WO2006048489A1 - Bioadhesivo bicomponente para uso biomédico - Google Patents

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WO2006048489A1
WO2006048489A1 PCT/ES2005/070150 ES2005070150W WO2006048489A1 WO 2006048489 A1 WO2006048489 A1 WO 2006048489A1 ES 2005070150 W ES2005070150 W ES 2005070150W WO 2006048489 A1 WO2006048489 A1 WO 2006048489A1
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adhesive
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bioadhesive
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bioadhesive according
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PCT/ES2005/070150
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Inventor
Jorge Luciano ALIÓ SANZ
Marta Abad Collado
Alejandra Sanchez Torregrosa
Original Assignee
Instituto Oftalmológico De Alicante, S.L.
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Publication date
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    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Definitions

  • the present invention relates to new bi-component bioadhesive formulations (formed by two components), a synthetic part and an autologous biological part (from the organism in which it is intended to be used) of blood origin composed of platelet rich plasma and in growth factors. It falls within the technical field of adhesives intended to replace sutures in surgery.
  • sutures resorbable or non-absorbable, synthetic, natural and metallic
  • sutures have shown a greater or lesser degree of reaction. This fact is due to the fact that any suture technique has a microtrauma and the tissues must respond according to the reepithelialization and healing processes for wound repair.
  • the traditional suture is made with synthetic or natural material, such as chromic nylon, silk or staples.
  • the joint is flexible and elastic.
  • the adhesive allows access to internal areas of the wound, acting as filler material.
  • Glue versus N-butyl 2-cyanoacrylate in corneal perforations'] have compared the efficacy of butyl and fibrin cyanoacrylate adhesives, finding that both are effective for the closure of corneal perforations, and that fibrin adhesives in addition to causing less degree of corneal neovascularization, also promote faster recovery, but need considerable time to heal and plug the wound.
  • Patent ES2169677 (Acrylic-based adhesive composition, procedure for preparation and application in surgery] describes an adhesive formulation for the union of biological tissues in surgery, formed by a 6-hydroxyhexyl alkyl cyanoacrylate, which has a particular application for conjunctiva surgery.
  • adhesion techniques have been used in the union of sectioned tissues in superficial wounds, in the union of bone prostheses, in kidney and lung surgery of animals, in middle ear surgery, cardiovascular, gynecological, genitourinary, plastic, neurological and ENT surgery, among others.
  • Adhesive Techniquefor Sutureless Ophtalmic Surgery describe a new polymeric adhesive, which contains indocyanine green and is activated with 632 nm laser light and is accompanied by a bovine nature protein sealant. This adhesive has provided good results in several ophthalmic surgical procedures.
  • Cyanoacrylate adhesives are monocomponent synthetic adhesives
  • cyanoacrylate adhesives are those derived from butyl, isobutyl and octyl. These adhesives have been studied and tested in numerous fields of surgery, and show extraordinary adhesion to biological tissues in a few seconds. However, they have several drawbacks that greatly limit their use:
  • the polymer formed is opaque and needle-shaped lattice.
  • fibrin adhesives lack such toxicity, they have rapid bio-absorbability and adequate biotolerance, although they give rise to adhesive bonds that do not have the adequate strength to hold together two tissue substrates in which there are forces of tension opposite to said or unions, or shear stresses.
  • the commercial fibrin adhesives currently present present present the problem of possible transmissions of the human immunodeficiency virus (HIV), as well as other viral blood-borne diseases, so that in some countries its use is prohibited.
  • HAV human immunodeficiency virus
  • two adhesive products are combined, which provide a new bifunctional bioadhesive formulation, which through its synthetic part provides the necessary tensile strength to hold the substrates together, and which through the autologous biological part reinforces bioadhesion due to the intrinsic adhesive property of platelets and improves the processes of reepithelialization, healing and tissue regeneration.
  • an autologous blood derivative any problem of rejection, allergy or foreign body reaction is ruled out.
  • the synthetic part of the adhesive is responsible for supplying the initial tack or tack and also providing the necessary adhesive force to keep the substrates (biological-biological, biological-alloplastic, etc.) adhered and thus close the wound or incision.
  • the biological part of this new bi-component bioadhesive is the platelet-rich plasma and growth factors, of anthologous origin (of the patient itself), which in addition to having bioadhesive properties due to their nature and composition, a fact that reinforces the bioadhesion of substrates, its main function is to act as a biostimulator of tissue regeneration thereby accelerating the wound healing process.
  • Growth factors sometimes called mitogenic because they induce the cell to grow and move to the mitosis phase, are small polypeptides located inside platelets (granules- ⁇ ), about 50 to 100 amino acids of length and form a family of proteins that act in low concentration and short biological half-life, with mitogenic activity on the mesenchymal cells of blood, bone, cartilage and connective tissue. When they are present in sufficient quantity, they stimulate the cell to enter a cycle of growth and division, favoring cell growth through potent effects on cell migration, differentiation and proliferation. Growth factors act by binding to the receptors found on the surface of the membrane. Each growth factor will be linked to the extracellular domain of its specific receptor and not that of other growth factors.
  • Growth factors are part of one of the three mechanisms that cells have to interrelate (complexes that bind them (eg Desmosomes)), Low molecular weight molecules and proteins, the main growth factors being.
  • the name of growth factor would be incorrect because the mission of these molecules is not only the promotion of cell growth but they have other important actions, thus maintaining cell survival, initiating mitogenesis, stimulating cell migration and producing changes. in phenotypes that influence cell invasion or apoptosis (programmed cell death).
  • All growth factors have receptors in the cells, which allow them to transduce signals inside, these are tyrosine kinases or serine / threonine kinases.
  • PDGF growth factor derived from platelets. Involved in cell repair, and in cell proliferation mechanisms. These factors favor angiogenesis (blood vessel formation) through the activation of macrophages by inducing the formation of new capillaries by endothelial cells.
  • TGF- ⁇ (beta) transformed type beta growth factor. They favor tissue formation by increasing the proliferation rate of cells. Improves extracellular matrix deposition, increasing synthesis and inhibiting degradation.
  • FGF fibroblast growth factor. They stimulate angiogenesis by a direct mechanism, by stimulating mitosis and migration of endothelial cells in a tissue repair process.
  • VEGF vascular endothelial growth factor. It is a selective mitogen for endothelial cells, its importance is evidenced by its angiogenic action.
  • IGF-I insulin growth factor. It is the most abundant in bone tissue, is produced by osteoblasts and stimulates bone formation by inducing cell proliferation, differentiation and collagen biosynthesis. It is also found in significant amounts in platelets, and when released, it is a potent chemotactic agent for endothelial vascular cells, causing increased neovascularization of the wound. It is capable of stimulating mitogenic activity and acts as a chemotactic factor.
  • the bi-component adhesive or bioadhesive composition of the present invention has numerous advantages over known surgical bioadhesives. Diluting or mixing the synthetic adhesive with the biological one achieves a bioadhesive mixture that offers, among others, the following advantages:
  • the adhesive capacity of the new bioadhesive can be optimized for the desired application by adjusting the relative amounts of the components and choosing the most suitable synthetic adhesive component.
  • the regenerative and biostimulatory capacity of the mixture can be adjusted to each specific case by increasing or decreasing the proportion of growth factors and platelets.
  • the crosslinked adhesives have a transparent appearance and are not rigid, so that the tissues surrounding the adhesive joint do not suffer ulcerative lesions.
  • the toxicity of the adhesive mixture is lower, since the adhesive part of biological origin will lack toxicity since an autograft is used (the blood itself is a tissue, and comes from the patient itself), and therefore the organism will not recognize it as a foreign substance. At the same time, when using the synthetic / biological adhesive combination, the biological part will partially mask the synthetic substance against the immune system, reducing its toxic effects.
  • the bi-component composition or bioadhesive of the present invention can be applied topically in an approximate amount of 0.25 ml / cm of tissue surface.
  • the synthetic part of the bioadhesive combination described in the present invention can be any substance or adhesive formulation capable of providing sufficient tensile strength to hold the substrates together. Depending on the characteristics of the title substrates and the adhesive strength necessary for the biomedical application in question, one or another synthetic adhesive component / formulation will be chosen for the preparation of the synthetic / biological bioadhesive mixture.
