WO2006101272A1 - 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 - Google Patents

創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2006101272A1
WO2006101272A1 PCT/JP2006/306778 JP2006306778W WO2006101272A1 WO 2006101272 A1 WO2006101272 A1 WO 2006101272A1 JP 2006306778 W JP2006306778 W JP 2006306778W WO 2006101272 A1 WO2006101272 A1 WO 2006101272A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
protein
seq
amino acid
acid sequence
sequence represented
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/306778
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hideaki Sueoka
Tadakazu Yamauchi
Kouichi Tsuchiya
Katsuhisa Murayama
Morikazu Kito
Takeshi Tsutsumi
Yuko Isono
Kazuo Komiya
Noriyuki Inomata
Yorimasa Suwa
Ken Horiuchi
Original Assignee
Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. filed Critical Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd.
Priority to JP2007509383A priority Critical patent/JPWO2006101272A1/ja
Priority to US11/909,634 priority patent/US20090143285A1/en
Publication of WO2006101272A1 publication Critical patent/WO2006101272A1/ja

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5023—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on expression patterns
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value

Definitions

  • Drug discovery target protein and gene, and screening method Drug discovery target protein and gene, and screening method
  • This application is useful for assessing the interaction between compounds and proteins and is useful for utilizing the information that results from such assessments aimed at discovering compounds in medicine and other fields.
  • Methods, systems, databases, user interfaces, software, media, and services are disclosed, and a very large pool of new target proteins for drug discovery, new for designing new drugs Aimed at creating a pool of small molecules that were previously unexpectedly synthesized for novel methods and therapeutic purposes.
  • the application includes a method for identifying a protein or partial protein suitable as a novel drug discovery target, comprising the following steps:
  • a feature of the method disclosed herein was that the selected target compound was approved for medical use.
  • Hirayama et al. One of the inventors of the above-mentioned published patents, created a database integrating the structure and physical properties data of about 1,500 types of pharmaceuticals marketed in Japan. It has been found that existing pharmaceutical compounds have common structural features (Chem-Bio Informatics Journal, 1, 18-22, 2001). Pharmaceutical products that have been widely used in the past are excellent students who have cleared the issues of transferability and safety in the development process. It is considered very reasonable and efficient to search for new target proteins using these drugs as probes and to devise new candidate compounds based on the structure of these drugs.
  • the next issue is how to use genomic information in the process of searching for new target proteins. Simply determining the genome sequence reveals the functions of all genes and does not find drug discovery target proteins. It is estimated that there are about 30,000 to 40,000 types of genes in humans. Furthermore, it is said that there are more than 100,000 types of mRNAs when alternative splicing variants are taken into account. Therefore, it is important to efficiently select and identify those genes that have useful functions for industrial use such as drug development among the enormous amount of new genes revealed from genome sequences. .
  • An object of the present invention is to provide a target protein and target gene for development of a physiologically active substance (for example, drug discovery), and various means capable of developing a novel physiologically active substance using these.
  • a physiologically active substance for example, drug discovery
  • the present inventors diligently searched for new drug target proteins that can be useful for the development of new drugs by analyzing the interaction between human proteins and compounds that have been used as drugs by SE CZMS method.
  • new target proteins and new target genes useful for the development of bioactive substances for example, drug discovery.
  • substances that regulate the expression or function of these genes are substances that can regulate various physiological activities, as well as substances that can regulate various physiological activities.
  • the idea is to screen for substances that regulate the expression or function of these genes, or to derivatize these physiologically active substances so that the expression or function of their target genes can be regulated.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows:
  • a screening method for a substance capable of regulating an action related to physiologically active substance X in which the test substance expresses target protein Y or the gene encoding it or
  • the combination of bioactive substance X and target protein Y is as follows (al) to (all O) (abbreviated as “combination A” as necessary). Is one of the methods:
  • panchronium bromide A combination of panchronium bromide and a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4, a homologous protein thereof, or a variant thereof;
  • solanine human a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 7 or SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or a combination thereof; (all) a combination of amoptopterin and a protein comprising the amino acid ffil sequence represented by SEQ ID NO: 9 or a homologous protein thereof or variants thereof;
  • (a 1 2) A combination of benztropine and a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 14 or self-sequence number 19 or a homologous protein thereof or variants thereof;
  • a protein sentence containing acetopromazine and the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 11 is a string of the homologous protein or their barrier site;
  • (a 3 2) a string of amikacin and a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants thereof;
  • (a 50) ia combination of ebrunamonin with a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 or a homologous protein thereof or variants thereof;
  • (a70) A combination of methixene and a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24, a homologous protein thereof, or a variant thereof;
  • (a 98) a protein sentence comprising sarpodallate and the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 is a string of the homologous protein or a variant thereof; (a 9 9) A combination of demecrocytalin and a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants thereof;
  • (a 1 0 0) a string of avermectin B 1 A and a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants thereof; (a 1 0 1) solasodine and a sequence A protein containing the amino acid sequence represented by number 24 or a homologous protein thereof or a variant thereof;
  • nanofin (c i s) A combination of nanofin (c i s) and a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 20 or a homologous protein thereof or variants thereof;
  • a screening method for a substance capable of regulating a function related to target protein Y wherein the test substance for target protein Y is compared to the binding ability of bioactive substance X to target protein Y or the action related thereto. Binding ability or related Including the comparison of the action, the combination force of the target protein Y and the physiologically active substance X is one of the following (bl) to (b 2 3) (abbreviated as “combination B” if necessary), Method:
  • (b 1) a string comprising a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or a homologous protein thereof or a variant thereof and picotamide or a derivative thereof capable of binding to the protein;
  • (b2) a combination of a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 or a homologous protein thereof or variants thereof and methoxalene or a derivative thereof capable of binding to the protein;
  • a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 or a homologous protein thereof or variants thereof and tenolephenazine, cyclosporine, dephlogous oxamine, ebrunamonein, mezolidazine, pimozide, or those capable of binding to the protein
  • SEQ ID NO: 3 A protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 or a homologous protein thereof or variants thereof and tenolephenazine, cyclosporine, dephlogous oxamine, ebrunamonein, mezolidazine, pimozide, or those capable of binding to the protein
  • (b4) a combination of a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 or a homologous protein thereof or variants thereof and panchronium bromide or a derivative thereof capable of binding to the protein;
  • (b5) a combination of a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 5 or a homologous protein thereof or variants thereof and protriptyline or a derivative thereof capable of binding to the protein;
  • (b6) a combination of a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 6 or a homologous protein thereof or a variant thereof and rifampicin, mapheud, spiramycin or a derivative thereof capable of binding to the protein;
  • (b7) A combination of a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 7 or a homologous protein thereof or variants thereof with solanin ⁇ , mifepristone or a derivative thereof capable of binding to the protein ;
  • (b 8) a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 8 or a homologous protein thereof, or a variant thereof, cyclosporine, 'chlorampusyl or the Combinations with their derivatives capable of binding proteins;
  • (b9) a string comprising a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 9 or a homologous protein thereof or variants thereof and amethopterin or a derivative thereof capable of binding to the protein;
  • (b 10) A combination of a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 10 or a homologous protein thereof or variants thereof and hydroxocobalamin, hydantoin or a derivative thereof capable of binding to the protein ;
  • a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or a homologous protein thereof or variants thereof, hydroxocobalamin, acetoplomanine, diphemanyl, SR— 9 5 6 3 9 A, tetrazoline, or the like In combination with their derivatives capable of binding to proteins;
  • (b 1 2) a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants thereof, cyclosporine, mefloquine, penolehexylin, raloxifene, thioproperazine, quinacrine, amikacin, amio Dalon, buprenorefin, chronorehexidine, clomiphene, dihydroenoregocristin, dihydrenoregotamine, doxazosin, emetine, fenbendazonole, flunarizine, flupentixol, lidofrazine, metorgoline, oxoselin, poxodolinic acid , Resinamine, tamoxifen, thioridazine, thiothixene (cis), arimemazine, reserpine, hydroxyprogesterone or their derivatives capable of binding to the protein
  • SEQ ID NO: 12 or
  • a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 13 or a homologous protein thereof or variants thereof, sulfasalazine, naliditasic acid, ethotoin, flumequin, tenoxicam or those having binding ability to the protein
  • SEQ ID NO: 13 amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 13 or a homologous protein thereof or variants thereof, sulfasalazine, naliditasic acid, ethotoin, flumequin, tenoxicam or those having binding ability to the protein
  • (b 14) a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 14 or a homologous protein thereof or variants thereof, astemizole, chlorprothixene, benztropine, oral peramide, fuzolevenadin, mefloquine, penolephenazine, Pen In combination with ruhexiline, raloxifene, terfenadine or their derivatives capable of binding to the protein;
  • (b 15) a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants thereof, amphotericin B, hydroxocobalamin, simpastatin, solanine ⁇ , apigenin, celestine Cinchonine, harmaline, methoxy-6-nonormamarin, meticran, notaritaxel, panolematine, sulfadimethoxine, parameterzone, sanolepogrelate, demecrocytalin, abenolemectin ⁇ 1 ⁇ , chloroviramine, bergnin, calvoistin, protein In combination with their derivatives having binding ability;
  • (b 16) A combination of a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 16 or a homologous protein thereof or variants thereof and benoxinate or a derivative thereof capable of binding to the protein;
  • (b 17) a combination of a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 17 or a homologous protein thereof or variants thereof with pioglitazone, lisinopril, or a derivative thereof capable of binding to the protein;
  • (b 1 8) A combination of a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 18 or a homologous protein thereof or a variant thereof and thioproperazine or a derivative thereof capable of binding to the protein;
  • a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants thereof, and raloxifene, oral peramide, mefloquine, perphenazine, quinacrine, GBR 1 2 900, tenolefenadine , Funolefenadine, Astemizole, Benztropin, Chlorprothixene or a combination thereof with a derivative capable of binding to the protein;
  • (b 20) A combination of a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 20 or a homologous protein thereof or variants thereof with benzethonium, nanofin (cis) or a derivative thereof capable of binding to the protein ;
  • (b 2 1) a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 2 or a homologous tag thereof A combination of a protein or a variant thereof and cyproheptadine or a derivative thereof capable of binding to the protein;
  • (b 2 2) a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 23 or a homologous protein thereof or variants thereof, domperidone, methinoleventon chloride or a derivative thereof capable of binding to the protein A combination of
  • (b 2 3) a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants thereof, and benzethonium, albendazole, chlorpromazine, clofazimine, ellipticine, glipizide, mefenamic acid, megestrol , Methixene, nordiazepam, pentoxifylline, pinacidil, silosingopine, thiothixene (cis), tomatidine, dipyrone, loflazepate ethinore, clobazam, ebastine, didogesterone, solasodine, methylbenzetonumine Combination with their derivatives.
  • a physiologically active regulator comprising a substance obtained by any one of the above methods [1] to [6].
  • Modulator of action related to physiologically active substance X comprising a substance that regulates the expression or function of target protein Y or the gene that codes for it, and targets biologically active substance X and target Combined force with protein Y Agent that is any combination of combination A.
  • the agent according to [9] above, wherein the substance that regulates the expression or function of the target protein Y or a gene encoding the target protein Y is a substance that suppresses the expression or function of the gene.
  • a substance that suppresses the expression or function of target protein Y or a gene encoding the same is an antisense nucleic acid, a lipozyme, a decoy nucleic acid, siRNA, an antibody or a dominant negative mutant, or an expression vector thereof.
  • the agent according to [9] above comprising a target protein Y or an expression vector containing a nucleic acid encoding the protein.
  • a regulator of a function related to the target protein Y, which contains the physiologically active substance X, and the combination of the target protein ⁇ and the physiologically active substance X is either one of the yarn and the combination ⁇ A combination of agents.
  • a method for producing a derivative of a physiologically active substance X comprising derivatizing the physiologically active substance X so that the expression or function of a target protein ⁇ or a gene coding for the target protein can be regulated.
  • a method wherein the combination of bioactive substance X and target protein ⁇ is any combination of combinations ⁇ .
  • a method for producing a derivative of a substance capable of regulating a function related to target protein Y comprising derivatizing bioactive substance X so as to regulate the binding ability to target protein Y, The method wherein the combination of target protein Y and bioactive substance X is any combination of combination B.
  • a physiologically active regulator comprising a derivative of a physiologically active substance obtained by the method of [14] or [15].
  • a complex comprising a physiologically active substance X and its target protein Y, wherein the combination of the physiologically active substance X and the target protein Y is a combination of either combination A or combination B body.
  • Target protein Y nucleic acid encoding the protein, expression vector containing the nucleic acid, cell capable of measuring the expression of target protein ⁇ or the gene encoding the same, or transcription of the gene encoding target protein ⁇
  • An expression vector comprising a regulatory region and a reporter gene operably linked to the region;
  • the combination of physiological substance X and target protein ⁇ is combination ⁇ or combination ⁇
  • a method for determining the onset or risk of developing a disease or condition associated with the action of physiologically active substance X comprising the following steps (a) and (b):
  • bioactive substance X and target protein Y is any combination of combination A.
  • a method for determining the onset or onset risk of a disease or condition related to the function of target protein Y comprising the following steps (a) and (b):
  • the specific type of the polymorphism changes the binding property of the target protein Y to the physiologically active substance X
  • the method in which the combination of the target protein Y and the physiologically active substance X is any combination of the combination B.
  • a kit for determining the onset or risk of developing a disease or condition associated with the action of physiologically active substance X comprising: (i), (i i):
  • kits wherein the combination of bioactive substance X and target protein Y is any combination of combination A.
  • a kit for determining the onset or onset risk of a disease or condition related to the function of target protein Y comprising the following steps (i), (ii):
  • the specific type of the polymorphism changes the binding property of the target protein Y to the physiologically active substance X
  • a kit in which the combination of target protein Y and bioactive substance X is any combination of combination B.
  • a method for determining sensitivity to a physiologically active substance X in a disease or condition associated with the action of the physiologically active substance X comprising the following steps (a), (b):
  • bioactive substance X and target protein Y is any combination of combination A.
  • a method for determining sensitivity to a physiologically active substance X in a disease or condition related to the function of target protein Y comprising the following steps (a), (b):
  • the specific type of the polymorphism changes the binding property of the target protein Y to the physiologically active substance X
  • a method in which the combination of target protein Y and bioactive substance X is any combination of combination B.
  • a kit for determining sensitivity to a physiologically active substance X against a disease or condition associated with the action of the physiologically active substance X wherein (i), (i i):
  • kits wherein the combination of bioactive substance X and target protein Y is any combination of combination A.
  • the specific type of the polymorphism changes the binding property of the target protein Y to the physiologically active substance X
  • Figure 2 is a schematic diagram of the S E C interaction analysis using a micro LC column.
  • Figure 3 is a schematic diagram of a SEC interaction screening system using a spin column.
  • Fig. 4 is a schematic diagram of SEC interaction analysis using a spin column. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the present invention provides target proteins and target genes for the development of physiologically active substances.
  • the physiologically active substance means any substance that exerts some action on the living body.
  • the physiologically active substance can be an exogenous substance such as a drug, a vitamin, a herbal medicine ingredient, a food ingredient, or an endogenous substance such as a site force-in, a growth factor, or a hormone. When intended for a specific bioactive substance, it is expressed as bioactive substance X as necessary.
  • physiologically active substance X examples include a physiologically active substance capable of regulating the expression or function of a target protein Y described later or a gene encoding the target protein Y, for example, a physiologically active substance having binding ability to the target protein Y.
  • bioactive substance X is picotamide, methoxalene, terfenadine, cyclosporine eight, pancroumum bromide, hydroxoxocobalamin, amphotericin B, protriptyline, rifampicin, solanine, amethopterin, benztropine, sulfasalazine , Naliditasic acid, Astemizole, Chlorprothixene, Oral peramide, Fluphenazine, Mefloquine, Perphenazine, Perhexiline, Raloxifene, Simpastatin, Benoxine, Pioglitazone, Thioproperazine, Quinacrine, GBR 1 2 9 0 9, Ben Zetnyum, Albendazole, Acetopromazine, Amikacin, Amiodarone, Apigenin, Pupreno refin, Celestine punore, Chlorampsinore, Cronole hexidine
  • physiologically active substances are roughly classified into substances capable of regulating actions related to physiologically active substance X and substances capable of regulating functions related to target protein Y from the viewpoint of the types of activities that can be regulated. You can also
  • the target protein and target gene for bioactive substance development may be preferably a target protein or target gene for drug discovery.
  • a predetermined target protein and a predetermined target gene are intended, they are expressed as target protein Y and target gene ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ as necessary.
  • Protein is synonymous with translation product, and target gene ⁇ is synonymous with the gene encoding target protein ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , and they are used interchangeably.
  • the target protein ⁇ can be a target protein of the physiologically active substance X.
  • the target protein ⁇ is SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 1, 2, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 1 7, SEQ ID NO: 1 8, SEQ ID NO: ⁇ 9, SEQ ID NO: 20, Array It may be a protein (for example, full-length protein) containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 23, or SEQ ID NO: 24, a homologous protein thereof, or a variant thereof.
  • the target protein of the present invention is not limited to a human protein, but includes orthologs of heterologous animals.
  • human proteins are taken up for each protein, and various information and examples of 14 physiologically active substances found by the present inventors are shown in Table 1-1 to Table 1-6, Table 2-1. ⁇ Shown in Table 2-4.
  • IAP Inhibitor 275, 36152 (2000); Adrain C et al., B1B0
  • Cyclin D-binding myb-like hematopoietic cell differentiation is active 42750 (2003); Inoue K, Genes &
  • Copy factor 1 DMTF1: NP_066968. Section 2, Immune cell differentiation or development, 14, 1797 (2000); Inoue K., FLJ41265 XP_034274. 7
  • Granule cell differentiation is activated by H., Mol. Cell. Biol., 16, 6457 (1996) NP— 059523. 1
  • homologous protein means a protein belonging to the same protein family as the above protein. Examples of homologous proteins are shown in Tables 2-1 to 2-4.
  • a “variant” of a protein shall mean an artificial or natural variant of the protein, and shall also include a splicing variant.
  • the variants of the protein provided in the present invention are also, for example, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9 , SEQ ID NO: 1 0, SEQ ID NO: 1 1, SEQ ID NO: 1 2, SEQ ID NO: 1 3, SEQ ID NO: 1 4, SEQ ID NO: 1 5, SEQ ID NO: 1 6, SEQ ID NO: 1 7, SEQ ID NO: 1 8, SEQ ID NO: 1 9
  • the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, or SEQ ID NO: 24 consists of an amino acid sequence in which one or more amino acids are substituted, deleted, added, or inserted. And a protein that interacts with a physiologically active substance.
  • the number of amino acids to be substituted, deleted, added or inserted is not limited as long as the function is maintained, but for example, about 1 to 50, preferably about 1 to 30 and more preferably about 1 to 20 More preferably about 1 to 10, most preferably 1 to 5 or 1 or 2.
  • the site where amino acid substitution, deletion, addition or insertion is performed is not limited as long as the function is maintained, but may be a site other than a domain important for function, for example.
  • variants of the protein provided by the present invention are SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 1 0, SEQ ID NO: 1 1, SEQ ID NO: 1 2, SEQ ID NO: 1 3, SEQ ID NO: 1 4, SEQ ID NO: 1 5, SEQ ID NO: 1 6, SEQ ID NO: 1 7, SEQ ID NO: 1 8, SEQ ID NO: 1 9,
  • It may be a protein consisting of an amino acid sequence having a homology of 5% or more (excluding homology of 100%) and showing an interaction with a physiologically active substance.
  • the number of homology is calculated
  • the protein may be labeled or unlabeled, and a mixture containing a labeled protein and an unlabeled protein in a predetermined ratio can also be used.
  • labeling substances include fluorescent substances such as FITC and FAM, luminescent substances such as luminol, luciferin and lucigenin, and radioactive substances such as 3 H, 14 C, 3 2 P, 3 5 S, and 1 2 3 I.
  • affinity substances such as isotopes, piotin and streptavidin.
  • the target gene of the present invention is not limited as long as it encodes the target protein of the present invention.
  • the target gene of the present invention may correspond to a protein containing the amino acid sequence.
  • the protein containing the above amino acid sequence may correspond to a cDNA clone having a nucleotide sequence corresponding to the FLJ nucleotide sequence accession number shown in Table 1-1 to Table 1-6.
  • H-Invitational Database H-Invitational Database
  • cDNA clones sharing a gene region on the human genome are classified as a cluster, and each of the cDNA clones corresponding to the protein of the present invention is shown in Table 1-1.
  • H_Inv cDNA ID shown in Table 1-16 is associated, and H-Inv mouth ID is associated as the gene locus. Therefore, the target gene of this report is the cDNA of FLJ nucleotide sequence accession numbers listed in Table 1-1 to Table 1-6, H-InvDB H-Inv cDNA ID cDNA cluster or H-Inv It may be a gene corresponding to locus ID or a homologous gene thereof. In the present specification, the target gene of the present invention is not limited to a human gene, but also includes orthologs of heterologous animals.
  • homologous gene refers to the same gene as the above gene. It shall mean a gene belonging to family. Examples of homologous genes are genes encoding the homologous proteins shown in Tables 2-1 to 2-4.
  • a “variant” of a gene shall mean an artificial or natural variant of the gene, and a splice transcribed from that gene.
  • the genetic genes of Bavariaria ant to be provided in the present invention are shown in Tables 11--11 to Table 11--66.
  • FF LL JJ Nucleotide sequence sequence number corresponding to the indicated sequence number and the complementary complement
  • the nucleotide sequence under the conditions of the stringent sequence is derived from the nucleotide sequence.
  • Cc DD NNAA which is compatible with the tanned protein that shows phase interaction with the active physiological substance. It can be. .
  • the target protein and target gene of the present invention can be used for diseases or conditions related to physiologically active substance X, or development of drugs for diseases or conditions related to target gene Y (or target protein Y), or the diseases or conditions. It can be used for the development of research reagents.
  • the disease or condition associated with bioactive substance X and the disease or condition associated with target gene Y are described in detail below.
  • Disease or condition related to bioactive substance X refers to a disease to which bioactive substance X is applied, a disease corresponding to a side effect of bioactive substance X, or a condition in which bioactive substance X is desired to be applied (for example, Or a state corresponding to an undesirable state caused by the physiologically active substance X (for example, an undesirable state caused by excessive intake of the physiologically active substance X).
  • Diseases or conditions associated with bioactive substance X can be ameliorated or exacerbated by bioactive substance X.
  • the action related to the physiologically active substance X means the same kind of action or the opposite action to the action actually exhibited by the physiologically active substance X (including pharmacological action and side effects).
  • the action related to the physiologically active substance X is an action that can cause improvement or exacerbation of the “disease or condition related to the physiologically active substance X”.
  • the action related to bioactive substance X means that when bioactive substance X is sympastatin, it exhibits antilipidemic action, blood cholesterol lowering action, etc. Work ⁇ Allergic action is shown.
  • “Disease or condition related to bioactive substance X” and “action related to bioactive substance X” differ depending on the type of bioactive substance X.
  • the “disease or condition related to the bioactive substance X” will be described.
  • an action related to bioactive substance X is any action that can cause improvement or exacerbation of “disease or condition related to bioactive substance X”.
  • the description of “disease or condition” will naturally reveal the “effect related to bioactive substance X”.
  • the disease related to picotamide means a disease to which picotamide is applied or a disease corresponding to the side effect of picotamide.
  • Picotamide is known as an antiplatelet drug.
  • Examples of the disease to which picotamide is applied include peripheral vascular occlusion, primary thrombocytosis, enalapril-induced cough, heparin-related thrombocytopenia nothrombosis, and diabetic alpminuria.
  • examples of side effects of picotamide include prolonged bleeding time, headache, abdominal discomfort, epigastric pain and other gastrointestinal disorders, sensation and other skin reactions.
  • the action relating to picotamide may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease relating to methoxalene means a disease to which methoxalene is applied or a disease corresponding to the side effect of methoxalene.
  • Metoxalene known as a dermatological agent It is. Examples of diseases to which methoxalene is applied include vitiligo vulgaris. -On the other hand, examples of side effects of methoxalene include gastrointestinal disorders, insomnia, depression, swelling due to excessive UV irradiation, blisters and the like.
  • the action associated with methoxalene is its target tanno. It may be closely related to a protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 or a homologous protein thereof or variants thereof. Terfenadine
  • the disease related to terfenadine means a disease to which terfenadine is applied or a disease corresponding to the side effect of terfenadine.
  • Terfenadine is known as an anti-allergic drug.
  • diseases to which terfenadine is applied include allergic rhinitis, bronchial asthma, eczema, gin machine, dermatitis, dermatosis and the like.
  • examples of side effects of terfenadine include thrombocytopenia, ventricular fibrillation, death, cardiac arrest, hypotension, palpitations, syncope, QT interval prolongation, tachycardia, torsade and pointe (ventricular tachycardia).
  • histamine HI receptor As a target of terfenadine, histamine HI receptor is known.
  • the action related to terfenadine is closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 14 or SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants of them. Can be related to.
  • the disease related to cyclosporin A means a disease to which cyclosporin A is applied or a disease corresponding to the side effect of cyclosporin A.
  • Cyclosporine A is known as an antineoplastic and immunosuppressive agent.
  • Diseases to which cyclosporin A is applied include kidney / liver / heart transplant rejection rejection, bone marrow transplant rejection and graft-versus-host disease suppression, Behcet's disease with ocular symptoms, psoriasis vulgaris, pustular psoriasis, Examples include psoriatic erythroderma, arthritic psoriasis, aplastic anemia, erythroblastosis, nephrotic syndrome, and the like.
  • cyclosporin A Other pharmacological actions of cyclosporin A include neuroprotection, long-term or short-term depression (LTD or STD), long-term or short-term potentiation (LTP or STP), synaptic transmission efficiency inhibition or enhancement, intracellular C a Release ion channel Sensitization of nel, enhancement of neurotransmitter release, inhibition of degranulation, release of chemical mediators or cytotoxic factors.
  • cyclosporin A include shock (injection), renal disorder, liver disorder, central nervous system disorder, neurobeth's disease symptom, infection, acute vaginitis, thrombotic microvascular disorder, hemolysis Anemia, thrombocytopenia, rhabdomyolysis, lymphoma, lymphoproliferative disorder, malignant tumor (especially skin), elevated blood pressure, anemia, leukopenia, thrombocytopenia, peptic ulcer, nausea, vomiting, abdominal pain, stomach Discomfort, hairiness, tremor, headache, numbness, dizziness, diabetes, hyperglycemia, hyperkemia, hyperuricemia, etc.
  • the action related to cyclosporin A is closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 8 or SEQ ID NO: 12, or a homologous protein thereof, or a variant thereof. Can be related.
  • target protein for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 8 or SEQ ID NO: 12, or a homologous protein thereof, or a variant thereof. Can be related.
  • Cyclosporin A and SEQ ID NO: 3 (FL J 1121 1: cyclin D binding myb-like transcription factor: DMP 1), SEQ ID NO: 12 (FL J 37909: acid leucine-rich nuclear phospho Protein 32 family member E (ANP 32 E)) is a protein comprising the amino acid sequence represented by the amino acid sequence or its homologous protein or variants thereof.
  • a protein containing an amino acid sequence represented by cyclosporin A and SEQ ID NO: 8 FL J 23466: FK506 binding protein like: FKBPL
  • Interactions with proteins or their variants are also likely to be important for drug discovery, and therefore are of particular interest in the screening methods provided by the present invention. It can be a have interest.
  • Suruga detailing reasons those skilled in the art can appropriately modify the present invention based on the following (for example, the screening method of the present invention).
  • SEQ ID NO: 3 FLJ11 constituting an interaction pair with cyclosporin A is used. 211) is a splice variant of the gene encoding cyclin D binding rayb-like transcription factor 1 (DMPI).
  • This DMP1 is a yeast 2-hybrid screen using cy clin D2 bait and cloned from mouse T lymphoma cDNA. It is a transcription factor with three Myb-like repeats.
  • SEQ ID NO: 3 (FLJ11211) corresponds to the partial peptide (number of amino acid residues 303) on the C-terminal side of human DMP1.
  • the full-length human DMP1 is composed of 760 amino acid residues.
  • a transactivation domain exists separately at the N-terminal and C-terminal, and the cyclin D-binding domain and Myb homology region ( MHR).
  • DMPl o consists of 18 exons, but there are two splice variants of DMPl i3 (amino acid residue number 272) and DMP1 ⁇ (amino acid residue number 285) by alternative splicing at its 9th intron. Is already known.
  • DMP1] 3 and DMPly variants have a TAD and CBS on the N-terminal side of DMP1 ⁇ , as a result of the alternative splicing. Does not include TAD.
  • SEQ ID NO: 3 corresponds to the C-terminal transactivation domain (TAD) portion of full-length variant DMP1 0; and does not contain splice 'variant DMP1] 3 and DMP1 ⁇ sequences at all .
  • the human DMP1 gene exists at locus 7q21 where chromosomal abnormalities (particularly deletions) are found in acute myeloid leukemia.
  • DMP1 is highly expressed in testis, spleen, thymus and peripheral blood leukocytes, and the above-mentioned splice variants each show a specific expression pattern in the hematopoietic cell differentiation stage.
  • CD34 hematopoietic progenitor cells, undifferentiated leukemia cells, etc.
  • DMP1 and ⁇
  • DMP1a is expressed at a higher level.
  • DMP1 transactivation domain or DNA binding domain is deleted by alternative splicing and that the transcription factor functions as a dominant-negative repressor.
  • This DMP1 is also used as a reoressor in quiescent undifferentiated hematopoietic cells.
  • DMP1] 3 (and ⁇ ) splicing variants that predominate and suppress the expression of genes (such as CD13 / APN) required for bone marrow cell differentiation and activation.
  • genes such as CD13 / APN
  • SEQ ID NO: 3 FLJ11211
  • cyclosporin A is an activator variant with transcriptional activation ability.
  • the present invention clearly shows the possibility of binding to an activator variant having the ability to activate cyclosporine repulsive force DMP1 to suppress differentiation / activation 1 ”generation of hematopoietic cells.
  • DMP1 has a cyclin D-binding domain adjacent to the DNA consensus sequence CCCG (G / T) ATGT-binding Myb homology domain, without the involvement of kinases such as CDK. Cyc li n D loses its DNA binding activity by specific binding itself. In other words, DMP1 (1) shifts its splice pattern from repressor variant to activator or variant as differentiation progresses. (2) Overexpression of activator variant causes cell division to enter G phase from G1. (3) It is known that the transcriptional activation ability is suppressed by Cycl in D dependent on cell cycle G1. In addition, DMP1 binds to the ARF promoter region.
  • INK4a is a CDK4 kinase inhibitor. By suppressing cyclin D-dependent kinase activity, INK4a keeps the tumor suppressor gene product Rb in an active form having a cell growth arrest (Glarrest) action.
  • the other ARF stabilizes P 53 by binding with Fukatsui ⁇ protein H DM2 of p53.
  • P53 is an important factor in the G1 checkpoint that selects whether cells stop growing or go into apoptosis.
  • the present invention is a checkpoint of a 3-pack cycle. It clearly demonstrates the possibility of inhibiting the differentiation and activation of hematopoietic cells by affecting important molecules in the mechanism.
  • DMP1 is an indispensable factor for immune functions in which quiescent progenitor cells that have stopped cell division start to differentiate into mature immune cells and become activated. We show that related molecules are indispensable for understanding the whole pharmacological action of cyclosporin A and developing effective and safe immunosuppressive drugs, and show how to use them in screening.
  • DMP1 is a protein of c_Myb family
  • the present invention has the ability to interact with cyclosporin A directly with other Myb family proteins.
  • C-Myb is an essential transcription factor for T cell differentiation and activation.
  • C-Myb is a double negative (CD4—, CD8-) precursor cell that has matured into a single positive via double positive (CD4 +, CD8 +) cells.
  • CD8 positive cells which are cytotoxic T cells
  • C-Myb family proteins including DMP1 cooperate in the T cell positive process. Possible involvement. Therefore, this paper presents the possibility that cyclosporin A acts on the proteins of the C-Myb family, including DMP1, to affect the immune activity of T cells.
  • the present invention provides various screening methods based on a novel interaction between SEQ ID NO: 3 (FLJ11211) and its related protein and cyclosporin A, whereby the mechanism of action of cyclosporin A,
  • SEQ ID NO: 3 FLJ11211
  • cyclosporin A not only binds to the known target protein cyclophilin to inhibit calcineurin protein phosphatase activity, but also prevents T cell activation by preventing nuclear translocation of the transcription factor NF-AT.
  • the protein of SEQ ID NO: 12 (FLJ 37909) that forms an interaction pair with cyclosporin A is a splice variant of the gene encoding Acidic leucine-rich nuclear phosphoprotein 32 family member E (ANP32E).
  • Acidic leucine-rich nuclear phosphoprotein 32 family member E (ANP32E) is a differential--implemented to identify genes that control neuronal differentiation in the mouse cerebellum, which is used as a model for brain morphogenesis and synapse formation. A gene product found in a display experiment.
  • Cpdl Cerebellar postnatal development protein 1
  • PPP2 protein 'phosphatase 2
  • AN P32E The human full-length variant of ANP32E cloned by the human brain cDNA project consists of 268 amino acids and, as the name implies, has three leucine rich repeats (LRR) in the N-terminal region and the C-terminal side.
  • the protein of SEQ ID NO: 12 (FLJ37909) of the present invention is a splice variant corresponding to 218 residues on the C-terminal side of ANP32E.
  • This A P32E is one of the ANP32 family consisting of ANP32A-E.
  • SET family consisting of SET A and SET B isoforms (the translocation breakpoint-encoded protein in acute undifferentiated leukemia).
  • PPP2 Protein-phosphatase 2
  • This PPP2 molecule is either a dimer in which the catalytic subsidiary PPP2C is bound to the C-terminal side of the regulatory subunit PPP2R1 (formerly PR65), or another regulatory subunit PPP2R 2 to 2
  • PPP2R5 functions as a trimer bound to the N-terminal side of regulatory subunit PPP2R1, and the regulatory subunit determines the activity, substrate specificity, and subcellular localization of this enzyme.
  • B subunits PPP2R2A, PPP2R2B, PPP2R2C, etc.
  • I and I 2 PP 2 A that specifically inhibit PPP2 was known.
  • the A P32 family ( 1311 ) and SET family (I 2 PP 2 A ) described above correspond to this.
  • cyclophilin is known as a known target protein of cyclosporin A, but this immunophilin inhibits calcineurin's protein phosphatase activity and inhibits T cell activation by preventing nuclear translocation of transcription factor NF-AT. To do.
  • This calcineurin is a PPP3 family protein 'phosphatase, and the A P32 family and the SET family do not inhibit PPP3.
  • PPP2 peptin 'phosphatase PPP2
  • the target enzyme for the inhibitory activity of ANP32 family and SET family are involved in the cell cycle, especially in the G1 / S and G2 / M phases.
  • PPP 2 suppresses the progression from G2 phase to M phase, partly due to inactivation of Cdc25 phosphatase, and PPP2 dephosphorylates Cdc25 and negatively affects its phosphatase activity. Is controlling. Therefore, the PPP2 inhibitors ANP32 family and SET family and cyclosporin A that binds to these families are It can affect the progression of the cell cycle.
  • cycl inG binds to the PPP2C subunit to form a complex that retains its activity, and this complex formation stops cell cycle progression in the G1 / S phase.
  • the Cycl in G is expressed with HDM2 by tumor suppressor transcription factor P 53 is induced, Cycl in G interacts with HDM2, further PPP2R4 (PP2A regulatory Sabuyunitto B,) can be attached to PP2A through.
  • HDM2 has E3 ubiquitin igase activity and is an important destabilizing factor for p53 that ubiquitinates p53 and leads to degradation through the proteasome pathway, whereas phosphorylated HDM2 is an inactive form. Therefore, Cyclin G is thought to promote the degradation of p53 by dephosphorylating HDM2 in close proximity to PPP2. Accordingly, the present invention discloses that cyclosporin A and its derivatives can affect the cell cycle progression by binding to ANP32 family or SET family.
  • cyclosporin A also binds to SEQ ID NO: 3 or its full-length variant DMP1 ⁇ .
  • DMP1 a a full-length variant of SEQ ID NO: 3, is a transcription activator, and overexpression thereof suppresses entry from the G1 to S phase of the cell cycle, and 1 in the binding region of this DMPla
  • One region is the ARF promoter, which expresses two tumor suppressor proteins, I K4a and ARF, closely related to cell growth checkpoints from the INK4a / ARF locus.
  • INK4a is a CDK4 kinase inhibitor that keeps the tumor suppressor gene product Rb in an active form with cell growth arresting activity by suppressing cycl in D-dependent kinase activity.
  • the other ARF stabilizes p53 by binding to the inactive protein HDM2 of p53. That is, the present invention shows that cyclosporin A derivative binds to DMP1a related to SEQ ID NO: 3 and affects the expression of IN K4a and ARF.
  • the expression of ARF, an HDM2 inhibitor In addition to shifting HDM2 from ARF sequestration state to free state, binding to PPP2 inhibitor related to SEQ ID NO: 12 affects the dephosphorylation of HDM2 and doubles the stability of p53. The possibility of acting is disclosed.
  • the effect on p53 stability may be associated with an increased risk of squamous cell carcinoma observed in patients with psoriasis treated with cyclosporin A.
  • the present invention shows that the cyclosporin A derivative has the possibility of interacting with a plurality of target protein molecules, and specifically discloses the plurality of target protein molecules and their functions. That is, as described above, the present invention relates to an interaction pair of SEQ ID NO: 3 (FLJ11211) and cyclosporin A, an interaction pair of SEQ ID NO: 8 (FLJ23466) and cyclosporin A, SEQ ID NO: 1 2 (FLJ3790 9 ) And cyclosporin A, and if necessary, by using the various screening methods of the present invention based on the known target protein molecule cyclophilin or calcineurin and cyclosporin A. It is safer to find compounds that can act on the checkpoint mechanism of the cell cycle or, on the contrary, have a low effect on the checkpoint mechanism of the cell cycle, or to design in silico. It makes it easy to find compounds with higher potency and higher medicinal properties.
  • the action related to the physiologically active substance X is not limited to the action that has been applied clinically, but the biological activity, pharmacological action, harmful action, etc. of the physiologically active substance can be clinically applied outside the prescription. It includes various applied actions and the like, and further includes the activities and actions possessed by the protein related to SEQ ID NO which discloses that the physiologically active substance X interacts in the present invention.
  • the action of cyclosporin A is not limited to the immunosuppressive action that has been applied clinically.
  • a P32 family related to the aforementioned SEQ ID NO: 12 One of several proteins has an action related to the differentiation stage of nerve cells. For example, A P32E, whose expression is greatest at the late stage of cerebellar morphogenesis, is related to proliferation and migration of neural progenitor cells, and at the synapse formation stage, ANP32A is It is thought to be related to the differentiation of neurons, such as elongation of the origin. ANP32A has another name, raapraod ulin.
  • ANP32A phosphorylated ANP32A binds to MAPs (microtubule-associated proteins) and tubulin-binding domains of Tau.
  • ANP32A is thought to be involved in neurite outgrowth by interacting with MAP1B as its localization shifts from the nucleus to the cytoplasm with the formation of neurites. Activity and function may be associated with central effects of cyclosporin A.
  • the ANP 32 family and SET family have PPP2 inhibitor activity 1 ", but the action of PPP2 as protein 'phosphatase is cell differentiation, MAP kinase activity control, PKC signaling, Wnt signaling, It can be related to the pharmacological action of cyclosporin A.
  • PPP2 is bound to microtubules and intermediate filaments, and especially has high PPP2 activity in S phase cells. . since the tubulin and MAP2 is a constituent protein of microtubules is phosphorylated tubulin polymerization is inhibited, PPP2 is believed that not promote tubulin polymerization, also Korea 3 2 family of PPP2 inhibitor It acts on the regulation of microtubule formation, and is particularly involved in neuronal motility and axon formation.
  • Tau a kind of APs, promotes tubulin polymerization and stabilizes microtubules when it is dephosphorylated by PPP2.
  • Tau aggregates due to excessive phosphorylation, resulting in tubulin depolymerization. Therefore, it has been pointed out that the stability of microtubules has been lost and axonal degeneration has occurred, and it is known that PPP2 is involved in the phosphorylation state of Tau. It is disclosed that cyclosporin A and its derivatives can bind to PPP2 inhibitors and act on neurodegeneration such as Alzheimer's disease.
  • the ANP32 family and SET family are components of a complex having histone acetyltransferase inhibitory activity (INHAT) in the nucleus.
  • Histone acetylation such as by P300 / CBP, is important for transcriptional control, and chromatin 'remodeling', but the INHAT complex binds to histone and inhibits this acetylation.
  • ANP32 family and SET family components bind to the INHAT complex. In combination, it is known that the specificity of the histone to which the INHAT complex binds is changed. It is disclosed.
  • HuR which binds to AU-rich elements (AREs) that regulate mRNA instability, is expressed as a number of alternative splicing variants in neurons, and the variant pattern changes as neurons differentiate.
  • AREs AU-rich elements
  • HuR is strongly expressed in proliferating cells accompanying the differentiation of the central nervous system, and it is known that ANP32 family and SET family components bind to it. HuR has the ability to shuttle the nucleus and cytoplasm.
  • This localization involves NLS (nuclear import signal) or NES (nuclear export signal) of the ANP32 family and SET family, and regulates the transport and stability of mRNA.
  • NLS nuclear import signal
  • NES nuclear export signal
  • the present invention discloses that cyclosporin A and its derivatives can affect the mRNA stabilizing function or mRNA localization function of ANP32 family and SET family.
  • PPP2 and its inhibitors have also been implicated in apoptosis, and are speculated to be involved in the death of neural progenitor cells and immature neurons in brain differentiation.
  • it is the SET complex that causes single-strand DNA nicking when GranzymeA, a protease for cytotoxic T cells, activates caspase-independent ⁇ live apoptotic pathways.
  • the SET complex is normally involved in DNA repair by binding nucleases. When GranzymeA is activated, SET is cleaved and DNA nicking is caused.
  • PPP2 is also known to play an important role in controlling synaptic transmission efficiency.
  • LTP is induced by PPP3 activation and PPP1 and PPP2 inhibition, and PPP2 inhibition is considered necessary for maintaining LTP.
  • Inhibition of PPP2 is NMDA receptor-dependent and is suppressed by inhibition of the calmodulin-dependent pathway.
  • PPP P2 regulatory subunit B has a phosphorylation site by CaMK II, which undergoes phosphorylation in association with LTP induction in the hippocampus and decreases PPP2 activity.
  • the involvement of PPP1 and PPP2 has also been pointed out in LTD (long-term suppression). It has been pointed out that inhibition of PPP1 and PPP2 shifts the threshold of the pulse frequency that determines whether LTP is induced or LTD is induced, and that DA-dependent LTD induction is suppressed. Therefore, the present invention discloses that cyclosporine A and its derivatives can bind to APP32 family and SET family which are PPP2 inhibitors and act on synaptic transmission efficiency. That is, the present invention makes it possible to create a pharmaceutical compound related to memory or dementia by disclosing a screening method based on the central action of cyclosporin A.
  • SEQ ID NO: 8 FKBPL: FK506 binding protein like
  • the protein of SEQ ID NO: 8 (FLJ23 466) that forms an interaction pair with cyclosporin A encodes FKBPL (FK506 binding protein like) A splice variant of a gene.
  • This FKBPL is a protein of 349 amino acid residues that is homologous to the FK506 binding protein (FKBP) family, which is a kind of immunophilin, and has a tetratricopeptide repeat (TPR) on the C-terminal side.
  • SEQ ID NO: 8 (FLJ23466) to which cyclosporinA binds is a N-terminal partial-length variant (203 amino acid residues) that does not contain TPR.
  • cyclosporin A binds to another immunophilin, cyclophilin (cyclo phi 1 in), inhibits the protein phosphatase activity of calcineurin and prevents nuclear translocation of transcription factor F-AT to T cells. It is known to suppress the activation of.
  • c_Myb is known to bind to cyclophilin-40 (cyclophilin D), a known target protein of cyclosporin A, When c-Myb binds to cyclophilin-40, the DNA binding ability of c_Myb is lost. The loss of C-Myb's ability to bind to DNA by cyclophilin-40 is restored by cyclosporin A.
  • Imphiphilins such as Cyclophilin and FKBP have the function of pe ptidyl-prolyl isoraerase, so they can interact with many proteins, and some of them include nuclear receptor and transcription factor by changing the conformation of the protein. It controls the activity of the protein.
  • c-Myb which is a homologous protein of DMP1 of the present invention described above, and in particular, cyclophilin-40 that binds to c-Myb has three te tratricopeptide repeats (TPR) in addition to the peptidyl-prolyl isoraerase domain. Therefore, interactions with DNA-binding homeodomain proteins that are required for cell division completion are predicted.
  • FKBPL is similar to Cyclophilin40 in that it binds to Myb in that it has TPR, and as with Cyclophilin40, it interacts with DNA-binding homeodomain proteins necessary for the completion of cell division. Is presumed to be involved in the stress response. Therefore, the present invention provides various screening methods based on a novel interaction between SEQ ID NO: 8 (FLJ23466) and cyclosporin A, thereby enabling cell cycle control activity, DNA repair activity, particularly radiation. It provides an important method for designing compounds that modulate the stress response effect exemplified by resistance control.
  • the present invention suggests that various actions of cyclosporin A are complex events of binding to a plurality of target molecules.
  • the present invention exemplifies what the plurality of target proteins are and what functions and actions the target proteins can have. In other words, by utilizing the disclosure facts of the present invention, it is possible to separate and emphasize various actions of cyclosporin A molecules.
  • the interaction pair of SEQ ID NO: 3 (FLJ11211) and cyclosporin A disclosed in the present invention, the interaction pair of SEQ ID NO: 8 (FLJ23466) and cyclosporin A, SEQ ID NO: 12 (F LJ37909) and cyclosporin A Utilizing the various screening methods of the present invention based on interaction pairs and, if necessary, the known target protein molecule cyclophilin or calcineurin and cyclosporin A interaction pairs This indicates that screening and in silico drug design for multiple target protein molecules are possible based on the interaction of “1 compound vs. multiple proteins”.
  • panchloronium bromide means a disease to which panchromium bromide is applied or a disease corresponding to a side effect of panchronium bromide.
  • Panchronium bromide is known as a muscle relaxant.
  • Examples of the disease to which panchlorium bromide is applied include muscle relaxation during each departmental operation.
  • examples of side effects of panchromium bromide include shock, anaphylaxis-like symptoms, prolonged apnea, increased pulse rate, increased blood pressure, excessive salivation, and reversal.
  • panchromium bromide may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • target protein target gene
  • panchlorobromide and the protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 FLJ 1 2 8 5 7: paralemin
  • a homologous protein thereof or variants thereof is extremely high in drug discovery.
  • SEQ ID NO: 4 constituting an interaction pair with the pancreatic bromide, a muscle relaxant is one of the splice variants of the Paralemmin gene. It is considered as a kind of scaffold protein that plays a very important role in functional control. Traditionally, attention has been focused on receptors and channels on cell membranes such as GPCR as drug discovery target molecules, but it is the so-called Scaffold protein in a broad sense that regulates the expression and function of these receptors. . However, this Scaffold protein is not just "scaffold” or "bone, itching”. —Part of Scaffold protein is used to manipulate the function of signal transducing cows such as receptors Parale ⁇ in is also considered a protein belonging to this.
  • PAM Paralemmin
  • SEQ ID NO: 4 (FLJ12857) corresponds to the type that does not have the 8th exon.
  • Paralemmin has multiple conserved phosphorylation sites, such as PKA and PKC, which are phosphoric acid Has been confirmed.
  • the amino acid sequence from the N-terminal to the 105th amino acid of paralein is a coiled-coil region that has two Leu zipper candidates and an acidic residue-basic residue-hydrophobic residue-Gin residue repeat. Yes, it is likely that they are involved in protein-protein association.
  • the partial sequence of paralemmin is similar to the partial sequence of the SNARE protein that regulates the transport and release of synaptic vesicles involved in ER-Golgi transport and membrane fusion.
  • paralemmin itself is a highly hydrophilic protein.
  • a palmitoylation site consisting of two Cys residues following a cluster of multiple basic residues at the C-terminal side, and at the post-translational modification stage.
  • palmitic acid When palmitic acid is transferred to the thiol group of this Cys residue and becomes S-palmitrylated, it associates with the cell membrane.
  • paralemmin excluding the palmitoylation site at the C-terminal is localized in the cytoplasm, but paralerarain in which the palmitoylation site is present migrates to the cell membrane, and further, microspike clusters, filamentous pseudopods, protrusion vertices It accumulates in the active site of the cell membrane.
  • this palmitoylation is not only paralemmin but also a very important post-translational modification in nerve cells.
  • Functional proteins such as receptors and transporters present at synapses are highly accumulated on lipid rafts to form functional complexes, and between the output side and the input side of the synapses that are paired. Efficient signal transmission is achieved.
  • Lipid rafts are subdomain structures on the cell membrane that are rich in cholesterol and sphingomyelin, and are also called DIG (detergent-insoluble, glycol ipid-enriched complex). Palmitoylated proteins are easily incorporated into DIG by the palmitoyl group.
  • Palmitoylation site GPCR rhodopsin, dopamine receptor Dl, neuronal acetylcholine receptor, adernoceptor, etc.
  • cell adhesion molecule NCAM140, etc.
  • signal transduction factor GaH-Ras, Fyn, etc.
  • Scaffold protein GAP43, PSD95
  • KChIP2b KChIP2b
  • AKAP18 AKAP18
  • the Cys residue in the palmitoylation site of some palmitoirui cocoon proteins is also the target for NO (nitrogen monoxide).
  • NO is produced in vascular endothelial cells in response to chemical stimuli (such as acetylenorecholine) and physical stimuli (shear stress), and activated by binding to heme iron in vascular smooth muscle guanylate cyclase (GC).
  • chemical stimuli such as acetylenorecholine
  • shear stress heme iron in vascular smooth muscle guanylate cyclase
  • GC vascular smooth muscle guanylate cyclase
  • GC vascular smooth muscle guanylate cyclase
  • eNOS vascular endothelial N0S
  • nNOS neural N0S
  • iNOS inducible N0S
  • NO as a signal transmitter is that it diffuses quickly and easily passes through cell membranes.
  • NO since NO is a radical, its life span (reachable range) can be controlled in the living body, so it is frequently used in vivo as a signal transduction substance at local sites.
  • N0 targets are not only metalloproteins, but also Cys residues (mostly active groups) under certain circumstances are important targets, and a large number of N0 target proteins are known.
  • the output part (pre-synapse) and the input part (post-synapse) are usually on one neuron.
  • a single neuron has multiple inputs and outputs, and typically integrates information (excitatory or inhibitory signals) from multiple synapses (inputs) on dendrites. Then, the generated electrical impulse is conducted through the axon and output from the synapse (output part) at the tip of the axon to another nerve cell.
  • GAP43 which is involved in G protein signal transduction in the growing axon growth cone, has a palmitoylation site (M LCCMRRTKQV) at its N-terminus, and palmitoylation of two consecutive Cys residues is the axis. It promotes the localization of the cord to the cone and interaction with the G protein, which is necessary for the growth and lead of the axon. As in other cases, this palmitoylation is reversible, and GAP43 palmitoylation decreases with axonal maturation.
  • PSD95 is also a Scaffold protein of NO producing enzyme (N0S) and accumulates N0S at the synapse. It should also be noted that the Cys residue at the palmitoylation site of PSD95 and GAP43 is a NO target candidate, and that the axon elongation action of GAP43 described above is suppressed by NO.
  • parale ⁇ in has a palmitoylation site (DLDMKKHRCKCCSIM) at the C-terminal, and the 1-palmitoylated Cys residue is continuous as in GAP43, and is localized in axons as in GAP43. Therefore, like GAP43, paralemmin is presumed to have a function in the growth cone of axons, which is consistent with the fact that it is highly expressed in the fetal and neonatal brains, and is important for axon elongation and synapse formation. It may be performing a special function. Moreover, since expression is observed in various tissues even in adults, it seems to play an important function on the pre-synapse side of the peripheral nerve.
  • DLDMKKHRCKCCSIM palmitoylation site
  • Pancuronium bromide is a peripheral muscle relaxant, and it is said to be a non-depolarizing muscle relaxant that competitively blocks the acetylcholine receptor present in the end plate on the muscle side at the neuromuscular junction.
  • Pancuronium bromide has a relatively long half-life among non-depolarizing muscle relaxants, and is often used in long-term surgery such as laparotomy, but there may be problems with recovery after surgery. In some cases, a moderate half-life muscle relaxant is switched during surgery.
  • Pancuronium bromide has also been reported to have side effects as antagonists to muscarinic receptor M2 and M3.
  • Acetylcholine receptor which is a known target molecule of Pancuriniura, is on the post-synapse side. In animal experiments, there is a theory that the target also exists on the pre-synapse side, and muscarini c receptor is assumed.
  • the present invention relates to Pancuronium bromide force S, acetyl chloride
  • Pancuronium bromide force S acetyl chloride
  • it discloses the possibility of expressing pharmacological actions or side effects via paralemmin or its homologous proteins or their splice 'variant molecules. For example, it may act on paralein and inhibit the release of neurotransmitter (acetylcholine) from presynapse synaptic vesicles.
  • the scaffold protein of the dopamine receptor D3 subtype is paralemmin. That is, it has been shown to bind to the third intracellular loop (IC3) of the paraleramin force D3 receptor by the yeast two-hybrid method and the GST-pulldown assay.
  • the dopamine receptors have D1 and D2 families, and the D2 family includes three types of dopamine receptors: D2 subtype, D3 subtype, and D4 subtype.
  • D1 family dopamine receptors couple to Gs to activate adenylyl cyclase
  • D2 family dopamine receptors couple to Gi to inhibit adenylyl cyclase.
  • the D2 family promotes axon outgrowth and branching and may play an important role in the differentiation of the brain dopaminergic pathway. It is consistent with what is presumed as para lerarain function.
  • D2 family dopamine receptors have a relatively high degree of homology within the transmembrane domain, but differ greatly in their affinity for drugs.
  • the D3 subtype has a 20-fold higher affinity for dopamine than the D2 subtype.
  • the affinity of each subtype of the D2 family for antipsychotics varies.
  • the D2 family has the ability to form homodimers or homotetramers. These multimers increase the affinity with agonists.
  • the D2 family can form heterodimers between subtypes or with other receptors, which may contribute to the diversity of signal transduction.
  • dopamine receptors have different functions and responses to drugs depending on what type of receptor co-represents on the cell membrane with what type of receptor, so that certain types of dopamine receptors
  • the scaffold 'protein involved in expression on the cell membrane is It is likely to regulate the function of the receptor and can be an important drug discovery target.
  • Pancuronium bromide usually does not have a central action due to the presence of the blood-brain barrier, but excitement and seizures have been observed when Pancuronium bromide acts on the central nervous system.
  • the force that has been described as an increase in intracellular Ca ion concentration due to the paradoxical persistent activation of the acetylcholine receptor ion channel, all D 2 families inhibit the inward Ca current It is known to reduce the Ca ion concentration, and the present invention suggests that the muscle relaxant pancuronium acts on paralemmin associated with the dopamine receptor and has a central effect. It has been suggested that dopaminergic neurons are not only involved in the development of Parkinson's disease, but also may develop schizophrenia when an imbalance in the dopamine pathway in the brain occurs.
  • Dopamine receptors have been implicated in various central nervous system diseases, including being attracting attention as a target for addictive drugs.
  • the present invention discloses a novel interaction between a specific type of dopamine receptor scaffold protein paralemmin and the compound paralemmin, for example, novel antipsychotics, stake depressants, Parkinson's drugs, It provides an important method for screening and designing compounds related to drug addiction drugs.
  • SEQ ID NO: 1 1 FLJ36526: NSFL1 cofactor p47 (p97 cofactor p47)
  • the protein of SEQ ID NO: 1 1 (FLJ36526) that forms an interaction pair with diphemanyl, tetrazoline, SR- 9 5 6 3 9 A and acetopromazine is a splice of the gene encoding NSFL1 cofactor p47 (p97 cofactor p47).
  • NSFL1 cofactor p47 forms a complex with VCP (valosin-containing protein p97), an ATPase associated with intracellular vesicle transport or fusion of membrane structures in various cells, mainly neurons. Control the membrane structure.
  • Diphemanyl, tetrazoline, SR— 9 5 6 3 9 A and acetopromazine were shown to dock ⁇ at sites that could affect the interaction between p 4 7 and p 9 7.
  • Expression of nicotinic acetylcholine receptor and other cell membranes is also dependent on SNAREs (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein; receptors), and the present invention relates to diphenylamine, tetrazoline, SR-95639A and It may be related to the action exemplified below for romazine.
  • the disease related to diphemanil means a disease to which diphemanil is applied or a disease corresponding to the side effect of diphemanyl.
  • Diphmanyl is known as an anticholinergic and antiperspirant (external).
  • diseases to which dibuemanil is applied include gastric ulcer, hyperacidity, pyloric spasm, hyperhidrosis and the like.
  • the action relating to Difumael can be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 11 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease relating to SR-95639 A means a disease to which SR-95639 A is applied or a disease corresponding to the side effect of SR-95639 A.
  • SR-95639 A is a muscarinic M 1 receptor agonist and is known as a minaprine analog that has an effect of improving brain function.
  • the action relating to SR-95639 A can be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 11 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease related to tetrazoline means a disease to which tetrazoline is applied or a disease corresponding to a side effect of tetrazoline.
  • Tetrazoline is known as a monoamine oxidase (MA0) inhibitor.
  • MA0 monoamine oxidase
  • the action relating to tetrazoline can be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 11 or a homologous protein thereof or variants of them. .. Acetopromazine
  • the disease related to acetopromazine means a disease to which acetopromazine is applied or a disease corresponding to the side effect of acetopromazine.
  • Acetopromazine is known as an anxiolytic.
  • diseases to which caseopromazine is applied include sedation and hypnosis in schizophrenia, geriatric psychosis, mania, depression, and neurosis.
  • the action related to acetopromazine may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 11 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the compounds described in the present invention shown below can be closely related to the amino acid sequence protein represented by the sequence number described in the present invention or a homologous protein thereof or variants thereof, respectively. .
  • the disease relating to hydroxocobalamin means a disease to which hydroxocobalamin is applied or a disease corresponding to the side effect of hydroxocobalamin.
  • Hydroxocobalamin is known as a vitamin drug.
  • Diseases to which hydroxocobalamin is applied include prevention and treatment of vitamin B 1 2 deficiency, increased demand for vitamin B 1 2, capture when food intake is insufficient, megaloblastic anemia, Broad segmental fibroids, neuropathy associated with pernicious anemia, malabsorption syndrome, nutritional involvement involving vitamin B 12 deficiency or metabolic disorders, pregnancy anemia, anemia after gastrectomy, anemia associated with liver damage, Examples include radiation leukopenia, neuralgia, peripheral neuritis, peripheral nerve palsy, muscle pain, joint pain and the like.
  • hydroxocobalamin examples include hypersensitivity and rash.
  • the action related to hydroxocobalamin is the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 1 1 or SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants thereof. Can be closely related.
  • amphotericin B Diseases related to amphotericin B are those to which amphotericin is applied or Means a disease corresponding to the side effect of amphotericin B.
  • Amphotericin B is known as a polyethylene antifungal agent. Examples of diseases to which amphotericin B is applied include severe infections caused by Talibutocox neoformans, Candida albicans, Histoplasma's strength, Plasturum, Coccidioides imitates and Aspergillus fumigas.
  • amphotericin B side effects include eating disorders, nausea, diarrhea, dyspepsia, vomiting, malaise, weight loss, anaphylaxis, anemia, thrombocytopenia, arrhythmia, hypotension, tachypnea, blurred vision, low potassium Examples include blood pressure, nephrotoxicity, epilepsy, and thrombophlebitis.
  • target protein target gene
  • a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease associated with protriptyline means a disease to which protriptyline is applied or a disease corresponding to the side effect of protriptyline.
  • Protriptyline is known as a non-sedating cyclic antidepressant. Examples of diseases to which protriptyline is applied include depressive symptoms, sleep apnea, and sleep seizures.
  • protriptyline includes liver function modulation, weight loss, sweating, eating disorders, upper abdominal tightness, diarrhea, anxiety, peristalsis, insomnia, panic disorder, ataxia, tremor, peripheral neuropathy, Perception paralysis, stinging, blurred vision, adjustment disorder, increased intraocular pressure, dilated pupil, confusion, delusion, headache, nightmare, constipation, bout, nausea, vomiting, disability, decreased libido, orthostatic hypotension, Tachycardia, palpitation, abnormal perception, extrapyramidal symptoms, drowsiness, dizziness, punctate bleeding, skin rash, urticaria, hemorrhoids, photosensitization, tinnitus, EEG changes, weakness, fatigue, agranulocytosis, leukopenia Diseases, thrombocytopenia, purpura, myocardial infarction, stroke, heart block, arrhythmia, paralytic ileus, epilepsy, etc. are examples.
  • Rifampicin The disease related to rifampicin means a disease to which rifampicin is applied or a disease corresponding to a side effect of rifampicin.
  • Rifampicin is known as a drug against pathogenic microorganisms. Examples of diseases to which rifampicin is applied include pulmonary tuberculosis, bone / joint tuberculosis, urinary tuberculosis and genital tuberculosis, lymph node tuberculosis, and leprosy.
  • rifampicin side effects include severe liver damage such as fulminant hepatitis, shock, anaphylactoid symptoms, renal failure, interstitial nephritis, nephrotic syndrome, hemolytic anemia, agranulocytosis, thrombocytopenia, pseudomembranous Examples include severe colitis such as colitis, toxic epidermal necrosis, pemphigus-like pemphigoid-like eruption, lichen planus-like eruption, erythroderma, interstitial pneumonia, hypersensitivity, gastrointestinal disorders, etc.
  • the action relating to rifampicin may be closely related to a target protein (target gene) thereof, for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 6 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • a condition associated with solanine ⁇ means a condition corresponding to a condition where application of solanine is desired or an undesirable condition caused by solanine ⁇ .
  • Solanin is known as a toxic substance that accumulates on the surface of green potatoes. Eating potatoes in high concentrations can cause headaches, vomiting, abdominal pain, fatigue-related symptoms, cerebral edema in severe cases, opacity in children, and coma from convulsions May die.
  • the action relating to solanin ⁇ may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 7 or SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to amethopterin means a disease to which amethopterin is applied or a disease corresponding to a side effect of amethopterin.
  • Amethopterin is known as an antineoplastic fl ulcer drug, an anti-inflammatory drug, and a rheumatic drug.
  • diseases to which amethopterin is applied include chronic lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, choriotic disease, breast cancer, sarcoma, acute white I & L disease, malignant lymphoma, rheumatoid arthritis and the like.
  • Phosphorus side effects include shock, anaphylactoid symptoms, bone marrow suppression, severe liver damage, kidney damage, skin damage, enteritis, interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, knee inflammation, osteoporosis, encephalopathy, Guillain Examples include Barre syndrome, coma, gastrointestinal disorders, hair loss, pigmentation, erythema, headache, gonadal abnormalities, and the like.
  • the action relating to amopterin may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 9, or its homologous protein, or variants of them.
  • the disease associated with the benz mouth pin means a disease to which the benz mouth pin is applied or a disease corresponding to the side effect of the bent mouth pin.
  • Benz mouth pins are known as antihistamine anticholinergics.
  • diseases to which benztropine is applied include Parkinson's disease, drug-induced extrapyramidal symptoms, and the like.
  • side effects of benztropine include blurred vision, constipation, rhinorrhea, nausea, urinary retention, tachycardia, confusion, psychosis, heat stroke, abnormal hyperthermia, paralytic ileus and the like.
  • the action relating to benztropin may be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 14 or SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease relating to sulfasalazine means a disease to which sulfasalazine is applied or a disease corresponding to the side effect of sulfasalazine.
  • Sulfasalazine is known as a premature fever 'analgesic' anti-inflammatory or anti-rheumatic drug.
  • diseases to which sulfasalazine is applied include ulcerative colitis, localized enteritis, nonspecific colitis and the like.
  • side effects of sulfasalazine include aplastic anemia, pancytopenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, anemia, mucocutaneous ocular syndrome, toxic epidermal necrosis, erythrodermic type drug eruption, interstitial pneumonia , Drug-induced pneumonia, PIE syndrome, infectious mononucleosis-like symptom, SLE-like symptom, acute renal failure, nephrotic syndrome, fibroalveolaritis, aseptic meninges (encephalitis), hepatitis, liver dysfunction, jaundice Examples include leukopenia, kidney stones, hair loss, stomach pain, nausea / vomiting, rash, headache, dizziness, 'reversible sperm reduction, fever and the like.
  • S / Lehua Saladine related The action can be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 13 or a homologous protein thereof or variants of them
  • the disease related to nalidixic acid means a disease to which nalidixic acid is applied or a disease corresponding to the side effect of nalidixic acid.
  • Naliditasic acid is known as an antibacterial drug.
  • diseases to which naliditasic acid is applied include pyelonephritis, pyelonephritis, cystitis, urethritis, prostatitis, hemorrhoids, bacterial dysentery, enteritis, cholecystitis.
  • nalidixic acid examples include shock, eruption, hemolytic anemia, visual abnormalities, drowsiness, dizziness, rash, urticaria, photosensitivity, gastrointestinal liver damage, leukopenia and the like.
  • target protein target gene
  • a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 13 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease associated with istemizole means a disease to which istemizole is applied or a disease corresponding to the side effect of istemizole.
  • Astemizole is known as an anti-allergic drug.
  • diseases to which istemizole is applied include bronchial asthma, urticaria, eczema 'dermatitis, cutaneous pruritus, allergic rhinitis and the like.
  • side effects of istemizole include death, syncope, cardiac arrest, QT interval prolongation, torsade 'de' pointe (ventricular tachycardia), premature ventricular spasm, ventricular arrhythmia, lethargy, headache, fatigue, dizziness, Sleepiness, dull hemp, depression, sensory abnormalities, psychomotor disorder convulsions, mouth burning, nausea, abdominal pain, bloating, diarrhea cardiovascular disorders [QT prolongation, ventricular arrhythmias (including torsades de pointes), cardiac arrest (death) Etc.), pancytopenia and the like.
  • histamine HI receptor is known as a target for istemizole.
  • starmisole is closely related to its target protein (target gene), for example, a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 14 or SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants of them. obtain.
  • target protein for example, a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 14 or SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease relating to chlorprothixene means a disease to which chlorprothixene is applied or a disease corresponding to a side effect of chlorprothixene.
  • Chlorprothixene is known as a thixanthin derivative that is prescribed for schizophrenia.
  • diseases to which chlorprothixene is applied include psychiatric disorders such as schizophrenia, and neuropain after herpes zoster.
  • chlorprothixene examples include agranulocytosis, eosinophilia, leukopenia, hemolytic anemia, thrombocytopenia, pancytopenia, postural hypotension, tachycardia, abnormal myotonia , Restlessness, Parkinson's symptoms, phlegm, nasal congestion, visual abnormalities, constipation, epilepsy, somnolence, insomnia, headache, confusion, polyneuropathy, hyperactivity disorder, late-onset dyskinesia, milk leakage, weight gain, abnormally high fever Dysfunction, muscular rigidity, mental state change, tachyarrhythmia, hypotension, sweating, stomach upset, difficulty urinating, cholestasis, obstructive jaundice, dry eye, blurred vision, rash, contact dermatitis, photosensitivity Illness, systemic lupus erythematosus, withdrawal syndrome and the like.
  • the action relating to chlorprothixene is closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 14 or SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants thereof. Can be related to.
  • target protein for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 14 or SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants thereof. Can be related to.
  • the disease relating to oral peramide means a disease to which oral peramide is applied or a disease corresponding to the side effect of oral peramide.
  • Oral peramide is known as a gastrointestinal drug. Examples of diseases to which oral peramide is applied include diarrhea and acute diarrhea.
  • side effects of oral peramide include ileus-like symptoms, anaphylaxis-like symptoms, rash, abnormal liver function, abdominal bloating, nausea and vomiting, rhinorrhea, drowsiness, dizziness and sweating.
  • the action related to oral peramide is closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 14 or SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants of them. obtain.
  • Flufazine is known as an antipsychotic, antidepressant, antidepressant, and psychostimulant. Schizophrenia etc. are illustrated as a disease to which a fluphenazine is applied.
  • side effects of fluphenazine include malignant syndrome, sudden death, aplastic anemia, hemolytic anemia, platelet anemia, paralytic ileus, delayed dyskinesia, SIADH, eye disorders, SLE-like symptoms, liver dysfunction, Examples include jaundice, hypersensitivity symptoms, photosensitivity, leukopenia, granulocytopenia, thrombocytopenic purpura, liver damage, hypotension, tachycardia, extrapyramidal symptoms, miosis, confusion, insomnia, etc.
  • the action related to fluephenazine is closely related to its target protein (target gene), for example, a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 14 or SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants thereof. May be involved.
  • target protein for example, a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 14 or SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants thereof. May be involved.
  • the disease associated with mehguchikin means a disease to which mehmukin is applied or a disease corresponding to the side effect of mefloquine.
  • Mefloquine is known as an antiparasitic drug. Examples of diseases to which mefloquine is applied include malaria.
  • side effects of mefloquine include mucocutaneous eye syndrome, toxic epidermal necrosis, convulsions, confusion, hallucinations, delusions, pneumonia, dyspnea, circulatory failure, cardiac block, encephalopathy, dizziness, headache, lightheadedness, nausea, abdomen Examples include bloating, stomach discomfort, eosinophil elevation, fibrinogen elevation, measles, AST'ALT LDH ⁇ TTT.
  • the action related to mefloquine is the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14 or SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants thereof. Can be closely related.
  • the disease associated with perphenazine means a disease to which perphenazine is applied or a disease corresponding to the side effect of perphenazine.
  • Perphenazine is known as a nervous system drug. Examples of diseases to which perphenazine is applied include schizophrenia, pre- and post-operative nausea and vomiting, Meniere's syndrome, and the like.
  • perphenazine side effects include malignant syndrome, sudden death, measles ileus, tardive dyskinesia, cornea ' Lens opacity, corneal pigmentation, SLE-like symptoms, hypotension, tachycardia, leukocyte granulocytopenia, intestinal measles, liver damage, extrapyramidal symptoms, miosis, skin pigmentation, hypersensitivity, insomnia etc.
  • the action related to perfuunazine may be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 14 or SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants of them. .
  • Penolehexiline target protein
  • the disease associated with perhexiline means a disease to which perhexiline is applied or a disease corresponding to the side effect of belhexillin.
  • Perhexiline is known as an antianginal and antiarrhythmic drug.
  • diseases to which perhexiline is applied include intractable angina pectoris, coronary revascularization, ventricular arrhythmia, etc. in patients with inoperable coronary artery disease.
  • peroxylin side effects include electrocardiogram abnormalities, ventricular repolarization abnormalities, sinus bradycardia, QT interval prolongation, premature contraction, torsade 'de' pointe, loss of consciousness, headache, tremor, fainting dizziness, weakness Sensation, depression, fatigue, dizziness, peripheral neuropathy, sensory abnormalities, weight loss, polyneuropathy, sensorimotor neuropathy, congestive nipple, Guillain-Barre syndrome, ataxia, Parkinson's symptoms, hypoglycemia, hyperinsulinemia Nausea, vomiting, eating disorders, upper abdominal pain, weight loss, cirrhosis, hepatic encephalopathy, portal hypertension, hepatitis, hepatoma, yellow scar, keratopathy, bronchial cancer, bronchospasm, rash, myopathy Is exemplified.
  • target protein for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or SEQ ID NO: 14 or a homologous protein thereof or variants thereof. Can be closely related.
  • the disease related to raloxifene means a disease to which raloxifene is applied or a disease corresponding to the side effect of raloxifene.
  • Raloxifene is known as a therapeutic agent for osteoporosis. Examples of diseases to which raloxifene is applied include postmenopausal osteoporosis and the like.
  • the side effect of raloxifene is exemplified by venous thromboembolism.
  • the action related to raloxifone is the target protein (target gene), for example, the amino acid sequence represented by the sequence number 1 2, SEQ ID NO: 1 4 or SEQ ID NO: 1 9. It may be closely related to the containing protein or its homologous protein or variants thereof.
  • the disease related to sympastatin means a disease to which sympastatin is applied or a disease corresponding to the side effect of sympastatin.
  • Simpastatin is known as an antihyperlipidemic or anti-dementia drug.
  • diseases to which sympastatin is applied include hyperlipidemia and familial hypercholesterolemia.
  • side effects of simvastatin include rhabdomyolysis, myopathy, hepatitis, liver dysfunction, jaundice, peripheral neuropathy, thrombocytopenia, hypersensitivity symptoms, abdominal pain, nausea, vomiting, AST / ALT / LDH / CK elevation, Examples include rashes, wrinkles and the like.
  • the action relating to sympastatin may be closely related to a target protein (target gene) thereof, for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to benoxinate means a disease to which benoxinate is applied or a disease corresponding to the side effect of benoxinate.
  • Benoxynate is known as an ophthalmic surface agent.
  • diseases to which benoxinate is applied include surface anesthesia in the ophthalmic field.
  • shock and the like are exemplified.
  • the action relating to benoxinate may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 16 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to pioglitazone means a disease to which pioglitazone is applied or a disease corresponding to a side effect of pioglitazone.
  • Pioglitazone is known as a therapeutic drug for diabetes, a therapeutic drug for hyperlipidemia, a therapeutic drug for gout and hyperuricemia. Examples of diseases to which pioglitazone is applied include type 2 diabetes.
  • pioglitazone side effects include heart failure (onset, exacerbation), liver dysfunction, jaundice, edema, hypoglycemic symptoms (combination with other diabetes drugs), gastric ulcer relapse, LDH elevation, anemia, leukopenia, thrombocytopenia, blood 2 Increased pressure, increased cardiothoracic ratio, abnormal electrocardiogram, palpitation, rash, eczema, hemorrhoids, nausea, vomiting, stomach discomfort, heartburn, AST .ALT 'A ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -GTP increased, dizziness, lightheadedness, headache, CK ⁇ BUN ⁇
  • the action relating to pioglitazone may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 17 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • target protein target gene
  • P P A R ⁇ and the like are known as a target of pioglitazone.
  • the disease associated with thioproperazine means a disease to which thioproperazine is applied or a disease corresponding to the side effect of thioproperazine.
  • Thioproperazine is known as a phenothiazine-based nerve stabilizer. Schizophrenia etc. are illustrated as a disease to which thioproperazine is applied.
  • a side effect of thioproperazine is illustrated as a side effect of thioproperazine.
  • Parkinson's syndrome hand tremor, muscle toughness, flow, etc.
  • dyskinesia convulsive torticollis, facial and cervical spasm, posterior bow rebound, eyeball rotation seizure, etc.
  • Vacancy incapable of sitting still
  • involuntary movements such as in the mouth, weight gain, female type breast, lactation, ejaculation failure, menstrual abnormalities, diabetes, mental nervous system: confusion, insomnia, headache, anxiety, excitement
  • Examples include easy irritation, rhinorrhea, nasal congestion, malaise, fever, edema, urinary retention, anuria, frequent urination, urinary incontinence, skin pigmentation, and systemic lupus erythematosus.
  • target protein target gene
  • target gene for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or SEQ ID NO: 18 or a homologous protein thereof or variants of them. Can do.
  • the disease related to quinacrine means a disease to which quinacrine is applied or a disease corresponding to the side effect of quinacrine.
  • Quinacrine is known as an acridine derivative.
  • diseases to which quinacrine is applied include giardiasis, tapeworm infection, amebiasis, collagen disease, pneumothorax, fl ulcerous exudation, and female contraception.
  • quinataline side effects include aplastic anemia, blood coagulation deficiency, headache, dizziness, nightmares, irritability, nervousness, addictive psychosis, epilepsy, convulsions, nausea, eating disorders, diarrhea, abdominal cramps, Examples include vomiting, hepatitis, corneal edema, retinopathy, interstitial pneumonia, granulomas, skin discoloration, rash, exfoliative response, skin atrophy, alopecia, pigment change, wart formation, squamous cell carcinoma and the like.
  • the action related to quinacrine is closely related to the target protein (target gene), for example, the protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants of them. Can do.
  • a condition related to GBR 12909 means a condition corresponding to a condition where application of GBR 12909 is desired or an undesirable condition caused by GBR 12909.
  • GBR 12909 is known as a dopamine uptake inhibitor.
  • GBR 12909 is because of its very high selectivity I 1 production in dopamine transport protein, depression, may be useful in the treatment of diseases of cocaine addiction and the like.
  • the action relating to GBR 1290 9 may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 19 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to benzethonium means a disease to which benzethonium is applied or a disease corresponding to the side effect of benzethonium.
  • Benzethonium is known as a drug against pathogenic microorganisms and as a dental and oral preparation.
  • diseases to which benzethonium is applied include pharyngitis, tonsillitis, stomatitis, acute gingivitis, glossitis and oral wounds.
  • examples of the side effects of benzethonium include rash, phlegm, irritation of the mouth and pharynx, and that in the mouth.
  • the action relating to benzethonium may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 20 or SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • target protein target gene
  • the disease relating to albendazole means a disease to which albendazole is applied or a disease corresponding to the side effect of albendazole.
  • 'Albendazole Known as an insecticide.
  • diseases to which albendazole is applied include cysticesis and the like.
  • side effects of albendazole include liver 'biliary disorder (liver dysfunction, AST (GOT) increase, ALT (GPT) increase), pancytopenia and the like.
  • the action related to carbendazole may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to amikacin means a disease to which amikacin is applied or a disease corresponding to the side effect of amikacin.
  • Amikacin is known as an antibiotic (aminoglycoside).
  • the diseases to which amikacin is applied include gentamicin-resistant Pseudomonas aeruginosa, deformed bacteria, Serratia, Escherichia coli, Klebsiella, enteropactor, and infection caused by amikacin-sensitive bacteria (ie, concurrent infection during sepsis and bronchiectasis) And pneumonia, pulmonary abscess, fl pleurisy, pyelonephritis, cystitis, urethritis, wound, burn, and secondary infection after surgery).
  • amikacin examples include kidney damage, rash, hearing loss, and headache.
  • the action relating to amikacin may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • target protein target gene
  • a disease associated with amida mouth means a disease to which amida mouth mouth is applied or a disease corresponding to the side effect of amida dalone.
  • Amiodarone is known as an antiarrhythmic drug (Group III repolarization retarder). Examples of diseases to which amiodarone is applied include recurrent arrhythmia, ventricular fibrillation, ventricular tachycardia, atrial fibrillation associated with hypertrophic cardiomyopathy, and the like.
  • amiodarone side effects of amiodarone include thyroid dysfunction, corneal pigmentation, pulmonary dysfunction (interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, alveolitis), severe deterioration of existing arrhythmia, heart failure, bradycardia, cardiac arrest Examples include complete ventricular block, decreased blood pressure, liver dysfunction, and adult dyspnea.
  • target protein target gene
  • protein ⁇ containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 or 2 or a homologous protein thereof. It can be closely related to quality or their variants.
  • the disease associated with apigenin means a disease to which apigenin is applied or a disease corresponding to the side effect of apigenin.
  • Apigenin is known as a plant flavonoid (such as chamomile) component used as a traditional therapy.
  • Examples of the action of apigenin include antibacterial activity, anticancer activity, antiviral activity, anti-inflammatory action, antispasmodic action, sedative action and the like.
  • the action relating to apigenin may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease associated with puprenorphine means a disease to which buprenorphine is applied or a disease corresponding to the side effect of puprenorphine.
  • Puprenorphine is known as a central analgesic, antipyretic analgesic and anti-inflammatory drug.
  • diseases to which pupprenorphine is applied include postoperative and various cancers' analgesia in myocardial infarction.
  • side effects of preprenorphine include respiratory depression, dyspnea, tongue subsidence, shock, delirium, and delusions.
  • the action relating to buprenorphine may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to celestin blue means a disease to which celestine blue is applied or a disease corresponding to the side effect of celestine blue.
  • Celestin blue is known as a non-therapeutic drug and tissue stain. Examples of uses of celestin blue include tissue stains and hematoxylin substitutes.
  • the action relating to celestin blue can be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • target protein target gene
  • the disease relating to chlorambucil means a disease to which chlorambucil is applied or a disease corresponding to the side effect of chlorambucil.
  • Chlorambucil is known as an anticancer drug and anti-leukemia drug (nitrogen mustard type alkylating agent).
  • diseases to which chlorambucil is applied include chronic lymphocytic leukemia and malignant lymphoma.
  • side effects of chlorampusil include bone marrow function suppression, male infertility, nausea, vomiting, diarrhea, tremor, spasm, confusion, ataxia, and flaccid paralysis.
  • the action relating to chlorampsil may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 8, or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease associated with chlorhexidine means a disease to which chlorhexidine is applied or a disease corresponding to the side effect of chronolehexidine.
  • Chlorhexidine is known as a disinfectant (oral medicine). Examples of uses of chlorhexidine include conjunctival cleaning, skin disinfection, hand sterilization of medical personnel, and disinfection of medical devices.
  • the side effect of chlorhexidine is exemplified by deafness and neuropathy when used directly on the auditory nerve and central nerve.
  • the action relating to chlorhexidine may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease relating to chlorpromazine means a disease to which chlorpromazine is applied or a disease corresponding to the side effect of chlorpromazine.
  • Chlorpromazine is known as an antipsychotic drug (Group B: low titer group, phenothiazine derivative).
  • Examples of diseases to which chlorpromazine is applied include schizophrenia, mania, anxiety in neurosis, tension 'depression, nausea' vomiting, and vice versa.
  • chlorpromazine sudden death, aplastic anemia, hemolytic anemia, paralytic ileus, delayed dyskinesia Nezia, antidiuretic hormone incompatible secretion syndrome (SIADH), eye disorders, SLE-like symptoms, liver dysfunction, arrhythmia, Parkinsonism (hand tremor, muscle stiffness, fluency, etc.), female breast, lactation, ejaculation impossibility Examples include abnormal menstruation, confusion, insomnia, dizziness, and photosensitivity.
  • target protein target gene
  • target gene for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease relating to cinchonine means a disease to which cinchonine is applied or a disease corresponding to a side effect of cinchonine.
  • Cinchonine is known as a parasite / protozoal drug, an antimalarial drug, and a quinine-related component of quinal force roid.
  • diseases to which cinchonine is applied include malaria infection.
  • the action relating to cinchonine may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease relating to clofazimine means a disease to which clofazimine is applied or a disease corresponding to the side effect of clofazimine.
  • Clofazimine is known as a treatment for leprosy.
  • diseases to which clofazimine is applied include leprosy (multibacterial type, leprosy nodular erythema) and the like.
  • examples of the side effects of clofazimine include skin coloring, decreased visual acuity, intestinal obstruction, splenic infarction, thromboembolism and the like.
  • the action relating to chlorazimine may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease associated with clomiphene means a disease to which clomiphene is applied or a disease corresponding to the side effect of clomiphene.
  • Kuguchimifen is known as another hormonal preparation (ovulation drug).
  • Diseases to which clomiphene is applied include Examples include ovulation induction of infertility based on egg damage and male infertility.
  • examples of side effects of clomiphene include ovarian enlargement due to ovarian hyperstimulation, visual impairment, nausea, vomiting, headache and the like.
  • the action relating to clomifune may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to cyproheptadine means a disease to which cyproheptadine is applied or a disease corresponding to a side effect of cyproheptadine.
  • Cyproheptadine is known as a piperidine-based antiallergic drug (antihistamine). Cyproheptadine is applied to pruritus associated with skin diseases (eczema / dermatitis, cutaneous pruritus, drug eruption), hives, vasomotor edema, hay fever, allergic rhinitis, blood vessels Examples include motor rhinitis, sneezing, nasal discharge and cough associated with upper respiratory tract inflammation such as cold.
  • heptadine side effects of heptadine are confusion, hallucinations, convulsions, agranulocytosis, drowsiness, dizziness, malaise, leukopenia, thrombocytopenia, increased intraocular pressure due to anticholinergic action and suppression of gastrointestinal motility. Examples of such thickening.
  • the action relating to cyproheptadine may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 22 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to defeloxamine means a disease to which defeloxamine is applied or a disease corresponding to a side effect of defeloxamine.
  • Def mouth oxamine is known as a poisoning drug (heavy metal and other poisoning drugs) and an iron excretory drug.
  • diseases to which defeloxamine is applied include increased urinary iron excretion in primary and secondary hemochromatosis.
  • side effects of defeloxamine include visual impairment, hearing loss, Yersinia infection, severe fungal infection such as mucormycosis, hematuria, oliguria, urine coloring, thrombocytopenia, diarrhea and the like.
  • the action related to defeloxamine is' the target protein (target gene), for example, the amino acid represented by sequence No. 3 It may be closely related to the sequence-containing protein or its homologous protein or variants thereof.
  • the disease related to dihydroerenogoristine means a disease to which dihydroergocristin is applied or a disease corresponding to the side effect of dihydroergocristin.
  • Dihydroergocristin is known as a component of the circulatory disorder improving agent, dihydrergotoxine mesylate.
  • Diseases to which dihydroergocristin is applied include concomitant symptoms of head trauma sequelae, hypertension (slow antihypertensive action), peripheral circulatory disturbance (Byurga's disease, obstructive arteriosclerosis, arterial thrombosis, Reino) A syndrome, frostbite / frostbite, intermittent claudication).
  • examples of the side effects of dihydroenoregocristin include gastrointestinal dysfunction, rash / pruritus, headache, dizziness, bradycardia, hypotension, cerebral anemia, hot flush, hot flush, and increased heartbeat.
  • the action relating to dihydroergocristin may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease related to dihydroergotamine means a disease to which dihydroergotamine is applied or a disease corresponding to the side effect of dihydroergotamine.
  • Dihydrogotamine is known as an antipyretic, analgesic, anti-inflammatory drug (migraine treatment).
  • Examples of the disease to which dihydrate ergotamine is applied include migraine (vascular headache), orthostatic hypotension and the like.
  • side effects of dihydrodrgotamine include pleura, retroperitoneum, heart
  • Illustrative examples include II valve fibrosis, hives, nausea, vomiting, diarrhea, dizziness, drowsiness, increased blood pressure, palpitation, and cold hands.
  • the action relating to dihydroergotamine may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • target protein target gene
  • a disease associated with a dondon is a disease or It means a disease corresponding to the side effect of redone.
  • Domperidone is known as a gastrointestinal drug (gastrointestinal function regulator) and a gastrointestinal motility improver.
  • Diseases to which domperidone is applied include chronic gastritis, gastrostomia, post-gastrectomy syndrome, periodic vomiting, upper respiratory tract infections, and digestion during administration of drugs (anti-neoplastic or repodopa) Examples include relief of organ symptoms (nausea, vomiting, loss of appetite, abdominal distension, abdominal pain, heartburn, etc.).
  • domperidone side effects include diarrhea, constipation, abdominal pain, anaphylactoid symptoms, tremor extrapyramidal symptoms such as muscle rigidity (Parkinson's symptoms), liver dysfunction, gynecomastia, elevated prolactin, lactation, Examples include breast fullness, menstrual abnormalities, increased heartbeat, sweating, drowsiness, and dizziness.
  • target protein target gene
  • target gene a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 23 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease relating to doxazosin means a disease to which doxazosin is applied or a disease corresponding to the side effect of doxazosin.
  • Doxazosin is known as an antihypertensive drug (a sympathetic nerve suppressor, a 1 blocker).
  • diseases to which doxazosin is applied include hypertension, hypertension due to pheochromocytoma, benign prostatic hypertrophy (Bra) and the like.
  • doxazosin side effects include syncope 'loss of consciousness, orthostatic hypotension, arrhythmia, cerebrovascular disorder, angina pectoris, myocardial infarction, agranulocytosis, leukopenia, thrombocytopenia, liver function disorder, etc. .
  • the action relating to doxazosin may be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease associated with ebrunamonin means a disease to which ebrunamonin is applied or a disease corresponding to the side effect of eprnamonin.
  • Evrnamonin is known as an anole power loid contained in a minor extract of vin force used as a traditional therapy.
  • Examples of the effects of ebrunamonin include the improvement of neurological symptoms such as dementia, memory, concentration, tinnitus, vision, and depression.
  • Ebrunamo The action relating to nin can be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to ellipticine means a disease to which ellipticine is applied or a disease corresponding to the side effect of ellipticine.
  • Ellipticin is a topoisomerase ⁇ ⁇ inhibitor and is known as a plant algiroid having an anticancer effect and an antiviral effect.
  • Examples of the action of ellipticine are pile cancer action and antiviral (anti-HIV) action.
  • the action relating to ellipticine may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • a disease associated with emetine means a disease to which emetine is applied or a disease corresponding to a side effect of emetine.
  • Emmetine is known as a plant altoroid used in parasite and protozoan drugs.
  • diseases to which emetine is applied include anti-amoebic disease (anti-dysenteric amoeba nutrient) and the like.
  • side effects of emetine include diarrhea, nausea, vomiting, arrhythmia, hypotension, and congestive heart failure.
  • the action relating to emetine may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to etotoin means a disease to which etotoin is applied or a disease corresponding to the side effect of etotoin.
  • Etotoin is known as an antiepileptic drug (phenytoin, the main one used for major seizures).
  • diseases to which etotoin is applied include seizures (major seizures) of epilepsy.
  • side effects of etotoin include: mucocutaneous ocular syndrome, toxic epidermal dysplasia, SLE-like symptoms, aplastic anemia, interstitial pneumonia, lymphoma, Linno Dysplasia, Examples include abnormal thyroid function.
  • the action relating to etotoin may be closely related to a target protein (target gene) thereof, for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 13 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease related to fenbendazole means a disease to which fenbendazole is applied or a disease corresponding to the side effect of fenbendazole.
  • Fenbendazole is known as a parasite / protozoal drug. Examples of the use of fenbendazole include parasite drugs (animal drugs) and the like.
  • the action relating to fenbendazole may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease relating to flunarizine means a disease to which flunarizine is applied or a disease corresponding to the side effect of flunarizine.
  • Flunarizine is known as a calcium antagonist.
  • diseases to which flunarizine is applied include cerebral circulation improvement and migraine (prevention).
  • drug-induced Parkinson's symptoms are exemplified as side effects of flunarizine.
  • the action relating to flunarizine may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease relating to flupentixol means a disease to which flupentixol is applied or a disease corresponding to the side effect of flupentixol.
  • Flupentixol is known as an antipsychotic. Examples of the action of flupentixol include sedative effects (psychomotor excitement / impulsiveness suppression), anti-abnormal experiences (improvement of hallucinations / delusions, etc.), activation effects (improvement of reduced mental activity), and the like.
  • flupentixol examples include drug-induced Parkinson's symptoms, acute dystonia (upper eyeball, spastic torsion of the neck, tongue protrusion, difficulty swallowing), akasidya (non-sitting), autonomic symptoms (mouth mustache) Sweating 'constipation ⁇ orthostatic hypotension' reflex tachycardia 'sleepiness', delayed dyskinesia, etc.
  • target protein target gene
  • target gene for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease relating to glimulde means a disease to which glimulde is applied or a disease corresponding to a side effect of glimulde.
  • Daripizide is known as an anti-diabetic drug (sulfonylurea). Examples of diseases to which glipizide is applied include diabetes.
  • the action relating to dalipizide may be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • a disease related to harmine means a disease to which harmine is applied or a disease corresponding to the side effect of harmine. Harmarine is known as a narcotic, plant algaloid (Hen Ruda), hallucinogen, and monoamine oxygen oxide inhibitor. Examples of the action of harmaline include hallucination induction and antidepressant action.
  • the action related to harmine can be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • Hidan 'Toin The disease related to hydantoin means a disease to which hydantoin is applied or a disease corresponding to the side effect of hydantoin.
  • Hydantoin is known as an anticonvulsant. Epilepsy etc. are illustrated as a disease to which hydantoin is applied.
  • the side effect of hydantoin is exemplified by hydantoin gingival overgrowth.
  • the action relating to hydantoin may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 10 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to lidofrazine means a disease to which lidofurazine is applied or a disease corresponding to the side effect of lidofurazine.
  • Ridofurazine is known as a vasodilator, antianginal, and non-selective calcium channel inhibitor. Examples of the disease to which lidoflazine is applied include angina pectoris, arrhythmia and the like.
  • the action relating to lidofrazine may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to lisinopril means a disease to which lisinobril is applied or a disease corresponding to a side effect of lisinopril.
  • Lisinopril is known as an antihypertensive drug (ACE inhibitor).
  • ACE inhibitor antihypertensive drug
  • Examples of the disease to which lisinopril is applied include hypertension, chronic heart failure (mild to moderate) and the like.
  • lisinopril examples include cough, pharyngeal discomfort, angioedema, abdominal pain, vomiting, diarrhea, acute renal failure, hypertensive rhememia, knee inflammation, mucocutaneous ocular syndrome (Stevens-Johnson syndrome), toxic Examples include epidermal necrosis (Lye 11 syndrome), pemphigus-like symptoms, hemolytic anemia, and the like.
  • target protein target gene
  • target gene a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 17 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • Mafenide A disease associated with mafenide means a disease to which mafenide is applied or a disease corresponding to a side effect of mafenide.
  • Mafenide is known as a sulfonamide parasite 'protozoal drug'.
  • the action relating to mafenide can be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 6 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease related to mefenamic acid means a disease to which mefenamic acid is applied or a disease corresponding to a side effect of mefenamic acid.
  • Mefoxamate is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAIDs) and is known as anthranilic acid antipyretic / analgesic / anti-inflammatory drug.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drug
  • the effects of mefenamic acid include remission of inflammation and swelling after surgery and trauma, osteoarthritis ⁇ low back pain ⁇ symptomatic neuralgia ⁇ headache ⁇ sinusitis ⁇ menstrual pain ⁇ postpartum pain ⁇ toothache-acute upper respiratory tract inflammation Examples of anti-inflammatory “analgesic” antipyretic etc.
  • examples of the side effects of mefenamic acid include gastrointestinal disorders, shock, hemolytic anemia, dysplasia of bone marrow, cutaneous mucosal symptom group, rapid renal failure, peptic ulcer and the like.
  • the action relating to mefenamic acid can be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease relating to megastrol means a disease to which megastrol is applied or a disease corresponding to the side effect of megestrol.
  • Megestrol is known as a sex hono lemon preparation (progestin).
  • diseases to which megestrol is applied include postmenopausal advanced recurrent breast cancer.
  • the action relating to megestrol may be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • mesoridazine Diseases related to mesoridazine are those to which mesoridazine is applied or It means a disease corresponding to the side effect of dadin.
  • Mesoridazine is known as an antipsychotic drug. Examples of diseases to which mesoridazine is applied include schizophrenia, organic brain syndrome, mental retardation, alcohol withdrawal, and the like.
  • examples of the side effects of mesoridazine include sleepiness, low blood pressure, drug-induced Parkinson's symptoms, vaccinia, tardive dyskinesia, roar, nasal congestion, visual abnormalities and the like.
  • the action relating to mesoridazine may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease relating to metorgoline means a disease to which metorgoline is applied or a disease corresponding to the side effect of metorgoline.
  • Metalgoline is known as a 5-HT 2 antagonist.
  • Examples of the action of metorgoline include analgesic action in migraine, pituitary and hypothalamic hormone actions, and the like.
  • the action relating to metorgoline may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to methoxy-6-harmaran means a disease to which methoxy-6-harmaran is applied or a disease corresponding to a side effect of methoxy_6_harmaran.
  • Methoxy-6-harmaran is known as a narcotic.
  • Examples of the action of methoxy-6-harmaran include hallucination-inducing action and antidepressant action.
  • the action related to methoxy-6-harmaran is closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or a variant thereof. Can do.
  • a disease related to methiclan means a disease to which methiclan is applied or a disease corresponding to a side effect of methiclan.
  • Methiclan is a non-thiazide antihypertensive and diuretic Known as a medicine. Examples of the action of methiclan include antihypertensive and diuretic action in essential hypertension.
  • the side effects of methiclan include anorexia, nausea, vomiting, rash, photosensitivity, thrombocytopenia, interstitial pneumonia, and pulmonary edema.
  • the action related to methiclan can be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to methixene means a disease to which methixene is applied or a disease corresponding to the side effect of methixene.
  • Methixene is known as an antiparkinsonian (anticholinergic).
  • diseases to which methixene is applied include anti-parkinsonian drugs, drug-induced parkinsonism, idiopathic parkinsonism, and other parkinsonism (post-encephalitis, arteriosclerosis).
  • examples of the side effects of methixene include mouthful mouth, constipation, visual acuity, mental confusion, syndrome (malignant syndrome), dizziness, sleepiness, malaise and the like.
  • the action related to methixene may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease related to mifeverstone means a disease to which mifeverstone is applied or a disease corresponding to the side effect of mifepristone.
  • Mifepristone is a synthetic steroid (anti-progesterone action, anti-darcocorticoid action) and is known as an abortion drug. Examples of uses of mifepristone include abortion in eclampsia within 49 days of pregnancy (endometrial detachment due to antiprogesterone action).
  • side effects of mihue briston include nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain, headache, dizziness, malaise, convulsions, bleeding, vaginal secretion abnormalities, vaginal discomfort, fever, palpitation, syncope, sepsis, etc. .
  • the action related to mifeverstone may be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 7, or a homologous protein thereof, or a variant thereof. Nordazepam
  • the disease related to nordazepam means a disease to which nordazebam is applied or a disease corresponding to the side effect of nordazebam.
  • Nordiazepam is a hypnotic and sedative (minor tranquilizer), known as an active metabolic intermediate from Diazepam to Oxazepam.
  • the use of Nordeazebum is in anxiety in neurosis-tension / depression, anxiety in depression, tension and psychosomatic disorders (digestive system diseases, cardiovascular diseases, autonomic schizophrenia, menopause, low back pain, cervical shoulder syndrome)
  • Physical symptoms and anxiety-Examples include tension, depression, muscle spasm associated with cerebrospinal disease ⁇ reduction of muscle tone during pain, pre-anesthetic medication.
  • examples of side effects of nordiazebam include dependence, upper airway obstruction due to tongue base depression, respiratory depression, stimulation excitement, confusion, and circulatory shock.
  • the action related to norzepam may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to oxesasein means a disease to which oxesasein is applied or a disease corresponding to the side effect of oxesasein.
  • Oxesasein is known as a gastrointestinal drug (healthy stomach 'digestive agent) and a gastrointestinal mucosa local anesthetic.
  • diseases to which oxesasein is applied include esophagitis, gastritis' stomach / duodenal ulcer, pain associated with irritable bowel disease, acid symptoms, nausea, vomiting, stomach discomfort, and urgency.
  • examples of side effects of oxesasein include hypersensitivity, constipation, loss of appetite, roar, headache, dizziness drowsiness and weakness.
  • the action relating to oxesasein may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease relating to oxophosphate means a disease to which oxophosphate is applied or a disease corresponding to the side effect of oxophosphate.
  • Oxolic acid is a quinoline antibiotic (animal medicine) and is known as an antibacterial agent (such as intestinal gram-negative bacteria).
  • Oxolic acid The action related to can be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease associated with paclitaxel means a disease to which paclitaxel is applied or a disease corresponding to the side effect of paclitaxel.
  • Paclitaxenole is known as an anoleoroid-type anticancer agent.
  • diseases to which paclitaxel is applied include ovarian cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer and the like.
  • the side effects of paclitaxel include peripheral neuropathy, joint pain, muscle pain, nausea, vomiting, hair loss, fever, bone marrow suppression, peripheral neuropathy, interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome, myocardial infarction Congestive heart failure, pulmonary embolism, thrombophlebitis, stroke, pulmonary edema, hearing impairment, intestinal perforation, gastrointestinal bleeding, gastrointestinal ulcer, hemorrhagic colitis, liver dysfunction, knee inflammation, acute renal failure, mucocutaneous Examples include ocular syndrome, addictive epidermolysis, and disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • target protein target gene
  • target gene for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or a variant thereof.
  • the disease relating to palmatin means a disease to which palmatin is applied or a disease corresponding to a side effect of palmatin.
  • Palmatin is a plant (allen) alstroid component (however, the main component is berberine) and is known as a bitter stomachic medicine or antibiotic.
  • the action relating to palmatin can be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to pentoxifylline means a disease to which pentoxifylline is applied or a disease corresponding to the side effect of pentoxifylline.
  • Pentoxifylline is known as an agent for improving cerebral fistula metabolism.
  • Diseases to which pentoxifylline is applied Examples include microcirculation improvement, sequelae of cerebral thrombosis, headache due to chronic cerebral circulation disorder, dizziness-numbness, autism and the like.
  • the action relating to pentoxifylline may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to pimozide means a disease to which pimozide is applied or a disease corresponding to a side effect of pimozide.
  • Pimozide is known as a petit mouth funon antipsychotic (Group C: Intermediate-Atypical group).
  • diseases to which pimozide is applied include schizophrenia, childhood autistic disorder, abnormal behavior associated with mental retardation, pathological symptoms, and psychiatric symptoms.
  • pimozide side effects include sleep disturbance, tremor, stagnation, ventricular tachycardia, sudden death, malignant syndrome, convulsive seizure, hyponatremia, extrapyramidal symptoms, drug-induced Parkinsonism, dyskinesia, hypotension Examples include dysuria and elevated prolactin levels.
  • target protein target gene
  • target gene a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 or SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease related to pinacidil means a disease to which pinacidil is applied or a disease corresponding to the side effect of pinacidil.
  • Pinacidil is known as an antihypertensive.
  • diseases to which pinacidil is applied include hypertension.
  • the action relating to pinacidil may be closely related to a target protein (target gene) thereof, for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or a parent thereof.
  • the disease associated with resinamine means a disease to which resinamine is applied or a disease corresponding to a side effect of resinamine.
  • Resinamine is known as an antihypertensive drug (peripheral sympathetic nerve inhibitor).
  • the disease to which resinamine is applied is essential Hypertension such as is exemplified.
  • the side effects of resinamine include depression, gastric ulcer, nightmares, extrapyramidal symptoms, sleepiness, dizziness and the like.
  • the action relating to resinamine may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease relating to sulfadimethoxine means a disease to which sulfadimethoxine is applied or a disease corresponding to the side effect of sulfadimethoxine.
  • Sulfazidimethoxine is an antibiotic (chemotherapeutic agent) and is known as a long-lasting sulfa drug.
  • examples of the disease to which sulfazimethoxine is applied include meningitis, pyelonephritis, cystitis, tonsillitis, pharyngitis, laryngitis, and soft hypoplasia.
  • examples of side effects of sulfadimethoxine include loss of appetite, nausea, vomiting, headache, shock, aplastic anemia, hemolytic anemia, mucocutaneous ocular syndrome, and toxic epidermoid leukemia.
  • the action relating to sulfadimethoxine may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease relating to syrosingopine means a disease to which syrosingopine is applied or a disease corresponding to the side effect of oral singopine.
  • Syrosingopine is known as an antihypertensive drug (peripheral sympathetic nerve inhibitor).
  • diseases to which syrosingopine is applied include essential hypertension, hypotensive action, sedative action, and the like.
  • side effects of syrosingopine include gastric ulcer, nasal congestion, drowsiness, dizziness, roar, drug-induced depression, and suicide.
  • the action relating to syrosingopine may be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • a tamoxifen-related disease is a disease or tamoxifen It means a disease corresponding to the side effect of moxifen. Tamoxifen is known as an anticancer drug. Examples of diseases to which tamoxifen is applied include breast cancer and the like.
  • tamoxifen side effects include amenorrhea, menstrual abnormalities, nausea, vomiting, anorexia, leukopenia, anemia, thrombocytopenia, visual acuity, visual impairment, thromboembolism, phlebitis, hepatic disorder, hypercalcemia Uterine fibroids, endometrial polyps, endometrial hyperplasia, endometriosis, interstitial pneumonia, anaphylaxis-like symptoms, mucocutaneous ocular syndrome, bullous pemphigoid, knee inflammation and the like.
  • the action relating to tamoxifen may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to tenoxicam means a disease to which tenoxicam is applied or a disease corresponding to the side effect of tenoxicam.
  • Tenoxicam is a type of oxicam NSAIDs and is known as an antipyretic 'analgesic' anti-inflammatory drug. Examples of diseases to which tenoxicam is applied include rheumatoid arthritis, osteoarthritis, low back pain, cervical-shoulder-arm syndrome, shoulder periartitis, postoperative and posttraumatic anti-inflammatory analgesia, and the like.
  • examples of side effects of tenoxicam include gastric pain, stomach discomfort, rash, edema, stomatitis, mucocutaneous ocular syndrome, toxic epidermal necrosis, gastrointestinal perforation, agranulocytosis, and paralytic ileus.
  • the action relating to tenoxicam may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 13 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to thioridazine means a disease to which thioridazine is applied or a disease corresponding to a side effect of thioridazine.
  • Thioridazine is known as a phenothiazine antipsychotic (Group B: low titer group).
  • diseases to which thioridazine is applied include schizophrenia, neurosis, anxiety 'tension' depression and excitement ⁇ suppression of hyperactivity, depression, mental retardation, geriatric psychosis and the like.
  • thioridazine examples include sleepiness, rhinoceros, malaise, nasal congestion, hand tremor, dizziness, increased heart rate, 'malignant syndrome, arrhythmia, heart Examples include electrogram abnormalities, aplastic anemia, hemolytic anemia, agranulocytosis, tardive dyskinesia, extrapyramidal symptoms, antidiuretic hormone incompatible secretion syndrome, and visual impairment.
  • target protein target gene
  • the disease associated with thioxen (cis) means a disease to which thixixene (cis) is applied or a disease corresponding to the side effect of thioxen (cis).
  • Thiochixene (cis) is known as an antipsychotic. Schizophrenia and the like are exemplified as the disease to which thiothixene (cis) is applied.
  • side effects of thiothixene (cis) include circulatory collapse (Circulatory collapse), comatose states, sleepiness, dizziness, delayed ⁇ Tardive Dyskinesias, hyperreflex lexia, Examples include hemorrhoids, sweating, drought dysfunction, and visual impairment.
  • the action related to thiothixene (cis) is closely related to the target protein (target gene), for example, the protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 2 or SEQ ID NO: 2 4 or a homologous protein thereof or variants of them. May be involved.
  • the disease relating to tomatidine means a disease to which tomatidine is applied or a disease corresponding to the side effect of tomatidine.
  • Tomatidine is known as an alstroid with a steroid skeleton similar to cyclopamine.
  • Cyclopamine is a plant-type alkaloid contained in ururi and other substances, and suppresses Hedgehog signaling, which is important for growth control in embryonic development or adult stem cells. Cyclopamine suppresses Hedgehog signal transduction that is enhanced in various cancer cells, mainly gastrointestinal cancer, and has an anticancer effect. It is important for the design of compounds that control Hoda signaling.
  • the action related to tomatidine is its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof. It may be closely related to the protein or their variants.
  • a disease related to dipyrone means a disease to which dipyrone is applied or a disease corresponding to a side effect of dipyrone.
  • Dipyrone is known as a pilin antipyretic analgesic / anti-inflammatory drug.
  • Examples of the action of dipyrone include analgesia and antipyretic in acute upper respiratory tract inflammation.
  • side effects of dipyrone are exemplified by mucocutaneous ocular syndrome, toxic epidermal dysplasia, exfoliative dermatitis, aplastic anemia, agranulocytosis, granulocytopenia, jaundice, acute renal failure, etc.
  • the action relating to dipyrone may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease associated with lofrazepate refers to a disease to which lofrazepate is applied or a disease corresponding to the side effect of oral frazepate.
  • Loflazepate is known as a benzodiazepine anxiolytic (super long-acting, 90 hours or longer) or long-lasting psychosomatic stabilizer.
  • diseases to which oral frazepate is applied include anxiety, tension, depression, and sleep disorders in neurosis or psychosomatic disorders (stomach ⁇ duodenal ulcer, chronic gastritis, irritable bowel syndrome, autonomic dysfunction) .
  • loflazepate ethyl can be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease associated with clopazam means a disease to which clobazam is applied or a disease corresponding to the side effect of clobazam.
  • Clobazam is known as a benzodiazepine anti-convulsant.
  • the use of clobazam is exemplified by the combination with other antiepileptic drugs in partial seizures and general seizures.
  • side effects of clobazam Examples include drowsiness, dizziness, double vision, loss of appetite, drug dependence due to heavy continuous use, respiratory depression, increased calorie, hyperrespiratory secretion, decreased white blood cells, increased eosinophils, decreased platelets, and the like.
  • the action relating to clobazam may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to alimemazine means a disease to which alimemazine is applied or a disease corresponding to the side effect of alimemazine.
  • Alimemazine is known as a phenothiazine antiallergic drug (antihistamine).
  • Alimemazine is applied to diseases that include cutaneous diseases (eczema, cutaneous pruritus, childhood stroflus, poisoning rash, bites), sneezes associated with upper respiratory tract inflammation such as hives, colds, nasal discharge, Examples include cough and allergic rhinitis.
  • the side effects of alimemazine are exemplified by rash, granulocytopenia, sleepiness, dizziness, malaise, headache and roar.
  • the action relating to alimemazine can be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants thereof.
  • the disease related to ebastine means a disease to which ebastine is applied or a disease corresponding to the side effect of ebastine.
  • Ebastine is a long-lasting basic histamine HI antagonist known as an allergy treatment.
  • diseases to which epastin is applied include urticaria, eczema. Dermatitis, prurigo, cutaneous pruritus and allergic rhinitis.
  • side effects of ebastine include sleepiness, dizziness, malaise, headache, roar, liver dysfunction, loss of appetite, fever, rash, and itching.
  • the action relating to ebastine may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or a variant thereof.
  • the disease relating to reserpine means a disease to which reserpine is applied or a disease corresponding to the side effect of reserpine.
  • Reserpine is known as a hypotensive drug (peripheral sympathetic nerve suppressor) in Lauolfaial force Lloyd (R. serpentina).
  • Diseases to which reserpine is applied include hypertension (essential or renal), malignant hypertension (in combination with other antihypertensive agents), hypertensive emergencies (eg, eclampsia, hypertensive encephalopathy, cerebral hemorrhagic attack), phenothiazine Examples include schizophrenia in which systemic drugs cannot be used.
  • reserpine include severe depression, suicide, nightmares, drowsiness, decreased libido, neurosensitivity, dizziness, extrapyramidal symptoms, bradycardia, edema, gastric ulcer, rheumatoid arthritis, nausea, nausea, vomiting, Examples include loose stool and fatigue.
  • target protein target gene
  • a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease associated with parameterzone means a disease to which parameterzone is applied or a disease corresponding to a side effect of paramethazone.
  • Parameterzone is known as a corticosteroid preparation.
  • Diseases to which parameterzone is applied include chronic adrenocortical dysfunction, acute adrenocortical dysfunction, adrenal genital syndrome, subacute thyroiditis, thyroid poisoning, rheumatoid arthritis, lupus erythematosus, systemic vasculitis, polymyositis, strong Dermatosis, nephrosis, congestive heart failure, bronchial asthma, asthmatic bronchitis, severe infection (in combination with chemotherapy), hemolytic anemia (immune), leukemia, granulocytopenia, purpura, aplastic anemia , Localized enteritis, improvement of general condition of severe debilitating disease (including end-stage cancer), fulminant hepatitis, cholestatic acute hepatitis,
  • the side effects of methazone include moonhuis, skin symptoms, weight gain, increased intraocular pressure during continuous use, glaucoma, induced infection, secondary adrenal cortical dysfunction, peptic ulcer, diabetes, psychomodulation, thrombosis, myopathy Illustrated.
  • the action relating to the parameterzone may be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease relating to hydroxyprogesterone means a disease to which hydroxyprogesterone is applied or a disease corresponding to a side effect of hydroxyprogesterone.
  • Hydroxyprogesterone is known as a sex hormone preparation (progesterone derivative, progesterone derivative).
  • examples of the diseases to which hydroxyprogesterone is applied include amenorrhea, functional uterine bleeding, infertility due to luteal dysfunction, imminent abortion, habitual abortion and premature labor.
  • side effects of hydroxyprogesterone rash, abnormal liver function, edema, weight gain, headache, sleepiness, malaise and the like are exemplified.
  • the action relating to hydroxyprogesterone may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 12 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to didrogesterone means a disease to which zidrogesterone is applied or a disease corresponding to the side effect of didrogesterone.
  • Didrogesterone is known as a sex hormone preparation (progesterone derivative, progesterone derivative) and synthetic luteinizing hormone.
  • diseases to which Didrogesterone is applied include imminent abortion, habitual abortion, premature abortion, amenorrhea, abnormal menstrual cycle, dysmenorrhea, functional uterine bleeding, infertility due to luteal dysfunction, endometriosis, etc.
  • the action related to didogesterone is a target protein (target gene), for example, a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologue thereof. It can be closely related to proteins or their variants.
  • the disease related to sarpodalelate means a disease to which sarpodalelate is applied or a disease corresponding to the side effect of sarpodalelate.
  • Sarpodalelate is known as an anti-thrombotic agent (platelet aggregation inhibitor).
  • platelet aggregation inhibitor platelet aggregation inhibitor
  • the use of sarpodarelate is exemplified by ulcers associated with chronic arterial occlusion, improvement of various ischemic symptoms such as pain and cold sensation.
  • the side effects of sarpodarelate are exemplified by nausea, heartburn, abdominal pain, cerebral hemorrhage, gastrointestinal bleeding, thrombocytopenia, drought dysfunction, jaundice and the like.
  • the action relating to sarpodalelate may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or a variant thereof.
  • the disease related to demecrocytalin means a disease to which demecrocytalin is applied or a disease corresponding to a side effect of demecrocytalin.
  • Demeclocycline is a tetracytalin antibiotic and is known as an inhibitor of aminoacyl t-RA binding to m-RNA and ribosome complexes.
  • diseases to which demecrocytalin is applied include infectious diseases such as rickettsia, trachoma and chlamydia.
  • examples of side effects of demeclocycline include rash, photosensitivity, loss of appetite, nausea, vomiting, diarrhea, stomatitis, granulocytopenia, eosinophilia, and thrombocytopenia.
  • the action related to demeclocycline may be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to abenomectin B1A means a disease to which avermectin B1A is applied or a disease corresponding to the side effect of avermectin B1A.
  • Avermectin B1A is known as a parasite 'protozoal drug'.
  • examples of uses of avermectin B1A include insecticides' antiparasitic drugs (animal drugs) and the like.
  • a side work of T vermectin B1A Examples of use include nausea, diarrhea, rash, itching and dizziness.
  • the action relating to avermectin B1A can be closely related to its target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to solasodine means a disease to which solasodine is applied or a disease corresponding to the side effect of solasodine.
  • Solasodine is known as a steroidal alloid that is a glycoside component contained in solanaceous plants. Examples of diseases to which solasodine is applied include anticancer effects, anaphylaxis or insulin 'shock, and shock due to burns.
  • the action relating to solasodine may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 24 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to nanofin (cis) means a disease to which nanofin (cis) is applied or a disease corresponding to the side effect of nanofin (cis).
  • Nanofin (cis) is an al force loid that has nicotinic acetylcholine receptor antagonistic activity and is known as a nerve blocker.
  • the action relating to nanofin (cis) can be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 20 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to methylbenzethonium chloride means a disease to which chloromethylbenzethonium is applied or a disease corresponding to the side effect of methylbenzethonium chloride.
  • Methyl benzethonium chloride is known as a fungicide, an inverted sarcophagus.
  • the action relating to methylbenzethonium chloride is closely related to the target protein (target gene), for example, the protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 23 or SEQ ID NO: 24, or its homologous protein or variants thereof. Can do. ⁇ - enoregocryptin
  • the disease relating to ⁇ -ergocriptine means a disease to which ⁇ -ergocriptine is applied or a disease corresponding to the side effect of ergocributin.
  • H-ergocriptine is a component of ergotoxin and is known as a brain metabolism / peripheral circulation improving agent and vasoconstrictor.
  • ergocributin Diseases to which ergocributin is applied include concomitant symptoms associated with sequelae of head trauma, hypertension (aged patients, patients who do not have sufficient antihypertensive effects due to diuretic antihypertensive administration), Buerger's disease Arteriosclerosis ⁇ Arterial embolism ⁇ Thrombosis'Reino's disease and Reino's syndrome ⁇ Purpura of the limbs ⁇ Cryoderma ⁇ Frostbite, peripheral circulation disorder associated with intermittent claudication, etc.
  • the side effects of -ergocributin include gastrointestinal disorders, nausea / vomiting, loss of appetite, rash, pruritus, headache Examples include chest discomfort.
  • the action associated with ⁇ -ergokribtin is its target protein (target gene), eg, SEQ ID NO:
  • the disease related to spiramycin means a disease to which spiramycin is applied or a disease corresponding to a side effect of spiramycin.
  • Spiramycin is known as a macrolide antibiotic.
  • Diseases to which spiramycin is applied include: Streptococcus pneumoniae / Streptococcus Inflammation, lymphadenitis, mastitis, osteomyelitis, wounds & secondary infection after surgery, sore throat, tonsillitis, bronchitis, bronchiectasis infection, pneumonia, pneumonia, cholecystitis, scarlet fever Uterine adnexitis, stye, acute lacrimal inflammation, otitis media, syphilis and the like.
  • suviramycin examples include anorexia, nausea and vomiting, skin rash, redness, diarrhea, and stomach discomfort.
  • the action relating to spiramycin may be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 6 or a homologous protein thereof or a variant thereof.
  • the disease related to chloroviramine means a disease to which chloroviramine is applied or a disease corresponding to the side effect of chloropyramine.
  • Chlorobiramine is known as a first generation antihistamine.
  • diseases to which chloroviramine is applied include allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, bronchial asthma, atopy symptoms, quinque edema, and various allergic symptoms.
  • side effects of chloroviramine include excitement, dizziness, drowsiness, roar, malaise, constipation, and visual impairment.
  • the action relating to chlorobilamin may be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to bergenin means a disease to which bergenin is applied or a disease corresponding to the side effect of bergenin.
  • Bergnin is known as an isocoumarin derivative that has anti-ulcer activity and is a plant component (such as Yukinoshita).
  • a gastric ulcer etc. are illustrated as a disease to which Bergnin is applied.
  • the action related to Bergen can be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • the disease related to nafcillin means a disease to which nafcillin is applied or a disease corresponding to the side effect of nafcillin.
  • Nafcillin is known as a penicillin antibiotic.
  • Examples of the disease to which nafcillin is applied include penicillin-resistant pneumococcal infection.
  • the action relating to nafcillin may be closely related to a target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • a disease associated with carboprost is a disease or force to which carboprost is applied. It means a disease corresponding to the side effect of lupoprost.
  • Carboprost is known as abortion agents or abortifacients in Purosutagura Ndin 2 alpha analogues. Examples of the use of carboprost include abortion induction or uterine contraction induction for hydatidiform mole treatment.
  • the side effects of carboprost include palpitations, headache, rash, uterine pain, hypothermia, blots, chest pain, chest tightness, dyspnea, constipation, diarrhea, vomiting and the like.
  • the action relating to carboprost may be closely related to the target protein (target gene), for example, a protein containing the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 15 or a homologous protein thereof or variants of them.
  • Disease or condition J related to target gene ⁇ refers to a change in the function of the gene (downstream gene) located downstream of target gene ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ in the signal transduction system involving target gene Y or target gene ⁇ (for example, , A change in function associated with a mutation (for example, a polymorphism)), or a disease or condition that can be caused by a change in expression level
  • Target gene A change in the function of a gene or its downstream gene is, for example, a mutation in the gene Examples of the mutation include a mutation that promotes or suppresses its function in the coding region, a mutation that promotes or suppresses its expression in the non-coding region, and the like. Changes in the expression level can include an increase or decrease in the level of expression. It may be improved or exacerbated by the target protein gamma.
  • “Function related to target protein ⁇ (target gene ⁇ )” means a function of the same kind as that of target protein ⁇ or a function opposite to that actually shown.
  • the function related to the target protein ⁇ is a function that can cause improvement or exacerbation of the “disease or condition related to the target protein ⁇ ”. That is, “function related to target protein ⁇ ”indicates a function of promoting or suppressing immune response when target protein ⁇ is a factor that promotes immune reaction or the like. Examples of the function related to the target protein ⁇ include the functions shown in Tables 2-1 to 2-4.
  • target gene ⁇ As a disease or condition related to target protein ⁇ , target gene ⁇ Considering that it is considered to have various physiological functions, various diseases or conditions are envisaged.
  • An example of a disease or condition associated with the target protein Y is a disease or condition associated with the functions shown in Tables 2-1 to 2-4.
  • a disease or condition associated with target protein Y is a disease or condition inferred from annotation of target protein Y, the target gene.
  • Those skilled in the art can analogize such diseases or conditions by identifying homologous proteins or genes by homology search and then examining the functions of the proteins or genes or the diseases or conditions in which the proteins or genes are involved by known methods. it can.
  • For the target gene of the physiologically active substance in this application a human protein or gene sequence representative of the target protein or gene of the physiologically active substance is used as a query sequence. The results of annotating with this method are shown below.
  • the calculation program uses blastall 2. 2. 6 and the target DB is swiss-prot: 146720 (March 29, 2004), (Refseq) hs: 21170 (May 06, 2004), (Refseq) mouse: 170 89 (2004. 05. 06), (Refseq) rat: 4893 (2004. 05. 06) was used.
  • the cutoff value was 1.00 E-05.
  • the following data was filtered.
  • P_075721. 2 A low-pig protein that binds directly to IAP
  • myb-like protein cyclin D-binding myb-like transcription factor 1; D interaction
  • NP_066968 1 Cyclin D binding myb-like transcription factor 1; Cyclin D binding
  • NP_063926 1 FK506-binding protein; Imphiphilin-like protein. Quality
  • annexin IV placental anticoagulant protein
  • placental anticoagulant protein II [human]
  • RNA_079441 1 Elongation factor RNA homer ⁇ fe "II-like 3 [Human]
  • P39687 fiber P isin-rich nuclear lintangha 3 2 family; 1 nha * one A (strong
  • Tanja's substance I (PHApI) (acid nucleus lintanja. PP 3 2) (Picin-rich cerebellum)
  • Tanja's I Tanja's Phospata ⁇ '-2A Inhibitor-1; Matsuf' Mossyurin
  • the calculation program was h ⁇ pfam (v2.3.2), and Pfam DB entry: 7426 families (Pfaml3.0, Pfam_ls). (April 2004) was used as the target DB.
  • the cutoff ⁇ ⁇ was IE-10.
  • Table 4 shows the annotation information obtained by this analysis method. (Table 4)
  • Tables 5-1 to 5-4 show the annotation information obtained by this analysis method.
  • CC GO: 0009898 CC
  • CC GO: 0005634 ⁇ CC
  • blastall 2.2.6 was used, and nr: 1552011 (2 004. 07. 16) was used as the target DB.
  • the cutoff value was set to 1.00E-05. Also, the following data was filtered.
  • the calculation program uses blastall 2. 2. 6 and the target DB is swiss-prot: 1 46720 (March 29, 2004), (Refseq) hs: 21170 (May 06, 2004), (Refseq) mouse: 1708 9 ( May 06, 2004), (Refseq) rat: 4893 (May 06, 2004) was used.
  • the cutoff value was 1.00E-05.
  • the following data was filtered.
  • Table 7-1 to Table 7-5 show the annotation information obtained by this analysis method.
  • NP_060560 1 Hiho's cetical Tanja.
  • Qty FLJ10420 [Human]
  • NP_063940 1 diablo eye ;; Form 1 precursor; Cass', 'ose' second

