮した場合、血小板凝集が急激に起こり、凝 血塊形成が促進されたことになり、投与された抗血栓薬の薬効が不十分であると判 断される。また、 R値が短縮しない場合、異常な血小板凝集が起こるのが防止されて 、凝血塊形成が促進しなかったことになり、何らかの原因で血小板を異常に活性化 するような力が加わっても、それを起こさせないように、十分に薬が効いていると判断 される。
[0046] 先に説明したように、心筋梗塞や脳梗塞を起こす血栓は、血小板活性が何らかの 原因で急激に高揚して凝集した血小板血栓であったり、血小板が強烈に活性化され 、血小板の凝集が引き金になって、血液凝固が促進して凝血塊が出来、それが冠動 脈を閉塞して心筋梗塞、また脳動脈を閉塞して脳梗塞を引き起こすと考えられている 。抗血栓薬の薬効を試験するに際して、抗血栓療法が行われている患者の血液のう ち、何も添カ卩しない血液とアデノシン二リン酸 (ADP)又はコラーゲンを添カ卩する血液 との、血液凝固過程を比較すれば、簡単に抗血栓薬の薬効が試験できると単純には 考えられる。し力 ながら、実際に、何も添加しない血液とアデノシン二リン酸 (ADP) 又はコラーゲンを添加した血液にっレ、て血液凝固過程を比較すると、両者にはほと んど差を認めないことが判明している。この最大の原因は、患者の血液中にトロンビ ンが存在し、このトロンビンは絶対的に強力な血小板凝集剤であることである。同じ血 小板凝集剤である力 トロンビンに比べると絶対的に弱レ、 ADPやコラーゲンの作用 をトロンビンが抑制する方向に作用することが判明している。トロンビンが強大である 場合、 ADPやコラーゲンで血小板凝集を強く引き起こそうとしても、強力な血小板凝 集は引き起こされないのである。この両者の測定に差を認めない原因と考えられてい る。
[0047] 本発明で、血小板活性を惹起するための最大臨床使用量の 2倍を越す濃度の AD P又はコラーゲンを添加するのは、血小板活性を急激に高揚して凝集させ、血小板 血栓や血液凝固を促進して凝血塊形成を人為的に作成するものである。本発明で 用いる抗凝固剤（アルガトロバンやへパリン）はこのトロンビンの作用を抑制する目的 で用いられている。トロンビンの作用を抗凝固剤で抑えておいて、 ADP又はコラーゲ ンで強力に血小板を活性化させると、抗血栓薬が有効でない場合は、血小板凝集が 強力に引き起こされ、血液凝固が促進される。また、抗血栓薬が有効な場合は、 AD Pまたはコラーゲンで強力に血小板凝集をさせようとしても、強大な血小板の活性化 は引き起こされず、血液凝固の促進はみられない。抗凝固剤を用いた場合、この差 力 S明確に認められる。このようにして、本発明は抗血栓薬薬効効果の判定をすること ができるのである。
[0048] 抗血小板作用剤薬効を評価する試験方法は、該薬剤をへパリンの存在下に血小 板活性付与剤を加えた系及び該薬剤をアルガトロバンの存在下に血小板活性付与 剤を加えた系、それぞれにっきトロンボェラストグラフで血液凝固促進状態を検証す ることにある。
産業上の利用可能性
[0049] 本発明は、抗血栓薬の薬効を簡易的に試験する方法である。従来、抗血栓薬の薬 効を試験する方法が無かったのであるが、本発明は、はじめて抗血栓薬薬効の試験 法に道を拓くものである。本発明は、医学、医療業界、薬品業界に大きく貢献するも のである。
図面の簡単な説明
[0050] [図 1]トロンボェラストグラフ測定を説明する図である
符号の説明
[0051] R 血塊弾性値の巾が 2mmになった時点
K 血塊弾性値の巾が 20mmになった時点
MA 血塊弾性値の巾の最大振幅 MA値
ANG 血塊弾性の変化のグラフで接線を引いたときの角度

