WO2006106220A2 - Compositions topiques comprenant plusieurs mono-et/ou oligosaccharides pour le traitement des maladies cutanees d ' animaux a sang chaud a pelage - Google Patents

Compositions topiques comprenant plusieurs mono-et/ou oligosaccharides pour le traitement des maladies cutanees d ' animaux a sang chaud a pelage Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to compositions for topical application, said compositions being able to limit the adhesion of microorganisms on the skin of warm-blooded animals with peeling. It also relates to uses of such compositions in the veterinary field.
  • the skin of animals is constantly attacked by pathogenic micro-organisms.
  • the horny layer of the epidermis by its pH, its relatively low water content and the presence of antibiotic peptides having a bactericidal action, acts as the first barrier against these pathogenic microorganisms.
  • Antibiotics can effectively fight against these pathogenic microorganisms, thanks to their bacteriostatic and / or bactericidal actions.
  • the surface of certain bacteria is known to contain lectins, which enable them to recognize and bind to specific sugar radicals specific to glycoproteins and glycolipids located on the surface of epithelial cells. It has been demonstrated, in vitro, that by mimicking the sweet radicals of the glycoproteins and glycolipids of epithelial cells, certain saccharides limit the adhesion of bacteria such as Pseudomonas aeruginosa to glycoproteins such as fibronectins ("Inhibition of Pseudomonas aeruginosa adhesion to fibronectin by PA-IL and monosaccharides: "Involvement of a lectin-like process", Julie Rebiere-Huet, Patrick Di Martino, and Christian Hulen, Can J.
  • the solution of the invention to this problem has as its first object a composition for topical application, characterized in that it comprises at least a first and a second mono- or oligosaccharide, each of said first and second mono- or oligosaccharides being capable of limiting the adhesion of microorganisms to the skin of warm-blooded animals with peeling.
  • the pathogenic microorganisms in particular considered are Staphylococcus intermedius, Pseudomonas aeruginosa and Malassezia. pachydermatis.
  • warm-blooded animals and pets are pets and especially dogs, cats or horses.
  • Its second object is the use of a first and a second mono- or oligosaccharide, each of said first and second mono- or oligosaccharides being able to limit the adhesion of microorganisms, for the preparation of a composition topical for prevention, for the control or treatment of cutaneous disorders of warm-blooded animals.
  • composition comprising charged micro- or nanoparticulate vectors, unloaded micro- or nanoparticulate vectors, said vectors comprising at least one active agent such as a mono- or oligosaccharide.
  • a composition comprises at least two mono- or oligosaccharides each of said mono- or oligosaccharides being able to limit the adhesion of microorganisms, the inhibition of microorganisms affects a much larger number families and one Effective inhibition of microorganisms is observed so that the adhesion of pathogenic microorganisms to the skin of warm-blooded animals is greatly diminished.
  • the addition of a third mono- or oligosaccharide is still very advantageous. Nevertheless, the addition of many other mono- or oligosaccharides would show little use.
  • composition according to the invention comprises at least a first and a second mono- or oligosaccharide, said first mono- or oligosaccharide being different from said second mono- and / or oligosaccharide.
  • Monosaccharides are molecules made up of three chemical elements: carbon, hydrogen and oxygen. They contain from 3 to 8 carbon atoms.
  • pentoses such as arabinose, ribose, ribulose, xylose, xylulose and lyxose
  • hexoses such as allose, altrose, fructose, galactose, glucose, gulose, idose, mannose, rhamnose, sorbose, talose and tagatose.
  • the oligosaccharides are homogeneous or heterogeneous oligomers consisting of the abovementioned monosaccharides. In practice, it is di-, tri- or tetramers of monosaccharides.
  • the first and second mono- or oligosaccharides are each capable of preventing and / or limiting the adhesion of microorganisms on the skin of warm-blooded animals, in particular on keratinocytes of the skin of these animals and, more particularly, to the corneocytes of the skin of these animals.
  • they mimic the sweet radicals of glycoproteins and glycolipids, compete with these glycoproteins and glycolipids, and thus prevent the attachment of bacteria and yeasts.
  • the invention makes it possible to prevent or limit the process of colonization and infection of pathogenic microorganisms on warm-blooded animals with peel. .
  • pentoses and hexoses will advantageously be chosen.
  • pentoses mention may be made of D-arabinose.
  • hexoses mention may be made of D-fucose, L-fucose, D-galactose, D-glucose, D-mannose and L-rhamnose.
  • first or second oligosaccharides capable of entering into the compositions according to the invention
  • homogeneous or heterogeneous oligomers consisting of the abovementioned monosaccharides will advantageously be chosen.
  • composition according to the invention further comprises a third mono- or oligosaccharide, said third mono- or oligosaccharide being different from said first and second mono- or oligosaccharides.
  • This third mono- or oligosaccharide is advantageously itself able to limit the adhesion of microorganisms on the skin of warm-blooded animals with peel.
  • the third mono- or oligosaccharide according to the invention is a monosaccharide, it is advantageously chosen from pentoses and hexoses.
  • pentoses mention may be made of D-arabinose.
  • hexoses mention may be made of D-fucose, L-fucose, D-galactose, D-glucose, D-mannose and L-rhamnose.
  • homogeneous or heterogeneous oligomers consisting of the abovementioned monosaccharides will advantageously be chosen.
