WO2006051143A1 - Ligandos heterocíclicos y sus complejos de gadolinio (iii) con aplicaciones biomédicas - Google Patents

Ligandos heterocíclicos y sus complejos de gadolinio (iii) con aplicaciones biomédicas Download PDF

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Definitions

  • Magnetic Resonance Imaging MRI
  • contrast agents are substances capable of significantly altering the relaxation times of water protons in the tissues where they are distributed. The use of these agents implies a great improvement in clinical diagnosis in terms of high specificity, better characterization of tissues, reduction of artifacts in the image and functional information thereof.
  • the most commonly used contrast agents are gadolinium paramagnetic chelates. Their effectiveness in acting as a contrast agent is valued, in the first place, by the determination of their relaxivity, that is, by the increase in the relaxation of water protons.
  • contrast agents can be considered as substances capable of giving information about the biological environment of the tissues.
  • contrast agents gadolinium complexes derived from diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) and 1, 4,7,10-tetraaza-1, 4,7,10-cyclododecanotetraacetic acid (DOTA).
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • DOTA 1, 4,7,10-tetraaza-1, 4,7,10-cyclododecanotetraacetic acid
  • this improvement of the relaxation properties could be due, in addition to a high hydration number, to the incorporation of azoles in the structure of these ligands.
  • this series presents a series of new organic ligands and their Gd (III) complexes that have a greater stability constant with the metal ion and therefore less toxicity.
  • This invention presents a new family of pyrazolylethyldiethylenetriaminetetraacetic acids (A) and their synthesis, with the General Formula indicated below:
  • Ligand 4 is synthesized by reduction of the corresponding nitroderivative 8c, using Pd on C as catalyst and ammonium formate as hydrogen donor (scheme 2).
  • the gadolinium complexes are obtained by reaction between equimolar amounts of International Disability Caucus 3 -6H 2 O and the appropriate organic ligand in aqueous solution at 80 0 C.
  • Procedure A A mixture of 1 equivalent it of the corresponding bromoetilpirazol 6 and 2 equivalents of amine Ia 5 is heated at 80 0 C for 15 h. The reaction mixture is allowed to cool and 10 mL of CH 2 CI 2 is added . The solid formed is then filtered and the solvent is removed under reduced pressure.
  • Procedure B A mixture of 1 equivalent of the corresponding bromoethylpyrazole 6, 1 equivalent of the amine 5 and 1 equivalent of NaHCO 3 or Na 2 CO 3 in acetonitrile (20-30 mL), is heated at reflux until the reaction evolves completely. The reaction mixture is allowed to cool, the solid formed is filtered and the solvent is removed under reduced pressure. The reaction crude is purified by column chromatography on silica gel.
  • CDCI 3 7.46 (2 H, wide s, H 3 and H 5 ), 6.17 (1 H, wide s, H 4 ), 4.18 (2 H, m, CH 2 -
  • CDCI 3 171.5, 139.1, 129.9, 104.9, 55.1, 54.6, 53.3, 52.1, 51.4 ppm.
  • Magnetic Resonance studies presented in this invention have been performed on a 60 MHz (1.5 T) spectrometer. Longitudinal and transverse relaxation times have been measured at a concentration of 1mM of the organic ligand 1-4 or the corresponding complex of Gd (III), 150 mM NaCI (ionic strength) and 100 mM TRIS / HCI using water (MQ ) as a solvent, at different temperatures and pH.
  • Ti inversion-recovery sequence.
  • T2 Carr-Purcell-Maiboom-Gill sequence, both in a 60 MHz Spectrometer (1.5 Tesla).
  • the present invention includes the graphs in which the dependence of ri ⁇ with temperature and pH is represented.
  • Figure 2 Variation of the relativity r ⁇ 2) with the temperature. 1 mM solutions of the ligand (complex), 150 mM NaCI and 100 mM TRIS / HCI.
  • Figure 2 shows the variation of both r1 and r2 with the temperature at a pH of approximately 7. It is observed that the relajativity increases as the temperature drops, this behavior being typical of complexes derived from polyamine polycarboxylic acids with a molecule of water in its first sphere of coordination.
  • T ⁇ M the relaxation time of the water protons of the first coordination sphere
  • TM The water molecule
  • q is the hydration number of the complex
  • T 1 (2) M is the longitudinal (transverse) relaxation time of the water molecule directly attached to the metal
  • ⁇ M is the residence time of the water in the first sphere of coordination with the metal
  • K is a constant
  • r is the distance between the water and metal protons
  • ⁇ c is the effective correlation time.
  • Figure 3 Variation of the relaxivity with the pH. 1 mM solutions of the ligand (complex), 150 mM NaCI and 100 mM TRIS / HCI.
  • Figure 3 represents the variation of r1 (2) with the pH measured at 60 MHz and 37
  • the 2-Gd (III) and 4-Gd (III) complexes of the invention have a greater efficacy than DTPA-Gd (III) (commercial complex currently used in clinical diagnosis) while, 1-Gd (IIl) shows the same efficacy.