  • R is a C-C alkyl group or a group - (CH) -O-R, where R is a C-C alkyl group and n is an integer between 1 and 25, both included.
  • Cyanoacrylic monomers are diluted in plasticizing organic substances such as C-C alkyl cyanoacetates, although substances of the ester-like structure in general are also contemplated: C-C alkyl and dialkyl maleates, C-C alkyl and dialkyl adipates, etc. in volume ratios from 5 to 95% with respect to the cyanoacrylic monomer, so that in themselves they constitute a novel series of adhesive formulations of high flexibility and low curing exothermicity, and in which the required adhesive properties can be adjusted ( adhesive strength, flexibility, exothermicity and curing speed, particularity and hardness of the polymer formed, among others) by adjusting the amounts of alkyl cyanoacrylate and plasticizing substance, for the desired application.
  • plasticizing organic substances such as C-C alkyl cyanoacetates, although substances of the ester-like structure in general are also contemplated: C-C alkyl and dialkyl maleates, C-C alkyl and dialkyl adipates, etc
  • the above example is part of the present invention as a new cyanoacrylic based adhesive formulation, with low curing exothermicity and high flexibility.
  • This type of cyanoacrylic adhesive compositions cures by an anionic mechanism in the presence of a weak base, such as water or an amine, for this reason, these cyanoacrylic adhesive formulations are especially suitable for highly hydrated biological tissues where the water itself owns the tissue, together with the humidity, will be responsible for starting the polymerization reaction.
  • a weak base such as water or an amine
  • Adhesive compositions based on one or more acrylic and / or methacrylic monomers, hydrophilic and water soluble, which have high polarity functional groups (hydroxyl, carbonyl, acetyl, halogen, amino, etc.).
  • polar polymeric compounds of moderate molecular weight or aqueous solutions thereof (Eg polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), so that the polymer constitutes a phase dispersed in a monomer matrix and that in the presence of an initiator, and a cocatalyst, if necessary, are able to cure by applying a spot and controlled heat source, whose temperature will not exceed 60 0 C and adhere with enough tensile force to each other two tissues, being at least some of them of biological origin and leading to the formation of a polymeric material cross-linked in if you.
  • polar polymeric compounds of moderate molecular weight or aqueous solutions thereof (Eg polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.)
  • This example is part of the present invention and constitutes a synthetic adhesive that is activated by application of a heat source (heat activatable adhesive), which is also protected by the present invention.
  • the monomers of the adhesive mixture are methacrylic or acrylic, with the following structure:
  • R is an alkyl or alkoxylic chain of 1 to 20 carbons with 1-19 functional groups whose atoms are electronegative and provide polarity to the molecule (OH, NH 2, Cl, SH 2, etc.).
  • the monomers are soluble or partially soluble in water and combine with each other in different proportions (1-99%) in order to adjust the final properties of the cured adhesive in the biological tissue to the conditions required for each biomedical application: time curing, flexibility, exothermicity, transparency, etc.
  • the monomer and / or mixture of soluble monomers with each other are capable of dissolving small amounts of polymers of moderate polarity and moderate average molecular weight that are in powdery or granular form, or aqueous solutions thereof.
  • these polymers are polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methyl polymethylmethacrylate, etc.
  • the mixture of solid polymer and liquid monomer / s allows to adjust the viscosity of the adhesive mixture, and this will be between an interval of 10 - 2500 cPoises (MPa * s), so that the surface wetting to adhere is maximum and the application of the optimum product.
  • the liquid adhesive composition will be heat-activatable, it will form a solid product by the action of the heat applied and for this purpose it will include in its formulation quantities not exceeding 1% of radical initiators and cocatalysts, if necessary.
  • radical initiators used in this type of adhesive compositions are the following: benzoyl peroxide / N, N-dimethylaniline, ammonium persulfate / sodium metabisulphite, potassium persulfate / ascorbic acid, etc.
  • the present invention contemplates all those chemical substances that in the presence of heat are capable of forming radicals in a concentration such that polymerization or curing of the monomers is not inhibited by the presence of environmental oxygen or water from the tissues where it is applied. the product, or by the injectors themselves that accompany the monomers to ensure their long-term stability.
  • adhesive compositions include in their formulation other adhesion promoting additives (example: siloxanes) and also crosslinking agents (acrylic and / or polyfunctional acrylic monomers ) that will increase the strength of the adhesive bond while reducing the cure time or open time of the adhesive.
  • adhesion promoting additives examples: siloxanes
  • crosslinking agents acrylic and / or polyfunctional acrylic monomers
  • the adhesive formulation is stored cold ( ⁇ 4 ° C) and in the presence of catalytic amounts of radical inhibitors (example: 100 ppm hydroquinone, 100 ppm hydroquinone monoethyl ether, etc.) to ensure its preservation .
  • radical inhibitors examples: 100 ppm hydroquinone, 100 ppm hydroquinone monoethyl ether, etc.
  • the biological part of the bioadhesive combination described by the present invention can be any substance that is composed of platelets and / or growth factors, regardless of their concentration, capable of providing sufficient tensile strength to hold together the substrates and induce tissue regeneration. Depending on the characteristics of the title substrates and the adhesive strength necessary for the biomedical application in question, one or another concentration of the biological adhesive will be chosen for the preparation of the synthetic / biological bioadhesive mixture.
  • Example 1 Acrylic based adhesive composition
  • Example 2 Thermoactive adhesive composition 1.
  • the monomers and the polymer are mixed (600 mg 2- Hydroxyethyl methacrylate, 400 mg dis. Methyl polymethyl methacrylate in methyl methacrylate (1:16 w / w), 100 mg 3-Glycidoxypropyltrimethoxysilane), and stirred with a stirrer until complete miscibility of the phases and complete solubility of the solid polymer in the solution of liquid monomers.
  • radical initiators and cocatalysts (20 mg Benzoyl Peroxide, 30 mg N, N-di-methylaniline) are added, either as a solid by heavy or in aqueous solution by micropipette in the case of hydrophilic monomers that are soluble in water.
  • the monomers and polymer are mixed (500 mg Vinylpyrrolidone, 200 mg dis. 25% Polyvinylpyrrolidone in phosphate buffered solution (PBS), 300 mg Hydroxypropylacrylate, 100 mg Ethylene glycidyldimethacrylate), and stir with a stirrer until complete miscibility of the phases and complete solubility of the solid polymer in the solution of liquid monomers.
  • PBS phosphate buffered solution
  • This mixture can be kept cold for months, and minutes prior to use are added radical initiators and cocatalysts (50 ⁇ L dis. 10% ammonium persulfate, 50 ⁇ L dis. 10% Sodium Metabisulfite), either as a solid by weighing or in aqueous solution by micropipette in the case of hydrophilic monomers that are soluble in water.
  • Example 2 Platelet-based adhesive composition
  • Autologous plasma is obtained with platelets and growth factors by venipuncture and centrifugation. A blood extraction of 10-20 ml is performed, and placed in sterile tubes of 3.8% sodium citrate as anticoagulant. Mix gently by turning the tube 2 or 3 times. It is centrifuged, thus separating the plasma fraction and the erythrocyte series (see figure 2). Platelets or platelet concentrate is activated by calcium chloride (sterile) to promote platelet aggregation and heat (37 ° C) forming a clot that will mix with the synthetic bioadhesive (see Figure 3). The clot forms at room temperature between 3 and 5 minutes. Depending on the amount of platelets and the temperature, the rate of clot formation will vary. If it balances with body temperature (37 ° C), clot formation is achieved in a shorter time, in an interval between 1 and 2 minutes.
  • the present invention relates to a bi-component bioadhesive for biomedical applications comprising:
  • the synthetic adhesive part can be any adhesive formulation capable of bonding two biological substrates with each other or a biological substrate to an inert substrate, such as a prosthesis, activatable by an external factor.
  • the synthetic adhesive part is selected from the group consisting of:
  • the synthetic adhesive part is selected from the group consisting of:
  • the biological adhesive part is selected from the group consisting of:
  • the invention relates to a Bioadhesive in which the autologous biological adhesive part preferably comprises plasma rich in growth factors and platelets, in a range between 5% and 99% by volume with respect to the synthetic adhesive part.