  • the first, second and / or third mono- or oligosaccharides are advantageously capable of reducing the production of TNF- ⁇ by the keratinocytes of the skin of warm-blooded animals with peel. It will be noted that this action on TNF- ⁇ production has recently been demonstrated, in vitro, on canine keratinocytes ("in vitro assays for canine keratinocyte activation: modulation by fucose, arabinose and rhamnose", C. Ibisch, P. Bourdeau, C. Cadiot and H. Gatto, 17th ESVD-ECVD Congress, Copenhagen 2001). The decrease in TNF- ⁇ production has an immunomodulatory effect and leads to a decrease in cutaneous inflammation.
  • the first mono- or oligosaccharide of the composition according to the invention is L-rhamnose or a homogeneous oligomer consisting of L-rhamnose
  • the second mono- or oligosaccharide of the composition according to the invention is D-galactose or a homogeneous oligomer consisting of D-galactose
  • the third mono- or oligosaccharide of the composition according to the invention is D-mannose or a homogeneous oligomer consisting of D-mannose.
  • the composition according to the invention also advantageously comprises an alkylpolyglucoside.
  • the alkylpolyglucosides (APG) according to the invention are substances consisting of one or more residues of glucose and an alkyl group, resulting from the condensation of a fatty alcohol with glucose or one of its polymers.
  • the alkylpolyglucosides according to the invention are capable of preventing and / or limiting the adhesion of certain microorganisms, such as, in particular, Staphylococcus intermedius, to the skin of warm-blooded animals with fur.
  • the presence of such alkylpolyglucosides in the compositions according to the invention therefore makes it possible to broaden the inhibitory action of adhesion to a wider range of microorganisms that are only slightly or not sensitive to the antiadhesive properties of mono- or oligosaccharides.
  • the alkylpolyglucoside used in the composition according to the invention is lauryl diglucoside.
  • the first, second and / or third mono- or oligosaccharides and / or the alkylpolyglucoside are advantageously contained in micro- or nanoparticulate vectors.
  • 5 to 90% of the mono- or oligosaccharides and / or the alkylpolyglucoside are contained in these vectors.
  • micro- or nanoparticulate vectors it is possible to use all the vectorization systems allowing a controlled release of the mono- or oligosaccharides according to the invention such as microcapsules, microspheres, macromolecular complexes, nanospheres, nanocapsules, latexes or the vesicles.
  • micro or nanoparticulate vectors By way of non-limiting examples of micro or nanoparticulate vectors, mention may be made of the multilammellar vesicles sold by NOVAVAX TM under the name Novasomes TM, spherical multilamellar vesicles with onion structure called Spherulites TM, polyurethane-based microcapsules , polyurea resin, polyamide resin, polyamide-polyurea resin, polycarbonate resin, polysulfonate resin and polysulfonamide resin.
  • the Spherulites TM can encapsulate hydrophilic or hydrophobic molecules with encapsulation efficiencies of the order of 90%. The molecules they encapsulate are released gradually. The release of the encapsulated compounds can be regulated kinetically or thermodynamically.
  • the micro or nanoparticulate vectors according to the invention have a diameter of between 0.01 ⁇ m and 150 ⁇ m. In the case where these vectors are nanoparticulate vectors, their diameter is preferably between 0.1 ⁇ m and 0.5 ⁇ m and, in the case where these vectors are microparticulate vectors, their diameter is preferably between 1 ⁇ m and 50 ⁇ m. Moreover, the micro or nanoparticulate vectors according to the invention are loaded or uncharged.
  • these vectors When these vectors are loaded, they are advantageously cationic.
  • these vectors are fixed not only on the skin of animals but also on the hairs of their coat. They provide a regular and controlled release of mono- or oligosaccharides and / or alkylpolyglucoside on the surface of the skin and on the hairs.
  • a mechanical action for example cleaning the animal, the benefits of the composition according to the invention are retained. This gradual release effect allows a maintenance in time of the action of mono- or oligosaccharides and / or alkylpolyglucoside on the adhesion of bacteria.
  • micro or nanoparticulate vectors according to the invention When the micro or nanoparticulate vectors according to the invention are not charged, they are said to be nonionic. In this case, in addition to the aforementioned prolonged release effect, their presence promotes the diffusion of mono- or oligosaccharides and / or alkylpolyglucoside through the skin. Also, when the mono- or oligosaccharides and / or the alkylpolyglucoside present in the vectors have an inhibitory effect on the activation of keratinocytes and on the secretion of TNF- ⁇ , the effects of reducing cutaneous inflammation are improved.
  • the composition according to the invention comprises both cationic micro- or nanoparticulate vectors and nonionic micro- or nanoparticulate vectors.
  • the interest lies in the respective contribution of each type of vector to the decrease of the adhesion of the bacteria.
  • the mono- or Free oligosaccharides (non-vectorized) and / or free alkylpolyglucoside have a direct and immediate action on the adhesion of bacteria.
  • the cationic micro- or nanoparticulate vectors of the composition allow a direct and prolonged action of the mono- or oligosaccharides and / or the alkylpolyglucoside on the adhesion of the bacteria whereas the nonionic micro- or nanoparticulate vectors also exert a anti-irritant effect that reduces inflammation of the skin and reduces the adhesion of bacteria.
  • composition according to the invention has both an immunomodulatory effect improved by a better diffusion of mono- or oligosaccharides and / or alkylpolyglucosides encapsulated in nonionic micro- or nanoparticulate vectors through the skin, but also an anti-inflammatory action.
  • -adhesive extended by the presence of mono- or oligosaccharides and / or alkylpolyglucosides encapsulated in cationic micro- or nanoparticulate vectors.