  • the 3-Gd (III) complex has a lower efficacy.

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Abstract

Compuestos de Fórmula General A cuyos complejos paramagnéticos de Gd(III) y otros lantánidos se emplean como agentes de contraste para Imagen por Resonancia Magnética. Compuestos de Fórmula General A en donde Rl y/o R2 son hidrógenos, grupos metilo, grupos nitro y grupos amino. Un procedimiento para la obtención de estos compuestos partiendo de los correspondientes bromoetilpirazoles, que implica las siguientes etapas: 1) alquilación de la amina de partida; 2) desprotección de los grupos terc-butoxicarbonilamino; 3) alquilación de los grupos amino con bromoacetato de metilo y finalmente, 4) la hidrólisis básica que conduce a la sal tetrasódica. Los complejos de Gd(III) y de otros lantánidos derivados de los compuestos de Formula General A, el procedimiento de obtención de los complejos, y su utilización experimental y clínica en la fabricación de agentes de contraste para el diagnóstico clínico por Imagen de Resonancia Magnética.

Description

LIGANDOS HETEROCÍCLICOS Y SUS COMPLEJOS DE GADOLINIO (III)
CON APLICACIONES BIOMÉDICAS
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
Se presenta Ia síntesis y caracterización de una serie de ligandos con grupos pirazoliletilo de Fórmula General A que se indica a continuación:
Figure imgf000002_0001
R1 ; R2 = H, Me, NO21 O NH2 x = H, ones alcalinos o N-metilglucosamina
Fórmula General
Se obtiene una nueva serie de complejos de Gd(III) y otros lantánicfos derivados de Ia estructura A que se utilizan como agentes de contraste para Imagen por Resonancia Magnética (IRM).
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La gran diferenciación y resolución espacial de los tejidos blandos ha hecho que Ia Imagen por Resonancia Magnética (IRM) sea una de las técnicas más utilizadas en el diagnóstico clínico.
Los principales determinantes del contraste en una imagen de RM son los tiempos de relajación de los protones del agua, Ti y T2. Así, cuando Ia diferencia de contraste entre regiones sanas y patológicas de un tejido es muy pequeña, debido a pequeñas variaciones en los tiempos de relajación, el uso de agentes de contraste es altamente beneficioso. Los agentes de contraste son sustancias capaces de alterar considerablemente los tiempos de relajación de los protones del agua en los tejidos en donde se distribuyen. El uso de estos agentes supone una gran mejora en el diagnóstico clínico en términos de alta especificidad, mejor caracterización de los tejidos, reducción de artefactos en Ia imagen e información funcional de los mismos. Los agentes de contraste más utilizados son los quelatos paramagnéticos de gadolinio. La efectividad de los mismos para actuar como un agente de contraste se valora, en primer lugar, por Ia determinación de su relajatividad, es decir por el incremento de Ia relajación de los protones del agua.
En los últimos 15 años, se han publicado numerosos artículos dirigidos al estudio de Ia estructura y Ia dinámica de los complejos de Gd(III), Io que ha supuesto un gran avance en Ia comprensión de los parámetros estructurales, dinámicos y electrónicos determinantes en Ia relajatividad de estos complejos. El diagnóstico temprano del cáncer y de enfermedades vasculares, junto con el seguimiento de una terapia efectiva, puede realizarse empleando nuevas sondas capaces de informarnos sobre acontecimientos específicos que ocurren tanto en un nivel celular como molecular. Por todo ello, los agentes de contraste pueden considerarse como sustancias capaces de dar información acerca del entorno biológico de los tejidos.
Los agentes de contraste más utilizados en imagen diagnóstica son los complejos de gadolinio derivados del ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) y del ácido 1 ,4,7,10-tetraaza-1 ,4,7,10-ciclododecanotetraacético (DOTA).
