WO2006038304A1 - リポポリサッカライドを有効成分とする肛門圧低下外用剤 - Google Patents

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WO2006038304A1
WO2006038304A1 PCT/JP2004/014883 JP2004014883W WO2006038304A1 WO 2006038304 A1 WO2006038304 A1 WO 2006038304A1 JP 2004014883 W JP2004014883 W JP 2004014883W WO 2006038304 A1 WO2006038304 A1 WO 2006038304A1
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WO
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anal
pressure
lipopolysaccharide
active ingredient
preventive
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PCT/JP2004/014883
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroko Kido
Original Assignee
Maruho Co., Ltd.
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Application filed by Maruho Co., Ltd. filed Critical Maruho Co., Ltd.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

Definitions

  • the present invention relates to an anal pressure-reducing topical preparation containing lipopolysaccharide as an active ingredient, and an agent for preventing or treating anal-related diseases.
  • LPS Lipopolysaccharide
  • lipid A lipid A
  • sugar lipid A
  • LPS lipopolysaccharide having a repeating structure of lipid A, a high molecular phospholipid, and sugar.
  • LPS is called endotoxin.
  • shock shock
  • endotoxin shock since many intestinal bacteria are gram-negative bacteria and there is a defense mechanism in the normal intestinal tract, bacteria and LPS cannot pass through the intestinal mucosa and therefore do not enter the living body.
  • Hirschsbrung's disease is caused by a congenital deficiency in the autonomic plexus of Meissnell and Auerbach in the intestinal wall, usually confined to the distal colon. No or perturbed lesions, resulting in sustained smooth muscle spasticity, partial or complete obstruction due to accumulation of intestinal contents, and normal innervation more proximally Intestinal dilatation occurs.
  • the obstruction is most common in the anus, but it can spread to various parts of the proximal colon and can extend throughout the colon and, rarely, the terminal ileum and digestive tract. Patients present with constipation and abdominal distension.
  • Botulinum toxin is known to be effective in Hirschsbrung's disease, but this is due to a reduction in internal anal pressure. Also laxative administration If bowel movement adjustment and defecation guidance are performed by dietary guidance but this does not improve, internal sphincter incision is performed.
  • Crohn's disease is an inflammation characterized by right lower abdominal pain and tenderness, a recurrent partial obstruction caused by intestinal stenosis, causing severe colic, abdominal distension, diarrhea, vomiting, inflammation and obstruction, malnutrition and Diffuse jejunitis leading to debilitating, and usually a late event, often with symptoms such as fever and painful abdominal masses. There is also anal pain due to spasticity of smooth muscle. Anticholinergic drugs and diphenoxylate, oral peramide, opium tincture, and codin are used as symptomatic treatments for this disease. Sulfazarazine is also used as a steroid.
  • Anti-metabolites such as azathioprine 6-mercaptopurine, methotrexate, have been shown to be effective as immunosuppressants. All of these drugs have a certain effect, but in order to improve quality of life (QOL), it is also desirable to administer drugs that reduce pain by reducing anal pressure.
  • QOL quality of life
  • Irritable bowel syndrome is not a single disease, but complains of diarrhea or alternation of diarrhea and constipation and associated abdominal symptoms, but organic lesions that explain these symptoms are not proven in the intestine and related organs It is called in this way generically. It is known that pain due to irritable colorectal syndrome is due to increased anal pressure (Krag E, Irritable bowel syndrome: current concepts and future trends, Scandinavian Journal of Gastroenterology Suppl, Scandinavia, 1985, 109, pp.107- 115). Although there is no specific symptom of this disease, dull pain in the right lower abdomen is often associated with colic and repeated diarrhea and constipation. Reducing anal pressure and relieving pain in the lower abdomen is also an important treatment for increasing QOL.
  • Anal fist muscle syndrome is a disease in which the depths of the anus suddenly hurt despite the absence of hemorrhoids and cuts in the anus, and the cause is unknown. Pain occurs suddenly and becomes severe pain that can be tightened. There are various causes, but the most common is excessive anal sphincter Pain is caused by various contractions. Reducing anal pressure to relieve this pain is a very effective treatment.
  • anal sphincter muscles especially anal fistula muscles, are abnormally increased in anal sphincter disorders.
  • Macrocolonia is known to develop due to muscle tension of the anal sphincter muscle due to myotonic dystrophy. Tension reaction is recognized. It is also known that megacolon is caused by abuse of laxatives, pseudo obstruction of the large intestine, and persistent spasm of the anal sphincter due to perianal pain.
  • anal pressure has been increased in fissures such as fissures.
  • the anal sphincter contracts, and as a result, the tissues and nerves in the anus are compressed, causing intense pain.
  • Surgery is performed for the purpose of treating these diseases, but pharmacological prophylaxis has been achieved because patients and their families often resist surgery and often suffer from fecal incontinence. Or treatment is desired.
  • nitroglycerin ointment has a problem that side effects such as headache and burning of the anus occur frequently, and botulinum toxin injection requires a visit. Disclosure of invention
  • An object of the present invention is to provide an anal pressure-reducing topical preparation containing lipopolysaccharide as an active ingredient, a method for lowering anal pressure, and a prophylactic or therapeutic agent for anal-related diseases.
  • the present inventors have found that a preparation containing lipopolysaccharide reduces anal pressure and completed the present invention. That is, the present invention provides the following external preparations for lowering anal pressure, methods for lowering anal pressure, and preventive or therapeutic agents for anal-related diseases.
  • Item 1 An anal pressure-reducing topical preparation containing lipopolysaccharide as an active ingredient.
  • Item 2 The anal pressure-reducing topical preparation according to Item 1, which is applied to the anorectal region and around the anus.
  • Item 3 A method for decreasing anal pressure, wherein the anal pressure-reducing topical preparation described in Item 1 or 2 is applied to the anus.
  • Item 4 The method for reducing anal pressure according to Item 3, wherein the application part is an anal mucosa or a trauma site.
  • Item 5. A prophylactic or therapeutic agent for anal fissure or hemorrhoids comprising lipopolysaccharide as an active ingredient
  • Item 6. A prophylactic or therapeutic agent for constipation comprising lipopolysaccharide as an active ingredient.
  • Item 7 A preventive or therapeutic agent for Hirschsbrung's disease comprising lipopolysaccharide as an active ingredient.
  • Item 8 A preventive or therapeutic agent for Crohn's disease comprising lipopolysaccharide as an active ingredient.
  • Item 9 A preventive or therapeutic agent for irritable bowel syndrome comprising lipopolysaccharide as an active ingredient.
  • Item 10 A prophylactic or therapeutic agent for anal sphincter dysfunction comprising lipopolysaccharide as an active ingredient.
  • Item 1 A preventive or therapeutic agent for megacolon comprising lipopolysaccharide as an active ingredient.
  • Item 12 A prophylactic or therapeutic agent for anal fistula syndrome comprising lipopolysaccharide as an active ingredient.
  • Item 1 A prophylactic or therapeutic agent for leprosy comprising lipopolysaccharide as an active ingredient.
