WO2006036025A1

WO2006036025A1 - 腫瘍細胞のスルホンアミド含有化合物に対する感受性を検定する方法

Info

Publication number: WO2006036025A1
Application number: PCT/JP2005/018574
Authority: WO
Inventors: Takashi Owa; Akira Yokoi; Yoichi Ozawa; Takatoshi Kawai; Rie Ushijima
Original assignee: Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date: 2004-09-30
Filing date: 2005-09-30
Publication date: 2006-04-06

Description

明細書腫瘍細胞のスルホンアミド含有化合物に対する感受性を検定する方法技術分野

本発明は、スルホンアミド含有化合物を作用させた時に腫瘍細胞に起こる遣伝子発現の変化を検出することにより、当該スルホンアミド含有化合物に対し当該腫瘍細胞が感受性か否かを検定する方法に関する。背景技術

従来の抗癌剤の臨床治験においては、まず、第一相試験で毒性のプロフィールと最大推奨用量が決められ、次いで第二相試験で腫瘍縮小率を効果判定基準とする response rateにより薬剤としての評価がなされてきた。一方、近年の癌生物学の進展に伴い、細胞内情報伝達系や血管新生などを阻害する新しい作用機序を有する薬剤（新規抗癌剤）、活発な研究開発の途にある。これら新規抗癌剤においては、必ずしも毒性用量に近い最大推奨用量が投与される必要性がない可能性が考えられる。さらに、腫瘍の縮小よりもむしろ腫瘍の増殖抑制に伴う QOL (Quality of Life) の改善や延命を指標にした方が薬剤の効果を適正に判定できるものと推測される。この場合、より論理的かつ具体的に薬剤の効果を確かめるためには、腫瘍の増殖抑制メカニズムに密接に関連する生物学的マーカーの変化を、代理（surrogate) マーカーとして利用することが望まれる。

一般的に、抗癌療法において、抗癌剤を投与した際の生体の反応性は、薬剤の標的となる腫瘍細胞の、その薬剤に対する感受性に大きく依存する。この腫瘍細胞の薬剤に対する感受性は、腫瘍細胞毎に大きく異なるものである。このような感受性の差は、その薬剤の標的分子あるいはそれに関連する因子の量的あるいは質的な差異、あるいは薬剤耐性の獲得等に起因する。このような背景を踏まえると、標的となる腫瘍細胞が薬剤に対して感受性を示す際に特異的に引き起こされる腫瘍細胞の変化を、バイオプシ等により取得した腫瘍組織等を用いて測定することができれば、これを代理マーカーとして、早期に薬剤の効果判定、治療法の確立、新たな治療法の選択等が可能となり、非常に有益である。また、治療に先立ってバイオプシ等により取得した腫瘍組織より、常法に従い腫瘍細胞を分離した後薬剤処理を行い、この i瘍細胞が薬剤感受性であるか否かを上記生物学的マ一力一の変化により測定すれば、予めその薬剤による治療が奏効するか否かを予測することが可能となり、臨床上極めて有用である。この代理マーカーは、その変化が抗腫瘍効果に特異的であることが重要であり、かつ高感度に測定可能であればよい。具体的には、薬剤の抗腫瘍効果に特異的な遺伝子発現変動の定量、それら遺伝子発現の変化に伴うタンパク質の量的変動の解析、さらにはその変化に伴う機能変化の解析等何れもがこの代理マーカーと成り得る。

近年、有用な抗腫瘍剤として、スルホンアミド含有化合物が報告されている（¹ 一⁴)。特に、 N— ( 3—クロ口一 1 H—インドール一 7—ィル）一4—スルファモィルベンゼンスルホンアミド（以下、 E7070 と称する場合がある）、 N— ( 3— シァノー 4—メチノレー 1 H— ^ f ンドーノレ _ 7—ィノレ）一 3—シァノベンゼンスルホンアミド（以下、 E7820と称する場合がる）、 N— [[ ( 4—クロ口フエニル）ァミノ] 力ルポ-ル] _ 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデンー 5—スルホンアミド（以下、 LY186641と称する場合がある）、 N— [[ ( 3， 4—ジクロロフエ-ル）ァミノ]力ルポ二ノレ] - 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—スルホンアミド（以下、 LY295501と称する場合がある）、 N— ( 2， 4ージクロ口べンゾィル） _ 4 一クロ口フエニルスルホンアミド（以下、 LY-ASAPと称する場合がある）、 N— ( 2， 4—ジクロ口べンゾィノレ）一 5—ブロモチォフェン一 2—スノレホンアミド (以下、 LY573636と称する場合がある）、 2—スルファニルアミドー 5—クロ口キノキサリン（以下、 CQSと称する場合がある）などは、種々のタイプの腫瘍に活性を示し非常に有用である。

前記の有用な抗腫瘍剤の臨床開発を速やかに進行させて臨床治療法を早期に確立するために、さらには確立され'た治療法に基づき効率よく治療を進め、患者の QOL向上に貢献するために、抗腫瘍剤の投与時に特異的に使用できる代理マーカ一を発見し、応用することが望まれる。

近年、上記抗腫瘍剤のうち、 E7070に関する代理マーカーが報告されている（ ⁵〕。すなわち、 WO02/42493に記載の遺伝子の発現の変化は、 E7070の抗腫瘍効果に関する代理マーカーとして有用であることが報告されている。

近年、種々の DNAマイクロアレイを用い、多数の遺伝子の発現量を同時に検出する方法が確立され、 DNAマイクロアレイは、幅広い目的に応用されている（⁶ および ⁷⁾。また、 DNAマイクロアレイ（一部メンブランフィルターを用いたマクロアレイ）を用いて、腫瘍細胞に抗癌剤を作用させた際に起こる遺伝子発現変化を検討した報告もいくつか成されている（⁸一¹。これらの報告は、遺伝子発現の変動解析が、複数の細胞集団の特性比較や、薬剤の処理等により細胞に引き起こされる生物学的な変化を、分子レベルで包括的に研究するために極めて有用であることを示している。

また、米国 National Cancer Instituteの 60種類の癌細胞株パネルについて遣伝子発現プロクアイルを解析することにより、これら細胞株を再分類し、その特性を検討した報告（¹¹⁾、さらに、この 60種類の、癌細胞株パネルの遺伝子発現プ口ファイルと、各細胞株の各種抗癌剤に対する感受性との間の関連について考察した報告（¹²⁾等がなされている。

参考文献

( 1 ) 特開平 7— 165708号公報

(2) 国際公開第 00Z50395号パンフレツト

(3) 欧州特許出願公開第 0222475号明細書

(4) 国際公開第 02Z098848号パンフレツト

( 5) .国際公開第 02Z42493号パンフレツト

(6) Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO. Science, 1995, 270， 467-70. ( 7 ) Lockhart, D.J., Dong, H., Byrne, M.C., Follettie, M.T., Gallo, M.V., Chee, M.S., Mittmann, M.， Wang "C, Kobayashi, M.， Horton, H. Brown, E.L., Nature Biotechnology, 1996, 14， 1675.1680.

( 8 ) Rhee CH, uan S, Chen S, Chenchik A, Levin VA, Yung AW, Fuller GN, Zhang W, Oncol Rep, 1999, 6， 393-401.

( 9 ) Zimmermann J, Erdmann D, Lalande I， Grossenbacher R, Noorani M， Furst P, Oncogene, 2000, 19, 2913-20.

( 1 0 ) K doh K, Ramanna M, Ravatn R, Elkahloun AG, Bittner ML, Meltzer PS, Trent JM, Dalton WS, Chin KV, Cancer Res, 2000, 4161-6.

( 1 1 ) Ross DT, Scherf U, Eisen MB, Pero CM, Rees C, Spellman P, Iyer V， Jeffrey SS， Van de Rijn M, Waltham M, Per game nschiko v A, Lee JC, Lashkari D, Shalon D， Myers TG, Weinstein JN, Botstein D, Brown PO,

Nat Genet, 2000， 24, 227-35.

( 1 2 ) Scherf U, Ross DT, Waltham M, Smith LH， Lee JK, Tanabe L, Kohn KW, Reinhold. WC, Myers TG, Andrews DT, Scudiero DA, Eisen MB, Sausville EA， Pommier Y, Botstein D, Brown PO, Weinstein JN, Nat Genet, 2000, 24, 236-44. 発明の開示

本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、腫瘍細胞に、抗腫瘍活性を有するスルホンアミド含有化合物を作用させた際に発現量が変化する遺伝子を見出し、これらの遺伝子を前記スルホンアミド含有化合物の抗腫瘍効果の代理マーカーとして用いることにある。

本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、 DNAマイクロアレイ法により解析することにより、腫瘍細胞にスルホンアミド含有化合物である E7070を作用させた際に配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子の発現量が変化することを見出した。

また、これらの遺伝子の発現量の変化は、 3 6種のヒト癌細胞株を用いた細胞増殖ァッセィにおいて、 E7070を作用させた際の細胞増殖抑制活性とよく相関することを見出した。

さらに、ヒト癌細胞株ヌードマウス皮下移植モデルにおいて、 E7070を投与した際に、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子の発現量が変化することを見出し、これらの遺伝子の発現量の変化力 . E7070の抗腫瘍効果の代理マーカーとして使用できることを見出した。 · さらに、 DNAマイクロアレイおょぴ癌細胞株パネルの実験において、 E7070、 ,E7820, LY186641、 LY295501, LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせによる遺伝子変動パターンおよび細胞増殖抑制活性が、高い相関を示すことを見出した。また、細胞増殖抑制活性を測定するアツセィにおいて、 E7070に耐性を示す癌細胞株が、 E7820、 LY186641、 LY295501、 LY-ASAP, LY573636 または CQSに交叉耐性を示すことを見出した。本発明者は、これらの結果から、 E7070. E7820、 LY186641. LY295501、 LY'ASAP、 LY573636 もしくは CQS またはこれらの組み合わせは、同一または類似の作用機序を有し、同一または類似の遺伝子変化およぴ効果をもたらすという知見を得た。

よって、 E7820、 LY186641、 LY295501、 LY-ASAP, LY573636もしくは CQS またはこれらの組み合わせは、 E7070と同様の遺伝子発現の変化を引き起こすと考えられ、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子の癸現量の変化が、スルホンアミド含有化合物の抗腫瘍効果の代理マーカーとして使用できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、以下に関する。

( 1 ) スルホンアミド含有化合物に対する腫瘍細胞の感受性を検查する方法であつて、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式（I)

[式中、

A環は、置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環を、

B環は、置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、

C環は、置換基を有していてもよい、窒素原子を 1または 2個含む 5員へテロ環を、

Wは、単結合または一 CH=CH—を、

Xは— NT (Ri) —または酸素原子を、

Yは 3

— C I(R³)— または一 N I—を、

Zは一 NT (R2) 一を意味し、

ここで、 Ri、 R²および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、

意味する。 ]

で表わされる化合物、

一般式 (II)

[式中、 Eは、一 O—、一 N (CH₃) 一、 — CH₂—、一 CH₂CH₂_または一 CH₂0—を、 Dは、 _CH₂—または一 0—を、 Riaは、水素原子またはハロゲン原子を、 R2aは、ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意味する。 ]

で表わされる化合物、

一般式（III)

[式中、 Jは、一◦_または一 NH—を、 Ribは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもい Ci—Ce'アルキル基、置換基を有していてもよい d —C₄アルコキシ基、置換基を有していてもよい一 C₄アルキルチオ基、一 C F₃、一 OCF₃、 — S CF₃、置換基を有していてもよい d—C アルコキシ力ルポニル基、ニトロ基、アジド基、一O (S0₂) CH₃、 -N (CH₃) 2、水酸基、フエニル基、置換基を有するフヱニル基、ピリジニル基、チェニル基、フリル基、キノリニル基またはトリアゾール基を、 R²bは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 — C F₃、置換基を有していてもよい d—C₆アルキル基、置換基を有していてもよい Ci— C₄アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい d— C₄ァノレコキシ基、置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有していてちよいキノリニル基を、 R³bは、水素原子または置換基を有していてもよい d— C₄アルコキシ基を、は、水素原子または置換基を有していてもよい Ci一 C₆アルキル基（伹し、 R3bおよび R4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、 R⁵bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい d— Csアルキル基、一CF₃またはニトロ基を、 R6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Ci—C₆アルキル基（伹し、が置換基を有していてもよい d— C₆アルキル基のとき、 R^5bは水素原子であり、 R⁷Mまハ口.ゲン原子である）を、 R^7bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい d— C₆アルキル基または一CF₃ (但し、 R5bまたは R7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよい Ci一 C₆アルキル基である力 \ あるいは R⁷bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d— C₆アルキル基である場合には、 R⁵bまたは R のいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。 ]

で表わされる化合物、

式（IV)

で表わされる化合物および

式（V)

で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であり、

(a) 癌患者より前記スルホンアミド含有化合物の投与前後に取り出された腫瘍細胞における、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 39のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の発現量を測定する工程と、

(b) 前記スルホンアミド含有化合物の投与後に取り出された腫瘍細胞における当該遺伝子の発現量を、前記化合物の投与前に取り出された腫瘍細胞における当該遺伝子の発現量と比較して、配列番号： 1〜配列番号： 400、配列番号： 1055〜配列番号： 10 73および配列番号： 1 1 30〜配列番号： 1 135のいずれかで表される:^:基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1もしくは複数の遺伝子の発現量が増加し、並びに Zまたは配列番号： 401〜配列番号： 1054、配列番号： 1 074〜配列番号： 1 1 2 9および配列番号： 1 136〜配列番号： 1 1 39のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1もしくは複数の遺伝子の発現量が減少する場合に、当該腫瘍細胞が記スルホンアミド含有化合物に対して感受性であると判定する工程と、

を含む、前記方法。

(2) スルホンアミド含有化合物に対する腫瘍細 J3包の感受性を検査する方法であつて、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式（I)

[式中、

Α環は、置換基を有していてもよい、単環式ま；^は二環式芳香環を、

Wは、単結合または一 CH=CH—を、

Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、

Yは — C(R³)— または一 —を、

Zは _N (R2) 一を意味し、

ここで、 Ri、 R²および R3は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級ァルキル基を、

意味する。 ]

で表わされる化合物、

一般式 (II)

[式中、 Eは、一0—、一 N (CH₃) 一、一 CH₂—、一 CH₂CH₂—または一 CH₂〇一を、 Dは、 _CH₂_または一 0—を、 Riaは、水素頂子またはハロゲン原子を、 R^2aは、ノ、ロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意味する。 ]

で表わされる化合物、

一般式（III)

[式中、 Jは、一 0—または一 NH—を、 Ribは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい Ci一 C₆アルキル基、置換基を有していてもよい d 一 C4アルコキシ基、置換基を有していてもよい Ci—C アルキルチオ基、 —C F₃、一 OCF₃、一 SCF₃、置換基を有していてもよい d— C₄アルコキシ力ルポニル基、ニトロ基、アジド基、 — O (S0₂) .CH₃、一 N (CH₃) 2、水酸基、フエ二ル基、置換基を有するフヱニル基、ピリジニル基、チェニル基、フリル基、キノリニル基またはトリァゾール基を、 R²bは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、一 CF₃、置換基を有していてもよい Ci一 C₆アルキル基、置換基を有していてもよい d— c₄アルコキシカルボニル基、 S換基を有していてもよい一 c₄アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいキノ'リニル基を、は、水素原子または置換基を有していてもよい d— C₄アルコキシ基を、 R⁴bは、水素原子または置換基を有していてもよい d— C₆アルキル基（但し、 R3bおよび R4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、 R^5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい Ci—C₆アルキル基、一C F₃またはニトロ基を、 R6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d— C₆アルキル基（伹し、 RSbが置換基を有していてもよい d— C₆アルキル基のとき、 R⁵bは水素原子であり、 R?bはハロゲン原子である）を、 R?bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい d— C₆アルキル基または一C F₃ (但し、 R または R7bのレヽずれか一方が、置換基を有していてもよい d—C₆アルキル基であるか、あるいは R?bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d—Ceアルキノレ基である場合には、 R⁵bまたは Rebのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。 ]

で表わされる化合物、

式（IV)

で表わされる化合物およぴ

式（V)

で表される化合物からなる群から選択される少なぐとも一つの化合物、もしぐはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であり、

(a) 癌患者より取り出された腫瘍細胞を、前記スルホンアミド含有化合物で処理する工程と、 (b)工程（a)で処理した腫瘍細胞および無処理の腫瘍細胞における、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 39のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の発現量を測定する工程と、

(c) 工程（a) で処理した腫瘍細胞における当該遺伝子の発現量を、無処理の腫瘍細胞における当該遺伝子の発現量と比較して、配列番号：. 1〜配列番号：

400、配列番号： 1055〜配列番号： 1073および配列番号： 1 1 3 0〜配列番号： 1 135のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1もしくは複数の遺伝子の発現量が増加し、並びに /または配列番号： 401〜配列番号： 1 054、配列番号： 1074〜配列番号： 1 1 29および配列番号： 1 1 36〜配列番号： 1 1 39のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1もしくは複数の遺伝子の発現量が減少する場合に、当該腫瘍細胞が前記スルホンァミド含有化合物に対して感受性であると判定する工程と、

-を含む、前記方法。

(3) '配列番号： 1〜配列番号： 1 1 39のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 1〜配列番号： 1054、配列番号： 10 79、配列番号： 1 1 08および配列番号： 1 1 30〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、 (1) または（2) に記載の方法。

(4) 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 90、配列番号： 1 54、配列番号： 1 9 7、配列番号： 200、配列番号： 31 5、配列番号： 31 7、配列番号： 33 1、配列番号： 333、配列番号： 368、配列番号： 386、配列番号： 471、配列番号： 484、配列番号： 487、配列番号； 488、配列番号： 502、配列番号： 51 5、配列番号： 522、配列番号： 53

6、配列番号： 566、配列番号： 590、配列番号： 600、配列番号： 603、配列番号： 6 1 5、 ¾列番号： 631、配列番号： 635、配列番号： 66 1、配列番号： 696、配列番号： 702、配列番号： 705、配列番号： 706、配列番号： 710、配列番号： 712、配列番号： 714、配列番号： 736、配列番号： 738、配列番号： 743、配列番号： 74

4、配列番号： 752、配列番号： 814、配列番号： 815、配列番号： 834、配列番号： 838、配列番号： "848、配列番号： -849、配列番号： 851、配列番号： 875、配列番号： 885、配列番号： 906、配歹 IJ番号： 931、配列番号： 936、配列番号： 972、配列番号： 974、配列番号： 978、配列番号： 981、配列番号： 989、配列番号： 99 9、配列番号： 1004、配列番号： 1005、配列番号： 1008、配列番号： 1017、配列番号： 1024、配列番号： 1025、配列番号： 1

032、配列番号： 1037および配列番号： 1055〜配列番号： 1 12 9のレ、ずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、（ 1 ) または（2) に記載の方法。

(5) 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 1〜配列番号： 17、配列番号： 19

〜配列番号： 22、配列番号： 25〜配列番号： 28、配列番号： 31〜配列番号： 41、配列番号： 43、配列番号： 44、配列番号： 46〜配列番号： 48、配列番号： 51〜配列番号： 53、配列番号： 55〜配列番号：

58、配列番号： 60〜配列番号： 63、配列番号： 65〜配列番号： 68、配列番号： 70〜配列番号： 75、配列番号： 77〜配列番号： 79、配列番号： 83〜配列番号： 85、配列番号： 87、配列番号： 88、配列番号： 90〜配列番号： 93、配列番号： 95、配列番号： 98〜配列番号： 10 5、配列番号： 107〜配列番号： 1 10、配列番号： 113〜配列番号： 115、配列番号： 1 17、配列番号： 1 18、配列番号： 120〜配列番号： 123、配列番号： 125、配列番号： 126、配列番号： 1 28、配列番号： 1 30〜配列番号： 138、配列番号： 140、配列番号： 141、配列番号： 144〜配列番号'： 151、配列番号： 153〜配列番号： 15 5、配列番号： 159、配列番号： 160、配列番号： 162、配列番号： 163、配列番号： 165〜配列番号： 168、配列番号： 170〜配列番号： 172、配列番号： 174〜配列番号： 176、配列番号： 179〜配列番号： 181、配列番号： 184〜配列番号： 1 94、配列番号： 196 〜配列番号： 1 98、配列番号'： 200〜配列番号： 209、配列番号： 2

11〜配列番号： 217'、配列番号： 220〜配列番号： 226、配列番号： 228、配列番号： 229、配列番号： 232、配列番号： 234〜配列番号： 247、配列番号： 249、配列番号： 251〜配列番号： 253、配歹 IJ番号： 256、配列番号： 260、配列番号： 261、配列番号 : 263、配列番号： 264、配列番号： 266〜配列番号： 268、配列番号： 27

0〜配列番号： 272、配列番号： 274〜配列番号： 278、配列番号：

282〜配列番号： 285、配列番号： 288〜配列番号： 293、配列番号： 295〜配列番号： 302; 配列番号： 305、配列番号： 307、配列番号： 308、配列番号： 310、配列番号： 31 1、配列番号： 313 〜配列番号： 320、配列番号： 322、配列番号： 327〜配列番号： 3

42、配列番号： 344〜配列番号： 346、配列番号： 349〜配列番号：

351、配列番号： 353、配列番号： 356、配列番号： 358、配列番号： 361〜配列番号： 364、配列番号： 367、配列番号： 369、配列番号： 370、配列番号： 373、配列番号： 374、配列番号： 377 〜配列番号： 384、配列番号： 386〜配列番号： 391、配列番号： 3

93、配列番号： 395、配列番号： 396、配列番号： 399〜配列番号：

406、配列番号： 408、配列番号： 409、配列番号： 411〜配列番号： 414、配列番号： 416〜配列番号： 423、配列番号： 425〜配列番号： 42.7、配列番号： 429〜配列番号： 432、配列番号： 434 〜配列番号： 436、配列番号： 439〜配列番号： 442、配列番号： 4

44、配列番号： 445、配列番号： 447、配列番号： 449〜配列番号： 458、配列番号： 460〜&列番号： 463、配列番号： 465〜配列番号： 468、配列番号： 472〜配列番号： 475、配列番号： 477〜配列番号： 480、配列番号： 482〜配列番号： 494、配列番号： 496 〜配列番号： 499、配列番号： 501、配列番号： 502、配列番号： 5 07〜配列番号： 509、配列番号： 511、配列番号： 513〜配列番号： 516、配列番号： 518〜配列番号： 520、配列番号 : 522〜配列番号： 528、配列番号： 530〜配列番号： 533、配列番号： 535〜配列番号： 537、配列番号： 540、配列番号： 543〜配列番号： 551、配列番号： 554〜配列番号： 560、配列番号： 563、配列番号： 56 4、配列番号： 566、配列番号： 568〜配列番号： 570、配列番号： 572、配列番号： 573、配列番号： 576〜配列番号： 586、配列番号： 589〜配列番号： 595、配列番号： 598、配列番号： 601〜配列番号： 605、配列番号： 607、配列番号： 609、配列番号： 610、配列番号： 613〜配列番号： 616、配列番号： 618〜配列番号： 62 0、配列番号： 622〜配列番号： 626、配列番号： 628〜配列番号： 631、配列番号： 634、配列番号： 635、配列番号： 638〜配列番号： 643、配列番号： 645、配列番号： 647〜配列番号： 654、配列番号： 657〜配列番号： 662、配列番号： 664、配列番号： 665、配列番号： 667〜配列番号： 677、配列番号： 679〜配列番号： 68 2、配列番号： 685、配列番号： 688〜配列番号： 694、配列番号： 697、配列番号： 700〜配列番号： 703、配列番号： 705、配列番号： 706、配列番号： 708〜配列番号： 710、配列番号： 712、配列番号： 714〜配列番号： 721、配列番号： 724、配列番号：.725、配列番号： 727、配列番号： 729〜配列番号： 741、配列番号： 74 3〜配列番号： 745、配列番号： 747、配列番号： 749〜配列番号： 757、配列番号.： 759、配列番号： 760、配列番号： 762、配列番号： 763、配列番号： 767、配列番号： 768、配列番号： 770〜配列番号： 778、配列番号： 780〜配列番号： 788、配列番号： 790 〜配列番号： 799、配列番号： 802〜配列番号： 805、配列番号： 8 07、配列番号： 808、配列番号： 810、配列番号： 81 1、配列番号： 814〜配列番号： 819、配列番号： 821〜配列番号： 828、配列番号： 830、配列番号： 831、配列番号： 833〜配列番号： 836、配列番号： 838〜配列番号： 846、配列番号： 848〜配列番号： 850、配列番号： 852、配列番号： 853、配列番号： 855〜配列番号： 85 9、配列番号： 862〜配列番号： 864、配列番号： 866〜配列番号：

888、配列番号： 890〜配列番号 ·： 892、配列番号： 894〜配列番号： 901、配列番号： 903、配列番号： 905、配列番号： 907、配歹 IJ番号： 909、配列番号： 910、配列番号： 912、配列番号： 914、配列番号： 915、配列番号： 918、配列番号： 919、配列番号： 92 1〜配列番号： 927、配列番号： 930、配列番号： 931、配列番号：

933〜配列番号： 936、配列番号： 938、配列番号： 939、配列番号： 941〜配列番号： 951、配列番号： 953〜配列番号： 960、配列番号： 962〜配列番号： 966、配列番号： 968〜配列番号： 974、配列番号： 976〜配列番号： 982、配列番号： 984、配列番号： 98 5、配列番号： 987、配列番号： 989、配列番号： 991、配列番号： 994〜配列番号： 998、配列番号： 1000〜配列番号： 1005、配列番号： 1007、配列番号： 1008、配列番号： 1010〜配列番号： 1013、配列番号： 1017〜配列番号： 1021、配列番号： 1023

〜配列番号： 1027、配列番号： 1030、配列番号： 1031、配列番号： 1033〜配列番号： 1036、配列番号： 1040、配列番号： 10 42〜配列番号： 1048、配列番号： 1050〜配列番号： 1053、配列番号： 1058〜配列番号： 1060、配列番号： 107.9、配列番号： 1080、配列番号： 1089、配列番号： 1093、配列番号： 1106、配列番号： 1107、配列番号： 1 112、配列番号： 1 122、配列番号： 1127および配列番号： 1 Ϊ 29〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、（1) または（2) に記载の方法。

(6) 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 1〜配列番号： 17、配列番号： 19 〜配列番号： 22、配列番号： 25〜配列番号： 28、配列番号： 31〜配列番号： 41、配列番号： 43、配列番号： 44、配列番号： 46〜配列番号： 48、配列番号： 51〜配列番号： 53、配列番号： 55〜配列番号： 58、配列番号： 60〜配列番号： 63、配列番号： 65〜配列番号： 68、配列番号： 70〜配列番号： 75、配列番号： 77〜配列番号： 79、配列番号： 83〜配列番号： 85、配列番号： 87、配列番号： 88、配列番号：

90〜配列番号： 93、配列番号： 95、配列番号： 98〜配列番号： 10 5、配列番号： 107〜配列番号： 110、配列番号： 1 13〜配列番号： 1 1 5、配列番号： 1 17、配列番号： 1 18、配列番号： 120〜配列番号： 123、配列番号： 125、配列番号： 126、配列番号： 128、配列番号： 130〜配列番号： 138、配列番号： 140、配列番号： 141、配列番号： 144〜配列番号： 1 51、配列番号： 153〜配列番号： 15 5、配列番号： 159、配列番号： 160、配列番号： 162、配列番号： 1 63、配列番号： 165〜配列番号： 168、配列番号： 170〜配列番号： 172、配列番号： 174〜配列番号： 176、配列番号： 179〜配列番号： 181、配列番号： 184〜配列番号： 194、配列番号： 196

〜配列番号： 198、配列番号： 200〜配列番号： 209、配列番号： 2 1 1〜配列番号： 217、配列番号： 220〜配列番号： 226、配列番号： 228、配列番号： 229、配列番号： 232、配列番号： 234〜配列番号： 247、配列番号： 249、配列番号： 251〜配列番号： 253、配列番号： 256、配列番号： 260、配列番号： 261、配列番号： 263、

'配列番号： 264、配列番号： 266〜配列番号： 268、配列番号： 27 0〜配列番号： 272、配列眷号： 274〜配列番号： 278、配列番号： 282〜配列番号： 285、配列番号： 288〜配列番号： 293、配列番号： 2 95〜配列番号： 302、配列番号： 305、配列番号： 307、配列番"^ : 308、配列番号： 310、配列番号： 311、配列番号： 313 〜配歹 [J番号： 320、配列番号： 322、配列番号： 327〜配列番号： 3 42、酉 3列番号： 344〜配列番号： 346、配列番号： 349〜配列番号：

351 、配列番号： 353、配列番号： 356、配列番号： 358、配列番号： 3 61〜配列番号： 364、配列番号： 367、配列番号： 369、配列番： 370、配列番号： 373、配列番号： 374、配列番号： 377 〜配歹 fj番号： 384、 E列番号： 387〜配列番号： 391、配列番号： 3 93、酉 S列番号： 395、配列番号： 396、配列番号： 399〜配列番号：

406 、配列番号： 408、配列番号： 409、配列番号： 41 1〜配列番号： 4 14、配列番号： 416〜配列番号： 423、配列番号： 425〜配列番： 427、配列番号： 429〜配列番号： 432、配列番号： 434 〜配歹【J番号： 436、配列番号： 439〜配列番号： 442、配列番号： 4 44、酉 3列番号： 445、配列番号： 447、配列番号： 449〜配列番号：

458、配列番号： 460〜配列番号： 463、配列番号： 465〜配列番号： 4 68、配列番号： 472〜配列番号： 475、配列番号： 477〜配列番"^ : 480、配列番号： 482〜配列番号： 494、配列番号： 496 〜配歹 fj番号： 499、配列番号： 501、配列番号： 502、配列番号： 5 07〜配列番号： 509、配列番号： 511、配列番号： 513〜配列番号：

516、配列番号： 518〜配列番号： 520、配列番号： 522〜配列番号： 5 28、配列番号： 530〜配列番号： 533、配列番号： 535〜配歹 IJ番"^ : 537、配列番号： 540、配列番号： 543〜配列番号： 551、配列番号： 554〜配列番号： 560、配列番号： 563、配列番号： 56 4、酉己列番号： 566、配列番号： 568〜配列番号： 570、配列番号：

572、配列番号： 573、配列番号： 576〜配列番号： 586、配列番号： 5 89〜配列番号： 595、配列番号： 598、配列番号： 601〜配歹 IJ番号： 605、配歹番号： 607、配列番号： 609、配列番号： 610、配列番号： 613〜配列番号： 61 6、配列番号： 618〜配列番号： 62 0、配列番号： 622〜配列番号： 626、配列番号： 628〜配列番号： 631、配列番号： 6 34、配列番号： 635、配列番号： 638〜配列番号： 643、配列番号： 645、配列番号： 647〜配列番号： 654、配歹 IJ番号： 657〜配歹 U番号： 662、配列番号： 664、配列番号： 665、配列番号： 667〜配列番号： 677、配列番号： 679〜配列番号： 68 2、配列番号： 685、配列番号： 688〜配列番号： 694、配列番号：

697、配列番号： 700〜配列番号： 703、配列番号： 705、配列番号： 706、配列番号： 708〜配列番号： 710、配列番号： 712、配歹【』番号： 714〜配歹 U番号： 721、配列番号： 724、配列番号： 725、配列番号： 727、配列番号： 729〜配列番号： 741、配列番号： 74 3〜配列番号： 745、配列番号： 747、配列番号： 749〜配列番号： 57、配列番号： 759、配列番号： 760、配列番号： 762、配列番号： 763、配列番号： 767、配列番号： 768、配列番号： 770〜配列番号： 778、配歹 (I番号： 780〜配列番号： 788、配列番号： 790 〜配列番号： 799、配列番号： 802〜配列番号： 805、配列番号： 8 07、配列番号： 80 8、配列番号： 810、配列番号： 811、配列番号： 814〜配列番.号： 81 9、配列番号： 821〜配列番号： 828、配列番号： 830、配列番号： 831、配列番号： 833〜配列番号： 836、配列番号： 838〜配歹 fj番号： 846、配列番号： 848〜配列番号： 850、配列番号： 852、配列番号： 853、配列番号： 855〜配列番号： 85 , 9、配列番号： 862〜配列番号： 864、配列番号： 866〜配列番号：

888、配列番号： 890〜配列番号： 892、·配列番号： 894〜配列番号： 901、配列番号： 903、配列番号： 905、配列番号： 907、配歹 U番号： 909、配歹 ϋ番号： 910、配列番号： 912、配列番号： 914、配列番号： 915、配列番号'： 918、配列番号： 919、配列番号： 92 1〜配列番号： 927、配列番 : 930、配列番号： 931、配列番号： 933〜配列番号： 936、配歹 (J番号： 938、配列番号： 939、配列番号： 941〜配列番号： 951、配列番号： 953〜配列番号： 960、配列番号： 962〜配列番号： 96 6、酉 S列番号： 968〜配列番号： 974、配列番号： 976〜配列番号： 9 82、配列番号： 984、配列番号： 98

5、配列番号： 987、配列番^" : 989、配列番号： 991、配列番号：

994〜配列番号： 998、配歹 U番号： 1000〜配列番号： 1005、配列番号： 1007、配列番号： 1 008、配列番号： 1010〜配列番号：

1013、配列番号： 1017〜配列番号： 1021、配列番号： 1023 〜配列番号： 1027、配列番"^： 1030、配列番号： 1031、配列番号： 1033〜配列番号： 103 6、配列番号： 1040、配列番号： 10 42〜配列番号： 1048、配歹 U番号： 1050〜配列番号： 1053およぴ配列番号： 1130〜配列番： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群で ¾ る、（1) または（2) に記載の方法。 (7) 配列番号： 1〜配列番号： 11 39のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列号： 90、配列番号： 317、配列番号： 333、配列番号： 386、配歹 II番号： 487、配列番号： 502、配列番号： 515、配列番号： 566、配列番号： 603、配列番号： 702、配 .列番号： 710、配列番号： 71 4、配列番号： 814、配列番号： 815、配列番号： 848、配列番号： 849、配列番号： 885、配列番号： 93

. 1、配列番号： 936、配列番^" : 972、配列番号： 978、配列番号： 981、配列番号： 989、配歹 ϋ番号： 1005、配列番号： 1017、配列番号： 1025、配列番号： 1 058〜配列番号： 1060、配列番号： 1079、配列番号： 1080、酉己列番号： 1089、配列番号： 1093、配列番号： 1106、配歹 lj番号： 1107、配列番号： 1112、酉 S列番号：

1122、配列番号： 1127*3ょぴ配列番号： 1129のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝 ^ らなる群である、（1) または（2) に記載の方法。

(8) 配列番号： 1〜配列番号： 1 1 39のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 1〜配列番号： 90、配列番号： 92 〜配列番号： 1 24、配列番号： 1 26、配列番号： 1 28〜配列番号： 1 47、配列番号： 149〜配列番号： 1 75、配列番号 : 1 77〜配列番号：

280、配列番号： 282〜配列番号： 488、酉己列番号： 490〜配列番号： 504、配列番号： 507〜配列番号： 525、配列番号： 527〜配列番号： 534、配列番号： 536〜配列番号： 548、.配列番号： 550 〜配列番号： 563、配列番号： 565、配列番号： 5 6 7、配列番号： 5 69〜配列番号： 5 71、配列番号： 574〜配列番号： 586、配列番号：

588〜配列番号： 599、配列番号： 601〜酉己列番号： 609、配列番号： 6 1 1〜配列番号： 622、配列番号： 624〜配列番号： 643、配列番号： 645〜配列番号： 647、配列番号： 649〜配列番号： 705、配列番号： 707、配列番号： 709、配列番号： 7 1 1、配列番号： 71 3、配列番号： 71 5、配列番号： 71 8〜配列番号： 738、配列番号：

742、配列番号： 744〜配列番号： 750、酉己列番号： 754、配列番号： 755、配列番号： 759〜配列番号： 772、配列番号： 774〜配列番号： 777、配列番号： 779〜配列番号： 78 1、配列番号： 783 〜配列番号： 8 10、配列番号： 8 1 2、配列番号： 8 1 3、配列番号： 8 1 6〜配列番号： 8.26、配列番号： 828〜配歹 [[番号： 833、配列番号：

835〜配列番号： 837、配列番号： 8 39〜酉己列番号： 845、配列番号： 847、配列番号： 848、配列番号： 850〜配列番号： 852、配列番号： 854〜配列番号： 860、配列番号： 8 6 2、配列番号： 864 〜配列番号： 866、配列番号： 868〜配列番号： 8 70、配列番号： 8 72〜配列番号： 888、配列番号： 89 1、配列番号： 8 9 3、配列番号：

895〜配列番号： 897、配列番号： 8 99〜酉 fl列番号： 903、配列番号： 905〜配列番号： 91 ¾、配列番号： 92 1〜配列番号： 93 1、配列番号： 933〜配列番号： 937、配列番号： 939、配列番号： 940、配列番号： 942〜配列番号： 946、配列番号： 948、配歹 lj番号： 94 9、配列番号： 951〜配列番号： 959、配列番号： 961、配列番号： 963〜配列番号： 971、配列番号： 973、配列番号： 9 75〜配列番号： 984、配列番号： 986〜配列番号： 989、配列番号： 991〜配列番号： 1004、配列番号： 1006、配列番号： 1007、配列番号： 1009〜配列番号： 1017、配列番号： 1019〜配列番^" : 1023、配列番号： 1025〜配列番号： 1038、配列番号： 1040〜配列番号： 1069、配列番号： 1071〜配列番号： 1079、配列番号： 1081 〜配列番号： 1083、配列番号： 1085〜配列番号： 10 90、配列番号： 1092〜配列番号： 1095、配列番号： 1097〜配^ lj番号： 11 06、配列番号： 1108〜配列番号： 1112、配列番号： 1114〜配列番号： 1125および配列番号： 1127〜配列番号： 11 39のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、（1 )または（2) に記載の方法。

(9) 配列番号： 1〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 1〜配列番号： 90、配 J番号： 92 〜配列番号： 124、配列番号： 126、配列番号： 128〜酉 S列番号： 1 47、配列番号： 149〜配列番号： 175、配列番号： 177〜配列番号： 280、配列番号： 282〜配列番号： 488、配列番号： 4 90〜配列番号： 504、配列番号： 507〜配列番号： 525、配列番号： 527〜配列番号： 534、配列番号： 536〜配列番号： 548、配列番号： 550 〜配列番号： 563、配列番号： 565、配列番号： 567、酉 S列番号： 5 69〜配列番号： 571、配列番号： 574〜配列番号： 586、配列番号： 588〜配列番号： 599、配列番号： 601〜配列番号： 6 09、配列番号： 611〜配列番号： 622、配列番号： 624〜配列番斧： 643、配列番号： 645〜配列番号： S 47、配列番号： 649〜配列番号： 705、配列番号： 707、配列番号： 709、配列番号： 71 1、配列番号： 71 3、配列番号： 715、配列番号： 718〜配列番号： 738、配列番号：

742、配列番号： 744〜配列番号： 750、配列番号： 754、配列番号： 755、配列番号： 759〜配列番号： 772、配列番号： 774〜配列番号： 777、配列番号： 779〜配列番号： 781、配列番号： 783 〜配列番号： 810、配列番号： 812、配列番号： 813、配列番号： 8 16〜配列番号： 826、配列番号： 828〜配列番号： 833、配列番号：

835〜配列番号： 837、配列番号： 839〜配列番号： 845、配列番号： 847、配列番号： 848、配列番号： 850〜配列番号： 852、配列番号： 854〜配列番号： 860、配列番号： 862、配列番号： 864

〜配列番号： 866、配列番号： 868〜配列番号： 870、配列番号： 8

72〜配列番号： 888、配列番号： 891、配列番号： 893、配列番号：

895〜配列番号： 897、配列番号： 899〜配列番号： 903、配列番号： 905〜配列番号： 919、配列番号： 921〜配列番号： 931、配列番号： 933〜配列番号： 937、配列番号： 939、配列番号： 940、配列番号： 942〜配列番号： 946、配列番号： 948、配列番号： 94

9、配列番号： 951〜配列番号： 959、配列番号： 961、配列番号： 963〜配列番号： 971、配列番号： 973、配列番号： 975〜配列番号： 984、配列番号： 986〜配列番号： 989、配列番号： 991〜配列番号： 1004、配列番号： 1006、配列番号： 1007、配列番号：

1009〜配列番号： 1017、配列番号： 1019〜配列番号： 1023、配列番号： 1025〜配列番号： 1038、配列番号： 1040〜配列番号： 1054、配列番号： 1079、配列番号： 1108および配列番号： 1 1 30〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、（1) または（2) に記載の方法。

(10) 配列番号： 1〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 90、配列番号： 154、配列番号： 1 9 7、配列番号： 20 0、配列番号： 3 1 5、配列番号： 3 1 7、配列番号： 3 3 1、配列番号： 3 3 3、配列番号： 3 6 8、配列番号： 3 8 6、配列番号： 4 7 1、配列番号： 4 84、配列番号： 4 8 7、配列番号： 48 8、配列番号： 5 0 2、配列番号： 5 1 5、配列番号： 5 2 2、配列番号： 5 3 6、配列番号： 5 9 0、配列番号： 6 0 3、配列番号： 6 1 5、配列番号：

6 3 1、配列番号： 6 3 5、配列番号： 6 6 1、配列番号： 6 9 6、配列番号： 70 2、配列番号： 7 0 5、配列番号： 7 3 6、配列番号： 7 3 8、配列番号： 744、配列番号： 848、配列番号： 8 5 1、配列番号： 8 7 5、配列番号： 8 8 5、配列番号： 9 0 6、配列番号： 9 3 1、配列番号： 9 3 6、配列番号： 9 7 8、配列番号： 9 8 1、配列番号： 9 8 9、配列番号：

9 9 9、配列番号： 1 0 04、配列番号： 1 0 1 7、配列番号： 1 0 2 5、配列番号： 1 0 3 2、配列番号： 1 0 3 7、配列番号： 1 0 5 5〜配列番号：

1 0 6 9、配列番号： 1 0 7 1〜配列番号： 1 0 7 9、配列番号： 1 0 8 1 〜配列番号： 1 0 8 3、配列番号： 1 0 8 5〜配列番号： 1 0 9 0、配列番号： 1 0 9 2〜配列番号： 1 0 9 5、配列番号： 1 0 9 7〜配列番号： 1 1

0 6、配列番号： 1 1 0 8〜配列番号： 1 1 1 2、配列番号： 1 1 1 4〜配列番号： 1 1 2 5および配列番号： 1 1 2 7〜配列番号： 1 1 2 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、（1)または（2) に記載の方法。

1) 配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 1〜配列番号： 1 7、配列番号： 1 9〜配列番号： 2 2、配列番号： 2 5〜配列番号： 28、配列番号： 3 1〜配列番号： 4 1、配列番号： 4 3、配列番号： 44、配列番号： 4 6〜配列番号： 48、配列番号 ·： 5 1〜配列番号： 5 3、配列番号： 5 5〜配列番号： 5 8、配列番号： 6 0〜配^番号： 6 3、配列番号： 6 5〜配列番号： 6 8、配列番号： 7 0〜配列番号： 7 5、配列番号： 7 7〜配列番号： 7 9、配列番号： 8 3〜配列番号： 8 5、'配列番号： 8 7、配列番号： 8 8、配列番号： 90、配列番号： 92、配列番号： 93、配列番号： 95、配列番号： 98 〜配列番号： 105、配列番号： 107〜配列番号： 1 10、配列番号： 1 13〜配列番号： 1 15、配列番号： 117、配列番号： 1 18、配列番号： 120〜配列番号： 123、配列番号： 126、 '配列番号： 128、配列番号： 130〜配列番号： 138、配列番号： 140、配列番号： 141、配列番号： 144〜配列番号： 147、配列番号： 149〜配列番号： 151、配列番号： 153〜配列番号： 155、配列番号： 159、配列番号： 16 0、配列番号： 162、配列番号： 163、配列番号： 165〜配列番号： 168、配列番号： 170〜配列番号： 172、配列番号： 174、配列番号： 175、配列番号： 179〜配列番号： 181、配列番号： 184〜配列番号： 194、配列番号： 196〜配列番号： 198、配列番号： 200 〜配列番号： 209、配列番号： 211〜配列番号： 217、配列番号： 2 20〜配列番号： 226、配列番号： 228、配列番号： 229、配列番号： -232, 配列番号： 234〜配列番号： 247、配列番号： 249、配列番号： 251〜配列番号： 253、配列番号： 256、配列番号： 260、配列番号： 261、配列番号： 263、配列番号： 264、配列番号： 266 〜配列番号： 268、配列番号： 270〜配列番号： 272、配列番号： 2 74〜配列番号： 278、配列番号： 282〜配列番号： 285、配列番号：

288〜配列番号： 293、配列番号： 295〜配列番号： 302、配列番号： 305、配列番号： 307、配列番号： 308、配列番号： 310、配列番号： 311、配列番号： 313〜配列番号： 320、配列番号： 322、配列番号： 327〜配列番号： 342、配列番号： 344〜配列番号： 34 6、配列番号： 349〜配列番号： 351、配列番号： 353、配列番号：

356、配列番号： 358、配列番号： 361〜配列番号： 364、配列番号： 367、配列番号： 369、配列番号： 370、配列番号： 373、配列番号： 374、配列番号： 377〜配列番号： 384、配列番号： 386 〜配列番号： 391、配列番'号： 393、配列番号： 395、配列番号： 3 96、配列番号： 399〜配列番号： 406、配列番号： 408、配列番号： 409、配列番号： 411〜配列番号： 414、配列番号： 416〜配列号： 423、配列番号： 425〜配列番号： 427、配列番号： 429〜！ i 列番号： 432、配列番号： 434〜配列番号： 436、配列番号： 43 & 〜配列番号： 442、配列番号： 444、配列番号： 445、配列番号： 4