  • the invention relates to the application of the bi-component bioadhesive in surgery and medicine as a substitute for the traditional suture.
  • the invention relates to the application of the bi-component bioadhesive in orthopedic repair and reconstruction as a substrate for adhering bones, tendons, ligaments, menisci or muscles to each other, or any of them to alloplastic prosthetic materials.
  • a useful formulation is 75% (v / v) ethyl cyanoacrylate / ethyl cyanoacetate 7: 3 by volume, and 25% (v / v) platelet concentrate and growth factors (IX, 2X, 4X, 6X, 8X, 10X, 20X, ... units / ⁇ l (depending on the type of tissue) the normal blood platelet concentration of the patient).
  • the invention relates to the application of the bicomponent bioadhesive in dentistry as a substrate to adhere to a dental structure, retainers, bridges, crowns or a load to secure, repair and restore dental pieces.
  • a useful formulation is 85% (w / w) thermoactive acrylic adhesive, 5% (w / w) siloxane and 10% (w / w) of platelet-rich plasma superconcentrated (eg: 20X or 40X).
  • the invention relates to the application of the bi-component bioadhesive in ophthalmology to cure perforations, lacerations or incisions, whether they have been surgically induced or if they are related to trauma to the eye or on the surface thereof.
  • a useful formulation is 75% (v / v) of autologous bioadhesive P.R.G.F (Growth Factor Rich Plasma) and 25% (v / v) octyl cyanoacrylate diluted in 1: 1 octyl cyanoacetate plasticizer (v / v).
  • the invention relates to the application of the bi-component bioadhesive as an ophthalmic adhesive to reattach the retina to the back of the eye by direct application of the adhesive to the underlying retina and structure and / or through modification.
  • a useful formulation is 75% (v / v) of PRGF autologous bioadhesive and 25% (v / v) of ethyl cyanoacrylate diluted in 7: 3 (v / v) ethyl cyanoacetate.
  • the invention relates to the application of the bi-component bioadhesive as an ophthalmic adhesive for the repair or fixation of lenses (synthetic or natural) to adjacent tissues for implants, for the repair of the lens capsule or the inner portions. of the lens, and the fixation of other structures to internal or external substrates of the eye that need repair or reconstruction, such as alloplastic materials, tissues, episclerotic musculature, contact lenses and the like.
  • lenses synthetic or natural
  • a useful formulation is 50% (v / v) of autologous bioadhesive P.R.G.F and 50% (v / v) of butyl cyanoacrylate diluted in plasticizer butyl cyanoacetate acetate l: l (v / v).
  • the invention relates to the application of the bi-component bioadhesive Application as an ophthalmic adhesive for the repair, construction, reconstruction and / or fixation of component parts of the cornea (epithelium, endothelium, fibroblasts, collagen stroma ) in keratoplasties.
  • a useful formulation is 85% (w / w) thermoactive acrylic adhesive, 5% (w / w) siloxane and 10% (w / w) of superconcentrated platelet-rich plasma (eg 2OX or 40X).
  • the invention relates to the application of the bi-component bioadhesive as a medical adhesive to manufacture an adhesive formulation of tightness, to hermetically close wounds or incisions and the areas adjacent to them that have been punctured by surgical devices of associated closure and substantially reduce fluid leakage through them.
  • a useful formulation is 75% (v / v) of autologous bioadhesive P.R.G.F and 25% (v / v) of ethyl cyanoacrylate diluted in ethyl cyanoacetate 7: 3 (v / v).
  • the invention relates to the application of the bicomponent bioadhesive as a medical adhesive for the fixation of allograft tissue grafts or soft tissue grafts, to repair wounds or as prostheses and to promote soft tissue wound suture.
  • the bicomponent bioadhesive is also used in association with surgical closure methods, such as sutures, seams and staples to help hermetically close openings.
  • a useful formulation is 85% (w / w) thermoactive acrylic adhesive, 5% (w / w) siloxane and 10% (w / w) of superconcentrated platelet-rich plasma (eg 2OX or 40X).
  • the invention relates to the application of the bi-component bioadhesive as a veterinary adhesive for repairs of connective tissues, bone and / or soft tissue wounds in animals.
  • a useful formulation is 85% (w / w) thermoactive acrylic adhesive, 5% (w / w) siloxane and 10% (w / w) of superconcentrated platelet-rich plasma (eg 2OX or 40X).
  • the invention relates to the application of the bi-component bioadhesive as a medical adhesive for implanting drugs, hormones, biological factors, medications or physiological and / or metabolic monitoring devices, antibiotics, isolated cells, cell sheets and the like, in intact tissues and / or in the places of surgical and medical, therapeutic or reparative processes, by fixing such agents directly to the adhesive polymer or fixing capsules containing such agents.

Abstract

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones bioadhesivas bicomponentes con una parte sintética y una parte biológica autóloga de origen sanguíneo compuesta por plasma rico en plaquetas y en factores de crecimiento y su uso en biomedicina, preferentemente en cirugía oftálmica.

Description

La Descripción
BIOADHESIVO BICOMPONENTE PARA USO BIOMÉDICO
SECTOR DE LA TÉCNICA
[1] La presente invención se refiere a nuevas formulaciones bioadhesivas bi- componentes (formadas por dos componentes), una parte sintética y una parte biológica autóloga (procedente del propio organismo en el que pretende emplearse) de origen sanguíneo compuesta por plasma rico en plaquetas y en factores de crecimiento. Se encuadra dentro del campo técnico de los adhesivos destinados a sustituir a las suturas en cirugía.
ESTADO DE LA TÉCNICA
[2] A través de la historia, la medicina ha necesitado materiales para cerrar heridas traumáticas y quirúrgicas y para ello se han buscado las características más inocuas que presenten la menor reacción posible y una cicatriz más estética. La mayoría de las suturas (reabsorbibles o no reabsorbibles, sintéticas, naturales y metálicas) han mostrado mayor o menor grado de reacción. Este hecho es debido a que cualquier técnica de sutura presenta un microtrauma y los tejidos deben responder de acuerdo a los procesos de reepitelización y cicatrización para la reparación de la herida. Ge¬ neralmente, la sutura tradicional se realiza con material sintético o natural, como es el nailon crómico, seda o grapas.
[3] En la actualidad son numerosos los intentos de sustitución de las suturas en el campo de la cirugía. La sustitución de las suturas tradicionales por técnicas de unión mediante adhesivos persigue una finalidad múltiple, ya que, por una parte se pretende conseguir un ahorro del tiempo quirúrgico para el cirujano, por otra, se intenta evitar el traumatismo adicional que conlleva la sutura, y finalmente, se persigue una unión tisular más uniforme, donde las fuerzas de tensión, que tienden a separar los bordes de la herida, se distribuyan de forma homogénea. Este último punto es especialmente importante en el caso de cirugías oculares corneales, ya que supondría la eliminación de astigmatismos residuales y demás complicaciones refractivas al permitir una dis¬ tribución más homogénea del proceso de cicatrización corneal. El empleo de técnicas de adhesión en la unión de tejidos se ha empleado en cirugía vascular, otorrinola¬ ringología, cirugía estética, cirugía plástica y reconstructiva, urología, ginecología, neurología, ortopedia y cirugía oftálmica, entre otras.
[4] En todos los campos se han conseguido mejoras importantes en comparación con las suturas tradicionales.
[5] Estas mejoras se ven reflejadas a continuación:
[6] Una vez formada la unión adhesiva no se producen deformaciones en la herida.
[7] Las tensiones se distribuyen homogéneamente. [8] El proceso de unión es rápido.
[9] La unión es flexible y elástica.
[10] El adhesivo permite acceder a zonas internas de la herida, actuando como material de relleno.
[11] Disminuye el riesgo de contaminación microbiana al sellarse la herida o incisión en su totalidad y en menor tiempo debido a la aplicación de plaquetas y factores de crecimiento que promueven el cierre de la herida o incisión.
[12] Seguridad del material biológico, al ser un derivado autólogo, no proporcionará riesgo de rechazo, alergia o reacción de cuerpo extraño.