  • composition according to the invention may furthermore comprise antiseptic agents, chelating agents, keratolytic, kératorégulateurs, antiseborrhéiques agents and cleaning or emollient agents.
  • antiseptic agents that can be used in the composition according to the invention, mention may be made of chlorhexidine, hexachlorophene, parachlorometaxylenol, piroctone olamine and triclosan, alone or as a mixture.
  • chelating agents that can be used in the composition according to the invention, mention may be made of diethylene triamine pentaacetic and ethylenediaminetetraacetate, taken alone or as a mixture.
  • keratolytic agents kératorégulateurs or antiseborrhéigues being able to enter in the composition according to the invention
  • cleaning or emollient agents that can be used in the composition according to the invention, mention may be made of linoleic acid, cocoglucoside, decyl glucoside, disodium cocoamphodiacetate, disodium laureth, docusate sodium, sodium stearate and sulfosuccinate, alone or as a mixture.
  • topical compositions according to the invention are more particularly intended for the treatment of the skin and the mucous membranes and may be in the form of ointments, creams, milks, ointments, soaked swabs, syndets, solutions , gels, sprays, mousses, suspensions, lotions, shampoos, or washing bases.
  • compositions are used as cosmetic or pharmaceutical products for veterinary use. More particularly, they are used for the hygiene of warm-blooded animals, for the control, for the prevention or for the treatment of irritative dermatitis, atopic dermatitis, keratoseborrhoeic syndrome, otitis externa, pyoderma or dermatitis in Malassez ⁇ has warm-blooded animals with peeling.
  • the invention thus relates to the use of mono- or oligosaccharides for the preparation of a topical composition for the control aid or for the preparation of a medicament for the treatment of dermatitis irritation, atopic dermatitis, keratoseborrhoeic syndrome, otitis externa, pyoderma, or Malassezia dermatitis in warm-blooded animals with peel, as well as methods for the treatment of these skin conditions in warm-blooded animals with the use of a composition containing mono- or oligosaccharides.
  • the choice of mono- or oligosaccharides and / or alkylpolyglucoside present in the composition is determined by the end use of the composition according to the invention.
  • the composition according to the invention is a lotion comprising at least two specific monosaccharides, L-fucose and L-rhamnose, these monosaccharides being contained in Spherulites TM type vectors.
  • the composition according to the invention is a solution comprising three monosaccharides, L-rhamnose, D-mannose and D-galactose.
  • the composition is a shampoo comprising three monosaccharides, as described above, associated with an alkylpolyglucoside.
  • Example 1 The present invention will now be illustrated by means of the following Examples 1 and 2: Example 1
  • the three strains of Pseudomonas were collected from dogs with infectious otitis. Corneocytes were taken from six different healthy dogs using D-squame TM brand adhesive discs, marketed by CuDerm TM.
  • Bacterial suspensions each containing one of the three P1, P2 or P3 strains and PBS (saline phosphate buffer) with or without monosaccharides at two concentrations (0.05% and 0.1%) were prepared. These suspensions were each placed on a layer of corneocytes. These layers were incubated in a humid chamber. After incubation, the corneocytes were washed and stained. Adherent Pseudomonas were then quantified by computer-assisted image analysis.
  • PBS saline phosphate buffer
  • the percentage of adhesion of the strains in the presence of monosaccharides is then calculated with respect to the percentage of adhesion of the strains without monosaccharides (positive control).
  • the percentages of adhesion are compared for the three strains P1 to P3 relative to the positive control (100%).
  • the average percentage inhibition for the three strains of Pseudomonas is 25.6% for D-galactose, 19.4% for D-mannose and 30.8% for L-rhamnose. It appears that each of the three monosaccharides limits the adhesion of Pseudomonas to the corneocytes. When the three monosaccharides are used in In combination, surprisingly, an average percent inhibition of 53.4% is observed.
  • composition according to the invention There is therefore a conjugation of action when, according to the invention, a plurality of mono- or oligosaccharides, each having anti-adhesive properties are present in the composition. This is at least the case when the composition according to the invention comprises three mono- or oligosaccharides having these properties.
  • Example 2 A study comparing the inhibition by alkylpolyglucosides (Plantaren TM 1200) of the adhesion of three different strains of Staphylococcus intermedius, S1, S2, S3, was conducted on canine corneocytes.
  • Corneocytes were taken from different healthy dogs, having not undergone topical or systemic treatment in the three weeks prior to collection, using D-Squame TM brand adhesive discs, marketed by CuDerm TM.
  • Bacterial suspensions each containing one of the three strains S1, S2 or S3 and PBS were made.
  • the percentage of adhesion of the strains in the presence of saccharides is then calculated with respect to percentage of adhesion of strains without saccharides (positive control).
  • the percentages of adhesion are compared for the three strs S1 to S3 compared to the positive control (100%).
  • the mean percent inhibition for the three strains of Staphylococcus aureus is 47.71% for alkyl polyglucosides.
  • alkylpolyglucosides limit the adhesion of Staphylococcus intermedus to the corneocytes.

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Abstract

L'invention concerne une composition pour application topique ainsi que l'utilisation d'une telle composition. L'invention se caractérise en ce qu'elle comporte au moins un premier et un deuxième mono- ou oligosaccharides, chacun desdits premier et deuxième mono- ou oligosaccharides étant apte à limiter l'adhésion de micro-organismes sur la peau d'animaux à sang chaud à pelage.