47、配列番号： 449〜配列番号： 458、配列番号： 460〜配列番号：

463、配列番号： 465〜配列番号： 468、配列番号： 472〜配列号： 475、配列番号： 477〜配列番号： 480、配列番号： 482〜酉 S 列番号： 488、配列番号： 490〜配列番号： 494、配列番号： 496 〜配列番号： 499、配列番号： 501、配列番号： 502、配列番号： 5

07〜配列番号： 509、配列番号： 51 1、配列番号： 513〜配列番号：

516、配列番号： 518〜配列番号： 520、配列番号： 522〜配列 = 号： · 525、配列番号： 527、配列番号： 528、配列番号： 530〜酉 3 列番号： 533、配列番号： 536、配列番号： 537、配列番号： 540、配列番号： 543〜配列番号： 548、配列番号： 550、配列番号： 55

1、配列番号： 554〜配列番号： 560、配列番号： 563、配列番号：

569、配列番号： 570、配列番号： 576〜配列番号： 586、配列号： 589〜配列番号： 595、配列番号： 598、配列番号： 601〜酉己列番号： 605、配列番号： 607、配列番号： 609、配列番号： 613 〜配列番号： 616、配列番号： 618〜配列番号： 620、配列番号： 6

22、配列番号： 624〜配列番号： 626、配列番号： 628〜配列番号：

631、配列番号： 634、配列番号： 635、配列番号： 638〜配列番号： 643、配列号： 645、配列番号： 647、配列番号： 649〜酉己列番号： 654、配列番号： 657〜配列番号： 662、配列番号： 664、配列番号： 665、配列番号： 667〜配列番号： 677、配列番号： 6 T

9〜配列番号： 682、配列番号： 685、配列番号： 688〜配列番号： 694、配列番号： 697、配列番号： 700〜配列番号： 703、配列蓄号： 705、配列番号： 709、配列番号： 715、配列番号： 718〜配列番号： 721、配列番号： 724、配列番号： 725、配列番号： 727、配列番号： 729〜配列番号： 738、配列番号： 744、配列番号： 74 5、配列番号： 747、配列番号： 749、配列番号： 750、配列番号： 754、配列番号： 755、配列番号： 759、配列番号： 760、配列番号： 762、配列番号： 763、配列番号： 767、配列番号： 768、配列番号： 770〜配列番号： 772、配列番号： 774〜配列番号： 777、· 配列番号： 780、配列番号： 781、配列番号： 783〜配列番号： 78 8、配列番号： 790〜配列番号： 799、配列番号： 802〜配列番号： 805、配列番号： 807、配列番号： 808、配列番号： 810、配列番号： 816〜配列番号： 819、配列番号： 821〜配列番号： 826、配列番号： 828、配列番号： 830、配列番号： 831、配列番号： 833、配列番号： 835、配列番号： 836、配列番号： 839〜配列番号： 84 5、配列番号： 848、配列番号： 850、配列番号： 852、配列番号： 855〜配列番号： 859、配列番号： 862、配列番号： 864、配列番号： 866、配列番号： 868〜配列番号：'870、配列番号： 872〜配列番号： 888、配列番号： 891、配列番号： 895〜配列番号： 897、配列番号： 899〜配列番号： 901、配列番号： 903、配列番号： 90 5、配列番号： 907、配列番号： 909、配列番号： 910、配列番号： 912、配列番号： 914、配列番号： 915、配列番号： 918、配列番号： 919、配列番号： 921〜配列番号： 927、配列番号： 930、配列番号： 931、配列番号： 933〜配列番号： 936、配列番号： 939、配列番号： 942〜配列番号： 946、配列番号： 948、配列番号： 94 9、配列番号： 951、配列番号： 953〜配列番号： 959、配列番号： 963〜配列番号： 966、配列番号： 968〜配列番号： 971、配列番号： 973、配列番号： 976〜配列番号： 982、配列番号： 984、配列番号： 987、配列番号： '989、配列番号： 991、配列番号： 994 〜配列番号： 998、配列番号： 1000〜配列番号：： 1004、配列番号

1007、配列番号： 1010-配列番号： 1013、配列番号： 1017、配列番号： 1019〜配列番号： 1021、配列番号： 1023、配列番号

1025〜配列番号： 1027、配列番号： 1030、配列番号： 1031、配列番号： 1033〜配列番号： : 1036、配列番号：： 1040、配列番号

1042〜配列番号： 1048、配列番号： 1050〜配列番号： 1053、配列番号： 1058〜配列番号：： 1060、配列番号：： 1079、配列番号

1089、配列番号： 1093、配列番号： 1 106、配列番号： 1112、配列番号： 1 122、配列番号 : 1 1 27および配列番号： 1 1 29〜配歹番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、（1) または（2) に記載の方法。

(12) 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 1〜配列番号： 17、配列番号： 1 9〜配列番号： 22、配列番号： 25〜配列番号： 28、配列番号： 31〜配列番号： 41、配列番号： 43、配列番号： 44、配列番号： 46〜配列番号： 48、配列番号： 51〜配列番号： 53、配列番号： 55〜配列番号： 58、配列番号： 60〜配列番号： 63、配列番号： 65〜配列番号： 68、配列番号： 70〜配列番号： 75、配列番号： 77〜配列番号： 79、配列番号： 83〜配列番号： 85、配列番号： 87、配列番号： 88、配列番号： 90、配列番号： 92、配列番号： 93、配列番号： 95、配列番号： 98 〜配列番号： 105、配列番号： 107〜配列番号： 1 10、配列番号： 1 13〜配列番号： 1 15、配列番号： 117、配列番号： 1 18、配列番号： 1 20〜配列番号： 123、配列番号： 126、配列番号： 128、配列番号： 130〜配列番号： 138、配列番号： 140、配列番号： 141、配列番号： 144〜配列番号： 147、配列番号： 149〜配列番号： 151、配列番号： 153〜配列番号： 155、配列番号： 1 59、配列番号： 16 0、配列番号： 162、配列番号： 163、配列番号： 165〜配列番号： 16 8、配列番号： 1 70〜配列番号： 1 72、配列番号： 1 74、配列番号： 1 75、配列番号： 1 79〜配列番号： 1 8 1、配列番号： 184〜配列番号： 1 94、配列番号： 1 96〜配列番号： 1 98、配列番号： 200 〜配歹 I』番号： 209、配列番号： 21 1〜配列番号： 21 7、配列番号： 2 20〜配列番号： 226、配列番号： 228、配列番号： 229、配列番号： 23 2、配列番号： 234〜配列番号： 247、配列番号： 249、配列番号： 25 1〜配列番号： 253、配列番号： 256、配列番号： 260、配列番号： 26 1、配列番号： 263、配列番号： 264、配列番号： 266 〜配歹 lj番号： 268、配列番号： 270〜配列番号： 272、配列番号： 2 74〜配列番号： 278、配列番号： 282〜配列番号： 285、配列番号：

28 8〜配列番号： 293、配列番号： 295〜配列番号： 302、配列番号： 305、配列番号： 307、配列番号： 308、配列番号： 3 10、配列番号： 3 1 1、配列番号： 3 1 3〜配列番号： 320、配列番号： 322、 fl己列番号： 3 27〜配列番号： 342、配列番号： 344〜配列番号 '： 34

6、酉 3列番号： 349〜配列番号： 351、配列番号： 353、配列番号：

35 6、配列番号： 358、配列番号： 36 1〜配列番号： 364、配列番号： 3 6 7、配列番号： 369、配列番号： 3, 70、配列番号： 373、配列番号： 3 74、配列番号： 377〜配列番号： 384、配列番号： 38 7 〜配歹 lj番号： 39 1、配列番号： 393、配列番号： 395、配列番号： 3 96、配列番号： 3 99〜配列番号： 406、配列番号： 408、配列番号：

40 9、配列番号： 4 1 1〜配列番号： 414、配列番号： 41 6〜配列番号： 423、配列番号： 425〜配列番号： 427、配列番号： 429〜配列番号： 432、配列番号： 434〜配列番号： 436、配列番号： 439 〜配歹 11番号： 442、配列番号： 444、配列番号： 445、配列番号： 4 47、配列番号： 449〜配列番号： 458、配列番号： 460〜配列番号： 46 3、配列番号： 465〜配列番号： 468、配列番号： 472〜配列番号： 475、配列番号： 47 '7〜配列番号： 480、配列番号： 482〜配列番号： 488、酉己列番号： 490〜配列番号： 494、配列番号： 496 〜配列番号： 499、配列番号： 501、配列番号： 502、配列番号： 5 07〜配列番号： 5 09、配列番号： 51 1、配列番号： 513〜配列番号： 516、配列番号： 5 18〜配列番号： 520、配列番号： 522〜配列番号： 525、配列番号： 527、配列番号： 528、配列番号： 530〜配歹 IJ番号： 533、配歹 IJ番号： 536、配列番号： 537、配列番号： 540、配列番号： 543〜配列番号： 548、配列番号： 550、配列番号： 55 1、配列番号： 55 4〜配列番号： 560、配列番号： 563、配列番号：

569、配列番号： 570、配列番号： 576〜配列番号： 586、配列番号： 589〜配列番号： 595、配列番号： 598、配列番号： 601〜配列番号： 605、酉己列番号： 607、配列番号： 609、配列番号： 6 13 〜配列番号： 616、酉 3列番号： 618〜配列番号： 620、配列番号： 6 22、配列番号： 6 24〜配列番号： 626、配列番号： 628〜配列番号：

631、配列番号： 634、配列番号： 635、配列番号： 638〜配列番号： 643、配列番号： 645、配列番号： 647、配列番号： 649〜配列番号： 654、酉&歹【j番号： 657〜配列番号： 662、配列番号： 664、配列番号： 665、配列番号：' 667〜配列番号： 677、配列番号： 67 9〜配列番号： 68 2、配列番号： 685、配列番号： 688〜配列番号：

694、配列番号： 697、配列番号： 700〜配列番号： 703、配列番号： 705、配列番号： 709、配列番号： 71 5、配列番号： 718〜配歹 IJ番号： 721、酉歹番号： 724、酉 S歹 I [番号： 725、酉己歹 U番号： 727、配列番号： 729〜配列番号： 738、配列番号： 744、配列番号： 74 5、配列番号： 747、配列番号： 749、配列番号： 750、配列番号：

754、配列番号： 755、配列番号： 759、配列番号： 760、配列番号： 762、配列番号： 763、配列番号： 76 7、配列番号： 768、配歹 IJ番号： 770〜酉己歹 IJ番号： 772、配列番号： 774〜配列番号： 777、配列番号： 780、配列番号：' 781、配列番号： 783〜配列番号： 78 8、配列番号： 790〜配列番号： 79 9、配列番号： 802〜配列番号： 805、配列番号： 807、配列番号： 808、配列番号： 8 10、配列番号： 8 1 6〜配列番号： 81 9、配列番号： 8 2 1〜配列番号： 826、配列番号： 828、配列番号： 8 30、配列番号： 83 1、配列番号： 833、配列番号： 835、配列番号： 836、配列番号： 83 9〜配列番号： 84

5、配列番号： 848、配列番号： 850、配列番号： 852、配列番号：

855〜配列番号： 8 59、酉己列番号： 86 2、配列番号： 864、配列番号： 866、配列番号： 86 8〜配列番号： 870、配列番号： 872〜配列番号： 888、配列番号： 8 9 1、配列番号： 895〜配列番号： 897、配列番号： 8 99〜配列番号： 90 1、配列番号： 903、配列番号： 90

5、配列番号： 907、配列番号： 90 9、配列番号： 9 1 0、配列番号：

91 2、配列番号： 9 14、酉己列番号： 9 1 5、配列番号： 9 1 8、配列番号： 9 1 9、配列番号： 92 1〜配列番号： 9 27、配列番号： 930、配列番号： 93 1、配列番号： 9 33〜配列番号： 936、配列番号： 939、配列番号： 942〜配列番号： 946、配列番号： 948、配列番号： 94

9、配列番号： 951、配列番号： 953〜配列番号： 959、配列番号： 963〜配列番号： 9 66、酉 B列番号： 968〜配列番号： 971、配列番号： 9 73、配列番号： 976〜配列番号： 982、配列番号： 984、配列番号： 987、配列番号： 989、配列番号： 99 1、配列番号： 994 〜配列番号： 998、配列番号： 1 000〜配列番号： 1004、配列番号：

1007、配列番号： 1 01 0〜配列番号： 1 01 3、配列番号： 101 7、配列番号： 101 9〜配列番号： 1 02 1、配列番号： 1023、配列番号： 1025〜配列番号： 102 7、配列番号： 1 030、配列番号： 1031、配列番号： 10.33〜配列番号： 1 036、配列番号： 1040、配列番号： 1042〜配列番号： 104 8、配列番号： 1050〜配列番号： 1053 および配列番号： 1 1 30〜配列番号： 1 1 39で表れるいずれかの塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、（1) または（2) に記載の方法。 (13) 配列番号： 1〜配列番号： 11 39のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 90、配列番号： 31 7、配列番号： 333、配列番号： 386、配列番号： 48 7、配列番号： 502、配列番号： 515、配列番号： 603、配列番号： 702、配列番号： 848、配歹 IJ番号： 885、配列番号： 931、配列番： 936、配列番号： 978、配列番号： 981、配列番号： 989、配列番号： 101 7、配列番号： 1 025、配列番号： 1058〜配列番号： 1 060、配列番号： 1079、配列番号： 1089、配列番号： 1093、酉列番号： 1 106、配列番号： 11 12、配列番号： 1122、配列番号： 1 1 27および配列番号： 1 1 29のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、

(1) または（2) に記載の方法。

(14) 配列番号： 1〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 16 2、配列番号： 272、配列番号： 310、配列番号： 331、配列番号： 333、配列番号： 386、配列番号： 502、配列番号： 522、配列番： 6 1 5、配列番号： 630、配列番号： 649、配列番号： 702、配列番号： 734、配列番号： 73 6、配列番号： 744、配列番号： 772、酉 3列番号： 858、配列番号： .876、配列番号： 878、配列番号： 89 3、配列番号： 91 1、配列番号： 931、配列番号： 936、配列番号： 959、配列番号： 981、配列番号： 989、配列番号： 1017、配列番号： 1079、配列番号： 1

108および配列番号： 1130〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、（1) または（2) に記載の方法。 '

(15) 配列番号： 1〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 16 2、配列番号： 272、配列番号： 310、配列番号： 331、配列番号： 333、配列番号： 502、配歹 IJ番号： 522、酉 S歹【J番号： 015、酉己歹 U番"^ : 630、酉己歹番号： 649、配列番号： 702、配列番号： 734、配列番号： 736、配列番号： 74 4、配列番号： 772、配列番号： 858、配列番号： 8 76、配列番号： 878、配列番号： 931、配列番号： 936、配列番号： 959、配列番号： 981、配列番号： 989、配列番号： 1017およぴ配列番号： 1 1 30〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、（1) または（2) に記載の方法。

(16) 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 333、配列番号： 386.、配列番号： 502、配列番号： 702、配列番号： 931、配列番号： 936、配列番号： 981、配列番号： 989、配列番号： 101 7および配列番号：

1079のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、 (1) または（2) に記載の方法。

(17) 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 566、配列番： 708、配列番号： 714、配列番号： 814、配列番号： 827、配歹ば番号： 846、配列番号： 849および配列番号： 972のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、' (1) または（2) に記載の方法。

(18) 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 566、配列番^" : 714、配列番号： 814、配列番号： 849および配列番号： 972のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、（1) ま广こは（2) に記載の方法。

(19) スルホンアミド含有化合物が、

N— （ 3—クロロー 1 H—ィンドーノレ一 7—ィル）一 4ースノレファモイノレベンゼンスルホンァミド，

N— (3—シァノ一4—メチルー 1 H f ンドール一 7—ィル）一3—シァノベンゼンスノレホンアミド， ' N— [[(4—クロ口フエニル）ァミノ] 力ルポニル] 一 2， 3—ジヒドロー 1

H—インデン _ 5—スルホンアミド，

N— [[(3， 4—ジクロロフエニル）ァミノ] カルボニル] —2， 3—ジヒド口べンゾフラン一 5—スノレホンアミド，

N— (2， 4—ジクロロべンゾィノレ） _4一クロ口フエニノレスルホンアミド， N— (2， 4—ジクロ口べンゾィノレ）一 5—ブロモチォフェン一 2—スルホンアミド

および

2—スルファニルアミド一 5—クロ口キノキサリン

からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、（1) 〜（18) のいずれか一項に記載の方法。

(20) スルホンアミ.ド含有化合物が、 N— (3—クロロー 1H— ^ f ンドーノレ一 7 fル) _4ースルファモイノレベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、（1) 〜（18) のいずれか一項に記載の方法。

(21) スルホンアミド含有化合物が、 N— (3—シァノー 4一メチル—1H— インドールー 7—ィル）一 3—シァノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、（1)〜（18) のいずれか一項に記載の方法。

(22) スルホンアミド含有化合物が、 N— [[(3， 4ージクロロフヱニル）ァミノ] 力ルポニル] -2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 5—スルホンアミドおよび N— (2， 4—ジクロロべンゾィル） _ 5—ブロモチォフェン一 2 — スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容さる塩、またはそれらの溶媒和物である、（1)〜C 1

8) のいずれか一項に記載の方法。

(23) スルホンアミド含有化合'物が、 N— (2， 4—ジクロ口べンゾィル）一 5ーブロモチォフェン一 2—スルホンァミドのナトリゥム塩である、 ( 1 )〜 (18) のいずれか一項に記載の方法。

(24) 遺伝子の発現量の測定が、当該遺伝子の転写産物である RNA を DNA マイクロアレイにより定量することにより行うものである、（1) 〜（23) のいずれか 1項に記載の方法。

(25) 遺伝子の発現量の測定が、当該遺伝子の転写産物である RNAを定量的 PCRにより定量することにより行うものである、（1) 〜（23) のいずれか 1項に記載の方法。

(26) (25)に記載の方法において使用するための、配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の転写産物である RNAに相捕的なオリゴヌクレオチドを含む、 RNAの定量試薬。

(27.) 遺伝子の発現量の測定が、当該遺伝子の翻訳産物であるタンパク質を定量することにより行うものである、（1) 〜（23) のいずれか 1項に記載の方法。

(28) タンパク質の定量が、免疫化学的方法により行うものである、（27) に記載の方法。

(29) 免疫化学的方法が、 ELISA、 RIAおよびウェスタンブロット法からなる群から選択されるいずれかの方法である、（28) に記載の方法。

(30) (28)に記載の方法において使用するための、配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の翻訳産物であるタンパク質に対する抗体を含む免疫測定試薬。

また、本発明は、以下に関する。

(31) 配列番号： 1〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子群が、実施例 1において発現量が 2.0倍以上変化し、および/ または実施例 2において発現量が 1.8倍以上変化し、かつ、実施例 9において、発現量が 1.8倍以上変化した遣伝子からなる群である、（1)または（2) に記載の方法。

(32) 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子群が、実施例 1および/ または実施例 2において、発現量が 2.0 倍以上変化し、かつ、 .実施例 9において、発現量が 2.0倍以上変化した遣伝子からなる群である、（1) または（2) に記載の方法。

(33) 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子群が、実施例 1において発現量が 2.0倍以上変化し、および/ または実施例 2において、発現量が 1.8倍以上変化し、実施例 9において、発現量が 1.8倍以上変化したもので、かつ、 WO02/42493に記載されていない遺伝子からなる群である、（1) または（2) に記載の方法。

(34) 配列番号： 1〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子群が、実施例 1および Zまたは実施例 2において、発現量が 2.0 倍以上変化し、実施例 9において、発現量が 2.0倍以上変化したもので、かつ、 WO02/42493 に記載されていない遺伝子からなる.群である、（1) または（2) に記載の方法。本発明により、スルホンアミド含有化合物、好ましくは E7070、 E7820、 LY186641_S LY295501, LY'ASAP、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせを投与された癌患者より取り出された腫瘍細胞における、配列番号： 1 〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1もしくは複数の遺伝子の発現量を測定することにより、およびノまたは癌患者より取り出された腫瘍細胞にスルホンアミド含有化合物、好ましくは E7070、 E7820、 LY186641, LY295501、 LY'ASAP、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせを作用させ、配列番号： 1〜配列番号： 1139 のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1もしくは複数の遺伝子の発現量を測定することにより、当該腫瘍細胞の前記スルホンァミド含有化合物に対する感受性を調べることが可能となった。図面の簡単な説明

図 1は、実施例 1における DNAマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。

図 2は、実施例 3における DNAマイクロアレイにおける相関係数を示す。図 3は、実施例 3における DNAマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。

図 4は、実施例 3における DNAマイクロアレイにおける相関係数を示す。図 5は、実施例 3における DNAマイクロアレイにおける階層的クラスターリング解析の結果を示す。

図 6は、細胞増殖抑制活性を測定するアツセィにおける、 HCT116-C9、 HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する E7070、E7820、CQS、： LY186641、 LY295501および LY-ASAPの増殖抑制作用を示したものである。

図 7は、細胞増殖抑制活性を測定するアツセィにおける、 HCT116-C9、

HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する E7070および LY573636の増殖抑制作用を示したものである。

図 8は、細胞増殖抑制活性を測定するアツセィにおける、癌細胞株 3 6株に対する E7070 (0.27、 0.8、 2.4^ M) の増殖抑制活性を示したものである。

図 9は、 RNA量の変化を測定するアツセィにおける、癌細胞株 3 6株に対する E7070 (0.27、 0.8、 2.4 μ Μ) の ΜΙΡΕΡ (配列番号： 8 2 7で表される塩基配列を含有する遺伝子）の発現量に対する活性を示したものである。

図 1 0は、 RNA量の変化を測定するアツセィにおける、癌細胞株 3 6株に対する Ε7070 (0.27、 0.8、 2.4 μ Μ) の SRP72 (配列番号： 9 7 2で表される塩基配列を含有する遺伝子）の発現量に対する活性を示したものである。

図 1 1は、 RNA量の変化を測定するアツセィにおける、癌細胞株 3 6株に対する Ε7070 (0.27、 0.8、 2.4 μ Μ)"の ΜΕ2 (配列番号： 8 1 4で表される塩基配列を含有する遺伝子）の発現量に対する活性を示したものである。

図 1 2は、 RNA量の変化を測定するアツセィにおける、癌細胞株 3 6株に対する E7070 (0.27、 0.8、 2.4μ Μ) の CCNH (配列番号： 5 6 6で表される塩基配列を含有する遺伝子）の発現量に対する活性を示したものである。

図 1 3は、 RNA量の変化を測定するアツセィにおける、癌細胞株 3 6株に対する E7070 (0.27、 0.8、 2.4 μ Μ) の GSS (配列番号： 7 1 4で表される塩基配列を含有する遺伝子）の発現量に対する活性を示したものである。

図 1 4は、 RNA量の変化を測定するアツセィにおける、癌細胞株 3 6株に対する E7070 (0.27、 0.8、 2.4 μ Μ) の NDUFSl (配列番号： 8 4 9で表される塩基配列を含有する遺伝子）の発現量に対する活性を示したものである。

図 1 5は、 RNA量の変化を測定するアツセィにおける、癌細胞株 3 6株に対する E7070 (0.27, 0.8、 2.4 μ Μ) の NCBP1 (配列番号： 8 4 6で表される塩基配列を含有する遺伝子）の発現量に対する活性を示したものである。

図.1 6は、 RNA量の変化を測定するアツセィにおける、癌細胞株 3 6株に対する Ε7070 (0.8 Μ) の GOT2 (配列番号： 7 0 8で表される塩基配列を含有する遺伝子）の発現量に対する活性を示したものである。

図 1 7は、ヒト癌細胞株ヌードマウス皮下移植モデルにおける、 Ε7070投与による RNA量の変化を示したものである。発明を実施するための最良の形態

以下に本発明の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。

なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。 1 . スルホンアミド含有化合物

本発明において、スルホンアミド含有化合物は、下記の一般式（I) で表される化合物を含む。

上記一般式（I) におい.て、

Wは、単結合または一 C H = C H—を、

Xは一 N (R i) —または酸素原子を、

Yは 3

— C I(R³)- または一 I—を、 Zは一 N ( R2) —をそれぞれ意味する。

ここで、 R i、 R2および R³は、それぞれ独立して同一または異なって水素原子または低級アルキル基をそれぞれ意味する。

上記一般式（I) において、 A環の意味する「置換基を有していてもよい、単環式または二環式芳香環」とは、芳香族炭化水素、または窒素原子、酸素原子およぴ硫黄原子のうち少なくとも 1個を含む芳香族へテロ環であり、当該環上には置換基 1〜3個があってもよいものを示す。 A環に含まれる主な芳香環を例示すると、ピロ一ノレ、ピラゾーノレ、イミダゾー Λ\ チォフェン、フラン、チアゾーノレ、才キサゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、インドール、' イソインドール、インドリジン、ィンダゾ—ノレ、ベンゾフラン、ベンゾチ才フェン、ベンズォキサゾール、ベンズイミダゾ'ール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾールなどがあるが、 A環に含まれる芳香環はこれらに限定されるものではない。上記芳香環は置換基 1〜 3個を有してレヽてもよく、置換基が複数個ある場合には、同一または異なっていてもよい。置換基としては、例えば、低級アルキル基または低級シクロアルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、シァノ基、低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、式 _a— b [式中、 _aは単結合、 ― （CH₂) k―、 -0- (CH₂) k―、 - S- (CH₂) k—また ¾-N (R3) - (CH₂) k—を、 kは 1〜5の整数を、 R3は水素原子または低級アルキル基を、 bは一 CH2— d (式中、 dは低級アルキル基で置換されていてもよぃァミノ基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキルチオ基、シァノ基または低級アルコキシ基を意味する）を意味する] で示される基、式— a_e— f [式中、 aは前記と同じ意味であり、 eは _S (O) 一または一 S (O) ₂—を、 f は低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、. トリフルォロメチル基、一（CH₂) _m—bまたは— N (R4) — (C

H₂) m—b (式中、 bは前記と同じ意味であり、 R⁴は水素原子または低級アルキル基を、 mは 1〜5の整数を意味する）を意味する] で示される基、式一 a— g - [式中、 aは前記と同じ意味であり、 gは一 C (O) 一または _C (S) 一を、 hは低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、一（CH₂) n—bまたは一 N (R5) 一 (CH₂) n- b (式中、 bは前記と同じ意味であり、 R⁵は水素原子または低級アルキル基を、 riは 1〜5の整数を意味する）を意味する] で示される基、式— a—N (R⁶) — g - i [式中、 aおよび gは前記と同じ意味であり、 R6 'は水素原子または低級アルキル基を、 iは水素原子、低級アルコキシ基または f (f は前記と同じ意味である）を意味する] で示される基、式一 a— N ( R 7) - e - f (式中、 a、 e および f は前記と同じ意味であり、 R?は水素原子または低級アルキル基を意味する）で示される基、または式一（C H₂) _p- j - ( C H₂) _q- b (式中、 jは酸素原子または硫黄原子を意味し、 bは前記と同じ意味であり、 pおよび qは同' 一または異なって 1〜5の整数を意味する）で示される基などを挙げることがでさる。

上記置換基例こおいて、アミノ基が 2個のアルキル基で置換されている場合には、これらのァノレキル基が結合して 5または 6員環を形成していてもよい。また、 A環が水酸基またはメルカプト基を有する含窒素へテロ環である場合には、これらの基が共鳴構造をとることにより、ォキソ基またはチォキソ基の形になっていてもよい。

一般式（I) において、 B環の意味する「置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環」は、例えば、不飽和結合の一部が水素化されていてもよい、ベンゼンまたはピリジンであり、当該環上に置換基を 1または 2個以上有していてもよく、置換基が 2個以上ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。

C環の意味する「置換基を有していてもよい、窒素原子を 1または 2個含む 5 員へテロ環」と fま、不飽和結合の一部が水素化されていてもよい、ピロール、ピラゾール、イミダゾールであり、当該環上に置換基 1または 2個を有していてもよく、置換基が 2個ある場合には同一または異なっていてもよいものを示す。一般式（I) において、式中、 Zは、. — N (R2) —を意味する。 R2は、後述の Riと同一また ίま異なって水素原子または低級アルキル基を意味する。

Β環および C環が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ォキソ基、式一 C (Ο) 一 r (式中、 r ίま水素原子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基または水酸基を意味する）、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 'トリフルォロメチル基などを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。

一般式（I) において、式中、 Yは、 C I 3

— ( ³)- または —— I— を意味する。上記式にぉレ、て、 R 3は、水素原子または低級アルキル基を意味する。

上記一般式（I) において、 R i、 R 2および R 3並びに A環、 B環および C環が有していてもよい置換基の定義中の「低級アルキル基」は、炭素数が 1〜 6の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を意味し、例えば、これらに限定されるわけではないが、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチ 7レ基、 tert—ブチノレ基、 n—ペンチル基（アミノレ基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2 —メチルブチノレ基、 1 , 2 —ジメチノレプロピノレ基、 n—へキシル基、イソへキシル基-、 1一メチルペンチノレ基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 —ェチルプロピル基、 1 ， 1—ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1 ， 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 1， 2—トリメチルプロピル基、 1， 2， 2—トリメチルプロピル基、 1— ェチル— 1一メチルプロビル基、 1 ーェチル一 2—メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチノレ基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基などを挙げることができ、これらのうち、最も好ましい基としてはメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基を挙げることができる。

A環が有していてもょレヽ置換基の定義中の「低級シクロアルキル基」は、炭素数 3〜 8のシクロアルキノレ基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロプチル基、シクロペンチル基、シクロへキシノレ基、シクロへプチル基、シクロォクチル基などを挙げることができるが；これらに限定されるわけではない。また、「低級アルキルチオ基」は、上記の低級ァレキル基から誘導されるアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、ェチノレチォ基、 n—プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、 n _プチルチオ基、イソブチノレチォ基、 sec—プチルチオ基、 tert— プチルチオ基などを挙げることができるが、これらに限定されるわけではない。

A環、 B環および C環が有していてよい置換基の定義中の「低級アルコキシ基」とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。まこ、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。

本発明の一般式（I) で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第 95/07276 号パンフレット（WO95/07276) および Zまたは特開平 7-165708号公報（JP7-165708) に記載された方法によって製造することができ

—般式（I) において、好ましい化合物は、 E7070または E7820である。

E7070とは、 N— ( 3—クロロー 1 Ή—インドール一 7 _ィル）一4—スルファモイルベンゼンスルホンアミドをい 1/、、その構造式を以下の式（VI) に示す。

E7070は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第 95/07276号パンフレット（WO95/07276) および/または特開平 .7-165708号公報（JP7-165708) における実施例 1 9に記載された方法によって製造することができる。

E7820とは、 N— ( 3—シァノ— 4 —メチル一 1 H—インドール一 7—ィル）一 3—シァノベンゼンスルホンァ'ミドをいい、その構造式を以下の式（VII) に

E7820

E7820は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第 00/50395号パンフレット（WO00/50395) に記載された方法によって製造することができる。

本発明において、スルホンアミド含有化合物は、 "記の一般式（II) で表される化合物を含む。

上記一般式（II) において、式中、 Eは、一 O—、一 N ( C H₃) 一、 - C H₂ ―、一 C H₂C H₂—または一 C H₂0—を、 Dは、 — C H₂—または一O—を、 R ia は、水素原子またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を、

R²aは、ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意味する。

本発明の一般式（II) で表される化合物は、公知の方法により製造でき、例えば、欧州特許出願公開第 0222475A1号明細書（EP0222475A1) に記載の方法によって製造することができる。

一般式（II) において、好ましい化合物は、 LY186641 または LY295501である。

LY186641 とは、 N— [[ ( 4—クロロフヱ-ル）ァミノ] カルボニル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデン _ 5—スルホンアミド、をいい、その構造式を以下の式（VIII) に示す。

LY186641 LY186641は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第 0222475A1 号明細書（EP0222475A1) に記載の方法で製造することができる。

本発明において、 LY295501 とは、 N— [[(3， 4ージクロ口フエ二ノレ）アミノ]カノレボニ _；レ] -2, 3ージヒドロべンゾフラン一 5—スノレホンァミドをレ、レ、、その構造式を以下の式（IX) に示す。

LY295501

LY295501は、公知の方法で製造でき、例えば、欧州特許出願公開第 0222475A1 号明細書（EP0222475A1) および/または欧州特許出願公開第 0555036A2号明細書（EP0555036A2) に記載の方法で製造することができる。

また、本発明において、スルホンアミド含有化合物は、下記のー搬式 (III) で表される化合物を含む。

一般式（III) において、式中、 Jは、一0—または _NH—を、 Ribは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい Ci_C₆アルキノレ基、置換基を有していてもよい C —CAアルコキシ基、置換基を有していてもよい Ci—C ァルキルチオ基、一 CF₃、一OCF₃、一 S CF₃、置換基を有してレ、てもよい d 一 C₄アルコキシカルポニル基、ニトロ基、アジド基、 _0 (S0₂) CH₃、一N

(CH₃) 2、水酸基、フエ二ル基、置換基を有するフエ二ル基、ビリジニル基、チェニル基、フリル基、キノリニル基またはトリァゾール基を、 R bは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、一 CF₃、置換基を有していてもよ、C₁_C₆アルキル基、置換基を有していてもよい一 c₄アルコキシ力ルポ二ノレ基、置換基を有していてもよい d— C4アルコキシ基、置換基を有していてもよいフヱニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R³bは、水素原子または置換基を有していてもよい一 C₄アルコキシ基を、 R⁴bは、水素原子または置換基を有していてもよい C i— C₆アルキル基（但し、 R 3bおよび R 4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、 R^5bは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい d— C₆アルキル基、一 C F ₃またはニトロ基を、 R 6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C i—Ceアルキル基（但し、 R⁶b が置換基を有していてもよい一 C₆アルキル基のとき、 R⁵bは水素原子であり、 R?bはハロゲン原子である）を、 R?bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい d— C₆アルキル基または一 C F ₃(但し、 R⁵bまたは R?bのいずれか一方が、置換基を有していてもよい C i一 C₆アルキル基であるか、あるいは R^7bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい C i一 c ₆アルキル基である場合には、 R⁵bまたは R⁶bのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。

一般式（III) において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であることが好ましい。

一般式（III) において「 ₁ーじ₆ァルキル基」は、前述の「低級アルキル基」と同じ意味であり、特に限定されるわけではないが、好ましくほ、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n _ブチル基、イソブチル基、 sec 一ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、 n —へキシル基等を挙げることができる。

一般式（III) において、「C i一 C₄アルコキシ基」は、前述の「低級アルコキシ基」のうち、炭素数が 1 〜 4のアルコキシ基を意味し、特に限定されるわけではないが、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—プトキシ基等が挙げられる。

—般式（III) において、「C i—C₄アルキルチオ基」において、アルキル基は特に限定されるわけではないが、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 11 ーブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル等を挙げることができる。一般式 (III) において、「C i— C ₄アルコキシカルボニル基」の例としては、特に限定されるわけではないが、メトキシカルボニル基、ェトキシカルポニル基、 n—プロポキシカノレポ二ノレ基、イソプロポキシカノレポ二ノレ基、 n—ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルポニル基、 sec—ブトキシカルポニル基、 tert—ブトキシカルポ二ル基等を挙げることができる。

一般式 (III)において、導入される置換基としては、特に限定されるわけではないが、例えば、一 C ₆アルキル基（例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基等）、 C i—C アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基等）、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）またはシリル基などの置換基を挙げることができる。

本発明の一般式 (III)で表される化合物は、公知の方法により製造でき、例えば、国際公開第 0 2 0 9 8 8 4 8号パンフレツト（WO02/098848) に記載の方法によって製造することができる。

一般式（III)· において、好ましい化合物は LY- ASAPである。

LY-ASAPとは、 N— ( 2， 4ージクロ口べンゾィル）一 4一クロ口フエニルスルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（X) に示す。

LY-ASAP

LY-ASAPは、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第 0 2 Z 0 9 8 8 4 8 号パンフレット（WO02/098848) に記載の方法で製造することができる。

さらに、本発明において、スルンアミド含有化合物には、 LY573636 を挙げることができる。本発明において、 LY573636とは、 N— ( 2， 4—ジクロロベンゾィル) 一 5 —プロモチォフェン一 2—スルホンアミドをいい、その構造式を以下の式（IV) に示す。

LY573636

LY573636は、ナトリゥム塩であることが好ましい。

LY573636は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第 0 2 / 0 9 8 8 4 8号パンフレツト（WO02/098848) に記載の方法と同様にして、市販の 5—ブロモチォフェン一 2—スルホニルクロライドと 2， 4—ジクロ口安息香酸より製造することができる。

本発明において、スルホンアミド含有化合物には、 CQSを挙げることができる。本発明において、 CQSとは、 2—スルファニルアミドー 5—クロ口キノキサリンをいい、その構造式を以下の式（V) に示す。

CQSは、公知の方法で製造でき、例えば、（J. Am. Chem. So ， 1947, 71, 6-10) の方法で製造することができる。

スルホンアミド含有化合物は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明におけるスルホンアミド含有化合物は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩や蟻酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クェン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 'トリフルォロ酢酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのァルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリメチノレアミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロへキシノレアミン、 N , N，ージベンジルエチレンジァミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩（有機ァミン塩）、アンモニゥム塩を挙げることができる。

また、スルホンアミド含有化合物は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。溶媒和物は水和物または非水和物のいずれであつてもよいが、水和物が好ましい。溶媒は水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、 n—プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを使用することができる。

また、これら化合物の溶媒和物および Zまたは光学異性体が存在する場合には、本発明におけるスルホンアミド含有化合物は、それらの溶媒和物および Zまたは光学異性体が含まれる。また、本発明におけるスルホンアミド含有化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けるスルホンアミド含有化合物をも包含する。またさらに、本発明におけるスルホンアミド含有化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けてスルホンアミド含有化合物を生成する化合物をも包含する。

本発明において、スルホンアミド含有化合物は、一般式（1)、一般式（11)、一般式（111)、式（IV) および式（V) からなる群から選択されるいずれかの化合物であり、好ましくは一般式（1)、一般式（II) または式（IV) からなる群から選択されるいずれかの化合物であり、より好ましくは E7070、 E7820、 LY295501 および LY573636からなる群から選択される少なくとも一つの化合物であり、特に好ましくは E7070または LY573636のナトリゥム塩である。

他方、本発明において、スルホンァミド含有化合物は、一般式（I)、一般式（II)、一般式（111)、式（IV) およぴ式（V) からなる群から選択されるいずれかの化合物であり、好ましくは E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501、 LY-ASAP, LY573636および CQSからなる'群から選択される少なくとも一つの化合物でありヽより好まし < ίま E7070ヽ E7820、 LY295501 *3よび LY573636力らなる群力ら選択される少なくとも一つの化合物であり、特に好ましくは Ε7070 または LY573636のナトリゥム塩である。

本発明において、スルホンアミド含有化合物には、その薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物も包含される。

2 . 感受性を検査する方法

本発明により、スルホンアミド含有化合物に対する腫瘍細胞の感受性を検査する方法が提供される。

本発明の方法において、スルホンアミド含有化合物は、そのまま用いてもよく、医薬組成物としてもよい。医薬組成物は、前記スルホンアミド含有化合物を含有する組成物であれば、特に限定されない。

例えば、本発明の医薬組成物としては、上記スルホンアミド含有化合物を含む種々の剤形、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、パップ剤等があげられる。

本発明において、「感受性」とは、スルホンアミド含有化合物により何らかの細胞応答が誘発され得る性質、あるいは、スルホンアミド含有化合物により何らかの細胞機能が反応し得る性質を意味する。

本発明において、「腫瘍細胞が感受性である」とは、腫瘍細胞が上記性質を有することを意味する。

腫瘍細胞は、特に限定されず、例えば、脳腫瘍、頸癌、食道癌、舌癌、肺癌、乳癌、腌癌、胃癌、大腸癌、小腸や十二指腸の癌、結腸癌、直腸癌、膀胱癌、腎癌、肝癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、甲状腺癌、胆嚢癌、咽頭癌、肉腫（例えば、骨肉種、筋肉種、線維肉腫など）、白血病、悪性リンパ腫およびメラノーマからなる群から選択される少なくとも 1つの腫瘍由来の腫瘍細胞などがあげられる。

癌患者より取り出された腫瘍細胞には、癌患者から摘出された癌組織に含まれる腫瘍細胞も含まれる。

癌患者よりスルホンアミド含有化合物の投与前後に取り出された腫瘍細胞は、スルホンアミド含有化合物を、腫瘍細胞の感受性が測定可能となる量で投与された癌患者から、その投与の前後において取り出された腫瘍細胞であればよい。当該投与後に取り出された腫瘍細胞は、例えば、通常成人（体重 60 Kg) 1日あたり 10〜6000 mg、好ましくは 50〜4000 mg、さらに好ましくは 100〜3000 mg の前記化合物を通常 1日 1〜3回に分けて投与された癌患者より取り出された腫瘍細胞である。

本発明の別の態様において、スルホンアミド含有化合物に対する腫瘍細胞の感受性を検査する際に用いる、癌患者より取り出された腫瘍細胞は、採取後に培養して前記スルホンアミド含有化合物で処理してもよく、無処理であってもよい。腫瘍細胞を当該化合物で処理する場合は、例えば、細胞 1 X 10⁶個に対して、 0.01 〜100 μ Μ、好ましくは 0.1〜： 10 μ Μ、さらに好ましくは 0.3〜3 μ Μの前記化合物を接触させる。無処理の腫瘍細胞は、当該化合物で処理していない細胞である。スルホンアミド含有化合物で当該腫瘍細胞を処理する場合の条件として、処理時間は、例えば、 3〜 7 2時間、好ましくは 6〜 4 8時間、より好ましくは 1 2〜 2 4時間であり、温度は、例えば、 2 5〜3 8 °C、好ましくは 3 7 °Cである。本発明において、 1種類のスルホンアミド含有化合物または複数種のスルホンァミド含有化合物を使用することができる。

癌患者より取り出された腫瘍細胞中における遺伝子の発現量の測定は、遺伝子の転写産物である RNAまたは翻訳産物（遺伝子産物）であるタンパク質を定量することにより行うことができる。発現量の解析対象の遺伝子は、配列番号： 1 〜配列番号.： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子から選択される 1または複数の遺伝子である。

ここで、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9に示す塩基配列は GenBankに登録されている。配列番号と GenBankのァクセッション番号との対応関係を以下の表 1に示す。表 1 配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9の情報

配列ァクセッション WO02/ JP2004- vitro . . yLvo 番号番号一 ^{Gene S}y^{mbo1 mfe}子名 "ΪΙ493" Μΐδ

1 AA205444 —— adaptor-related protein complex 1 , sigma 2

subunit

2 AB014766 —一 DERP12 (dermal papilla derived protein 12)

3 AK0241 17 —— enhancer of polycomb 1

4 AA001052 —一 ESTs

5 AA044705 —— ESTs

6 AA165136 —— ESTs

7 AA504346 —一 ESTs

8 AA521018 —— ESTs

9 AA565051 一一 ESTs

10 AA579047 —— ESTs

1 1 AA683602 —一 E E E E E ES s s s s sTs

12 AA703326 一— ESTs

13 AA805653 —一 ESTs

14 AA922154 —- ESTs

15 AA931284 —一 ESTs

16 AI139990 —- ESTs

17 AI335004 —- ESTs

18 AI356405 —— ESTs

19 AI651679 —- ESTs

20 AI733801 — - ESTs 5- 2

21 AI765607 —- ESTs

22 AI767751 一- ESTs

23 AI769559 一- ESTs

24 AI797163 --- ESTs

25 AI797788 —— ESTs

26 AI801666 一- ESTs

27 AI872374 —— ESTs

28 AI927605 —— ESTs

29 AL52 786 —一 ESTs

30 AL559202 —一 ESTs

31 AW206440 —一 ESTs

32 AW207701 —一 ESTs

33 AW2981 19 ——— ESTs

34 AW450675 —一 ESTs

35 AW665509 ——一 ESTs

36 AW770087 —— ESTs

37 AW954842 —一 ESTs j〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇 ooooooooooo oo oooo oo o〇 O一 .一一 - - - o o _

38 AW967092 ——— ESTs

39 BE465877 —一 ESTs

40 BE972639 --- Ts

41 BF055352 一一 Ts

42 BF109197 一一 Ts

43 BF1 15786 —- Ts

44 BF1 15815 —- Ts

45 BF433570 —— ESTs

46 BF514975 —- ESTs

47 BF589232 —— ESTs

48 BF844863 —— ESTs

49 BG403162 — ESTs

50 AI090487 —― ESTs, Moderately similar to ALU1—HUMAN

ALU SUBFAMILY J SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

51 BF691045 ——一 ESTs, Moderately similar to ALU5— HUMAN

ALU SUBFAMILY SC SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

52 AW167424 一— ESTs, Moderately similar to ALU8— HUMAN

ALU SUBFAMILY SX SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

AI535737 ESTs, Weakly similar to 1901303A Leu zipper

protein p40 .