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

薬物等の生理活性物質の標的タンパク質及び標的遺伝子、およびこれらを用いる新規生理活性物質を開発し得る手段を提供する。具体的には、生理活性物質の標的タンパク質および標的遺伝子；生理活性を調節し得る物質のスクリーニング方法；生理活性の調節剤；生理活性物質誘導体の製造方法；生理活性物質と標的タンパク質とを含む複合体、および当該複合体の製造方法；並びに生理活性物質またはその塩を含むキット；所定の疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法、生理活性物質に対する感受性の判定方法、および当該判定方法に用いられる判定用キットなどを提供する。

Description

明細書
創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、 並びにスクリーニング方法 技術分野
本発明は、生理活性物質の開発、例えば創薬に有用な標的タンパク質および標的 遺伝子；生理活性物質のスクリーニング方法および該スクリーニング方法により得 られる物質；生理活性の調節剤；生理活性物質の誘導体おょぴ該誘導体の製造方 法；ならびに生理活性物質とその標的タンパク質とを含む複合体および当該複合体 の製造方法などに関する。 背景技術
従来、新薬開発研究は極めて成功率の低いものであり、約 100個の研究プロジェ タトのうち上巿にまで至るものは 1〜 2個にすぎない （D. Brown and G. Superti -Furga, Drug Discovery Today, Dec, 2003)。 これは多くの場合、開発候補化合物 の経済性、安全性あるいは効能のいずれかに問題が生じ、 開発が中止されてしまう ことによる （Dimasi, Clin Pharmacol Ther, 69, 297-307, 2001) 0
製薬企業は売上高の 10〜20%を研究開発費に費やしており、 研究開発費の効率 的な運用が企業の競争力を確保するために極めて重要である。 さらに研究開発費の 約 80%が開発段階における高コストの臨床試験に費やされるため、 開発段階に移 行する前の初期段階で適切な候捕化合物の選択を行うことが最も重要であるとい える。
一方、近年、世界的なレベルで様々な生物のゲノム配列の解明とその解析が進め られており、特にヒトのゲノムについては世界的な協力体制のもとでその解析が進 めちれて、 2 0 0 3年 4月に全配列解析の終了が宣言された。全ゲノム配列が解明 されたことにより、全ての遺伝子の機能や制御、あるいは遺伝子間、タンパク質間、 細胞間さらには個体間における相互作用のネットワークとして複雑な生命現象を 解析することが可能になりつつある。このようなゲノム情報は単に学術分野におけ る重要†^のみならず、 医薬品開発等の各種産業にも大きな'変革をもたらしている。 例えば、 これまでに汎用されてきた医薬品の標的タンパク質は約 480種であり、 また、 それら標的タンパク質は、 膜受容体、 酵素、 イオンチャネル、 あるいは核内 受容体等に限定されることが報告されている （J. Drews, Science, 297, 1960-19 64, 2000)。 これに対して、 ゲノム情報に基づく標的タンパク質探索が行われるこ とによって、従来の標的タンパク質の範疇に属さない新規タンパク質も含め、極め て多数の標的タンパク質が次々と見出され、その総数は約 1, 500種類になるのでは な ヽ力 と予想されてレヽる (A. L. Hopkins & C. R. Groom, Nature Reviews ; Drug Discovery, 1, 727-730, 2002) 0
し力、し、 ゲノム情報のような大量のデータに対応するためのインフラ整備と、 臨 床開発費用の高騰等によって、製薬企業の研究開発費はますます増大しているにも 関わらず、 新薬の承認数はむしろ減少する傾向にある （Nature Reviews ; Drug Di scovery, Feb, 2003)。 これは、 上記のようなゲノム情報の活用が実際には効率的 に行われていないことを示している。
これらの状況を解決するための手段として、永島らは「医療および他の用途に用 いる化合物の発見および創製のための方法、 システム、 装置、 および機器」 を発明 し、 特許出願した （特表 2 0 0 4 - 5 0 9 4 0 6号公報)。
この出願では、化合物とタンパク質との相互作用を評価するために有用でありか つ医療および他の分野における化合物の発見を目的とするそのような評価の結果 として生ずる情報を利用するために有用な方法、 システム、 データベース、 ユーザ 一^ fンターフェ ス、 ソフトウェア、 媒体、 およびサービスが開示されており、 さ らに創薬のための新規標的タンパク質の非常に大きなプール、新規薬物を設計する ための新規な方法および治療的な目的のための従前には思いもよらない仮想的に 合成された低分子のプールを生成することをめざした。
詳細には、 この出願には、 以下の工程を含む、 新規の創薬標的として適当である タンパク質または部分タンパク質を同定する方法：
( i )選択された標的化合物に対して所望の親和性および特異性をもつ複数のタン パク質または部分タンパク質を選択する工程； ( i i ) 該タンパク質または該部分タンパク質の構造および機能を特定する工程； および
( i i i )所望の機能をもつ単一タンパク質または単一部分タンパク質を選択する 工程
であり、 また、 以下の段階を含む、 薬物の発見方法：
( i ) 上記の方法を用いて選択された該標的化合物の化学構造を検討する工程；お よび
( i i ) 選択された該標的化合物の構造を化学的に修飾して、新規の薬物標的とし て適当である該タンパク質または該部分タンパク質に対して、修飾された化合物の 親和性および特異性を最適化する工程
が開示されていた。
さらにここで開示された方法の特徴は、選択された該標的化合物が医療用として 承認されたものであることであった。
従来、 使用されてきた医薬品には、 その標的タンパク質が知られていないもの、 あるいは標的タンパク質が知られていても、そのタンパク質を介したメカニズムで は、 その医薬品の薬効や副作用のすべてを説明できないもの、 が数多く存在する。 代表的な例として、最も古くから使われてきた医薬品のひとつであるアスピリン の例を挙げることができる。アスピリンは 100年以上前にはじめて市販された当時 は、 その抗炎症作用のメカニズムは不明であった。 それから約 70年を経て、 ァス ピリンがシクロォキシゲナーゼ （C0X) 阻害作用を有することが明らかになった。 その後さらに 20年を経て、 C0Xには C0X-1と C0X- 2のサブタイプが存在し、 ァス ピリンの主薬効は C0X- 2阻害によるものであり、 COX- 1阻害作用が胃腸障害等の副 作用の原因であることが解明された。 し力 し、 それでもまだ、 アスピリンの標的タ ンパク質の全てが明らかになつたわけではない。 近年、 アスピリンに制癌作用ゃ抗 痴呆作用があることが臨床的に明らかになっているが、これらの薬効は C0X阻害で は説明できない。 一方、 最近になってアスピリンが IKK ]3のような転写因子や PPA °R- Ύのような核内受容体に作用するとの報告が数多くなされている力 これらとァ スピリンの種々の薬効との関連は今のところ明確ではない。
このようなことから、従来使用されてきた医薬品の標的タンパク質を解明するこ とは、新規の創薬標的タンパク質を発見するうえで、非常に有効な方法であるとい える。
また、上記の公開特許の発明者の一人である平山らは、 日本国内で市販されてい る約 1， 500種類の医薬品について、それらの構造と物性データを統合したデータべ ースを作成し、既存の医薬品化合物に共通の構造的な特徴があることを見出してい る （Chem - Bio Informatics Journal, 1, 18-22, 2001)。 従来汎用されてきた医薬 品は、 その開発過程において、体内移行性や安全性の問題をクリアしてきた優等生 である。 それら医薬品をプローブとして新規標的タンパク質探索を行い、 さらにそ れら医薬品の構造を基に新規開発候補化合物を考案することは、非常に合理的かつ 効率的と考えられる。
次に、新規標的タンパク質を探索する過程において、 どのようにゲノム情報を活 用していくかが問題となる。 単にゲノム配列が決定されただけで、全ての遺伝子の 機能が明らかになり、創薬標的タンパク質が見出されるわけではない。 ヒトには約 3〜 4万種類の遺伝子が存在すると推測されており、 さらにオルタナティブスプラ イシングによるバリアントも考慮に入れると 1 0万種以上の m R N Aが存在する と言われている。 そこで、 ゲノム配列から明らかにされてくる膨大な量の新しい遺 伝子のなかで、医薬品開発等の産業利用において有用な機能を有するものを、効率 的に選別同定していくことが重要となる。
真核生物のゲノム配列は多くの場合、一つの遺伝子がィントロンによって複数の ェキソンに分断されているため、遺伝子の配列情報だけからそれによつてコードさ れるタンパク質の構造を正確に予測することはできない。 これに対して、 イントロ ンが除かれた m R NAから作製される c D NAでは、タンパク質のアミノ酸配列の 情報が一つの連続した配列情報として得られるため、容易にその一次構造を明らか にすることが可能である。
特に完全長 c D N Aを対象とした解析を行うことにより、その 5， 末端配列から ゲノム配列上での m R N A転写開始点が特定できる上、その配列の中に含まれる m R N Aの安定性や翻訳段階での発現制御に関わる因子の解析が可能である。 また、 翻訳開始点である A T Gコドンを 5，側に含むことから、正しいフレームでタンパ ク質への翻訳を行うことができる。 したがって、適当な遺伝子発現系を適用するこ とで、その c D N Aがコードするタンパク質を大量に生産したり、 タンパク質を発 現させてその生物学的活性を解析することも可能になる。 このように、全長 c D N Aから発現されたタンパク質を用いた解析を行うことにより、ゲノム配列解析のみ では得られない重要な情報が得られ、 さらには従来の創薬標的タンパク質の範疇に 属さないような新規標的タンパク質を発見することが可能であると考えられる。 発明の開示
本発明は、 生理活性物質開発 （例えば、創薬） の標的タンパク質および標的遺伝 子、並びにこれらを利用する新規生理活性物質を開発し得る種々の手段などを提供 することを目的とする。
本発明者らは、ヒトタンパク質と医薬品として使用されてきた化合物の相互作用 を S E CZM S法で解析することにより、新規医薬の開発に有用であり得る新規創 薬標的タンパク質について鋭意探索したところ、生理活性物質の開発、例えば創薬 に有用な新規標的タンパク質および新規標的遺伝子を見出した。 この知見より、本 発明者らは、 これらの遺伝子の発現または機能を調節する物質が、種々の生理活性 を調節し得る物質であること、並びに種々の生理活性を調節し得る物質を開発する ためには、これらの遺伝子の発現または機能を調節する物質をスクリーニングすれ ばよいこと、 あるいはこれら生理活性物質を、その標的遺伝子の発現または機能を 調節し得るように誘導体化すればよいことなどを着想し、本発明を完成するに至つ た。
即ち、 本発明は、 下記の通りである：
〔 1〕生理活性物質 Xに関連する作用を調節し得る物質のスクリーエング方法であ つて、被験物質が標的タンパク質 Yまたはそれをコードする遺伝子の発現または機 能を調節し得るか否かを評価することを含み、生理活性物質 Xと標的タンパク質 Y との組合せが、 以下 （a l) 〜 （a l l O) (必要に応じて 「組合せ A」 と省略） のいずれかである、 方法：
(a 1) ピコタミドと、配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又は その相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 2) メトキサレンと、配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3) テルフエナジンと、 配列番号 3、配列番号 14または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの組合せ；
(a 4) シクロスポリン Aと、 配列番号 3、配列番号 8または配列番号 1 2で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの,組合せ；
(a 5) 臭化パンクロニゥムと、配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6) ヒドロキソコバラミンと、 配列番号 10、 酉己列番号 1 1または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントとの組合せ；
(a 7) アンホテリシン Bと、配列番号 15で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8) プロトリプチリンと、配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9) リファンピシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a l O) ソラニンひと、配列番号 7または配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列 を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合 せ； ' (a l l) ァメ トプテリンと、配列番号 9で表されるアミノ酸 ffil列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 2)ベンズトロピンと、配列番号 14または酉己列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 3) スルフアサラジンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 4)ナリジタス酸と、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
( a 1 5 ) ァステミゾールと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 6) クロルプロチキセンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン トとの糸且合せ；
(a 1 7) 口ペラミドと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 1 8) フルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 9) メフロキンと、 配列番号 1 2、 配列番号 1 4または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの組合せ；
(a 20)ペルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ； (a 21)ペルへキシリンと、配列番号 1 2または配列番号 14で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 22) ラロキシフェンと、 配列番号 12、 配列番号 14または配列番号 1 9で 表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントとの組合せ；
(a 23) シンパスタチンと、酉己列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
(a 24) ベノキシネートと、配列番号 16で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 25) ピオグリタゾンと、配列番号 17で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 26) チォプロペラジンと、配列番号 12または配列番号 18で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント との組合せ；
(a 27) キナクリンと、配列番号 12または配列番号 19で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 28) GBR 1 2909と、配列番号 19で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 29)ベンゼトニゥムと、配列番号 20または配列番号 24で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 30) アルベンダゾ^"ルと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 31) ァセトプロマジンと、配列番号 11で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質文はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアシトとの糸且合せ； (a 3 2) アミカシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 3) アミオダロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 34 ) ァピゲ二ンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 5) ブプレノルフィンと、配列番号 12で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 36) セレスチンブルーと、配列番号 15で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 7) クロラムブシルと、配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 38) クロルへキシジンと、配列番号 12で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ； (a 3 9) クロルプロマジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 40) シンコニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 4 1) クロフアジミンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 42) クロミフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 43) シプロへプタジンと、配列番号 22で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； ( a 44 ) デフエロキサミンと、配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 45) ジヒドロエルゴクリスチンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 46) ジヒドロエルゴタミンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 47) ジフエマニルと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 48) ドンペリ ドンと、配列番号 23で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 4 9) ドキサゾシンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 50) エブルナモニンと、配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ia合せ；
(a 5 1) エリプチシンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 2) ェメチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 3) エトトインと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 54) フエンベンダゾールと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 5 5) フルメキンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 56) フルナリジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 7) フルペンチキソールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 8) ダリピジドと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとめ組合せ； (a 5 9) ハルマリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 60) ヒダントインと、配列番号 10で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 6 1 ) リ ドフラジンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 2) リシノブリルと、配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 3) マフェニドと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 64) メフエナム酸と、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 5) メゲストロールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 6 6 ) メゾリダジンと、配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 6 7) メテルゴリンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 68) メトキシ一 6—ハルマランと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 9) メチクランと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ,祖合せ；
(a 70) メチキセンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 1) ミフエブリストンと、配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7' 2) ノルジァゼパムと、配列番号 24で表される Tミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 73) ォキセサゼインと、配列番号 12で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 74) ォキソリン酸と、配列番号 12で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 75 ) パクリタキセルと、配列番号 15で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 76) パルマチンと、配列番号 15で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 77)ペントキシフィリンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 78) ピモジドと、配列番号 3または配列番号 12で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 79) ピナシジルと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 80 ) レシナミンと、配列番号 12で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの,祖合せ；
(a 81) SR-95639 Aと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； ( a 82 ) スルフアジメトキシンと、配列番号 15で表されるァミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 83) シロシンゴピンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 84) タモキシフェンと、配列番号 12で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 85) テノキシカムと、配列番号 13で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 8 6) チォリダジンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 8 7) チォチキセン （c i s) と、 配列番号 1 2または配列番号 24で表され るアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリ アントとの組合せ；
(a 8 8) トマチジンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 9) ジピロンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 90) ロフラゼプ酸ェチルと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 1) クロバザムと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 2) ァリメマジンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 3) ェバスチンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 94) レセルピンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 9 5 ) パラメタゾンと、 配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 96) ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 9 7 ) ジドロゲステロンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 98) サルポダレラートと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質文はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； (a 9 9) デメクロサイタリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0 0) アベルメクチン B 1 Aと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； ( a 1 0 1 ) ソラソジンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a l 0 2) ナノフィン （c i s) と、 配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0 3) テトラゾリンと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 04) 塩化メチルベンゼトニゥムと、配列番号 2 3または配列番号 24で表 されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの バリアントとの糸且合せ；
(a 1 0 5) a一エルゴクリプチンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0 6) スピラマイシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0 7) クロロビラミンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； (a 1 0 8) ベルゲニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0 9) ナフシリンと、酉己列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a l l O) カルボプロストと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ。
〔2〕 以下の工程 （a) 〜 (c) を含む、 上記 〔1〕 の方法：
(a) ネ皮験物質を標的タンパク質 Yに接触させる工程； ' (b)被験物質の存在下における該タンパク質の機能レベルを測定し、該機能レべ ルを被験物質の非存在下における該タンパク質の機能レベルと比較する工程；
(c) 上記 （b) の比較結果に基づいて、 該タンパク質の機能レベルの変化をもた らす被験物質を選択する工程。
〔3〕 以下の工程 (a) 〜 （c) を含む、 上記 〔1〕 の方法：
( a )被験物質と標的タンパク質 Y又はそれをコードする遺伝子の発現を測定可能 な細胞とを接触させる工程；
(b)被験物質を接触させた細胞における該遺伝子の発現量を測定し、該発現量を 被験物質を接触させない対照細胞における該遺伝子の発現量と比較する工程； (c) 上記 （b) の比較結果に基づいて、 該遺伝子の発現量を調節する被験物質を 選択する工程。
〔4〕 以下の工程 (a) 〜 （c) を含む、 上記 〔1〕 の方法：
(a) 被験物質を標的タンパク質 Yに接触させる工程；
(b) 被験物質の該タンパク質に対する結合能を測定する工程；
(c) 上記（b) の結果に基づいて、 該タンパク質に結合能を有する被験物質を選 択する工程。
〔5〕 以下の工程 (a) 〜 （c) を含む、 上記 〔1〕 の方法：
(a)被験物質、標的タンパク質 Y結合性物質を標的タンパク質 Yに接触させるェ 程；
(b)被験物質の存在下における標的タンパク質 Y結合性物質の該タンパク質に対 する結合能を測定し、該結合能を被験物質の非存在下における標的タンパク質 Y結 合性物質の該タンパク質に対する結合能と比較する工程；
(c) 上記 （b) の比較結果に基づいて、 標的タンパク質 Y結合性物質の該タンパ ク質に対する結合能の変化をもたらす被験物質を選択する工程。
〔6〕標的タンパク質 Yに関連する機能を調節し得る物質のスクリーニング方法で あって、標的タンパク質 Yに対する生理活性物質 Xの結合能またはそれに関連する 作用に'比して、標的タンパク質 Yに対する被験物質の結合能またはそれに関連する 作用を比較することを含み、標的タンパク質 Yと生理活性物質 Xとの組合せ力 以 下 （b l ) 〜 （b 2 3 ) (必要に応じて、 「組合せ B」 と省略） のいずれかである、 方法：
( b 1 )配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有 するその誘導体との糸且合せ；
( b 2 )配列番号 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を 有するその誘導体との組合せ；
( b 3 )配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、テノレフエナジン、 シクロスポリン 、 デフエ 口キサミン、エブルナモニン、 メゾリダジン、 ピモジドまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 4 )配列番号 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニゥムまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 5 )配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合 能を有するその誘導体との組合せ；
( b 6 )配列番号 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 リファンピシン、 マフエュド、 スピラマイシ ンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 7 )配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 ソラニン α、 ミフェプリストンまたは該タン パク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 8 )配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質ぁ ¾いはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 'クロラムプシルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 9 )配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ァメ トプテリンまたは該タンパク質に結合能 を有するその誘導体との糸且合せ；
( b 1 0 )配列番号 1 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ヒダントインま たは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 1 )配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ァセトプロマジ ン、 ジフエマニル、 S R— 9 5 6 3 9 A、 テトラゾリンまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 2 )配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 メフロキン、 ぺノレへ キシリン、 ラロキシフェン、 チォプロペラジン、 キナクリン、 アミカシン、 ァミオ ダロン、 ブプレノノレフィン、 クロノレへキシジン、 クロミフェン、 ジヒ ドロエノレゴク リスチン、ジヒ ドロエノレゴタミン、 ドキサゾシン、ェメチン、フェンベンダゾーノレ、 フルナリジン、 フルペンチキソール、 リ ドフラジン、 メテルゴリン、 ォキセサゼィ ン、 ォキソリン酸、 ピモジド、 レシナミン、 タモキシフェン、 チオリダジン、 チォ チキセン （c i s )、 ァリメマジン、 レセルピン、 ヒドロキシプロゲステロンまた は該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 3 )配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 スルフアサラジン、 ナリジタス酸、 エト トイン、 フルメキン、 テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの 誘導体との組合せ；
( b 1 4 )配列番号 1 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ァステミゾール、 クロルプロチキセン、 ベンズトロピン、 口ペラミド、 フゾレフエナジン、 メフロキン、 ぺノレフエナジン、 ぺ ルへキシリン、 ラロキシフェン、 テルフエナジンまたは該タンパク質に結合能を有 するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 5 )配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 アンホテリシン B、 ヒドロキソコバラミ ン、 シンパスタチン、 ソラニン α、 ァピゲニン、 セレスチンプノレー、 シンコニン、 ハルマリン、 メ トキシ一 6—ノヽノレマラン、 メチクラン、 ノ タリタキセル、 パノレマチ ン、 スルフアジメ トキシン、 パラメタゾン、 サノレポグレラート、 デメクロサイタリ ン、 アベノレメクチン Β 1 Α、 クロロビラミン、 ベルグニン、 ナフシリン、 カルボプ ロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 6 )配列番号 1 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 7 )配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ピオグリタゾン、 リシノプリルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 8 )配列番号 1 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、チォプロペラジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 9 )配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ラロキシフェン、 口ペラミド、 メフロキ ン、 ペルフエナジン、 キナクリン、 G B R 1 2 9 0 9、 テノレフエナジン、 フノレフエ ナジン、 ァステミゾーノレ、 ベンズトロピン、 クロルプロチキセンまたは該タンパク 質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 2 0 )配列番号 2 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 ナノフィン （c i s ) または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 2 1 )配列番号 2 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロへプタジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 2 2 )配列番号 2 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ドンペリドン、塩化メチノレべンゼトニゥ ムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 2 3 )配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 アルベンダゾール、 ク ロルプロマジン、 クロフアジミン、 エリプチシン、 グリピジド、 メフエナム酸、 メ ゲストロール、 メチキセン、 ノルジァゼパム、 ペントキシフィリン、 ピナシジル、 シロシンゴピン、 チォチキセン （c i s ) 、 トマチジン、 ジピロン、 ロフラゼプ酸 ェチノレ、 クロバザム、 ェバスチン、 ジドロゲステロン、 ソラソジン、 塩化メチルベ ンゼトニゥム、 一エルゴクリブチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれら の誘導体との組合せ。
〔7〕 上記 〔1〕 〜 〔6〕 のいずれかの方法により得られる物質。
〔8〕 上記 〔1〕 〜 〔6〕 のいずれかの方法により得られる物質を含有してなる、 生理活性の調節剤。
〔9〕 生理活性物質 Xに関連する作用の調節剤であって、標的タンパク質 Y又はそ れをコ一ドする遺伝子の発現または機能を調節する物質を含有してなり、生理活性 物質 Xと標的タンパク質 Yとの組合せ力 組合せ Aのいずれかの組合せである、剤。 〔1 0〕標的タンパク質 Yまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能を調節 する物質が、 該遺伝子の発現または機能を抑制する物質である、 上記 〔9〕 の剤。 〔1 1〕標的タンパク質 Yまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能を抑制 する物質が、 アンチセンス核酸、 リポザィム、 デコイ核酸、 s i R NA、 抗体また はドミナントネガティブ変異体、 あるいはそれらの発現ベクターである、 上記〔1 0〕 の剤。
〔1 2〕標的タンパク質 Y、又は該タンパク質をコードする核酸を含む発現べクタ 一を含^してなる、 上記 〔9〕 の剤。 〔1 3〕標的タンパク質 Yに関連する機能の調節剤であって、生理活性物質 Xを含 有してなり、標的タンパク質 Υと生理活性物質 Xとの組合せが、糸且合せ Βのいずれ かの組合せである、 剤。
〔1 4〕 生理活性物質 Xの誘導体の製造方法であって、標的タンパク質 Υまたはそ れをコ一ドする遺伝子の発現または機能を調節し得るように生理活性物質 Xを誘 導体化することを含み、 生理活性物質 Xと標的タンパク質 Υとの組合せが、組合せ Αのいずれかの組合せである、 方法。
〔1 5〕標的タンパク質 Yに関連する機能を調節し得る物質の誘導体の製造方法で あって、標的タンパク質 Yに対する結合能を調節し得るように生理活性物質 Xを誘 導体化することを含み、標的タンパク質 Yと生理活性物質 Xとの組合せが、組合せ Bのいずれかの組合せである、 方法。
〔1 6〕上記〔1 4〕又は〔1 5〕の方法により得られる、生理活性物質の誘導体。
〔1 7 ] 上記 〔1 4〕 又は 〔1 5〕 の方法により得られる生理活性物質の誘導体を 含有してなる、 生理活性の調節剤。
〔1 8〕 生理活性物質 Xとその標的タンパク質 Yとを含む複合体であって、生理活 性物質 Xと標的タンパク質 Yとの組合せが、組合せ Aあるいは組合せ Bのいずれか の組合せである、 複合体。
〔1 9〕 生理活性物質とその標的タンパク質とを接触させることを含む、 上記 〔1 8〕 の複合体の製造方法。
〔2 0〕 キットであって、 以下 （ i；)、 （ i i ) ：
( i ) 生理活性物質 Xまたはその塩；
( i i ) 標的タンパク質 Y、該タンパク質をコードする核酸、該核酸を含む発現べ クタ一、標的タンパク質 Υ又はそれをコードする遺伝子の発現を測定可能な細胞、 あるいは標的タンパク質 Υをコードする遺伝子の転写調節領域及ぴ該領域に機能 可能に連結されたレポーター遺伝子を含む発現ベクター；
を含み、
生理 性物質 Xと標的タンパク質 Υとの組合せが、組合せ Αあるいは組合せ Βの いずれかの組合せである、 キット。
〔21〕生理活性物質 Xの作用に関連する疾患または状態の発症または発症リスク の判定方法であって、 以下の工程 （a)、 (b) ：
(a)動物から採取した生体試料において標的タンパク質 Yまたはそれをコードす る遺伝子の発現量及び Z又は多型を測定する工程；
(b)測定された発現量及び/又は多型に基づき疾患または状態の発症または発症 可能性を評価する工程；
を含み、
生理活性物質 Xと標的タンパク質 Yとの組合せが、組合せ Aのいずれかの組合せ である、 方法。
〔22〕標的タンパク質 Yの機能に関連する疾患または状態の発症または発症リス クの判定方法であって、 以下の工程 （a)、 (b) ：
(a)動物から採取した生体試料において標的タンパク質 Yをコードする遺伝子の 多型を測定する工程；
(b)多型の特定のタイプの有無に基づき疾患または状態の発症または発症可能性 を評価する工程；
を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質 Yの生理活性物質 Xに対する結合性を 変化させるものであり、
標的タンパク質 Yと生理活性物質 Xとの組合せが、組合せ Bの 、ずれかの組合せ である、 方法。
〔23〕 以下 （i)、 （i i ) を含む、 生理活性物質 Xの作用に関連する疾患または 状態の発症または発症リスクの判定用キットであって、 以下 （i)、 （i i) :
( i )標的タンパク質 Y又はそれをコードする遺伝子の発現量及び Ζ又は多型を測 定し得る手段；
( i i )該疾患または状態と該遺伝子の発現量及び/又は多型との関係を記録した 媒体；' を含み、
生理活性物質 Xと標的タンパク質 Yとの組合せが、組合せ Aのいずれかの組合せ である、 キット。
〔2 4〕標的タンパク質 Yの機能に関連する疾患または状態の発症または発症リス クの判定用キットであって、 以下の工程 （ i )、 ( i i ) ：
( i ) 標的タンパク質 Yをコードする遺伝子の多型を測定し得る手段；
( i i ) 該疾患または状態と該遺伝子の多型との関係を記録した媒体； を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質 Yの生理活性物質 Xに対する結合性を 変化させるものであり、
標的タンパク質 Yと生理活性物質 Xとの組合せが、組合せ Bのいずれかの組合せ である、 キット。
〔2 5〕生理活性物質 Xの作用に関連する疾患または状態における生理活性物質 X に対する感受性の判定方法であって、 以下の工程 （a )、 ( b ) ：
( a )動物から採取した生体試料において標的タンパク質 Yまたはそれをコードす る遺伝子の発現量及び Ζ又は多型を測定する工程；
( b )測定された発現量及び Z又は多型に基づき生理活性物質の効果を予測するェ 程；
を含み、
生理活性物質 Xと標的タンパク質 Yとの組合せが、組合せ Aのいずれかの組合せ である、 方法。
〔2 6〕標的タンパク質 Yの機能に関連する疾患または状態における生理活性物質 Xに対する感受性の判定方法であって、 以下の工程 （a )、 ( b )：
( a )動物から採取した生体試料において標的タンパク質 Yをコードする遺伝子の 多型のタイプを測定する工程；
( b )多型の特定のタィプの有無に基づき該疾患または状態における生理活^物質 Xの効臬を予測する工程； を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質 Yの生理活性物質 Xに対する結合性を 変化させるものであり、
標的タンパク質 Yと生理活性物質 Xとの組合せが、組合せ Bのいずれかの組合せ である、 方法。
〔2 7〕生理活性物質 Xの作用に関連する疾患または状態に対する生理活性物質 X に対する感受性の判定用キットであって、 以下 （i )、 （i i ) ：
( i )標的タンパク質 Yをコードする遺伝子の発現量及び Ζ又は多型を測定し得る 手段；
( i i )生理活性物質 Xの効果と該遺伝子の発現量及び Z又は多型との関係を記録 した媒体；
を含み、
生理活性物質 Xと標的タンパク質 Yとの組合せが、組合せ Aのいずれかの組合せ である、 キット。
〔2 8〕標的タンパク質 Yの機能に関連する疾患または状態に対する生理活性物質 Xに対する感受性の判定用キットであって、 以下 （i )、 （i i ) ：
( i ) 標的タンパク質 Yをコードする遺伝子の多型を測定し得る手段；
( i i )生理活性物質 Xの効果と該遺伝子の多型の特定のタイプとの関係を記録し た媒体；
を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質 Yの生理活性物質 Xに対する結合性を 変化させるものであり、
標的タンパク質 Yと生理活性物質 Xとの組合せが、組合せ Bのいずれかの組合せ である、 キット。 図面の簡単な説明
図 1 、 ミクロ L Cカラムを用いた S E C相互作用スクリーニングシステムの概 略図である。
図 2は、 ミクロ L Cカラムを用いた S E C相互作用解析の概略図である。
図 3は、スピンカラムを用いた S E C相互作用スクリーユングシステムの概略図 である。
図 4は、 スピンカラムを用いた S E C相互作用解析の概略図である。 発明を実施するための最良の形態
1 . 生理活性物質の標的タンパク質及び標的遺伝子
本発明は、 生理活性物質開発の標的タンパク質および標的遺伝子を提供する。 生理活性物質とは、生体に何らかの作用を及ぼす任意の物質を意味する。 生理活 性物質は、 薬物、 ビタミン、 生薬成分、食品成分等の外因性物質、 ならびにサイト 力イン、 成長因子、 ホルモン等の内因性物質であり得る。 所定の生理活性物質を意 図する場合、 必要に応じて、 生理活性物質 Xと表現する。
生理活性物質 Xとしては、後述する標的タンパク質 Yまたはそれをコードする遺 伝子の発現または機能を調節し得る生理活性物質、例えば、標的タンパク質 Yに結 合能を有する生理活性物質が挙げられる。 詳細には、 生理活性物質 Xは、 ピコタミ ド、 メ トキサレン、 テルフエナジン、 シクロスポリン八、 臭化パンクロユウム、 ヒ ドロキソコバラミン、 アンホテリシン B、 プロ トリプチリン、 リファンピシン、 ソ ラニンひ、 ァメ トプテリン、 ベンズトロピン、 スルフアサラジン、 ナリジタス酸、 ァステミゾール、クロルプロチキセン、口ペラミ ド、フルフエナジン、メフロキン、 ペルフエナジン、 ペルへキシリン、 ラロキシフェン、 シンパスタチン、 べノキシネ 一ト、 ピオグリタゾン、 チォプロペラジン、 キナクリン、 G B R 1 2 9 0 9、 ベン ゼトニゥム、 アルベンダゾール、 ァセトプロマジン、 アミカシン、 アミオダロン、 ァピゲニン、 ププレノノレフィン、 セレスチンプノレー、 クロラムプシノレ、 クロノレへキ シジン、 クロノレプロマジン、 シンコニン、 クロフアジミン、 クロミフェン、 シプロ ヘプタジン、 デフエロキサミン、 ジヒ ドロエルゴクリスチン、 ジヒ ドロエノレゴタミ ン、ジフエマニル、 ドンペリドン、 ドキサゾシン、エブノレナモニン、エリプチシン、 ェメチン、 エトトイン、 フェンベンダゾーノレ、 フルメキン、 フノレナリジン、 フノレべ ンチキソー^^ グリピジド、 ハノレマリン、 ヒダントイン、 リ ドフラジン、 リシノプ リノレ、マフエエド、メフエナム酸、メグストロール、メゾリダジン、メテノレゴリン、 メ トキシー 6 —ハノレマラン、 メチクラン、 メチキセン、 ミフェプリストン、 ノノレジ ァゼパム、 ォキセサゼイン、 ォキソリン酸、 パクリタキセノレ、 パノレマチン、 ペント キシフィリン、 ピモジド、 ピナシジル、 レシナミン、 S R— 9 5 6 3 9 A、 スルフ アジメトキシン、シロシンゴピン、タモキシフェン、テノキシカム、チオリダジン、 チォチキセン （c i s )、 トマチジン、 ジピロン、 口フラゼプ酸ェチル、 クロバザ ム、 ァリメマジン、 ェバスチン、 レセノレピン、 パラメタゾン、 ヒドロキシプロゲス テロン、 ジドロゲステロン、 サノレポグレラート、 デメク口サイクリン、 アベルメタ チン B 1 A、 ソラソジン、 ナノフィン ( c i s )、 テトラゾリン、 塩化メチルベン ゼトニゥム、 ひ一エルゴクリプチン、 スピラマイシン、 クロロビラミン、 ベルゲニ ン、ナフシリンおよびカルポプロスト、 あるいは標的タンパク質 Yに結合能を有す るそれらの誘導体 （後述）、 あるいはそれらの塩であり得る。
また、 生理活性物質は、 その調節可能な活性の種類の観点から、 生理活性物質 X に関連する作用を調節し得る物質、およぴ標的タンパク質 Yに関連する機能を調節 し得る物質に大別することもできる。
生理活性物質開発の標的タンパク質、標的遺伝子は、 好ましくは、創薬の標的タ ンパク質、 標的遺伝子であり得る。 なお、 所定の標的タンパク質、 所定の標的遺伝 子を意図する場合、 必要に応じて、標的タンパク質 Y、標的遺伝子 Υとそれぞれ表 現する。 また、 タンパク質は翻訳産物と、 標的遺伝子 Υは標的タンパク質 Υをコー ドする遺伝子とそれぞれ同義であり、 交換可能に使用される。
例えば、標的タンパク質 Υは、上記生理活性物質 Xの標的タンパク質であり得る。 詳細には、 標的タンパク質 Υは、 配列番号 1、 配列番号 2、 配列番号 3、 配列番号 4、配列番号 5、 配列番号 6、 配列番号 7、 配列番号 8、 配列番号 9、 配列番号 1 0、 配列番号 1 1、 配列番号 1 2、 配列番号 1 3、 配列番号 1 4、 配列番号 1 5、 配列番号 1 6、 配列番号 1 7、 配列番号 1 8、 配列番号 Γ 9、 配列番号 2 0、 配列 番号 2 2、配列番号 2 3または配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質 （例えば、全長タンパク質） 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリア ントであり得る。 なお、 本明細書中、 本発明の標的タンパク質は、 ヒトタンパク質 に限定されず、 異種動物のオルソログをも含む。 参考のため、 各タンパク質につい てヒ トタンパク質を取り上げ、諸情報並びに本発明者らにより見出された結合する 生理活 14物質の例を、 表 1— 1〜表 1— 6、 表 2— 1〜表 2— 4にそれぞれ示す。
(表 1— 1)
Figure imgf000029_0001
(表 1— 2)
Figure imgf000030_0001
(表 1— 3)
Figure imgf000031_0001
(表 1一 4) O
Figure imgf000032_0001
(表 1— 5)
Figure imgf000033_0001
(表 1— 6 ) アルベンダゾ一ル
ベンゼトニゥム
ク口/レブロマジン
クロフアジミン
エリプチシン
グリピジド
メフエナム酸
メゲスト口一ノレ
メチキセン
ノルジァゼパム
ペントキシフィリン
FLJ35353 24 AK092672. 1 HIT000017539 HIX0001013 ピナシジル
シロシンゴピン t チォチキセン （cis)
トマチジン
ジピロン
ロフラゼプ酸ェチル
ク口パザム
スチン
ジドロゲステロン
ソラソジン
塩化メチルベンゼトニゥム
α -エルゴクリプチン
(表 2— 1 )
相同タンハ'ク質
対応タンハ'ク質
FLJ番号 タンハ'ク質名称 ファミリ -タ 、'ク質 機能 -活性 引用文献
ハ Ίアント Λ"リアント
ハイホ'セティカルタンハ'ク質
FLJ10420 NP_060560. 1
FLJ10420
Du C et al. , Cell, 102, 33 (2000)； ァホ'ト-シス制御作用、 カスハ' -セ" Srinivasula SM et al.， J Biol Chera. ,
DIABLOお ； SMACCb P_063940. 1
活 '14調節作用、 IAP (inhibitor 275, 36152 (2000)； Adrain C et al.， B1B0
FLJ10537 スハ'ー の第 2のミトコン P_620308. 1
of apoptosis protein) 結合 J. , 20, 6627 (2001)； Fu J et al.， J Biol ドリア由来ァクチへ" -タ-） NP_620307. 1
活性 Chem. , 278, 52660 (2003)； Kuai J et al. ,
J Biol Chem. , 278, 14363 (2003)
AAG35613. 1
転写制御機能、 細胞周期制御
AAG35614. 1
機能、 細胞分化制御機能、 造 Tschan MP et al. , J. Biol. Chem. , 278, NP— 005366. 2
サイクリン D結合 myb様転 血細胞の分化ある 、は活性調 42750 (2003)； Inoue K, Genes &
FLJ11211 NP_055335. 1
写因子 1 : DMTF1 ： NP_066968. 2 節、 免疫細胞の分化あるいは Development, 14, 1797 (2000)； Inoue K. , FLJ41265 XP_034274. 7
DMP1 活性制御機能、 T細胞および J. Biol. Chem. , 273, 29188 (1998)； Hirai
NP— 002457. 1
顆粒球の分化あるレヽは活性化 H. , Mol. Cell. Biol. , 16, 6457 (1996) NP— 059523. 1
調節機能
NP— 003209. 1 細胞膜形態形^ «能 .脂質ラフ
Kutzleb C. et al. , J. Cell Biol. 143, 795 ト機能制御 ·軸索および糸状足
(1998)； El-Husseini A_D et al. , ハ'ラレムミン NP— 443749. 3 ス
FLJ12857 P— 002570 誘導機能 ·シナプ 形成機
J. Biol. Chem. , 276, 44984 (2001)； (Parale腿 in)； PALM NP一 060204. 1 能 ·受容体 scaffold機能 · ド
Gauthier-Campbell G et al. , —パミン受容体の発現と機能
Mol. Biol. Cell. , 15, 2205 (2004) 制御 ハイホ'セティカルタンハ'ク質
FLJ20972 NP_079306. 1
FLJ20972
(表 2— 2)
Figure imgf000036_0001
(表 2— 3 )
Figure imgf000037_0001
(¾2-4)
Figure imgf000038_0001
本明細書中で使用される場合、 「相同タンパク質」 とは、 上記タンパク質と同一 のタンパク質フアミリーに属するタンパク質を意味するものとする。相同タンパク 質の例は表 2— 1〜表 2— 4に示す通りである。
本明細書中で使用される場合、 タンパク質の 「バリアント」 とは、 タンパク質の 人工変異体あるいは天然変異体を意味するものとし、さらにスプライシングバリア ントをも含むものとする。
本発明で提供されるタンパク質のバリアントはまた、 例えば、 配列番号 1、配列 番号 2、 配列番号 3、 配列番号 4、 配列番号 5、 配列番号 6、 配列番号 7、 配列番 号 8、 配列番号 9、 配列番号 1 0、 配列番号 1 1、 配列番号 1 2、 配列番号 1 3、 配列番号 1 4、 配列番号 1 5、 配列番号 1 6、 配列番号 1 7、 配列番号 1 8、 配列 番号 1 9、 配列番号 2 0、配列番号 2 2、 配列番号 2 3または配列番号 2 4で表さ れるアミノ酸配列において、 1又は複数のァミノ酸が置換、 欠失、 付加または揷入 されたアミノ酸配列からなり、且つ生理活性物質に対して相互作用を示すタンパク 質であり得る。
置換、欠失、 付加または挿入されるアミノ酸の数は、機能が保持される限り限定 されないが、 例えば約 1〜5 0個、 好ましくは約 1〜3 0個、 より好ましくは約 1 〜2 0個、 さらにより好ましくは約 1〜1 0個、最も好ましくは 1〜5個あるいは 1または 2個である。 アミノ酸の置換、 欠失、 付加または揷入が施される部位は、 機能が保持される限り限定されないが、例えば、機能上重要なドメイン以外の部位 であり得る。
さらに、 本発明により提供されるタンパク質のバリアントは、 配列番号 1、配列 番号 2、 配列番号 3、 配列番号 4、 配列番号 5、 配列番号 6、 配列番号 7、 配列番 号 8、 配列番号 9、 配列番号 1 0、 配列番号 1 1、 配列番号 1 2、 配列番号 1 3、 配列番号 1 4、 配列番号 1 5、配列番号 1 6、 配列番号 1 7、 配列番号 1 8、 配列 番号 1 9、 配列番号 2 0、 配列番号 2 2、 配列番号 2 3または配列番号 2 4で表さ れるァミノ酸配列において、 例えば約 5 0 %以上、好ましくは約 7 0 %以上、 より 好ましくは約 8 0 %以上、 さらにより好ましくは約 9 0 %以上、最も好ましくは約 9 5 %以上の相同性 （但し、 1 0 0 %の相同性を除く） を有するアミノ酸配列から なり、 且つ生理活性物質に対して相互作用を示すタンパク質であり得る。 ここで、 上記相同性の数 は、配列角军析ソフトウエアである D NA S I S (日立ソフトウェ ァエンジニアリング） を用いて、例えば、 マキシマムマッチング法のコマンドを実 行することにより算出される。 その際のパラメータは、 デフォルトの設定 （初期設 定） とする。
本発明の標的タンパク質を使用する場合、該タンパク質は標識されていても未標 識であってもよく、 また、標識タンパク質と未標識タンパク質を所定の割合で含む 混合物も使用できる。 標識用物質としては、 例えば、 F I T C、 F AM等の蛍光物 質、 ルミノール、 ルシフェリン、 ルシゲニン等の発光物質、 3 H、 1 4 C、 3 2 P、 3 5 S、 1 2 3 I等の放射性同位体、 ピオチン、 ストレプトアビジン等の親和性物質な どが挙げられる。
本発明の標的遺伝子は、本発明の標的タンパク質をコードするものである限り限 定されない。 例えば、本発明の標的遺伝子は、 上記アミノ酸配列を含むタンパク質 に対応するものであり得る。 例えば、 上記アミノ酸配列を含むタンパク質は、 表 1 — 1〜表 1—6に示される F L Jヌクレオチド配列ァクセッション番号に相当す るヌクレオチド配列を有する cDNAクローンに対応するものであり得る。 そして、 例えば H-Invitational Database (H- InvDB)においてはヒトゲノム上で遺伝子領域 を共有する cDNAクローンがクラスタ一として分類されており、 本発明のタンパク 質に対応する cDNAクローンには各々表 1— 1〜表 1一 6に示される H_Inv cDNA I Dが対応付けられており、 その遺伝子ローカスとして H - Inv 口 カス IDが対応付 けられている。 従って、本宪明の標的遺伝子は、表 1— 1〜表 1—6に記載される F L Jヌクレオチド配列ァクセッション番号の cDNA、 H-InvDBの H- Inv cDNA IDの cDNAクラスタ一あるいは H- Inv ローカス IDに対応する遺伝子又はその相同遺伝 子であり得る。 なお、本明細書中、 本発明の標的遺伝子は、 ヒト遺伝子に限定され ず、 異種動物のオルソログをも含む。
本明細書中で使用される場合、 「相同遺伝子」 とは、 上記遺伝子と同一の遺伝子 フアミリーに属する遺伝子を意味するものとする。 相同遺伝子の例は、表 2— 1〜 表 2— 4に示す相同タンパク質をコードする遺伝子である。
本明細書中で使用される場合、 遺伝子の 「バリアント」 とは、 遺伝子の人工変異 体あるいは天然変異体を意味するものとし、さらにその遺伝子から転写されるスプ
Figure imgf000041_0001
例例ええばば、、本本発発明明でで提提供供さされれるる遺遺伝伝子子ののババリリアアンントトはは、、表表 11—— 11〜〜表表 11—— 66にに示示ささ れれるる FF LL JJヌヌククレレオオチチドド配配列列ァァククセセッッシショョンン番番号号にに相相当当すするるヌヌククレレオオチチドド配配列列とと 相相補補的的なな配配列列にに対対ししててスストトリリンンジジヱヱンントト条条件件下下ででハハイイププリリダダイイズズすするるヌヌククレレオオチチ ドド配配列列かかららななりり、、且且つつ生生理理活活性性物物質質にに対対ししてて相相互互作作用用をを示示すすタタンンパパクク質質にに対対応応すするる cc DD NNAAでであありり得得るる。。ここここでで、、スストトリリンンジジェェンン
Figure imgf000041_0002
例えば、 6 X S S C、 0 . 5 % S D S、 5 0 %ホルムァミドの溶液中で 4 2 °Cにて 加温した後、 0 . 1 X S S C、 0 . 5 % S D Sの溶液中で 6 8 °Cにて洗浄する条件 でも依然として陽性のハイプリダイゼーションシグナルが観察されることを意味 する。
本発明の標的タンパク質および標的遺伝子は、生理活性物質 Xに関連する疾患ま たは状態、 または標的遺伝子 Y (もしくは標的タンパク質 Y) に関連する疾患また は状態に対する医薬の開発、あるいは該疾患または状態に対する研究用試薬の開発 などに使用され得る。 生理活性物質 Xに関連する疾患または状態、標的遺伝子 Yに 関連する疾患または状態について以下詳述する。
(生理活性物質 Xに関連する疾患または状態）
「生理活性物質 Xに関連する疾患または状態」 とは、 生理活性物質 Xが適用され る疾患または生理活性物質 Xの副作用に相当する疾患、あるいは生理活性物質 Xの 適用が所望される状態 （例えば、 生理活性物質 Xが欠乏した状態） または生理活性 物質 Xにより引き起こされる望ましくない状態（例えば、生理活性物質 Xの過剰摂 取により引き起こされる望ましくない状態） に相当する状態を意味する。 生理活性 物質 Xに関連する疾患または状態は、生理活性物質 Xにより改善または増悪され得 る。 ' 「生理活性物質 Xに関連する作用」 とは、 生理活性物質 Xが実際に示す作用 （薬 理作用、 副作用を含む） と同種の作用または反対の作用を意味する。 換言すれば、 生理活性物質 Xに関連する作用は、 「生理活性物質 Xに関連する疾患または状態」 の改善または増悪を引き起こし得る作用である。 即ち、 「生理活性物質 Xに関連す る作用」 は、生理活性物質 Xがシンパスタチンである場合には抗脂血症作用 ·血中 コレステロール低下作用等を示し、テルフエナジンである場合には抗アレルギー作 用■ァレルギ一作用等を示す。
「生理活性物質 Xに関連する疾患または状態」、「生理活性物質 Xに関連する作用」 は、 生理活性物質 Xの種類に応じて異なる。 以下、 生理活性物質 Xとして代表的な 物質を取り上げ、「生理活性物質 Xに関連する疾患または状態」について説明する。 なお、 「生理活性物質 Xに関連する作用」 は、 「生理活性物質 Xに関連する疾患また は状態」 の改善または増悪を引き起こし得る任意の作用であるため、 「生理活性物 質 Xに関連する疾患または状態」 の説明により 「生理活性物質 Xに関連する作用」 についても自ずと明らかになるであろう。
ピコタミド
ピコタミドに関連する疾患とは、ピコタミドが適用される疾患またはピコタミド の副作用に相当する疾患を意味する。ピコタミドは抗血小板薬として知られている。 ピコタミドが適用される疾患としては、 末梢血管閉塞症、一次性血小板増多症、 ェ ナラプリル誘発性咳、へパリン関連血小板減少症ノ血栓症、糖尿病患者のアルプミ ン尿症等が例示される。一方、ピコタミドの副作用としては、出血時間延長、頭痛、 腹部不快感、心窩部の痛みその他の消化管障害、搔痒感その他の皮膚反応等が例示 される。 ピコタミドに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例え ば配列番号 1で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質 あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
メトキサレン
メトキサレンに関連する疾患とは、メトキサレンが適用される疾患またはメトキ サレンの副作用に相当する疾患を意味する。メ トキサレンほ皮膚科用剤として知ら れている。 メ トキサレンが適用される疾患としては、 尋常性白斑等が例示される。 —方、 メ トキサレンの副作用としては、 胃腸障害、 不眠、 抑うつ、 紫外線過剰照射 による腫脹、水疱等が例示される。 メトキサレンに関連する作用は、 その標的タン ノ、。ク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。 テルフエナジン
テルフエナジンに関連する疾患とは、テルフエナジンが適用される疾患またはテ ルフエナジンの副作用に相当する疾患を意味する。 テルフエナジンは、抗アレルギ 一薬などとして知られている。 テルフエナジンが適用される疾患としては、 アレル ギー性鼻炎、気管支喘息、湿疹、ジンマシン、皮膚炎、皮膚搔痒症等が例示される。 一方、 テルフエナジンの副作用としては、 血小板減少、 心室細動、 死亡、 心停止、 低血圧、動悸、 失神、 Q T間隔延長、頻脈、 トルサード · ド，ポワント （心室頻脈） 等が例示される。 なお、 テルフエナジンの標的としては、 ヒスタミン H I受容体が 知られている。 テルフエナジンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝 子)、 例えば配列番号 3、 配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接 に関係し得る。
シクロスポリン A
シクロスポリン Aに関連する疾患は、シクロスポリン Aが適用される疾患または シクロスポリン Aの副作用に相当する疾患を意味する。シクロスポリン Aは抗悪性 腫瘍、免疫抑制剤として知られている。 シクロスポリン Aが適用される疾患として は、 腎 ·肝 ·心移植時拒絶反応抑制、 骨髄移植時拒絶反応および移植片対宿主病抑 制、 眼症状のあるベーチェット病、 尋常性乾癬、膿疱性乾癬、 乾癬性紅皮症、 関節 症性乾癬、 再生不良性貧血、 赤芽球癆、 ネフローゼ症候群等が例示される。 また、 シクロスポリン Aのその他の薬理作用として、神経細胞保護作用、長期あるいは短 期抑圧 （L T Dあるいは S T D) ·長期あるいは短期増強 （L T Pあるいは S T P ) などシナプス伝達効率の抑制作用あるいは増強作用、細胞内 C a放出イオンチャン ネルの感受性増大作用、神経伝達物質の放出促進作用、 脱顆粒抑制作用、 ケミカル メディエータあるいは細胞障害因子などの放出抑制作用などがある。一方、 シクロ スポリン Aの副作用としては、 ショック （注射)、 腎障害、 肝障害、 中枢神経系障 害、 神経べ一チ ット病症状、 感染症、 急性睦炎、 血栓症微小血管障害、 溶血性貧 血、 血小板減少、 横紋筋融解症、 リンパ腫、 リンパ増殖性疾患、 悪性腫瘍 （特に皮 膚)、 血圧上昇、貧血、 白血球減少、 血小板減少、 消化性潰瘍、悪心、嘔吐、腹痛、 胃部不快感、 多毛、 振戦、 頭痛、 しびれ、 めまい、 糖尿、 高血糖、 高 K血症、 高尿 酸血症等が例示される。 シクロスポリン Aに関連する作用は、その標的タンパク質 (標的遺伝子)、 例えば配列番号 3、 配列番号 8または配列番号 12で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン トと密接に関係し得る。
シクロスポリン Aと配列番号 3 (FL J 1121 1 ：サイクリン D結合性 m y b fe "因ナ 1 (cyclin D binding myb - like transcription factor： DMP 1))、 配列番号 12 (FL J 37909 ：酸性ロイシンリツチ核ホスホプロテイン 32フ アミリーメンノ一 E (acidic leucine— rich nuclear phosphoprotein 32 family member E： ANP 32 E)) で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相 同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの相互作用は、創薬上非常に重要であ り得る。 また、 シクロスポリン Aと配列番号 8 (FL J 23466 : FK506結 合性タンパク質様 (FK506 binding protein like： FKBPL)) で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント との相互作用も、創薬上重要である可能性が高い。 従って、 本発明で提供されるス クリーニング方法等において特に興味深い対象となり得る。 以下、その理由を詳述 するが、 当業者は、 下記に基づき本発明 （例えば、 本発明のスクリーニング方法） を適宜改変できる。
(1) 酉己列番号 3 (FLJ11211) ： cyclin D binding myb- like transcription fact or 1 (DMP1) に関して
本発明においてシクロスポリン Aと相互作用ペアを構成する配列番号 3 (FLJ11 211) のタンノ ク質は、 cyclin D binding rayb-like transcription factor 1 (DM PI) をコードする遺伝子のスプライスバリアントの 1つである。 この DMP1 は、 cy clin D2 を baitとした酵母の 2- hybridスクリ一ユングでマウス Tリンパ腫の cD NAからクロ一ユングされたタンパク質で、 3つの Myb類似の繰り返し配列を有す る転写因子である。 配列番号 3 (FLJ11211) はヒト DMP1の C末側の部分ペプチド (アミノ酸残基数 303) に相当する。全長のヒ ト DMP1 はアミノ酸残基数 760から 構成され、 N末および C末にトランス活性化ドメイン （TAD) が分かれて存在し、 それらの TADに挟まれて cyclin D結合ドメインと Myb相同領域（MHR) を有してい る。 また、 DMPl o;は 18 exonから成るが、 その第 9番イントロンでの alternative splicing による DMPl i3 (アミノ酸残基数 272) と DMP1 γ (アミノ酸残基数 285) の 2種のスプライス 'バリアントの存在が既に知られている。 DMP1 ]3と DMPl yの バリアントは、 その alternative splicingの結果としてフレームシフトによる終 止コドンが出現するため、 DMP1 αの N末側の TADと CBSは有しているが、 MHRと C 末側の TADは含まない。 一方、 配列番号 3 (FLJ11211) は、 全長バリアント DMP1 0；の C末側のトランス活性化ドメイン （TAD) 部分に相当し、 スプライス 'バリア ント DMP1 ]3と DMP1 γの配列部分を全く含んでいない。
ところで、 ヒト DMP1遺伝子は、 急性骨髄性白血病などにおいて染色体異常 （特 に欠失） が見出されている座位 7q21に存在する。 また、 DMP1は精巣■脾臓■胸腺 · 末梢血白血球などで発現が高く、 上述のスプライス ·バリアントは、 それぞれ、 造 血細胞の分ィ匕段階に特有の発現パターンを示す。 すなわち、 CD34 (造血前駆細胞、 未分化白血病細胞などのマーカー）陽性で静止期にある細胞や新鮮な末梢血白血球 においては、 DMP1 （および γ ) 力 S DMPl o;よりも強く発現している。 一方、 活性 化 T細胞、骨髄細胞 'マクロファージ'顆粒球の分化細胞では、 DMP1 β (および y ) は低発現で DMP1 aの発現の方が高い。 さらに、 alternative splicingによって転 写因子のトランス活性化ドメインあるいは D NA結合ドメインが削除され、その転 写因子が dominant - negative repressor として機能する例が最近いくつか報告さ れている。 この DMP1の場合にも、 静止期の未分化の造血'細胞では reoressorとし て機能する DMP1 ]3 (および γ ) のスプライス ·バリアントが優勢で骨髄細胞の分 化や活性化に必要な遺伝子 （CD13/APNなど） の発現を抑制しており、 逆に、 活性 ィ匕 Τ細胞、 骨髄細胞 ·マクロファージ■顆粒球などにおいては DMPl o;のスプライ ス 'バリアントが優勢となつて遺伝子の発現が活性化されている可能性が示唆され ている。 シクロスポリン Aが結合する配列番号 3 (FLJ11211) は、 repressorバリ アントの DMPl i3 (および γ ) とは配列上の重なりがないため、 シクロスポリン A は転写活性化能を有する activatorバリアントである DMP1 aとは結合できても、 r epressorバリアントの DMPl jS (および γ ) とは結合できない。 すなわち、 本発明 は、 シクロスポリン Α力 DMP1の転写活性化能を有する activatorバリアントと 結合して、 造血細胞の分化 ·活 1"生化を抑制している可能性を明示している。
DMP1は、 その名前が示す通り、 DNAコンセンサス配列 CCCG (G/T) ATGT結合性の M yb相同ドメインに隣接して cyclin D結合ドメインを有しており、 CDKなどのキナ ーゼの関与無しに、 cycl in D 自体の特異的な結合によってその D N A結合活 1生を 失う。 つまり、 DMP1は、 （1)分化が進行すると repressorバリアントから activat orバリアントへとそのスプライス 'パターンがシフトすること、 （2)その activat orバリアントの過発現は細胞分裂が G1から S期へ入るのを抑制すること、 （3)細 胞周期 G1依存性の Cycl in Dによってその転写活性化能が抑制されることが知られ ている。 さらに、 DMP1は ARFプロモーター領域に結合する。 INK4a/ARF遺伝子座か らは、 alternative spl icingによって第 1ェクソンが異なる 2つの癌抑制タンパ ク質 IM4aと ARFが発現する。 これらのタンパク質は 0RFが異なるため構造上は全 く異なっているが、いずれも細胞増殖のチェックボイントと密接に関係した癌抑制 遺伝子産物である。 INK4aは CDK4キナーゼインヒビターであり、 cyclin D依存性 キナーゼ活性を抑制することにより、 癌抑制遺伝子産物 Rbを細胞増殖停止 （Gl a rrest) 作用を有する活性型に保つ。 もう一方の ARFは、 p53の不活ィ匕タンパク質 H DM2と結合することによって P53を安定化する。 P53は、 細胞が増殖を停止するか アポトーシスへと進むかを選択する G1チェックポイントの重要な因子である。 す なわち、 本発明は、 シクロスポリン Aカ、 DMP1 という細) 3包周期のチェックポイン ト機構の重要な分子に影響を与えて、造血細胞の分化 ·活性化を抑制している可能 性を明示している。 言い換えると、 DMP1 は細胞分裂を停止している静止期の前駆 細胞が分化を開始して成熟免疫細胞になりさらに活性化に至る免疫機能に必須の 因子であり、本発明は、 DM P 1とこれに関連する分子がシクロスポリン Aの薬理 作用の全貌を理解して有効で安全な免疫抑制剤を開発する上で欠かせない分子で あることを示し、それらのスクリーユングにおける利用法を提示しているのである, また、 DMP1 は c_Mybフアミリーのタンパク質であることから、 本発明はシクロ スポリン Aが他の Mybフアミリータンパク質と直接的に相互作用する力 \あるいは、
DMP1 に作用することによって間接的に Myb 'ファミリ一の機能に影響する可能性を も指摘している。 ヒト DMP1と同様に、 ヒト c- Mybは T細胞の分化および活性化に 必須の転写因子である。 すなわち、 C- Mybは double negative (CD4—， CD8-) 前 駆細胞が、 double positive (CD4+, CD8+) 細胞を経て single positiveの成熟
T細胞となる経路に直接関わる転写因子であるとされている。 特に、 細胞障害性 T 細胞である CD8陽性細胞において、 CD4遺伝子のサイレンサー領域に Myb結合配列 があり、 DMP1 を含めた C- Mybファミリーのタンパク質が協調して T細胞のポジテ イブ.セレクションの過程に関与している可能性が示唆されている。 従って、 本宪 明は、 シクロスポリン Aが DMP1を含めた C- Mybファミリ一のタンパク質に作用し て T細胞の免疫活性に影響を与えている可能性をも提示している。
従って、 本発明は、 配列番号 3 (FLJ11211) およびその関連するタンパク質とシ クロスポリン A との新規な相互作用に基づいた各種のスクリ一ユング方法を提示 することによって、 シクロスポリン Aの作用機序、特に免疫抑制活性や免疫細胞の 分化■活性化の機序を転写調節の観点から解明し、安全性と効果が高い新規な免疫 抑制剤をデザィンする上で重要な手法を提供する。すなわち、シクロスポリン Aは、 既知の標的タンパク質 cyclophilinと結合して、 calcineurinのプロティンフォス ファターゼ活性を阻害し、転写因子 NF-ATの核内移行を妨げて T細胞の活性化を抑 制するだけでなく、 DMP1などの Mybフアミリーの転写因子に作用して、 活性化段 階だけでなく、免疫細胞の成熟、特に細胞障害性 T細胞の動員にも影響を与えうる ことを本発明は提示しており、 特に免疫抑制剤 ·抗ァレルギ一剤 ·自己免疫疾患治 療薬 ·抗炎症剤など各種の免疫関連疾患の治療薬開発や杭がん剤の開発に有益な手 法を提供するものである。
( 2 ) 配歹 [J番号 1 2 (FLJ37909)： Acidic leucine-rich nuclear phosphoprotein 32 family member E (ANP32E) に関して
本発明においてシクロスポリン Aと相互作用ペアを構成する配列番号 1 2 (FLJ 37909) のタンノ ク質は、 Acidic leucine-rich nuclear phosphoprotein 32 fami ly member E (ANP32E) をコードする遺伝子のスプライス ·バリアントの 1つであ る。 Acidic leucine-rich nuclear phosphoprotein 32 family member E (ANP32E) は、脳の形態形成およびシナプス形成のモデルとして用いられているマウス小脳に おける神経細胞分化の支配遺伝子を同定するために実施されたディファレンシャ ル-ディスプレー実験で見出された遺伝子産物である。 この遺伝子の発現は、形態 形成段階後期の小脳細胞で最大となり、シナプス形成段階以降でその発現が抑制さ れ、 当初は Cpdl (Cerebellar postnatal development protein 1) と名付けられ た。 このタンパク質はプロテイン'ホスファターゼ 2 (PPP2) を特異的に阻害する インヒビター活性を有しているが、その他にも多くの機能を有するフアミリータン パク質 Acidic leucine- ricn nuclear phospnoprotein 32 familyの 1つであ > AN P32Eという名称で呼ばれている。 ヒト脳の cDNAプロジェクトでクローユングされ た ANP32Eのヒト全長バリアントは 268残基のアミノ酸からなり、 その名前が示す 通り、 N末側の領域に 3つの Leucine rich repeats (LRR) を有し、 C末側に Glu 残基と Asp残基が非常に多い酸性ドメインを有している。 また、 この ANP32Eは C 末領域に核局在性の NLS (nuclear import signal) を有し、 他の ANP32ファミリ 一と同様、 NES (nuclear export signal) も有していると思われており、 ANP32A および A P32Bなどと同様に核内と細胞質をシャトルできると推測されている。 本 発明の配列番号 1 2 (FLJ37909) のタンパク質は、 ANP32Eの C末側の 218残基に 相当するスプライス ·バリアントである。
この A P32Eは、 ANP32A〜Eで構成される ANP32ファミリーの 1つであり、 さら にその類縁タンパク質として SET Aおよび SET Bアイソフォームから成る SETファ リー (the translocation breakpoint-encoded protein in acute undifferent iated leukemia) が存在する。 これらの A P32ファミリーおよび SETファミリーの 類縁タンパク質は非常に似た特性のタンパク質であり、いずれもホモあるいは他の タンパク質とのヘテロな複合体を形成する傾向がある。 また、 これらの類縁タンパ ク質はいずれも、 セリン 'スレオニン-ホスファタ一ゼのフアミリ一の 1つである PPP2 (Protein- phosphatase 2) 阻害活性を有している。 この PPP2分子は、触媒サ ブュエツト PPP2Cが調節サブュュット PPP2R1 (以前の PR65) の C末端側に結合し た二量体か、 あるいは、 ，祖織特有の発現を示すもう 1つの調節サブユニット PPP2R 2〜PPP2R5の内の 1つの分子が調節サプュニット PPP2R1の N末端側に結合した三 量体として機能しており、 調節サブユエットがこの酵素の活性 ·基質特異性■細胞 内局在性を決定している。 特に、 Bサブュニット （PPP2R2A、 PPP2R2B、 PPP2R2Cな ど） は主に脳で発現する制御サブュュットである。 さらに、 この PPP2を特異的に 阻害する 2種のインヒビター I と I 2 P P 2 Aの存在が知られていた。 前記した A P32ファミリー （ 1311 ) および SETファミリー （I 2 P P 2 A) がこれに相当す る。 ちなみに、 シクロスポリン Aの既知の標的タンパク質として cyclophilinが知 られているが、 このィムノフィリンは calcineurinのプロティン ·ホスファターゼ 活性を阻害し、転写因子 NF- ATの核内移行を妨げて T細胞の活性化を抑制する。 こ の calcineurinは、 PPP3ファミリーのプロテイン 'ホスファターゼであり、 A P32 ファミリーおよび SETファミリ一は PPP3を阻害しない。
ANP32フアミリーおよび SETフアミリーのインヒビター活性の標的酵素であるプ 口ティン 'ホスファターゼ PPP2の作用点は多数存在するが、 そのいくつかは細胞 周期に関わり、 特に G1/S期と G2/M期の 2つのチェックポイントと関係する。 PPP 2は G2期→M期への進行を抑制するが、これは 1つには Cdc25ホスファターゼの不 活性化によるものとされ、 PPP2はこの Cdc25を脱リン酸化し、 そのホスファタ一 ゼ活性を負に制御している。 従って、 PPP2 インヒビターである ANP32 ファミリー および SETフアミリーおよびこれらのフアミリーに結合チるシクロスポリン Aは細 胞周期の進行に影響を及ぼし得る。 また、 cycl inGが PPP2Cサブユニットと結合し て活性を保持した複合体を形成することが知られており、 この複合体の形成は G1/ S期での細胞周期の進行を停止させる。 これは細胞分化シグナルに応答した細胞周 期の停止機構の 1つと見られており、 PPP2インヒビターである ANP32ファミリー および SETフアミリーが細胞周期の進行に関与している可能性があり、これと結合 するシクロスポリン A誘導体もまた細胞周期の進行に影響を及ぼしうることを本 発明は開示している。 また、 Cycl in Gは癌抑制転写因子 P53によって HDM2と共に 発現が誘導されるが、 Cycl in Gは HDM2 と相互作用し、 さらに PPP2R4 (PP2A調節 サブュニット B，） を介して PP2Aに結合できる。 HDM2は E3 ubiquitin l igase活 性を有しており、 p53をュビキチン化して proteasome経路で分解へと導く p53の 重要な不安定化因子であるが、リン酸化された HDM2は不活性型である。そのため、 Cyclin Gは HDM2を PPP2に近接させることによってこれを脱リン酸化させ、 p53の 分解を促進していると考えられている。 従って、本発明はシクロスポリン Aおよび その誘導体が ANP32フアミリーあるいは SETフアミリーと結合して細胞周期の進行 に影響を及ぼしうることを開示している。
特に、前記したように、 サイクロスポリン Aは配列番号 3あるいはその全長バリ アントの DMP1 αとも結合する。 配列番号 3の全長バリアントの DMP1 aは転写因子 (transcription activator) であり、 これを過発現させると細胞周期の G1から S 期へ入るのを抑制すること、 また、 この DMPl aの結合域の 1つに ARFプロモータ 一領域があり、 INK4a/ARF遺伝子座から細胞増殖のチェックポイントと密接に関係 した 2つの癌抑制タンパク質 I K4aと ARFが発現する。 INK4aは CDK4キナーゼィ ンヒビターであり、 cycl in D依存性キナーゼ活性を抑制することにより、 癌抑制 遺伝子産物 Rbを細胞増殖停止作用を有する活性型に保つ。 もう一方の ARFは、 p5 3の不活化タンパク質 HDM2と結合することによって p53を安定化する。すなわち、 本発明は、 シクロスポリン A誘導体が配列番号 3に関連する DMP1 aに結合して IN K4aと ARFの発現に作用を及ぼすことにより、 1つには Rbのリン酸化を通じて細 胞周期の G1期に影響を及ぼし、また 1つには HDM2インヒビターである ARFの発現 を抑制して HDM2を ARFによる封鎖状態から遊離状態にシフトさせると共に、 配列 番号 1 2に関連する PPP2インヒビターに結合して HDM2の脱リン酸化に影響を及ぼ し、 二重に p53の安定性に作用する可能性を開示している。 p53安定性に作用する 効果は、シクロスポリン Aを適用された乾癬患者で観察される扁平上皮癌の発生リ スク増加に関連付けうる。 従って、 本発明は、 シクロスポリン A誘導体が複数の標 的タンパク質分子と相互作用する可能性を有することを示し、その複数の標的タン パク質分子およびその機能を具体的に開示している。 すなわち、 本発明は、 前記し たように、配列番号 3 (FLJ11211) とシクロスポリン Aとの相互作用ペア、 配列番 号 8 (FLJ23466) とシクロスポリン Aとの相互作用ペア、 配列番号 1 2 (FLJ3790 9) とシクロスポリン Aとの相互作用ペア、 および、 必要であればさらに既知の標 的タンパク質分子サイクロフィリンあるいはカルシニューリンとシクロスポリン A との相互作用ペアに基づいた本発明の各種のスクリーニング方法を利用すること によって、 細胞周期のチェックポイント機構に作用しうる、 あるいは、逆に細胞周 期のチェックボイント機構に対する作用が低い化合物をスクリ一ユングで見出し たり、 または、 in silicoにデザインすることを可能とし、 より安全性が高く、 よ り薬効の高い化合物を見出すことを容易にしているのである。
本発明において、 「生理活性物質 Xに関連する作用」 としては、 臨床応用されて いる作用だけに限定されず、該生理活性物質が有する生物活性、 薬理作用、 有害作 用、その他処方箋外で臨床適用されている各種作用などが含まれ、 さらに本発明で 該生理活性物質 Xが相互作用することを開示している配列番号に関連するタンパ ク質が有する活性や作用も含まれる。例えばシクロスポリン Aの作用としては、 臨 床応用されている免疫抑制作用だけに限定されない。シクロスポリン Aの薬理作用 として、 中枢神経系において、神経細胞保護作用や記憶'学習に関わるシナプス伝 達効率に作用を有することが知られているが、 前記した配列番号 1 2と関連する A P32 ファミリ一のいくつかのタンパク質は神経細胞の分化段階と関連した作用を 有している。 例えば小脳の形態形成段階後期で発現が最大となる A P32Eは神経前 駆細胞の増殖および移動に関係し、 シナプス形成段階においては ANP32Aが神経突 起の伸長など神経細胞の分化に関係していると考えられている。 ANP32Aは raapraod ulinという別名を持つが、 これはリン酸化された ANP32Aが MAPs (microtubule - a ssociated proteins) や Tauの tubulin結合ドメィンに結合することに由来する。 この ANP32Aは、神経突起の形成に伴って核内から細胞質にその局在性がシフトし、 MAP1Bと相互作用して神経突起の伸長に関与していると考えられており、 ANP32フ ァミリ一の活性や機能はシクロスポリン Aの中枢作用と関連付けうる。 また、 ANP 32ファミリーおよび SETフアミリーは PPP2インヒビター活 1"生を有しているが、 そ の PPP2のプロテイン 'ホスファターゼとしての作用は、 細胞分化、 MAPキナーゼ 活性制御、 PKCシグナル伝達、 Wntシグナル伝達、 アポトーシスなど多岐に渡り、 これらもシクロスポリン Aの薬理作用と関連付けうる。 さらに、微小管および中間 径フィラメントには PPP2が結合していることが知られており、 特に S期の細胞で PPP2活性が高い。 微小管の構成タンパク質である tubulinおよび MAP2がリン酸化 されると tubulin重合が阻害されることから、 PPP2は tubulin重合を促進してい ると考えられており、 PPP2インヒビターである鮮32ファミリーも微小管形成の 調節に作用して、 特に神経細胞の運動性や軸索形成に関与しうる。 ところで、神経 細胞における MAPsの一種である Tauも同様で PPP2によって脱リン酸化されると t ubulin重合を促進し微小管を安定化させる。 アルツハイマー病では過剰なリン酸 化によって Tauが凝集し、 tubulinの脱重合によつて微小管の安定性が失われ、 軸 索変性が発生している可能性が指摘されている。 PPP2が Tauのリン酸化状態に関 与していることが知られており、本発明は、 シクロスポリン Aおよびその誘導体が PPP2 インヒビターに結合してアルツハイマー病などの神経変性に作用しうること を開示している。
また、 ANP32ファミリーおよび SETフアミリーは、 核内においてはヒストン ·ァ セチルトランスフェラーゼ阻害活性 (INHAT)を有する複合体の構成成分でもある。 P300/CBP などによるヒストンのァセチル化は、 転写制御おょぴクロマチン ' リモ デ'リングにとって重要であるが、 INHAT複合体はヒストンに結合してこのァセチル 化を阻害する。 ANP32フアミリ一および SETフアミリ一の成分が INHAT複合体に結 合すると、 INHAT複合体が結合するヒストンの特異性が変化することが知られてお り、 本発明は、 シクロスポリン Aおよびその誘導体が ANP32ファミリーおよび SET ファミリ一が有する転写制御活性に作用を及ぼしうることを開示している。
さらに、 ANP32フアミリーおょぴ SETフアミリーは HuRと相互作用できるため、 mRNA安定ィヒの面から分化との関連が指摘されている。 タンパク質発現量は、 mRNA への転写レベルだけでなく、腿結合タンパク質による安定化（mRNAのターンォー バー） による制御も受けていることが知られている。 特に、 mRNA の不安定性を支 配する AU- richエレメント （AREs) に結合する HuRは、 神経細胞において多数の A lternative Splicingバリアントとして発現し、 神経細胞の分化に伴ってバリアン ト ·パターンが変化する R N A安定ィ匕因子である。 この HuRは中枢神経系の分化に 伴う増殖細胞に強く発現しているが、これに ANP32フアミリーおよび SETフアミリ 一の成分が結合することが知られている。 HuRは核と細胞質とをシャトルできる力 この局在性に ANP32ファミリ一および SETファミリ一の NLS (nuclear import sig nal) あるいは NES (nuclear export signal) が関与して、 mRNAの移送と安定性を 調整している可能性がある。 つまり、 本発明は、 シクロスポリン Aおよびその誘導 体が ANP32フアミリーおよび SETフアミリーが有する mRNA安定化機能あるいは mR NA局在化機能に作用を及ぼしうることを開示している。
PPP2およびそのインヒビターはまたアポトーシスとの関係が指摘されており、 特に脳の分化における神経前駆細胞や未熟な神経細胞の細胞死に関与していると 推測されている。 例えば、細胞障害性 T細胞のプロテアーゼである GranzymeAが c aspase非依存†生のアポトーシス経路を活性化する際に、 single- strandの DNA nic kingを引き起こしているのは SET複合体である。 SET複合体は通常はヌクレアーゼ を結合して DNA修復に関与しており、 SETが修復酵素の DNA nicking活性を抑制し ている力 GranzymeAが活性化されると SETが切断され DNA nickingが引き起こさ れる。 すなわち、 A P32ファミリーおよび SETファミリーのタンパク質は、 免疫細 胞および神経細胞におけるアポトーシスに関与している可能性が高く、これはシク ロスポリン Aおよびその誘導体の神経細胞保護作用と関連付けうる。 また、 PPP2 はシナプス伝達効率の制御に重要な役割を担っていることが知られ ている。 つまり、 PPP3の活性化と PPP1および PPP2の阻害に伴って L T Pが誘導 され、 PPP2の阻害が L T Pの維持に必要と考えられている。 PPP2の阻害は、 NMDA 受容体依存性であり、 また calmodulin依存性経路の阻害によって抑制される。 PP P2の調節サブュ-ット Bには CaMK IIによるリン酸ィ匕部位が存在し、 海馬での L T P誘導に伴ってリン酸化を受け、 PPP2活性が低下する。 一方、 L T D (長期抑 圧） においても、 PPP1および PPP2の関与が指摘されている。 L T Pが誘導される か L T Dが誘導されるかを決定するパルス頻度の閾値が PPP1および PPP2の阻害に よってシフトし、 删 DA依存性の L T Dの誘導が抑制される可能性が指摘されてい る。 従って、 本発明は、 シクロスポリン Aおよびその誘導体が PPP2インヒビター である ANP32フアミリーおよび SETフアミリーに結合して、シナプス伝達効率に作 用しうることを開示している。すなわち、本発明はシクロスポリン Aの中枢作用に 基づいたスクリーニング方法を開示することによって、記憶あるいは痴呆に関わる 医薬品化合物の創出を可能とするものである。
( 3 ) 配列番号 8 (FLJ23466) ： FKBPL: FK506 binding protein likeに関して 本発明においてシクロスポリン Aと相互作用ペアを構成する配列番号 8 (FLJ23 466) のタンパク質は、 FKBPL (FK506 binding protein like) をコードする遺伝子 のスプライスバリアントの 1つである。 この FKBPL は、 ィムノフィリンの 1種で ある FK506結合タンパク質（FKBP) ファミリ一に相同性がある 349ァミノ酸残基の タンパク質であり、 C末側に tetratricopeptide repeat (TPR) を有している。 Cy closporinAが結合する配列番号 8 (FLJ23466) は、 TPRを含まない N末側の部分長 バリアント （203アミノ酸残基） である。
ところで、 シクロスポリン Aは別のィムノフィリンのサイクロフィリン （cyclo phi 1 in) と結合して、 カルシニューリン （calcineurin) のプロテインフォスファ ターゼ活性を阻害し、転写因子 F- ATの核内移行を妨げて T細胞の活性化を抑制す ることが公知である。 また、 前記した c _Myb がシクロスポリン Aの既知の標的タ ンパク寳である cyclophilin-40 (cyclophilin D)と結合することが知られており、 c -Mybに cyclophilin-40が結合することによって c_Mybの DNA結合能が失われる。 そして、 この cyclophilin- 40による C- Mybの D N A結合能の喪失は、 シクロスポ リン Aによって回復される。 Cyclophilinおよび FKBPなどのィムノフィリンは pe ptidyl-prolyl isoraeraseの機能を有するために数多くのタンパク質と相互作用で き、そのタンパク質のコンフオメーシヨンを変化させることによって核內受容体や 転写因子などを含むいくつかのタンパク質の活性をコントローノレしている。前記し た本発明の DMP1の相同タンパク質である c-Mybもその一例であり、 特に c- Mybと 結合する cyclophilin-40は peptidyl-prolyl isoraerase ドメイン以外に 3つの te tratricopeptide repeat (TPR) を有しているため、 細胞分裂の完結に必要な DNA 結合性のホメォドメインタンパク質との相互作用が予測されている。 FKBPLは、 TP Rを有している点では、 Mybに結合することを前記した Cyclophilin40と類似して おり、 Cyclophilin40と同様に細胞分裂の完結に必要な DNA結合性のホメォドメィ ンタンパク質との相互作用が推測され、ストレス応答に関与すると考えられている。 従って、 本発明は、 配列番号 8 (FLJ23466) とシクロスポリン Aとの新規な相互作 用に基づいた各種のスクリ一ユング方法を提示することによって、細胞周期制御活 性や D NA修復活性、特に放射線抵抗性制御などに例示されるストレス応答作用を 調節する化合物をデザィンする上で重要な手法を提供する。
以上のように、本発明はシクロスポリン Aの多彩な作用が、複数の標的分子との 結合の複合的な事象であることを提示している。 本発明は、その複数の標的タンパ ク質が何であり、その標的タンパク質がどういう機能や作用を有しうるかを例示し ている。 すなわち、 本発明の開示事実を利用することによって、 シクロスポリン A 分子の持つ多彩な作用を分離したり強調したりすることが可能となる。 すなわち、 本発明が開示する配列番号 3 (FLJ11211) とシクロスポリン A との相互作用ペア、 配列番号 8 (FLJ23466) とシクロスポリン Aとの相互作用ペア、 配列番号 1 2 (F LJ37909) とシクロスポリン Aとの相互作用ペア、 および、 必要であればさらに既 知の標的タンパク質分子サイクロフィリンあるいはカルシニューリンとシクロス ポリン A との相互作用ペアに基づいた本発明の各種のスクリーニング方法を利用 することによって、 「1化合物 vs多タンパク質」 の相互作用に基づいて複数の標的 タンパク質分子を対象にしたスクリーニングや in silico のドラッグデザインが 可能であることを示している。
臭化パンクロニゥム
臭化パンクロ二ゥムに関連する疾患とは、臭化パンクロ二ゥムが適用される疾患 または臭化パンクロニゥムの副作用に相当する疾患を意味する。臭化パンクロニゥ ムは筋弛緩薬として知られている。臭化パンクロ二ゥムが適用される疾患としては、 各科手術時の筋弛緩等が例示される。一方、臭化パンクロ二ゥムの副作用としては、 ショック、 アナフィラキシー様症状、 遷延性無呼吸、 脈拍増加、 血圧上昇、 唾液分 泌過多、吃逆等が例示される。 臭化パンクロユウムに関連する作用は、その標的タ ンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。 さらに、 臭化パンクロ二ゥムと配列番号 4 ( F L J 1 2 8 5 7 ：パラレミン） で 表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントとの相互作用は、創薬上非常に重要であり得る。 従って、本発明で提 供されるスクリーニング方法等において特に興味深い対象となり得る。以下、 その 理由を詳述するが、 当業者は、 下記に基づき本発明 （例えば、 本発明のスクリー二 ング方法） を適宜改変できる。
( 4 ) 配列番号 4 (FLJ12857) ： Parale瞧 inに関して
本発明において筋弛緩薬の臭化パンクロ二ゥムと相互作用ペアを構成する配列 番号 4は Paralemmin遺伝子のスプライスバリアントの 1つであり、 中枢および末 梢神経細胞の機能および分化、特にシナプスの動的な機能制御に非常に重要な役割 を果たす scaffoldタンパク質の一種とされている。 従来、 創薬標的分子として GP CRなどの細胞膜上の受容体やチャンネルに注目が集まりがちであつたが、 これら 受容体の発現と機能を制御しているのはいわゆる広義の Scaffoldタンパク質であ る。 ただし、 この Scaffoldタンパク質は単なる 「足場」 や 「骨 ,袓み」 ではない。 —部の Scaffoldタンパク質は、 受容体などの信号変換因牛の機能の発現を操って おり、 Parale瞧 in もこれに属するタンパク質と考えられる。 受容体の数に限りが あるにも関わらず、中枢から末梢に至るまでその組織に応じて実に多種多様の形態 や機能の神経細胞が存在し、さらにその神経細胞に存在する無数のシナプスはその 部位や機能に応じてそれぞれ個性的かつ複雑な信号伝達処理を的確に遂行してい る。 これは、 DNAのプログラムに従って、 細胞の形態を変化させ、 シナプスを形成 する細胞膜上の脂質ラフト上に有限の数の受容体を場面場面に応じて組み合わせ を変えて発現させ、無限に近い信号伝達様式を状況に応じてリアルタイムに制御し ている Scaffoldタンパク質の存在による所が大きい。 さらに、 Scaffoldタンパク 質の 1つの Parale瞧 inは様々な組織で発現しているが、 発現時期あるいは発現部 位によって特徴的なスプライシング ·パターンをその O R F内に示しており、 alt ernative splicin が細胞の形態や細胞膜上の動的な機能制御に関与している可能 性が示唆されている。すなわち、特定の受容体やチャンネルではなく、特定の部位■ 組織におけるシグナル伝達機構を創薬標的としたいのであれば、 Scaffold タンパ ク質を創薬標的の 1つに選ぶというのは有効な戦略と云える。
Paralemmin (PALM) は多くの細胞で発現が認められるが、 特に、 大脳、 小脳、 分 泌腺、 心臓などでの発現が高い。 マウスにおいては、 出生後の数十日で脳における 発現が漸減しており、 胎生期の神経細胞で発現が高いと云えそうである。 また、 配 列の長さに多様性が認められ、腎臓では短いバリアントが発現しており、また第 8 ェクソンの有無によるバリアント （ヒ ト 168- 211番残基に相当） の存在も示唆され ている。胎児脳からクローユングされたァミノ酸残基数 387のバリアントが最長で あり、 配列番号 4 (FLJ12857) は最長バリアントの C末側の 270残基に相当するス プライス■バリアントである。 第 8ェクソンの有無に関しては、 骨格筋'心臓-副 腎を含む大半の組織では第 8ェクソンを有するバリアントの方の比率が高く、脳と 腎臓は第 8エタソンを有していないバリアントの比率が高い傾向があり、配列番号 4 (FLJ12857) は第 8ェクソンを有していないタイプに相当する。
Paralemminの構造上の特徴と機能について説明する。 paralemminには複数の保 存され'たリン酸化部位が存在し、 PKAや PKCなど 、くつがのキ^ "一ゼによるリン酸 化が確認されている。 また、 parale瞧 inの N末から 105番目までのアミノ酸配列 は、 2つの Leuジッパー候補と酸性残基-塩基性残基-疎水性残基- Gin残基の繰り 返しを有する coiled- coil領域であり、タンパク質間の会合に関与している可能性 が高い。 また、 paralemminの部分配列が、 E R-ゴルジ体の輸送や膜融合に関与し てシナプス小胞の輸送と放出を制御する SNARE タンパク質の部分配列に類似して いるという指摘もある。 さらに、 paralemmin 自体は親水性の高いタンパク質であ る力 C末側に複数の塩基性残基のクラスターに続く 2つの Cys残基から構成され るパルミ トイル化部位が存在し、翻訳後修飾段階でこの Cys残基のチオール基にパ ルミチン酸が転移して S-パルミ トリル化されると細胞膜に会合する。 すなわち、 C末のパルミ トイル化部位を除いた paralemminは細胞質に局在するが、 パルミ ト ィル化部位が存在する paralerarainは細胞膜に移行し、 さらにミクロスパイク ·ク ラスター、 糸状偽足、 突起頂点など細胞膜の活性部位に集積する。 また、 パルミト ィル化部位を有する paralemminの細胞膜への集積は細胞形態にも影響を与え、 pa ralemmin をトランスフエタトした線維芽細胞は平たくなつて拡大し、 数日後には 星状の形態や突起を伸ばした形態へと変化する。
ところで、 このパルミ トイル化は、 paralemmin に留まらず、 神経細胞において 非常に重要な翻訳後修飾である。シナプスに存在する受容体やトランスポーターを 始めとする機能タンパク質は脂質ラフト上に高度に集積して機能的な複合体を形 成しており、対合するシナプスの出力側と入力側との間の効率的な信号伝達を達成 している。脂質ラフトは、 コレステロールやスフインゴミエリンなどに富んだ細胞 膜上のサブドメイン構造であり、 DIG (detergent-insoluble, glycol ipid-enrich ed complex) とも呼ばれる。 パルミトイル化されたタンパク質は、 その palmitoyl 基部分によって DIGに取り込まれやすくなる。これはパルミトイル化に特有の現象 であり、 neurocalcin δ (FLJ39196) の場合のようなミリストイル化の場合にはこ の作用はない。 また、 S-パルミトイル化 （チォエステル結合） は Ν-ミリストイル 化 （酸アミド結合） と異なって可逆的であり、 palmitoyl基の転移と脱離によって タンパ 質の局在性と機能が制御されている。パルミトイル化部位を有するタンパ ク質には、 GPCR (rhodopsin、 dopamine receptor Dl、 neuronal acetylcholine r eceptor, adernoceptor など）、 細胞接着分子 （NCAM140 など）、 信号伝達因子 （G a H- Ras、 Fyn など）、 Scaffold タンパク質 （GAP43、 PSD95、 KChIP2b、 AKAP18 など） が含まれ、 そのほとんどが DIGに局在する。 神経細胞におけるパルミトイル 化の重要性を示す例としては、 シナプス小胞の輸送と放出の制御がある。 Paralem minの部分配列が SNAREタンパク質（SNAP受容体） に類似するという指摘があるこ とを前述したが、 この SNAREタンパク質を含めて、 pre-synapse側におけるシナプ ス小胞の輸送と放出を制御するタンパク質のほとんどがパルミ トイル化タンパク 質であり、ゴルジ体からシナプス間のシナプス小胞の輸送および化学シナプスにお ける神経伝達物質の放出にはそのパルミトイル化が必須である。
また、いくつかのパルミトイルイ匕タンパク質のパルミトイル化部位の Cys残基は、 N O (一酸化窒素） の標的でもある。 N Oは、 化学的刺激 (ァセチノレコリンなど) や物理的刺激 （ずり応力） に応答して血管内皮細胞内で産生され、 血管平滑筋のグ ァニル酸シクラーゼ （G C) のヘム鉄に結合して活性化し、 平滑筋を弛緩する作用 があることがその発見の契機となったシグナノレ伝達物質である。 し力 し、 N Oを産 生する酵素 N0Sには、 eNOS (血管内皮型 N0S) · nNOS (神経型 N0S) · iNOS (誘導型 N0S) の 3タイプが知られており、神経細胞を含めて様々な部位で NOは産生されて いる。 NO のシグナル伝達物質としての特長は、 拡散が速く、 さらに細胞膜を容易 に通過する点にある。 一方で、 NOはラジカルであるため、生体中ではその寿命（到 達範囲）がコント口ールできるため、 ローカルな部位でのシグナル伝達物質として 生体内で多用されており、 シナプスを含めた神経系においても例外ではない。 N0 の標的は金属タンパク質だけではなく、特定の環境下にある Cys残基（そのほとん どが活性基） も重要な標的であり、 非常に多くの N0標的タンパク質が知られてい る。 例えば、 N0によってパルミトイルイ匕部位の Cys残基が S -ニトロシル化 （S - N- 0) されると palmitoyl基の転移が阻害されるため、 パルミ トイル化タンパク質の 比率が低下し、 N0 によってそのタンパク質の局在性と機能が制御されることにな る。 ま†'こ、 パルミ トイル化反応と同様に、 N Oによる S -二ト口シル化反応も可逆 的に制御されている。 特にシナプスにおいては、 post - synapse側と pre- synapse 側の NOによるシグナル伝達 （フィードバック） が存在すると考えられている。 ところで、神経細胞はシナプスにおいて情報交換を行い、別の細胞にシナプスを 介して情報を伝達するため、 通常は 1つの神経細胞上には出力部 （pre- synapse) と入力部 （post- synapse) が同時に存在している。 つまり、 1つの神経細胞は複数 の入力部と出力部を有し、 典型的には、 樹状突起上の複数のシナプス （入力部） か らの情報 （興奮性信号あるいは抑制性信号） を統合し、発生した電気インパルスを 軸索を通じて伝導させて軸索先端のシナプス （出力部） から別の神経細胞へと出力 する。 前述したように、 シナプスの出力側も入力側も、 受容体やトランスポーター を始めとする機能タンパク質が脂質ラフト上に高度に集積して機能的な複合体を 形成している。 ただし、 当然のことながら、 シナプスの入力部と出力部ではそこに 局在するタンパク質は大きく異なる。神経細胞内でのシナプス関連タンパク質の局 在化において、パルミトイル化部位の配列が出力側の脂質ラフトと入力側の脂質ラ フトの極性を区別している可能 1·生が指摘されている。
その極性決定機構の詳細はまだ不明であるが、パルミトイノレ化部位の配列がその 決定因子の 1つであるという報告がある。伸長する軸索の成長円錐中で Gタンパク 質のシグナル伝達に関与している GAP43にはその N末端にパルミトイル化部位 （M LCCMRRTKQV) が存在し、 2つの連続する Cys残基のパルミトイル化が軸索の成長円 錐への局在性と Gタンパク質との相互作用を促進し、それは軸索の生長と先導に必 要である。 他の場合と同様に、 このパルミトイル化も可逆的であり、 軸索の成熟と 共に GAP43のパルミトイル化が低下していく。 この GAP43の軸索への局在性は、連 続する 2つの Cys残基を含むパルミトイル化部位の配列が必要である。一方、興奮 性シナプスの post- synapseにおいて删 DA受容体に結合する PSD95 (membrane- ass ociated guanylyl kinase； MAGUK) もその N末端にパルミトイル化部位 （MDCLCIV TTKKYR) を有するが、 この PSD95の post- synapse側 （樹状突起） への局在性には Leu残基が揷入された 2つの Cys残基を含む配列が必要であり、 この配列を GAP43 のパルミトイノレ化部位の配列に入れ替えたキメラ PSD95ほ軸索に局在してしまう。 ちなみに、 PSD95は N O産生酵素 （N0S) の Scaffoldタンパク質でもあり、 N0Sを シナプスに集積させる。 また、 PSD95および GAP43のパルミ トイル化部位の Cys残 基が NOの標的候補であり、 前述の GAP43の軸索伸長作用は N Oによつて抑制され ることを付記しておく。
さて、 parale瞧 inは C末端にパルミ トイル化部位 (DLDMKKHRCKCCSIM) を有する 1 パルミトイル化される Cys残基は GAP43の場合と同じく連続しており、 GAP43 と同様に軸索に局在する。 そのため、 GAP43と同じく、 paralemminは軸索の成長円 錐でも機能を有していると推測されており、胎児脳や新生児脳で発現が高いという 事実とも符合し、軸索伸長およびシナプス形成に重要な機能を果たしている可能性 がある。 また、成人においても様々な組織で発現が認められることから末梢神経の pre- synapse側でも重要な機能を担っているものと思われる。 し力も、 組織に依存 してスプライス ·バリアントのパターンに違いが認められることから、それぞれの 組織において相互作用する分子に違いがあることも予想され、各組織のシナプスに おいて特徴的な機能を果たして 、るものと思われ、シナプス小胞からの神経伝達物 質の放出制御に関与している可能性もある。
ところで、 Pancuronium bromideは末梢性筋弛緩薬であり、 神経筋接合部におけ る筋肉側の終板に存在するァセチルコリン受容体を競合的に遮断する非脱分極性 筋弛緩薬であるとされている。 ただし、 Pancuronium bromideは非脱分極性筋弛緩 薬の中でも比較的長い半減期を有するため、開腹手術のように長時間の手術で用い られることが多いが術後の回復に問題があることもあり、術中に中程度の半減期の 筋弛緩薬に切り替えるケースもある。 この半減期の違いは、 Pancuronium bromide の排泄経路が主に腎臓であり、 中程度の半減期の筋弛緩薬の肝臓-胆管系の排泄に 比して不利なためと角旱釈されている。 また、 Pancuronium bromideは、 muscarinic receptor M2 およぴ M3に対する antagonistとしての副作用も報告されている。 P ancuriniuraの既知標的分子であるァセチルコリン受容体は post- synapse側である 力 動物実験では pre - synapse側にも標的が存在するという説があり、 muscarini c receptorが想定されている。 本発明は、 Pancuronium bromide力 S、 ァセチルコリ ン受容体の他に、 paralemmin あるいはその相同タンパク質あるいはそれらのスプ ライス'バリアント分子を介して薬理作用あるいは副作用を発現している可能性を 開示している。 例えば、 parale瞧 inに作用して pre- synapse側のシナプス小胞か らの神経伝達物質 （アセチルコリン） の放出制御を抑制している可能性もある。 また、 ドーパミン受容体 D3サブタイプの scaffoldタンパク質が paralemminで あるという報告もある。 すなわち、酵母の two-hybrid法および GST - pul ldownァッ セィ法によって、 paraleramin力 D3受容体の 3番目の細胞内ループ （IC3) に結合 することが示されている。 ドーパミン受容体には D1と D2のフアミリーが存在し、 D2ファミリーには D2サブタイプ、 D3サブタイプ、 D4サブタイプの 3種類のドー パミン受容体が含まれる。 D1ファミリーのドーパミン受容体は Gsとカップリング して adenylyl cyclase を活性化するが、 D2 ファミリーのドーパミン受容体は Gi とカップリングして adenylyl cyclaseを抑制する。 D2ファミリ一は軸索伸長や分 枝を促進し、脳のドーパミン性経路の分化に重要な役割を担っている可能性がある ίΚ 特に D3サブタイプにおいてその効果が顕著であり、 これは GAP43および para lerarain機能として推測されているものと矛盾しない。
D2ファミリーのドーパミン受容体は膜貫通ドメィン内の相同性は比較的高いが、 薬剤との親和力には差異が大きい。 例えば、 D3サブタイプは D2サブタイプよりも dopamineに対して 20倍も高親和性である。 また、 D2ファミリーの各サブタイプの 抗精神病薬に対する親和力も様々である。 また、 D2 ファミリ一はホモダイマーあ るいはホモテトラマーを形成する力 これらの多量体は agonistとの親和性を増大 させる。 さらに、 D2 ファミリ一はサブタイプ間あるいは他の受容体とのヘテロダ イマ一を形成でき、これはシグナル伝達の多様性の一要因になる可能性が指摘され ている。 また、 ダイマーを形成しないまでも、 D2受容体と D1受容体と共存する場 合には、 シグナル伝達の促進と抑制が拮抗する場合と協調する場合がある。すなわ ち、 ドーパミン受容体は、 どのタイプの受容体がどういう受容体と細胞膜上で共宪 現しているかに応じてその機能や薬物に対する応答が異なるため、特定のタイプの ドーパ'ミン受容体の細胞膜上での発現に関わる scaffold 'タンパク質は、 ドーパミ ン受容体の機能を制御している可能性が高く、 重要な創薬標的となり得る。
血液-脳関門の存在によって通常 Pancuronium bromideは中枢作用を有していな いが、 中枢神経系に Pancuronium bromideが作用した場合、興奮や発作が観察され ている。 これに関しては、 アセチルコリン受容体イオンチャンネルの逆説的な持続 性の活性化による細胞内 C aイオン濃度の上昇によるものと説明されている力 D 2フアミリーはすべて内向き Ca電流を阻害して細胞内 C aイオン濃度を減少させ ることが知られており、本発明は筋弛緩剤 pancuroniumがドーパミン受容体に関連 する paralemminに作用して中枢作用を有する可能性を提示している。 ドーパミン 作動性ニューロンはパーキンソン病の発症に関係するだけでなく、脳内のドーパミ ン経路の不均衡が生じた場合に精神分裂症状が発現する可能性が示唆されており、 さらに、 D3レセプターはコカイン中毒治療薬の標的としても注目されているなど、 ドーパミン受容体は各種中枢神経疾患に関係している。 つまり、 本発明は、 特定の タィプのドーパミン受容体の scaffoldタンパク質 paralemminと化合物 paralemmi nとの新規な相互作用を開示することによって、 例えば、 新規な抗精神病薬、 杭う つ剤、パーキンソン治療薬、薬物中毒治療薬に関わる化合物をスクリーニングした りデザィンする上で重要な手法を提供する。
( 5 ) 配列番号 1 1 (FLJ36526) ： NSFL1 cofactor p47 (p97 cofactor p47)に関し て
本発明においてジフエマニル、テトラゾリン、 S R— 9 5 6 3 9 Aおよびァセト プロマジンと相互作用ペアを構成する配列番号 1 1 (FLJ36526) のタンパク質は、 NSFL1 cofactor p47 (p97 cofactor p47)をコードする遺伝子のスプライスバリア ントの 1つである。 この NSFL1 cofactor p47は、 神経細胞を中心として各種細胞 における細胞内小胞の輸送あるいは膜構造の融合に関連する ATPaseである V C P (valosin- containing protein p97) と複合体を形成してゴルジ膜などの膜構造を 制御する。 ジフエマニル、 テトラゾリン、 S R— 9 5 6 3 9 Aおよびァセトプロマ ジンは、 ドッキング計算の結果、 p 4 7と p 9 7との相互作用に影響し得る部位に 結合す δことが示された。ニコチン性アセチルコリン受容体などの細胞膜への発現 および受容体インターナリゼーシヨンによる脱感作も、 SNARE s (soluble N - ethylmaleimide - sensitive factor attachment protein； receptors)依存性でめ り、 本発明は、 ジフエマ二ノレ、 テトラゾリン、 SR— 95639 Aおよびァセトプ ロマジンの次に例示するような作用と関係し得る。
ジフエマニル
ジフエマニルに関連する疾患とは、ジフエマニルが適用される疾患またはジフエ マユルの副作用に相当する疾患を意味する。 ジフヱマニルは抗コリン薬、発汗抑制 剤（外用）として知られている。ジブエマニルが適用される疾患としては、胃潰瘍、 胃酸過多、 幽門痙攣、 多汗症等が例示される。 ジフヱマエルに関連する作用は、 そ の標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 1で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関 係し得る。
SR-95639A
SR- 95639 Aに関連する疾患とは、 SR— 95639 Aが適用される疾患 または SR— 95639 Aの副作用に相当する疾患を意味する。 SR—95639 Aはムスカリン性 M 1受容体ァゴニストであり、脳機能改善作用を有するミナプリ ン （minaprine) 類縁体として知られている。 SR— 95639 Aに関連する作用 は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 1で表されるアミノ酸 配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密 接に関係し得る。
テトラゾリン
テトラゾリンに関連する疾患とは、テトラゾリンが適用される疾患またはテトラ ゾリンの副作用に相当する疾患を意味する。テトラゾリンはモノアミンォキシダー ゼ （MA0) 阻害剤として知られている。 テトラゾリンに関連する作用は、 その標的 タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得 る。 . . ァセトプロマジン
ァセトプロマジンに関連する疾患とは、ァセトプロマジンが適用される疾患また はァセトプロマジンの副作用に相当する疾患を意味する。ァセトプロマジンは抗不 安薬として知られている。 ァセトプロマジンが適用される疾患としては、統合失調 症、 老年精神病、 躁病、 うつ病、神経症における鎮静催眠等が例示される。 ァセト プロマジンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番 号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるい はそれらのバリアントと密接に関係し得る。
同様に、 以下に示す本発明に記載の化合物も、 それぞれ、 本発明に記載された配 列番号で表されるァミノ酸配列のタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントと密接に関係し得る。
ヒドロキソコバラミン
ヒドロキソコバラミンに関連する疾患とは、 ヒドロキソコバラミンが適用される 疾患またはヒドロキソコバラミンの副作用に相当する疾患を意味する。ヒドロキソ コバラミンはビタミン薬として知られている。 ヒドロキソコバラミンが適用される 疾患としては、 ビタミン B 1 2欠乏症の予防および治療、 ビタミン B 1 2の需要が 増大し、 食事からの摂取が不十分な際の捕給、 巨赤芽球性貧血、 広節裂頭条虫症、 悪性貧血に伴う神経障害、 吸収不全症候群、 ビタミン B 1 2の欠乏または代謝障害 が関与する栄養性、 妊娠性貧血、 胃切除後の貧血、 肝障害に伴う貧血、 放射線によ る白血球減少症、 神経痛、 末梢神経炎、 末梢神経麻痺、 筋肉痛、 関節痛等が例示さ れる。 一方、 ヒドロキソコバラミンの副作用としては、 過敏症、 発疹等が例示され る。 ヒドロキソコバラミンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 0、配列番号 1 1または配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関 係し得る。
アンホテリシン B
アンホテリシン Bに関連する疾患とは、アンホテリシン が適用される疾患また はアンホテリシン Bの副作用に相当する疾患を意味する。アンホテリシン Bはポリ ェン系の抗真菌薬として知られている。アンホテリシン Bが適用される疾患として は、 タリブトコックス ·ネオフォルマンス、 鵞ロ瘡カンジダ、 ヒストプラスマ '力 プスラーツム、 コクシジオイデス ·ィミテイスおよびァスペルギルス■フミガーッ スによる重篤な感染症等が例示される。一方、アンホテリシン Bの副作用としては、 摂食障害、 悪心、 下痢、 消化不良、 嘔吐、 倦怠感、 体重減少、 アナフィラキシー、 貧血、 血小板減少症、 不整脈、 低血圧、 頻呼吸症、 かすみ眼、 低カリウム血症、 腎 毒性、てんかん、血栓静脈炎等が例示される。アンホテリシン Bに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列 を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に 関係し得る。