  • the anal pressure lowering external preparation, anal pressure lowering method, and anal preventive or therapeutic agent of the present invention are characterized by comprising lipopolysaccharide (hereinafter sometimes referred to as LPS) as an active ingredient.
  • LPS lipopolysaccharide
  • Anal-related diseases include hemorrhoids (eg anal fissure, hemorrhoids), constipation, Hirschsprung's disease, Crohn's disease, irritable bowel syndrome, anal sphincter disorder, anal fistula syndrome
  • the anal pressure-reducing external preparation of the present invention is useful for the prevention or treatment of these diseases because the lipopolysaccharide contained therein has an anal pressure-reducing action.
  • LPS is a structural component characteristic of the cell wall of Gram-negative bacteria and is present in the outer membrane (H. Mayer, RNTharanthan, J, weckesser, "Methods in Microbiology", ed. By G. Gottschalk, Vol 18, p.157, Academic Press, Florida (1985)). LPS was prepared by Westphal's hot phenol water extraction method (O. Westphal, K. Jann, "Methods in Carbohydrate Chemistry, ed. By R. Whistler, Vol. 5, p.
  • the preparation form of the external preparation for reducing anal pressure and the preventive or therapeutic agent for anus-related diseases of the present invention is not particularly limited as long as it is a form applicable to the anus.
  • ointments, suppositories, creams, gels, liniments, lotions, emulsions, powders, suspensions, aerosols, etc., and plasters, poultices examples include loop agents and plaster agents.
  • An ointment more preferably an ointment.
  • the amount of lipopolysaccharide as an active ingredient in the anal pressure-reducing topical preparation of the present invention and the prophylactic or therapeutic agent for anus-related diseases is not particularly limited as long as an anal pressure-reducing action is observed. It can be appropriately selected according to the patient's symptoms. For example, in the case of an ointment, an appropriate amount of ointment containing an effective amount of LPS is usually applied to the affected area one to several times a day.
  • Any base may be used as long as it is pharmaceutically acceptable, and conventionally known ones can be used as appropriate.
  • Higher fatty acids higher alcohols such as cetanol, octyldodecanol and stearyl alcohol; polyethylene glycol (eg, macrogol 400, macrogol 400, etc.); polyhydric alcohols such as propylene glycol and dariserine; Monore Fatty acid esters such as inic acid ester, glyceride stearate, octyldodecyl myristate, isopropyl myristate, hard fat; water, physiological saline, phosphate buffer and the like.
  • hydrocarbons for example, in the case of an ointment, hydrocarbons, fatty acid esters, gelled hydrocarbons, beeswax, polyethylene glycol, etc. are used.
  • hydrocarbons, surfactants, water, glycerin, cetanol, stearyl alcohol, etc. are used.
  • hydrocarbons, water, strong l-poxyvinyl polymer, glycerin, cetanol, propylene glycol, etc. are used.
  • water, surfactant, carboxyvinyl polymer, lower alcohols, etc. are used for the gel.
  • Surfactants include, for example, polysorbate 80, lecithin derivatives, propylene dalycol fatty acid esters such as self-emulsifying propylene dalycol monostearate, glycerin fatty acid esters such as glyceryl monostearate, and polyoxyethylene glycerin.
  • Fatty acid ester polyglycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbite fatty acid ester, polyoxyethylene alkylphenyl formaldehyde condensate, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene Hard ⁇ Castor oil, polyoxyethylene sterol, hydrogenated sterol, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene cetyl ether and other polyoxy Ether, polyoxyethylene alkyl phenyl ether, polyoxyethylene lanolin, lanolin alcohol, beeswax derivative, polyoxyethylene alkylamine 'fatty acid amide, polyoxyethylene alkyl ether phosphate, phosphate, sodium carboxymethyl starch, Hydrophobic soft caustic anhydride, polymer emulsifier and the like.
  • darriselin fatty acid ester polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbin fatty acid ester, polyoxyscherylene hydrogenated castor oil, polyoxy Kischylene alkyl ether is often used.
  • solubilizing agents such as polyvinylpyrrolidone; inorganic fillers such as strong orine, bentonite, zinc oxide, and titanium oxide; anti-aging agents; pH regulators such as triethanolamine; glycerin, propylene dallicol Moisturizers such as methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, citrate, sodium citrate, paraoxybenzoates, humic acid, borax, camphor, etc .; xanthan gum, A sticking agent or a sticking agent such as sodium chondroitin sulfate, liquid paraffin, glycerin, polyethylene glycol, or polyvinylpyrrolidone may be added.
  • solubilizing agents such as polyvinylpyrrolidone
  • inorganic fillers such as strong orine, bentonite, zinc oxide, and titanium oxide
  • anti-aging agents pH regulators such as triethanolamine
  • any pharmaceutically acceptable one can be used, and conventionally known ones can be used, for example, acrylic adhesive, rubber adhesive, silicon adhesive, Examples thereof include urethane adhesives, and acrylic adhesives and rubber adhesives are preferably used.
  • acrylic adhesive for example, acrylic adhesive, rubber adhesive, silicon adhesive, Examples thereof include urethane adhesives, and acrylic adhesives and rubber adhesives are preferably used.
  • any of solvent-based, emulsion-based, hot-melt-based, etc. can be used as a property of the pressure-sensitive adhesive when spread on the support.
  • acrylic pressure-sensitive adhesive examples include pressure-sensitive adhesives mainly composed of polyalkyl (meth) acrylate obtained by copolymerization of alkyl (meth) acrylate, and can be copolymerized with alkyl (meth) acrylate. It may be a polyfunctional monomer or a copolymer with other vinyl monomers.
  • alkyl (meth) acrylate examples include 2-ethylhexyl (meth) acrylate, dodecyl (meth) acrylate and the like.
  • the above Examples of the polyfunctional monomer include 1,6-hexane glycol diacrylate and tetraethylene glycol diacrylate.
  • Examples of the other vinyl monomer include N-pinyl — 2—. Examples include pyrrolidone and vinyl acetate.
  • Examples of the rubber-based pressure-sensitive adhesive include pressure-sensitive adhesives mainly composed of natural rubber, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene 1-year-old refin-styrene block copolymer, and generally include rosin and zK.
  • a tackifier such as rosin, rosin ester, terbene resin, terpene phenol resin, petroleum resin, coumarone resin, coumarone-indene resin is added.
  • the support is appropriately selected according to the dosage form (for example, a poultice, a tape, etc.), but is preferably a non-permeable or poorly permeable drug, such as cellulose acetate, Tillcellulose, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, ethylene monoacetate vinyl copolymer, ethylene-vinyl acetate carbon monoxide copolymer, ethylene monobutyl acrylate-carbon monoxide Examples thereof include resin films such as copolymers, polyvinylidene chloride, polyurethane, nylon, polyethylene terephthalate, and polybutylene terephthalate; aluminum sheets, woven fabrics, nonwoven fabrics, and the like, and laminated sheets thereof.
  • a non-permeable or poorly permeable drug such as cellulose acetate, Tillcellulose, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, vinyl acetate-vinyl chloride copolymer,
  • the dosage of the anal pressure-reducing topical preparation and the prophylactic or therapeutic agent for anus-related diseases of the present invention varies depending on the type of disease and the level of symptoms, but the daily dose to patients is usually 0.3 to 3 in terms of LPS.