Figure imgf000003_0001
DTPA DOTA
Actualmente, la investigación en este campo se centra en el diseño y síntesis de nuevos agentes quelantes que tengan gran afinidad por el metal paramagnético correspondiente, así como una alta relajatividad. En este sentido, se describió una familia de ligandos que incluyen anillos pirazólicos y una unidad de ácido iminodiacético, con afinidad por el ion Gd(IIl) (Ballesteros García, Paloma et al., Complexons with the structure of N-[2-[azol-1 (2)- yl]ethyl]iminodiacetic acids, synthesis, analytical study, and biological applications. PCT Int. Appl. (1996), 43; P. López et al, N-2-(Azol-1(2)-yl)ethyliminodiacetic acids: a novel series of Gd(III) chelators as T2 relaxation agents for magnetic resonance ¡maging. Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 517). Estos agentes quelantes tienen baja afinidad por el ion gadolinio pero sin embargo, presentan unas propiedades de relajación superiores a Ia de los complejos comerciales empleados en clínica. Recientemente se ha descrito una nueva serie de ligandos mixtos con estructura de bi- o bispirazol (P. Ballesteros and S. Cerdán, Nuevos Ligandos de Gd(III) con estructuras bi- y bis-azólicas. PCT Int. Appl., WO 0259097, 2002; E. Pérez Mayoral et al. A novel series of complexones with bis- or biazole structure as mixed ligands of paramagnetic contrast agents for MRI. Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 5555). En este caso, Ia constante de estabilidad con el metal ha sido ligeramente mejorada aunque igualmente baja, debido a que estos compuestos forman dobles complejos tetradentados con el metal. Sin embargo, al igual que en los casos anteriores, presentan unas propiedades de relajación (r1 y r2) muy superiores a las descritas para complejos de bajo peso molecular. Las propiedades magnéticas de estos complejos suponen un gran avance, con respecto a los complejos comerciales, en términos de eficacia como agentes de contraste. Sin embargo presentan una baja constante de afinidad con el Gd(III), Io que hace que no puedan emplearse con fines diagnósticos debido a su toxicidad. En principio, esta mejora de las propiedades de relajación podría deberse, además de a un número de hidratación alto, a Ia incorporación de azoles en Ia estructura de estos ligandos. Por esta razón, en esta invención se presenta una serie de nuevos ligandos orgánicos y sus complejos de Gd(III) que tienen una mayor constante de estabilidad con el ion metálico y por Io tanto menor toxicidad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Esta invención presenta una nueva familia de ácidos pirazoliletildietilentriaminotetraacéticos (A) y su síntesis, con Ia Fórmula General que se indica a continuación:
Figure imgf000005_0001
R1 J R2 = H1 Me1 NO21 O NH2 x = H, iones alcalinos o N-metilglucosamina
Fórmula General
Se presenta un estudio de Resonancia Magnética (RM) detallado que permite calcular algunos de los parámetros que gobiernan el comportamiento de sus complejos de Gd(III) en disolución. El análisis de los resultados permite establecer Ia participación del azol en Ia complejación con el centro metálico.
En esta Memoria se describe, como ejemplo, Ia síntesis de los ligandos 1-4 (figura 1).
Figure imgf000005_0002
1 : R1 = R2 = H
2 : R1 = R2 =Me
3 : R1 = NO2; R2 = H
4 : R1 = NH2; R2 = H
Figura 1
Los compuestos 1-3 se han sintetizado a partir de bis(íerc- butoxicarbonilamino)dietilentriamina (5) como se indica en el esquema 1. La alquilación de 5 con el correspondiente bromoetilpirazol 6 conduce a las aminas 7, que por tratamiento en medio ácido y posterior alquilación con bromoacetato de metilo da lugar a los aminoésteres 8. Finalmente Ia hidrólisis básica de 8 conduce a los ligandos objeto de Ia invención. Los agentes alquilantes 6 se obtienen a partir del pírazol correspondiente por reacción con 1 ,2-dibromoetano en condiciones de transferencia de fase.
Figure imgf000006_0001
6a: R1 = R2 = R3 =H 6b: R1 = R2 = Me; R3 = H 7a: R-i = R2 = R3 = H 6c: R1 = NO2; R2 = R3 = H 7b: R-i = R2 = Me; R3 = H 7c: R1 = NO2; R2 = R3 = H
I) HCI / MeOH 2) Bromoacetato de metilo Na2CO3
Figure imgf000006_0002
δa: R1 = R2 = R3 ~ H 8b: R1 = R2 = Me; R3 = H 8c: R1 = NO2; R2 = R3 = H
Esquema 1
El ligando 4 se sintetiza por reducción del correspondiente nitroderivado 8c, empleando Pd sobre C como catalizador y formiato amónico como donador de hidrógeno (esquema 2).
Figure imgf000006_0003
8c Esquema 2
Los complejos de gadolinio se obtienen por reacción entre cantidades equimoleculares de GdCI3-6H2O y el correspondiente ligando orgánico en disolución acuosa a 80 0C.
Síntesis de los compuestos 7
Procedimiento A: Una mezcla de 1 equivalente del correspondiente bromoetilpirazol 6 y 2 equivalentes de Ia amina 5 se calienta a 80 0C durante 15 h. La mezcla de reacción se deja enfriar y se Ie añaden 10 mL de CH2CI2. A continuación se filtra el sólido formado y se elimina el disolvente a presión reducida. Procedimiento B: Una mezcla de 1 equivalente del correspondiente bromoetilpirazol 6, 1 equivalente de Ia amina 5 y 1 equivalente de NaHCO3 ó Na2CO3 en acetonitrilo (20-30 mL), se calienta a reflujo hasta total evolución de Ia reacción. La mezcla de reacción se deja enfriar, se filtra el sólido formado y se elimina el disolvente a presión reducida. El crudo de reacción se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Ester ferc-butílico del ácido {2-[(2-ferc-butoxicarbonilaminoetil)-(2-pirazol-1- N-ethyl)amino]etil}carbámico (7a).