Description

COMPOSITIONS TOPIQUES ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention concerne des compositions pour application topique, lesdites compositions étant aptes à limiter l'adhésion de micro-organismes sur la peau des animaux à sang chaud à pelage. Elle concerne en outre des utilisations de telles compositions dans le domaine vétérinaire .
La peau des animaux est constamment agressée par des micro-organismes pathogènes. La couche cornée de l'épiderme, de par son pH, sa teneur relativement faible en eau et la présence de peptides antibiotiques ayant une action bactéricide, joue le rôle de première barrière contre ces micro-organismes pathogènes.
Toutefois, des changements dans la structure de l'épiderme, tels qu'une humidité accrue ou des blessures cutanées, favorisent la colonisation et l'infection de la peau par les micro-organismes pathogènes.
Les antibiotiques permettent de lutter efficacement contre ces micro-organismes pathogènes, grâce à leurs actions bactériostatique et/ou bactéricide.
Néanmoins, compte tenu de l'utilisation large, et parfois abusive, des antibiotiques, les bactéries ont développé une résistance aux antibiotiques limitant voire annulant leurs effets antibactériens. C'est une des raisons pour lesquelles on a cherché à développer de nouveaux moyens de lutte contre les microorganismes pathogènes .
On sait que la surface de certaines bactéries comporte des lectines, qui leur permettent de reconnaître et se fixer à des radicaux sucrés spécifiques des glycoprotéines et glycolipides situés à la surface des cellules épithéliales . On a mis en évidence, in vitro, qu'en mimant les radicaux sucrés des glycoprotëines et glycolipides des cellules épithéliales, certains saccharides limitent l'adhésion de bactéries telles que Pseudomonas aeruginosa sur des glycoprotéines telles que les fibronectines ("Inhibition of Pseudomonas aeruginosa adhésion to fibronectin by PA-IL and monosaccharides : involvement of a lectin-like process" , Julie Rebiere- Huët, Patrick Di Martino, and Christian Hulen. Can. J. Microbiol./Rev. Can. Microbiol. 50(5): 303-312 (2004)). Ces propriétés dites « anti-adhésives » de certains saccharides ont été utilisées chez l'Homme, par exemple dans des déodorants, ainsi que cela est décrit notamment dans les documents publiés sous les numéros US-4,518,517 et EP-Al-O 561 489. Toutefois, la peau qui recouvre le corps des animaux à sang chaud à pelage se différencie de celle de l'Homme par son épaisseur moins marquée, par l'abondance des poils qui constituent le pelage et par le développement des glandes sébacées, alors que les glandes sudoripares sont très peu représentées. Il n'est donc pas possible d'extrapoler les relations d'interactions entre les bactéries (et plus généralement les pathogènes) et la peau de l'homme à celles existant entre les bactéries et la peau des animaux à sang chaud à pelage. Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est la mise au point d'une composition pour application topique apte à prévenir et/ou réduire la présence de micro-organismes, en particulier pathogènes, sur la peau des animaux à sang chaud à pelage.
La solution de l'invention à ce problème posé a pour premier objet une composition pour application topique, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un premier et un deuxième mono- ou oligosaccharid.es, chacun desdits premier et deuxième mono- ou oligosaccharides étant apte à limiter l'adhésion de micro-organismes sur la peau d'animaux à sang chaud à pelage. . Les micro-organismes pathogènes notamment considérés sont Staphylococcus intermedius, Pseudomonas aeruginosa et Malassezia. pachydermatis . En particulier, les animaux à sang chaud et à pelage sont les animaux de compagnie et plus particulièrement les chiens, les chats ou encore les chevaux .
Elle a pour second objet l'utilisation d'un premier et d'un deuxième mono- ou oligosaccharide, chacun desdits premier et deuxième mono- ou oligosaccharides étant apte à limiter l'adhésion de micro-organismes, pour la préparation d'une composition topique destinée à la prévention, pour l'aide au contrôle ou au traitement des affections cutanées des animaux à sang chaud à pelage .
Par ailleurs, elle a pour objet additionnel, une composition comprenant des vecteurs micro- ou nanoparticulaires chargés, des vecteurs micro- ou nanoparticulaires non chargés, lesdits vecteurs comprenant au moins un actif tel qu'un mono- ou oligosaccharide .
La présence d'un seul mono- ou oligosaccharide apte à limiter l'adhésion de micro-organismes dans une composition permet d'inhiber de façon spécifique l'adhésion d'un nombre limité de familles de microorganismes pathogènes spécifiques. Cependant, lorsque, selon l'invention, une composition comprend au moins deux mono- ou oligosaccharides chacun desdits mono- ou oligosaccharides étant apte à limiter l'adhésion de micro-organismes, l'inhibition des micro-organismes touche un nombre bien plus important de familles et une inhibition efficace des micro-organismes est observée de sorte que l'adhérence des micro-organismes pathogènes sur la peau des animaux à sang chaud à pelage est considérablement diminuée. L'adjonction d'un troisième mono- ou oligosaccharide est encore très avantageuse. Néanmoins, l'adjonction de nombreux autres mono- ou oligosaccharides ne montrerait que peu d'utilité.
L' invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui va suivre. La composition selon l'invention comprend au moins un premier et un deuxième mono- ou oligosaccharide, ledit premier mono- ou oligosaccharide étant différent dudit deuxième mono- et/ou oligosaccharide.