  • the amount is 3000 ng / kg, preferably 3 to 3000 ng / kg, more preferably 3 to 300 ng / kg, which is used once or divided into appropriate times for the affected area;
  • the external preparation for anal pressure reduction and the preventive or therapeutic agent for anal-related diseases of the present invention are produced by a conventionally known method according to the dosage form.
  • the raw material base is heated and melted, mixed, partially cooled, and then LPS is added to the base and kneaded.
  • the solid base is dissolved in a water bath and then maintained at about 75 ° C, and then the water-soluble base is dissolved in water at the same or slightly higher temperature. Add the warmed product to LPS and add LPS to knead.
  • a polymer is added to water and heated to swell.
  • a water-soluble base and bacteria dissolved in warm solvent are added, mixed and dissolved, and then cooled to produce.
  • a polymer is added to water and heated to swell.
  • a 7j-soluble base dissolved in a solvent LPS is added to this, mixed and dispersed, and then cooled to produce.
  • the mixing / dissolving method includes a method using a mortar and pestle, a method using a kneader, a method using an emulsifier, and the like. The method is appropriately selected depending on the properties of the base and the amount of preparation.
  • an external preparation for reducing anal pressure is applied to the anus. That is, lipopolysaccharide or an external preparation containing this is applied to the anus.
  • the application amount of the anal pressure-reducing external preparation is the same as the above dose.
  • the present invention provides a method for preventing or treating anal fissure or hemorrhoid, a method for preventing or treating constipation by applying lipopolysaccharide or an external preparation containing the same to the anus as an active ingredient.
  • Hirschsbrunn disease prevention or treatment method Crohn disease prevention or treatment method, irritable bowel syndrome prevention or treatment method, anal sphincter disorder prevention or treatment method, megacolon prevention or treatment method, anus Includes methods for preventing or treating fistula syndrome.
  • conditions such as the application amount are the same as those in the method for reducing anal pressure of the present invention.
  • the anal pressure-reducing action according to the present invention is considered to be exerted by the administration of L PS to the anorectal site and around the anus to relax the anal sphincter and reduce the anal pressure.
  • FIG. 1 is a graph showing the rate of change in the number of anal pressure contractions 2 hours and 4 hours after application of the LPS diluent. From the left, the bar indicates the solvent (0.3 mLVkg), 0.3 ng / kg LPS, 3 ng / kg LPS, 30 ng / kg LPS, 300 ng / kg LPS, 3000 ng / kg LPS.
  • FIG. 2 is a graph showing the change rate of the anal pressure area 2 hours and 4 hours after application of the LPS diluent.
  • Solvent 0.3 mL / kg
  • 0.3 ng / kg LPS 0.3 ng / kg LPS
  • 3 ng / kg LPS 3 ng / kg LPS
  • 30 ng / kg LPS 300 ng / kg LPS
  • 3000 ng / kg LPS are shown.
  • FIG. 3 is a graph showing the rate of change in blood pressure 2 hours and 4 hours after application of LPS diluent.
  • Solvent 0.03mL7ka
  • 0.3na / kg LPS 0.3na / kg LPS
  • 3ng / kg LPS 3ng / kg LPS
  • 30ng / kg LPS 300 ng / kg LPS and 3000 ng / kg LPS are shown.
  • FIG. 4 is a graph showing the relationship between the amount of L PS applied and the rate of change in anal pressure contraction number.
  • FIG. 5 is a graph showing the relationship between the amount of L PS applied and the rate of change in anal pressure area.
  • FIG. 6 is a graph showing the effect of L-NAME (A) or aminoguanidine (B), a nitrogen monoxide inhibitor, on the anal pressure contraction-reducing action of ointment containing E. coli dead bacteria suspension.
  • the arrow indicates the time when the inhibitor was administered.
  • FIG. 7 is a graph showing the effect of (A) or aminoguanidine (B), which is a nitric oxide inhibitor, on the anal pressure area reducing action of the ointment containing E. coli dead bacteria suspension.
  • the arrow indicates the time when the inhibitor was administered.
  • Example 1 Effect of topical application of commercially available LPS on rat internal pressure and blood pressure
  • the anal pressure was evaluated by the area under the anal pressure curve for 7 minutes (anal pressure area) and the number of contractions of 20 mmH 2 O or more (anal pressure contraction number) from 1 to 8 minutes after the start of measurement of each anal pressure measurement record.
  • the results of the evaluation are shown in Figures 1 to 5 in terms of the rate of change (%) with respect to the results of the intraanal pressure and blood pressure after application, with the average of the values measured twice before application as 100%.
  • Figures 1, 2, 4 and 5 show that both the number of anal pressure contractions and the area of anal pressure are applied from 2 to 4 o'clock.
  • LPS decreased in a dose-dependent manner until later, confirming that LPS is effective in reducing anal pressure.
  • no extreme decrease in blood pressure was observed.
  • LPS endotoxin shock was not observed as far as rats were observed.
  • a recorder (11-G4113-01, Gould) was connected to a recorder (UNICODER, U-228, JEOL) and a differential pressure transducer (DP45, validin). After calibration with negative water pressure, a balloon-mounted catheter for measuring the pressure inside the anus was connected to the differential pressure transducer, and the pressure inside the anus was started.
  • the anal pressure was determined by placing Slc: SD male rats in an abdominal position on an experimental table without anesthesia and holding them lightly, using two balloons from Vinograd et al. (Vinograd I et al .: Ani mal model for the Eur Surg Res 17: 259-263, 1985), measured according to studv of internal anal sphincter activity. That is, one balloon (MB-5, outer diameter 3mm, length 15mm, made by Star Medical) is attached to the tip of a catheter (French size; 5Fr, outer diameter 1.7mm) with surgical thread (No.3) Two catheters were connected to create a catheter for measuring the internal pressure of the anus with two balloons (total length of two balloons: about 2.5 cm).
  • a pressure differential transducer (DP45, Paridyne) to the anal balloon, insert the tip balloon into the rectum, and the posterior balloon into the anus, and keep it in a fixed position for about 10 minutes.
  • Anal pressure was measured.
  • the anal pressure catheter and balloon were filled with water (the balloon was injected with about 0.15-0.2 m of water and inflated slightly).
  • the rectal balloon was temporarily inflated with about 0.7 to 0.8 mL of water to confirm the presence of the rectal anal reflex.
  • the intraanal pressure was evaluated by the area under the anal pressure curve for 7 minutes (anal pressure area) and the number of contractions of 20 mmH 2 O or more (anal pressure contraction number) from 1 to 8 minutes after the start of measurement of each internal pressure measurement record.
  • Anal pressure area Anal pressure curve for Macintosh “Adobe Photoshop ver.3.0J Traces the path of one layer function in the software, reverses the pressure curve inside the black, and reverses the black area for Macintosh. Image 1.62 ”.
  • the number of anal pressure contractions was 20 mmH 2 O or more. Furthermore, the rate of change (%) of the value of each measurement time relative to the previous value (0 hour) was calculated for each evaluation.