[13] Una vez realizada la unión adhesiva el exceso de adhesivo se desprende de la herida cicatrizada.
[14] La cicatriz es más estética.
[15] Ahorro de tiempo quirúrgico y costes sanitarios.
[16] Mejora del confort del paciente al eliminar la necesidad de retirar los puntos de sutura. No se requieren curas posteriores.
[17] En la actualidad existen dos grandes ramas de adhesivos para uso médico: los adhesivos de cianoacrilato, de origen inorgánico, y los adhesivos de fibrina, de origen orgánico. Ambos son empleados, aunque no con asiduidad, en el campo de la biomedicina, desde hace mas de 15 años.
[18] Recientemente, Sharma et al [Ophtalmology 2003. Feb; 110(2): 291-8. ' Fibrin
Glue versus N-butyl 2-cyanoacrylate in corneal perforations'] han comparado la eficacia de los adhesivos de cianoacrilato de butilo y de fibrina, encontrando que ambos son efectivos para el cierre de perforaciones corneales, y que los adhesivos de fibrina además de provocar menor grado de neovascularización corneal, también promueven una recuperación más rápida, pero necesitan de un tiempo considerable para curar y taponar la herida.
[19] Por otro lado, en la patente ES2110370 [Nuevas formulaciones adhesivas en base cianoacrílica, procedimiento para su preparación y aplicaciones] se describe una formulación adhesiva de base cianoacrílica en la que un cianoacrilato de alquilo va acompañado de un compuesto carboxiacrilato de alquilo y que proporciona la suficiente fuerza adhesiva para la unión del músculo recto a la esclera en la cirugía oftálmica del estrabismo.
[20] En la patente ES2169677 [Composición adhesiva de base acrílica, procedimiento para su preparación y aplicación en cirugía] se describe una formulación adhesiva para la unión de tejidos biológicos en cirugía, formada por un cianoacrilato de alquilo y acrilato de 6-hidroxihexilo, que tiene una aplicación particular para cirugía de la conjuntiva.
[21] En la patente ES2194219 [Procedimiento para la preparación de una cola de fibrina autóloga] se describe el procedimiento para la preparación de una cola de fibrina autóloga para su uso quirúrgico, así como un sistema cerrado mediante la utilización de 3 bolsas de plástico diferentes conectadas entre sí mediante tubos sellados para su preparación.
[22] Como ya se ha mencionado anteriormente, se han empleado técnicas de adhesión en la unión de tejidos seccionados en heridas superficiales, en la unión de prótesis óseas, en la cirugía del riñon y pulmón de animales, en la cirugía del oído medio, cirugía cardiovascular, ginecológica, genitourinaria, plástica, neurológica y otorrinola- ringológica, entre otras.
[23] Hewitt et Al [Aun Torca Surg 2001 ;71:1609-12. BioGlue Surgical Adhesivefor
Thoracic Aortic Repair During Coagulopathy: Ejficacy and Histopathology] ensayaron un nuevo adhesivo de fibrina de origen bovino y glutaraldehido (PO 10003) y observaron que se reducía notablemente el sangrado posquirúrgico (efecto he¬ mostático) y que la respuesta inflamatoria fue mínima.
[24] Bishara et al [Angle Orthod 2001 ;71:466-469. Effect of Using a New Cya- noacrylate Adhesive on the Shear Bond Strength of Orthodontic Brackets] compararon la eficacia de los adhesivos de cianoacrilato frente a los sistemas convencionales adhesivos para la fijación de los brackets dentales, y observaron que el sellado era mas rápido en el caso de los adhesivos de cianoacrilato.
[25] Mark et Al [Arch Ophtalmol 2003,-121:1591-1595. A Light-Activated Surgical
Adhesive Techniquefor Sutureless Ophtalmic Surgery] describen un nuevo adhesivo de naturaleza polimérica, que contiene verde de indocianina y que se activa con luz láser de 632 nm y que se acompaña de sellante proteínico de naturaleza bovina. Este adhesivo ha proporcionado buenos resultados en varios procedimientos quirúrgicos of¬ talmológicos.
[26] Otros bioadhesivos con fines quirúrgicos y activables por un factor externo se pueden encontrar en las siguientes publicaciones:
[27] Nakayama Y, Matsuda T. Photocurable Surgical Tissue Adhesive Glues Componed of Photoreactive Gelatina an PoIy (ethylene glycol) Dyacrilate. J biorned Mater Res (Appl Biomater) 48:511-521, 1999.
[28] Walsh etAl. Laser-Cured Fibrinogen Glue to Repair Bleb Leaks in Rabbits. Arch
Ophthalmol. 1998; 116; 199-202.
[29] Kaufman et Al. Human Fibrin Tissue Adhesive for Sutúreles Lamellar Keratoplasty and Scleral Patch Adhesión. A pilot study. Ophtalmology 2003; 110:2168-2172 .
[30] En el campo de la Cirugía Oftálmica los adhesivos se utilizan de forma muy restringida en cirugía del segmento anterior y posterior en las siguientes aplicaciones clínicas:
[31] Sellado de perforaciones traumáticas y úlceras corneales; [32] Unión de membranas artificiales a la superficie anterior y posterior de la cámara ocular (epitelio y endotelio artificial);
[33] Adhesivos en prótesis que penetran en la córnea;
[34] Sellado de perforaciones conjuntivales;
[35] Realización de bucles esclerales sin sutura.
[36] Los adhesivos de cianoacrilato son adhesivos sintéticos monocomponentes
(formados por un componente), que polimerizan rápidamente en presencia de una base débil, como puede ser el agua de los tejidos. Los adhesivos de cianoacrilato más utilizados a nivel médico son los derivados de butilo, isobutilo y octilo. Estos adhesivos han sido estudiados y ensayados en numerosos campos de la cirugía, y muestran una extraordinaria adhesión a tejidos biológicos en pocos segundos. Sin embargo, presentan varios inconvenientes que limitan ampliamente su uso:
[37] Elevada reactividad frente a entornos o sustratos humectados; la polimerización genera una reacción exotérmica que provoca elevadas temperaturas en zonas locales y estas a su vez fenómenos de necrosis celular y tisular.
[38] Elevada rigidez del polímero reticulado, lo que provoca ulceraciones de los tejidos circundantes.
[39] El polímero formado es opaco y retícula en forma de agujas.
[40] Elevada toxicidad y lenta biodegradación. En un estudio llevado a cabo en conejos de experimentación, al cabo de 3-4 meses de ser instilados en ojos de conejos de expe¬ rimentación, todavía quedan cantidades considerables de los mismos, lo que retrasa el proceso natural de cicatrización.
[41] Una ventaja que presentan los adhesivos de fibrina es que carecen de dicha toxicidad, presentan una rápida biorreabsorbilidad y una adecuada biotolerancia, aunque dan lugar a uniones adhesivas que no poseen la fortaleza adecuada para mantener unidos dos sustratos tisulares en los que existen fuerzas de tensión opuestas a dichas o uniones, o bien tensiones de cizalladura.
[42] Adicionalmente los adhesivos de fibrina comerciales existentes en la actualidad presentan la problemática de posibles transmisiones del virus humano de inmunode- ficiencia (HIV), así como otras enfermedades virales de transmisión sanguínea, por lo que en algunos países está prohibido su uso.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
[43] En el estado anterior de la técnica se ha podido comprobar que a pesar de todas las ventajas que presentan las técnicas de adhesión frente a las suturas, el empleo de sustancias adhesivas en el ámbito biomédico no es una técnica practicada con asiduidad. Este hecho, en parte, se debe a que hasta la fecha no se ha descrito ningún adhesivo que aune las ventajas de los adhesivos sintéticos y de los adhesivos biológicos, y minimice sus desventajas. [44] Los adhesivos sintéticos prestan un soporte estructural y mecánico, pero no facilitan la regeneración del tejido en la zona afectada. Por otro lado, los compuestos de origen biológico autólogo empleados actualmente pueden rehabilitar los tejidos dañados y alientan su regeneración, pero no logran reestablecer su fortaleza física. Las composiciones adhesivas objeto de la presente invención resuelven los problemas arriba mencionados mediante la presencia simultánea de dos efectos: adhesivo y re- generativo.