AW963634 ESTs, Weakly similar to AF161356 1

HSPC093

AA355403 ESTs, Weakly similar to ALU1. HUMAN ALU

SUBFAMILY J SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

56 AI734258 一- ESTs, Weakly similar to ALU1— HUMAN ALU

SUBFAMILY J SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY 配 _Μ WO02/ JP2004- vitro . · ^ ^ 667777777778888888889999999999666666667 555列ァクセッション p _c , ,

番^^^ 4 o 234 o 4345 o 2356789567892356789 o 26791号 789111 番号 ^{Gene Symbo1 Gene Name} 286259 ⁱ

AI859463 一- ESTs, Weakly similar to ALU1 HUMAN ALU 〇

SUBFAMILY J SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

AW103300 —一 ESTs, Weakly similar to ALU4 HUMAN ALU 〇

SUBFAMILY SB2 SEQUENCE

CONTAMINATION WARNING ENTRY

AI791828 —- ESTs, Weakly similar to ALUF— HUMAN' ALU

CLASS F WARNING ENTRY

N79601 — ESTs, Weakly similar to similar to KIAA0766

AA069120 — ESTs, Weakly similar to T08725 probable

finger protein DKFZp566Fl 23.1

AI357655 一- ESTs, Weakly similar to unnamed protein

product

AA012917 —— glucose phosphate isomerase

AK021960 —- Homo sapiens cDNA FLJ1 1898 fis, clone

HEMBA1007322

AA173223 —一 Homo sapiens cDNA FLJl 2048 fis, clone

HEMBB1001990

AA827892 —一 Homo sapiens cDNA FLJ 12683 fis, clone

NT2R 4002457

R17062 —- Homo sapiens cDNA FLJ35328 fis, clone

PROST2013531.

T86159 — - Homo sapiens cDNA: FLJ22063 fis, clone

HEP10326

BF507383 一- Homo sapiens cDNA: FLJ23190 fis, clone

LNG12190

AA573901 —— Homo sapiens cDNA: FLJ23270 fis, clone

COL10309, highly similar to HSU33271

Human normal keratinocyte mRNA

AY034469 Homo sapiens clone BGL2 mRNA sequence

W01876 Homo sapiens full length insert cDNA clone

ZC66F06

AL360145 Homo sapiens mRNA full length insert cDNA

clone EUROIMAGE 839551.

AL831886 Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp547B198

(from clone DKFZp547Bl 98)

BG330520 Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp762B195

(from clone DKFZp762B195)

AI015847 Homo sapiens, clone I AGE:5261280, mRNA 〇〇〇o〇 o όo〇〇ο〇〇〇〇 O〇〇〇〇 o o oo〇〇〇〇〇〇一ι〇一

AK025762 hypothetical protein FLJ22609 o

AB046808 KIAA1588 protein

BF665706 lacrimal proline rich protein

AI535735 LATS (large tumor suppressor, Drosophila)

homolog 2

BF675218 low molecular mass ubiquinone— binding

protein (9.5kD)

AF100640 metastasis related protein

NMJ 73714 NADH dehydrogenase 6

BF438014 pleiotropic regulator 1 (PRLl， Arabidopsis

homolog) „

AI417268 RNA— binding protein (autoantigenic

BE222344 splicing factor, arginine/ serine-rich 5

AW069181 sterile-alpha motit and leucine zipper

containing kinase AZK

AF188679 voltage-gated sodium channel type XI

alphasubunit

刚一 001621 AHR aryl hydrocarbon receptor

NM 022568 ALDH8A1 aldehyde dehydrogenase 12 〇〇 M21154. A D1 adenosylmethionine decarboxylase 1 o

刚ー 024668 ANKHD1 ankyrin repeat and KH domain containing 1

刚ー 017664 ANKRD10 ankyrin repeat domain 10

BE890185 AN RD1 1 ankyrin repeat domain 1 1

NM 006803 AP3M2 adaptor^related protein complex 3， mu 2

subunit

NM„019555 ARHGEF3 Rho guanine nucleotide exchange factor

(GEF) 3

BG28501 1 ARID5B AT rich interactive domain 5B (MRM— like)

BC007934 ARMC8 armadillo repeat containing 8

AL121883 AR CX3 ALEX3 protein"

AB037797 ARRDC3 arrestin domain containing 3

NM一 001674 ATF3 activating transcription factor 3 long isoform

AF225981 ATP2C1 calcium transport ATPase ATP2C1

配列ァクセッション p _c , , _M;am。 WO02/ JP2004- 番号番号 Gene symbol Gene Name ₄₂₄93 286259

160 AV734194 DPP8 dipeptidylpeptidase 8 o 161 AW006750 DRE1 DRE1 protein

162 N 006052 DSCR3 Down syndrome critical region protein 3

163 BC002671 DUSP4 dual specificity phosphatase 4

164 N _004215 EBAG9 estrogen receptor binding site

associated.antigen, 9

165 AW274018 EDG7 endothelial differentiation, lysophosphatidic

acid G— protein - coupled receptor, 7

166 AF099032 EED embryonic ectoderm development protein

shortisoform

167 BF978647 EFG1 mitochondrial elongation factor G1

168 BF516289 EIF4E2 eukaryotic translation initiation factor 4E

member 2

169 AI924426 ELL2 elongation factor, RNA polymerase II, 2

170 AK002010 EPC2 enhancer of polycomb homolog 2

(Drosophila)

171 AA193515 ESD esterase D/ formy lglu*tathione hydrolase

172 AI440495 FAM36A family with sequence similarity 36, member A

173 AA824341 FAM44B family with sequence similarity 44' member B

174 AK024690 FBXL20 hypothetical protein LOC90110

175 NM一 025133 FBX011 F— box protein 11

176 BC0051 7 FKBP1A FK506-binding protein 1A (12kD)

177 AF100751 FKBP7 FK506 binding protein 7

178 NM— 018004 FLJ10134 hypothetical protein FLJ10134

179 U58658 FLJ 10385 hypothetical protein FLJ10385

180 AI608836 FLJ10420 hypothetical protein FLJ 10420

181 A 094203 FLJ10726 hypothetical protein FLJ10726

182 NM.018318 FLJ11088 GGA binding partner

183 AK023183 FLJ11171 hypothetical protein FLJ11171

184 AL117451 FLJ12666 hypothetical protein FLJ12666

185 BC037529 FLJ13105 hypothetical protein FLJ13105 〇

186 AL831839 FLJ20054 family with sequence similarity 31 , member B

187 BC015325 FLJ20125 hypothetical protein FLJ20125

188 NM— 017875 FLJ20551 hypothetical protein PLJ20551

189 W72333 FLJ21657 hypothetical protein PLJ21 o57 〇

190 BC029445 FLJ22490 hypothetical protein FLJ22490

191 AL534095 FLJ23091 putative NFkB activating protein 373

192 AI632212 FLJ25070 U11/U12 snRNP 65K protein

〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇 39533 FLJ32810 hypothetical protein FLJ32810 oooooo oo o〇〇oooooo oo〇〇 o ooo一一 193 BF4 oo oo oo _ 194 NM一 024724 FLJ35036 hypothetical protein FLJ35036

195 BC036301 FLJ38482/L hypothetical protein FLJ38482/hypothetical

OC162967 protein LOC162967 o o

196 AI093963 FLJ38944 hypothetical protein FLJ38944

197 NM 016534 FLJ39616 apoptosis— related protein PNAS-1

198 ΑΑΪ56865 FUBP1 far upstream element (FUSE) binding protein

1

199 NM— 021993 FUSIP1 FUS interacting protein (serine-arginine rich)

1

200 NM一 002044 GALK2 galactokinase 2

201 AK000478 GARNL4 GTPase activating Rap/RanGAP domain-like

4

202 AF003934 GDF15 growth differentiation factor 15

203 AL049933 GNAI1 guanine nucleotide binding protein (G

protein), alpha inhibiting activity polypeptide

1

204 NM— 022036 GPRC5C G protein-coupled receptor, family G, group

5,member G, isoform a_T precursor

205 NM一 004490 GRB14 growth factor recepto inbound protein 14

206 AI241331 GTF3A general transcription -factor ΙΠΑ

207 AL096814 GUCA1B guanylate cyclase activator 1 B (retina)

208 AW297143 HBS1し HBS1 (S. cerevisiae)— like

209 AU150825 HELLS helicase, lymphoid— specific

210 AF217990 HERPUD1 homocysteine— inducible, endoplasmic

reticulum stress— inducible, ubiquitinHike

domain member 1

21 1 AI243268 HIAT1 hippocampus abundant transcript 1

212 ΑΑΊ 26793 HNRPC heterogeneous nuclear ribonucleoprotein C

(C1/C2) '

213 NM_018952 HOXB6 homeo box B6

214 BF965447 HSPD1 heat shock 60kDa protein 1 (chaperonin) 配列ァクセッション WQQ2/ JP2004- vitro

Gene Symbol Gene Name

42493 一 286259 2^

215 AI417785 HSZFP36 Z P-36 for a zinc finger protein

216 NM_004507 HUSi HUS1 (S. pombe) checkpoint homolog

217 BE300521 INSIG1 insulin induced gene 1

218 AU149465 IP08 importin 8

219 AW294606 ITPR3 inositol 1 ,4,5-triphosphate receptor, type 3

220 AI814405 J Y junction-mediating and regulatory protein

221 NM_014898 KIAA0961 zinc finger protein KIAA09b ι

222 AL136808 K1AA0998 KIAA0998 protein

223 NM_015694 KIAA1285 KIAA1285 protein

224 AI633734 KIAA1712 KIAA1712 protein

225 AI814587 KIAA1715 KIAA1715 protein

226 AA833716 KIAA1970 KIAA1970 protein

227 AW513477 KIAA1982 KIAA1982 protein

228 AF132818 KLF5 KmppeHike factor 5 (intestinal)

229 AI935246 KPNA4 karyopherin alpha 4 (importin alpha 3)

230 AC004941 KPNB1 karyopherin (importin) beta 1

231 BG289527 LAP1 B lamina-associated polypeptide 1 B

232 AW205739 LOC127253 hypothetical protein BC009514

233 BE966267 LOC148203 hypothetical protein LOC148203

234 BE141355 LOC163590 AF464140

235 BG400596 LOC202781 hypothetical protein LOC202781

236 BF513233 し OG284952 hypothetical proteinし OG284952

237 BU561160 LOC285429 hypothetical protein LOC285429

238 AL 22103 LOC374491 TPTE and PTEN homologous inositol lipid

phosphatase pseudogene

239 AW057589 LOC401097 similar to LOC166075

240 AF070596 LOC57146 promethin

241 NM.022090 LOC63920 transposon - derived Buster3 transposase—

like

242 BE966628 LOC63929 hypothetical protein LOC63929

243 AA081007 LOC90321 hypothetical protein LOC90321

244 BE541042 LOC90333 hypothetical protein LOC90333

245, BC033148 LOC96610 hypothetical protein similar to KIAAOl 87

gene product

246 MM— 024937 LRP12 low density lipoprotein-related protein

247 AA843132 LZTFL1 leucine zipper transcription factor-like 1

248 A画 634 M11 S1 membrane component, chromosome 1 1 ,

surface marker 1 〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇一一〇〇 49 AW005982 ALAT1 histone deacetylase 3 o oooo ooo oooo〇o〇 O o OO OO ooo一oo一一一一 o一

2 一 250 AL034422 MANBAL mannosidase, beta A, lysosomal-like

251 NM— 015846 MBD1 methyl-CpG binding domain protein 1 ,

isoform 1

252 BF512200 BNL1 muscleblind - like (Drosophila)

253 BE328496 MBNL2 muscleblind-like 2 (Drosophila)

254 NM 014060 MCTS1 malignant T cell amplified sequence 1

255 NM一 002393 MDM4 Mdm4_t transformed 3T3 cell double minute 4,

p53 binding protein (mouse)

256 BC004284 MGC10850 hypothetical protein MGC10850

257 BF447897 MGC11349 hypothetical protein GC11349

258 AW194655 MGC11349 transgelin 2

259 BC006312 MGC12760 hypothetical protein MGC12760 III

hypothetical protein GC12760

260 BC019340 MGC12965 similar to Cytochrome c, somatic

261 AI932618 GC13057 hypothetical protein MGC13057

262 AL570697 GC14156 hypothetical protein MGCl i 5b

263 AL533103 GC16037 laminin, beta 1

264 AA463853 GC2747 hypothetical protein MGC2747

265 BE048198 MGC29898 hypothetical protein MGC29898

266 BC004191 MGC3248 dynactin 4

267 AA861 35 MGC47869 hypothetical protein GC47869

268 NM 025001 MGG72244 similar to Bifunctional

methylenetetrahydrofolate

dehydrogenase/ cyclohydrolase,

mitochondrial precursor

269 BE378670 MGC9850 hypothetical protein MGC9850

270 一 000247 MICA MHC class I chain-related gene A protein

271 AF117233 MKRN1 makorin, ring finger protein, 1

272 刚 014381 LH3 mutL (E. coli) homolog 3

273 AF272384 MLLT10 myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia

(trithorax homolog, Drosophila); translocaiied

to, 10 r ϊ il一 -J -J -J 刀一 —匪

. ^o

!ymnDriidie

2

p pF) PSMA2 marosmc

刀^2一

p刀、で

Isrmofo

NM一

。 BG000487 pizp 一

一

I NM0249Sで

o

一

o

PS一 2ω

OOO O O OO 1 0 O I OO I o OOO OOOOO I OO O O .00 o o oo oooo o o o

o 一一

y, il

刀t Tacor

,nhlyr iiDii 一

zeros

AW265926一

一

，)

B7C00056一一

,c¾d 60k tossoD

〇 O

ひ

o 〇〇 oo 〇 oo oo o o 〇 o oo o oo o ooo oo〇oooo〇〇〇〇〇

〇 o o

一

〇

y (inar一ociDoxlic -w Tactor ariie

刀

刀刀刀で

匚〇 yn calHc

ALU CLASS C WARNING ENTRY 配列ァクセッション _M WO02/ JP2004- vitro . ■ vivo 番号番号一 Gene Symbol Gene Name ¾ fe

438 鳩 43122 — - ESTs, Weakly similar to ALU1 HUMAN ALU

SUBFAMILY J SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

439 BG252318 —- ESTs, Weakly similar to ALU2 HUMAN ALU

SUBFAMILY SB SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

440 AI983432 一- ESTs, Weakly similar to ALUC.HU AN, ALU

CLASS C WARNING ENTRY

441 AA805633 — - Homo sapiens cDNA FUJI 0500 fis, clone

NT2RP2000369

442 AK021551 ""- Homo sapiens cDNA FLJ11489 fis, clone

HE BA1001915

443 AU157441 —— Homo sapiens cDNA FLJ13558 fis, clone

PLACE1007743

444 BF692729 —— Homo sapiens cDNA FUJI 4214 fis, clone

NT2RP3003576.

445 AK056720 —— Homo sapiens cDNA Fし J32158 fis, clone

PLACE6000231.

446 AK057627 —— Homo sapiens cDNA FLJ33065 fis, clone

TRACH2000081.

447 AK096932 一- Homo sapiens cDNA FLJ39613 fis, clone

SKNSH2009357.

448 AI085361 —- Homo sapiens cDNA: FLJ21561 fis, clone

COL06415

449 AL521247 —- Homo sapiens cDNA: Fし J23285 fis, clone

HEP09071

450 AL833123 —- Homo sapiens mRNA; cDNA

DKFZp3l 3G0432 (from clone

DKFZp3l 3C0432)

451 AW192692 —- Homo sapiens mRNA; cDNA

D FZp434N2116 (from clone

DKFZp434N2116)

452 BC024936 一- Homo sapiens, clone IMAGE:43893 0, mRNA

453 BC042959 —— Homo sapiens, clone IMAGE:5285801 , mRNA

454 BC009590 一- Homo sapiens, Similar to neuronal thread

protein, clone IMAGE:4102657, mRNA

455 NM 138474 —— hypothetical protein BC008631

456 AI928342 —- hypothetical protein FLJ22316

457 N 024599 —- hypothetical protein Fし J22341 〇〇〇〇〇〇〇〇〇o〇〇〇〇〇 o〇〇 o〇 O〇〇〇〇〇 o〇〇〇o 〇 o〇一一一一ll一一一

458 AL566069 —- hypothetical protein FLJ23142

459 AL041728 —- KIAA1298 protein

460 BG150485 —- KIAA1719 protein 〇 461 AV724183 —一 Iysophosphatidic acid acyltransferase— delta

462 AF132198 —- PR01405

463 BG571343 — - Tara— like protein

464 AW024350 —一 tumor protein, translationally-controiled 1

465 N _003349 — - ubiquitin-coojugating enzyme E2 variant

1 soform b

466 BG008122 —- unknown (protein for MGC:18053)

467 AF277184 ABCB10 ATP— binding cassette, sub— family B

(MDR/TAP), member 10

468 AI948503 ABCC4 ATP— binding cassette, sub-family C

(CFTR/MRP), member 4

469 AI860341 AGAA1 acetyl-Coenzyme A acyltransferase 1

(peroxisomal 3-oxoacyl-Coenzyme A

thiolase)

470 BE855983 ACACA acetyl-Coenzyme A carboxylase alpha

471 U18197 AGLY ATP citrate lyase

472 NM一 001098 AC02 aconitase 2， mitochondrial

473 NM 016234 AGSL5 acyl-CoA synthetase long-chain family

member 5

474 AL532341 ACTR1A ARP1 actin - related protein 1 homolog A,

centractin alpha (yeast)

475 N _000666 ACY1 aminoacylase 1

476 NMJ318446 AD- 017 glycosyltransferase AD— 01 /

477 NM.020679 AD023 AD023 protein

478 AF033861 ADCY3 type III adenylyl cyclase

479 NM.019903 ADD3 adducin 3 (gamma)

480 AI651212 ADRBK2 adrenergic, beta, receptor kinase 2

481 BF248364 AF15Q14 AF15q14 protein

482 BF688144 AGPS alkylgiycerone phosphate synthase

配列ァクセッション , , _{P M} WO02/ JP2004- vitro . . vivo 番号番号 ― ^{Gene Symbo! Gene Name} ― ¾59~ ~ ™^ l

AW170571 CPNE2 copine II

594 NM_014427 CPNE7 copine VII

595 NM— 003851 CREG1 cellular repressor of E1 A— stimulated genes 1

596 BF540954 CRIPT postsynaptic protein CRIPT

597 NM.004750 CRし F1 cytokine receptoHike factor 1

598 AK001293 CRYZL1 crystailin, zeta (quinone reductase) - like 1

599 NM一 001893 CSNK1 D casein kinase 1， delta

600 N _001321 CSRP2 cysteine and glycine - rich protein 2 〇〇一 601 AA584310 CTHRC1 collagen triple helix repeat containin 1

602 AI184512 CTMP C— terminal modulator protein

603 NM一 003798 GTNNAL1 eaten in (cadherin— associated protein),alpha- O O like 1

604 NM— 004937 CTNS cystinosis, nephropathic

605 NM一 001905 OTPS CTP synthase

606 NM一 003592 CUL1 cullin 1

607 NM一 001916 GYC1 cytochrome G - 1

608 BF057059 D15Wsu75e DNA segment, Chr 15, Wayne State

University 75, expressed

609 AF271088 DAZ2/DAZ4/ deleted in azoospermia 2/ deleted in

DAZ/DAZ3 azoospermia 4/deleted in

azoospermia/ deleted in azoospermia 3

610 AA722799 DCBLD2 discoidin, CUB and LCCL domain containing 〇

2

61 1 BC002746 DCI dodecenoyl-Coenzyme A delta isomerase

(3,2 trans— enoy卜 Coenzyme A isomerase)

612 NM一 003887 DDEF2 ADP-ribosylation factor[arfl— directed

GTPaseactivating protein

613 AB018268 DDHD2 DDHD domain containing 2

614 AA156797 DDX5 DEAD (Asp - Glu - Ala— Asp) box polypeptide 5

615 NM— 001359 DECR1 2,4-dienoyl CoA reductase 1 , mitochondrial 〇〇

616 BF062547 DEPG-1 prostate cancer antigen-1

617 AA447709 DJ12208.2 hypothetical protein dJl 2208.2

618 NM— 030954 DKFZP564A0 hypothetical protein DKFZp564A022

22

619 BC002571 DKFZP5640 DKFZP5640243 protein

243

620 NM:018410 DKFZp762E1 hypothetical protein DKFZp762E1312

312

621 AW299740 DLAT dihydrolipoamide S~acetyltransferase (E2 〇〇〇〇〇〇 oooo o o oo〇 O〇o O o〇〇〇〇〇〇〇 oooo o o 〇〇〇一一

component of pyruvate dehydrogenase o

complex)

622 AA905286 DLEU2 deleted in lymphocytic leukemia, 2

623 S72422 DLST dihydrolipoamide S— succinyltransferase (E2 〇

component of 2-oxo-glutarate complex)

624 NM 004405 DLX2 distaHess homeo box 2

625 AA040332 DLX6 distaHess homeo box 6

626 NM一 005509 D XL1 Dmx-like 1

627 BF591419 DNAJG1 DnaJ (Hsp40) homolog, subfamily G, member

1

628 AF250307 DNCI2 dynein, cytoplasmic, intermediate polypeptide

2

629 BF001267 DOCK7 dedicator of cytokinesis 7

630 AB035745 DSCR5 Down syndrome critical region gene 5 〇

631 NM 012145 DTYMK deoxythymidylate kinase (thymidylate kinase) 〇

632 BC005047 DUSP6 dual specificity phosphatase 6

633 BG502305 DZIP3 zinc finger DA interacting protein 3

634 NM— 018456 EAF2 ELL associated factor 2

635 NM 004092 EGHS1 enoyl Coenzyme A hydratase, short chain, 1， O

mitochondrial '

636 NM一 018098 ECT2 epithelial cell transforming sequence 2

oncogene

637 BF001312 EEF2K eukaryotic elongation facto「2 kinase

638 AI 23320 EIF3S10 eukaryotic translation initiation factor 3,

subunit 10 theta, 150/170kDa

639 NM 018091 Eし P3 elongation protein 3 homolog (S. cerevisiae)

640 AI963713 ENAH enabled homolog (Drosophila)

641 NM 001977 ENPEP glutamyl aminopeptidase (aminopeptidase A)

642 AI652872 EPB41 L5 erythrocyte membrane protein band 4.1 like

5 ，

643 X97671 EPOR erythropoietin receptor

644 NM 012291 ESPL1 extra spindle poles like 1 (S. cerevisiae) 〇

645 AF008915 EVI5 ecotropic viral integration site 5 配列ァクセッション „ 。し , ハ WO02/ JP2004- vitro . .

ΪΙ # ^{Gene S}y^{mbo1 Gene} ¾6259"_ " i¾

646 MM— 002685 EXOSC10 exosome component 10，

polymyositis/ scleroderma autoantigen 2

(100kD)

647 AF281 132 EXOSC3 exosome component 3, Rrp40

648 NM 004456 EZH2 enhancer of zeste homolog 2 (Drosophiia) 〇

649 NM.0O0137 FAH fumarylacetoacetate hydrolase

(fumarylacetoacetase)

650 NM.01 6044 FAHD2A fumarylacetoacetate hydrolase domain

containing 2A

651 AB046794 FAM29A family with sequence similarity 29, member A

652 AI697488 FAM45A family with sequence similarity 45, member A

653 AF1 2481 FBXL5 F— box and leucine - rich repeat protein 5

654 NM 024555 FBXL6 F - box and leucine - rich repeat protein 6

655 BF196856 FBX016 F— box protein 16

656 AW294765 FBX022 F— box protein 22

657 NM 024735 FBX031 F-box protein 31

658 NM 004110 FDXR ferredoxin reductase

659 U29538 FHL1 four and a half LIM domains 1

660 BF439289 FIBCD1 fibrinogen C domain containing 1

661 NM_0O4214 FIBP fibroblast growth factor (acidic) intracellular

binding protein

662 NM 0041 17 FKBP5 FK5G6— binding protein 5

663 BC005400 FKSG14 leucine zipper protein FKSG14

664 A 001 717 FLJ 10006 hypothetical protein FLJ 1000b

665 NM 01 8087 FLJ 10407 hypothetical protein Fし J10407

666 NM 01 8172 FLJ10661 hypothetical protein Fし J 106oi

667 W74442 FLJ10719 polymerase (D A directed), gamma

668 NM 022908 FLJ 12442 hypothetical protein Fし J 12442

669 NM 022773 FLJ 12681 hypothetical protein FLJ 12681

670 NM 021927 FLJ 13220 hypothetical protein Fし J 13220

671 AK091 575 FLJ 13305 hypothetical protein FLJ 13305

672 NM 022744 FLJ13868 hypothetical protein FLJ 13868

673 D80480 FLJ 14624 hypothetical protein FLJ 14624

674 應 4627 FLJ 14639 nuclear factor of activated T— cells,

cytoplasmic, calcineurin-dependent 2

interacting protein

675 AI769フ 94 FLJ 14681 hypothetical protein FLJ1 681

676 A 098125 FLJ20296 all-trans- 13,14— dihydroretinol saturase

677 NM 01 7777 FLJ20345 hypothetical protein FLJ 20345 〇〇〇 o oo〇〇〇o〇〇o〇 o〇 oooooooo oo〇 o〇〇〇〇 ooooo一一一一oo一一一

678 BC01 O850 FLJ20397 hypothetical protein FLJ20397

679 BC002331 FLJ20487 hypothetical protein FLJ 20487

680 NM 01 7861 FLJ20522 GPI-mannosyltransferase subunit

681 NM 01 7910 FLJ20628 hypothetical protein FLJ20628

682 AK025047 FLJ21394 hypothetical protein FLJ21394

683 NM 024604 FLJ21908 hypothetical protein FUJ21908

684 NM 024854 FLJ22028 hypothetical protein FLJ22028

685 NM 024686 FLJ23033 hypothetical protein Fし J23033

686 BM980844 FLJ23825 hypothetical protein Fし J23825

687 AL133053 FLJ23861 hypothetical protein FLJ23801

688 AA252512 FLJ23861 ribulose-5-phosphate-3-epimerase

689 AA054642 FLJ31842 hypothetical protein FLJ31842

690 AV75S242 FLJ33167 hypothetical protein FLJ3310/

691 AI078279 FLJ35093 FLJ35093 protein

692 BE222618 FLJ35827 metastasis-associated 1一 like 1

693 M82フ 649 FLJ36445 hypothetical protein FLJ36445

694 NM 004475 FLOT2 flotillin 2

695 U88966 FRAP1 FK506 binding protein 12~rapamycin

associated protein 1

696 NM 01 2280 FTSJ1 FtsJ homolo 1 (E. coli)

697 NM 01 7647 FTSJ3 FtsJ homolog 3 (E. coli)

698 NM 000402 G6PD glucose - 6 - phosphate dehydrogenase

699 NM.0O0152 GAA glucosidase, alpha; acid (Pompe disease,

glycogen storage disease type II)

700 AA554045 GALNT12 UDP— N - acety卜 alpha— D—

galactosamine:polypeptide N - acety!galactosaminyltransferase 12 (GalNAc—

T12)

701 BF063271 GALNT3 UDP— N - acetyhalpha - D - galactosamine:polypeptide N - acetylgalactosaminyltransferase 3 (GalNAc—

T3) 配列ァクセッション WO02/ JP2004- 资"^ ^ Gene Symbol Gene Name

42493 286259

NM-017423 GALNTフ UDP - N— acety卜 alpha— D— o o o o

galactosamine:polypeptide N—

acetylgalactosaminyltrans erase 7 (Gal N Ac- 丁 7)

N .014291 GCAT glycine C-acetyltransferase (2— amino— 3 - ketobutyrate coenzyme A ligase)

704 BE326952 GGCX gamma— glutamyl carboxylase

705 NM 004837 GGPS1 geranyigeranyl diphosphate synthase 1

706 NM 012201 GLG1 Golgi apparatus protein 1 o

707 NM一 002076 GNS glucosamine (N-acetyl)-6-suIfatase

(Sanfilippo disease HID)

708 NM— 002080 GOT2 glutamic-oxaloacetic transaminase 2, o o

mitochondrial (aspartate aminotransferase 2)

709 AA160529 GPATC2 G patch domain containing 2

710 AL157493 GPS2 G protein pathway suppressor 2 o o o 71 1 AK026752 GRHPR glyoxylate reductase/hydroxypyruvate ·

reductase

712 NM 002092 GRSF1 G— rich RNA sequence binding factor 1 o o 713 AVラ 01723 GSPT1 G1 to S phase transition 1

714 刚 000178 GSS glutathione synthetase o o o 715 AL162742 GST02 glutathione S— transferase omega 2

716 NM— 005316 GTF2H1 general transcription factor IIH, polypeptide o

1 , 62kDa

717 NM 002103 GYS1 glycogen synthase 1 (muscle) o

718 AL136923 H17 hypothetical protein H17

719 AI823792 H2AFV H2A histone family, member V

720 NM_000183 HADHB hydroxyacyト Coenzyme A dehydrogenase/3™

ketoacyl-Coenzyme A thiolase/enoyl-

Coenzyme A hydratase, beta subunit

721 NM— 005327 HADHSC L— 3— hydroxyacy卜 Coenzyme A

dehydrogenase, short chain

722 AF232772 HAS3 hyaluronan synthase 3 ooo o 〇 oo

723 BC001465 HBS1 L HBS1— like (S. cerevisiae)

724 NM 022346 HCAP-Q chromosome condensation protein G

725 NM— 017902 HIF1 AN hypoxia-inducible factor 1， alpha subunit

inhibitor

726 NM 003483 HMGA2 high mobility group AT— hook 2

727 AL539253 HNLF putative NFkB activating protein HNLF

728 AW137669 HNRPU heterogeneous nuclear nbonucleoprotein U

(scaffold attachment factor A) o O OOOOOOOOO O〇o O ooo oooo oo oooo ooo〇o O oo ooo ooo一一一

729 AA618420 H0OK1 Hook homolo 1 (Drosophila)

730 AI743731 HOZFP ovarian zinc finger protein

731 AA219354 HPS3 Hermansky-Pudlak syndrome 3 oo oo 732 NM 007032 HRIHFB2122 Tara-like protein

733 NM 012262 HS2ST1 heparan sulfate 2-O-sulfotransferase 1

734 NM 014473 HSA97S 1 putative dimethyladenosine transferase o

735 BC002927 HSCARG HSCARG protein

736 NM 017512 HSRTSBETA rTS beta protein o o 737 U52144 IDH2 isocitrate dehydrogenase 2 (NADP+),

mitochondrial

738 NM 000876 IGF2R insulin-like growth factor 2 receptor o 739 BC001903 IL10RB interleukin 10 receptor, beta

740 AF147209 ILF3 interleukin enhancer binding factor 3， 90kDa

741 NM 004517 ILK integrin - linked kinase

742 AY024365 IL AP integrin - linked kinase - associatedserine/threonine phosphatase 2C

743 NM 006547 IMP - 3 IGF-1I mRNA— binding protein 3

744 NM 014214 IMPA2 isitoI(myo)-1 (or 4)-monophosphatase 2 o

745 AF039217 INVS nversin

746 NM 0180i35 IP09 mportin 9

747 AW271 106 IQGAP3 IQ motif containing GTPase activating

protein 3

748 NM 018442 IQWD1 IQ motif and WD repeats 1

749 NM 001571 IRF3 interferon regulatory factor 3

750 AL137749 ISYNA1 myo— inositol 1— phosphate synthase A1

751 NM_002204 1TGA3 integrin, alpha 3 (antigen CD49C, alpha 3

subunit of VLA-3 receptor)

752 NM 000213 ITGB4 integrin, beta 4 o 753 D26351 ITPR3 inositol 1 ,4,5-triphosphate receptor, type 3

754 BC000819 KAT3 kynurenine aminotransferase III

755 NM 016657 KDELR3 KDEL (Lys - Asp— Glu - Leu) endoplasmic

reticulum protein retention receptor 3

配列ァクセッション WO02/ JP2004- vitro . . vivo 番号番号 Gene Symbol Gene Name ₂₈₆₂₅₉ !H^2 ¾

816 N 024102 EP50 MEP50 protein

817 NM 030780 MFTC mitochondrial folate transporter/ carrier

818 AL528840 GC13204 hypothetical protein MGC13204

819 NM 032916 MGC16279 hypothetical protein MGC16279

820 BE646208 MGC2408 hypothetical protein GC2408

821 AI017631 MGC26710 hypothetical protein MGC26710

822 A" 25996 MGC29784 hypothetical protein MGC29784

823 AA398590 MGC29898 hypothetical protein MGC29898

824 NM 144597 MGC29937 hypothetical protein MGC29937

825 AK026666 MGC3207 hypothetical protein GC3207

826 NM 024308 GC4172 hypothetical protein GC4172

827 NM 005932 MIPEP mitochondrial intermediate peptidase 〇〇

828 NM 024629 LF1IP MLF i interacting protein

829 NM 018099 MLSTD1 male sterility domain containing' 1

830 NM 022782 PHOSPH9 M - phase phosphoprotein 9

831 AW450911 PP2 membrane protein, palmitoylated 2 (MAGUK

p55 subfamily member 2)

832 NM 016065 MRPS16 mitochondrial ribosomal protein S1 6

833 AW272333 MRPS30 mitochondrial ribosomal protein S30

834 NM_005830 MRPS31 imogen 38 mitochondrial ribosomal protein o 〇

S31

835 AF052167 MRS2し MRS2— like, magnesium homeostasis factor

(S. cerevisiae)

836 AF142408 MSF MLL septin— like fusion

837 U04045 SH2 mutS homolog 2 colon cancer, non polyposis

type 1 (E. coli)

838 NM 002451 MTAP methylthioadenosine phosphorylase 〇〇 839 U20489 MTND5 NADH dehydrogenase 5

840 NM 006554 TX2 metaxin 2

841 NM 017458 MVP major vault protein

842 BG251821 MY01 C myosin IC

843 NM 018728 MY05C myosin VC

844 NM 004999 Y06 myosin VI

845 BF339566 NAV1 neuron navigator 1

846 BC001450 NCBP1 nuclear cap binding protein subunit 1 80kDa 〇 o

847 AB046857 NCOA5 nuclear receptor coactivator 5

848 NM— 005004 NDUFB8 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta 〇 subcomplex, 8 19kDa

849 N _005006 NDUFS1 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S 〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇ooo oo o〇o〇〇一〇o〇 o〇〇o一一〇〇一

protein 1 75kDa (NADH— coenzyme Q oooooooo o

reductase)

850 AV700007 NEK1 NIMA (never in mitosis gene a)— related

kinase 1

851 NM 020202 NIT2 nitrilase family, member 2

852 NM-003551 NME5 non— metastatic cells 5 protein expressed in

(nucleoside-diphosphate kinase)

853 AI570834 NMT1 N-myristoyltransferase 1 o

854 D83243 NPAT nuclear protein, ataxia-telangiectasia locus

855 AF247168 NPD014 NPD014

856 AA191576 NPM1 nucleophosmin (nucleolar phosphoprotein

B23, numatnri

857 NM.003297 NR2C1 nuclear receptor subfamily 2, group C,

member 1

858 NM— 003580 NSMAF neutral sphingomyelinase (N-SMase) 〇

activation associated factor

859 BC001041 NSUN2 NOLl/NOP2/Sun domain family 2

860 NM.012345 NURP1 nuclear fragile X mental retardation protein

interacting protein 1

861 AL523184 NUP188 nucleoporin 188kDa 〇

862 AA502912 NUP210 nucleoporin 210

863 NM 002532 NUP88 nucleoporin 88kDa 〇

864 U41815 NUP98 nucleoporin 98kDa

865 AV656810 NYD-SP28 NYD-SP28 protein

866 NM一 024928 OBFC1 oligonucleotide/ oligosaccharide— binding fold

containin 1

867 NM.006190 ORC2L origin recognition complex, subunit 2-iike 〇

(yeast)

868 NM 017906 PAK1 IP1 PAKl interacting protein 1

869 NM一 024960 PANK2 pantothenate kinase 2 (Hallervorde n-Spatz

syndrome)

870 BF797555 PAPOLA poly(A) polymerase alpha "

871 亂 002598 PDCD2 programmed cell death 2 〇丄刀广刀

刀

刀Hnkd一 xel

刀

ヨ

!lfTsDstoassoGlatedl

Iy NMHl006860 famil

で丄

一

一 BC002684

刀

で刀で刀一で刀 o o

〇

〇〇00 I 00 I I OO I O I O 0 I O I O l O I O 〇

〇

I

配列ァクセッションハ _ , . „ ., WO02/ JP2004- vitro . . 番号番号 Gene Symbol Gene Name ¾J ¾

974 NM.007315 STAT1 signal transducer and activator of 〇

transcription 1 , 91 kDa

975 BE672676 STATIP1 signal transducer and activator of

transcription 3 interacting protein 1

976 AI476536 STUB1 STIP1 homology and U-Box containing

977 AJ002077 STX3A syntaxin 3A

978 AB002559 STXBP2 syntaxin binding protein 2

979 AL530743 SUHW4 suppressor of hairy wing homolog 4

(Drosophila)

980 BC033074 SUPT6H suppressor of Ty 6 homolog (S. cerevisiae)

981 NM 003172 SURF1 surfeit 1

982 AF078866 SURF4 surfeit 4

983 BC029360 SUV39H2 suppressor of variegation 3-9 homolog 2

(Drosophila)

984 AI341537 SYTL1 synaptotagmin-like 1

985 NM-005641 TAF6 TAF6 RNA polymerase Π, TATA box binding O

protein (TBP)— associated factor, 80kDa

986 AF029750 TAPBP TAP binding protein (tapasin)

987 AL157485 TBC1 D16 TBC1 domain family, member 16

988 BC006364 TBCD tubulin— specific chaperone d

989 NM.006602 TCFL5 transcription factor-like 5 (basic helix— loop—

helix)

990 NM.006519 TCTEし 1 t— complex— associated~testis— expressed 1一 O

like 1

991 NM 018319 TDP1 tyrosyl~DNA phosphodiesterase 1

992 AA905942 TEAD2 TEA domain family member 2, CD37 antigen

993 NM 017746 TEX10 testis expressed sequence 10

994 NM 014174 THY28 thymocyte protein thy28

995 NM 018448 TIP120A TBP-i interacting protein, TIP 120 protein

996 NM 014428 TJP3 tight junction protein 3 (zona occludens 3)

997 U61500 TMEM1 transmembrane protein 1

998 AL080250 TME 30A transmembrane protein 30A

999 NM 014255 T EM4 transmembrane protein 4

1000 A 27261 1 TMPO thymopoietin

1001 NM 015959 TMX2 thioredoxin-related transmembrane protein 2 〇〇 o

1002 BF431017 TNIK TRAF2 and NCK interacting kinase

1003 AJ011712 TNNT1 troponin Ί i , skeletal, slow

1004 NM— 006809 TOMM34 transiocase of outer mitochondrial membrane

34 ooo o〇 O O o OOOOO OOOOO O OO o oooo oo OO ooo一一 oo o o一一一一一 o o o

1005 NM 001067 TOP2A topoisomerase (DNA) II alpha 170kDa 〇

1006 NM 005802 TOPORS topoisomerase I binding, arginine/ serine-rich

1007 NM 018475 TPARL TPA regulated locus 〇〇〇〇〇〇〇〇〇 o o

1008 NM 000366 TP 1 tropomyosin 1 (alpha) O

1009 AI806564 TRAF7 TNF receptor-associated factor 7 ' O o〇 o o一一一 O一

1010 NM 016146 TRAPPC4 trafficking protein particle complex 4

1011 NM— 018700 TRIM36 tripartite motif-containing 36, zinc - binding

protein Rbcc728

1012 AF220028 TRIM5 tripartite motif-containing 5

1013 AA973551 TRIP 12 thyroid hormone receptor interactor 12

1014 NM— 016213 TRIP4 thyroid hormone receptor interactor 4,

activating signal cointegrator 1

1015 AC005600 TSC2 tuberous sclerosis 2

1016 NM 003331 TYK2 tyrosine kinase 2

1017 NM 001071 TYMS thymidylate synthetase

1018 D50479 TYR03 TYR03 protein tyrosine kinase 〇

1019 AF322916 UACA uveal autoantigen with coiled-coil domains

and ankyrin repeats

1020 NM 014847 UBAP2L ubiquitin associated protein 2 - like

1021 NM.024818 UBE1 DC1 ubiquitin— activating enzyme El -domain

containing 1

1022 AW779859 UBE2Q ubiquitin- conjugating enzyme E2Q (putative)

1023 AB028839 UBE4B ubiquitination factor E4B (UFD2 homolog,

yeast)

1024 NM.006002 UCHL3 ubiquitin carboxyl-terminai esterase L3 〇

(ubiquitin thiolesterase) ,

1025 NM.003365 UQCRC1 ubiquinol-cytochrome c reductase core

protein I

1026 BF109140 USP13 ubiquitin specific protease 13 (isopeptidase

T-3) '

1027 AW473649 USP19 ubiquitin specific protease 19

1028 AF170562 USP25 ubiquitin specific protease 25

1029 NM 018391 USP48 ubiquitin specific protease 48

配列ァクセッション ^ _M WO02/ JP2004- vitro . . vivo 番号番号 ― ^{Gene Symbo1 Gene Name} 5493" "286259^ ¾ JW

1087 NM 013451 FER1 L3 fer—1-like 3, myoferlin (C. eiegans)

1088 NM 002014 FKBP4 FK506 binding protein 4 59kDa

1089 AI830227 FUI flightless I homolog (Drosophila)

1090 AW051856 FLNA fiiamin A, alpha (actin binding protein 280)

1091 M62994 FLNB fiiamin B beta (actin binding protein 278)

1092 NM.000158 GBE1 giucan (1 ,4— alpha— )' branching enzyme 1

(glycogen branching enzyme, Andersen

disease, glycogen storage disease type IV)

1093 AL353759 H2AFL H2A histone family, member L

1094 刚ー 004499 HNRPAB heterogeneous nuclear ribonucleoprotein

A/B

1095 D55674 HNRPD heterogeneous nuclear ribonucleoprotein D

(AU- rich element RNA binding protein 1 ,

37kDa)

1096 NM 006389 HYOU1 hypoxia up-regulated 1

1097 NM 013417 IARS isoleucine-tRNA synthetase

1098 BC005247 IDI1 isopentenyト diphosphate delta isomerase

1099 AL548363 ITGB1 BP1 integrin beta 1 inding protein 1

1100 NM— 016121 KCTD3 potassium channel tetramerisation domain

containing 3

1101 NM 005733 KIF20A kinesin family member 20A

1102 NM— 015907 LAP3 leucine aminopeptidase 3

1103 NM.000527 し Dし R low density lipoprotein receptor (familial

hypercholesterolemia;

1104 NM 014342 MTCH2 mitochondrial carrier homolog 2 (C. eiegans)

1105 NM— 002541 OGDH oxoglutarate (alpha-ketoglutarate)

dehydrogenase (lipoamide)

1106 NM 000436 OXCT1 3-oxoacid CoA transferase 1

1107 NM— 000917 P4HA1 procollagen-proline, 2-oxoglutarate 4—

di oxygenase (proline 4— hydroxylase), alpha

polypeptide I

1108 NM 004563 PCK2 phosphoenolpyruvate carboxykinase 2 O

(mitochondrial)

1109 NM.000445 PLEG1 plectin 1 intermediate filament binding

protein 500kDa

1110 NM— 002808 PSMD2 proteasome (prosome, macropain) 2DS

subunit, non-ATPase, 2

1111 BC000576 QDPR quinoid dihydropteridine reductase

1112 NM 002896 RB 4 RNA binding motif protein 4

1113 BC001866 RFC5 replication factor C (activator 1) 5 3b.5kDa

1114 NM 020216 RNPEP arginyl aminopeptidase (aminopeptidase B) 〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇oo〇〇〇〇o〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇 o ooo〇oo〇〇〇

1115 BC001886 RRM2 ribonucleotide reductase M2 polypeptide

1116 NM 006666 RUVBし 2 RuvB - like 2 (E. coli)

11 17 AVラ 04962 SC4MOL sterol-G4-methyl oxidase-like

11 18 AB032261 SCD stearoy GoA desaturase (delta— 9 - desaturase)

1119 BC004948 SERPINB6 serine (or cysteine) proteinase inhibitor,

clade B (ovalbumin), member 6

1120 NM— 005412 SH T2 serine hydroxymethyltransferase 2

(mitochondrial)

1121 AL513917 SLC16A3 solute carrier family 16 (monocarboxylic acid

transporters), member 3

1122 NM— 006931 SLC2A3 solute carrier family 2 (facilitated glucose

transporter), member 3

1123 AB040875 SLC7A11 solute carrier family 7 (cationic amino acid

transporter, y+ system) member 11

1124 AL136877 SMC4し 1 SMC4 structural maintenance of

chromosomes 4— like 1 (yeast)

1125 AF098865 SQLE squalene epoxidase

1126 NM 005653 TFCP2 transcription factor CP2

1127 NM 003334 UBE1 ubiquitin— activating enzyme E1 (A1 S9T and -

BN75 temperature sensitivity

complementing)

1128 UROD uroporphyrinogen decarboxylase

1129 AF022375 VEGF

1130 W05463 GDV-1 carnitine deficiency-associated gene 〇〇

expressed in ventricle

1131 NM.002731 PRKACB protein kinase, cAMP-dependent, catalytic, 〇 Q

beta "

1132 NM— 003425 ZNF45 zinc finger protein 45 (a Kruppeト associated 〇 O

box (KRAB) domain polypeptide) 配列ァクセッション WO02/ JP2004- vitro vivo

Gene Symbol Gene Name

42493 286259 2倍

1133 A匪 947 RNPC2 RNA- binding region ( NP1 , RRM) containing 〇 O

2, splicing factor (CC1.3)

1134 AB020717 SYNJ1 synaptojanin 1 〇〇

1135 NM 006090 CEPT1 choline/ethanolaminephosphotransferase o 0

1136 NM 000155 GALT galactose -" I -phosphate uridylyltransferase 〇 o

1137 U94592 UCP2 uncoupling protein 2 (mitochondrial, proton 〇 o

carrier)

