WO2006030975A1 - ピペリジン誘導体およびその用途 - Google Patents

ピペリジン誘導体およびその用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2006030975A1
WO2006030975A1 PCT/JP2005/017538 JP2005017538W WO2006030975A1 WO 2006030975 A1 WO2006030975 A1 WO 2006030975A1 JP 2005017538 W JP2005017538 W JP 2005017538W WO 2006030975 A1 WO2006030975 A1 WO 2006030975A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
atom
compound
substituent
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/017538
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshinori Ikeura
Tadatoshi Hashimoto
Haruyuki Nishida
Junya Shirai
Nobuki Sakauchi
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority to JP2006535249A priority Critical patent/JPWO2006030975A1/ja
Priority to EP05785870A priority patent/EP1790636A4/en
Priority to US11/358,070 priority patent/US20060142337A1/en
Publication of WO2006030975A1 publication Critical patent/WO2006030975A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel piperidine derivative having excellent tachykun receptor antagonism and its use.
  • Tachykinin is a collective term for a group of neuropeptides.
  • substance P substance P
  • neurocun 1 A neurocun 1 A
  • neurocun 1 B neurocun 1 B
  • These peptides are receptors in the body. It is known that it exerts various physiological actions by binding to (Neurocyn 1-1, Eurokinin 1-2, -Eurokinin 1-3).
  • SP is one of the longest and most extensively studied neuropeptides, and was found in horse intestinal extracts in 1931, and its structure was determined in 1971. It is a peptide consisting of 1 amino acid.
  • SP is widely distributed in the central and peripheral nervous systems.
  • vasodilation, vascular permeability, smooth muscle contraction, neuronal excitability, saliva Has physiological effects such as secretion, diuretics, and immunity.
  • SP released from the terminal of the dorsal horn of the spinal cord by pain impulses conveys pain information to secondary neurons, and SP released from the peripheral terminal induces an inflammatory reaction at its receptor.
  • SP has various pathological conditions (eg pain, headache, especially migraine, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, cardiovascular modulation, chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, asthma or allergic Respiratory diseases including rhinitis, intestinal inflammatory diseases including ulcerative colitis and Crohn's disease, eye damage and inflammatory diseases of the eye, proliferative vitreoretinopathy, irritable bowel syndrome, frequent urination, psychosis, vomiting, etc.
  • pathological conditions eg pain, headache, especially migraine, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, cardiovascular modulation, chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, asthma or allergic Respiratory diseases including rhinitis, intestinal inflammatory diseases including ulcerative colitis and Crohn's disease, eye damage and inflammatory diseases of the eye, proliferative vitreoretinopathy, irritable bowel syndrome, frequent urination, psychosis, vomiting, etc.
  • Japanese Patent Laid-Open No. 9-263585 discloses a formula
  • ring M is a partial structure.
  • ⁇ ⁇ . ⁇ ⁇ , 1 ⁇ 2 C ⁇ , 1 CO ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ or 1 CS _ N ⁇ ; a heterocycle with R a and R b bonded together to form an A ring, Alternatively, the same or different substituents in the hydrogen atom or M ring; the A ring and the B ring are all homologous or heterocyclic rings which may have a substituent, and at least one of them has a substituent.
  • Ring C may be an allocyclic or heterocyclic ring which may have a substituent; ring Z may be a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted; and n represents an integer of 1 to 6.
  • the heterocyclic compound or its salt represented by these is described.
  • Ar represents an optionally substituted aryl group, aralkyl group or aromatic heterocyclic group
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • X an oxygen atom or an imino group which may have a substituent
  • Z a methylene group which may have a substituent.
  • a ring represents a piperidine ring which may further have a substituent
  • B ring represents an aromatic ring which may have a substituent.
  • the present invention relates to a piperidine derivative having a tachykinin receptor antagonistic action and the like having a chemical structure different from that of the known compound including the above-mentioned compound, and a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as abnormal lower urinary tract function comprising the derivative.
  • the purpose is to provide.
  • piperidine derivatives represented by the following formula (I) or salts thereof have unexpectedly strong tachykun acceptance based on their unique chemical structure. It has been found that it has a body antagonism (particularly SP receptor antagonism) and the like and is satisfactory as a pharmaceutical, and the present invention has been completed based on these findings. 'That is, the present invention
  • Ar represents an optionally substituted aryl group
  • R represents a C- 6 alkyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group. Or a heterocyclic group which may have a substituent
  • X is an oxygen atom or an imino group which may have a substituent
  • ring A is piperidine which may further have a substituent.
  • Ring B, ring B represents a benzene ring having a substituent.
  • a compound represented by hereinafter simply referred to as a compound
  • R 1 is a hydrogen atom, C 6 - 14 Ariru one CI- 6 alkyl or Ashiru group der Ru compound of the aforementioned [1], wherein;
  • Ar may have a halogen atom C 6 — 14 aryl group
  • R is a methyl group
  • R 1 is a hydrogen atom
  • C 6 - 14 Ariru one
  • C - 6 [1] is an alkyl group or ⁇ Sill group compound described
  • Ar is a good C 6 one 14 Ariru group optionally having a halogen atom
  • R is a methyl group
  • m is 1 to 3 of the integer, ⁇ ⁇ Haji Arukiru, formyl, ⁇ 6 Al kill one carbonyl, human Dorokishi, C 1 _ 6 Anorekokishi one force Zorebo two Norre, Horuminoreami Roh and C E! - 6 alkyl
  • a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom which may be substituted with a substituent selected from olponylamino and which may have one or two oxo groups
  • n an integer of 1 to 4,! ⁇ ! ⁇ Oyobi ⁇ Masorezore
  • Bok ⁇ may have (c) a halogen atom 6
  • D C— 6 alkoxy group,
  • Ci- 6 alkyl group or
  • f Mono- or 6- alkyl group, rubamoyl group
  • R b 6 represents a formylamino or alkyl monocarbolamino group
  • a halogen atom a (e) Horumiruamino, (f) Ji 6 alkyl Ichiriki Lupo two Ruamino, and (g) may have one or two Flip 6 alkyl, one or two Okiso 5- or 6-membered non-aromatic containing 1 to 4 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atoms Optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of an aromatic heterocyclic group — 6 alkyl olponylamino groups,
  • V ii an ureido group optionally substituted with 1 or 2 Ci-e alkyls, (V iii) 6 alkoxy monocarbonyl groups,
  • Rb 8 is ( ⁇ ) formylamino group, (ii) optionally substituted with hydroxy — 6 alkyl monocarbonylamino group, (iii) C alkylsulfoamino group, or (i v ) 5 or 6 members containing 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms which may have 1 or 2 oxo groups
  • V containing 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms which may have 1 or 2 oxo 5 or 6
  • nitrogen atoms in addition also be carbon atoms have Okiso, to one without one or the to the hetero atom selected from oxygen radicals
  • a group represented by (Xi) monono or di- 6 represents a six-alkyl rubamoyl group
  • R b 10 represents (i) a formyl group, (ii) a Ci-6 alkyl-strength Lupoel group, or (iii) a nitrogen atom other than a carbon atom that may have one or two oxo groups.
  • R b 11 represents a 6 alkyl group, a formyl group, or a C 6 alkyl monocarbonyl group
  • Rb 12 represents a hydrogen atom or a Ci-e alkyl group
  • Rb 14 represents a hydrogen atom or a C ⁇ 6 alkyl group
  • Rb 15 represents a hydroxy group, formylamino or a C- 6 alkyl monocarbonylamino group
  • Rb 16 is a hydrogen atom or Ci alkyl group
  • Rb 17 is one or two kinds of heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a rubermoyl and carbon atom.
  • Rb 18 is a hydrogen atom
  • C ⁇ _ 6 alkyl monocarbol group or C _ 6 represents an alkoxy group, and a group represented by
  • X is an oxygen atom or NH
  • Ring B is a benzene ring having a selection Bareru substituents from C port plasminogen of which may be C _ 6 alkyl groups and C ports Gen atom compound of the aforementioned [1], wherein;
  • a medicament comprising the compound according to [1] above or a prodrug thereof; [16] the medicament according to [15] above, which is a tachykun receptor antagonist; [17] The medicament according to [15] above, which is a prophylactic / therapeutic agent for lower urinary tract dysfunction, digestive organ disease or central nervous disease
  • a method for the prevention / treatment of lower urinary tract dysfunction, digestive system disease or central nervous disease which comprises administering an effective amount of the compound or prodrug thereof according to [1] above to a mammal ;
  • Ar represents an aryl group which may have a substituent.
  • aryl group for example, a C 6 — 14 aryl group such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like are used, and a phenyl group is preferable.
  • Examples of the substituent of the “aryl group” include (1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), (2) C 3 alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) , (3) nitro, (4) Shiano, (5) Bruno, optionally location 'emissions of C - 6 alkyl, (6) optionally halogenated optionally C 2 _ 6 alkenyl, (7) halogen Optionally C 2 — 6 alkynyl, (8) optionally halogenated C 3 1-6 cycloalkyl, (9) C 6 1 14 allyl (eg, Hu-Nole, 1 1 naphthyl, 2 —Naphthyl, biphenyl, 2-anthryl, etc.), (10) optionally halogenated Ci- 6 alkoxy, (1 1) optionally halogenated d—e alkylthio or mercapto, (12) Hydroxy, (1
  • halogenated alkyl includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Good — 6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropinole, petitnore, isoptinole, sec petitinole, tert petitinole, pentyl, hexyl, etc.
  • Specific examples include methyl, chloromethinole, difunoleolomethylenole, trichloromethinole, trifluoromethyl, ethinore, 2-promochinole, 2,2,2-trifluoroleochinole, pentafunoleroethyl.
  • optionally halogenated C 2 one 6 alkenyl optionally means, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and good C 2 _ 6 alkenyl optionally (eg, Eteyuru (Bulle), ⁇ Lil (allyl), Isopurope - Le, Buteyuru, Isobuteyuru, sec Bute - le, etc.) and the like.
  • fluorine e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • good C 2 _ 6 alkenyl optionally eg, Eteyuru (Bulle), ⁇ Lil (allyl), Isopurope - Le, Buteyuru, Isobuteyuru, sec Bute - le, etc.
  • halogenated C 2 _ 6 alkynyl be for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and which may be C 2 - 6 alkynyl such as (e.g., Echeru, propargyl, Buchuru, Kisheru like to 1) can be mentioned.
  • Specific examples include Etchulu, Pupar Pargil, Petitel, 1 Hexchel, 3, 3, 3-trifluoro-1 propier, 4, 4, 4-trifluoro 1-bucher, and the like.
  • the "optionally halogenated and C 3 - 6 cycloalkyl” includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, a bromine, iodine) and good C 3 _ 6 cycloalkyl optionally have, and the like (e.g., cyclopropyl, Shikuropuchiru, consequent opening pentyl, hexyl or the like to the consequent opening).
  • the "optionally halogenated good C 1; _ 6 alkoxy” includes, for example 1 a stone 5, preferably 1 to 3 halogen atoms have (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) and D- 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) and the like.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • D- 6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • Specific examples include, for example, methoxy, difunoleromethoxy, trifnoreolomethoxy, ethoxy, 2 ', 2, 2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4, 4, 4-trifluorbutoxy, Examples include isoptoxy, sec-butoxy, pliers / reoxy, hexyloxy and the like.
  • halogenated C- 6 alkylthio includes, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Good d- 6 alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.).
  • methylthio and difluro 38-methylthio trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, pentinoretio, 4,4,4-trifluorothiol, pentylthio, hexylthio and the like.
  • substituted of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by R 3 , for example, a hydrocarbon group optionally having substituent (s), which may have substituent (s) Examples thereof include a heterocyclic group, a hydroxy group which may have a substituent, and an acyl group.
  • Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” as the “substituent” of the “amino group optionally having substituent (s)” represented by R 3 include those represented by R 1 described later. And the same as the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”.
  • Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” as the “substituent” of the “optionally substituted amino group” represented by R 3 include, for example, R 1 described later. And the same “heterocyclic group optionally having substituent (s)”.
  • Examples of the “optionally substituted hydroxy group” as the “substituent” of the “optionally substituted amino group” represented by R 3 include (i) a hydroxy group, (ii) CI- 6 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, isopropoxy, butoxy, tert- butoxy group), (iii) C 6 one 14 Ariruokishi group (e.g., Hue - Ruokishi, etc. Nafuchiruokishi group), (i V) Horumiruokishi or C _ 6 alkyl Ichiriki Ruboeruokishi group (e.g., ⁇ cell butoxy, propionate -, etc.
  • CI- 6 alkoxy group e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, isopropoxy, butoxy, tert- butoxy group
  • C 6 one 14 Ariruokishi group e.g., Hue -
  • Ruokishi group (V) C 6 one 14 Ariru Ichiriki Lupo - Ruo alkoxy group (e.g., Benzoiruokishi, Nafuchiru Carbonyloxy group, etc.)
  • a hydroxy group and a C 16 alkoxy group for example, a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy group, etc.
  • R ′ ′ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropinole, petitnore, isobutinole, sec-peptinole, tert-butinole, pentyl, hexyl, etc. — 6 alkyl groups, especially alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc. are preferred.
  • the “optionally substituted amino group” represented by R 3 is a cyclic amino group (for example, it may contain 1 to 3 heteroatoms such as oxygen atom and sulfur atom in addition to nitrogen atom). 5 to 9-membered cyclic amino group (eg, pyrrolidino, piperidyl, piperazur, morpholino, etc.) may be formed.
  • heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 3 examples include those similar to the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 1 described later. Are listed.
  • acylamino examples include formylamino, C-6 alkyl-pure lupolumino (eg, acetylamino), heterocycle C i- 6 alkyl-pure lupoamino (eg, optionally oxidized piberidino) Asechiruamino etc.), C 3 - 7 cycloalkyl one carbo - Ruamino (e.g., consequent opening propyl carbo - Ruami Bruno, etc.), C 6 - 1 4 Ariru one carbo - Ruamino (eg, phenylene Luca Lupo sulfonyl ⁇ Mino, naphthyl Carboylamino, etc.), heterocyclic monocarbonylamino (eg, phenylcarboamino, furylcarbonylamino, pyrrolylcarboamino),
  • C 3 - 7 cycloalkyl one carbo - Ruamino e.g
  • C ⁇ 6 alkoxy monocarboamino eg, methoxycarbonylamino, methoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino
  • C 6 — 1 4 aryloxycarbonylamino eg, phenoxy
  • Cicarboelamino e.g., naphthoxycarbolumino, etc.
  • heterocyclic oxyluramine eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.) ', .c 6 — 1 4 arylsulfonyla Mino (eg phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, 1-naphthylsulfonylamino), heterocyclic monosulfonylamino, ureido, mono- or 6- alkyl monoureido (
  • Antuokishi for example Horumiruokishi, C 6 alkyl Ichiriki Ruponiruokishi (eg, Asetokishi, propionyl Ruo carboxy, etc.), a heterocyclic one 6 ⁇ alkyl Ichiriki Lupo - Ruokishi, C 3 - 7 cycloalkyl Ichiriki Lupo - Ruokishi (Eg, cyclopropylcarbonyloxy, etc.), C 6 — 14 arylcarbonyloxy (eg, benzoyloxy, naphthylcarboxyloxy, etc.),
  • Cj—ealkoxy monocanolepo-noroxy eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarboxyloxy, ptoxycarbonyloxy, etc.
  • Heterocyclic C i-6 alkyl monocarbonylamino Heterocyclic one-powered Lamino-amino, Heterocyclic oxy-one-powered Laponylamino, Heterocycle-one sulfonylamino, Heterocyclic one
  • heterocyclic group of C i-e alkyl single-strength alkyloxy, heterocyclic monocarbonyloxy and heterocyclic oxycarbonyloxy may have, for example, 1 or 2 oxo groups, other than carbon atoms 5 to 14 member (preferably 5 to 9 member, more preferably 5 or 6 member) containing 1 to 4 1 or 2 hetero atoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom )
  • Non-aromatic heterocycles eg, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrochenyl, piperidyl, tetrahydropyrael, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazil
  • aromatic heterocycle groups eg, furyl, chael, pyrrolyl
  • Examples of the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the above-mentioned “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” include, for example, morpholino, thiomorpholino, piperazin 1-1yl, piperidino, pyrrolidine 1 And so on.
  • the “substituent” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” includes, for example, C 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, sec.
  • a cyclic group eg 2—or 3— L, 2—, 3— or 4 monopyridyl, 2—, 3—, 4 1, 5— or 8—quinolyl, 1 1, 3—, 4— or 5—isoquinolyl, 1—1, 2— or 3— 1 to 3 such as indolyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzo [b] chenyl, benzo [b] furaninole and the like.
  • halogen atom e.g., fluorine atom
  • C 6 one 14 Ariru group is favored have, more preferably which may have a halogen atom (e.g., fluorine atom) Hue - Le group (In particular, a phenyl group having a halogen atom in the para position).
  • Ar is most preferably a phenol group optionally substituted in the para position with a fluorine atom.
  • R represents a C 6 alkyl group.
  • Ci-e alkyl group represented by R examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, hexyl, and the like.
  • One to three alkyl groups are preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • Alkyl group for example, a lower alkyl group and the like are preferable, for example methyl, E Ji Honoré, Puropinore, isopropylidene Honoré, Puchinore, Isopuchinore, sec Buchinore, tert - heptyl, pentyl, etc.
  • Ci one 6 alkyl groups cyclohexyl and the like to General purpose.
  • Alkenyl group for example, a lower alkenyl group and the like are preferable, for example Eparu (Bulle), 1 one propenyl, Ariru (allyl), isopropenyl, Buteyuru, C 2 one 6 alkenyl such Isobuparu - Le group is General purpose.
  • Alkynyl group for example, a lower alkynyl group and the like are preferable, for example Echiniru, propargyl, 1 one prop - C 2 such Le - 6 Arukyuru group is generic.
  • Cycloalkyl group for example, lower cycloalkyl group and the like are preferable, for example, cyclopropyl, Shikuropuchinore, consequent opening pentyl, etc.
  • phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, Biff - Lil, C 6, such as 2-anthryl - 14 7 aryl group, etc. are preferable, for example, phenyl group and the like are generally used.
  • the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 1 may be represented by, for example, (1) a halogen atom (for example, a fluorine atom, Chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), (2) nitro group, (3) cyano group, (4) hydroxy group, (5) optionally halogenated lower alkyl group (eg, methylol, chloromethylol, Difluoromethyl, trichloromethinole, trifnoreo oral methinore, ethinore, 21-promotyl, 2, 2, 2-trifnoleoloetinole, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropinole, petitnore, Isobutyl, sec-Pintinole, tert-Pintonole, 4, 4, 4-t Fluorobutyl,
  • C ⁇ e alkyl group, etc.) optionally halogenated optionally C 2 - 6 alkenyl, (7 ) optionally halogenated C 2 _ 6 alkynyl, (8) Nono halogenated which may be C 3 - 6 cycloalkyl, (9) optionally halogenated substituted lower alkoxy group (e.g., main (10) acyloxy, (1 1) non-halogenated Ci- 6 alkylthio or mercapto, (12) acyl, alkoxy group such as toxyl, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • main alkoxy group e.g., main (10) acyloxy, (1 1) non-halogenated Ci- 6 alkylthio or mercapto, (12) acyl, alkoxy group such as toxyl, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso
  • Ariru group such as 2-ans Lil
  • Ariruokishi group e.g., Fuee Ruokishi, C 6 such Nafuchiruokishi - like 14 Ariruokishi group
  • An optionally halogenated lower alkylcarbonylamino group for example, a halo such as acetylamino, trifluoroacetylamino
  • Emissions reduction which may C 6 also be alkylene Rukarubo - Ruamino group
  • (23) Okiso group (24) 5 which may have a substituent to 7 membered cyclic Amino, (25) heterocyclic group, (26) Single 3 alkylene Njiokishi (eg, Mechirenjiokishi, Echirenjiokishi etc.), (27) mono one or the di - 6 alkyl ureido (e.g., Me
  • hydrocarbon group of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the hydrocarbon group. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl represented by the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 1 include, for example, formyl, Ci- 16 alkyl single strength lupoel
  • C 6 _ 14 Ariruokishi Ichiriki Ruponiru (e.g., phenoxy force Ruponiru, naphthoxy force Lupo - le, etc.), heterocyclic Okishi - carbonyl, C -6 alkylsulfonyl (e.g., Methylsulfonyl, Echirusuruhoniru etc.), c 6 _ 1 4 ⁇ Li one Rusuruhoninore (eg, Fueerusuruho - Le, 2-naphthylsulfonyl el, 1-naphthylsulfonyl, etc.), heterocyclic Sunorehoniru, alkylsulfide el (eg, Mechirusuru Fier, echinores norefi-nore, propinoles norefininore, butinoreszorefienore, etc.), C 6 — 1 4 ary
  • C 6 _ 14 louver rubamoinole eg, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.
  • cucotinoyl etc.
  • heterocyclic group of sulfonyl examples include a halogen atom, optionally halogenated alkyl, C ⁇ 6 alkoxy, oxo, etc.
  • 5 to 1 to 4 members preferably containing 1 to 4 hetero atoms of 1 or 2 selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms
  • “Asiloxy” and “acinoleamino” represented as “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 include the “aryl group” represented by Ar described above. The same substituents as “acyloxy” and “acylamino” are used.
  • the “optionally substituted 5- to 7-membered cyclic amino” represented by the “substituent” of the “hydrocarbon group optionally having substituent” represented by R 1 includes The same ones as “5 to 7-membered cyclic amino optionally having substituents” which are substituents of “aryl group” represented by Ar are used.
  • heterocyclic group represented as the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 1 include, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom in addition to a carbon atom.
  • sulfur atoms E.g., furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1, 2, 3-oxadiazolyl, 1, 2, 4_oxadiazolyl, 1, 3, 4 monoxazolyl, 1 , 2, 3
  • non-aromatic heterocyclic groups eg, pyrrolidyl, tetrahydrofurinole, tetrahydrodrenore, piperidinore, tetrahydrodropyenore, monoreforenol thiomorpholinyl, piperazinyl, etc.
  • non-aromatic heterocyclic groups eg, pyrrolidyl, tetrahydrofurinole, tetrahydrodrenore, piperidinore, tetrahydrodropyenore, monoreforenol thiomorpholinyl, piperazinyl, etc.