Procedimiento B: Se emplean 1-(2-bromoetíl)1-H-pirazol (6a) (613 mg; 3.5 mmol) y Ia amina 5 (1.06 g; 3.5 mmol) y NaHCO3 (294 mg; 3.5 mmol). Se obtiene 7a (940 mg; 68 %) en forma de un aceite amarillo; IR (ATR): v3337, 1697, 1514, 1170 cm"
1; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): ¿ 7.55 (1 H, d, J = 1.2 Hz, H3), 7.46 (1 H, s ancho,
H5), 6.26 (1 H, s ancho, H4), 5.03 (2 H, s ancho NH-BOC), 4.14 (2 H, t, J = 5.6 Hz,
CH2-N(azol)), 2.99 (4 H1 m, CH2-NH-BOC), 2.84 (2 H, t aparente, J = 5.6, 5.3 Hz, N-CH2), 2.51 (4 H, t J = 5.6 Hz, CH2-N), 1.45 (18 H, s, CH3) ppm; 13C-RMN (100
MHz, CDCI3): ¿ 156.0, 139.5, 129.8, 105.3, 78.8, 54.0, 53.1 , 50.2, 38.1 , 28.3 ppm;
Ester íerc-butílico del ácido (2-{(2-ferc-butoxicarbonilaminoetil)-[2-(3,5- dimetilpirazol-1-il)«etil]amino}etil) carbámico (7b). Procedimiento A: Se emplean 2- bromoetil-3,5-dimetilpirazo) (6b) (345 mg; 1.7 mmol) y Ia amina 5 (1g; 3.3 mmol). Se obtiene 7b (700 mg; 97 %) en forma de un sólido blanco (p.f. 106-108 0C H/ EtOH); IR (ATR): v 3396, 3264, 1698, 1505, 1458, 1249, 1164 cm"1; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 5 5.81 (1 H, s, H4), 5.29 (2 H, s ancho, NH-BOC), 3.99 (2 H, t aparente, J = 5.6, 5.5 Hz, CH2- N(azol)), 3.01 (4 H, m, CH2-NH-BOC), 2.73 (2 H, t, J = 5.5 Hz, CH2-N), 2.52 (4 H, t aparente, J = 5.6, 5.3 Hz, CH2-N)1 2.26 (3 H, s, CH3), 2.23 (3 H, s, CH3), 1.49 (18 H, s, CH3) ppm; 13C-RMN (100 MHz, CDCI3): 5 156.2, 138.5, 105.1 , 78.7, 53.6, 46.6, 38.5, 28.4, 13.3, 10.9 ppm; Anal. Calcdo for C21H39N5O4: C 59.27, H 9.24, N 16.46. Encontrado C 59.30, H 9.00, N 16.46.
Ester terc-butíWco del ácido (2-{(2-íerc-butoxicarbonilaminoetil)-[2-(3-nitro- pirazol-1-il)etil]amino}etil) carbámico (7c).
Procedimiento B: Se emplean 1-(2-bromoetil)-3-nitro-1/-/-pirazol (6c) (700 mg; 3.18 mmol) y Ia amina 5 (964 mg; 3.18 mmol) y NaHCO3 (267 mg; 3.18 mmol). Se obtiene 7c (700 mg; 50 %) en forma de un aceite amarillo; IR (ATR): v 3343, 1687, 1504, 1164 cm'1; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7.58 (1 H, d, J = 2.4 Hz, H5), 6.87 (1 H, d, J = 2.4 Hz, H4), 4.77 (2 H, s ancho, NH), 4.22 (2 H, t, J = 5.6 Hz, CH2-N(azol)), 3.07 (4 H1 m, CH2NH-BOC), 2.95 (2 H, t, J = 5.6 Hz, CH2-N), 2.56 (4 H, t, J = 5.9 Hz, N-CH2), 1.44 (18 H, s, CH3) ppm; 13C-RMN (100 MHz, CDCI3): δ 155.9, 132.9, 102.5, 79.3, 53.7, 52.1 , 38.3, 28.3 ppm;
Síntesis de los compuestos 8 Procedimiento general: Una disolución del carbamato correspondiente 7 en HCI / MeOH (6N) se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 1 h. Seguidamente se elimina el disolvente a presión reducida obteniéndose un residuo en forma de un sólido blanco. A continuación, el residuo sólido obtenido junto con 4.4 equivalentes de bromoacetato de metilo, 8-9 equivalentes de K2CO3 en acetonitrilo, se calienta a reflujo hasta Ia total desaparición del producto de partida. Seguidamente, se deja enfriar, se filtran las sales formadas y se elimina el disolvente a presión reducida. El crudo de reacción se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice. Ester metílico del ácido [(2-{[2-(bis- metoxicarbonilmetilamino)etil]-[2- pirazol-1 -il)etil]-am¡no}etil)metoxicarbonilmetilamino] acético (δa).