1138 D21089 XPC xeroderma pigmentosum, complementation 〇 o

group C

1139 N .014241 PTPLA protein tyrosine phosphatase - like (proline O o

instead of catalvtic arainine), member a

87 48 1064 139 139

表 1中「〇」は、その遺伝子が「〇」の記された列の見出しに該当することを示す。例えば、配列番号 9 1の「WO02/42493」の列の「〇」は国際公開第 02/42493 号パンフレットに記載されていることを意味し、配列番号 9 0の「vitro 2倍」の列の「〇」は in vitroで 2倍以上の発現量の変化があったことを示し、「in vivo」の列の「〇」は in vivoで変化があったことを意味し、「vivo 2倍」の列の「〇」は、 in vivoで 2倍以上の変化があったことを意味する。また、例えば配列番号 3 6 8の「vitro 2倍」の列の「一」は in vitroで 2倍以上の発現量の変化がなかつたことを示し、「vivo 2倍」の列の「一」は、 in vivoで 2倍以上の変化がなかつたことを意味する。

塩基配列において、 nは a、 g、 c又は tである。

本発明の検查方法において、発現量を測定する対象遺伝子を、上記の配列番号： 1〜配列番号 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子から適宜選択することもできる。例えば、下記の（i) 〜（XX) の指標を用いて対象遺伝子を選択することもできる。

(i) 実施例 1において発現量が 2.0倍以上変化したもの、および/または実施例 2において発現量が 1.8倍以上変化したもの

(ii) 実施例 9において、発現量が 1.8倍以上変化したもの

(iii) 実施例 1、実施例 2および/または実施例 9において、発現量が 2.0倍以上変化したもの、

(iv) 実施例 1および Zまたは実施例 2において、発現量が 2.0倍以上変化したもの

(V) 実施例 9において、発現量が 2.0倍以上変化したもの

(vi) WO02/42493に記載されていないもの

(vii) 実施例 1において発現量が 2.0倍以上変化したもの、および/または実施例 2において発現量が 1.8倍以上変化したもので、かつ、 WO02/42493に記載されていないもの

(viii) 実施例 9において、発現量が 1.8 倍以上変化したもので、かつ、 WO02/42493に記載されていないもの

(ix) 実施例 1、実施例 2および/または実施例 9において、発現量が 2.0倍以上変化したもので、かつ、 WO02/42493に記載されていないもの

(X) 実施例 1および Zまたは実施例 2において、発現量が 2.0倍以上変化したもので、かつ、 WO02/42493に記載されていないもの

(xi)実施例 9において、発現量が 2.0倍以上変化したもので、かつ、 WO02/42493 に記載されていないもの

(xii) 実施例 1において、発現量が 2.0 倍以上変化したもので、かつ、 WO02/42493に記載されていないもの

(xiii) 実施例 1において、発現量が 2.0倍以上変化し、実施例 2において、発現量が 2.0倍以上変化したもので、かつ、 WO02/42493に記載されていないもの (xiv) 実施例 1において、発現量が 2.0倍以上変化し、実施例 9において、発現量が 2.0倍以上変化したもので、かつ、 WO02/42493に記載されていないもの (XV) 実施例 7、実施例 8および実施例 1 0において、発現量が変化することが再確認されたもの

(xvi) 実施例 7、実施例 8、実施例 9および実施例 1 0において、発現量が変化することが再確認されたもの

(xvii) 実施例 1において発現量が 2.0倍以上変化したもの、および Zまたは実施例 2において発現量が 1.8倍以上変化し、かつ、実施例 9において、発現量が 1.8倍以上変化したもの

(xviii) 実施例 1およぴノまたは実施例 2において、発現量が 2.0倍以上変化し、かつ、実施例 9において、発現量が 2.0倍以上変化したもの

(xix) 実施例 1において発現量が 2.0倍以上変化したもの、および/ /または実施例 2において、発現量が 1.8倍以上変化し、実施例 9において、発現量が 1.8 倍以上変化したもので、かつ、 WO02/42493に記載されていないもの

(XX)実施例 1および Zまたは実施例 2において、発現量が 2.0倍.以上変化し、実施例 9において、発現量が 2.0倍以上変化したもので、かつ、 WO02/42493に記載されていないもの

ここで、発現量の変化は、上記の 1.8以上または 2.0倍以上に限定されず、例えば 1.2倍以上、 1.5倍以上、 2.5倍以上、 3.0倍以上、 3.5倍以上、 4.0倍以上に適宜設定することができる。

' RNAまたはタンパク質の定量は、常法により、腫瘍細胞から RNAまたはタンパク質を抽出し、抽出物中の RNAまたはタンパク質を定量することによって行うことができる。以下、（1 ) RNAまたはタンパク質の抽出、（2 ) RNAの定量、 - ( 3 ) タンパク質の定量の順に、それらの例を詳細に説明する。

( 1 ) R TAまたはタンパク質の抽出

(a) 癌患、者より取り出された腫瘍細胞からの RNAまたはタンパク質の抽出癌患者よりバイオプシ等で摘出された癌組織から、以下に述べる方法で RNA またはタンパク質を抽出することで、癌患者より取り出された腫瘍細胞から RNA またはタンパク質を抽出することができる。

RNAの抽出は、一般的な RNA抽出法に従って行えばよい。例えば、 TRIZOL 試薬（インビトロジェン社製）等を用いて、添付の操作法に従って行えばよい。具体的に ίま以下のとおりである。癌組織 θ〜： 100 mgに対して 1 mlの TRIZOL 試薬を加免、テフロン（登録商標）ホモジナイザーを用いて均一化する。これを遠心し（12,000 x g、 10分間、 4°C)、得られた上清を室温で 5分間放置後、使用した TRIZOL試薬 1 mlに対して 0.2 mlの割合でク口口ホルムを添加する。この溶液を 15 秒間激しく振盪、攪拌し室温で 2〜3分間放置後遠心を行う（12,000 X g、 15分間、 4°C) o 遠心後水層を新しいチューブに移し、使用した TRIZOL試薬 1 mlに対して 0.5 mlの割合でィソプロピルアルコールを加え、室温で 10分間放置後遠心を行う（12，000 x g、 10分間、 4°C)。得られた沈殿を 75%エタノールにて洗浄した後風乾し、全 RNAとして以降の操作に供する。

癌組織力、らのタンパク質の抽出は、例えば、 Bollag, D. M.， Rozycki M. D.， Edelstein S. J., Protein Methods, 1996， WileyLiss, Inc., New York, U.S.A. Walker, J. M.， The protein handbook, 1996, Humana Press, New Jersey, U.S.A. 等に記載の方法に従って行えばよい。また、癌組織からのタンパク質の抽出は、癌組織を破砕することで調製することができる。破砕する方法は、例えば、ダウンス型テフロン TM .ホモジナイザー、ポリトロン、ワーリング .ブレンダー、ポッター型ガラス ·ホモジナイザ一、超音波破砕装置、細胞溶解液（例えば、 PIERCE 社の M-PER: cat no. 78501, T-PER: cat no. 78510など）を用いる方法おょぴ凍結融解法を挙げること力 Sでき、好ましくは細胞溶解液を用いる方法を挙げることができる。破砕した癌糸且織は、遠心分離操作により、不溶性物質を除去することができる。このようにして、癌組織からのタンパク質の抽出を行うことができる。

(b) 培養した腫瘍細胞からの RNAまたはタンパク質の抽出

癌患者よりバイオプシ等で得られた癌組織から、常法に従い腫瘍細胞を分離することができる。例え、 Hamburgerら（Hamburger A.， Salmon S. E.， Kim M. B., Trent J. M.， Soehnlen B. J., Alberts D. S., and Schmidt H. t., Cancer Res., 38, 3438-3443, 1978) ίこ従い得られた組織を無菌的に細切し、その後ステンレスメッシュ、注射針、さらにはナイロンメッシュ等を用いて細胞の懸濁液を調製する。こうして得られた細胞を適当な培地（例えば、 10〜： 15% FCS を含む RPMI-1640, MEM、 McCoy培地等）に培養する。得られた腫瘍細胞をスルホンアミド含有化合物の存下に適当な期間、好ましくは 3時間、 6時間、 12時間または 24時間、より好ましくは 12時間、 5% CO₂条件下 37°Cにて培養し、以下に述べる方法で、 RNAまたはタンパク質を抽出する。なお、使用するバイオプシ等で得られた組織中から車欠寒天培養法（Hamburger A., and Salmon S. E.， Science, 197, 461-463, 1977、 Hamburger A., and Salmon S. E., J. Clin. Invest., 60, 846-854, 1977、 Von Hoff D. D.， and Johnson, G. E.， Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 20, 51, 1979) を用いて、腫瘍細胞のみを特異的に分離して用いることも可能である。

このようにして得られた腫瘍細胞からの RNAの抽出は、上記「（a) 癌患者より取り出された腫瘍細 J3包からの： RNAまたはタンパク質の抽出」における RNAの抽出と同様、一般的な RNA抽出法に従って行えばよい。例えば、 TRIZOL試薬 (インビトロジェン社製）を用いた場合、添付の操作法に従って行えばよい。具体的には腫瘍細胞 5〜： L0X 10⁶個に^して 1 mlの TRIZOL試薬を加え、以下癌組織からの RNAの抽出と同様の操作行うことができる。

腫瘍細胞からのタンパク質の抽出 ίこついても、上記「（a) 癌患者より取り出された腫瘍細胞からの RNAまたはタンパク質の抽出」におけるタンパク質の抽出と同様の方法に従えばよい。

( 2 ) RNAの定量

RNAの定量は、ノーザンブロット解析、 DNAマイクロアレイ、 RT-PCR、定量的 PCR等の方法により行うこと力 Sできる。好ましくは DNAマイクロアレイ、定量的 PCRであることが望ましい。発現量の解析対象の遺伝子は、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子から選択される 1または複数の遺伝子である。以下に RNAの定量方法について説明するが、本発明はこれにより限定されない。

DNAマイクロアレイによる定量ま、例えば、次のように行うことができる。最初に、上記の方法により得られこ RNA を铸型として Superscript Choice System (インビトロジェン社製）および T7_d(T)₂4プライマーを用いて 2本鎖の cDNAを合成し、続いてその cDNAを錶型としてピオチン化した cRNAを合成する。

具体的には、まず得られた RNAより T7-d(T)₂₄プライマーを用いて 1本鎖の DNAを合成し、次いで dNTP、 DNA ligase、 DNA polymerase I、 RNase Hを添加して反応後、更に T4 DNA polymerase Iを添加して 2本轉 cDNAを合成する。得られた cDNAを精製後、 RNA Transcript Labeling Kit (Enzo Diagnostics) を用い、ピオチン化 UTPならびに CTPを加えてラベル化反応を行う。反応生成物を精製後、 200 mM トリス酢酸 pH8.1、 150 mM酢酸マグネシウム、 50 mM酢酸カリウム中で 94°Cにて 35分間加熱して、断片化した cRNAを得る。

断片化した cRNAを、例えば 100 παΜ MES、 1 M sodium salt, 20 mM EDTA、 0.01o/o Tween 20中、 45°Cにて 16時間、 GeneChip (Affymetrix) あるいは同等の製品にハイブリダィズさせる。ハイプリダイズ、後、 Gene Chip は Affymetrix fluidics stationに添付のプロトコールに従い洗浄、染色する。染色にはストレプトァビジン-フィコエリトリンとビォチン化抗ストレプトアビジンャギ抗体を用いる。染色後の GeneChipを HPアルゴンイオンレーザー共焦点顕微鏡（Hewlett Packard) を用いてスキャンし、蛍光強度を測定する。この蛍光色素の場合、測定は 488 nmの励起光を用い 570 nmの蛍光を測定する。

定量的データ解析を、好ましくは Gene Chip software (Affymetrix) を用いて行う。 RNAの定量を行うために、それぞれのプローブファミリ一毎に「difference ^perfect match yoriaization signal - mismatch signal)」の平均 (average difference) を求め、この値が 50以上であること S好ましい。

また、定量的 PCRの方法は、特に限定されなヽが、例えば、 SYBR Greenと Αβΐ Prism 7700 Sequence Detection System Perkm-Elmer Applied Biosystems) を用い、次のように行うことができる。 - 操作は逆転写反応および PCR反応の 2段階で行う。最の段階である逆転写反応は、得られた RNAに dNTP、 oligo d(T)i₆プライマー、 RNase Inhibitor, Multiscribe Reverse Transcriptase (Perkm-Eliner Applied Biosystems) をカロえ、 25°Cにて 10分間保温後、 48°Cにて 30分間加識することにより行う。反応を 95°C 5分間加熱することにより停止させる。

得られた cDNAを第 2段階の PCR反応に供する。 PCR反応は、例えば、 4 ng cDNA、 lxSYBR PCR buffer, 3 mM MgCl₂、各 200 /z M dATP, dCTP, dGTP、 400 μ M dUTP^ 200 nM primer pair、 0.01 U/ 1 AmpErase UNG、 0.025 U/μ Ι AmpliTaq Gold DNA Polymerase (Perkin-Elme3c Applied Biosystems) の反 J¾、系で行う。反応条件は、 50°C 2分間、 95°C 10分閜の反応後、 95°C 20秒間 · 55°C 20秒間 * 72°C 30秒間のサイクルを 40サイクルで行う。プライマーとプローブ f 、例 J 、 Primer Excression (Perkin-Elmer Applied Biosystems) ¾ "用レヽて設計することができる。複数検体の比較は、定量値を各検体の転写量に変動の少ないハウスキーピング遺伝子、好'ましくは GAPDH、 β -actin, 18S ribosomal RNAなどの m NAレベルにより補正して行うことができる。

本発明において、配列番号： 1〜配列番号： 4 0 0、配列番号： 1 0 5 5〜配列番号： 1 0 7 3および配列番号： 1 1 3 0〜配列番号： 1 1 3 5のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1もしくは複数の遺伝子の発現量（RNA量）が増加し、ならびに Zまたは配列番号： 4 0 1〜配列番号： 1 0 5 4、配列番号： 1 0 7 4〜配列番号： 1 1 2 9および配列番号： 1 1 3 6〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1もしくは複数の遺伝子の発現量（RNA量）が減少した場合に、腫瘍細胞が前記スルホンアミド含有化合物に対して感受性であると判定することができる。

詳しくは、本発明において、スルホンアミド含有化合物の投与後に取り出された腫瘍細胞における遺伝子の発現量を、当該化合物の投与前に取り出された腫瘍細胞における当該遺伝子の発現量と比較する。あるいは、スルホンアミド含有化合物で処理した腫瘍細胞における遺伝子の発現量を、無処理の腫瘍細胞における遺伝子の発現量と比較する。そして、 DNAマイクロアレイによる定量においては、 2つの条件間（例えば、スルホンアミド含有化合物の投与前後またはスルホンアミド化合物の処理、無処理）で、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の RNAの定量値が乖離している場合、好ましくは 1.8倍以上解離している場合、さらに好ましくは 2.0倍以上解離している場合につき、その遺伝子の発現が有意に「増加」あるいは「減少」したと判断すること力 sできる。また、定量的 PCR による定量では、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遣 • 伝子の RNA量が、 1.5倍以上、好ましくは 1.8倍以上、特に好ましくは 2倍以上変化した場合に、その遺伝子の発現量が有意に .「増加」あるレ、ま「減少」したと判断することができる。当該乖離または変化の程度は、上記の他、例えば 2.5倍以上、 3.0倍以上、 3.5倍以上、 4.り倍以上であってもよい。また、本発明は、本発明の検査方法において使用するための、発現量を測定する対象の遺伝子、すなわち、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遣伝子からなる群から選択される 1または複数の伝子の転写産物である RNAに相捕的なオリゴヌクレオチドを含む、 RNAの定量試薬も提供する。たとえば、当該定量試薬の構成成分となるオリゴヌクレオチドは、定量的 PCR に使用されるプライマーおょぴ Zまたはプローブであり、 Primer Expression (Perkin-Elmer Applied Biosystems) を用レヽて設計することができる。上記オリゴヌクレオチドは、 RNAまたは DNAである。本発明の RNAの定量試薬は、上記オリゴヌクレオチドに加えて、一般の定量試薬において慣用酌な成分を含んでいてもよい。

また、当該オリゴヌクレオチドの全長または部分をプローブとして搭載しブこマイクロアレイも本発明に含まれる。当該マイクロアレイは、本発明の検査方法に使用することができる。プローブの設計は、当業者であれば既存のソフトゥユアを用いるなど、公知の方法によって容易に実施することができる。マイクロアレィの作製方法は、例えば、あらかじめ調製したプローブを、スライドガラスの上に高密度にスポットする方法、あるいは、基盤上で 25mer前後のオリゴヌクレオチド（プローブ）を合成する方法が挙げられるが、これらに限定されない。

( 3 ) タンパク質の定量

タンパク質の定量は、慣用されるタンパク質の定量方法により行うことができる。例えば、タンパク質の定量は、その活性あるいは抗原性を基に行うことでき、質量分析（例えば、 WO2005/050188 に記載の方法）によっても行うことができる。好ましくはタンパク質一般に適用しやすい抗原性を基にした定量、 β卩ち免疫化学的方法による定量が望ましい。以下にそれぞれについて説明するが、本発明はこれにより限定されない。

タンパク質に対する抗体は、当業者であれば公知の技術により作製することができる。例えば、まず、当該タンパク質のアミノ酸配列より Parker らの告 (Parker J. M. K, Guo D.， Hodges R. S., Biochemistry, 25,5425, 1986) あるいは Karplusらの報告（Karplus P. Α·， Schulz G. E., Naturwissenschaften, 72， 212: 1985) に基づいて抗原決定基を予測する。予測された抗原部位を含むペプチド、あるいは融合タンパク質、例えば、ダルタチオン合成酵素（GST) との融合タンパク質を、合成または発現させてダルタチオンカラムなどで精製して、抗原を作製する。次に、得られた抗原を家兎'マウス等に免疫してポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体、好ましくはモノクローナル抗体（Harlow Ε·, Lane D.， Antibodies: A Laboratory Manual, 1988， Cold Spring Harbor Laboratory Press: New York) を作製することができる。また、市販の抗体が利用可能な場合は、特異性を確かめた上で使うことも許される。

得られた抗体を用い、例えば酵素免疫測定法（石川栄治他、医学書院、 1982) または Enzyme Immunoassay (Ishikawa Ε·, Kawai Τ·， Miyai, Κ.， Igaku-Shoin, Tokyo New York, 1981) に記載の方法により ELISA (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) または RIA (Radio Immuno Assay) を行い、あるいはゥエスタンブ口ット法によりタンパク質を定量することができる。ウェスタンブロットでは、例えば、抽出したタンパク質を、 SDSを含む緩衝液に可溶化後、 SDS-PAGE およびウェスタンブロットを行い、タンパク質の量を各抗体により定量することができる。タンパク質が腫瘍細胞外に分泌されるものである場合には、腫瘍細胞からタンパク質を抽出することなく培地中のタンパク質を定量することが可能である。

本発明において、配列番号 '： 1〜配列番号： 4 0 0、配列番号： 1 0 5 5〜配列番号： 1 0 7 3および配列番号： 1 1 3 0〜配列番号： 1 1 3 5のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1もしくは複数の遺伝子のタンパク質量が増加し、ならびに Zまたは配列番号： 4 0 1〜配列審号： 1 0 5 4、配列番号： 1 0 7 4〜配列番号： 1 1 2 9および配列番号： 1 1 3 6 〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1もしくは複数の遺子の翻訳産物であるタンパク質量が減少する場合に、腫瘍細胞が前記スルホンアミド含有化合物に対して感受性であると判定することができる。

詳しくは、本発明において、スルホンアミド含有化合物の投与後に取り出された腫瘍細胞における遺伝子の発現量を、当該化合物の投与前に取り出された腫瘍細胞における当該遺伝子の発現量と比較して、あるいは、スルホンアミド含有化合物で処理した腫瘍細胞における遺伝子の発現量を、無処理の腫瘍細胞における遺伝子の発現量と比較して、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子のタンパク質量が、 1.2倍以上、好ましくは 1.5倍以上、より好ましくは 1.8 倍以上、特に好ましくは 2.0倍以上変化した場合に、その遺伝子の発現量が有意に「増加」あるいは「減少」したと判断することができる。当該変化の程度は上記の他、例えば 2.5倍以上、 3.0倍以上、 3.5倍以上、 4.0倍以上であってもよい。また、本発明は、本発明の検査方法において使用するための、発現量を測定する対象の遺伝子、すなわち、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の翻訳産物であるタンパク質に対する抗体を含む、免疫測定試薬も提供する。当該抗体は、前記方法により作製したものであっても、市販品であってもよい。本発明の免疫測定試薬は、上記抗体に加えて、一般の定量試薬において慣用的な成分を含んでいてあよい。本発明により、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子の発現量の変化を、スルホンアミド含有化合物の抗腫瘍効果の代理マーカーとして用いることで、スルホンアミド含有化合物に対する腫瘍細胞の感受性を検査することが可能となった。本発明の検査方法により、新規抗癌剤の効果を確かめることができる。また、本発明の検査方法により、治療早期の段階において、ある薬剤の効果判定、治療法の確立、新たな治療法の選択などが可能である。さらにまた、治療に先立って、予めある薬剤による治療が奏功するか否かを予測することが可能である。本発明の検査方法は、臨床上極めて有用であるといえる以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。

実施例 1 DNAマイクロアレイ解析 .

( 1 ) 細胞培養、化合物処理、および RNAの抽出

化合物により誘導される遺伝子発現変化を DNAマイクロアレイ解析によって調べる目的で、ヒト大腸癌由来細胞株 HCT116 (American TVpe Culture Collection, Manassas, VA， U.S.A. ) およぴヒト白血病由来細胞株 MOLT-4 (American Type Culture Collection, Manassas, VA， U.S.A.) を、 10 %の胎児牛血清、 100 units/mlのペニシリン、 100 g/mlのストレプトマイシンを添加した RPMI-1640培地中で培養した。以下、培養おょぴ化合物処理は 5%CO₂、 37°C に調整されたィンキュベータ一内で行われた。 10 cm径の細胞培養ディッシュに 2.0X10⁶細胞ノディッシュの割合で HCT116細胞おょぴ MOLT-4細胞を蒔き、 24 時間培養後に以下の化合物処理を行った。

HCT116細胞に関しては、 E7820 (0.8 μ Μ)、 Ε7070 (0.8 μ M)、 LY295501 (30 β Μ)ヽ CQS (8 μ Μ)、 adriamycin (0.2 μ Μ)、 daunomycin (0.2 μ Μ)、 ICRF154 (80 μ Μ)、 ICRF159 (80 μ Μ)、 kenpaullone (10 /ζ Μ)ゝ alsterpullone (10 /ζ Μ)、 trichostatin Α (0·1 μ Μ)、 rapamycin (80 μ Μ)の 12化合物を評価した。一方、 MOLT-4細胞に関しては、 Ε7070 (0.8 μ Μ)を評価した。ここで、 adriamycinおよぴ daunomycin は、 DNA にィンタ一力レーションする型の DNA topoisomerase II阻害剤、 ICRF154および ICRF159は、 catalytic typeの DNA topoisomerase II 阻 ^剤、 kenpaullone およひ alsterpullone は、 cyclin- dependent kinases (CDKs)阻音 if!l、 trichostatin A Hustone deacetylase 阻害剤、 rapamycinは、 mTOR/FRAP阻害剤として、それぞれ公知の化合物である。化合物処理濃度は、各々の化合物の HCT116細胞に対する 50%増殖阻害濃度 (WST-8を用いた 3日間の細胞增殖抑制活性に基づく）を基準にその 3〜 5倍の濃度として設定し、上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で 24時間処理後に細胞を回収した。また、化合物を加えずに 24時間培養した細胞も同様に回収した。

回収した細胞からの全 RNAの抽出は、 TRIZOL試薬（インビトロジェン社製）を用いて添付の操作法に従って行った。

( 2 ) DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析

得られた RNAを 100 μ 1の diethylpyrocarbonate (DEPC) 処理をした滅菌水に溶解し、さらに RNeasyカラム（QIAGEN)を用いて精製し、 Superscript Choice System (インビトロジェン社製) および T7-d(T)₂₄プライマーを用いて 2本鎖の cDNAを合成した。

まず 10 μ gの RNAに 5 μ Mの T7-d(T)24プライマー、 lx First strand buffer, 10 mM DTT、 500 μ Μの dNTP mix, および 20 units/ ΐの Superscript II Reverse Transcriptaseを加え、 42°Cにて 1時間反応させ、 1本鎖 DNAを合成した。続いて、 lx Second strand buffer^ 200 Mの dNTP mix、 67 U/ml DNAligase、 270 U/ml DNA polymerase I、および 13 U/ml RNase Hを添加して、 16°Cにて 2 時間反応させ 2本鎖 cDNAを合成した。さらに、 67 U/ml T4 DNA polymerase I を添加して、 16°Cにて 5分間反応させた後、 ΙΟ μ Ιの 0.5 M EDTAを加え反応を停止した。

.得られた cDNA をフエノール /ク口口ホルムにて精製し、 RNA Transcript Labeling Kit (Enzo Diagnostics) を用い、添付の操作法に従って、ピオチン化 UTPならびに CTPによるラベル化反応を行つた。反応生成物を RNeasyカラムにて精製後、 200 mM トリス酢酸 pH8.1、 150 mM酢酸マグネシウム、 50 mM酢酸カリウム中で 94°Cにて 35分間加熱して cRNAを断片化した。

断片化した cRNAを、 100 mM MES、 1 M sodium salt、 20 mM EDTA、 0.01% Tween 20中、 45°Cにて 16時間、 Gene Chip (Affymetrix Human Focus array にハイブリダイズさせた。ハイブリダイズ後、 GeneChipは Affymetrix fluidics stationに添付のプロトコール Midi— euk2に従い洗浄おょぴ染色した。染色にはストレプトアビジン-ブイコエリトリンとピオチン化抗ストレプトァビジンャギ抗体を用いた。染色後の GeneChipを HPアルゴンイオンレーザー共焦点顕微鏡 (Hewlett Packard)を用いてスキャンし、蛍光強度を測定した。測定は、 488 nm の波長で excitationを行い、 570 nmの波の emissionで Ττつた。

定量的データ解析は全て GeneChip software (Affymetrix) ならびに Gene Spring (Suicongenetics を用ヽて 1丁つ 7こ。

E7070による遺伝子発現変化を HCT116および MOLT-4細胞を用いて評価し、薬効のマーカーとなる遺伝子を抽出する際の「増加」あるいは「減少」の判断には、以下の基準を用いた。

1 ) E7070 0.8 μ Μ処理群と未処理群の 2つの条件間で mRNAの定量値が 24 時間後に 2倍以上解離していること。

2 ) 上記 1 ) の基準を duplicateで行った実験のいずれの結果においても満たしていること。

3 ) 上記 1 ) と 2 ) の基準を HCT116 と MOLT-4の両ヒト癌細胞株の実験結果において共に満たしていること。

本実施例の結果、上記の基準に基づき、 E7070処理によりその発現量が有意に「増加」したと判定された薬効マーカー侯捕遺伝子のリストを表 2に、同様に E7070処理によりその発現量が有意に「減少」したと判定された薬効マーカー候補遺伝子のリストを表 3に示した。

表 2

GenBank

配列番号 Gene Symbol退 fe+名

ァクセッション番号

1 130 W05463 CDV-1 carnitine deficiency-associated gene expressed m ventricle 1

1 131 NM一 002731 PRKAGB protein kinase, cAMP— dependent, catalytic, beta

162 NM.006052 DSCR3 Down syndrome critical region gene 3

272 NM— 014381 LH3 mutし homolog 3 (E, coli)

1132 NM一 003425 ZNF45 zinc finger protein 45 (a Kruppel-associated box (KRAB) domain polypeptide)

386 NM一 003451 ZNF177 zinc finger protein 177

1 133 AI890947 RNPC2 RNA - binding region (RNP1 , RRM) containing 2，

splicing factor (CC1.3)

1134 AB020717 SYNJ1 synaptojanin 1

310 AJ271832 PPM1 B protein phosphatase 1 B (formerly 2C), magnesium- dependent, beta isoform

1 135 NM.006090 CEPT1 choline/ethanolaminephosphotransferase

333 BC001663 RPL31 ribosomal protein L31

331 AW057781 RPL10 ribosomal proteinし 10 表 3

GenBank

配列番号 Gene Symbol 遺伝子名

ァクセッション番号

827 NM 005932 MIPEP mitochondrial intermediate peptidase

708 NM.002080 GOT2 glutamic-oxaloacetic transaminase 2, mitochondrial

(aspartate aminotransferase 2)

502 NM 001640 APEH N-acylaminoacyl-peptide hydrolase

714 NM 000178 GSS glutathione synthetase

1017 NM 001071 TYMS thymidylate synthetase

615 NM 001359 DECR1 2,4-dienoyl CoA reductase 1， mitochondrial

1108 NM 004563 PCK2 phosphoenolpyruvate carboxykinase 2 (mitochondrial)

649 NM 000137 FAH fumarylacetoacetate hydrolase (fumarylacetoacetase)

931 NM 006397 RNASEH2A ribonuclease H2, large subunit

849 NM— 005006 NDUFS1 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 1， /5kDa

(NADH - coenzyme Q reductase)

772 NM 004520 KIF2 kinesin heavy chain member 2

744 N 014214 I PA2 inositol(myo)-1 (or 4)-monophosphatase 2

1136 NM 000155 GALT galactose - 1 -phosphate uridylyltransferase

858 NM_003580 NSMAF neutral sphingomyelinase (N-SMase) activation associated factor

936 N _003729 RTCD1 RTC domain containing 1

566 NM 001239 CCNH cyclin H

736 NM 017512 HSRTSBETA rTS beta protein

981 NM— 003172 SURF1 surreix 1

989 NM 006602 TCFL5 transcription factor-like 5 (basic helix-loop-helix)

876 NM-000466 PEX1 peroxisome biogenesis factor 1

893 NM— 002692 POLE2 polymerase (DNA directed), epsilon 2 (p59 subunit)

972 NM 006947 SRP72 signal recognition particle 72kDa

522 AL080089 ATP5G1 ATP synthase, H+ transporting, mitochondrial F0 complex,

subunit c (subunit 9), isoform 1

1137 U94592 UCP2 uncoupling protein 2 (mitochondrial, proton carrier)

710 AL157493 GPS2 G protein pathway suppressor 2

1138 D21089 XPC xeroderma pigmentosum, complementation group C

814 M55905 ME2 malic enzyme 2, NAD(+)-dependent, mitochondriai

846 BC001450 NCBP1 nuclear cap binding protein subunit 1 , 80kDa

959 NM 003615 SLC4A7 solute carrier family 4， sodium bicarbonate cotransporter, member 7

734 NM一 014473 HSA9761 putative dimethyladenosine transferase

911 NM 005051 QARS glutaminyl-tRNA synthetase

702 NM.017423 GAし NT7 UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine:polypeptide

N-acetylgalactosaminyltransferase 7

878 NM 012088 PGLS 6-phosphogIuconolactonase

1139 NM_014241 PTPU\ protein tyrosine phosphatase— like (proline instead of catalytic arginine), member a

630 AB035745 DSCR5 Down syndrome critical region gene 5

1079 BE788439 C20orf18 chromosome 20 open reading frame 18 表 3に記載された遺伝子のうち、下記の表 4に挙げる遺伝子は、国際公開第 0 2 / 4 2 4 9 3号パンフレツト（WO02/42493) において、 E7070およびその関連化合物に対する腫瘍細胞の感受性を検定する際に用いることの出来る薬効マーカー候補遺伝子であることが記載されている。しかし、表 3にあげるその他の遺伝子および表 2の遺伝子に関してはスルホンァミド含有化合物を作用させた時に遺伝子の発現量が変化することについては記載が認められない。表 4

GenBank

配列番号 Gene Symbol 伝ナ

ァクセッション番号

846 BC001450 NCBP1 nuclear cap binding protein subunit 1， 80 kDa

708 NM一 002080 GOT2 glutamic-oxaloacetic transaminase 2, mitochondrial

(aspartate aminotransferase 2)

814 55905 ME2 malic enzyme 2, NAD(+)-dependent, mitochondrial

566 NM_001239 CCNH cyclin H

714 NM_000178 GSS glutathione synthetase

827 NM— 005932 MIPEP mitochondrial intermediate peptidase

972 NM一 006947 SRP72 signal recognition particle 72 kDa

849 NM一 005006 NDUFS1 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 1，

75 kDa (NADH - coenzyme Q reductase)

710 Aし 157493 GPS2 G protein pathway suppressor 2 国際公開第 0 2 / 4 2 4 9 3号パンフレツト（WO02/42493) の実施例では、 Affymetrix Gene Chipとして Hu6800 (HuGene FL) array (5600程度の遺伝子をカバーしているマイクロアレイ) を用いており、 HCT116-C9細胞（Molecular Cancer Therapeutics, 2002, 1， 275-286 に記載の、 HCT116 より分離された E7070感受个生の亜株）に対して E7070 8 μ Μを 12時間処理した後に遺伝子発現解析を行っている。

一方、本発明においては、 HCT116細胞と M0LT-4細胞の 2癌細胞株を用レ、、 Ε7070 0.8 / Μを 24時間処理した後に遺伝子発現解析を行った。その結果、従来見出せなかった新たな薬効マーカー候補遺伝子が今回初めて発見された。

Gene Springを用いて、各化合物が誘導する遺伝子発現変化の類似性を評価する際には、 Human Focus Arrayに載っている全遺伝子の発現変化をもとに階層的クラスターリング解析を行った。

HCT116細胞の階層酌クラスターリング解析の結果を図 1に示した。

解析の結果、同一の作用機序を有する adriamycin および daunomycin、 ICRF154および ICRF159、 KenpauUoneおよび alsterpuUoneは、それぞれ類似の遺伝子変化を引き起こした（図 1 )。よって、同一の作用機序を有する化合物

1S 互いに類似の遺伝子変化を引き起こすことが確認された。

E7070、 E7820、 LY295501および CQSは、類似の遺伝子変化を引き起こした (図 1 )。よって、本解析により、 E7070、 E7820、 LY295501および CQSは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。 - 実施例 2 DNAマイクロアレイ解析

HCT116細胞および MOLT-4細胞を、 10 。/。の胎児牛血清、 100 units/mlのぺニシリン、 100 μ g/ml のストレプトマイシンを添加した RPMI-1640培地中で培養した。以下、培養および化合物処理は、 5%CO₂、 37°Cに調整されたインキュべ一ター内で行った。 10 cm径の細胞培養ディッシュに 2.0 X 10⁶細胞/ディッシュの割合 HCT116細胞おょぴ MOLT-4細胞を蒔き、 24時間培養後に以下の化合物処理を行った。

E7070 (0.8 μ Μ) を 24時間処理後に細胞を回収した。また、化合物を加えずに 24時間培養した細 J3包も同様に回収した。

回収した細胞からの全 RNAの抽出は、 TRIZOL試薬（インビトロジェン社製）を用いて添付の操作法こ従って行った。

DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析は、実施例 1中の「（2 ) DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析」と同様に行った。ただし、 GeneChip (Affymetrix) Human Focus array ίこ代；？ _飞、 eneChip (Affymetrix) human U133 i3lus2.0 arrayを用いた。 ' 定量的データ解析は、全て GeneChip software (Affymetrix) および Gene Spring (Silicongenetics) を用レヽて打つに。

E7070による遺伝子発現変化を HCT116および MOLT-4細胞を用レ、て評価し、薬効のマーカーとなる遺伝子を始出する際の「増加」あるいは「減少」の判断には、以下の基準を用いた。

1 ) E7070 0.8 Μ処理群と未処理群の 2つの条件間で mRNAの定量値が 24 時間後に 1.8倍以上、より好ましくは 2倍以上解離していること。

2 ) 上記 1 ) の基準を HCT116 と MOLT-4の両ヒト癌細胞株の実験結果において共に満たしていること。

本実施例の結果、上記の基準に基づき、 E7070処理により、その発現量が有意に「増加」したと判定された薬効マーカー候補遺伝子のリストを表 5および表 6 に、 E7070処理により、その発現量が有意に「減少」したと判定された薬効マーカー候捕遺伝子のリストを表 7 よび表 8に示した。

表 5

GenBank _

配列番号

ァクセッション番号 ^{Gene Symb0}' 遺伝子名

1 AA205444 -— adaptor-related protein complex sigma 2 subunit

2 AB014766 --- DERP12 (dermal papilla derived protein 12)

3 A 024117 — enhancer of polycomb 1

4 AA001052 —— ESTs

5 AA044705 一- ESTs

6 AA165136 — ESTs

7 AA504346 —— ESTs

8 AA521018 —— . ESTs

9 AA565051 -一 ESTs

10 AA579047 一-- ESTs

11 AA683602 -一 ESTs

12 AA703326 -一 ESTs

13 AA805653 -一 ESTs

14 AA922154 —— ESTs

15 AA931284 一一 ESTs

16 AI139990 -― ESTs

17 AI335004 -一 ESTs

18 A 56405 -— ESTs

19 AI651679 -一 ESTs

20 AI733801 -一 ESTs

21 AI765607 -— ESTs

22 AI767751 —一 ESTs

23 AI769559 一- ESTs

24 AI797163 -一 ESTs

25 AI797788 -一 ESTs

26 AI801666 -一 ESTs

27 AI872374 -一 ESTs

28 AI927605 -— ESTs

29 AL521786 一一 ESTs

30 AL559202 —— ESTs

31 AW206440 一一 ESTs

32 AW207701 —— ESTs

33 AW298119 -— ESTs

34 A 450675 ー一 ESTs

35 AW665509 —一 ESTs

36 AW770087 —— ESTs

37 A 954842 -一 ESTs

38 AW967092 一 ESTs

39 BE465877 -― ESTs

40 BE972639 -一 ESTs

41 BF055352 -— ESTs

42 BF109197 —— . ESTs

43 BF115786 -― ESTs

44 BF115815 -ー ESTs

45 BF433570 一一 ESTs

46 BF514975 -― . . ESTs

47 BF589232 -一 ESTs

48 BF844863 -一 ESTs

49 BG403162 一- ESTs

50 AI090487 —— ESTs, Moderately similar to ALU1 HUMAN ALU SUBFAMILY

J SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

51 BF691045 -一 ESTs, Moderately similar to ALU5 HUMAN ALU SUBFAMILY SC

SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

52 AW167424 -— ESTs, Moderately similar to ALU8.HUMAN ALU SUBFAMILY SX

SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

53 A 35737 —— ESTs, Weakly similar to 1901303A Leu zipper protein p40

54 AW963634 一一 ESTs, Weakly similar to AF161356 1 HSPC093

55 AA355403 -— ESTs, Weakly similar to ALU1.HUMAN ALU SUBFAMILY J

SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

56 AI734258 -一 ESTs, Weakly similar to ALU1— HUMAN ALU SUBFAMILY J

SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

57 AI859463 -一 ESTs, Weakly similar to ALU1.HUMAN ALU SUBFAMILY J

SEQUENCE 0ΟΝΓΑΜΙΝΑΤΙΟ WARNING ENTRY

58 A謂 3300 -— ESTs, Weakly similar to ALU4一 HUMAN ALU SUBFAMILY SB2

SEQUENCE ΟΟΝΓΑΜΙΝΑΤΙΟΝ WARNING ENTRY

59 AI791828 —— ESTs, Weakly similar to ALUF HUMAN, ALU CLASS F

WARNING ENTRY

60 N79601 一 ESTs, Weakly similar to similar to KIAA0766 GenBank

配列番号 Gene Symbol 遺伝子名

ァクセッション番

61 AA069120 ESTs, Weakly similar to T08725 probable finger protein

DKFZp566F123.1

62 AI357655 —— ESTs, Weakly similar to unnamed protein product

63 AA012917 glucose phosphate isomerase

64 AK021960 —— Homo sapiens cDNA FLJ 11898 fis, clone HEMBA1007322

65 AA173223 Homo sapiens cDNA FLJ 12048 fis, clone HEMBB1001990

66 AA827892 —— Homo sapiens cDNA FLJ 12683 fis, olone NT2RM4002457

67 R17062 Homo sapiens cDNA FLJ35328 fis, olone PROST2013531.

68 T86159 —— Homo sapiens cDNA: FLJ22063 fis, olone HEP 10326

69 BF507383 Homo sapiens cDNA: FLJ23190 fis, clone LNG12190

70 AA573901 Homo sapiens cDNA: FLJ23270 fis, olone COL10309,

nighly similar to HSU33271 Human n ormal keratinocyte mRNA

71 AY034469 —— Homo sapiens clone BGL2 mRNA sequence

72 訓 876 Homo sapiens full length insert cDNA clone 2C66F06

73 AL360145 Homo sapiens mRNA full length insert cDNA clone

EUROIMAGE 839551.