プロトリプチリン
プロトリプチリンに関連する疾患とは、プロトリプチリンが適用される疾患また はプロトリプチリンの副作用に相当する疾患を意味する。プロトリプチリンは非鎮 静性環状抗うつ薬として知られている。プロトリプチリンが適用される疾患として は、 抑うつ性症状、 睡眠時無呼吸、 睡眠発作等が例示される。 一方、 プロトリプチ リンの副作用としては、 肝機能変調、 体重増加 減少、 発汗、 摂食障害、 上腹部逼 迫、 下痢、 不安、 煽動、 不眠症、 恐慌症、 運動失調、 振戦、 末梢神経障害、 知覚麻 瘅、 刺痛、 かすみ眼、 適応障害、 眼圧上昇、 瞳孔散大、 錯乱状態、 妄想、 頭痛、 悪 夢、 便秘、 ロ渴、 悪心、 嘔吐、 不能、 性欲減退、 起立性低血圧、 頻脈、 動悸、 知覚 異常、 錐体外路症状、 眠気、 眩暈、 点状出血、 皮膚発疹、 蓴麻疹、 搔痒、 光感作、 耳鳴り、 脳波変化、 脱力感、 疲労、 無顆粒球症、 白血球減少症、 血小板減少症、 紫 斑病、 心筋梗塞、 脳卒中、 心ブロック、 不整脈、 麻痺性ィレウス、 てんかん等が例 示される。プロトリプチリンに関連する作用は、その標的タンパク質 (標的遺伝子)、 例えば配列番号 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
リファンピシン リファンピシンに関連する疾患とは、 リファンピシンが適用される疾患またはリ ファンピシンの副作用に相当する疾患を意味する。 リファンピシンは病原微生物に 対する薬剤として知られている。 リファンピシンが適用される疾患としては、肺結 核、骨 ·関節結核、 泌尿器結核および性器結核、 リンパ節結核、 ハンセン病等が例 示される。一方、リファンピシンの副作用としては、劇症肝炎などの重篤な肝障害、 ショック、 アナフィラキシー様症状、 腎不全、 間質性腎炎、 ネフローゼ症候群、 溶 血性貧血、 無顆粒球症、 血小板減少、 偽膜性大腸炎等重篤な大腸炎、 中毒性表皮壊 死症、天疱瘡様 ·類天疱瘡様皮疹、扁平苔癬型皮疹、紅皮症、間質性肺炎、過敏症、 胃腸障害等が例示される。 リファンピシンに関連する作用は、その標的タンパク質 (標的遺伝子）、 例えば配列番号 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又は その相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ソラニン
ソラニン αに関連する状態とは、ソラニンひの適用が所望される状態またはソラ ニン αにより引き起こされる所望されない状態に相当する状態を意味する。 ソラニ ンひは緑ィ匕したジャガイモの表層に蓄積する毒性物質として知られている。高濃度 に含有するジャガイモを食べると、 頭痛 ·嘔吐 ·腹痛 ·疲労感を伴う症状の中毒に かかり、 重症の場合には脳浮腫を生じ、 小児の場合には意識の混濁、 昏睡から痙攣 を経て死亡することもある。ソラニン αに関連する作用は、その標的タンパク質（標 的遺伝子）、 例えば配列番号 7または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し 得る。
ァメトプテリン
ァメトプテリンに関連する疾患とは、ァメトプテリンが適用される疾患またはァ メトプテリンの副作用に相当する疾患を意味する。ァメ トプテリンは抗悪性 fl重瘍薬 およぴ抗炎症薬、 リゥマチ薬として知られている。 ァメ トプテリンが適用される疾 患としては、 慢性リンパ性白血病、 慢性骨髄性白血病、 絨毛症疾患、 乳癌、 肉腫、 急性白 I&L病、 悪性リンパ腫、 リウマチ性関節炎等が例示きれる。 一方、 ァメトプテ リンの副作用としては、 ショック、 アナフィラキシー様症状、 骨髄抑制、 重篤な肝 障害 ·腎障害 ·皮膚障害 ·腸炎、 間質性肺炎、 肺線維症、 膝炎、 骨粗しよう症、 脳 症、 ギランバレー症候群、 昏睡、 胃腸障害、 脱毛、 色素沈着、 紅班、 頭痛、 性腺異 常等が例示される。 ァメ トプテリンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的 遺伝子）、 例えば配列番号 9で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相 同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ベンズト口ピン
ベンズト口ピンに関連する疾患とは、ベンズト口ピンが適用される疾患またはべ ンズト口ピンの副作用に相当する疾患を意味する。ベンズト口ピンは抗ヒスタミン 性の抗コリン作用薬として知られている。ベンズトロピンが適用される疾患として は、 パーキンソン病、薬物誘導性錐体外路症状等が例示される。 一方、 ベンズトロ ピンの副作用としては、 かすみ眼、便秘、 ロ渴、悪心、尿閉、頻脈、錯乱、精神病、 熱射病、 異常高熱症、麻瘅性ィレウス等が例示される。 ベンズトロピンに関連する 作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいは それらのバリアントと密接に関係し得る。
スノレフアサラジン
スルフアサラジンに関連する疾患とは、スルフアサラジンが適用される疾患また はスルフアサラジンの副作用に相当する疾患を意味する。 スルフアサラジンは角早 熱 '鎮痛 '抗炎症薬あるいは抗リウマチ薬として知られている。 スルフアサラジン が適用される疾患としては、 潰瘍性大腸炎、 限局性腸炎、 非特異性大腸炎等が例示 される。 一方、 スルフアサラジンの副作用としては、 再生不良性貧血、 汎血球減少 症、 無顆粒球症、 血小板減少、 貧血、 皮膚粘膜眼症候群、 中毒性表皮壊死症、 紅皮 症型薬疹、 間質性肺炎、 薬剤性肺炎、 PIE症候群、 伝染性単核球症様症状、 SLE様 症状、急性腎不全、ネフローゼ症候群、線維性肺胞炎、無菌性髄膜（脳）炎、肝炎、 肝機能障害、 黄疸、 白血球減少、 腎結石、 脱毛、 胃痛、 嘔気 ·嘔吐、 発疹、 頭痛、 めまい、'可逆的な精子減少症、 発熱等が例示される。 ス /レフアサラジンに関連する 作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 3で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント と密接に関係し得る。
ナリジクス酸
ナリジクス酸に関連する疾患とは、ナリジクス酸が適用される疾患またはナリジ タス酸の副作用に相当する疾患を意味する。ナリジタス酸は、抗菌薬等として知ら れている。 ナリジタス酸が適用される疾患としては、 腎盂腎炎、 腎盂炎、 膀胱炎、 尿道炎、 前立腺炎、 淋疾、 細菌性赤痢、 腸炎、 胆嚢胆管炎等が例示される。 一方、 ナリジクス酸の副作用としては、 ショック、 疹攣、 溶血性貧血、 視覚異常、 眠気、 めまい、 発疹、 蓴麻疹、 光線過敏症、 胃腸'肝障害、 白血球減少等が例示される。 ナリジタス酸に関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列 番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質ある いはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ァステミゾーノレ
ァステミゾーノレに関連する疾患とは、ァステミゾー が適用される疾患またはァ ステミゾールの副作用に相当する疾患を意味する。 ァステミゾールは、抗ァレルギ 一薬などとして知られている。 ァステミゾールが適用される疾患としては、気管支 喘息、 蓴麻疹、 湿疹 '皮膚炎、 皮膚そう痒症、 アレルギー性鼻炎等が例示される。 一方、 ァステミゾールの副作用としては、 死亡、 失神、 心 〔拍〕 停止、 QT 間隔延 長、 トルサード ' ド 'ポワント （心室頻脈)、 早発心室攣縮、 心室不整脈、 嗜眠、 頭痛、 疲労、 眩暈、 眠け、 鈍麻、 うつ、 感覚異常、 精神運動障害痙攣、 口の渴き、 吐き気、 腹痛、 膨満、 下痢心臓血管系障害 [Q T延長， 心室性不整脈 (torsades de pointes を含む）、 心停止 （死亡を含む） 等]、 汎血球減少症等が例示される。 なお、 ァステミゾールの標的としては、 ヒスタミン H I受容体が知られている。 ァ ステミゾールに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列 番号 1 4または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその 相同^ンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。 ク口ノレプロチキセン
クロルプロチキセンに関連する疾患とは、クロルプロチキセンが適用される疾患 またはクロルプロチキセンの副作用に相当する疾患を意味する。クロルプロチキセ ンは統合失調症に処方されるチォキサンチン誘導体として知られている。クロルプ ロチキセンが適用される疾患としては、統合失調症等の精神障害、帯状疱疹後の神 経痛等が例示される。 一方、 クロルプロチキセンの副作用としては、 無顆粒球症、 好酸球増加症、 白血球減少症、 溶血性貧血、 血小板減少症、 汎血球減少症、 体位性 低血圧、 頻脈、 筋緊張異常、 静坐不能、 パーキンソン症状、 ロ渴、 鼻詰まり、 視覚 異常、 便秘、 てんかん、 傾眠、 不眠、 頭痛、 錯乱、 多発神経障害、 多動性障害、 遅 発性ジスキネジァ、 乳汁漏出、 体重増加、 異常高熱症、 筋硬直、 精神状態変化、 頻 脈性不整脈、 低血圧、発汗、 胃不調、 排尿困難、 胆汁うっ滞、 閉塞性黄疸、 眼球乾 燥症、 かすみ目、 発疹、 接触性皮膚炎、 光線過敏症、 全身性エリテマトーデス、 退 薬症候群等が例示される。 クロルプロチキセンに関連する作用は、その標的タンパ ク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるアミノ酸 配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密 接に関係し得る。
口ペラミド、
口ペラミドに関連する疾患とは、口ペラミドが適用される疾患または口ペラミド の副作用に相当する疾患を意味する。 口ペラミドは消化器系薬として知られている。 口ペラミドが適用される疾患としては、下痢症、急性下痢症等が例示される。一方、 口ペラミ ドの副作用としては、 ィレウス様症状、 アナフィラキシー様症状、 発疹、 肝機能異常、腹部膨満感、悪心 '嘔吐、 ロ渴、眠気、 めまい、発汗等が例示される。 口ペラミドに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番 号 1 4または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相 同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
フノレフエナジン
フルフエナジンに関連する疾患とは、フルフエナジンが適用される疾患またはフ ルフヱナジンの副作用に相当する疾患を意味する。 フルフ ナジンは抗精神病薬、 抗うつ薬、 抗躁病、精神刺激薬として知られている。 フルフエナジンが適用される 疾患としては、 統合失調症等が例示される。 一方、 フルフエナジンの副作用として は、 悪性症候群、 突然死、 再生不良性貧血、 溶血性貧血、 血小板貧血、 麻痺性ィレ ウス、 遅発性ジスキネジー、 SIADH、 眼障害、 SLE様症状、 肝機能障害、 黄疽、 過 敏症状、光線過敏症、白血球減少症、顆粒球減少症、血小板減少性紫斑病、肝障害、 血圧降下、 頻脈、 錐体外路症状、 縮瞳、 錯乱、 不眠等が例示される。 フルフエナジ ンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 4ま たは配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
メフロキン
メフ口キンに関連する疾患とは、メフ口キンが適用される疾患またはメフロキン の副作用に相当する疾患を意味する。メフロキンは抗寄生虫薬として知られている。 メフロキンが適用される疾患としては、 マラリア等が例示される。 一方、 メフロキ ンの副作用としては、 皮膚粘膜眼症候群、 中毒性表皮壊死症、 痙攣、 錯乱、 幻覚、 妄想、 肺炎、 呼吸困難、 循環不全、 心プロック、 脳症、 めまい、 頭痛、 ふらつき、 嘔気、腹部膨満感、 胃部不快感、好酸球上昇、 フイブリノゲン上昇、奪麻疹、 AST ' ALT■ LDH · TTT . ΖΤΤ · LAP上昇、 BUN低下、 血沈上昇等が例示される。 メフロキン に関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 2、 配 列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はそ の相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ぺノレフエナジン
ペルフェナジンに関連する疾患とは、ペルフエナジンが適用される疾患またはぺ ルフエナジンの副作用に相当する疾患を意味する。ペルフエナジンは神経系薬とし て知られている。 ペルフエナジンが適用される疾患としては、 統合失調症、 術前- 術後の悪心'嘔吐、 メニエル症候群等が例示される。 一方、 ペルフエナジンの副作 用としては、 悪性症候群、 突然死、 麻疹性ィレウス、 遅発性ジスキネジー、 角膜' 水晶体の混濁、 角膜色素沈着、 SLE様症状、 血圧降下、 頻脈、 白血球顆粒球減少、 腸管麻疹、 肝障害、 錐体外路症状、 縮瞳、 皮膚の色素沈着、 過敏症、 不眠等が例示 される。 ペルフユナジンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。 ぺノレへキシリン
ペルへキシリンに関連する疾患とは、ペルへキシリンが適用される疾患またはべ ルへキシリンの副作用に相当する疾患を意味する。 ペルへキシリンは抗狭心症薬、 抗不整脈薬として知られている。ペルへキシリンが適用される疾患としては、手術 不能の冠動脈疾患患者の難治性狭心症、冠動脈血管再生期、心室性不整脈等が例示 される。一方、ペルへキシリンの副作用としては、心電図異常、心室性再分極異常、 洞徐脈、 QT間隔延長、 期外収縮、 トルセード ' ド 'ポワント、 意識喪失、 頭痛、 振せん、 失神型めまい、 脱力感、 抑うつ、 疲労、 眩暈、 末梢神経障害、 知覚異常、 体重減少、多発性神経障害、感覚運動神経障害、鬱血乳頭、ギラン ·バレー症候群、 運動失調、 パーキンソン症状、 低血糖症、 高インスリン血症、 悪心、 嘔吐、 摂食障 害、 上腹部痛、 体重減少、 肝硬変、 肝性脳症、 門脈高血圧、 肝炎、 肝腫、 黄痕、 角 膜症、 気管支癌、 気管支痙攣、発疹、 筋障害等が例示される。 ペルへキシリンに関 連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 2または配 列番号 1 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あ るいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ラロキシフェン
ラロキシフェンに関連する疾患とは、ラロキシフェンが適用される疾患またはラ ロキシフェンの副作用に相当する疾患を意味する。ラロキシフェンは骨粗鬆症治療 剤として知られている。 ラロキシフェンが適用される疾患としては、 閉経後骨粗鬆 症等が例示される。 一方、 ラロキシフェンの副作用としては、 静脈血栓塞栓症等が 例示される。ラロキシフ ンに関連する作用は、その標的タンパク質 (標的遺伝子)、 例えば己列番号 1 2、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関 係し得る。
シンバスタチン
シンパスタチンに関連する疾患とは、シンパスタチンが適用される疾患またはシ ンパスタチンの副作用に相当する疾患を意味する。シンパスタチンは高脂血症治療 薬あるいは抗痴呆薬として知られている。シンパスタチンが適用される疾患として は、 高脂血症、 家族性高コレステロール血症等が例示される。 一方、 シンバスタチ ンの副作用としては、 横紋筋融解症、 ミオパシー、 肝炎、 肝機能障害、 黄疸、 末梢 神経障害、 血小板減少、 過敏症状、 腹痛、 嘔気、 嘔吐、 AST · ALT■ LDH · CK上昇、 発疹、 搔痒等が例示される。 シンパスタチンに関連する作用は、 その標的タンパク 質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ベノキシネート
ベノキシネートに関連する疾患とは、べノキシネ一トが適用される疾患またはべ ノキシネートの副作用に相当する疾患を意味する。べノキシネートは眼科用表面麻 酔剤として知られている。 ベノキシネートが適用される疾患としては、眼科領域に おける表面麻酔等が例示される。 一方、ベノキシネートの副作用としては、 ショッ ク等が例示される。 ベノキシネートに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的 遺伝子）、 例えば配列番号 1 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその 相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ピオグリタゾン
ピオグリタゾンに関連する疾患とは、ピオグリタゾンが適用される疾患またはピ オダリタゾンの副作用に相当する疾患を意味する。 ピオグリタゾンは糖尿病治療薬、 高脂血症治療薬、痛風、 高尿酸血症治療薬として知られている。 ピオグリタゾンが 適用される疾患としては、 2型糖尿病等が例示される。 一方、 ピオグリタゾンの副 作用としては、 心不全 （発症，増悪)、 肝機能障害、 黄疸、 浮腫、 低血糖症状 （他 糖尿病薬との併用）、 胃潰瘍再燃、 LDH上昇、 貧血、 白血球減少、 血小板減少、 血 2 圧上昇、 心胸比増大、 心電図異常、 動悸、 発疹、 湿疹、 搔痒、 悪心、 嘔吐、 胃部不 快感、胸やけ、 AST . ALT ' A卜 Ρ · γ - GTP上昇、 めまい、 ふらつき、頭痛、 CK · BUN ·
K上昇等が例示される。ピオグリタゾンに関連する作用は、その標的タンパク質（標 的遺伝子）、 例えば配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はそ の相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。 なお、 ピオグ リタゾンの標的としては、 P P A R γ等が知られている。
チォプロペラジン
チォプロペラジンに関連する疾患とは、チォプロペラジンが適用される疾患また はチォプロペラジンの副作用に相当する疾患を意味する。チォプロペラジンはフエ ノチアジン系神経安定剤として知られている。チォプロペラジンが適用される疾患 としては、統合失調症等が例示される。一方、チォプロペラジンの副作用としては、
Syndrome malin (悪性症候群)、 錐体外路症状：パーキンソン症候群 (手指振戦、 筋 強剛、 流等)、 ジスキネジァ（けいれん性斜頸、 顔面及び頸部のれん縮、 後弓反張、 眼球回転発作等）、 ァカシジァ（静座不能）、 口周部等の不随意運動、 体重増加、 女 性型乳房、乳汁分泌、射精不能、月経異常、糖尿、精神神経系：錯乱、不眠、頭痛、 不安、 興奮、 易刺激、 ロ渴、 鼻閉、 倦怠感、 発熱、 浮腫、 尿閉、 無尿、 頻尿、 尿失 禁、皮膚の色素沈着、 全身性紅斑性狼瘡等が例示される。 チォプロペラジンに関連 する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 2または配列 番号 1 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質ある いはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
キナクリン
キナクリンに関連する疾患とは、キナクリンが適用される疾患またはキナクリン の副作用に相当する疾患を意味する。キナクリンはァクリジン誘導体として知られ ている。 キナクリンが適用される疾患としては、 ジアルジァ症、 条虫感染、 ァメー バ症、 膠原病、 気胸症、 fl重瘍性滲出、 女性の避妊等が例示される。 一方、 キナタリ ンの副作用としては、 再生不良性貧血、 血液凝固欠損、 頭痛、 眩暈、 悪夢、 被刺激 性、 神経質、 中毒性精神病、 てんかん、 痙攣、 悪心、 摂食障害、 下痢、 腹部痙攣、 嘔吐、 肝炎、 角膜浮腫、 網膜症、 間質性肺炎、 肉芽腫、 皮膚変色、 発疹、 剥脱性反 応、 皮膚萎縮症、 脱毛症、 色素変化、 イボ形成、 扁平細胞癌等が例示される。 キナ クリンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 2または配列番号 1 9で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
GBR12909
GBR 12909に関連する状態とは、 GBR 12909の適用が所望される状 態または GBR 1 2909により引き起こされる所望されない状態に相当する状 態を意味する。 GBR 12909はドパミン取り込み阻害物質として知られている。 GBR 12909はドパミン輸送タンパク質に非常に高い選択 I1生をもつことから、 うつ病、 コカイン中毒等の疾患の治療に有用である可能性がある。 GBR 1290 9に関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 19で 表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントと密接に関係し得る。
ベンゼトニゥム
ベンゼトニゥムに関連する疾患とは、ベンゼトニゥムが適用される疾患またはべ ンゼトニゥムの副作用に相当する疾患を意味する。ベンゼトニゥムは病原微生物に 対する薬剤および歯科、 口腔用剤として知られている。ベンゼトニゥムが適用され る疾患としては、 咽頭炎、 扁桃炎、 口内炎、 急性歯肉炎、 舌炎、 口腔創傷等が例示 される。 一方、 ベンゼトニゥムの副作用としては、 発疹、 搔痒、 口腔'咽頭の刺激 感、 口中のあれ等が例示される。ベンゼトニゥムに関連する作用は、 その標的タン パク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 20または配列番号 24で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと 密接に関係し得る。
ァノレベンダゾーノレ
アルベンダゾールに関連する疾患とは、アルベンダゾールが適用される疾患また はアル ンダゾールの副作用に相当する疾患を意味する。 'アルベンダゾールは、駆 虫剤などとして知られている。 アルベンダゾールが適用される疾患としては、包虫 症等が例示される。 一方、 アルベンダゾールの副作用としては、 肝臓'胆管系障害 (肝機能障害、 AST (GOT)上昇、 ALT (GPT)上昇）、 汎血球減少症等が例示される。 ァ ルベンダゾールに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配 列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あ るいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
アミカシン
アミカシンに関連する疾患とは、アミカシンが適用される疾患またはアミカシン の副作用に相当する疾患を意味する。 アミカシンは抗生物質 （アミノ配糖体系） と して知られている。 アミカシンが適用される疾患としては、 ゲンタマイシン耐性の 緑膿菌■変形菌■セラチア ·大腸菌■クレブシエラ ·ェンテロパクター 'シトロバ クタ一のうちアミカシン感性菌による感染症 （すなわち、敗血症、 気管支拡張症時 の感染併発、 肺炎、 肺化膿症、 fl复膜炎、 腎盂腎炎、膀胱炎、 尿道炎、 創傷 ·熱傷及 ぴ術後の二次感染）等が例示される。一方、アミカシンの副作用としては、腎障害、 発疹、難聴、 頭痛等が例示される。 アミカシンに関連する作用は、 その標的タンパ ク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。 アミオダロン
ァミオダ口ンに関連する疾患とは、ァミオダ口ンが適用される疾患またはァミォ ダロンの副作用に相当する疾患を意味する。 アミオダロンは抗不整脈薬（第 III群 再分極遅延薬） として知られている。 アミオダロンが適用される疾患としては、 再 発性不整脈、心室細動、心室性頻拍、肥大型心筋症に伴う心房細動等が例示される。 一方、 アミオダロンの副作用としては、 甲状腺機能異常、 角膜色素沈着、 肺機能障 害（間質性肺炎、肺線維症、肺胞炎）、既存の不整脈の重度の悪化、 心不全、徐脈、 心停止、 完^ 室ブロック、 血圧低下、 肝機能障害、 成人性呼吸困難症等が例示さ れる。 アミオダロンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例え ば配列'番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク寳又はその相同タンパク 質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ァピゲニン
ァピゲニンに関連する疾患とは、ァピゲ二ンが適用される疾患またはァピゲ二ン の副作用に相当する疾患を意味する。ァピゲニンは伝承療法として用いられる植物 フラボノィド (カモミールなど) 成分として知られている。 ァピゲニンの作用とし ては、 抗菌活性、 抗癌活性、 抗ウィルス活性、 抗炎症作用、 鎮痙作用、 鎮静作用等 が例示される。ァピゲニンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タン パク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ブプレノノレフィン
ププレノルフィンに関連する疾患とは、ブプレノルフィンが適用される疾患また はププレノルフィンの副作用に相当する疾患を意味する。ププレノルフィンは中枢 性鎮痛剤、 解熱■鎮痛 ·抗炎症薬として知られている。 ププレノルフィンが適用さ れる疾患としては、 術後 ·各種がん'心筋梗塞症における鎮痛等が例示される。 一 方、 ププレノルフィンの副作用としては、 呼吸抑制、 呼吸困難、 舌根沈下、 ショッ ク、 せん妄、 妄想等が例示される。 ブプレノルフィンに関連する作用は、 その標的 タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得 る。
セレスチンプノレ—
セレスチンブルーに関連する疾患とは、セレスチンブルーが適用される疾患また はセレスチンブルーの副作用に相当する疾患を意味する。セレスチンブルーは治療 を目的としない医薬品、組織染色剤として知られている。 セレスチンブルーの用途 としては、組織染色剤、 へマトキシリン代用剤等が例示される。 セレスチンブルー に関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 5で表 されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの バリアントと密接に関係し得る。 ク口ラムプシノレ
クロラムブシルに関連する疾患とは、クロラムブシルが適用される疾患またはク 口ラムブシルの副作用に相当する疾患を意味する。 クロラムブシルは抗癌剤、抗白 血病薬 （ナイトロジエンマスタート型のアルキル化剤） として知られている。 クロ ラムブシルが適用される疾患としては、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫等が例 示される。 一方、 クロラムプシルの副作用としては、 骨髄機能抑制、 男性不妊、 悪 心、 嘔吐、 下痢、 振戦、 攣縮、 錯乱、 運動失調、 弛緩性麻痺等が例示される。 クロ ラムプシルに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番 号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいは それらのバリアントと密接に関係し得る。
ク口ノレへキシジン
クロルへキシジンに関連する疾患とは、クロルへキシジンが適用される疾患また はクロノレへキシジンの副作用に相当する疾患を意味する。クロルへキシジンは殺菌 消毒薬 （口腔用薬） として知られている。 クロルへキシジンの用途としては、 結膜 洗浄、 皮膚消毒、 医療従事者の手指消毒、 医療用具の消毒等が例示される。 一方、 クロルへキシジンの副作用としては、聴神経及び中枢神経に対して直接使用した場 合の難聴'神経障害等が例示される。 クロルへキシジンに関連する作用は、 その標 的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し 得る。
ク口ノレプロマジン
クロルプロマジンに関連する疾患とは、クロルプロマジンが適用される疾患また はクロルプロマジンの副作用に相当する疾患を意味する。クロルプロマジンは抗精 神病薬 （B群：低力価群、 フエノチアジン誘導体） として知られている。 クロルプ ロマジンが適用される疾患としては、 精神分裂病 ·躁病 ·神経症における不安 ·緊 張'抑うつ、 悪心'嘔吐、 吃逆等が例示される。 一方、 クロルプロマジンの副作用 としてほ、 突然死、 再生不良性貧血、 溶血性貧血、 麻痺性ィレウス、 遅発性ジスキ ネジァ、 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群 (SIADH)、 眼障害、 SLE様症状、 肝機能 障害、 不整脈、 パーキンソン症候群 (手指振戦、 筋強剛、 流涎等)、 女性型乳房、 乳 汁分泌、 射精不能、 月経異常、 錯乱、 不眠、 めまい、 光線過敏症等が例示される。 クロルプロマジンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば 配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質 あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
シンコニン
シンコニンに関連する疾患とは、シンコニンが適用される疾患またはシンコニン の副作用に相当する疾患を意味する。 シンコニンは寄生虫 ·原虫用薬、抗マラリア 薬、 キナアル力ロイドのキニーネ類縁成分として知られている。 シンコニンが適用 される疾患としては、マラリア感染症等が例示される。 シンコニンに関連する作用 は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 5で表されるアミノ酸 配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密 接に関係し得る。
クロフアジミン
クロフアジミンに関連する疾患とは、クロフアジミンが適用される疾患またはク ロフアジミンの副作用に相当する疾患を意味する。 クロフアジミンはハンセン病治 療薬として知られている。 クロフアジミンが適用される疾患としては、ハンセン病 (多菌型、 らい性結節性紅斑） 等が例示される。 一方、 クロフアジミンの副作用と しては、 皮膚着色、 視力低下、 腸閉塞、 脾臓梗塞、 血栓塞栓症等が例示される。 ク ロフアジミンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列 番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質ある いはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
クロミフェン
クロミフェンに関連する疾患とは、クロミフェンが適用される疾患またはクロミ フェンの副作用に相当する疾患を意味する。ク口ミフェンはその他のホルモン製剤 (排卵 発薬） として知られている。 クロミフェンが適用される疾患としては、 排 卵障害に基づく不妊症の排卵誘発、 男性不妊症等が例示される。 一方、 クロミフェ ンの副作用としては、 卵巣過剰刺激による卵巣腫大、 視覚障害、 悪心、 嘔吐、 頭痛 等が例示される。 クロミフユンに関連する作用は、 その標的タンパク質（標的遺伝 子)、 例えば配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同 タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
シプロへプタジン
シプロへプタジンに関連する疾患とは、シプロへプタジンが適用される疾患また はシプロへプタジンの副作用に相当する疾患を意味する。シプロへプタジンはピぺ リジン系の抗アレルギー薬 (抗ヒスタミン薬) として知られている。 シプロへプタ ジンが適用される疾患としては、 皮膚疾患に伴うそう痒 (湿疹 ·皮膚炎、 皮膚そう 痒症、 薬疹)、 じんま疹、 血管運動性浮腫、 枯草熱、 アレルギー性鼻炎、 血管運動 性鼻炎、 感冒等上気道炎に伴うくしゃみ ·鼻汁 ·咳嗽等が例示される。 一方、 シプ 口へプタジンの副作用としては、 錯乱、 幻覚、 痙攣、 無顆粒球症、 眠気、 めまい、 倦怠感、 白血球減少、 血小板減少、 抗コリン作用による眼内圧亢進 ·消化管運動抑 制.喀痰の粘稠化等が例示される。 シプロへプタジンに関連する作用は、 その標的 タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 2 2で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得 る。
デフエロキサミン
デフエロキサミンに関連する疾患とは、デフエロキサミンが適用される疾患また はデフエロキサミンの副作用に相当する疾患を意味する。デフヱ口キサミンは中毒 治療薬 （重金属その他の中毒治療薬)、 鉄排泄剤として知られている。 デフエロキ サミンが適用される疾患としては、原発性および続発性へモクロマトーシスにおけ る尿中への鉄排泄増加等が例示される。一方、デフエロキサミンの副作用としては、 視覚障害、 聴力障害、 エルシニア感染症、 ムーコル症等の重症真菌感染症、 血尿、 乏尿、 尿着色、 血小板減少、 下痢等が例示される。 デフエロキサミンに関連する作 用は、 'その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列畚号 3で表されるアミノ酸 配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密 接に関係し得る。
ジヒ ドロエノレゴクリスチン
ジヒ ドロエノレゴクリスチンに関連する疾患とは、 ジヒ ドロエルゴクリスチンが適 用される疾患またはジヒドロエルゴクリスチンの副作用に相当する疾患を意味す る。 ジヒ ドロエルゴクリスチンは循環障害改善剤、 メシル酸ジヒ ドロエルゴトキシ ンの成分として知られている。ジヒドロエルゴクリスチンが適用される疾患として は、 頭部外傷後遺症の随伴症状、 高血圧症 (緩やかな降圧作用）、 末梢循環障害 （ビ ユルガ一病、閉塞性動脈硬化症、動脈塞栓■血栓症、 レイノ一症候群、凍瘡 ·凍傷、 間欠性跛行）等が例示される。一方、ジヒドロエノレゴクリスチンの副作用としては、 胃腸障害、発疹 ·そう痒、頭痛、 めまい、徐脈、血圧低下、脳貧血症状、顔面潮紅、 のぼせ感、心悸亢進等が例示される。ジヒドロエルゴクリスチンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列 を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に 関係し得る。
ジヒ ド、口エノレゴタミン
ジヒ ドロエルゴタミンに関連する疾患とは、ジヒ ドロエルゴタミンが適用される 疾患またはジヒドロエルゴタミンの副作用に相当する疾患を意味する。ジヒドロェ ルゴタミンは解熱 ·鎮痛 ·抗炎症薬 （片頭痛治療薬） として知られている。 ジヒド 口エルゴタミンが適用される疾患としては、片頭痛（血管性頭痛)、起立性低血圧等 が例示される。 一方、 ジヒ ドロエルゴタミンの副作用としては、 胸膜 ·後腹膜 ·心
II蔵弁の線維症、 じんま疹、 悪心、 嘔吐、 下痢、 めまい、 眠気、 血圧上昇、 動悸、 手 指冷感等が例示される。 ジヒドロエルゴタミンに関連する作用は、その標的タンパ ク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。 ドンペリ ドン
ドン リ ドンに関連する疾患とは、 ドンペリ ドンが適用'される疾患またはドンぺ リ ドンの副作用に相当する疾患を意味する。 ドンペリ ドンは消化器用薬（胃腸機能 調整薬)、 消化管運動改善剤として知られている。 ドンペリ ドンが適用される疾患 としては、 慢性胃炎 ·胃下垂症 ·胃切除後症候群 ·周期性嘔吐症 ·上気道感染症な どの疾患、 および、 薬剤 （抗悪性腫瘍剤あるいはレポドパ製剤） 投与時の消化器症 状 (悪心、 嘔吐、 食欲不振、 腹部膨満、 腹痛、 胸やけなど）の緩和等が例示される。 一方、 ドンペリ ドンの副作用としては、 下痢、 便意、 腹痛、 アナフィラキシー様症 状、 振戦■筋硬直などの錐体外路症状 （パーキンソン症状)、 肝機能障害、 女性化 乳房、 プロラクチン上昇、 乳汁分泌、 乳房膨満感、 月経異常、 心悸亢進、 発汗、 眠 気、 めまい等が例示される。 ドンペリドンに関連する作用は、 その標的タンパク質 (標的遺伝子）、 例えば配列番号 2 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ドキサゾシン
ドキサゾシンに関連する疾患とは、 ドキサゾシンが適用される疾患またはドキサ ゾシンの副作用に相当する疾患を意味する。 ドキサゾシンは降圧薬（交感神経抑制 薬、 ひ 1 遮断薬） として知られている。 ドキサゾシンが適用される疾患としては、 高血圧症、 褐色細胞腫による高血圧症、 良性前立腺肥大 （Bra) 等が例示される。 一方、 ドキサゾシンの副作用としては、 失神 '意識喪失、 起立性低血圧、 不整脈、 脳血管障害、 狭心症、 心筋梗塞、 無顆粒球症、 白血球減少、 血小板減少、 肝臓機能 障害等が例示される。 ドキサゾシンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的 遺伝子）、 例えば配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその 相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
エブノレナモニン
ェブルナモニンに関連する疾患とは、ェブルナモニンが適用される疾患またはェ プルナモニンの副作用に相当する疾患を意味する。エブルナモニンは伝承療法とし て使用されるビン力マイナー抽出物 （ヒメツル二チニチソゥ） に含有されるァノレ力 ロイドとして知られている。 エブルナモニンの作用としては、 認知症、 記憶、 集中 力、 耳鳴り、 視覚、 憂鬱などの神経'精神症状の向上等が例示される。 エブルナモ ニンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 3で 表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントと密接に関係し得る。
エリプチシン
エリプチシンに関連する疾患とは、ェリプチシンが適用される疾患またはェリプ チシンの副作用に相当する疾患を意味する。エリプチシンは、 トポイソメラーゼ Π 阻害剤で抗癌作用'抗ウィルス作用を有する植物アル力ロイドとして知られている。 エリプチシンの作用としては、 杭がん作用、 抗ウィルス （抗 HIV) 作用等が例示さ れる。 エリプチシンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例え ば配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク 質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ェメチン
ェメチンに関連する疾患とは、ェメチンが適用される疾患またはェメチンの副作 用に相当する疾患を意味する。 ェメチンは寄生虫 ·原虫用薬に使用される植物 （ト コン） アル力ロイドとして知られている。 ェメチンが適用される疾患としては、 抗 アメーバ症 （抗赤痢アメーバ栄養体） 等が例示される。 一方、 ェメチンの副作用と しては、 下痢、 悪心、 嘔吐、 不整脈、 低血圧、 うつ血性心不全等が例示される。 ェ メチンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントと密接に関係し得る。
エトトイン
エトトインに関連する疾患とは、エトトインが適用される疾患またはエトトイン の副作用に相当する疾患を意味する。エトトインは抗てんかん薬（フエ二トイン系、 大発作に使用される主なもの） として知られている。 エトトインが適用される疾患 としては、 てんかんのけいれん発作 (大発作)等が例示される。 一方、 エトトインの 副作用としては、 皮膚粘膜眼症候群、 中毒性表皮壌死症、 SLE様症状、 再生不良性 貧血、間質性肺炎、 リンパ腫、 リンノ、"節腫脹、クル病、骨軟化症、歯牙の形成不全、 甲状腺機能異常等が例示される。 エトトインに関連する作用は、その標的タンパク 質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
フェンベンダゾーノレ
フェンベンダゾールに関連する疾患とは、フェンベンダゾールが適用される疾患 またはフェンベンダゾールの副作用に相当する疾患を意味する。フェンベンダゾ一 ルは寄生虫 ·原虫用薬として知られている。 フェンベンダゾールの用途としては、 寄生虫薬 （動物薬） 等が例示される。 フェンベンダゾールに関連する作用は、 その 標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係 し得る。
フノレメキン
フルメキンに関連する疾患とは、フルメキンが適用される疾患またはフルメキン の副作用に相当する疾患を意味する。 フルメキンは抗生物質 （キノロン系） として 知られている。 フルメキンの用途としては、抗生物質、 抗菌薬等が例示される。 フ ルメキンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいは それらのバリアントと密接に関係し得る。
フノレナリジン
フルナリジンに関連する疾患とは、フルナリジンが適用される疾患またはフルナ リジンの副作用に相当する疾患を意味する。フルナリジンはカルシウム拮抗剤とし て知られている。フルナリジンが適用される疾患としては、脳循環改善、片頭痛（予 防） 等が例示される。 一方、 フルナリジンの副作用としては、 薬剤性パーキンソン 症状等が例示される。 フルナリジンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的 遺伝子）、 例えば配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその 相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
フノレぺシチキソーノレ ' フルペンチキソールに関連する疾患とは、フルペンチキソールが適用される疾患 またはフルぺンチキソールの副作用に相当する疾患を意味する。フルペンチキソー ルは抗精神病薬として知られている。 フルペンチキソールの作用としては、鎮静効 果 (精神運動興奮 ·衝動性抑制)、抗異常体験 (幻覚 ·妄想などの改善)、賦活効果 (精 神活動低下の改善） 等が例示される。一方、フルペンチキソールの副作用としては、 薬剤性パーキンソン症状、 急性ジストニー (眼球上転、 首の痙性捻転、 舌突出、 嚥 下困難)、 ァカシジァ（静座不能症)、 自律神経症状 （口渴 '発汗'便秘■起立性低 血圧 '反射性頻脈 '眠気）、 遅発性ジスキネジァ等が例示される。 フルペンチキソ ールに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 2 で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれ らのバリアントと密接に関係し得る。
ダリピジド
グリビジドに関連する疾患とは、グリビジドが適用される疾患またはグリビジド の副作用に相当する疾患を意味する。 ダリピジドは糖尿病治療薬（スルホニルウレ ァ系） として知られている。 グリピジドが適用される疾患としては、糖尿病等が例 示される。 ダリピジドに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例 えば配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ハノレマジン
ハルマリンに関連する疾患とは、ハルマリンが適用される疾患またはハルマリン の副作用に相当する疾患を意味する。 ハルマリンは麻薬、植物アル力ロイド （ヘン ルーダ）、 幻覚誘発剤、 モノアミン酸化酸素阻害剤として知られている。 ハルマリ ンの作用としては、 幻覚誘発、 抗うつ作用等が例示される。 ハルマリンに関連する 作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 5で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント と密接に関係し得る。
ヒダン'トイン ヒダントインに関連する疾患とは、 ヒダントインが適用される疾患またはヒダン トインの副作用に相当する疾患を意味する。ヒダントインは抗痙攣薬として知られ ている。ヒダントインが適用される疾患としては、てんかん等が例示される。一方、 ヒダントインの副作用としては、 ヒダントイン性歯肉増殖症等が例示される。 ヒダ ントインに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいは それらのバリアントと密接に関係し得る。
リ ドフラジン
リ ドフラジンに関連する疾患とは、 リドフラジンが適用される疾患またはリ ドフ ラジンの副作用に相当する疾患を意味する。 リドフラジンは血管拡張薬、抗狭心症 薬、非選択性カルシウムチャンネル阻害剤として知られている。 リドフラジンが適 用される疾患としては、狭心症、 不整脈等が例示される。 リ ドフラジンに関連する 作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 2で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント と密接に関係し得る。
リシノプリル
リシノプリルに関連する疾患とは、 リシノブリルが適用される疾患またはリシノ プリルの副作用に相当する疾患を意味する。 リシノプリルは降圧薬 （ACE阻害薬） として知られている。 リシノプリルが適用される疾患としては、 高血圧症、 慢性心 不全 (軽症〜中等症)等が例示される。一方、リシノプリルの副作用としては、咳嗽、 咽頭部不快感、血管浮腫、腹痛、嘔吐、下痢、急性腎不全、高力リゥム血症、膝炎、 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens- Johnson症候群)、 中毒性表皮壊死症 (Lye 11症候群）、 天疱瘡様症状、溶血性貧血等が例示される。 リシノブリルに関連する作用は、 その 標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係 し得る。
マフェニド マフエ二ドに関連する疾患とは、マフエ二ドが適用される疾患またはマフエ二ド の副作用に相当する疾患を意味する。 マフェニドはスルホンアミド系の寄生虫'原 虫用薬として知られている。マフエニドに関連する作用は、その標的タンパク質（標 的遺伝子）、 例えば配列番号 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその 相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
メフエナム酸
メフエナム酸に関連する疾患とは、メフエナム酸が適用される疾患またはメフエ ナム酸の副作用に相当する疾患を意味する。メフヱナム酸は非ステロイド性抗炎症 薬 (NSAIDs)の一種で、 アントラニル酸系の解熱 ·鎮痛 ·抗炎症薬として知られてい る。 メフエナム酸の作用としては、 手術後及び外傷後の炎症及び腫脹の緩解、 変形 性関節症 ·腰痛症 ·症候性神経痛 ·頭痛■副鼻腔炎 ·月経痛 ·分娩後疼痛■歯痛 - 急性上気道炎における消炎 '鎮痛 '解熱等が例示される。 一方、 メフエナム酸の副 作用としては、 胃腸障害、 ショック、溶血性貧血、 骨髄形成不全、 皮膚粘膜眼症候 群、 急†生腎不全、 消化性潰瘍等が例示される。 メフエナム酸に関連する作用は、 そ の標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関 係し得る。
メゲスト口一ノレ
メグストロールに関連する疾患とは、メグストロールが適用される疾患またはメ ゲストロールの副作用に相当する疾患を意味する。メゲストロールは性ホノレモン製 剤 （プロゲスチン） として知られている。 メゲストロールが適用される疾患として は、 閉経後進行再発乳癌等が例示される。 メゲストロールに関連する作用は、 その 標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係 し得る。
メゾリダジン
メゾリダジンに関連する疾患とは、メゾリダジンが適用される疾患またはメゾリ ダジンの副作用に相当する疾患を意味する。メゾリダジンは抗精神病薬として知ら れている。 メゾリダジンが適用される疾患としては、 統合失調症、 器質脳症候群 ( organic brain syndrome )、 精神薄弱、 アルコール性禁断症状 （alcohol withdrawal) 等が例示される。 一方、 メゾリダジンの副作用としては、 眠気、 低血 圧、薬剤性パーキンソン症状、ァカシジァ、遅発性ジスキネジァ、 ロ渴、鼻詰まり、 視覚異常等が例示される。メゾリダジンに関連する作用は、その標的タンパク質 (標 的遺伝子）、 例えば配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその 相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
メテノレゴリン
メテルゴリンに関連する疾患とは、メテルゴリンが適用される疾患またはメテル ゴリンの副作用に相当する疾患を意味する。メテルゴリンは 5 -H T 2拮抗薬として 知られている。 メテルゴリンの作用としては、 偏頭痛における鎮痛作用、 下垂体性 および視床下部性ホルモン作用等が例示される。 メテルゴリンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列 を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に 関係し得る。
メ トキシ- 6-ハルマラン
メトキシ- 6-ハルマランに関連する疾患とは、メ トキシ- 6-ハルマランが適用され る疾患またはメトキシ _6_ハルマランの副作用に相当する疾患を意味する。 メ トキ シ- 6-ハルマランは麻薬として知られている。メトキシ -6-ハルマランの作用として は、 幻覚誘発作用、 抗うつ作用等が例示される。 メ トキシ- 6-ハルマランに関連す る作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 5で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン トと密接に関係し得る。
メチクラン
メチクランに関連する疾患とは、メチクランが適用される疾患またはメチクラン の副作用に相当する疾患を意味する。メチクランは非チア'ジド系降圧剤および利尿 薬として知られている。メチクランの作用としては、本態性高血圧症における降圧、 利尿作用等が例示される。 一方、 メチクランの副作用としては、 食欲不振、 悪心、 嘔吐、 発疹、 光線過敏症、 血小板減少、 間質性肺炎、 肺水腫等が例示される。 メチ クランに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントと密接に関係し得る。
メチキセン
メチキセンに関連する疾患とは、メチキセンが適用される疾患またはメチキセン の副作用に相当する疾患を意味する。 メチキセンは抗パーキンソン病薬（抗コリン 薬） として知られている。 メチキセンが適用される疾患としては、 抗パーキンソン 剤、 薬物性パーキンソニズム、 特発性パーキンソュズム、 その他のパーキンソニズ ム (脳炎後、 動脈硬化性)等が例示される。 一方、 メチキセンの副作用としては、 口 渴、 便秘、 視力異常、 精神錯乱、 悪性症候群 (Syndrome mal in)、 めまい、 眠気、 倦 怠感等が例示される。 メチキセンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺 伝子）、 例えば配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相 同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ミフェプリストン
ミフエブリストンに関連する疾患とは、 ミフエブリストンが適用される疾患また はミフェプリストンの副作用に相当する疾患を意味する。 ミフェプリストンは合成 ステロイド （抗プロゲステロン作用、抗ダルココルチコィド作用） で中絶薬として 知られている。 ミフェプリストンの用途としては、妊娠 4 9日以内の子宫内妊娠中 絶 （抗プロゲステロン作用による子宮内膜脱離） 等が例示される。 一方、 ミフエブ リストンの副作用としては、 悪心、 嘔吐、 下痢、 腹痛、 頭痛、 めまい、 倦怠感、 痙 攣、 出血、 膣分泌異常、 膣部不快感、 発熱、 動悸、 失神、 敗血症等が例示される。 ミフエブリストンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば 配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あ るいは れらのバリアントと密接に関係し得る。 ノルジァゼパム
ノルジァゼパムに関連する疾患とは、 ノルジァゼバムが適用される疾患またはノ ルジァゼバムの副作用に相当する疾患を意味する。 ノルジァゼパムは催眠 ·鎮静薬 (マイナートランキライザー) で、 Diazepamから Oxazepamへの活性型代謝中間 体として知られている。 ノルジァゼバムの用途としては、神経症における不安 -緊 張 ·抑うつ、 うつ病における不安'緊張、 心身症 (消化器疾患、 循環器疾患、 自律 神経失調症、 更年期障害、 腰痛症、 頸肩腕症候群）における身体症候並びに不安 - 緊張，抑うつ、脳脊髄疾患に伴う筋けいれん ·疼痛時の筋緊張の軽減、 麻酔前投薬 等が例示される。 一方、 ノルジァゼバムの副作用としては、依存性、 舌根の沈下に よる上気道閉塞、 呼吸抑制、 刺激興奮、 錯乱、 循環性ショック等が例示される。 ノ ルジァゼパムに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列 番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質ある いはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
才キセサゼィン
ォキセサゼインに関連する疾患とは、ォキセサゼインが適用される疾患またはォ キセサゼインの副作用に相当する疾患を意味する。 ォキセサゼインは消化器用薬 (健胃 '消化薬)、 消化管粘膜局所麻酔剤として知られている。 ォキセサゼインが 適用される疾患としては、 食道炎 ·胃炎'胃/十二指腸潰瘍 ·過敏性大腸症に伴う 疼痛■酸症状 ·悪心 ·嘔吐■胃部不快感 ·便意逼迫等が例示される。 一方、 ォキセ サゼインの副作用としては、 過敏症、 便秘、 食欲不振、 ロ渴、 頭痛、 めまい眠気， 脱力感等が例示される。ォキセサゼィンに関連する作用は、その標的タンパク質 (標 的遺伝子)、 例えば配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はそ の相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ォキソリン酸
ォキソリン酸に関連する疾患とは、ォキソリン酸が適用される疾患またはォキソ リン酸の副作用に相当する疾患を意味する。 ォキソリン酸はキノリン系抗生物質 (動物薬） で抗菌剤 （腸内グラム陰性菌など） として知られている。 ォキソリン酸 に関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 2で表 されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの バリアントと密接に関係し得る。
パクリタキセノレ
パクリタキセルに関連する疾患とは、パクリタキセルが適用される疾患またはパ クリタキセルの副作用に相当する疾患を意味する。パクリタキセノレはァノレ力ロイ ド 系抗癌剤として知られている。パクリタキセルが適用される疾患としては、卵巣癌、 非小細胞肺癌、 乳癌、 胃癌等が例示される。 一方、 パクリタキセルの副作用として は、 末梢神経障害、 関節痛、 筋肉痛、 悪心、 嘔吐、 脱毛、 発熱、 骨髄抑制、 末梢神 経障害、間質性肺炎、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、 うつ血性心不全、 肺塞栓、 血栓性静脈炎、 脳卒中、 肺水腫、 聴覚障害、 腸管穿孔、 消化管出血、 消化 管潰瘍、 出血性大腸炎、 肝機能障害、 膝炎、 急性腎不全、 皮膚粘膜眼症候群、 中毒 性表皮壌死症、 播種性血管内凝固症候群 (DIC)等が例示される。 パクリタキセルに 関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 5で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントと密接に関係し得る。
ノヽ0ノレマチン
パルマチンに関連する疾患とは、パルマチンが適用される疾患またはパルマチン の副作用に相当する疾患を意味する。 パルマチンは植物 （ォゥレン） アル力ロイド 成分 （ただし、 主成分はベルべリン） で、 苦味健胃薬あるいは抗生物質として知ら れている。 パルマチンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例 えば配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ペントキシフィリン
ペントキシフィリンに関連する疾患とは、ペントキシフィ リンが適用される疾患 またはペントキシフィリンの副作用に相当する疾患を意味する。ペントキシフィリ ンは脳铜環代謝改善薬として知られている。ペントキシフィリンが適用される疾患 としては、微小循環改善、脳血栓症の後遺症 ·慢性脳循環障害による頭痛 ·めまい - しびれ感、 自閉症等が例示される。 ペントキシフィリンに関連する作用は、 その標 的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し 得る。
ピモジド
ピモジドに関連する疾患とは、ピモジドが適用される疾患またはピモジドの副作 用に相当する疾患を意味する。 ピモジドはプチ口フユノン系抗精神病薬 （C群：中 間 -異型群） として知られている。 ピモジドが適用される疾患としては、 統合失調 症、 小児の自閉性障害、 精神遅滞に伴う異常行動 ·病的症状■精神症状等が例示さ れる。一方、 ピモジドの副作用としては、睡眠障害、振戦、ァカシジァ、心室頻拍、 突然死、 悪性症候群、 けいれん発作、 低ナトリウム血症、 錐体外路症状、薬剤性パ 一キンソン症候群、 ジスキネジァ、 低血圧、 排尿障害、 プロラクチン値上昇等が例 示される。 ピモジドに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例え ば配列番号 3または配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又は その相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ピナシジル
ピナシジルに関連する疾患とは、 ピナシジルが適用される疾患またはピナシジル の副作用に相当する疾患を意味する。 ピナシジルは降圧薬として知られている。 ピ ナシジルが適用される疾患としては、高血圧症等が例示される。 ピナシジルに関連 する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 2 4で表される アミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのパリア ントと密接に関係し得る。
レシナミン
レシナミンに関連する疾患とは、 レシナミンが適用される疾患またはレシナミン の副作用に相当する疾患を意味する。レシナミンは降圧薬（末梢性交感神経抑制薬） として知られている。 レシナミンが適用される疾患として'は、本態性あるいは腎十生 等の高血圧症が例示される。 一方、 レシナミンの副作用としては、 うつ状態、 胃潰 瘍、 悪夢、 錐体外路症状、 眠気、 めまい等が例示される。 レシナミンに関連する作 用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 2で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと 密接に関係し得る。
スノレフアジメ トキシン
スルフアジメトキシンに関連する疾患とは、スルフアジメトキシンが適用される 疾患またはスルフアジメトキシンの副作用に相当する疾患を意味する。スルフアジ メトキシンは抗生物質 （化学療法剤） で持続性サルファ剤として知られている。 ス ルフアジメトキシンが適用される疾患としては、 髄膜炎、 腎盂腎炎、膀胱炎、 扁桃 炎、 咽頭炎、 喉頭炎、 軟性下疳等が例示される。 一方、 スルフアジメトキシンの副 作用としては、 食欲不振、 悪心、 嘔吐、 頭痛、 ショック、 再生不良性貧血、 溶血性 貧血、皮膚粘膜眼症候群、 中毒性表皮壌死症等が例示される。 スルフアジメ トキシ ンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 5で 表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントと密接に関係し得る。
シロシンゴピン
シロシンゴピンに関連する疾患とは、シロシンゴピンが適用される疾患またはシ 口シンゴピンの副作用に相当する疾患を意味する。 シロシンゴピンは降圧薬（末梢 性交感神経抑制薬） として知られている。 シロシンゴピンが適用される疾患として は、 本態性高血圧症、 降圧作用、 鎮静作用等が例示される。 一方、 シロシンゴピン の副作用としては、 胃潰瘍、鼻づまり、 眠気、 めまい、ロ渴、 薬剤性抑うつ状態、 自 殺等が例示される。 シロシンゴピンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的 遺伝子）、 例えば配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその 相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
タモキシフェン
タモキシフェンに関連する疾患とは、タモキシフェンが適用される疾患またはタ モキシフェンの副作用に相当する疾患を意味する。タモキシフェンは抗癌剤として 知られている。タモキシフェンが適用される疾患としては、乳がん等が例示される。 一方、 タモキシフェンの副作用としては、 無月経、 月経異常、 悪心、 嘔吐、 食欲不 振、 白血球減少、 貧血、 血小板減少、 視力異常、 視覚障害、 血栓塞栓症、 静脈炎、 肝障害、 高カルシウム血症、 子宮筋腫、 子宮内膜ポリープ、 子宮内膜増殖症、 子宮 内膜症、 間質性肺炎、 アナフィラキシー様症状、皮膚粘膜眼症候群、水疱性類天疱 瘡、膝炎等が例示される。 タモキシフェンに関連する作用は、 その標的タンパク質 (標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
テノキシカム
テノキシカムに関連する疾患とは、テノキシカムが適用される疾患またはテノキ シカムの副作用に相当する疾患を意味する。 テノキシカムはォキシカム系 NSAIDs の一種で解熱 '鎮痛 '抗炎症薬として知られている。 テノキシカムが適用される疾 患としては、 慢性関節リウマチ、 変形性関節症、腰痛症、 頸肩腕症候群、 肩関節周 囲炎、 術後及び外傷後の消炎 '鎮痛等が例示される。 一方、 テノキシカムの副作用 としては、 胃痛、 胃不快感、 発疹、 浮腫、 口内炎、 皮膚粘膜眼症候群、 中毒性表皮 壊死症、 消化管穿孔、無顆粒球症、 麻痺性ィレウス等が例示される。 テノキシカム に関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 3で表 されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの バリアントと密接に関係し得る。
チオリダジン
チオリダジンに関連する疾患とは、チォリダジンが適用される疾患またはチオリ ダジンの副作用に相当する疾患を意味する。チオリダジンはフエノチアジン系抗精 神病薬 （B群：低力価群） として知られている。 チォリダジンが適用される疾患と しては、統合失調症、神経症、不安 '緊張'抑うつ及び興奮■多動の抑制、 うつ病、 精神薄弱、 老年精神病等が例示される。 一方、 チオリダジンの副作用としては、 眠 気、 ロ瀉、 倦怠感、 鼻閉、 手指振戦、 めまい、 心悸亢進、'悪性症候群、 不整脈、 心 電図異常、 再生不良性貧血、溶血性貧血、 無顆粒球症、 遅発性ジスキネジァ、 錐体 外路症状、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群、 視覚障害等が例示される。 チォリダ ジンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 2 で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれ らのバリアントと密接に関係し得る。
チォチキセン （cis)
チォチキセン （cis) に関連する疾患とは、 チォチキセン （cis) が適用される疾 患またはチォチキセン （cis) の副作用に相当する疾患を意味する。 チォチキセン (cis) は抗精神病薬として知られている。 チォチキセン （cis) が適用される疾患 としては、 統合失調症等が例示される。 一方、 チォチキセン （cis) の副作用とし ては、 循環个生虚脱 （Circulatory collapse)、 昏睡状態 （comatose states)、 眠気、 めまい、遅発†生ジスキネジァ（Tardive Dyskinesias) ,反射亢進（Hyperref lexia)、 ロ渴、 発汗、 月干機能障害、 視覚障害等が例示される。 チォチキセン （cis) に関連 する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 2または配列 番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質ある いはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
トマチジン
トマチジンに関連する疾患とは、 トマチジンが適用される疾患またはトマチジン の副作用に相当する疾患を意味する。 トマチジンはシクロパミン (Cyclopamine) と類似したステロイド骨格を有するアル力ロイドとして知られている。シクロパミ ンはュリなどに含まれる植物性アル力ロイドで、胚発生あるいは成人幹細胞におけ る増殖制御に重要な Hedgehog (ヘッジホダ）のシグナル伝達を抑制する。 また、 シ クロパミンは消化器癌を中心とした各種癌細胞で亢進する Hedgehog (へッジホグ） のシグナル伝達を抑制して抗癌作用を有するが、 トマチジンはこのへッジホグシグ ナル伝達を阻害しないため、ヘッジホダシグナル伝達を制御する化合物のデザィン に重要である。 トマチジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子)、 例えば配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタン'パク質又はその相同タン パク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ジピロン
ジピロンに関連する疾患とは、ジピロンが適用される疾患またはジピロンの副作 用に相当する疾患を意味する。 ジピロンはピリン系の解熱■鎮痛 ·抗炎症薬として 知られている。 ジピロンの作用としては、 急性上気道炎などにおける鎮痛 ·解熱等 が例示される。 一方、 ジピロンの副作用としては、皮膚粘膜眼症候群、 中毒性表皮 壌死症、 剥脱性皮膚炎、 再生不良性貧血、 無顆粒球症、 顆粒球減少症、黄疽、 急性 腎不全等が例示される。 ジピロンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺 伝子)、 例えば配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相 同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ロフラゼプ酸ェチノレ
ロフラゼプ酸ェチルに関連する疾患とは、ロフラゼプ酸ェチルが適用される疾患 または口フラゼプ酸ェチルの副作用に相当する疾患を意味する。 ロフラゼプ酸ェチ ルはべンゾジァゼピン系の抗不安薬 （超長期作用型、 9 0時間以上） あるいは持続 性心身安定剤として知られている。 口フラゼプ酸ェチルが適用される疾患としては、 神経症あるいは心身症（胃 ·十二指腸潰瘍，慢性胃炎，過敏性腸症候群，自律神経失調 症）における不安 ·緊張'抑うつ ·睡眠障害等が例示される。 一方、 ロフラゼプ酸 ェチルの副作用としては、 統合失調症患者での興奮 ·錯乱、 眠気、 めまい、 頭痛、 霧視、 味覚倒錯、 性欲減退、 尿ゥロビリノ—ゲン増加等が例示される。 ロフラゼプ 酸ェチルに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいは それらのバリアントと密接に関係し得る。
クロバザム
クロパザムに関連する疾患とは、クロバザムが適用される疾患またはクロバザム の副作用に相当する疾患を意味する。クロバザムはべンゾジァゼピン系の抗てんか ん薬として知られている。 クロバザムの用途としては、部分発作および全般発作に おける'他の抗てんかん薬との併用等が例示される。一方、'クロバザムの副作用とし ては、 眠気、 めまい、複視、 食欲不振、 大量連用による薬物依存、 呼吸抑制、 喀痰 増カロ、 気道分泌過多、 白血球減少、 好酸球増加、 血小板減少等が例示される。 クロ バザムに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントと密接に関係し得る。
ァリメマジン
ァリメマジンに関連する疾患とは、ァリメマジンが適用される疾患またはァリメ マジンの副作用に相当する疾患を意味する。ァリメマジンはフエノチアジン系の抗 アレルギー薬 （抗ヒスタミン薬） として知られている。 ァリメマジンが適用される 疾患としては、 皮膚疾患 (湿疹、 皮膚そう痒症、 小児ストロフルス、 中毒疹、 咬刺 症）に伴うそう痒、 じんま疹、 感冒などの上気道炎に伴うくしゃみ ·鼻汁 ·咳嗽、 アレルギー性鼻炎等が例示される。 一方、 ァリメマジンの副作用としては、 発疹、 顆粒球減少症、 眠気、 めまい、 倦怠感、 頭痛、 ロ渴等が例示される。 ァリメマジン に関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 2で表 されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの バリアントと密接に関係し得る。
エバスチン
ェバスチンに関連する疾患とは、ェバスチンが適用される疾患またはェバスチン の副作用に相当する疾患を意味する。 ェバスチンは持続性の塩基性ヒスタミン HI 拮抗薬でアレルギー治療薬として知られている。ェパスチンが適用される疾患とし ては、 じんま疹、 湿疹.皮膚炎、 痒疹、 皮膚そう痒症、 アレルギー性鼻炎等が例示 される。一方、ェバスチンの副作用としては、眠気、 めまい、倦怠感、頭痛、 ロ渴、 肝機能障害、 食欲不振、発熱、 発疹、 力ゆみ等が例示される。 ェバスチンに関連す る作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 2 4で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン トと密接に関係し得る。
レセノレ'ピン レセルピンに関連する疾患とは、 レセルピンが適用される疾患またはレセルピン の副作用に相当する疾患を意味する。 レセルピンはラウオルフィァアル力ロイド (R. serpentina) で降圧薬 （末梢性交感神経抑制薬） として知られている。 レセル ピンが適用される疾患としては、高血圧症 (本態性あるいは腎性など）、悪性高血圧 (他の降圧剤との併用）、 高血圧性緊急症 (子癇、 高血圧性脳症、 脳出血発作など)、 フエノチアジン系薬物が使用できない統合失調症等が例示される。一方、 レセルピ ンの副作用としては、 重篤なうつ状態、 自殺、 悪夢、 眠気、 性欲減退、 神経過敏、 めまい、 錐体外路症状、 徐脈、 浮腫、 胃潰瘍、 ロ渴、 下痢、 悪心、 嘔吐、 軟便、 倦 怠感等が例示される。 レセルピンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺 伝子）、 例えば配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相 同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
パラメタゾン
パラメタゾンに関連する疾患とは、パラメタゾンが適用される疾患またはパラメ タゾンの副作用に相当する疾患を意味する。パラメタゾンは副腎皮質ホルモン製剤 として知られている。パラメタゾンが適用される疾患としては、慢性副腎皮質機能 不全、 急性副腎皮質機能不全、 副腎性器症候群、 亜急性甲状腺炎、 甲状腺中毒症、 慢性関節リウマチ、 エリテマトーデス、 全身性血管炎、 多発性筋炎、 強皮症、 ネフ ローゼ、 うつ血性心不全、 気管支喘息、 喘息性気管支炎、 重症感染症 (化学療法と 併用）、 溶血性貧血 (免疫性)、 白血病、 顆粒球減少症、 紫斑病、 再生不良性貧血、 限局性腸炎、 重症消耗性疾患の全身状態の改善 (がん末期を含む)、劇症肝炎、 胆汁 うっ滞型急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、サルコィドーシス、びまん性間質性肺炎（肺 線維症)、重症肺結核、結核性髄膜炎 ·胸膜炎 ·腹膜炎■心のう炎 (抗結核剤と併用）、 脳脊髄炎、 末梢神経炎（ギランバレー症候群を含む)、 筋強直症、 多発性硬化症、 小 舞踏病、 顔面神経麻痺、 脊髄蜘網膜炎、 悪性リンパ腫、 好酸性肉芽腫、 乳がんの再 発転移、特発性低血糖症、蛇毒 ·昆虫毒、強直性脊椎炎、卵管整形術後の癒着防止、 副腎皮質機能障害による排卵障害、 前立腺がん、 湿疹 ·皮膚炎群、 中耳炎、 ァレノレ ギー性鼻炎、 花粉症 (枯草熱)、 難治性口内炎及び舌炎等が例示される。 一方、 パラ メタゾンの副作用としては、 ムーンフユイス、 皮膚症状、 体重増加、 連用時の眼圧 亢進 ·緑内障、誘発感染症、 続発性副腎皮質機能不全、 消化性潰瘍、 糖尿病、 精神 変調、 血栓症、 ミオパチ一等が例示される。 パラメタゾンに関連する作用は、 その 標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係 し得る。
ヒドロキシプロゲステロン
ヒドロキシプロゲステロンに関連する疾患とは、ヒドロキシプロゲステロンが適 用される疾患またはヒドロキシプロゲステ口ンの副作用に相当する疾患を意味す る。 ヒドロキシプロゲステロンは性ホルモン製剤 （黄体ホルモン製剤、 プロゲステ ロン誘導体） として知られている。 ヒ ドロキシプロゲステロンが適用される疾患と しては、 無月経、機能性子宮出血、 黄体機能不全による不妊症、 切迫流早産、 習慣 性流早産等が例示される。 一方、 ヒドロキシプロゲステロンの副作用としては、発 疹、 肝臓機能異常、 浮腫、 体重増加、 頭痛、 眠気、 倦怠感等が例示される。 ヒドロ キシプロゲステロンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例え ば配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク 質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ジドロゲステロン
ジドロゲステロンに関連する疾患とは、ジドロゲステロンが適用される疾患また はジドロゲステロンの副作用に相当する疾患を意味する。ジドロゲステロンは性ホ ルモン製剤 （黄体ホルモン製剤、 プロゲステロン誘導体)、 合成黄体ホルモンとし て知られている。 ジドロゲステロンが適用される疾患としては、切迫流早産、 習慣 性流早産、 無月経、 月経周期異常、 月経困難症、 機能性子宮出血、 黄体機能不全に よる不妊症、 子宮内膜症等が例示される。 一方、 ジドロゲステロンの副作用として は、 悪心、 食欲不振、 嘔吐、 発疹、 肝機能異常、 浮腫、 体重増加、 頭痛、 眠気等が 例示される。 ジドロゲステロンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝 子)、 例えば配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同 タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
サルポダレラート
サルポダレラートに関連する疾患とは、サルポダレラートが適用される疾患また はサルポダレラートの副作用に相当する疾患を意味する。サルポダレラートは抗血 栓剤（血小板凝集抑制剤）として知られている。サルポダレラートの用途としては、 慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍■疼痛 ·冷感などの虚血性諸症状の改善等が例示される。 一方、 サルポダレラートの副作用としては、 嘔気、 胸やけ、 腹痛、 脳出血、 消化管 出血、 血小板減少、 月干機能障害、 黄疸等が例示される。 サルポダレラートに関連す る作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 5で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン トと密接に関係し得る。
デメクロサイクリン
デメクロサイタリンに関連する疾患とは、デメクロサイタリンが適用される疾患 またはデメクロサイタリンの副作用に相当する疾患を意味する。デメクロサイクリ ンはテトラサイタリン系抗生物質で aminoacyl t-R Aの m-RNA · リボソーム複合物 との結合阻害剤として知られている。デメクロサイタリンが適用される疾患として は、 リケッチア · トラコーマ ·クラミジァなどの感染症等が例示される。 一方、 デ メクロサイクリンの副作用としては、 発疹、 光線過敏症、 食欲不振、 悪心、 嘔吐、 痢、 口内炎、 顆粒球減少、 好酸球増多、 血小板減少等が例示される。 デメクロサイ クリンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントと密接に関係し得る。
アベルメクチン B1A
アベノレメクチン B1Aに関連する疾患とは、アベルメクチン B1Aが適用される疾患 またはアベルメクチン B1A の副作用に相当する疾患を意味する。 アベルメクチン B1Aは寄生虫'原虫用薬として知られている。アベルメクチン B1Aの用途としては、 殺虫薬 '抗寄生虫薬 （動物薬） 等が例示される。 一方、 Tベルメクチン B1Aの副作 用としては、 吐き気、 下痢、 発疹、 かゆみ、 めまい等が例示される。 アベルメクチ ン B1Aに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントと密接に関係し得る。
ソラソジン
ソラソジンに関連する疾患とは、ソラソジンが適用される疾患またはソラソジン の副作用に相当する疾患を意味する。 ソラソジンはナス科植物などに含まれる配糖 体成分のステロイド性のアル力ロイドとして知られている。 ソラソジンが適用され る疾患としては、 抗癌作用、 アナフィラキシーあるいはインスリン'ショック、火 傷によるショック等が例示される。 ソラソジンに関連する作用は、その標的タンパ ク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。 ナノフィン （cis)
ナノフィン （cis) に関連する疾患とは、 ナノフィン （cis) が適用される疾患ま たはナノフィン （cis) の副作用に相当する疾患を意味する。 ナノフィン （cis) は ニコチン性ァセチルコリン受容体アンタゴニスト作用を有するアル力ロイドで神 経節ブロッカーとして知られている。 ナノフィン （cis) に関連する作用は、 その 標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 2 0で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係 し得る。
塩ィ匕メチルべンゼトユウム
塩化メチルベンゼトニゥムに関連する疾患とは、塩ィ匕メチルベンゼトニゥムが適 用される疾患または塩化メチルベンゼトニゥムの副作用に相当する疾患を意味す る。 塩化メチルベンゼトニゥムは殺菌剤、 逆性石鹼として知られている。 塩化メチ ルベンゼトニゥムに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば 配列番号 2 3または配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又は その相'同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接 関係し得る。 α -エノレゴクリプチン
α -ェルゴクリプチンに関連する疾患とは、 α -ェルゴクリプチンが適用される疾 患またはひ-エルゴクリブチンの副作用に相当する疾患を意味する。 ひ-エルゴクリ プチンはェルゴトキシンの成分で、脳代謝 ·末梢循環改善剤、 血管収縮薬として知 られている。 ひ-エルゴクリブチンが適用される疾患としては、 頭部外傷後遺症に 伴う随伴症状、 高血圧症 (高年齢患者 ·利尿降圧剤投与により十分な降圧作用が得 られない患者)、 ビュルガー病■閉塞性動脈硬化症 ·動脈塞栓 ·血栓症 ' レイノ一 病及びレイノ一症候群 ·肢端紫藍症 ·凍瘡 ·凍傷、 間欠性跛行に伴う末梢循環障害 等が例示される。一方、 -エルゴクリブチンの副作用としては、 胃腸障害、悪心 · 嘔吐、 食欲不振、 発疹，そう痒、 頭痛 *頭重、 めまい、 徐脈、 血圧低下、 脳貧血様 症状、 顔面潮紅、 のぼせ感、 心悸亢進、 胸部不快感等が例示される。 α -エルゴク リブチンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号
2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいは それらのバリアントと密接に関係し得る。
スピラマイシン
スピラマイシンに関連する疾患とは、スピラマイシンが適用される疾患またはス ピラマイシンの副作用に相当する疾患を意味する。スピラマイシンはマクロライド 系抗生物質として知られている。 スピラマイシンが適用される疾患としては、 ブド ゥ球菌 · レンサ球菌■肺炎球菌 ·梅毒トレポネーマ感染症、 よう、せつ、せつ腫症、 膿痂疹、ひょう疽、蜂巣炎、感染性粉瘤、毛のう炎、 リンパ節炎、乳腺炎、骨髄炎、 創傷 ·熱傷及び手術後の二次感染、 咽頭炎、 扁桃炎、 気管支炎、 気管支拡張症の感 染時、肺炎、肺化膿症、胆のう炎、猩紅熱、子宮付属器炎、麦粒腫、急性涙のう炎、 中耳炎、梅毒等が例示される。一方、スビラマイシンの副作用としては、食欲不振、 悪心 '嘔吐、 皮膚発疹■発赤、 下痢、 胃部不快感等が例示される。 スピラマイシン に関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 6で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントと密接に関係し得る。 クロロビラミン
クロロビラミンに関連する疾患とは、クロロビラミンが適用される疾患またはク ロロピラミンの副作用に相当する疾患を意味する。クロロビラミンは第一世代抗ヒ スタミン薬として知られている。 クロロビラミンが適用される疾患としては、 ァレ ルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 気管支喘息、 アトピー症状、 クインケ水腫、 各種ァレルギ一症状等が例示される。 一方、 クロロビラミンの副作用としては、 興 奮、 めまい、 眠気、 ロ渴、 倦怠感、 便秘、 視覚障害等が例示される。 クロロビラミ ンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子）、 例えば配列番号 1 5で 表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントと密接に関係し得る。
ベノレゲニン
ベルゲニンに関連する疾患とは、ベルゲニンが適用される疾患またはべルゲニン の副作用に相当する疾患を意味する。 ベルグニンは植物 （ユキノシタなど） 成分で 抗潰瘍作用を有するイソクマリン誘導体として知られている。ベルグニンが適用さ れる疾患としては、 胃潰瘍等が例示される。 ベルゲェンに関連する作用は、 その標 的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し 得る。
ナフシリン
ナフシリンに関連する疾患とは、ナフシリンが適用される疾患またはナフシリン の副作用に相当する疾患を意味する。ナフシリンはぺニシリン系抗生物質として知 られている。 ナフシリンが適用される疾患としては、ペニシリン耐性プドウ球菌感 染症等が例示される。 ナフシリンに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺 伝子）、 例えば配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相 同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
カノレボプロスト
カルボプロストに関連する疾患とは、カルボプロストが適用される疾患または力 ルポプロストの副作用に相当する疾患を意味する。カルボプロストはプロスタグラ ンディン 2 α類縁体で中絶薬あるいは堕胎薬として知られている。 カルボプロス トの用途としては、妊娠中絶あるいは胞状奇胎処置の子宮収縮誘発等が例示される。 一方、 カルボプロストの副作用としては、 動悸、 頭痛、 発疹、 子宮痛、 体温低下、 しみ、 胸痛、 胸部圧迫感、 呼吸困難、 便秘、 下痢、 嘔吐等が例示される。 カルボプ ロストに関連する作用は、 その標的タンパク質 （標的遺伝子)、 例えば配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントと密接に関係し得る。
(標的遺伝子 Υに関連する疾患または状態）
「標的遺伝子 Υに関連する疾患または状態 J とは、 標的遺伝子 Y、 または標的遺 伝子 Υが関与するシグナル伝達系において標的遺伝子 Υの下流に位置付けられる 遺伝子 （下流遺伝子） の機能の変化 （例えば、 変異 （例えば、 多型） に伴う機能の 変化)、 または発現量の変化に伴い引き起こされ得る疾患または状態をいう。 標的 遺伝子 Υまたはその下流遺伝子の機能の変化は、例えば、該遺伝子の変異（例えば、 多型） によりもたらされ得る。 該変異としては、 例えば、 コーディング領域におけ るその機能を促進または抑制させる変異、非コーディング領域におけるその発現を 促進または抑制させる変異などが挙げられる。発現量の変化としては、発現量の増 加または低下が挙げられる。標的遺伝子 Υに関連する疾患または状態は、標的タン パク質 γにより改善または増悪され得る。
「標的タンパク質 Υ (標的遺伝子 Υ) に関連する機能」 とは、 標的タンパク質 Υ が実際に示す機能と同種の機能または反対の機能を意味する。換言すれば、標的タ ンパク質 Υに関連する機能は、 「標的タンパク質 Υに関連する疾患または状態」 の 改善または増悪を引き起こし得る機能である。 即ち、 「標的タンパク質 Υに関連す る機能」 は、標的タンパク質 Υが免疫反応などを促進する因子である場合には、免 疫反応を促進または抑制する機能等を示す。標的タンパク質 Υに関連する機能とし ては、 例えば表 2— 1〜表 2— 4に示される機能が挙げられる。
標的タンパク質 Υに関連する疾患または状態としては、標的遺伝子 Υが生体内で 種々の生理学的機能を担っていると考えられることを考慮すれば、実に様々な疾患 または状態が想定される。 標的タンパク質 Yに関連する疾患または状態の一例は、 表 2— 1〜表 2— 4に示される機能が関連する疾患または状態である。
標的タンパク質 Yに関連する疾患または状態の別の例は、標的タンパク質 Y、標 的遺伝子 Υのァノテーションより類推される疾患または状態である。 当業者は、相 同性検索により相同タンパク質または遺伝子を同定し、次いで該タンパク質または 遺伝子の機能あるいはそれが関与する疾患または状態を公知の方法により精査す ることで、 このような疾患または状態を類推できる。 ァノテーシヨン解析を行う方 法には各種ある力 本出願における生理活性物質の標的遺伝子について、生理活性 物質の標的タンパク質または遺伝子として代表的なヒ トタンパク質または遺伝子 の配列をクエリ一配列として使用し、各種の方法でァノテーションを行った結果に ついて、 以下に示す。
アミノ酸としての解析 1
B L A S Τ Ρによる相同性解析
計算プログラムは blastall 2. 2. 6を使用し、 target DB として、 swiss- prot： 146720 (2004. 03. 29)、 (Refseq) hs： 21170 (2004. 05. 06)、 (Refseq) mouse： 170 89 (2004. 05. 06)、 (Refseq) rat： 4893 (2004. 05. 06)を用いた。 cutoff 値は 1. 00 E- 05とした。 また、 以下のデータについてフィルター処理を行った。
Swiss-protに ¾ "して、
■ 「ALU SUBFAMILY」 で始まる definitionのもの
• 「Alu subfamily] で始まる definitionのもの
•「！！！！ ALU SUBFAMILY」 で始まる definitionのもの
■ ΓΒ-CELL GROWTH FACTOR PRECURS0R」 で始まる definitionのもの
• 「NRK2」 を含む definitionのもの
· ["PROLINE- RICHJ で始まる definitionのもの
•「GLYCINE- RICH」 で始まる definitionのもの
•「EXTENSIN PRECURSOR で始まる definitionのもの · • 「C0LLAGEN」 で始まる definitionのもの
• 「100KD」 で始まる definitionのもの
■「RETR0VIRUS- RELATED POL POLYPROTEINJ で始まる definitionのもの
■ 「CUTICLE C0LLAGENJ で始まる definitionのもの
· 「HYP0THETICAL」 で始まる definitionのもの
■ 「Hypothetical」 で台まる definitionのもの
■ rsALIVARY PROLINE- RICH PR0TEINJ で始まる definitionのもの . 「 IMMEDIATE- EARLY PR0TEINJ で始まる definitionのもの
'ァクセッション Noが 「P49646」 であるもの
Ref— seqに対して、
■ 「hypothetical protein FLJ」 で始まる definitionのもの
• 「KI 」 で始まる definitionのもの
• rhypothetical protein DKFZJ で始まる definitionのもの
■ 「DKFZ」 で合まる definitionのもの
·「RIKEN cDNA」 で台まる definitionのもの
■ rhypothetical protein MGC」 で始まる definitionのもの
• 「hypothetical proteinj でめる definitionの1 bの
■ rhypothetical protein PPJ で始まる definitionのもの
• 「neu;ronal thread proteinj である definitionの の
· 「clone FLB」 で'始まる definitionのもの
- 「hypothetical protein PR0J で始まる definitionのもの
■ 「PR00483 proteinj である definitionのもの
• 「MNC」 を含む definitionのもの
• 「M0ST-1」 を含む definitionのもの
. 「similar toj で始まる definitionのもの
■ 「TPR gene on Y」 を含む definitionのもの
• 「HSPC」 で始まる definitionのもの • 「CGI-」 で台まる definitionのもの
• 自分自身のみで構成される ReFSeq配列 （LL— tmplより情報を参照している) 本解析法により得られたァノテーション情報を表 3— 1〜表 3— 4に示す。
(表 3 - - 1 )
FLJ番号 ァクセッション番号および定義 キ-ワ-ド
FLJ10420 P一 954527· 1 未知 (MGC: 72598タンハ°ク質） [ラット]
P_060560. 1 ハイホ。セティカルタン'、'ク質 FLJ10420 [ヒ M
FLJ10537 Q9NE28 Diabloホモク'， ミトコント'リア前駆体 (カスハ' -セ'の第 2の 輸送へ 'フ。チド； ミトコン リア； 7 ミトコンド ア由来ァクチへ' -タ-）（Smacタンハ'ク質）（低 piで直接 IAPに ホ'卜シス； ォ;レターナティフ"スフ'ライシン 結合するタンハ'ク質） ί ', 3D構造
Q9JIQ3 Diabloホモ ' , ミトコント"リア前駆体 (カス'、'ーセ'の第 2の
ミトコンドリア由来ァクチへ" -タ-）（Smacタンハ'ク質）（低 piで直接 IAPに
結合するタンハ'ク質）
Q9 R28 Diabloホモク"， ミトコンド ア前駆体 (カスハ' 、の第 2の
ミトコンド ア由来ァクチへ "-タ-）（Smacタンハ'ク質）（低 piで直接 IAPに
結合するタンハ'ク質）
P— 620308. 1 diabloァイソフォーム 2； カスハ。 4'、の第 2のミトコ; Ί
ァ由来ァクチへ"-タ-； 低 piで直接 IAPに結合するタンハ'ク質； ミトコ
ンド！)ァ Smacタンハ'ク質； 0610041G12Rik [ヒト]
P— 063940. 1 diabloァイソフォーム 1前駆体； カスハ' の第 2の
ミトコンドリア由来ァクチへ '-タ-； 低 piで直接 IAPに結合するタンハ'ク
質； ミトコンドリア Smacタン'、'ク質； 0610041G12Rik[tH
P_075721. 2 低 piで直接 IAPに結合するタンハ-ク質； カスハ' -
^の第 2のミトコン リア由来ァクチへ '4- [マウス]
NP— 620308. 1 diabloアイ;フォーム 2; カス'、。 Hr'、の第 2のミトコンドリ
ァ由来ァクチへ タ-； 低 piで直接 IAPに結合するタンハ-ク質； ミトコ
ンドリア Smacタン'、。ク質; 0610041G12Rik[ヒト]
FLJ11211 NP— 066968. 1 サイクリン D結合 myb様転写因子 1; サイクリン D結合
myb様タン'、 'ク質 [ヒト]
FLJ41265 NP_035936.2 サイクリン D結合 myb様転写因子 1； D相互作用
myb様タンハ'ク質； サイクリン D結合 myb様転写因子 1； D相互作用
rayb様タンハ'ク質 [マウス]
NP_066968. 1 サイクリン D結合 myb様転写因子 1 ; サイクリン D結合
myb様タンハ。ク質 [ヒト] (表 3— 2 )
FLJ12857 075781 ハ'ラレムミン（Paralemmin) 細胞形状； 膜； リン酸化； フ'レ
Q9Z0P4 ハ。ラレムミン（Paralemmin) 二ルイ匕； リホ'タンハ。ク質； ハ'ルミテー
Q9YGL6 ハ。ラレムミン（Parale in) ト； コイル コイル； オルタ-ナティ スフ'
075781 '、'ラレムミン（Paralemmin) ライシンク'
NP— 002570. 1 ハ。ラレムミン（Parale in) [tト]
NP_075617. 2 ハ。ラレムミン (Paralemmin) [マウス]
NP一 570842. 1 ハ'ラレムミン（Paralemmin) [ラツト]
FLJ20972 NP_079306. 1 ハイホ'セティカルタンハ'ク質 FLJ20972 [ヒト]
FLJ21841 P48681 ネスチン 中間径フィラメント； コイル コイル；
P21263 ネスチン 視覚； 多型； コイル コイル； リピ
Q8IWN7 網膜色素変性（Retinitis pigmentosa) 1 様 1タンハ。 ート； オルターナティフ"スフ。ライシンク' ク質
P— 006608. 1 ネスチン [ヒト]
P— 057910.2 ネスチン； 中間径フィラ トタンハ'ク質 [マウス]
NP—037119. 1 ネスチン [ラ; ]
FLJ22317 NP_080912. 1 RIKENcDNA5430437P03 [マウス]
FLJ20571
FLJ23466 NP— 071393. 2 FK506結合タン ' ク質様 [ヒト]
NP_063926. 1 FK506 結合タンハ-ク質様; ィムノフィリン様タンハ。ク質
NG7 [マウス]
FLJ25288 P09525 ァネキシン A4(ァネキシン IV) (リホ。コ)けン IV) (エンドネキシン I) (ク ("モ ァネキシン； カルシウム/リン脂質結合； ンテ'イン 4) (タンハ。ク質 II) (P32. 5) (胎盤抗凝血性タン'、'ク質 ！)ピート； リン酸化； ァセチル化； 3D II) (PAP-II) (PP4-X) (35 - 13カルシ;！テ"イン）（炭水化物結合タンハ'ク 構造
質 P33/P41) (P33/41)
P08132 ァネキシン A4 (ァネキシン IV) (9ホ 'コ;けン IV) (エンドネキシン I) (ク Pモ
ンテ "イン 4) (タンハ。ク質 II) (P32. 5) (胎盤抗凝血性タンハ'ク質
I) (PAP-II) (PP4-X) (35- ]3力 ンメ r イン）
P13214 ァネキシン A4 (ァネキシン IV) (リホ'コ)けン IV) (ェンドネキシン I) (クロモ
ンテ、、イン ) (タンハ。ク質 II) (P32. 5) (胎盤抗凝血性タンハ'ク質
II) (PAP-II) (PP4-X) (35- カルシ;!テ'イン）（炭水化物結合タンハ。ク
質 P33/P41) (P33/41)
ΝΡ_001144. 1 ァネキシン IV； ァネキシン IV (胎盤抗凝血性タンハ'ク質
II)； 胎盤抗凝血性タン ク質 II [ヒト]
Ρ_077069.2 ΖΑΡ36/ァネキシン IV [τΛ
ΝΡ_038499. 1 ァネキシン Α4; ァネキシン IV [マウス] (表 3 _ 3 )
FLJ35914 000472 RNAホ'リメラ Hr" II伸長因子 ELL2 核タン'、'ク質； 転写調節； 染色
008856 腿ホ'リメラ-セ' II伸長因子 ELL(11 - 19リシン!)ツチ白血病 体転座； フ' ι 癌遺伝子 タ 、'ク質）
P55199 RNAホ'リメラ-セ" II伸長因子 ELL(11_19リシン!)ツチ白血病
タンハ。ク
NP_666085. 2 伸長因子 R Aホ'リ！ラ Hr" II様 3 [マウス]
NP一 620403. 1 伸長因子 RNAホ'リメラ-セ" 112； ELL関連腿 ホ'
リメラ II， 伸長因子； 11- 19リシンリッチ白血病遺伝子 2 [マウス]
NP_079441. 1 伸長因子 RNAホ'リメラ^ fe" II様 3 [ヒト]
FLJ36526 Q9UNZ2 NSFL1捕因子 p47 (P97補因子 p47) コ"ルシ"層板； 核タン'、'ク質； 脂
035987 NSFL1捕因子 p47 (p97補因子 p47) (XY体関連タンハ' 質結合; リン酸化; オルタ-ナティフ' ク質 XY40) スフ'ライシンク"； 多型； 3D構造
Q9CZ44 NSFL1補因子 p47 (p97補因子）
NP_114187. 1 p47タンハ'ク質 [ラツト]
NP_938085. 1 p47 タン'、'ク質； NSFL1 (p97)補因子 (P47)お
[マウス]
NP_057227. 2 p47タンハ'ク¾7イソフォーム a [ヒト]
FLJ37909 P97822 謝生 Pイシンリツチ核!)ンタンハ'ク質 ¾ファミリー ハ * - E (LANP様 ロイシンリッチ！)ピ—ト； ！)ピ-ト； 核タン タンハ。ク質） (LANP-L) (小脳の生後発育タンハ。ク質 1) ハ。ク質； オルターナティフ'スフ'ライシン FLJ35353 Q9BTT0 酸性 Pイシン!)ツチ核リンタンハ'ク質 32ファミリ一; iンハ' - E (LAMP様 ク"； リン酸化
タンハ'ク質） (LANP-L)
P39687 繊 Pイシンリッチ核リンタンハ'ク質 32ファミリー; 1ンハ *一 A (強力な
熱安定性タンハ'ク質ホスファターセ * 2Aイン 'ター I1PP2A) (HLA-DR関連
タンハ'ク質 I) (PHApI) (酸性核リンタンハ。ク質 PP32) (小脳の Pイシンリッチ
酸性核タン ク質）
P_112182. 1 瞧（ロイシン!)ツチ)核リンタンハ。ク質32ファミリー， ハ"—
E; Pイシンリッチ斷生核タンハ。ク質様 [ヒト] '
NP— 006296. 1 酸性 イシン！)'クチ)核リンタンハ。ク質 32フアミ!)-， '、 "- A; 小脳のロイシンリッチ瞧核タンハ'ク質； 推定ヒト HLAクラス II関連
タンハ'ク質 I； タンハ 'ク質ホスファタ^' - 2Aのインヒ タ - 1 ; マツフ'モシ'ュリン
(mapmodulin) 1_ヒト]
NP_075699. 2 ®H4(Pイシン！)ツチ)核!)ンタンハ。ク質 32ファミリ-， ハ'- E; 小脳の生後発育タンハ。ク質 1 [マウス]
FLJ38531 Q9W0Y1 トロホ'ニン Cァキン 1タ 、'ク質 ハイホ'セティかレタンハ'ク質
Q9W0Y2 ハイホ'セティカル UPF0131タンハ'ク質 CG2811
P— 663441 · 1 c DNA配列 BC006662 [マウス]
FLJ38897 P57764 DFN5様タンノ、'ク質 FLJ12150
NP_081236. 1 RIKENcDNA1810036L03 [マウス]
FLJ39553 NP_775597. 1 c DNA配列 BC030476 [マウス]
NP_775820. 1 ハイホ'セティカルタンハ'ク質 FLJ39S53 [ヒト] (表 3_4)
Figure imgf000110_0001
アミノ酸としての解析 2
P f amによるモチーフ解析
計算プログラムは h匪 pfam (v2.3.2)を使用し、 target DB として、 Pfam DB ent ry:7426 families (Pfaml3.0, Pfam_ls) . (April 2004)を用いた。 cutoff ί直は IE- 10とした。 本解析法により得られたァノテーション情報を表 4に示す。 (表 4)
Figure imgf000111_0001
アミノ酸としての解析 3
S i g n a l I Pによる分泌シグナル配列予測
計算プログラムは SignalP ver3.0 (May 18， 2004)を使用した。 アミノ酸としての解析 4
GeneOntologyによる機能カテゴリー分類
以下の方法で実施する。 1) BLASTP での相同性解析結果 （フィルターありの RefSeq · SwissProt) の各上位 3つ計 6つの BLAST結果より以下の条件を満たす E_valueのものを抽出。
条件 1： 1E- 50以下のものは全て使用する
条件 2： 1E-10以上のものは全て使用しない
条件 3： 1E-50より大きい場合、 Top Hitとの E- value格差が 1E+20以内で あれば使用する
条件 4： Top Hitの E_valueが 0の場合、 1E- 50以下のみ使用する
2) SwissProtの Keywordより spkw2goを使って G0を検索。
3) SwissProt のァクセッション番号より xref. goaを検索し RefseqIDを取得し、 さらに RefseqIDより LL— traplを使って LOCUS IDを取得し、 LOCUS IDより loc2go を使って GO termを取得する。
4) Refseqのァクセッション番号より LL_traplを使って LOCUS IDを取得し、 LOCUS IDより loc2goを使って GO termを取得する。
5) 取得した各 GOterm 【こつ ヽて、 Molecular Function text file · Biological Pr ocess text file■ Cellular Component text fileを参照して各 GO termの上位力 テゴリー情報を取得する。
6) 上記 1) - 5)で取得した各 GOterm情報の重複を除き出力する。
本解析法により得られたァノテーション情報を表 5— 1〜表 5— 4に示す。
(表 5 - - 1 )
FLJ番号 GO分類 GO番号 (用語）
MF
FLJ10420 BP
CC
MF
GO: 0006915¥BP|ァホ'ト-シス； GO: 0006917¥BP |ァホ。トーシス誘導； GO: 0008625¥BP |テ *スドメイン
FLJ10537 BP
受容体を介するァホ'ト-シス誘導； GO: 0008635¥BP|シトク P -ム cを介するカスハ' -セ'活性化
CC GO: 0005739¥CC|ミトコンドリオン (表 5 - -2)
MF GO: 0003677¥ F | DNA結合； GO: 0003700V F |転写因子活性
FLJ11211
BP GO:0006355¥BP|転写調節
FLJ41265
CC GO:0005634¥CC|核
MF
GO： 0000902¥BP |細胞モルホシ' 4シス； GO： 0006928¥BP |細胞運動 GO: 0007010¥BP |細胞骨
BP
FLJ12857 格の組織化 ·生物発生； GO： 0008360¥BP |細胞形状の調節
GO： 0005886VCC |原形質膜； GO: 0005887¥CC |原形質膜に対する包埋；
CC GO： 0009898 CC |原形質膜の内膜側； GO: 0016020¥CC |膜； GO: 0016023¥CC |細胞質小 胞
MF
FLJ20972 BP
CC
MF GO :0005198丽 1構造分子活性
FLJ21841 BP GO:0007417¥BP|中枢神経系発達
CC GO:0005882¥CC|中間フィラ ト
MF
FLJ22317
BP FLJ20571
CC
MF GO： 0005554¥MF 1未知の分子機能
FLJ23466 BP GO:0009314¥BP|照射に対する応答性
CC GO:0008372¥CC|未知の細胞成分
GO:0004859¥MF ホスホリハ' -セ。インヒビター活性； G0 :0005509響 |力,レンゥムイオン結合；
MF GO： 0005544爾 |力 'レンゥムイオン依存性!)ン脂質結合
FLJ25288 BP GO:0001822¥BP|腎臓発生； GO:0006887¥BP|ェキソサイト-シス
CC GO:0016324¥CC|先端 (apical)原形質膜 (表 5— 3 )
GO:0003746¥MF|翻訳伸長因子活性； G0:0005515響 |タンハ。ク質結合； GO: 0008159響 1
MF
正の転写伸長因子活性； GO:001694 ¥ F|Pol II転写伸長因子活性
GO:0006354¥BP|RNA伸長； G0:0006368¥BP|Pol IIフ° モ-タからの RNA伸長；
FLJ35914 BP GO:0007283¥BP |精子形成； GO:0045817¥BP | Pol IIフ' モータからの -ハ *ル転写の正 の調節
GO:0005634¥CC|核； GO:0008023¥CCl転写伸長因子複合体； G0:0016021¥CC|膜への
CC
包埋
GO:0005515¥MF|タンハ'ク質結合； GO:0008289¥MF|脂質結合； GO:0008565¥MF|タンハ'ク質
MF
輸送活性； GO:0019905¥MF|シンタキシン結合
GO:0006886¥BP|細胞内タン'、'ク質輸送； GO:0006944¥BP|膜融合； GO:0007030¥BP|コ レ
FLJ36526 BP シ *組織化'生物発生； GO:0009306¥BP|タンハ'ク質分泌； GO:0015031¥BP|タンハ。ク質輸送；
GO： 0015758¥BP |ク"ルコ-ス輸送
GO： 0005634 CC 1核； GO: 0005794¥CC |コ " lW装置； G0： 0005829VCC |サイトソ'、ル；
CC GO： 0005886¥CC |原形質膜
MF GO： 0019212¥MF |ホスファタ-セ" P且害活性
FLJ37909
BP GO:0000004¥BP|未知の生物学的フ' セス； GO:0007242¥BP|細胞内シク'ナリンク'カスケ-ド FLJ35353
CC GO:0005634¥CC|核； GO:0005737¥CC|細胞質； GO:0016023¥CC|細胞質小胞
MF
FLJ38531 BP
CC
MF
FLJ38897 BP
CC
MF
FLJ39553 BP
CC
MF
FLJ40298 BP
CC
MF G0 :0003754響卜ンャへ'ロン活性； GO:0003773¥MF|熱ショックタンハ'ク質活性
FLJ40760 BP G0： 0006457¥BP |タンハ'ク質フォ—;け'インク'、
CC (表 5 _ 4 )
Figure imgf000115_0001
核酸としての解析 1
B L A S T Xによる相同性解析 1
計算プログラムは blastall 2. 2. 6を使用し、 target DB として、 nr : 1552011 (2 004. 07. 16)を用いた。 cutoff値は 1. 00E- 05とした。 また、 以下のデータについて フィルタ一処理を行った。
•「ALU SUBFAMILY」 で始まる definitionのもの
■「Alu subfarailyj を含む definitionのもの
· 「！！！！ ALU SUBFAMILY」 で始まる definitionのもの
■ I Drosophila melanogaster genomic scaffoldj で始まるもの
■「Human DNA sequence from」 で始まるもの
•「genomic DNA」 を含むもの
•「BAC clonej を含むもの
■「PAC clonej を含むもの
•「cosmid」 を含むもの
■「complete genome」 を含むもの •「complete sequencej で終わるもの
■「genomic sequencej を含むあの
•「exon」 を含むもの
■ HIT LENGHT (ヒッ ト配列の配列長） が 50000以上本解析法により得られたもの 本解析法により得られたァノテーション情報を表 6— 1〜表 6— 5に示す。
(表 6— 1)
FLJ番号 nrァクセッション番号おょぴ定義
FLJ10420 ref |NP_060560.1| ハイホ 'セティかレタンハ。ク質 FLJ10420 [ヒト] ¥ dbj IBAA91598.11名称不明のタンハ。ク質産 物 [ヒト] ¥ gb|AAH17014.1| ハイホ。セティカルタンハ。ク質 FLJ10420 [ヒト] ¥ gb|AAH18914. l| ハイホ'セティカルタンハ' ク質 FLJ10420 [ヒト]
ref| P_079659. l| RIKE cDNA 1110005F07 [マウス] ¥ dbjlBAB22803. l| 名称不明のタンハ'ク質産物 [マ ウス] ¥ gblAAH37069.l| RIKEN cDNA 1110005F07 [マウス] ¥ tpg|DAA01434.11 TPA: ァタ"フ'チン- ear—結 合性コ -ト-関連タン'、'ク質 2; NECAP2 [マウス]
dbj|BAB14605.1| 名称不明のタンハ'ク質産物 [ヒト]
ref|XP_216564. l| RIKEN cDNA 1110005F07に類似 [ラット]
dbj|BAB15758.l| FLJ00061タンハ 'ク質 [ヒト]
FLJ10537 gblMG22077.l| Smac/DIABLO-Sタン'、'ク質 [ヒト]
gb|MH04417.1| 未知 （IMAGE: 3659131のタンハ'ク質） [ヒト]
dbj|BAB14994.l| 名称不明のタンハ'ク質産物 [ヒト]
ref|NP_063940.1| カス'、。 -セ'ァイソフォ-ム Smac-αの第 2のミトコンドリア由来ァクチへ" 4, 前駆体； 低 piを有 する直接 IAP-結合性タンハ'ク質； ミトコンド !)7 Smacタン ' ク質 [ヒト] ¥ sp|Q9NR28 |SMAQ_tト Smacタンハ'ク質， ミトコンドリア前駆体 ス'、。 の第 2のミトコンドリア由来ァクチへ" -タ） （低 piを有する直接 IAP結合性タンハ' ク質) ¥ gb|MF87716. l| Smac [ヒト] ¥ gb|AAH11909.11カスハ。 Hr"の第 2のミトコンドリア由来ァクチへ' -タに 類似 Ml
pdb 11FEW 1 A鎮 A， SmacDIABLOの結晶構造
FLJ11211 gb|MH07418.2| 未知 （IMAGE :3010038のタンハ。ク質） [ヒト]
ref|NP_066968.l| サイクリン D結合性 myb様転写因子 1; サイクリン D結合性 Myb様タンハ'ク質 [ヒ FLJ41265 ト] ¥ gb|AAC33480.1| サイクリン D結合性 Myb様タンハ。ク質 [ヒト] ¥ gb| AAD43181.11サイクリン D結合性 Myb 様タン ク質 [ヒト]
gb|MH07447.l| サイクリン D結合性 Myb様転写因子 1に類似 [ヒト]
ref|NP_035936.2| サイクリン D結合性 myb様転写因子 1; D相互作用性 myb様タン'、'ク質； サイクリン D結 合性 myb様転写因子 1D -相互作用性 myb様タンハ'ク質 [マウス] ¥ db j | BAC26325.11名称不明のタンハ'ク 質産物 [マウス]
gb|AAC52878.1| サイクリン D相互作用性 myb様タン'、'ク質 [マウス] (表 6— 2 )
Figure imgf000117_0001
(表 6— 3 )
FLJ25288 ref| P_001144.1| ァネキシン IV; ァネキシン IV (胎盤抗凝血タンハ 'ク質 II)； 胎盤抗凝血タン'、'ク質 II [ヒ
ト] ¥ pir| |A42077ァネキシン IV - ヒト ¥ gb|AAA51740.11ァネキシン IV (胎盤抗凝血タンハ'ク質
II) ¥ dbj|BAA11227.1| ァネキシン IV (炭水化物結合性タンハ 'ク質 p33/41) [ヒト] ¥ gb|AAH00182.11ァネキ シン IV [tH¥ gb|AAH11659.1| ァネキシン IV [ヒト]
gb 1 AAC41689.11タンハ'ク質 PP4—X
splP09525|厘 4_ヒトァネキシン A4 (ァネキシン IV) (リホ 'コけン IV) (エンドキシン I) (ク モピン ン 4) (タンハ'ク質 II) (P32.5) (炭水ィヒ物タンハ'ク質 II) (PAP-II) (PP4-X) (353 レン;! ン） （炭水化物結合性タン'、'ク質 P33/P41) (P33/41)
sp|P08132|皿 4_フ 'タァネキシン A4 (ァネキシン IV) (リホ。コ)けン IV) (エンドネキシン I) (ク モビン ン 4) (タンハ'ク質 II) (P32.5) (胎盤抗凝血タンハ 'ク質 I) (PAP-II) (PP4 - X) (35 /3力;レン 'ン〉
pir||LUPG4ァネキシン IV— フ *タ
FLJ35914 ref| P_079441.1| 伸長因子 RNAホ 'リメラ ·Τ II様 3 [ヒト] ¥ dbj|BAB15432.11名称不明のタンハ'ク質 産物 [ヒト] ¥ gb|AAH06548.1| 伸長因子 R Aホ Ίメラ H" II様 3 [ヒト]¥ gb|AAH19293. l| 伸長因子 RNAホ'リメラ -i II様 3 [ヒト]
gb|AAG13463.11 RNAホ' |)メラ— II伸長因子 ELL3 [ヒト]
ref|NP_666085.2| 伸長因子 腿ホ。！)メラ-セ' II様 3 [マウス] ¥ gb|MH45151.11伸長因子 腿ホ 'リメ ラ II様 3 [マウス]
ref P— 230508.21 ハイホ。セテイカルタンハ 'ク質 FLJ22637に類似 [ラ'クト]¥ ref |XP_347327. l| ハイホ'セティカルタン ハ 'ク質 FLJ22637に類似 [ラ'ット]
ref|XP— 350984. l| RIKEN cDNA A930015D22に類似 [ヒト]
FLJ36526 gb|AAD4488. l| p47 [ヒト]
ref lNP一 057227.2l P47タンハ 'ク ¾7イソフォーム a [ヒト]¥ emb|CAB96827. l| dJ776F14.1 (P47タンハ'ク質） [ヒ ト] ¥ gb|MH0280Ll| P47タンハ'ク質， アイ フォ-ム a [ヒト]
gblMP97139.l| p47 [ヒト]
ref | P一 114187. l| P47タンハ'ク質 [ラ'スト]¥ dbj |BM21659.11 p47 [ラ ] ¥ emb |CM71742.11 XY40タ ンハ 'ク質 [ラツト]
dbj|BAB28604.l| 名称不明のタンハ 'ク質産物 [マウス]
FLJ37909 ref | P_075699.2| 謝生 (t>イシンリッチ)核リンタンハ。ク質 32ファミリー， メンハ "一 E; 生後の小脳発達タン'、'ク質 1 [マ FLJ35353 ウス] ¥ dbj|BAC33858.1| 名称不明のタンハ'ク質産物 [マウス]
sp|P97822|A32E_マウス酸性 t>イシン -リッチ核！)ンタン ク質 32ファミリ- ハ' -E (LA P様タンハ。ク質） (LANP-L) (生 後の小脳発達タン、'ク質ー 1)¥ gb|AAB49462.2| 生後の小脳発達タンハ。ク質— 1 [マウス] ¥ dbj |BAB03507.11 LANP様タン'、'ク質 [マウス] ¥gb|MH05690.1| 酸性（ イシン-！)ツチ） 核!)ンタンハ'ク質 32ファミ -， メンハ '- E [マウス] dbjlBAC40331.l| 名称不明のタンハ'ク質産物 [マウス]
dbj|BAC36147.l| 名称不明のタン'、'ク質産物 [マウス]
ref|XP_342299.l| 謝生 イシン-!)ツチ)核!)ンタンハ。ク質32ファミリ-， メンハ '- Eに類似； fイシン-リッチ酸性核タン ク質様 [ラット] (表 6— 4 )
FLJ38531 gb|AAH04360.1| 未知 (IMAGE: 2822295のタンハ'ク質) [匕ト]
ref |NP一 149101.1| ハイホ'セティかレタン'、'ク質 BC004360 [ヒト] ¥ gb|AAH01077.2| '、ィホ'セティカルタンハ 'ク質 BC004360 [ヒト]
ref | P_663441. l| cDNA配列 BC006662 [マウス] ¥ ref | XP_354842.1 cDNA配列 BC006662 [マウ ス] ¥ gb|AAH06662. l| cDNA配列 BC006662 [マウス] ¥ dbj|BAC34147.1| 名称不明のタンハ。ク質産物 [マ ウス]
ref|XP_214256.2| cDNA配列 BC006662に類似 [ラ'ット]
ref |XP_311398. l| ENSANGP00000017416 [ハマ ラ力] ¥ gb|EAA07053. l| ENSA GP00000017416 [ハマタ' ラカ str. PEST]
FLJ38897 ref|NP_079012.1| ハイホ。セティカルタンハ'ク質 FIJI 2 ΙδΟ [ヒト] ¥ sp|P5?764|DF5L—ヒト DFN5様タンハ'ク質
FLJ12150V dbj|BAB13986.1| 名称不明のタンハ'ク質産物 [ヒト] ¥ gb|MH08904. l| ハイホ。セティカルタンハ。ク 質 FLJ12150 [ヒト]
gblMG22861.l| FKSG10 [ヒト]
ref |XP_235434.2| RIKEN cDNA 1810036L03に類似 [ラット]
ref |NP_081236.1 RIKEN cDNA 1810036L03 [マウス] ¥ db j | BAB25204. l| 名称不明のタンハ'ク質産物 [マ ウス] ¥ gb|AAH29813. l| RIKEN cDNA 1810036L03 [マウス]
gb|AAL55848.1| 未知 [ヒト]
FLJ39553 ref |NP_775820.1| '、ィホ'セティカルタンハ°ク質 FLJ39553 [th]¥ db j | BAC04880.1 名称不明のタンハ。ク質産 物 ト]
ref |NP_775597. l| cDNA配列 BC030476 [マウス] ¥ gb | AAH30476.1 cDNA配列 BC030476 [マウス]
FLJ40298 gblAAH31669.l| similar to evidence:NAS〜推定〜分類不能 [tH
ref |XP— 059377 ハイホ 'セテイカルタンハ。ク質 FLJ40298 [ヒト]
dbj|BAC05122.l| 名称不明のタンハ。ク質産物 [ヒト]
ref |XP— 126074 RIKEN cDNA 4930505A04 [マウス]
gb|AAH49719. l| 未知 （タンハ'ク質 for MGC: 58693) [マウス]
FLJ40760 dbj|BAC05229.l| 名称不明のタンハ 'ク質産物 [ヒト]
ref |NP一 061072 DnaJ (Hsp40) ホモロタ'， サフ'ファミリー A, メンハ "—4 ト]
sp|Q8WW22|DJA4ーヒト DnaJホモ P サフ'ファミリー A !ンハ'— 4¥ gblMH21720. l| DnaJ (Hsp40) ホモ t>ク'， サフ' ファミリー A, メン '、'— 4 [ヒト] ¥ dbj|BAC04828.l| 名称不明のタンハ'ク質産物 [ヒト]
gb|AAP22730.1| pDJAlシャへ ' Pン [イノシシ]
ref |XP_217147.2| mmDj4に類似 [ラット]
FLJ41550 ref|XP_293104.2| dJl32F2l.2に類似 （ショウシ "ヨウ'、'ェの L Eに類似の新規夕ンハ'ク質を含む） [ヒト] emb|CAC10465.l| dJ132F21.2 (ショウシ"ヨウハ"ェの LS2Eに類似の新規タンハ'ク質を含む） [ヒト] ref|XP_141508. l| dJl^FSL 2に類似 （ショウシ'ヨウハ"ェの L82Eに類似の新規タンハ'ク質を含む） [ヒト] [マウス]
ref|XP_357232.1 dJ132F21.2に類似 （ショウシ'ヨウハ"ェの L82Eに類似の新規タンハ'ク質を含む） [マウス] gb|AAG25715.1| 酸化保護タンハ'ク質 [ヒト] (表 6 _ 5 )
Figure imgf000120_0001
核酸としての解析 2
B L A S Τ Xによる相同性解析 2
計算プログラムは blastall 2. 2. 6を使用し、 target DB として、 swiss - prot： 1 46720 (2004. 03. 29)、 (Refseq) hs： 21170 (2004. 05. 06)、 (Refseq) mouse： 1708 9 (2004. 05. 06)、 (Refseq) rat： 4893 (2004. 05. 06)を用いた。 cutoff値は 1. 00E - 05とした。 また、 以下のデータについてフィルター処理を行った。
Swiss— protに対して、
•「ALU SUBFAMILY」 で始まる definitionのもの - 「Alu subfamily J で台まる definitionのもの
• 「！！！！ ALU SUBFAMILY] で始まる definitionのもの
• 「B- CELL GROWTH FACTOR PRECURSOR で始まる definitionのもの
• 「NRK2」 を含む definitionのもの
· 「PR0LINE- RICH」 で始まる definitionのもの
• 「GLYCINE-RICH」 で始まる definitionのもの
■ 「EXTENSIN PRECURSOR で始まる definitionのもの
- TC0LLAGENJ で始まる definitionのもの
• 「100KD」 で始まる definitionのもの
· 「RETR0VIRUS- RELATED POL P0LYPR0TEINJ で始まる definitionのもの
■「CUTICLE C0LLAGENJ で始まる definitionのもの
, 「HYP0THETICAL」 で始まる definitionのもの
• rHypotheticalJ で台まる definitionのもの
• 「SALIVARY PROLINE- RICH PR0TEINJ で始まる definitionのもの ■ 「I匪 EDIATE - EARLY PR0TEIN」 で始まる definitionのもの