Siguiendo el procedimiento general se emplea 7a (0.9 g; 2.27 mmol), HCI / MeOH
( 25 mL). A continuación, el sólido obtenido junto con bromoacetato de metilo (1.53 g; 10 mmol) K2CO3 (18.2 g; 2.5 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se refluye durante 7 h. Se obtiene el ester 8a (814 mg; 74 %; CH2CI2 / EtOH 98:2) en forma de un aceite amarillo; IR (ATR): v 1748, 1737, 1204 cm"1; 1H-RMN (400 MHz,
CDCI3): ¿7.46 (2 H, s ancho, H3 y H5), 6.17 (1 H, s ancho, H4), 4.18 (2 H, m, CH2-
N(azol)), 3.68 (12 H, s, OCH3), 3.5 (8 H, s, CH2CO2Me), 2.90 (2 H, m, CH2-N)1 2.71 (4 H, m, N-CH2CH2-N), 2.59 (4 H, m, N-CH2CH2-N) ppm; 13C-RMN (100 MHz,
CDCI3): ¿ 171.5, 139.1 , 129.9, 104.9, 55.1 , 54.6, 53.3, 52.1 , 51.4 ppm.
Ester metílico del ácido [(2-{[2-(bis-metoxicarbonilmetilamino)etil]-[2-(3,5- dimetilpirazol-1 -il)etil]amino}etil)metoxicarbonilmetilamino] acético (δb). Siguiendo el procedimiento general se emplea 7b (800 mg; 1.88 mmol) y HCI / MeOH (10 mL). A continuación, el sólido obtenido junto con bromoacetato de metilo (1.44 g; 9.4 mmol) K2CO3 (2.6 g; 18.8 mmol) en acetonitrilo (3OmL) se refluye durante 17 h. Se obtiene el éster 8b (817 mg; 85 %; CH2CI2 / EtOH 95:5) en forma de un aceite amarillo; IR (ATR): v 1733, 1434, 1198, 1174, 881 cm"1; 1H- RMN (400 MHz, CDCI3): ¿5.71 (1 H, s, H4), 3.96 (2 H, t aparente, J = 6.8, 6.7 Hz, CH2-N(azol)), 3.68 (12 H, s, OCH3), 3.51 (8 H, s, CH2CO2Me), 2.33 (2 H, t aparente, J = 6.6, 6.5 Hz, CH2-N), 2.72 (4 H, m, N-CH2CH2-N), 2.58 (4 H, m, N- CH2CH2-N), 2.20 (3 H, s, CH3), 2.17 (3 H, s, CH3) ppm; 13C-RMN (100 MHz, CDCI3): ¿ 171.5, 147.2, 139.0, 104.6, 55.0, 54.5, 53.3, 52.2, 51.3, 47.1, 13.3, 10.9 ppm.
Ester metílico del ácido [(2-{[2-(bis-metoxicarbonilmetilamino)etil]-[2-(3-nitro- pirazol-1 -il)-etil]amino}etil)metoxicarbonilmetilamino] acético (8c).
Siguiendo el procedimiento general se emplea 7c (1.1 g; 2.5 mmol), HCI / MeOH (30 mL). A continuación, el sólido obtenido junto con bromoacetato de metilo (1.68 g; 11 mmol) K2CO3 (3.1 g; 22.5 mmol) en acetonitrilo (30 mL) se refluye durante 18 h. Se obtiene el éster 8c (1.25 g; 94 %; CH2CI2 / EtOH 98:2) en forma de un aceite amarillo; IR (ATR): v 1734, 1199, 1177, 1129 crτϊ1; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7.3 (1 H, d, J = 2.4 Hz, H5), 6.82 (1 H, d, J = 2.4 Hz, H4), 4.29 (2 H, t, J = 5.9 Hz, CH2-N(azol)), 3.68 (12 H1 s, OCH3), 3.48 (8 H, s, CH2CO2Me), 2.96 (2 H, t, J = 5.9 Hz, CH2-N), 2.68 (4 H, m, N-CH2CH2-N), 2.58 (4 H, m, N-CH2CH2-N) ppm; 13C-RMN (100 MHz, CDCI3): ¿ 171.5, 155.7, 133.9, 102.1 , 54.9, 54.1 , 53.4, 52.2, 52.0, 51.4 ppm.