Les monosaccharides sont des molécules constituées de trois éléments chimiques : le carbone, l'hydrogène et l'oxygène. Ils comportent de 3 à 8 atomes de carbone. Parmi les monosaccharides les plus répandus, on trouve les pentoses, tels que l'arabinose, le ribose, le ribulose, le xylose, le xylulose et le lyxose, et les hexoses, tels que l'allose, l'altrose, le fructose, le galactose, le glucose, le gulose, l'idose, le mannose, le rhamnose, le sorbose, le talose et le tagatose.
Les oligosaccharides sont des oligomères homogènes ou hétérogènes constitués des monosaccharides précités. En pratique, il s'agit de di-, tri- ou de tétramères de monosaccharides .
Selon l'invention, les premier et deuxième mono- ou oligosaccharides sont chacun aptes à prévenir et/ou limiter l'adhésion de micro-organismes sur la peau d'animaux à sang chaud à pelage, en particulier, sur les kératinocytes de la peau de ces animaux et, plus particulièrement, aux cornéocytes de la peau de ces animaux. A cet effet, ils miment les radicaux sucrés des glycoprotëines et glycolipides, entrent en compétition avec ces glycoprotéines et glycolipides, et empêchent ainsi la fixation des bactéries et des levures. Ainsi, en ciblant les mécanismes d'attachements spécifiques des micro-organismes pathogènes aux cellules et tissus de la peau, l'invention permet de prévenir ou limiter le processus de colonisation et d' infection des microorganismes pathogènes sur les animaux à sang chaud à pelage. Parmi les premiers ou deuxièmes monosaccharides susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira avantageusement les pentoses et les hexoses . A titre d'exemple non limitatif de pentoses, on peut citer le D-arabinose. A titre d'exemples non limitatifs d' hexoses, on peut citer le D-fucose, le L- fucose, le D-galactose, le D-glucose, le D-mannose et le L-rhamnose .
Parmi les premiers ou deuxièmes oligosaccharides susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira avantageusement des oligomères homogènes ou hétérogènes constitués des monosaccharides précités .
Les mono- ou oligosaccharides précités montrent tous au moins des propriétés anti-adhésives. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend en outre un troisième mono- ou oligosaccharide, ledit troisième mono- ou oligosaccharide étant différent desdits premier et deuxième mono- ou oligosaccharides.
Ce troisième mono- ou oligosaccharide est avantageusement lui-même aptes à limiter l'adhésion de micro-organismes sur la peau des animaux à sang chaud à pelage. Lorsque le troisième mono- ou oligosaccharide selon l'invention est un monosaccharide, il est avantageusement choisi parmi les pentoses et les hexoses. A titre d'exemple non limitatif de pentoses, on peut citer le D- arabinose. A titre d'exemples non limitatifs d' hexoses, on peut citer le D-fucose, le L-fucose, le D-galactose, le D-glucose, le D-mannose et le L-rhamnose.
Parmi les troisièmes oligosaccharides susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira avantageusement des oligomères homogènes ou hétérogènes constitués des monosaccharides précités.
Les premier, deuxième et/ou troisième mono- ou oligosaccharides sont avantageusement aptes à diminuer la production de TNF-α par les kératinocytes de la peau d'animaux à sang chaud à pelage. On notera que cette action sur la production de TNF-α a récemment été mise en évidence, in vitro, sur des kératinocytes canins (« in vitro assays for canine keratinocyte activation : modulation by fucose, arabinose and rhamnose », C. Ibisch, P. Bourdeau, C. Cadiot et H. Gatto. 17th ESVD- ECVD Congress, Copenhagen 2001) . La diminution de la production de TNF-α a un effet immunomodulateur et entraîne une diminution de l'inflammation cutanée. Ainsi, elle a donc un effet anti-irritant . De façon avantageuse, le premier mono- ou oligosaccharide de la composition selon l'invention est le L-rhamnose ou un oligomère homogène constitué de L- rhamnose, le deuxième mono- ou oligosaccharide de la composition selon l'invention est le D-galactose ou un oligomère homogène constitué de D-galactose et le troisième mono- ou oligosaccharide de la composition selon l'invention est le D-mannose ou un oligomère homogène constitué de D-mannose. De surcroît, la composition selon l'invention comporte en outre avantageusement un alkylpolyglucoside. Les alkylpolyglucosides (APG) selon l'invention sont des substances constituées de un ou plusieurs résidus de glucose et d'un groupement alkyl, résultant de la condensation d'un alcool gras avec du glucose ou un de ses polymères .
Ainsi que cela est illustré dans l'exemple 2 ci- après, les alkylpolyglucosides selon l'invention sont aptes à prévenir et/ou limiter l'adhésion de certains micro-organismes, tels que, notamment, Staphylococcus intermedius, sur la peau d'animaux à sang chaud à pelage. La présence de tels alkylpolyglucosides dans les compositions selon l'invention permet donc d'élargir l'action inhibitrice de l'adhésion à une gamme plus large de micro-organismes peu ou pas sensibles aux propriétés antiadhésives des mono- ou oligosaccharides . De manière avantageuse, l' alkylpolyglucoside utilisé dans la composition selon l'invention est le lauryl diglucoside. Par ailleurs, selon l'invention, les premiers, deuxièmes et/ou troisièmes mono- ou oligosaccharides et/ou l' alkylpolyglucoside sont avantageusement contenus dans des vecteurs micro- ou nanoparticulaires . En pratique, 5 à 90% des mono- ou oligosaccharides et/ou 1' alkylpolyglucoside sont contenus dans ces vecteurs.