  • Blood pressure was measured noninvasively using a rat mouse sphygmomanometer (Muromachi Kikai Co., Ltd., MK-200 0) immediately after each anal pressure measurement.
  • the anal pressure was measured twice before application, and the average value was taken as the previous value (0 hour). After measuring the previous value, the LPS dilution was applied to the anus in amounts of 0.3 ng / kg, 3 ng / kg, 30 ng / kg, 300 ng / kg and 3000 ⁇ g / kg per kg of body weight. Similarly, 0.3 mL / kg was applied to the blank. Anal pressure and blood pressure were measured 2 and 4 hours after application.
  • Example 2 Effect of Nitric Oxide Synthase Inhibitor in Ointment Containing Escherichia coli Suspension Suspension Using four Slc: SD male rats (9-10 weeks old, SLS Japan, Inc.), E.
  • coli containing LPS The effect of topical application of a dead fungus suspension-containing ointment (commercially available from Maruho Co., Ltd.) on the intraanal pressure was examined.
  • the ointment was applied into the rat anus in an amount of 160 mg / l ⁇ g. 3 hours after application, it is a nitric oxide synthase inhibitor and contains N AME ( ⁇ -nitro-realginine methyl ester) or aminoguanidine Distilled water for injection was dropped into the anus (inhibitor dose was 10 mg per anus).
  • the same measurement was performed on rats (4 animals) and placebo (4 animals) to which the ointment was applied without adding a nitric acid-nitrogen synthesis inhibitor.
  • LPS as an active ingredient has an anal pressure-lowering effect, so it has anal-related diseases (eg anal fissures, hemorrhoids such as hemorrhoids), constipation, Hirschskarenda disease, Crohn's disease, It is useful for the prevention or treatment of anal sphincter disorders, anal fistula syndrome, megacolon, anal sphincter disorders, hemorrhoids, etc.
  • anal-related diseases eg anal fissures, hemorrhoids such as hemorrhoids

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Abstract

リポポリサッカライドによる肛門圧を低下させる方法、肛門圧上昇に伴う疾患の予防又は治療。例えば、リポポリサッカライドを有効成分とする肛門圧低下外用剤；裂肛又は痔核の予防又は治療剤；便秘症の予防又は治療剤；ヒルシュスプルング病の予防又は治療剤；クローン病の予防又は治療剤；過敏性大腸症候群の予防又は治療剤；肛門括約筋障害の予防又は治療剤；巨大結腸症の予防又は治療剤；肛門拳筋症候群の予防又は治療剤；痔疾患の予防又は治療剤。

Description

明 細 書
リポポリサッカライドを有効成分とする肛門圧低下外用剤 技 術 分 野
本発明は、 リポポリサッカライドを有効成分とする肛門圧低下外用剤、 肛門関 連疾患の予防又は治療剤に関する。 背 景 技 術
リポポリサッカライド （以下 L P Sという） は、 グラム陰性菌の細胞壁成分で あり、 その化学構造は高分子リン脂質であるリピド Aと糖の繰り返し構造を持つ たリポ多糖体である。 L P Sは内毒素 （エンドトキシン） と呼ばれており、 L P Sが生体内にはいると発熱や下痢、 血管内播種性血液凝固、 過剰炎症反応などの 多彩な反応の原因となりこれらの症状が一斉に起こりショック （いわゆる内毒素 ショック） を引き起こすことはよく知られている。 し力し、 腸管内細菌の多くが グラム陰性菌であり、 また正常な腸管では防御機構があるため、 細菌および L P Sは腸管粘膜を通過できないので生体内には入らない。
一方、 L P Sの有用な作用として、 抗腫瘍作用や免疫賦活作用等が研究されて いる。 また、 腸内細菌の生理的存在意義が検討されている。 しかし、 L P Sの外 用剤としての研究はほとんど報告されていない。
ヒルシュスブルング病は、 腸管壁において先天的にマイスネルとアウエルバッ ハの自律神経叢が欠損しているために起こるもので、 通常は結腸遠位部に限定さ れている。 病変部の蠕動はないか、 もしくは異常であり、 それにより平滑筋の持 続的な痙縮や、 腸内容物の蓄積による部分的または完全な閉塞、 より近位部で正 常の神経支配を受ける腸の拡張が起こる。 閉塞は肛門部で最も多いが、 結腸近位 の様々な部位に広がることもあり、 結腸全体や、 まれに回腸末端や消化管全体に 及ぶこともある。 患者は便秘や腹部膨満を呈す。 治療法としては、 神経節細胞欠 損が肛門に限局している乳幼児では、 神経節細胞欠損域より近位部の人工肛門造 設が多い。 ヒルシュスブルング病には、 ボツリヌス菌毒素が有効であることが知 られているが、 これは内肛門圧の低下作用によるものである。 また緩下剤投与や 食事指導による便通調節、 排便指導が行われるが、 これによつて改善しない場合 には、 内括約筋切開が行われる。 (Langer JC, Birnbaum EE, Schmidt RE, Histology and Function of the internal anal sphincter after injection of botulinum toxin, Journal of Surgical Research, US, Academic Press, 1997， 7 3 , 2 , pp.113— 116 ;宇都宮譲ニ編集、 「実地医家に役立つ肛門疾患の知識」 、 永井書 店、 1995、 pp.203参照） 。