Ester metílico del ácido [(2-{[2-(3-aminopirazol-1-il)-etil]-[2-(bis- metoxicarbonilmetilamino)et¡l]amino}etil)metoxicarbonilmetilamíno] acético (βd). A una disolución del ester 8c (0.4 g; 0.75 mmol) en MeOH (15 mL) se Ie añade formiato amónico (20Om g; 3.23 mmol) y Pd /C (5%, 400 mg) y Ia mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 48 h. A continuación se elimina el catalizador filtrando sobre celita y se elimina el disolvente a presión reducida. El producto de reacción se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOH / NEt3 98:2) obteniéndose el ester 8d ( 205 mg; 55 %;) en forma de un aceite amarillo; IR (ATR): v3354, 3208, 1735, 1203, 1177, 1136 cm"1; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.26, (1 H, d, J = 2.4 Hz, H4), 5.33 (1 H, d, J = 2.4 Hz, H5), 3.87 (2 H, t, J = 6.2 Hz, CH2-N(azol)), 3.59 (12 H, s, OCH3), 3.49 (8 H, s, CH2CO2Me), 2.81 (4 H, m, N-CH2CH2-N), 2.68 (2 H, t, J = 6.2 Hz, CH2-N), 2.58 (4 H, m, N-CH2CH2-N) ppm; 13C-RMN (100 MHz, CDCI3): ¿ 171.3, 155.1 , 130.5, 91.3, 54.6, 54.0, 52.5, 51.5, 51.0, 49.0 ppm.
Síntesis de los compuestos 1-4 Procedimiento general: Una suspensión de un equivalente del correspondiente éster 8 junto con 4 equivalentes de NaOH en H2O destilada (0.6 %) se mantiene con agitación a temperatura ambiente hasta Ia total desaparición del compuesto de partida. A continuación Ia mezcla de reacción se lava con CH2CI2 y se elimina el disolvente a presión reducida.
Sal tetrasódica del ácido [(2-{[2-(bis-metoxicarbonilmetilamino)etil]-[2- p¡razol-1-il)etil]-amino}etil)metoxicarbonilmetilamino] acético (1).
Siguiendo el procedimiento general se emplea 8a (440 mg; 0.91 mmol) y NaOH (146 mg; 3.64 mmol). Se obtiene 1 (462 mg, 98 %) como un sólido amarillo; IR (ATR): v 1574, 1401 , 1330 crrf1; 1H- RMN (400 MHz, D2O): ¿ 7.63 (1 H, d, J
= 2.04 Hz, H3), 7.53 (1 H, d, J = 1.76 Hz, H5), 6.28 (1 H, t aparente, J = 2.08, 2.04 Hz, H4), 4. 21 (2 H, t, J = 6.4 Hz, CH2-N(azol)), 3.10 (8 H, s, CH2CO2Na), 2.91 (2 H, t, J = 6.4 Hz, CH2-N), 2.56 (8 H, m, N-CH2CH2-N) ppm; 13C-RMN (100 MHz1 D2O): δ 178.4, 138.8, 130.6, 104.9, 57.8, 51.9, 50.4, 50.2, 47.8 ppm
Sal tetrasódica del ácido [(2-{[2-(bis-carboximetilamino)etil]-[2-(3,5- dimetilpirazol-1 -il)etil]amino}etil)carboximetilamino] acético (2)
Siguiendo el procedimiento general se emplea 8b (696 mg; 1.36 mmol) y NaOH (218 mg; 5.44 mmol). Se obtiene 2 (662 mg, 89 %) como un sólido amarillo; IR
(ATR): v 1579, 1404, 1103 crrf1; 1H-RMN (400 MHz, D2O): δ 5.86 (1 H, s, H4),
4.02 (2 H, t aparente, J = 7.1 , 7.0 Hz, CH2-N(azol)), 3.12 (8 H, s, CH2CO2Me),
2.80 (2 H, t aparente, J = 7.1 , 7.0 Hz, CH2-N), 2.61 (8 H, m, N-CH2CH2-N), 2.20 (3
H, s, CH3), 2.09 (3 H, s, CH3) ppm; 13C-RMN (100 MHz, D2O): δ 176.7, 148.0, 140.8, 57.4, 51.5, 50.3, 49.9, 44.4, 11.2, 9.4 ppm.
Sal tetrasódica del ácido ácido [(2-{[2-(bis-metoxicarbonilmetilamino)etil]-[2- (3-nitro-pirazol-1 -il)-etil]amino}etil)metoxicarbonilmetilamino] acético (3).
Siguiendo el procedimiento general se emplea 8c (180 mg; 0.34 mmol) y NaOH (54 mg; 1.36 mmol). Se obtiene 3 (158 mg, 93 %) como un sólido amarillo; IR
(ATR): v 1578, 1404, 1329 crτT1; 1H-RMN (400 MHz, D2O): ¿7.79 (1 H, d, J = 2.32
Hz, H5), 6.95(1 H, d, J = 2.6 Hz, H4), 4.31 (2 H, t aparente, J = 6.5, 6.4 Hz, CH2-
N(azol)), 3.11 (8 H, s, CH2CO2Na), 3.00 (2 H, t aparente, J = 6.5, 6.4 Hz, CH2-N),
2.62 (8 H, m, N-CH2CH2-N) ppm; 13C-RMN (100 MHz, D2O): ¿ 180.3, 156.1 , 135.5, 104.1 , 59.7, 53.5, 52.3, 52.1 , 51.5 ppm.