Claims

請求の範囲
[1] 抗血栓薬の投与を受けている患者力 採取した血液の一部に抗凝固剤をカ卩えた 系（X系血液）、前記血液の一部に抗凝固剤及びアデノシン二リン酸又はコラーゲン を加えた系（Y系血液）にっき、トロンボェラストグラフを測定し、 X系血液及び Y系血 液の R値を比較することを特徴とする抗血栓薬薬効の試験法。
[2] 前記抗凝固剤がへパリン又はアルガトロバンであることを特徴とする請求項 1に記 載の抗血栓薬薬効の試験法。
[3] 前記 X系血液及び Y系血液が更に塩ィ匕カルシウムを加えたものであることを特徴と する請求項 1又は請求項 2に記載の抗血栓薬薬効の試験法。
[4] 前記 X系血液が更に生理食塩水を加えたものであることを特徴とする請求項 3に記 載の抗血栓薬薬効の試験法。
[5] 前記アデノシン二リン酸の添加量が 8. 3 μ Μ以上、コラーゲンの添加量が 10 μ g /mL以上であることを特徴とする請求項 1又は請求項 2に記載の抗血栓薬薬効の 試験法。
[6] 前記抗血栓薬の投与を受けている患者力 採取した血液を、カオリン処理すること を特徴とする請求項 1又は請求項 2に記載の抗血栓薬薬効の試験法。
[7] 前記カオリン処理が、カオリン塗布バイエルに受け入れることであることを特徴とす る請求項 6に記載の抗血栓薬薬効の試験法。
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Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008062520A1 (fr) * 2006-11-22 2008-05-29 Jun Kawasaki Procédé d'expérimentation efficace de médicaments pour un agent antitrombotique
EP2063273A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-27 Pentapharm GmbH Method for assessing the fibrinogen contribution in coagulation
JP2012194087A (ja) * 2011-03-17 2012-10-11 Sony Corp 血液凝固系解析方法および血液凝固系解析装置
US8383045B2 (en) 2009-01-16 2013-02-26 C A Casyso Ag Measuring unit for measuring characteristics of a sample liquid, in particular viscoelastic characteristics of a blood sample
US8448499B2 (en) 2008-12-23 2013-05-28 C A Casyso Ag Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US8637320B2 (en) 2010-03-24 2014-01-28 C A Casyso Ag Method for determining at least one evaluation parameter of a blood sample
US9897618B2 (en) 2014-09-29 2018-02-20 C A Casyso Gmbh Blood testing system
US10175225B2 (en) 2014-09-29 2019-01-08 C A Casyso Ag Blood testing system and method
US10288630B2 (en) 2014-09-29 2019-05-14 C A Casyso Gmbh Blood testing system and method
US10295554B2 (en) 2015-06-29 2019-05-21 C A Casyso Gmbh Blood testing system and method
US10473674B2 (en) 2016-08-31 2019-11-12 C A Casyso Gmbh Controlled blood delivery to mixing chamber of a blood testing cartridge
US10539579B2 (en) 2014-09-29 2020-01-21 C A Casyso Gmbh Blood testing system and method
US10816559B2 (en) 2014-09-29 2020-10-27 Ca Casyso Ag Blood testing system and method
US10843185B2 (en) 2017-07-12 2020-11-24 Ca Casyso Gmbh Autoplatelet cartridge device

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4267592B2 (ja) 2005-05-23 2009-05-27 潤 川崎 抗血栓薬薬効試験法
WO2009028047A1 (ja) * 2007-08-28 2009-03-05 Jun Kawasaki 抗血栓薬薬効試験方法
JP6166279B2 (ja) * 2012-12-18 2017-07-19 第一三共株式会社 トロンビン産生の測定方法
EP2772763A1 (en) 2013-02-28 2014-09-03 Weser-Bissé, Petra In vitro method, use of an agent and collection device for the inhibition of coagulation in blood
USD777343S1 (en) 2015-05-28 2017-01-24 C A Casyso Ag Body fluid cartridge device
KR102601619B1 (ko) 2018-11-12 2023-11-13 삼성전자주식회사 연마 패드 모니터링 방법 및 연마 패드 모니터링 장치
CN110514823B (zh) * 2019-08-28 2023-12-05 深圳麦科田生物医疗技术股份有限公司 一种血小板抑制率检测试剂盒及其制备方法和检测方法
CN111937858A (zh) * 2020-07-06 2020-11-17 晶准生物医学（深圳）有限公司 抗凝组合物、真空采血管
CN114295821A (zh) * 2021-12-31 2022-04-08 深圳麦科田生物医疗技术股份有限公司 血栓弹力图实验试剂的室间质评样本及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003505678A (ja) * 1999-07-23 2003-02-12 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート 全血の凝固因子活性を測定する方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613573B1 (en) * 1999-02-22 2003-09-02 Haemoscope Corporation Method and apparatus for monitoring anti-platelet agents
US7179652B2 (en) * 1999-02-22 2007-02-20 Haemoscope Corporation Protocol for monitoring platelet inhibition
JP4267592B2 (ja) 2005-05-23 2009-05-27 潤 川崎 抗血栓薬薬効試験法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003505678A (ja) * 1999-07-23 2003-02-12 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート 全血の凝固因子活性を測定する方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KAWASAKI.: "Effects of Platelet Agonists on Thromboelastogram in the Presence of Heparin or Argatroban.", AMERICAN SOCIETY OF ANESTHESIOLOGISTS ANNUAL MEETING ABSTRACTS., 2003, XP002995736 *