  • the “heterocyclic group” may have 1 or 2 oxo groups, and may be a halogen atom, an optionally halogenated d-6 alkyl, a C 16 alkoxy, a hydroxy, It may have a substituent such as Honoremil, C- 6- anolequinolecanolepoenore, Ci- 6 alkoxy monocanolepo-nore, Honoreminoreamino, Ci- 6 alkyl monocarbonylamino.
  • Examples of the “acyl group” represented by R 1 include the same “acyl” as a substituent of the “aryl group” represented by Ar above.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 1 is, for example, one or two selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom 5 to 14 (preferably 5 to 10 membered) (monocyclic to tricyclic, preferably 1 to 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms of the species Monocyclic or bicyclic) and heterocyclic groups.
  • substituent (s) represented by R 1 is, for example, one or two selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom 5 to 14 (preferably 5 to 10 membered) (monocyclic to tricyclic, preferably 1 to 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms of the species Monocyclic or bicyclic) and heterocyclic groups.
  • the substituent that the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group which may have a substituent” may have, the above-mentioned “hydrocarbon group which may have a substituent” "Carbonized water
  • substituents as those which may be included in the “primary group” are used.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a lower alkyl group for example, methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert- heptyl, etc.
  • a cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, consequent opening pentyl , C 3 of cyclohexyl etc. cyclohexane - 6 cycloalkyl group
  • lower alk Kiniru group e.g., Echuru, 1 one Purobyuru, etc. C 2 _ 6 alkynyl group propargyl, etc.
  • lower alkenyl group e.g., Eparu (vinyl), Ariru (allyl), isopropenyl Interview le, butenyl, etc.
  • C 2 _ 6 Arukeeru group such Isobuteyuru
  • (6) Araru Kill groups e.g. benzyl, alpha-methylbenzyl, C 7 such as phenethyl - like "Ararukiru group)
  • Ariru group e.g., Fueeru, C 6, such as naphthyl Le - like 10 Ariru group, preferably Hue - Le Group
  • lower alkoxy group for example, C ⁇ e alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isoptoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.
  • aryloxy group e.g., such as Ce-i Ariruoki sheet group such as phenoxy.
  • Ashiru e.g., Honoremiru group, a lower alkyl one Karuboeru group (e.g., Asechiru, propionyl, Pu
  • ⁇ - 6 alkyl Rukarubo - Le group ⁇ reel carbo Interview le (e.g., Benzoiru group, such Nafutoi Le group 4 Ariru one carboxy -. Le group) Power Rubamoiru group, a sulfo group, scan Rufino group, a phosphono group, a sulfamoyl group, if example lower alkyl sulfide El group (e.g., methyl sulfide El, E chill sulfide El, propyl sulfide El, such as Petit Rusunorefiniru C - 6 alkylsulfide - Le group), Arirusurufi two Honoré group (e.g., Hue Nils sulfide El, etc.
  • Lower alkyl sulfide El group e.g., methyl sulfide El, E chill sulfide El, propyl sulfide El, such as Petit Rusun
  • ⁇ 6 _ 14 Ari Rusurufiniru group such naphthylsulfide El), lower alkylsulfonyl - Le group (e.g., methylsulfonyl El, Echirusuruho - Le, propylsulfonyl - le, 6 alkylsulfonyl Flip such butyrate Honoré sulfo El - Le group), ⁇ reel sulfonyl group (e.g., phenylalanine sulfonyl, ⁇ 6 such as naphthoquinone Chirusuruhoniru - 14 ⁇ reel sulfonyl group, etc.), Monoalkylsulfamoyl groups (for example, N-methinolesulfamo) Le, N- E chill sulfamoyl, N Mono- such as famoyl-6 alkylsulfamoyl group), dialkylsulfamoyl
  • di d-6 alkylsulfamoyl group such dibutylsulfamoyl), etc.
  • (11) carboxyl group (12) Ashiruokishi (e.g., Horumiruokishi, lower alkyl one local Boniruokishi group (e.g., Asechiruokishi, propionic - Ruokishi , 6-alkyl-carboxoxy groups such as butylyloxy, isoptylyloxy, etc., arylcarbonyloxy groups (eg C 4 aryl-carboxoxy groups such as benzoyloxy, naphthooxy), etc., lower alkoxycarbo- Group (for example, methoxypoel, ethoxy) Carbonyl, propoxy carboxymethyl El, iso-propoxy force / repurchase two / Les, Butokishikanorepo - Honoré, isobutoxide Shikano repo two Honoré, tert- butoxy 6 alk
  • acylamino (21) 3 to 6-membered cyclic amino which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atom and 1 nitrogen atom Groups (e.g., 'aziridiel, azetidinyl, pyrrolidinole, pyrrolidinole, pyrrolinole, imidazolinole, virazolinole, imidazolidinole, piperidyl, morpholyl, dihydropyridyl, pyridyl, N-methylpiperazinyl pe (22) alkylenedioxy groups (eg methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) — 3 alkylenedioxy group, etc.), (2 3) hydroxyl group, (24) nitro group,
  • alkylthio group for example, —6 alkylthio group such as methinoretio, ethylthio, propinoretio, isopropylthio, butinoretio, sec-peptylthio, tert-butylthio, etc.
  • Arylthio groups for example, phenylthio, naphthylthio, etc., 4 arylthio groups, etc.
  • groups in which 1 to 3 groups of (1) to (28) are combined, etc. are used.
  • acyl As “acyl”, “acyloxy” and “acyl ⁇ / amino”, the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” may have Substituents similar to “acyl”, “acyloxy” and “acylamino” are used.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the heterocyclic group. If the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a C 6 — 14 aryl or a Ci-6 alkyl group or an acyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 3 is an alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group). ), C 2 - 6 alkenyl group (e.g., E Te Le (vinyl) group), C 3 _ 7 cycloalkyl group (e.g., cyclohexyl group, cyclopropyl group), C 6 - 14 ⁇ aryl group (e.g., And the like.
  • alkyl group eg, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group.
  • C 2 - 6 alkenyl group e.g., E Te Le (vinyl) group
  • C 3 _ 7 cycloalkyl group e.g., cyclohexyl group, cyclopropyl group
  • heterocyclic group in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R 3 include, for example, a nitrogen atom in addition to the carbon atom optionally having 1 or 2 oxo groups.
  • a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 or 2 is preferable, and 1-piperidyl group, 4-piperidyl group, or 1,4-piperazinyl group is particularly preferable.
  • 1-6 alkyl eg, methyl
  • C 1-6 alkoxy eg, methoxy
  • hydroxy halogen atom
  • Honolemylamino C-6 alkyl 1-strength luponylamino (eg, acetylamino) and 1 Or two C i- 6 alkyl groups (eg, methinole), 1 or 2 oxo heterocyclic groups (eg, 1 or 2 oxo groups) 5 or 6-membered non-aromatic or aromatic complex containing 1 to 4 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms ring group (e.g., Piberiji Roh, imidazolyl, Toriazoriru, tetrazolyl, Okisazoriru)) is substituted with a substituent selected from the group consisting of which may be C _ 6 alkyl Ichiriki Ruponiruamino group
  • aromatic heterocyclic monocarbonylamino group eg, containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms
  • 5- or 6-membered aromatic heterocycle eg, carbonyl, furyl, pyrrolyl
  • V ii a ureido group optionally substituted with 1 or 2 of the same 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl), and (viii) a substituent bonded through a nitrogen atom, such as a C i—e alkylsulfo-lumino group (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfo-lumino),
  • a heterocyclic group optionally having 1 or 2 oxo groups (eg, having 1 or 2 oxo groups, selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom) 5- or 6-membered non-aromatic or aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms (eg pyrrolidinyl, morpholino, isothiazolyl, oxazolyl, piperidino, pyrrolyl, oxazinyl)) A substituent attached through a nitrogen atom, and
  • Heterocyclic carbocyclic group eg containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms 5 or 5
  • Substituents attached via a carbon atom such as 6-membered non-aromatic or aromatic heterocyclic groups (eg, pyrrolidyl, piperidino) monocarbonyl groups) are preferred.
  • R 3 is a 4-piperidyl group or a 1,4-piperazinyl group
  • the substituent is preferably bonded to the nitrogen atom at the 1-position, and as the substituent, in particular, (1) a hydrogen atom,
  • — 6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl
  • formyl C — 6 alkyl monocarbonyl (eg, acetyl), C-to- 6 alkyloxycarbonyl (eg, methoxypol, isopropoxy force Ruponiru)
  • the force Rubamoiru Oyobi mono- or di-C i _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoinore e.g., dimethyl force Rubamoiru
  • a substituent selected from the group consisting ⁇ alkyl group e.g., methyl
  • V i ⁇ mono- or di-C _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group (eg, Mechirukaru Bamoiru, E chill carbamoylthiopheno Honoré, dimethylcarbamoyl Honoré Kano lever Moi Honoré), and
  • Heterocyclic monocarbonyl group which may have 1 or 2 oxo groups (for example, nitrogen atom, oxygen atom or sulfur other than carbon atoms which may have 1 or 2 oxo groups)
  • a carbon atom such as a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle (eg, imidazolyl) or one-strand sulfonyl group) containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms Substituents attached to the
  • Heterocycle optionally having 1 or 2 oxos (for example, selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the carbon atoms optionally having 1 or 2 oxos) 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 1 or 2 heteroatoms (eg, dihydrofuryl (eg, dihydrofuran 1 2 (3 H) 1-one), Pyrrolidyl, piperidino)), and
  • 6 alkylsulfur groups eg, methylsulfonyl.
  • Examples of the substituent of a cycloalkyl group represented by ⁇ include, for example, “having a substituent group represented by R 1 above”.
  • the substituent that the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group that may be present” may have,
  • a halogen atom eg, a chlorine atom
  • 6 alkyl monocarbonylamino eg, acetylamino, ethylcarbonylamino, tert-Iptynolecanoleponinoreamino
  • CI- 6 alkyl group e.g., methyl, Echiru, isopropyl
  • one or two of if they also heterocyclic eg have Okiso, Contains 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur
  • Ci—6 alkoxy monocarbonylamino eg, t e r t-butoxycarbo-lamino
  • V ii 1-6 alkylsulfonylamino (eg, methylsulfoamino), (V iii) mono- or di-1-6 alkylureido (eg, isopropylureido, dimethylureido),
  • Ci e alkoxy monocarbonyl (eg, methoxycarbonyl),
  • heterocyclic monocarbonyl optionally having 1 or 2 oxo groups (eg, from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atoms optionally having 1 or 2 oxo atoms) 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle containing 1 to 4 selected heteroatoms (eg pyrrolidinyl) a carboyl,
  • C 2 _ 6 alkenyl group represented by R 3 are a substituent (eg, Eparu (Biel) group), for example, "optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 above
  • the "hydrocarbon group” may have a substituent, etc., in particular, a heterocyclic ring which may have an alkyl group (eg, methyl, ethyl) (eg, a nitrogen atom in addition to a carbon atom) 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms (eg, pyridyl, chenyl, imidazolyl, pyrrolyl) , Thiazolyl)) and the like.
  • V iii 6 alkoxy monocarboamino groups (eg, methoxycarbolamamino, ethoxycarbonylamino, tert-butoxycarbolamino), (ix) aromatic heterocyclic single force ponlanamino groups (eg, other than carbon atoms) 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms (eg, cheel, furyl, pyrrolyl) Group)
  • monocarboamino groups eg, methoxycarbolamamino, ethoxycarbonylamino, tert-butoxycarbolamino
  • aromatic heterocyclic single force ponlanamino groups eg, other than carbon atoms
  • (X) 1 or 2 C i-6 alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropoxy port pills) a ureido group optionally substituted by,
  • Ci-6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy
  • X V Ci-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy) optionally having a carbamoinole group
  • (XX ii) may have 1 or 2 substituents selected from a carboxy group
  • hydrocarbon group e.g., alkyl group (e.g., methyl group), C 3 - 6 a cycloalkyl group (e.g., cyclohexyl group, cyclopropyl group), C 2 - 6 Arukeeru group (eg, Eteeru ( Biele) group) or C 64 4 aryl group (eg, phenol group)), or
  • a non-aromatic heterocyclic group which may have 1 or 2 oxo groups (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a carbon atom which may have 1 or 2 oxo groups) 4 or 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from sulfur atoms (eg 1-piperidyl, 4-piperidyl, 1,4-piperadiel) '
  • R a ' represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • a C 6 4 aryl- 16 alkyl group (eg, benzyl group) is preferred.
  • R 1 for example,
  • Rb 1 and Rb 2 each represent a hydrogen atom or a 6 alkyl group (eg, methyl, ethyl)
  • m is an integer of 1 to 3
  • 13 ⁇ 41 3 3 is 0 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), forminole, C- 6 alkyl monocarbol (eg, acetyl, ethylcarbonyl), Hydroxy, 6- alkoxy monocarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-hydroxycarbonyl), Honoleminoreamino and C- 6 alkyl monocarbonylamino (eg, acetyl / reamino, ethyl)
  • a heterocyclic group optionally having 1 or 2 oxo groups eg, carbon having 1 or 2 oxo groups
  • a 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to atoms eg, tri
  • n an integer of 1 to 4, 1 ⁇ 13 4 Oyobi 1 1? 5, respectively
  • a hydrogen atom a
  • a formyl group a halogen atom (e.g., chlorine atom) C- 6 alkyl monocarbonyl group which may have (eg, acetyl, ethylcarbonyl, propyl group, isopropylcarbol, tert-butylcarbonyl)
  • R b 6 represents a formylamino group or a Ci-6 alkyl monocarbolamino group (eg, acetylamino);
  • Ci- 6 alkyl e.g., methyl, Echiru
  • hydroxy e.g., main butoxy
  • a halogen atom e.g., EnsoHara child
  • e Formylamino
  • f same alkyl rugulamino
  • g 1 or 2 Ci-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) optionally having 1 or 2
  • a heterocyclic group which may have an oxo group (e.g., one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom which may have one or two oxo groups).
  • a substituent selected from the group consisting of 5- to 6-membered non-aromatic or aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 atoms (eg piperidino, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl) Ci-6 Archi Ru-carbolumino groups (eg, acetylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarboamino),
  • a substituent selected from the group consisting of 5- to 6-membered non-aromatic or aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 atoms (eg piperidino, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl)
  • Ci-6 Archi Ru-carbolumino groups eg, acetylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarboamin
  • V I Heterocyclic carbonylamino group (eg, containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms)
  • 5- or 6-membered aromatic heterocycle eg, cheel, furyl, pyrrolyl
  • V ii a ureido group optionally substituted with 1 or 2 d- 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl),
  • a heterocyclic group optionally having 1 or 2 oxo groups (eg, having 1 or 2 oxo groups, from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom) 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 selected 1 or 2 heteroatoms (eg, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, dihydrofuryl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidino )), Or '
  • Heterocyclic force group eg, containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms 5 or 6
  • a member of an aromatic or non-aromatic heterocyclic ring eg, pyrrolidinyl, piperidino
  • a carbonyl group e.g, a carbonyl group
  • Rb 8 is (i) a honoleminoreamino group, (ii) an alkyl-powered sulfonylamino group optionally substituted with hydroxy (eg, acetylamino, ethylcarbonylamino), (i ⁇ i) Ci- 6 alkylsulfonylamino groups (eg, methylsulfo-lumino, ethylsulfoamino) or (iv) heterocyclic groups optionally having 1 or 2 oxo groups (eg, 1 or 2 oxo groups) 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms Base
  • Ci-e alkyl lsulphonyl eg, acetyleno
  • C- 6 alkoxy carboxyenole eg, methoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl
  • mono or di-C 16 alkyl- A C 16 alkyl group eg, methyl
  • rubamoyl eg, dimethylcarbamoyl
  • (V) Heterocyclic force group which may have 1 or 2 oxo groups (for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a carbon atom which may have 1 or 2 oxo groups) 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle (eg, imidazolyl) monocarboyl group) containing 1 to 4 heteroatoms selected from the sulfur atom.
  • 1 or 2 oxo groups for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a carbon atom which may have 1 or 2 oxo groups
  • 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycle eg, imidazolyl) monocarboyl group
  • Heterocyclic group optionally having 1 or 2 oxo groups (eg, having 1 or 2 oxo groups, from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom) 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 selected heteroatoms (eg dihydrofuryl)),
  • (X) C- 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), or
  • (X i) represents a mono- or di-C 6 alkyl monorva rubamoyl group (for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, and jetinorecanolevamoinole),
  • Rb 1 (I) a formyl group, (ii) a C-6 alkyl-carbol group (eg, acetyl) or (iii) a polycyclic group optionally having 1 or 2 oxo groups (eg, 1 or 5- or 6-membered aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms which may have 2 oxo groups Or a non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, pi.peridino))]
  • 1 or 2 oxo groups eg, 1 or 5- or 6-membered aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms which may have 2 oxo groups Or a non-aromatic heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, pi.peridino)
  • Rb 11 represents a C- 6 alkyl group (eg, isopropyl), a formyl group or an alkyl-power sulfonyl group (eg, acetyl)]
  • Rb 12 represents a hydrogen atom or a C- 6 alkyl group (eg, methyl)
  • Ci-e alkyl monocarbonyl group eg, acetinole, ethinorecanolboninore
  • Rb 15 represents a hydroxyl group, a formylamino group, or a 6- alkyl mono-carboxyamino group (eg, acetylamino)]
  • Heterocycle optionally substituted with C ⁇ 6 alkyl eg, methyl, ethyl
  • C ⁇ 6 alkyl eg, methyl, ethyl
  • a 6- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms eg, pyridyl, chenyl, imidazolyl, pyrrolyl, thiazolyl
  • 6 alkenyl-carbocycle groups E.g., Etul (Bull) Carboel
  • Rb 16 is a hydrogen atom or a Ci- 6 alkyl group (eg, methyl, ethyl)
  • Rb 17 is a strong rubamoyl and aromatic heterocycle (eg, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur other than a carbon atom) 5 or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms (eg, imidazolyl) optionally substituted by a substituent selected from 6 — alkyl group (e.g., methyl, Echiru) a
  • Rb 18 is hydrogen, C x _ 6 alkyl Ichiriki Ruboeru group (eg, Asechiru, Echirukaruboeru) or Ci-6 ⁇ / Rekokishikarubo - Le group (e.g., methoxycarbonyl Interview Le , Ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl)), or
  • Etc. are preferable.
  • substitution position of Rb 6 to Rb 8 is preferably the para position.
  • X represents an oxygen atom or an imino group which may have a substituent.
  • Examples of the “substituent” in the “imino group which may have a substituent” represented by X include a hydrocarbon group or an acyl group which may have a substituent.
  • Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include those similar to the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 1 above.
  • Examples of the “acyl group” include the same “acyl” as a substituent of the “aryl group” represented by Ar above.
  • X is preferably an oxygen atom or NH, and particularly preferably an oxygen atom.
  • ring A represents a piperidine ring which may further have a substituent. That is, the A ring may further have 1 to 8 substituents in addition to R X and Ar.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted piperidine ring” include those similar to the substituent of the “aryl group” represented by Ar above. 'The A ring is preferably a piperidine ring having no substituent other than R X and Ar. (Explanation of ring B)
  • the ring B represents a benzene ring having a substituent.
  • Examples of the “substituent” of the “benzene ring having a substituent” include the same substituents as those of the “aryl group” represented by Ar above.
  • the number of substituents is 1 to 5.
  • Ring B includes (i) an optionally halogenated C ⁇ e alkyl group, (ii) a halogen atom (eg, fusium atom), (iii) a C i- 6 alkoxy group (eg, methoxy) and (Iv) optionally halogenated, substituted with 16 alkyl groups, having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms 5 Or a benzene ring having a substituent selected from the group consisting of a 6-membered aromatic heterocyclic group, particularly a halogenated C _ 6 alkyl group and a substituent selected from a haguchi atom. A benzene ring having is preferred. The number of substituents on the benzene ring is about 1 to 3, preferably 1 or 2, and particularly preferably 2.
  • halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom, a fluorine atom and the like are used, and among them, a fluorine atom is preferable.
  • Alkyl group which may be halogenated or "Heteroatom selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom which may be substituted by optionally halogenated Ci- 6 alkyl group” 5 to 1 with 1 to 4
  • optionally halogenated alkyl group in the “6-membered aromatic heterocyclic group” include, for example, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or an iodine atom, particularly about 1 to 3 fluorine atoms.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or the like which may be contained is used, and among them, a trifluoromethyl group is preferable.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom which may be substituted with an alkyl group which may be halogenated
  • groups of the “group” include “a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom”.
  • the ring B is preferably a halogenated C i-6 alkyl group and a benzene ring having a substituent selected from a halogen atom when X is an oxygen atom, and when X is NH, (i) - 6 alkoxy group (e.g., methoxy) and (ii) halogenation is optionally C - 6 alkyl group substituted by optionally nitrogen atom to good carbon atoms other than by, heteroaryl selected from oxygen atom and a sulfur atom 1 to 4 atoms
  • a benzene ring having a substituent selected from the group consisting of a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group is preferred.
  • B ring is a benzene ring substituted at the 3-position and 5-position with trifluoromethyl.
  • X is preferably an oxygen atom or NH.
  • the scale is in the (R) configuration and X is an oxygen atom.
  • a r may have a halogen atom (eg, fluorine atom) C 6 14 aryl group, R is a methyl group,
  • Aromatic heterocyclic monocarbonylamino group eg, containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom 5 or 5 6-membered aromatic heterocycle (e.g., phenyl, furyl, pyrrolyl)
  • X 1 or 2 C i-6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropoxy port pills) a ureido group optionally substituted by,
  • (xix) (i,) Hydroxy group, ( ⁇ ) C — 6 alkyl group (eg, methyl group, ethyl group, isopropyl group), (iii,) formyl group, (iv ') alkyl-carboyl group (eg, , Acetyl), (v,) formylamino group, (V i,) C j — 6 alkyl monocarbonylamino groups (eg, acetylamino) and (V ii ') and 6 alkoxy-carbo groups (eg, tert —Butoxy Carbon)
  • a heterocyclic group optionally having 1 or 2 oxo groups (for example, a nitrogen atom other than a carbon atom optionally having 1 or 2 oxo groups).
  • Ci- 6 alkylsulfonyl group eg, methylsulfonyl
  • hydrocarbon group e.g., C 6 alkyl group (e.g., methyl group), C 3 - 6 a cycloalkyl group (e.g., cyclohexyl group, cyclopropyl group), C 2 _ 6 alkenyl - Le group (e.g. , Etul (Bühl) group) or C 6 — 14 aryl group (eg fuel group)), or
  • a non-aromatic heterocyclic group optionally having 1 or 2 oxo groups (eg, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur other than carbon atoms optionally having 1 or 2 oxo groups); 4- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from yellow atoms (eg 1-piperidyl, 4-piperidyl, 1,4-piperazir) )
  • R a ' represents a hydrogen atom or a 6- alkyl group.