Sal tetrasódica del ácido [(2-{[2-(3-aminopirazol-1-il)-etil]-[2-(bis- metoxicarbonilmetilam¡no)etil]amino}etil)metoxicarbonilmetilamino] acético
(4). Siguiendo el procedimiento general se emplea 8d (180 mg; 0.36 mmol) y NaOH (58 mg; 1.44 mmol). Se obtiene 4 (187 mg, 97 %) como un sólido amarillo; IR (ATR): v 1578, 1404, 1329, 1113 cm'1; 1H-RMN (400 MHz, D2O): ¿7.35 (1 H, d, J = 2.4 Hz, H4), 5.63 (1 H, d, J = 2.4 Hz, H5), 3.98 (2 H, t aparente, J = 6.5, 6.4 Hz, CH2-N(azol)), 3.11 (8 H, s, CH2CO2Na), 2.84 (2 H, t aparente, J = 6.5, 6.4 Hz1 CH2-N), 2.57 (8 H, m, N-CH2CH2-N) ppm; 13C-RMN (100 MHz, D2O): δ 180.3, 155.4, 134.12, 94.4, 59.6, 53.6, 52.4, 52.1 , 49.6 ppm.
Procedimiento general para Ia síntesis de los complejos de Gd(III) de los ligandos 1-4: Una disolución de un equivalente de Ia correspondiente sal tetrasόd'ica 1-4 y un equivalente de GdCI3-6H2O en 5 ml_ de agua (MQ) a pH ~ 5- 7, se calienta a 80 0C durante 4 h. A continuación se deja enfriar y se elimina el disolvente a presión reducida.
Estudio de Resonancia Magnética: relajatividad
Los estudios de Resonancia Magnética que se presentan en esta invención se han realizado en un espectrómetro de 60 MHz (1.5 T). Los tiempos de relajación longitudinal y transversal se han medido a una concentración de 1mM del ligando orgánico 1-4 o del correspondiente complejo de Gd(III), 150 mM de NaCI (fuerza iónica) y 100 mM de TRIS/HCI utilizando agua (MQ) como disolvente, a distintas temperaturas y pH.
La relajatividad se ha calculado según Ia ecuación que se representa a continuación: r 1(2) = Δ [1/ T1(2)] / [LGd] en donde, T^2) es la relajatividad longitudinal (transversal), A [1/ τi(2J es la diferencia entre el inverso de los tiempos de relajación longitudinal (transversal) del correspondiente complejo de Gd(III) y del ligando y, [LGd] es Ia concentración del complejo de Gd(III) empleada (igual a Ia concentración del ligando). En Ia Tabla 1 se recogen los valores de Ti(2) y ri(2) de los complejos sintetizados a T 25 0C y pH ~7.
Complejo T1(S) T2 (S) R1 (mMV) R2ImM-S-1)
1-Gd(IlI) 0.20 0.17 4.60 ± 0.01 5.20 + 0.01
2-Gd(III) 0.15 0.14 6.36 ± 0.01 6.70 ± 0.02
3-Gd(III) 0.27 0.22 3.41 ± 0.01 4.00 ± 0.01
4-Gd(III) 0.16 0.14 5.72 ± 0.01 6.65 + 0.02
DTPA-Gd 0.20 0.18 4.62 ± 0.01 5.15 ± 0.01
Ti: secuencia de inversión-recuperación. T2: secuencia de Carr-Purcell- Maiboom-Gill, ambos en un Espectrómetro de 60 MHz (1.5 Tesla). En Ia presente invención se incluyen las gráficas en las que se representa la dependencia de r-i^ con Ia temperatura y el pH.
Figure imgf000013_0001
285 290 295 300 305 310 315
T (K)
Figure imgf000013_0002
285 290 295 300 305 310 315
T (K)
Figura 2. Variación de Ia relajatividad r^2) con Ia temperatura. Disoluciones 1 mM del ligando (complejo), 150 mM NaCI y 100 mM de TRIS /HCI.
En Ia figura 2 se representa Ia variación tanto de r1 como r2 con Ia temperatura a un pH de aproximadamente 7. Se observa que Ia relajatividad aumenta a medida que baja Ia temperatura, siendo este comportamiento típico de complejos derivados de ácidos poliaminopolicarboxílicos con una molécula de agua en su primera esfera de coordinación. Según Ia Teoría de Ia relajatividad y según las ecuaciones de Solomon-Bloembergen y Morgan puede ocurrir que: a) el tiempo de relajación de los protones del agua de Ia primera esfera de coordinación (T^M) sea menor que el tiempo de residencia de Ia molécula del agua (TM) con Io que Ia relajatividad disminuye al bajar Ia temperatura, o por el contrario, b) que T-^2)M sea mayor que τM aumentando Ia relajatividad al disminuir Ia temperatura. Este último caso es el que justifica el aumento de r1(2) a bajas temperaturas en los complejos que se presentan en esta invención. Ecuaciones de Solomon-Bloembergen y Morgan : ri (2) = q /55.5 (T1(2)M)+τM)
1/ T1(2)M = k / r6 f (τc)
en donde, q es el número de hidratación del complejo, T1(2)M es el tiempo de relajación longitudinal (transversal) de Ia molécula de agua directamente unida al metal, τM es el tiempo de residencia del agua en Ia primera esfera de coordinación con el metal, K es una constante, r es Ia distancia entre los protones del agua y el metal y por último, τc es el tiempo de correlación efectivo.