クローン病は、 右下腹痛と圧痛が特徴的な炎症で、 腸の狭窄によって生じる反 復する部分的閉塞で、 激しい疝痛、 腹部膨満、 下痢、 嘔吐を起こし、 炎症と閉塞 が起こり、 栄養不足と衰弱をもたらすびまん性空回腸炎、 また通常後期の出来事 で、 しばしば発熱、 有痛性の腹部腫瘤などの症状が見られる。 平滑筋の痙縮によ る肛門部の疼痛も見られる。 この疾患に対して抗コリン剤とジフエノキシラート、 口ペラミド、 阿片チンキ、 コディンなどが対症療法的に使用されている。 また、 スルファザラジンゃステロイド剤も使用されている。 免疫抑制剤としてァザチォ プリンゃ 6—メルカプトプリンなどの代謝拮抗物質、 メトトレキサ一トも効果が 認められている。 これらの薬剤はいずれも一定の効果が認められているが、 生活 の質 （Q O L ) を高めるためには肛門圧を下げて疼痛緩解を行う薬剤を投与する ことも望ましい。
過敏性大腸症候群は、 単一の疾患ではなく、 下痢または下痢と便秘の交代とこ れに伴う腹部症状の訴えがあるが、 それらの症状を説明する器質的な病変が腸管 および関連臓器に証明されないものを総称してこのように呼ばれている。 過敏性 大腸症候群による疼痛は肛門内圧の上昇によることが知られている （Krag E， Irritable bowel syndrome: current concepts and future trends, Scandinavian Journal of Gastroenterology Suppl, スカンジナビア， 1985， 1 0 9， pp.107-115 参照） 。 本疾患に特異的な症状はないが、 右下腹部の鈍痛ゃ疝痛が多く見られ、 下痢と便秘を繰り返す。 肛門圧を下げ下腹部の疼痛を緩解させることは Q O Lを 高めるためにも重要な治療となる。
肛門拳筋症候群とは、 肛門に痔核や切れ痔がないにもかかわらず突然肛門の奥 のほうが痛くなる疾患で原因不明である。 痛みは突然起こり、 しめつけられるよ うな激しい痛みとなる。 いろいろ原因があるが、 最も多いのは肛門括約筋の過剰 な収縮により痛みが生じている。 この痛みを和らげるために肛門圧を下げるのは 非常に有効な治療となる。
また、 肛門括約筋障害では、 肛門括約筋、 とりわけ肛門拳筋が異常に亢進して いることが知られている。
また、 巨大結腸症は、 筋緊張性ジストロフィによる肛門括約筋の筋緊張により 発症することが知られ、 肛門括約筋内圧測定では、 平滑筋からなる内肛門括約筋 と骨格筋からなる外肛門括約筋の両方に筋緊張反応が認められている。 また、 下 剤の乱用、 大腸の偽性閉塞症、 肛門周囲の疼痛性疾患による肛門括約筋の持続的 攣縮などにより巨大結腸症になることも知られている。
これらの疾患の予防又は治療薬で肛門圧を低下させることにより QO L改善を 目指した薬剤はなかった。
一方、 裂肛ゃ痔核等の痔疾患では肛門圧の上昇が認められている。 肛門括約筋 が収縮し、 その結果肛門部分の組織 ·神経を圧迫し強度の疼痛を生じている。 こ れらの疾病の治療を目的として外科的手術が行われてレ ¾るが、 患者やその家族の 手術への抵抗や、 手術後に便失禁を患うことが多いことにより、 薬理学的な予防 又は治療が望まれている。
また、 一方では肛門圧を低下させる目的でニトログリセリン軟膏の塗布や、 ポ ッリヌス毒素の注射が検討されている。 しかし、 ニトログリセリン軟膏は頭痛と 肛門部灼熱感などの副作用が高い頻度で出現するという問題があり、 ボツリヌス 毒素の注射は通院を要するという問題がある。 発 明 の 開 示
本発明は、 リポポリサッカライドを有効成分とする肛門圧低下外用剤、 肛門圧 低下方法、 肛門関連疾患の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
本発明者は、 上記従来技術の問題点に鑑み鋭意検討を重ねた結果、 リポポリサ ッカライドを含む製剤が肛門圧を低下させることを見出し、 本発明を完成させた。 すなわち、 本発明は、 以下の肛門圧低下外用剤、 肛門圧低下方法、 肛門関連疾 患の予防又は治療剤を提供するものである。
項 1 . リポポリサッカライドを有効成分とする肛門圧低下外用剤。 項 2 . 肛門直腸部位および肛門周囲に適用するための項 1記載の肛門圧低下外 用剤。
項 3 . 項 1又は 2に記載の肛門圧低下外用剤を肛門に塗布する肛門圧の低下方 法。
項 4. 塗布部が肛門粘膜又は外傷部位である項 3に記載の肛門圧の低下方法。 項 5. リポポリサッカライドを有効成分とする裂肛又は痔核の予防又は治療剤 項 6. リポポリサッカライドを有効成分とする便秘症の予防又は治療剤。
項 7 . リポポリサッカライドを有効成分とするヒルシュスブルング病の予防又 は治療剤。
項 8. リポポリサッカライドを有効成分とするクローン病の予防又は治療剤。 項 9 . リポポリサッカライドを有効成分とする過敏性大腸症候群の予防又は治 療剤。
項 1 0 . リポポリサッカライドを有効成分とする肛門括約筋障害の予防又は治 療剤。
項 1 1 . リポポリサッカライドを有効成分とする巨大結腸症の予防又は治療剤。 項 1 2 . リポポリサッカライドを有効成分とする肛門拳筋症候群の予防又は治 療剤。
項 1 3. リポポリサッカライドを有効成分とする痔疾患の予防又は治療剤。
本発明の肛門圧低下外用剤、 肛門圧低下方法、 肛門関連疾患の予防又は治療剤 は、 リポポリサッカライド （以下、 L P Sと称することがある） を有効成分とす ることを特徴とする。
肛門関連疾患としては、 痔疾患 （例えば裂肛、 痔核） 、 便秘症、 ヒルシュスプ ルング病、 クローン病、 過敏性大腸症候群、 肛門括約筋障害、 肛門拳筋症候群
(突発性肛門痛） 、 巨大結腸症等が例示される。 本発明の肛門圧低下外用剤は、 その中に含まれるリポポリサッカライドが肛門圧低下作用を有するためこれらの 疾患の予防又は治療に有用である。
前述の疾患は、 いずれも肛門圧の上昇が見られ、 肛門圧の低下により疾患が改 善される。 したがって、 肛門圧低下作用を有する本発明の肛門圧低下剤はこれら の疾患に有用である。 L P Sはグラム陰性菌の細胞壁に特徴的な構成成分で外膜に存在する (H.Mayer, R.N.Tharanthan, J, weckesser, "Methods in Microbiology" , ed. by G. Gottschalk, Vol 18, p.157, Academic Press, Florida (1985)) 。 L P Sの調製法 は、 Westphal の熱フエノール水抽出法 (O.Westphal, K. Jann, "Methods in Carbohydrate Chemistry , ed. by R. Whistler, Vol.5, p.83, Academic Press, New York (1965)も用いられるが、 Galanosのフエノール-クロ口ホルム-石油エーテル 抽出法 (P C P ) 法 (C.Galanos, 0. Luderitz, O. Westphal, Eur. J. Biochem., 9， 245 (1969)) が収量 ·純度とも良く優れている。 L P Sはこれらの方法で入手す ることができる。 また、 L P Sは、 細菌、 特にグラム陰性菌から一般的に入手で きるが、 それ以外にも植物起源からも入手することができる。