  • X is an oxygen atom
  • the ring B may be halogenated and has a substituent selected from 6 alkyl groups (eg, trifluoromethyl) and halogen atoms (eg, fluorine atoms)
  • Compound (I) which is a C 6 — 14 aryl ring (eg, benzene ring). Furthermore, A r may have a halogen atom (eg, fluorine atom)
  • 13 ⁇ 413 1 Oyobi 1113 2 each represent a hydrogen atom or a 0 1 - 6 Arukiru group (e.g., methylation, indicating the Echiru)) the group represented by,
  • alkyl e.g., methyl, ethyl
  • 6 alkyl monocarbol e.g., acetyl, ethylcarbonyl
  • hydroxyl alkoxy
  • substituent selected from one-strength eg, methoxycarbonyl, ethoxycarboyl, tert-butoxycarbonyl
  • formylamino and Cn alkyl monocarboamino eg, acetylamino, ethylcarbonylamino
  • a heterocyclic group optionally having 1 or 2 oxo groups eg, selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atoms optionally having 1 or 2 oxo groups
  • 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 1 or 2 heteroatoms eg, triazolyl
  • 4 ⁇ 1 ⁇ 5 has (a) a hydrogen atom, (b) a formyl group, (c) a halogen atom (eg, a chlorine atom).
  • Alkyl—power group eg, acetyl, ethylcarbonyl, propyl group, isopropylcarbonyl, tert-butynol group
  • (d) 5017538 d-6 alkoxy monocarboyl group eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbol, tert-ptoxycarbonyl
  • C — 6 alkylsulfonyl group eg, methinolesnorehoninore, ethylsnorehoninore
  • Or (f) represents a mono- or di-Ci- 6 alkynoleic ruber moinole group (eg, methinole ruber moinole, e
  • Rb 6 is a formylamino group or a C-6 alkyl monocarbonylamino group.
  • heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom which may have 1 or 2 oxo groups
  • 5- to 6-membered non-aromatic or aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 eg piperidino, imidazo A C 6 alkyl primary sulfonylamino group (eg, acetylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonyl), which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of: Lecarbonylamino),
  • Heterocyclic force lplonylamino group for example, a 5- or 6-membered fragrance containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms
  • Group heterocycles eg, Cenylcarbonyl-amino, furylcarbonylamino, pyrrolyl-powered Laponylamino
  • ureido group optionally substituted by 1 or 2 of the same 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl),
  • 1 or 2 oxo groups for example, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in
  • Rb 8 represents (i) a formylamino group, (ii) an alkyl-powered sulfonylamino group optionally substituted with hydroxy (eg, acetylamino, ethylcarbonylamino), (iii) an alkylsulfonylamino group ( Eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino) or (iv) a heterocyclic group optionally having 1 or 2 oxo (eg, other than carbon atoms optionally having 1 or 2 oxo) 5 or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom
  • (iii) formyl group (Iv) (a) Horumiruamino, (b) ⁇ 6 alkyl one carbonyl ⁇ amino (e.g., Asechiruamino) and (c) one or two Hajime Tamaki which may have a Okiso (eg, 1 or 2 A 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the carbon atom optionally having Group (eg, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, pyrazolyl)) C ⁇ ealkyl-carbonyl group (eg, acetyl) optionally substituted with a substituent selected from
  • Heterocyclic monocarboyl group which may have 1 or 2 oxo groups (for example, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atoms which may have 1 or 2 oxo groups) 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from 1 or 2 (eg, imidazolyl) -carbocycle groups),
  • Heterocyclic group optionally having 1 or 2 oxo groups (for example, having 1 or 2 oxo groups, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur other than carbon atom) 5- or 6-membered aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms (eg dihydrofuryl)),
  • V iii C-6 alkyl monocarbonylamino group (eg, acetylamino),
  • i X 6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfol, ethylsulfol),
  • (X) C i— 6 alkoxy monocarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, or
  • X i a mono- or di-C alkyl mono-functional rubamoyl group (for example, methylcarbamoinole, ethinorecanolevamoinole, dimethinorecanolevamoinole, jetinorecarevainore)
  • Rb 10 is (i) a formyl group, (ii) — 6 alkyl monocarbol group
  • Rb 11 represents a C- 6 alkyl group (eg, isopropyl), a formyl group or an alkyl sulfonyl group (eg, acetyl)]
  • Rb 12 represents a hydrogen atom or a 6 alkyl group (eg, methyl)
  • (V) a group represented by a C 6 alkylsulfoyl group (eg, methylsulfoyl, ethylsulfonyl), Rb 14 represents a hydrogen atom or a Ci- 6 alkyl group (eg, methyl),
  • Rb 15 represents a hydroxy group, a formylamino group or a C- 6 alkylpolyamino group (eg, acetylamino)]
  • Rb 16 is a hydrogen atom or a C ⁇ 6 alkyl group (eg, methyl, ethyl)
  • Rb 17 is a rubamoyl and aromatic heterocycle (eg, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom) 1-6 alkyl optionally substituted with a substituent selected from 5 or 6-membered aromatic heterocycles containing 1 to 4 1 or 2 heteroatoms selected from: (eg, imidazolyl) group (e.g., methyl, Echiru) a
  • Rb 18 are a hydrogen atom, - C x _ 6 alkyl Ichiriki Lupo - group or C 1 _ 6 alkoxy - power Ruponiru group (e.g., main Tokishikaruboeru, E-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl)) or a group represented by
  • X is an oxygen atom or NH
  • B ring is (i) may be halogenated CI- 6 alkyl group (e.g., Torifuruoro methyl), (ii) a halogen atom (e.g., fluorine atom), (iii) Ji one 6 alkoxy group (e.g., main butoxy) and (i V) halogenated may CI- 6 Al kill group (e.g., triflate Ruo b methyl) nitrogen atoms in addition to carbon atoms which may be substituted with, selected from oxygen atom and a sulfur atom
  • Compound (I) which is a benzene ring having a substituent selected from the group consisting of 5 to 6-membered aromatic heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms (eg, tetrazole) force.
  • X is an oxygen atom and the B ring may be halogenated alkyl group (eg, trifluoromethyl) and halogen atom (eg, fluorine atom) are benzene rings having a substituent selected from the forces The case is preferred.
  • halogenated alkyl group eg, trifluoromethyl
  • halogen atom eg, fluorine atom
  • Examples of the salt of compound (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and strong salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include, for example, trimethylenolamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-monoretidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexoleamine, dicyclohexoleamine, N , Salts with N'-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfone And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, orthotin and the like, and preferable examples of the salt with acidic amino acid include aspartic acid, dartamic acid and the like. And the salt. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • inorganic compounds such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.) when acidic functional groups are included in the compound
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid
  • examples include salts with organic acids such as fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the prodrug of the compound (I) of the present invention or a salt thereof is a compound that is converted into the compound (I) of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced, A compound that undergoes hydrolysis or the like and changes to the compound (I) of the present invention, or a compound that undergoes hydrolysis or the like due to stomach acid or the like and changes to the compound (I) of the present invention.
  • Examples of the prodrug of the compound (I) of the present invention include compounds in which the amino group of the compound (I) of the present invention is acylated, alkylated, and phosphorylated (for example, the amino group of the compound (I) of the present invention includes Eicosanoylation, aranylation, pentylaminocarboninol ⁇ , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bibaguchiruyloxy
  • a compound in which the hydroxyl group of the compound (I) of the present invention is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the compound (I) of the present invention) Hydroxy group of acetylene, palmitoylation, propanolation, pivalolization, succination, fumalylation, alcoholation, dimethylamino
  • the prodrug of the compound (I) of the present invention is a compound of the present invention under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Pharmaceuticals”, 7th Molecular Design, pages 163 to 198. I) may change.
  • the present invention includes within its scope solvates of compound (I) and salts thereof, for example, hydrates.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • compound (I) according to the present invention has an asymmetric center
  • isomers such as enantiomers and diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
  • conformational heterogeneous products may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in the present compound (I) or a salt thereof.
  • Compound (I) is preferably a cis form from the viewpoint of the active surface.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof can be produced according to the production method described in WO 03/101964. Specifically, it can be produced using the following method A, method B or method C.
  • R la represents a hydrocarbon group, an acyl group, or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R la represents a hydrocarbon group, an acyl group, or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • the “hydrocarbon group optionally having a substituent, the acyl group or the heterocyclic group optionally having a substituent” represented by R la is the same as those represented by R 1 . Is used.
  • L represents a leaving group
  • R 13 represents the same meaning as described above. (Hereinafter simply referred to as a reactive derivative) or a salt thereof.
  • Examples of the leaving group represented by L include a hydroxy group, a halogen atom (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), a substituted sulfonyloxy group (for example, methansazorenoninoreoxy, ethanesrejo) C 6 anorequinoles norephoni nore oxy group such as ninoleoxy; C 6 _ 1 4 7 reel sulfonyloxy group such as benzene sulenoenoreoxy, monotonole senorephoninoreoxy; benzyl sulfonyloxy C 7 — 1 6 aralkylsulfuroxy group, etc.), acyloxy (acetoxy, benzoyloxy, etc.), carbonates, trichloroacetimidates, oxalates, phosphites ( For example, methyl phosphite), phosphoranes, hetero
  • the reaction using the reactive derivative as an alkylating agent can be usually performed by reacting the reactive derivative in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as dimethoxetane, dioxane and tetrahydrofuran, ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like.
  • Amides, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water, and the like, and may be used by appropriately mixing them.
  • Bases include, for example, trimethylamine, Organic bases such as trichinoleamine, N-methylenomorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaline, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide are included.
  • the amount of the base used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • the reactive derivative examples include halides (for example, chloride, promide, and iodide), sulfate esters, or sulfonate esterates (for example, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, and the like).
  • halides are preferably used.
  • the amount of the reactive derivative used is, for example, about 1 to 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • additives can be added to accelerate the reaction.
  • additives include salts of iodides such as sodium iodide and potassium iodide, and the amount used is about 0.1 to 10 monoequivalents, preferably about About 0.1 to 5 molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually about 110 ° C. (about ⁇ 20 ° C., preferably about 0 ° C. to about 110 ° C., and the reaction time is usually 0.5 hours to 48 hours, Preferably it is about 0.5 to 16 hours.
  • the reaction using the reactive derivative as an acylating agent varies depending on the type of the reactive derivative or the substrate, but is usually performed in a solvent, and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • Solvents include, for example, hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as ethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran, esteroles such as ethyl acetate, nitrogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and ethyl acetate.
  • Esters, amides such as N, N-dimethylformamide, aromatic amines such as pyridine, water, etc. may be used as appropriate.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxylated hydrogen, bicarbonates such as sodium bicarbonate and hydrogenated hydrogen, carbonates such as sodium carbonate and carbonated lithium, Acetates such as sodium acetate, trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine Examples include tertiary amines, aromatic amines such as pyridine, picoline, and N, N_dimethylaniline.
  • the amount of the base used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents with respect to 1 mol of the substrate.
  • acylating agent examples include carboxylic acid, sulfonic acid, phosphoric acid, carbonic acid, or reactive derivatives thereof (for example, acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active ester, etc.), isocyanic acid ester, And isothiocyanate.
  • the amount of these acylating agents to be used is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is usually about 110 ° C to 150 ° C, preferably about 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours. Preferably, it is about 30 minutes to 16 hours.
  • the compound (la) used as the starting compound in Method A is produced by subjecting the compound (I b, I c) or a salt obtained by Method B or Method C described later to a deacylation reaction or a dealkylation reaction. I can do it.
  • Such a deacylation reaction can be carried out according to a known method. For example, although it depends on the type of substrate, it is usually carried out in the presence of an acid or base in a solvent that does not adversely affect the reaction, if necessary.
  • acids include mineral acids (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, etc.), sulfonic acids (for example, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, etc.) ), Lewis acids (aluminum chloride, tin chloride, bromide etc.), etc. may be used, and two or more kinds may be mixed as necessary.
  • the amount of acid used depends on the type of solvent and other reaction conditions. Force S, usually about 0.1 molar equivalents or more per 1 mol of compound (I b, I c), can also be used as a solvent .
  • Bases include inorganic bases (alum hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, metal hydroxides, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate and hydrogen carbonate, alkali metals such as sodium carbonate and potassium carbonate). Carbonates, sodium methoxide, alkoxides such as sodium ethoxide, etc.) or organic bases (trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) Amines, cyclic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) are used, among which sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethoxide and the like are suitable.
  • inorganic bases alum hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, metal hydroxides, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate and hydrogen carbonate, alkali metals such as sodium carbonate and potassium carbonate. Carbonates, sodium methoxide, alkoxides such as sodium e
  • the amount of base used varies depending on the type of solvent and other reaction conditions, and is usually about 0.1 to about 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to about 0.1 mol per 1 mol of compound (Ib, Ic). About 5 molar equivalents.
  • alcohols such as
  • the reaction temperature is, for example, in the range of about ⁇ 50 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction time is the compound (I b, I c) or a salt thereof.
  • reaction temperature, etc. for example, it is about 0.5 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 24 hours.
  • De-alkylation reaction a known method, for example W ile y- I nterscience Inc. 1999 NOTE (J! P rotective Gr ousin Or ganic S ynthesis, 3 rd Ed. "(Th eodora W. G reene, P eter GM Wu ts), or similar methods, for example, acid, base, ultraviolet light, transition metal catalyst treatment, oxidation reaction, reduction reaction, acylation reaction, etc. Methods such as post-hydrolysis or a combination of these can be used.
  • the compound represented by the compound (I I I) or a salt thereof can be produced according to a method known per se, for example, the method described in WOO 3/101964. (Process 1)
  • Compound (III) or a salt thereof is an alkylich agent
  • a compound (lb) is produced by reacting with a compound represented by the following formula or a salt thereof or a reactive derivative thereof.
  • Examples of the reactive derivative of the compound represented by the compound (IV) or a salt thereof include
  • Examples of the reactive derivative include halides (for example, chloride, bromide, and iodide), sulfate esters, or sulfonate esters (for example, methanoate, p-tonoletensenolefonate, benzenenolefolate). Carbonates, trichloroacetimidic acid esters, oxalic acid esters, phosphites (eg, methyl phosphite), phospholanes, etc., among them halides or trichloroacetimide Acid esters are preferably used.
  • the amount of the reactive derivative used is, for example, about 1 to 10 molar equivalents, preferably about 1 to 5 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • This step can usually be performed by reacting a reactive derivative in a solvent in the presence of an acid or a base.
  • solvents include methanol, ethanol, propanol, and other hydrocarbons, pentane, hexane, cyclohexane, heptane, benzene, toluene, xylene, and other halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane and chloroform.
  • Ethers such as dimethoxetane, dioxane and tetrahydrofuran, ketones such as acetone, -tolyl such as acetonitrile, amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water, etc. Can be used as appropriate.
  • Acids include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluorosuccinic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfonic acid, trifluoromethane) Sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, etc.), Lewis acids (for example, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, sodium chloride titanium, etc.), among others, Lewis acids such as boron trifluoride Sulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid are preferred.
  • the amount of the acid used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • Examples of the base include organic amines (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabi). Cyclo [5. 4. 0] Unde force 7-ene and other alkylamines, pyridine, N, N-dimethylaniline and other aromatic amines, etc., alkali metal salts (eg, sodium bicarbonate, carbonic acid) Hydrogen hydride, sodium carbonate, carbonated lithium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc., metal hydrides (eg, potassium hydride, sodium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (eg, sodium methoxide, sodium hydride) Methoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, etc.). Among them, alkali metal salts such as sodium hydroxide and metal hydrides such as sodium hydride are preferable.
  • alkali metal salts such
  • the amount of the base used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • additives can be added to accelerate the reaction.
  • additives include salts of iodides such as sodium iodide and potassium iodide, phase transfer catalysts such as tetra-n-butyl ammonium hydrogen sulfate and benzyltriethylammonium chloride, and molecular sieves ( For example, molecular sieves 3 A, 4A, 5 A, etc.) and crown ethers (eg, 18—cr own_6, 15-cr own-5, 12—cr own—4, etc.), and the amount used is substrate 1
  • the amount is about 0.1 to 10 molar equivalents, preferably about 0.1 to 5 molar equivalents relative to moles.
  • the reaction temperature is usually about 10 ° C to 200 ° C, preferably about 0 ° C to 1 10 ° C, and the reaction time is usually 0.5 hours to 48 hours, preferably 0.5 hours. ⁇ About 16 hours.
  • a compound (VI) is produced by reacting the compound represented by the above formula or a salt thereof or a reactive derivative thereof.
  • the reactive derivative of the compound represented by (v) or a salt thereof include:
  • the reaction using the above reactive derivative varies depending on the type of the reactive derivative or the substrate, it is usually carried out in a solvent and a convenient base may be added to promote the reaction.
  • the solvent include hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as ethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromedan, and acetate.
  • esters such as chill, amides such as N, N-dimethylformamide, aromatic amines such as pyridine, water, and the like.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, bicarbonates such as sodium bicarbonate and hydrogen carbonate, carbonates such as sodium carbonate and carbonate, and acetic acid.
  • Examples include acetates such as sodium, tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, and N-methylmorpholine, and aromatic amines such as pyridine, picoline, and N, N-dimethylamine.
  • the amount of the base used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • the amount of the reactive derivative used is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is usually 110 ° C to 150 ° C, preferably about 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually 15 minutes to 24 hours. Preferably, it is about 30 minutes to 16 hours.
  • compound (VII) is produced by subjecting the compound represented by compound (VI) or a salt thereof to a methyleneation reaction.
  • the methyleneation reaction can be carried out by a method known per se.
  • W ittig reagent or G Rubbs reagent e.g., T i C 1 3 / Zn / CH like 2 C 1 2
  • the Tebbe reagent is preferably used.
  • the amount of Te b be reagent used is usually 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents per 1 mol of substrate.
  • solvent inert to the reaction examples include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, Examples include ethenoles such as tilether, tetrahydrofuran, and dioxane, -tolyls such as acetonitrile, amides such as N'N-dimethylformamide, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • ethenoles such as tilether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • -tolyls such as
  • Examples of the base to be used include tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine and N-methylmorpholine, and aromatic amines such as pyridine, picoline and N, N-dimethyllaurin.
  • the amount of the base used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents per 1 mol of the substrate.
  • the reaction temperature is usually _100 ° C to 150 ° C, preferably about 80 ° C to 50 ° C, and the reaction time is usually 15 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 48 hours. Degree.
  • the reduction reaction can be carried out by a method known per se, it is usually carried out by a catalytic hydrogenation reaction.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • Catalysts used include palladium on carbon, palladium hydroxide, palladium oxide, etc. Examples thereof include palladium, nickel such as Raney nickel, platinum oxide, platinum such as platinum carbon, and rhodium such as rhodium acetate. The amount used is about 0.01 to 5 equivalents, preferably about 0. 0 About 1 to 5 equivalents.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, etc .; Ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; Estenoles such as ethyl acetate; Amides such as N, N-dimethylformamide; Carboxylic acids such as acetic acid; Water or a mixture thereof.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 50 atm, preferably about 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to 150 ° C, preferably about 20 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 0 . About 5 to 40 hours.
  • the ketone of the compound (V I I I) is converted to an imine or oxime, and then converted to an amine form (IX) by subjecting it to a reduction reaction.
  • Conversion of compound (VIII) to imine or oxime can be performed using a known method, for example, it can be produced according to the method described in WO 0 3/1 0 1 96 4 .
  • various amines can be used in a solvent inert to the reaction.
  • Amines include ammonia water, ammonium chloride, ammonia acetate such as ammonium acetate, hydroxylamine, O-methinoledroxyzoleamine, O-ben.
  • Examples thereof include hydroxylamines such as dihydroxylamine, and may be used in the form of a salt such as hydrochloride-sulfate, or an aqueous solution thereof may be used.
  • the amount of the amine to be used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (VIII).
  • solvent inert to the reaction examples include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, Ethers such as tilether, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, 2-propanol, butanol. Alcohols such as benzyl alcohol, nitrinoles such as acetonitrile, amides such as N, N-dimethylformamide, Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • Ethers such as tilether
  • the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst.
  • catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methanesulfone, etc.) Acids, p-toluenesulfonic acid, etc.), Lewis acids (eg, chloromethane, zinc bromide, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (eg, sodium acetate, potassium acetate, etc.) ), And molecular sieves (for example, molecular sieves 3 A, 4 A, 5 A, etc.).
  • the amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.1 1 to 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (V I I
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to 20 ° C., preferably about 20 ° C. to about L 50 ° C., and the reaction time is usually 0.5 hours to 48 hours, Preferably it is about 0.5 to 24 hours.
  • the imine or imminium ion reduction reaction can be carried out by a method known per se, and examples thereof include a method using a metal hydride and a method using a catalytic hydrogenation reaction.
  • metal hydride examples include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, tri Sodium cetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, disobutylaluminum hydride, aluminum hydride, aluminum lithium hydride, borane complex (borane-THF complex, catecholborane, etc.) .
  • Preferred metal hydrides include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents with respect to 1 mol of the substrate.
  • reaction solvent examples include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, and jetyl.
  • Ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and benzyl alcohol, nitrinoles such as acetonitrile, amides such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide Sulfoxides such as are used.
  • These solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
  • the reaction temperature is usually about _80 3 ⁇ 4 to 80 3 ⁇ 4, preferably about 40 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 hour. ⁇ 24 hours or so.
  • the catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • a catalyst examples include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide and palladium oxide, nickel such as Raney nickel, platinum such as platinum oxide and platinum carbon, and rhodium such as rhodium acetate.
  • the amount used is about 0.01 to 1 equivalent, preferably about 0.1 to 0.5 equivalent.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, etc .; Ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof may be used.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 50 atm, preferably about 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to 150 ° C, preferably
  • the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, and preferably about 0.5 hours to 40 hours.
  • compound (VIII) force ⁇ direct compound (IX) can be obtained by simultaneously performing the above-described imine or iminium ion formation and reduction reaction without isolating the imine or iminum ion as an intermediate.