[45] En la presente invención se combinan dos productos adhesivos, que proporcionan una nueva formulación bioadhesiva bifuncional, que a través de su parte sintética proporciona la fuerza de tensión necesaria para mantener los sustratos unidos, y que mediante la parte biológica autóloga refuerza la bioadhesión debido a la propiedad adhesiva intrínseca de las plaquetas y mejora los procesos de reepitelización, cica¬ trización y regeneración tisular. Al tratarse de un derivado sanguíneo de origen autólogo queda descartado cualquier problema de rechazo, alergia o reacción de cuerpo extraño.
[46] La parte sintética del adhesivo es la encargada de suministrar el 'tack' o pegajosidad inicial y además, proporcionar la fuerza adhesiva necesaria para mantener los sustratos (biológico-biológico, biológico-aloplástico, etc) adheridos y de este modo, cerrar la herida o incisión.
[47] La parte biológica de este nuevo bioadhesivo bicomponente es el plasma rico en plaquetas y factores de crecimiento, de origen antologo (del propio paciente), que además de tener propiedades bioadhesivas por su naturaleza y composición, hecho que refuerza la bioadhesión de los sustratos, tiene como principal función la de actuar como un bioestimulador de la regeneración tisular acelerando de este modo el proceso de cicatrización de la herida.
[48] Los factores de crecimiento, algunas veces llamados mitogénicos porque inducen a la célula a crecer y a pasar a la fase de mitosis, son pequeños polipéptidos localizados en el interior de las plaquetas (gránulos-α), de unos 50 a 100 aminoácidos de longitud y forman una familia de proteínas que actúan en baja concentración y corta vida media biológica, con actividad mitógena sobre las células mesenquimáticas de sangre, hueso, cartílago y tejido conectivo. Cuando están presentes en suficiente cantidad, estimulan a la célula para que entre en un ciclo de crecimiento y división, favoreciendo el crecimiento celular mediante potentes efectos sobre la migración, diferenciación y pro¬ liferación celular. Los factores de crecimiento actúan ligándose a los receptores que se encuentran en la superficie de la membrana. Cada factor de crecimiento se ligar á al dominio extracelular de su receptor específico y no al de otros factores de crecimiento.
[49] Los factores de crecimiento forman parte de uno de los tres mecanismos que poseen las células para interrelacionarse (complejos que las unen (Ej. Desmosomas)), moléculas de bajo peso molecular y proteínas, siendo las principales los factores de crecimiento. El nombre de factor de crecimiento sería incorrecto debido a que la misión de estas moléculas no constituye sólo la promoción del crecimiento celular sino que poseen otras acciones importantes, así mantienen la supervivencia celular, inician la mitogénesis, estimulan la migración de las células y producen cambios en los fenotipos que influyen en la invasión celular o la apoptosis (muerte celular programada).
[50] Todos los factores de crecimiento poseen receptores en las células, que permiten que transduzcan señales a su interior, estos son tirosino-quinasas o serina/ treonina-quinasas.
[51] Los factores de crecimiento se hallan agrupados en varias familias:
[52] PDGF : factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Implicado en la reparación celular, y en los mecanismos de proliferación celular. Estos factores favorecen la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos) a través de la activación de los macrófagos mediante la inducción de la formación de nuevos capilares por parte de las células endoteliales.
[53] TGF-β(beta) : factor de crecimiento transformado tipo beta. Favorecen la formación de tejidos aumentando la tasa de proliferación de las células. Mejora la deposición de matriz extracelular, aumentando la síntesis e inhibiendo la degradación.
[54] FGF : factor de crecimiento fibroblástico. Estimulan la angiogénesis por un mecanismo directo, al estimular la mitosis y migración de las células endoteliales en un proceso de reparación tisular.
[55] VEGF : factor de crecimiento endotelial vascular. Es un mitógeno selectivo para células endoteliales, su importancia queda de manifiesto por su acción angiogénica.
[56] IGF-I : factor de crecimiento insulínico. Es el más abundante en el tejido óseo, lo producen los osteoblastos y estimula la formación del hueso induciendo la pro¬ liferación celular, la diferenciación y la biosíntesis de colágeno. También se encuentra en cantidades importantes en las plaquetas, y cuando es liberado, es un agente qui- miotáctico potente para las células vasculares endoteliales, originando un aumento de la neovascularización de la herida. Es capaz de estimular la actividad mitogénica y actúa como factor quimiotáctico.
[57] La composición adhesiva o bioadhesivo bicomponente de la presente invención presenta numerosas ventajas frente a los bioadhesivos de uso quirúrgico conocidos. Al diluir o mezclar el adhesivo sintético junto al biológico se consigue una mezcla bioadhesiva que ofrece, entre otras, las siguientes ventajas:
[58] La capacidad adhesiva del nuevo bioadhesivo puede optimizarse para la aplicación deseada mediante el ajuste de las cantidades relativas de los componentes y elección del componente sintético adhesivo más adecuado. [59] La capacidad regenerativa y bioestimuladora de la mezcla puede ajustarse a cada caso concreto mediante aumento o disminución de la proporción de factores de crecimiento y plaquetas.
[60] La polimerización de la mezcla es rápida, pero no inmediata, permitiendo ajustar el
'tiempo abierto' del adhesivo a la aplicación deseada y a la destreza del cirujano.
[61] Los adhesivos reticulados presentan un aspecto transparente y no son rígidos, por lo que los tejidos circundantes a la unión adhesiva no sufren lesión de tipo ulcerosa.
[62] La biodegradación y biorreabsorbibilidad del adhesivo polimerizado transcurren en un periodo de tiempo inferior puesto que la cantidad de adhesivo sintético será aplicado en cantidades inferiores a las utilizadas cuando no está combinado con un adhesivo biológico y el adhesivo biológico será reabsorbido rápidamente por el organismo animal o humano.
[63] La toxicidad de la mezcla adhesiva es menor, ya que la parte adhesiva de origen biológico va a carecer de toxicidad puesto que se utiliza un autoinjerto (la sangre en sí es un tejido, y procede del propio paciente), y por tanto el organismo no lo va reconocer como sustancia extraña. A la vez, al utilizar la combinación adhesiva sintética/biológica, la parte biológica va a enmascarar parcialmente a la sustancia sintética frente al sistema inmune aminorando los efectos tóxicos de ésta.
[64] El porcentaje de componentes de la mezcla bioadhesiva, así como, la dosificación de la misma será fijada por el especialista a la vista de varios factores: tipo y carac¬ terísticas tisulares, superficie a unir, estado de la herida, etc.
[65] En una realización particular, la composición o bioadhesivo bicomponente de la presente invención puede aplicarse tópicamente en una cantidad aproximada de 0.25 ml/cm de superficie tisular.
[66] La parte sintética de la combinación bioadhesiva descrita en la presente invención puede ser cualquier sustancia o formulación adhesiva capaz de suministrar la suficiente fuerza de tensión para mantener unidos los sustratos. En función de las características de los sustratos titulares y de la fuerza adhesiva necesaria para la aplicación biomédica en cuestión, se elegirá uno u otro componente/formulación adhesivo sintético para la preparación de la mezcla bioadhesiva sintética/biológica.
[67] A continuación se muestra una lista parcial de composiciones sintéticas adhesivas que sin ser limitantes, ilustran y dan ejemplo de los tipos de adhesivos y formulaciones adhesivas de síntesis que se podrían emplear en esta mezcla:
[68] 1. Mezcla bioadhesiva para tejidos moderada o altamente hidratados. Com- posiciones adhesivas de base cianoacrílica de baja exotermicidad (activables por H O}¿
[69] Monómeros de cianoacrilato de alquilo de fórmula general (I): CN
Figure imgf000010_0001
[71]
[72] donde R es un grupo alquilo C -C o un grupo -(CH ) -O-R , donde R es un grupo alquilo C -C y n es un número entero comprendido entre 1 y 25, ambos incluidos.