また、 本発明の肛門圧低下外用剤、 肛門関連疾患の予防又は治療剤の製剤形態 は、 肛門に適用可能な形態であれば特に限定されるものではない。 例えば、 軟膏 剤、 座剤、 クリーム剤、 ゲル剤、 リニメント剤、 ローション剤、 乳剤、 粉剤、 懸 濁剤、 エアゾール剤などや、 基剤を支持体上に支持させた硬膏剤、 パップ剤、 テ ープ剤、 プラスター剤などが挙げられる。 好ましくは、 前記剤型例示のうち、 軟 膏剤、 座剤、 クリ一ム剤、 ゲル剤、 口一シヨン剤、 ？し剤であり、 さらに好ましく は、 軟膏剤である。
また、 本発明の肛門圧低下外用剤、 肛門関連疾患の予防又は治療剤中の、 有効 成分であるリポポリサッカライドの配合量は、 肛門圧低下作用が認められる限り 特に限定されず、 剤型、 患者の症状等に応じて適宜選択可能である。 例えば、 軟 膏の場合、 通常、 有効量の L P Sを含有する軟膏を 1日当たり 1〜数回、 適量を 患部に塗擦する。
基剤としては、 薬学的に許容しうるものであればよく、 従来公知のものを適宜 使用することができる。 例えば、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラチン、 コーンス夕 —チ、 トラガントガム、 メチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 カル ポキシメチルセルロース、 キサンタンガム、 カラギ一ナン、 マンナン、 ァガロー ス、 デキストリン、 力ルポキシメチルデンプン、 ポリビニルアルコール、 ポリア クリル酸ナトリウム、 メトキシエチレン一無水マレイン酸共重合体、 ポリビニル エーテル、 ポリビニルピロリドン、 カルボキシビ二ルポリマ一、 ヒドロキシプロ ピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のポリマー類；ミッロ ゥ、 ォリーブ油、 カカオ油、 ゴマ油、 ダイズ油、 ツバキ油、 ラッカセィ油、 牛油、 豚油、 鶏油、 ラノリン等の油脂類；白色ワセリン、 黄色ワセリン、 パラフィン、 流動パラフィン、 セレシンワックス、 スクヮラン、 軽質流動パラフィン、 マイク 口クリスタリンワックス等の炭化水素類；ゲル化炭化水素 （例えば、 商品名ブラ スチベース、 ブリストルマイヤ一ズスクイブ社製） ；ステアリン酸等の高級脂肪 酸；セタノール、 ォクチルドデカノール、 ステアリルアルコール等の高級アルコ ール；ポリエチレングリコール （例えば、 マクロゴール 4 0 0、 マクロゴール 4 0 0 0等) ；プロピレングリコール、 ダリセリン等の多価アルコール；モノォレ イン酸エステル、 ステアリン酸グリセリド、 ミリスチン酸ォクチルドデシル、 ミ リスチン酸ィソプロピル、 ハードフアツト等の脂肪酸エステル類；水、 生理食塩 水、 リン酸緩衝液などが挙げられる。
例えば、 軟膏剤の場合、 炭化水素類、 脂肪酸エステル類、 ゲル化炭化水素、 ミ ッロウ、 ポリエチレングリコール等が使用される。 また、 クリーム剤の場合、 炭 化水素類、 界面活性剤、 水、 グリセリン、 セ夕ノール、 ステアリルアルコ一ル等 が使用される。 また、 ローション剤の場合、 炭化水素類、 水、 力ルポキシビ二 ルポリマ一、 グリセリン、 セタノール、 プロピレングリコール等が使用される。 さらに、 ゲル剤には、 水、 界面活性剤、 カルボキシビ二ルポリマ一、 低級アルコ —ル類等が使用される。
界面活性剤としては、 例えば、 ポリソルベート 8 0、 レシチン誘導体、 自己乳 化型プロピレンダリコールモノステアレ一卜等のプロピレンダリコール脂肪酸ェ ステル、 モノステアリン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル、 ポリオキ シエチレングリセリン脂肪酸エステル、 ポリグリセリン脂肪酸エステル、 ソルビ タン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、 ポリオキ シエチレンソルビット脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンアルキルフエニルホ ルムアルデヒド縮合物、 ポリオキシエチレンヒマシ油、 ポリオキシエチレン硬ィ匕 ヒマシ油、 ポリオキシエチレンステロール ·水素添加ステロール、 ポリエチレン グリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンセチルエーテル等のポリオキシ エーテル、 ポリオキシエチレンアルキルフエニルエーテル、 ポリオキシエチレン ラノリン ·ラノリンアルコール ·ミツロウ誘導体、 ポリォキシェチレンアルキル ァミン '脂肪酸アミド、 ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸 ·リン酸塩、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 疎水性軟質無水ケィ酸、 高分子乳化剤な どが挙げられる。 これらに限定されるものではないが、 剤型にかかわらず、 ダリ セリン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、 ソルビ タン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、 ポリオキ シェチレン硬化ヒマシ油、 ポリォキシェチレンアルキルエーテル等がよく使用さ れる。
さらに必要に応じて、 ポリビニルピロリドン等の溶解補助剤；力オリン、 ベン トナイト、 酸化亜鉛、 酸化チタン等の無機充填剤；老化防止剤； トリエタノール アミン等の p H調節剤；グリセリン、 プロピレンダリコール等の保湿剤；パラオ キシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸プロピル、 塩化ベンザルコニゥム、 塩 化べンゼトニゥム、 クェン酸、 クェン酸ナトリウム、 パラォキシ安息香酸類、 ホ ゥ酸、 ホウ砂、 カンフル等の防腐剤；キサンタンガム、 コンドロイチン硫酸ナト リウム、 流動パラフィン、 グリセリン、 ポリエチレングリコ一ル、 ポリビニルピ 口リドン等の粘凋剤又は粘凋化剤などを添加してもよい。
また上記テープ剤の基剤としては、 薬学的に許容しうるものであればよく、 従 来公知のものを用いることができ、 例えば、 アクリル系粘着剤、 ゴム系粘着剤、 シリコン系粘着剤、 ウレタン系粘着剤等が挙げられ、 アクリル系粘着剤、 ゴム系 粘着剤が好適に用いられる。 また上記支持体上に展延する際の粘着剤の性状とし ては、 溶剤系、 ェマルジヨン系、 ホットメルト系等の任意のものを用いることが できる。
上記アクリル系粘着剤としては、 アルキル （メタ） ァクリレー卜を共重合して 得られるポリアルキル （メタ） ァクリレートを主体とする粘着剤が挙げられ、 ァ ルキル （メタ） ァクリレ一トと共重合可能な多官能性モノマ一やその他のビニル モノマーとの共重合体でもよい。