•ァクセッション No力 S ΓΡ49646] であるもの
Ref-seqに^ Γして、
■ 「hypothetical protein FLJJ で始 る definitionのもの
• 「KIM」 で始まる definitionのもの
- Thypothetical protein DKFZJ で台まる definitionのもの
•「DKFZ」 で始まる definitionのもの
• 「RIKEN cDNA」 で始まる definitionのもの
- 「hypothetical protein MGCJ で始まる definitionのもの
• I hypothetical proteinj であ o definitionの1 の
· rhypothetical protein PPJ で始まる definitionのもの
• 「neuronal thread proteinj であ <o definitionのもの
• 「clone FLB」 で台まる definitionのもの - rhypothetical protein PR0」 で始まる definitionのもの
■「PR00483 protein」 である definitionのもの
• 「丽 (」 を含む definitionのもの -
•「M0ST-1」 を含む definitionのもの
•「similar toj で始まる definitionのもの
■ rTPR gene on Y」 を含む definitionのもの
•「HSPC」 で台まる definitionのもの
•「CGI-」 で台まる definitionのもの
' 自分自身のみで構成される ReFSeq配列 （LL— tmplより情報を参照している） 本解析法により得られたァノテーション情報を表 7— 1〜表 7— 5に示す。
(表 7— 1 )
FLJ番号 ァクセッション番号およぴ定義 キ-ワ-ド、
FLJ10420 NP_954527. 1 未知 (MGC: 72598タンハ'ク質） [ラット]
NP_060560. 1 ハイホ'セティカルタンハ。ク質 FLJ10420 [ヒト]
FLJ10537 Q9NR28 Diabloホモ Pク"， ミトコンドリア前駆体 (カスハ。 ^"の第 2の 輸送へ。フ 'チ ； ミトコンドリア; 7 ミトコンド！)ァ由来ァクチへ"—ター） (Smacタンハ'ク質）（低 piで直接 IAPに ホ'ト-シス； オルタ-ナティフ 'スフ。ライシン 結合するタンハ'ク質） ク"； 3D構造； Ublコンシ 'ユゲ-ショ
Q9JIQ3 Diabloホモ Pク， ミトコンドリア前駆体 (カスハ。 ^'の第 2の ン経路； リカ' -セ' ; 核タンハ'ク質； ミトコンドリア由来ァクチへ" -タ-） (Smacタン ク質）（低 piで直接 IAPに リピート； ン酸ィ匕 結合するタンハ'ク質）
Q96J02 Itchy ホモロク' E3 ュヒ'キチンタンハ'ク質リカ *ーセ *
(EC6. 3. 2. -) (Itch) (アト。フィン 1 相互作用タンハ。 ク質
4) (AIP4) ( FE2関連ホ。リへ 'プチ 1) (NAPP1)
NP— 620308. 1 diabloアイソフオ-ム 2; カス'、 の第 2のミトコンドリ
ァ由来ァクチへ'-タ-； 低 piで直接 ΙΑΡに結合するタンハ'ク質； ミトコ
ン リア Smacタンハ。ク質; 0610041G12Rik[ヒト]
NP_063940. 1 diabloアイ;;フォーム 1前駆体； カス'、'ーセ'の第 2の
ミトコンドリア由来ァクチへ" -タ-; 低 piで直接 IAPに結合するタン'、'ク
質； ミトコンドリア Smacタンハ'ク質； 0610041G12Rik [ヒト]
P_075721. 2 低 piで直接 IAPに結合するタン'、'ク質； カス'、' - セ'の第 2のミトコン リア由来ァクチへ' -タ- [マウス] (表 7— 2 )
FLJ11211 NP_066968. 1 サイクリン D結合 myb様転写因子 1 ; サイクリン D結合
myb様タンハ'ク質 [tト]
FLJ41265 NP_035936. 2 サイクリン D結合 myb様転写因子 1； D相互作用
myb 様タン'、'ク質； サイクリン D 結合 myb 様転写因子
ID-interacting myb様タン'、。ク質 [マウス]
FLJ12857 075781 ハ'ラレムミン (Paralemmin) 細胞形状; 膜； リン酸化； フ'レ
Q9Z0P4 ク ラレムミン ニル化； リホ'タンハ'ク質; '、'ルミテー
Q9YGL6 ハ'ラレムミン ト； コイル コイル； オルタ-ナティフ"スフ
NP— 075617. 2 ハ'ラレムミン [マウス] ライシンク'
NP_570842. 1 ハ 'ラレムミン [ラ'スト]
NP_002570. 1 ハ'ラレムミン [ヒト]
FLJ20972 Q96J02 Itchy ホモ Pク" E3 ュ t "キチンタンハ。ク リカ'ーセ' Ubl コンシ 'ュケ " -シヨン経路； リカ
(EC6. 3. 2.―) (Itch) (アト Pフィン 1 相互作用タンハ' ク質 セ'； 核タン'、。ク質； リピ-ト; リン
4) (AIP4) (NFE2関連ホ。リへ° Tチド 1) (NAPP1) 酸化； オルタ—ナティフ"スフ'ライシンク"；
Q92918 有糸分裂活性化フ' Pティンキナ-セ"キナ-セ"キナ-セ'キナ-セ' ATP結合； 転移酵素； キナ ；
1 (EC2. 7. 1. 37) (MAPK/ERKキ セ'キナーセ'キ ·ΗΓ' 1) (ΜΕΚキ: Mr'、キナ セリン/チ t>シンフ' t>ティンキナ '細胞接
-セ'、 1) ( EKKK1) (血液前駆キナ-セ"） 着； 細胞骨格； 構造タン ク
Q99959 フ。ラコフィリン (Plakophilin) 2 質； ハイホ 'セティカルタンハ。ク質
P39193 Alu サフ ファミリ- SP 配列コンタミネーションヮーニンク'エントリ- (.contamination warning entry;
NP— 858931. 1 FS1窒素固定 1アイ フォ-ム b前駆体； システィンテ"
スルフラ-セ'； 窒素固定ハ'クテリア S様タンハ'ク質 [ヒト]
P— 061913.2 伸長タン Λ'ク質 4ホモ Ρク'； ΡΑΧ6隣接遺伝子； 染
色体 11ォ -フ'ンリ—テ'インク レーム 19 [ヒト]
ΝΡ— 803191. 1 FtsJホモロク' 2アイリフオーム b; 細胞分裂タンハ。ク質
Ftsj; rRNA (ゥリシ'ン -2' -0-) -メチル転移酵素 [ヒト]
NP_079306. 1 ハイホ'セティカルタンハ'ク質 FLJ20972 [ヒト]
FLJ21841 P48681 ネスチン 中間径フィラメント； コイルにコイル；
P21263 ネスチン 細胞外マトリクス； 結合組織； リ
Q00780 コラ-ケ"ン a l (VIII)鎮前駆体 ピ-ト； 水酸化； 糖タンハ'ク質；
ΝΡ— 057910.2 ネスチン； 中間径フィラ トタンハ 'ク質 [マウス] 細胞接着； コラ- ン； シク"ナル Ρ_037119. 1 ネスチン [ラ'ノト]
ΝΡ— 006608. 1 ネスチン [ヒト]
FLJ22317 ΝΡ_054892. 1 HSPC142タン'、'ク質 [ヒト] FLJ20571
FLJ23466 ΝΡ— 063926. 1 FK506 結合タンハ。ク質様； ィムノフィリン様タンハ'ク質
NG7 [マウス]
ΝΡ_598713. 1 発現した配列 AW538196 [マウス]
ΝΡ_071393. 2 FK506結合タンハ'ク質様 [ヒト] (表 7— 3 )
FLJ25288 P09525 ァネキシン A4 (ァネキシン IV) (リホ'コ;けン IV) (ェンにネキシン I) (ク モ ァネキシン； カルシウム/リン脂質結合;
ヒ'ンテ'イン 4) (タンハ'ク質 II) (Ρ32. 5) (胎盤抗凝血性タンハ'ク質 リピート； リン酸化； ァセチルイ匕； 3D II) (ΡΑΡ-ΙΙ) (ΡΡ4-Χ) (35 - カルシメテ'イン）（炭水化物結合タンハ'ク 構造
質 P33/P41) (P33/41)
P08132 ァネキシン Α4 (ァネキシン IV) (リホ'コ;けン IV) (エン ネキシン I) (ク モ
ビンテ'イン 4) (タンハ'ク質 II) (Ρ32. 5) (胎盤抗凝血性タン'、'ク質
I) (ΡΑΡ-ΙΙ) (ΡΡ4-Χ) (35 - 力ぃンメテ'イン）
P13214 ァネキシン Α4 (ァネキシン IV) (リホ。コ ン IV) (エンドネキシン I) (ク モ
ビンテ"イン 4) (タンハ'ク質 II) (Ρ32. 5) (胎盤抗凝血性タンハ'ク質
II) (ΡΑΡ-ΙΙ) (ΡΡ4-Χ) (35- 0カルシメテ"イン）（炭水化物結合タンハ'ク
質 P33/P41) (P33/41)
Ρ— 077069. 2 ΖΑΡ36/ァネキシン IV [ラット]
Ρ_038499. 1 ァネキシン Α4; ァネキシン IV [マウス]
Ρ_001144. 1 ァネキシン IV； ァネキシン IV (胎盤抗凝血性タンハ 'ク質
II)； 胎盤抗凝血性タンハ'ク質 II [ヒト]
FLJ35914 000472 RNAホ' メラ ' 11伸長因子 ELL2 核タンハ'ク質； 転写調節； 染色
008856 腿ホ'リ ラ Hr" II伸長因子 ELL(11 - 19！)シン!)ツチ白血病 体転座； フ° ( 癌遺伝子 タンハ'ク質）
P55199 RNAホ'リ !ラ-セ" II伸長因子 ELL(11- 19リシン!)ツチ白血病
タンハ'ク質）
NP_666085. 2 伸長因子 RNAホ'！)メラ 4" 11様 3 [マウス]
NP— 036213. 1 伸長因子， RNAホ'リメラ セ" II, 2； ELL関連 R A
ホ。リメラ-セ' II, 伸長因子 [ヒト]
NP_079441. 1 伸長因子 RNAホ'！;メラ II様 3 [ ]
FLJ36526 Q9UNZ2 NSFL1補因子 ρ47 (ρ97補因子 ρ47) コ"ルシ'層板； 核タン'、'ク質； 脂
035987 NSFL1補因子 ρ47 (Ρ97補因子 ρ47) (ΧΥ体関連タン'、' 質結合； Pン酸化； オルタ-ナティフ" ク質 ΧΥ40) スフ'ライシンク"； 多型； 3D構造
Q9CZ44 NSFL1捕因子 ρ47 (ρ97捕因子）
ΝΡ_114187. 1 ρ47タンハ'ク質 [ラット]
ΝΡ_938085. 1 ρ47タンハ'ク質； NSFL1 (ρ97)捕因子 (ρ47)ホモ ク'、
[マウス]
ΝΡ一 057227· 2 ρ47タンハ'ク ®7イソフォーム a [ヒト] (表 7— 4 )
FLJ37909 P97822 酸性 Pイシン!)クチ核リンタン ク質 32ファミリー ハ" - E (LANP様 pイシンリッチリピ-ト; リピ-ト； 核タン タンハ'ク質） (LANP-L) (小脳の生後発育タンハ'ク質 1) ハ。ク ; オルターナティフ * 'ライシン FLJ35353 Q9BTT0 瞧 Pイシン!)ツチ核リンタン ク質 32ファミリ- ハ ' - E (LANP様 ク'； リン^ (匕
タン ク ft) (LANP-L)
P51122 謝生ロイシン ッチ核!)ンタンハ。ク質 32ファミリー ハ' - A (ロイシンリツ
チ難核タンハ'ク質）（フラク ント）
P— 112182. 1 酸性（Pイシンリッチ)核!) タンハ 'ク質 32ファミリ-, ハ" - E； ロイシン!)ツチ隱核タンハ'ク質様 [ヒト]
NP— 006296. 1 謝生（ロイシンリッチ)核!)ンタンハ 'ク質 32ファミ ー， ハ'一
A; 小脳の Pイシン!)ツチ謝生核タン ク質； 推定ヒト HLAクラス II関連
タン;、'ク質 I； タンハ'ク質ホスファタ-セ' 2A のインヒビター； マツフ°モシ'ュリン
(mapmodulin) Lヒト]
NP— 0·75699.2 謝生 イシンリッチ)核ンタン ク質 32フアミ!) -， ハ' - Ε; 小脳の生後発育タン ク質 1 [マウス]
FLJ38531 Q9W0Y1 トロホ'ェン Cァキン 1タン ク質 ハイホ。セティカルタンハ。ク
Q9W0Y2 ハイホ'セティカル UPF0131タンハ'ク質 CG2811
Ρ— 663441. 1 cDNA配列 BC006662 [マウス]
FLJ38897 P57764 DFN5様 ク質 FLJ12150
P— 067322. 1 力"スタ"一ミン (gasdermin) [マウス]
P— 113603. 1 メラノーマ由来口イシンシ"ッハ'一，核外因子 [tト]
P_835465. 1 力'、スタ"一ミン [ヒト]
NP— 081236. 1 RIKENcDNA1810036L03 [マウス]
FLJ39553 P— 775597. 1 cDNA配列 BC030476 [マウス]
NP_775820. 1 ハイホ。セティカルタンハ'ク質 FLJ39553 [ヒト]
FLJ40298 NP_775757. 1 ハイホ。セティカルタンハ。ク質 FLJ40298 [ヒト]
FLJ40760 Q8WW22 DnaJホモ Wサフ'ファミリ— A ハ 4 シャへ 'ロン； リピ-ト； 亜鉛； 金属
Q9JMC3 DnaJホモ Pク'サフ'ファミリ— Aメンハ '一 4(MmDjA4) 結合； フ 'レニル化; 1)ホ。タンハ。ク
P31689 DnaJホモ Pク'サフ'ファミリ— Aメンハ * - 1 (ヒ-トショ 'ジク 40kDa 質； 多重遺伝子ファミリ- ク質 4) (DnaJタン ク質ホモ ク" 2) (HSJ - 2) (HSDJ)
NP— 067397. 1 ヒ-トショックタンハ'ク質， DNAJ様 4 [マウス]
NP_001530. 1 DnaJ(Hsp40)ホモ口ク' , サフ'、ファミリー A, ハ 1 ;
dj-2; hdj-2; ヒ-トショックタンハ'ク質， DNAJ様 2 [ヒト]
NP一 061072· 2 DnaJ (Hsp40)ホモ ク、、， サフ'ファミリ— A, ハ *- 4 [ヒ
ト]
FLJ41550 Q9Y3Z3 SAM Vメイン及び HD メイン含有タンノ、'ク質 1 (樹状細胞由 インタ—フ： it>ン誘導
来 IFNG誘導 'ク質）（DCIP) (単球 'ク質 5) (M0P-5)
NP_570955. 1 耐酸化性 1 ; 核小体タンハ'ク質 C7 [マウス]
NP_861447. 2 核受容体コアクチへ" -タ- 7; エストロゲン受容体関連タ
'ク質 140kDa [
NP— 851999. 1 耐酸化性 1 [ヒト] (表 7— 5 )
Figure imgf000126_0001
可能性のある疾患または状態の別の例は、 OM I Mに登録されている疾患または 状態である。 このような疾患または状態は、例えば、 H— I n v D Bにおいて H - I n V I D番号または H— I n vクラスター I D番号を入力することで容易 に検索できる。本出願における生理活性物質の標的遺伝子について、その遺伝子の 存在する染色体、遺伝子ローカスと、その遺伝子が関連することが予想されるォー ファン疾患の OM I M情報を、 表 8— 1〜表 8— 5にそれぞれ示す。
(表 8— 1) σι
Figure imgf000127_0001
(表 8— 2)
Figure imgf000128_0001
(表 8— 3 )
Figure imgf000129_0001
(表 8— 4)
Figure imgf000130_0001
(表 8— 5 )
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0002
可能性のある疾患または状態の別の例は、標的遺伝子 Yの発現部位における、 ま たは標的遺伝子 Yが単離されたライブラリーが由来する組織における異常を伴う 疾患または状態である。 該発現部位および該組織は、 例えば、 H— I n V D Bに おいて H— I n v c D N A I D番号または H— I n vローカス I D番号を入 力することで容易に検索でき、 これより、 当業者であれば、 疾患または状態につい ても類推できる。
例えば、 幾つかの標的遺伝子 Yの発現部位は、 下記の通りである。
FLJ10420 由来タンパク質は、 脳幹、 小脳、 脳梁、 グリア、 大動脈、 骨髄、 リン パ節、 血液、 脾臓、 静脈、 卵巣、 胎盤、 前立腺、 精巣、 筋肉、 結腸、 肝臓、 肺、 腎 臓、 副腎、 乳腺、 膝臓等で発現し得る。
FLJ10537 由来タンパク質は、 脳幹、 大脳、 眼、 骨髄、 脾臓、 胸腺、 胎盤、 前立 腺、 精巣、 小腸、 副腎等で発現し得る。
FLJ11211および FLJ41265由来タンパク質は、脳幹、小脳、脳梁、グリア、脊髄、 リンパ節、 血液、脾臓、胸腺、骨、皮膚、子宮、胎盤、 前立腺、精巣、筋肉、結腸、 胃、 肺、 副腎、 乳腺、 勝臓、 下垂体、 甲状腺等で発現し得る。
FLJ12857 由来タンパク質は、 脳幹、 大脳、 小脳、 脳梁、 グリア、 目艮、 脊髄、 脾 臓、 脂肪組織、 皮膚、 胎盤、 前立腺、 精巣、肝臓、 腎臓、 膝臓、 下垂体等で発現し 得る。
FLJ20972由来タンパク質は、脳幹、 小脳、 リンパ節、 胸腺、 子宮、筋肉、 結腸、 肺、 腎臓等で発現し得る。
FLJ21841由来タンパク質は、 小脳、 松果体、脊髄、 大動脈、 脾臓、皮膚、 子宫、 卵巣、 前立腺、 心臓、 筋肉、 結腸、 胃、 膀胱、 腎臓、 副腎等で発現し得る。
FLJ22317および FLJ20571 由来タンパク質は、 脳幹、 大脳、 小脳、 眼、 松果体、 大動脈、 骨髄、 血液、 脾臓、 静脈、 骨、 皮膚、 子宮、 卵巣、 胎盤、 前立腺、 精巣、 心臓、 筋肉、 結腸、 小腸、 肝臓、 肺、 腎臓、 副腎、 乳腺、 膝臓等で発現し得る。
FLJ23466 由来タンパク質は、 脳梁、 グリア、 眼、 脊髄、 皮膚、 胎盤、 前立腺、 精巣、 '筋肉、 結腸、 胃、 肝臓、 腎臓、 副腎、 乳腺、 唾液腺等で発現し得る。 FLJ25288由来タンパク質は、脳梁、 グリア、 胎盤、 前立腺、 筋肉、 結腸、 小腸、 胃、 肝臓、 肺、 膀胱、 腎臓、 乳腺、 膝臓等で発現し得る。
FLJ35914由来タンパク質は、 小脳、 リンパ節、 皮膚、 精巣、 結腸、 小腸、 肝臓、 肺、 腎臓、 副腎、 乳腺、 甲状腺等で発現し得る。
FLJ36526 由来タンパク質は、 小脳、 脳梁、 グリア、 目艮、 松果体、 骨髄、 血液、 脂肪組織、 骨、 皮膚、 子宮、 胎盤、 前立腺、 心臓、 筋肉、 結腸、 小腸、 肝臓、 肺、 腎臓、 副腎、 乳腺、 下垂体、 唾液腺等で発現し得る。
FLJ37909および FLJ35353由来タンパク質は、大脳、小脳、脊髄、大動脈、骨髄、 血液、 卵巣、 胎盤、 前立腺、 精巣、 心臓、 筋肉、 結腸、 肝臓、 肺、 腎臓、 副腎、 乳 腺、 降臓等で発現し得る。
FLJ38531 由来タンパク質は、 大動脈、 卵巣、 精巣、 結腸、 肝臓、 乳腺等で発現 し得る。
FLJ38897 由来タンパク質は、 眼、 大動脈、 骨髄、 リンパ節、 脾臓、 胸腺、 脂肪 組織、 胎盤、 筋肉、 結腸、 小腸、 肺、 腎臓、 乳腺、 膝臓等で発現し得る。
FLJ39553由来タンパク質は、 眼、 胎盤、 乳腺等で発現し得る。
FLJ40298由来タンパク質は、 腎臓等で発現し得る。
FLJ40760 由来タンパク質は、 脳幹、 小脳、 脳梁、 グリア、 脊髄、 骨髄、 脾臓、 皮膚、 胎盤、 前立腺、 精巣、 心臓、 筋肉、 結腸、 胃、 肝臓、 肺、 腎臓、 副腎、 乳腺 等で発現し得る。
可能性のある疾患または状態のさらに別の例は、標的遺伝子 Yまたは下流遺伝子 と相同な遺伝子が関与する疾患または状態である。 当業者は、相同性検索により相 同遺伝子を同定し、次いで該相同遺伝子が関与する疾患または状態を公知の方法に より精査することで、 このような疾患または状態を類推できる。
本発明の標的タンパク質、標的遺伝子は、例えば、 所定の疾患または状態に対す る医薬の開発、あるいは該疾患または状態に対する研究用試薬の開発などに有用で ある。 2 . スクリーニング方法、 および該方法により得られる成果物
本発明は、被験物質が生理活性物質の標的タンパク質またはそれをコードする遺 伝子 （以下、 必要に応じて 「標的タンパク質 Y」 あるいは 「標的遺伝子 Υ」 と省略 する場合がある） の発現または機能を調節し得るか否かを評価することを含む、生 理活性物質のスクリ一ユング方法、およびその成果物を提供する。 本発明のスクリ 一ユング方法は、スクリーニングされる生理活性物質の種類の観点から、生理活性 物質 Xに関連する作用を調節し得る物質、および標的タンパク質 Υに関連する機能 を調節し得る物質をスクリーニングする方法に大別できる。本発明のスクリーニン グ方法はまた、インビトロ、インビボまたはィンシリコで行うことができる。以下、 それぞれのスクリーニング方法を詳述する。
2 . 1 .生理活性物質 Xに関連する作用を調節し得る物質のスクリ一ユング方法（ス クリーニング方法 I )
本発明は、被験物質が標的タンパク質 Υの発現または機能を調節し得るか否かを 評価することを含む、生理活性物質 Xに関連する作用を調節し得る物質のスクリー ユング方法を提供する。
本スクリーニング方法を、 必要に応じて 「スクリーニング方法 I」 と省略する。 スクリ一二ング方法 Iは、被験物質が標的タンパク質 Υの発現または機能を調節 し得るか否かを評価し、標的タンパク質 Υの発現または機能を調節し得る被験物質 を選択することを含む、生理活性物質 Xに関連する作用を調節し得る物質のスクリ 一ユング方法 （スクリーニング方法 I a )、 並びに被験物質が標的タンパク質 Yの 発現または機能を調節し得るか否かを評価し、標的タンパク質 Yの発現または機能 を調節し得ない被験物質を選択することを含む、 生理活性物質 Xに関連する作用
(なかでも、既知標的分子に関連する作用） を調節し得る物質のスクリーニング方 法 （スクリーニング方法 I b ) に大別できる。 スクリーニング方法 I aは、 生理活 性物質 Xに関連する疾患または状態の調節薬の開発などに有用であり得る。 また、 スクリーニング方法 I bは、既知標的分子に関連する作用の調節能を有し、且つ生 理活性物質 Xが示す副作用が低減した医薬の開発などに有用であり得る。 2 . 1 . 1 . 標的タンパク質 Yの発現または機能を調節し得る被験物質を選択する ことを含む、生理活性物質 Xに関連する作用を調節し得る物質のスクリーニング方 法 （スクリーニング方法 I a )
本発明は、被験物質が標的タンパク質 Yの発現または機能を調節し得るか否かを 評価し、標的タンパク質 Yの発現または機能を調節し得る被験物質を選択すること を含む、生理活性物質 Xに関連する作用を調節し得る物質のスクリーニング方法を 提供する。
スクリーニング方法に供される被験物質は、いかなる公知化合物及び新規化合物 であってもよく、 例えば、 核酸、 糖質、 脂質、 タンパク質、 ペプチド、 有機低分子 化合物、コンビナトリアルケミストリー技術を用いて作製された化合物ライブラリ 一、固相合成ゃファージディスプレイ法により作製されたランダムべプチドライブ ラリー、 あるいは微生物、 動植物、海洋生物等由来の天然成分等が挙げられる。 被 験物質は、標識されていても未標識であってもよく、 また、標識体と未標識体を所 定の割合で含む混合物も被験物質として使用できる。標識用物質は、上述したもの と同様である。
一実施形態では、 スクリーニング方法 I aは、 下記の工程（a )、 （b ) 及び（c ) を含む：
( a ) 被験物質を標的タンパク質 Yに接触させる工程；
( b )被験物質の存在下における該タンパク質の機能レベルを測定し、該機能レべ ルを被験物質の非存在下における該タンパク質の機能レベルと比較する工程；
( c ) 上記 ( b ) の比較結果に基づいて、 該タンパク質の機能レベルの変化をもた らす被験物質を選択する工程。
上記 （a ) 〜（c ) の工程を含む方法論を、 必要に応じて 「方法論 I」 と省略す る。
方法論 Iの工程 （a ) では、 被験物質が標的タンパク質 Yと接触条件下におかれ る。被験物質の該タンパク質に対する接触は、溶液中での単離された標的タンパク 質 Yと被験物質との接触、あるいは標的タンパク質 Yを発現可能な細胞又は組織と 被験物質との接触により行われ得る。
標的タンパク質 Yは自体公知の方法により調製できる。例えば、上述した発現糸且 織から標的タンパク質 Yを単離'精製できる。 し力 しながら、 迅速、 容易かつ大量 に標的タンパク質 Yを調製し、 また、 ヒ ト標的タンパク質 Yを調製するためには、 遺伝子組換え技術により組換えタンパク質を調製するのが好ましい。組換えタンパ ク質は、 細胞系、 無細胞系のいずれで調製したものでもよい。
標的タンパク質 Yを発現可能な細胞は、標的タンパク質 Yを発現するものである 限り特に限定されず、標的タンパク質 Yの発現組織由来の細胞、標的タンパク質 Y 発現ベクターで形質転換された細胞などであり得る。該細胞は、 当業者であれば容 易に同定又は調製でき、 初代培養細胞、 当該初代培養細胞から誘導された細胞株、 市販の細胞株、セルバンクより入手可能な細胞株などを使用できる。標的タンパク 質 Yを発現可能な組織は、 上述した発現組織を使用できる。
方法論 Iの工程 ( b ) では、被験物質の存在下における該タンパク質の機能レべ ルが測定される。機能レベルの測定は、 タンパク質の種類に応じて自体公知の方法 により行われ得る。 例えば、 標的タンパク質 Yが転写因子である場合には、標的タ ンパク質 Yとそれが結合する転写調節領域とを用いてレポーターァッセィを行う ことにより、標的タンパク質 Yに関連する機能を調節する物質をスクリ一ユングで きる。
また、標的タンパク質 Yが酵素の場合には、 当該酵素の触媒活性の変化に基づき 機能レベルの測定を行うこともできる。酵素の触媒活性は、酵素の種類に応じて基 質、 補酵素等を適宜選択することで、 自体公知の方法により測定できる。
さらに、標的タンパク質 Yが膜タンパク質（例えば、受容体、 トランスポーター） の場合には、 当該膜タンパク質の機能の変化に基づき、機能レベルの測定を行うこ とができる。 例えば、標的タンパク質 Yが受容体である場合には、 当該受容体によ り媒介される細胞内事象（例えば、イノシトールリン脂質の産生、細胞内 p H変動、 カルシウムイオン ·塩素イオン等のイオンの細胞内動態） に基づき、 本発明のスク リーユング方法が行われ得る。 また、標的タンパク質 Yがトランスポーターである 場合には、 当該トランスポーターの基質の細胞内濃度変化に基づき、本発明のスク リ一二ング方法が行われ得る。
また、機能レベルは、標的タンパク質 Yの総機能レベルに基づいて測定するので はなく、標的タンパク質 Yの個々のァイソフォーム （例えば、 スプライシングバリ アント）に対する機能レベルあるいはァイソフォーム間の機能レベル比に基づいて 測定してもよい。
次いで、被験物質の存在下における標的タンパク質 Yの機能レベルが、被験物質 の非存在下における標的タンパク質 Yの機能レベルと比較される。機能レベルの比 較は、 好ましくは、 有意差の有無に基づいて行なわれる。 被験物質の非存在下にお ける標的タンパク質 Yの機能レベルは、被験物質の存在下における標的タンパク質 Yの機能レベルの測定に対し、事前に測定した機能レベルであっても、同時に測定 した機能レベルであってもよいが、実験の精度、再現性の観点から同時に測定した 機能レベルであることが好ましい。
方法論 Iの工程（c ) では、該タンパク質の機能レベルの変化をもたらす被験物 質が選択される。該タンパク質の変ィ匕をもたらす被験物質は、標的タンパク質 Yの 機能を促進または抑制し得る。 このように選択された被験物質は、生理活性物質 X に関連する疾患または状態の調節に有用であり得る。
なお、 方法論 Iは、 標的タンパク質 Yに加え、 その共役因子の存在下で行っても よい。例えば、標的タンパク質 Yの共役因子として標的タンパク質 Yの阻害因子を 併用した場合、標的タンパク質 Yとその共役因子との相互作用を妨げる物質は、標 的タンパク質 Yの機能を促進し得ると考えられる。 また、標的タンパク質 Yの共役 因子として標的タンパク質 Yの活性化因子を併用した場合、標的タンパク質 Yとそ の共役因子との相互作用を妨げる物質は、標的タンパク質 Yの機能を抑制し得ると 考えられる。 このように方法論 Iを標的タンパク質 Yの共役因子の存在下で行うこ ともまた有益である。
別の実施形態では、スクリ一エング方法 I aは、下記の工程（ a )、（ b )及び（ c ) を含む'： ' ( a )被験物質と標的タンパク質 Yまたはそれをコードする遺伝子の発現を測定可 能な細胞とを接触させる工程；
( b )被験物質を接触させた細胞における発現量を測定し、該発現量を被験物質を 接触させない対照細胞における発現量と比較する工程；
( c ) 上記 （b ) の比較結果に基づいて、 発現量を調節する被験物質を選択するェ 程。
上記 （a ) 〜 （c ) の工程を含む方法論を、 必要に応じて 「方法論 I I」 と省略 する。
方法論 I Iの工程 ( a ) では、 被験物質が標的タンパク質 Yの発現を測定可能な 細胞と接触条件下におかれる。標的タンパク質 Yの発現を測定可能な細胞に対する 被験物質の接触は、 培養培地中で行われ得る。
「標的タンパク質 Yまたはそれをコードする遺伝子 （必要に応じて、 「標的遺伝 子 Y」 と省略） の発現を測定可能な細胞」 とは、 標的遺伝子 Υの産物、例えば、 転 写産物、 翻訳産物 （即ち、 タンパク質） の発現レベルを直接的又は間接的に評価可 能な細胞をいう。 標的遺伝子 Υの産物の発現レベルを直接的に評価可能な細胞は、 標的遺伝子 Υを天然で発現可能な細胞であり得、一方、標的遺伝子 Υの産物の発現 レベルを間接的に評価可能な細胞は、標的遺伝子 Υ転写調節領域についてレポータ ーァッセィを可能とする細胞であり得る。
標的遺伝子 Υを天然で発現可能な細胞は、標的遺伝子 Υを潜在的に発現するもの である限り特に限定されず、標的遺伝子 Υを恒常的に発現している細胞、標的遺伝 子 γを誘導条件下 （例えば、 薬物での処理） で発現する細胞などであり得る。 該細 胞は、 当業者であれば容易に同定でき、 初代培養細胞、 当該初代培養細胞から誘導 された細胞株、市販の細胞株、セルバンクより入手可能な細胞株などを使用できる。 標的遺伝子 Υ転写調節領域についてレポーターアツセィを可能とする細胞は、標 的遺伝子 Υ転写調節領域、当該領域に機能可能に連結されたレポーター遺伝子を含 む細胞である。 標的遺伝子 Υ転写調節領域、 レポーター遺伝子は、 発現ベクター中 に揷入されている。 標的遺伝子 Y転写調節領域は、標的遺伝子 Υの発現を制御し得る領域である限り 特に限定されないが、例えば、 転写開始点から上流約 2 k b pまでの領域、 あるい は該領域の塩基配列において 1以上の塩基が欠失、置換若しくは付加された塩基配 列からなり、且つ標的遺伝子 Yの転写を制御する能力を有する領域などを挙げるこ とができる。
レポーター遺伝子は、検出可能なタンパク又は酵素をコードする遺伝子であれば よく、 例えば G F P (緑色蛍光タンパク質） 遺伝子、 G U S ( j3—グルクロニダ一 ゼ） 遺伝子、 L U S (ルシフェラーゼ） 遺伝子、 C A T (クロラムフエニコノレァセ チルトランスフェラーゼ） 遺伝子等が挙げられる。
標的遺伝子 Y転写調節領域、当該領域に機能可能に連結されたレポーター遺伝子 が導入される細胞は、標的遺伝子 Y転写調節機能を評価できる限り、即ち、 該レポ 一ター遺伝子の発現量が定量的に解析可能である限り特に限定されない。 し力 しな がら、標的遺伝子 Yに対する生理的な転写調節因子を発現し、標的遺伝子 Yの発現 調節の評価により適切であると考えられることから、 該導入される細胞としては、 標的遺伝子 Yを天然で発現可能な細胞が好ましい。
被験物質と標的遺伝子 Yの発現を測定可能な細胞とが接触される培養培地は、用 いられる細胞の種類などに応じて適宜選択されるが、例えば、約 5 ~ 2 0 %のゥシ 胎仔血清を含む最少必須培地（MEM)、ダルベッコ改変最少必須培地（DMEM)、 R P M I 1 6 4 0培地、 1 9 9培地などである。 培養条件もまた、用いられる細胞 の種類などに応じて適宜決定される力 例えば、 培地の p Hは約 6〜約 8であり、 培養温度は通常約 3 0〜約 4 0 °Cであり、 培養時間は約 1 2〜約 7 2時間である。 方法論 I Iの工程 ( b ) では、 先ず、 被験物質を接触させた細胞における標的遺 伝子 Yの発現量が測定される。 発現量の測定は、 用いた細胞の種類などを考慮し、 自体公知の方法により行われ得る。
例えば、標的遺伝子 Yの発現を測定可能な細胞として、標的遺伝子 Yを天然で発 現可能な細胞を用いた場合、 発現量は、 標的遺伝子 Yの産物、 例えば、 転写産物又 は翻訳産物を対象として自体公知の方法により測定できる。例えば、転写産物の発 現量は、 細胞から total R N Aを調製し、 R T— P C R、 ノザンブロッティング 等により測定され得る。 また、 翻訳産物の発現量は、 細胞から抽出液を調製し、 免 疫学的手法により測定され得る。免疫学的手法としては、放射性同位元素免疫測定 法 ( R I A法）、 E L I S A法 (Methods in Enzymol. 70： 419-439 (1980) )、 蛍光 抗体法などが使用できる。
—方、標的遺伝子 Yの発現を測定可能な細胞として、標的遺伝子 Y転写調節領域 についてレポーターアツセィを可能とする細胞を用いた場合、発現量は、 レポータ 一のシグナル強度に基づき測定され得る。
また、発現量は、標的遺伝子 Yの総発現量に基づいて測定するのではなく、標的 遺伝子 Yの個々のァイソフォーム (例えば、 スプライシングバリアント) に対する 発現量あるいはァイソフォーム間の発現比に基づいて測定してもよい。
次いで、被験物質を接触させた細胞における標的遺伝子 Yの発現量力 被験物質 を接触させない対照細胞における標的遺伝子 Yの発現量と比較される。発現量の比 較は、 好ましくは、有意差の有無に基づいて行なわれる。 被験物質を接触させない 対照細胞における標的遺伝子 Yの発現量は、被験物質を接触させた細胞における標 的遺伝子 Yの発現量の測定に対し、事前に測定した発現量であっても、 同時に測定 した発現量であってもよいが、実験の精度、再現性の観点から同時に測定した発現 量であることが好ましい。
方法論 I Iの工程 ( c ) では、 標的遺伝子 Yの発現量を調節する被験物質が選択 される。 標的遺伝子 Yの発現量の調節は、発現量の促進または抑制であり得る。 こ のように選択された被験物質は、生理活性物質 Xに関連する作用の調節に有用であ り得る。
また、 方法論 I Iは、 （d ) ( i ) 選択された被験物質が生理活性物質 Xに関連す る作用を調節、 例えば促進または抑制し得ることを確認する工程 （確認工程)、 ま たは （i i ) 選択された被験物質が有する作用の種類を同定する工程 （同定工程） をさらに含むことができる。 確認工程または同定工程は、例えば、 正常な動物に対 し、 あるいは 「生理活性物質 Xに関連する疾患または状態」 の動物またはモデノレ動 物に対し、 選択された被験物質を投与することで行なわれ得る。 また、 かかる同定 工程によれば、選択された被験物質が有する 「生理活性物質 Xに関連する作用」 の 種類を決定でき、選択された被験物質が医薬または研究用試薬のいずれか、 あるい はその両方として使用可能であるか否かを、および該被験物質が使用可能な医薬ま たは研究用試薬の種類を確認できる。
別の実施形態では、スクリ一二ング方法 I aは、下記の工程（ a )、（ b )及び（ c ) を含む：
( a ) 被験物質を標的タンパク質 Yに接触させる工程；
( b ) 被験物質の該タンパク質に対する結合能を測定する工程；
( c ) 上記 （b ) の結果に基づいて、 該タンパク質に結合能を有する被験物質を選 択する工程。
上記 （a ) 〜 （c ) の工程を含む方法論を、 必要に応じて 「方法論 I I I」 と省 略する。
方法論 I I Iの工程 （a ) では、被験物質が標的タンパク質 Yと接触条件下にお かれる。被験物質の該タンパク質に対する接触は、溶液中での被験物質と該タンパ ク質との混合により行われ得る。
標的タンパク質 Yは自体公知の方法により調製できる。例えば、 上述した標的遺 伝子 Yの発現組織から標的タンパク質 Yを単離'精製できる。しかしながら、迅速、 容易かつ大量に標的タンパク質 Yを調製し、 また、 ヒ ト標的タンパク質 Yを調製す るためには、 遺伝子組換え技術により組換えタンパク質を調製するのが好ましい。 組換えタンパク質は、 細胞系、 無細胞系のいずれで調製したものでもよい。
方法論 I I Iの工程 （b ) では、該タンパク質に対する被験物質の結合能が測定 される。 測定される 「結合能」 としては、 タンパク質と被験物質の結合を評価でき るものである限り特に限定されないが、結合量、 結合強度 （親和定数、 結合速度定 数、解離速度定数などのパラメーターを含む)、 結合様式（濃度依存的結合を含む） が挙げられる。
結合能の測定は、 例えば、 S E CZM S (サイズ排除クロマトグラフィー/質量 分析） 法により行われ得る （Moy, F. J. et al. , Anal. Chem. , 2001, 73， 571-5 81 参照)。 S E C ZM S法では、 （1 ) 精製したタンパク質に混合した多重化化合 物標品を添加した後、 遊離の化合物とタンパク質とを S E Cで分離する工程と、 ( 2 )タンパク質分画に含まれる結合化合物を M Sによつて同定する解析工程とか ら構成される。 S E CZM S法は、 タンパク質、 被験物質の双方とも非修飾、 非固 定の状態で結合能を解析できる点で優れている。 S E C/M S法では、被験物質の タンパク質に対する結合能のみならず、タンパク質に対する結合における被験物質 の濃度依存性などについても同時に測定できる。
結合能の測定はまた、 表面プラズモン共鳴を利用した測定手段、 例えば、 B i a c o r eにより行われ得る。 B i a c o r eでは、 チップ上に固定したタンパク質 において、被験物質のタンパク質に対する結合及び解離を測定し、被験物質を含有 しない溶液をチップ上にロードした場合と比較する。そして、結合及び解離の速度 あるいは結合量についての結果に基づいて、タンパク質に結合能を有する被験物質 が選択される。 B i a c o r eでは、被験物質のタンパク質に対する結合能のみな らず、 結合強度 （例えば、 Kd値） などについても同時に測定できる。
結合能を測定し得る他の方法としては、例えば、水晶振動子マイクロバランス（Q uartz Crystal Microbalance： QCM) 法、 二面偏波式干渉十 (Dual Polarisation Interferometer： DPI) 法、 Coupled Waveguide Plasmon Resonance法等の SPR め るいは光学的な手法、免疫沈降法、等温滴定およぴ示差走査カロリメトリー、 キヤ ピラリー電気泳動法、 エナジートランスファー、 蛍光相関分析等の蛍光分析法、 さ らには X線結晶構造解析、 Nuclear Magnetic Resonance (應 R)等の構造解析法が挙 げられる。
また、結合能の測定に際しては、標的タンパク質 Y結合性物質をコントロールと して用いることもできる。
「標的タンパク質 Y結合性物質」 とは、標的タンパク質 Yまたはその変異タンパ, ク質と直接的に相互作用可能な化合物であり、 例えば、 タンパク質、 核酸、 糖質、 脂質、低分子有機ィ匕合物であり得る。好ましくは、標的タンパク質 Y結合性物質は、 ピコタミ ド、 メ トキサレン、 テルフエナジン、 シクロスポリン八、 臭化パンクロ二 ゥム、 ヒドロキソコバラミン、 アンホテリシン B、 プロトリプチリン、 リファンピ シン、 ソラニン α、 ァメ トプテリン、 ベンズトロピン、 スルフアサラジン、 ナリジ タス酸、 ァステミゾーノレ、 クロルプロチキセン、 口ペラミ ド、 フノレフエナジン、 メ フロキン、 ぺノレフエナジン、 ぺノレへキシリン、 ラロキシフェン、 シンパスタチン、 ベノキシネート、 ピオグリタゾン、 チォプロペラジン、 キナクリン、 G B R 1 2 9 0 9、 ベンゼトニゥム、 アルベンダゾール、 ァセトプロマジン、 アミカシン、 アミ 才ダロン、 了ピゲニン、 ブプレノノレフィン、 セレスチンプノレー、 クロラムブシノレ、 クロノレへキシジン、 クロノレプロマジン、 シンコニン、 クロフアジミン、 クロミフェ ン、 シプロへプタジン、 デフエロキサミン、 ジヒドロエルゴクリスチン、 ジヒドロ エノレゴタミン、 ジフエマ二ノレ、 ドンペリ ドン、 ドキサゾシン、 エブノレナモニン、 ェ リプチシン、 ェメチン、 エトトイン、 フェンベンダゾーノレ、 フノレメキン、 フルナリ ジン、 フルペンチキソール、 グリピジド、 ノ、ノレマリン、 ヒダントイン、 リ ドフラジ ン、 リシノプリル、 マフエニド、 メフエナム酸、 メゲストロール、 メゾリダジン、 メテルゴリン、 メ トキシ一 6—ハルマラン、 メチクラン、 メチキセン、 ミフエプリ ストン、 ノルジァゼパム、 ォキセサゼイン、 ォキソリン酸、 パクリタキセル、 ノ ル マチン、 ペントキシフィリン、 ピモジド、 ピナシジル、 レシナミン、 S R—9 5 6 3 9 Α、スルフアジメ トキシン、シロシンゴピン、タモキシフェン、テノキシカム、 チオリダジン、 チォチキセン （c i s )、 トマチジン、 ジピロン、 口フラゼプ酸ェ チル、 クロバザム、 ァリメマジン、 ェバスチン、 レセルピン、 ノ ラメタゾン、 ヒド ロキシプロゲステロン、 ジドロゲステロン、 サノレポダレラート、 デメクロサイクリ ン、 アベルメクチン B 1 A、 ソラソジン、 ナノフィン （c i s )、 テトラゾリン、 塩化メチルベンゼトニゥム、 α—エルゴクリプチン、 スピラマイシン、 クロロビラ ミン、 ベルゲニン、 ナフシリンおよびカルボプロストまたは標的タンパク質 Υ (生 理活性物質 Xの種類に応じて決定される）に結合能を有するそれらの誘導体（後述)、 あるいはそれらの塩から選択され得る。
塩と'しては、 特に限定されないが、 医薬上許容され得る塩が好ましく、 例えば無 機塩基 （例えば、 ナトリゥム、 力リゥムなどのアルカリ金属；カルシウム、 マグネ
Figure imgf000144_0001
ゥム、 アンモニゥム）、 有機塩基 （例え ば、 トリメチノレアミン、 トリェチノレァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールアミ ン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールアミン、 ジシクロへキシルァミン、 N , N—ジベンジルエチレンジァミン）、 無機酸 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸)、 有機酸 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シ ユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸）、 塩基性アミノ酸 （例えば、 アル ギニン、 リジン、 オル二チン） または酸性アミノ酸 （例えば、 ァスパラギン酸、 グ ルタミン酸） との塩などが挙げられる。
さらに、結合能は、標的タンパク質 Yの総結合能に基づいて測定するのではなく、 標的タンパク質 Yの個々のァイソフォーム （例えば、 スプライシングバリアント） に対する結合能あるいはァイソフォーム間の結合能比に基づいて測定してもよい。 また、 結合能の測定は、 インシリコで行うこともできる。 例えば、 結合能の測定 は、 S B D D (Structure- Based Drug Design: SBDD)、 C AD D (Computer-Aide d Drug Design)に基づいて行われ得る。このようなスクリーユングの例としては、 バーチヤノレスクリーユング、 de novoデザィン、 ファーマコフォー分析、 Q S A R (Quantitative Structure Activity Relationship) など力 S挙げられる。 このよう なスクリーユングの際にタンパク質自体、あるいはタンパク質の標的部位の立体構 造の情報が必要とされる場合、 NMR、 X線結晶解析、 放射光解析等の構造解析法 により立体構造が判明しているならばその情報が使用され、立体構造が判明してい ないならば homology法、 Threading法等の構造予測法により得られる情報などが 使用される。 また、 バーチャルスクリーニングでは、 自体公知のプログラムを用い ることができ、 このようなプログラムとしては、例えば、 D O C K (Kuntz, I. D. et al.， Science, 1992, 257, 1078)、 G o l d (Jones, G. et al. , J. Mol. B iol. , 1995, 245, 43)、 F 1 e x X (Rarey, M. et al. , J. Mol. Biol. , 1996, 261, 470) N A u t o D o c k (Morris, G. M. et al. , J. Comput. Chetn.， 1998, 19, 1639)、 I CM (Abagyan, R. A. et al. , J. Coraput. Chem.， 1994, 15, 48 8) などが挙げられる。
方法論 I I Iの工程 （c ) では、標的タンパク質 Yに結合能を有する被験物質が 選択される。該タンパク質に結合能を有する被験物質は、標的タンパク質 Υの機能 を促進または抑制し得る。 このように選択された被験物質は、生理活性物質 Xに関 連する疾患または状態の調節に有用であり得る。
また、 方法論 I I Iは、 （d ) ( i ) 選択された被験物質が生理活性物質 Xに関連 する作用を調節、 例えば促進または抑制し得ることを確認する工程 （確認工程)、 または（ i i )選択された被験物質が有する作用の種類を同定する工程（同定工程) をさらに含むことができる。 確認工程または同定工程は、 例えば、 正常な動物に対 し、 あるいは 「生理活性物質 Xに関連する疾患または状態」 の動物またはモデル動 物に対し、 選択された被験物質を投与することで行なわれ得る。 また、 かかる同定 工程によれば、 選択された被験物質が有する 「生理活性物質 Xに関連する作用」 の 種類を決定でき、選択された被験物質が医薬または研究用試薬のいずれか、 あるい はその両方として使用可能である力否かを、および該被験物質が使用可能な医薬ま たは研究用試薬の種類を確認できる。
さらに別の実施形態では、 スクリーニング方法 I aは、 下記の工程 （a )、 ( b ) 及び （ c ) を含む：
( a ) 被験物質、標的タンパク質 Y結合性物質を、 標的タンパク質 Yに接触させる 工程；
( b )被験物質の存在下における標的タンパク質 Y結合性物質の該タンパク質に対 する結合能を測定し、該結合能を被験物質の非存在下における標的タンパク質 Y結 合性物質の該タンパク質に対する結合能と比較する工程；
( c ) 上記 （b ) の比較結果に基づいて、 標的タンパク質 Y結合性物質の該タンパ ク質に対する結合能の変化をもたらす被験物質を選択する工程。
上記 ( a ) 〜 （c ) の工程を含む方法論を、 必要に応じて 「方法論 I V」 と省略 する。 ^ 方法論 I Vの工程 ( a ) では、 被験物質、標的タンパク質 Y結合性物質のいずれ もが標的タンパク質 Yと接触条件下におかれる。被験物質、標的タンパク質 Y結合 性物質の該タンパク質に対する接触は、溶液中での被験物質、標的タンパク質 Y結 合性物質、 該タンパク質の混合により行われ得る。 また、 該タンパク質に対して被 験物質、標的タンパク質 Y結合性物質を接触させる順番は特に限定されず、 いずれ かを先に該タンパク質に接触させても、 同時に接触させてもよい。
標的タンパク質 Yは自体公知の方法により調製できる。 例えば、該タンパク質の 調製は、 方法論 I I Iで上述した方法により行われ得る。
標的タンパク質 Y結合性物質は、標識されていても未標識であってもよく、また、 標識体と未標識体を所定の割合で含む混合物も標的タンパク質 Y結合性物質とし て使用できる。 標識用物質は上述の通りである。
方法論 I Vの工程 ( b ) では、 先ず、被験物質の存在下、 標的タンパク質 Y結合 性物質の該タンパク質に対する結合能が測定される。 測定される 「結合能」 として は、タンパク質と被験物質の結合を評価できるものである限り特に限定されないが、 結合量、 結合強度 （親和定数、 結合速度定数、 解離速度定数などのパラメーターを 含む)、 結合様式 （濃度依存的結合を含む） が挙げられる。
結合能の測定は、例えば、標識された標的タンパク質 Y結合性物質を用いて行わ れ得る。該タンパク質に結合した標的タンパク質 Y結合性物質と未結合の標的タン パク質 Y結合性物質は、 結合能の測定前に分離されてもよい。 より詳細には、結合 能の測定は、 方法論 I I Iと同様に行われ得る。
また、 結合能は、 標的タンパク質 Yの総結合量に基づいて測定するのではなく、 標的タンパク質 Yの個々のァイソフォーム （例えば、 スプライシングバリアント） に対する結合能あるいはァイソフォーム間の結合能比に基づいて測定してもよい。 次いで、被験物質の存在下における標的タンパク質 Y結合性物質の該タンパク質 に対する結合能が、被験物質の非存在下における標的タンパク質 Y結合性物質の該 タンパク質に対する結合能と比較される。結合能の比較は、 好ましくは、 有意差の 有無に'基づいて行われる。被験物質の非存在下における檫的タンパク質 Y結合性物 質の該タンパク質に対する結合能は、被験物質の存在下における標的タンパク質 Y 結合性物質の該タンパク質に対する結合能の測定に対し、事前に測定した結合能で あっても、 同時に測定した結合能であってもよいが、 実験の精度、 再現性の観点か ら同時に測定した結合能であることが好ましい。
方法論 I Vの工程 ( c ) では、 標的タンパク質 Υ結合性物質の該タンパク質に対 する結合能の変化をもたらす被験物質が選択される。 結合能の変化は、例えば、 結 合能の低下または増加であり得るが、結合能の低下が好ましい。 このように選択さ れた被験物質は、 生理活性物質 Xに関連する作用の調節に有用であり得る。
また、 方法論 I Vは、 （d ) ( i ) 選択された被験物質が生理活性物質 Xに関連す る作用を調節、 例えば促進または抑制し得ることを確認する工程 （確認工程)、 ま たは （i i ) 選択された被験物質が有する作用の種類を同定する工程 （同定工程） をさらに含むことができる。 確認工程または同定工程は、例えば、 正常な動物に対 し、 あるいは 「生理活性物質 Xに関連する疾患または状態」 の動物またはモデノレ動 物に対し、 選択された被験物質を投与することで行なわれ得る。 また、 かかる同定 工程によれば、選択された被験物質が有する 「生理活性物質 Xに関連する作用」 の 種類を決定でき、選択された被験物質が医薬または研究用試薬のいずれか、 あるい はその両方として使用可能である力否かを、およぴ該被験物質が使用可能な医薬ま たは研究用試薬の種類を確認できる。
スクリーニング方法 I aはまた、動物を用いて行うこともできる。該動物として は、 例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 モルモッ ト、 ゥサギ、 ィヌ、 サル等の 哺乳動物、 ニヮトリ等の鳥類が挙げられる。動物を用いて本発明のスクリーニング 方法が行われる場合、例えば、標的遺伝子 Yの発現量を調節する被験物質が選択さ れ得る。
スクリ一ユング方法 I aはさらに、標的遺伝子 Yの種類に応じた種々の方法論に て行われ得る。例えば、標的遺伝子 Yが細胞内に局在する因子の遺伝子である場合 には、標的タンパク質 Yの細胞内局在の変化に基づき、 スクリーニング方法 Iを行 うこと'もできる。所定の細胞内器官に局在する標的タンパク質 Yの量は、 自体公知 の方法により測定できる。 例えば、 G F P遺伝子等の蛍光タンパク質をコードする 遺伝子と融合させた標的遺伝子 Yを適切な細胞に導入し、培養培地において被験物 質の存在下で培養する。 次いで、共焦点顕微鏡により所定の細胞内器官における蛍 光シグナルを観察し、被験物質の非存在下での該器官における蛍光シグナルと比較 すればよい。 また、 標的タンパク質 Yに対する抗体を用いる免疫染色によっても、 所定の細胞内器官に局在する標的タンパク質 Yの量を測定できる。
さらに、標的遺伝子 Yが可溶性 （分泌） 因子の遺伝子である場合には、 動物にお ける当該因子の血中濃度の変化に基づき、 スクリーニング方法 I aが行われ得る。 動物への被験物質の投与、動物からの採血、 および因子の血中濃度の測定は、 自体 公知の方法により行われ得る。
スクリ一ユング方法 I aは、生理活性物質 Xに関連する作用を調節し得る物質の スクリーニングを可能とする。 従って、 スクリーニング方法 I aは、 生理活性物質
Xに関連する疾患または状態の予防 ·治療剤、並びに該疾患または該状態の研究用 試薬の開発などに有用である。
2 . 1 . 2 . 標的タンパク質 Yの発現または機能を調節し得ない被験物質を選択す ることを含む、生理活性物質 Xに関連する作用を調節し得る物質のスクリ一ユング 方法 （スクリーニング方法 I b )
本発明は、被験物質が標的タンパク質 Yの発現または機能を調節し得る力否かを 評価し、標的タンパク質 Yの発現または機能を調節し得ない被験物質を選択するこ とを含む、 生理活性物質 Xに関連する作用 （なかでも、既知標的分子に関連する作 用） を調節し得る物質のスクリーニング方法を提供する。
スクリ一ユング方法 I bは、 上述した方法論 I〜 I Vの工程 ( c ) において変化 をもたらさない、あるいは結合能又は調節能を有しない被験物質を選択すること以 外は、 方法論 I ~ I Vと同様に行われ得る。
スクリーニング方法 I bでは、用いられる被験物質が既知の標的分子 （例えば表 9一 1〜表 9一 9参照） の発現または機能を調節し得るものであり得る。 従って、 スクリーニング方法 I bは、被験物質が既知の標的分子め発現または機能を調節し 得るか否かを評価することを含む、既知の標的分子に関連する作用を調節し得る物 質 （例えば、表 9—1〜表 9— 9に示される薬効を有する物質） のスクリーニング 方法と組合せて用いることができる。既知の標的分子に関連する作用を調節し得る 物質のスクリ一ユング方法は、上述したスクリ一ユング方法 I aと同様に行われ得 る。
(表 9— 1 )
Figure imgf000150_0001
(表 9— 2 )
isoform (calcineurin B, type II) NP— 005720, 1
PPIA: peptidylprolyl isomerase A NP— 004783. 2
(cyclophilin A) isoform 1 NP— 006338. 1
PPIA: peptidylprolyl isomerase A NP— 057143. 1
(cyclophilin A) isoform 2 NP.055152. 1
PPIB: peptidylprolyl isomerase B NP_680480. 1
(cyclophilin B) NP一 680481. 1
PPIC: peptidylprolyl isomerase C NP— 115861. 1 (cyclophilin C) NP一 570981. 1
PPID: peptidylprolyl isomerase D NP— 572028. 1 シクロスポリン A (cyclophilin D) NP一 624311. 1
PPIE: peptidylprolyl isomerase E NP— 689542. 2
(cyclophilin E) isoform 1 NP一 982291· 1
PPIE: peptidylprolyl isomerase E NP_982292. 1
(cyclophilin E) isoform 2 NP— 775943. 1
PPIE: peptidylprolyl isomerase E
(cyclophilin E) isoform 3
PPIF: peptidylprolyl isomerase F
(cyclophilin F)
PPIG: pept idy 1-pro ly 1 isomerase G
(cyclophilin G)
(表 9一 3 )
PIH: peptidyl proiy丄 isomerase H (cyclophilin H)
PPIL1： peptidylprolyl isomerase (cyclophilin) -like 1
PPIL2： peptidylprolyl isomerase (cyclophilin) -丄 ike 2 Isoform a PPIL2： peptidylprolyl isomerase (cyclophiiin) "Like 2 Isoform b PPIL3： peptidylprolyl isomerase (cyclophilin) ~Like 3 Isoform a PPIL3： peptidylprolyl isomerase シクロスポリン A
(cyclophilin) -like 3 Isoform b PPIL4: peptidylprolyl isomerase (cyclophi丄 inノー丄 ike 4
PPIL5： peptidylprolyl isomerase (cyclophi丄 in)—丄 ike 5 Isoform 1 PPIL5 : peptidyiproiy丄 isomerase (cyclophi丄 in)—丄 ike 5 Isoform 2 PPIし 5 : peptidylprolyl isomerase (cyclophilin) -like 5 Isoform 3 PPIL6: peptidylprolyl isomerase (cyclophilin) -like 6
(表 9一 4)
Figure imgf000153_0001
(表 9一 5 )
Figure imgf000154_0001
(表 9— 6 ) cn
Figure imgf000155_0001
(表 9— 7)
Figure imgf000156_0001
(表 9— 8 )
HRHl： histamine receptor HI NP_000852. 1 了レルギ一治療薬， KCNH: potassium voltage-gated channel, NP_000229. 1 histamine HI receptor
抗ヒスタミン薬（塩 subfamily H (eag-related) NP_742053. 1 ァステミゾール Antagonist ; Blocker or
基性ヒスタミン HI NP— 742054. 1
HERG
拮抗薬） NP_150375. 2
NP— 775185. 1 シンノくスタチン 高脂血症治療薬 3- ydroxy-3-methylgluta HMGCR: NP_000850. 1
(HMG-CoA ryl - coenzyme A (HMG-CoA) 3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A
reductase Ra 薬) reductase inhibitor reductase
眼科用薬 (局所麻酔
べノキシネート 薬)、 眼科用表面麻
酔剤
PPARG: peroxisome proliferative NP— 005028. 3 糖尿病治療薬 (経口 Peroxisome proliferator
activated receptor, gamma NP— 056953. 2 ピオグリタゾン J&L糖降下薬,ィンス activated receptor gamma
NP— 619725. 1 リン抵抗性改善薬） agonist
NP—619726. 1
DR: dopamine receptor
抗精神病薬、フエノ
Dopamine receptor
チォプロペラジン チアジン誘導体、鎮
antagonist
吐剤
(表 9— 9 )
Figure imgf000158_0001
スクリーニング方法 I bは、既知標的分子に関連する作用の調節能を有し、且つ 生理活性物質 Xが示す副作用が低減した医薬の開発を可能とする。 従って、スクリ 一二ング方法 I bは、既知標的分子に関連する作用の調節能を有する既存医薬の改 良などに有用である。
2 . 2 . 標的タンパク質 Yに関連する機能を調節し得る物質のスクリーニング方法 (スクリーニング方法 I I )
本発明は、標的タンパク質 Yに対する生理活性物質 Xの結合能またはそれに関連 する作用に比して、標的タンパク質 Yに対する被験物質の結合能またはそれに関連 する作用を比較することを含む、標的タンパク質 Yに関連する機能を調節し得る物 質のスクリ一ユング方法を提供する。
本スクリーニング方法を、必要に応じて「スクリーニング方法 I I」と省略する。 一実施形態では、 スクリ一ユング方法 I Iは、 下記の工程（ a )、 （ b ) 及び（ c ) を含む：
( a ) 被験物質を標的タンパク質 Yに接触させる工程；
( b )被験物質の存在下における該タンパク質の機能レベルを測定し、該機能レべ ルを生理活性物質 Xの存在下における該タンパク質の機能レベルと比較する工程； ( c ) 上記 （b ) の比較結果に基づいて、 該タンパク質の機能レベルの変化をもた らす被験物質を選択する工程。
上記の工程 （a ) 〜 （c ) を含む方法論は、 工程 （b ) の比較対照が 「被験物質 の非存在下における標的タンパク質 Yの機能レベル」 ではなく 「生理活性物質 の 存在下における標的タンパク質 Yの機能レベル」 であること以外は、方法論 Iと同 様である。
別の実施形態では、スクリ一ユング方法 I Iは、下記の工程（ a )、（ b )及び（ c ) を含む： '
( a )被験物質と標的タンパク質 Y又はそれをコードする遺伝子の発現を測定可能 な細胞とを接触させる工程；
( b )被験物質を接触させた細胞における発現量を測定し、該発現量を生理活性物 質 Xを接触させた対照細胞における発現量と比較する工程；
(c) 上記 （b) の比較結果に基づいて、 発現量を調節する被験物質を選択するェ 程。
上記の工程 （a) 〜 （c) を含む方法論は、 工程 （b) の比較対照が 「被験物質 を接触させない対照細胞における発現量」 ではなく 「生理活性物質 Xを接触させた 対照細胞における発現量」 であること以外は、 方法論 I Iと同様である。
さらに別の実施形態では、 スクリーニング方法 I Iは、 下記の工程 （a)、 (b) 及び （ c ) を含む：
(a) 被験物質を標的タンパク質 Yに接触させる工程；
(b)被験物質の該タンパク質に対する結合能を測定し、該結合能を生理活性物質 Xの該タンパク質に対する結合能と比較する工程；
(c) 上記 （b) の結果に基づいて、 該タンパク質に結合能を有する被験物質を選 択する工程。
上記の工程 （a) 〜 （c) を含む方法論は、 工程 (b) において 「生理活性物質 Xの標的タンパク質 Yに対する結合能」 を比較対照とすること以外は、方法論 I I Iと同様である。
スクリーニング方法 I Iは、例えば、標的タンパク質 Yに関連する機能を調節し 得る物質、あるいは標的タンパク質 Yに対するプローブのスクリーニングなどを可 能とする。 従って、 スクリーニング方法 I Iは、標的遺伝子 Yに関連する疾患また は状態の予防 ·治療剤、並びに該疾患または該状態の研究用試薬のスクリ一ユング などに有用である。
2. 3. スクリーニング方法により得られる成果物
本発明は、 上記スクリ一ユング方法、 例えばスクリ一ユング方法 I、 I Iにより 得られる成果物を提供する。
本発明のスクリーニング方法により提供される成果物は、本発明のスクリーニン グ方法により得られる物質、およぴ該スクリーニング方法により得られる物質を含 有して ¾る、 生理活性の調節剤 （後述） であり得る。 本発明のスクリーニング方法により提供される成果物は、例えば、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態、あるいは標的遺伝子 Yに関連する疾患または状態の 予防 ·治療に、 あるいは該疾患または該状態の研究用試薬などとして有用である。 3 . 調節剤
本発明は、生理活性物質の標的遺伝子の発現または機能を調節する物質を含有し てなる、 生理活性の調節剤を提供する。 本発明の調節剤は、調節される生理活性の 観点から、生理活性物質 Xに関連する作用の調節剤、および標的タンパク質 Yに関 連する機能の調節剤に大別できる。 以下、 それぞれの調節剤を詳述する。
3 . 1 . 生理活性物質 Xに関連する作用の調節剤 （調節剤 I )
本発明は、標的遺伝子 Yの発現又は機能を調節する物質を含有してなる、生理活 性物質 Xに関連する作用の調節剤を提供する。
本調節剤を、 必要に応じて 「調節剤 I」 と省略する。
標的遺伝子 Yの発現又は機能を調節する物質は、例えば、標的遺伝子 Yの発現を 抑制する物質であり得る。発現とは、標的遺伝子 Y翻訳産物が産生され且つ機能的 な状態でその作用部位に局在することをいう。 従って、 発現を抑制する物質は、 遺 伝子の転写、 転写後調節、翻訳、 翻訳後修飾、 局在化及びタンパク質フォールディ ング等の、 いかなる段階で作用するものであってもよい。
詳細には、標的遺伝子 Yの発現を抑制する物質としては、 転写抑制因子、 R NA ポリメラーゼ阻害剤、 R NA分解酵素、 タンパク質合成阻害剤、 核内移行阻害剤、 タンパク質分解酵素、 タンパク質変性剤等が例示される力 細胞内で発現する他の 遺伝子'タンパク質に及ぼす悪影響を最小限にするためには、標的分子に特異的に 作用し得る物質であることが重要である。
標的遺伝子 Yの発現を抑制する物質の例は、標的遺伝子 Yの転写産物、詳細には mR NAもしくは初期転写産物に対するアンチセンス核酸である。 「アンチセンス 核酸」 とは、 標的 m R NA (初期転写産物） を発現する細胞の生理的条件下で該標 的 mR NA (初期転写産物） とハイブリダィズし得る塩 £配列からなり、 且つハイ ブリダィズした状態で該標的 mR NA (初期転写産物） にコードされるポリべプチ ドの翻訳を阻害し得る核酸をいう。ァンチセンス核酸の種類は D N Aであっても R NAであってもよいし、 あるいは D NA/R NAキメラであってもよい。 また、 天 然型のアンチセンス核酸は、細胞中に存在する核酸分解酵素によってそのリン酸ジ エステル結合が容易に分解されるので、本発明のアンチセンス核酸は、分解酵素に 安定なチォリン酸型 （リン酸結合の P = Oを P = Sに置換） や 2， -O-メチル型等 の修飾ヌクレオチドを用いて合成もできる。アンチセンス核酸の設計に重要な他の 要素として、水溶性及び細胞膜透過性を高めること等が挙げられるが、 これらはリ ポソームゃマイクロスフェアを使用するなどの剤形の工夫によつても克服できる。 アンチセンス核酸の長さは、標的遺伝子 γの転写産物と特異的にハイブリダィズ し得る限り特に制限はなく、 短いもので約 1 5塩基程度、長いもので mR N A (初 期転写産物） の全配列に相補的な配列を含むような配列であってもよい。 合成の容 易さや抗原性の問題等から、例えば約 1 5塩基以上、好ましくは約 1 5〜約 3 0塩 基からなるオリゴヌクレオチドが例示される。
アンチセンス核酸の標的配列は、アンチセンス核酸がハイプリダイズすることに より、標的遺伝子 Yもしくはその機能的断片の翻訳が阻害される配列であれば特に 制限はなく、 m R NAの全配列であっても部分配列であってもよいし、 あるいは初 期転写産物のイントロン部分であってもよいが、アンチセンス核酸としてオリゴヌ クレオチドを使用する場合は、標的配列は標的遺伝子 Yの m R NAの 5 ' 末端から コード領域の C末端までに位置することが望ましい。
さらに、アンチセンス核酸は、標的遺伝子 Yの転写産物とハイプリダイズして翻 訳を阻害するだけでなく、二本鎖 D NA形態の標的遺伝子 Yと結合して三重鎖（ト リブレックス） を形成し、 mR NAへの転写を阻害し得,るものであってもよい。 標的遺伝子 Yの発現を抑制する物質の別の例は、標的遺伝子 Y転写産物、詳細に は mR NAもしくは初期転写産物を、 コード領域の内部 （初期転写産物の場合はィ ントロン部分を含む） で特異的に切断し得るリボザィムである。 「リボザィム」 と は核酸 切断する酵素活性を有する R N Aをいう 1 最近では当該酵素活性部位の 塩基配列を有するォリゴ D N Aも同様に核酸切断活性を有することが明らかにな つているので、本発明では配列特異的な核酸切断活性を有する限り D NAをも包含 する概念として用いるものとする。 リポザィムとして最も汎用性の高いものとして は、ウイロイドゃウィルソィド等の感染性 R NAに見られるセルフスプライシング R NAがあり、 ハンマーヘッド型やヘアピン型等が知られている。 また、 リボザィ ムを、 それをコードする D N Aを含む発現ベクターの形態で使用する場合には、 細 胞質への移行を促進するために、 t R NAを改変した配列をさらに連結したハイブ リツドリポザィムとすることもできる [Nucleic Acids Res.， 29 (13)： 2780 - 2788 (2001) 0
標的遺伝子 Yの発現を抑制する物質のさらに別の例は、デコイ核酸である。 デコ ィ核酸とは、転写調節因子が結合する領域を模倣する核酸分子をいい、標的遺伝子 Yの発現を抑制する物質としてのデコイ核酸は、標的遺伝子 Yに対する転写活性化 因子が結合する領域を模倣する核酸分子であり得る。
デコイ核酸としては、例えば、 リン酸ジエステル結合部分の酸素原子を硫黄原子 で置換したチオリン酸ジエステル結合を有するオリゴヌクレオチド（S—オリゴ）、 又はリン酸ジエステル結合を電荷を持たないメチルホスフエ一ト基で置換したォ リゴヌクレオチドなど、生体内でオリゴヌクレオチドが分解を受けにくくするため に改変したオリゴヌクレオチドなどが挙げられる。デコイ核酸は転写活性化因子が 結合する領域と完全に一致していてもよいが、標的遺伝子 Yに対する転写活性化因 子が結合し得る程度の同一性を保持していればよい。デコイ核酸の長さは転写活性 化因子が結合する限り特に制限されない。 また、 デコイ核酸は、 同一領域を反復し て含んでいてもよい。
標的遺伝子 Yの発現を抑制する物質のさらに別の例は、 標的遺伝子 Y転写産物、 詳細には m R N Aもしくは初期転写産物のコ一ド領域内の部分配列（初期転写産物 の場合はイントロン部分を含む） に相補的な二本鎖オリゴ R NA、いわゆる s i R NAである。短い二本鎖 R NAを細胞内に導入するとその R NAに相補的な m R N Aが分解される、 いわゆる R NA干渉 （R NA i ) と呼ばれる現象は、 以前から線 虫、 昆虫、植物等で知られていたが、 最近、 この現象が動物細胞でも起こることが 確認されたことから [Nature, 411 (6836)： 494-498 (2001) ]、 リボザィムの代替技 術として注目されている。 s i R NAとしては、後述の通り自ら合成したものを使 用できるが、 市販のものを用いてもよい。
アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザィムは、標的遺伝子 Yの c D NA配 列もしくはゲノミック D NA配列に基づいて標的遺伝子 Y転写産物、詳細には m R N Aもしくは初期転写産物の標的配列を決定し、市販の D NA/R NA自動合成機 (アプライド 'バイオシステムズ社、 ベックマン社等） を用いて、 これに相捕的な 配列を合成することにより調製できる。 デコイ核酸、 s i R NAは、 センス鎖及び アンチセンス鎖を D NAZR N A自動合成機でそれぞれ合成し、適当なァユーリン グ緩衝液中、約 9 0〜約 9 5 °Cで約 1分程度変性させた後、約 3 0〜約 7 0 °Cで約 1〜約 8時間アニーリングさせることにより調製できる。 また、相補的なオリゴヌ クレオチド鎖を交互にオーバーラップするように合成して、これらをアニーリング させた後リガーゼでライゲーシヨンすることにより、より長い二本鎖ポリヌクレオ チドを調製できる。
標的遺伝子 Yの発現を抑制する物質の別の例は、標的タンパク質 Yに対する抗体 である。 該抗体は、 ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体のいずれであっても よく、 周知の免疫学的手法により作製できる。 また、 該抗体は、 抗体のフラグメン ト （例えば、 Fab、 F (ab' ) 2)、 組換え抗体 （例えば、 単鎖抗体） であってもよい。 さらに、該抗体をコードする核酸（プロモーター活性を有する核酸に機能可能に連 結されたもの） もまた、 標的遺伝子 Yの発現を抑制する物質として好ましい。 例えば、ポリクローナノレ抗体は、標的タンパク質 Yあるいはそのフラグメント（必 要に応じて、 ゥシ血清アルブミン、 K L H (Keyhole Limpet Hemocyanin) 等のキ ャリアタンパク質に架橋した複合体とすることもできる） を抗原として、市販のァ ジュバント （例えば、 完全または不完全フロイントアジュバント） とともに、 動物 の皮下あるいは腹腔内に 2〜 3週間おきに 2〜 4回程度投与し（部分採血した血清 の抗体 ¾を公知の抗原抗体反応により測定し、 その上昇 確認しておく）、 最終免 疫から約 3〜約 1 0日後に全血を採取して抗血清を精製することにより取得でき る。 抗原を投与する動物としては、 ラット、 マウス、 ゥサギ、 ャギ、 モルモット、 ハムスターなどの哺乳動物が挙げられる。
また、 モノクローナル抗体は、 細胞融合法 （例えば、 渡邊武、 細胞融合法の原理 とモノクローナル抗体の作成、 谷内昭、 高橋利忠編、 「モノクローナル抗体とがん —基礎と臨床一」、 第 2- 14頁、 サイエンスフォーラム出版、 1985年） により作製 することができる。 例えば、 マウスに該因子を市販のアジュバントと共に 2〜4回 皮下あるいは腹腔内に投与し、最終投与の約 3日後に脾臓あるいはリンパ節を採取 し、 白血球を採取する。 この白血球と骨髄腫細胞 （例えば、 NS_1， P3X63Ag8など） を細胞融合して該因子に対するモノクローナル抗体を産生するハイプリ ドーマを 得る。 細胞融合は P E G法 [J. Immunol. Methods, 81 (2)： 223-228 (1985) ] でも 電圧パノレス法 [Hybridoma, 7 (6)： 627-633 (1988) ] であってもよい。 所望のモノ クローナル抗体を産生するハイプリ ドーマは、周知の E I Aまたは R I A法等を用 いて抗原と特異的に結合する抗体を、培養上清中から検出することにより選択でき る。 モノクローナル抗体を産生するハイプリドーマの培養は、 インビトロ、 または マウスもしくはラット、 好ましくはマウス腹水中等のィンビポで行うことができ、 抗体はそれぞれハイプリ ドーマの培養上清および動物の腹水から取得できる。 しかしながら、 ヒ トにおける治療効果と安全性を考慮すると、 本発明の抗体は、 キメラ抗体、 ヒト化又はヒト型抗体であってもよい。 キメラ抗体は、 例えば「実験 医学 （臨時増刊号） ， Vol. 6, No. 10, 1988」、 特公平 3 - 73280号公報等を、 ヒト化 抗体は、 例えば特表平 4- 506458号公報、 特開昭 62- 296890号公報等を、 ヒト抗体 は、 例えば 「Nature Genetics, Vol. 15, p. 146-156, 1997」、 「Nature Genetics, Vol. 7, p. 13-21, 1994」、 特表平 4- 504365号公報、 国際出願公開 W094/25585号公 報、 「B経サイエンス、 6月号、 第 4 0〜第 5 0頁、 1 9 9 5年」、 「Nature， Vol. 368, p. 856-859, 1994」、特表平 6-500233号公報等を参考にそれぞれ作製すること ができる。
標的 it伝子 γの発現又は機能を調節する物質はまた、標的遺伝子 γの機能を抑制 する物質であり得る。
標的遺伝子 Yの機能を抑制する物質としては、標的遺伝子 Yの作用を妨げ得る物 質である限り特に限定されないが、他の遺伝子 ·タンパク質に及ぼす悪影響を最小 限にするためには、 標的分子に特異的に作用し得る物質であることが重要である。 標的遺伝子 Yの機能を特異的に抑制する物質としては、標的タンパク質 Yのドミナ ントネガティブ変異体、該変異体をコードする核酸（プロモーター活性を有する核 酸に機能可能に連結されたもの） が例示される。
標的タンパク質 Yのドミナントネガティブ変異体とは、標的タンパク質 Yに対す る変異の導入によりその活性が低減したものをいう。該ドミナントネガティブ変異 体は、天然の標的タンパク質 Yと競合することで間接的にその活性を阻害すること ができる。該ドミナントネガティブ変異体は、標的遺伝子 Yをコードする核酸に変 異を導入することによって作製することができる。 変異としては、 例えば、機能性 ドメィンにおける、当該ドメィンが担う機能の低下をもたらすようなァミノ酸の変 異 （例えば、 1以上のアミノ酸の欠失、 置換、 付加） が挙げられる。 該変異は、 P C Rや公知のキットを用いる自体公知の方法により導入できる。
標的遺伝子 Yの発現を抑制する物質が、核酸分子である場合、本発明の調節剤は、 該核酸分子をコードする発現ベクターを有効成分とすることもできる。当該発現べ クタ一は、上記の核酸分子をコードするオリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオ チドカ 投与対象である哺乳動物の細胞内でプロモーター活性を発揮し得るプロモ 一ターに機能的に連結されていなければならない。使用されるプロモーターは、投 与対象である哺乳動物で機能し得るものであれば特に制限はないが、例えば、 S V 4 0由来初期プロモーター、サイトメガロウィルス L T R、 ラウス肉 fl重ウィルス L T R、 M o M u L V由来 L T R、 アデノウイルス由来初期プロモーター等のウィル スプロモーター、並びに 一ァクチン遺伝子プロモーター、 P G K遺伝子プロモー ター、 トランスフェリン遺伝子プロモーター等の哺乳動物の構成タンパク質遺伝子 プロモーターなどが挙げられる。
発現ベクターは、 好ましくは核酸分子をコードするオリ'ゴ （ポリ） ヌクレオチド の下流に転写終結シグナル、 すなわちターミネータ一領域を含有する。 さらに、 形 質転換細胞選択のための選択マーカー遺伝子 （テトラサイクリン、 アンピシリン、 カナマイシン、ハイグロマイシン、 ホスフイノスリシン等の薬剤に対する抵抗性を 付与する遺伝子、栄養要求性変異を相補する遺伝子等） をさらに含有することもで きる。
発現ベクターとして使用される基本骨格のベクターは特に制限されないが、ヒト 等の哺乳動物への投与に好適なベクターとしては、 レトロウイルス、 アデノウィル ス、 アデノ随伴ウィルス、 ヘルぺスウィルス、 ワクシニアウィルス、 ボックスウイ ノレス、 ポリオウイルス、 シンドビスウイ/レス、 センダイウイ/レス等のウィルスべク ターが挙げられる。 アデノウイルスは、 遺伝子導入効率が極めて高く、非分裂細胞 にも導入可能である等の利点を有する。但し、導入遺伝子の宿主染色体への組込み は極めて稀であるので、 遺伝子発現は一過性で通常約 4週間程度しか持続しない。 治療効果の持続性を考慮すれば、比較的遺伝子導入効率が高く、非分裂細胞にも導 入可能で、 且つ逆位末端繰り返し配列 （I T R) を介して染色体に組み込まれ得る アデノ随伴ウィルスの使用もまた好ましい。
標的タンパク質 Yの発現又は機能を調節する物質はまた、 ピコタミド、 メトキサ レン、 テノレフエナジン、 シクロスポリン 、 臭ィ匕パンクロ二ゥム、 ヒドロキソコノ ラミン、 アンホテリシン B、 プロトリプチリン、 リファンピシン、 ソラニン α、 ァ メ トプテリン、 ベンズトロピン、 スノレフアサラジン、 ナリジタス酸、 ァステミゾー クロノレプロチキセン、 口ペラミ ド、 フノレフエナジン、 メフロキン、 ぺノレフエナ ジン、 ぺノレへキシリン、 ラロキシフェン、 シンバスタチン、 ベノキシネート、 ピオ グリタゾン、チォプロペラジン、キナクリン、 G B R 1 2 9 0 9、ベンゼトニゥム、 アルベンダゾール、 ァセトプロマジン、 アミカシン、 アミオダロン、 ァピゲニン、 ブプレノノレフィン、 セレスチンプノレー、 クロラムプシノレ、 クロノレへキシジン、 クロ ノレプロマジン、 シンコニン、 クロフアジミン、 クロミフェン、 シプロへプタジン、 デフエロキサミン、 ジヒドロエルゴクリスチン、 ジヒドロエノレゴタミン、 ジフエマ ニル、 ドンペリ ドン、 ドキサゾシン、 エブルナモニン、 ェリプチシン、 ェメチン、 エトトイン、 フェンベンダゾーノレ、 フルメキン、 フノレナリジン、 フノレペンチキソー ル、 グリピジド、 ハルマリン、 ヒダントイン、 リ ドフラジン、 リシノプリル、 マフ ェニド、 メフエナム酸、 メゲストロール、 メゾリダジン、 メテルゴリン、 メ トキシ —6—ハルマラン、メチクラン、メチキセン、ミフェプリストン、ノルジァゼパム、 ォキセサゼイン、 ォキソリン酸、 パクリタキセル、 パルマチン、 ペントキシフィリ ン、 ピモジド、 ピナシジル、 レシナミン、 S R— 9 5 6 3 9 A、 スルフアジメ トキ シン、 シロシンゴピン、 タモキシフェン、 テノキシカム、 チォリダジン、 チォチキ セン ( c i s )、 トマチジン、 ジピロン、 口フラゼプ酸ェチル、 クロバザム、 ァリ メマジン、 エノ スチン、 レセノレピン、 Λラメタゾン、 ヒ ドロキシプロゲステロン、 ジドロゲステロン、 サノレポグレラート、 デメクロサイクリン、 アベノレメクチン B 1 A、 ソラソジン、 ナノフィン （c i s )、 テトラゾリン、 塩ィ匕メチルベンゼトニゥ ム、 a—エノレゴクリプチン、 スピラマイシン、 クロロピラミン、 ベルグニン、 ナフ シリンおよびカルボプロストまたは標的タンパク質 Yに結合能を有するそれらの 誘導体 （後述）、 あるいはそれらの塩であり得る。
調節剤 Iは、 標的遺伝子 Yの発現又は機能を調節する物質に加え、 任意の担体、 例えば医薬上許容され得る担体を含むことができる。
医薬上許容され得る担体としては、 例えば、 ショ糖、 デンプン、 マンニット、 ソ ルビット、 乳糖、 グルコース、 セルロース、 タルク、 リン酸カルシウム、 炭酸カル シゥム等の貝武开 $斉1』、 セノレロース、 メチルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルセノレロー ス、ポリプロピルピロリ ドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、 ショ糖、 デンプン等の結合剤、 デンプン、 カルボキシメチルセルロース、 ヒドロキ シプロピ スターチ、 ナトリウムーグリコール一スターチ、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カルシウム、 クェン酸カルシウム等の崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム、 エア口ジル、 タノレク、 ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤、 クェン酸、 メントール、 グリシルリシン.アンモニゥム塩、 グリシン、 オレンジ粉等の芳香剤、安息香酸ナ トリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、 クェン酸、 クェン酸ナトリウム、 酢酸等の安定剤、 メチルセルロース、 ポリビニノレ ピロリ ドン、 ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、 界面活性剤等の分散剤、 水、 生理食塩水、 オレンジジュース等の希釈剤、 カカオ脂、 ポリエチレングリコール、 白灯油等のベースワックスなどが挙げられる力 それらに限定されるものではなレ、。 経口投与に好適な製剤は、 水、 生理食塩水、 オレンジジュースのような希釈液に 有効量の物質を溶解させた液剤、有効量の物質を固体や顆粒として含んでいるカブ セル剤、 サッシェ剤または錠剤、適当な分散媒中に有効量の物質を懸濁させた懸濁 液剤、有効量の物質を溶解させた溶液を適当な分散媒中に分散させ乳化させた乳剤 等である。
非経口的な投与 （例えば、 皮下注射、 筋肉注射、 局所注入、 腹腔内投与など） に 好適な製剤としては、水性および非水性の等張な無菌の注射液剤があり、 これには 抗酸化剤、 緩衝液、 制菌剤、 等張化剤等が含まれていてもよい。 また、 水性および 非水性の無菌の懸濁液剤が挙げられ、 これには懸濁剤、 可溶化剤、 増粘剤、 安定ィ匕 剤、 防腐剤等が含まれていてもよい。 当該製剤は、 アンプルやバイアルのように単 位投与量あるいは複数回投与量ずつ容器に封入することができる。 また、有効成分 および医薬上許容され得る担体を凍結乾燥し、使用直前に適当な無菌のビヒクルに 溶解または懸濁すればよい状態で保存することもできる。
調節剤 Iの投与量は、 有効成分の活性や種類、 病気の重篤度、投与対象となる動 物種、 投与対象の薬物受容性、 体重、 年齢等によって異なり一概に云えないが、 通 常、 成人 1日あたり有効成分量として約 0 . 0 0 1〜約 5 0 O m g / k gである。 調節剤 Iは、生理活性物質 Xに関連する作用の調節、例えば抑制又は促進を可能 とする。 従って、 調節剤 Iは、 生理活性物質 Xに関連する疾患または状態の予防， 治療に、 並びに該疾患または該状態の研究用試薬などに有用である。
3 . 2 . 標的タンパク質 Yに関連する機能の調節剤 （調節剤 I I )
本発明は、生理活性物質 Xを含有してなる標的タンパク質 Yに関連する機能の調 節剤を提供する。
本調節剤を、 必要に応じて 「調節剤 I I」 と省略する。
生理 性物質 は、 ピコタミド、 メ トキサレン、 テノレフエナジン、 シクロスポリ ン 、 臭化パンクロ二ゥム、 ヒ ドロキソコバラミン、 アンホテリシン B、 プロ トリ プチリン、 リファンピシン、 ソラニンひ、 ァメ トプテリン、 ベンズトロピン、 スル フアサラジン、ナリジクス酸、ァステミゾール、クロルプロチキセン、口ペラミ ド、 フルフエナジン、メフロキン、ペルフエナジン、ペルへキシリン、ラロキシフェン、 シンパスタチン、 ベノキシネート、 ピオグリタゾン、 チォプロペラジン、 キナタリ ン、 G B R 1 2 9 0 9、 ベンゼトニゥム、 ァノレベンダゾーノレ、 ァセトプロマジン、 アミカシン、 アミオダロン、 ァピゲニン、 ププレノ /レフイン、 セレスチンブ /レー、 クロラムブシノレ、 ク口ノレへキシジン、 クロノレプロマジン、 シンコニン、 クロフアジ ミン、 クロミフェン、 シプ口へプタジン、 デフエロキサミン、 ジヒドロエノレゴタリ スチン、 ジヒドロエノレゴタミン、 ジフエマ二ノレ、 ドンペリ ドン、 ドキサゾシン、 ェ ブルナモニン、 エリプチシン、 ェメチン、 エトトイン、 フェンベンダゾール、 フル メキン、 フルナリジン、 フルペンチキソール、 グリピジド、 ハルマリン、 ヒダント イン、 リ ドフラジン、 リシノプリル、マフエ二ド、メフエナム酸、メグストロール、 メゾリダジン、 メテノレゴリン、 メ トキシ一 6—ハノレマラン、 メチクラン、 メチキセ ン、 ミフェプリストン、 ノルジァゼパム、 ォキセサゼイン、 ォキソリン酸、 パクリ タキセル、パルマチン、ペントキシフィリン、 ピモジド、 ピナシジル、 レシナミン、 S R - 9 5 6 3 9 As スルフアジメ トキシン、 シロシンゴピン、 タモキシフェン、 テノキシカム、 チオリダジン、 チォチキセン （c i s )、 トマチジン、 ジピロン、 口フラゼプ酸ェチル、 クロバザム、 ァリメマジン、 ェバスチン、 レセノレピン、 パラ メタゾン、 ヒドロキシプロゲステロン、 ジドロゲステロン、 サルポダレラート、 デ メクロサイクリン、 アベルメクチン B 1 A、 ソラソジン、 ナノフィン （c i s )、 テトラゾリン、 塩ィ匕メチノレべンゼトニゥム、 ひ一エノレゴクリプチン、 スピラマイシ ン、 クロロビラミン、 ベルゲニン、 ナフシリンおよびカルボプロストまたは標的タ ンパク質 Yに結合能を有するそれらの誘導体 （後述）、 あるいはそれらの塩であり 得る。
調節剤 I Iは、 生理活性物質 Xに加え、 任意の担体、 例えば、 医薬上許容され得 る担体'を含むことができる。 調節剤 I Iの投与量は、 調節剤 Iと同様である。 調節剤 I Iは、標的タンパク質 Yに関連する機能の調節、例えば抑制又は促進を 可能とする。 従って、 調節剤 I Iは、標的遺伝子 Υに関連する疾患または状態の予 防 ·治療に、 並びに該疾患の研究用試薬などに有用である。 4 . 誘導体の製造方法、 および該方法により得られる成果物
4 . 1 . 誘導体の製造方法
本発明は、標的遺伝子の発現または機能を調節し得るように生理活性物質を誘導 体化することを含む、 生理活性物質の誘導体の製造方法を提供する。
誘導体化とは、 リード化合物中の特定の原子または基を、他の原子または基で置 換することにより得られる化合物、あるいはリード化合物に対する付加反応により 得られる化合物を仮想的に、 または実際に合成することを意味する。 例えば、 リー ド化合物は、 生理活性物質 Xであり得る。
生理活性物質 Xの誘導体化は、標的遺伝子 Υの発現または機能の調節能を保持す るように、 必要に応じて、 得られる誘導体の水溶性/脂溶性、 安定性、 体内動態、 バイオアべィラビリティー、毒性等のその他の性質についても考慮するように行わ れ得る。 生理活性物質 Xの誘導体化は、 例えば、標的遺伝子 Υの発現または機能の 調節能を向上し得るように誘導体化され得る。 生理活性物質 Xの誘導体化はまた、 標的タンパク質 Υに関連する機能を調節し得るように誘導体化され得る。
標的遺伝子 Υの発現または機能の調節能を保持するような生理活性物質 Xの誘 導体化は、例えば、 S B D D (Structure-Based Drug Design: SBDD) N C AD D (C omputer-Aided Drug Design) に基づいて行われ得る。 このような設計の例として は、 バーチャルスクリーニング、 de novoデザイン、 ファーマコフォー分析、 Q S A R (Quantitative Structure Activity Relationship) など力 S挙げられる。 この ような設計の際にタンパク質自体、あるいはタンパク質の標的部位の立体構造の情 報が必要とされる場合、 NMR、 X線結晶解析、 放射光解析等の構造解析法により 立体構造が判明しているならばその情報が使用され、立体構造が判明していないな らば homology法、 Threading法等の構造予測法により獰られる情報などが使用さ れる。 また、 バーチャルスクリーニングでは、 自体公知のプログラムを用いること ができ、 このようなプログラムとしては、例えば、 D O C K (Kuntz, I. D. et al. , Science, 1992， 257, 1078)、 G o l d (Jones, G. et al. , J. Mol. Biol. , 19 95， 245, 43)、 F l e x X (Rarey, M. et al. , J. Mol. Biol. , 1996， 261, 470)、 A t u t o D o c k (Morris, G. M. et al.， J. Comput. Chem.， 1998, 19， 163 9)、 I CM (Abagyan, R. A. et al. , J. Comput. Chem.， 1994, 15, 488) などが 挙げられる。
標的遺伝子 Yの発現または機能の調節能を保持するような生理活性物質 Xの誘 導体化はまた、 例えば、 生物学的検証 （インビトロまたはインビボ方法） に基づい て行われ得る。この場合、例えば、上述の方法論 I〜 I Vが用いられ得る。さらに、 上述した S B D D、 C AD D等の方法と生物学的検証とを併用してもよい。
誘導体の製造のため置換される生理活性物質 X (リード化合物） 中の特定の原子 は、 リード化合物中に存在する原子である限り限定されず、 例えば、 水素原子、 ハ ロゲン原子（例えば、 フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子)、酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子、 炭素原子などが挙げられる。
誘導体の製造のため置換される生理活性物質 X中の特定の基は、生理活性物質 X 中に存在する基である限り限定されず、例えば分子量 1〜5 0 0、好ましくは分子 量 1〜3 0 0、 より好ましくは分子量 1〜 2 0 0、最も好ましくは分子量 1〜 1 0 0の基であり得る。 該特定の基としては、 例えば、 置換されていてもよい C 〜C 8炭化水素基、置換されていてもよい C i〜C 8ァシル基、置換されていてもよい芳 香族または非芳香族の C 3〜 C i 4炭化水素環基、 あるいは置換されていてもよい芳 香族または非芳香族の C s C 4複素環基、 アミノ基、 炭素数 1〜4のアルキル基 あるいは炭素数 2〜 8のァシル基でモノあるいはジ置換されたァミノ基、アミジノ 基、 力ルバモイル基、炭素数 1〜4のアルキル基でモノあるいはジ置換されたカル バモイル基、 スルファモイル基、炭素数 1〜4のアルキル基でモノあるいはジ置換 されたスルファモイル基、 カルボキシル基、炭素数 2〜8のアルコキシカルポニル 基、 ヒ'ドロキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換され Tいてもよい炭素数 1〜 6 のアルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 2 ~ 5の アルケニルォキシ基、炭素数 3〜 7のシクロアルキルォキシ基、炭素数 7〜 9のァ ラルキルォキシ基、 炭素数 6〜1 4のァリールォキシ基、 チォーノレ基、 1〜3個の ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数 1〜 6のアルキルチオ基、炭素数 7〜 9のァラルキルチオ基、 炭素数 6〜1 4のァリールチオ基、 スルホ基、 シァノ基、 アジド基、 ニトロ基、 ニトロソ基などが挙げられる。
置換されていてもよい C 〜C 8炭化水素基は、 例えば、 置換されていてもよい
C ,〜C 8アルキル基、 置換されていてもよい c 2〜c 8アルケニル基、置換されて いてもよい c 2〜c 8アルキニル基であり得る。
置換されていてもよい C t〜C 8アルキル基の C i〜c 8アルキル基としては、 直 鎖または分岐鎖のいずれでもよく、 好ましくは炭素数 1〜6であり、例えば、 メチ ノレ、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c一プチノレ、 t e r t—ブチル等が挙げられる。
置換されていてもよい C 2〜C 8アルケニル基の C 2〜C 8アルケニル基として は、直鎖または分岐鎖のいずれでもよく、好ましくは炭素数 2〜 6であり、例えば、 エテュノレ、 1一プロぺニノレ、 2—プロぺニノレ、 2—メチノレ一 1—プロぺニノレ、 1— ブテュル、 2—ブテュル、 3—ブテュル等が挙げられる。
置換されていてもよい C 2〜C 8アルキニル基の C 2〜C 8アルキニル基として は、直鎖または分岐鎖のいずれでもよく、好ましくは炭素数 2〜 6であり、例えば、 ェチュル、 1一プロビュル、 2—プロビュル、 1一プチニル、 2—プチニル、 3— プチニル等が挙げられる。
置換されていてもよい C 〜C 8ァシル基の 〜C 8アシノレ基としては、直鎖ま たは分岐鎖のいずれでもよく、好ましくは炭素数 2〜 6であり、例えば、ホルミル、 ァセチル、 プロピノィル、 プタノィル、 2—メチルプロピノィル等が挙げられる。 置換されていてもよ！/、芳香族 C 3〜 C i 4炭化水素環基の芳香族 C 3〜 C 4炭化水 素環基としては、 単環式、 二環式または三環式のいずれでもよく、 好ましくは炭素 数 3〜 1 2であり、 例えば、 フェニ^ ナフチルが挙げられる。 置換されていてもよ！/、非芳香族 C 3〜 Cェ 4炭化水素環基の非芳香族 C 3〜 Cェ 4炭 化水素環基としては、飽和または不飽和の単環式、 二環式または三環式のいずれで もよく、 好ましくは炭素数 3〜 1 2であり、 例えば、 シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピノレ、 シクロブチノレ、 シク口ペンチノレ、 シク口へキシル、 シクロへプチ ル、 シクロォクチル）、 シクロアルケニル基 (例えば、 2—シクロペンテン一 1 一 ィル、 3 —シクロペンテン一 1ーィノレ、 2 —シクロへキセン一 1 —ィノレ、 3—シク 口へキセン一 1—ィル）、 シクロアノレカジエ二ノレ基 列えば、 2， 4—シクロペン タジェン— 1—ィノレ、 2 , 4ーシクロへキサジェンー 1ーィノレ、 2 , 5—シク口へ キサジェン一 1 一ィル） 等が挙げられる。
置換されていてもよい芳香族 C 3〜C 1 4複素環基の芳香族 C 3〜C 1 4複素環基と しては、 環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から 選ばれるヘテロ原子を 1〜 5個含有する単環式、二環式または三環式の芳香族複素 環基であり、 好ましくは炭素数 3〜 1 2である。 単環式芳香族 C 3〜C 1 4複素環基 の例としては、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 イミダゾリル、 ビラゾリル、 ォキサジァゾリル、 フ ラザニル、 チアジァゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリミジニ ル、 ピリダジニル、 ピラジュル、 トリアジニルなどが挙げられる。 また、 2環式ま たは 3環式の芳香族複素環基の例としては、ベンゾフラュル、イソベンゾフラニル、 ベンゾ [ b ] チェニル、 インドリ Λ\ イソインドリノレ、 1 H—インダゾリル、 ベン ズィミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1 Η—ベンゾトリァゾ リル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリル、 キナゾリル、 キノキサリニル、 フタ ラジュル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 α—カルボ 二リル、 ]3—力ルポ二リル、 γ—力ルポ二リル、アタリジニノレ、フエノキサジニル、 フエノチアジニ^/、 フエナジニル、 フエノキサチイ二ノレ、 チアントレ二 Λ^、 インド リジニル、 ピロ口 [ 1， 2— b ] ピリダジニル、 ピラゾ口 [ 1 ， 5— a ] ピリジル、 ィミダゾ [ 1， 2— a ]ピリジル、イミダゾ [ 1 , 5— a ] ピリジル、ィミダゾ [ 1 ， 2 — b ] ピリダジニル、 イミダゾ [ 1 ， 2— a ] ピリミジェル、 1 , 2 , 4—トリ ァゾロ [ 4 , 3— a ] ピリジル、 1 , 2 , 4—トリァゾロ [ 4， 3 - b ] ピリダジ ニルなどが挙げられる。
置換されていてもょレ、非芳香族 C 3〜 Cェ 4複素環基の非芳香族 C 3〜 C 4複素環 基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子 力 ら選ばれるヘテロ原子を 1〜 5個含有する単環式、二環式または三環式の飽和又 は不飽和の複素環基であり、 好ましくは炭素数 3〜 1 2であり、例えば、 ォキシラ ニル、 ァゼチジュル、 ォキセタニル、 チェタニノレ、 ピロリジニル、 テトラヒドロフ リル、 テトラヒドロビラ二ノレ、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニノレ、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノなどが挙げられる。 置換されていてもよい任意の基における置換基の種類は、誘導体の製造のため置 換される生理活性物質 X中の特定の基 （上述） と同様であり得る。
誘導体の製造のため置換される生理活性物質 X中の特定の原子または基の数は、 製造される誘導体が、遺伝子 Yの発現または機能の調節能を有し得る限り、例えば 標的タンパク質 Yに結合能を有する限り特に限定されないが、 例えば 1〜 1 0個、 好ましくは 1〜5個、 より好ましくは 1〜3個、 さらにより好ましくは 1〜2個、 最も好ましくは 1個であり得る。
置換に使用される特定の原子または基（即ち、置換部位に導入される原子または 基） の種類は、誘導体の製造のため置換される生理活性物質 X中の特定の原子また は基と同様であり得る。
誘導体の製造のため生理活性物質 Xに付加される原子または基（即ち、付加反応 に使用される原子または基） は、誘導体の製造のため置換される生理活性物質 X中 の特定の原子または基（上述）のうち、付加反応が可能なもの、例えば、水素原子、 ハロゲン原子等の原子、 求核試薬または求電子試薬として作用し得る基である。 誘導体の製造のため生理活性物質 Xに付加される原子または基の数は、製造され る誘導体が、遺伝子 Yの発現または機能の調節能を有し得る限り、例えば標的タン パク質 Yに結合能を有する限り特に限定されないが、例えば 6個未満、好ましくは 4個未満、 より好ましくは 2個未満であり得る。 本発明の製造方法は、例えば、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態あるい は標的遺伝子 Yに関連する疾患または状態の予防 ·治療剤、 あるいは該疾患または 該状態の研究用試薬の開発などに有用である。
4 . 2 . 誘導体の製造方法により得られる成果物
本発明は、 上記誘導体の製造方法により得られる成果物を提供する。
上記製造方法により提供される成果物は、本発明の製造方法により得られる生理 活性物質 Xの誘導体、 および該誘導体を含有してなる、 生理活性の調節剤 （上述） であり得る。
上記製造方法により提供される成果物は、例えば、 生理活性物質 Xに関連する疾 患または状態、 あるいは標的遺伝子 Yに関連する疾患または状態の予防 ·治療に、 あるいは該疾患または該状態の研究用試薬などとして有用である。
5 . 複合体、 及びその製造方法
本発明は、 生理活性物質とその標的タンパク質とを含む複合体を提供する。 生理活性物質は、 例えば、 上述した生理活性物質 Xであり得る。 詳細には、 生理 活性物質 Xは、 ピコタミ ド、 メ トキサレン、 テルフエナジン、 シクロスポリン 、 臭化パンクロ二ゥム、 ヒドロキソコバラミン、 アンホテリシン B、 プロトリプチリ ン、 リファンピシン、 ソラニン α、 ァメトプテリン、 ベンズトロピン、 スルフアサ ラジン、 ナリジクス酸、 ァステミゾール、 クロルプロチキセン、 口ペラミ ド、 フル フエナジン、 メフロキン、 ぺノレフエナジン、 ぺノレへキシリン、 ラロキシフェン、 シ ンパスタチン、ベノキシネート、ピオグリタゾン、チォプロペラジン、キナクリン、 G B R 1 2 9 0 9、 ベンゼトニゥム、 アルベンダゾール、 ァセトプロマジン、 アミ カシン、 アミオダロン、 ァピゲニン、 ププレノ/レフイン、 セレスチンブノレー、 クロ ラムブシノレ、ク口ノレへキシジン、クロルプロマジン、シンコニン、クロフアジミン、 クロミフェン、シプロへプタジン、デフエロキサミン、ジヒドロエノレゴクリスチン、 ジヒドロエルゴタミン、 ジフエマ二ノレ、 ドンペリ ドン、 ドキサゾシン、 エブノレナモ ニン、 エリプチシン、 ェメチン、 エトトイン、 フェンべシダゾ一ノレ、 フノレメキン、 フルナリジン、 フルペンチキソール、 グリピジド、 ノ、ルマリン、 ヒダントイン、 リ ドフラジン、 リシノプリル、 マフエニド、 メフエナム酸、 メグストローノレ、 メゾリ ダジン、 メテノレゴリン、 メトキシー 6—ノヽノレマラン、 メチクラン、 メチキセン、 ミ フエプリス トン、 ノルジァゼパム、 ォキセサゼイン、 ォキソリン酸、 パクリタキセ ノレ、 パノレマチン、 ペントキシフィリン、 ピモジド、 ピナシジル、 レシナミン、 S R - 9 5 6 3 9 A、 スノレフアジメ トキシン、 シロシンゴピン、 タモキシフェン、 テノ キシカム、 チオリダジン、 チォチキセン ( c i s )、 トマチジン、 ジピロン、 ロフ ラゼプ酸ェチノレ、 クロバザム、 ァリメマジン、 ェバスチン、 レセノレピン、 パラメタ ゾン、 ヒ ドロキシプロゲステロン、 ジドロゲステロン、 サノレポグレラート、 デメク 口サイクリン、 アベルメクチン B 1 A、 ソラソジン、 ナノフィン ( c i s )、 テト ラゾリン、 塩化メチルベンゼトニゥム、 α—エルゴクリプチン、 スピラマイシン、 クロロビラミン、ベルゲニン、 ナフシリンおよびカルボプロストあるいは標的タン パク質 Υに結合能を有するそれらの誘導体であり得る。 生理活性物質 Xの種類は、 標的タンパク質 Υの種類に応じて適宜選択され得る。
生理活性物質の標的タンパク質は、例えば、上述した標的タンパク質 Υであり得 る。 詳細には、 標的タンパク質 Υは、 配列番号 1、 配列番号 2、 配列番号 3、 配列 番号 4、 配列番号 5、 配列番号 6、 配列番号 7、 配列番号 8、 配列番号 9、 配列番 号 1 0、 配列番号 1 1、 配列番号 1 2、 配列番号 1 3、 配列番号 1 4、配列番号 1 5、 配列番号 1 6、 配列番号 1 7、 配列番号 1 8、 配列番号 1 9、 配列番号 2 0、 配列番号 2 2、配列番号 2 3または配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントであり得る。複合体 の形成に用いられる標的タンパク質 Υの種類は、生理活性物質 Xの種類に応じて適 宜選択され得る。
一実施形態では、 本発明の複合体は、 ピコタミド、 メトキサレン、 テルフエナジ ン、 シクロスポリン 、 臭化パンクロ二ゥム、 ヒドロキソコバラミン、 アンホテリ シン Β、 プロトリプチリン、 リファンピシン、 ソラニンひ、 ァメ トプテリン、 ベン ズトロ ン、 スルフアサラジン、 ナリジタス酸、 ァステミゾール、 クロルプロチキ セン、 口ペラミ ド、 フノレフエナジン、 メフロキン、 ペルフエナジン、 ぺノレへキシリ ン、 ラロキシフェン、 シンパスタチン、 ベノキシネート、 ピオグリタゾン、 チォプ 口ペラジン、キナクリ ン、 G B R 1 2 9 0 9、ベンゼトニゥム、ァノレベンダゾーノレ、 ァセトプロマジン、 アミカシン、 アミオダ口ン、 ァピゲニン、 ブプレノルフィン、 セレスチンブノレー、 クロラムブシノレ、 クロノレへキシジン、 クロノレプロマジン、 シン コニン、 クロフアジミン、 クロミフェン、 シプロへプタジン、 デフエロキサミン、 ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ジフエマユル、 ドンペリ ドン、 ドキサゾシン、 エブノレナモニン、 ェリプチシン、 ェメチン、 エトトイン、 フェンべ ンダゾール、 フノレメキン、 フルナリジン、 フノレペンチキソーノレ、 グリピジド、 ハノレ マリン、 ヒダントイン、 リ ドフラジン、 リシノプリル、マフエ二ド、メフエナム酸、 メゲストローノレ、 メゾリダジン、 メテノレゴリン、 メトキシー 6—ハノレマラン、 メチ クラン、 メチキセン、 ミフェプリストン、 ノルジァゼパム、 ォキセサゼイン、 ォキ ソリン酸、 パクリタキセル、 パルマチン、 ペントキシフィリン、 ピモジド、 ピナシ ジル、レシナミン、 S R— 9 5 6 3 9 A、スルフアジメトキシン、シロシンゴピン、 タモキシフェン、 テノキシカム、 チオリダジン、 チォチキセン （c i s )、 トマチ ジン、 ジピロン、 ロフラゼプ酸ェチノレ、 クロバザム、 ァリメマジン、 ェバスチン、 レセノレピン、 ノ、。ラメタゾン、 ヒドロキシプロゲステロン、 ジドロゲステロン、 サノレ ポグレラート、 デメクロサイクリン、 アベルメクチン B 1 A、 ソラソジン、 ナノフ イン （c i s )、 テトラゾリン、 塩化メチルベンゼトニゥム、 ひ一エルゴクリプチ ン、 スピラマイシン、 クロロビラミン、 ベルグニン、 ナフシリンおょぴカルボプロ ストあるいは標的タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体と、その標的タンパ ク質との組合せに従う複合体であり得る。
別の実施形態では、 本発明の複合体は、 配列番号 1、 配列番号 2、 配列番号 3、 配列番号 4、 配列番号 5、 配列番号 6、 配列番号 7、 配列番号 8、 配列番号 9、 配 列番号 1 0、 配列番号 1 1、 配列番号 1 2、 配列番号 1 3、 配列番号 1 4、配列番 号 1 5、 配列番号 1 6、 配列番号 1 7、 配列番号 1 8、 配列番号 1 9、 配列番号 2 0、配列番号 2 2、配列番号 2 3または配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、該タンパク 質に結合能を有する生理活性物質との組合せに従う複合体であり得る。
本発明の複合体は、 好ましくは、 上記 （a 1) 〜 （a 1 10) あるいは上記 （b 1) 〜 （b 23) のいずれかの組合せに従う複合体であり得るが、 より好ましくは 下記 （c 1) 〜 （c 1 1 0) のいずれかの ,袓合せに従う複合体であり得る ：
(c 1) ピコタミドと、配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との 組合せ；
(c 2) メトキサレンと、配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質と の組合せ；
(c 3) テルフエナジンと、 配列番号 3、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表さ れるァミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c 4) シクロスポリン Aと、 配列番号 3、 配列番号 8または配列番号 1 2で表さ れるァミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c 5) 臭化パンクロェゥムと、配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
(c 6) ヒドロキソコノ《ラミンと、 配列番号 1 0、 配列番号 1 1または配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c 7) アンホテリシン Bと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
(c 8) プロトリプチリンと、配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 9) リファンピシンと、酉己列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 1 0) ソラニン と、配列番号 7または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列 を含むタンパク質との糸且合せ；
(c 1 1) ァメトプテリンと、配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ； (c 1 2)ベンズトロピンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c 1 3) スルフアサラジンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質との組合せ；
(c 14) ナリジタス酸と、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 1 5) ァステミゾールと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c 1 6) クロルプロチキセンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c 1 7) 口ペラミドと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質との組合せ；
(c 1 8) フルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c l 9) メフロキンと、 配列番号 1 2、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表さ れるァミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c 20) ペルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c 2 1)ペルへキシリンと、配列番号 1 2または配列番号 14で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c 2 2) ラロキシフェンと、 配列番号 1 2、 配列番号 14または配列番号 1 9で 表されるァミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c 23) シンパスタチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
( c 24 )べノキシネートと、配列番号 16で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
(c 2'5) ピオグリタゾンと、配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
(c 26)チォプロペラジンと、配列番号 1 2または配列番号 1 8で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c 2 7) キナクリンと、配列番号 1 2または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質との糸且合せ；
(c 28) GBR 1 2909と、配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質との組合せ；
(c 29)ベンゼトニゥムと、配列番号 20または配列番号 24で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質との組合せ；
( c 30 ) アルベンダゾールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質との組合せ；
(c 3 1) ァセトプロマジンと、酉己列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質との組合せ；
(c 3 2) アミカシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 3 3) アミオダロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 34) ァピゲニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 3 5) ププレノルフィンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質との組合せ；
(c 36)セレスチンブルーと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質との組合せ；
(c 3 7) クロラムプシルと、配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 38) クロルへキシジンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質との組合せ； · (c 3 9) クロルプロマジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質との組合せ；
(c 40) シンコニンと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 4 1) クロフアジミンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
(c 42) クロミフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 43) シプロへプタジンと、配列番号 22で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質との組合せ；
(c 44) デフエロキサミンと、配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
(c 4 5) ジヒ ドロエルゴクリスチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質との組合せ；
( c 46 ) ジヒドロエノレゴタミンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含む タンパク質との組合せ；
(c 4 7) ジフエマ二ノレと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 48) ドンペリ ドンと、配列番号 23で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 49) ドキサゾシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 50) ェフ レナモニンと、配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
( c 5 1 ) エリプチシンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 5 2)ェメチンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質と の組合せ；
(c 5 3) エトトインと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 54) フェンベンダゾールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質との組合せ；
(c 5 5) フルメキンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 5 6) フルナリジンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質との糸且合せ；
(c 5 7) フノレペンチキソールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質との組合せ；
(c 58) ダリピジドと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 5 9) ハノレマリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 60) ヒダントインと、配列番号 1 0で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 6 1) リ ドフラジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 6 2.) リシノプリルと、配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 63) マフェニドと、配列番号 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質と の組合せ；
(c 64) メフエナム酸と、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
( c 6 5 ) メゲストロールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質とめ組合せ； (c 6 6) メゾリダジンと、配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 6 7) メテルゴリンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 6 8) メ トキシ一 6—ハルマランと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質との組合せ；
(c 6 9) メチクランと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 70) メチキセンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との糸且合せ；
(c 7 1) ミフエブリストンと、配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
(c 72) ノルジァゼパムと、 配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
(c 73) ォキセサゼインと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
(c 74) ォキソリン酸と、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との糸且合せ；
(c 7 5) パクリタキセルと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
(c 76) パルマチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との,祖合せ；
(c 7 7) ペントキシフィリンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質との組合せ；
(c 78) ピモジドと、配列番号 3または配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質との組合せ；
(c 79) ピナシジルと、配列番号 24で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 80) レシナミンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 8 1) SR- 956 3 9Aと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質との組合せ；
(c 8 2) スルフアジメ トキシンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質との糸且合せ；
(c 8 3) シロシンゴピンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
(c 84) タモキシフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
(c 8 5) テノキシカムと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 86) チォリダジンと、配列番号 12で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 8 7) チォチキセン （c i s) と、配列番号 1 2または配列番号 24で表され るァミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c 8 8) トマチジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 8 9) ジピロンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質と の組合せ；
( c 90 ) ロフラゼプ酸ェチルと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質との組合せ；
(c 9 1) クロバザムと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 9 2) ァリメマジンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ； (c 9 3) ェバスチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
(c 94) レセルピンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 との組合せ；
( c 9 5 ) パラメタゾンと、 配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 9 6) ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質との組合せ；
(c 9 7) ジドロゲステロンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質との糸且合せ；
( c 9 8 ) サルポダレラートと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質との組合せ；
(c 9 9) デメクロサイクリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質との組合せ；
(c 1 00) アベルメクチン B l Aと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質との組合せ；
(c 1 0 1) ソラソジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c 1 02) ナノフィン （c i s) と、 配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質との組合せ；
(c 1 03) テトラゾリンと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
( c 1 04 )塩化メチルベンゼトニゥムと、配列番号 23または配列番号 24で表 されるァミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
(c 1 0 5) a—エルゴクリプチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質との組合せ；
( c 1 06 ) スピラマイシンと、配列番号 6で表されるァ'ミノ酸配列を含むタンパ ク質との組合せ；