Cited By (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008062520A1 (fr) * 2006-11-22 2008-05-29 Jun Kawasaki Procédé d'expérimentation efficace de médicaments pour un agent antitrombotique
EP2063273A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-27 Pentapharm GmbH Method for assessing the fibrinogen contribution in coagulation
US9739789B2 (en) 2008-12-23 2017-08-22 C A Casyso Ag Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US8448499B2 (en) 2008-12-23 2013-05-28 C A Casyso Ag Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US12111326B2 (en) 2008-12-23 2024-10-08 C A Casyso Gmbh Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US11061038B2 (en) 2008-12-23 2021-07-13 C A Casyso Gmbh Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US8857244B2 (en) 2008-12-23 2014-10-14 C A Casyso Ag Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US11131680B2 (en) 2008-12-23 2021-09-28 C A Casyso Gmbh Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US9086423B2 (en) 2008-12-23 2015-07-21 C A Casyso Ag Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US9110084B2 (en) 2008-12-23 2015-08-18 C A Casyso Ag Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US9915671B2 (en) 2008-12-23 2018-03-13 C A Casyso Ag Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US10746750B2 (en) 2008-12-23 2020-08-18 C A Casyso Gmbh Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US10996230B2 (en) 2008-12-23 2021-05-04 C A Casyso Gmbh Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US11360106B2 (en) 2008-12-23 2022-06-14 C A Casyso Gmbh Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US9285377B2 (en) 2008-12-23 2016-03-15 C A Casyso Ag Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US12105103B2 (en) 2008-12-23 2024-10-01 C A Casyso Gmbh Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US11892459B2 (en) 2008-12-23 2024-02-06 C A Casyso Gmbh Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US11879899B2 (en) 2008-12-23 2024-01-23 C A Casyso Gmbh Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US11768211B2 (en) 2008-12-23 2023-09-26 C A Casyso Gmbh Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
US8383045B2 (en) 2009-01-16 2013-02-26 C A Casyso Ag Measuring unit for measuring characteristics of a sample liquid, in particular viscoelastic characteristics of a blood sample
US9429562B2 (en) 2010-03-24 2016-08-30 C A Casyso Ag Apparatus for determining at least one evaluation parameter of a blood sample
US8637320B2 (en) 2010-03-24 2014-01-28 C A Casyso Ag Method for determining at least one evaluation parameter of a blood sample
JP2012194087A (ja) * 2011-03-17 2012-10-11 Sony Corp 血液凝固系解析方法および血液凝固系解析装置
US8999243B2 (en) 2011-03-17 2015-04-07 Sony Corporation Blood coagulation system analyzing method and blood coagulation system analyzing device
US11327069B2 (en) 2014-09-29 2022-05-10 Ca Casyso Gmbh Blood testing system and method
US10816559B2 (en) 2014-09-29 2020-10-27 Ca Casyso Ag Blood testing system and method
US10539579B2 (en) 2014-09-29 2020-01-21 C A Casyso Gmbh Blood testing system and method
US11719688B2 (en) 2014-09-29 2023-08-08 C A Casyso Gmbh Blood testing system and method
US10288630B2 (en) 2014-09-29 2019-05-14 C A Casyso Gmbh Blood testing system and method
US12031993B2 (en) 2014-09-29 2024-07-09 C A Casyso Gmbh Blood testing system and method
US10175225B2 (en) 2014-09-29 2019-01-08 C A Casyso Ag Blood testing system and method
US9897618B2 (en) 2014-09-29 2018-02-20 C A Casyso Gmbh Blood testing system
US11085938B2 (en) 2015-06-29 2021-08-10 C A Casyso Gmbh Thromboelastometry blood testing system and accuracy control methods
US10295554B2 (en) 2015-06-29 2019-05-21 C A Casyso Gmbh Blood testing system and method
US10473674B2 (en) 2016-08-31 2019-11-12 C A Casyso Gmbh Controlled blood delivery to mixing chamber of a blood testing cartridge
US10843185B2 (en) 2017-07-12 2020-11-24 Ca Casyso Gmbh Autoplatelet cartridge device
US11691142B2 (en) 2017-07-12 2023-07-04 Ca Casyso Gmbh Autoplatelet cartridge device

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