[73] Los monómeros cianoacrílicos están diluidos en sustancias orgánicas plastificantes como cianoacetatos de alquilo C -C , aunque también se contemplan sustancias de estructura tipo éster en general: maleatos de alquilo y dialquilo C -C , adipatos de alquilo y dialquilo C -C , etc. en relaciones de volumen desde el 5 al 95% respecto al monómero cianoacrílico, de modo que ya en sí mismas constituyen una novedosa serie de formulaciones adhesivas de alta flexibilidad y baja exotermicidad de curado, y en las que se pueden ajustar las propiedades adhesivas requeridas (fortaleza adhesiva, fle¬ xibilidad, exotermicidad y velocidad de curado, espicularidad y dureza del polímero formado, entre otras) mediante ajuste de las cantidades de cianoacrilato de alquilo y sustancia plastificante, para la aplicación deseada.
[74] El ejemplo anterior, forma parte de la presente invención como nueva formulación adhesiva en base cianoacrílica, de baja exotermicidad de curado y alta flexibilidad. Este tipo de composiciones adhesivas cianoacrílicas cura por un mecanismo aniónico en presencia de una base débil, tal como puede ser el agua o una amina, por esta razón, estas formulaciones adhesivas cianoacrílicas son especialmente apropiadas para los tejidos biológicos altamente hidratados donde la propia agua que posee el tejido, junto a la humedad ambiental, será la encargada de iniciar la reacción de polimerización. A diferencia de los adhesivos de cianoacrilato de alquilo, que dan lugar a polímeros rígidos y espiculares, estas nuevas formulaciones adhesivas proporcionan polímeros más flexibles, transparentes y blandos.
[75] 2. Mezcla bioadhesiva para tejidos poco hidratados. Composiciones acrílicas termoacti rabies (que se activan mediante aplicación de un foco de calor):
[76]
[77] Composiciones adhesivas basadas en uno o varios monómeros acrílicos y/o me- tacrílicos, de carácter hidrofílico y solubles en agua, que presenten en su estructura grupos funcionales de elevada polaridad (hidroxilo, carbonilo, acetilo, halógeno, amino, etc.) y que sean capaces de solubilizar pequeñas cantidades de compuestos po- liméricos polares de peso molecular moderado o disoluciones acuosas de los mismos (Ej. polivinilpirrolidona, polivinilalcohol, etc.), de modo que el polímero constituya una fase dispersa en una matriz de monómero/s y que en presencia de un iniciador, y un cocatalizador en los casos necesarios, sean capaces de curar mediante aplicación de un foco de calor puntual y controlado, cuya temperatura no superará los 600C y adherir con suficiente fuerza de tensión entre sí dos tejidos, siendo de origen biológico como mínimo alguno de ellos y dando lugar a la formación de un material polimérico en¬ trecruzado in situ.
[78] Este ejemplo forma parte de la presente invención y constituye un adhesivo sintético que se activa mediante aplicación de un foco de calor (adhesivo ter- moactivable), el cual también se protege mediante la presente invención.
[79] Los monómeros de la mezcla adhesiva son metacrílicos o acrílicos, con la siguiente estructura:
[80]
Figure imgf000011_0001
ó
H
H2C=C
COOR1
[81] donde R es una cadena alquílica o alcoxílica de 1 a 20 carbonos con 1-19 grupos funcionales cuyos átomos sean electronegativos y proporcionen polaridad a la molécula ( OH, NH 2 , Cl, SH 2 , etc.).
[82] Los monómeros son solubles o parcialmente solubles en agua y se combinan entre sí en diferentes proporciones (1-99%) a fin de ajustar las propiedades finales del adhesivo curado en el tejido biológico a las condiciones requeridas para cada aplicación biomédica: tiempo de curado, flexibilidad, exotermicidad, transparencia, etc.
[83] El monómero y/o mezcla de monómeros solubles entre sí, son capaces de disolver pequeñas cantidades de polímeros de moderada polaridad y peso molecular promedio moderado que se encuentren en forma pulverulenta o granulosa, o bien disoluciones acuosas de los mismos. Ejemplos de estos polímeros son polivinilalcohol, polivinilpi¬ rrolidona, polimetilmetacrilato de metilo, etc. La mezcla de polímero sólido y monómero/s líquidos permite ajustar la viscosidad de la mezcla adhesiva, y esta estará entre un intervalo de 10 - 2500 cPoises (MPa*s), para que el mojado de superficie a adherir sea máximo y la aplicación del producto óptima.
[84] La composición adhesiva líquida será termoactivable, formará un producto sólido por acción del calor aplicado y para ello llevará incluida en su formulación cantidades no superiores al 1% de iniciadores radicalarios y cocatalizadores en los casos necesarios.
[85] Como ejemplos de iniciadores radicalarios que se emplean en este tipo de com¬ posiciones adhesivas se citan las siguientes: peróxido de benzoilo/N,N-dimetilanilina, persulfato amónico/ metabisulfito de sodio, persulfato potásico/ ácido ascórbico, etc.
[86] La presente invención contempla todas aquellas sustancias químicas que en presencia de calor sean capaces de formar radicales en una concentración tal que no sea inhibida la polimerización o curado de los monómeros por la presencia de oxigeno ambiental o agua de los tejidos donde se aplique el producto, o por los propios in¬ hibidores que acompañan a los monómeros para garantizar su estabilidad a largo plazo.
[87] En tejidos de difícil adhesión, debido a su especial posición y estructura, las com¬ posiciones adhesivas incluyen en su formulación otros aditivos promotores de la adhesión (ejemplo: siloxanos) y también agentes de entrecruzamiento (monómeros acrílicos y/o metacrílicos polifuncionales) que aumentaran la fortaleza de la unión adhesiva al mismo tiempo que disminuirán el tiempo de curado o tiempo abierto del adhesivo.
[88] La formulación adhesiva se guarda en frío (<4°C) y en presencia de cantidades ca¬ talíticas de inhibidores radicalarios (ejemplo: 100 ppm hidroquinona, 100 ppm de éter monoetílico de la hidroquinona, etc.) para garantizar su conservación.
[89] La parte biológica de la combinación bioadhesiva descrita por la presente invención puede ser cualquier sustancia que esté compuesta por plaquetas y/o factores de crecimiento, da igual la concentración de éstas, capaz de suministrar la suficiente fuerza de tensión para mantener unidos los sustratos e inducir regeneración tisular. En función de las características de los sustratos titulares y de la fuerza adhesiva necesaria para la aplicación biomédica en cuestión se elegirá uno u otra concentración del adhesivo biológico para la preparación de la mezcla bioadhesiva sintética/biológica. EJEMPLOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
[90] Los siguientes ejemplos específicos que se proporcionan aquí sirven para ilustrar adicionalmente las composiciones adhesivas de esta invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como li¬ mitaciones a la invención que aquí se reivindica. Como comprenderán los expertos en la técnica, muchas variaciones y modificaciones pueden hacerse a la invención descrita en esta memoria, que caen dentro del espíritu y el alcance de esta invención.
[91] Ejemplo 1 : Composición adhesiva de base acrílica [92] - Composición adhesiva termoactiva 1.
[93] En un pequeño recipiente de polipropileno se mezclan los monómeros y el polímero (600 mg 2- Hidroxietilmetacrilato, 400 mg dis. Polimetilmetacrilato de metilo en metacrilato de metilo (1:16 w/w), 100 mg 3-Glicidoxipropiltrimetoxisilano), y se agita con un agitador hasta completa miscibilidad de las fases y completa so¬ lubilidad del polímero sólido en la disolución de monómeros líquidos. Esta mezcla se puede mantener en frío durante meses, y minutos previos a su uso se añaden los iniciadores radicalarios y cocatalizadores (20 mg Peróxido de benzoilo, 30 mg N,N- di- metilanilina), bien en forma de sólido por pesada o bien en disolución acuosa mediante micropipeta en el caso de monómeros hidrófilos que sean solubles en agua.
[94] - Composición adhesiva termoactiva 2.