(c 1 07) クロロビラミンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質との組合せ；
(c 1 08) ベルゲニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c l 09) ナフシリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質との組合せ；
(c l l O) カルボプロストと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質との組合せ。
本発明はまた、 生理活性物質とその標的タンパク質とを接触させることを含む、 生理活性物質とその標的タンパク質とを含む複合体の製造方法を提供する。該接触 は、 例えば、 溶液中での生理活性物質、 標的タンパク質の混合により行われ得る。 本発明の複合体、 及び当該複合体の製造方法は、 例えば、 本努明のスクリーニン グ方法、本発明の誘導体の製造方法を行う際に、 あるいは、複合体の構造解析を行 い、生理活性物質とその標的タンパク質との相互作用の様式を精査する場合などに 有用であり得る。
6. キット
本発明は、 生理活性物質またはその塩を含むキットを提供する。
一実施形態では、 本発明のキットは、 以下 （i)、 (i i) を含む：
( i) 生理活性物質またはその塩；
( i i ) 生理活性物質の標的タンパク質、 該タンパク質をコードする核酸、 該核酸 を含む発現ベクター、生理活性物質の標的遺伝子の発現を測定可能な細胞、 あるい は生理活性物質の標的遺伝子の転写調節領域及び該領域に機能可能に連結された レポータ Ht伝子を含む発現ベクター。
本発明のキットが生理活性物質の標的タンパク質を含む場合、該タンパク質は生 理活性物質と複合体を形成していない状態にある。 ' 生理活性物質、 その標的タンパク質'標的遺伝子、 および生理活性物質とその標 的タンパク質との組合せは、 上述の通りである （例えば、 「5 . 複合体、 及びその 製造方法」 を参照)。 また、 発現ベクター、.生理活性物質の標的遺伝子の発現を測 定可能な細胞、生理活性物質の標的遺伝子の転写調節領域及び該領域に機能可能に 連結されたレポーター遺伝子についても、 上述と同様である （例えば、 「2 . スク リーユング方法、 及び該方法により得られる成果物」 を参照）。
本発明の上記キットは、例えば、 本発明のスクリーニング方法、 本発明の誘導体 の製造方法、 並びに本発明の複合体の製造方法を行う際などに有用であり得る。 7 . 疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法および判定用キット
本発明は、所定の疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法 ·判定用キ ットを提供する。 本発明の判定方法'判定用キットは、発現量の測定、 および多型 の測定に基づく判定方法 ·判定用キットに大別でき、 さらに、 発症または発症リス クの判定が所望される疾患または状態の観点から、生理活性物質 Xに関連する疾患 または状態、ならびに標的遺伝子 Yに関連する疾患または状態の発症または発症リ スクの判定方法 ·判定用キットに分類できる。 以下、 それぞれの判定方法 ·判定用 キットを詳述する。 なお、 必要に応じて、 「標的タンパク質 Yまたはそれをコード する遺伝子の発現」 については、 「標的タンパク質 Yの発現」 あるいは 「標的遺伝 子 Yの発現」 と、 「標的タンパク質 Yまたはそれをコードする遺伝子の機能」 につ いては、 「標的タンパク質 Yの機能」 あるいは 「標的遺伝子 Yの機能」 と省略する 場合がある。
7 . 1 . 標的遺伝子 Yの発現量の測定に基づく、 疾患または状態の発症または発症 リスクの判定方法および判定用キット
7 . 1 . 1 . 標的遣伝子 Yの発現量の測定に基づく、 生理活性物質 Xに関連する疾 患または状態の発症または発症リスクの判定方法 （判定方法 I )
本発明は、標的遺伝子 Yの発現量を測定することを含む、生理活性物質 Xに関連 する疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法を提供する。 本判定方法を、 必要に応じて 「判定方法 I」 と省略する。
一実施形態では、 判定方法 Iは、 以下の工程 （a )、 ( b ) を含む：
( a )動物から採取した生体試料において標的遺伝子 Yの発現量を測定する工程；
( b )標的遺伝子 Yの発現量に基づき生理活性物質 Xに関連する疾患または状態の 発症または発症可能性を評価する工程。
上記 （a ) 〜（b ) の工程を含む方法論を、 必要に応じて 「方法論 V」 と省略す る。
方法論 Vの工程（a ) では、 動物から採取した生体試料において標的遺伝子 Yの 発現量が測定される。動物は特に限定されないが、哺乳動物および鳥類が好ましく、 哺乳動物がより好ましい。 哺乳動物としては、 例えば、 マウス、 ラット、 ハムスタ 一、モルモット、 ゥサギ等の実験動物、ブタ、 ゥシ、ャギ、 ゥマ、 ヒッジ等の家畜、 ィヌ、 ネコ等のペット、 サル、 オランウータン、 チンパンジー、 ヒト等の霊長類が 挙げられる。 鳥類としては、 例えば、 ニヮトリ、 ゥズラ、 シチメンチヨウ、 ダチヨ ゥが挙げられる。
生体試料は、標的遺伝子 Yの発現組織を含む試料、 あるいは分泌された標的タン パク質 Yを含む試料である限り特に限定されない。標的遺伝子 Yの発現組織を含む 試料は、標的遺伝子 Yの種類に応じて異なる。標的遺伝子 Yの発現組織は、例えば、 H - I n V D Bを使用して調べることができる。 また、分泌された標的タンパク 質 Yを含む試料は、 標的遺伝子 Yの種類に応じて異なるが、 例えば、 血液、 血漿、 血清、 唾液、 脳脊髄液、 涙液、 尿であり得る。
本工程では、動物から事前に採取された生体試料が用いられるが、 勿論、 本方法 論 Vは、動物から生体試料を採取する工程をさらに含むことができる。動物からの 生体試料の採取は、 自体公知の方法により行われ得る。
標的遺伝子 Yの発現量は、標的遺伝子 Yの産物、例えば転写産物又は翻訳産物を 対象として自体公知の方法により測定できる。 例えば、 転写産物の発現量は、 細胞 から total R NAを調製し、 R T— P C R、 ノザンプロッティング等により測定 され得る。 また、翻訳産物の発現量は、 細胞から抽出液を'調製し、 免疫学的手法に より測定され得る。免疫学的手法としては、放射性同位元素免疫測定法（R I A法)、 E L I S A法 (Methods in Enzymol. 70： 419-439 (1980) )、 蛍光抗体法などが使 用できる。
方法論 Vの工程 ( b ) では、 標的遺伝子 Yの発現量に基づき、 動物が生理活性物 質 Xに関連する疾患または状態に罹患している力否かが評価される。詳細には、先 ず、測定された標的遺伝子 Yの発現量が、生理活性物質 Xに関連する疾患または状 態に罹患していない動物 （例えば、 正常な動物） における標的遺伝子 Yの発現量と 比較される。 発現量の比較は、 好ましくは、 有意差の有無に基づいて行われる。 生 理活性物質 Xに関連する疾患または状態に罹患していない動物における標的遺伝 子 γの発現量は、 自体公知の方法により決定できる。
次いで、標的遺伝子 Yの発現量の比較結果より、動物が生理活性物質 Xに関連す る疾患または状態に罹患している可能性があるか否か、あるいは将来的に罹患する 可能性が高いか低い力が判断される。生理活性物質 Xに関連する疾患または状態と 標的遺伝子 Yとの組合せは上述の通りである。特定の疾患を発症した動物では、 当 該疾患に関連する遺伝子の発現の変化がしばしば観察されることが知られている。 また、特定の疾患の発症前に、特定の遺伝子の発現の変化がしばしば観察されるこ とが知られている。 従って、 標的遺伝子 Yの発現量の解析より、 生理活性物質 Xに 関連する疾患または状態の発症あるいは発症可能性を判断することが可能である。 判定方法 Iは、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態の有無、あるいは該疾 患または状態に罹患する可能性の判定を可能とする。 従って、 判定方法 Iは、 例え ば、 該疾患または状態の容易且つ早期の発見などに有用である。
7 . 1 . 2 . 標的遺伝子 Yの発現量の測定に基づく、 生理活性物質 Xに関連する疾 患または状態の発症または発症リスクの判定用キット （判定用キット I )
本発明は、 判定方法 Iを容易に行うことを可能とする判定用キットを提供する。 本判定用キットを、 必要に応じて 「判定用キット I J と省略する。
一実施形態では、 判定用キット Iは、 以下 （ i )、 （ i i ) を含む：
( i ) 穰的遺伝子 Yの発現量を測定し得る手段； ( i i )生理活性物質 Xに関連する疾患または状態と標的遺伝子 Yの発現量との関 係を記録した媒体。
該キットは、生体試料を動物から採取し得る手段、 あるいは標的遺伝子 Yの転写 産物または標的タンパク質 Yなどをさらに含んでいてもよい。
標的遺伝子 Yの発現量を測定し得る手段は、標的遺伝子 Yの発現量を定量可能で ある限り特に限定されず、例えば標的タンパク質 Yを定量可能な手段、標的遺伝子 Y転写産物を定量可能な手段に大別される。該手段は、標識用物質で標識されてい てもよい。 また、 該手段が標識用物質で標識されていない場合、 本発明の判定用キ ットは、該標識用物質をさらに含むこともできる。標識用物質は上述の通りである。 詳細には、標的タンパク質 γを定量可能な手段としては、標的タンパク質 γに対 する抗体 （上述）、 生理活性物質 Xなどが挙げられる。 標的タンパク質 Yに対する 抗体、生理活性物質 Xは、 プレート等の基板上に固定された形態で提供されてもよ い。
また、標的遺伝子 Y転写産物を定量可能な手段としては、標的遺伝子 Y転写産物 に対する核酸プローブ、標的遺伝子 Y転写産物を増幅可能なプライマー対などが挙 げられる。核酸プローブ、 プライマー対は、転写産物抽出用試薬とともに提供され てもよい。
標的遺伝子 Y転写産物に対する核酸プローブは、標的遺伝子 Y転写産物の量を測 定可能である限り特に限定されない。該プロープは D NA、 R NAのいずれでもよ いが、 安定性等を考慮すると D N Aが好ましい。 また、該プロープは、 1本鎖又は 2本鎖のいずれであってもよい。該プローブのサイズは、標的遺伝子 Yの転写産物 を検出可能である限り特に限定されなレ、が、好ましくは約 1 5〜 1 0 0 0 b p、 よ り好ましくは約 5 0〜 5 O O b pである。該プローブは、マイクロアレイのように 基板上に固定された形態で提供されてもよい。
標的遺伝子 Yを増幅可能なプライマー対は、検出可能なサイズのヌクレオチド断 片が増幅されるように選択される。検出可能なサイズのヌクレオチド断片は、例え ば約 1 0 0 b p以上、好ましくは約 2 0 0 b p以上、 より好ましくは約 5 0 0 b p 以上の長さを有し得る。 プライマーのサイズは、標的遺伝子 Yを増幅可能な限り特 に限定されないが、好ましくは約 1 5〜 1 0 0 b p、 より好ましくは約 1 8〜 5 0 b p、 さらにより好ましくは約 2 0〜 3 0 b pであり得る。標的遺伝子 Y転写産物 を定量可能な手段が標的遺伝子 Yを増幅可能なプライマー対である場合、判定キッ トは、 逆転写酵素をさらに含むことができる。
生理活性物質 Xに関連する疾患または状態と標的遺伝子 Yの発現量との関係を 記録した媒体は、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態に罹患した動物と罹患 していない動物との標的遺伝子 Yの発現量の差異を記録したものであり得る。媒体 は、 例えば、 書面、 あるいはフレキシブルディスク、 C D、 D V D、 ハードデイス ク等のコンピュータ読み取り可能な記録媒体であり得る。生理活性物質 Xに関連す る疾患または状態に罹患した動物における標的遺伝子 Yの発現量は、該疾患または 該状態に罹患していない動物に比し、 増加または低下し得る。
生体試料を動物から採取し得る手段は、動物から生体試料を入手可能である限り 特に限定されないが、 例えば、 注射器等の採血用器具、 生検針、 生検紺子等の生検 器具、 メス、 はさみ等の外科用器具などが挙げられる。
標的遺伝子 Y転写産物または標的タンパク質 Yは、例えばコントロールとして用 いられ得る。
判定用キット Iは、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態の有無、 あるいは 該疾患または状態に罹患する可能性の判定を可能とする。従って、判定用キット I は、 例えば、 該疾患または状態の容易且つ早期の発見などに有用である。
7 . 2 . 標的遺伝子 Yの多型の測定に基づく、 疾患または状態の発症リスクの判定 方法および判定用キット
7 . 2 . 1 . 標的遺伝子 Yの多型の測定に基づく、 生理活性物質 Xに関連する疾患 または状態の発症リスクの判定方法 （判定方法 I I )
本発明は、標的遺伝子 Yの多型を測定することを含む、生理活性物質 Xに関連す る疾患または状態の発症リスクの判定方法を提供する。
本判定方法を、 必要に応じて 「判定方法 I I」 と省略する。 一実施形態では、 判定方法 I Iは、 以下の工程 （a )、 ( b ) を含む：
( a ) 動物から採取した生体試料において標的遺伝子 Yの多型を測定する工程； ( b )多型のタイプに基づき生理活性物質 Xに関連する疾患または状態の発症可能 性を評価する工程。
上記 （a ) 〜 （b ) の工程を含む方法論を、 必要に応じて 「方法論 V I」 と省略 する。
方法論 V Iの工程 ( a ) では、動物から採取された生体試料において標的遺伝子 Yの多型のタイプが測定される。 動物は上述の通りである。
生体試料は、 方法論 Vで上述したものを使用できるが、 本方法論 V Iによれば、 生体試料として毛髪、爪、 皮膚、粘膜等のゲノム D NAを含む任意の組織も使用で きる。入手の容易性、人体への負担等を考慮すれば、生体試料は、毛髪、爪、皮膚、 粘膜、 血液、 血漿、 血清、 唾液などが好ましい。
また、 本工程では、 動物から事前に採取された生体試料が用いられるが、 勿論、 本方法論 V Iは、動物から生体試料を採取する工程をさらに含むことができる。動 物からの生体試料の採取は、 自体公知の方法により行われ得る。
標的遺伝子 Yの多型とは、 ある母集団において、標的遺伝子 Yを含むゲノム D N Aに一定頻度で見出されるヌクレオチド配列の変異を意味し、標的遺伝子 Yを含む ゲノム D NAにおける 1以上の D NAの置換、 欠失、 付加 （例えば、 S N P、 ハプ 口タイプ)、 並びに該ゲノム D N Aの反復、 逆位、 転座などであり得る。 標的遺伝 子 Yの多型は、例えば、 H— I n V D B等の公知のデータベースに登録されてい る。本判定方法に用いられる標的遺伝子 Yの多型のタイプは、標的遺伝子 Yにおけ る全てのタイプの多型のうち、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態に罹患し た動物と罹患していない動物との間で頻度が異なるヌクレオチド配列の変異であ り、 例えば、標的遺伝子 Yの発現の変化、 または標的タンパク質 Yに関連する機能 (例えば、生理活性物質 Xに対する標的タンパク質 Yの結合能） の変化をもたらす ものであり得る。 このような多型のタイプは、連鎖解析等の自体公知の方法により 決定で'きる。 多型のタイプの測定は、自体公知の方法により行われ得る。例えば、 RFLP (制 限酵素切断断片長多型） 法、 PCR— SSCP (—本鎖 DN A高次構造多型解析） 法、 ASO (Allele Specific Oligonucleotide) ハイブリダィゼーシヨン法、 ダ ィレク トシークエンス法、 ARMS (Amplification Refracting Mutation Syste m) 法、 変性濃度勾配ゲル電気泳動 (Denaturing Gradient Gel Electrophoresis) 法、 RN a s eA切断法、 DO L (Dye-labeled Oligonucleotide Ligation) 法、 Ta qMa n PCR法、 インベーダー法、 MALD I—T OF/MS (Matrix A ssisted Laser Desorpt ion-time of Flight/Mass Spectrometry) 法、 T D I (Te mplate-directed Dye-terminator Incorporation) 法など力 S使用できる。
方法論 V Iの工程 (b) では、 多型のタイプに基づき、動物が生理活性物質 に 関連する疾患または状態に罹患する可能性が高いか低いかが評価される。生理活性 物質 Xに関連する疾患または状態と標的遺伝子 Yとの糸且合せは上述の通りである。 特定の疾患を発症しやすい動物では、当該疾患に関連する遺伝子に特定のタイプの 多型をしばしば有することが知られている。 従って、 多型の解析より、 生理活性物 質 Xに関連する疾患または状態の発症可能性を判断することが可能である。
判定方法 I Iは、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態に罹患する可能性の 判定を可能とする。 従って、 判定方法 I Iは、 該疾患または状態の予防を目的とす る生活習慣改善の契機などを提供するため有用である。
7. 2. 2. 標的遺伝子 Yの多型の測定に基づく、 生理活性物質 Xに関連する疾患 または状態の発症リスクの判定用キット （判定用キット I I)
本発明はまた、判定方法 I Iを容易に行うことを可能とする判定用キットを提供 する。
本判定用キットを、 必要に応じて 「判定用キット I I」 と省略する。
一実施形態では、 判定用キット I Iは、 以下 （ i )、 （ i i ) を含む：
( i ) 標的遺伝子 Yの多型を測定し得る手段；
( i i )生理活性物質 Xに関連する疾患または状態と標的遺伝子 Yの多型との関係 を記録した媒体。 該キットは、生体試料を動物から採取し得る手段、 あるいは特定のタイプの多型 を有する標的遺伝子 Yをコードする核酸、特定のタイプの多型を有しない標的遺伝 子 Yをコードする核酸などをさらに含んでいてもよい。
標的遺伝子 Yの多型を測定し得る手段は、標的遺伝子 Yの多型を決定可能である 限り特に限定されない。 該手段は、標識用物質で標識されていてもよい。 また、該 手段が標識用物質で標識されていない場合、本キットは、該標識用物質をさらに含 むこともできる。 標識用物質は上述の通りである。
詳細には、標的遺伝子 Yの多型を測定し得る手段は、特定のタイプの多型を有す る標的遺伝子 Yを特異的に測定可能である核酸プローブ、あるいは特定のタイプの 多型を有する標的遺伝子 Yを特異的に増幅可能であるプライマー対であり得る。核 酸プローブ、 プライマー対は、標的遺伝子 Yを含むゲノム D NAまたは標的遺伝子 Y転写産物に対するものであり得る。核酸プローブ、 プライマー対は、転写産物ま たはゲノム D NAの抽出用試薬とともに提供されてもよい。
特定のタイプの多型を有する標的遺伝子 Yを特異的に測定可能である核酸プロ ーブは、特定のタイプの多型を有する標的遺伝子 Yを選別可能である限り特に限定 されない。 該プローブは D NA、 R NAのいずれでもよいが、 安定性等を考慮する と D NAが好ましい。 また、 該プローブは、 1本鎖又は 2本鎖のいずれであっても よい。該プローブのサイズは、特定のタイプの多型を有する標的遺伝子 Yを選別可 能とするため短ければ短いほどよく、例えば、約 1 5〜3 O b pのサイズであり得 る。 該プローブは、 マイクロアレイのように基板上に固定された形態で提供されて もよい。 該プローブにより、 例えば A S O (Allele Specific Oligonucleotide) ハイブリダイゼーション法が可能となる。 '
特定のタイプの多型を有する標的遺伝子 Yを特異的に増幅可能であるプライマ 一対は、測定可能なサイズのヌクレオチド断片が増幅されるように選択される。 こ のようなプライマー対は、例えば、 いずれか一方のプライマーの 3 ' 末端に多型部 位を含むように設計される。 測定可能なサイズのヌクレオチド断片は、例えば約 1 0 0 b p以上、好ましくは約 2 0 0 b p以上、 より好ましくは約 5 0 0 b p以上の 長さを有し得る。 プライマーのサイズは、標的遺伝子 Yを増幅可能な限り特に限定 されないが、 好ましくは約 1 5〜1 0 0 b p、 より好ましくは約 1 8〜5 0 b p、 さらにより好ましくは約 2 0〜 3 0 b pであり得る。標的遺伝子 Yの多型を測定し 得る手段が標的遺伝子 Y転写産物に対するプライマー対である場合、判定キットは、 逆転写酵素をさらに含むことができる。
標的遺伝子 Yの多型を測定し得る別の手段としては、特定のタイプの多型部位を 認識する制限酵素を挙げることもできる。 このような手段によれば、 R F L Pによ る多型角军析が可能となる。
生理活性物質 Xに関連する疾患または状態と標的遺伝子 Yの多型との関係を記 録した媒体は、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態に罹患した動物と罹患し ていない動物との間における標的遺伝子 Yを含むゲノム D N Aのヌクレオチド配 列の差異を記録したものであり得る。 媒体は、 例えば、 書面、 あるいはフレキシブ ノレディスク、 C D、 D V D、 ハードディスク等のコンピュータ読み取り可能な記録 媒体であり得る。
生体試料を動物から採取し得る手段は、 上述の通りである。
特定のタィプの多型を有する標的遺伝子 Yをコ一ドする核酸、特定のタイプの多 型を有しない標的遺伝子 Yをコードする核酸は、例えばコントロールとして用いら れ得る。
判定用キット I Iは、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態に罹患する可能 性の判定を可能とする。 従って、判定用キット I Iは、 該疾患または状態の予防を 目的とする生活習慣改善の契機などを提供するため有用である。
7 . 2 . 3 . 標的遺伝子 Yの多型の測定に基づく、 標的遺伝子 Yに関連する疾患ま たは状態の発症リスクの判定方法 （判定方法 I I I )
本発明は、標的遺伝子 Yの多型を測定することを含む、標的遺伝子 Yに関連する 疾患または状態の発症リスクの判定方法を提供する。
本判定方法を、 必要に応じて 「判定方法 I I I」 と省略する。
一実 ¾形態では、 判定方法 I I Iは、 下記の工程 （a ) ; ( b ) を含む： ( a )動物から採取した生体試料において標的遺伝子 Yの多型のタイプを測定する 工程；
( b )多型のタイプに基づき標的遺伝子 Yに関連する疾患または状態の発症可能性 を評価する工程。
判定方法 I I Iでは、発症リスクの判定に使用される多型のタイプは、標的タン パク質 Yの生理活性物質 Xに対する結合性を変化させるものである。 このような多 型のタイプは、 バインディングアツセィ等の自体公知の方法により決定できる。 判定方法 I I Iにおける上記（a )、 ( b ) の工程を含む方法論は、 測定されるべ き標的遺伝子 Yの多型のタイプを除き、 方法論 V Iと同様である。
判定方法 I I Iは、標的遺伝子 Yに関連する疾患または状態に罹患する可能性の 判定を可能とする。 従って、 判定方法 I I Iは、 該疾患または状態の予防を目的と する生活習慣改善の契機などを提供するため有用である。
7 . 2 . 4 . 標的遺伝子 Yの多型の測定に基づく、 標的遺伝子 Yに関連する疾患ま たは状態の発症リスクの判定用キット （判定用キット I I I )
本発明はまた、判定方法 I I Iを容易に行うことを可能とする判定用キットを提 供する。
本判定用キットを、 必要に応じて 「判定用キット I I I」 と省略する。
一実施形態では、 判定用キット I I Iは、 以下 （ i )、 （ i i ) を含む：
( i ) 標的遺伝子 Yの多型を測定し得る手段；
( i i )標的遺伝子 Yに関連する疾患または状態と標的遺伝子 Yの多型との関係を 記録した媒体。
該キットは、生体試料を動物から採取し得る手段、 あるいは特定のタイプの多型 を有する標的遺伝子 Yをコードする核酸、特定のタイプの多型を有しない標的遺伝 子 Yをコードする核酸などをさらに含んでいてもよい。
判定用キット I I Iでは、発症リスクの判定に使用される多型のタイプは、標的 タンパク質 Yの生理活性物質 Xに対する結合性を変化させるものである。 このよう な多型のタイプは、バインディングァッセィ等の自体公知め方法により決定できる。 判定用キット I I Iの構成要素は、測定されるべき標的遺伝子 Yの多型のタイプ を除き、 判定用キット I Iと同様である。
判定用キット I I Iは、標的遺伝子 Yに関連する疾患または状態に罹患する可能 性の判定を可能とする。 従って、 判定用キット I I Iは、 該疾患または状態の予防 を目的とする生活習慣改善の契機などを提供するため有用である。
8. 生理活性物質に対する感受性の判定方法および判定用キット
本発明は、 生理活性物質に対する感受性の判定方法 ·判定用キットを提供する。 本発明の判定方法，判定用キットは、発現量の測定、 および多型の測定に基づく判 定方法 ·判定用キットに大別でき、 さらに、感受性の判定が所望される疾患または 状態の観点から、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態、 ならびに標的遺伝子 γに関連する疾患または状態における判定方法 ·判定用キットに分類できる。以下、 それぞれの判定方法■判定用キットを詳述する。
8. 1. 標的遺伝子 Yの発現量の測定に基づく、 生理活性物質に対する感受性の判 定方法および判定用キット
8. 1. 1. 標的潰伝子 Yの発現量の測定に基づく、 生理活性物質 Xに関連する疾 患または状態における生理活性物質 Xに対する感受性の判定方法 （判定方法 I V) 本発明は、標的遺伝子 Yの発現量を測定することを含む、生理活性物質 Xに関連 する疾患または状態における生理活性物質 Xに対する感受性の判定方法を提供す る。
本判定方法を、 必要に応じて 「判定方法 I V」 と省略する。
一実施形態では、 判定方法 I Vは、 以下の工程 （a)、 (b) を含む：
(a)動物から採取した生体試料において標的遺伝子 Yの発現量を測定する工程；
( b ) 標的遺伝子 Yの発現量に基づき生理活性物質 Xの効果を予測する工程。 上記 （a) 〜 （b) の工程を含む方法論を、 必要に応じて 「方法論 V I I」 と省 略する。
方法論 V I Iの工程 （a) は、 方法論 Vの工程 （a) と同様である。 方法論 V I Iの工程 （b ) では、標的遺伝子 Yの発現量に基づき、 生理活性物質 Xの動物に及ぼし得る効果が評価される。 詳細には、 先ず、 測定された標的遺伝子 Υの発現量が、標的遺伝子 Υの発現量と生理活性物質 Xに対する感受性との相関性 に関するデータと照合される。標的遺伝子 Υの発現量と生理活性物質 Xに対する感 受性との相関性は、 自体公知の方法により決定できる。
次いで、 照合結果より、 生理活性物質 Xに対する感受性が推定される。 生理活性 物質 Xと標的遺伝子 Υとの組合せは上述の通りである。生理活性物質の標的遺伝子 を高発現している動物では、 生理活性物質に対する感受性が高い （または低い） と 考えられ、低発現する動物は、感受性が低い（または高い） と考えられる。従って、 標的遺伝子 Υの発現量の解析より、生理活性物質 Xに対する感受性を判断すること が可能である。 例えば、 生理活性物質 Xが薬物である場合、薬物の効き易さまたは 効き難さ、 あるいは薬物の副作用が発現する確率を判断することが可能である。 判定方法 I Vは、 生理活性物質 Xに対する感受性の判定を可能とする。 従って、 判定方法 I Vは、例えば、特定の動物に対する生理活性物質 Xの作用の評価などに 有用である。
8 . 1 . 2 . 標的遺伝子 Υの発現量の測定に基づく、 生理活性物質 Xに関連する疾 患または状態における生理活性物質 Xに対する感受性の判定用キット （判定用キッ ト I V)
本発明は、判定方法 I Vを容易に行うことを可能とする判定用キットを提供する。 本判定用キットを、 必要に応じて 「判定用キット I V」 と省略する。
一実施形態では、 判定用キット I Vは、 以下 （i )、 ( i i ) を含む：
( i ) 標的遺伝子 Yの発現量を測定し得る手段；
( i i ) 生理活性物質 Xの効果と標的遺伝子 Yの発現量との関係を記録した媒体。 該キットは、生体試料を動物から採取し得る手段、 あるいは標的遺伝子 Υの転写 産物または標的タンパク質 Υなどをさらに含んでいてもよい。
判定用キット I Vの構成要素は、 （ i i ) の媒体以外は、 判定用キット Iと同様 である。 ' 生理活性物質 Xの効果と標的遺伝子 Yの発現量との関係を記録した媒体は、標的 遺伝子 Υの発現量と生理活性物質 Xに対する感受性との相関性に関するデータを 格納したものであり得る。生理活性物質 Xに対する感受性が高い動物における標的 遺伝子 Υの発現量は、 感受性が低い動物に比し、 増加 （または低下） し得る。
判定用キット I Vは、生理活性物質 Xに対する感受性の容易な判定を可能とする。 従って、 判定方法 I Vは、 例えば、 特定の動物に対する生理活性物質 Xの作用の評 価などに有用である。
8. 2. 標的遺伝子 Υの多型の測定に基づく、 生理活性物質 Xに対する感受性の判 定方法および判定用キット
8. 2. 1. 標的遺伝子 Υの多型の測定に基づく、 生理活性物質 Xに関連する疾患 または状態における生理活性物質 Xに対する感受性の判定方法 （判定方法 V)
本発明は、標的遺伝子 Υの多型を測定することを含む、生理活性物質 Xに関連す る疾患または状態における生理活性物質 Xに対する感受性の判定方法を提供する。 本判定方法を、 必要に応じて 「判定方法 V」 と省略する。
一実施形態では、 判定方法 Vは、 以下の工程 （a)、 （b) を含む：
(a) 動物から採取した生体試料において標的遺伝子 Yの多型を測定する工程；
(b)多型の特定のタイプの有無に基づき標的遺伝子 Yに関連する疾患または状態 における生理活性物質 Xの効果を予測する工程。
上記 (a) 〜 （b) の工程を含む方法論を、 必要に応じて 「方法論 V I I I」 と 省略する。
方法論 V I I Iの工程 (a) は、 方法論 V I Iの工程 （a) と同様である。
方法論 V I I Iの工程 （b) では、 標的遺伝子 Yの多型のタイプに基づき、 生理 活性物質 Xに関連する疾患または状態における生理活性物質 Xの効果が評価され る。 詳細には、先ず、 測定された標的遺伝子 Yの多型のタイプが、 標的遺伝子 Yの 多型のタイプと、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態における生理活性物質
Xに対する感受性との相関性に関するデータと照合される。該相関性は、 自体公知 の方法により決定できる。 次いで、 照合結果より、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態における生理 活性物質 Xに対する感受性が予想される。生理活性物質 Xと標的遺伝子 Yとの組合 せは上述の通りである。 生理活性物質に対する感受性が高い動物では、該生理活性 物質の標的遺伝子に特定のタイプの多型をしばしば有することが知られている。従 つて、多型の解析より、生理活性物質 Xに対する感受性を判断することが可能であ る。 例えば、 生理活性物質 Xが薬物である場合、 薬物の効き易さまたは効き難さ、 あるいは薬物の副作用が発現する確率を判断することが可能である。
判定方法 Vは、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態における生理活性物質 Xに対する感受性の容易な判定を可能とする。 従って、 判定方法 Vは、 例えば、 生 理活性物質 Xに関連する疾患または状態における生理活性物質 Xの作用の評価な どに有用である。
8 . 2 . 2 . 標的遺伝子 Yの多型の測定に基づく、 生理活性物質 Xに関連する疾患 または状態における生理活性物質 Xに対する感受性の判定用キット （判定用キット V)
本発明はまた、判定方法 Vを容易に行うことを可能とする判定用キットを提供す る。
本判定用キットを、 必要に応じて 「判定用キット V」 と省略する。
一実施形態では、 判定用キット Vは、 以下 （i )、 ( i i ) を含む：
( i ) 標的遺伝子 Yの多型を測定し得る手段；
( i i ) 生理活性物質 Xの効果と遺伝子 Yの多型との関係を記録した媒体。
該キットは、生体試料を動物から採取し得る手段、 あるいは特定のタイプの多型 を有する標的遺伝子 Υをコードする核酸、特定のタイプの多型を有しない標的遺伝 子 Υをコードする核酸などをさらに含んでいてもよい。 - 判定用キット Vの構成要素は、 （ i i ) の媒体以外は、 判定用キット I Iと同様 である。
生理活性物質 Xの効果と遺伝子 Yの多型との関係を記録した媒体は、生理活性物 質 Xに闋連する疾患または状態における生理活性物質 Xに'対する感受性と、標的遺 伝子 Yの多型のタイプとの相関性に関するデータを格納したものであり得る。生理 活性物質 Xに関連する疾患または状態における生理活性物質 Xに対する感受性が 高い勳物における標的遺伝子 Υの多型のタイプは、感受性が低い動物に比し、生理 活性物質 Xに対する結合能が高い （または低い） タンパク質をコードするようなも のであり得る。
判定用キット Vは、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態における生理活性 物質 Xに対する感受性の判定を可能とする。 従って、 判定用キット Vは、 例えば、 生理活性物質 Xに関連する疾患または状態における生理活性物質 Xの作用の評価 などに有用である。
8 . 2 . 3 . 標的遺伝子 Υの多型の測定に基づく、標的遺伝子 Υに関連する疾患ま たは状態における生理活性物質 Xに対する感受性の判定方法 （判定方法 V I ) 本発明は、標的遺伝子 Υの多型を測定することを含む、標的遺伝子 Υに関連する 疾患または状態における生理活性物質 Xに対する感受性の判定方法を提供する。 本判定方法を、 必要に応じて 「判定方法 V I」 と省略する。
一実施形態では、 判定方法 V Iは、 下記の工程 （ a )、 ( b ) を含む：
( a )動物から採取した生体試料において標的遺伝子 Yの多型のタイプを測定する 工程；
( b )多型の特定のタイプの有無に基づき標的遺伝子 Yに関連する疾患または状態 における生理活性物質 Xの効果を予測する工程。
本判定方法では、感受性の判定に使用される多型のタイプは、標的タンパク質 Y の生理活性物質 Xに対する結合性を変化させるものである。このような多型のタイ プは、バインディングァッセィ等の自体公知の方法により決定できる。生理活性物 質に対する結合能が増強または低下するような多型のタイプを含む標的遺伝子を 有する動物では、 生理活性物質に対する感受性が高い （または低い） と考えられ、 該結合能が低下するような多型のタイプを含む標的遺伝子を有する動物は、感受性 が低い（または高い） と考えられる。従って、このような多型のタイプの解析より、 生理活性物質 Xに対する感受性を判断することが可能である。 判定方法 V Iにおける上記 （a )、 ( b ) の工程を含む方法論は、 測定されるべき 標的遺伝子 Yの多型のタイプを除き、 方法論 V I I Iと同様である。
判定方法 V Iは、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態における生理活性物 質 Xに対する感受性の容易な判定を可能とする。従って、判定方法 V Iは、例えば、 生理活性物質 Xに関連する疾患または状態における生理活性物質 Xの作用の評価 などに有用である。
8 . 2 . 4 . 標的遺伝子 Yの多型の測定に基づく、 標的遺伝子 Yに関連する疾患ま たは状態における生理活性物質 Xに対する感受性の判定用キット（判定用キット V I )
本発明はまた、判定方法 V Iを容易に行うことを可能とする判定用キットを提供 する。
本判定用キットを、 必要に応じて 「判定用キット V I」 と省略する。
一実施形態では、 判定用キット V Iは、 以下 （i )、 （ i i ) を含む：
( i ) 標的遺伝子 Yの多型を測定し得る手段；
( i i )標的遺伝子 Yに関連する疾患または状態と標的遺伝子 Yの多型との関係を 記録した媒体。
該キットは、生体試料を動物から採取し得る手段、 あるいは特定のタイプの多型 を有する標的遺伝子 Yをコードする核酸、特定のタイプの多型を有しない標的遺伝 子 Yをコードする核酸などをさらに含んでいてもよい。
判定用キット V Iでは、発症リスクの判定に使用される多型のタイプは、標的タ ンパク質 Yの生理活性物質 Xに対する結合性を変化させるものである。このような 多型のタイプは、 バインディングアツセィ等の自体公知の方法により決定できる。 判定用キット V Iの構成要素は、測定されるべき標的遺伝子 Yの多型のタイプを 除き、 判定用キット Vと同様である。
判定用キット V Iは、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態における生理活 性物質 Xに対する感受性の判定を可能とする。 従って、 判定用キット V Iは、 例え ば、生理活性物質 Xに関連する疾患または状態における生理活性物質 Xの作用の評 価などに有用である。
本明細書中で挙げられた特許および特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載 された内容は、本明細書での引用により、その全てが明示されたと同程度に本明細 書に組み込まれるものである。 以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は以 下の実施例に限定されるものではない。 実施例
[参考例 1 ] ヒ ト完全長 cDNAクローンからのタンパク質発現方法
大腸菌発現
Invitrogenの Gatewayシステムの PCRクローニング法によってヒト完全長 cDNA クローンをクローニングベクター GatewaypDO R201 と BP反応させてエントリーク ローンを得た。 この ントリ一クローンを Gatewayシステムのデスティネーション ベクター PDEST17 と L Rクロナーゼにより 25°C60分間 L R反応させて発現プラス ミドを作製した。 なお、大腸菌発現タンパク質は N末端に His- tagを融合した形で 発現させた。 この発現プラスミドによって大腸菌コンビテントセル BL21star (DE3) pLysSを形質転換し、 発現ベクターが導入されたクローンを選択して FrozenStock を作製した。形質転換体を L B培地に植菌して前培養後、 S B培地中に移して本培 養を行い I P T G発現誘導をかけた菌体を凍結保存した。
[参考例 2 ] ヒト完全長 cDNAクローンの発現タンパク質精製方法
ヒト完全長 cDNAクローンを N末 H i sタグ付きのタンパク質として発現させ、 B ioRobot8000 (Qiagen) あるいは AKTA Crystal (Araersham) を用いて実施した。 Bi oRobotSOOO による精製では、 参考例 1の発現誘導をかけた凍結保存菌体を解凍し てリゾチームで溶菌後、 Ni- NTA Superflow 96 BioRobot Kit (Qiagen) を用いてァ フィニティ精製した。 AKTA Crystalによる精製では、 HisTrap HPカラムによるァ フィニティー精製後に Gel Filtration Column HiLoad 16/60または 10/30 Superd ex 75 prep gradeカラムによるゲルろ過精製を実施した。 精製分画の SDS- PAGEを 実施して推定分子量と純度を検定してから相互作用解析に使用した。
Biacore測定用のタンパク質に関しては、 集菌した大腸菌を lysis buffer [50mM NaHnP04 pH8. 0 0. 3M NaCl、 lOmM Imidazole^ Benzoase、 rLysozyme^ complete EDTA free (ロシュ ·ダイァグノスティッタス、 cat no. 1873580) ]に懸濁し、 超音波処理 (2秒処理 +2秒、 5分間、 氷上） により破砕した。 Ni- NTA_agaroseを菌体波砕液 に加え、 His- tag蛋白質を結合させ、 NPI-30 buf f er [50mM NaH2P04 pH8. 0、 0. 3 NaClN 30mM Imidazole]で Ni-NTA- agaroseを数回洗浄した。 精製した組み換え蛋白質は高 濃度のィミダゾールを含む NPI-500 buffer [50raM NaH2P04 pH8. 0、 0. 3M NaCl、 500mM Imidazole]で M-NTA- agaroseから溶出後、 PBSに対して透析を行い、 イミダゾー ルを除去した。得られた蛋白質は濃度を測定後、 SDS-PAGEにて純度を測定し、 4 °C にて保管した。
カイコ蛹発現おょぴ精製
一部のタンパク質については、片倉工業株式会社のカイコ蛹発現系に基づくタン パク質受託生産サービス 「SuPerw0rm」 を利用して発現'精製した。 C末端に His タグを付与した遺伝子を組換えバキュロウィルスに揷入しカイコ蛹に接種した。発 現させたカイコ蛹の磨砕物を超音波処理し、その遠心上清をフィルターろ過して大 腸菌発現物と同様に、 Ni- NTA樹脂あるいはァフィュティ一精製を行った。
[参考例 3 ] サイズ排除クロマトグラフィー法を用いたヒトタンパク質-医薬品 相互作用解析方法
汎用医薬品とヒト全長 cDNAクローンから発現したタンパク質との相互作用をタ ンパク質と化合物の双方とも非修飾 ·非固定の状態で解析するために、サイズ排除 クロマトグラフィー （S E C) と質量分析を組み合わせた手法を用いた。 具体的な 手順は次の通りである。
ステップ 1 .
単一の医薬品溶液、 あるいは、複数の医薬品 （8、 1 6、 2 4種など） を混合し た多重化化合物溶液を参考例 2で精製したタンパク質に添加した。 ステップ 2.
ステップ 1で調製した化合物とタンパク質の混合物の SECカラムによるクロ マトグラフィーを実施し、化合物とタンパク質とを SECで分離し、 タンパク質分 画に含まれる結合化合物あるいはタンパク質と相互作用した化合物を質量分析計 によって解析した。
精製タンパク質標品は、 限外ろ過法による濃縮と緩衝液置換を行い、 最終的に 1 OmM ADA (N- (2-Acetaraido) iminodiacetic acid) Buffer (pH6.5)-300mM NaCl-100 xM mineral ion cocktail (Ca(0Ac)2、 Zn (0Ac)2 - 2H20、 Cu (0Ac)2 - H20、 Co (0Ac)2■ 4H20、 Mn(0Ac)2 · 4H20、 Mg (0Ac)2 · 4H20、 FeCl3■ 6H20)水溶液中で 25 μΜ以上の濃度 になるまで濃縮した。 タンパク質濃度は BCA Protein Assay (PIERCE) を用いて測 定し、 SDS-PAGEで算定した純度を考慮した。
医薬品化合物は、 1.25raM濃度の単一化合物の DMSO (Dimethyl sulfoxide) 溶液 あるいは複数 （8あるいは 16種） の化合物を混合した多重化化合物の DMS0溶液 を調製して相互作用解析に用いた。 また、再現性を確認する試験あるいは濃度依存 性を調べる試験では、 各種濃度の単一化合物の DMSO (Dimethyl sulfoxide) 溶液 を用いた。
質量分析は、 ES Iプローブを装着した LCQ DECA XP (Therraoelectron) あるい は Q- TOF micro (Microraass) を用いて行った。 また、 LCポンプは AgilentllOO (Y okogawa Analytical Systems), ォートサンプラーはクーリングスタッカーを搭載 した HTC- PAL (CTC Analytics) を使用した。 SECカラムとして、 ミクロ LC力 ラムあるいは 384穴スピンカラムを使用した。
1. ミクロ LC法 （図 1、 2)
ミクロ L C法の S E Cカラムは TSKgel super SW2000 (T0S0H) カートリツジカ ラム （1.0瞧 ID X 10mm) あるいは TSKgel super SW2000 (T0S0H) カラム （1. Oram ID x 30mm) を用い、 lOmM酢酸アンモニゥム水溶液を移動相とした。 SECカラム の下流でコンディショニンク、'溶媒 (Positive ionモードの場合には 0.5%ギ酸 Zm ethanoi溶液、 Negative ionモードの場合には 0.5%アン ΐユア Zmethanol溶液） を Teeコネクタを介して混合し、 質量分析計の E S Iに接続した。 流速は、 SEC 力ラム側を 40 μ L/min、 コンディショユング溶媒側を 10 μ L/rainとした。
25 //M以上の濃度に調製したタンパク質標品と各 25 M濃度の医薬品化合物を含 む多重化液 （5% DMS0水溶液） とをォートィンジェクタ一にセットし、 1 μ Lの化合 物溶液と 1 / Lのタンパク質溶液とを順次連続して SECカラムにインジェタトし、 カラム内混合法 （特願 2003-35400) を用いて相互作用を判定した。 すなわち、 タ ンパク質と化合物間に相互作用がある場合、 SECカラム内でタンパク質が化合物 を追い越す際にタンパク質と結合した化合物分子の溶出が早まり、タンパク質の有 無によつて化合物の質量ク口マトグラムに変化が生じる。 このタンパク質の有無に よる化合物の質量ク口マトグラムの差異、特にタンパク質溶出分画における化合物 の質量スぺク トル強度の増大が認められた場合に相互作用ありと判定した。
2. スピンカラム法 （図 3、 4)
384穴スピンカラム法では、 ュニフィルター 100 (Whatman) に乾燥容量 ΙΟμίの Bio-Gel P6 (BIO-RAD) を充填し milliQ水で膨潤させたものを S E Cカラムとして 使用した。タンパク質を含まないリファレンス標品および 25 /zM濃度のタンパク質 標品 13.3 μ Lと各 25 μ M濃度の医薬品化合物の多重化液 （5% DMS0水溶液） Ο.ΊμΙ とを混合し、 その 9/zLを SECスピンカラムに分注した。 ァセトニトリルを分注 した 384穴 U底プレート上に SECスピンカラムを上乗せして遠心し、タンパク質 分画である SECスピンカラムのろ液を 50%ァセトュトリル中に回収した。 ァセ トニトリルによって生じたタンパク質沈殿を遠心およびフィルターろ過で除去し て除タンパク質操作を行い、 そのろ液を遠心濃縮後に 10 Lの 50%methanolで再 溶解して質量分析サンプルとした。 質量分析計への移動相は、 Positive ion モー ドの場合には 0.1%ギ酸 Z50%methanol溶液、 Negative ionモードの場合には 0. 1。/0アンモ
Figure imgf000207_0001
溶液を 40 μ L/minの流速で用いた。 ォートサンブラ 一を用いて質量分析サンプル 2 μ Lずつを 2分間間隔でィンジェクシヨンして化合 物の質量スぺクトル強度を測定し、 SECスピンカラムのろ液（SECからのタン ノ、。ク質溶出分画） に含まれる医薬品化合物のスぺク トル強度を得た。 タンパク質標 品を添加した S E Cサンプルから得られた質量分析サンプル中の化合物のスぺク トル強度が、タンパク質が添加されていないリファレンスの S E C標品の質量分析 サンプル中のその化合物のスぺク トル強度よりも大きい場合に相互作用ありと判 定した。 また、 濃度依存性を調べる試験においては、 S E Cサンプルの化合物濃度 あるいは Zおよびタンパク質濃度を増加させた時に、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度が 増大する場合に、 濃度依存性の相互作用と判定した。
3 . BIACORE3000による解離定数の測定
蛋白質の固定化：
蛋白質は 20 μ g/mLから 40 μ g/mL程度に PBSで希釈し、 affinity - amine- coupling 法にて NTAが固定化された CM5- Sencer chipもしくは市販の NTA sensor chipに固 定を行った。
affinity- amine- coupling法は、 1分間 0. 5 M NiCl2をインジェクションし、 つい で 10分間 EDC:NHS混合液 （BIAC0RE製） をィンジェクシヨンして sensor chipを activationし、 引き続き蛋白溶液を 10分から 15分インジェクションして固定化 した。 固定ィ匕後、 1M ethanolamineを 7分間インジェクションして、 deactivation を行った。 固定化された蛋白量は蛋白によって異なっているが、 平均すると 6，800 RU程度であり、 最低 1, 452 RU、 最大 16， 655 RUであった。
化合物の希釈：
測定用の緩衝液は Tris buffered Saline (lOmM Tris/HCl pH7. 4、 150 mM NaCl) (TBS)に 2%の DMSOを加えたものを主に使用したが、 化合物の溶解性などの理由か ら PBS、 もしくは HEPES buffered Saline (lOmM HEPES/HC1 pH7. 4、 150 mM NaCl) (HBS)も使用した。 測定する蛋白質-化合物の性質上、微量の金属イオンが必要な場 合、 10 μ Μ、 もしくは 100 i M の酢酸カルシウムと酢酸マグネシウム、 及び、 Ι μ Μ の酢酸亜鉛を緩衝液に加えて使用した。 また、化合物によつて溶解性の低いものが あることから界面活性剤の一種である surfactant P-20 (BIAC0RE製）を 0. 005%添加 した。 ' ' 化合物の希釈は 100 μΜ 33.3//Μ 11.1/ζΜ 3.7/iM 1.23μΜ 0.41μΜの 6段 希釈を基本として使用し、 33.3 μΜについては 2回測定を行い、 測定の再現性を確 、し 7
特に lxl(T5M以下の KD値が得られた場合、 化合物を 100μΜ 50 / Μ、 25 //Μ 10 μΜ 5μΜ、 2.5μΜ 1/ Μ、 0.5//Μ、 0.25/ Μ 0. ΙμΜの 10段希釈を行い、 100μΜ、 50μΜ 25μΜ 10 //M、 5 Μ、 2.5μΜ
Figure imgf000209_0001
0.5μΜについては 2回測定を行い測 定の再現性を確認した。
また、 通常の検討結果から、 化合物が sensor表面に非特異的な吸着をしている ことが疑わしい場合、 lxlO—4 Mから lxlO—3 M ethanolamineを測定用の緩衝液に加 え検討を行った。
測定には BIAC0RE3000を使用し、 KINJECTコマンドで化合物をィンジェクシヨン した。流速は 50 μ L/rainでィンジェクションは 3分間、その後の 3分間解離の測定 を行った。
Sensor表面は化合物のインジェクション後、 lOraM HC1 (6秒間）、 IraM NaOH (6 秒間）、 40raM Octyl-glucose (10秒間） を順次インジエタトして洗浄した。 必要に 応じてこの洗浄操作を繰り返した。
測定値の補正、 及び、 KD値の計算法：
各測定の前に、 測定用の緩衝液に DMS0を濃度 (1.25%, 1.75% 2.0% 2.25% 2. 5% 2.75° /。など） を変えて数回インジェクションを行い、 その値を用いて DMS0によ るバルク効果の補正 （DMS0補正） を行った。 また、 化合物の希釈に用いた緩衝液 のみをインジェクションし、 装置のノイズ等の補正 （0補正） に用いた。 DMS0補 正、 及び、 0補正を行った測定結果を BIAevaluation version^ 1 を用いて解析を 行った。 測定の結果、 各希釈で定常状態の結合が認められる場合、 steady state affinityの算出を行い、 KD値を求めた。 また、 結合の後、 数分にわたって解離が 観察できる場合、 もしくは、化合物インジェクション中に定常状態に達しない場合 は、 Kinetics analysis (Simultaneous ka/kd 1:1 binding model)で角早して KD値 を算出した。 [実施例 1 ] FLJ10420由来タンパク質とピコタミ ド （Picotamide) の相互作用解 祈
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ10420に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ10420力 ら発現精製したタンパク質とピ コタミ ドとの相互作用を解析した。 その結果を表 1 0に示す。 各低分子化合物と F LJ10420由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画） に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度の増大 が認められたことから、 ピコタミドと FLJ10420由来タンパク質とは濃度依存性の 相互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ10420 由来タンパク質は、 ピコタミ ドの標的タンパク質の 1つであ ることが判明した。 このことより、 FLJ10420 由来タンパク質とスクリーニング候 補物質とを作用させることで、 新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。 すなわち、 FLJ10420 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の 方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを 行うことができる。
(表 1 0 )
抽出 Mass ange m/z?=377.2-377.5
Figure imgf000210_0001
[実施例 2 ] FLJ10537 由来タンパク質とメ トキサレン （Methoxsalen) の相互作 用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ10537に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ10537力 ^発現精製したタンパク質とメ トキサレンとの相互作用を解析した （データ示さず)。 その結果、 TSKgel super S W2000 ·ミクロ L Cカラム （1. 0隨 ID x 30瞧） におけるメトキサレンの質量クロマ トグラムは、 FLJ10537 由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した場合の方 が溶出が早くなつた。 これは、 メ トキサレンが FLJ10537由来タンパク質と相互作 用して S E Cミクロ L Cカラムから早く溶出したことを示しており、メトキサレン と FLJ10537由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、 FLJ10537 由来タンパク質は、 メ トキサレンの標的タンパク質の 1つで あることが判明した。 このことより、 FLJ10537 由来タンパク質とスクリーニング 候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ニングを行うことができる。 すなわち、 FLJ10537 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の 方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを 行うことができる。
[実施例 3 ] FLJ11211 由来タンパク質とテルフエナジン （Terfenadine) との相 互作用解析例
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ11211に由来するタンパク質の発現 精製を行い、参考例 3の方法に従って前記タンパク質とテルフエナジンとの相互作 用を解析した （データ示さず)。 その結果、 テルフエナジンを FLJ11211由来タンパ ク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピン力 ラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のテルフエナジンの質量スぺクトル のピーク強度が強いことが示された。 従って、 テルフエナジンは FLJ11211 由来タ ンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示さ れ、 テルフエナジンと FLJ11211 由来タンパク質との間で相互作用が認められると 判定した。
従って、 FLJ11211 由来タンパク質は、 テルフエナジンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ11211 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ11211 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば参考 例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリー二 ングを行うことができる。 [実施例 4 ] FLJ11211 由来タンパク質とシクロスポリン A (Cyclosporin A) と の相互作用角析例
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ11211 に由来するタンパク質の発現 精製を行い、参考例 3の方法に従って前記タンパク質とシクロスポリン Aとの相互 作用を解析した （データ示さず)。 その結果、 シクロスポリン Aを FLJ11211由来タ ンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピ ンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のシクロスポリン Aの質量スぺ クトルのピーク強度が強いことが示された。 従って、 シクロスポリン Aは FLJ1121 1由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピン力ラムろ液に溶出されること が示され、 シクロスポリン Aと FLJ11211 由来タンパク質との間で相互作用が認め られると判定した。
従って、 FLJ11211 由来タンパク質は、 シクロスポリン Aの標的タンパク質の 1 つであることが判明した。 このことより、 FLJ11211 由来タンパク質とスクリー二 ング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことがで きる。 すなわち、 FLJ11211 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば参 考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリー ユングを行うことができる。
[実施例 5 ] FLJ12857由来タンパク質と臭化パンクロニゥム （Pancuronium brora ide) の相互作用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ12857に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ12857から発現精製したタンパク質と臭 化パンクロニゥムとの相互作用を 军析した。 その結果を表 1 1に示す。 各低分子化 合物と FLJ12857由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムの ろ液（S E Cからのタンパク質溶出分画） に含まれる医薬品化合物のスぺク トル強 度の増大が認められ、 臭化パンクロ二ゥムと FLJ12857由来タンパク質とは濃度依 存性の相互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ12857 由来タンパク質は、 臭化パンクロ二ウムの標的タンパク質の 1つであることが判明した。 このことより、 FLJ12857 由来タンパク質とスクリー ユング候捕物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことが できる。 すなわち、 FLJ12857 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参 考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスタリー ニングを行うことができる。
(表 1 1 )
抽出 MassRange m/z=286.5-286.8 (/200- 0D)
Figure imgf000213_0001
[実施例 6 ] FLJ20972 由来タンパク質とプロトリプチリン （Protriptyline) の 相互作用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ20972に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ20972から発現精製したタンパク質とプ 口トリプチリンとの相互作用を解析した。 その結果を表 1 2に示す。各低分子化合 物と FLJ20972由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ 液（S E Cからのタンパク質溶出分画） に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度 の増大が認められ、 プロトリプチリンと FLJ20972由来タンパク質とは濃度依存'性 の相互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ20972 由来タンパク質は、 プロトリプチリンの標的タンパク質の 1 つであることが判明した。 このことより、 FLJ20972 由来タンパク質とスクリー二 ング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ニングを行うことがで きる。 すなわち、 FLJ20972 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考 例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一二 ングを行うことができる。 (表 1 2 )
抽出 MassRange m/z=472.25-472.55
Figure imgf000214_0001
[実施例 7 ] FLJ21841由来タンパク質とリファンピシン （Rifarapicin) の相互作 用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ21841 に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ21841力、ら発現精製したタンパク質とリ ファンピシンとの相互作用を解析した （データ示さず)。 その結果、 TSKgel super SW2000ミクロ L Cカラム （1. 0mm ID x 30醒） におけるリファンピシンの質量クロ マトグラムは、 FLJ21841 由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した場合の 方が溶出が早くなつた。 これは、 リファンピシンが FLJ21841 由来タンパク質と相 互作用して S E Cミクロ L Cカラムから早く溶出したことを示しており、 リファン ピシンと FLJ21841由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。 従って、 FLJ21841 由来タンパク質は、 リファンピシンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ21841 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一二ングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ21841 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニン グを行うことができる。
[実施例 8 ] FLJ22317由来タンパク質とソラニン a (Solanine alpha) の相互作 用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ22317に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ22317力 ら発現精製したタンパク質とソ ラニン αとの相互作用を解析した （データ示さず)。 その結果、 TSKgel super SW2 000 ミクロ L Cカラム （l. Oram ID x 30mm) におけるソラニン αの質量クロマトグ ラムは、 FLJ22317 由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した場合の方が溶 出が早くなつた。 これは、 ソラニンひが FLJ22317由来タンパク質と相互作用して S E Cミクロ L Cカラムから早く溶出したことを示しており、 ソラニン aと FLJ22 317由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、 FLJ22317 由来タンパク質は、 ソラニンひの標的タンパク質の 1つであ ることが判明した。 このことより、 FLJ22317 由来タンパク質とスクリーニング候 補物質とを作用させることで、 新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができる。 すなわち、 FLJ22317 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の 方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一ユングを 行うことができる。
[実施例 9 ] FLJ23466由来タンパク質とシクロスポリン Aの相互作用解析 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ23466に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ23466から発現精製したタンパク質とシ クロスポリン Aとの相互作用を解析した。 その結果を表 1 3に示す。 各低分子化合 物と FLJ23466由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ 液（S E Cからのタンパク質溶出分画） に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度 の増大が認められ、 シクロスポリン Aと FLJ23466由来タンパク質とは濃度依存性 の相互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ23466 由来タンパク質は、 シクロスポリン Aの標的タンパク質の 1 つであることが判明した。 このことより、 FLJ23466 由来タンパク質とスクリー二 ング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことがで きる。 すなわち、 FLJ23466 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考 例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリー二 ングを行うことができる。 (表 1 3 )
Msbat抽出 MassRange= 1124.7-1125(m/z)
Figure imgf000216_0001
[実施例 1 0 ] FLJ25288由来タンパク質とァメ トプテリン （Amethopterin) (R， S)の相互作用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ25288に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ25288から発現精製したタンパク質とァ メ トプテリン （R，S)との相互作用を解析した （データ示さず)。 その結果、 TSKgel super SW2000ミクロ L Cカラム （1. 0瞧 ID x 30mm) におけるァメ トプテリン （R, S)の質量クロマトグラムは、 FLJ25288 由来タンパク質が存在しない場合よりも共 存した場合の方が溶出が早くなつた。 これは、 ァメ トプテリン （R，S)が FLJ25288 由来タンパク質と相互作用して S E Cミクロ L Cカラムから早く溶出したことを 示しており、 ァメトプテリン （R， S)と FLJ25288由来タンパク質との間で相互作用 が認められると判定した。
従って、 FLJ25288 由来タンパク質は、 ァメ トプテリン （R, S)の標的タンパク質 の 1つであることが判明した。 このことより、 FLJ25288 由来タンパク質とスクリ 一ユング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うこと ができる。 すなわち、 FLJ25288 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば 参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ 一ユングを行うことができる。
[実施例 1 1 ] FLJ35914由来タンパク質とヒ ドロキソコバラミンの相互作用解析 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ35914に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ35914から発現精製したタンパク質とヒ ドロキ コバラミンとの相互作用を解析した （データ示さず)。 その結果、 TSKgel super SW2000ミクロ L Cカラム （1. 0瞧 ID x 30瞧） におけるヒドロキソコバラミ ンの質量クロマトグラムは、 FLJ35914 由来タンパク質が存在しない場合よりも共 存した場合の方が溶出が早くなつた。 これは、 ヒドロキソコバラミンが FLJ35914 由来タンパク質と相互作用して S E Cミクロ L Cカラムから早く溶出したことを 示しており、 ヒ ドロキソコバラミンと FLJ35914由来タンパク質との間で相互作用 が認められると判定した。
従って、 FLJ35914 由来タンパク質は、 ヒドロキソコバラミンの標的タンパク質 の 1つであることが判明した。 このことより、 FLJ35914 由来タンパク質とスクリ 一ユング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うこと ができる。 すなわち、 FLJ35914 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば 参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ 一ユングを行うことができる。
[実施例 1 2 ] FLJ36526由来タンパク質とヒドロキソコバラミンの相互作用角军析 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ36526に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ36526から発現精製したタンパク質とヒ ドロキソコバラミンとの相互作用を解析した （データ示さず)。 その結果、 TSKgel super SW2000ミクロ L Cカラム （1. 0mm ID x 30瞧） におけるヒドロキソコパラミ ンの質量クロマトグラムは、 FLJ36526 由来タンパク質が存在しない場合よりも共 存した場合の方が溶出が早くなつた。 これは、 ヒドロキソコバラミンが FLJ36526 由来タンパク質と相互作用して S E Cミクロ L Cカラムから早く溶出したことを 示しており、 ヒドロキソコバラミンと FLJ36526由来タンパク質との間で相互作用 が認められると判定した。
従って、 FLJ36526 由来タンパク質は、 ヒ ドロキソコバラミンの標的タンパク質 の 1つであることが判明した。 このことより、 FLJ36526 由来タンパク質とスクリ 一ユング候捕物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うこと ができる。 すなわち、 FLJ36526 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば 参考例' 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ 一二ングを行うことができる。
[実施例 1 3 ] FLJ37909由来タンパク質とシクロスポリン Aとの相互作用解析例 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ37909に由来するタンパク質の発現 精製を行い、参考例 3の方法に従って前記タンパク質とシクロスポリン Aとの相互 作用を解析した （データ示さず)。 その結果、 シクロスポリン Aを FLJ37909由来タ ンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方力 緩衝液のみと混合してスピ ンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のシクロスポリン Aの質量スぺ クトルのピーク強度が強いことが示された。 従って、 シクロスポリン Aは FLJ3790 9由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されること が示され、 シクロスポリン Aと FLJ37909由来タンパク質との間で相互作用が認め られると判定した。
従って、 FLJ37909 由来タンパク質は、 シクロスポリン Aの標的タンパク質の 1 つであることが判明した。 このことより、 FLJ37909 由来タンパク質とスクリー- ング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことがで きる。 すなわち、 FLJ37909 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば参 考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一 ユングを行うことができる。
[実施例 1 4 ] FLJ38531 由来タンパク質とスルフアサラジン （Sulfasalazine) の相互作用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ38531 に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ38531から発現精製したタンパク質とス ルフアサラジンとの相互作用を解析した。 その結果を表 1 4に示す。 各低分子化合 物と FLJ38531由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ 液 （S E Cからのタンパク質溶出分画） に含まれる医薬品化合物のスぺク トル強度 の増大が認められ、 スルフアサラジンと FLJ38531 由来タンパク質とは濃度依存性 の相互作用を示すと判定した。
従つ 1：、 FLJ38531 由来タンパク質は、 スルフアサラジシの標的タンパク質の 1 つであることが判明した。 このことより、 FLJ38531 由来タンパク質とスクリー二 ング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一二ングを行うことがで きる。 すなわち、 FLJ38531 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考 例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーュ ングを行うことができる。
(表 1 4 )
抽出 MassRange m/z=399.1 -399.4
Figure imgf000219_0001
[実施例 1 5 ] FLJ38531由来タンパク質とナリジタス酸 （Nalidixic acid) の相 互作用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ38531に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ38531から発現精製したタンパク質とナ リジタス酸との相互作用を解析した （データ示さず)。 各低分子化合物と FLJ38531 由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液（S E Cから のタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺク トル強度の増大が認めら れ、 ナリジタス酸は FLJ38531由来タンパク質と濃度依存性の相互作用を示すと判 定した。
従って、 FLJ38531 由来タンパク質は、 ナリジクス酸の標的タンパク質の 1つで あることが判明した。 このことより、 FLJ38531 由来タンパク質とスクリーニング 候捕物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができる。 すなわち、 FLJ38531 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の 方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一ユングを 行うことができる。
[実施例 1 6 ] FLJ38897由来タンパク質とァステミゾール (Astemizole) との相 互作用解析例
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ38897に由来するタンパク質の発現 精製を行い、参考例 3の方法に従って前記タンパク質とァステミゾールとの相互作 用を解析した （データ示さず)。 その結果、 ァステミゾールを FLJ38897由来タンパ ク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方力 緩衝液のみと混合してスピン力 ラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のァステミゾールの質量スぺクトル のピーク強度が強いことが示された。 従って、 ァステミゾールは FLJ38897由来タ ンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示さ れ、 ァステミゾールと FLJ38897由来タンパク質との間で相互作用が認められると 判定した。
従って、 FLJ38897 由来タンパク質は、 ァステミゾールの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ38897 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行う'ことができ る。 すなわち、 FLJ38897 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば参考 例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一二 ングを行うことができる。
[実施例 1 7 ] FLJ38897由来タンパク質とクロルプロチキセン （Chlorprothixen e) との相互作用解析例
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ38897に由来するタンパク質の発現 精製を行い、参考例 3の方法に従って前記タンパク質とクロルプロチキセンとの相 互作用を解析した （データ示さず)。 その結果、 クロルプロチキセンを FLJ38897由 来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合して スピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のクロルプロチキセンの質 量スぺク トルのピーク強度が強いことが示された。 従って、 クロルプロチキセンは FLJ38897 由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出さ れることが示され、 クロルプロチキセンと FLJ38897由来タンパク質との間で相互 作用が認められると判定した。 従って、 FLJ38897 由来タンパク質は、 クロルプロチキセンの標的タンパク質の 1つであることが判明した。 このことより、 FLJ38897 由来タンパク質とスクリー 二ング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことが できる。 すなわち、 FLJ38897 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば 参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ 一二ングを行うことができる。
[実施例 1 8 ] FLJ38897由来タンパク質とべンズトロピンとの相互作用解析例 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ38897に由来するタンパク質の発現 精製を行い、参考例 3の方法に従って前記タンパク質とベンズト口ピンとの相互作 用を解析した （データ示さず)。 その結果、 ベンズトロピンを FLJ38897由来タンパ ク質と混合してスピン力ラムにかけた場合の方力 緩衝液のみと混合してスピン力 ラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のベンズトロピンの質量スぺクトル のピーク強度が強いことが示された。 従って、 ベンズトロピンは FLJ38897由来タ ンパク質が共存するとこれに結合してスピン力ラムろ液に溶出されることが示さ れ、 ベンズトロピンと FLJ38897由来タンパク質との間で相互作用が認められると 判定した。
従って、 FLJ38897 由来タンパク質は、 ベンズトロピンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ38897 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ38897 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば参考 例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一二 ングを行うことができる。
[実施例 1 9 ] FLJ38897由来タンパク質と口ペラミド （Loperamide) との相互作 用解析例
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ38897に由来するタンパク質の発現 精製を行い、参考例 3の方法に従って前記タンパク質と口ペラミ ドとの相互作用を 解析した （データ示さず)。 その結果、 口ペラミ ドを FLJ38897由来タンパク質と混 合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにか けた場合よりも、スピンカラムろ液中の口ペラミ ドの質量スぺクトルのピーク強度 が強いことが示された。 従って、 口ペラミ ドは FLJ38897由来タンパク質が共存す るとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、 口ペラミドと F LJ38897由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、 FLJ38897 由来タンパク質は、 口ペラミドの標的タンパク質の 1つであ ることが判明した。 このことより、 FLJ38897 由来タンパク質とスクリーニング候 補物質とを作用させることで、 新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができる。 すなわち、 FLJ38897 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば参考例 3 の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一ユング を行うことができる。
[実施例 2 0 ] FLJ38897由来タンパク質とフルフエナジン （Fluphenazine) との 相互作用解析例
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ38897に由来するタンパク質の発現 精製を行い、参考例 3の方法に従って前記タンパク質とフルフエナジンとの相互作 用を解析した （データ示さず)。 その結果、 フルフエナジンを FLJ38897由来タンパ ク質と混合してスピン力ラムにかけた場合の方力 緩衝液のみと混合してスピン力 ラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のフルフエナジンの質量スぺクトル のピーク強度が強いことが示された。 従って、 フルフエナジンは FLJ38897由来タ ンパク質が共存するとこれに結合してスピン力ラムろ液に溶出されることが示さ れ、 フルフエナジンと FLJ38897由来タンパク質との間で相互作用が認められると 判定した。
従って、 FLJ38897 由来タンパク質は、 フルフエナジンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ38897 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ38897 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば参考 例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一二 ングを行うことができる。
[実施例 2 1 ] FLJ38897由来タンパク質とメフロキン （Mefloquine) との相互作 用解析例
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ38897に由来するタンパク質の発現 精製を行い、参考例 3の方法に従って前記タンパク質とメフロキンとの相互作用を 解析した （データ示さず)。 その結果、 メフロキンを FLJ38897由来タンパク質と混 合してスピンカラムにかけた場合の方力 緩衝液のみと混合してスピンカラムにか けた場合よりも、スピンカラムろ液中のメフロキンの質量スぺクトルのピーク強度 が強いことが示された。 従って、 メフロキンは FLJ38897由来タンパク質が共存す るとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、 メフロキンと F LJ38897由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、 FLJ38897 由来タンパク質は、 メフロキンの標的タンパク質の 1つであ ることが判明した。 このことより、 FLJ38897 由来タンパク質とスクリーニング候 補物質とを作用させることで、 新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができる。 すなわち、 FLJ38897 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば参考例 3 の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニング を行うことができる。
[実施例 2 2 ] FLJ38897由来タンパク質とペルフエナジン （Perphenazine) との 相互作用解析例
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ38897に由来するタンパク質の発現 精製を行い、参考例 3の方法に従って前記タンパク質とペルフエナジンとの相互作 用を解析した （データ示さず)。 その結果、 ペルフエナジンを FLJ38897由来タンパ ク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方力 緩衝液のみと混合してスピン力 ラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のペルフエナジンの質量スぺクトル のピーク強度が強いことが示された。 従って、 ペルフエナジンは FLJ38897由来タ ンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示さ れ、 ペルフエナジンと FLJ38897由来タンパク質との間で'相互作用が認められると 判定した。
従って、 FLJ38897 由来タンパク質は、 ペルフエナジンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ38897 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ38897 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば参考 例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスタリー二 ングを行うことができる。
[実施例 2 3 ] FLJ38897 由来タンパク質とペルへキシリン （Perhexiline) との 相互作用解析例
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ38897に由来するタンパク質の発現 精製を行い、参考例 3の方法に従って前記タンパク質とペルへキシリンとの相互作 用を解析した （データ示さず)。 その結果、 ペルへキシリンを FLJ38897由来タンパ ク質と混合してスピン力ラムにかけた場合の方力 緩衝液のみと混合してスピン力 ラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のペルへキシリンの質量スぺクトル のピーク強度が強いことが示された。 従って、 ペルへキシリンは FLJ38897由来タ ンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示さ れ、 ペルへキシリンと FLJ38897由来タンパク質との間で相互作用が認められると 判定した。
従って、 FLJ38897 由来タンパク質は、 ペルへキシリンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ38897 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ38897 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば参考 例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一二 ングを行うことができる。
[実施例 2 4 ] FLJ38897由来タンパク質とラロキシフェン （Raloxifene) との相 互作用解析例
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ38897に由来するタンパク質の発現 精製を行い、参考例 3の方法に従って前記タンパク質とラロキシフェンとの相互作 用を解析した （データ示さず)。 その結果、 ラロキシフェンを FLJ38897由来タンパ ク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方力 緩衝液のみと混合してスピン力 ラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のラロキシフェンの質量スぺクトル のピーク強度が強いことが示された。 従って、 ラロキシフェンは FLJ38897由来タ ンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示さ れ、 ラロキシフェンと FLJ38897由来タンパク質との間で相互作用が認められると 判定した。
従って、 FLJ38897 由来タンパク質は、 ラロキシフェンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ38897 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ38897 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば参考 例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一二 ングを行うことができる。
[実施例 2 5 ] FLJ38897由来タンパク質とテルフエナジンとの相互作用解析例 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ38897に由来するタンパク質の発現 精製を行い、参考例 3の方法に従って前記タンパク質とテルフヱナジンとの相互作 用を解析した （データ示さず)。 その結果、 テルフエナジンを FLJ38897由来タンパ ク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方力 緩衝液のみと混合してスピン力 ラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のテルフエナジンの質量スぺクトル のピーク強度が強いことが示された。 従って、 テルフエナジンは FLJ38897由来タ ンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示さ れ、 テルフエナジンと FLJ38897由来タンパク質との間で相互作用が認められた。 従って、 FLJ38897 由来タンパク質は、 テルフエナジンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ38897 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ38897 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば参考 例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスタリー二 ングを行うことができる。
[実施例 2 6 ] FLJ39553由来タンパク質とアンホテリシン Bの相互作用解析 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ39553に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ39553力 ら発現精製したタンパク質とァ ンホテリシン Bとの相互作用を解析した （データ示さず)。 その結果、 TSKgel sup er SW2000 ミクロ L Cカラム （1. 0 mm ID x 30mm) におけるアンホテリシン Bの質 量クロマトグラムは、 FLJ39553 由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した 場合の方が溶出が早くなつた。 これは、 アンホテリシン Bが FLJ39553由来タンパ ク質と相互作用して S E Cミクロ L Cカラムから早く溶出したことを示しており、 アンホテリシン Bと FLJ39553由来タンパク質との間で相互作用が認められると判 定した。
従って、 FLJ39553 由来タンパク質は、 アンホテリシン Bの標的タンパク質の 1 つであることが判明した。 このことより、 FLJ39553 由来タンパク質とスクリー二 ング候捕物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーユングを行うことがで きる。 すなわち、 FLJ39553 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考 例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一二 ングを行うことができる。
[実施例 2 7 ] FLJ39553由来タンパク質とヒドロキソコバラミンの相互作用解析 参考例 1ぉょぴ参考例 2の方法に従って FLJ39553に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ39553カ ら発現精製したタンパク質とヒ ドロキソコバラミンとの相互作用を解析した （データ示さず)。 その結果、 TSKgel super SW2000ミクロ L Cカラム （1. Omm ID x 30隱） におけるヒドロキソコバラミ ンの質量クロマトグラムは、 FLJ39553 由来タンパク質が存在しない場合よりも共 存した場合の方が溶出が早くなつた。 これは、 ヒドロキソコバラミンが FLJ39553 由来タンパク質と相互作用して S E Cミクロ L Cカラムから早く溶出したことを 示しており、 ヒドロキソコバラミンと FLJ39553由来タンパク質との間で相互作用 が認められると判定した。
従って、 FLJ39553 由来タンパク質は、 ヒ ドロキソコバラミンの標的タンパク質 の 1つであることが判明した。 このことより、 FLJ39553 由来タンパク質とスクリ 一二ング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うこと ができる。 すなわち、 FLJ39553 由来タンパク質と侯補物質の相互作用を、 例えば 参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ 一ユングを行うことができる。
[実施例 2 8 ] FLJ39553 由来タンパク質とシンパスタチン （Simvastatin) の相 互作用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ39553に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ39553から発現精製したタンパク質とシ ンパスタチンとの相互作用を解析した （データ示さず)。 その結果、 TSKgel super SW2000ミクロ L Cカラム （1. 0mm ID X 30mra) におけるシンパスタチンの質量クロ マトグラムは、 FLJ39553 由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した場合の 方が溶出が早くなつた。 これは、 シンパスタチンが FLJ39553由来タンパク質と相 互作用して S E Cミクロ L Cカラムから早く溶出したことを示しており、シンバス タチンと FLJ39553由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。 従って、 FLJ39553 由来タンパク質は、 シンパスタチンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ39553 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ39553 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニン グを行うことができる。
[実施例 2 9 ] FLJ40298由来タンパク質とべノキシネート （Benoxinate) の相互 作用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ40298に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ40298から発現精製したタンパク質とべ ノキシネートとの相互作用を解析した。 その結果を表 1 5に示す。 各低分子化合物 と FLJ40298由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液
( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度の 増大が認められ、 べノキシネートと FLJ40298由来タンパク質とは濃度依存性の相 互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ40298 由来タンパク質は、 ベノキシネートの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ40298 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ40298 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニン グを行うことができる。
(表 1 5 )
Msbat抽出 MassRange=379.20~50(m/z)
Figure imgf000228_0001
[実施例 3 0 ] FLJ40760由来タンパク質とピオグリタゾン （Pioglitazone) の相 互作用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ40760に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ40760から発現精製したタンパク質とピ オダリタゾンとの相互作用を解析した。 その結果を表 1 6に示す。 各低分子化合物 と FLJ40760由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺク トル強度の 増大が認められ、 ピオグリタゾンと FLJ40760由来タンパク質とは濃度依存性の相 互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ40760 由来タンパク質は、 ピオグリタゾンめ標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ40760 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ40760 由来タンパク質と候捕物質の相互作用を、 例えば参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニン グを行うことができる。
(表 1 6 )
抽出 MassRange m/z=357.3-357.7 (/30O-4O0)
Figure imgf000229_0001
[実施例 3 1 ] FLJ41550由来タンパク質とチォプロペラジン（Thioproperasine) の相互作用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ41550に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ41550から発現精製したタンパク質とチ ォプロペラジンとの相互作用を解析した。 その結果を表 1 7に示す。各低分子化合 物と FLJ41550由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ 液（S E Cからのタンパク質溶出分画） に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度 の増大が認められ、 チォプロペラジンと FLJ41550由来タンパク質とは濃度依存性 の相互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ41550 由来タンパク質は、 チォプロペラジンの標的タンパク質の 1 つであることが判明した。 このことより、 FLJ41550 由来タンパク質とスクリー二 ング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことがで きる。 すなわち、 FLJ41550 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考 例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスタリー二 ングを行うことができる。 (表 1 7 )
抽出 MassRange m/z=4 7.1 -447.4
Figure imgf000230_0001
[実施例 3 2 ] FLJ41991由来タンパク質とラロキシフェンの相互作用解析 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ41991に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ41991から発現精製したタンパク質とラ ロキシフェンとの相互作用を解析した。 その結果を表 1 8に示す。 各低分子化合物 と FLJ41"1由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度の 増大が認められ、 ラロキシフェンと FLJ41991由来タンパク質とは濃度依存性の相 互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ41991 由来タンパク質は、 ラロキシフェンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ41991 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ41991 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニン グを行うことができる。
(表 1 8 )
Msbat抽出 MassRange=474.30-60(m/z)
Figure imgf000230_0002
[実施例 3 3 ] FLJ41991由来タンパク質と口ペラミドの相互作用解析 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ41991に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ41991から発現精製したタンパク質と口 ペラミドとの相互作用を解析した。 その結果を表 1 9に示す。 各低分子化合物と F LJ41991由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度の増大 が認められ、 口ペラミドと FLJ41991由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を 示すと判定した。
従って、 FLJ41991 由来タンパク質は、 口ペラミドの標的タンパク質の 1つであ ることが判明した。 このことより、 FLJ41991 由来タンパク質とスクリーニング侯 補物質とを作用させることで、 新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。 すなわち、 FLJ41991 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の 方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを 行うことができる。
(表 1 9 )
Msbat抽出 MassRange=477.15-45(m/z)
Figure imgf000231_0001
[実施例 3 4 ] FLJ41991由来タンパク質とメフロキンの相互作用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ41991に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ41991から発現精製したタンパク質とメ フロキンとの相互作用を解析した。 その結果を表 2 0に示す。 各低分子化合物と F LJ41"1由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 （S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度の増大 が認められ、 メフロキンは FLJ41991由来タンパク質と濃度依存性の相互作用を示 すと判走した。 従って、 FLJ41991 由来タンパク質は、 メフロキンの標的タンパク質の 1つであ ることが判明した。 このことより、 FLJ41991 由来タンパク質とスクリーニング候 補物質とを作用させることで、 新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができる。 すなわち、 FLJ41991 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の 方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一ユングを 行うことができる。
(表 2 0 )
Msbat抽出 Mass ange=379.20~50(m/z)
Figure imgf000232_0001
[実施例 3 5 ] FLJ41991由来タンパク質とペルフエナジンの相互作用解析 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ41991に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ41991力 ^発現精製したタンパク質とぺ ルフエナジンとの相互作用を解析した。 その結果を ¾ 2 1に示す。各低分子化合物 と FLJ41991由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度の 増大が認められ、 ペルフエナジンと FLJ41991由来タンパク質とは濃度依存性の相 互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ41991 由来タンパク質は、 ペルフエナジンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ41991 由来タンパク質とスクリーニン グ候捕物質とを作用させることで、新規医薬品のスタリー二ングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ41991 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニン グを行うことができる。 (表 2 1 )
Msbat抽出 Mass ange=404.25~55(m/z)
Figure imgf000233_0001
[実施例 3 6 ] FLJ41991由来タンパク質とキナクリン （Quinacrine) の相互作用 解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ41991に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ41991から発現精製したタンパク質とキ ナクリンとの相互作用を解析した。 その結果を表 2 2に示す。 各低分子化合物と F LJ41"1由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度の増大 が認められ、 キナクリンと FLJ41991由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を 示すと判定した。
従って、 FLJ41991 由来タンパク質は、 キナクリンの標的タンパク質の 1つであ ることが判明した。 このことより、 FLJ41991 由来タンパク質とスクリーニング候 補物質とを作用させることで、 新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができる。 すなわち、 FLJ41991 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の 方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一 ングを 行うことができる。
(表 2 2 )
Msbat抽出 MassRange=400.25~55(m/z)
化合物 (if M)
FLJ41991 -キナクリン
0 12.5 25 62.5
0 28457 36421 40978 123977
5 13213 77607 125609 598920
タンパク質 (JU M)
10 20744 225680 481486 1080431
25 20007 439131 457713 185.4355 [実施例 3 7 ] FLJ41991由来タンパク質と GBR12909の相互作用解析 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ41991に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ41991から発現精製したタンパク質と GB R12909 との相互作用を解析した。 その結果を表 2 3に示す。 各低分子化合物と FL J41991 由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺク トル強度の増大 が認められ、 GBR12909と FLJ41991由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示 すと判定した。
従って、 FLJ41991由来タンパク質は、 GBR12909の標的タンパク質の 1つである ことが判明した。 このことより、 FLJ41991 由来タンパク質とスクリーニング候補 物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。す なわち、 FLJ41991 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の方 法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一ニングを行 うことができる。
(表 2 3 )
Msbat抽出 MassRange-451.15"45(m/z〉
Figure imgf000234_0001
[実施例 3 8 ] FLJ41991由来タンパク質とテルフエナジンの相互作用解析 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ41991に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ41991から発現精製したタンパク質とテ ルフエナジンとの相互作用を解析した。 その結果を表 2 4に示す。各低分子化合物 と FLJ41991由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度の 増大が認められ、 テルフエナジンと FLJ41991由来タンパク質とは濃度依存性の相 互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ41991 由来タンパク質は、 テノレフエナジンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ41991 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ41991 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニン グを行うことができる。
(表 2 4 )
Msbat抽出 MassRange=472.35~65(m/z)
Figure imgf000235_0001
[実施例 3 9 ] FLJ41991由来タンパク質とフルフエナジンの相互作用解析 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ41991に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ41991から発現精製したタンパク質とフ ルフエナジンとの相互作用を解析した。 その結果を表 2 5に示す。各低分子化合物 と FLJ41991由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度の 増大が認められ、 フルフエナジンと FLJ41991由来タンパク質とは濃度依存性の相 互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ41991 由来タンパク質は、 フ^/フエナジンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ41991 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ41991 由来タンパク質と候;！物質の相互作用を、 例えば参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニン グを行うことができる。 ' ' (表 2 5 )
Msbat抽出 MassRange = 438.25— 55(m/z)
Figure imgf000236_0001
[実施例 4 0 ] FLJ41991由来タンパク質とァステミゾールの相互作用角罕析 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ41991に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ41991力、ら発現精製したタンパク質とァ ステミゾールとの相互作用を解析した。その結果を表 2 6に示す。各低分子化合物 と FLJ41991由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺクトノレ強度の 増大が認められ、 ァステミゾールと FLJ41991由来タンパク質とは濃度依存性の相 互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ41991 由来タンパク質は、 ァステミゾールの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ41991 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ41991 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニン グを行うことができる。
(表 2 6 )
Msbat抽出 MassRange =459.25-55(m/z)
Figure imgf000236_0002
[実施例 4 1 ] FLJ41991由来タンパク質とベンズト口ピンの相互作用解析 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ41991に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ41991から発現精製したタンパク質とべ ンズトロピンとの相互作用を解析した。 その結果を表 2 7に示す。各低分子化合物 と FLJ41991由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度の 増大が認められ、 ベンズトロピンと FLJ41991由来タンパク質とは濃度依存性の相 互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ41991 由来タンパク質は、 ベンズトロピンの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ41991 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ41991 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニン グを行うことができる。
(表 2 7 )
Msbat抽出 MassRange=308.30"60(m/z〉
Figure imgf000237_0001
[実施例 4 2 ] FLJ41991由来タンパク質とクロルプロチキセンの相互作用解析 参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ41991に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ41991から発現精製したタンパク質とク ロルプロチキセンとの相互作用を解析した。その結果を表 2 8に示す。各低分子化 合物と FLJ41991由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムの ろ液（S E Cからのタンパク質溶出分画） に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強 度の増大が認められ、 クロルプロチキセンと FLJ41991由来タンパク質とは濃度依 存性の相互作用を示すと判定した。 従って、 FLJ41991 由来タンパク質は、 クロルプロチキセンの標的タンパク質の 1つであることが判明した。 このことより、 FLJ41991 由来タンパク質とスクリー ユング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことが できる。 すなわち、 FLJ41991 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参 考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリ一 ユングを行うことができる。
(表 2 8 )
Msbat抽出 MassRange=316.l5-45(m/z)
Figure imgf000238_0001
[実施例 4 3 ] FLJ42665由来タンパク質とベンゼトニゥム （Benzethonium) の相 互作用解析
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJ42665に由来するタンパク質の発現 精製を行い、 参考例 3の方法に従って FLJ42665カ ら発現精製したタンパク質とべ ンゼトニゥムとの相互作用を解析した。 その結果を表 2 9に示す。 各低分子化合物 と FLJ42665由来タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺク トル強度の 増大が認められ、 ベンゼトニゥムと FLJ42665由来タンパク質とは濃度依存性の相 互作用を示すと判定した。
従って、 FLJ42665 由来タンパク質は、 ベンゼトニゥムの標的タンパク質の 1つ であることが判明した。 このことより、 FLJ42665 由来タンパク質とスクリーニン グ候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリ一ユングを行うことができ る。 すなわち、 FLJ42665 由来タンパク質と候補物質の相互作用を、 例えば参考例 3の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニン グを行うことができる。 (表 2 9 )
Msbat抽出 Mass ange= 12.40-70(m/z)
Figure imgf000239_0001
[実施例 4 4 ]
参考例 1および参考例 2の方法に従って FLJXXXXX (FLJXXXXXは、 下記表 3 0— 1〜表 3 0— 4中の FLJ番号に対応） に由来するタンパク質の発現精製を行い、参 考例 3の方法に従って FLJXXXXXから発現精製したタンパク質と各種化合物との相 互作用を解析した。 その結果を表 3 0— 1〜表 3 0— 4に示した。 各種化合物と FLJXXXXX発現タンパク質の両者の用量に依存して、 S E Cスピンカラムのろ液 ( S E Cからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスぺクトル強度の増大 が認められ、 濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
(表 3 0 _ 1 )
配列番号 FLJ番号 化合物名
1 FLJ10420 ピコタミ ド
2 FLJ10537 メ トキサレン
3 FLJ11211 シクロスポリン A
3 FLJ11211 テノレフエナジン
3 FLJ11211 デフエロキサミン
3 FLJ11211 メゾリダジン
3 FLJ11211 ピモジド
3 FLJ11211 エブノレナモニン
4 FLJ12857 臭化パンクロニゥム
5 FLJ20972 プロトリプチリン
6 FLJ21841 リファンピシン
6 FLJ21841 マフエ二ド
6 FLJ21841 スピラマイシン
7 FLJ22317 ソラニン α
7 FLJ22317 ミフエブリストン
8 FLJ23466 シクロスポリン A
- 8 FLJ23466 クロラムブシノレ (表 3 0 - 2 )
9 FLJ25288 ァメトプテリン
10 FLJ35914 ヒ ドロキソコノ ラミン
10 FLJ35914 ヒダントイン
11 FLJ36526 ヒ ドロキソコノ ラミン
11 FLJ36526 ァセトプロマジン
11 FLJ36526 S R - 9 5 6 3 9 A
11 FLJ36526 テトラゾリン
11 FLJ36526 ジフエマ二ノレ
12 FLJ37909 シクロスポリン A
12 FLJ37909 アミカシン
12 FLJ37909 アミオダロン
12 FLJ37909 ブプレノルフィン
12 FLJ37909 ク口ノレへキシジン