  • the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
  • a compound represented by compound (I X) or a salt thereof is represented by the formula:
  • the reductive alkylation reaction can be carried out by a method known per se. For example, it can be carried out by subjecting imine or iminemine formed from amine (I X) and ketone (X) to a reduction reaction.
  • the imine or iminium ion formation reaction is usually performed in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • solvents include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, jetyl ether, and tetrahybrid.
  • Ethers such as Drofuran and Dioxane, Methanol, Ethanol, 2_Prono.
  • Examples include alcohols such as diol, ptanol, and benzyl alcohol; -tolyls such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethinolesnoreoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the reaction can be advantageously advanced by adding a catalyst.
  • catalysts include mineral acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, etc.), sulfonic acids (eg, methane) Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) Lewis Acids (eg, aluminum chloride, zinc chloride, zinc bromide, boron trifluoride, titanium chloride, etc.), acetates (sodium acetate, potassium acetate, etc.), molecular sieves (molecular sieves 3 A, 4 A, 5 A Etc.).
  • the amount of the catalyst to be used is, for example, about 0.1 1 to 50 molar equivalents, preferably about 0.1 to 10 molar equivalents, per 1 mol of the compound (lib).
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to 20 ° C, preferably about 20 ° C to 150 ° C, and the reaction time is usually 0.5 hours to 48 hours, preferably Is about 0.5 to 24 hours.
  • the reduction reaction of imine or imminium ions can be carried out by a method known per se, for example, a method using a metal hydride or a method using a catalytic hydrogenation reaction.
  • Examples of the metal hydride as the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium cyanoborohydride, hydrogenated dihydride.
  • Examples include soptyl aluminum, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, and borane complexes (eg, borane-THF complex and catecholborane).
  • Preferred metal hydrides include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent used is, for example, about 1 to 50 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents with respect to 1 mol of the substrate.
  • reaction solvent examples include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane, jetyl ether, Ethers such as tetrahydrofurandioxane, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, and benzyl alcohol, -tolyls such as acetonitrinole, amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide And the like are used. These solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene
  • aliphatic hydrocarbons such as heptane and hexane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane
  • jetyl ether Ethers such as
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 80 ° C. to 80 ° C., preferably about 40 ° C. to 40 ° C., and the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • TJP2005 / 017538 The catalytic hydrogenation reaction can be performed in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst.
  • the catalyst used include palladium such as palladium carbon, palladium hydroxide and palladium oxide, nickel such as Raney nickel, platinum such as platinum oxide and platinum carbon, and rhodium such as rhodium acetate.
  • the amount used is about 0.001 to 1 equivalent, preferably about 0.01 to 0.5 equivalent.
  • the catalytic hydrogenation reaction is usually performed in a solvent inert to the reaction.
  • solvents examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and ptanol; hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, etc .; Etheroles such as dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; amides such as N, N-dimethylformamide; carboxylic acids such as acetic acid; water or a mixture thereof.
  • the hydrogen pressure at which the reaction is carried out is usually about 1 to 50 atm, preferably about 1 to 10 atm.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to 150 ° C, preferably about 20 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually 5 minutes to 72 hours, preferably 0.5 hours to About 40 hours.
  • compound (I c) can be obtained directly from compound (IX) by simultaneously performing the above-described imine or iminum ion generation and reduction reaction without isolating the intermediate imine or iminum ion.
  • the pH of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
  • This reaction is a step of converting compound (V I I I) to compound (I c) by subjecting it to a reductive amination reaction.
  • This reaction can be carried out by a method known per se, for example, compound (V I I I)
  • compound (Ic) can be obtained directly from compound (VIII) by simultaneously performing the above-described imine or immium ion formation and reduction reactions without isolating the imine or iminum ion as an intermediate.
  • the ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ of the reaction mixture is preferably about 4 to about 5.
  • the compounds (la, lb, Ic) obtained by the methods described in the above-mentioned methods A, B and C are publicly known in various acylation reactions, condensation reactions such as alkylation reactions, oxidation reactions, reduction reactions, etc. It can be further derivatized by subjecting it to the above reaction. Such a reaction can be carried out according to a method known per se.
  • the target compound In each reaction of the target compound and raw material synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group as a substituent, these groups are protected with a protecting group that is generally used in peptide chemistry. May be. In this case, the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a formyl group, a C-6 alkyl monophenyl group (for example, acetyl, propiol group, etc.), a phenylcarbonyl group, and a 6- alkyl monooxy group (for example, , methoxycarbonyl, etc.
  • Etokishika Ruponiru group ⁇ reel O alkoxycarbonyl group (e.g., Hue - such Ruokishikaru Boniru group), C 7 _ 10 Ararukiru one carbonyl group (e.g., Benjiruokishi Karuboeru group), a benzyl group, Benzuhi drill group , Tritinole group, phthaloyl group, and the like, and these protecting groups may have a substituent.
  • Hue - such Ruokishikaru Boniru group e.g., Hue - such Ruokishikaru Boniru group
  • C 7 _ 10 Ararukiru one carbonyl group (e.g., Benjiruokishi Karuboeru group), a benzyl group, Benzuhi drill group , Tritinole group, phthaloyl group, and the like, and these protecting groups may have a substituent.
  • substituents for example, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine MotoHara child), C a _ 6 alkyl Ichiriki carbonyl group (e.g., Asechiru, propionitrile - Le Petit And the like, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • a halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine MotoHara child
  • C a _ 6 alkyl Ichiriki carbonyl group e.g., Asechiru, propionitrile - Le Petit And the like, and the number of substituents is about 1 to 3.
  • the protecting group of the carboxyl group for example, ⁇ Bok 6 alkyl group (e.g., methylation, Echinore, n- Puropinore, i one Puropinore, n- Buchinore, tert- Puchinore group, etc.), phenyl group, trityl group, silyl Groups, etc., and these protecting groups may have a substituent.
  • substituents for example, a halogen atom
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C ⁇ 6 alkyl group (for example, methyl, ethynole, n-propinole, i-propinole, n-ptyl, tert-petitanol group, etc.), phenyl group, C 7 — i.
  • Aralkyl groups for example, benzyl groups
  • formyl groups C- 6 alkyl monocarbonyl groups (for example, acetyl groups, propiol groups, etc.), etc.
  • riloxycarbonyl groups for example, phenylcarbonyl groups
  • C 7 - 10 Ararukiru one carbonyl group (e.g., benzyl O alkoxycarbonyl group), Villa group, a furanyl group, a silyl group, and these protecting groups may have a substituent.
  • substituents include a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine atom), an alkyl group, a phenyl group, and —.
  • Examples thereof include aralkyl groups and -tro groups, and the number of substituents is about 1 to 4.
  • Protecting groups can be removed by publicly-known or W ile y_Interscience 199 9 dried (1! Protective Gr ousin Organic Synthesis, 3 rd Ed d. "(Theodora W. Grene, Peter GM Wuts For example, acids, bases, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride.
  • an inorganic acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, etc.
  • Organic acids eg methane sulfonic acid, benzene sulfonic acid, toluene sulfonic acid, oxalic acid, Fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, etc.
  • inorganic bases eg, alkali metals such as sodium and rhodium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, etc.
  • organic bases eg.
  • (I) When (I) is obtained in the form of a salt, it can be converted into a free compound or other salt according to a conventional method.
  • the compound when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt.
  • a salt for example, those exemplified as the salt of compound (I) can be used.
  • the compound (I) of the present invention produced by such a method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • Compound (I) When it contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compound (I), and are known synthesis methods and separation methods known per se (for example, (Concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.) can be obtained individually.
  • compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optically active synthetic intermediate is used, or an optical isomer is obtained by optical resolution of the final racemate according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemic and optically active compounds eg (+) —mandelic acid, (1) monomandelic acid, (+) —tartaric acid, (1) —tartaric acid, (+) 1 1-phenethylenoleamine, (1 1) 1-phenethinoleamine, cinchonine, 1) cinchonidine, bunoresin Etc.
  • a salt which is separated by fractional recrystallization and, if desired, a free optical isomer is obtained through a neutralization step.
  • a method of separating a racemate or a salt thereof through an optical isomer separation column (chiral column). For example, for liquid chromatography, ENANT I O— OVM
  • a mixture of optical isomers to a chiral column such as Daicel's CH I RAL series, water, various buffers (eg, phosphate buffer), organic solvents (eg, ethanol) , Methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, jetylamine, etc.) are expanded as single or mixed solutions to separate optical isomers.
  • a chiral column such as CP—Chirasi 1-D e X CB (manufactured by GL Sciences).
  • the compound and a photoactive organic acid for example, MTPA [ ⁇ -methoxy-triphenyl (trifanololomethyl) phenylacetic acid], (one ) Dimenteromer of ester or amide can be obtained by subjecting it to a condensation reaction.
  • MTPA ⁇ -methoxy-triphenyl (trifanololomethyl) phenylacetic acid]
  • Dimenteromer of ester or amide can be obtained by subjecting it to a condensation reaction.
  • the compound (I) has an S carboxylic acid group
  • the compound and an optically active amine or alcohol reagent are subjected to a condensation reaction to obtain an amid or ester diastereomer, respectively.
  • the separated diastereomer is converted to the optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis.
  • Compound (I) or a salt thereof may be a crystal.
  • a crystal of compound (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as a crystal of the present invention) is crystallized by applying a crystallization method known per se to compound (I) or a salt thereof. Can be manufactured.
  • examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, and a crystallization method from a melt.
  • the “crystallization from solution” includes saturation by changing factors related to compound solubility (solvent composition, pH, temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of solvent. For example, a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, a flux method, and the like can be given. .
  • Solvents used include, for example, aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, Hexane, heptane, cyclohexane, etc.), ethers (eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), sulfoxide (Eg, dimethyl sulfoxide, etc.), acid amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), esters (eg, ethyl acetate), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.) Water is used.
  • aromatic hydrocarbons eg
  • solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
  • concentration ratio e.g. 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)
  • Examples of the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • crystallization from the melt examples include normal freezing method (lifting method, temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method ( VLS method, liquid phase epitaxy method).
  • a suitable solvent eg, alcohol such as methanol or ethanol
  • the method of cooling the obtained solution to the temperature at the time of dissolution or less for example, 0 to 50 ° C, preferably 0 to 20 ° C, and the like.
  • the crystals of the present invention thus obtained can be isolated, for example, by filtration.
  • the specific rotation ([a] D ) is measured using, for example, a polarimeter (yomoto spectroscopy (JASC ⁇ ), ⁇ -1030 polarimeter (No. AP-2)), etc. It means specific rotation.
  • the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SE I KO, EXSTAR 6000). To do.
  • the peak by powder X-ray diffraction uses, for example, Cu-K ⁇ 1 line (tube voltage: 40KV; tube current: 50mA) as a radiation source, RI NT 2100 type (Rigaku Denki) etc. Means the peak measured.
  • the melting point and the peak due to powder X-ray diffraction may vary depending on the measurement equipment and measurement conditions.
  • the crystal in the present specification may be a crystal exhibiting a value different from the melting point or the peak by powder X-ray diffraction described in the present specification as long as it is within a normal error range.
  • the crystals of the present invention have excellent physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability, etc.) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), drug efficacy, etc.) It is extremely useful as a medicine.
  • the compound (I) of the present invention or a salt or prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention) has an excellent inhibitory effect on the increase in tracheal vascular permeability induced by kabusaicin.
  • Tachykien receptor antagonism especially substance P receptor antagonism, neurocun A receptor antagonism.
  • the compounds of the present invention have low toxicity and are safe.
  • the compound of the present invention having excellent substance P receptor antagonistic activity, neurocun A receptor antagonistic activity and the like can be used in mammals (for example, mouse, rat, mouse, mouse, usagi, cat, inu, tussi). , Hidge, monkey, human etc.) and can be used as a safe preventive / therapeutic agent for substance P-related diseases such as the following. 8
  • Lower urinary tract dysfunction eg, overactive bladder, interstitial cystitis, dysuria (eg, frequent urination, urinary incontinence, urgency due to overactive bladder, hypotonic urinary bladder with overactive bladder) Bladder etc.), pelvic visceral pain etc.)
  • Gastrointestinal diseases eg, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn's disease, urease-positive spiral gram-negative bacteria (eg, Helicopacter pylori) (eg, gastritis, gastric ulcer, etc.)
  • Gastric cancer postoperative gastric surgery, dyspepsia, esophageal ulcer, knee inflammation, colon polyp, cholelithiasis, hemorrhoid disease, peptic ulcer, local ileitis, vomiting, nausea, etc.
  • Inflammatory or allergic diseases for example, inflammatory bowel disease, allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, bronchitis, hemorrhoids, retinopathy, surgery (Inflammation after trauma, remission of swelling, sore throat, cystitis, meningitis, inflammatory eye disease, etc.
  • Bone and joint diseases eg, rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis), osteoarthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, fracture, re-fracture, osteomalacia, osteopenia, bone (Bechett's disease, ankylosing myelitis, osteoarthritis of the knee, and joint diseases in similar diseases)
  • Respiratory diseases e.g., cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombus-pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, Cough etc.
  • Respiratory diseases e.g., cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombus-pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, Cough etc.
  • Infectious diseases HIV infection, cytomegalowinoles, influenza virus, herpes virus and other viral infections, rickettsia infection, bacterial infection, sexually transmitted disease, Cali-pneumonia, Helicopacter pylori infection Systemic fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute viral encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis, severe sepsis, septic shock, endotoxic shock, toxin shock Syndrome etc.
  • Cancer eg, primary, metastatic or recurrent breast cancer, prostate cancer, sputum cancer, gastric cancer, lung cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer, anal cancer), esophageal cancer, duodenal cancer, head and neck Head cancer (tongue cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer), brain tumor, schwannoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, uterine cancer (uterine body cancer, cervical cancer) Ovarian cancer, bladder cancer, skin Due to cancer, hemangioma, malignant lymphoma, melanoma, thyroid cancer, bone tumor, hemangioma, angiofibroma, retinal sarcoma, penile cancer, childhood solid cancer, force positive sarcoma, acquired immune deficiency syndrome (AIDS) Positive sarcoma, maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, AIDS
  • Central neurological diseases eg, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Down syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeld's Jacob's disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic-europathy, Multiple sclerosis), psychiatric disorders (eg, schizophrenia (schizophrenia)), depression, mania, anxiety, threatening neuropathy, panic disorder, epilepsy, alcoholism, anxiety, uncomfortable mentality Status), central and peripheral neuropathy (eg, head trauma, spinal cord injury, brain edema, sensory dysfunction, sensory dysfunction, autonomic dysfunction, autonomic dysfunction, whiplash etc.), memory disorder ( Eg, senile dementia, amnesia, cerebrovascular dementia, etc.), cerebrovascular disorders (eg, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, etc.
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, Down syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeld's Jacob's disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS), Huntington
  • cerebrovascular disorders eg, neurological symptoms, psychiatric symptoms, subjective symptoms, disturbances in daily living behavior, after cerebrovascular occlusion CNS hypofunction, cerebral circulation, impaired or abnormal renal circulation automatic regulation, etc.
  • Cardiovascular diseases eg, acute coronary syndrome (eg, acute myocardial infarction, unstable angina pectoris), peripheral arterial occlusion, Reino's disease, Birja's disease, coronary intervention (percutaneous coronary artery formation) Restenosis after surgery (PTCA), atherectomy (DCA), stent placement, restenosis after coronary artery bypass surgery, other peripheral arterial pensions (angioplasty, atherectomy, stent placement, etc.) and Restenosis after bypass surgery, ischemic heart disease (eg, myocardial infarction, angina pectoris), myocarditis, intermittent claudication, ratane infarction, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis), heart failure (eg (Acute heart failure, chronic heart failure including congestive)), arrhythmia, arteriosclerotic lesion development, thrombosis, hypertension, hypertensive tinnitus, hypotension, etc.)
  • acute coronary syndrome eg, acute
  • Pain for example, migraine, neuralgia
  • Autoimmune diseases for example, collagen disease, systemic lupus erythematosus, scleroderma, polyarteritis, myasthenia gravis, multiple sclerosis, Siegren's syndrome, Behcet's disease
  • Liver disease eg, chronic hepatitis, cirrhosis, interstitial liver disease, etc.
  • Knee disease eg, chronic knee disease
  • Kidney disease eg, nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, complications of dialysis, organ damage including nephropathy due to radiation, diabetic nephropathy, etc.
  • Metabolic disorders eg, diabetes (insulin-dependent diabetes, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), glucose intolerance, obesity, prostatic hypertrophy, sexual dysfunction etc.)
  • Endocrine diseases eg, Addison's disease, Cushing syndrome, brown cell types, primary aldosteronism, etc.
  • Graft rejection for example, rejection after transplantation, post-transplantation erythrocytosis 'hypertension'
  • organ damage ⁇ vessel thickening, graft-versus-host disease, etc.
  • Abnormal properties of blood and blood cell components for example, increased platelet aggregation ability, abnormal red blood cell deformability, increased white blood cell adhesion, increased blood viscosity, erythrocytosis, vascular purpura, autoimmune hemolytic anemia, Disseminated vascular coagulation syndrome (DIC), multiple myelopathy, etc.
  • Gynecological diseases eg climacteric disorder, pregnancy poisoning, endometriosis, uterine fibroids, follicular disease, breast disease
  • Eye diseases eg glaucoma, ocular hypertension, etc.
  • Otolaryngological disorders eg Menuel syndrome, tinnitus, taste disorder, dizziness, balance disorder, dysphagia
  • the compounds of the present invention are tachykinin receptor antagonists, lower urinary dysfunction improving agents such as frequent urination, urinary incontinence, therapeutic agents for these lower urinary tract abnormalities, irritable bowel disease, ulcerative colitis, etc. It is particularly useful as a therapeutic agent for gastrointestinal diseases.
  • MK-869 (5- [[(2R, 3 S) 1 2- [(1 R)-1-[3, 5-Bis (trifnoreolomethinole) phenyl] represented by the following chemical structural formula] Etoxy]-3-(4 One-Fresh Mouth-Nole) One Four-One Monorephorinole] One Minole] One 1, 2-Dihydr Draw 3 H—1, 2, 4, One-Triazol-3-one; Abrepitant (Ap repitant)) Has an activity to increase bladder capacity and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for the above diseases
  • the pharmaceutical preparation containing the compound of the present invention or the above-mentioned MK-869 can be used for solid preparations such as powders, granules, tablets, capsules, suppositories, and liquids such as syrups, emulsions, injections, suspensions, etc. It may be.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc., depending on the form of the preparation.
  • a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc., depending on the form of the preparation.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention may be formed into a sustained release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the sustained-release agent can be prepared according to the method described in JP-A-9-263545.
  • the content of the compound of the present invention or a salt thereof varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 0.1% by weight based on the whole preparation. It is about 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the compound of the present invention is used as the above-mentioned pharmaceutical preparation, it is used as it is or an appropriate pharmaceutically acceptable carrier, for example, excipient (for example, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binding agent ( For example, starch, gum arabic gum, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, alginic acid, gelatin, polybulurpyrrolidone, etc., lubricants (eg stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate talc) ), Disintegrating agents (eg, carboxymethylcellulose calcium, talc, etc.), diluents (eg, water for injection, physiological saline, etc.), and additives (stabilizers, preservatives, coloring agents, fragrances, dissolution aids) as necessary Agent, emulsifier, buffer, tonicity agent Etc.) and can be administered orally or parenterally in the form of solids such as powder
  • the content of the pharmaceutically acceptable carrier varies depending on the form of the preparation, but it is usually about 0 to 99.99 wt ° / 0 with respect to the whole preparation, preferably Is about 1 to 90% by weight, more preferably about 10 to 90% by weight.
  • the dose varies depending on the type of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the route of administration, symptoms, age of the patient, etc. For example, when administered orally to an adult patient with abnormal urination, 1 About 0.05 to 50 mg as a compound of the present invention per kg body weight per day, preferably about 0.05 to: LO mg, more preferably about 0.2 to 4 mg divided into 1 to 3 times Can be administered.
  • the dose is the type and content of compound (I) or its salt, dosage form, duration of drug release, animal to be administered (eg, human, rat) Mammals such as mice, cats, dogs, rabbits, cows, rabbits, etc.)
  • animal to be administered eg, human, rat
  • Mammals such as mice, cats, dogs, rabbits, cows, rabbits, etc.
  • Different forces depending on the purpose of administration S for example, about 0.1 to about 100 per week when applied by parenteral administration mg of compound (I) or a salt thereof may be released from the dosage formulation.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other pharmaceutical active ingredients in appropriate amounts or in combination as appropriate.
  • the dose can be reduced as compared with the case where the compound of the present invention or other pharmaceutically active ingredient is administered alone. More specifically, when the compound of the present invention is used in combination with an anticholinergic agent or an NK-2 receptor antagonist, the administration of the anticholinergic agent or NK-1 receptor 2 antagonist is compared with that administered alone. Since the amount can be reduced, for example, side effects such as roasting can be reduced.
  • a drug to be used in combination with the compound of the present invention can be selected.
  • the therapeutic period can be set longer by selecting other pharmaceutically active ingredients that have a mechanism of action different from that of the compound of the present invention. '(4) The mechanism of action is different from that of the compound of the present invention. By selecting other pharmaceutically active ingredients, the therapeutic effect can be sustained.
  • drugs that can be blended or used in combination with the compound of the present invention (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) include the following.
  • Insulin preparations eg, ushi, animal insulin preparations extracted from porcine spleen; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast; insulin insulin; protamine insulin zinc; insulin fragments or derivatives (Eg, INS-1 etc.)), insulin sensitivity enhancer (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, JTT-501 MCC-555 S YM-440, GI-262570, KRP- 297, FK-614, CS-Oll, etc.), a-Dalcosidase inhibitors (eg, poglipose, acarbose, miglitol, emidalitate, etc.), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin, etc.), sulfonylol Rare agents (e.g., tolptamide, darifenclamide, darliclazide, chlor
  • Aldose reductase inhibitors eg, torrestat, epalrestat, xenarestat, zoponolestat, fidarestat (S NK-860), mina / lerestat (AR 1-509), CT 1-12, etc.
  • neurotrophic factor Eg, NGF, NT-3, etc.
  • AGE inhibitors eg, ALT-945, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolybum mouth (ALT-766), EXO-226, etc.
  • Oxygen scavengers eg, thioctic acid
  • cerebral vasodilators eg, thiopride
  • Statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, sympastatin, lovastatin, atorvastatin, funolevastatin, seribastine or their salts (eg, sodium salt)), squalene synthase inhibitors or triglyceride lowering action (Eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) etc.