74 AL831886 Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp547B198

(from clone DKFZp547B198)

75 BG330520 Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp762B195

(from clone DKFZp762Bl 95)

76 細 5847 —— Homo sapiens, done I AGE:5261280, mRNA

77 AK025762 —— hypothetical protein FLJ22609

78 AB046808 —— KIAA1588 protein

79 BF665706 —— lacrimal proline rich protein

80 AI535735 —— LATS (large tumor suppressor, Drosophila) homolog 2

81 BF675218 —— low molecular mass ubiquinone - binding protein (9.5kD)

82 AF100640 —— metastasis related protein

83 NM 173714 —— NADH dehydrogenase 6

84 BF438014 —— pteiotropic regulator 1 (PRL1 , Arabidopsis homolog)

85 AI417268 —— RNA - binding protein (autoantigenic)

86 BE222344 —— splicing factor, arginine/serine-rich 5

87 AW069181 —— sterile-alpha motif and leucine zipper containing kinase A2K

88 - AF188679 voltage-gated sodium channel type I alphasubunit

89 N 001621 AHR aryl hydrocarbon receptor

90 N 022568 ALDH8A1 aldehyde dehydrogenase 12

91 M21154 AMD1 adenosylmethionine decarboxylase 1

92 N 024668 ANKHD1 ankyrin repeat and KH domain containing 1

93 NM 017664 ANKRD10 ankyrin repeat domain 10

94 BE890185 ANKRD11 ankyrin repeat domain 11

95 NM 006803 AP3M2 adaptor-related protein complex 3, mu 2 subunit

96 NM 019555 ARHGEF3 Rho guanine nucleotide exchange factor (GEF) 3

97 BG285011 ARID5B AT rich interactive domain 5B (MRF Hike)

98 BC007934 ARMC8 armadillo repeat containing 8

99 AL121883 ARMCX3 ALEX3 protein

100 AB037797 ARRDG3 arrestin domain containing 3

101 NM 001674 ATF3 activating transcription factor 3 long isoform

102 AF225981 ATP2C1 calcium transport ATPase ATP2C1

103 BC001867 ATPIF1 ATPase inhibitory factor 1

104 N95564 B3GALT6 UDP-Gal:betaGal beta 1，3— galactosyitransferase

polypeptide 6

105 AI373643 BCCIP BRGA2 and CDKN1A interacting protein

106 AF035620 BRAP BRCA1 -associated protein 2

107 NM 001731 BTG1 B— cell translocation protein 1

108 BC044661 C10orf93 chromosome 10 open reading frame 93

109 AI346504 C14or 109 chromosome 14 open reading frame 109

110 N 024558 C14orf138 chromosome 14 open reading frame 138

111 NM 020154 C15orf24 chromosome 15 open reading frame 24

112 AI758919 G18orF37 chromosome 18 open reading frame 37

113 雇 4325 C1 orf19 chromosome 1 open reading frame Ί 9

114 AV700696 C1 orf41 chromosome 1 open reading frame 4i

115 AI199589 C20orf67 chromosome 20 open reading frame 67

116 AB004853 C21 orf18 chromosome 21 open reading frame 18

117 BC003648 C4orf15 chromosome 4 open reading frame 15

118 BC036049 C6orf157 chromosome 6 open reading frame 157

119 BF968686 C6orf35 chromosome 6 open reading frame 35

120 AL008730 C6or 4 chromosome 6 open reading frame 4

121 AU116818 C9orf10 . chromosome 9 open reading frame 10

122 BC041970 C9orf122 chromosome 9 open reading frame Ί 22

123 BG022435 C9orF41 chromosome 9 open reading frame

124 AI801563 CA5Bし carbonic anhydrase VB-like 32smbLJ00 F

匚

ptner OD>ar

7589W05 A

丄

Mn:l eleml

匚匚

I isi G 配列番号ン番号 Gene Symbol 遺伝子名

251 N 015846 MBD1 methy卜 CpG binding domain protein 1 , isoform 1

252 BF512200 MBNL1 muscleblind-like (Drosophila)

253 BE328496 MBNL2 muscleblind-like 2 (Drosophila)

254 NM 014060 CTS1 malignant T cell amplified sequence 1

255 NM_002393 DM4 Mdm4, transformed 3T3 cell double minute 4,

poJ binding protein (mouse)

256 BC004284 MGC10850 hypothetical protein MGC10850

257 BF447897 GC11349 hypothetical protein MGC11349

258 AW194655 MGC11349 transgelin 2

259 BC006312 GC12760 hypothetical protein MGC12760 ///

hypothetical protein GC12760

260 BC019340 GC12965 similar to Cytochrome c, somatic

261 AI932618 GC13057 hypothetical protein GC 13057

262 AL570697 MGC14156 hypothetical protein MGC14156

263 AL533103 GC16037 laminin, beta 1

264 AA463853 GC2747 hypothetical protein MGC2747

265 BE048198 GC29898 hypothetical protein MGC29898

266 BC004191 MGC3248 dynactin 4

267 AA861435 MGC47869 hypothetical protein MGC47869

268 NM— 025001 MGC72244 similar to Bifunctional methylenetetrahydrofolate

dehydrogenase/ cyclohydrolase, mitochondrial precursor

269 BE378670 MGC9850 hypothetical protein MGG9850

270 NM 000247 MICA MHC class I chain-related gene A protein

271 AF117233 MKRN1 makorin, ring finger protein, 1

272 NM 014381 MLH3 mutL (E. coli) homolog 3

273 AF272384 MLLT10 myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia

(trithorax homolog, Drosophila); translocated to, 10

274 AW104453 MMD monocyte to macrophage differentiation-associated 275 BC029395 MPHOSPH6 M-phase phosphoprotein 6

276 BC000756 MRPし 4 mitochondrial ribosomal protein L4

277 BG028213 MRPL50 mitochondrial ribosomal proteinし 50

278 BF438352 RRF mitochondrial ribosome recycling factor

279 NM.006636 MTHFD2 methylene tetrahydrofolate dehydrogenase (NAD+ dependent), methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase

280 AW592266 YBL1 v-myb avian myeloblastosis viral oncogene homolog-like 1 281 BC001255 NCBP2 nuclear cap binding protein subunit 2, 20kD

282 AL035689 NGOA7 nuclear receptor coactivator /

283 BG012888 NDST1 N-deacetylase/N-sulfotransferase (heparan glucosaminyl) 1 284 AI078167 NFKBIA nuclear factor of kappa light polypeptide gene

enhancer in B— cells inhibitor, alpha

285 NM 002507 NGFR nerve growth factor receptor (TNFR superfamily, member 16) 286 AF1^_80819 Nし K nemo like kinase

287 AK026655 NLJM neurolysin (metallopeptidase M3 family)

288 AF267856 NPD014 NPD014 protein

289 X03348 NR3C1 nuclear receptor subfamily 3， group C,

member 1 (glucocorticoid receptor)

290 NM 006186 NR4A2 nuclear receptor subfamily 4， group A, member 2

291 AFi91653 NUDT4 nudix (nucleoside diphosphate linked moiety X) - type motif 4 292 NM 006185 NUMA1 nuclear mitotic apparatus protein 1

293 NM 018170 P15RS hypothetical protein FLJ10656

294 NM 015484 P29 GG〖P - interacting protein p29

295 AA722878 p30 nuclear protein p30

296 AI984479 PAPOLA po!y(A) polymerase alpha

297 AL833445 PA G1 PTPL1 -associated RhoGAP 1

298 BC040953 PEX13 peroxisome biogenesis factor 13

299 AW084068 PFAAP5 phosphonoformate immuno— associated protein 5

300 NM 002622 PFDN1 prefoldin 1

301 NM 024989 PGAP1 GPI deacylase

302 BE544837 PHF19 PHD finger protein 19

303 AI561173 PHIP pleckstrin homology domain interacting protein

304 BC004100 PIGH phosphatidylinositol glycan, class H

305 NM 006622 PLK2 polo-like kinase 2 (Drosophila)

306 U59479 PNN pinin, desmosome associated protein

307 BC000487 PO ZP3 POM (POM121 homolog, rat) and ZP3 fusion

308 BF446912 PPA2 inorganic pyrophosphatase 2

309 NM 005038 PPID peptidylprolyl isomerase D (cyclophilin D)

310 AJ271832 PPM1 B „ protein phosphatase 1 B (formerly 2C),

magnesium— dependent, beta isoform

311 AF118073 PRDX3 peroxiredoxin 3

312 刚ー 006253 PRKAB1 protein kinase, AMP - activated, beta 1 non-catalytic subunit 一

s 一

cotice Irmulei a

Hroos∞

一

g,A bmam刀 N 丄 yA A044835 Tamil

，)一 y NM厂 famil g Immunolobulin

刀

刀 uo

刀刀刀刀刀 NM一

GenBanK

配列番号 Gene Symbol

ァクセッション番^" 遺伝子名

378 N 015836 WARS2 tryptophanyi tRNA synthetase 2 (mitochondrial)

379 BC030654 WDR20 WD repeat domain 20

380 NM 018031 WDR6 WD repeat domain 6

381 T79870 WRNIP1 Werner helicase interacting protein 1

382 BF679507 WTAP Wilms tumor 1 associated protein

383 H28667 ZA sterile alpha motif and leucine zipper containing kinase AZK

384 AP000693 ZCWCC3 zinc finger, CW-type with coiled— coil domain 3

385 NM一 003447 ZNF165 zinc finger protein 165

386 NM 003451 ZNF177 zinc finger protein 177

387 AI811577 ZNF184 zinc finger protein 184 (KruppeHike)

388 AC074331 ZNF227 zinc finger protein 227

389 NM 005741 ZNF263 zinc finger protein 263

390 AA868898 ZNF266 zinc finger protein 266

391 AF254083 ZNF278 zinc finger protein 278

392 BM968434 ZNF286 zinc finger protein 286

393 NM 024106 ZNF426 zinc finger protein 426

394 BG538800 ZNF473 zinc finger protein 473

395 NM一 024341 ZNF557 zinc finger protein 557

396 BF061829 ZNF567 zinc finger protein 567

397 W92744 ZNF84 zinc finger protein 84 (HPF2)

398 NM一 012230 ZP3/POMZP3 zona pellucida glycoprotein 3 (sperm receptor)/

POM (POM121 homo!og, rat) and ZP3 fusion

399 BF509566 ZXDA/ZXDB zinc finger, X— linked, duplicated A/zinc finger,

X— linked, duplicated B

400 AL080063 ZZZ3 zinc finger, L domain containing 3

444445666644555556 β 633333522223333222111111111 i-' 6

893458256703682367 o45689710682371045679257123111

AA504346 —— ESTs

AA521018 —— ESTs

AA565051 —— ESTs

AA579047 —— ESTs

AA683602 ESTs

AA703326 —— ESTs

AA805653 ESTs

AA922154 —— ESTs

AA931284 ESTs

All 39990 —— ESTs

AI335004 —— ESTs

AI651679 ESTs

AI733801 —— ESTs

AI765607 —— ESTs

AI767751 —— ESTs

AI797788 —— ESTs

AI801666 —— ESTs

AI872374 —— ESTs

AI927605 —— ESTs

AW206440 —— ESTs

AW207701 ESTs

AW298119 ESTs

AW450675 —— ESTs

AW665509 —— ESTs

AW770087 —— ESTs

AW954842 —— ESTs

AW967092 —— ESTs

BE465877 —— ESTs

BE972639 —— ESTs

BF055352 —— ESTs

BF115786 —— ESTs

BF1 15815 —— ESTs

BF514975 —— ESTs

BF589232 ESTs

BF844863 —— ESTs

BF691045 ESTs, Moderately similar to ALU5一 HUMAN ALU SUBFAMILY SC

SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

AW167424 ESTs, Moderately similar to ALU8— HUMAN ALU SUBFAMILY SX

SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

AI535737 —— ESTs, Weakly similar to 1901303A Leu zipper protein p40

AA355403 ESTs, Weakly similar to ALU1.HU AN ALU SUBFAMILY J 一一 SEQUENCE ΟΟΝΤΑ ΙΝΑΉΟΝ WARNING ENTRY

AI734258 ESTs, Weakly similar to ALU 1.HUMAN ALU SUBFAMILY J

SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

AI859463 ESTs, Weakly similar to ALU1.HUMAN ALU SUBFAMILY J

SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

AW103300 ESTs, Weakly similar to ALU4.HUMAN ALU SUBFAMILY SB2

SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

N79601 —— . ESTs, Weakly similar to similar to KIAA0766

AA069120 ESTs, Weakly similar to T08725 probable finger protein

― DKFZp566F123.1

AI357655 ESTs, Weakly similar to unnamed protein product

AA012917 —— glucose phosphate isomerase

AA173223 —— Homo sapiens cDNA FLJ 12048 fis, clone HE BB1001990

AA827892 Homo sapiens cDNA FLJ12683 fis, clone NT2R 4002457

R17062 Homo sapiens cDNA FLJ35328 fis, clone PROST2013531. Gentiank

配列番号 Gene Symbol 退 is子名

ァクセッション番号

68 T86159 —— Homo sapiens cDNA: FLJ22063 fis' clone HEP10326

70 AA573901 Homo sapiens cDNA: FLJ23270 fis, clone COL10309, highly similar to HSU33271 Human normal keratinocyte mRNA

71 AY034469 —— Homo sapiens clone BGし 2 mRNA sequence

72 W01876 —— Homo sapiens full length insert cDNA clone ZC66F06

73 AL360145 Homo sapiens mRNA full length insert cDNA clone EUROIMAGE

839551.

74 AL831886 Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp547B198 (from clone

DKFZp547B198)

75 BG330520 Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp762B195 (from clone

DKFZp762B195)

77 AK025762 —— hypothetical protein FLJ22609

78 AB046808 —— KIAA1588 protein

79 BF665706 —— lacrimal proline rich protein

83 NMJ 73714 —— NADH dehydrogenase 6

84 BF438014 —— pleiotropic regulator 1 (PRし 1， Arabidopsis homolog)

85 翻 7268 —— RNA - binding protein (autoantigenic)

87 AW069181 —— sterile-alpha motif and leucine zipper containing kinase AZK

88 AF188679 —— voltage-gated sodium channel type XI alphasubunit

90 NM一 022568 Aし DH8A1 aldehyde dehydrogenase 12

91 M21154 AMD1 adenosylmethionine decarboxylase 1

92 NM.024668 ANKHD1 ankyrin repeat and KH domain containing 1

93 NM一 017664 ANKRD10 ankyrin repeat domain 10

95 N 006803 AP3M2 adaptor-related protein complex 3， mu 2 subunit

98 BC007934 AR C8 armadillo repeat containing 8

99 AL121883 AR CX3 ALEX3 protein

100 AB037797 ARRDC3 arrestin domain containing 3

101 N 001674 ATF3 activating transcription factor 3 long isoform

102 AF225981 ATP2C1 calcium transport ATPase ATP2C1

103 BC001867 ATPIF1 ATPase inhibitory factor 1

104 N95564 B3GALT6 UDP-Gal:betaGal beta 1 _T3-gaIactosyltransferase polypeptide 6

105 AI373643 BCCIP BRCA2 and CDKN1A interacting protein

107 NMJX 731 BTG1 B— cell translocation protein 1

108 BC044661 C10orf93 chromosome 10 open reading frame 93

109 AI346504 C14orf109 chromosome 14 open reading frame 109

1 10 一 024558 C14orf138 chromosome 14 open reading frame 138

1 13 AI264325 C1 orf19 chromosome 1 open reading frame 19

1 14 AV700696 C1 orf41 chromosome 1 open reading frame 41

115 AI199589 C20orf67 chromosome 20 open reading frame 67

1 17 BC003648 C4orf15 chromosome 4 open reading frame 15

118 BC036049 C6or 157 chromosome 6 open reading frame 157

120 AL008730 C6orf4 chromosome 6 open reading frame 4

121 AU1 16818 C9orf10 chromosome 9 open reading frame 10

122 BC041970 C9orf122 chromosome 9 open reading frame 122

123 BC022435 C9orf41 chromosome 9 open reading frame 41

125 NM.001753 CAV1 caveolin 1

126 AV700298 CD44 CD44 antigen (homing function and Indian blood group system)

128 AL138875 CDADC1 protein kinase NYD-SP15, cytidine and dCMP deaminase domain containing 1

130 AL049782 CG012 hypothetical gene CG012

131 AI913146 CG卜 72 CGI-72 protein

132 NM— 001277 CHKA choline kinase alpha

133 BG394042 CIP29 cytokine induced protein 29 kDa

134 NM_006079 CITED2 Cbp/ p300-interacting transactivator, withGlu/Asp-rich carboxy - terminal domain, 2

135 AF212224 CL 4 CLK4

136 AW449353 CNOT3 CCR4-NOT transcription complex, subunit 3

137 NM— 054026 CNOT7 CCR4-NOT transcription complex, subunit 7, isoform 2

138 BF725688 COP1 constitutive photomorphogenic protein

140 A 76724 COX1 1 COX11 homolog, cytochrome c oxidase assembly protein (yeast)

141 BE747815 CRI2 CREBBP/EP300 inhibitor 2

144 AFO 17061 CUL5 cullin 5

145 BE857467 CWF19L2 CWF19-like 2, cell cycle control (S. pombe)

146 AA063608 CXorf38 chromosome X open reading frame 38

148 D83768 D8S2298E reproduction 8

149 NM一 000574 DAF decay accelerating factor for complement (CD55,Cromer blood group system)

150 NM— 020667 DC36/LOC5 COBW-like placental protein/COBW-like protein/COBW domain

5871/CBWD containing 2

2/LOC22086

9

151 AW292751 DDHD2 DDHD domain containing 2

153 H67762 DHX30 DEAH (Asp-Glu-Ala-His) box polypeptide 30

154 NM— 001357 DHX9 DEAH (Asp-Glu-Ala-His) box polypeptide 9

155 AL136732 DKFZp434I16 hypothetical protein DKFZp434I1610

10

159 AU 146550 DOCK9 dedicator of cytokinesis 9

160 AV734194 DPP8 dipeptidylpeptidase 8

162 NM— 006052 DSCR3 Down syndrome critical region protein 3

163 BC002671 DUSP4 dual specificity phosphatase 4

165 AW274018 EDG7 endothelial differentiation, lysophosphatidic acid G-protein- coupled receptor, 7

166 AF099032 EED embryonic ectoderm development protein shortisoform 167 BF978647 EFG1 mitochondrial elongation factor G1

168 BF516289 EIF4E2 eukaryotic translation initiation factor 4E member 2

170 AK002010 EPC2 enhancer of polycomb homolog 2 (Drosophila)

171 AA193515 ESD esterase D/formylglutathione hydrolase

172 AI440495 FA 36A family with sequence similarity 36， member A

174 AK024690 FBXL20 hypothetical protein LOC901 10

175 NM一 025133 FBX01 1 F-box protein 11

176 BC005147 FKBP1A FK506— binding protein 1A (12kD)

179 U58658 FLJ10385 hypothetical protein FLJ 10385

180 AI608836 FLJ 10420 hypothetical protein FLJ 10420

181 AK094203 FLJ 10726 hypothetical protein FLJ10726

184 Aし 1 17451 FLJ12666 hypothetical protein FLJ12666

185 BC037529 FLJ13105 hypothetical protein FLJ13105

186 AL831839 FLJ20054 family with sequence similarity 31 , member B

187 BC015325 FLJ20125 hypothetical protein FLJ20125

188 NM— 017875 FLJ20551 hypothetical protein FLJ20551

189 W72333 FLJ21657 hypothetical protein FLJ21657

190 BC029445 FLJ22490 hypothetical protein FLJ22490

191 AL534095 FLJ23091 putative NFkB activating protein 373

192 AI 632212 FLJ25070 U1 1/U12 snRNP 65K protein

193 BF439533 FLJ32810 hypothetical protein FLJ32810

194 NM_024724 FLJ35036 hypothetical protein FLJ35036

196 AI093963 FLJ38944 hypothetical protein FLJ38944

197 NM— 016534 FLJ39616 apoptosis— related protein PNAS-1

198 AA156865 FUBP1 far upstream element (FUSE) binding protein 1

200 NM— 002044 GALK2 galactokinase 2

201 AK000478 GARNL4 GTPase activating Rap/RanGAP domain-like 4

202 AF003934 GDF15 growth differentiation factor 15

203 AL049933 GNAI1 guanine nucleotide binding protein (G protein), alpha inhibiting activity polypeptide 1

204 NM— 022036 GPRG5C G protein-coupled receptor, family C, group 5,member C, isoform a, precursor

205 NM 004490 GRB14 growth factor receptor-bound protein 14

206 AI241331 GTF3A general transcription factor IHA

207 AL09681 GUCA1 B guanylate cyclase activato 1 B (retina)

208 AW297143 HBS1 L HBS1 (S. cerevisiae) - like

209 AU 150825 HELLS helicase, lymphoid - specific

211 ΑΪ243268 HIAT1 , hippocampus abundant transcript 1

AA126793 HNRPC heterogeneous nuclear ribonucleoprotein C (C1 /C2) NM— 018952 HOXB6 homeo box B6

BF965447 HSPD1 heat shock 60kDa protein 1 (chaperonin)

AI417785 HSZFP36 ZFP-36 for a zinc finger protein

NM— 004507 HUS1 HUS1 (S. pombe) checkpoint homolog

BE300521 INSIG1 insulin induced gene 1 配列番号ヨン番 Gene Symbol遺伝子名

220 AI814405 JMY junction-mediating and regulatory protein

221 刚一 014898 KIAA0961 zinc finger protein KIAA0961

222 AL136808 KIAA0998 KIAA0998 protein

223 NM 015694 KIAA1285 KIAA1285 protein

224 AI633734 KIAA1712 KIAA1712 protein

225 AI814587 KIAA1715 KIAA1715 protein

226 AA833716 KIAA1970 KIAA1970 protein

228 AF132818 KLF5 Kmppel-like factor 5 (intestinal)

229 A 35246 KPNA4 karyopherin alpha 4 (importin alpha 3)

232 AW205739 LOC127253 hypothetical protein BC009514

234 BE141355 LOC 163590 AF464140

235 BG400596 LOC202781 hypothetical protein LOC202781

236 BF513233 LOC284952 hypothetical protein LOC284952

237 BU561160 LOC285429 hypothetical proteinし OG285429

238 AL122103 LOC374491 TPTE and PTEN homologous inositol lipid phosphatase

pseudogene

239 AW057589 LOC401097 similar to LOC166075

240 AF070596 LOC57146 promethin

241 刚— 022090 LOC63920 transposon— derived Buster3 transposase-like

242 BE966628 LOC63929 hypothetical protein LOC63929

243 AA081007 LOC90321 hypothetical protein LOC90321

244 BE541042 LOC90333 hypothetical protein LOC90333

245 BC033148 LOC96610 hypothetical protein similar to KIAA0187 gene product

246 NM 024937 LRP12 low density lipoprotein-related protein 12

247 AA843132 LZTFL1 leucine zipper transcription factor-like 1

249 AW005982 ALAT1 histone deacetylase 3

251 NM 015846 MBD1 methyl-CpG binding domain protein 1 , isoform 1

252 BF512200 MBNL1 muscleblind-like (Drosophila)

253 BE328496 MBNL2 muscleblind-like 2 (Drosophila)

256 BC004284 MGC10850 hypothetical protein MGC10850

260 BC019340 MGC12965 similar to Cytochrome c, somatic

261 AI932618 MGC13057 hypothetical protein GC13057

263 AL533103 MGC16037 laminin, beta 1

264 AA463853 GC2747 hypothetical protein GC2747

266 BC004191 GC3248 dynactin 4

267 AA861435 GC47869 hypothetical protein GC47869

268 NM一 025001 GC72244 similar to Bifunctional methylenetetrahydrofolate

dehydrogenase/oyolohydrolase, mitochondrial precursor

270 NM 000247 MICA MHC class I chain-related gene A protein

271 AF117233 MKRN1 makorin, ring finger protein, 1

272 N 014381 MLH3 mutL (E. coii) homolog 3

274 AW104453 MMD monocyte to macrophage differentiation-associated

275 BC029395 MPHOSPH6 M - phase phosphoprotein 6

276 BC000756 MRPL4 mitochondrial ribosomal protein L4

277 BG028213 MRPL50 mitochondrial ribosomal protein L50

278 BF438352 MRRF mitochondrial ribosome recycling factor

282 AL035689 NCOA7 nuclear receptor coaotivator 7

283 BC012888 NDST1 N-deacetylase/N-sulfotransferase (heparan glucosaminyl) 1 284 AI078167 NFKBIA nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B - cells inhibitor, alpha

285 NM.002507 NGFR nerve growth factor receptor (TNFR superfamily, member 16) 288 AF267856 NPD014 NPD014 protein

289 X03348 NR3C1 nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1 (glucocorticoid receptor)

290 N 006186 NR4A2 nuclear receptor subfamily 4, group A, member 2

291 AF191653 NUDT4 nudix (nucleoside diphosphate linked moiety X) - type motif 4 292 N _006185 NUMA1 nuclear mitotic apparatus protein 1

29 u NM.018170 P15RS hypothetical protein FLJ 10656

295 AA722878 p30 nuclear protein p30

296 AI984479 PAPOLA poly(A) polymerase alpha

297 AL833445 PARG1 PTPL1 -associated RhoGAP 1

298 BC040953 PEX13 peroxisome biogenesis factor 13

299 AW084068 PFAAP5 phosphonoformate immuno— associated protein 5

300 NM 002622 PFDN1 prefoldin 1

配列番号 SS!ks ^{Gene Symbo1}遺伝子名

389 NM— 005741 ZNF263 zin c finger protein 263

390 AA868898 ZNF266 zin c finger protein 266

391 AF254083 ZNF278 zin c finger protein 278

393 N _024106 ZNF426 zin c finger protein 426

395 NM— 024341 ZNF557 zin c finger protein 557

396 BF061829 ZNF567 zin c finger protein 567

399 BF509566 ZXDA/ZXDB zin c finger, X-linke id, duplicated A/ zinc finger, X— linked, duplicated

B

400 AL080063 ZZZ3 zinc finger, ZZ domain containing 3

¾7

配列番号 ^η^^^ヨン番号 Gene Symbol 遺伝子名

401 BC001627 —一 2-hydroxyphytanoyl-CoA lyase

402 AI459194 一一— early growth response 1

403 AA888858 -—— ESTs

404 BE620739 -一 ESTs

405 AA534526 -ーー ESTs

406 AI769745 —一— ESTs

407 N95414 —一一 ESTs

408 BG499974 --- ESTs

409 BE501881 —一- ESTs

410 AW082208 --- ESTs

41 1 AI656807 —— - ESTs

412 BE672700 一一 ESTs

413 AA156238 —-一 ESTs

414 AI948456 ——一 ESTs

415 AI810826 --- ESTs

416 AA564926 一一— ESTs

417 AW242920 -一 ESTs

418 BF114967 一一 ESTs

419 AA833832 --- ESTs

420 AI769269 ——— ESTs

421 AI452595 ——- ESTs

422 AW965494 一一 ESTs

423 AA227879 — - ESTs

424 BF4471 12 —— ESTs

425 AI452512 —一一 ESTs

426 AA954994 一-一 ESTs

427 AI798207 -一一 ESTs

428 AA768884 —一一 ESTs

429 BF109906 一—- ESTs

430 BG054833 —-- ESTs

431 AA813336 一—- ESTs

432 BF115851 -- - ESTs

433 BF739841 —— ESTs

434 AI332476 --- ESTs

435 AI743120 ——一 ESTs

436 BE645154 -一 ESTs, Moderately similar to ALU8_HU AN ALU SUBFAMILY SX

SEQUENCE CONTAMINATION WARMING ENTRY

437 AA889954 -— ESTs, Moderately similar to ALUG— HUMAN, ALU CLASS C

WARNING ENTRY

438 AA843122 --- ESTs, Weakly similar to ALU1—HUMAN ALU SUBFAMILY J

SEQUENCE CONTAMINATION WARMING ENTRY

439 BG252318 -一 ESTs, Weakly similar to ALU2— HUMAN ALU SUBFAMILY SB

SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

440 AI983432 --- ESTs, Weakly similar to ALUC HUMA.N, ALU CLASS C WARNING

ENTRY

441 AA805633 —— - Homo sapiens cDNA FLJ 10500 fis, c lone NT2RP2000369 442 AK021551 一一 Homo sapiens cDNA FLJ 1 1489 fis, c lone HEMBA1001915 443 AU157441 --- Homo sapiens cDNA Fし J13558 fis, c lone PLACE1007743 444 BF692729 —— Homo sapiens cDNA FLJ14214 fis, c lone NT2RP3003576. 445 AK056720 ー—一 Homo sapiens cDNA FLJ32158 fis, c lone PLACE6000231. 446 AK057627 一- Homo sapiens cDNA FLJ33065 fis, c lone TRACH2000081. 447 AK096932 —— Homo sapiens cDNA FLJ39613 fis, c lone SKNSH2009357. 448 AI085361 一-- Homo sapiens cDNA: FLJ21561 fis, clone COL06415

449 AL521247 -— Homo sapiens cDNA: FLJ23285 fis, clone HEP09071

450 AL833123 --- Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp313C0432 (from clone

D FZp313C0432)

451 AW192692 --- Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp434N21 16 (from clone

DKFZp434N2116)

452 BG024936 --- Homo sapiens, clone IMAGE:438931Q, mRNA

453 BC042959 --- . Homo sapiens, clone IMAGE:5285801 , mRNA

454 BC009590 -一 Homo sapiens, similar to neuronal th read protein, clone

IMAGE:4102657, mRNA

455 N _138474 —一一 hypothetical protein BC008631

456 AI928342 一—— hypothetical protein FLJ22316

458 AL566069 —— hypothetical protein FLJ23142

459 AL041728 —— IAA1298 protein

460 BG 150485 —— KIAA1719 protein

461 AV724183 —— lysophosphatidic acid acyltransferase - delta

462 AF132198 —— PRO1405

463 BG571343 —— Tara— like protein

464 AW024350 —— tumor protein, translationally - controlled 1

465 刚— 003349 —— ubiquitin— conjugating enzyme E2 variant 1 Jsoform b

466 BC008122 —— unknown (protein for MGC:18053)

467 AF277184 ABCB10 ATP— binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 10

468 A 48503 ABCG4 ATP - binding cassette, sub-family C (CFTR/MRP), member 4

469 AI860341 ACAA1 acetyl-Coenzyme A acyltransferase 1 (peroxisomal 3— oxoacyト

Coenzyme A thiolase)

470 BE855983 ACACA acetyl-Coenzyme A carboxylase alpha

471 U18197 ACLY ATP citrate lyase

472 NM 001098 AC02 aconitase 2, mitochondrial

473 NM 016234 AGSし 5 acyhCoA synthetase long-chain family member 5

474 AL532341 ACTR1A ARP1 actin— related protein 1 homolog A, centractin alpha (yeast)

475 N 000666 AGY1 aminoacylase 1

476 刚 018446 AD-017 glycosyltransferase AD-017

477 NM一 020679 AD023 AD023 protein

478 AF033861 ADGY3 type III adenylyl cyclase

479 NM— 019903 ADD3 adducin 3 (gamma)

480 AI651212 ADRBK2 adrenergic, beta, receptor kinase 2

481 BF248364 AF15Q14 AF15q14 protein

482 BF688144 AGPS alkylglycerone phosphate synthase

483 NM 015239 AGTPBP1 ATP/GTP binding protein 1

484 N 006621 AHCYL1 S-adenosylhomocysteine hydrolase - like 1

485 AW1 17717 AHSA2 AHA1 , activator of heat shock 90kDa protein ATPase homolog 2

(.yeast;

486 BF511276 AKAP12 A kinase (PRKA) anchor protein (gravin) 12

487 N 006066 AKR1A1 aldo-keto reductase family 1 , member A1 (aldehyde reductase)

488 N .003689 AKR7A2 aldo-keto reductase family 7, member A2 (afiatoxin alde hyde reductase)

489 NM 000693 ALDH1A3 aldehyde dehydrogenase 1 family, member A3

490 AB038950 Aし S2GR2 amyotrophic lateral sclerosis 2 (juvenile) chromosome region, candidate 2

491 AA604393 ANAPC4 anaphase promoting complex subunit 4

492 AL137586 ANAPC7 anaphase promoting complex subunit 7

493 NM 001147 ANGPT2 angiopoietin 2

494 NM 020987 ANK3 ankyrin 3， node of Ranvier (ankyrin G)

495 AI8261 10 ANKRD16 ankyrin repeat domain 16

496 AW002399 ANKRD5 ankyrin repeat domain 5

497 AF279145 ANTXR1 anthrax toxin receptor 1

498 NM 001153 ANXA4 annexin A4

499 刚 001155 ANXA6 annexin A6

500 AC006942 AP2A1 adaptor-related protein complex 2, alpha 1 subunit

501 BE964704 AP4E1 adapto「related protein complex 4, epsilon 1 subunit

502 N 001640 APEH N-acylaminoacy卜 peptide hydrolase

503 N .006395 APG7L APG7 autophagy 7— like (S. cerevisiae)

504 NM一 021822 APOBEC3G apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide— like

505 N 003905 APPBP1 amyloid beta precursor protein binding protein 1 , 59kDa

506 AA046411 APPBP2 amyloid beta precursor protein (cytoplasmic tail) - binding rotein

507 BC024312 ARC92 ARC/ mediator transcriptional coactivator subunit

508 BG249305 ARCH archease

509 NM 015320 ARHGEF4 Rho guanine nucleotide exchange factor (GEF) 4

510 BE890745 ARL1 ADP-ribosylation factor-like 1

511 NM—022838 AR CX5 armadillo repeat containing, X— linked 5

512 BC015207 ARP3BETA actin - related protein 3— beta

513 AB020982 ASH2L ash2 (absent, small, or homeotic)-iike (Drosophila)

514 N 000048 ASL argminosuccinate lyase

515 AF289489 ASPH aspartate beta - hydroxylase

516 NM_018123 ASPM asp (abnormal spindle)— like, microcephaly associated (Drosophila)

518 一 014109 ATAD2 ATPase family, AAA domain containing 2

519 BF475862 ATP1 1 C ATPase, Class VI, type 1 1 C

520 AA805753 ATP2A2 ATPase, Ca++ transporting, cardiac muscle, slow twitch 2

521 BE798517 ATP5D ATP synthase, H+ transporting, mitochondrial F1 complex, delta subunit

522 AL080089 ATP5G1 ATP synthase, H+ transporting, mitochondrial F0 complex, subunit c (subunit 9), isoform 1

523 AW195882 ATP5S ATP synthase, H+ transporting, mitochondrial F0 complex, subunit s (factor B)

524 AB032963 ATP8B2 ATPase, Class I, type 8B, member 2

525 AB014511 ATP9A ATPase, Class II, type 9A

526 U49844 ATR ataxia telangiectasia and Rad3 related

527 . NM 002973 ATXN2 ataxin 2

528 BF000175 AZI2 5-azacytidine induced 2

529 AL578487 BAT5 HLA-B associated transcript 5

530 N .024649 BBS1 Bardet— Biedl syndrome 1

531 AI683802 BBS7 Bardet - Biedl syndrome 7

532 N 003766 BECN1 beclin 1 (coiled - coil, myosin-like BCL2 interacting protein)

533 BC003179 BENE BENE protein

534 AI457436 BMPR2 bone morphogenetic protein receptor, type II (serine/threonine kinase)

535 D38553 BRRN1 barren homolog (Drosophila)

536 NM 004725 BUB3 BUB3 budding uninhibited by benzimidazoles 3 homolog (yeast)

537 BE962354 C10orf61 chromosome 10 open reading frame 61

538 NM 024789 C10orf77 chromosome 10 open reading frame 77

539 N23586 C10orf78 chromosome 10 open reading frame 78

540 N 017615 C10orf86 chromosome 10 open reading frame 86

541 N 017905 C13orf11 chromosome 13 open reading frame ι I

542 NM 017815 G14orf94 chromosome 14 open reading frame 94

543 NM.031213 C19orf27 chromosome 19 open reading frame 27

544 N .030934 C1orf25 novel protein similar to archaeal, yeast andworm N2.N2- dimethylguanosine tRNA methyltransferase

545 NM 016546 C1 RL complement component 1 , r subcomponent-like

546 AW303865 C20orf22 chromosome 20 open reading frame 22

547 NM 153203 G21 orf74 chromosome 21 open reading frame 74

548 NM一 024053 C22orf18 chromosome 22 open reading frame 18

549 U72514 G2F C2f protein

550 NM 016085 C2orf28 apoptosis related protein APR - 3

551 AI307615 C5orf3 chromosome 5 open reading frame 3

552 AL031778 C6orf130 chromosome 6 open reading frame 130

553 AI761518 C6orf133 chromosome 6 open reading frame 133

554 AI052103 C6orf170 chromosome 6 open reading frame 170

555 N 024573 C6orf21 1 chromosome 6 open reading frame 2 1 1

556 AF348513 C7orf2 chromosome 7 open reading frame 2

557 NM 024315 C7orf23 chromosome 7 open reading frame 23

558 AF260336 C7orf35 chromosome 7 open reading frame 35

559 BF031819 C9orf41 chromosome 9 open reading frame 41

560 NM 018465 C9orf46 chromosome 9 open reading frame 46

561 AF153415 C9orf5 chromosome 9 open reading frame 5

562 BE783949 C9orf86 chromosome 9 open reading frame 86

563 BC004331 C9orf99 chromosome 9 open reading frame 99

564 N .004341 GAD carbamoy卜 phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamylase, and dihydroorotase

565 NM.004702 CCNE2 cyclin E2

566 刚— 001239 CCNH cyclin H

567 X69397 CD24 CD24 antigen (small cell lung carcinoma cluster 4 antigen)

568 ■ 003903 CDC16 CDC16 cell division cycle 16 homolog (S. cerevisiae)

569 AF277724 CDC25C cell division cycle 25C

570 NM 001256 CDC27 cell division cycle 27

571 NM 006035 CDC42BPB CDC42 binding protein kinase beta (DMPK-like)

572 NM 001254 CDC6 CPC6 cell division cycle 6 homolog (S. cerevisiae)

573 NM 004935 CDK5 cyclin— dependent kinase 5

574 NM 024491 Cep70 p10 - binding protein

575 AF005775 CFLAR CASP8 and FADD-Iike apoptosis regulator co

QenBank

配列番号 Gene Symbol

ァクセッション番号遺伝子名

636 N 018098 ECT2 epithelial cell transforming sequence 2 oncogene

637 BF001312 EEF2K eukaryotic elongation factor-2 kinase

638 AI123320 EIF3S10 eukaryotic translation initiation factor 3, subunit 10 theta,

150/170kDa

639 刚— 018091 ELP3 elongation protein 3 homolog (S. cerevisiae)

640 AI963713 ENAH enabled homolog (Drosophila)

641 NM_001977 ENPEP glutamyl aminopeptidase (aminopeptidase A)

642 AI652872 EPB41 L5 erythrocyte membrane protein band 4.1 like 5

643 X97671 EPOR erythropoietin receptor

644 NM— 012291 ESPL1 extra spindle poles like 1 (S. cerevisiae)

645 AF008915 EVI5 ecotropic viral integration site 5

646 NM.002685 EXOSC10 exosome component 10, polymyositis/ scleroderma autoantigen 2

(100kD)

647 AF281132 EXOSC3 exosome component 3, Rrp40

648 刚— 004456 EZH2 enhancer of zeste homolog 2 (Drosophila)

649 NM_000137 FAH fumarylacetoacetate hydrolase (fumarylacetoacetase)

650 刚一 016044 FAHD2A fumarylacetoacetate hydrolase domain containing 2A

651 AB046794 FA 29A family with sequence similarity 29, member A

652 AI697488 FAM45A family with sequence similarity 45, member A

653 AF142481 FBXL5 F-box and leucine— rich repeat protein 5

654 NM_024555 FBXし 6 F-box and leucine— rich repeat protein 6

655 BF196856 FBX016 F-box protein 16

656 AW294765 FBX022 F-box protein 22

657 NM 024735 FBX031 F-box protein 31

658 NM 004110 FDXR ferredoxin reductase

659 U29538 FHL1 four and a half UM domains 1

660 BF439289 FIBCD1 fibrinogen C domain containing 1

661 NM 004214 FIBP fibroblast growth factor (acidic) intracellular binding protein

662 NM一 004117 FKBP5 FK506 - binding protein 5

663 BC005400 FKSG14 leucine zipper protein FKSG14

664 AK001717 FLJ 10006 hypothetical protein FLJ 10006

665 NM 018087 FLJ 10407 hypothetical protein FLJ 10407

666 NM 018172 FLJ10661 hypothetical protein FLJ10661

667 W74442 FLJ10719 polymerase (DNA directed), gamma

668 NM_022908 FLJ 12442 hypothetical protein FLJ 12442

669 NM_022773 FLJ 12681 hypothetical protein FLJ12681

670 NM 021927 FLJ 13220 hypothetical protein FLJ 13220

671 AK091575 FLJ 13305 hypothetical protein FLJ 13305

672 NM一 022744 FLJ 13868 hypothetical protein FLJ13868

673 D80480 FLJ 14624 hypothetical protein FLJ 14624

674 AI884627 FLJ14639 nuclear factor of activated丁一 cells, cytoplasmic, calcineurin— dependent 2 interacting D rote in

675 AI769794 FLJ14681 hypothetical protein FLJ14681

676 A 098125 FLJ20296 all-trans-13,14-dihydroretinol saturase

677 NM— 017777 FLJ20345 hypothetical protein FLJ20345

678 BC010850 FLJ20397 hypothetical protein FLJ20397

679 BC002331 FLJ20487 hypothetical protein FLJ20487

680 NM 017861 FLJ20522 GP卜 mannosyltransferase subunit

681 NM 017910 FLJ20628 hypothetical protein FLJ20628

682 AK025047 FLJ21394 hypothetical protein FLJ21394

683 NM— 024604 -' FLJ21908 hypothetical protein FLJ21908

684 NM.024854 FLJ22028 hypothetical protein FLJ22028

685 NM一 024686 FLJ23033 hypothetical protein FLJ23033

686 BM980844 FLJ23825 hypothetical protein FLJ23825

687 AL133053 FLJ23861 hypothetical protein FLJ23861

688 AA252512 FLJ23861 ribulose - 5 - phosphate— 3 - epimerase

689 AA054642 FLJ31842 hypothetical protein FLJ31842

690 AV758242 FLJ33167 hypothetical protein FLJ33167

691 AI078279 FLJ35093 FLJ35093 protein

692 BE222618 FLJ35827 metastasis-associated 1一 like 1

693 AA827649 FLJ36445 hypothetical protein FLJ36445

694 NM 004475 FLOT2 flotillin 2

695 U88966 FRAP1 FK506 binding protein 12-rapamycin associated protein 1

696 NMJ12280 FTSJ1 FtsJ homolo 1 (E. coli)

697 NM— 017647 FTSJ3 FtsJ homolog 3 (E. coli)

700 AA554045 GALNT12 UDP-N— acetyト alpha— D—galactosamine:polypeptide N - acetylgalactosaminyltransferase 12 (GalNAc— T12)

701 BF063271 GALNT3 UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine:polypeptide N—

acetylgalactosaminyltransferase 3 (GalNAc - T3)

702 NM.017423 GALNT7 UDP— N— acety卜 alpha— D— galactosamine:polypeptide N- T MMNPQQSR acetylEalactosaminyltransferase 7 (GalNAc - T7)

YVGORWG PP

703 NM— 014291 GCAT glycine C-acetyltransferase (2 - amino— 3- ketobutyrate coenzyme

Ή ^ A 3

A ligase)

704 BE326952 GGCX gamma— glutamyl carboxylase

705 NM 004837 GGPS1 geranylgeranyl diphosphate synthase 1

706 NM 012201 GLG1 Golgi apparatus protein 1

707 刚ー 002076 GNS glucosamine (N— acetyl) - 6 - sulfatase (Sanfilippo disease HID) 708 NM— 002080 GOT2 glutamic-oxaloacetic transaminase 2, mitochondrial (aspartate aminotransferase 2)

709 AA160529 GPATC2 G patch domain containing 2

710 AL157493 GPS2 G protein pathway suppressor 2

711 AK026752 GRHPR glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase

712 NM 002092 GRSF1 G - rich RNA sequence binding factor 1

713 AVラ 01723 GSPT1 G1 to S phase transition 1

714 NM 000178 GSS glutathione synthetase

715 AL162742 GST02 glutathione S -transferase omega 2

716 刚 005316 GTF2H1 general transcription factor ΠΗ, polypeptide 1 , 62kDa

717 NM.002103 GYS1 glycogen synthase 1 (muscle)

718 AL136923 H17 hypothetical protein H17

719 AI823792 H2AFV H2A histone family, member V

720 NM一 000183 HADHB hydroxyacyl-Coenzyme A dehydrogenase/3 - ketoacyト Coenzyme

A thiolase/ enoyl-Coenzyme A hydratase, beta subunit

721 NM.005327 HADHSC L—3 - hydroxyacy卜 Coenzyme A dehydrogenase, short chain 722 AF232772 HAS3 hyaluronan synthase 3

723 BC001465 HBS1 L HBS1 - like (S. cerevisiae)

724 NM 022346 HCAP-G chromosome condensation protein G

725 NM 017902 HIF1AN hypoxia-inducible factor 1 , alpha subunit inhibitor

726 刚一 003483 H GA2 high mobility group AT— hook 2

727 AL539253 HNLF putative FkB activating protein HNLF

728 AW137669 HNRPU heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U (scaffold attachment factor A)

729 AA618420 HOOK1 Hook homolog 1 (Drosophila)

730 AI743731 HOZFP ovarian zinc finger protein

731 AA219354 HPS3 Hermansky-Pudlak syndrome 3

732 NM— 007032 HRIHFB2122 Tara - like protein

733 NM 012262 HS2ST1 heparan sulfate 2 - O— sulfotransferase 1

734 NM 014473 HSA9761 putative dimethyladenosine transferase

735 BC002927 HSCARG HSCARG protein

736 NM 017512 HSRTSBETA rTS beta protein

737 U52144 IDH2 isocitrate dehydrogenase 2 (NADP+), mitochondrial

738 NM 000876 IGF2R insulin-like growth factor 2 receptor

739 BC001903 IL10RB interleukin 10 receptor, beta

740 AF147209 ILF3 interleukin enhancer binding factor 3, 90kDa

741 NM 004517 ILK integrin— linked kinase

742 AY024365 ILKAP integrin— linked kinase - associatedserine/threonine phosphatase

2C

743 NM_006547 IGF - II mRNA-binding protein 3

744 NM 014214 inositol(myo)-1 (or 4)-monophosphatase 2

745 AF039217 inversin

746 NM-018085 importin 9

747 AW271106 3 IQ motif containing GTPase activating protein 3

748 NM 018442 IQ motif and WD repeats 1

749 NM 001571 interferon regulatory factor 3

750 AL137749 myo-inositol 1 -phosphate synthase A1

751 刚ー 002204 integrin, alpha 3 (antigen GD49C, alpha 3 subunit of VLA-3 receptor)

752 NM 000213 ITGB4 integrin, beta 4

GenBank

配列番号 Gene Symbol

ァクセッション番号遺伝子名

813 NM 003791 MBTPS1 membrane-bound transcription factor protease, site 1

814 M55905 ME2 malic enzyme 2, NAD(+)— dependent, mitochondrial

815 NM— 014623 MEA male-enhanced antigen

816 NM 024102 MEP50 MEP50 protein

817 NM— 030780 MFTC mitochondrial folate transporter/carrier

818 AL528840 MGC13204 hypothetical protein GC13204

819 N .032916 MGG16279 hypothetical protein GC16279

820 BE646208 MGG2408 hypothetical protein GC2408

821 細 7631 MGC26710 hypothetical protein MGC26710

822 AI125996 MGC29784 hypothetical protein GC29784

823 AA398590 MGG29898 hypothetical protein MGC29898

824 NM—144597 MGC29937 hypothetical protein GC29937

825 AK026666 MGC3207 hypothetical protein MGC3207

826 NM— 024308 GC4172 hypothetical protein MGC4172

827 N 005932 IPEP mitochondrial intermediate peptidase

828 NM_024629 LF1 IP MLF 1 interacting protein

829 NM 018099 MLSTD1 male sterility domain containing 1

830 NM— 022782 MPHOSPH9 M - phase phosphoprotein 9

831 AW450911 MPP2 membrane protein, palmitoylated 2 (MAGUK p55 subfamily

member 2)

832 NM 016065 RPS16 mitochondrial ribosomal protein S16

833 AW272333 MRPS30 mitochondrial ribosomal protein S30

834 NM 005830 MRPS31 imogen 38, mitochondrial ribosomal protein S31

835 AF052167 MRS2L MRS2-like, magnesium homeostasis factor (S. cerevisiae)

836 AF142408 MSF MLし septin - like fusion

837 U04045 SH2 mutS homolog 2, colon cancer, nonpolyposiis type 1 (E. coli)

838 NM— 002451 TAP methyithioadenosine phosphorylase

839 U20489 TND5 NADH dehydrogenase 5

840 NM一 006554 MTX2 metaxin 2

841 NM 017458 MVP major vault protein

842 BG251821 MY01 C myosin IG

843 N .018728 Y05G myosin VC

844 NM 004999 MY06 myosin VI

845 BF339566 NAV1 neuron navigator 1

846 BC001450 NCBP1 nuclear cap binding protein subunit 1 , 80kDa

847 AB046857 NCOA5 nuclear receptor coactivator 5

848 NM 005004 NDUFB8 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 8， 19kDa

849 NM一 005006 NDUFS1 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 1 , 75kDa

(NADH— coenzyme Q reductase)