[95] En un pequeño recipiente de polipropileno se mezclan los monómeros y el polímero (500 mg Vinilpirrolidona, 200 mg dis. 25% Polivinilpirrolidona en solución fosfato tamponada (PBS), 300 mg Hidroxipropilacrilato, 100 mg Etilenglicidildime- tacrilato), y se agita con un agitador hasta completa miscibilidad de las fases y completa solubilidad del polímero sólido en la disolución de monómeros líquidos. Esta mezcla se puede mantener en frío durante meses, y minutos previos a su uso se añaden los iniciadores radicalarios y cocatalizadores (50 μL dis. Persulfato amónico al 10%, 50 μL dis. Metabisulfito Sódico al 10%), bien en forma de sólido por pesada o bien en disolución acuosa mediante micropipeta en el caso de monómeros hidrófilos que sean solubles en agua.
[96] Al añadir los iniciadores la mezcla monomérica comienza a reticular de modo progresivo lentamente, de modo que va adquiriendo mayor viscosidad. Al aplicar un foco de calor puntual se provoca que la pendiente de la velocidad de polimerización aumente con el tiempo y de este modo se puede activar y curar completamente la unión adhesiva en el momento deseado, tal y como se aprecia en la figura 1, en la que se muestra un gráfico que ilustra la velocidad de polimerización o de curado frente al tiempo de exposición a un foco de calor puntual, y de este modo se puede activar y curar completamente la unión adhesiva en el momento deseado.
[97] - Composición adhesiva cianoacrttica 1.
[98] En un pequeño recipiente de polipropileno se mezclan 0.4 mL de cianoacrilato de butilo y 0.6 mL de cianoacetato de butilo. Se añade un 0.0020-0.0025% de aditivo colorante biocompatible violeta de genciana (mezcla de violeta cristal C H ClN PM 407.99 g &/mol y J violeta de metilo C 24 H 28 ClN 3 PM 393.96 g &/mol) J. Esta mezcla adhesiva inorgánica es especialmente adecuada para tejidos altamente hidratados y la adhesión se da instantáneamente al entrar en contacto la mezcla adhesiva con el agua de los tejidos o restos sanguinolentos de la herida. [99] Ejemplo2: Composición adhesiva de base plaquetaria [100] Se obtiene el plasma autólogo con plaquetas y factores de crecimiento por ve- nopunción y centrifugación. Se realiza una extracción de sangre de 10-20 mi, y se coloca en tubos estériles de citrato sódico al 3,8% como anticoagulante. Se mezclan suavemente dando la vuelta al tubo 2 ó 3 veces. Se centrifuga, quedando as í separada la fracci ó n de plasma y la serie eritrocitaria (ver figura 2). Las plaquetas o el concentrado de plaquetas se activa mediante cloruro calcico (estéril) para promover la agregación plaquetaria y calor (37°C) formando un coágulo que se mezclará con el bioadhesivo sintético (ver figura 3). En un intervalo entre 3 y 5 minutos se forma el coágulo a temperatura ambiente. Dependiendo de la cantidad de plaquetas y de la temperatura la velocidad de formación del coágulo variará. Si se equilibra con la temperatura corporal (37°C) se consigue la formación del coágulo en un tiempo menor, en un intervalo entre 1 y 2 minutos.
[101] Cuando dichas plaquetas se activan, se inicia la agregación plaquetaria y el contenido de estos granulos es liberado (los factores de crecimiento). La admi¬ nistración en forma de un coágulo provee de un soporte adhesivo que confina a la secreción proteica in situ y promueve el cierre. Finalmente se produce un aumento de la tasa de regeneración tisular y del proceso de cicatrización.
[102] La exposición que sigue es una lista parcial de los usos específicos de las com¬ posiciones adhesivas y de revestimiento de la invención. Las diversas formulaciones útiles son simplemente ejemplares de los amplios intervalos posibles de cada componente de las composiciones objeto de la invención:
[103] Según un primer aspecto, la presente invención se refiere a un bioadhesivo bi- componente para aplicaciones biomédicas que comprende:
[104] a) una parte adhesiva sintética;
[ 105] b) una parte adhesiva biológica autóloga.
[106] Según un segundo aspecto en el bioadhesivo bicomponente la parte adhesiva sintética puede ser cualquier formulación adhesiva con capacidad de unir dos sustratos biológicos entre sí o un sustrato biológico a un sustrato inerte, como una prótesis, activable por un factor externo.
[107] Según otro aspecto importante en el bioadhesivo bicomponente la parte adhesiva sintética se selecciona del grupo formado por:
[108] Según otro aspecto importante en el bioadhesivo bicomponente la parte adhesiva sintética se selecciona del grupo formado por:
[109] - Formulaciones de base cianoacrílica diluidas en compuestos plastificantes activables por humedad.
[110] - Formulaciones acrílicas activables por calor.
[111] - Formulaciones acrílicas activables por Radiación Ultravioleta.
[112] - Adhesivos de poliuretano activables por agua. [113] - Resinas acrílicas activables por luz azul.
[114] Según otro aspecto importante en el bioadhesivo bicomponente la parte adhesiva biológica se selecciona del grupo formado por:
[115] - Derivados autólogos que comprenden plaquetas.
[116] - Preparados no autólogos que comprenden plaquetas.
[117] - Concentrados plaquetarios.
[118] - Factores de crecimiento.
[119] - Concentrados de factores de crecimiento.
[120] Según un aspecto importante la invención se refiere a un Bioadhesivo en el que la parte adhesiva biológica autóloga comprende preferentemente plasma rico en factores de crecimiento y plaquetas, en un intervalo comprendido entre el 5% y el 99% en volumen con respecto a la parte adhesiva sintética.
[121] Según un aspecto adicional la invención se refiere a la aplicación del bioadhesivo bicomponente en cirugía y medicina como sustituto de la sutura tradicional.
[122] Según un aspecto importante la invención se refiere a la aplicación del bioadhesivo bicomponente en reparación y reconstrucción ortopédicas como sustrato para adherir huesos, tendones, ligamentos, meniscos o músculos entre sí, o cualquiera de ellos a materiales protésicos aloplásticos. Una formulación útil es 75% (v/v) de cianoacrilato de etilo/ cianoacetato de etilo 7:3 en volumen, y 25% (v/v) de concentrado de plaquetas y factores de crecimiento (IX, 2X, 4X, 6X, 8X, 10X, 20X,...unidades/μl (dependiendo del tipo de tejido) la concentración normal plaquetaria sanguínea del paciente).
[123] Según un aspecto importante la invención se refiere a la aplicación del bioadhesivo bicomponente en odontología como sustrato para adherir a una estructura dental re¬ tenedores, puentes, coronas o una carga para afianzar, reparar y restaurar piezas dentales. Una formulación útil es 85% (p/p) de adhesivo acrílico termoactivo, 5% (p/p) siloxano y 10% (p/p) de plasma rico en plaquetas superconcentrado (ej:20X o 40X).
[124] Según un aspecto adicional la invención se refiere a la aplicación del bioadhesivo bicomponente en oftalmología para curar perforaciones, laceraciones o incisiones, tanto si han sido inducidas quirúrgicamente como si están relacionadas con traumatismos en el ojo o sobre la superficie del mismo. Una formulación útil es 75% (v/v) de bioadhesivo autólogo P.R.G.F (Plasma Rico en Factores de Crecimiento) y 25% (v/v) de cianoacrilato de octilo diluido en plastificante cianoacetato de octilo 1:1 (v/v).
[125] Según un aspecto importante la invención se refiere a la aplicación del bioadhesivo bicomponente como adhesivo oftálmico para volver a fijar la retina a la parte posterior del ojo por aplicación directa del adhesivo a la retina y estructura subyacente y/o a través de la modificación directa del humor vitreo o el espacio ocupado por el humor vitreo que descansa sobre la retina, y/o por la fijación de materiales aloplásticos a la superficie extema del ojo (p. ej. , para deformaciones de la esclerótica) para modificar las dimensiones y la forma de la cámara posterior e influir en la reparación de la retina, o en la reparación de roturas de retina que resultan de lesiones traumáticas o no traumáticas. Una formulación útil es 75% (v/v) de bioadhesivo autólogo P.R.G.F y 25% (v/v) de cianoacrilato de etilo diluido en cianoacetato de etilo 7:3 (v/v).