12 FLJ37909 ク口ミフェン
12 FLJ37909 ジヒ ドロエルゴクリスチン
12 FLJ37909 ジヒドロエノレゴタミン
12 FLJ37909 ドキサゾシン
12 FLJ37909 ェメチン
12 FLJ37909 フェンベンダゾーノレ
12 FLJ37909 フルナリジン
12 FLJ37909 フノレペンチキソーノレ
12 FLJ37909 リ ドフラジン
12 FLJ37909 メフロキン
12 FLJ37909 メテノレゴリン
12 FLJ37909 ォキセサゼィン
12 FLJ37909 ォキソリン酸
12 FLJ37909 ぺノレへキシリン
12 FLJ37909 ピモジド
12 FLJ37909 キナクリン
12 FLJ37909 レシナミン
12 FLJ37909 タモキシフェン
12 FLJ37909 チォプロペラジン
12 FLJ37909 チオリダジン
12 FLJ37909 チォチキセン （c i s )
12 FLJ37909 ァリメマジン
12 FLJ37909 レセノレピン
12 FLJ37909 ヒドロキシプロゲステロン
12 FLJ37909 ラロキシフェン
13 FLJ38531 スルフアサラジン
13 FLJ38531 チリジクス酸 (表 3 0— 3 )
13 FLJ38531 フノレメキン
13 FLJ38531 テノキシカム
13 FLJ38531 エトトイン
14 FLJ38897 ク口ノレプロチキセン
14 FLJ38897 口ペラミ ド
14 FLJ38897 ベンズト口ピン
14 FLJ38897 フノレフユナジン
14 FLJ38897 メフロキン
14 FLJ38897 ぺノレフ ナジン
14 FLJ38897 ペルへキシリン
14 FLJ38897 ラ口キシフェン
14 FLJ38897 テノレフエナジン
14 FLJ38897 ァステミゾール
15 FLJ39553 アンホテリシン B
15 FLJ39553 ヒ ドロキソコバラミン
15 FLJ39553 シンノ スタチン
15 FLJ39553 セレスチンプノレー
15 FLJ39553 パルマチン
15 FLJ39553 スノレフアジメ トキシン
15 FLJ39553 サルポダレラート
15 FLJ39553 アベルメクチン B 1 A
15 FLJ39553 クロ口ピラミン
15 FLJ39553 ァピゲニン
15 FLJ39553 シンコニン
15 FLJ39553 ハルマリン
15 FLJ39553 メ トキシ一 6 —ノ、ノレマラン
15 FLJ39553 メチクラン
15 FLJ39553 パクリタキセル
15 FLJ39553 ソラニン α
15 FLJ39553 パラメタゾン
15 FLJ39553 デメクロサイクリン
15 FLJ39553 ベルゲニン
15 FLJ39553 ナフシリン
15 FLJ39553 カノレボプロスト
16 FLJ40298 ベノキシネート
17 FLJ40760 ピオグリタゾン
17 FLJ40760 リシノプリル
18 FLJ41550 チォプロペラジン
19 FLJ41991 G B R 1 2 9 0 9
19 FLJ41991 口ペラミド (表 3 0— 4 )
Figure imgf000242_0001
従って、 FLJXXXXX 由来タンパク質は、 これらの各種化合物の標的タンパク質の 1つであることが判明した。 このことより、 FLJXXXXX 由来タンパク質とスクリー 二ング候補物質とを作用させることで、新規医薬のスクリーニングを行うことがで きる。 すなわち、 FLJXXXXX 由来タンパク質と候補物質との相互作用を、 例えば実 施例 1の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬のスタリー二 ングを行うことができる。
[実施例 4 5 ]
参考例 3— 3の方法に従レ、、本実施例で確認された各種化合物とタンパク質との 特異的相互作用に関する結合強度 （Kd値） を算出した。 結果を表 3 1に示す。
(表 3 1 )
Figure imgf000244_0001
産業上の利用可能性
本発明の標的タンパク質および標的遺伝子は、生理活性物質の開発、例えば創薬 などに有用である。本発明のスクリ一ユング方法および本発明の誘導体の製造方法 は、種々の疾患または状態の予防，治療剤、並びに該疾患または該状態の研究用試 薬の開 などに有用である。本発明の調節剤および誘導体'は、種々の疾患または状 態の予防 '治療に、並びに該疾患または該状態の研究用試薬などとして有用である。 本発明の複合体およびキットは、本発明のスクリーニング方法、本発明の誘導体の 製造方法などに有用である。 本発明の判定方法および判定用キットは、動物におけ る種々の疾患または状態の発症または発症可能性の評価、並びに生理活性物質に対 する感受性の評価などに有用である。
本発明の標的タンパク質および標的遺伝子は、生理活性物質の開発、例えば創薬 などを可能とする。本発明のスクリーニング方法および本発明の誘導体の製造方法 は、 種々の疾患または状態の予防 ·治療剤、 並びに該疾患または該状態の研究用試 薬の開発などを可能とする。 本発明の調節剤および誘導体は、種々の疾患または状 態の予防■治療に、並びに該疾患または該状態の研究用試薬などを可能とする。 本 発明の複合体およびキットは、本発明のスクリーニング方法の実行、本発明の誘導 体の製造などを可能とする。 本発明の判定方法および判定用キットは、動物におけ る種々の疾患または状態の発症または発症可能性の評価、並びに生理活性物質に対 する感受性の評価などを可能とする。
本出願は、 日本で出願された特願 2 0 0 5 - 0 8 9 6 0 9 (出願日 ： 2 0 0 5年 3月 2 5日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1.生理活性物質 Xに関連する作用を調節し得る物質のスクリーニング方法であつ て、被験物質が標的タンパク質 Yまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能 を調節し得るか否かを評価することを含み、生理活性物質 Xと標的タンパク質 Yと の糸且合せが、 以下 （a 1) 〜 （a l l O) のいずれかである、 方法：
(a 1) ピコタミドと、配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又は その相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 2) メトキサレンと、配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3) テルフエナジンと、配列番号 3、配列番号 14または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの組合せ；
(a 4) シクロスポリン Aと、 配列番号 3、配列番号 8または配列番号 1 2で表さ れるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの組合せ；
(a 5)臭化パンクロニゥムと、配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6) ヒドロキソコバラミンと、配列番号 1 0、 配列番号 1 1または配列番号 1 5で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントとの糸且合せ；
(a 7) アンホテリシン Bと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8) プロトリプチリンと、配列番号 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 9) リファンピシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ； (a 10) ソラニン αと、配列番号 7または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列 を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合 せ；
(a 1 1) ァメトプテリンと、配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 2)ベンズトロピンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 3) スルフアサラジンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 14) ナリジタス酸と、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 5) ァステミゾールと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 16) クロルプロチキセンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン ドとの組合せ；
(a 1 7) 口ペラミドと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 1 8) フルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 9) メフロキンと、配列番号 1 2、 配列番号 14または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの糸且合せ； (a 20)ペルフエナジンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 2 1)ぺノレへキシリンと、配列番号 1 2または配列番号 14で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 22) ラロキシフェンと、配列番号 1 2、 配列番号 14または配列番号 1 9で 表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントとの組合せ；
(a 23) シンパスタチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 24 )べノキシネートと、配列番号 1 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 25) ピオグリタゾンと、酉己列番号 1 7で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 26)チォプロペラジンと、配列番号 1 2または配列番号 1 8で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント との組合せ； ，
(a 27) キナクリンと、配列番号 1 2または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 28) GBR 1 2909と、配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 29) ベンゼトニゥムと、配列番号 20または配列番号 24で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 3 Ό) アルベンダゾールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 1) ァセトプロマジンと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 2) アミカシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 3) アミオダロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 34) ァピゲ二ンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 5) ブプレノルフィンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 36) セレスチンブルーと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 7) クロラムプシルと、配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 38) クロルへキシジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 9) クロルプロマジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 40) シンコニンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 4 1) クロフアジミンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 42) クロミフェンと、配列番号 12で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの糸且合せ；
(a 43) シプロへプタジンと、配列番号 22で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質 '又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 44) デフエロキサミンと、配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 45) ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸酉己列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； ( a 46 ) ジヒドロエルゴタミンと、 配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 47) ジフエマニルと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 48) ドンペリ ドンと、配列番号 23で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 49) ドキサゾシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 50) エブルナモニンと、配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 5 1) エリプチシンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ,袓合せ；
(a 5 2) ェメチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 3) エトトインと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 54) フェンベンダゾールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 5) フルメキンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 56) フルナリジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5Ύ) フルペンチキソールと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 8) ダリピジドと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 5 9) ハルマリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 60) ヒダントインと、配列番号 10で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 1) リ ドフラジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの組合せ；
(a 6 2) リシノブリルと、配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 3) マフェュドと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ,袓合せ；
(a 64) メフエナム酸と、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 5) メゲスト口ールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 6) メゾリダジンと、配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 6 7 ) メテルゴリンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 68) メ トキシ一 6—ハルマランと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 9) メチクランと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 70) メチキセンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； (a 7 1) ミフェプリストンと、配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 2) ノルジァゼパムと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 3) ォキセサゼィンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 74) ォキソリン酸と、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 7 5 ) パクリタキセルと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 76) パルマチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 7) ペントキシフィリンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 78) ピモジドと、配列番号 3または配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 79) ピナシジルと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 80 ) レシナミンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 1) SR- 9 56 3 9Aと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 2) スルフアジメ トキシンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの組合せ； (a 8 3) シロシンゴピンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 '4) タモキシフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 5) テノキシカムと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 6) チオリダジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 7) チォチキセン （c i s) と、配列番号 1 2または配列番号 24で表され るアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリ アントとの組合せ；
(a 8 8) トマチジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 8 9) ジピロンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
( a 90 ) ロフラゼプ酸ェチルと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； ( a 9 1 ) クロバザムと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 9 2) ァリメマジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 3) ェバスチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 94) レセルピンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 9 5)パラメタゾンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 96) ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ,袓合せ； (a 9 7) ジドロゲステロンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 8) サルポダレラートと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9 9) デメクロサイクリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 00) アベルメクチン B 1 Aと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのパリアントとの糸且合せ；
(a 1 0 1) ソラソジンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 1 0 2) ナノフィン （c i s) と、 配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらめバリアントとの組合せ；
(a 1 0 3) テトラゾリンと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 104 )塩化メチノレべンゼトニゥムと、配列番号 23または配列番号 24で表 されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの ノ リアントとの組合せ；
(a 105) a—エルゴクリプチンと、 配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 1 0 6) スピラマイシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a l 0 7) クロロビラミンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 08) ベルグニンと、 酉己列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 0 9) ナフシリンと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ,袓合せ；
(a l i o) カルボプロストと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ。
2. 以下の工程 （a) 〜 （c) を含む、 請求の範囲 1記載の方法：
(a) 被験物質を標的タンパク質 Yに接触させる工程；
(b)被験物質の存在下における該タンパク質の機能レベルを測定し、該機能レべ ルを被験物質の非存在下における該タンパク質の機能レベルと比較する工程；
(c) 上記 （b) の比較結果に基づいて、 該タンパク質の機能レベルの変化をもた らす被験物質を選択する工程。
3. 以下の工程 (a) 〜 （c) を含む、 請求の範囲 1記載の方法：
)被験物質と標的タンパク質 γ又はそれをコードする遺伝子の発現を測定可能 な細胞とを接虫させる工程；
(b)被験物質を接触させた細胞における該遺伝子の発現量を測定し、該発現量を 被験物質を接触させない対照細胞における該遺伝子の発現量と比較する工程；
(c) 上記 （b) の比較結果に基づいて、 該遺伝子の発現量を調節する被験物質を 選択する工程。
4. 以下の工程 (a) 〜 （ c ) を含む、 請求の範囲 1記載の方法：
(a) 被験物質を標的タンパク質 Yに接触させる工程；
(b) 被験物質の該タンパク質に対する結合能を測定する工程；
(c) 上記 （b) の結果に基づいて、 該タンパク質に結合能を有する被験物質を選 択する工程。
5. 以下の工程 （ a ) 〜 （ c ) を含む、 請求の範囲 1記載の方法：
(a)被験物質、標的タンパク質 Y結合性物質を標的タンパク質 Yに接触させるェ 程；
(b)被験物質の存在下における標的タンパク質 Y結合性物質の該タンパク質に対 する結合能を測定し、該結合能を被験物質の非存在下における標的タンパク質 Y結 合性物質の該タンパク質に対する結合能と比較する工程；
(c) 上記 （b) の比較結果に基づいて、 標的タンパク質 Y結合性物質の該タンパ ク質に対する結合能の変化をもたらす被験物質を選択する工程。
6 .標的タンパク質 Yに関連する機能を調節し得る物質のスクリーニング方法であ つて、標的タンパク質 Υに対する生理活性物質 Xの結合能またはそれに関連する作 用に比して、標的タンパク質 Υに対する被験物質の結合能またはそれに関連する作 用を比較することを含み、標的タンパク質 Υと生理活性物質 Xとの組合せが、以下 ( b l ) 〜 （b 2 3 ) のいずれかである、 方法：
( b 1 )配列番号 1で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有 するその誘導体との組合せ；
( b 2 )配列番号 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を 有するその誘導体との組合せ；
( b 3 )配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 テルフエナジン、 シクロスポリン八、 デフエ ロキサミン、 エブノレナモニン、 メゾリダジン、 ピモジドまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
( b 4 )配列番号 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニゥムまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 5 )配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合 能を有するその誘導体との組合せ；
( b 6 )配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 リファンピシン、 マフエニド、 スピラマイシ ンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 7 )配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 ソラニン α、 ミフェプリストンまたは該タン パク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ； ' ( b 8 )配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン八、 クロラムブシルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 9 )配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ァメ トプテリンまたは該タンパク質に結合能 を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 0 )配列番号 1 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ヒダントインま たは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 1 )配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコノ ラミン、 ァセトプロマジ ン、 ジフエマニル、 S R— 9 5 6 3 9 A、 テトラゾリンまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 2 )配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 メフロキン、 ぺノレへ キシリン、 ラロキシフェン、 チォプロペラジン、 キナクリン、 アミカシン、 ァミオ ダロン、 ププレノルフィン、 クロルへキシジン、 クロミフェン、 ジヒ ドロエルゴク リスチン、ジヒ ドロエルゴタミン、 ドキサゾシン、ェメチン、フェンベンダゾーノレ、 フルナリジン、 フルペンチキソール、 リ ドフラジン、 メテルゴリン、 ォキセサゼィ ン、 ォキソリン酸、 ピモジド、 レシナミン、 タモキシフェン、 チオリダジン、 チォ チキセン （c i s )、 ァリメマジン、 レセノレピン、 ヒドロキシプロゲステロンまた は該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 3 )配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 スルフアサラジン、 ナリジタス酸、 エト トイン、 フルメキン、 テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの 誘導体との組合せ；
( b 1 '4 )配列番号 1 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ァステミゾ一ル、 クロノレプロチキセン、 ベンズトロピン、 口ペラミ ド、 フノレフエナジン、 メフロキン、 ぺノレフエナジン、 ぺ ノレへキシリン、 ラロキシフェン、 テルフエナジンまたは該タンパク質に結合能を有 するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 5 )配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 アンホテリシン B、 ヒドロキソコバラミ ン、 シンパスタチン、 ソラニン (¾、 ァピゲニン、 セ,レスチンブノレー、 シンコニン、 ノヽノレマリン、 メ トキシ一 6—ハノレマラン、 メチクラン、 ノヽ。タリタキセノレ、 パノレマチ ン、 スルフアジメ トキシン、 パラメタゾン、 サルポダレラート、 デメクロサイタリ ン、 アベルメクチン B 1 A、 クロロビラミン、 ベノレゲニン、 ナフシリン、 カルボプ ロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
( b 1 6 )配列番号 1 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 7 )配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ピオグリタゾン、 リシノプリルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 8 )配列番号 1 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、チォプロペラジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 9 )配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ラロキシフェン、 口ペラミ ド、 メフロキ ン、 ペルフエナジン、 キナクリン、 G B R 1 2 9 0 9、 テルフエナジン、 フルフエ ナジン、 ァステミゾーノレ、 ベンズトロピン、 クロルプロチキセンまたは該タンパク 質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 2 0 )配列番号 2 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 ナノフィン （c i s ) または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 2 1 )配列番号 2 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロへプタジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 2 2 )配列番号 2 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ドンペリ ドン、塩化メチルベンゼトニゥ ムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 2 3 )配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 アルベンダゾール、 ク ロルプロマジン、 クロフアジミン、 エリプチシン、 グリピジド、 メフエナム酸、 メ ゲストロール、 メチキセン、 ノノレジァゼパム、 ペントキシフィリン、 ピナシジノレ、 シロシンゴピン、 チォチキセン （c i s；) 、 トマチジン、 ジピロン、 ロフラゼプ酸 ェチル、 クロバザム、 ェバスチン、 ジドロゲステロン、 ソラソジン、 塩化メチルベ ンゼトニゥム、 ひ一エルゴクリブチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれら の誘導体との組合せ。
7 . 請求の範囲 1〜6のいずれか 1項記載の方法により得られる物質。
8 .請求の範囲 1〜 6のいずれか 1項記載の方法により得られる物質を含有してな る、 生理活性の調節剤。
9 . 生理活性物質 Xに関連する作用の調節剤であって、標的タンパク質 Y又はそれ をコードする遺伝子の発現または機能を調節する物質を含有してなり、生理活性物 質 Xと標的タンパク質 Yとの組合せが、 以下 （a 1 ) 〜 （a 1 1 0 ) のいずれかで ある、 剤：
( a 1 ) ピコタミドと、配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又は その相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 2 ) メトキサレンと、配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 3 ) テルフエナジンと、 配列番号 3、 配列番号 1 4または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの糸且合せ；
(a 4) シクロスポリン Aと、 配列番号 3、 配列番号 8または配列番号 12で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの組合せ；
(a 5) 臭化パンクロニゥムと、配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6) ヒ ドロキソコバラミンと、 配列番号 10、 配列番号 1 1または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントとの糸且合せ；
(a 7) アンホテリシン Bと、配列番号 15で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 8) プロ トリプチリンと、配列番号 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの糸且合せ；
(a 9) リファンピシンと、 配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 10) ソラユンひと、配列番号 7または酉 3列番号 15で表されるアミノ酸配列 を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ,組合 せ；
(a 11) ァメ トプテリンと、配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
( a 12 ) ベンズトロピンと、配列番号 14または配列番号 19で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の糸且合せ；
(a 13) スルフアサラジンと、配列番号 13で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 ) ナリジタス酸と、配列番号 13で表されるアミソ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 1 5 ) ァステミゾールと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 1 6 ) クロルプロチキセンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン トとの組合せ；
( a 1 7 ) 口ペラミドと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
( a 1 8 ) フルフエナジンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 1 9 ) メフロキンと、 配列番号 1 2、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの糸且合せ；
( a 2 0 )ペルフエナジンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 2 1 )ペルへキシリンと、配列番号 1 2または配列番号 1 4で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 2 2 ) ラロキシフェンと、 配列番号 1 2、配列番号 1 4または配列番号 1 9で 表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントとの組合せ；
( a 2 3 ) シンパスタチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアンドとの糸且合せ； (a 24)ベノキシネートと、配列番号 1 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 25) ピオグリタゾンと、配列番号 1 7で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 26) チォプロペラジンと、配列番号 1 2または配列番号 1 8で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント との糸且合せ；
(a 2 7) キナクリンと、配列番号 1 2または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 28) GBR 1 2909と、配列番号 19で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 2 9)ベンゼトニゥムと、配列番号 20または配列番号 24で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 30) アルベンダゾールと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 1) ァセトプロマジンと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 2) アミカシンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 3 3) アミオダロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 34) ァピゲニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
- (a 3 5) ブプレノルフィンと、配列番号 12で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質文はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 3 6) セレスチンプノレーと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 7) クロラムプシ/レと、 配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 8) クロルへキシジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 9) クロルプロマジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 40) シンコニンと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 4 1) クロフアジミンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 42) クロミフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 43) シプロへプタジンと、配列番号 22で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 44 ) デフエロキサミンと、配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 45) ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 46) ジヒドロエルゴタミンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの組合せ；
(a 47) ジフエマ二/レと、 酉己列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 48) ドンペリ ドンと、 配列番号 23で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 49) ドキサゾシンと、 配列番号 12で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 50) エブルナモニンと、 配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 1) エリプチシンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 2) ェメチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 3) エトトインと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 54) フェンベンダゾールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 5) フルメキンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 6) フルナリジンと、酉己列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 7) フルペンチキソールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 58) ダリピジドと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 9) ハルマリンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 60) ヒダントインと、酉己列番号 10で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 1) リ ドフラジンと、酉己列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 2) リシノプリノレと、配列番号 1 7で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 6 3) マフエエドと、 配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 64) メフエナム酸と、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 6 5 ) メゲストロールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 66) メゾリダジンと、 配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 7) メテルゴリンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 68) メ トキシ一 6—ハルマランと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 9) メチクランと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 70 ) メチキセンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 1) ミフェプリストンと、配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 72) ノルジァゼパムと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 73) ォキセサゼインと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 74 ) ォキソリン酸と、 配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 75) パクリタキセルと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 7 '6) パルマチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 7) ペントキシフィリンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 78) ピモジドと、配列番号 3または配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 7 9) ピナシジノレと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 80) レシナミンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 1) SR— 956 3 9Aと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの組合せ；
(a 82) スノレフアジメ トキシンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 3) シロシンゴピンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 84) タモキシフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 5) テノキシカムと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 86 ) チオリダジンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 7) チォチキセン （c i s) と、 配列番号 1 2または配列番号 24で表され るァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのパリ アントとの組合せ；
(a 88) トマチジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 9) ジピロンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ,祖合せ；
(a 90) ロフラゼプ酸ェチルと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 9 1 ) クロバザムと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 92) ァリメマジンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 93) ェバスチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 94) レセルピンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 95) パラメタゾンと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 96) ヒ ドロキシプロゲステロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 7) ジドロゲステロンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 98) サノレポダレラートと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 9) デメクロサイタリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ,袓合せ；
(a 100) アベルメクチン B 1 Aと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 0 1) ソラソジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 102) ナノフィン （c i s) と、 配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； (a 1 0 3) テトラゾリンと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 1 04 )塩化メチルベンゼトニゥムと、配列番号 2 3または配列番号 24で表 されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの / リアントとの糸且合せ；
(a 1 05) α—ェルゴクリプチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 06) スピラマイシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 07) クロロビラミンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 08) ベルゲニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a l 0 9) ナフシリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a l l O) カルボプロストと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ。
1 0.標的タンパク質 Yまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能を調節す る物質が、該遺伝子の発現または機能を抑制する物質である、請求の範囲 9記載の 剤。
1 1.標的タンパク質 Yまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能を抑制す る物質が、 アンチセンス核酸、 リポザィム、 デコイ核酸、 s i RNA、 抗体または ドミナントネガティブ変異体、 あるいはそれらの発現ベクターである、請求の範囲 1 0記載の剤。
1 2. 標的タンパク質 Y、又は該タンパク質をコードする核酸を含む発現ベクター を含有してなる、 請求の範囲 9記載の剤。
1 3. 標的タンパク質 Υに関連する機能の調節剤であって、生理活性物質 Xを含有 してなり、 標的タンパク質 Yと生理活性物質 Xとの組合せが、 以下 （b l ) 〜 （b 2 3 ) のいずれかである、 剤：
( b 1 )配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有 するその誘導体との組合せ；
( b 2 )配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を 有するその誘導体との糸且合せ；
( b 3 )配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 テルフエナジン、 シクロスポリン 、 デフエ ロキサミン、 エブルナモニン、 メゾリダジン、 ピモジドまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 4 )配列番号 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニゥムまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 5 )配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合 能を有するその誘導体との組合せ；
( b 6 )配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 リファンピシン、 マフエニド、 スピラマイシ ンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 7 )配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 ソラニン 、 ミフエブリストンまたは該タン パク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 8 )配列番号 8で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン八、 クロラムプシルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ； ( b 9 )配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ァメ トプテリンまたは該タンパク質に結合能 を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 0 )配列番号 1 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ヒダントインま たは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 1 )配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ァセトプロマジ ン、 ジフエマニル、 S R _ 9 5 6 3 9 A、 テトラゾリンまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 2 )配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 メフロキン、 ペルへ キシリン、 ラロキシフェン、 チォプロペラジン、 キナクリン、 アミカシン、 ァミオ ダロン、 ブプレノルフィン、 クロノレへキシジン、 クロミフェン、 ジヒドロエノレゴク リスチン、ジヒドロエノレゴタミン、 ドキサゾシン、ェメチン、フェンベンダゾーノレ、 フノレナリジン、 フルペンチキソール、 リ ドフラジン、 メテルゴリン、 ォキセサゼィ ン、 ォキソリン酸、 ピモジド、 レシナミン、 タモキシフェン、 チオリダジン、 チォ チキセン （c i s )、 ァリメマジン、 レセルピン、 ヒドロキシプロゲステロンまた は該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との,組合せ；
( b 1 3 )配列番号 1 3で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 スルフアサラジン、 ナリジタス酸、 エト トイン、 フルメキン、 テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの 誘導体との組合せ；
( b 1 4 )配列番号 1 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ァステミゾール、 クロノレプロチキセン、 ベンズトロピン、 口ペラミ ド、 フノレフエナジン、 メフロキン、 ぺノレフエナジン、 ぺ ルへキシリン、 ラロキシフェン、 テルフエナジンまたは該タンパク質に結合能を有 するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 5 )配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 アンホテリシン B、 ヒドロキソコバラミ ン、 シンパスタチン、 ソラニン α、 ァピゲニン、 セレスチンブルー、 シンコニン、 ハルマリン、 メ トキシー 6—ハルマラン、 メチクラン、 パクリタキセノレ、 パルマチ ン、 スルフアジメ トキシン、 パラメタゾン、 サルポダレラート、 デメクロサイタリ ン、 アベノレメクチン Β 1 Α、 クロロビラミン、 ベノレゲニン、 ナフシリン、 カルポプ ロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
( b 1 6 )配列番号 1 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 7 )配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ピオグリタゾン、 リシノプリルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 8 )配列番号 1 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、チォプロペラジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 9 )配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ラロキシフェン、 口ペラミド、 メフロキ ン、 ペルフエナジン、 キナクリン、 G B R 1 2 9 0 9、 テルフエナジン、 フルフエ ナジン、 ァステミゾール、 ベンズトロピン、 クロルプロチキセンまたは該タンパク 質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 2 0 )配列番号 2 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 ナノフィン （c i s ) または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 2 1 )配列番号 2 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロへプタジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
(b 22)配列番号 23で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ドンペリ ドン、塩化メチノレべンゼトユウ ムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 23)配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 アルベンダゾール、 ク 口ノレプロマジン、 クロフアジミン、 エリプチシン、 グリピジド、 メフエナム酸、 メ ゲストロール、 メチキセン、 ノルジァゼパム、 ペントキシフィリン、 ピナシジル、 シロシンゴピン、 チォチキセン (c i s) N トマチジン、 ジピロン、 ロフラゼプ酸 ェチル、 クロバザム、 ェバスチン、 ジドロゲステロン、 ソラソジン、 塩化メチルベ ンゼトニゥム、 α—エルゴクリブチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれら の誘導体との組合せ。
14. 生理活性物質 Xの誘導体の製造方法であって、標的タンパク質 Υまたはそれ をコードする遺伝子の発現または機能を調節し得るように生理活性物質 Xを誘導 体化することを含み、 生理活性物質 Xと標的タンパク質 Υとの糸且合せが、 以下（a 1) 〜 (a l l O) のいずれかである、 方法：
(a 1) ピコタミドと、配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又は その相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 2) メトキサレンと、配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3) テルフエナジンと、 配列番号 3、 配列番号 14または配列番号 19で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの,袓合せ；
(a 4) シクロスポリン Aと、 配列番号 3、配列番号 8または配列番号 1 2で表さ れるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの糸且合せ；
(a 5)臭化パンクロユウムと、配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6) ヒドロキソコバラミンと、配列番号 1 0、 配列番号 1 1または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントとの糸且合せ；
(a 7) アンホテリシン Bと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8) プロトリプチリンと、配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 9) リファンピシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0) ソラニン ο;と、配列番号 7または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列 を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合 せ；
(a 1 1) ァメトプテリンと、配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 2)ベンズトロピンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 3) スルフアサラジンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 14) ナリジタス酸と、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 1 5) ァステミゾーノレと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の且合せ；
(a 1 6) クロルプロチキセンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン トとの組合せ；
( a 1 7 ) 口ペラミドと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
( a 1 8 ) フルフェナジンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 1 9 ) メフロキンと、 配列番号 1 2、 配列番号 1 4または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの組合せ；
( a 2 0 )ペルフエナジンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 2 1 )ペルへキシリンと、配列番号 1 2または配列番号 1 4で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 2 2 ) ラロキシフェンと、 配列番号 1 2、 配列番号 1 4または配列番号 1 9で 表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントとの組合せ；
( a 2 3 ) シンパスタチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 2 4 )べノキシネートと、配列番号 1 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 2 5 ) ピオグリタゾンと、配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
( a 2 6 ) チォプロペラジンと、配列番号 1 2または配列番号 1 8で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント との,組合せ；
(a 27) キナクリンと、配列番号 1 2または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 28) GBR 1 2909と、配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 29)ベンゼトニゥムと、配列番号 20または配列番号 24で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 30 ) アルベンダゾールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 1) ァセトプロマジンと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 2) アミカシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 3) アミオダロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 34) ァピゲニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 5) ププレノノレフィンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 36) セレスチンブルーと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 7) クロラムブシルと、配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 38) クロルへキシジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； (a 3 9) ク口ノレプロマジンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 40) シンコニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 4 1) クロフアジミンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 42) クロミフェンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 43) シプロへプタジンと、 配列番号 22で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 44 ) デフエロキサミンと、配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 45) ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； ( a 46 ) ジヒドロエルゴタミンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 4 7) ジフエマニルと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 48) ドンペリ ドンと、 配列番号 23で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 4 9) ドキサゾシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 50) エブルナモニンと、 配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 5 1) エリプチシンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 5 '2) ェメチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
5 3) エトトインと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 54) フェンベンダゾーノレと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 5) フルメキンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 56) フノレナリジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 7) フルペンチキソールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 58) グリビジドと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 5 9)ハルマリンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 60) ヒダントインと、配列番号 1 0で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 1) リ ドフラジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 6 2 ) リシノプリノレと、配列番号 1 7で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 3) マフェニドと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 64) メフエナム酸と、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 5) メゲストロールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； (a 6 6) メゾリダジンと、配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 6 7) メテルゴリンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 6 8) メ トキシー 6—ハルマランと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 6 9) メチクランと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 70) メチキセンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 1) ミフエブリストンと、 配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 2) ノルジァゼパムと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 3) ォキセサゼインと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 74) ォキソリン酸と、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 5) パクリタキセルと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 76) パルマチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 77 ) ペントキシフィリンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； ( a 78 ) ピモジドと、配列番号 3または配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 7 9) ピナシジルと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 80) レシナミンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 1) SR— 956 3 9Aと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 2) スノレフアジメ トキシンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの組合せ；
(a 8 3) シロシンゴピンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 84) タモキシフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 5) テノキシカムと、配列番号 1 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 86) チオリダジンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 8 7) チォチキセン （ c i s ) と、 配列番号 1 2または配列番号 24で表され るアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリ アントとの組合せ；
(a 88) トマチジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 8 9) ジピロンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 90 ) 口ブラゼプ酸ェチルと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； ( a 9 1 ) クロバザムと、 配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 9 2) ァリメマジンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 3) ェバスチンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 94) レセルピンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 95 ) ノ ラメタゾンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 96) ヒ ドロキシプロゲステロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； ( a 9 7 ) ジドロゲステロンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 98) サルポダレラートと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9 9) デメクロサイタリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 00) アベルメクチン B 1 Aと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 1 0 1) ソラソジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 02) ナノフィン （c i s) と、 配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 03) テトラゾリンと、 配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 1 04 ) 塩化メチ/レベンゼトニゥムと、配列番号 23または配列番号 24で表 されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの バリアントとの組合せ；
(a 1 05) ひ一エルゴクリブチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの糸且合せ；
(a 106) スピラマイシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a l 07) クロロビラミンと、配列番号 15で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 108)ベルゲニンと、配列番号 15で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 109) ナフシリンと、配列番号 15で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a l l O) カルボプロストと、配列番号 15で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ。
15.標的タンパク質 Yに関連する機能を調節し得る物質の誘導体の製造方法であ つて、標的タンパク質 Yに対する結合能を調節し得るように生理活性物質 Xを誘導 体化することを含み、標的タンパク質 Yと生理活性物質 Xとの組合せが、 以下 （b 1) 〜 （b 23) のいずれかである、 方法：
(b 1 )配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有 するその誘導体との組合せ；
(b 2)配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を 有するその誘導体との組合せ；
(b 3)配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 テノレフエナジン、 シクロスポリン八、 デフエ ロキサミン、 エブルナモニン、 メゾリダジン、 ピモジドまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 4)配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニゥムまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 5 )配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合 能を有するその誘導体との組合せ；
( b 6 )配列番号 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 リファンピシン、 マフエニド、 スピラマイシ ンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 7 )配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 ソラニン ct、 ミフェプリストンまたは該タン ノ、。ク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 8 )配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン八、 クロラムブシルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 9 )配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ァメトプテリンまたは該タンパク質に結合能 を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 0 )配列番号 1 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ヒダントインま たは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
( b 1 1 )配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、ァセトプロマジ ン、 ジフエマニル、 S R— 9 5 6 3 9 A、 テトラゾリンまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 2 )配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン入、 メフロキン、 ペルへ キシリン、 ラロキシフェン、 チォプロペラジン、 キナクリン、 アミカシン、 ァミオ ダロン、' ブプレノノレフィン、 クロノレへキシジン、 クロミフェン、 ジヒ ドロエノレゴク リスチン、ジヒ ドロエノレゴタミン、 ドキサゾシン、ェメチン、フェンベンダゾーノレ、 フルナリジン、 フルペンチキソール、 リ ドフラジン、 メテノレゴリン、 ォキセサゼィ ン、 ォキソリン酸、 ピモジド、 レシナミン、 タモキシフェン、 チ才リダジン、 チォ チキセン ( c i s )、 Ύリメマジン、 レセノレピン、 ヒ ドロキシプロゲステロンまた は該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 3 )配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 スルフアサラジン、 ナリジタス酸、 エト トイン、 フノレメキン、 テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの 誘導体との組合せ；
( b 1 4 )酉 S列番号 1 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ァステミゾール、 クロルプロチキセン、 ベンズトロピン、 口ペラミ ド、 フノレフエナジン、 メフロキン、 ぺノレフエナジン、 ぺ ルへキシリン、 ラロキシフェン、 テルフエナジンまたは該タンパク質に結合能を有 するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 5 )配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 アンホテリシン B、 ヒドロキソコバラミ ン、 シンパスタチン、 ソラニン α、 ァピゲユン、 セレスチンプノレー、 シンコニン、 ハノレマリン、 メ トキシ一 6—ハノレマラン、 メチクラン、 パクリタキセル、 パルマチ ン、 スルフアジメ トキシン、 パラメタゾン、 サルポダレラート、 デメクロサイクリ ン、 アベルメクチン B 1 A、 クロロビラミン、 ベルゲユン、 ナフシリン、 カルポプ ロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
( b 1 6 )配列番号 1 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 7 )配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ピオグリタゾン、 リシノプリルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；' (b 18)配列番号 18で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、チォプロペラジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との糸且合せ；
(b 1 9)配列番号 19で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ラロキシフェン、 口ペラミ ド、 メフロキ ン、 ぺノレフエナジン、 キナクリン、 GBR 1 2909、 テノレフエナジン、 フルフエ ナジン、 ァステミゾーノレ、 ベンズト口ピン、 クロルプロチキセンまたは該タンパク 質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 20)配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアン卜と、 ベンゼトニゥム、 ナノフィン (c i s) または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 21)配列番号 22で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロへプタジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との糸且合せ；
(b 22)配列番号 23で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ドンペリ ドン、塩化メチルベンゼトニゥ ムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 23)配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトユウム、 アルベンダゾーノレ、 ク ロルプロマジン、 クロフアジミン、 エリプチシン、 グリピジド、 メフエナム酸、 メ ゲストロール、 メチキセン、 ノノレジァゼパム、 ペントキシフィリン、 ピナシジル、 シロシンゴピン、 チォチキセン （c i s) 、 トマチジン、 ジピロン、 ロフラゼプ酸 ェチ Λ^、 クロパザム、 ェバスチン、 ジドロゲステロン、 ソラソジン、 塩化メチノレべ ンゼトニゥム、 ひーェルゴクリプチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれら の誘導体との組合せ。
16.請求の範囲 14又は 15記載の方法により得られる、生理活性物質の誘導体。 17.請求の範囲 14又は 1 5記載の方法により得られる'生理活性物質の誘導体を 含有してなる、 生理活性の調節剤。
1 8. 生理活性物質 Xとその標的タンパク質 Yとを含む複合体であって、生理活性 物質 Xと標的タンパク質 Yとの組合せが以下（a 1) 〜（a 1 1 0)、 あるいは（b 1) 〜 （b 2 3) のいずれかである、 複合体：
( a 1 ) ピコタミドと、配列番号 1で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又は その相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 2) メ トキサレンと、配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3) テルフエナジンと、 配列番号 3、 配列番号 1 4または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの組合せ；
(a 4) シクロスポリン Aと、 配列番号 3、配列番号 8または配列番号 1 2で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのパ リアントとの組合せ；
(a 5) 臭化パンクロユウムと、配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6) ヒドロキソコバラミンと、 配列番号 10、 配列番号 1 1または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントとの糸且合せ；
( a 7 ) アンホテリシン Bと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8) プロトリプチリンと、配列番号 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9) リファンピシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 0) ソラニンひと、配列番号 7または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列 を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合 せ；
(a 1 1) ァメ トプテリンと、配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 2)ベンズトロピンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の糸且合せ；
(a 1 3) スルフアサラジンと、配列番号 13で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 4) ナリジクス酸と、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 5) ァステミゾールと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 6) クロルプロチキセンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン トとの組合せ；
(a 1 7) 口ペラミドと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 1 8) フルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 9) メフロキンと、 配列番号 1 2、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表さ れるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの組合せ；
(a 20)ペルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列'を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 2 1)ペルへキシリンと、配列番号 1 2または配列番号 14で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 22) ラロキシフェンと、 配列番号 1 2、 配列番号 14または配列番号 1 9で 表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントとの,袓合せ；
(a 23) シンパスタチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 24 )べノキシネートと、配列番号 16で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 25) ピオグリタゾンと、配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 26) チォプロペラジンと、配列番号 1 2または配列番号 1 8で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント との糸且合せ；
(a 27) キナクリンと、配列番号 1 2または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 28) GBR 1 290 9と、酉己列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 2 9)ベンゼトニゥムと、配列番号 20または配列番号 24で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 30 ) アルベンダゾールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 1) ァセトプロマジンと、配列番号 1 1で表される'アミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 2) アミカシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 3) アミオダロンと、配列番号 12で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 34) ァピゲニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 5) ププレノルフィンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 6) セレスチンブルーと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 3 7 ) クロラムブシルと、配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 8) クロルへキシジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 9) クロルプロマジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの組合せ；
(a 40) シンコニンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 4 1) クロフアジミンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの組合せ；
(a 42) クロミフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 4 3) シプロへプタジンと、 配列番号 22で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 44) デフエロキサミンと、配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 45) ジヒ ドロエルゴクリスチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 46) ジヒドロエルゴタミンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 47) ジフエマユルと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 48) ドンペリ ドンと、配列番号 23で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 49) ドキサゾシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 50) エブルナモニンと、配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 5 1) エリプチシンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 52) ェメチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 3) エトトインと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配 Jを含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 54) フェンベンダゾールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 55) フノレメキンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 56) フルナリジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 7) フノレペンチキソールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 '8) ダリピジドと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 5 9) ハルマリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの糸且合せ；
(a 60) ヒダントインと、 配列番号 10で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 1) リ ドフラジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 2) リシノプリルと、 配列番号 1 7で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 6 3) マフエエドと、配列番号 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 64) メフエナム酸と、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 5) メゲストロールと、 配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 6 6) メゾリダジンと、配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 7) メテルゴリンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 68 ) メ トキシ一 6—ハルマランと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 6 9) メチクランと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 70) メチキセンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 1) ミフエブリストンと、配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； (a 7 2) ノルジァゼバムと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 7 3) ォキセサゼインと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 74) ォキソリン酸と、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 75 )パクリタキセルと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 76) パルマチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 7 7 )ベントキシフィリンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 78) ピモジドと、配列番号 3または配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 79) ピナシジルと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 80) レシナミンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 8 1) SR-9 563 9Aと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 2) スルフアジメ トキシンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 3) シロシンゴピンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 84) タモキシフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 8 '5 ) テノキシカムと、配列番号 1 3で表されるアミソ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ； (a 8 6) チオリダジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 8 7) チォチキセン （c i s) と、配列番号 1 2または配列番号 24で表され るアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリ アントとの組合せ；
(a 8 8) トマチジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのパリアントとの糸且合せ；
(a 8 9) ジピロンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 90) ロフラゼプ酸ェチルと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 9 1 ) クロバザムと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 2) ァリメマジンと、配列番号 12で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 9 3) ェバスチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 94) レセルピンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 5) ノ、。ラメタゾンと、配列番号 15で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9 6) ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； ( a 9 7 ) ジドロゲステロンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 8) サルポダレラートと、配列番号 1 5で表されるナミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 9) デメクロサイタリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 00) アベルメクチン B 1 Aと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 1 0 1) ソラソジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0 2) ナノフィン （c i s) と、 配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a l 03) テトラゾリンと、 配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 1 04 ) 塩化メチルベンゼトニゥムと、配列番号 23または配列番号 24で表 されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの ノ リアントとの糸且合せ；
(a 1 05) α—エノレゴクリプチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 1 06) スピラマイシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 1 07) クロロビラミンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 08) ベルグニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a l 0 9) ナフシリンと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a l i o)カルボプロストと、 配列番号 15で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ； ( b 1 )配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有 するその誘導体との組合せ；
( b 2 )配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を 有するその誘導体との組合せ；
( b 3 )配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 テノレフエナジン、 シクロスポリン八、 デフエ ロキサミン、エブルナモニン、 メゾリダジン、 ピモジドまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 4 )配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロユウムまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 5 )配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合 能を有するその誘導体との組合せ；
( b 6 )配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 リファンピシン、 マフエニド、 スピラマイシ ンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 7 )配列番号 7で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 ソラニンひ、 ミフェプリストンまたは該タン パク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 8 )配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 クロラムブシノレまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 9 )配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ァメトプテリンまたは該タンパク質に結合能 を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 0 )配列番号 1 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ヒダントインま たは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 1 )配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコノ ラミン、 ァセトプロマジ ン、 ジフエマニル、 S R— 9 5 6 3 9 A、 テトラゾリンまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
( b 1 2 )配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン八、 メフロキン、 ペルへ キシリン、 ラロキシフェン、 チォプロペラジン、 キナクリン、 アミカシン、 ァミオ ダロン、 ブプレノルフィン、 クロノレへキシジン、 クロミフェン、 ジヒドロエノレゴク リスチン、ジヒドロエルゴタミン、 ドキサゾシン、ェメチン、フェンベンダゾーノレ、 フノレナリジン、 フルペンチキソーノレ、 リ ドフラジン、 メテノレゴリン、 ォキセサゼィ ン、 ォキソリン酸、 ピモジド、 レシナミン、 タモキシフェン、 チオリダジン、 チォ チキセン （c i s )、 ァリメマジン、 レセノレピン、 ヒドロキシプロゲステロンまた は該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との,袓合せ；
( b 1 3 )配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 スルフアサラジン、 ナリジタス酸、 エト トイン、 フルメキン、テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの 誘導体との組合せ；
( b 1 4 )配列番号 1 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ァステミゾール、 クロルプロチキセン、 ベンズトロピン、 口ペラミ ド、 フノレフエナジン、 メフロキン、 ぺノレフエナジン、 ぺ ルへキシリン、 ラロキシフェン、 テルフエナジンまたは該タンパク質に結合能を有 するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 '5 )配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 アンホテリシン B、 ヒ ドロキソコバラミ ン、 シンバスタチン、 ソラニン α、 ァピゲニン、 セレスチンブノレー、 シンコニン、 ハノレマリン、 メ トキシー 6—ハノレマラン、 メチクラン、 ノヽ。タリタキセル、 パノレマチ ン、 スノレフアジメ トキシン、 パラメタゾン、 サノレポグレラート、 デメクロサイタリ ン、 アベノレメクチン Β 1 Α、 クロロビラミン、 ベルゲニン、 ナフシリン、 カルボプ ロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
( b 1 6 )配列番号 1 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 7 )配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ピオグリタゾン、 リシノブリルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 8 )配列番号 1 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、チォプロペラジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 9 )配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ラロキシフェン、 口ペラミド、 メフロキ ン、 ぺノレフエナジン、 キナクリン、 G B R 1 2 9 0 9、 テノレフエナジン、 フノレフエ ナジン、 ァステミゾール、 ベンズトロピン、 クロルプロチキセンまたは該タンパク 質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 2 0 )配列番号 2 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 ナノフィン （c i s ) または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との,組合せ；
( b 2 1 )配列番号 2 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロへプタジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との糸且合せ；
( b 2 '2 )配列番号 2 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ドンペリ ドン、塩化メチルベンゼトニゥ ムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
(b 2 3)配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 アルベンダゾーノレ、 ク ロルプロマジン、 クロフアジミン、 ェリプチシン、 グリピジド、 メフエナム酸、 メ ゲストロール、 メチキセン、 ノルジァゼパム、 ペントキシフィリン、 ピナシジル、 シロシンゴピン、 チォチキセン （c i s) 、 トマチジン、 ジピロン、 ロフラゼプ酸 ェチノレ、 クロバザム、 ェバスチン、 ジドロゲステロン、 ソラソジン、 塩化メチノレべ ンゼトニゥム、 α—エルゴクリプチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれら の誘導体との ,袓合せ。
1 9. 生理活性物質とその標的タンパク質とを接触させることを含む、請求の範囲
1 8記載の複合体の製造方法。
20. キットであって、 以下 （ i )、 （ i i ) ：
( i ) 生理活性物質 Xまたはその塩；
( i i ) 標的タンパク質 Y、 該タンパク質をコードする核酸、 該核酸を含む発現べ クタ一、標的タンパク質 Υ又はそれをコードする遺伝子の発現を測定可能な細胞、 あるいは標的タンパク質 Υをコードする遺伝子の転写調節領域及び該領域に機能 可能に連結されたレポーター遺伝子を含む発現ベクター；
を含み、
生理活性物質 Xと標的タンパク質 Υとの組合せが以下 （a l) 〜 （a l l O)、 あるいは （b 1) 〜（b 23) のいずれかである、 キット ：
(a 1) ピコタミドと、配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又は その相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 2) メトキサレンと、配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3) テルフエナジンと、 配列番号 3、配列番号 14または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの糸且合せ；
(a 4) シクロスポリン Aと、 配列番号 3、配列番号 8または配列番号 1 2で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの糸且合せ；
(a 5) 臭化パンクロユウムと、配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6) ヒドロキソコバラミンと、 配列番号 1 0、 配列番号 1 1または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントとの組合せ；
(a 7) アンホテリシン Bと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8) プロトリプチリンと、配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9) リファンピシンと、配列番号 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0) ソラニン αと、配列番号 7または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列 を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合 せ；
(a 1 1) ァメトプテリンと、配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 2)ベンズトロピンと、配列番号 14または配列番号 19で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ； ·
(a 1 3) スノレフアサラジンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 14) ナリジタス酸と、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； ( a 1 5 ) ァステミゾールと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 6) クロルプロチキセンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン トとの組合せ；
(a 1 7) 口ペラミドと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 1 8) フルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 9) メフロキンと、 配列番号 1 2、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの組合せ；
(a 20)ペルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 2 1) ペルへキシリンと、配列番号 1 2または配列番号 14で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 22) ラロキシフェンと、 配列番号 1 2、 配列番号 14または配列番号 1 9で 表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントとの組合せ；
(a 23) シンパスタチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 24) ベノキシネートと、配列番号 16で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 2 5) ピオグリタゾンと、配列番号 1 7で表されるァミノ酸酉 S列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 2 6) チォプロペラジンと、配列番号 1 2または配列番号 1 8で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント との組合せ；
(a 2 7) キナクリンと、配列番号 1 2または配列番号 1 9で表されるァミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 2 8) GBR 1 290 9と、配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 2 9)ベンゼトニゥムと、配列番号 20または配列番号 24で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 30 ) アルベンダゾールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 1) ァセトプロマジンと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 2) アミカシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 3) アミオダロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 34) ァピゲニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 5) ブプレノルフィンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 6)セレスチンブルーと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 37) クロラムブシルと、配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 38) クロルへキシジンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 39) クロルプロマジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 40) シンコニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 41) クロフアジミンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 42) クロミフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 43) シプロへプタジンと、配列番号 22で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ,袓合せ；
( a 44 ) デフエロキサミンと、配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 45) ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； ( a 46 ) ジヒ ドロエルゴタミンと、 配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのパリアントとの糸且合せ；
(a 47) ジブエマニルと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの #且合せ；
(a 48) ドンペリ ドンと、配列番号 23で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 49) ドキサゾシンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 50) エブルナモニンと、配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 1) エリプチシンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 2) ェメチンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 3) エトトインと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 54) フェンベンダゾールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 5) フルメキンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 5 6) フルナリジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの組合せ；
(a 5 7) フルペンチキソールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 58) ダリビジドと、 配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 5 9) ハルマリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 60) ヒダントインと、 配列番号 10で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 1) リ ドフラジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 2) リシノブリルと、配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 3) マフェニドと、 配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 64) メフエナム酸と、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 5) メゲストローノレと、 配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 6 6) メゾリダジンと、 配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 7) メテルゴリンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 6 8 ) メ トキシー 6—ハルマランと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 9) メチクランと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 70) メチキセンと、 配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 1) ミフェプリストンと、配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 72) ノルジァゼパムと、 配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 7 3) ォキセサゼィンと、 配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