850 AV700007 NEK1 NIMA (never in mitosis gene a) - related kinase 1

851 NM一 020202 NIT2 nitrilase family, member 2

852 NM— 003551 NME5 non - metastatic cells 5, protein expressed in (nucleoside- diphosphate kinase)

853 A 70834 NMT1 N-myristoyltransferase 1

854 D83243 NPAT nuclear protein, ataxia-telangiectasia locus

855 AF247168 NPD014 NPD014

856 AA191576 NPM1 nucleophosmin (nucleolar phosphoprotein B23, numatrin)

857 NM 003297 NR2C1 nuclear receptor subfamily 2, group C, member 1

858 NM— 003580 NSMAF neutral sphingomyelinase (N-SMase) activation associated factor

859 BC001041 NSUN2 NOL1 /NOP2/Sun domain family 2

860 NM 012345 NUFIP1 nuclear fragile X mental retardation protein interacting protein 1

861 AL523184 NUP188 nucleoporin 188kDa

862 AA502912 NUP210 nucleoporin 210

863 NM 002532 NUP88 nucleoporin 88kDa

864 U41815 NUP98 nucleoporin 98kDa

865 AV656810 NYD-SP28 NYD-SP28 protein

866 亂 024928 OBFC1 oligonucleotide/oligosaccharide— binding fold containing 1

867 NM— 006190 ORC2L origin recognition complex, subunit 2- like (yeast)

868 NM 017906 PAK1IP1 PAK1 interacting protein 1

869 國— 024960 PANK2 pantothenate kinase 2 (Hallervorden-Spatz syndrome)

870 BF797555 PAPOLA poly(A) polymerase alpha

871 NM— 002598 PDCD2 programmed cell death 2

872 BG484789 PDCD6IP programmed cell death 6 interacting protein

- 873 NM— 002601 PDE6D phosphodiesterase 6D, cGMP— specific, rod, delta

874 NM 005390 PDHA2 pyruvate dehydrogenase (lipoamide) alpha 2 GenBank

配列番号 Gene Symbol

ァクセッション番号遺伝子名

875 NM_0061 17 PECI peroxisomal D3,D2-enoyl-CoA isomerase

876 NM 000466 PEX1 peroxisome biogenesis factor 1

877 NM— 003630 PEX3 peroxisomal biogenesis factor 3

878 NM 012088 PGLS 6-phosphogluconolactonase

879 AL136705 PGM2 phosphoglucomutase 2

880 N _018288 PHF10 PHD finger protein 10

881 D38616 PHKA2 phosphorylase kinase, alpha 2 (liver)

882 NM 000293 PHKB phosphorylase kinase, beta

883 NM 002645 PIK3C2A phosphoinositide— 3— kinase, class 2, alpha polypeptide

884 NM一 006218 PIK3CA phosphoinositide— 3— kinase, catalytic, alpha polypeptide

885 NM 003662 PIR pirin (iron-binding nuclear protein)

886 N _000297 PKD2 polycystic kidney disease 2 (autosomal dominant)

887 NM一 013355 PKN3 protein kinase N3

888 AB033026 PLEKHH1 pleckstrin homology domain containing, family H (with My i"H4 domain) member 1

889 Z25433 PLK4 polo-like kinase 4 (Drosophila)

890 NM一 021105 PLSGR1 phospholipid scramblase 1

891 NM 016147 P E-1 protein phosphatase, methylesterase-1

892 NM— 016937 POLA polymerase (DNA - directed), alpha

893 NM.002692 POLE2 polymerase (DNA directed), epsiion 2

894 AL562282 PP591 FAD - synthetase

895 BC004162 PPARA peroxisome proliferative activated receptor, alpha

896 AF136972 PPM1 B protein phosphatase 1 B (formerly 2C), magnesium-dependent, beta isoform

897 N .002716 PPP2R1 B protein phosphatase 2 (formerly 2A), regulatory subunit A (PR

65), beta isoform

898 M29550 PPP3CB protein phosphatase 3 (formerly 2B), catalytic subunit, beta isoform (calcineurin A beta)

899 BE622723 PRKACB protein kinase, cAMP-dependent, catalytic, beta

900 NM 002733 PRKAG1 protein kinase, AMP-activated, gamma 1 non-catalytic subunit

901 N _006254 PRKCD protein kinase C, delta

902 AI768512 PRKWNK1 protein kinase, lysine deficient 1

903 AA133962 PRO0149 PRO0149 protein

904 NM— 004682 PSIP1 PC4 and SFRS1 interacting protein 1

905 BC002684 PS E3 proteasome (prosome, macropain; activator subunit 3 (PA28 gamma; Ki)

906 BG029917 PSMF1 proteasome (prosome, macropain; inhibitor subunit 1 (PI31

907 AI872384 PSPC1 /LOC37 paraspeckle component 1/TPTE and PTEN homologous inositol

4491 lipid phosphatase pseudosene

908 BF112019 PTER phosphotriesterase related

909 AL561868 PYCR2 pyrroline-5-carboxylate reductase family, member 2

910 NM_002863 PYGL phosphorylase, glycogen; liver (Hers disease, glycogen storage disease type VI)

911 剛 005051 QARS glutaminyl-tRNA synthetase

912 NM 198686 RAB15 RAB15, member RAS onocogene family

913 圖 014353 RAB26 RAB26, member RAS oncogene family

914 BG107203 RABGAP1 L RAB GTPase activating protein 1一 like

915 NM 006860 RABL4 RAB, member of RAS oncogene family-like 4

916 AF125949 RAD52 RAD52 homolog (S. cerevisiae)

917 N38985 RAP 140 retinoblastoma-associated protein 140

918 AI761595 RBBP9 retinoblastoma binding protein 9

919 BF447705 RBM12 RNA binding motif protein 12

920 NM.005778 RBM5 RNA binding motif protein 5

921 AI928344 RBMX RNA binding motif protein, X - linked

922 NM— 014329 RCD-8 autoantigen

923 AI962943 RECQL RecQ protein-like (DNA helicase Q1-like)

924 AF251052 REPS1 RALBP1 associated Eps domain containing 1

925 BF475369 RFT1 putative endoplasmic reticulum multispan transmembrane protein

926 國ー 003721 RFXANK regulatory factor X - associated ankyrin - containing protein

927 AF074979 RGS20 regulator of G— protein signalling 20

928 AI263909 RHOB ras homolog gene family, member B

929 NM 014899 RHOBTB3 Rho— related BTB domain containing 3

930 BC001338 RHOD ras homolog gene family, member D

931 NM 006397 RNASEH2A ribonuc!ease H2, large subunit

932 NM 014746 RNF144 ring finger protein 144

ulose rilDl (刀刀

GenBank

配列番号 Gene Symbol

ァクセッション番号遺伝子名

1049 N21127 ZADH2 zin c binding alcoh ol dehydrogenase, domain containing 2

1050 BC004535 ZDHHC16 ζιη c finger, DHHC domain containing 16

1051 AI814257 ZDHHC2 zin c finger, DHHO domain containing 2

1052 N 014733 ZFYVE16 zin c finger, FYVE domain containing 16

1053 刚— 005095 ZNF262 zin c finger protein 262

1054 NM 014803 ZNF518 zin c finger protein 518

表444444444444444444444444444444444444444444444444444444444 Ό 44644444555555555666666677ν3333222222233300002η11111111

808234 o 479 o 2356235670259257148023796118482367956423569111 1

配列番号 ¾¾、ヨン Gene Symbol 遺伝子名

BC001627 2-hydroxyphytanoyl-CoA lyase

AI459194 —— early growth response l

AA888858 ESTs

BE620739 —— ESTs

AA534526 —— ESTs

AI769745 —— ESTs

BG499974 ESTs

BE501881 —— ESTs

AI656807 —— ESTs

BE672700 —— ESTs

AA156238 —— ESTs

AI948456 —— ESTs

AA564926 —— ESTs

AW242920 —— ESTs

BF114967 —— ESTs

AA833832 —— ESTs

AI769269 —— ESTs

AI452595 —— ESTs

AW965494 —— ESTs

AA227879 —— ESTs

AI452512 —— ESTs

AA954994 —— ESTs

AI798207 —— ESTs

BF109906 —— ESTs

BG054833 —— ESTs

AA813336 —— ESTs

BF115851 —— ESTs

AI332476 —— ESTs

AI743120 —— ESTs

BE645154 ESTs, Moderately similar to ALU8 HUMAN ALU SUBFAMILY SX

SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

BG252318 ESTs, Weakly similar to ALU2.HUMAM ALU SUBFAMILY SB 一 SEQUENCE CONTAMINATION WARNING ENTRY

AI983432 ESTs, Weakly similar to ALUC HUMAN, ALU CLASS C WARNING

—一 ENTRY

AA805633 —— Homo sapiens cDNA FLJ10500 fis, clone NT2RP2000369

AK021551 Homo sapiens cDNA FLJ11489 fis, clone HEMBA1001915

BF692729 —— Homo sapiens cDNA Fし J14214 fis, clone NT2RP3003576.

AK056720 —— Homo sapiens cDNA FLJ32158 fis, clone PLACE6000231.

AK096932 —— Homo sapiens cDNA FLJ39613 fis, clone SKNSH2009357.

AL521247 —— Homo sapiens cDNA: FLJ23285 fis, clone HEP09071

AL833123 Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp31 3C0432 (from clone

DKFZp313C0432)

AW192692

― Homo sapiens mRNA; cDNA DKFZp434N2116 (from clone

DKFZp434N2116)

BC024936 —— Homo sapiens, clone IMAGE:4389310, mRNA

BC042959 —— Homo sapiens, clone IMAGE:5285801 , mRNA

BC009590 Homo sapiens, Similar to neuronal thread protein, clone

IMAGE:4102657, mRNA

刚— 138474 —— hypothetical protein BC008631

AI928342 hypothetical protein FLJ22316

NM.024599 —— hypothetical protein FLJ22341

AL566069 —— hypothetical protein FLJ23142

BG150485 —— KIAA1719 protein

AV724183 —— lysophosphatidic acid acyltransferase— delta

AF132198 —— PRO1405

BG571343 Tara - like protein

NM.003349 —— ubiquitin— conjugating enzyme E2 variant 1 , isoform b -

BC008122 —— unknown (protein for MGC:18053)

AF277184 ABCB10 ATP - binding cassette, sub-family B (MDR/TAP), member 10

AI948503 ABCC4 ATP-binding cassette, sub-family. C (CFTR/MRP), member 4

NM.001098 AG02 aconitase 2, mitochondrial

N 1016234 AGSし 5 acyl-CoA synthetase long-chain family member 5

477 NM.020679 AD023 AD023 protein

478 AF033861 ADCY3 type III adenylyl cyclase

479 NM.019903 ADD3 adducin 3 (gamma)

480 AI651212 ADRBK2 adrenergic, beta, receptor kinase 2

482 BF688144 AGPS alkylglycerone phosphate synthase

483 NM一 015239 . AGTPBP1 ATP/GTP binding protein 1

484 NM一 006621 AHGYし 1 S-adenosylhomocysteine hydrolase - like 1

(yeast)

486 BF51 1276 AKAP12 A kinase (PRKA) anchor protein (gravin) 12

487 NM一 006066 AKR1A1 aldo-keto reductase family 1， member A1 (aldehyde reductase) 488 NM一 003689 AKR7A2 aldo-keto reductase family 7, member A2 (aflatoxin aldehyde reductase)

489 NM— 000693 Aし DH 3 aldehyde dehydrogenase 1 family, member A3

490 AB038950 ALS2CR2 amyotrophic lateral sclerosis 2 (juvenile) chromosome region, candidate 2

491 AA604393 ANAPC4 anaphase promoting complex subunit 4

492 AL137586 ANAPC7 anaphase promoting complex subunit 7

493 NM— 001147 ANGPT2 angiopoietin 2

494 NM一 020987 ANK3 ankyrin 3, node of Ranvier (ankyrin G)

496 AW002399 ANKRD5 ankyrin repeat domain 5

497 AF279145 ANTXR1 anthrax toxin receptor 1

498 NM.001153 ANXA4 annexin A4

499 NM.001155 ANXA6 annexin A6

501 BE964704 AP4E1 adaptor-related protein complex 4, epsilon 1 subunit

502 NM.001640 APEH N-acy lam inoacy l-peptide hydrolase

507 BC024312 ARC92 ARC/mediator transcriptional coactivator subunit

508 BG249305 ARCH archease

509 N .015320 ARHGEF4 Rho guanine nucleotide exchange factor (GEF) 4

51 1 NM.022838 ARMCX5 armadillo repeat containing, X - linked 5

513 AB020982 ASH2L ash2 (absent, small, or homeotic)-like (Drosophila)

514 NM_000048 ASL arginmosuccinate lyase

515 AF289489 ASPH aspartate beta - hydroxylase

516 NM 018123 ASPM asp (abnormal spindle) - like, microcephaly associated (Drosophila) 518 NM 014109 ATAD2 ATPase family, AAA domain containing 2

519 BF475862 ATP11 C ATPase, Class VI， type 1 1 C

520 AA805753 ATP2A2 ATPase, Ga++ transporting, cardiac muscle, slow twite h 2 522 AL080089 ATP5G1 ATP synthase, H+ transporting, mitochondrial F0 complex, subunit c (subunit 9)， isoform 1

524 AB032963 ATP8B2 ATPase, Class I， type 8B, member 2

525 AB014511 ATP9A ATPase, Class H, type 9A

526 U49844 ATR ataxia telangiectasia and Rad3 related

527 NM— 002973 ATXN2 ataxin 2

528 BF000175 AZI2 5-azacytidine induced 2

530 NM一 024649 BBS1 Bardet-Biedl syndrome 1

531 AI683802 BBS7 Bardet-Biedl syndrome 7

532 NM— 003766 BECN1 beclin 1 (coiled - coil, myosin— like BCL2 interacting protein) 533 BC003179 BENE BENE protein

535 D38553 BRRN1 barren homolog (Drosophila)

536 NM 004725 BUB3 BUB3 budding uninhibited by benzimidazoles 3 homolog (yeast) 537 BE962354 C10orf61 chromosome 10 open reading frame D 1

540 NM一 017615 C10orf86 chromosome 10 open reading frame 86

543 NM— 031213 C19orf27 chromosome 19 open reading frame 27

544 NM.030934 C1 orf25 novel protein similar to archaeal, yeast andworm N2.N2- dimethylguanosine tRNA methyltransferase

545 國— 016546 , G1 Rし complement component 1 , r subcomponent-like

546 AW303865 C20orf22 chromosome 20 open reading frame 22

547 NM一 153203 C21 ot 74 chromosome 21 open reading frame 74

548 NM— 024053 C22orf18 chromosome 22 open reading frame 18

549 U72514 C2F C2f protein

NM_016085 C2orf28 apoptosis related protein APR - 3 GenBank

配列番号 Gene Symbol

ァクセッション番号遺伝子名

551 AI307615 C5orf3 chromosome 5 open reading frame 3

554 AI052103 C6orf170 chromosome 6 open reading frame 170

555 N .024573 C6orf211 chromosome 6 open reading frame 21 1

556 AF348513 C7orf2 chromosome 7 open reading frame 2

557 NM 024315 C7orf23 chromosome 7 open reading frame 23

558 AF260336 C7orf35 chromosome 7 open reading frame 35

559 BF031819 C9orf41 chromosome 9 open reading frame 41

560 NM.018465 C9orf46 chromosome 9 open reading frame 46

563 BC004331 C9orf99 chromosome 9 open reading frame 99

564 NM一 004341 CAD carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamylase, and dihydroorotase

566 NM.001239 CCNH cyclin H

568 NM 003903 CDC16 CDC16 cell division cycle 10 homolog (S. cerevisiae)

569 AF277724 CDC25C cell division cycle 25C

570 NM_001256 CDC27 cell division cycle 27

572 刚— 001254 CDC6 CDC6 cell division cycle 6 homolog (S. cerevisiae)

573 NM一 004935 CDK5 cyclin— dependent kinase 5

576 刚一 016053 CGI— 1 16 CGI- 116 protein

577 NM—015954 CGI-26 CGI-26 protein*

578 NM.016001 CGI-48 CGI-48 protein

579 NM 016033 CG卜 90 CGI-90 protein

580 AF113700 CHURC1 churchill domain containin 1

581 AL519818 CIRH1A cirrhosis, autosomal recessive 1A (cirhin)

582 NM 016951 CKLF chemokine - like factor

583 BE551219 CLDN18 claudin 18

584 AF005422 CLNS1A chloride channel, nucleotide— sensitive, 1A

585 AA207013 CLUAP1 clusterin associated protein 1

586 NM一 018686 CMAS cytidine monophosphate N-acetylneuraminic acid synthetase

589 BC007230 GOGH coagulation factor C homolog, cochlin (し imulus polyphemus)

590 U24105 COPA coatomer protein complex, subunit alpha

591 N .016035 COQ4 coenzyme Q4 homolog (yeast)

592 AL578583 CORT cortistatin

593 AW170571 CPNE2 copine II

594 N 014427 CPNE7 copine VII

595 NM 003851 CREG1 cellular repressor of E1 A - stimulated genes 1

598 AK001293 CRYZL1 crystallin, zeta (quinone reductase)— like 1

601 AA584310 CTHRC1 collagen triple helix repeat containing 1

602 AI184512 CTMP G— terminal modulator protein

603 圖—003798 CTNNAL1 eaten in (cadherin-associated protein), alpha— like 1

604 NM一 004937 CTNS cystinosis, nephropathic

605 NM一 001905 OTPS CTP synthase

607 NM.001916 CYC1 cytochrome c— 1

609 AF271088 DAZ2/DAZ4/D deleted in azoospermia 2/deleted in azoospermia 4/ deleted in

AZ/DAZ3 azoospermia/ deleted in azoospermia 3

610 AA722799 DCBLD2 discoidin, CUB and LCCL domain containing 2

613 AB018268 DDHD2 DDHD domain containing 2

614 AA156797 DDX5 DEAD (Asp - Glu - Ala - Asp) box polypeptide 5

615 N 001359 DECR1 2,4— dienoyl CoA reductase 1 , mitochondrial

616 BF062547 DEPC-1 prostate cancer antigen- 1

618 N 030954 DKFZP564A022 hypothetical protein DKFZp564A022

619 BC002571 D FZP5640243 DKFZP5640243 protein

620 N .018410 DKFZp762E131 hypothetical protein DKFZp762E1312

622 AA905286 Dし EU2 deleted in lymphocytic leukemia, 2

623 S72422 DLST dihydrolipoamide S-succinyltransferase (E2 component of 2-oxo- glutarate complex)

624 NM.004405 DLX2 distaHess homeo box 2

625 AA040332 DLX6 distal-less homeo box 6

626 國ー 005509 D XL1 Dmx-like 1 -

628 AF250307 DNCI2 dynein, cytoplasmic, intermediate polypeptide 2

629 BF001267 DOC 7 dedicator of cytokinesis /

630 AB035745 DSCR5 Down syndrome critical region gene 5

631 NM.012145 DTYMK deoxythymidylate kinase (thymidylate kinase)

634 NM.018456 EAF2 ELL associated factor 2 GenBanK

配列番号 Gene Symbol

ァクセッション番号遺伝子名

635 N _004092 ECHS1 enoyl Coenzyme A hydratase, short chain, 1 , mitochondrial

638 A" 23320 EIF3S10 eukaryotic translation initiation factor 3, subunit 10 theta,

150/170kDa

639 018091 ELP3 elongation protein 3 homoiog (S. cerevisiae)

640 AI963713 ENAH enabled homoiog (Drosophila)

641 NM 001977 ENPEP glutamyl aminopeptidase (aminopeptidase A)

642 AI652872 EPB41 L5 erythrocyte membrane protein band 4.1 like 5

643 X97671 EPOR erythropoietin receptor

645 AF008915 EVI5 ecotropic viral integration site 5

647 AF281132 EXOSC3 exosome component 3, Rrp40

648 NM— 004456 EZH2 enhancer of zeste homoiog 2 (Drosophila)

649 N _000137 FAH fumarylacetoacetate hydrolase (funnarylacetoacetase)

650 NM— 016044 FAHD2A fumarylacetoacetate hydrolase domain containing 2A

651 AB046794 FAM29A family with sequence similarity 29, member A

652 AI697488 FAM45A family with sequence similarity 45, member A

653 AF142481 FBXL5 F-box and leucine - rich repeat protein 5

654 NM— 024555 FBXし 6 F - box and leucine - rich repeat protein 6

657 NM-024735 FBX031 F-box protein 31

658 NM— 0041 10 FDXR ferredoxin reductase

659 U29538 FHL1 four and a half LI domains 1

660 BF439289 FIBCD1 Tibnnogen C domain containing 1

661 NM— 004214 FIBP Tibroblast growth factor (acidic) intracellular binding protein

662 NM 004117 FKBP5 FK506 - binding protein 5

664 AK001717 FLJ 10006 hypothetical protein FLJ 10006

665 NM— 018087 FLJ 10407 hypothetical protein FLJ10407

667 W74442 FLJ10719 polymerase (DNA directed), gamma

668 NM— 022908 FLJ12442 hypothetical protein FLJ 12442

669 NM一 022773 FLJ12681 hypothetical protein FLJ12681

670 NM.021927 FLJ13220 hypothetical protein FLJ13220

671 AK091575 FLJ13305 hypothetical protein FLJ13305

672 刚ー 022744 FLJ13868 hypothetical protein FLJ13868

673 D80480 FLJ14624 hypothetical protein Fし J 14624

674 釋 4627 FLJ 14639 nuclear factor of activated丁— cells, cytoplasmic, calcineurin— dependent 2 interacting protein

675 AI769794 FLJ14681 hypothetical protein FLJ14681

676 AK098125 FLJ20296 alHrans - 13,14-dihydroretinol saturase

677 NM— 017777 FLJ20345 hypothetical protein FLJ20345

679 BC002331 FLJ20487 hypothetical protein FLJ20487

680 NM— 017861 FLJ20522 GPI-mannosyltransferase subunit

681 NM— 017910 FLJ20628 hypothetical protein FLJ20628

682 AK025047 FLJ21394 hypothetical protein FLJ21394

685 NM— 024686 FLJ23033 hypothetical protein FLJ23033

688 AA252512 FLJ23861 ribulose - 5 - phosphate - 3 - epimerase

689 AA054642 FLJ31842 hypothetical protein FLJ31842

690 AV758242 FLJ33167 hypothetical protein FLJ33167

691 AI078279 FLJ35093 FLJ35093 protein

692 BE222618 FLJ35827 metastasis-associated 1 -like 1

693 AA827649 FLJ36445 hypothetical protein FLJ36445

694 NM_004475 FLOT2 flotillin 2

697 NM一 017647 FTSJ3 FtsJ homoiog 3 (E. coli)

700 AA554045 GALNT12 UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine:polypeptide N - acetylgalactosaminyltransferase 12 (GalNAc -丁 12)

701 BF063271 GALNT3 UDP-N-acetyl-aIpha-D-galactosamine:polypeptide N- acetylgalactosaminyltransferase 3 (GalNAc-T3)

702 NM— 017423 GAし NT7 UDP - N - acetyト alpha— D - galactosamine:polypeptide N—

acetylgalaotosaminyltransferase 7 (GalNAc - T7)

703 NM.014291 GCAT glycine C-acetyltransferase (2— amino— 3— ketobutyrate coenzyme

A ligase)

705 NM一 004837 GGPS1 geranylgeranyl diphosphate synthase 1

706 固一 012201 GLG1 Golgi apparatus protein 1

708 NM— 002080 GOT2 glutamic-oxaloacetic transaminase 2, mitochondrial (aspartate aminotransferase 2)

709 AA160529 GPATC2 G patch domain containing 2

710 AL157493 GPS2 G protein pathway suppressor 2 GenBank

配列番号 Gene Symbol

ァクセッション番号遺伝子名

712 NM— 002092 GRSF1 G-rich RNA sequence binding factor 1

714 NM— 000178 GSS glutathione synthetase

715 AL162742 GST02 glutathione S-transferase omega 2

716 NM_005316 GTF2H1 general transcription factor IIH, polypeptide 1 , 62kDa

717 NM— 002103 GYS1 glycogen synthase 1 (muscle)

718 AL136923 H17 hypothetical protein H17

719 AI823792 H2AFV H2A histone family, member V

720 NM一 000183 HADHB hydroxyacyhCoenzyme A dehydrogenase/3— ketoacyト Coenzyme

A thiolase/ enoyl-Coenzyme A hydratase, beta subunit

721 NM 005327 HADHSC L一 3— hydroxyacyト Coenzyme A dehydrogenase, short chain

724 NM— 022346 HCAP-G chromosome condensation protein G

725 NM— 017902 HIF1AN hypoxia-inducible factor 1 , alpha subunit inhibitor

727 AL539253 HNし F putative NFkB activating protein HNLF

729 AA618420 HOOK1 Hook homolo 1 (Drosophiia)

730 AI743731 HOZFP ovarian zinc finger protein

731 AA219354 HPS3 Hermansky-Pudlak syndrome 3

732 N .007032 HRIHFB2122 丁 ara - like protein

733 NM— 012262 HS2ST1 heparan sulfate 2-O-sulfotransferase 1

734 刚ー 014473 HSA9761 putative dimethyladenosine transferase

735 BC002927 HSCARG HSCARG protein

736 亂 017512 HSRTSBETA rTS beta protein

737 U52144 IDH2 isocitrate dehydrogenase 2 (NADP+), mitochondrial

738 NM 000876 IGF2R insulin-like growth factor 2 receptor

739 BC001903 IL10RB interleukin 10 receptor, beta

740 AF147209 ILF3 interleukin enhancer binding factor 3, 90kDa

741 NM 004517 ILK integrin— linked kinase

743 NM 006547 IMP— 3 IGF-II mRNA— binding protein 3

744 NM 014214 I PA2 inositol(myo)-1 (or 4)-monophosphatase 2

745 AF039217 INVS inversin

747 AW271106 IQGAP3 IQ motif containing GTPase activating protein 3

749 刚一 001571 IRF3 interferon regulatory factor 3

750 . AL137749 ISYNA1 myo— inositol 1 -phosphate synthase A1

751 NM.002204 ITGA3 integrin, alpha 3 (antigen CD49C, alpha 3 subunit of VLA-3

receptor)

752 NM一 000213 ITGB4 integrin, beta 4

753 D26351 ITPR3 inositol 1 ,4,5-triphosphate receptor, type 3

754 BC000819 KAT3 kynurenine aminotransferase III

755 NM— 016657 KDELR3 KDEL (Lys-Asp— Glu— Leu) endoplasmic reticulum protein retention receptor 3

756 AK025679 KIAA0073 KIAA0073 protein

757 NM 014680 KIAA0100 KIAA0100 gene product

759 NM 014730 KIAA0152 KIAA0152 gene product

760 BC001404 KIAA0310 KIAA0310

762 AA52251 KIAA0746 KIAA0746 protein

763 AL136745 KIAA0853 KIAA0853

767 AL137753 KIAA1033 KIAA1033 protein

768 AL137384 KIAA1109 KIAA1109

770 AL136820 KIAA1411 KIAA141 1

771 AW664013 KIAA1833 KIAA1833

772 NM— 004520 IF2 kinesin heavy chain member 2

773 U63743 KIF2C kinesin family member 2C

774 BC000712 KIFC1 kinesin family member C1

775 NM 01231 1 KIN KIN, antigenic determinant of recA protein homolog (mouse)

776 NM_014315 KLHDC2 kelch domain containing 2

777 NM.018846 Kし HL7 kelch— like 7 (Drosophiia)

778 N .002296 し BR lamin B receptor

780 N _006893 LGTN ligatin

781 NM.022126 LHPP phospholysine phosphohistidine inorganic pyrophosphate

phosphatase

782 國—002311 UG3 ligase III, DNA, ATP - dependent

783 NM 004524 LLGL2 lethal giant larvae homolog 2 (Drosophiia)

784 刚一 005573 L NB1 lamin B1

785 BE328850 LOC116238 hypothetical protein BC014072

786 AA883486 LOC124512 hypothetical protein LOC124512 丄コ M0一 S30RPS3 l>h3tiIoroep

905 mitchndrial M55oo 一

!Deach一

yg,68 ccckin W60CT一 dvinle usrs irafniisoeul pyp 51063lrotein hothetica p (tnW0S ribmsurei A26osoalrfeit-o

,y9454 t memb AK02 LC3427o famil 25erO20 5 1一ひ

GnBanke GenBank

配列番号 Gene Symbol

ァクセッション番号遺伝子名

862 AA502912 NUP210 nucleoporin 210

863 N .002532 NUP88 nucleoporin 88kDa

864 U41815 NUP98 nucleoporin 98kDa

866 NM 024928 OBFG1 oligonucleotide/ oligosaccharide-binding fold containin 1

867 N .006190 ORC2L origin recognition complex, subunit 2 - like (yeast)

868 N _017906 PAK1 IP1 PAKl interacting protein 1

869 NM.024960 PANK2 pantothenate kinase 2 (Hallervorden-Spatz syndrome)

870 BF797555 PAPOLA poly (A) polymerase alpha

871 NM一 002598 PDCD2 programmed cell death 2

872 BG484789 PDCD6IP programmed cell death o interacting protein

873 NM 002601 PDE6D phosphodiesterase 6D, cGMP - specific, rod, delta

874 NM— 005390 PDHA2 pyruvate dehydrogenase (lipoamide) alpha 2

875 NM— 0061 17 PECI peroxisomal D3,D2-enoy|-CoA isomerase

876 NM_000466 PEX1 peroxisome biogenesis factor 1

877 NM— 003630 PEX3 peroxisomal biogenesis factor 3

878 NM.012088 PGLS 6-phosphogIuconolactonase

879 AL136705 PGM2 phosphoglucomutase 2

880 NM— 018288 PHF10 PHD finger protein 10

881 D38616 PHKA2 phosphorylase kinase, alpha 2 (liver)

882 NM— 000293 PHKB phosphorylase kinase, beta

883 NM 002645 PIK3C2A phosphoinositide - 3— kinase, class 2, alpha polypeptide

884 NM.006218 PIK3CA phosphoinositide-3-kinase, catalytic, alpha polypeptide

885 NM 003662 PIR pinn (iron— binding nuclear protein)

886 NM 000297 PKD2 polycystic kidney disease 2 (autosomal dominant)

887 NM.013355 PKN3 protein kinase N3

888 AB033026 PLEKHH1 pleckstrin homology domain containing, family H (with MyTH4 domain) member 1

890 NM一 021105 PLSCR1 phospholipid scramblase 1

891 刚ー 016147 PME-1 protein phosphatase methylesterase-1

892 NM.016937 POLA polymerase (DNA— directed), alpha

894 AL562282 PP591 FAD— synthetase

895 BC004162 PPARA peroxisome proliferative activated receptor, alpha

896 AF136972 PP 1 B protein phosphatase 1 B (formerly 2G)， magnesium-dependent, beta isoform

897 NM.002716 PPP2R1 B protein phosphatase 2 (formerly 2A), regulatory subunit A (PR 65), beta isoform

898 M29550 PPP3CB protein phosphatase 3 (formerly 2B), catalytic subunit, beta

isoform (calcineurin A beta)

899 BE622723 PRKACB protein kinase, cAMP - dependent, catalytic, beta

900 NM一 002733 PRKAG1 protein kinase, AMP - activated, gamma 1 non-catalytic subunit

901 NM— 006254 PRKCD protein kinase C, delta

903 AA133962 PRO0149 PRO0149 protein

905 BC002684 PSME3 proteasome (prosome, macropain) activator subunit 3 (PA28 gamma; Ki)

907 AI872384 PSPC1/LOC37 paraspeckle component 1/TPTE and PTEN homologous inositol

4491 lipid phosphatase pseudogene

909 AL561868 PYCR2 pyrroline-5-oarboxylate reductase family, member 2

910 NM一 002863 PYGL phosphorylase, glycogen; liver (Hers disease, glycogen storage disease type VI)

912 NM 198686 RAB15 RAB 15, member RAS onocogene family

914 BG107203 RABGAP1 L RAB GTPase activating protein 1 -like

915 N _006860 RABL4 RAB, member of RAS oncogene family-like 4

918 AI761595 RBBP9 retinoblastoma binding protein 9

919 BF447705 RBM12 RNA binding motif protein 12

921 AI928344 RBMX RNA binding motif protein, X - linked

922 NM_014329 RCD-8 autoantigen

923 AI962943 RECQL RecQ protein-like (DNA helicase Q1— like)

924 AF251052 REPS1 RAし BP1 associated Eps domain containing 1

926 N _003721 RFXAN regulatory factor X— associated ankyrin-containing protein

927 AF074979 RGS20 regulator of G— protein signalling 20

930 BC001338 RHOD ras homolog gene family, member D

931 NM.006397 RNASEH2A ribonuclease H2, large subunit

933 BE466173 RNPC2 RNA-binding region (RNP1 , RRM) containing 2 GenBank

配列番号 Gene Symbol

ァクセッション番号遺伝子名

934 BE964473 RPE nbulose - 5— phosphate-3— epimerase

935 BG498334 RPS6 A3 ribosomal protein S6 kinase, 90kDa, polypeptide 3

936 NM.003729 RTCD1 RNA terminal phosphate cyclase domain 1

938 D87446 RW1 RW1 protein

939 AB020724 SCFD1 sed family domain containin 1

941 NM— 004168 SDHA succinate dehydrogenase complex, subunit A, flavoprotein (Fp)

942 AC004832 SEC14L4 SEG14 - like 4 (S. cerevisiae)

943 BC001189 SECISBP2 SECIS binding protein 2

944 刚ー 025265 SEN2L likely homolog of yeast SEN2

945 AA128978 SERAC1 serine active site containing 1

946 AF073518 SERF1A small EDR -rich factor 1 , short isoform

947 A 54300 SERPINB1 serine (or cysteine) proteinase inhibitor, clade B (ovalbumin), member 1

948 刚ー 006276 SFRS7 splicing factor, arginine/ serine-rich /, J5kDa

949 AL530504 SFXN2 sideroflexin 2

950 NM— 014633 SH2BP1 SH2 domain binding protein 1 (tetratricopeptide repeat containing)

951 NM.021805 SIGIRR single Ig IL一 1 R— related molecule

953 AK025062 SLC12A2 solute carrier family 12 (sodium/potassium/chloride transporters), member 2

954 AW235061 SLC1A1 solute carrier family 1 (neuronal/epithelial high affinity glutamate transporter, system Xag), member 1

955 NM.012140 SLC25A10 solute carrier family 25 (mitochondrial carrier; dicarboxylate

transporter), member 10

956 NM一 006345 SLC30A9 solute carrier family 30 mc transporter), member 9

957 AL355815 SLC35B3 solute carrier family 35, member B3

958 NM.001467 SLC37A4 solute carrier family 37 (glyceroト 6— phosphate transporter), member 4

959 NM一 003615 SLC4A7 solute carrier family 4, sodium bicarbonate cotransporter, member

7 1

960 NM-005629 SLC6A8 solute carrier family 6 (neurotransmitter transporter, creatine), member 8 ■·

962 NM.003069 SMARCA1 SWI/SNF related, matrix associated, actindependent regulator of chromatin, subfamily a, member 1

963 AW069285 SMC6L1 SMC6 structural maintenance of chromosomes 6 - like 1 (yeast)

964 AA418403 SMILE SMILE protein

965 A 09870 SMYD2 SET and MYND domain containing 2

966 BC003686 SNAP23 synaptosomaト associated protein, 23kDa

968 AL578668 SNX1 sorting nexin 14

969 AF225416 Spc25 kinetochore protein Spc25

970 AB002330 SR140 U2 - associated SR140 protein

971 NM一 001047 SRD5A1 steroid— 5 - alpha-reductase, alpha polypeptide 1 (3 - oxo—5 alpha- steroid delta 4— dehydrogenase alpha 1 )

972 NM 006947 SRP72 signal recognition particle 72kDa

973 NM一 021947 SRR serine racemase

974 NM一 007315 STAT1 signal transducer and activator of transcription 1 , 91 kDa

976 AI476536 STUB1 STIP1 homology and U - Box containing protein 1

977 AJ002077 STX3A syntax in 3 A

978 AB002559 STXBP2 syntaxin binding protein 2

979 AL530743 SUHW4 suppressor of hairy wing homolog 4 (Drosophiia)

980 BC033074 SUPT6H suppressor of Ty 6 homolog (S. cerevisiae)

981 NM一 003172 SURF1 surfeit 1

982 AFひ 78866 SURF4 surfeit 4

984 AI341537 SYTし 1 synaptotagmin-like 1

985 NM一 005641 TAF6 TAF6 RNA polymerase II, TATA box binding protein (TBP)- associated factor, 80kDa

987 AL157485 TBC1 D16 TBC1 domain family, member 16

989 NM_006602 TGFし 5 transcription factor-like 5 (basic helix-loop-helix)

991 NM— 018319 TDP1 tyrosy卜 DNA phosphodiesterase 1

994 NM一 014174 THY28 thymocyte protein thy28

995 NM.018448 TIP120A TBP - interacting protein, TIP120 protein

996 NM 014428 TJP3 tight junction protein 3 (zona occludens 3)

997 U61500 T EM1 transmembrane protein 1

998 AL080250 T EM30A transmembrane protein 30A

表 5は、 E7070処理群における mRNAの発現量が E7070未処理群に比べ、 1.8 倍以上増加したものを示す。

表 6は、 E7070処理群における mRNAの発現量が E7070未処理群に比べ、 2.0 倍以上増加したものを示す。

表 7は、 E7070処理群における mRNAの発現量が E7070未処理群に比べ、 1.8 倍以上減少したものを示す。

表 8は、 E7070処理群における mRNAの発現量が E7070未処理群に比べ、 2.0 倍以上減少したものを示す。

表 5〜表 8に記載された遺伝子のうち、配列番号： 1〜配列番号： 9 0、配列番号 9 2〜配列番^" ： 1 2 4 、配列番号： 1 2 6、配列番号： 1 2 8 〜配列番号： 1 4 7、配列番"^： 1 4 9 〜配列番号： 1 7 5、配列番号 : 1 7 7 〜配列番号： 2 8 0、配列番： 2 8 2 〜配列番号： 4 8 8、配列番号： 4 9 0 〜配列番号： 5 0 4、配列番： 5 0 7 〜配列番号： 5 2 5、配列番号： 5 2 7 〜配列番号： 5 3 4、配列番： 5 3 6 〜配列番号： 5 4 8、配列番号： 5 5 0 〜配列番号： 5 6 3、配列番： 5 6 5 、配列番号： 5 6 7、配列番号： 5 6 9 〜配列番号： 5 7 1、配列番^"： 5 7 4 〜配列番号： 5 8 6、配列番号： , 5 8 8 〜配列番号： 5 9 9、配列番： 6 0 1 〜配列番号： 6 0 9、配列番号： 6 1 1 〜酉己歹 IJ番号： 6 2 2、配列番： 6 2 4 〜配列番号： 6 4 3、配列番号： 6 4 5 〜配列番号： 6 4 7、配列番： 6 4 9 〜配列番号： 7 0 5、配列番号： 7 0 7 、配列番号： 7 0 9、配列番： 7 1 1 、配列番号： 7 1 3、配列番号： 7 1 5 、配列番号： 7 1 8〜配列番： 7 3 8 、配列番号： 7 4 2、配列番号： 7 4 4 〜配列番号： 7 5 0、配列番： 7 5 4 、配列番号： 7 5 5、配列番号： 7 5 9 〜配列番号： 7 7 2、配列番： 7 7 4 〜配列番号： 7 7 7、配列番号： 7 7 9 〜配列番号： 7 8 1、配列番"^： 7 8 3 〜配列番号： 8 1 0、配列番号： 8 1 2 、配列番号： 8 1 3、配列番： 8 1 6 〜配列番号： 8 2 6、配列番号： 8 2 8 〜配列番号： 8 3 3、配列番"^： 8 3 5 〜配歹 (J番号： 8 3 7、配列番号： 8 3 9 〜配列番号： 8 4 5、配列番号： 8 4 7 、酉 S列番号： 8 4 8、配列番号： 8 5 0 へ -配列番号： 8 5 2 、配列番号： 8 5 4〜酉 3列番号： 8 6 0 、配列番号： 8 6 2 、配列番号： 8 6 4 〜配列番号： 8 6 6 、酉己列番号： 8 6 8 〜配列番号： 8 7 0 、配列番号： 8 7 2 〜配列番号： 8 8 8 、酉己列番号： 8 9 1 、配列番号： 8 9 3 、配列番号： 8 9 5 〜配列番号： 8 9 7 、酉己列番号： 8 9 9 〜配列番号： 9 0 3 、配列番号： 9 0 5 〜配列番号： 9 1 9 、酉己列番号： 9 2 1 〜配列番号： 9 3 1 、配列番号： 9 3 3 〜酉己歹【J番号： 9 3 7 、酉己列番号： 9 3 9 、配列番号： 9 4 0 、配列番号： 9 4 2 〜配列番号： 9 4 6 、配列番号： 9 4 8 、配列番号： 9 4 9 、'配列番号： 9 5 1 〜配列番号： 9 5 9 、酉己列番号： 9 6 1 、配列番号： 9 6 3〜配列番号： 9 7 1 、配列番号： 9 7 3 、配列番号： 9 7 5 〜配列番号： 9 8 4 、配列番号： 9 8 6 〜配列番号： 9 8 9 、酉 S列番号： 9 9 1 〜配列番号： 1 0 0 4 、配列番号： 1 0 0 6、配列番号： 1 0 0 7、配列番号： 1 0 0 9〜配列番号： 1 0 1 7、配列番号： 1 0 1 9〜配列番号： 1 0 2 3、配列番号： 1 0 2 5〜配列番号： 1 0 3 8、配列番号： 1 0 4 0〜酉己列番号： 1 0 5 4のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子は、国際公開第 0 2 Z 4 2 4 9 3号パンフレット (WO02/42493) において、スルンアミド含有化合物を作用させた時に遺伝子の発現量が変化することについては記載が認められない。実施例 3 DNAマイクロアレイ解析

HCT116細胞を、 10 %の胎児血清、 100 units/mlのぺニシリン、 ΙΟΟ μ g/ml のストレプトマイシンを添加した RPMI-1640培地中で培養した。以下、培養おょぴ化合物処理は、 5%C0₂、 37°Cに調整されたインキュベーター内で行った。 10 cm径の細胞培養ディッシュに 2.0 X 10⁶細胞 Zディッシュの割合で HCT116細胞を蒔き、 24時間培養後に以下のィ匕合物処理を行った。.