[126] Según un aspecto adicional la invención se refiere a la aplicación del bioadhesivo bicomponente como adhesivo oftálmico para la reparación o fijación de lentes (sintéticas o naturales) a tejidos adyacentes para implantes, para la reparación de la cápsula del cristalino o las porciones internas del cristalino, y la fijación de otras es¬ tructuras a sustratos internos o externos del ojo que necesitan reparación o re¬ construcción, tales como materiales aloplásticos, tejidos, musculatura epiesclerótica, lentes de contacto y similares. Una formulación útil es 50% (v/v) de bioadhesivo autólogo P.R.G.F y 50% (v/v) de cianoacrilato de butilo diluido en plastificante cia¬ noacetato de butilo l:l(v/v).
[127] Según un aspecto adicional la invención se refiere a la aplicación del bioadhesivo bicomponente Aplicación como adhesivo oftálmico para la reparación, construcción, reconstrucción y/o fijación de partes componentes de la córnea (epitelio, endotelio, fi¬ broblastos, estroma de colágeno) en queratoplástias. Una formulación útil es 85% (p/p) de adhesivo acrílico termoactivo, 5% (p/p) siloxano y 10% (p/p) de plasma rico en plaquetas superconcentrado (ej: 2OX o 40X).
[128] Según un aspecto importante la invención se refiere a la aplicación del bioadhesivo bicomponente como adhesivo médico para fabricar una formulación adhesiva de her¬ meticidad, para cerrar herméticamente heridas o incisiones y las zonas adyacentes a ellas que han sido punzadas por dispositivos quirúrgicos de cierre asociados y reducir sustancialmente el escape de fluido a través de las mismas. Una formulación útil es 75% (v/v) de bioadhesivo autólogo P.R.G.F y 25% (v/v) de cianoacrilato de etilo diluido en cianoacetato de etilo 7:3 (v/v).
[129] Según un aspecto importante la invención se refiere a la aplicación del bioadhesivo bicomponente como adhesivo médico para la fijación de injertos de tejidos o injertos aloplásticos a tejidos blandos, para reparar heridas o como prótesis y para fomentar la sutura de heridas en tejidos blandos, tales como el hígado, bazo, estómago, esófago, intestino, cerebro, piel, pulmones y estructuras anatómicas similares a sus sub- componentes después de enfermedad o lesión traumática o no traumática. El bioadhesivo se utiliza también en asociación con métodos de cierre quirúrgico, como suturas, cosidos y grapas para ayudar a cerrar herméticamente aberturas. Una formulación útil es 85% (p/p) de adhesivo acrílico termoactivo, 5% (p/p) siloxano y 10% (p/p) de plasma rico en plaquetas superconcentrado (ej: 2OX o 40X). [130] Según un aspecto adicional la invención se refiere a la aplicación del bioadhesivo bicomponente como adhesivo veterinario para reparaciones de tejidos conjuntivos, óseos y/o heridas de tejidos blandos en animales. Una formulación útil es 85% (p/p) de adhesivo acrílico termoactivo, 5% (p/p) siloxano y 10% (p/p) de plasma rico en plaquetas superconcentrado (ej: 2OX o 40X).
[131] Según un aspecto importante la invención se refiere a la aplicación del bioadhesivo bicomponente como adhesivo médico para implantar fármacos, hormonas, factores biológicos, medicaciones o dispositivos de vigilancia fisiológicos y/o metabólicos, an¬ tibióticos, células aisladas, láminas de células y similares, en tejidos intactos y/o en los lugares de procesos quirúrgicos y médicos, terapéuticos o reparadores, mediante la fijación de tales agentes directamente al polímero adhesivo o la fijación de cápsulas que contienen tales agentes.
[132]

Claims

Reivindicaciones
[1] Bioadhesivo para aplicaciones biomédicas caracterizado porque comprende: una parte adhesiva sintética; y una parte adhesiva biológica autóloga del propio paciente.
[2] Bioadhesivo según la reivindicación 1 caracterizado porque la parte adhesiva sintética puede ser cualquier formulación adhesiva con capacidad de unir dos sustratos biológicos entre sí o un sustrato biológico a un sustrato inerte activable por un factor externo.
[3] Bioadhesivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque la parte adhesiva sintética se selecciona del grupo formado por:
- Formulaciones de base cianoacrílica diluidas en compuestos plastifϊcantes activables por humedad
- Formulaciones acrílicas activables por calor
- Formulaciones acrílicas activables por radiación Ultravioleta
- Adhesivos de poliuretano activables por agua
- Resinas acrílicas activables por luz azul.
[4] Bioadhesivo según la reivindicación 1 caracterizado porque la parte adhesiva biológica se selecciona del grupo formado por: -Derivados autólogos que comprenden plaquetas.
- Preparados no autólogos que comprenden plaquetas.
- Concentrados plaquetarios.
- Factores de crecimiento.
- Concentrados de factores de crecimiento.
[5] Bioadhesivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado porque la parte adhesiva biológica autóloga comprende preferentemente plasma rico en factores de crecimiento y plaquetas, en un intervalo comprendido entre el 5% y el 99% en volumen con respecto a la parte adhesiva sintética.
[6] Fabricación de un bioadhesivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4 para su aplicación en cirugía y medicina como sustituto de la sutura tradicional.
[7] ' Aplicación del bioadhesivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un adhesivo para reparación y reconstrucción or¬ topédicas como sustrato para adherir huesos, tendones, ligamentos, meniscos o músculos entre sí o cualquiera de ellos a materiales protésicos aloplásticos.
[8] Aplicación del bioadhesivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un adhesivo para odontología como sustrato para adherir a una estructura dental retenedores, puentes, coronas o una carga para afianzar, reparar y restaurar piezas dentales.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
[9] Aplicación del bioadhesivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un adhesivo para cerrar herméticamente heridas o incisiones y las zonas adyacentes a ellas que han sido punzadas por dis¬ positivos quirúrgicos de cierre asociados.
[10] Aplicación del bioadhesivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un adhesivo para la fijación de injertos de tejidos o injertos aloplásticos a tejidos blandos.
[11] Aplicación del bioadhesivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un adhesivo para reparar heridas y fomentar la sutura de heridas en tejidos blandos.
[12] Aplicación del bioadhesivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un adhesivo para reparaciones de tejidos conjuntivos, óseos y/o heridas de tejidos blandos en animales.
[13] Aplicación del bioadhesivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un adhesivo oftálmico.
[14] Aplicación del bioadhesivo según la reivindicación 12 para la fabricación de un adhesivo oftálmico para curación de perforaciones, laceraciones o incisiones, tanto si han sido inducidas quirúrgicamente como si están re¬ lacionadas con traumatismos en el ojo o sobre la superficie del mismo.
[15] Aplicación del bioadhesivo según la reivindicación 12 para la fabricación de un adhesivo oftálmico para fijación de la retina a la parte posterior del ojo.
[16] Aplicación del bioadhesivo según la reivindicación 12 para la fabricación de un adhesivo oftálmico para modificación de las dimensiones y la forma de la cámara posterior del ojo.
[17] Aplicación del bioadhesivo según la reivindicación 12 para la fabricación de un adhesivo oftálmico para influir en la reparación de la retina, o en la reparación de roturas de retina que resultan de lesiones traumáticas o no traumáticas.
[18] Aplicación del bioadhesivo según la reivindicación 12 para la fabricación de un adhesivo oftálmico para la reparación o fijación de lentes sintéticas o naturales a tejidos adyacentes para implantes.
[19] Aplicación del bioadhesivo según la reivindicación 12 para la fabricación de un adhesivo oftálmico para la reparación de la cápsula del cristalino o de las porciones internas del cristalino.
[20] Aplicación del bioadhesivo según la reivindicación 12 para la fabricación de un adhesivo oftálmico para la fijación de otras estructuras a sustratos internos o externos del ojo que necesitan reparación o reconstrucción.
[21 ] Aplicación del bioadhesivo según la reivindicación 12 para la fabricación de un adhesivo oftálmico para la reparación, construcción, reconstrucción
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) y/o fijación de partes componentes de la comea en queratoplástias.
[22] Aplicación del bioadhesivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un adhesivo para implantar componentes se¬ leccionados del grupo formado por:
- fármacos
- hormonas
- factores biológicos
- dispositivos de vigilancia fisiológicos y/o metabólicos
- antibióticos
- células aisladas
- láminas de células.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
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