  • cholesterol synthesis inhibitors eg, pravastatin, sympastatin, lovastatin, atorvastatin, funolevastatin, seribastine or their salts (eg, sodium salt)
  • squalene synthase inhibitors or triglyceride lowering action Eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, oral sultan, candesartan cilexetil, etc.
  • calcium antagonists eg, cripine, diphedipine, Amlodipine, efonidipine, ecanorepine etc.
  • clonidine etc.
  • Central anti-obesity drugs eg, dexfenfluramine, fenfluramine, fuentermine, ciputramine, amphupramon, dexamphetamine, mazindol, Phenylpropanolamine, clobenzolex, etc.
  • knee lipase inhibitors eg, orlistat
  • 33 agonist eg, CL-316243, SR-586 11 A, UL—TG_307, AJ-9677 S AZ40140, etc.
  • peptidic appetite suppressants eg, lebutin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.
  • cholecystokininagost eg, lynchtripto, 158, etc.
  • Xanthine derivatives eg, sodium salicylate theopromin, calcimuteopromine salicylate
  • thiazide preparations eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trimethylamethiazide, hydrochlorothiazide, hydrofnoremethiazide, benzy ⁇ / hydrochlorine Thiazide, penfnoretizide, polythiazide, methiclothiazide, etc.
  • anti-aldosterone preparation eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitor eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide eg, chlorthalidone, flutalidone, flutalidone
  • fazosemide isosorbide, ethacrynic acid, pyretaed, pumetanide, furosemid
  • Alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • metabolic antagonists eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, Ryodriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, E.g., vincristine, vindesine, taxol, etc.
  • cisplatin etopoxide, etc.
  • 5_flurouracil derivatives such as fulluron or neoflulon.
  • Microbial or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.
  • immune-enhancing polysaccharides eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.
  • site force in eg, interferon, interferon
  • IL Oral kinins
  • colony stimulating factors eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • IL-1, IL-2, IL-12 etc.
  • Steroids eg, dexamethasone, etc.
  • sodium hyaluronate e.g., sodium hyaluronate
  • cycloxygenase inhibitors eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxip, oral fuecoxip, etc.
  • Glycation inhibitors eg, ALT-71 1 etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, V X853, prosaptide, etc.
  • central nervous system drugs eg, desibramin, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine, Antidepressants such as doxepin), antiepileptic drugs (eg, lamotrigine, carbamazepine), antiarrhythmic drugs (eg, mexiletine), acetylcholine receptor ligands (eg, ABT—59 4), endothelin receptor antagonists (eg, ABT—627), monoamine uptake inhibitors (eg, tramadol), indoleamine uptake inhibitors (eg, floxetine, paroxetine), narcotic analgesics (eg, morphine), complete agonists of ovioid receptors (eg, Pentazocine), opioid receptor partial agonists (eg
  • antithrombotic drugs eg, aspirin, cilostazol
  • NK-2 receptor antagonists drugs for treating HIV infection
  • drugs for treating HIV infection saquinol, zidovudine, lamivudine, nevirabin
  • chronic obstructive pulmonary disease Therapeutic drugs (salmeterol, tiotropium bromide, silomilast), etc.
  • Anticholinergics include, for example, Attoguchi pin, scopolamine, homatropine, tropicamide, cyclopentrate, butyric bromide ⁇ scopolamine bromide propaneterine, methylbenactidyl bromide, mepenzolate bromide, flavoxate, Pyrene sebin, ipratopium bromide, trihexiphenidyl, oxiputinine, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiverine, trospium chloride or its salts (e.g., attopine pin sulfate, scopolamine hydrobromide, homotropine hydrobromide, Such as cyclobentohydrochloride, flavoxate hydrochloride, pyrensebine hydrochloride, trihexiphenidyl hydrochloride, oxyputinine chloride, tolterodine tartrate, etc., among them oxypeptinine, propiverine
  • NK-2 receptor antagonists examples include GR 159897, GR 1 4986 1, SR48968 (saredutant) N SR 144190, Y Piperidine derivatives such as M 35375, YM 38336, ZD 7944 L_743986, MD L 10 5212A, ZD 6021, MDL 105172 A, S CH205528, SC H62373, R-1 13281, and perhydroisoindoles such as RPR-10614-5 Derivatives, quinoline derivatives such as SB-414240, pyropyrimidine derivatives such as ZM-253270, MEN1 1420 (nepadutant), SCH217048, L-659877, PD-1 47714 (CAM-2291), MEN 10376, S 16474, etc. Peptide derivatives, GR 100679, DNK 333, GR 9480, UK-224671, MEN 10376, MEN 10627, or salts thereof.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the concomitant drug in combination or in combination includes: (1) a single pharmaceutical preparation comprising the compound of the present invention and the concomitant drug;
  • the concomitant drug of the present invention comprises the compound of the present invention and the active ingredient of the concomitant drug separately or simultaneously mixed as such or with a pharmaceutically acceptable carrier, etc. It can be formulated by the same method as the formulation.
  • the content of the compound of the present invention and the concomitant drug with respect to the whole preparation varies depending on the form of the preparation, but usually, the content of each About 0.01 to 99.9 weight. / 0 , preferably about 1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the pharmaceutically acceptable carrier content varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0 to about the entire preparation. 99. 98 wt ° / 0 , preferably about 1-90 wt%, more preferably about 10-90 wt%. About 0 .
  • the content of the compound of the present invention and the concomitant drug in the entire preparation varies depending on the form of the preparation, but is usually based on the entire preparation
  • the pharmaceutically acceptable carrier content varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0 with respect to the entire drug product. To about 99.99% by weight, preferably about 1 to 90% by weight, more preferably about 10 to 90% by weight.
  • the compound or concomitant drug of the present invention can be set in any amount as long as side effects do not become a problem.
  • the daily dose of the concomitant drug of the present invention depends on the degree of symptoms, age of the subject, sex, body weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. It is different and is not particularly limited.
  • the dose of each of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited as long as it does not cause a problem of side effects, but about 0.05 to 50 mg as the compound of the present invention per 1 kg of body weight per day.
  • about 0.05 to 10 mg, more preferably about 0.2 to 4 mg can be divided into 1 to 3 doses.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered at the same time, or the concomitant drug may be administered first, and then the compound of the present invention may be administered.
  • the compound of the present invention may be administered first, followed by administration of the concomitant drug.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and method of administration.
  • the method of administering the compound of the present invention is preferably within 10 minutes to 1 day, more preferably within 15 minutes to 1 hour.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention.
  • the method of administering can be mentioned.
  • CD I N, N '—Kanore Poenorezimiidazonole
  • Injection volume 2 ⁇ L
  • flow rate 0.5 mL / min
  • detection method UV 2 20 nm
  • Solvent A solution; 0.1% trifluoroacetic acid-containing water, B solution; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetate
  • Solvent Solution A; 0.1% trifluoroacetic acid-containing water, Solution B; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile
  • the reaction solution was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate, stirred, filtered through Celite, and separated. The organic layer was washed with saturated brine and dried, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH (2 OmL) and THF (2 OmL), and E t 3 N (0 . 41 g) and then B oc 2 0 (0.44 g) was added and stirred at 40 ° C. for 30 minutes. After the solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water, 3% KHSO solution and saturated brine.
  • Example 2 Using the compound obtained in Example 2, it was synthesized by reacting and treating in the same manner as in the method described in Example 3.
  • Example 2 Using the compound obtained in Example 1 and ethyl isocyanate, the reaction was treated in the same manner as described in Example 3, and then synthesized.
  • Example 2 Using the compound obtained in Example 2, it was synthesized by reacting and treating in the same manner as in the method described in Example 7.
  • Example 7 Using the compound obtained in Example 7, it was synthesized by reacting and treating in the same manner as in the method described in Example 6. .
  • Example 7 Using the compound obtained in Example 7 and methyl promoacetate, the compound was synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Example 11.
  • Example 7 Using the compound obtained in Example 7 and isopropyl bromoacetate, the reaction is treated in the same manner as described in Example 11 and treated.
  • Example 14 Using the compound obtained in Example 1 and piperazine-2-one, synthesis was carried out by reacting and treating in the same manner as described in Example 14.
  • Example 16 N— [1 1 [2— [(3R *, 4 S *) 1 4 1 [(1 R *) 1 1 1 [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy] 1 3 1 Rubiperidine 1-yl] 1-2-oxocetyl] piperidine _4 yl] acetamide hydrochloride Hydrochloric acid using the compound obtained in Example 1 and N-1 (piperidine 4-1yl) acetoamide It was synthesized by reaction 'treatment in the same manner as described in Example 14. MS (ES I +): 600 (M-HC 1 + H)
  • Example 19 1 1 [2— [(3R *, 4 S *) — 4 1 [(1R *) 1 1 1 [3, 5—Bis (trifluoromethinole) ethoxy] 1 3-Henenopipiperidine 1 1-Inole] 1 2-Oxocetyl] 1 4-Isopropylpiperazine hydrochloride
  • Example 14 Using the compound obtained in Example 1 and 1-isopropylpiperazine, it was synthesized by reacting and treating in the same manner as described in Example 14.
  • Example 14 Using the compound obtained in Example 1 and piperidin-4-ol, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in the method described in Example 14.
  • step 1 The compound obtained in step 1 (120 mg) was dissolved in MeOH (2 OmL), 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C for 30 min.
  • trans—4— [[(3R *, 4 S *) —4 1 [(1 R *) _1 1 [3,5-bis (trifluoromethinole) FEEL] Ethoxy] 1-phenylbiperidine 1-11] carbonyl] cyclohexylamine hydrochloride (108 mg) was obtained as colorless amorphous.
  • N 2 acetylyl N 1 — [trans— 4— [[(3R *, 4 S *) -4- [(1 R 1 1 1 1 [3,5 1 bis (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy] 1 3 monophenyl-repiperidine 1 1yl] carbonyl] cyclohexyl] glycine amide,

Abstract

　本発明は、式〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を、ＲはＣ１−６アルキル基を、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｘは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ基を、Ａ環は更に置換基を有していてもよいピペリジン環を、Ｂ環は置換基を有するベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩、および該化合物を含む下部尿路機能異常等の予防・治療剤を提供する。

Description

明細書
ピぺリジン誘導体およびその用途
技術分野
本発明は、 優れたタキキュン受容体拮抗作用を有する新規ピぺリジン誘導体お ょぴその用途に関する。
背景技術
タキキニンとは一群の神経ぺプチドの総称であり、 哺乳類ではサブスタンス P (SP) 、 ニューロキュン一 A、 ニューロキュン一 Bが知られており、 これらの ペプチドは、 生体内に存在するそれぞれの受容体 （ニューロキュン一 1、 ェユー ロキニン一 2、 -ユーロキニン一 3) に結合することによって、 様々な生理作用 を発揮することが知られている。
その中で、 S Pは神経ペプチドの中でも最も歴史が長く、 詳細に研究されてい るものの 1つであり、 1931年にゥマ腸管抽出物中に存在が確認され、 1 97 1年に構造決定されたアミノ酸 1 1個からなるペプチドである。
S Pは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、 一次知覚ュユーロンの伝 達物質としての機能のほか、 血管拡張作用、 血管透過性亢進作用、 平滑筋収縮作 用、 神経細胞興奮作用、 唾液分泌作用、 利尿亢進作用、 免疫作用などの生理作用 を有する。 特に、 痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離された S Pが二 次ニューロンに痛み情報を伝えること、 末梢終末より遊離された S Pがその受容 体に炎症反応を惹起することが知られている。 このようなことから、 S Pは種々 の病態 （例えば、 痛み、 頭痛、 特に偏頭痛、 アルツハイマー病、 多発性硬化症、 心血管変調、 慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、 喘息あるいはアレル ギー性鼻炎を含む呼吸器疾患、 潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む腸の炎症疾 患、 眼球の損傷および眼球の炎症疾患、 増殖性硝子体網膜症、 過敏性腸症候群、 頻尿、 精神病、 嘔吐など） に関与していると考えられている （例えば、 総説： フィジォロジカル レヴューズ (Phy s i o l o g i c a l Re v i ew s) 、 73卷、 229— 308頁 （1993年発行） およびジャーナル ォブ Γ一トノミック つ了' ~* 7コロジー (J o u r n a l o f A u t o n o m i c Ph a rma c o l o g y) 、 13巻、 23— 93頁 （1993年発行） 参 照。 ) 。
現在、 S P受容体拮抗作用を有する化合物として、
欧州特許出願公開第 436, 334号明細書には、 式
Figure imgf000003_0001
で表される化合物などが、
国際公開第 92/17449号パンフレツトには、 式
Figure imgf000003_0002
で表される化合物など力
国際公開第 95
Figure imgf000003_0003
で表される化合物などが、
特開平 9— 263585号公報には、 式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 M環は、 部分構造
— Χ =Γ.Υ< として、 一 Ν二 Cく、 一C O— Νくまたは一 C S _ N <を有する複素環； R aお ょぴ R bは共に結合して A環を形成するか、 あるいは同一または異なって水素原 子または M環における置換基； A環および B環は、 それぞれ置換基を有していて もよい同素または複素環で、 その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複 素環； C環は置換基を有していてもよい同素または複素環； Z環は置換されてい てもよい含窒素複素環；および nは 1ないし 6の整数を示す。 〕 で表される複素 環化合物またはその塩などが記載されている。
国際公開第 0 3 / 1 0 1 9 6 4号パンフレツトには、 タキキュン受容体拮抗作 用を有する、 式
Figure imgf000004_0002
(I)
〔式中、 A rはそれぞれ置換基を有していてもよいァリール基、 ァラルキル基ま たは芳香族複素環基を、 R 1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有していてもよい複素環基を、 Xは酸素原子または置換 基を有していてもよいイミノ基を、 Zは置換基を有していてもよいメチレン基を、 A環は更に置換基を有していてもよいピぺリジン環を、 B環は置換基を有してい てもよい芳香環を示す。 伹し、 Zがォキソ基で置換されたメチレン基のとき、 R 1はメチル基でなく、 Zがメチル基で置換されたメチレン基のとき、 B環は置換 基を有した芳香環を示す。 〕 で表される化合物またはその塩が記載されている。 本発明は、，前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、 タキキニン 受容体拮抗作用等を有するピぺリジン誘導体および該誘導体を含む下部尿路機能 異常等の疾患の予防 ·治療剤を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、 上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、 下記式 （I) で表され るピぺリジン誘導体またはその塩が、 その特異な化学構造に基づいて予想外にも 強いタキキュン受容体拮抗作用 （特に、 SP受容体拮抗作用） 等を有し、 医薬と して +分に満足できるものであることを見出し、 これらの知見に基づいて本発明 を完成した。 ' すなわち、 本発明は、
Figure imgf000005_0001
〔式中、 A rは置換基を有していてもよいァリール基を、 Rは C — 6アルキル基 を、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置 換基を有していてもよい複素環基を、 Xは酸素原子または置換基を有していても よいイミノ基を、 A環は更に置換基を有していてもよいピぺリジン環を、 B環は 置換基を有するベンゼン環を示す。 〕 で表される化合物 （以下、 単に化合物
(I) ということもある） またはその塩；
[2] A rがハロゲン原子を有していてもよい〇6—14ァリール基である上記 [ 1 ] 記載の化合物；
[3] Rがメチル基である上記 [1] 記載の化合物；
[4] R1が水素原子、 C6— 14ァリール一 Ci— 6アルキル基またはァシル基であ る上記 [1] 記載の化合物；
[5] Xが酸素原子または NHである上記 [1] 記載の化合物；
[6] Ar力 S (R) 配置で、
Figure imgf000006_0001
が （S) 配置である上記 [1] 記載の化合物
[7] 式
Figure imgf000006_0002
〔式中、 各記号は上記 [1] と同意義である。 〕 で表される光学活性化合物であ る上記 [1] 記載の化合物；
[8] Xが酸素原子である上記 [1] 記載の化合物；
[9] が （R) 配置で、 Xが酸素原子である上記 [1] 記載の化合物；
[10] B環がハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基およびハロゲン原 子から選ばれる置換基を有するベンゼン環である上記 [1] 記載の化合物；
[1 1] Arがハロゲン原子を有していてもよい C6— 14ァリール基で、
Rがメチル基で、 R1が水素原子、 C6— 14ァリール一 C — 6アルキル基またはァ シル基である上記 [1] 記載の化合物；
[12] Arがハロゲン原子を有していてもよい C6一 14ァリール基で、
Rがメチル基で、
(1) 水素原子、
(2) ホルミル基、
(3) 式 ― （C = O) -NRb JRb2
(式中、 R b 1および R b 2はそれぞれ水素原子または C 6アルキル基を示す） で表される基、 (4) 式 一 （C = O) - (CH2) m-Rb 3
(式中、 mは 1〜3の整数を、 ！^はじ ^ァルキル、 ホルミル、 〇 6アル キル一カルボニル、 ヒ ドロキシ、 C 1_6ァノレコキシ一力ゾレボ二ノレ、 ホルミノレアミ ノおよび Cェ— 6アルキル一力ルポニルァミノから選ばれる置換基で置換されてい てもよく、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基を示す） で表される基、
(5) 式 一 （C = 0) — (CH2) n-NR b4R b 5
(式中、 nは 1〜4の整数を、 ！^！^ぉょび ^まそれぞれ （a) 水素原子、 (b) ホルミル基、 （c) ハロゲン原子を有していてもよい〇卜 6アルキル一力 ルポニル基、 （d) C — 6アルコキシ一力ルポ-ル基、 （e) Ci— 6アルキルス ルホ -ル基または （f ) モノーまたはジーじ 6アルキル一力ルバモイル基を示 す） で表される基、