上記アルキル (メタ) ァクリレートとしては、 例えば、 2—ェチルへキシル (メタ） ァクリレート、 ドデシル （メタ） ァクリレ一トなどが挙げられる。 上記 多官能性モノマーとしては、 例えば、 1， 6—へキサングリコールジメ夕クリレ —ト、 テトラエチレングリコールジァクリレートなどが挙げられ、 上記その他の ビニルモノマーとしては、 例えば、 N—ピニル _ 2—ピロリドン、 酢酸ビニルな どが挙げられる。
上記ゴム系粘着剤としては、 天然ゴム、 スチレン一イソプレン—スチレンプロ ック共重合体、 スチレン一才レフイン一スチレンブロック共重合体などを主体と する粘着剤が挙げられ、 一般に、 ロジン、 zK添ロジン、 ロジンエステル、 テルべ ン樹脂、 テルペンフエノール樹脂、 石油系樹脂、 クマロン樹脂、 クマロン一イン デン樹脂などの粘着付与剤が添加されてなる。
上記支持体としては、 その剤型 （例えば、 パップ剤、 テープ剤等） に応じて適 宜選択されるが、 薬物が不透過又は難透過性で柔軟なものが好ましく、 例えば、 酢酸セルロース、 ェチルセルロース、 ポリエチレン、 ポリプロピレン、 ポリ塩化 ビニル、 酢酸ビニルー塩化ビニル共重合体、 エチレン一酢酸ビエル共重合体、 ェ チレン—酢酸ビニル一一酸化炭素共重合体、 エチレン一ブチルァクリレート—一 酸化炭素共重合体、 ポリ塩化ビニリデン、 ポリウレタン、 ナイロン、 ポリエチレ ンテレフタレート、 ポリブチレンテレフタレ一トなどの樹脂フィルム；アルミ二 ゥムシート、 織布、 不織布など、 及びこれらの積層シートなどが挙げられる。
本発明の肛門圧低下外用剤、 肛門関連疾患の予防又は治療剤の投与量は、 疾患 の種類や症状の程度などによって異なるが、 患者に対する 1日当たりの投与量が L P Sに換算して通常 0.3〜3000ng/kg、 好ましくは 3〜3000ng/kg、 さらに好ま しくは 3〜300ng/kg となる量であり、 これを 1回又は適当な回数に分けて患部 に； i 用す 0。
本発明の肛門圧低下外用剤、 肛門関連疾患の予防又は治療剤は、 その剤型に応 じ、 従来公知の方法で製造される。 例えば、 油脂性軟膏剤を製造する場合、 原料 基剤を加温して融解し、 混和し、 半ば冷却した後、 L P Sを基剤に加えて、 練り 合わせて製造する。 クリーム剤、 乳剤を製造する場合、 固形の基剤は水浴上で溶 かした後、 約 7 5 °Cに保ち、 これに、 水溶性の基剤を水に溶かして同温度又は若 干高い温度に加温したものを加え、 L P Sをこれに加えて練り合わせて製造する。 また、 ゲル剤を製造する場合、 例えば、 ポリマ一を水に加え、 加温して膨潤させ る。 これに、 水溶性の基剤及び細菌を溶媒に加温して溶かしたものを加え、 混 合-溶解させた後、 冷却して製造する。 さらに、 ローション剤を製造する場合、 例えば、 ポリマ一を水に加え、 加温して膨潤させる。 これに、 7j溶性の基剤を溶 媒に加温して溶かしたものを加え、 更に L P Sをこれに加えて混合 ·分散させた 後、 冷却して製造する。 混合 ·溶解の方法としては、 乳鉢、 乳棒による方法、 練 合機を用いる方法、 乳化機を用いる方法などがあるが、 基剤の性状、 調製量など により適宜選択される。
本発明の肛門圧の低下方法では、 肛門圧低下外用剤を肛門に塗布するものであ る。 即ち、 リポポリサッカライド或いはこれを含有する外用剤を肛門に塗布する ものである。 肛門圧低下外用剤の塗布量は、 上記の投与量と同じである。 また、 本発明は、 リポポリサッカライドを有効成分とし、 リポポリサッカライド或いは これを含有する外用剤を肛門に塗布することによる、 裂肛又は痔核の予防又は治 療方法、 便秘症の予防又は治療方法、 ヒルシュスブルング病の予防又は治療方法、 クローン病の予防又は治療方法、 過敏性大腸症候群の予防又は治療方法、 肛門括 約筋障害の予防又は治療方法、 巨大結腸症の予防又は治療方法、 肛門拳筋症候群 の予防又は治療方法を包含する。 これらの予防又は治療方法において、 塗布量な どの条件は本発明の肛門圧の低下方法と同様である。
本発明による肛門圧低下作用は、 L P Sを肛門直腸部位および肛門周囲に投与 することにより肛門括約筋を弛緩させ肛門圧が低下することにより発揮されると 考えられる。
図面の簡単な説明
図 1は、 L P S希釈液塗布 2時間後及び 4時間後の肛門圧収縮数の変化率を示 すグラフである。 バ一は左から、 溶媒 （0.3mLVkg) 、 0.3ng/kg の LPS、 3ng/kg の LPS、 30ng/kgの LPS、 300ng/kgの LPS、 3000ng/kgの LPSを示す。
図 2は、 L P S希釈液塗布 2時間後及び 4時間後の肛門圧面積の変化率を示す グラフである。 溶媒 (0.3mL/kg) 、 0.3ng/kgの LPS、 3ng/kgの LPS、 30ng/kg の LPS、 300ng/kgの LPS、 3000ng/kgの LPSを示す。
図 3は、 L P S希釈液塗布 2時間後及び 4時間後の血圧の変化率を示すダラフ である。 溶媒 （0.3mL7ka) 、 0.3na/kgの LPS、 3ng/kgの LPS、 30ng/kgの LPS、 300ng/kgの LPS、 3000ng/kgの LPSを示す。
図 4は、 L P S塗布量と肛門圧収縮数変化率との関係を示すグラフである。 図 5は、 L P S塗布量と肛門圧面積変化率との関係を示すグラフである。
図 6は、 大腸菌死菌浮遊液含有軟膏の肛門圧収縮数低下作用に対する一酸化窒 素阻害剤である L-NAME (A) 又はアミノグァ二ジン （B ) の影響を示すダラ フである。 矢印は阻害剤を投与した時点を示す。
図7は、 大腸菌死菌浮遊液含有軟膏の肛門圧面積低下作用に対する一酸化窒素 阻害剤である （A) 又はアミノグァ二ジン （B ) の影響を示すグラフである。 矢 印は阻害剤を投与した時点を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれら実施例に 限定されるものではない。 また、 本実施例においては、 肛門圧の指標として肛門 内圧を使用し、 図面及びその説明においては肛門内圧を単に肛門圧と称すること がある。 実施例 1 ：市販 L P S局所塗布によるラット肛門内圧及び血圧に対する影響
Slc:SD系雄性ラット （9〜10週齢、 日本エスエルシー株式会社） を 6匹用い て、 市販の L P S局所塗布による肛門内圧及び血圧に対する影響を検討した。 市 販の L P S (Escherichia coli 01 11 :B4, シグマ株式会社製、 製品番号し 2630、 ロット 1 10K4060) を- 80°Cで凍結した保存溶液 （10mg/mL) をエンドトキシン 測定用水 （生化学工業株式会社製、 蒸留水 （エンドトキシンフリー） ） で 10倍 希釈し、 これらの希釈液を 0.3mL/kgの投与量でラットの肛門内へ塗布した。 肛 門内圧及び血圧は塗布前 2回、 塗布後 2及ぴ 4時間時に測定した。 肛門内圧は、 各肛門内圧測定記録の測定開始 1〜 8分後までの 7分間の肛門内圧曲線下面積 ( 肛門圧面積） 及び 20mmH2O以上の収縮数 （肛門圧収縮数） で評価した。 評価結 果を、 塗布後の肛門内圧及び血圧の結果は、 塗布前に 2回行った測定による値の 平均値を 100%とし、 これに対する変化率 (%) で図 1〜5に示す。