Parmi les vecteurs micro- ou nanoparticulaires, on peut utiliser tous les systèmes de vectorisation permettant une libération contrôlée des mono- ou oligosaccharides selon l'invention tels que les microcapsules, les microsphères, les complexes macromoléculaires, les nanosphères, les nanocapsules , les latex ou les vésicules. A titre d'exemples non limitatif de vecteurs micro- ou nanoparticulaires, on peut citer les vésicules multilammellaires commercialisées par la société NOVAVAX™ sous la dénomination Novasomes™, les vésicules multilammellaires sphériques à structure en oignon dénommées Sphérulites™, les microcapsules à base de polyuréthane , de résine de polyurée, de résine de polyamide, de résine de polyamide-polyurée, de résine de polycarbonate, de résine de polysulfonate et de résine de polysulfonamide .
En particulier, les Sphérulites™ peuvent encapsuler des molécules hydrophiles ou hydrophobes avec des rendements d' encapsulation de l'ordre de 90%. Les molécules qu'elles encapsulent sont libérées de façon progressive. La libération des composés encapsulés peut être régulée de façon cinétique ou thermodynamique.
Les vecteurs micro- ou nanoparticulaires selon l'invention ont un diamètre compris entre 0,01μm et 150μm. Dans le cas où ces vecteurs sont des vecteurs nanoparticulaires, leur diamètre est préfërentiellement compris entre 0,lμm et 0,5μm et, dans le cas où ces vecteurs sont des vecteurs microparticulaires, leur diamètre est préférentiellement compris entre Iμm et 50μm. Par ailleurs, les vecteurs micro- ou nanoparticulaires selon l'invention sont chargés ou non chargés .
Lorsque ces vecteurs sont chargés, ils sont avantageusement cationiques. Dans ce cas, grâce à leur charge positive, ces vecteurs se fixent non seulement sur la peau des animaux mais aussi sur les poils de leur pelage. Ils assurent une libération régulière et contrôlée des mono- ou oligosaccharides et/ou de l'alkylpolyglucoside à la surface de la peau et sur les poils. Ainsi, même après une action mécanique, par exemple de nettoyage de l'animal, les bénéfices de la composition selon l'invention sont conservés. Cet effet de relargage progressif permet un maintient dans le temps de l'action des mono- ou oligosaccharides et/ou de l'alkylpolyglucoside sur l'adhérence des bactéries.
Lorsque les vecteurs micro- ou nanoparticulaires selon l'invention ne sont pas chargés, ils sont dits non ioniques. Dans ce cas, en plus de l'effet de relargage prolongé précité, leur présence favorise la diffusion des mono- ou oligosaccharides et/ou de l'alkylpolyglucoside au travers de la peau. Aussi, lorsque les mono- ou oligosaccharides et/ou l'alkylpolyglucoside présents dans les vecteurs ont un effet inhibiteur sur l'activation des kératinocytes et sur la sécrétion de TNF-α, les effets de diminution de l'inflammation cutanée sont améliorés. En outre, comme les micro-organismes pathogènes adhèrent plus facilement sur des peaux enflammées que sur des peaux saines, la diffusion des mono- ou oligosaccharides et/ou l'alkylpolyglucoside, favorisée par la présence des vecteurs micro- ou nanoparticulaires non ioniques, à travers la peau, permet la réduction de l'inflammation de la peau et, de facto, limite de façon indirecte l'adhésion des bactéries, souvent elle-même cause de l ' inflammation.
Dans un mode de réalisation avantageux, la composition selon l'invention comporte à la fois des vecteurs micro- ou nanoparticulaires cationiques et des vecteurs micro- ou nanoparticulaires non ioniques. Dans ce cas, l'intérêt réside dans la contribution respective de chaque type de vecteur à la diminution de l ' adhérence des bactéries. Tout d'abord, les mono- ou oligosaccharides libres (non vectorisés) et/ou l'alkylpolyglucoside libre ont une action directe et immédiate sur l'adhérence des bactéries. Ensuite, les vecteurs micro- ou nanoparticulaires cationiques de la composition permettent une action directe et prolongée des mono- ou oligosaccharides et/ou de l'alkylpolyglucoside sur l'adhérence des bactéries alors que les vecteurs micro- ou nanoparticulaires non ioniques exercent par ailleurs un effet anti-irritant qui diminue l'inflammation de la peau et réduit l'adhésion des bactéries .
Ainsi, la composition selon l'invention présente à la fois un effet immunomodulateur amélioré par une meilleure diffusion des mono- ou oligosaccharides et/ou alkylpolyglucosides encapsulés dans des vecteurs micro- ou nanoparticulaires non-ioniques à travers la peau, mais également une action anti-adhésive prolongée par la présence de mono- ou oligosaccharides et/ou alkylpolyglucosides encapsulés dans des vecteurs micro- ou nanoparticulaires cationiques.