(6) 式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R b 6はホルミルアミノまたは アルキル一カルボエルアミノ基を 示す〕 で表される基、
(7) 式
Figure imgf000007_0002
〔式中、 Rb7は
(i ) アミノ基、
(i i) ホノレミノレアミノ基、 ( i i i ) ( a ) — 6アルキル、 （b) ヒドロキシ、 （C) Ci— sアルコキシ、
(d) ハロゲン原子、 （e) ホルミルァミノ、 （f ) じ 6アルキル一力ルポ二 ルァミノ、 および （g) 1または 2個のじ 6アルキルを有していてもよい、 1 または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む5ま たは 6員の非芳香族または芳香族複素環基からなる群から選ばれる置換基で置換 されていてもよい — 6アルキル一力ルポニルァミノ基、
( i V) C 3— 7シクロアルキル一カルボニルァミノ基、
(V) C^ 6アルコキシ一カルボ-ルァミノ基、
(v i ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種ま たは 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環一カル ポニノレーアミノ基、 '
(V i i ) 1または 2個の Ci— eアルキルで置換されていてもよいウレイド基、 (V i i i ) じ 6アルコキシ一カルボニル基、
( i x) — 6アルコキシを有していてもよい力ルバモイル基、
( X ) モノーまたはジー C 一 6アルキル一力ルバモイル基、
(x i ) Ci— 6アルキルスルホニルァミノ基、
(X i i ) 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基、 または
(X i i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1 種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非 芳香族複素環一カルボ二ル基を示す〕 で表される基、
(8) 式
Figure imgf000008_0001
05017538
〔式中、 Rb8は （ί) ホルミルアミノ基、 （i i) ヒドロキシで置換されてい てもよい — 6アルキル一カルボニルァミノ基、 ( i i i ) C アルキルスル ホ -ルァミノ基、 または （i v) 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素 原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへ テロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基を 示す〕 で表される基、
(9) 式
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Rb9は
( i ) 水素原子、
( i i ) ホルミル、 C — 6アルキル—カルボ-ル、 〇ト 6アルコキシ一カルボ二 ノレ、 力ルバモイルぉよぴモノ又はジー C x _ 6アルキル一力ルバモイルからなる群 から選ばれる置換基で置換されていてもよい Cnアルキル基、
( i i i ) ホルミノレ基、
( i v) (a) ホルミルァミノ、 （b) C 一 6アルキル一力ルポニルァミノ、 お よび （c) 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されていても よい C^eアルキル一力ルポニル基、
(V) 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個 含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環一カ^^ボ-/レ基、
(v i) 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし4 個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基、
(V i i ) ホノレミノレアミノ基、 (v i i i ) C — 6アルキル一カルボニルァミノ基、
( i x) 6アルキルスルホニル基、
(X ) C — 6アルコキシ一カルボエル基、 または
( X i ) モノーまたはジー — 6アルキル一力ルバモイル基を示す〕 で表される 基、
(1 0) 式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 R b 10は （i ) ホルミル基、 ( i i ) Ci— 6アルキル一力ルポエル基ま たは （ i i i ) 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原 子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個な いし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基を示す〕 で表される 基、 '
(1 1) 式
Figure imgf000010_0002
〔式中、 R b 11は 6アルキル基、 ホルミル基、 または C 6アルキル一カル ボニル基を示す〕 で表される基、
Figure imgf000010_0003
で表される基、
(1 3) 式 o〜 Ύ
o
〔式中、 Rb 12は水素原子または Ci-eアルキル基を示す〕 で表される基、
Figure imgf000011_0001
〔式中、 Rb 13は
( i) 水素原子、
( i i ) ホルミル基、
( i i i ) ヒドロキシで置換されていてもよい Ci一 6アルキル一力ルポ-ル基、 ( i v) 〇 6アルコキシ一カルボ-ル基、 または
(v) 6アルキルスルホ -ル基を、 Rb 14は水素原子または C^ 6アルキル 基を示す〕 で表される基、
Figure imgf000011_0002
〔式中、 Rb 15はヒドロキシ基、 ホルミルアミノまたは C — 6アルキル一カルボ ニルァミノ基を示す〕 で表される基、
(16) 式
Figure imgf000011_0003
で表される基、 (17) 式
Figure imgf000012_0001
で表される基、
(18) 式
Figure imgf000012_0002
で表される基、
(19) (i ) シァノ、 （i i) ヒ ドロキシ、 （i i i ) カルボキシ、 （ i v) C — 6アルコキシ一力ルポニル、 （V) 力ルバモイル、 （v i ) じ Θアルキル 一力ルバモイルおよび （V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6 員の芳香族または非芳香族複素環一カルボニルから選ばれる置換基で置換されて いてもよい アルキル一カルボニル基、
(20) 力ルバモイルで置換されていてもよい〇3_6シクロアルキル一カルボュ ル基、
(21) アルキルで置換されていてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種またば 2種のへテロ原子を 1個ないし 4 個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基で置換された C — 6ァルケ 二ノレ一カノレポエノレ基、
(22) 式 一 （C = O) - (CRb 16Rb 17) -NHRb18 (式中、 Rb 16は水素原子または Ci アルキル基を、 Rb 17は力ルバモイル および炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種また は 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環から選ば れる置換基で置換されていてもよい — 6アルキル基を、 Rb 18は水素原子、 C丄 _ 6アルキル一カルボ-ル基または C _ 6アルコキシ一力ルポ-ル基を示す） で表される基、 または
(23) C6— 14ァリール— Ci— sアルキル基で、
Xが酸素原子または NHで、
B環がハ口ゲン化されていてもよい C _ 6アルキル基およびハ口ゲン原子から選 ばれる置換基を有するベンゼン環である上記 [1] 記載の化合物；
[13] (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフルォロ メチノレ） フエニル] エトキシ] 一 3—フエ二ルー 1一 [ [1一 （1H—テトラ ゾーノレ一 1—イノレアセチノレ） ピペリジン一 4ーィノレ] カノレボニノレ] ピペリジン、 N— [t r a n s— 4一 [ [ (3R, 4 S) _4— [ ( 1 R) 一 1一 [3, 5— ビス （トリフノレオロメチル） フエニル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン一 1—ィル] カルボニル] シク口へキシル] プロパンアミド、
4一 [ [ (3 R, 4 S) —4— [ (1 R) — 1— [3, 5一ビス (トリフ /レオ口 メチノレ） フエ二ノレ] ェトキシ] _ 3 _フエニノレビペリジン一 1—イスレ] カノレポェ ル] ピペリジン一 2， 6—ジオン、
(3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) — 1一 [3, 5一ビス (トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ } —3—フエエルー 1一 { [1— (1 H- 1 , 2， 4—トリ ァゾールー 1一イノレアセチノレ) ピペリジン一 4一ィル] カノレポェ /レ} ピペリジン
(3R, 4 S) -4- { (1 R) —1— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ノレ] エトキシ } —3—フエ二ルー 1一 { [1 - (1 H—ピラゾールー 1— ィルァセチル） ピぺリジン一 4一ィル] 力ルポ-ル} ピぺリジン、 またはこれら の塩；
[14] 上記 [1] 記載の化合物のプロドラッグ；
[15] 上記 [1] 記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬； [16] タキキュン受容体拮抗剤である上記 [15] 記載の医薬； [17] 下部尿路機能異常、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防'治療剤であ る上記 [15] 記載の医薬；
[18] 過活動膀胱、 過敏性腸症候群、 炎症性腸疾惠、 嘔吐、 悪心、 うつ病、 不 安神経症、 不安症状、 骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防 ·治療剤である上記
[15] 記載の医薬；
[19] 哺乳動物に対して、 上記 [1] 記載の化合物またはそのプロドラッグの 有効量を投与することを特徴とする、 下部尿路機能異常、 消化器疾患または中枢 神経疾患の予防 ·治療方法；および
[20] 下部尿路機能異常、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防'治療剤を製 造するための上記 [1] 記載の化合物またはそのプロドラッグの使用、
を提供する。
発明を実施するための最良の形態
以下に、 本発明を詳細に説明する。
(A rの説明）
上記式 （I) において、 A rは置換基を有していてもよいァリール基を示す。 「ァリール基」 としては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナ ントリル等の C6_14ァリール基等が用いられ、 好ましくは、 フエエル基である。 該 「ァリール基」 の置換基としては、 例えば、 （1) ハロゲン原子 （例、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 （2) C 3アルキレンジォキシ （例、 メチレン ジォキシ、 エチレンジォキシ等) 、 (3) ニトロ、 (4) シァノ、 (5) ノ、ロケ' ン化されていてもよい C — 6アルキル、 (6) ハロゲン化されていてもよい C2_6アルケニル、 (7) ハロゲン化されていてもよい C 2— 6アルキニル、 (8) ハロゲン化されていてもよい C3一 6シクロアルキル、 （9) C6一 14ァ リール （例、 フエ-ノレ、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエ-リル、 2—アン スリル等） 、 (10) ハロゲン化されていてもよい Ci— 6アルコキシ、 (1 1) ハロゲン化されていてもよい d— eアルキルチオまたはメルカプト、 (12) ヒ ドロキシ、 （13) ァミノ、 (14) モノー — 6アルキルアミノ (例、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ等） 、 （15) モノ一 C6一 14ァリールァミノ （例、 フエ ニルァミノ、 1一ナフチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等） 、 (1 6) ジー アルキルアミノ （例、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、
(1 7) ジー C6— 14ァリールァミノ （例、 ジフエ二ルァミノ等） 、 （1 8) ァ シル、 （1 9) ァシルァミノ、 （20) ァシルォキシ、 （21) 置換基を有して いてもよい 5ないし 7員環状ァミノ、 （22) 5ないし 1 0員芳香族複素環基 (例、 2—または 3_チェニル、 2—、 3—または 4—ピリジル、 2—、 3—、 4一、 5—または 8 _キノリル、 1一、 3—、 4一または 5—^ Tソキノリル、 1 ―、 2—または 3—インドリル、 2—べンゾチアゾリル、 2—べンゾ [b] チェ ニル、 ベンゾ [b] フラニル等) 、 (2 3) スルホ、 (24) C6— 14ァリール ォキシ (例、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ等) 、 （2 5) これら (1) 〜 (24) の基を 1ないし 3個組み合せた基等から選ばれる 1ないし 3個が挙げら れる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい アルキル」 としては、 例えば 1ない し 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等） を有していてもよい — 6アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r t一プチノレ、 ペン チル、 へキシル等) 等が挙げられる。 具体例としては、 メチル、 クロロメチノレ、 ジフノレオロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 トリフルォロメチル、 ェチノレ、 2—プロ モェチノレ、 2, 2, 2— ト リ フノレオロェチノレ、 ペンタフノレォロェチル、 プロピル、 3, 3， 3—トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 プチル、 4， 4, 4—トリ フノレオロブチノレ、 イソプチ/レ、 s e c一プチノレ、 t e r t一プチノレ、 ペンチノレ、 イソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 5, 5 , 5—トリフノレオ口ペンチノレ、 へキシノレ、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C2一 6アルケニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C2_6アルケニル （例、 ェテュル （ビュル） 、 ァ リル （allyl) 、 イソプロぺ -ル、 ブテュル、 イソブテュル、 s e cーブテ-ル 等） 等が挙げられる。 具体例としては、 ェテュル （ビュル） 、 ァリル （allyl) 、 イソプロぺニル、 ブテュル、 イソブテエル、 s e c—ブテュル、 3, 3, 3—ト リプルオロー 1—プロべ-ル、 4， 4， 4一トリフルオロー 1ープテエル等が挙 げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C 2_ 6アルキニル」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい C 2— 6アルキニル （例、 ェチェル、 プロパルギル、 ブチュル、 1—へキシェル等） 等が挙げられる。 具体例としては、 ェチュル、 プ 口パルギル、 プチ-ル、 1 一へキシェル、 3 , 3 , 3—トリフルォロ一 1一プロ ピエル、 4 , 4， 4—トリフルォロ一 1一ブチェル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C 3— 6シクロアルキル」 としては、 例えば 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等） を有していてもよい C 3 _ 6シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シク口ペンチル、 シク口へキシル等) 等が挙げられる。 具体例と しては、 シクロプロピル、 シクロブチノレ、 シク口ペンチル、 シク口へキシル、 4， 4ージクロロシクロへキシル、 2， 2 , 3， 3—テトラフルォロシク口ペンチノレ、 4一クロロシク口へキシル等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C 1 ;_ 6アルコキシ」 としては、 例えば 1な いし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい d— 6アルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s e c一ブトキシ、 ペン チルォキシ、 へキシルォキシ等） 等が挙げられる。 具体例としては、 例えばメ ト キシ、 ジフノレオロメ トキシ、 トリフノレオロメ トキシ、 エトキシ、 2'， 2 , 2—ト リフルォロエトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4 , 4 , 4ート リフルォロブトキシ、 イソプトキシ、 s e c一ブトキシ、 ペンチ/レオキシ、 へキ シルォキシ等が挙げられる。
上記 「ハロゲン化されていてもよい C — 6アルキルチオ」 としては、 例えば 1 ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を有していてもよい d— 6アルキルチオ (例、 メチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 s e c—ブチルチオ、 t e r t一プチルチオ等) 等が挙げられる。 具体例としては、 メチルチオ、 ジフルォ 38 ロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロ ピルチオ、 プチノレチォ、 , 4, 4一トリフルォロプチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ等が挙げられる。
上記 「ァシル J としては、 例えば、 一 （C = 0) — R3、 - (C=S) — R3、 一 S02— R3、 一 SO— R3、 一 (Ρ = θ) (OR4) (OR4' ) (R3は水素 原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよいアミノ 基、 置換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよい複 素環基を示し、 1 4ぉょぴ1 4' は同一または異なって、 水素原子または置換基 を有していてもよい炭化水素基を示す。 ） などが挙げられる。 ' R3、 R4、 R4' で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 として は、 例えば、 後述する R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
R 3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよい複素 環基、 置換基を有していてもよいヒドロキシ基、 ァシル基などが挙げられる。
R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としての 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 後述する R1で示 される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。
R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としての 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 例えば、 後述する R1で示さ れる 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のものが挙げられる。
R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としての 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えば、 （i) ヒドロキ シ基、 （i i) Ci— 6アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 t e r t—ブトキシ基など） 、 （i i i) C6一 14 ァリールォキシ基 (例えば、 フエ-ルォキシ、 ナフチルォキシ基など） 、 ( i V) ホルミルォキシまたは C _ 6アルキル一力ルボエルォキシ基 (例えば、 ァセ トキシ、 プロピオ-ルォキシ基など） 、 （V) C6一 14ァリール一力ルポ-ルォ キシ基 (例えば、 ベンゾィルォキシ、 ナフチルーカルボニルォキシ基など) など が挙げられ、 好ましくは、 ヒドロキシ基および C 一 6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシ基など） が挙げられる。
R 3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としての 「ァシル基」 としては、 例えば、 一 （C = 0) — R' ， 、 一 (C=S) 一 R' ， 、 二 SO2— R， ， 、 -SO-R' ， 、 一 (C = O) NR' ' R， ' ' 、
一 (C = 0) O— R， ， 、 一 (C=S) O— R， ， 、 一 (C = S) NR' ， R' ， ， （R， ， は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 R' ' ， は水素原子または低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピノレ、 プチノレ、 ィソブチノレ、 s e c一プチノレ、 t e r tーブチノレ、 ペン チル、 へキシルなどの — 6アルキル基など、 特にメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルなどの アルキル基などが好ましい。 ） を示す。 ） などが挙げ られる。
R' ' で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 後述する R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のもの が挙げられる。
R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」 としての 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 として例示した 「〇 6アルコキシ 基」 、 「C6— 14ァリールォキシ基」 、 「ホルミルォキシ基」 、 「じ 6アルキ ルーカルボニルォキシ基」 および 「C6— 14ァリール—カルボ-ルォキシ基」 は さらに後述する R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置 換基」 と同様のものなどで置換されていてもよく、 これらの置換基としては特に ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素など） などが好ましい。
R3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 は、 環状アミノ基 （例 えば、 窒素原子以外に酸素原子、 硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含ん でいてもよい 5ないし 9員の環状アミノ基 （例えば、 ピロリジノ、 ピベリジ-ル、 ピぺラジュル、 モルホリノ基など） など） を形成していてもよい。
R3で示される 「置換基を有していてもよいヒ ドロキシ基」 としては、 例えば、 前記の R 3で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 の 「置換基」.とし ての 「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」 と同様のものなどが挙げられる。 05 017538
R 3で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 例えば、 後 述する R 1で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のものが挙 げられる。
上記 「ァシルァミノ」 としては、 例えばホルミルァミノ、 C - 6アルキル一力 ルポュルァミノ （例、 ァセチルァミノ等） 、複素環一 C i— 6アルキル一力ルポ二 ルァミノ （例、 ォキソ化されていてもよいピベリジノーアセチルァミノ等） 、 C 3— 7シクロアルキル一カルボ-ルァミノ （例、 シク口プロピルカルボ-ルァミ ノ等） 、 C 6— 1 4ァリール一カルボ-ルァミノ （例、 フエ二ルカルポニルァミノ、 ナフチルカルボエルアミノ等） 、複素環一カルボニルァミノ (例、 チェ二ルカル ボエルァミノ、 フリルカルボニルァミノ、 ピロリルカルボエルアミノ等） 、
C卜 6アルコキシ一カルボエルアミノ (例、 メ トキシカルボニルァミノ、 ェトキ シカルボニルァミノ、 プロポキシカルボニルァミノ、 ブトキシカルボニルァミノ 等） 、 C 6— 1 4ァリールォキシ一カルボニルァミノ (例、 フエノキシカルボエル ァミノ、 ナフトキシカルボ-ルァミノ等) 、 複素環ォキシ一力ルポュルァミノ、 C ^ 6アルキルスルホュルァミノ （例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホ ニルァミノ等）'、 . c 6— 1 4ァリールスルホニルァミノ （例、 フエニルスルホニル ァミノ、 2—ナフチルスルホニルァミノ、 1一ナフチルスルホュルァミノ等） 、 複素環一スルホニルァミノ、 ウレイド、 モノ一又はジーじ 6アルキル一ゥレイ ド （例、 メチルウレイド、 ジメチルウレイド等） 、 モノー又はジ一 C 6一 1 4ァ リール一ウレイド （例、 フエニルウレイド、 ジフエニルウレイド等） 等が挙げら れる。
上記 「ァシルォキシ」 としては、 例えばホルミルォキシ、 C 6アルキル一力 ルポニルォキシ （例、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ等） 、複素環一 6ァ ルキル一力ルポ-ルォキシ、 C 3— 7シクロアルキル一力ルポ-ルォキシ （例、 シ クロプロピルカルボニルォキシ等) 、 C 6— 1 4ァリ一ルーカルボニルォキシ (例、 ベンゾィルォキシ、 ナフチルカルポ-ルォキシ等） 、複素環一力ルポニルォキシ、
C j— eアルコキシ一カノレポ-ノレォキシ （例、 メ トキシカルボニルォキシ、 ェトキ シカルポニルォキシ、 プロポキシカルボエルォキシ、 プトキシカルポニルォキシ 等） 、 c 6_1 4ァリールォキシ一力ルポ-ルォキシ、 複素環ォキシ一カルボニル ォキシ、 モノー アルキル一力ルバモイルォキシ （例、 メチルカルバモイル 才キシ、 ェチルカルバモイルォキシ等） 、 ジ アルキル一力ルバモイルォ キシ （例、 ジメチルカ バモイノレオキシ、 ジェチノレカノレバモイノレォキシ等） 、 C 6一 1 4ァリール一力ルバモイルォキシ (例、 フエエル力ルバモイルォキシ、 ナ フチルカルバモイルォキシ等) 、 ニコチノィルォキシ等が挙げられる。
ここで、 複素環一 C i— 6アルキル一カルボニルァミノ、 複素環一力ルポ-ルァ ミノ、 複素環ォキシ一力ルポニルァミノ、 複素環一スルホニルァミノ、 複素環一
C i— eアルキル一力ルポ-ルォキシ、 複素環一カルボニルォキシおよび複素環ォ キシーカルボ二ルォキシの複素環基としては、 例えば、 1または 2個のォキゾを 有していてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ば れる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5ないし 1 4員 （好まし くは 5ないし 9員、 より好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環 （例、 ピロ リジニル、 テトラヒドロフリル、 テトラヒ ドロチェニル、 ピぺリジル、 テトラヒ ドロピラエル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピぺラジュル） または芳香族 複素環基 （例、 フリル、 チェ-ル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1 ， 2， 3—ォキサ ジァゾリル、 1， 2 , 4一ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4一ォキサジァゾリル、 フラザエル、 1 , 2 , 3—チアジアゾリル、 1 , 2， 4ーチアジアゾリル、 1 ， 3， 4ーチアジアゾリル、 1 , 2， 3 _トリァゾリル、 1 , 2， 4—トリアゾリ ノレ、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジェル、 ピラジェル、 トリ アジ-ル） などが用いられる。
上記 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状アミノ」 の 「5ないし 7員飽和環状ァミノ」 としては、 例えばモルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペラジ ンー 1一ィル、 ピペリジノ、 ピロリジン一 1ーィル等が挙げられる。 該 「置換基 を有していてもよい 5ないし 7員飽和環状ァミノ」 の 「置換基」 としては、 例え ば C 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ィ ソブチノレ、 s e c一プチル、 t e r t一プチル、 ペンチル、 へキシル等） 、 C 6— 1 4ァリール （例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエ二リル、 2—アンスリル等） 、 5ないし 1 0員芳香族複素環基 （例、 2—または 3—チェ エル、 2—、 3—または 4一ピリジル、 2—、 3—、 4一、 5—または 8—キノ リル、 1一、 3—、 4—または 5—イソキノリル、 1一、 2—または 3—インド リル、 2—べンゾチアゾリル、 2—べンゾ [b] チェニル、 ベンゾ [b] フラニ ノレ等） 等の 1ないし 3個が挙げられる。
Arとしては、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子） を有していてもよい C6一 14 ァリール基が好ましく、 より好ましくはハロゲン原子 （例、 フッ素原子） を有し ていてもよいフエ-ル基 （特に、 パラ位にハロゲン原子を有するフエ二ノレ基） で ある。
Arとして、 最も好ましくはパラ位などがフッ素原子で置換されていてもよい フエエノレ基である。
(Rの説明）
上記式 （I ) において、 Rは C 6アルキル基を示す。
Rで示される Ci-eアルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ィソブチル、 s e c—ブチルおよび t e r t—プチル、 ペンチル、 へキシル等が用いられ、 なかでもメチル、 ェチルなどの Ci一 3アルキ ル基が好ましく、 特にメチル基が好ましい。
(R1の説明）
上記式 （I ) において、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素 基、 ァシル基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 と しては、 例えば、 脂肪族炭化水素基、 単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水 素基等が挙げられ、 炭素数 1ないし 1 6個のものが好ましい。 具体的には、 例え ばアルキル基、 アルケュル基、 アルキ-ル基、 シクロアルキル基おょぴァリール 基等が用いられる。