図 1、 2、 4及び 5より、 肛門圧収縮数及び肛門圧面積ともに塗布 2から 4時 間後まで L P Sの用量依存的に低下し、 L P Sが肛門圧低下に有効であることが 確認された。 また、 図 3に示されるように、 血圧の極端な低下は認められなかつ た。 さらに、 ラットを観察した限りでは L P Sのエンドトキシンショックは認め られなかった。
なお、 本試験の詳細を以下に記載する。
試験方法
1 ) 差圧トラデンスユーザ一、 キャリアアンプ、 記録計の接続及び水負加圧に よるキャリブレーション
キャリアアンプ (11-G4113-01, グ一ルド） に記録計 （ュニコーダ一， U - 228, 日本電子科学） 及び差圧トランスデューサ一 （DP45, バリダイン） を接続した。 水負加圧によるキヤリブレーション後， 差圧トランスデューサ一には肛門内圧測 定用バルーン装着カテーテルを接続し、 肛門内圧測定を開始した。
2) 肛門内圧の測定方法
(1) 測定手順
肛門内圧は、 Slc:SD系雄性ラットを無麻酔で実験台上に腹位に置き、 軽く保 定しながら、 Vinograd らのバルーン 2個を用いる方法 (Vinograd I et al.: Ani mal model for the studv of internal anal sphincter activity. Eur Surg Res 17: 259-263, 1985) に準じて測定した。 すなわち、 カテーテル （フレンチサイズ； 5Fr, 外径 1.7mm) の先端にバル一ン （MB-5, 外径 3mm, 長さ 15mm， スター メディカル製） 1個を手術用糸 （No.3) で装着したものを 2本繋ぎ、 バルーン 2 偭付き肛門内圧測定用カテーテル （2個バルーン全長約 2.5cm) を作製した。 肛門側バルーンのカテーテルに差圧トランスデューサー （DP45, パリダイン） を接続し、 先端バルーンを直腸側に、 後方バルーンを肛門側に位置するように 挿入し、 一定位置に静止させた状態で約 10分間肛門内圧を測定した。 なお、 肛 門内圧測定用カテーテルおよびパル一ンには水を満たして測定した （尚， バル 一ンには水約 0.15〜0.2mし 注入し， 軽く膨脹させた） 。 肛門内圧測定終了約 1 分前に直腸側バルーンを全量約 0.7〜0.8mLの水で一過性に膨らませて、 直腸肛 門反射の有無を確認した。
(2) 肛門内圧測定用動物の選択 肛門内圧として数回繰り返される収縮波形を示す個体を選び、 さらに約 1時 間毎に数回肛門内圧を測定し、 ほぼ同様な肛門内圧波形を測定できた個体を肛 門内圧測定用動物として選択した。
(3) 肛門内圧の評価
肛門内圧は、 各肛門内圧測定記録の測定開始 1〜 8分後までの 7分間の肛門 内圧曲線下面積 （肛門圧面積） 及び 20mmH2O以上の収縮数 （肛門圧収縮数） で評価した。 肛門圧面積は、 肛門内圧曲線を Macintosh用 「Adobe Photoshop ver.3.0J ソフト内のレイヤ一機能のパスでトレースし、 肛門内圧曲線下を黒く 反転させ、 反転させた黒色の面積を Macintosh用 「NIH Image 1.62」 で算出し た。 肛門圧収縮数は 20mmH2O以上のものを計測した。 さらに、 各評価毎に、 前値 （0時間） に対する各測定時間の値の変化率 (%) を算出した。
3)血圧の測定
血圧は各肛門内圧測定直後にラットマウス用血圧計 （室町機械社製、 MK-200 0) を用いて無麻酔下で非観血的に測定した。
4) L P S希釈液塗布による検討
(1) 塗布及び肛門内圧測定手順
肛門内圧は塗布前に 2回測定し、 平均値を前値 （0時間） とした。 前値測定後、 L P S希釈液を体重 1 kg当たり 0.3ng/kg、 3ng/kg、 30ng/kg、 300ng/kg、 3000η g/kgとなる量で肛門部へ塗布した。 同様に、 ブランクについては 0.3mL/kg塗布 した。 塗布 2及び 4時間後に肛門内圧及び血圧を測定した。 実施例 2 ：大腸菌死菌浮遊液含有軟膏における一酸化窒素合成酵素阻害剤の影響 Slc:SD系雄性ラット （9〜10週齢、 日本エスエルシ一株式会社） を 4匹用い て、 L P Sを含む大腸菌死菌浮遊液含有軟膏 （マルホ株式会社製の市販品） の局 所塗布による肛門内圧に対する影響を検討した。 軟膏を 160mg/l《gとなる量でラ ットの肛門内へ塗布した。 塗布 3時間後に一酸化窒素合成酵素阻害剤であるし N AME (Να-ニトロ-レアルギニンメチルエステル） 又はアミノグァ二ジンを含有 させた注射用蒸留水を肛門に滴下した （阻害剤投与量は 1肛門当たり 10mg) 。 また、 一酸ィ匕窒素合成阻害剤を追加することなく、 軟膏を塗布したラット （4 匹） 及びプラセボ （4匹） についても同様に測定した。
肛門内圧を塗布前 2回、 塗布後 1時間毎に 6時間後まで測定した。 測定方法及 び評価方法は実施例 1と同じである。 結果を図 6及び 7に示す。 一酸化窒素合成 酵素阻害剤投与後 1及び 2時間 （軟膏塗布後 4及び 5時間） の、 軟膏による肛門 圧低下作用 （肛門圧面積の減少及び肛門圧収縮数の減少） が抑制されていること が確認され、 阻害剤により L P Sの作用が阻害されることが示された。 この結果 より、 肛門圧低下は一酸化窒素によるものであり、 その作用は軟膏中の L P Sに よることが確認された。 産業上の利用の可能性
本発明によれば、 L P Sの作用により肛門圧を低下させることが可能である。 また、 L P Sを有効成分とした製剤は、 肛門圧低下作用を有するため、 肛門関連 疾患 （例えば裂肛、 痔核等の痔疾患） 、 便秘症、 ヒルシュスカレンダ病、 クロー ン病、 過敏性大腸症候群、 肛門括約筋障害、 肛門拳筋症候群、 巨大結腸症、 肛門 括約筋障害、 痔疾患等の予防又は治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
I. リポポリサッカライドを有効成分とする肛門圧低下外用剤。
2. 肛門直腸部位および肛門周囲に適用するための請求項 1記載の肛門圧低下外 用剤。
3. 請求項 1又は 2に記載の肛門圧低下外用剤を肛門に塗布する肛門圧の低下方 法。
4. 塗布部が肛門粘膜又は外傷部位である請求項 3に記載の肛門圧の低下方法。
5. リポポリサッカライドを有効成分とする裂肛又は痔核の予防又は治療剤 6. リポポリサッカライドを有効成分とする便秘症の予防又は治療剤。
7. リポポリサッカライドを有効成分とするヒルシュスブルング病の予防又は治 療剤。
8. リポポリサッカライドを有効成分とするクローン病の予防又は治療剤。
9. リポポリサッカライドを有効成分とする過敏性大腸症候群の予防又は治療剤。 10. リポポリサッカライドを有効成分とする肛門括約筋障害の予防又は治療剤。
I I. リポポリサッカライドを有効成分とする巨大結腸症の予防又は治療剤。
12. リポポリサッカライドを有効成分とする肛門拳筋症候群の予防又は治療剤。
13. リポポリサッカライドを有効成分とする痔疾患の予防又は治療剤。
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JPH08245702A (ja) * 1995-03-13 1996-09-24 Denichi Mizuno 高分子量リポポリサッカライド

Patent Citations (3)

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