On notera que la composition selon l'invention peut comporter en outre des agents antiseptiques, des agents chélateurs, des agents kêratolytiques, kératorégulateurs , antiséborrhéiques et des agents nettoyants ou émollients. A titre d'exemples non limitatifs d'agents antiseptiques pouvant entrer dans la composition selon l'invention, on peut citer la chlorhexidine, l ' hexachlorophêne, le parachlorométaxylenol, la piroctone olamine et le triclosan, pris seuls ou en mélange. A titre d'exemples non limitatifs d'agents chélateurs pouvant entrer dans la composition selon l'invention, on peut citer le diéthylène triamine pentaacétique et l'éthylènediaminetêtracétate, pris seuls ou en mélange. A titre d'exemples non limitatifs d'agents kératolytiques, kératorégulateurs ou antiséborrhéigues pouvant entrer dans la composition selon l'invention, on peut citer l'acide lactique, l'acide salicylique, l'argent nitrate, le soufre et l'urée, le lactate d'ammonium, le gluconate de zinc, pris seuls ou en mélange. Enfin, à titre d'exemples non limitatifs d'agents nettoyants ou émollients pouvant entrer dans la composition selon l'invention, on peut citer l'acide linoléique, le cocoglucoside, le decyl glucoside, le disodium cocoamphodiacétate, le disodium laureth, le docusate de sodium, le sodium stéarate et le sulfosuccinate, pris seuls ou en mélange.
En pratique, les compositions topiques selon l'invention sont plus particulièrement destinées au traitement de la peau et des muqueuses et peuvent se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions, de shampooings, ou de bases lavantes.
Ces compositions sont utilisées comme produits cosmétiques ou pharmaceutiques, à usage vétérinaire. Plus particulièrement, elles sont utilisées pour l'hygiène des animaux à sang chaud à pelage, pour l'aide au contrôle, pour la prévention ou pour le traitement des dermatites irritatives, de la dermatite atopique, du syndrome keratosêborrhéique, des otites externes, de la pyodermite ou de la dermatite à Malassez±a des animaux à sang chaud à pelage. L'invention concerne donc l'utilisation de mono- ou oligosaccharides pour la préparation d'une composition topique pour l ' aide au contrôle ou pour la préparation d'un médicament pour le traitement des dermites irritatives, de la dermatite atopique, du syndrome keratoséborrhéique, des otites externes, de la pyodermite ou de la dermatite à Malassezia des animaux à sang chaud à pelage ainsi que des méthodes pour le traitement de ces affections cutanées des animaux à sang chaud à pelage mettant en œuvre l'utilisation d'une composition contenant des mono- ou oligosaccharides .
Bien entendu, le choix des mono- ou oligosaccharides et/ou de l'alkylpolyglucoside présents dans la composition, du nombre de mono- ou oligosaccharides et/ou de l'alkylpolyglucoside présents, d'une encapsulation éventuelle dans des vecteurs, est déterminé par l'utilisation finale de la composition selon l'invention.
Dans un exemple particulièrement adapté à l'aide au contrôle de la dermatite atopique du chien, la composition selon l'invention est une lotion comportant au moins deux monosaccharides spécifiques, le L-fucose et le L-rhamnose, ces monosaccharides étant contenus dans des vecteurs de type Sphérulites™. Dans un autre exemple, cette fois particulièrement adapté aux otites externes du chien, la composition selon l'invention est une solution comportant trois monosaccharides, le L-rhamnose, le D- mannose et le D-galactose. Dans un dernier exemple, particulièrement adapté à la prévention de la pyodermite du chien, la composition est un shampooing comportant trois monosaccharides, tels que décrits précédemment, associés à un alkylpolyglucoside.
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples 1 et 2 de réalisation suivants : Exemple 1
Une étude comparant l'inhibition, par des monosaccharides, de l'adhérence de trois souches différentes de Pseudomonas, Pl, P2, P3 , a été menée sur des cornéocytes canins . Les trois monosaccharid.es étudiés sont respectivement le D-galactose, le D-mannose et le L- rhamnose .
Les trois souches de Pseudomonas ont été prélevées sur des chiens atteints d'otite infectieuse. Des cornéocytes ont été prélevés sur six chiens sains différents à l'aide de disques adhésifs de marque D- squame™, commercialisés par la société CuDerm™.
On a réalisé des suspensions bactériennes contenant chacune une des trois souches Pl, P2 ou P3, et du PBS (tampon phosphate salé) avec ou sans monosaccharides à deux concentrations (0,05% et 0,1%). Ces suspensions ont chacune été placées sur une couche de cornéocytes . Ces couches ont fait l'objet d'une incubation dans une chambre humide. Après incubation, les cornéocytes ont été lavés et colorés . Les Pseudomonas adhérents ont ensuite été quantifiés par analyse d'image assistée par ordinateur .
Le pourcentage d'adhérence des souches en présence de monosaccharides est ensuite calculé par rapport au pourcentage d'adhérence des souches sans monosaccharides (contrôle positif) .
Les pourcentages d'adhérence sont comparés pour les trois souches Pl à P3 par rapport au contrôle positif (100%) .
Le pourcentage d'inhibition moyen pour les trois souches de Pseudomonas est de 25,6% pour le D-galactose, de 19,4% pour le D-mannose et de 30,8% pour le L- rhamnose . II apparaît que chacun des trois monosaccharides limite l'adhérence de Pseudomonas sur les cornéocytes. Lorsque les trois monosaccharides sont utilisés en combinaison, on observe, de manière surprenante, un pourcentage d'inhibition moyen de 53,4%.
Il y a donc une conjugaison d'action lorsque, selon l'invention, une pluralité de mono- ou oligosaccharides, ayant chacun des propriétés anti-adhésives sont présents dans la composition. C'est à tout le moins le cas, lorsque la composition selon l'invention comprend trois mono- ou oligosaccharides présentant ces propriétés.
Exemple 2 Une étude comparant l'inhibition par des alkylpolyglucosides (Plantaren™ 1200) de l'adhérence de trois souches différentes de Staphylococcus intermedius, Sl, S2, S3, a été menée sur des cornéocytes canins.