「アルキル基」 は、 例えば低級アルキル基等が好ましく、 例えばメチル、 ェチ ノレ、 プロピノレ、 イソプロピノレ、 プチノレ、 イソプチノレ、 s e cーブチノレ、 t e r t —プチル、 ペンチル、 へキシル等の Ci一 6アルキル基等が汎用される。 「アルケニル基」 は、 例えば低級アルケニル基等が好ましく、 例えばェテニル (ビュル) 、 1一プロぺニル、 ァリル (allyl) 、 イソプロぺニル、 ブテュル、 ィソブテニル等の C2一 6アルケ-ル基等が汎用される。
「アルキニル基」 は、 例えば低級アルキニル基等が好ましく、 例えばェチニル、 プロパルギル、 1一プロピ-ル等の C2— 6アルキュル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」 は、 例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、 例えば シクロプロピル、 シクロプチノレ、 シク口ペンチル、 シクロへキシル等の C3_6シ クロアルキル基等が？凡用される。
「ァリール基」 は、 例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフ - リル、 2—アンスリル等の C6— 147リール基等が好ましく、 例えばフエニル基 等が汎用される。
R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 力 S 有していてもよい置換基としては、 例えば （1) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等） 、 （2) ニトロ基、 (3) シァノ基、 (4) ヒドロキシ基、 （5) ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基 （例え ば、 メチノレ、 クロロメチノレ、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチノレ、 トリフノレオ 口メチノレ、 ェチノレ、 2一プロモェチル、 2 , 2 , 2—トリフノレオロェチノレ、 ペン タフルォロェチル、 プロピル、 3， 3, 3—トリフルォロプロピル、 イソプロピ ノレ、 プチノレ、 ィソブチル、 s e c一プチノレ、 t e r t—プチノレ、 4, 4, 4ート リフルォロブチル、 ペンチル、 ィソペンチル、 ネオペンチノレ、 5 , 5， 5—トリ フルォロペンチル、 へキシル、 6, 6 , 6—トリフノレオ口へキシル等のハロゲン 化されていてもよい C^eアルキル基等） 、 （6) ハロゲン化されていてもよい C2— 6アルケニル、 (7) ハロゲン化されていてもよい C2_6アルキニル、 (8) ノヽロゲン化されていてもよい C3— 6シクロアルキル、 （9) ハロゲン化さ れていてもよい低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等 の アルコキシ基等） 、 （10) ァシルォキシ、 （1 1) ハロゲン化されて いてもよい Ci— 6アルキルチオまたはメルカプト、 （12) ァシル、 （13) ァ ミノ基、 （14) モノー低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチル ァミノ等のモノー C -6アルキルアミノ基等） 、 (1 5) ジー低級アルキルアミ ノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジー アルキルアミノ 基等） 、 （16) モノ _C6一 14ァリールァミノ （例、 フエニノレアミノ、 1ーナ フチルァミノ、 2—ナフチルァミノ等） 、 （17) ジ一C6— 14ァリールァミノ (例、 ジフェニルァミノ等） 、 (18) ァシルァミノ、 (1 9) カルボキシル基、 (20) ァリール基 (例えば、 フエニル、 ナフチル、 ビフエ二リル、 2—アンス リル等の〇6_14ァリール基等） 、 （21) ァリールォキシ基 （例えば、 フエェ ルォキシ、 ナフチルォキシ等の C6— 14ァリールォキシ基等） 、 （22) ハロゲ ン化されていてもよい低級アルキルカルボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルアミ ノ、 トリフルォロアセチルァミノ等のハロゲン化されていてもよい C 6アルキ ルーカルボ-ルァミノ基等） 、 （23) ォキソ基、 （24) 置換基を有していて もよい 5ないし 7員の環状ァミノ、 （25) 複素環基、 （26) 一 3アルキレ ンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等） 、 （27) モノ一ま たはジー — 6アルキルウレイド （例、 メチノレウレイド、 ェチルウレイド、 イソ プロピルウレイド、 ジメチルウレイド等） 、 （28)これら（1)〜（27)の基を 1 ないし 3個組み合せた基等が用いられる。
該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 は、 上記の置換 基を、 炭化水素基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有 していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異なってい てもよい。
R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として 表される 「ァシル」 としては、 例えば、 ホルミル、 Ci一 6アルキル一力ルポエル
(例、 ァセチル、 プロピオニル等） 、 複素環一 C — 6アルキル一力ルポュル、 C3_7シクロアルキル一カルボ-ル （例、 シクロプロピルカルボニル等） 、 C6— 14ァリール一カルポニル （例、 フエニルカルボエル、 ナフチルカルボニル 等） 、 複素環一カルボニル、 C 6アルコキシ一カルボニル （例、 メ トキシカル ボニル、 ェトキシカルボニル、 プロポキシカノレボェノレ、 ブトキシカルボニル等） 、
C6_14ァリールォキシ一力ルポニル (例、 フエノキシ力ルポニル、 ナフトキシ 力ルポ-ル等） 、 複素環ォキシ—カルボニル、 C -6アルキルスルホニル （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル等) 、 c 6_ 1 4ァリ一ルスルホニノレ (例、 フエエルスルホ -ル、 2—ナフチルスルホエル、 1—ナフチルスルホニル等） 、 複素環ースノレホニル、 アルキルスルフィエル （例、 メチルスルフィエル、 ェチノレスノレフィ -ノレ、 プロピノレスノレフィ二ノレ、 ブチノレスゾレフィエノレ等） 、 C 6— 1 4ァリ ルスルフィエル （例、 フエエルスルフィニル、 ナフチルスルフィ ニル等） 、 カルパモィル、 チォカルバモイル、 モノー C i— 6アルキル一カルバモ ィノレ (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル等) 、 ジー C卜 6アルキノレ 一カノレバモイル (例、 ジメチルカルバモイノレ、 ジェチルカルバモイル等) 、
C 6_ 1 4ァリ一ルー力ルバモイノレ (例、 フエ二ルカルバモイル、 ナフチルカルバ モイル等） 、 ュコチノィルなどが用いられる。 ここで、 複素環一 アルキル
—カルボ-ル、 複素環一カルボニル、 複素環ォキシ—カルボニルおよび複素環— スルホ二ルの複素環基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていて もよい アルキル、 C ^ 6アルコキシ、 ォキソ等の置換基を有していてもよ い、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 9 員、 より好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環 （例、 ピロリジエル、 テト ラヒ ドロフリル、 テトラヒ ドロチェ二ノレ、 ピペリジル、 テトラヒ ドロビラニル、 モルホリエル、 チオモルホリニル、 ピぺラジュル） または芳香族複素環基 （例、 フリル、 チェ-ル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1， 2 , 3ーォキサジァゾリル、 1， 2 , 4一ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4一ォキサジァゾリル、 プラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2 , 4—チアジアゾリル、 1， 3 , 4—チア ジァゾリル、 1 , 2 , 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4—トリァゾリル、 テトラゾ リル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジュル、 トリアジニル） な どが用いられる。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として 表される 「ァシルォキシ」 および 「アシノレアミノ」 としては、 前記した A rで示 される 「ァリール基」 の置換基である 「ァシルォキシ」 および 「ァシルァミノ」 と同様のものが用いられる。 R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として 表される 「置換基を有していてもよい 5ないし 7員の環状ァミノ」 としては、 前 記した A rで示される 「ァリール基」 の置換基である 「置換基を有していてもよ い 5ないし 7員の環状ァミノ」 と同様のものが用いられる。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 として 表される 「複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子お ょぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む、 5ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 9員、 より好ましくは 5または 6員） の芳 香族複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾ リル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1 , 2 , 3 - ォキサジァゾリル、 1 , 2， 4 _ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4一ォキサジァゾ リル、 フラザュル、 1 , 2 , 3—チアジアゾリル、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル. 1 ， 3 , 4ーチアジアゾリル、 1 ， 2， 3—トリアゾリル、 1 , 2 , 4 _トリァ ゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジエル、 ピリ ミジ -ル、 ピラジニル、 トリアジ-ル） または非芳香族複素環基 （例、 ピロリジ -ル、 テトラヒドロフリ ノレ、 テトラヒ ドロチェ二ノレ、 ピぺリジノレ、 テトラヒ ドロピラエノレ、 モノレホリェノレ チオモルホリニル、 ピペラジニル） 等が挙げられる。 これらの非芳香族複素環基 は、 更に他の芳香族 ·非芳香族の同素環若しくは複素環と縮合していてもよい。 また、 この 「複素環基」 は、 1または 2個のォキソを有していてもよく、 ハロゲ ン原子、 ハロゲン化されていてもよい d— 6アルキル、 C 一 6アルコキシ、 ヒ ド 口キシ、 ホノレミル、 C - 6ァノレキノレーカノレポエノレ、 C i— 6アルコキシ一カノレポ- ノレ、 ホノレミノレアミノ、 C i— 6アルキル一カルボニルァミノなどの置換基を有して いてもよい。
R 1で示される 「ァシル基」 としては、 上記 A rで示される 「ァリール基」 の 置換基としての 「ァシル」 と同様のものが挙げられる。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 として は、.例えば炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれた 1種 または 2種の 1ないし 4個 （好ましくは 1ないし 3個） のへテロ原子を含む 5な いし 1 4員 （好ましくは 5ないし 1 0員） の （単環式ないし 3環式、 .好ましくは 単環式または 2環式） 複素環基等が挙げられる。 例えば 2—または 3—チェニル、
2—または 3—フリル、 1一、 2—または 3—ピロリル、 1一、 2 _または 3— ピロリジエル、 2—、 4一または 5—ォキサゾリル、 3 _、 4一または 5—イソ ォキサゾリル、 2—、 4一または 5 _チアゾリル、 3—、 4一または 5 _イソチ ァゾリル、 3—、 4 _または 5—ピラゾリル、 2—、 3—または 4一ビラゾリジ エル、 2—、 4一または 5—イミダゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1， 2 , 4一トリァゾリル、 1 H—または 2 H—テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原 子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5員環 基、 例えば 2—、 3—または 4—ピリジル、 N—ォキシドー 2—、 3—または 4 一ピリジル、 2—、 4一または 5—ピリミジニノレ、 N—ォキシド一 2—、 4一ま たは 5—ピリミジニル、 チオモルホリニル、 モルホリニル、 ピぺリジノ、 2—、
3—または 4—ピペリジル、 チォピラエル、 1 , 4ーォキサジエル、 1， 4ーチ アジニル、 1， 3ーチアジニル、 ピペラジニル、 トリアジニル、 3一または 4一 ピリダジエル、 ピラジニル、 N _ォキシドー 3 _または 4一ピリダジニル等の炭 素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1な いし 4個含む 6員環基、 例えばインドリル、 ベンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズイミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 フタラジ ニル、 キナゾリ-ル、 キノキサリニル、 インドリジ -ル、 キノリジニル、 1 , 8 一ナフチリジエル、 ジベンゾフラエル、 カルパゾリル、 アタリジエル、 フエナン トリジニル、 クロマエル、 フエノチアジニル、 フエノキサジニル等の炭素原子以 外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個 含む 2環性または 3環性縮合環基 （好ましくは、 上記の 5ないし 6員環が炭素原 子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含んでいてもよい 5ないし 6員環基 1ないし 2個と縮合して形成される基） 等が用いられる。 中でも、 炭素原子.以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子か ら選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含む 5ないし 7員 （好ましくは 5または 6 員） の複素環基が好ましい。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 が有していてもよい 置換基としては、 上記した 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水 素基」 が有していてもよい置換基と同様のものが用いられるが、 例えば、 （1) ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 （2) 低級アルキル 基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の Cト 6アルキル基 等） 、 （3) シクロアルキル基 (例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル等の C 3— 6シクロアルキル基等） 、 （4) 低級アル キニル基 （例えば、 ェチュル、 1一プロビュル、 プロパルギル等の C2_6アルキ ニル基等） 、 （5) 低級アルケニル基 （例えば、 ェテニル （ビニル） 、 ァリル (allyl) 、 イソプロぺュル、 ブテニル、 イソブテュル等の C2_6アルケエル基 等） 、 (6) ァラルキル基 (例えばベンジル、 α—メチルベンジル、 フエネチル 等の C 7—„ァラルキル基等） 、 (7) ァリール基 (例えば、 フエエル、 ナフチ ル等の C6— 10ァリール基等、 好ましくはフエ-ル基等） 、 （8) 低級アルコキ シ基 （例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 ィ ソプトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t一ブトキシ等の C^eアルコキシ基 等） 、 （9) ァリールォキシ基 （例えば、 フエノキシ等の Ce— i。ァリールォキ シ基等） 、 （1 0) ァシル （例えば、 ホノレミル基、 低級アルキル一カルボエル基 (例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリル等の〇 — 6アルキ ルーカルボ-ル基等） 、 ァリールカルボュル （例えば、 ベンゾィル基、 ナフトイ ル基等の。 4ァリール一カルボ-ル基等） 、 力ルバモイル基、 スルホ基、 ス ルフィノ基、 ホスホノ基、 スルファモイル基、 低級アルキルスルフィエル基 （例 えば、 メチルスルフィエル、 ェチルスルフィエル、 プロピルスルフィエル、 プチ ルスノレフィニル等の C — 6アルキルスルフィ -ル基等) 、 ァリールスルフィ二ノレ 基 (例えば、 フエニルスルフィエル、 ナフチルスルフィエル等の〇6_14ァリー ルスルフィニル基等） 、 低級アルキルスルホ -ル基 （例えば、 メチルスルホエル、 ェチルスルホ -ル、 プロピルスルホ -ル、 ブチノレスルホエル等のじ 6アルキル スルホ -ル基等） 、 ァリールスルホニル基 （例えば、 フエニルスルホニル、 ナフ チルスルホニル等の〇6—14ァリールスルホニル基等） 、 モノアルキルスルファ モイル基 (例えば、 N—メチノレスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N ファモイル等のモノー — 6アルキルスルファモイル基等） 、 ジアルキルスル ファモイル基 （例えば、 N， N—ジメチルスルファモイル、 N， N—ジェチルス ノレファモイノレ、 N, N—ジプロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルスルファ モイル等のジー d— 6アルキルスルファモイル基等） など） 、 (11) カルボキ シル基、 (12) ァシルォキシ (例えば、 ホルミルォキシ、 低級アルキル一カル ボニルォキシ基 (例えば、 ァセチルォキシ、 プロピオ-ルォキシ、 プチリルォキ シ、 イソプチリルォキシ等の — 6アルキル—カルボ-ルォキシ基等） 、 ァリー ルカルポニルォキシ基 (例えば、 ベンゾィルォキシ、 ナフトイルォキシ等の C 4ァリール一カルボ-ルォキシ基等） 、 低級アルコキシカルボ-ル基 （例 えば、 メ トキシカルポエル、 ェトキシカルボニル、 プロポキシカルボエル、 イソ プロポキシ力/レポ二 /レ、 ブトキシカノレポ-ノレ、 イソブトキシカノレポ二ノレ、 t e r t—ブトキシカルボニル等の 6アルコキシ一力ルポ-ル基等） 、 ァラルキル ォキシカルボニル （例えば、 ベンジルォキシカルポエル等の C 7— 15ァラルキル ォキシカルボ-ル基等) 、 (13) モノー、 ジ一またはトリ一ハロゲノー低級ァ ノレキル基 (例えば、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 トリフルォロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル等のモノー、 ジーまたはトリーハロゲノー — 6ァ ルキル基等） 、 （14) ォキソ基、 （1 5) アミジノ基、 （16) イミノ基、
(17) アミノ基、 （18) モノ一低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルアミ ノ、 ェチルァミノ、 プロピノレアミノ、 ィソプロピノレアミノ、 ブチルァミノ等のモ ノー C — 6アルキルァミノ基等） 、 （19) ジー低級アルキルァミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 メチルェチルァミノ等のジー C 4アルキルアミノ基等) 、
(20) ァシルァミノ、 （21) 炭素原子と 1個の窒素原子以外に酸素原子、 硫 黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい 3ないし 6員の環状アミノ基 （例えば、'アジリジエル、 ァゼチジニル、 ピロリジ 二ノレ、 ピロリ二ノレ、 ピロリノレ、 イミダゾリノレ、 ビラゾリノレ、 ィミダゾリジ-ノレ、 ピぺリジル、 モルホリエル、 ジヒドロピリジル、 ピリジル、 N—メチルピペラジ ニル、 N—ェチルビペラジニル等の 3ないし 6員の環状アミノ基等） 、 （22) アルキレンジォキシ基 (例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の —3アルキレンジォキシ基等） 、 （2 3) ヒ ドロキシ基、 （24) ニトロ基、
(25) シァノ基、 （26) メルカプト基、 （27) アルキルチオ基 （例えば、 メチノレチォ、 ェチルチオ、 プロピノレチォ、 イソプロピルチオ、 ブチノレチォ、 s e c一プチルチオ、 t e r t—プチルチオ等の — 6アルキルチオ基等） 、 （2 8) ァリールチオ基 （例えば、 フエ-ルチオ、 ナフチルチオ等の。 4ァリー ルチオ基等） 、 （29) これら （1) 〜 （28) の基を 1ないし 3個組み合せた 基等が用いられる。 ここで、 「ァシル」 、 「ァシルォキシ」 および 「アシ^/アミ ノ」 としては、 上記した 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素 基」 が有していてもよい置換基である 「ァシル」 、 「ァシルォキシ」 および 「ァ シルァミノ」 と同様のものが用いられる。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 は、 上記の置換基を、 複素環基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個有していて もよく、 置換基数が 2個以上の場合は、 各置換基は同一または異なっていてもよ レ、。
R1としては、 水素原子、 C6_14ァリール一 Ci-6アルキル基またはァシル基 が好ましい。 ァシル基としては、,前記の一 （C = 0) — R3 (R3は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 置 換基を有していてもよいヒドロキシ基または置換基を有していてもよい複素環基 を示す。 ） で表される基が好ましい。
R3としては、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基 を有していてもよい複素環基が好ましい。
R3で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 と しては、 アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 プチル基） 、 C 2— 6アルケニル基 （例、 ェテ ル （ビニル） 基） 、 C3_7 シクロアルキル基 （例、 シクロへキシル基、 シクロプロピル基） 、 C6— 14ァ リール基 （例、 フエュル基） などが好ましい。
R 3で示される 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 として は、 例えば、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子 を 1個または 2個含む 5または 6員の非芳香族複素環基が好ましく、 特に、 1一 ピペリジル基、 4—ピペリジル基、 1 , 4ーピペラジニル基が好ましい。
R 3で示される C 3— 7シクロアルキル基がシク口へキシル基である場合または R 3が 1ーピペリジル基である場合、 その置換基はパラ位に結合していることが 好ましく、 当該置換基としては、 特に
( i ) アミノ基、
( i i ) ホルミルアミノ基、
( i i i ) 一 6アルキル （例、 メチル） 、 C 一 6アルコキシ （例、 メ トキシ） 、 ヒドロキシ、 ハロゲン原子 （例、 塩素原子） 、 ホノレミルァミノ、 C — 6アルキル 一力ルポニルァミノ (例、 ァセチルァミノ) および 1または 2個の C i— 6アルキ ル基 （例、 メチノレ） を有していてもよい、 1または 2個のォキソを有していても よい複素環基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒 素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1 個ないし 4個含む 5または 6員の非芳香族または芳香族複素環基 （例、 ピベリジ ノ、 イミダゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ォキサゾリル) ) からなる群 から選ばれる置換基で置換されていてもよい C _ 6アルキル一力ルポニルァミノ 基 (例、 ァセチルァミノ、 ェチルカルボニルァミノ、 プロピルカルボニルァミノ、 イソプロピルカルボニルァミノ、 n—プチルカルボエルァミノ） 、
( i v ) C 3一ァシクロアルキル一カルボニルァミノ基 （例、 シクロプロピルカル ポニルァミノ） 、
( V ) じ アルコキシ一力ルポニルァミノ基 (例、 メ トキシカルボエルァミノ、 エトキシカルボエルァミノ、 t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 、
( V i ) 芳香族複素環一カルボニルァミノ基 （例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子およぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4 個含む 5または 6員の芳香族複素環 （例、 チェニル、 フリル、 ピロリル） 一カル ポニルァミノ基） 、
( V i i ) 1または 2個のじ 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル) で置換されていてもよいウレイド基、 および ( v i i i ) C i— eアルキルスルホ -ルァミノ基 （例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホ -ルァミノ） などの、 窒素原子を介して結合する置換基、
( i x ) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環基 （例、 1または 2個 のォキソを有していてもょ 、炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の 非芳香族または芳香族複素環基 （例、 ピロリジニル、 モルホリノ、 イソチアゾリ ル、 ォキサゾリル、 ピペリジノ、 ピロリル、 ォキサジニル） ） などの、 窒素原子 を介して結合する置換基、 ならびに
( X ) C a _ 6ァノレコキシ一力ルボニル基 (例、 メトキシカルボエル) 、
( X i ) 力ルバモイル基、
( x i i ) モノ又はジー 一 6アルキル一力ルバモイル基 (例、 メチルカルバモ ィル、 ェチノレカノレバモイノレ、 ジメチノレカノレバモイノレ） 、
( X i i i ) モノ又はジー C i— 6アルコキシ一力ルバモイノレ (例、 メ トキシカル バモイル、 エトキシカルバモイル） 、 および
( x i v ) 複素環一カルボ-ル基 （例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5ま たは 6員の非芳香族または芳香族複素環基 （例、 ピロリジ -ル、 ピペリジノ） 一 カルボニル基） などの、 炭素原子を介して結合する置換基が好ましい。
R 3が 4ーピペリジル基または 1， 4ーピペラジニル基である場合、 その置換 基は 1位の窒素原子に結合している場合が好ましく、 当該置換基としては、 特に ( 1 ) 水素原子、
( i i ) — 6アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル) 、 ( i i i ) ホルミル、 C — 6アルキル一カルボニル (例、 ァセチル） 、 Cト 6ァ ルコキシ一カルボニル （例、 メ トキシカルポ-ル、 イソプロポキシ力ルポニル） 、 力ルバモイルぉよびモノ又はジー C i _ 6アルキル一力ルバモイノレ (例、 ジメチル 力ルバモイル） からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい ァ ルキル基 （例、 メチル） 、
( i V ) ホノレミノレ基、 ( v ) ホルミノレアミノ、 アルキル一カルボニルァミノ （例、 ァセチルアミ ノ） 、 および 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6 員の非芳香族または芳香族複素環基 （例、 テトラゾリル、 トリァゾリル、 ピラゾ リル、 イミダゾリル、 ピロリル） ) からなる群から選ばれる置換基で置換されて いてもよい 6アルキル一カルボニル基 （例、 ァセチル） 、
( V i ) C 6アルコキシ—カルボニル基 (例、 メチルカルボニル) 、
( V i ί ) モノーまたはジー C _ 6アルキル一力ルバモイル基 (例、 メチルカル バモイル、 ェチルカルバモイノレ、 ジメチノレカノレバモイノレ) 、 および
( v i i i ) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環一カルボニル基 (例えば、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環 （例、 イミダゾリル) 一力 ルポニル基） などの、 炭素原子を介して結合する置換基、
( i x ) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環 （例えば、 1または 2 個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原 子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員 の芳香族または非芳香族複素環基 （例、 ジヒドロフリル （例、 ジヒドロフラン一 2 ( 3 H) 一オン） 、 ピロリジ -ル、 ピペリジノ） ） 、 ならびに
( X ) 。 6アルキルスルホュル基 （例、 メチルスルホニル） などが好ましい。 ！^で示されるじュ^ァルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 プチル基） の置換基としては、 例えば、 上記 R 1で示される 「置 換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 が有していてもよい置換 基が挙げられ、 特に、
( i ) ホノレミノレアミノ、
( i i ) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） で置換されていてもよい — 6アルキル 一カルボニルァミノ （例、 ァセチルァミノ、 ェチルカルボニルァミノ、 t e r t 一プチノレカノレポニノレアミノ） 、 ( i i i ) Ci— 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 イソプロピル） 、 ヒドロキ シ基、 ホルミル、 — 6アルキル一力ルポエル (例、 ァセチル） 、 ホルミルアミ ノ、 〇 6アルキル一カルボニルァミノ （例、 ァセチルァミノ） および Ci— 6ァ ルコキシーカルボニル （例、 t e r t—ブトキシカルボニル） から選ばれる置換 基を有していてもよい、 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環 （例え ば、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含 む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環 （例、 1， 4—ピペラジニル、 ピ ペラジノン、 ピロリジニル、 1一ピぺリジニル、 ィミダゾリル、 テトラゾリル、 トリァゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアゾリル、 ピリジル、 フリル） ） 、
( i V ) ヒドロキシ、
(v) ァミノ、
(v i ) Ci— 6アルコキシ一カルボニルァミノ （例、 t e r t—ブトキシカルボ -ルァミノ） 、