本実施例では HCT116 細胞を用い、 E7820 (0.16 /ί Μ)、 Ε7070 (0.26 μ Μ)、 LY186641 (59 w M)、 LY295501 (24 μ Μ)、 LY-573636 (9.6 Μ), CQS (4.0 μ Μ), MST16 (100 μ Μ)、 etoposide (3.6 U Μ)、 ethoxzolamide (410 μ Μ)、 capsaicin (280 μ M)、 trichostatin A (0.16 μ M)、 kenpaullone (7.1 μ M)の 12化合物で処理したときの遺伝子発現変化を調べた。

ここで、 MST16は、 catalytic typeの DNAtopoisomerase II阻害剤、 etoposide は cleavable comple の开成を誘導する DMA topoisomerase II 阻害剤、 ethoxzolamide ίま carbonic anhvdrase P且奢 J、 capsaicin ま tumor- specific plasma membrane NADH oxidase 吉^ U、 trichostatin Aは histone deacetylase 阻害剤、 kenpaulloneは cycliirdependent kinases (CDKs)阻害剤として、それぞれ公知の化合物である。

化合物処理濃度は、各々の化合物の HCT116 細胞に対する 50%増殖阻害濃度 (MTTを用いた 3日間の細胞増殖抑制活性に基づく）を基準にその 2倍の濃度として設定し、上記化合物名に続く括弧内に示した設定濃度で 24時間処理後に細胞を回収した。また、化合物を加えずに 24時間培養した細胞も同様に回収した。

回収した細胞からの全 RNAの抽出は、 TRIZOL試薬（ィンビトロジヱン社製）を用いて添付の操作法に従って行った。

DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析 ίま、実施例 1中の「（2 ) DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析」と同様に行った。

- また、本実施例は、各サンプルについて duplicateで行った（実験の便宜上、それぞれのサンプルは区別できるように control_l、 control- 2, Ε7070·1、 Ε7070-2 の要領で枝番号を付した）。そして、 GeneChip (Affymetrix) system (Human Focus array)を用レ、て各化合物の誘導する遺伝子発現変化を解析した。

本実施例で得られた 26個（control+ 12化合物の 13サンプル X 2) の. eelファィルに对し RMA法 (robust multi-array average 法 (Biostatistics(2003)， 4， 249-264)) を適用し、プローブレベルでの正規分布化を行った後、遺伝子レベルでのシグナル強度のログ値を算出した。続いて、各遺伝子の化合物処理群におけるシグナル強度の口グ値から化合物未処理群（control-1) におけるシグナル強度のログ値を引き、 control-1 に対する化合物処理群のシグナル比のログ値を得た。そして、コサイン相関係数を計算し、実験間の相関係数とした (図 2 )。この相関係数をもとに、 UPGMA法（Unweighted Pair Group Method with Arithmetic mean法）により階層的クラスターリング解析した (図 3 )。 cont:rol-2についても、同様の計算を行った（図 4およぴ図 5 )。使用したソフトウェアは R 2.0.l( ttD^://www.r"project.org/)^ affy package 1.5.8 (htt ：// vww.bioconductor. org)である。

図 2〜図 5において、「LY1」は LY186641を、「： LY2」 LY295501を、「： LY5J は LY573636を、「CAI」は ethoxzolamideを、「Cap」は ca saicinを、「MST」は MST16を、「Etop」は etoposideを、「TSA」は trichostatin Aを、「Kenp」は kenpaulloneを示す。図 3およぴ図 5において、「de hclust (* "average")」は、統計解析を行う時のコマンドであり、 dupulicateの実験データの平均値を用いて Rによるクラスターリング分析を行ったことを示す。

解析の結果、 E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501, LY573636および CQS 力 HCT116細胞に対して引き起こす遺伝子変化は非常に高い類似性を示し、他のどのィ匕合物 (MST16、 etoposide、 ethoxzolamide、 capsaicin^ trichostatin A、 kenpaullone) のプロファイルとも異なることが明らかとなった（図 2〜図 5 )。よって、本解析により、 E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501, LY573636および CQS は、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。実施例 4 癌細胞株パネル実験

36株のヒト癌細胞パネルを用ぃて、£7820、£7070、0(¾8、1^186641、1^295501 の細胞増殖抑制活性の相関を調べた。用いた癌細胞株は、 DLD-1, HCT15, HCT116, HT29, SW480, SW620, WiDr (以上、ヒト大腸癌細胞株）、 A427, A549, LX-1, NCI-H460, NCI-H522, PC-9, PC-10 (以上、ヒト肺癌糸田胞株）、 GT3TKB, HGC27, MKN1, MKN7, MKN28, MKN74 (以上、ヒト胃窗細胞株）、 AsPC-1, KP-1, KP-4, MiaPaCall, PANC-1, SUIT-2 (以上、ヒト睥臓癌細胞株）、 BSY-1, HBC5， MCF-7， MDA-MB-231, MDA-MB-435, MDA-MB-468 (以上、ヒト孚 L癌細胞株）、 CCRF-CEM, HL60, K562, MOLT-4 (以上、ヒト白血病細胞株） 0 3 6 種類であり、全ての細胞は 10%の胎児牛血清、 100 units/mlのぺニシリン、 100 /i g/mlのストレプトマイシンを添加した RPlVn-1640培地を用いて 5% C0₂条件下 37°Cにて培養した（表 9 )。

表 9

36 human cancer cell lines tested in 3-day TT assays Colon Stomach Breast

DLD-1 (1250/weU, 16.8 h) GT3TKB (2000/well, 21.1 h) BSY-1 (2000/well, 46.1 h)

HCT15 (1500/weIl, 14.5 h) HGC27 (1500/well, 14.6 h) HBC5 (2000/well, 31.8 h)

HCT116 (1250/weU, 13.4 h) MKN1 (4000/well, 35.9 h) MCF-7 (3000/well, 29.5 h) HT29 (2500/well, 19.8 h) MKN7 (3000/well, 37.4 h) MDA-MB231 (2000/well, 21.6 h) SW480 (3000/well, 19.5 h) MK 28 (2000/well, 22.7 h) MDA-MB-435 (3000/well, 24.4 h) SW620 (2500/well, 17.3 h) MK 74 (4000/well, 24.8 h) MDA-MB-468 (3000/well, 34.2 h) WiDr (2000/well, 18.9 h)

Pancreas Leukemia

Lung AsPC-1 (2500/well, 28.4 h) CCRF-CEM (1500/well, 27.2 h)

A427 (2500/well, 32.4 h) KP-1 (2000/well, 24.8 h) HL60 (1500/well, 29.5 h)

A549 (1250/weU, 18.9 h) KP-4 (2000/well, 16.7 h) K562 (1500/well, 20.6 h)

LX-1 (2000/well, 17.2 h) MiaPaCaH (2500/well, 19.1 h) MOLT-4 (1500/well, 22.3 h) NCI-H460 (1000/weII, 13.6 h) PANC-1 (2500/well, 27.9 h)

NCI-H522 (4000/well, 80.4 h) SUIT-2 (2000/well, 15.6 h)

PC-9 (2000/well, 23.7 h)

PC-10 (2000/well, 24.0 h)

Cell line (initial cell number, doubling time)

表 9は、ヒト癌細胞株パネルにおけるヒト癌細胞株の種類、蒔きこみ細胞数および倍化時間を示す。

表 9に記載の細胞数で 96ゥヱルマイクロプレート（平底）に蒔き（50 i l/well)、 24時間後に 3倍希釈系列の化合物を添加した（50 z l/well)。さらに 72時間後に WST-8 (10 ^ I/well) を添カ卩し、 450 nmの吸光度を測定した。最小二乗法【こより全 36株の癌細胞に対する 50 %增殖抑制阻害濃度を求め、そのパダーンを各化合物間で比較した。相関の指標としては、 Pearson's correlation coefficientsを用いた (Paull, K. D. et al. Display and analysis of patterns of differential activity of drugs against human tumor cell lines: development of mean graph and COMPARE algorithm. J. Natl. Cancer Inst. 1989， 81, 1088-1092； Monks, A. et al. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 757-766.)。その結果、 E7070、 E7820、 LY186641, LY295501および CQSは、各癌細胞株に対する増殖抑制活性において、高い相関係数を示した（表 1 0 )。よって、本解析により、 E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501および CQSは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化おょぴ効果をもたらすことが強く示唆された。

表 1 0

E7070 E7820 CQS LY186641 LY295501

E7070 1.00 0.98 0.97 0.93 0.80

E7820 0.98 1.00 0.96 0.95 0.82

CQS 0.97 0.96 1.00 0.92 0.82

LY186641 0.93 0.95 0.92 1.00 0.81

LY295501 0.80 0.82 0.82 0.81 1.00

表 1 0は、ヒト癌細胞株パネルにおける化合物間（E7070、 E7820、 CQS, LY186641および LY295501) の相関係数を示す。実施例 5 E7070耐性株における交差耐性

E7070耐性株を用いて、 E7820, LY186641, LY295501, LY- ASAPおよび CQS の細胞増殖抑制活性を評価した。 HCT116-C9 は、ヒト大腸癌由来 HCT116 (American Ί>ρβ Culture Collection, Manassas, VA, U.S.A.) 力、ら分離した亜株であり、この HCT116-C9を E7070存在下で培養し、 E7070濃度を漸次的に上昇させることにより得た E7070 耐性亜株が HCT116-C9-C1 およぴ HCT116-C9-C4である（Molecular Cancer Therapeutics, 2002, 1, 275-286) ₀

HCT116-C9 , HCT116-C9-C1 , HCT116-C9-C4 の 3 細胞株を各々 3000 cells/wellで 96ウェルマイク口プレート（平底）に蒔き（50 / 1/well)、 24時間後に 3倍希釈系列の化合物を添加'した（50 x l/well)。さらに、 72時間後に MTT 法（Mossmaim T.， J. Immunol. Methods, 1983, 65, 55-63) により細胞増殖抑制活性を評価した。最小二乗法により各癌細胞に対する 50 %増殖抑制阻害濃度を求めた。

その結果、 E7070 の細胞増殖抑制活性は、 HCT116-C9 (C9) に対して IC50 は 0.127 μ Μ であった。これに対し、 HCT116-C9-C1 ( C9C1 ) および HCT116-C9-C4 (C9C4) に対する活性はそれぞれ IC50 = 31.9 μ Μ、 26.9 μ Μであり、 Ε7070の C9C1および C9C4に対する細胞増殖抑制活性が顕著に低下することが確認された（図 6 )。また、 E7820、 CQS、 LY186641, LY295501、 LY-ASAP の細胞増殖抑制活性については、 HCT116-C9 に対する活性がそれぞれ IC50 = 0.080 μ Μ、 1.13 μ Μ , 33.6 β Μ . 10.9 μ Μ、 1.63 μ Μ であったのに対し、 HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する活性は、 HCT116-C9-C1について、それぞれ IC50 = 51.2 ^ Μ、 634 Μ, 134 μ Μ, 111 μ Μ、 113 μ Μであり、 HCT116-C9-C4について、それぞれ IC50 = 52.8 μ Μ、 517 μ Μ、 138 μ Μ、 110 ζ Μ、 90.3 Μであった。したがって、 Ε7820、 CQS、 LY186641、 LY295501、 LY-ASAPの細胞増殖抑制活性については、 C9に対する活性に比べ、 C9C1および C9C4に対する活性が顕著に低下していた（図 6 )。よって、 E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501, LY-ASAPおよび CQSは、同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化および効果をもたらすことが強く示唆された。実施例 6 E7070耐性株における交差耐性

実施例 5と全く同様にして、 E7070耐性株を用いて LY573636の細胞増殖抑制活性を E7070と同時に評価した。

その結果.、 E7070 の細胞増殖抑制活性は、 HCT116-C9 に対する活性に比べ (IC50 = 0.127 i M)、 HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する活性 (それぞれ IC50 = 32.7 μ Μ、 28.0 μ Μ) が顕著に低下することが再度確認された（図 7 )。また、 LY573636の細胞増殖抑制活性も、 HCT116-C9に対する活性に比べ (IC50 = 5.11 μ Μ)、 HCT116-C9-C1および HCT116-C9-C4に対する活性（それぞれ IC50 = 264 μ Μ、 240 μ Μ) が顕著に低下していた（図 7 )。よって、 LY573636は、 Ε7070と同一または類似の作用機序を有すると考えられ、同一または類似の遺伝子変化およぴ効果をもたらすことが強く示唆された。

これらの結果（実施例 1〜6 ) 力、ら、 Ε7070、 Ε7820、： LY186641、 LY295501、 LY-ASAP、 LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせが、同一または類似の遺伝子変化ならびに同一または類似の作用および効果をもたらすことが明らかとなつた。

よって、 E7070 と同様に（実施例 2 )、スルホンアミド含有化合物を投与された癌患者より取り出された腫瘍細胞における、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1 または複数の遺伝子の発現量を測定するこ.とにより、およびまたは癌患者より取り出された腫瘍細胞にスルホンアミド含有化合物を作用させ、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の発現量を測定することにより、当該腫瘍細胞の前記スルホンァミド含有化合物に対する感受性を調べることが可能であることが明らかとなった。実施例 7 E7070 処理における薬効マーカー候補遺伝子の発現変化と細胞増殖抑制との間の相関の検証

CCNH (配列番号： 5 6 6で表される塩基配列を含有する遺伝子を示す。以下、同じ。）、 GOT2 (配列番号： 7 0 8で表される塩基配列を含有する遺伝子を示す。以下、同じ。）、 GSS (配列番号： 7 1 4で表される塩基配列を含有する遺伝子を示す。以下、同じ。）、 ME2 (配列番号： 8 1 4で表される塩基配列を含有する遺伝子を示す。以下、同じ。）、 MIPEP (配列番号： 8 2 7で表される塩基配列を含有する遺伝子を示す。以下、同じ。）、 NCBP1 (配列番号： 8 4 6で表される塩基配列を含有する遺伝子を示す。以下、同じ。）、 NDUFS1 (配列番号： 8 4 9で表される塩基配列を含有する遺伝子を示す。以下、同じ。）および SRP72 (配列番号： 9 7 2で表される塩基配列を含有する遺伝子を示す。以下、同じ。）は、異なる 3種類の GeneChip arrayで重複して有意な発現抑制が確認されたものであり、薬効マーカー候補遺伝子の典型例とみなすことができる。そこで、 E7070処理において、これら 8遺伝子の発現抑制と細胞増殖抑制との間に高い相関が認められるか否かの検証を試みた。

( 1 ) SRB法による E7070の細胞増殖抑制率の測定

E7070の細胞増殖抑制率の測定は、 sulforhodamine B (SRB)法（Skehan, R， Storeng, R.， Scudiero, D.， et al. New colorimetric cytotoxicity assay ior anticancer- drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112) を用いて行った。用いた癌細胞株は、 DLD-1, HCT15, HCT116, HT29, SW480, SW620, WiDr (以上、ヒト大腸癌細胞株）、 A427, A549, LX-1, NCI-H460, NCI-H522, PC-9, PC-10 (以上、ヒト肺癌細胞株）、 GT3TKB, HGC27, MKN1, MKN7, MKN28, MKN74 (以上、ヒト胃癌細胞株）、 AsPC-1, KP-1, KP-4, MiaPaCall, PANC-1, SUIT-2 (以上、ヒト膝臓癌細胞株）、 BSY-1, HBC5, MCF-7, MDA-MB-231, MDA-MB-435, MDA-MB-468 (以上、ヒト乳癌細胞株）、 CCRF-CEM， HL60, K562, MOLT-4 (以上、ヒト白血病細胞株）の 3 6種類であり、全ての細胞は 10%の胎児牛血清、 100 units/mlのぺニシリン、 100 μ g/mlのストレプトマイシンを添加した RPMI-1640培地を用いて 5% C0₂条件下 37 °Cにて培養した。各癌細胞株を表 9に記載の細胞数の約 8倍の細胞数で 24ゥエルプレート（平底）に蒔き（1 ml/well)、 24時間後に E7070を添加した（0.27， 0.8, 2.4 μ Μ)。さらに 72時間培養を続けた後に SRB法により細胞増殖変化を算定した。結果は図 8に示す通りであった。図 8の縦軸は、対照の細胞増殖レベルを 100%としたときの細胞増殖率を示す。 ·

( 2 ) 定量的 RT-PCRによる遺伝子発現解析

上記 3 6種類のヒト癌細胞株を表 9に記載の細胞数の約 100倍の細胞数で直径 10 cmの細胞培養ディッシュに蒔き（10 ml/well)、 ( 1 ) と同様の培養条件下 24 時間培養した後、 E7070 0.8 μ Μを添カ卩した。さらに 24時間培養を続けた各細胞を回収した。また、 Ε7070を添加せずに同様の条件で培養した各細胞も回収した。回収した各細胞からの全 RNAの抽出は、 TRIZOL試薬（インビトロジヱン社製）を用いて添付の操作法に従って行った。

これら 36種類のヒト癌細胞株において、 Ε7070 0.8 μ Μ処理による上記 8遣伝子発現の変化を High- Capacity cDNA Archive Kit + TaqMan Universal PGR Master Mix (Applied Biosystems)およぴ ABI Prism 7700 sequence Detection System (Applied Biosystems)を用いた定量的 RT-PCRにより測定した。

操作は逆転写反応及び PCR反応の 2段階で行った。最初の段階である逆転写反応は、 5 gの全 RNAに l X Reverse Transcription Buffer, l X dNTPs、 I X random primers、 0.4 U/ μ 1 RNase Inhibitor 、 2.5 U/ μ 1 MultiScribe Transcriptase (Applied Biosystems)を加え、 25 °Cにて 10分間保温後、 37 でにて 120分間加熱することにより行った。

得られた cDNAを第 2段階の PCR反応に供した。 PCR反応は、 20 ng cDNA、 I X TaqMan Universal Master Mix (Applied Biosystemsノ、 900 nM primer Oair および 250 nM TaqMan probeの反応系で行った。反応条件は 50 °C 2分間、 95 °C 10分間の反応後、 95 °C 15秒 + 60 °C1分間のサイクルを 40サイクルで行った。

プライマーおよびプローブは、 Primer Express ソフトウエア（Applied Biosystems) を用いて配列設計して用いたか、もしくは既製の Assay on-Demand Gene Expression Products (Applied Biosystemsノをそのまま用レヽた。具体的 iこ ίま、 18S ribosomal ίま、 Assay-oir Demand Gene Expression Products Hs99999901_sl (Applied Biosystems), GOT2は、配列番号 : 1 1 4 0 (attccaaccc tcccctcaat)、酉己歹 (1番号： 1 1 4 1 (caatgatgcg gtcagccat) 及び配列番号： 1 1 4 2 (accccagatt tgcgaaaaca atggc (5'側 FAM標識 · 3'側 TAMRA 標識) )、ME2は、 Assay-on-Demand Gene Expression Products Hs00242842_ml (Applied Biosystems)、 CCNHは、 Assay-on-Demand Gene Expression Products Hs00236923— ml (Applied Biosystems)、 GSS は、 Assay-on.Demand Gene Expression Products Hs00609286_ml (Applied Biosystems)、 MIPEP は、 Assay on-Demand Gene Expression Products Hs00255074_ml (Applied Biosystems)、 SRP72 は、 Assay-on-Demand Gene Expression Products Hs00601540一 ml (Applied Biosystems), NDUFSlは、 Assay-on'Demand Gene Expression Products Hs00192297_ml (Applied Biosystems)、 NCBP1 は、 Assay-on-Demand Gene Expression Products Hs00159552— ml (Applied Biosystems), をそれぞれ用いた。

各検体中の mRNA量は蛍光強度を測定することにより定量した。なお、 E7070 処理細胞由来の検体と未処理細胞由来の検体の比較においては、両定量値を各検体毎の 18S ribosomal RNA量により補正して行つた。

( 3 ) E7070処理における薬効マーカー候補遺伝子の発現変化と細胞増殖抑制との間の相関係数の算出

E7070 0.8 μ Μ処理における、上記 8遺伝子の発現抑制作用と上記 3 6種類ヒト癌細胞株に対する細胞増殖抑制活性との間の相関係数の指標にはピアソンの相関係数（r) を用いた。 r²が 0.500を超えるような極めて高い相関を示した遺伝子については、 0.27 μ Mならびに 2.4 μ Μの Ε7070処理での発現抑制のパターンを ( 2 ) と同様にして調べ（図 9〜図 1 6 )、ピアソンの相関係数をそれぞれ計算して求めた（表 1 1 )。

表 1 1

SRP72 0.875* 0.910*

ME2 0.578 0.820* 0.862*

CCNH 0.666 0.664

NDUFSl 0.712* 0.809* 0.823*

NCBP1 0.549 0.818- 0.622

GOT2 NT 0.643 NT

NT: not tested

* r² > 0.500 以上の結果、実施例 1の表 2、表 3に示された薬効マーカー候補遺伝子のうち、特に CCNH、 GOT2、 GSS、 ME2、 MIPEP、 NCBP1、 NDUFS1および SRP72 の発現量の変化のパターンは、 3 6種類のヒト癌細胞株パネルにおける E7070 の細胞増殖抑制活性のパターンとよく相関していた。

これらの結果から、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の発現量の変化;^、 E7070及ぴスルホンアミド含有化合物の抗腫瘍効果の代理マーカ一として使用できる可能性が高いことが示唆された。

また、これらの結果から、スルホンアミド含有化合物による処理前後の腫瘍細胞における、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の発現量の変化を測定することにより、当該腫瘍細胞のスルホンアミド含有化合物に対する感受性を検査できることが示された。実施例 8 In vivo xenograft modelを用いた E7070薬効マーカー遺伝子の有用性の検証

CCNH、 GOT2、 GSS、 ME2、 MIPEP, NCBP1, NDUFS1および SRP72力 S in vivoにおいても E7070の抗腫瘍効果の代理マーカーとして有用であるか否かを検証するために、ヒト大腸癌由来の HCT116およぴ SW620の 2細胞株を用い、ヒト癌細胞株ヌードマウス皮下移植モデルにおける遺伝子発現解析を定量的 RT-PC にて行った。

7週齢の雌ヌードマウス（BALB/c nu/nu) の体側皮下に、 HCT116細胞の懸濁液（8.0 X 10⁷ cells/ml) および SW620細胞の懸濁液（5.0 X 10⁷ cells/ml) をそれぞれ 100 /^ I/mouseで注入移植した。各々の癌細胞の実験において、腫瘍体積' 力 S 100 mm³を超えた段階で E7070投与群 3匹と非投与対照群 3匹にヌードマウスを分け、前者には、 E7070 150 mg/kgを静脈内投与した。投与に際しては、重量組成が E7070： N-Methyl-D-Glucamine： D-Mannitol = 100:380:475であり、 E7070の濃度が 33.3 mg/ralである水溶液を調製した後、注入用量が 20 ml/kgとなるように生理食塩水で希釈して用いた。投与後 24時間で、 E7070投与群 3匹と非投与対照群 3匹からそれぞれの腫瘍塊を取り出し、直ちに液体窒素内で凍らせた後、 TRIZOL溶液内で溶解させた。

この後は、 TRIZOL試薬（インビトロジヱン社製）に添付の操作法に従って全 RNAの抽出を行い、実施例 7の（ 2 )と同様に定量的 RT-PCRを用いて、 CCNH、 GOT2、 GSS、 ME2、 MIPEP、 NCBP1、 NDUFS1および SRP72の E7070投与による発現変化を調べた。実験結果は図 1 7に示した。

これらの結果から、 HCT116および SW620両ヒト大腸癌株のヌードマウス皮下移植モデルにおいて、 CCNH、 GOT2、 GSS、 ME2、 MIPEP、 NCBP1、 NDUFS1 および SRP72の発現抑制作用が認められた。したがって、 in vivoにおいても、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の発現量の変化が、 E7070 及ぴスルホンアミド含有 f匕合物の抗腫瘍効果の代理マーカーとして使用できることが強く示唆された。 . 実施例 9 In vivo xenograft modelにおける DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析

ヒト大腸癌由来の HCT116および SW620の 2細胞株を用い、ヒト癌細胞株ヌ一ドマウス皮下移植モデルにおける遺伝子発現解析を DNA マイクロアレイ (Affymetrix Gene Chip rJuman Focus array) 【こ飞行った。

実施例 8で得た全 RNAを用い、実施例 1中の「（2 ) DNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析」と同様に行った。

定量的データ解析は、全て GeneChip software (Affymetrix) および Gene Spring (Silicongenetics) を用いて行った。

本実施例において、薬効の代理マーカーとなる遺伝子を抽出する際の「増加」あるいは「減少」の判断【こは、以下の基準を用いた。 1 ) E7070 150 mg/kg投与群と非投与群の 2つのグループ間で mRNAの定量値が 24時間後に 1.8倍以上、より好ましくは 2倍以上解離していること。

2 ) 上記 1 ) の基準を HCT116と S 620の両ヒト大腸癌株において共に満たしていること。

上記の基準に基づき、 E7070処理によりその発現が有意に「増加」したと判定された薬効マーカー候補遺伝子のリストを表 1 2およぴ表 1 3に、同様に E7070 処理によりその発現が有意に「減少」したと判定された薬効マーカー候補遺伝子のリストを表 1 4およぴ表 1 5に示した。

表 1 2

GenBank

配列番号 Gene； symbol 3afe子名

ァクセッション番号

90 N .022568 Aし DH8A1 aldenyde dehydrogenase 8 family, member A ι

154 NM— 001357 DHX9 DEAH (Asp - Glu-Ala-His) box polypeptide 9

197 NM一 016534 FLJ39616 apoptosis— related protein PNAS-1

200 NM.002044 GALK2 galactokinase 2

315 NM一 003913 PRPF4B PRP4 pre - mRNA processing factor 4 homolog B (yeast)

317 N .021190 PTBP2 polypyrimidine tract binding protein 2

331 AW057781 RPL10 ribosomal proteinし 10

333 BC001663 RPL31 ribosomal protein L31

368 NM.014765 TOMM20 transiocase of outer mitochondrial membrane 20 homolog (yeast)

386 NM一 003451 ZNF177 zinc finger protein 177

1055 AB019219 C20orf14 chromosome 20 open reading frame 14

1056 BC000196 CCNG1 cyolin G1

1057 NM.001280 CIRBP cold inducible RNA binding protein

1058 NM.018973 DPM3 dolichyト phosphate mannosyltransferase polypeptide 3

1059 NM.018559 KIAA1704 KIAA1704

1060 NM— 022129 MAWBP MAWD binding protein

1061 N J06599 NFAT5 nuclear factor of activated T— cells 5, tonicity— responsive

1062 AL558030 POLR2K polymerase (RNA) II (DNA. directed) polypeptide , 7.0kDa

1063 NM一 014374 REPIN1 replication initiator 1

1064 . NM.005059 Rし N2 relaxin 2 (H2)

1065 NM.002970 SAT spermidine/ spermine N1— acetyltransferase

1066 A 001135 SEC23IP SEC23 interacting protein

1067 AF107405 SFRS3 splicing factor, arginine/serine-rich 3

1068 BF224259 SMNDC1 survival motor neuron domain containing 1

1069 J04564 SNRPB small nuclear ribonucleo rotein polypeptides B and B1

1070 AI688580 SURB7 SRB7 suppressor of RNA polymerase B homolog (yeast)

1071 NM— 005642 TAF7 TAF7 RNA polymerase II, TATA box binding protein (TBP) - associated factor, 55kDa

1072 NM.017646 TRIT1 tRNA isopentenyltransferase 1

1073 刚— 016258 YTHDF2 YTH domain family 2

表 1 2は、 E7070投与群における mRNAの発現量が E7070非投与群に比べ、 .8倍以上増加したものを示す。表 1 3

GenBank

配列審号 Gene Symbol

ァクセッション番号遺 fe子名

90 NM.022568 ALDH8A1 aldehyde dehydrogenase 8 Tamily， member A1

317 N .021190 PTBP2 polypyrimidine tract binding protein 2

333 BC001663 RPL31 ribosomal protein L31

386 NM.003451 ZNF177 zinc finger protein 177

1058 NM.018973 DP 3 dolichyト phosphate mannosyltransferase polypeptide 3

1059 NM.018559 KIAA1704 KIAA1704

1060 NM 022129 MAWBP AWD binding protein 表 1 3は、 E7070投与群における mRNAの発現量が E707O非投与群に比べ、 .0倍以上増加したものを示す。

配列番号ヨン番号 Gene Symbol遺伝子名

10 ooooo 2222ooo 88888 77 44 o 234567 0235674 911 NM.000019 ACAT1 acetyl-Coenzyme A acetyltransferase 1 (acetoacetyl Coenzyme

A thiolase)

1075 AI082078 ACTN1 Actinin, alpha 1

1076 NM.000026 ADSL adenylosuccinate lyase

1077 AB01 1446 AURKB aurora kinase B

1078 NM„003670 BHLHB2 basic helix— loop— helix domain containing, class B, 2

10 BE788439 C20or 18 chromosome 20 open reading frame 18

10 N _005768 C3F putative protein similar to nessy (Drosophila)

10 NM— 000075 CDK4 cydin - dependent kinase 4

10 NM.001379 DNMT1 DNA (cytosine-5-)-methyltransferase 1

10 U36764 EIF3S2 eukaryotic translation initiation factor 3

F F ， subunit 2 beta, 36kDa

F F Q F

10 NM.001975 EN02 enolase 2 (gamma, neuronal)

1085 BC003573 FD Π ^ ^ R BF E AT B 1 p 11 farnesyト diphosphate farnesyltransferase 1

1086 NM_002004 FDPS farnesyl diphosphate synthase (farnesyl pyrophosphate

synthetase, dimethyiallyltranstransferase,

ge rany Itra n stransfe rase)

1087 N .013451 L3 fer-1-Iike 3， myoferlin (C. elegans)

1088 N .002014 4 FK506 binding protein 4, 59kDa

1089 AI830227 flightless I homolog (Drosophila)

1090 AW051856 filamin A, alpha (actin binding protein 280)

1091 M 62994 filamin B, beta (actin binding protein 278)

1092 NM.000158 gluoan (1,4— alpha— ), branching enzyme 1 (glycogen branching

enzyme, Andersen disease, glycogen storage disease type IV)

1093 AL353759 H2AFL H2A histone family, member L

1094 NM 004499 HNRPAB heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A/B

1095 D55674 HNRPD heterogeneous nuclear ribonucleoprotein D (AU-rich element

RNA binding protein 1, 37kDa)

096 NM 006389 HYOU1 hypoxia up-regulated 1

097 NM 013417 IA S soIeucine-tRNA synthetase

098 BC005247 IDI1 sopentenyト diphosphate delta isomerase

099 AL548363 ITGB1BP1 ntegrin beta 1 binding protein 1

NM.016121 KCTD3 potassium channel tetramerisation domain containing 3

NM.005733 KIF20A kinesin family member 20A

NM.015907 LAP3 leucine aminopeptidase 3

NM 000527 LDLR low density lipoprotein receptor (familial hypercholesterolemia)

NM.014342 MTGH2 mitochondrial carrier homolog 2 (C. elegans)

N .002541 OGDH oxo lutarate (alpha-ketoglutarate) dehydrogenase (lipoamide)

NM.000436 OXCT1 3-oxoacid CoA transferase 1

NM— 000917 P4HA1 procollagen-proline, 2 - oxoglutarate 4-dioxy enase (proline 4一

hydroxylase), alpha polypeptide I

1108 NM.004563 PCK2 phosphoenolpyruvate carboxyktnase 2 (mitochondrial)

1109 NM— 000445 PLEC1 plectin 1, intermediate filament binding protein 500kDa

1110 NM_002808 PSMD2 proteasome (prosome, macropain) 26S subunit, non-ATPase, 2

1111 BC000576 QDPR quinoid dihydropteridine reductase

1112 N _002896 RBM4 RNA binding motif protein 4

1113 BC001866 RFC5 replication factor C (activator 1) 5, 36.5kDa

1114 NM— 020216 RNPEP arginyl aminopeptidase (aminopeptidase B)

11 15 BC001886 RRM2 ribonucleotide reductase M2 polypeptide

11 16 NM 006666 RUVBL2 RuvB-like 2 (E. coli)

11 17 AV704962 SC4 OL stero|-C4-methyl oxidase— like

11 18 AB032261 SCD stearoyl-CoA desaturase (delta-9-desaturase)

11 19 BC004948 SERPINB6 serine (or cysteine) proteinase inhibitor, clade B (ovalbumin),

member 6

1120 NM 005412 SH T2 serine hydroxymethyltransferase 2 (mitochondrial)

1121 AL513917 SLC16A3 solute carrier family 16 (monocarboxylic acid transporters),

member 3

1122 NM_006931 SLG2A3 solute carrier family 2 (facilitated glucose transporter), member 3

1123 AB040875 SLC7A11 solute carrier family 7， (cationic amino acid transporter, y+

system) member 11

AL136877 SMC4L1 SMC4 structural maintenance of chromosomes 4一 like 1 (yeast)

AF098865 SQLE squalene epoxidase

NM 005653 TFCP2 transcription factor CP2

NM— 003334 UBE1 ubiquitin— activating enzyme E l (A1 S9T and BN75 temperature

sensitivity complementing)

1128 M14016 UROD uroporphyrinogen decarboxylase

1129 AFQ22375 VEGF vascular endothelial growth factor

表 1 4は、 E7070投与群における mRNA の発現量が E7070非投与群に比べ、 .8倍以上減少したものを示す。表 1 5

GenBank

配列番号 Gene Symbol jafcrf名

ァクセッション番号

487 NM— 006066 AKR1A1 aldo-keto reductase family 1 , member A1 (aldehyde reductase)

502 亂 001640 APEH N - acylaminoacyト peptide hydrolase

515 AF289489 ASPH aspartate beta - hydroxylase

566 NM— 001239 CCNH cyclin H

603 NM 003798 CTNNAL1 catenin (cadherin— associated protein), alpha-like 1

702 NM一 017423 GALNT7 UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine:polypeptide N - acetylgalactosaminyltransferase 7 (GalNAc— T7)

710 AL157493 GPS2 G protein pathway suppressor 2

714 刚 000178 GSS glutathione synthetase

814 M55905 E2 malic enzyme 2, NAD(+)— dependent, mitochondrial

815 刚— 014623 EA male-enhanced antigen

848 NM 005004 NDUFB8 NADH dehydrogenase (ubiquinone) 1 beta subcomplex, 8, 19kDa

849 NM_005006 NDUFS1 NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe— S protein 1 , 75kDa

(NADH— coenzyme Q reductase)

885 NM 003662 PIR pinn (iron-binding nuclear protein;

931 NM一 006397 RNASEH2A ribonuclease H2, large subunit

936 NM 003729 RTCD1 NA terminal phosphate cyclase domain 1

972 NM.006947 SRP72 signal recognition particle 72kDa

978 AB002559 STXBP2 syntaxin binding protein 2

981 NM 003172 SURF1 surfeit 1

989 NM 006602 TCFL5 transcription factor-like 5 (basic helix-loop-helix)

1005 NM 001067 TOP2A topoisomerase (DNA) II alpha 170kDa

1017 NM 001071 TYMS thymidylate synthetase

1025 NM— 003365 UQCRC1 ubiquinoト cytochrome c reductase core protein I

1079 BE788439 C20orf18 chromosome 20 open reading frame 18

1080 NM 005768 C3F putative protein similar to nessy (Drosophila)

1089 AI830227 FUI flightless I homolog (Drosophila)

1093 AL353759 H2AFL H2A histone family, member L

1106 NM 000436 OXCT1 3-oxoacid CoA transferase 1

1107 N .000917 P4HA1 procollagen-proline, 2-oxoglutarate 4-dioxygenase (proline 4— hydroxylase), alpha polypeptide I

1112 NM 002896 RBM4 RNA binding motif protein 4

1122 NM 006931 SLC2A3 solute carrier family 2 (facilitated glucose transporter), member 3

1 127 NM_003334 UBE1 ubiquitin— activating enzyme E1 (A1 S9T and BN75 temperature sensitivity complementing)

1129 AF022375 VEGF vascular endothelial growth factor

表 1 5は、 E7070投与群における mRNAの発現量が E7070非投与群に比べ、

2.0倍以上減少したものを示す。

なお、表 1 2〜表 1 5に記載された遺伝子であって、配列番号： 1 0 5 5〜配列番号： 1 1 2 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子のうち、配列番号： 1 0 5 5〜配列番号： 1 0 6 9、配列番号： 1 0 7 1〜配列番号： 1 0 7 9、配列番号： 1 0 8 1〜配列番号： 1 0 8 3、配列番号： 1 0 8 5〜配列番号： 1 0 9 0、配列番号： 1 0 9 2〜配列番号： 1 0 9 5、配列番号： 1 0 9 7〜配列番号： 1 1 0 6、配列番号： 1 1 0 8〜配列番号： 1 1 1 2、配列番号： 1 1 1 4〜配列番号： 1 1 2 5、配列番号： 1 1 2 7〜配列番号： 1 1 2 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子は、国際公開第 0 2 / 4 2 4 9 3号パンフレット（WO02/42493) におい T、スルホンアミド含有化合物を作用させた時に遺伝子の発現量が変化することについては記載が認められない。

本実施例の結果、これまでに in vitroで見出されてきた E7070における薬効の代理マーカーとなる遺伝子の多くが i_{n v}ivoでも同様の発現量の変化を起こすことが確認された。さらに、 in vitroでは見出せなかった新たな E7070における薬効の代理マ一力一となる遺伝子が本実施例により初めて見出された。実施例 1 0 E7070 と他のスルホンアミド含有化合物が誘導する遺伝子発現変化の定量的 RT-PCRによる比較

CCNH、 GOT2、 GSS、 ME2、 MIPEP、 NCBP1、 NDUFSlおよび SRP72力 S E7070 のみならず他のスルホンアミド含有化合物、すなわち、 E7820, CQS, LY186641, LY295501, LY-ASAP, LY573636にとつても薬効の代理マーカーとして有用であるか否かを検証するために、定量的 RT-PCRにて遺伝子発現解析を行つた。

実施例 1の（ 1 ) と同様に HCT116細胞を 10 cm径の細胞培養ディッシュにて培養し、 E7070 (0.8 μ Μ), Ε7820 (0·8 μ Μ)， CQS (8 μ Μ), LY186641 (80 μ Μ), LY295501 (30 Μ), LY-ASAP (8 μ Μ), LY573636 (8 μ Μ), kenpa llone (10 μ Μ), trichostatin A (0.1 μ Μ)で各々 24時間処理した。化合物を加えずに 24時間培養した細胞も同時に TRIZOL試薬で回収し、添付の操作法に従って全 RNAの抽出を行った。

この後は実施例 7の（ 2 )と同様の操作を行い、定量的 RT-PCRを用いて CCNH、 GOT2、 GSS、 ME2、 MIPEP、 NCBP1, NDUFSlおよび SRP72の化合物処理による発現変化を調べた。

その結果、 E7070， E7820, CQS, LY186641, LY295501, LY-ASAP および LY573636によって 24時間処理された HCT116細胞では、化合物未処理のコントロールに比べて半分以下のレベルにまでこれら 8遺伝子全ての発現が抑制されることが明らかとなった（表 1 6 )。一方、 kenpaulloneおよび trichostatin Aに ■ て処理された HCT116細胞では、有意な発現抑制はいずれの遺伝子に関しても認められなかった（表

¾：丄 6

MIPEP SRP72 ME2 CCNH GSS NDUFS1 NCBP1 GOT2

E7070 28% 30% 28% 31% 29% 30% 45% 41%

E7820 25% 32% 23% 29% 29% 25% 41 % 38%

CQS 29% 32% 26% 33% 31 % 29% 45% 43%

LY186641 33% 43% 29% 41% 38% 37% 50% . 48%

LY295501 31% 37% 29% 32% 31 % 32% 49% 43%

LY-ASAP 28% 35% 28% 32% 33% 33% 47% 42%

LY573636 29% 31 % 28% 33% 31 % 31 % 49% 41 %

Tnchostatin A 115% 105% 76% 107% 100% 102% 72% 87%

Kenpullone 105% 87% 79% 93% 107% 79% 91 % 93% 表 1 6は、実施例 1 0において、化合物処理 24時間後における CCNH、GOT2、 GSS, ME2、 MIPEP, NCBP1、 NDUFS1および SRP72の発現量をコントロールに対する百分率で表したものである。

これらの結果より、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の発現量の変化が、 E7070のみならずその関連スルホンアミド含有化合物、好ましくは、 E7820、 LY186641、 LY295501, LY-ASAP、 LY573636および CQSからなる群から選択される化合物の抗腫瘍効果の代理マーカーとして使用できることが強く示唆された。産業上の利用の可能性

本発明により、スルホンアミド含有化合物、好ましくは E7070、 E7820、 LY186641, LY295501、 LY-ASAP, LY573636もしくは CQSまたはこれらの組み合わせを投与された癌患者より取り出された腫瘍細胞における、配列番号： 1 〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の発現量を測定することにより、および /又は癌患者より取り出された腫瘍細胞にスルホンアミド含有化合物、好ましくは E7070、 E7820、 LY186641、 LY295501、 LY-ASAP、 LY573636もしくは CQS またはこれらの組み合わせを作用させ、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の発現量を測定することにより、当該腫瘍細胞の前記スルホンァミド含有化合物に対する感受性を検査することが可能となった。配列表フリーテキスト

配列表において、 nは a、 g、 c又は tである。

配列番号： 1140 合成 DNA

配列番号： 1141 合成 DNA

配列番号： 1142 合成 DNA

Claims

請求の範囲

1. スルホンアミド含有化合物に対する腫瘍細胞の感受性を検查する方法であつて、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式 (I)

[式中、

Wは、単結合または _CH=CH—を、

Xは一 N (Ri) 一または酸素原子を、

Yは C I 3

— (R³)— または一 N I—を、 Zは _N (R2) 一を意味し、

意味する。 ]

で表わされる化合物、一般式 (II)

[式中、 Eま、一〇一、一 N (CH₃) 一、一 CH₂—、一 CH₂CH₂—または一 CH₂0—を、 Dは、一 CH₂—または一 O—を、 Riaは、水素原子またはハロゲン原子を、 R²aは、ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意味する。 ]

で表わされる化合物、

一般式（III)

[式中、 J ま、一〇一または一NH—を、 Ribは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい Ci— C₆アルキル基、置換基を有していてもよい d —c₄アルコキシ基、置換基を有していてもよい d—C₄アルキルチオ基、一 c F₃、一 OCF₃、一 SCF₃、置換基を有していてもよい d—C4アルコキシ力ルポニル基、ニトロ基、アジド基、 —O (S0₂) CH₃、一 N (CH₃) 2、水酸基、フ： nニル基、置換基を有するフヱ-ル基、ピリジニル基、チェニル基、フリル基、キノリニル基またはトリァゾール基を、 R²bは、水素原子、ハロゲン原子、シ：ノ基、一 CF₃、置換基を有していてもよい d— c₆アルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよい d— c₄アルコキシ基、置換基を有していてもよいフエニル基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R は、水素原子または置換基を有していてもよい d—C アルコキシ基を、 R^4bは、水素原子または置換基を有していてもよい一 C₆アルキル基（但し、 R3bおよび R4bの少なくとも一つは、水泰原子である）を、は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい d— C₆アルキル基、一 C F₃またはニトロ基を、 R6bは、水素原子、ハロゲン原子またま置換基を有していてもよい d—C₆アルキル基（伹し、 R6¾が置換基を有して、てもよい Ci一 C₆アルキル基のとき、 R⁵bは水素原子であり、 R?bはハロゲン原子である）を、 R?bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい C广 C₆アルキル基または一C F₃ (但し、 R¾または R⁷bのいずれか一方が、置換基を有していてもよい C;L—C₆アルキル基であるか、あるいは R?bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d—Csアルキル基である場合には、 R⁵bまたは Rebのいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。 ]

で表わされる化合物、

式（IV)

で表わされる化合物おょぴ

式 (V)

(a) 癌患者より前記スノレホンアミド含有化合物の投与前後に取り出された腫瘍細胞における、配歹 fJ番号： 1〜配列番号： 1 1 39のいずれかで表される塩基配列を含有する査伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の発現量を測定する工程と、

(b) 前記スルホンアミド含有化合物の投与後に取り出された腫瘍細胞における当該遺伝子の発現量を、前記化合物の投与前に取り出された腫瘍細胞における当該遺伝子の発現量と比較して、配列番号： 1〜配列番号： 400、配列番号： 1055〜配列番号： 1073および配列番号： 1 130〜配列番号： 1135のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選 ' 択される 1もしくは複数の遺伝子の発現量が増加し、並びに/または配列番号： 401〜配列番号： 105 4、配列番号： 1074〜配列番号： 1 12 9および配列番号： 1 136〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1もしくは複数の遺伝子の発現量が減少する場合に、当該腫瘍細胞が前記スルホンアミド含有化合物に対して感受性であると判定する工程と、

を含む、前記方法。

2. スルホンアミド含有化合物に対する腫瘍細胞の感受性を検査する方法であつて、

前記スルホンアミド含有化合物が、

一般式（I)

[式中、

A環は、置換基を有していてもよ！、、単環式または二環式芳香環を、

B環は、置換基を有していてもよ V、、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽禾口 6員へテロ環を、

C環は、置換基を有していてもよ、、窒素原子を 1または 2個含む 5員へテロ ¾を、

Wは、単結合または _CH=C'H—を、 Xは一 N (Ri) —または酸素原子を、

Yは

I 3

—C(R³)— または一 N I—を、

Zは _N (R2) —を意味し、

意味する。 ]

で表わされる化合物、

一般式 (II)

[式中、 Eは、一O—、一N (CH₃) 一、 _C H₂—、一 CH₂CH₂_または一 CH₂0—を、 Dは、 _CH₂_または一 O—を、 Riaは、水素原子またはハロゲン原子を、 R²aは、ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基をそれぞれ意味する。 ]

で表わされる化合物、

一般式（III)

[式中、 Jは、 _O—または— NH—を、 Rib【ま、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有.していてもよい Ci一 C₆アルキル基、置換基を有していてもよい d _C₄アルコキシ基、置換基を有していてもょレヽ d— C4アルキルチオ基、一 C F₃、一OCF₃、一SCF₃、置換基を有してレヽてもよい一 C₄アルコキシ力ルポニル基、ニトロ基、アジド¾、 — O (S O ₂) CH₃、一 N (CH₃) 2、水酸基、フヱニル基、置換基を有するフエ二ル基、ピリジニル基、チェニル基、フリル基、キノリニル基またはトリァゾール基を、 R²¾は、水素原子、，ハロゲン原子、シァノ基、一C F₃、置換基を有していてもよい d—C₆アルキル基、置換基を有していてもよい Ci—C アルコキシカルポニル基、置換基を有していてもよい Ci—C アルコキシ基、置換基を有していてもよいフュニノレ基または置換基を有していてもよいキノリニル基を、 R³bは、水素原子または置換基を有していてもよい d—C₄アルコキシ基を、 R⁴bは、水素原子または置換基を有していてもよい C —Ceアルキル基（伹し、 R3bおよび R4bの少なくとも一つは、水素原子である）を、は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい C —Csアルキル基、一 C F₃またはニトロ基を、 R^6bは、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい d— Ceァノレキル基（但し、 R6 が置換基を有していてもよい d— C₆アルキル基のとき、 R⁵bは水素原子であり、 R?bはハロゲン原子である）を、 R?bは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい Ci一 C₆アルキル基または C F₃ (但し、 R5bまたは R7bのいずれか一方が、置換基を有していてもよい d— c₆アルキル基であるか、あるいは R?bが、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい Cュ一C₆アルキル基である場合には、 R または R¾のいずれか一方が、水素原子である）をそれぞれ意味する。 ]

で表わされる化合物、

式（IV) ·

で表わされる化合物および

式（V)

• で表される化合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物であり、

(a) 癌患者より取り出された腫瘍細胞を、前記スルホンアミド含有化合物で処理する工程と、

(b)工程（a)で処理した腫瘍細胞および無処理の腫瘍細胞における、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 39のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の発現量を測定する工程と、

(c) 工程（a) で処理した腫瘍細胞における当該遺伝子の発現量を、無処理の腫瘍細胞における当該遺伝子の発現量と比較して、配列番号： 1〜配列番号：

400、配列番号： 1 055〜配列番号： 1073および配列番号： 1 1 3 0〜配列番号： 1 1 35のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1もしくは複数の遺伝子の発現量が増加し、並びに Zまたは配列番号： 401〜配列番号： 1054、配列番号： 1 074〜配列番号： 1 1 29および配列番号： 1 1 36〜配列番号： 113 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1もしくは複数の遺伝子の発現量が減少する場合に、当該腫瘍細胞が前記スルホンァミド含有化合物に対して感受性であると判定する工程と、

を含む、前記方法。

3. 配列番号： 1〜配列番号： 1 1 39のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 1〜配列番号： 1 054、 ·配列番号： 1 079、配列番号： 1 108および配列番号： 1 1 30〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、 ft求項 1または 2に記載の方法。 '

4. 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 90、配列番号： 154、配列番号： 1

97、配列番号： 200、配列番号： 315、配列番号： 31 7、配列番号： 331、配列番号： 333、配列番号： 368、配列番号： 386、配列番

5 号： 471、配列番号： 484、配列番号： 487、配列番号： 488、配列番号： 502、配列番号： 515、配列番号： 522、配列番号： 536、配列番号： 566、配列番号： 590、配列番号： 600、配列番号： 60