Les trois souches de Staphylococcus intermedius ont été prélevées sur des chiens atteints de pyodermite
(canine pyoderma) . Des cornéocytes ont été prélevés sur des chiens sains différents, n'ayant pas subi de traitement topique ou systémique dans les trois semaines précédant le prélèvement, à l'aide de disques adhésifs de marque D-squame™, commercialisés par la société CuDerm™.
On a réalisé des suspensions bactériennes contenant chacune une des trois souches Sl, S2 ou S3 , et du PBS
(tampon phosphate salé) avec ou sans saccharides à une concentration de 1%. Ces suspensions ont chacune été placées sur une couche de cornéocytes . Ces couches ont fait l'objet d'une incubation dans une chambre humide.
Après incubation, les cornéocytes ont été lavés et colorés. Les Staphylococcus Intermedius adhérents ont ensuite été quantifiés par analyse d' image assistée par ordinateur .
Le pourcentage d'adhérence des souches en présence de saccharides est ensuite calculé par rapport au pourcentage d'adhérence des souches sans saccharides (contrôle positif) .
Les pourcentages d'adhérence sont comparés pour les trois souches Sl à S3 par rapport au contrôle positif (100%) .
Le pourcentage d'inhibition moyen pour les trois souches de Staphylococcus ±ntermedius est de 47.71% pour les alkylpolyglucosides .
Il apparaît ainsi que les alkylpolyglucosides limitent l'adhérence de Staphylococcus intermedlus sur les cornéocytes .

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pour application topique, caractérisée en ce qu'elle comporte au moins un premier et un deuxième mono- ou oligosaccharid.es, chacun desdits premier et deuxième mono- ou oligosaccharides étant apte à limiter l'adhésion de micro-organismes sur la peau d'animaux à sang chaud à pelage .
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre un troisième mono- ou oligosaccharide, ledit troisième mono- ou oligosaccharide étant apte à limiter l'adhésion de micro-organismes sur la peau d'animaux à sang chaud à pelage.
3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le premier mono- ou oligosaccharide est le L-rhamnose, le deuxième mono- ou oligosaccharide est le D-galactose et le troisième mono- ou oligosaccharide est le D-mannose, ou leurs oligomères homogènes .
4. Composition selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un alkylpolyglucoside apte à limiter l'adhésion de microorganismes sur la peau d'animaux à sang chaud à pelage.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que l' alkylpolyglucoside est le lauryl diglucoside.
6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les mono- ou oligosaccharides et/ou alkylpolyglucosid.es sont contenus dans des vecteurs micro- ou nanoparticulaires .
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que les vecteurs micro- ou nanoparticulaires sont chargés, de préférence cationiques .
8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que les vecteurs micro- ou nanoparticulaires sont non ioniques .
9. Composition selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisée en ce que 5 à 90% des mono- ou oligosaccharides et/ou alkylpolyglucosides présents dans la composition sont contenus dans les vecteurs micro- ou nanoparticulaires .
10. Utilisation d'un premier et d'un deuxième mono- ou oligosaccharide, chacun desdits premier et deuxième mono- ou oligosaccharides étant aptes à limiter l'adhésion de micro-organismes, pour la préparation d'une composition topique destinée à la prévention, au traitement ou pour l'aide au contrôle des affections cutanées des animaux à sang chaud à pelage .
11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que la composition comporte en outre un troisième mono- ou oligosaccharide, ledit troisième mono- ou oligosaccharide étant apte à limiter l'adhésion de micro- organismes .
12. Utilisation selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisée en ce que les mono- ou oligosaccharides sont choisis parmi le D-arabinose, le D-fucose, le L-fucose, le D-galactose, le D-glucose, le D-mannose et le L- rhamnose et leurs oligomères homo- ou hétérogènes.
13. Utilisation selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisée en ce que le premier mono- ou oligosaccharide est le L-rhamnose, le deuxième mono- ou oligosaccharide est le D-galactose et le troisième tnono- ou oligosaccharide est le D-mannose, ou leurs oligomères homogènes .
14. Utilisation selon l'une des revendications 10 à 13, caractérisée en ce que la composition comprend en outre un alkylpolyglucoside apte à limiter l'adhésion de micro- organismes sur la peau d'animaux à sang chaud à pelage.
15. Utilisation selon la revendication 14, caractérisée en ce que l' alkylpolyglucoside est le lauryl diglucoside.
16. Utilisation selon l'une des revendications 10 à 15, caractérisée en ce que les mono- ou oligosaccharides et/ou alkylpolyglucosides sont contenus dans des vecteurs micro- ou nanoparticulaires .
17. Utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que les vecteurs micro- ou nanoparticulaires sont chargés , de préférence cationiques .
18. Utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que les vecteurs micro- ou nanoparticulaires sont non ioniques .
19. Utilisation selon l'une des revendications 16 à 18, caractérisée en ce que 5 à 90% des mono- ou oligosaccharides et/ou alkylpolyglucosides présents dans la composition sont contenus dans les vecteurs micro- ou nanoparticulaires .
20. Utilisation selon l'une des revendications 10 à 19, pour la prévention, l'aide au contrôle ou pour le traitement des dermites irritatives, de la dermatite atopique, du syndrome keratoséborrhéique, des otites externes, de la pyodermite ou de la dermatite à Malassezia des animaux à sang chaud à pelage .
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