(a 74) ォキソリン酸と、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 5) パクリタキセルと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 76) パルマチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はぞの相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 77) ペントキシフィリンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 78) ピモジドと、配列番号 3または配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； (a 79) ピナシジルと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 80 ) レシナミンと、配列番号 12で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 1) SR-956 3 9 Aと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 82) スルフアジメトキシンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 3) シロシンゴピンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 84) タモキシフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 5) テノキシカムと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 86) チオリダジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 7) チォチキセン （c i s) と、配列番号 1 2または配列番号 24で表され るァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リ アントとの組合せ；
(a 88) トマチジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 8 9) ジピロンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの且合せ； (a 90) ロフラゼプ酸ェチルと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9 1) クロバザムと、 配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 2) ァリメマジンと、 配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 3) ェバスチンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 94) レセルピンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 5) パラメタゾンと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 6) ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 9 7) ジドロゲステロンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 8) サルポダレラートと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 9 9 ) デメクロサイクリンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 00) アベルメクチン B 1Aと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 1 0 1) ソラソジンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0 2) ナノフィン （c i s) と、 配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
( a Ο 3 ) テトラゾリンと、 配列番号 1 1で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 1 04 )塩ィ匕メチルベンゼトニゥムと、配列番号 2 3または配列番号 24で表 されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの バリアントとの組合せ；
(a 1 0 5) ひ一ェルゴクリプチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 06) スピラマイシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0 7) クロロビラミンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 08)ベルグニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 1 0 9) ナフシリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a l l O) カルボプロストと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(b 1)配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有 するその誘導体との組合せ；
(b 2)配列番号 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらめバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を 有するその誘導体との組合せ；
(b 3)配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 テノレフエナジン、 シクロスポリン八、 デフエ 口キサミン、 エブルナモニン、 メゾリダジン、 ピモジドまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 4)配列番号 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニゥムまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 5 )配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合 能を有するその誘導体との組合せ；
( b 6 )配列番号 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 リファンピシン、 マフエニド、 スピラマイシ ンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 7 )配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 ソラニン α、 ミフェプリス トンまたは該タン パク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 8 )配列番号 8で表されるァミノ酸酉己列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 クロラムブシルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
( b 9 )配列番号 9で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ァメ トプテリンまたは該タンパク質に結合能 を有するその誘導体との糸且合せ；
( b 1 0 )配列番号 1 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ヒダントインま たは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 1 )配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ァセトプロマジ ン、 ジフエマニル、 S R— 9 5 6 3 9 A、 テトラゾリンまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 2 )配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 メフロキン、 ペルへ キシリン、 ラロキシフェン、 チォプロペラジン、 キナクリン、 アミカシン、 ァミオ ダロン、 ブプレノノレフィン、 クロルへキシジン、 クロミフェン、 ジヒドロエノレゴク リスチン、ジヒドロエノレゴタミン、 ドキサゾシン、ェメチン、フェンベンダゾール、 フルナリジン、 フルペンチキソール、 リ ドフラジン、 メテルゴリン、 ォキセサゼィ ン、 ォキソリン酸、 ピモジド、 レシナミン、 タモキシフェン、 チオリダジン、 チォ チキセン （c i s )、 ァリメマジン、 レセルピン、 ヒドロキシプロゲステロンまた は該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 3 )配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 スルフアサラジン、 ナリジタス酸、 エト トイン、 フルメキン、 テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの 誘導体との組合せ；
( b 1 4 )配列番号 1 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ァステミゾール、 クロルプロチキセン、 ベンズトロピン、 口ペラミ ド、 フルフエナジン、 メフロキン、 ぺノレフエナジン、 ぺ ノレへキシリン、 ラロキシフェン、 テルフエナジンまたは該タンパク質に結合能を有 するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 5 )配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 アンホテリシン B、 ヒドロキソコバラミ ン、 シンパスタチン、 ソラニン α、 ァピゲニン、 セレスチンブ /レー、 シンコニン、 ノヽノレマリン、 メ トキシ一 6 —ハノレマラン、 メチクラン、 ノヽ0クリタキセノレ、 ノ ノレマチ ン、 ス^^フアジメ トキシン、 パラメタゾン、 サノレポグレラート、 デメクロサイタリ ン、 アベルメクチン Β 1 Α、 クロロビラミン、 ベノレゲニン、 ナフシリン、 カルポプ ロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
( b 1 6 )配列番号 1 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 7 )配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ピオグリタゾン、 リシノプリルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
( b 1 8 )配列番号 1 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、チォプロペラジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 9 )配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ラロキシフェン、 口ペラミド、 メフロキ ン、 ぺノレフエナジン、 キナクリン、 G B R 1 2 9 0 9、 テルフエナジン、 フルフエ ナジン、 ァステミゾール、 ベンズトロピン、 クロルプロチキセンまたは該タンパク 質に結合能を有するそれらの誘導体との,祖合せ；
( b 2 0 )配列番号 2 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 ナノフィン （c i s ) または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 2 1 )配列番号 2 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロへプタジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 2 2 )配列番号 2 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ドンペリ ドン、塩化メチノレべンゼトニゥ ムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 2 3 )配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 アルベンダゾール、 ク ロルプロマジン、 クロフアジミン、 エリプチシン、 グリピジド、 メフエナム酸、 メ ゲストロール、 メチキセン、 ノルジァゼパム、 ペントキシフィリン、 ピナシジル、 シロシンゴピン、 チォチキセン （c i s；) 、 トマチジン、 ジピロン、 ロフラゼプ酸 ェチル、 クロバザム、 ェバスチン、 ジドロゲステロン、 ソラソジン、 塩化メチルベ ンゼトニゥム、 α—エルゴクリブチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれら の誘導体との組合せ。
2 1 .生理活性物質 Xの作用に関連する疾患または状態の発症または努症リスクの 判定方法であって、 以下の工程 （a)、 (b)：
(a)動物から採取した生体試料において標的タンパク質 Yまたはそれをコードす る遺伝子の発現量及び/又は多型を測定する工程；
(b)測定された発現量及び Z又は多型に基づき疾患または状態の発症または発症 可能性を評価する工程；
を含み、
生理活性物質 Xと標的タンパク質 Yとの組合せが以下 （a l) 〜 （a l l O) の いずれかである、 方法：
(a 1) ピコタミドと、配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又は その相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 2) メトキサレンと、配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 3) テルフエナジンと、 配列番号 3、 配列番号 14または配列番号 1 9で表さ れるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの組合せ；
(a 4) シクロスポリン Aと、配列番号 3、配列番号 8または配列番号 1 2で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの組合せ；
(a 5)臭化パンクロニゥムと、配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6) ヒドロキソコバラミンと、 配列番号 10、 配列番号 1 1または配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントとの組合せ；
(a 7) アンホテリシン Bと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8) プロトリプチリンと、配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ； (a 9) リファンピシンと、配列番号 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 1 0) ソラニンひと、配列番号 7または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列 を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合 せ；
(a 1 1) ァメ トプテリンと、配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 2) ベンズトロピンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の,袓合せ；
(a 1 3) スルフアサラジンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 14) ナリジタス酸と、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 1 5 ) ァステミゾールと、配列番号 14または配列番号 19で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 6) クロルプロチキセンと、配列番号 14または酉己列番号 1 9で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン トとの組合せ；
(a 1 7) 口ペラミドと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 1 8) フルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 9) メフロキンと、 配列番号 1 2、 配列番号 14または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの糸且合せ；
(a 20) ペルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 2 1) ペルへキシリンと、配列番号 1 2または配列番号 14で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 2 2) ラロキシフェンと、 配列番号 1 2、 配列番号 14または配列番号 1 9で 表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントとの組合せ；
(a 23) シンパスタチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 24 ) べノキシネートと、配列番号 1 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 2 5) ピオグリタゾンと、配列番号 1 7で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 26) チォプロペラジンと、配列番号 1 2または配列番号 1 8で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント との糸且合せ；
(a 2 7) キナクリンと、配列番号 1 2または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 28) GBR 1 290 9と、配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 2 9) ベンゼトニゥムと、配列番号 20または配列番号 24で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 30) アルベンダゾールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 1) ァセトプロマジンと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 2) アミカシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 3) アミオダロンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 34 ) ァピゲ二ンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 5) ブプレノルフィンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 36) セレスチンブルーと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 37) クロラムブシルと、配列番号 8で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 8) クロルへキシジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 3 9 ) クロルプロマジンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 40) シンコニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 4 1) クロフアジミンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 42) クロミフェンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 43) シプロへプタジンと、配列番号 22で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 44) デフエロキサミンと、 配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 45) ジヒドロエノレゴクリスチンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 46) ジヒドロエルゴタミンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 47) ジフエマニルと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 48) ドンペリ ドンと、配列番号 23で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 49) ドキサゾシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
( a 50 ) エブルナモニンと、配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 5 1 ) エリプチシンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 52) ェメチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 3) エトトインと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
(a 54) フェンベンダゾールと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 55) フルメキンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 56) フルナリジンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 7) フルペンチキソールと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 58) ダリビジドと、 配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 9) ハルマリンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 60) ヒダントインと、 配列番号 10で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 6 1 ) リ ドフラジンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 2) リシノプリルと、配列番号 1 7で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 3) マフヱニドと、 配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 64) メフエナム酸と、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 5) メゲスト口ールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 66 ) メゾリダジンと、配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 7) メテルゴリンと、配列番号 12で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 8) メ トキシ一 6—ハルマランと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 9) メチクランと、 配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はそめ相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとめ組合せ； (a 70) メチキセンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 1) ミフエブリストンと、配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 7 2 ) ノルジァゼパムと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 3) 才キセサゼインと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ,袓合せ；
(a 74) ォキソリン酸と、配列番号 12で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 7 5) ノ、。タリタキセルと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
(a 76) パルマチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 77)ペントキシフィリンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 78) ピモジドと、配列番号 3または配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 79) ピナシジルと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 80) レシナミンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 8 1) SR—956 3 9Aと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； ( a 8 2 ) スルフアジメ トキシンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 '3) シロシンゴピンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 84) タモキシフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 5) テノキシカムと、 配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 6) チオリダジンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 7) チォチキセン （c i s ) と、 配列番号 1 2または配列番号 24で表され るアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリ アントとの組合せ；
(a 8 8) トマチジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの糸且合せ；
(a 8 9) ジピロンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 9 0 ) ロフラゼプ酸ェチルと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 9 1 ) クロバザムと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9 2) ァリメマジンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 3) ェバスチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 94) レセルピンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9 5) パラメタゾンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの組合せ；
(a 9 '6) ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 7) ジドロゲステロンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 98) サルポダレラートと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9 9) デメクロサイタリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 1 00 ) アベルメクチン B 1 Aと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 1 0 1) ソラソジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 102) ナノフィン （c i s) と、配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a l 0 3) テトラゾリンと、配列番号 1 1で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 1 04 )塩化メチルベンゼトニゥムと、配列番号 23または配列番号 24で表 されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの ノ リアントとの組合せ；
(a 1 05) a—エノレゴクリプチンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 06) スピラマイシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a l 07) クロロビラミンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 1 08)ベルゲニンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 09) ナフシリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a l l O) カルポプロストと、配列番号 15で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ。
22.標的タンパク質 Yの機能に関連する疾患または状態の発症または発症リスク の判定方法であって、 以下の工程 （a)、 (b) ：
(a)動物から採取した生体試料において標的タンパク質 Yをコードする遺伝子の 多型を測定する工程；
( b )多型の特定のタィプの有無に基づき疾患または状態の発症または発症可能性 を評価する工程；
を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質 Yの生理活性物質 Xに対する結合性を 変化させるものであり、
標的タンパク質 Yと生理活 I1生物質 Xとの組合せが以下 （b 1) 〜 （b 23) のい ずれかである、 方法：
(b 1)配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有 するその誘導体との組合せ；
(b 2)配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を 有するその誘導体との組合せ；
(b 3)配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 テルフエナジン、 シクロスポリン 、 デフエ ロキサミン、 エブルナモニン、 メゾリダジン、 ピモジドまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 4)配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニゥムまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ； ' ( b 5 )配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、プロ トリプチリンまたは該タンパク質に結合 能を有するその誘導体との組合せ；
( b 6 )配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 リファンピシン、 マフエニド、 スピラマイシ ンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 7 )配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 ソラニン α、 ミフェプリス トンまたは該タン パク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 8 )配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 クロラムブシルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 9 )配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ァメ トプテリンまたは該タンパク質に結合能 を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 0 )酉己列番号 1 0で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ヒダントインま たは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 1 )配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ァセトプロマジ ン、 ジフエマユル、 S R— 9 5 6 3 9 A、 テトラゾリンまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 2 )配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 メフロキン、 ペルへ キシリン、 ラロキシフェン、 チォプロペラジン、 キナクリン、 アミカシン、 ァミオ ダロン、 ププレノノレフィン、 クロルへキシジン、 クロミフェン、 ジヒ ドロエノレゴク リスチン、ジヒ ドロエノレゴタミン、 ドキサゾシン、ェメチン、フェンベンダゾール、 フノレナリジン、 フルペンチキソーノレ、 リ ドフラジン、 メテノレゴリン、 ォキセサゼィ ン、 ォキソリン酸、 ピモジド、 レシナミン、 タモキシフェン、 チオリダジン、 チォ チキセン ( c i s )、 ァリメマジン、 レセルピン、 ヒ ド口キシプロゲステロンまた は該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 3 )配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 スノレフアサラジン、 ナリジクス酸、 エト トイン、 フルメキン、 テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの 誘導体との組合せ；
( b 1 4 )配列番号 1 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ァステミゾール、 クロルプロチキセン、 ベンズトロピン、 口ペラミ ド、 フノレフエナジン、 メフロキン、 ぺノレフエナジン、 ぺ ノレへキシリン、 ラロキシフェン、 テルフエナジンまたは該タンパク質に結合能を有 するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 5 )配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 アンホテリシン B、 ヒドロキソコバラミ ン、 シンパスタチン、 ソラニン 、 ァピゲニン、 セレスチンプノレー、 シンコニン、 ハルマリン、 メ トキシー 6—ハノレマラン、 メチクラン、 パクリタキセノレ、 パノレマチ ン、 スルフアジメ トキシン、 パラメタゾン、 サルポダレラート、 デメクロサイタリ ン、 アベルメクチン B 1 A、 クロロビラミン、 ベルグニン、 ナフシリン、 カルボプ ロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 6 )配列番号 1 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 7 )配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ピオグリタゾン、 リシノブリルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 8 )配列番号 1 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、チォプロペラジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
(b 1 9)配列番号 19で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ラロキシフェン、 口ペラミド、 メフロキ ン、 ぺノレフエナジン、 キナクリン、 GBR 12909、 テルフエナジン、 フルフエ ナジン、 ァステミゾール、 ベンズトロピン、 クロルプロチキセンまたは該タンパク 質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 20)配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 ナノフィン （c i s) または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 21)配列番号 22で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロへプタジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
(b 22)配列番号 23·で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ドンペリ ドン、塩化メチルベンゼトユウ ムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 23)配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトユウム、 アルベンダゾール、 ク ロルプロマジン、 クロフアジミン、 エリプチシン、 グリピジド、 メフエナム酸、 メ ゲストロール、 メチキセン、 ノルジァゼパム、 ペントキシフィリン、 ピナシジル、 シロシンゴピン、 チォチキセン （c i s；) 、 トマチジン、 ジピロン、 口ブラゼプ酸 ェチル、 クロバザム、 ェバスチン、 ジドロゲステロン、 ソラソジン、 塩^ f匕メチルベ ンゼトニゥム、 α—エルゴクリブチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれら の誘導体との組合せ。
23. 以下 （ i)、 （ i i ) を含む、 生理活性物質 Xの作用に関連する疾患または状 態の発症または発症リスクの判定用キットであって、 以下 （i)、 （ i i) ：
( i )標的タンパク質 Y又はそれをコードする遺伝子の発現量及ぴ Ζ又は多型を測 定し得る手段；
( i i )該疾患または状態と該遺伝子の発現量及ぴ Z又は多型との関係を記録した 媒体；を含み、
生理活性物質 Xと標的タンパク質 Yとの糸且合せが以下 （a l) 〜 （a l l O) の いずれかである、 キット ：
(a 1) ピコタミ ドと、配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又は その相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 2) メ トキサレンと、配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 3) テルフエナジンと、 配列番号 3、 配列番号 14または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの ,袓合せ；
(a 4) シクロスポリン Aと、 配列番号 3、 配列番号 8または配列番号 1 2で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの糸且合せ；
(a 5) 臭化パンクロニゥムと、配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6) ヒドロキソコバラミンと、 配列番号 1 0、 配列番号 1 1または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントとの組合せ；
(a 7) アンホテリシン Bと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8) プロトリプチリンと、配列番号 5で表されるァミノ酸酉己列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 9 ) リファンピシンと、 配列番号 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0) ソラニン ο;と、配列番号 7または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列 を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合 せ；
( a 1 1 ) ァメトプテリンと、配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 1 2 )ベンズトロピンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 1 3 ) スルフアサラジンと、配列番号 1 3で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 1 4 ) ナリジクス酸と、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 1 5 ) ァステミゾーノレと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 1 6 ) クロルプロチキセンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン トとの組合せ；
( a 1 7 ) 口ペラミドと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
( a 1 8 ) フルフエナジンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の糸且合せ；
( a 1 9 ) メフロキンと、 配列番号 1 2、 配列番号 1 4または配列番号 1 9で表さ れるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの,組合せ；
( a 2 0 )ペルフエナジンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 2 1)ペルへキシリンと、配列番号 1 2または配列番号 14で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 22) ラロキシフェンと、 配列番号 1 2、 配列番号 14または配列番号 1 9で 表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントとの組合せ；
(a 2 3) シンパスタチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 24 )べノキシネートと、配列番号 1 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 2 5) ピオグリタゾンと、配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 26) チォプロペラジンと、配列番号 1 2または配列番号 18で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント との組合せ；
(a 2 7) キナクリンと、配列番号 1 2または配列番号 1 9で表されるァミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 28) GBR 1 290 9と、配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 29)ベンゼトニゥムと、配列番号 20または配列番号 24で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 30 ) アルベンダゾールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； (a 3 1) ァセトプロマジンと、 配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 2) アミカシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
(a 3 3) アミオダロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 34) ァピゲニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 5) ププレノルフィンと、 配列番号 12で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 3 6) セレスチンブルーと、配列番号 15で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 7) クロラムプシルと、配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
( a 3 8 ) クロルへキシジンと、配列番号 12で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 3 9) クロルプロマジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 40) シンコニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 4 1) クロフアジミンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 42) クロミフェンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 4 3) シプロへプタジンと、配列番号 22で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 44) デフエロキサミンと、 配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 4 5) ジヒ ドロエルゴクリスチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 46) ジヒ ドロエルゴタミンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 4 7) ジフエマ-ルと、 配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 48) ドンペリ ドンと、配列番号 23で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 49) ドキサゾシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 50) エブルナモニンと、配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 5 1) エリプチシンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 5 2) ェメチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 3) エトトインと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 54 ) フエンベンダゾーノレと、 配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 5) フルメキンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 56) フルナリジンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 7) フルペンチキソールと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 58) ダリピジドと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 5 9) ハルマリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 60) ヒダントインと、配列番号 1 0で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 1) リ ドフラジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 6 2) リシノプリルと、配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 63) マフエエドと、配列番号 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 64) メフエナム酸と、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 6 5 ) メゲストロールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 66) メゾリダジンと、配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 6 7) メテルゴリンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 68) メ トキシ一 6—ハルマランと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6 9) メチクランと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 70) メチキセンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 7 1) ミフエブリストンと、酉己列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 72) ノルジァゼパムと、 配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 73) ォキセサゼインと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 74) ォキソリン酸と、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 75) パクリタキセルと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 76) パルマチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 77) ペントキシフィリンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 78) ピモジドと、配列番号 3または配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 79) ピナシジルと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
(a 80) レシナミンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 1) SR— 9 56 39Aと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ,袓合せ；
(a 8 2) スルフアジメ トキシンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 3) シロシンゴピンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 84) タモキシフェンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 8 5) テノキシカムと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 6) チォリダジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 7) チォチキセン （c i s) と、 配列番号 1 2または配列番号 24で表され るァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリ アントとの糸且合せ；
(a 8 8) トマチジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 9) ジピロンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 90) ロフラゼプ酸ェチルと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9 1) クロバザムと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 2) ァリメマジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 3) ェバスチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 94) レセルピンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 5) パラメタゾンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 6) ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 9 7) ジドロゲステロンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； (a 98) サルポダレラートと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9 9) デメクロサイクリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； (a 1 00) アベルメクチン B 1 Aと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 1 0 1) ソラソジンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 02) ナノフィン （c i s) と、 配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 10 3) テトラゾリンと、酉己列番号 1 1で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,钽合せ；
( a 1 04 ) 塩化メチルベンゼトニゥムと、配列番号 2 3または配列番号 24で表 されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの バリアントとの組合せ；
(a 1 0 5) a—エルゴクリプチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
(a 1 06) スピラマイシンと、 配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a l 07) クロロビラミンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 08) ベルゲニンと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0 9) ナフシリンと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a l l O) カルボプロストと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ。
24.標的タンパク質 Yの機能に関連する疾患または状態の発症または発症リスク の判定用キットであって、 以下の工程 （i)、 ( i i ) ：
( i ) 標的タンパク質 Yをコードする遺伝子の多型を測定し得る手段；
( i i ) 該疾患または状態と該遺伝子の多型との関係を記録した媒体； を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質 Yの生理活性物質 Xに対する結合性を 変化させるものであり、
標的タンパク質 Yと生理活性物質 Xとの組合せが以下 （b l) 〜 （b 23) のい ずれかである、 キット ：
(b 1)配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有 するその誘導体との組合せ；
(b 2)配列番号 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を 有するその誘導体との組合せ；
(b 3)配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 テルフエナジン、 シクロスポリン 、 デフエ ロキサミン、エブルナモニン、 メゾリダジン、 ピモジドまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 4)配列番号 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニゥムまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
(b 5)配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合 能を有するその誘導体との組合せ；
(b 6)配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 リファンピシン、 マフエニド、 スピラマイシ ンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ； ( b 7 )配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 ソラニン α、 ミフェプリストンまたは該タン パク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
( b 8 )配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 クロラムブシルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
( b 9 )配列番号 9で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ァメトプテリンまたは該タンパク質に結合能 を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 0 )配列番号 1 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ヒダントインま たは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 1 )配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ァセトプロマジ ン、 ジフエマニル、 S R— 9 5 6 3 9 A、 テトラゾリンまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 2 )配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 メフロキン、 ペルへ キシリン、 ラロキシフェン、 チォプロペラジン、 キナクリン、 アミカシン、 ァミオ ダロン、 ププレノノレフィン、 クロノレへキシジン、 クロミフェン、 ジヒドロエノレゴク リスチン、ジヒドロエルゴタミン、 ドキサゾシン、ェメチン、フェンベンダゾール、 フルナリジン、 フルペンチキソール、 リ ドフラジン、 メテルゴリン、 ォキセサゼィ ン、 ォキソリン酸、 ピモジド、 レシナミン、 タモキシフェン、 チオリダジン、 チォ チキセン （c i s )、 ァリメマジン、 レセノレピン、 ヒドロキシプロゲステロンまた は該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 '3 )配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むダンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 スノレフアサラジン、 ナリジタス酸、 エト トイン、 フルメキン、 テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの 誘導体との組合せ；
( b 1 4 )配列番号 1 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ァステミゾーノレ、 ク口ノレプロチキセン、 ベンズト口ピン、 口ペラミ ド、 フルフエナジン、 メフロキン、 ぺノレフエナジン、 ぺ ノレへキシリン、 ラロキシフェン、 テルフエナジンまたは該タンパク質に結合能を有 するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 5 )配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアン卜と、 アンホテリシン B、 ヒドロキソコバラミ ン、 シンパスタチン、 ソラニン α、 ァピゲニン、 セレスチンプノレー、 シンコニン、 ノヽノレマリン、 メ トキシー 6—ハノレマラン、 メチクラン、 ノヽ。クリタキセノレ、 パノレマチ ン、 スルフアジメ トキシン、 パラメタゾン、 サルポダレラート、 デメクロサイタリ ン、 アベルメクチン Β 1 Α、 クロロビラミン、 ベノレゲニン、 ナフシリン、 力ノレポプ ロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
( b 1 6 )配列番号 1 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 7 )配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ピオグリタゾン、 リシノプリルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 8 )配列番号 1 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、チォプロペラジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 9 )配列番号 1 9で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ラロキシフェン、 口ペラミ ド、 メフロキ ン、 ペルフエナジン、 キナクリン、 G B R 1 2 9 0 9、 テノレフエナジン、 フノレフエ ナジン、 ァステミゾーノレ、 ベンズト口ピン、 クロルプロチキセンまたは該タンパク 質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
(b 20)配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 ナノフィン (c i s ) または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 21)配列番号 22で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロへプタジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
(b 22)配列番号 2 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ドンペリドン、塩化メチルベンゼトニゥ ムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
(b 23)配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 アルベンダゾール、 ク 口ノレプロマジン、 クロフアジミン、 エリプチシン、 グリピジド、 メフエナム酸、 メ ゲストロール、 メチキセン、 ノルジァゼパム、 ペントキシフィリン、 ピナシジル、 シロシンゴピン、 チォチキセン （c i s) 、 トマチジン、 ジピロン、 ロフラゼプ酸 ェチル、 クロバザム、 ェバスチン、 ジドロゲステロン、 ソラソジン、 塩化メチルベ ンゼトニゥム、 α—エルゴクリブチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれら の誘導体との組合せ。
25.生理活 1"生物質 Xの作用に関連する疾患または状態における生理活性物質 Xに 対する感受性の判定方法であって、 以下の工程 （a)、 (b) ：
(a)動物から採取した生体試料において標的タンパク質 Yまたはそれをコードす る遺伝子の発現量及び Z又は多型を測定する工程；
(b)測定された発現量及び/又は多型に基づき生理活性物質の効果を予測するェ 程；
を含み、
生理活性物質 Xと標的タンパク質 γとの組合せが以下 （a l) 〜 （a 1 1 0) の いずれかである、 方法：
(a 1) ピコタミ ドと、配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又は その相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 2) メ トキサレンと、配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3) テルフエナジンと、 配列番号 3、 配列番号 14または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの糸且合せ；
(a 4) シクロスポリン Aと、 配列番号 3、 配列番号 8または配列番号 1 2で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの糸且合せ；
(a 5) 臭化パンクロユウムと、配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6) ヒ ドロキソコバラミンと、 配列番号 1 0、 配列番号 1 1または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントとの組合せ；
(a 7) アンホテリシン Bと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8) プロトリプチリンと、配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9) リファンピシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 10) ソラニン aと、配列番号 7または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列 を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合 せ；
(a 1 1) ァメ トプテリンと、配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； (a 1 2)ベンズトロピンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 3) スルフアサラジンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 14) ナリジクス酸と、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
(a 1 5) ァステミゾールと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( 1 6) クロルプロチキセンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン トとの組合せ；
(a 1 7) 口ペラミドと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 1 8) フルフエナジンと、配列番号 1 4または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 9) メフロキンと、配列番号 1 2、 配列番号 14または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの糸且合せ；
(a 20)ペルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 2 1)ペルへキシリンと、配列番号 1 2または配列番号 14で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 22) ラロキシフェンと、酉己列番号 1 2、配列番号 14または配列番号 1 9で 表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントとの組合せ；
(a 2 3) シンパスタチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 24 )べノキシネートと、配列番号 1 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 2 5) ピオグリタゾンと、配列番号 1 7で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 26) チォプロペラジンと、配列番号 1 2または配列番号 1 8で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント との組合せ；
(a 27) キナクリンと、配列番号 1 2または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 28) GBR 1 2909と、配列番号 1 9で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 29)ベンゼトニゥムと、配列番号 20または配列番号 24で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 30) ァノレベンダゾールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 3 1) ァセトプロマジンと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 32) アミカシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの'糸且合せ； (a 3 3) アミオダロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 34) ァピゲニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 5) ブプレノルフィンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 36) セレスチンブルーと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 7) クロラムブシルと、配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 38) クロルへキシジンと、 配列番号 12で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 9) クロルプロマジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 40) シンコユンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 4 1) クロフアジミンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 42) クロミフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 43) シプロへプタジンと、配列番号 22で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 44 ) デフエロキサミンと、 配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
(a 45) ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 46) ジヒドロエルゴタミンと、 配列番号 1 2で表ざれるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 4 7) ジフエマニルと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 48) ドンペリ ドンと、配列番号 23で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 4 9) ドキサゾシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 50) エブルナモニンと、配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 5 1 ) エリプチシンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 2) ェメチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 5 3) エトトインと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 54) フェンベンダゾールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 5) フノレメキンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 5 6) フルナリジンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 7) フルペンチキソールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 8) ダリビジドと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 5 9) ハルマリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； ( a 6 0 ) ヒダントインと、配列番号 1 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
( a 6 1 ) リ ドフラジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 6 2 ) リシノブリルと、配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 6 3 ) マフェニドと、 配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 6 4 ) メフエナム酸と、配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 6 5 ) メゲスト口ールと、配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 6 6 ) メゾリダジンと、 配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 6 7 ) メテルゴリンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 6 8 ) メ トキシー 6—ハルマランと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 6 9 ) メチクランと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 7 0 ) メチキセンと、 配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 7 1 ) ミフエブリストンと、配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 7 2 ) ノルジァゼパムと、 配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 7 '3 ) ォキセサゼインと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 74) ォキソリン酸と、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 7 5) パクリタキセルと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 76) パルマチンと、配列番号 15で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 7 7) ペントキシフィリンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； ( a 78 ) ピモジドと、配列番号 3または配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 79) ピナシジルと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 80) レシナミンと、配列番号 12で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 8 1) SR—956 3 9Aと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 2) スルフアジメ トキシンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 8 3) シロシンゴピンと、酉己列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの糸且合せ；
(a 84) タモキシフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 8 5) テノキシカムと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 6) チオリダジンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントどの組合せ； (a 8 7) チォチキセン （c i s) と、 配列番号 1 2または配列番号 24で表され るァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリ アントとの組合せ；
(a 8 8) トマチジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 9) ジピロンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
(a 90) ロフラゼプ酸ェチルと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； ( a 9 1 ) クロバザムと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 2) ァリメマジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 3)ェバスチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 94) レセルピンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 9 5)パラメタゾンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 9 6 ) ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； (a 9 7) ジドロゲステロンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9 8) サルポダレラートと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 9 9)デメクロサイクリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 1 00) アベルメクチン B 1 Aと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0 1) ソラソジンと、 配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,組合せ；
(a 1 02) ナノフィン （c i s) と、 配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 0 3) テトラゾリンと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 1 04 )塩化メチルベンゼトニゥムと、配列番号 23または配列番号 24で表 されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの バリアントとの糸且合せ；
(a 1 0 5) ひ一エルゴクリプチンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 06) スピラマイシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 0 7) クロロビラミンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 08) ベルグニンと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a l 09) ナフシリンと、 配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a l l O) カルポプロストと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ。
26.標的タンパク質 Yの機能に関連する疾患または状態における生理活性物質 X に対する感受性の ^定方法であって、 以下の工程 （a)、 (b) ：
(a)動物から採取した生体試料において標的タンパク質 Yをコードする遺伝子の 多型のタイプを測定する工程； ' ( b )多型の特定のタイプの有無に基づき該疾患または状態における生理活性物質 Xの効果を予測する工程；
を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質 Yの生理活性物質 Xに対する結合性を 変化させるものであり、
標的タンパク質 Yと生理活性物質 Xとの糸且合せが以下 （b 1 ) 〜 （b 2 3 ) のい ずれかである、 方法：
( b 1 )配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有 するその誘導体との組合せ；
( b 2 )配列番号 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を 有するその誘導体との組合せ；
( b 3 )配列番号 3で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 テルフエナジン、 シクロスポリン八、デフエ ロキサミン、 エブルナモニン、 メゾリダジン、 ピモジドまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 4 )配列番号 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニゥムまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 5 )配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合 能を有するその誘導体との組合せ；
( b 6 )配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 リファンピシン、 マフエニド、 スピラマイシ ンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 7 )配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 ソラニン α、 ミフェプリス トンまたは該タン パク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 8 )配列番号 8で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 クロラムプシルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 9 )配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ァメ トプテリンまたは該タンパク質に結合能 を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 0 )配列番号 1 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ヒダントインま たは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 1 )配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ァセトプロマジ ン、 ジフエマユル、 S R— 9 5 6 3 9 A、 テトラゾリンまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 2 )配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 メフロキン、 ぺノレへ キシリン、 ラロキシフェン、 チォプロペラジン、 キナクリン、 アミカシン、 ァミオ ダロン、 ププレノルフィン、 クロルへキシジン、 クロミフェン、 ジヒ ドロエルゴク リスチン、ジヒ ドロエノレゴタミン、 ドキサゾシン、ェメチン、フェンベンダゾーノレ、 フルナリジン、 フルペンチキソール、 リ ドフラジン、 メテルゴリン、 ォキセサゼィ ン、 ォキソリン酸、 ピモジド、 レシナミン、 タモキシフェン、 チオリダジン、 チォ チキセン （c i s )、 ァリメマジン、 レセノレピン、 ヒドロキシプロゲステロンまた は該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 3 )配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 スルフアサラジン、 ナリジクス酸、 エト トイン、 フノレメキン、 テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの 誘導体との組合せ；
( b 1 4 )配列番号 1 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ァステミゾール、 クロルプロチキセン、 ベンズトロピン、 口ペラミ ド、 フノレフエナジン、 メフロキン、 ぺノレフエナジン、 ぺ ルへキシリン、 ラロキシフェン、 テルフエナジンまたは該タンパク質に結合能を有 するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 5 )配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 アンホテリシン B、 ヒドロキソコバラミ ン、 シンバスタチン、 ソラニン α、 ァピゲニン、 セレスチンプノレー、 シンコニン、 ハルマリン、 メ トキシ一 6—ノ Vレマラン、 メチクラン、 ハ°クリタキセル、 パノレマチ ン、 スルフアジメ トキシン、 パラメタゾン、 サルポダレラート、 デメクロサイタリ ン、 アベルメクチン B 1 A、 クロロピラミン、 ベルゲユン、 ナフシリン、 カルボプ ロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 6 )配列番号 1 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 7 )配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ピオグリタゾン、 リシノブリルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 8 )配列番号 1 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、チォプロペラジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 9 )配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ラロキシフェン、 口ペラミド、 メフロキ ン、 ぺノレフエナジン、 キナクリン、 G B R 1 2 9 0 9、 テノレフエナジン、 フノレフエ ナジン、 ァステミゾール、 ベンズトロピン、 クロルプロチキセンまたは該タンパク 質に結合能を有するそれらの誘導体との a合せ； ' (b 20)配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 ナノフィン (c i s ) または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
(b 21)配列番号 22で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロへプタジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
(b 22)配列番号 23で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ドンペリ ドン、塩化メチルベンゼトニゥ ムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
(b 23)配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 アルベンダゾール、 ク ロルプロマジン、 クロフアジミン、 エリプチシン、 グリピジド、 メフエナム酸、 メ ゲストローノレ、 メチキセン、 ノノレジァゼパム、 ペントキシフィリン、 ピナシジノレ、 シロシンゴピン、 チォチキセン （c i s ) 、 トマチジン、 ジピロン、 ロフラゼプ酸 ェチノレ、 クロノくザム、 ェバスチン、 ジドロゲステロン、 ソラソジン、塩化メチノレべ ンゼトニゥム、 ひ一エルゴクリブチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれら の誘導体との組合せ。
27.生理活性物質 Xの作用に関連する疾患または状態に対する生理活性物質 に 対する感受性の判定用キットであって、 以下 （i)、 （ i i ) ：
(i)標的タンパク質 Yをコードする遺伝子の発現量及び Ζ又は多型を測定し得る 手段；
( i i )生理活性物質 Xの効果と該遺伝子の発現量及び Z又は多型との関係を記録 した媒体；
を含み、
生理活性物質 Xと標的タンパク質 Yとの組合せが以下 （a l) 〜 （a l l O) の いずれかである、 キット：
(a 1) ピコタミドと、配列番号 1で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又は その相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 2) メ トキサレンと、配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 3) テルフエナジンと、 配列番号 3、 配列番号 14または配列番号 1 9で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの糸且合せ；
(a 4) シクロスポリン Aと、 配列番号 3、配列番号 8または配列番号 1 2で表さ れるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの組合せ；
(a 5)臭化パンクロニゥムと、配列番号 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 6) ヒドロキソコバラミンと、 配列番号 10、 配列番号 1 1または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそ れらのバリアントとの組合せ；
(a 7) アンホテリシン Bと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8) プロトリプチリンと、配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 9) リファンピシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 0) ソラニン と、配列番号 7または配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列 を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合 せ；
(a 1 1) ァメ トプテリンと、配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 2)ベンズトロピンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンノ、。ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 3) スルフアサラジンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 1 4) ナリジタス酸と、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 5) ァステミゾールと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 6) クロルプロチキセンと、配列番号 1 4または酉己列番号 1 9で表されるァ ミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアン トとの糸且合せ；
(a 1 7) 口ペラミドと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 1 8) フルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 1 9) メフロキンと、 配列番号 1 2、 配列番号 1 4または配列番号 1 9で表さ れるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバ リアントとの,組合せ；
(a 20)ペルフエナジンと、配列番号 14または配列番号 1 9で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 2 1)ペルへキシリンと、配列番号 1 2または配列番号 14で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
(a 2 2) ラロキシフェンと、 配列番号 1 2、 配列番号 1 4または配列番号 1 9で 表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれら のバリアントとの組合せ；
(a 2 3) シンパスタチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 24)べノキシネートと、配列番号 1 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 25) ピオグリタゾンと、配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 26) チォプロペラジンと、配列番号 1 2または配列番号 1 8で表されるアミ ノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアント との組合せ；
(a 2 7) キナクリンと、配列番号 1 2または配列番号 1 9で表されるアミノ酸配 列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組 合せ；
(a 28) GBR 1 290 9と、配列番号 1 9で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 2 9)ベンゼトニゥムと、配列番号 20または配列番号 24で表されるァミノ 酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと の組合せ；
( a 30 ) アルベンダゾールと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 1) ァセトプロマジンと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 3 2) アミカシンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 3) アミオダロンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 34) ァピゲニンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 5) ブプレノルフィンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 36) セレスチンブルーと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 7) クロラムブシルと、配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのノ リアントとの糸且合せ；
(a 38) クロルへキシジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 3 9) クロルプロマジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 40) シンコニンと、 配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 4 1) クロフアジミンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 4 2) クロミフェンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 43) シプロへプタジンと、配列番号 22で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 44) デフエロキサミンと、配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 45) ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 46) ジヒドロエルゴタミンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 47 ) ジフエマニルと、配列番号 1 1で表されるアミソ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 48) ドンペリ ドンと、配列番号 23で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 49) ドキサゾシンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 50)エブルナモニンと、配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 5 1)エリプチシンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 2)ェメチンと、酉己列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 3)エトトインと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 54) フェンベンダゾールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 5 5) フルメキンと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 56) フルナリジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 57) フルペンチキソールと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ,組合せ；
(a 58) ダリピジドと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの ,袓合せ；
(a 59) ハルマリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 60) ヒダントインと、配列番号 10で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 6 1) リ ドフラジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 62) リシノブリルと、配列番号 1 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 63) マフェニドと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 64) メフエナム酸と、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 65) メゲストローノレと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,袓合せ；
(a 66) メゾリダジンと、配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 67) メテルゴリンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 68 ) メ トキシ一 6—ハルマランと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 69) メチクランと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 70) メチキセンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 71) ミフエブリストンと、配列番号 7で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 72) ノルジァゼパムと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 73) ォキセサゼィンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの! E合せ；
(a 7'4) ォキソリン酸と、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 75) パクリタキセルと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 76) パルマチンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 77)ペントキシフィリンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 78) ピモジドと、配列番号 3または配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 79) ピナシジルと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,祖合せ；
(a 80) レシナミンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 1) SR- 9 56 3 9Aと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 82) スルフアジメトキシンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含む タンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 3) シロシンゴピンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 84 ) タモキシフェンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 5) テノキシカムと、配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 86) チオリダジンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 8 7) チォチキセン （c i s) と、 配列番号 1 2または配列番号 24で表され るアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリ アントとの組合せ；
( a 8 8 ) トマチジンと、配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 8 9 ) ジピロンと、配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又 はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 9 0 ) ロフラゼプ酸ェチルと、 配列番号 2 4で表されるァミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
( a 9 1 ) クロバザムと、配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 9 2 ) ァリメマジンと、配列番号 1 2で表されるァミノ酸酉 S列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 9 3 ) ェバスチンと、配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 9 4 ) レセノレピンと、配列番号 1 2で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク質 又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 9 5 ) パラメタゾンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 9 6 ) ヒドロキシプロゲステロンと、 配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を 含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ； ( a 9 7 ) ジドロゲステロンと、配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタン ノ、 "ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 9 8 ) サルポグレラートと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
( a 9 9 ) デメクロサイクリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタ ンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの,钽合せ；
( a 1 0 0 ) アベルメクチン B 1 Aと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a 1 0 1) ソラソジンと、配列番号 24で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 0 2) ナノフィン （c i s) と、 配列番号 20で表されるアミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ； (a l 03) テトラゾリンと、配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a 1 04)塩ィ匕メチルベンゼトニゥムと、配列番号 23または配列番号 24で表 されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらの バリアントとの組合せ；
(a 1 05) a—エルゴクリプチンと、配列番号 24で表されるァミノ酸配列を含 むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 06) スピラマイシンと、配列番号 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパ ク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a l 07) クロロビラミンと、配列番号 15で表されるアミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ；
(a 1 08) ベルゲニンと、配列番号 1 5で表されるァミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a l 09) ナフシリンと、配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク 質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
(a l l O) カルボプロストと、配列番号 15で表されるァミノ酸配列を含むタン パク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの糸且合せ。
28.標的タンパク質 Yの機能に関連する疾患または状態に対する生理活性物質 X に対する感受性の判定用キットであって、 以下 （i)、 （i i ) ：
( i ) 標的タンパク質 Yをコードする遺伝子の多型を測定し得る手段；
( i i )生理活性物質 Xの効果と該遺伝子の多型の特定のタイプとの関係を記録し た媒体；
を含み、' 該多型の特定のタイプは、標的タンパク質 Yの生理活性物質 Xに対する結合性を 変化させるものであり、
標的タンパク質 Yと生理活性物質 Xとの組合せが以下 （b l) 〜 （b 23) のい ずれかである、 キット：
(b 1)配列番号 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有 するその誘導体との組合せ；
(b 2)配列番号 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を 有するその誘導体との組合せ；
(b 3)配列番号 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 テルフエナジン、 シクロスポリン 、 デフエ 口キサミン、 エブルナモニン、 メゾリダジン、 ピモジドまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との糸且合せ；
(b 4)配列番号 4で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニゥムまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
(b 5)配列番号 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合 能を有するその誘導体との組合せ；
(b 6)配列番号 6で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 リファンピシン、 マフエニド、 スピラマイシ ンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 7)配列番号 7で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 ソラニン a、 ミフェプリストンまたは該タン ノ、。ク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
(b 8)配列番号 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 クロラムブシルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 9 )配列番号 9で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパ ク質あるいはそれらのバリアントと、ァメ トプテリンまたは該タンパク質に結合能 を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 0 )配列番号 1 0で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒドロキソコバラミン、 ヒダントインま たは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 1 )配列番号 1 1で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ヒ ドロキソコバラミン、 ァセトプロマジ ン、 ジフエマエル、 S R— 9 5 6 3 9 A、 テトラゾリンまたは該タンパク質に結合 能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 2 )配列番号 1 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 シクロスポリン 、 メフロキン、 ペルへ キシリン、 ラロキシフェン、 チォプロペラジン、 キナクリン、 アミカシン、 ァミオ ダロン、 ププレノルフィン、 クロルへキシジン、 クロミフェン、 ジヒ ドロエノレゴク リスチン、ジヒ ドロエノレゴタミン、 ドキサゾシン、ェメチン、フェンベンダゾーノレ、 フルナリジン、 フルペンチキソ一ル、 リ ドフラジン、 メテノレゴリン、 ォキセサゼィ ン、 ォキソリン酸、 ピモジド、 レシナミン、 タモキシフェン、 チオリダジン、 チォ チキセン （c i s )、 ァリメマジン、 レセ^/ピン、 ヒドロキシプロゲステロンまた は該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 3 )配列番号 1 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 スノレフアサラジン、 ナリジタス酸、 エト トイン、 フルメキン、 テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの 誘導体との組合せ；
( b 1 4 )配列番号 1 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ァステミゾール、 クロルプロチキセン、 ベンズトロピン、 口ペラミ ド、 フルフエナジン、 メフロキン、 ぺノレフエナジン、 ぺ ルへキシリン、 ラロキシフェン、テルフエナジンまたは該タンパク質に結合能を有 するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 5 )配列番号 1 5で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 アンホテリシン B、 ヒドロキソコバラミ ン、 シンパスタチン、 ソラニン α、 ァピゲニン、 セレスチンブノレー、 シンコニン、 ハルマリン、 メ トキシー 6—ハルマラン、 メチクラン、 パクリタキセノレ、 パルマチ ン、 スルフアジメ トキシン、 パラメタゾン、 サノレポグレラート、 デメクロサイタリ ン、 アベノレメクチン Β 1 Α、 クロロビラミン、 ベノレゲニン、 ナフシリン、 力ノレポプ ロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 6 )配列番号 1 6で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、べノキシネートまたは該タンパク質に結 合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 7 )配列番号 1 7で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ピオグリタゾン、 リシノプリルまたは該 タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 1 8 )配列番号 1 8で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、チォプロペラジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 1 9 )配列番号 1 9で表されるァミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ラロキシフェン、 口ペラミド、 メフロキ ン、 ぺノレフエナジン、 キナクリン、 G B R 1 2 9 0 9、 テルフエナジン、 フノレフエ ナジン、 ァステミゾール、 ベンズトロピン、 クロルプロチキセンまたは該タンパク 質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 2 0 )配列番号 2 0で表されるアミノ酸酉己列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 ナノフィン （c i s ) または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体とめ組合せ； ( b 2 1 )配列番号 2 2で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロへプタジンまたは該タンパク質に 結合能を有するその誘導体との組合せ；
( b 2 2 )配列番号 2 3で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアン卜と、 ドンペリ ドン、塩化メチルベンゼトユウ ムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
( b 2 3 )配列番号 2 4で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タ ンパク質あるいはそれらのバリアントと、 ベンゼトニゥム、 アルベンダゾール、 ク ロルプロマジン、 クロフアジミン、 エリプチシン、 グリピジド、 メフエナム酸、 メ ゲストロール、 メチキセン、 ノルジァゼパム、 ペントキシフィリン、 ピナシジノレ、 シロシンゴピン、 チォチキセン （c i s ) 、 トマチジン、 ジピロン、 ロフラゼプ酸 ェチル、 クロバザム、 ェバスチン、 ジドロゲステロン、 ソラソジン、 塩化メチルベ ンゼトニゥム、 a—エルゴクリブチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれら の誘導体との組合せ。
PCT/JP2006/306778 2005-03-25 2006-03-24 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法 WO2006101272A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007509383A JPWO2006101272A1 (ja) 2005-03-25 2006-03-24 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
US11/909,634 US20090143285A1 (en) 2005-03-25 2006-03-24 Target protein and target gene for drug discovery and screening method