3、配列番号： 615、配列番号： 631、配列番号： 635、配列番号： 661、配列番号： 696、配列番号： 702、配列番号： 705、配列番

10 号： 706、配列番号： 710、配列番号： 712、配列番号： 714、配歹 IJ番号： 736、配列番号： 738、配列番号： 743、配列番号： 744、配列番号： 752、配列番号： 814、配列番号： 815、配列番号： 83

4、配列番号： 838、配列番号： 848、配列番号： 849、配列番号： 851、配列番号： 875、配列番号： 885、配列番号： 906、配列番 5 号： 931、配列番号： 936、配列番号： 972、配列番号： 974、配列番号： 978、配列番号： 981、配列番号： 989、配列番号： 999、配列番号： 1004、配列番号： 1005、配列番号： 1008、配列番号：

1017、配列番号： 1024、配列番号： 1025、配列番号： 1032、配列番号： 1037および配列番号： 1055〜配列番号： 1 129のいず 0 れかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1また

' は 2に記載の方法。

5. 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 1〜配列番号： 17、配列番号： 19〜配列番号： 22、配列番号： 25〜配列番号： 28、配列番号： 31〜配列 5 番号： 41、配列番号： 43、配列番号： 44、配列番号： 46〜配列番号：

48、配列番号： 51〜配列番号： 53、配列番号： 55〜配列番号： 58、配列番号： 60〜配列番号： 3、配列番号： 65〜配列番号： 68、配列番号： 70〜配列番号： 75、配列番号： 77〜配列番号： 79、配列番号： 83〜配列番号： 85、配列番号： 87、配列番号： 88、配列番号： 90 〜配列番号： 93、配列番号： 95、配列番号： 98〜配列番号： 105、配列番号： 107〜配列番号： 110、配列番号： 1 13〜配列番号： 11 5、配列番号： 117、配列番号： 118、配列番号： 120〜配列番号： 123、配列番号： 125、配列番号： 126、配列番号： 128、配列番号： 130〜配列番号： 138、配列番号： 140、配列番号： 141、配列番号： 144〜配列番号： 151、配列番号： 153〜配列番号： 155、配列番号： 159、配列番号： 160、配列番号： 162、配列番号： 16 3、配列番号： 165〜配列番号： 168、配列番号： 1 70〜配列番号： 1 72、配列番号： 1 74〜配列番号： 176、配列番号： 179〜配列番号： 181、配列番号： 184〜配列番号： 194、配列番号： 196〜配列番号： 198、配列番号： 200〜配列番号.： 209、配列番号： 211 〜配列番号： 217、配列番号： 220〜配列番号： 226、配列番号： 2 28、配列番号： 229、配列番号： 232、配列番号： 234〜配列番号： 247、配列番号： 249、配列番号： 251〜配列番号： 253、配列番号： 256、配列番号： 260、配列番号： 261、配列番号： 263、配列番号： 264、配列番号： 266〜配列番号： 268、配列番号： 270 〜配列番号： 272、配列番号： 274〜配列番号： 278、配列番号： 2 82〜配列番号： 285、配列番号： 288〜配列番号： 293、配列番号：

295〜配列番号： 302、配列番号： 305、配列番号： 307、配列番号： 308、配列番号： 310、配列番号： 31 1、配列番号： 313〜配列番号： 320、配列番号： 322、配列番号： 327〜配列番号： 342、配列番号： 344〜配列番号： 346、配列番号： 349〜配列番号： 35

1、配列番号： 353、配列番号： 356、配列番号： 358、配列番号：

361〜配列番号： 364、配列番号： 367、配列番号： 369、配列番号： 370、配列番号： 373、配列番号： 374、配列番号： 377〜配列番号： 384、配列番号： 386〜配列番号： 391、配列番号： 393、配列番号： 395、配列番号： 396、配列番号： 399〜配列番号： 40 6、配列番号： 408、配列番号： 409、配列番号： 41 1〜配列番号： 414、配列番号： 416〜配列番号： 423、配列番号： 425〜配列番号： 427、配列番号： 4.29〜配列番号： 432、配列番号： 434〜配列番号： 436、配列番号： 439〜配列番号： 442、配列番号： 444、配列番号： 445、配列番号： 447、配列番号： 449〜配列番号： 45 8、配列番号： 460〜配列番号： 463、配列番号： 465〜配列番号：

468、配列番号： 472〜配列番号： 475、配列番号： 477〜配列番号： 480、配列番号： 482〜配列番号： 494、配列番号： 496〜配列番号： 499、配列番号： 501、配列番号： 502、配列番号： 507 〜配列番号： 509、配列番号： 51 1、配列番号： 513〜配列番号： 5 16、配列番号： 518〜配列番号： 520、配列番号： 522〜配列番号：

528、配列番号： 530〜配列番号： 533、配列番号： 535〜配列番号： 537、配列番号： 540、配列番号： 543〜配列番号： 551、配列番号： 554〜配列番号： 560、配列番号： 563、配列番号： 564、配列番号： 566、配列番号： 568〜配列番号： 570、配列番号： 57 2、配列番号： 573、配列番号： 576〜配列番号： 586、配列番号：

589〜配列番号： 595、配列番号： 598、配列番号： 601〜配列番号： 605、配列番号： 607、配列番号： 609、配列番号： 610、配列番号： 613〜配列番号： 616、配列番号： 618〜配列番号： 620、配列番号： 622〜配列番号： 626、配列番号： 628〜配列番号： 63 1、配列番号： 634、配列番号： 635、配列番号： 638〜配列番号：

643、配列番号： 645、配列番号： 647 配列番号： 654、配列番号： 657〜配列番号： 6.62、配列番号： 664、配列番号： 665、配列番号： 667〜配列番号： 677、配列番号： 679〜配列番号： 682、配列番号： 685、配列番号 '： 688〜配列番号： 694、配列番号： 69 7、配列番号： 700〜配列番号： 703、配列番号： 705、配列番号： 706、配列番号： 708〜配列番号： 710、配列番号： 712、配列番号： 714〜配列番号： 721、配列番号： 724、配列番号： 725、配列番号： 727、配列番号： 729〜配列番号： 741、配列番号： 743 〜配列番号： 745、配列番号： 747、配列番号： 749〜配列番号： 7

57、配列番号： 759、配列番号'： 760、配列番号： 762、配列番号：

763、配列番号： 767、配列番号： 768、配列番号： 770〜配列番号： 778、配列番号： 780〜配列番号： 788、配列番号： 790〜配列番号： 799、配列番号： 802〜配列番号： 805、配列番号： 807、配列番号： 808、配列番号： 810、配列番号： 81 1、配列番号： 81

4〜配列番号： 819、配列番号： 821〜配列番号： 828、配列番号：

830、配列番号： 831、配列番号： 833 '〜配列番号： 836、配列番号： 838〜配列番号： 846、配列番号： 848〜配列番号： 850、配列番号： 852、配列番号： 853、配列番号： 855〜配列番号： 859、配列番号： 862〜配列番号： 864、配列番号： 866〜配列番号： 88

8、配列番号： 890〜配列番号： 892、配列番号： 894〜配列番号：

901、配列番号： 903、配列番号： 905、配列番号： 907、配列番号： 909、配列番号： 910、配列番号： 912、配列番号： 914、配列番号： 915、配列番号： 918、配列番号： 919、配列番号： 921 〜配列番号： 927、配列番号： 930、配列番号： 931、配列番号： 9

33〜配列番号： 936、配列番号： 938、配列番号： 939、配列番号： 941〜配列番号： 951、配列番号： 953〜配列番号： 960、配列番号： 962〜配列番号： 966、配列番号： 968〜配列番号： 974、配列番号： 976〜配列番号： 982、配列番号： 984、配列番号： 985、配列番号： 987、配列番号： 989、配列番号： 991、配列番号： 99

4〜配列番号： 998、配列番号： 1000〜配列番号： 1005、配列番号： 1007、配列番号： θ 08、配列番号： 1010〜配列番号： 10 13、配列番号： 1017〜配列番号： 1021、配列番号： 1023〜配列番号： 1027、配列番号： 1030、配列番号： 1031、配列番号：

1033〜配列番号： 1036、配列番号： 1040、配列番号： 1042 〜配列番号： 1048、配列番号： 1050〜配列番号： 1053、配列番号： 1058〜配列番号： 1060、配列番号： 1079、配列番号： 10

80、配列番号： 1089、配列番号： 1093、配列番号： 1106、配列番号： 1107、配列番号： 11 12、配列番号： 1 122、配列番号：

1 127および配列番号： 1 129〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1または 2に記載の方法。

6. 配列番号： 1〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 1〜配列番号： 17、配列番号： 19〜配列番号： 22、配列番号： 25〜配列番号： 28、配列番号： 31〜配列番号： 41、配列番号： 43、配列番号： 44、配列番号： 46〜配列番号： 48、配列番号： 51〜配列番号： 53、配列番号： 55〜配列番号： 58、配列番号： 60〜配列番号： 63、配列番号： 65〜配列番号： 68、配列番号： 70〜配列番号： 75、配列番号： 77〜配列番号： 79、配列番号： 83〜配列番号： 85、配列番号： 87、配列番号： 88、配列番号： 90 〜配列番号： 93、配列番号： 95、配列番号： 98〜配列番号： 105、配列番号： 107〜配列番号： 110、配列番号： 113〜配列番号： 1 1

5、配列番号： 1 17、配列番号： 118、配列番号： 120〜配列番号： 123、配列番号： 125、配列番号： 126、配列番号： 128、配列番号： 130〜配列番号： 138、配列番号： 140、配列番号： 141、配列番号： 144〜配列番号： 151、配列番号： 153〜配列番号： 155、配列番号： 159、配列番号： 160、配列番号： 162、配列番号： 16

3、配列番号： 165〜配列番号： 168、配列番号： 170〜配列番号： • 172、配列番号： 174〜^列番号： 176、配列番号： 1 79〜配列番号： 18 1、配列番号： 184〜配列番号： 194、配列番号： 196〜配列番号： 1 98、配列番号： 200〜配列番号： 209、配列番号： 21 1 〜配列番号： 21 7、配列番号： 220〜配列番号： 226、配列番号： 2 28、配列番号 : 229、配列番号： 232、配列番号： 234〜配列番号： 247、配列番号： 249、配列番号： 251〜配列番号： 253、配列番号： 256、配列番号： 260、配列番号： 261、配列番号： 263、配列番号： 264、配列番号： 266〜配列番号： 268、配列番号： 270 〜配列番号： 272、配列番号： 274〜配列番号： 278、配列番号： 2 82〜配列番号： 285、配列番号： 288〜配列番号： 293、配列番号：

295〜配列番号： 302、配列番号： 305、配列番号： 307、配列番号： 308、配列番号： 310、配列番号： 31 1、配列番号： 313〜配列番号： 320、配列番号： 322、配列番号： 327〜配列番号： 342、配列番号： 344〜配列番号： 346、配列番号： 349〜配列番号： 35 1、配列番号： 353、配列番号： 356、配列番号： 358、配列番号：

361〜配列番号： 364、配列番号： 367、配列番号： 369、配列番号： 370、配列番号： 373、配列番号： 374、配列番号： 377〜配列番号： 384、配列番号： 387〜配列番号： 391、配列番号： 393、配列番号： 395、配列番号： 396、配列番号： 399〜配列番号： 40 6、配列番号： 408、配列番号： 409、配列番号： 411〜配列番号：

414、配列番号： 416〜配列番号： 423、配列番号： 425〜配列番号： 427、配列番号： 429〜配列番号： 432、配列番号： 434〜配列番号： 436、配列番号： 439〜配列番号： 442、配列番号： 444、配列番号： 445、配列番号： 447、配列番号： 449〜配列番号： 45 8、配列番号： 460〜配列番号： 463、配列番号： 465〜配列番号： 468、配列番号： 472〜配列番号： 475、配列番号： 477〜配列番号： 480、配列番号： 482〜配列番号： 494、配列番号： 496〜配列番号： 499、配列番号： 501、配列番号： 502、配列番号： 507 〜配歹 lj番号： 509、配列番号： 511、配列番号： 51 3〜配列番号： 5 16、配列番号： 518〜配列番号： 520、配列番号： 522〜配列番号： 52 8、配列番号： 530〜配列番号： 533、配列番号： 535〜配列番号： 537、配列番号： 540、配列番号： 543〜配列番号： 551、配 ·列番号： 554〜配列番号： 560、配列番号： 563、配列番号： 564、配列番号： 566、配列番号： 568〜配列番号： 570、配列番号： 57 2、酉 S列番号： 573、配列番号： 576〜配列番号： 586、配列番号：

58 9〜配列番号： 595、配列番号： 598、配列番号： 601〜配列番号： 605、配列番号： 607、配列番号： 609、配列番号： 610、配列番号： 61 3〜酉 S列番号： 616、配列番号： 618〜配列番号： 620、配列番号 : 622〜配列番号： 626、配列番号： 62.8〜配列番号： 63 1、酉 3列番号： 634、配列番号： 635、配列番号： 638〜配列番号：

64 3、 .配列番号： 645、配列番号： 647〜配列番号： 654、配列番号： 657〜配列番号： 662、配列番号： 664、配列番号： 665、配列番号： 667〜配列番号： 677、配列番号： 679〜配列番号： 682、配歹 [J番号： 685、配列番号： 688〜配列番号： 694、配列番号： 69

7、酉 S列番号： 700〜配列番号： 703、配列番号： 705、配列番号： 70 6、配列番号： 708〜配列番号： 710、配列番号： 712、配列番号： 714〜配列番号： 721、配列番号： 724、配列番号： 725、配列番号： 727、配列番号： 729〜配列番号： 741、配列番号： 743

〜配歹 U番号： 745、配列番号： 747、配列番号： 749〜配列番号： 7 57、配列番号： 759、配列番号： 760、配列番号： 762、配列番号： 76 3、配列番号： 767、配列番号： 768、配列番号： 770〜配列番号： 778、配列番号： 780〜配列番号： 788、配列番号： 790〜配列番号： 799、配列番号.： 802〜配列番号： 805、配列番号： 807、配列番号： 808、配列番号： 810、配列番号： 811、配列番号： 81 4〜酉 Β列番号： 819、配列畚号： 821〜配列番号： 828、配列番号： 830、配列番号： 831、配列番号： 833〜配列番号： 836、配列番号： 838〜配歹 [f番号： 846、配列番号： 848〜配列番号： 850、配列番号： 852、酉 S列番号： 853、配列番号： 855〜配列番号： 859、配列番号： 862〜配列番号： 864、配列番号： 866〜配列番号： 88

8、配列番号： 8 90〜配列番号： 892、配列番号： 894〜配列番号：

901、配列番"^ : 903、配列番号： 905、配列番号： 907、配列番号： 909、配歹番号： 910、配列番号 : 912、配列番号： 914、配列番号： 915、酉 B列番号： 918、配列番号： 919、配列番号： 921 〜配列番号： 92 7、配列番号： 930、配列番号： 931、配列番号： 9 33〜配列番号： 936、配列番号： 938、配列番号： 939、配列番号： 941〜配列番晉： 951、配列番号： 953〜配列番号： 960、配列番号： 962〜配歹ば番号： 966、配列番号： 968〜配列番号： 974、配列番号： 976〜酉 3列番号： 982、配列番号： 984、配列番号： 985、配列番号： 987、配列番号： 989、配列番号： 991、配列番号： 99 4〜配列番号： 9 98、配列番号： 1000〜配列番号： 1005、配列番号： 1007、酉歹 (J番号： 1008、配列番号： 1010〜配列番号： 10 13、配列番号： 1017〜配列番号： 1021、配列番号： 1023〜配列番号： 1027、配列番号： 1030、配列番号： 1031、配列番号： 1033〜配列番号： 1036、配列番号： 1040、配列番号： 1042 〜配列番号： 10 48、配列番号： 10'50〜配列番号： 1053およぴ配列番号： 1130〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1または 2に記載の方法。

7. 配列番号： 1〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 90、配列番号： 317、配列番号： 3 33、配列番号： 386、配列番号： 487、配列番号： 502、配列番号： 515、配列番 : 566、配列番号： 603、配列番号： 702、配列番号： 710、配列番号： 71 、配列番号： 814、配列番号： 815、配列番号： 848、配列番号： 849、配列番号： 885、配列番号： 931、配列番号： 936、配列番： 972、配列番号： 978、配列番号： 98

1、配列番号： 989、配歹番号： 1005、配列番号： 1017、配列番号： 1025、配列番号： 1 058〜配列番号： 1060、配列番号： 10 79、配列番号： 1080、酉 3列番号： 1089、配列番号： 1093、配列番号： 1106、配列番^"： 1 107、配列番号： 1 112、配列番号：

1 122、配列番号： 11 2 7および配列番号： 1 129のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1または 2に記載の方法。

8. 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配歹番号： 1〜配列番号： 90、配列番号： 92〜配列番号： 1 24、配列番： 1 26、配列番号： 128〜配列番号： 14 7、配列番号： 149〜配歹 [J番号： 1 75、配列番号： 177〜配列番号：

280、配列番号： 282〜配列番号： 488、配列番号： 490〜配列番号： 504、配列番号： 50 7〜配列番号： 525、配列番号： 527〜配列番号： 534、配列番号： 536〜配列番号： 548、配列番号： 550 〜配列番号： 563、配列番号： 565、配列番号： 567、配列番号： 5

69〜配列番号： 571、配歹【j番号： 574〜配列番号： 586、配列番号： 588〜配列番号： 599、配列番号： 601〜配列番号： 609、配列番号： 61 1〜酉 3列番号： 62 2、配列番号： 624〜配列番号： 643、配列番号： 645〜配列番号： 647、配列番号： 649〜配列番号： 705、配列番号： 707、配列番： 709、配列番号： 71 1、配列番号： 71

3、配列番号： 715、配歹【J番号： 718〜配列番号： 738、配列番号：

742、配列番号： 744〜配列番号： 750、·配列番号： 754、配列番号： 755、配列番号： 75 9〜配列番号： 772、配列番号： 774〜配列番号： 777、配列番号： 779〜配列番号： 781、配列番号： 783 〜配列番号： 810、配列番每： 81 2、配列番号： 813、配列番号： 8 16〜配列番号： 826、配列番号： 828〜配列番号： 833、配列番号： 835〜配列番号： 837、配列番号： 839〜酉 3列番号： 845、配列番号： 847、配列番号： 848、配列番号： 850〜配列番号： 852、配列番号： 854〜配列番号： 860、配列番号： 862、配列番号： 864 〜配列番号： 866、配列番号： 868〜配列番号： 870、配列番号： 8

72〜配列番号： 888、配列番号： 89 1、配列番号： 893、配列番号：

895〜配列番号： 897、配列番号： 899〜配列番号： 903、配列番号： 905〜配列番号： 91 9、配列番号： 921〜配列番号： 931、配列番号： 933〜配列番号： 937、配列番号： 939、配列番号： 940、配列番号： 942〜配列番号： 946、配歹 U番号： 948、配列番号： 94

9、配列番号： 951〜配列番号： 959、配列番号： 961、配列番号： 963〜配列番号： 971、配列番号： 973、配列番号： 975〜配列番号： 984、配列番号： 986〜配列番号： 989、配列番号： 991〜配列番号： 1004、配列番号： 1006、配列番号： 1007、配列番号： 1009〜配列番号： 1017、配列番号： 101 9〜配列番号： 1023、配列番号： 1025〜配列番号： 1038、酉 S列番号： 1040〜配列番号： 1069、配列番号： 1071〜配列番号： 1079、配列番号： 1081 〜配列番号： 1083、配列番号： 1085〜配列番号： 1090、配列番号： 1092〜配列番号： 1095、配列番号： 1097〜配列番号： 11 06、配列番号： 1108〜配列番号： 11 12、配列番号： 1 1 14〜配列番号： 1 125および配列番号： 1127〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1または 2に記載の方法。

9. 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 1〜配歹【J番号： 90、配列番号： 92〜配列番号： 124、配列番号： 126、配 j番号： 128〜配列番号： 14 ■ 7、配列番号： 149〜配列畚号： 175、配列番号： 1 77〜配列番号： 280、配列番号： 282〜配列番号： 488、配列番号： 490〜配列番号： 504、配列番号： 507〜配列番号： 525、配歹(1番号： 527〜配列番号： 534、配列番号： 536〜配列番号： 548、配列番号： 550 〜配列番号： 563、配列番号： 565、配列番号： 5 67、配列番号： 5 69〜配列番号： 571、配列番号： 574〜配列番号： 586、配列番号：

588〜配列番号： 599、配列番号： 601〜配列番号： 609、配列番号： 61 1〜配列番号 : 622、配列番号： 624〜配歹 lj番号： 643、配列番号： 645〜配列番号： 647、配列番号： 649〜酉 3列番号： 705、配列番号： 707、配列番号： 709、配列番号： 71 1、配列番号： 71 3、配列番号： 715、配列番号： 718〜配列番号： 738、配列番号：

742、配列番号： 744〜配列番号： 750、配列番号： 754、配列番号： 755、配列番号： 759〜配列番号： 772、配歹 j番号： 774〜配列番号： 777、配列番号： 779〜配列番号： 781、配列番号： 783 〜配列番号： 810、配列番号： 81 2、配列番号： 8 13、.配列番号： 8 16〜配列番号： 826、配列番号： 828〜配列番号： 833、配列番号：

835〜配列番号： 837、配列番号： 839〜配列番号： 845、配列番号： 847、配列番号： 848、配列番号： 850〜配歹【』番号： 852、配列番号： 854〜配列番号： 860、配列番号： 862、配列番号： 864 〜配列番号： 866、配列番号： 868〜配列番号： 8 70、配列番号： 8 72〜配列番号： 888、配列番号： 891、配列番号： 893、配列番号：

895〜配列番号： 897、配列番号： 899〜配列番号： 903、酉 S列番号： 905〜配列番号： 919、配列番号： 921〜配番号： 931、配列番号： 933〜配列番号： 937、配列番号： 939、配列番号： 940、配列番号： 942〜配列番号： 946、配列番号： 94 8、配列番号： 94 9、配列番号： 951〜配列番号： 959、配列番号： 961、配列番号：

963〜配列番号： 971、配列番号： 973、配列番号： 975〜配列番号： 984、配列番号： 98 '6〜配列番号： 989、配歹 [J番号： 991〜配列番号： 1004、配列番号： 1006、配列番号： 1007、配列番号： 1009〜配列番号： 1017、配列番号： 1019〜配列番号： 10 23、配列番号： 1025〜配列番号： 1038、配列番号： 1040〜配列番号： 1054、配列番号： 1079、配列番号： 1108および配列番号： 1 1 30〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する 31伝子からなる群である、請求項 1または 2に記載の方法。

10. 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 90、配列番号： 154、配列番号： 197、配列番号： 200、配列番号： 315、配列番号： 317、酉 B列番号： 331、配列番号： 333、配列番号： 368、配列番号： 38 6、配列番号： 471、配列番号： 484、配列番号： 487、配列番号： 4 88、配列番号： 502、配列番号： 515、配列番号： 522、'配列番号： 53 6、配列番号： 590、配列番号： 603、配列番号： 61 5、配列番号： 631、配列番号： 635、配列番号： 661、配列番号： 696、酉 3列番号： 702、配列番号： 705、配列番号： 736、配列番号： 73 8、配列番号： 744、配列番号： 848、配列番号： 851、配列番号： 8 75、配列番号： 885、配列番号： 906、配列番号： 931、配列番号： 93 6、配列番号： 978、配列番号： 981、配列番号： 989、配列番号： 999、配列番号： 1004、配列番号： 101 7、配列番号： 10 25、配列番号： 1032、配列番号： 1037、配列番号： 1055〜配列番号：

1069、配列番号： 1071〜配列番号： 1079、配列番号： 1 081 〜配列番号： 1083、配列番号： 1085〜配列番号： 1090、酉 3列番号： 1092〜配列番号： 1095、配列番号： 1097〜配列番号： 11 06、配列番号： 1108〜配列番号： 1112、配列番号： 111 4〜配列番号： 1 125および配列番号： 1 127〜配列番号： 1 129の T、ずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1または 2に記載の方法。

11. 配列番号： 1〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 1〜配列番号： 17、配列番号： 19 〜配列番号： 22、配列番号： 25〜配列番号： 28、配列番号： 31〜配列番号： 41、配列番号： 43、配列番号： 44、配列番号： 46〜配列番号： 48·、配列番号： 51〜配列番号： 53、配列番号： 55〜配列番号：

58、配列番号： 60〜配列番号： 63、配列番号： 65〜配列番号： 68、配列番号： 70〜配列番号： 75、配列番号： 77〜配列番号： 79、配列番号： 83〜配列番号： 85、配列番号： 87、配列番号： 88、配列番号： 90、配列番号： 92、配列番号： 93、配列番号： 95、配列番号： 98 〜配列番号： 105、配列番号： 107〜配列番号： 110、配列番号： 1

13〜配列番号： 1 15、配列番号： 117、配列番号： 1 18、配列番号： 120〜配列番号： 123、配列番号： 126、配列番号： 128、配列番号： 130〜配列番号： 138、配列番号： 140、配列番号： 141、配列番号： 144〜配列番号： 147、配列番号： 149〜配列番号： 151、配列番号： 153〜配列番号： 155、配列番号： 159、配列番号： 16

0、配列番号： 162、配列番号： 163、配列番号： 165〜配列番号： 168、配列番号： 170〜配列番号： 172、配列番号： 174、配列番号： 175、配列番号： 1 79〜配列番号： 181、配列番号： 184〜配列番号： 194、配列番号： 196〜配列番号： 198、配列番号： 200 〜配列番号： 209、配列番号： 21 1〜配列番号： 217、配列番号： 2

20〜配列番号： 226、配列番号： 228、配列番号： 229、配列番号： ' 232、配列番号： 234〜配列番号： 247、配列番号： 249、配列番号： 251〜配列番号： '253、配列番号： 256、配列番号： 260、配列番号： 261、配列番号： 263.、配列番号： 264、配列番号： 266 〜配列番号： 268、配列番号： 270〜配列番号： 272、配列番号： 2

74〜配列番号： 278、配列番号： 282〜配列番号： 285、配列番号： 288〜配列番号： 293、 3列番号： 295〜配列番号： 302、配列番号： 305、配列番号： 307、配列番号： 308、配列番号： 310、配列番号： 311、配列番号： 313〜配列番号： 320、配列番号： 322、配列番号： 327〜配列番号： 342、配列番号： 344〜配列番号： 34 6、配列番号： 349〜配列番号： 351、配列番号： 353、配列番号： 356、配列番号： 358、配列番号： 361〜配列番号： 364、配列番号： 367、配列番号： 369、配列番号： 370、配列番号： 373、配列番号： 374、配列番号： 377〜配列番号： 384、配列番号： 386 〜配列番号： 391、配列番号： 393、配列番号： 395、配列番号： 3 96、配列番号： 399〜配列番号： 406、配列番号： 408、配列番号： 409、配列番号： 41 1〜配列番号： 414、配列番号： 416〜配列番号： 423、配列番号： 425〜配列番号： 427、配列番号： 429〜配列番号： 432、配列番号： 434〜配列番号： 436、配列番号： 439 〜配列番号： 442、配列番号： 444、配列番号： 445、配列番号： 4 47、配列番号： 449〜配列番号： 458、配列番号： 460〜配列番号： 463、配列番号： 465〜配列番号： 468、配列番号： 472〜配列番号： 475、配列番号： 477.〜配列番号： 480、配列番号： 482〜配列番号： 488、配列番号： 490〜配列番号： 494、配列番号： 496 〜配列番号： 499、配列番号： 501、配列番号： 502、配列番号： 5 07〜配列番号： 509、配列番号： 51 1、配列番号： 513〜配列番号： 516、配列番号： 518〜配列番号： 520、配列番号： 522〜配列番号： 525、配列番号： 527、配列番号： 528、配列番号： 530〜配列番号： 533、配列番号： 536、配列番号： 537、配列番号： 540、配列番号： 543〜配列番号： 548、配列番号： 550、配列番号： 55 1、配列番号： 554〜配列番号： 560、配列番号： 563、配列番号： 569、配列番号： 570、配列番号： 576〜配列番号： 586、配列番号： 589〜配列番号： 595、配列番号： 598、配列番号： 601〜配 • 列番号： 605、配列番号： '607、配列番号： 609、配列番号： 613 〜配列番号： 616、配列番号： 618〜配列番号： 620、配列番号： 6 22、配列番号 : 624〜配列番号： 626、配列番号： 628〜配列番号： 631、配列番号： 634、配列番号： 635、配列番号： 638〜配列番号： 643、配列番号： 645、配列番号： 647、配列番号： 649〜配列番号： 654、配列番号： 657〜配列番号： 662、配列番号： 664、配列番号： 665、配列番号： 667〜配列番号： 677、配列番号： 6.7 9〜配列番号： 682、配列番号： 685、配列番号： 688〜配列番号：

694、配列番号： 697、配列番号： 700〜配列番号： 703、配列番号： 705、配列番号： 709、配列番号： 715、配列番号： 718〜配列番号： 721、配列番号： 724、配列番号： 725、配列番号： 727、配列番号： 729〜配列番号： 738、配列番号： 744、配列番号： 74 5、配列番号： 747、配列番号： 749、配列番号： 750、配列番号：

754、配列番号： 755、配列番号：， 759、配列番号： 760、配列番号： 762、配列番号： 763、配列番号： 767、配列番号： 768、配列番号： 770〜配列番号： 772、配列番号： 774〜配列番号： 777、配列番号： 780、配列番号： 781、配列番号： 783〜配列番号： 78 8、配列番号： 790〜配列番号： 799、配列番号： 802〜配列番号：

805、配列番号： 807、配列番号： 808、配列番号： 810、配列番号： 816〜配列番号： 81 9、配列番号： 821〜配列番号： 826、配列番号： 828、配列番号： 830、配列番号： 831、配列番号： 833、配列番号： 835、配列番号： 836、配列番号： 839〜配列番号： 84 5、配列番号： 848、配列番号： 850、配列番号： 852、配列番号： 855〜配列番号： 859、配列番号： 862、配列番号： 864、配列番号： 866、配列番号： 868〜配列番号： 870、配列番号： 872〜配列番号： 888、配列番号.： 891、配列番号： 895〜配列番号： 897、配列番号： 899〜配列番号： 901、配列番号： 903、配列番号： 90 5、配列番号： 907、配列蕃号： 909、配列番号： 910、配列番号： 912、配列番号： 914、配列番号： 915、配列番号： 918、配列番号： 919、配列番号： 921〜配列番号： 927、配列番号： 930、配列番号： 931、配列番号： 933〜配列番号： 936、配列番号： 939、配列番号： 942〜配列番号： 946、配列番号： 948、配列番号： 94 9、配列番号： 951、配列番号： 953〜配列番号： 959、配列番号：

963〜配列番号： 966、配列番号： 968〜配列番号： 971、配列番号： 973、配列番号： 976〜配列番号： 982、配列番号： 984、配列番号： 987、配列番号： 989、配列番号： 991、配列番号： 994

〜配列番号： 998、配列番号： 1000〜配列番号：： 1004、配列番号

1007、配列番号： 1010〜配列番号： 1013、配列番号： 1017、配列番号： 1019〜配列番号： 1021、配列番号： : 1023、配列番号

102.5〜配列番号： : 1027、配列番号： 1030、配列番号： 1031、配列番号： 1033〜配列番号： 1036、配列番号： : 1040、配列番号

1042〜配列番号: : 1048、配列番号： 1050〜配列番号： 1053、配列番号： 1058〜配列番号： 1060、配列番号： : 1079、配列番号

1089、配列番号： 1093、配列番号： 1106、配列番号： 1 1 12、配列番号： 1 122、配列番号： 1 127および配列番号： 1 129〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1または 2に記載の方法。

12. 配列番号： 1〜配列番号： 1 13· 9のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 1〜配列番号： 17、配列番号： 19 〜配列番号： 22、配列番号： 25〜配列番号： 28、配列番号： 31〜配列番号： 41、配列番号： 43、配列番号： 44、配列番号： 46〜配列番号： 48、配列番号： 51〜配列番号： 53、配列番号： 55〜配列番号： 58、配列番号： 60〜配列番号： 63、配列番号： 65〜配列番号： 68、配列番号： 70〜配列番号： 75、配列番号： 77〜配列番号： 79、配列番号： 83〜配列番号： 85、'配列番号：'87、配列番号： 88、配列番号： 90、配列番号： 92、配列番号： 93、配列番号： 9 5、配列番号： 98 〜配列番号： 105、配列番号： 107〜配列番号： 1 1 0、配列番号： 1 1 3〜配列番号： 1 1 5、配列番号： 1 1 7、配列番号： 1 1 8、配列番号： 1 20〜配列番号： 1 23、配列番号： 1 26、配列番号： 1 28、配列番号： 1 30〜配列番号： 1 38、配列番号： 140、配列番号： 141、配列番号： 144〜配列番号： 147、配列番号： 149〜配列番号： 1 5 1、配列番号： 1 53〜配列番号： 1 55、配列番号： 1 59、配列番号： 1 6 0、配列番号： 1 62、配列番号： 163·、配列番号： 1 65〜配列番号： 1 68、配列番号： 1 70〜配列番号： 1 72、配列番号： 1 74、配列番号： 1 75、配列番号： 1 79〜配列番号： 181、配列番号： 1 84〜配列番号： 1 94、配列番号： 1 96〜配列番号： 1 98、配列番号： 200 〜配列番号： 209、配列番号： 2 1 1〜配列番号： 21 7、配列番号： 2 20〜配列番号： 226、配列番号： 228、配列番号： 229、配列番号： 232、配列番号： 234〜配列番号： 247、配列番号： 249、配列番号： 25 1〜.配列番号： 253、配列番号： 256、配列番号： 260、配列番号： 26 1、配列番号： 263、配列番号： 264、配列番号： 266 〜配列番号： 268、配列番号： 270〜配列番号： 272、配列番号： 2 74〜配列番号： 278、配列番号： 282〜配列番号： 285、配列番号：

288〜配列番号： 293、配列番号： 295〜配列番号： 302、配列番号： 305、配列番号： 307、配列番号： 3.08、配列番号： 3 1 0、配列番号： 31 1、配列番号： 31 3〜配列番号： 320、配列番号： 322、配列番号： 327〜配列番号： 342、配列番号： 344〜配列番号： 34 6、配列番号： 349〜配列番号： 351、配列番号： 353、配列番号：

356、配列番号： 358、配列番号： 36 1〜配列番号： 364、配列番号： 36 7、配列番号： 369、配列番号： 370、配列番号： 373、配列番号： 374、配列番号： 377〜配列番号： 384、配列番号： 387 〜配列番号： 39 1、配列番^： 393、配列番号： 395、配列番号： 3 96、配列番号： 399〜配列番号： 406、配列番号： 408、配列番号： 409、配列番号： 411〜配列番号： 414、配列番号： 416〜配列番号： 423、配列番号： 425〜配列番号： 427、配列番号： 429〜配列番号： 432、配列番号： 434〜配列番号： 436、. 配列番号： 439 〜配列番号： 442、配列番号： 444、配列番号： 445.、配列番号： 4

463、配列番号： 465〜配列番号： 468、配列番号： 472〜配列番号： 475、配列番号： 477〜配列番号： 480、配列番号： 482〜配列番号： 488、配列番号： 490〜配列番号： 494、配列番号： 496 〜配列番号： 499、配列番号： 501、配列番号： 502、配列番号： 5

51 6、配列番号： 518〜配列番号： 520、配列番号： 522〜配列番号： 525、配列番号： 527、配列番号： 528、配列番号： 530〜配列番号： 533、配列番号： 536、配列番号： 537、配列番号： 540、配列番号： 543〜配列番号： 548、配列番号： 550、配列番号： 55

569、配列番号： 570、配列番号： 576〜配列番号： 586、配列番号： 589〜配列番号： 595、配列番号： 598、配列番号： 601〜配列番号： 605、配列番号： 607、配列番号： 609、配列番号： 613 〜配列番号： 616、配列番号： 618〜配列番号： 620、配列番号： 6

22、配列番号： 6.24〜配列番号： 626、配列番号： 628〜配列番号：

631、配列番号： 634、配列番号： 635、配列番号： 638〜配列番号： 643、配列番号： 645、配列番号： 647、配列番号： 649〜配列番号： 654、配列番号： 657〜配列番号： 662、配列番号： 664、配列番号： 665、配列番号： 667〜配列番号： 677、配列番号： 67

9〜配列番号： 682、配列番号： 685、配列番号： 688〜配列番号： 694、配列番号： 697、 B列番号： 700〜配列番号： 703、配列番号： 705、配列番号： 709、配列番号： 71 5、配列番号： 7 1 8〜配列番号： 72 1、配列番号： 724、配列番号： 725、配列番号： 727、配列番号： 729〜配列番号： 738、配列番号： 744、配列番号： 74 5、配列番号： 747、配列番号： 749、配列番号： 750、配列番号： 754、配列番号： 755、配列番号： 759、配列番号： 760、配列番号： 762、配列番号： 763、配列番号： 76 7、配列番号： 768、配列番号： 770〜配列番号： 772、配列番号： 774〜配列番号： 777、配列番号： 780、配列番号： 78 1、配列番号： 783〜配列番号： 78 8、配列番号： 790〜配列番号： 799、配列番号： 802〜配列番号： 805、配列番号： 807、配列番号： 808、配列番号： 810、配列番号： 8 1 6〜配列番号： 8 1 9、配列番号： 82 1〜配列番号： 826、配列番号： 8 28、配列番号： 830、配列番号： 83 1、配列番号： 833、配列番号： 8 35、配列番号： 836、配列番号： 83 9〜配列番号： 84 5、配列番号： 848、配列番号： 850、配列番号： 85 2、配列番号： 8 5 5〜配列番号： 859、配列番号： 86 2、配列番号： 864、配列番号： 8 66、配列番号： 868〜配列番号： 870、配列番号： 872〜配列番号： 888、配列番号： 89 1、配列番号： 895〜配列番号： 897、配列番号： 8 99〜配列番号： 901、配列番号： 903、配列番号： 90 5、配列番号： 907、配列番号： 909、配列番号： 9 10、配列番号： 9 1 2、配列番号： 9 14、配列番号： 9 1 5、配列番号： 918、配列番号： 9 1 9、配列番号： 921〜配列番号： 927、配列番号： 930、配列番号： 93 1、配列番号： 933〜配列番号： 936、配列番号： 939、配列番号： 942〜配列番号： 946、配列番号： 948、配列番号： 94 - 9、配列番号： 95 1、配列番号： 953〜配列番号： 959、配列番号： 9 6 3〜配列番号： 966、配列番号： 968〜配列番号 ·： 971、配列番号： 9 73、配列番号： 976〜配列番号： 982、配列番号： 984、配列番号： 98 7、配列番号： '98 9、配列番号： 99 1、配列番号： 994 〜配列番号： 998、配列番号： 1000〜配列番号： 1004、配列番号： 1007、配列番号： 1010〜配列番号： 1013、配列番号： 1017、配列番号： 101 9〜配列番号： 1021、配列番号： 1023、配列番号： 1025〜配列番号： 1027、配列番号： 1030、配列番号： 1031、配列番号： 1033〜配列番号： 1036、配列番号： 1040、配列番号：

1042〜酉 3列番号： 1048、配列番号： 1050〜配列番号： 1053 および配歹 fj番号： 1 130〜配列番号： 1 139で表れるいずれかの塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1または 2に記載の方法。

13. 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 90、配列番号： 317、配列番号：

333、酉己列番号： 386、配列番号： 487、配列番号： 502、配列番号： 515、配列番号： 603、配列番号： 702、配列番号： 848、配列番号： 8 85、配列番号： 931、配列番号： 936、配列番号： 978、配列番号： 981、配列番号： 989、配列番号： 1017、配列番号： 1 025、酉己列番号： 1058〜配列番号： 1060、配列番号： 1079、配列番号： 1089、配列番号： 1093、配列番号： 1 106、配列番号： 1 1 12、配列番号： 1122、配列番号： 1127および配列番号： 1 1

29のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1ま广こは 2に記載の方法。

14. 配列番号： 1〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 162、配列番号： 272、配列番号：

310、酉己列番号： 331、配列番号： 333、配列番号： 386、配列番号： 502、配列番号： 522、配列番号： 615、配列番号： 630、配列番号： 6 49、配列番号： 702、配列番号： 734、配列番号： 736、配列番号： 744、配列番号： 772、配列番号： 858、配列番号： 87

6、配列番号： 878、配列番号： 893、配列番号： 911、配列番号： , 931、 SB列番号： 936、 ffi列番号： 959、配列番号： 981、配列番号： 989、配列番号： 101 7、配列番号： 1079、配列番号： 1 10 8および配列番号： 1 130〜配列番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1または 2に記載の方法。

15. 配列番号： 1〜配歹 [J番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 162、配列番号： 272、配列番号：

310、配列番号： 331、配列番号： 333、配列番号： 502、配列番号： 522、配列番号： 6 1 5、配列番号： 630、配列番号： 649、配列番号： 702、配歹 U番号： 734、配列番号： 736、配列番号： 744、配列番号： 772、酉己列番号： 858、配列番号： 876、配列番号： 87 8、配列番号： 931、配列番号： 936、配列番号： 959、配列番号：

981、配列番号： 989、配列番号： 1017および配列番号： 1 130 〜配列番号： 1139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1または 2に記載の方法。

16. 配列番号： 1〜配歹 (J番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 333、配列番号： 386、配列番号： ―

502、配列番号： 702、配列番号： 931、配列番号： 936、配列番号： 981、配列番号： 989、配列番号： 1017および配列番号： 10 79のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1または 2に記載の方法。

17. 配列番号： 1〜配歹 fj番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 566、配列番号： 708、配列番号： 714、配列番号： 814、配列番号： 827、配列番号： 846、配列番号： 849および配歹【j番号： 972のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1または 2に記載の方法。

18. 配列番号： 1〜配歹【J番号： 1 139のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群が、配列番号： 566、配列番号： 714、配列番号： ■ 814、配列番号： 849および配列番号： 972のいずれかで表される塩基配列を含有する遺伝子からなる群である、請求項 1または 2に記載の方法。 19 · スルホンアミド含有化合物が、

N— ( 3—クロロー 1 H—インドーノレ一 7—ィノレ）一4—スルファモイルペンゼンスノレホンアミド，

N— (3—シァノ _ 4 _メチル一 1 H—インドールー 7—ィル） _ 3—シァノベンゼンスノレホンアミド，

N— [[(4—クロ口フエニル）ァミノ] カノレポ-ル] - 2, 3—ジヒドロー 1

H—インデン _ 5—スルホンアミド，

N— [[(3， 4—ジクロ口フエ二/レ) ァミノ] 力ルポニル] -2, 3—ジヒド口べンゾフラン一 5—スノレホン T"ミド，

N— (2， 4ージクロ口べンゾィノレ）一 4一クロ口フエニノレスノレホンアミド, N— (2， 4ージクロ口べンゾィ /レ) ― 5ーブロモチ才フェン一 2—スノレホンアミド

および

2—スルファニルアミド一 5—クロ口キノキサリン

からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1〜18のいずれか一項に記載の方法。

20. スルホンアミド含有化合物が、 N— ( 3—クロ口一 1H—インドール一 7 一ィル） _ 4—スルファモイルベンゼンスノレホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1〜18のいずれか一項に記載の方法。

21. スルホンアミド含有化合物が、 N— (3—シァノー 4—メチルー 1H—ィンドール一 7—ィル） _ 3—シァノベンゼンスルホンアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、また【まそれらの溶媒和物である、請求項 1〜18 のいずれか一項に記載の方法。

■ 22. スルホンアミド含有化合物、 N— [[(3， 4—ジクロロフヱニル）アミノ] 力ルポ-ノレ] 一 2， 3—ジヒドロべンゾブラン一 5—スノレホンアミドぉょぴ N— ( 2， 4ージクロ口べンゾィノレ） — 5 —ブロモチォフェン一 2—スルホンアミドからなる群から選択される少なくとも 1つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項 1〜 1 8のいずれか一項に記載の方法。

2 3 . スルホンアミド含有化合物が、 N— （2， 4 ージクロ口べンゾィル） - 5 —ブロモチォフェン一 2—スルホンアミドのナトリゥム塩である、請求項 1 〜1 8のいずれか一項に記載の方法。

'2- 4 . 遺伝子の発現量の測定が、当該遺伝子の転享産物である RNAを DNAマイクロアレイにより定量することにより行うものである、請求項 1〜2 3のいずれか 1項に記載の方法。

2 5 .遺伝子の発現量の測定が、当該遺伝子の転写直物である RNAを定量的 PCR により定量することにより行うものである、唐求項 1〜2 3のいずれか 1項に記載の方法。

2 6 . 請求項 2 5に記載の方法において使用するこめの、配列番号： 1〜配列番号： 1 1 3 9のいずれかで表される塩基配列含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の転写産である RNAに相補的なオリゴヌクレオチドを含む、 RNAの定量試薬。

2 7 . 遺伝子の発現量の測定が、当該遺伝子の翻 S 産物であるタンパク質を定量することにより行うものである、請求項 1〜2 3のいずれか 1項に記載の方法。

2 8 . タンパク質の定量が、免疫化学的方法により行うものである、請求項 2 7 に記載の方法。

2 9 . 免疫化学的方法が、 ELISA、 RIAおよびウスタンブロット法からなる群から選択されるいずれかの方法である、請求項 2 8に記載の方法。

3 0 . 請求項 2 8に記載の方法において使用するための、配列番号： 1〜配列番 • 号： 1 1 3 9のいずれかで表きれる塩基配列を含有する遺伝子からなる群から選択される 1または複数の遺伝子の翻訳産物であるタンパク質に対する抗体を含む免疫測定試薬。