Figure imgf000014_0001
Figura 3. Variación de Ia relajatividad con el pH. Disoluciones 1 mM del ligando (complejo), 150 mM NaCI y 100 mM de TRIS /HCI.
La figura 3 representa Ia variación de r1 (2) con el pH medida a 60 MHz y 37
0C y se observa que, mientras que Ia relajatividad de DTPA-Gd(III) se mantiene constante en un rango de pH de 9 a aproximadamente 4.5, Ia relajatividad de los complejos que se presentan en Ia invención es dependiente del pH. En el caso de 2-Gd(III), r1 (2) aumenta a pHs ácidos mientras que en 1-Gd(III) y 3-4-Gd(III) r1(2) disminuye a pHs básicos. En los complejos 1-4-Gd(III) el valor tanto de r1 como r2 es superior o igual al observado para DTPA-Gd, excepto para 3-Gd(III), en un intervalo de pH próximo al pH fisiológico. Por ello estos complejos cumplen uno requisitos esenciales para que se utilicen como agentes de contraste en imagen diagnóstica.
Teniendo en cuenta el estudio de resonancia magnética anteriormente detallado, los complejos 2-Gd(III) y 4-Gd(III) de Ia invención presentan una eficacia mayor que DTPA-Gd(III) (complejo comercial actualmente utilizado en el diagnóstico clínico) mientras que, 1-Gd(IIl) muestra la misma eficacia. Sin embargo, el complejo 3-Gd(III) tiene una eficacia inferior. Hay que hacer notar que
4-Gd(III), con eficacia superior a Ia de DTPA-Gd(III) como ya se ha comentado, se obtiene a partir del ligando orgánico 8c, precursor de 3, por Io que Ia síntesis y el estudio de 3-Gd(III) están justificados.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de Fórmula General A ,
Figure imgf000016_0001
Donde los radicales Ri y R2 son hidrógenos, grupos metilo, grupos nitro y grupos amino y, cuyos complejos de Gd(IIl) y otros lantánidos se emplean como agentes de contraste para Imagen por Resonancia Magnética (IRM).
2.- El compuesto de Ia reivindicación 1 en donde los radicales Ri y R2 son hidrógenos.
3.- El compuesto de Ia reivindicación 1 en donde los radicales Ri y R2 son grupos metilo.
4.- El compuesto de Ia reivindicación 1 en donde el radical Ri es un grupo nitro y R2 es un hidrógeno.
5.- El compuesto de Ia reivindicación 1 en donde el radical Ri es un grupo amino y R2 es un hidrógeno.
6.- Un procedimiento para Ia obtención de los compuestos de Fórmula General A de Ia reivindicación 1 en el que se parte de los correspondientes bromoetilpirazoles, sintetizados previamente, y que implica las etapas que se indican a continuación: 1 ) alquilación en el nitrógeno central de Ia dietilentriamina protegida; 2) desprotección de los grupos ferc-butoxicarbonilamino (BOC) en medio ácido; 3) alquilación de los grupos amino terminales con bromoacetato de metilo en medio básico y finalmente, 4) Ia hidrólisis básica de los esteres metílicos para Ia obtención de Ia sal tetrasódica.
7.- Los complejos de Gd(IlI) de los compuestos de Ia reivindicación 1 en donde los radicales Ri y R2 son hidrógenos, grupos metilo, grupos nitro y grupos amino.
8.- El complejo de Gd(III) del compuesto de Ia reivindicación 2 en donde los radicales Ri y R2 son hidrógenos.
9.- El complejo de Gd(III) del compuesto de Ia reivindicación 3 en donde los radicales Ri y R2 son grupos metilo.
10.- El complejo de Gd(IlI) del compuesto de Ia reivindicación 4 en donde el radical Ri es un grupo nitro y R2 es un hidrógeno.
11.- El complejo de Gd(III) del compuesto de Ia reivindicación 5 en donde el radical Ri es un grupo amino y R2 es un hidrógeno.
12.- La síntesis de los complejos paramagnéticos de Gd(III), y otros lantánidos, de los ligandos de Ia reivindicación 1 a 5 mediante una única etapa sintética, que consiste en hacer reaccionar cantidades equimoleculares del ligando orgánico y el cloruro del lantánido correspondiente en agua desionizada (MQ) a 80 °C.
13.- El uso de los compuestos de Ia reivindicación 1 a 5 en Ia fabricación de agentes de contraste para Resonancia Magnética en el diagnóstico clínico.
14.- El uso de los complejos de Ia reivindicación 7 a 11 en Ia fabricación de agentes de contraste para Resonancia Magnética en el diagnóstico clínico.
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