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005-089609 2005-03-25
JP2005089609 2005-03-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006101272A1 true WO2006101272A1 (ja) 2006-09-28

Family

ID=37023909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/306778 WO2006101272A1 (ja) 2005-03-25 2006-03-24 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20090143285A1 (ja)
JP (1) JPWO2006101272A1 (ja)
WO (1) WO2006101272A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008123266A1 (ja) * 2007-03-19 2008-10-16 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
CN101113983B (zh) * 2007-08-30 2011-09-07 温州医学院 巴马汀及其衍生物在蛋白质荧光检测中的应用
CN105925714A (zh) * 2016-07-01 2016-09-07 北京泱深生物信息技术有限公司 一种诊断缺血性脑卒中的分子标志物
CN105925713A (zh) * 2016-07-01 2016-09-07 北京泱深生物信息技术有限公司 缺血性脑卒中的分子诊断标志物
CN110233724A (zh) * 2019-05-15 2019-09-13 上海大学 雾计算环境下基于双重假名的车联网隐私数据保护方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040115726A1 (en) * 2001-09-14 2004-06-17 Renpei Nagashima Method, system, apparatus and device for discovering and preparing chemical compounds for medical and other uses.
EP1402449A2 (en) * 2000-09-14 2004-03-31 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd Method, system, apparatus and device for discovering and preparing chemical compounds
US9597346B2 (en) 2010-01-15 2017-03-21 Cornell University Methods for reducing protein levels in a cell
US20130184462A1 (en) * 2010-09-30 2013-07-18 Council Of Scientific & Industrial Research Method for predicting and modeling anti-psychotic activity using virtual screening model
US10663461B2 (en) 2010-11-30 2020-05-26 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Screening method
CN115116561B (zh) * 2022-06-29 2023-04-28 南方医科大学南方医院 一种药物-靶蛋白-精神分裂症互作网络的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003513662A (ja) * 1999-11-09 2003-04-15 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド １５個のヒト分泌タンパク質

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003513662A (ja) * 1999-11-09 2003-04-15 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド １５個のヒト分泌タンパク質

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMEDEO P. ET AL.: "Binding kinetics and antiplatelet activities of picotamide, a thromboxane A2 receptor antagonist", BR.J.PHARMACOL., vol. 112, 1994, pages 81 - 86, XP003005271 *
MOY F.J. ET AL.: "MS/NMR: A Structure-Based Approach for Discovering Protein Ligands and for Drug Design by Coupling Size Exclusion Chromatography, Mass Spectrometry, and Nucler Magnetic Resonance Spectroscopy", ANALYTICAL CHEMISTRY, vol. 73, no. 3, 2001, pages 571 - 581, XP002173753 *
SUEOKA H. ET AL.: "Size Haijo Chromatography Shitsuryo Bunsekiho o Mochiita Hito Zencho cDNA Clone Hatsugen Tanpakushitsu to Iryohin Kagobutsu tono High Throughput Soto Sayo Screening System", SHITSURYO BUNSEKI SOGO TORONKAI KOEN YOSHISHU, vol. 52ND, 2 June 2004 (2004-06-02), pages 359, XP003005270 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008123266A1 (ja) * 2007-03-19 2008-10-16 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
JPWO2008123266A1 (ja) * 2007-03-19 2010-07-15 株式会社リバース・プロテオミクス研究所 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
JP4980418B2 (ja) * 2007-03-19 2012-07-18 株式会社リバース・プロテオミクス研究所 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
CN101113983B (zh) * 2007-08-30 2011-09-07 温州医学院 巴马汀及其衍生物在蛋白质荧光检测中的应用
CN105925714A (zh) * 2016-07-01 2016-09-07 北京泱深生物信息技术有限公司 一种诊断缺血性脑卒中的分子标志物
CN105925713A (zh) * 2016-07-01 2016-09-07 北京泱深生物信息技术有限公司 缺血性脑卒中的分子诊断标志物
CN110233724A (zh) * 2019-05-15 2019-09-13 上海大学 雾计算环境下基于双重假名的车联网隐私数据保护方法
CN110233724B (zh) * 2019-05-15 2021-10-12 上海大学 雾计算环境下基于双重假名的车联网隐私数据保护方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2006101272A1 (ja) 2008-09-04
US20090143285A1 (en) 2009-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006101272A1 (ja) 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
US8178077B2 (en) Drug development target protein and target gene, and method of screening
Ong et al. A polycystin-centric view of cyst formation and disease: the polycystins revisited
Liu et al. Discovery of orally bioavailable chromone derivatives as potent and selective BRD4 inhibitors: scaffold hopping, optimization, and pharmacological evaluation
Wulff et al. Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets
Stiber et al. The role of store-operated calcium influx in skeletal muscle signaling
JP2017505787A (ja) 治療薬としてのヒトアンドロゲン受容体ｄｎａ結合ドメイン（ｄｂｄ）化合物およびそれらを使用する方法
AU2008324203A1 (en) Methods and compositions for measuring Wnt activation and for treating Wnt-related cancers
US20110269141A1 (en) Target protein and target gene for drug discovery, and screening method
CN105473591B (zh) 作为神经保护剂的EphA4抑制剂
Toplak et al. Overcoming challenges of HERG potassium channel liability through rational design: Eag1 inhibitors for cancer treatment
Liu et al. Discovery, X-ray crystallography, and anti-inflammatory activity of bromodomain-containing protein 4 (BRD4) BD1 inhibitors targeting a distinct new binding site
Ratni et al. Rewriting the (tran) script: Application to spinal muscular atrophy
US20090136482A1 (en) Drug target protein and target gene, and screening method
Yan et al. CTLA-4 facilitates DNA damage–induced apoptosis by interacting with PP2A
CN116568671A (zh) 杂环Cullin-RING泛素连接酶化合物及其用途
US8058009B2 (en) Target protein and target gene in drug designing and screening method
WO2008123266A1 (ja) 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
Sun et al. Physical and functional interaction of Snapin with Cav1. 3 calcium channel impacts channel protein trafficking in atrial myocytes
US20150202204A1 (en) Method for treating tau protein-mediated degenerative neuronal disease
WO2014107655A1 (en) Use of small molecule unfolder protein response modulators to treat tumors with active sonic hedgehog (ssh) signaling due to smoothened (smo) mutation
US8153385B2 (en) Target protein and target gene in drug designing and screening method
Velázquez et al. Allosteric links between the hydrophilic N‐terminus and transmembrane core of human Na+/H+ antiporter NHA2
JP2008174495A (ja) 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
Bashore et al. Characterization of covalent inhibitors that disrupt the interaction between the tandem SH2 domains of SYK and FCER1G phospho-ITAM

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007509383

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11909634

Country of ref document: US

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06730726

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1