(V i i ) 一 6アルキルスルホニルァミノ （例、 メチルスルホエルァミノ) 、 (V i i i ) モノ一またはジ一 — 6アルキルウレイド (例、 ィソプロピルウレ ィド、 ジメチルゥレイド） 、
( i x ) Ci— eアルコキシ一カルボニル (例、 メ トキシカルボニル) 、
(x ) カルボキシ、
( X i ) 力ルバモイル、
( X i i ) モノーまたはジ一 一 6アルキル一力ルバモイル (例、 メチルカルバ モイノレ、 ジメチノレカノレバモイノレ） 、
(x i i i ) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環一カルボニル （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子お よび硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5 または 6員の芳香族または非芳香族複素環 （例、 ピロリジニル） 一カルボエル、
(X i v) シァノ、
などが好ましい。 R3で示される C2_6アルケニル基 （例、 ェテニル （ビエル） 基） の置換基と しては、 例えば、 上記 R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基などが挙げられ、 特に、 アル キル基 （例、 メチル、 ェチル） を有していてもよい複素環 （例、 炭素原子以外に 窒素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環 （例、 ピリジル、 チェニル、 イミダゾリル、 ピロリル、 チアゾリル） ） などが挙げられる。
R3で示される C6— 14ァリール基 （例、 フエニル基） の置換基としては、 例え ば、 上記 R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素 基」 が有していてもよい置換基が挙げられ、 特に、 ホルミルアミノ基、 6ァ ルキル一カルボニルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ） などが好ましい。
なかでも、 R1としては、
(1) 水素原子、
(2) 式： 一 （C = 0) — Raまたは一 （C = 0) NR a R a '
〔式中、 R aは
(I) 水素原子または
(I I) それぞれ
( i ) ハロゲン原子、
( i i ) ホルミル基、
( i i i ) ホルミル、 Ci— 6アルキル—カルボニル (例、 ァセチル） 、 Cト 6ァ ノレコキシ一カルボエノレ （例、 メ トキシカノレポ-ノレ、 イソプロポキシカノレボ-ノレ） 、 力ルバモイルおよびモノ又はジ一 — 6アルキル一力ルバモイル (例、 ジメチル 力ルバモイル） からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C^sァ ノレキノレ基、
( i v) アミノ基、
(V) ホルミルアミノ基、
(v i ) ( i ' ) C — 6アルキル （例、 メチル） 、 ( i i ' ) ヒドロキシ、 （ i i i， ） じ卜 6アルコキシ （例、 メ トキシ） 、 （i v' ) ハロゲン原子 （例、 塩 素原子） 、 （v， ) ホルミノレアミノ、 （V i ' ) C^eアルキル一力ルポニルァ 5 017538 ミノ （例、 ァセチルァミノ） および （V i i， ） 1または 2個の C i— sアルキル (例、 メチル) 力、ら選ばれる置換基を有していてもよい、 1または 2個のォキソ を有していてもよい複素環基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭 素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または2種の ヘテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の非芳香族または芳香族複素環基 (例、 ピペリジノ、 イミダゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 ォキサゾリ ル） ) 力 なる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 一 6アルキル一 カルボ-ルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ、 ェチルカルボニルァミノ、 プロピル 力ルポエルァミノ、 イソプロピルカルボニルァミノ、 t e r t—ブチルカルボ二 ルァミノ） 、
( V i i ) C 3— 7シクロアルキル一カルボニルァミノ基 (例、 シクロプロピル力 ノレボニノレアミノ ) 、
( V i i i ) 6アルコキシ一カルボエルアミノ基 （例、 メ トキシカルボ-ル ァミノ、 エトキシカルポニルァミノ、 t e r t—ブトキシカルボ-ルァミノ） 、 ( i x ) 芳香族複素環一力ルポニルァミノ基 （例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4 個含む 5または 6員の芳香族複素環 （例、 チェエル、 フリル、 ピロリル） 一カル ポエルーアミノ基） 、
( X ) 1または 2個の C i— 6アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル） で置換されていてもよいウレイド基、
( X i ) C — 6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルポエル、 エトキシ カノレポ二ノレ） 、
( X ί i ) ヒ ドロキシ、 ホノレミノレアミノ、 一 6アルキル一力ルポ-ルァミノ (例、 ァセチルァミノ） および 1または 2個のォキソを有していてもよい芳香族 複素環基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原 子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個な いし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基 （例、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ピロリル） ） から選ばれる置換基で置換されていて もよい C アルキル一カルボニル基 (例、 ァセチル、 ェチルカルボュル) 、 (x i i i ) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環一力ルポエル基 (例えば、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環 （例、 イミダゾリル、 ピロ リジエル、 ピペリジノ） 一カルボ-ル基） 、
(x i v) ヒドロキシ基、
(X V) Ci— 6アルコキシ (例、 メ トキシ、 エトキシ) を有していてもよいカル バモイノレ基、
(X V i ) モノーまたはジー — 6アルキル一力ルバモイル基 (例、 メチルカル ノ モイノレ、 ェチノレカノレバモイノレ、 ジメチ /レカゾレバモイノレ） 、
(X V i i ) C^eアルキルスルホ -ルァミノ基 （例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホ -ルァミノ） 、
(X V i i i ) 1または 2個のォキソ基、
(x i x) (i ' ) ヒドロキシ基、 （i i ' ) アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基） 、 （i i i， ） ホルミル基、 （ i v' ) C — 6アル キル一カルボニル基 （例、 ァセチル） 、 （ν ' ) ホルミルアミノ基、 （V ） C — eアルキル—カルボ-ルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ） および （V i i ' ) 一 6アルコキシ一カルボエル基 （例、 t e r t—ブトキシカルボニル） から選ばれる置換基を有していてもよい、 1または 2個のォキソを有していても よい複素環基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒 素原子、 酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1 個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基 （例、 トリァゾ リル、 テトラゾリル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリジ -ル、 ォキサ ゾリジニル、 ジヒドロフリル、 ピロリル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 ピロリジニ ル、 ピぺラジュル、 ピリジル、 チェニル、 フリル、 ォキサジニル、 ォキサジァゾ リル） ） 、
(X X) C _6アルキルスルホニル基 (例、 メチルスルホニル） 、
(x X i ) シァノ基、 および
(X X i i ) カルボキシ基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよレ、、 8
(a) 炭化水素基 （例、 6アルキル基 （例、 メチル基） 、 C3— 6シクロアル キル基 （例、 シクロへキシル基、 シクロプロピル基） 、 C2— 6アルケエル基 （例、 ェテエル （ビエル） 基） または C 644ァリール基 （例、 フエ-ル基） ） 、 また は
(b) 1または 2個のォキソを有していてもよい非芳香族複素環基 （例えば、 1 または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 4な いし 6員の非芳香族複素環基 （例、 1ーピペリジル、 4ーピペリジル、 1, 4— ピペラジエル） ) ' を示し、
R a ' は水素原子または アルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基、 また は
(3) C 6 4ァリール— 一 6アルキル基 （例、 ベンジル基） が好ましい。
さらに、 R1としては、 例えば、
(1) 水素原子、
(2) ホノレミノレ基、
(3) 式 一 （C = 0) -NRb JRb2
(式中、 Rb 1および Rb 2はそれぞれ水素原子または 6アルキル基 （例、 メ チル、 ェチル） を示す） で表される基、
(4) 式 一 （C = 0) — (CH2) m-Rb 3
(式中、 mは 1〜3の整数を、 1¾13 3は〇1—6ァルキル （例、 メチル、 ェチル） 、 ホルミノレ、 C — 6アルキル一カルボ-ル （例、 ァセチル、 ェチルカルボニル） 、 ヒドロキシ、 じ卜 6アルコキシ一カルボニル （例、 メ トキシカルボニル、 ェトキ シカルボ-ル、 t e r tープトキシカルボエル） 、 ホノレミノレアミノおよび Cい 6 アルキル一カルボニルァミノ (例、 ァセチ /レアミノ、 ェチルカルボニルァミノ) から選ばれる置換基で置換されていてもよい、 1または 2個のォキソを有してい てもよい複素環基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外 に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子 を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基 （例、 トリ ァゾリル、 テトラゾリル、 イミダゾリル、 ジヒ ドロフリル、 ピロリル、 ピロリジ ニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 ピリジル、 チェニル、 フリル、 チアゾリノレ、 ォキサジァゾリル） 、 好ましくは芳香族複素環基 （例、 トリァゾリル、 テトラゾ リル、 ピロリル、 ピリジル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 ォキサジァゾリ ル） ） を示す） で表される基、
(5) 式 一 （C = O) — (CH2) n-NRb4Rb5
(式中、 nは 1~4の整数を、 1^134ぉょび1 1?5はそれぞれ （a) 水素原子、 (b) ホルミル基、 （c) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） を有していてもよい C — 6アルキル一カルボニル基 （例、 ァセチル、 ェチルカルポニル、 プロピル力 ルポュル、 イソプロピルカルボエル、 t e r t—ブチルカルボニル） 、
(d) C — 6アルコキシ一カルボエル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカ ルポエル、 t e r t _ブトキシカルポ-ル） 、 (e) C丄— 6アルキルスルホ-ル 基 （例、 メチルスルホエル、 ェチルスルホ -ル） または （f ) モノーまたはジー C，― 6アルキル一力ルバモイノレ基 （例、 メチルカルバモイル、 ェチノレカノレバモイ ノレ、 イソプロピル力ルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイ ル） を示す） で表される基、
(6) 式
Figure imgf000038_0001
〔式中、 R b 6はホルミルアミノ基または Ci— 6アルキル一カルボ-ルァミノ基 (例、 ァセチルァミノ） を示す〕 で表される基、
(7) 式
Figure imgf000038_0002
〔式中、 Rb7は ( i ) アミノ基、
( i i ) ホルミルアミノ基、
( i i i ) (a) Ci— 6アルキル （例、 メチル、 ェチル） 、 （b) ヒドロキシ、 (c) 6アルコキシ （例、 メ トキシ） 、 （d) ハロゲン原子 （例、 塩素原 子） 、 （e) ホルミルァミノ、 （f ) じ アルキル一力ルポュルァミノ （例、 ァセチルァミノ） および （g) 1または 2個の Ci-6アルキル （例、 メチル、 ェ チル） を有していてもよい、 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環基 (例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個 含む 5または 6員の非芳香族または芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ、 イミダゾ リル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ォキサゾリル） ） からなる群から選ばれる 置換基で置換されていてもよい Ci-6アルキル—カルボ-ルァミノ基 （例、 ァセ チルァミノ、 ェチルカルポニルァミノ、 プロピルカルボニルァミノ、 イソプロピ ルカルボエルァミノ） 、
( i v) C3一ァシクロアルキル一カルボエルアミノ基 （例、 シクロプロピルカル ボニルァミノ） 、
( V ) — 6アルコキシ一カルボ-ルァミノ基 （例、 メ トキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボエルァミノ、 t e r t—プトキシカルボ-ルァミノ） 、
( V I ) 複素環一カルボニルァミノ基 （例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子か 選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む
5または 6員の芳香族複素環 （例、 チェエル、 フリル、 ピロリル） 一力ルポエル アミノ基） 、
( V i i ) 1または 2個の d— 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル） で置換されていてもよいウレイド基、
( V i i i ) Cュ— 6アルコキシ—カルボェル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エト キシカノレポ二ノレ） 、
( i X) Ci— 6アルコキシ (例、 メ.トキシ、 エトキシ) を有していてもよい力ノレ バモイノレ基、 (x) モノ一またはジー C i— 6アルキル一力ルバモイル基 (例、 メチルカルバモ ィノレ、 ェチルカルバモイル、 ジメチノレカノレバモイノレ） 、
(x i ) C — 6アルキルスルホ -ルァミノ基 （例、 メチルスルホ -ルァミノ、 ェ チルスルホニルァミノ) 、
(x i i ) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環基 （例、 1または 2 個のォキソを有していてもょ 、炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原 子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員 の芳香族または非芳香族複素環基 （例、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 イミダゾ リル、 ジヒドロフリル、 ピロリル、 ピロリジニル、 ピペリジノ） ） 、 または '
(X i i i ) 複素環一力ルポ-ル基 （例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子お よび硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5 または 6員の芳香族または非芳香族複素環 （例、 ピロリジニル、 ピペリジノ） 一 カルボ二ル基） を示す〕 で表される基、
8) 式
Figure imgf000040_0001
〔式中、 Rb8は （ i) ホノレミノレアミノ基、 ( i i) ヒ ドロキシで置換されてい てもよいアルキル一力ルポニルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ、 ェチルカルポ二 ルァミノ） 、 （ i ί i) Ci-6アルキルスルホニルァミノ基 （例、 メチルスルホ -ルァミノ、 ェチルスルホエルァミノ） または （ i v) 1または 2個のォキソを 有していてもよい複素環基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素 原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへ テロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基
(例、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 ィソチアゾリニル、 ォキサゾリ エル、 ォキサジニル） ） を示す〕 で表される基、
(9) 式
Figure imgf000041_0001
〔式中、 R b 9は
( i ) 水素原子、
( i i ) ホルミル、 C i— eアルキル一力ルポニル （例、 ァセチノレ） 、 C — 6アル コキシ一カルボエノレ (例、 メ トキシカルボ二ノレ、 ィソプロポキシカルボニル) お よびモノ又はジ一 C 一 6アルキル—力ルバモイル (例、 ジメチルカルバモイル) からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C 一 6アルキル基 （例、 メチル) 、
( i i i ) ホノレミノレ基、
( i v ) ( a ) ホノレミノレアミノ、 （b ) — 6アルキル一カルボニルァミノ （例、 ァセチルァミノ） および （c ) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環 基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4 個含む 5または 6員の芳香族複素環基 （例、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 イミ ダゾリル、 ピラゾリルなど） ） 力 選ばれる置換基で置換されていてもよい
C — 6アルキル一カルボ二ノレ基 （例、 ァセチル） 、
( V ) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環一力ルポ-ル基 （例えば、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子お よぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5 または 6員の芳香族または非芳香族複素環 （例、 イミダゾリル） 一カルボエル 基） 、
( v i ) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環基 （例、 1または 2個 のォキソを有していてもょレ、炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の 芳香族または非芳香族複素環基 （例、 ジヒドロフリル） ) 、
( V i i ) ホノレミノレアミノ基、 (v i i i ) C — 6アルキル一カルボ-ルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ） 、 ( i x) 〇 — 6アルキルスルホエル基 (例、 メチルスルホ -ル、 ェチルスルホニ ル） 、
(X ) C — 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカ ルポニル） 、 または
( X i ) モノーまたはジー C 6アルキル一力ルバモイル基 (例、 メチルカルバ モイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチノレカノレバモイノレ) を示す〕 で表される基、
(10) 式
Figure imgf000042_0001
〔式中、 Rb1。は （ i) ホルミル基、 （ i i) C — 6アルキル—カルボ-ル基 (例、 ァセチル） または （i i i) 1または 2個のォキソを有していてもよい複 素環基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基 （例、 ピロリジニル、 ピ . ペリジノ） ） を示す〕 で表される基、
(1 1) 式
Figure imgf000042_0002
〔式中、 Rb 11は C — 6アルキル基 （例、 イソプロピル） 、 ホルミル基または アルキル—力ルポニル基 （例、 ァセチル） を示す〕 で表される基、
Figure imgf000042_0003
で表される基、 (1 3) 式
Figure imgf000043_0001
〔式中、 Rb 12は水素原子または C — 6アルキル基 （例、 メチル） を示す〕 で表 される基、
Figure imgf000043_0002
〔式中、 Rb13は
( i ) 水素原子、
( i i ) ホルミル基、
( i i i ) ヒ ドロキシで置換されていてもよい Ci— eアルキル一カルボニル基 (例、 ァセチノレ、 ェチノレカノレボニノレ） 、
( i v) — 6アルコキシ—カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシ カルボ-ル） 、 または
(V) C 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホエル、 ェチルスルホ- ル） を、 Rb 14は水素原子または アルキル基 （例、 メチル） を示す〕 で表 される基、
Figure imgf000043_0003
〔式中、 Rb 15はヒ ドロキシ基、 ホルミルアミノ基またはじ 6アルキル一カル ポ -ルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ） を示す〕 で表される基、
(16) 式
Figure imgf000044_0001
で表される基、
(17) 式
Figure imgf000044_0002
で表される基、
(18) 式
Figure imgf000044_0003
で表される基、
(19) ( i) シァノ、 （i i) ヒ ドロキシ、 （ i i i) カルボキシ、 （ i v) C — 6アルコキシ一力ルポニル （例、 メ トキシカルポ-ル、 エトキシカルボ二 ル） 、 （V) 力ルバモイル、 （v i ) Ci一 6アルキル一力ルバモイル （例、 メチ ルカルバモイル、 ェチルカルバモイル） および （V i i) 複素環一力ノレボニル
(例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種また は 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族 複素環 （例、 ピロリジニル） 一カルボ-ル） から選ばれる置換基で置換されてい てもよい C卜 6アルキル—カルボ-ル基、 (20) 力ルバモイルで置換されていてもよい C3一 6シクロアルキル一力ルポ二 ル基 （例、 シクロプロピルカルボニル） 、
(21) C^ 6アルキル （例、 メチル、 ェチル） で置換されていてもよい複素環 (例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種また は 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族 複素環基 （例、 ピリジル、 チェニル、 イミダゾリル、 ピロリル、 チアゾリル） ） で置換されたじ卜 6アルケニルーカルボ-ル基 （例、 ェテュル （ビュル） カルボ エル） 、
(22) 式 ― （C = 0) - (CRb16Rb17) -NHRb 18
(式中、 R b 16は水素原子または Ci— 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） を、 Rb 17は力ルバモイルおよび芳香族複素環 （例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4 個含む 5または 6員の芳香族複素環 （例、 イミダゾリル） ) 力 ら選ばれる置換基 で置換されていてもよい — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） を、 Rb18は 水素原子、 Cx_6アルキル一力ルボエル基 (例、 ァセチル、 ェチルカルボエル) または Ci-6ァ /レコキシーカルボ-ル基 （例、 メトキシカルボュル、 エトキシカ ルポニル、 t e r t一ブトキシカルボニル) を示す) で表される基、 または
(23) C6— 14ァリール— C^ 6アルキル基 (例、 ベンジル)
などが好ましい。
mとしては、' 1が好ましい。
Rb 6〜Rb8の置換の位置としては、 パラ位が好ましい。
(Xの説明）
上記式 （I) において、 Xは酸素原子または置換基を有していてもよいイミノ 基を示す。
Xで示される 「置換基を有していてもよいイミノ基」 における 「置換基」 とし ては、 置換基を有していてもよい炭化水素基またはァシル基が挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 上記 R1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられる。 該 「ァシル基」 としては、 上記 A rで示される 「ァリール基」 の置換基として の 「ァシル」 と同様のものが挙げられる。
Xとしては、 酸素原子または NHが好ましく、 特に酸素原子が好ましい。
(A環の説明）
上記式 ( I ) において、 A環は更に置換基を有していてもよいピぺリジン環を 示す。 即ち、 A環は R Xおよび A r以外に更に 1ないし 8個の置換基を有し ていてもよい。
「置換基を有していてもよいピぺリジン環」 の 「置換基」 としては、 上記 A r で示される 「ァリール基」 の置換基と同様のものが挙げられる。 ' A環は、 R Xおよび A r以外に置換基を有さないピぺリジン環が好ましい。 ( B環の説明）
上記式 （I ) において、 B環は置換基を有するベンゼン環を示す。
「置換基を有するベンゼン環」 の 「置換基」 としては、 上記 A rで示される 「ァリール基」 の置換基と同様のものが挙げられる。 置換基の数は 1ないし 5個 である。
B環としては、 （ i ) ハロゲン化されていてもよい C ^ eアルキル基、 （i i ) ハロゲン原子 （例、 フシ素原子） 、 （i i i ) C i— 6アルコキシ基 （例、 メ トキシ） および （i v ) ノヽロゲン化されていてもよいじ 一 6アルキル基で置換さ れていてもょレ、炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個有する 5ないし 6員の芳香族複素環基からなる群から 選ばれる置換基を有するベンゼン環が好ましく、 特にハロゲン化されていてもよ い C _ 6アルキル基およぴハ口ゲン原子から選ばれる置換基を有するベンゼン環 が好ましい。 当該ベンゼン環上の置換基の数としては、 1ないし 3個程度、 好ま しくは 1または 2個、 特に好ましくは 2個である。
「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 臭 素原子などが用いられ、 なかでもフッ素原子が好ましい。
「ハロゲン化されていてもよい アルキル基」 または 「ハロゲン化されて いてもよい C i— 6アルキル基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個有する 5ないし 6員の芳香族複素環基」 の 「ハロゲン化されていてもよい アルキル基」 と しては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子、 特に フッ素原子を 1ないし 3個程度有していてもよいメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 ィソプロピル基などが用いられ、 なかでもトリフルォロメチル基が好ましい。
「ハロゲン化されていてもよい アルキル基で置換されていてもよい炭素 原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 4個有する 5ないし 6員の芳香族複素環基」 の 「炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個有する 5ないし 6 員の芳香族複素環基」 としては、 例えば、 2—または 3 _チェニル、 2—または 3 _フリル、 1 _、 2—または 3 _ピロリル、 1—、 2—または 3 _ピロリジェ ル、 2 _、 4 _または 5—ォキサゾリル、 3 _、 4 _または 5—イソォキサゾリ ル、 2—、 4一または 5—チアゾリル、 3—、 4—または 5—ィソチアゾリル、 3—、 4 _または 5—ビラゾリノレ、 2—、 3 _または 4—ビラゾリジニル、 2—、 4一または 5 _イミダゾリル、 1 ， 2 , 3—トリァゾリル、 1 , 2， 4—トリア ゾリル、 1 H—または 2 H—テトラゾリル、 2—、 3—または 4—ピリジル、 N 一ォキシドー 2—、 3—または 4—ピリジル、 2—、 4—または 5—ピリミジニ ル、 N—ォキシドー 2—、 4一または 5—ピリミジニノレ、 チオモルホリニル、 モ ルホリエル、 ピペリジノ、 2—、 3—または 4—ピペリジル、 チォピラエル、 1 , 4ーォキサジ -ル、 1 ， 4ーチアジエル、 1 ， 3—チアジ-ル、 ピペラジニル、 トリアジニル、 3—または 4一ピリダジエル、 ピラジェル、 N—ォキシドー 3— または 4ーピリダジ-ル等が用いられ、 なかでも 1 H—または 2 H—テトラゾリ ルなどの炭素原子以外に窒素原子を 1ないし 4個有する 5ないし 6員の芳香族含 窒素複素環基が好ましい。
B環としては、 Xが酸素原子の場合、 ハロゲン化されていてもよい C i— 6アル キル基およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有するベンゼン環が好ましく、 Xが NHの場合、 （i ) — 6アルコキシ基 （例、 メトキシ） および （i i ) ハ ロゲン化されていてもよい C — 6アルキル基で置換されていてもよい炭素原子以 外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個 有する 5ないし 6員の芳香族複素環基からなる群から選ばれる置換基を有するベ ンゼン環が好ましい。
B環として最も好ましくは、 3位および 5位がトリフルォロメチルで置換され たベンゼン環である。
物 （I) としては、 ArカS (R) 配置で、
Figure imgf000048_0001
が （S) 配置の場合が好ましい。 すなわち、 式
Figure imgf000048_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義である。 〕 で表される光学活性化合物が好ましい。 この場合、 Xとしては酸素原子または NHが好ましい。
また、 尺が （R) 配置で、 Xが酸素原子の場合も好ましい。
化合物 （I) としては、 具体的には、 次のものが好ましい。
A rがハロゲン原子 （例、 フッ素原子） を有していてもよい C 6 14ァリール 基で、 Rがメチル基で、
(1) 水素原子、
〈2) 式：一 （C = 0) — Raまたは一 （C = O) NR a R a '
〔式中、 R aは
(I) 水素原子または
(I I) それぞれ
( i ) ハロゲン原子、 ( i i ) ホルミル基、
( i i i ) ホルミル、 6アルキル一カルボ-ル （例、 ァセチル） 、 C — 6ァ ルコキシ一カルボエル （例、 メ トキシカルポ-ル、 イソプロポキシカルボ-ル） . 力ルバモイルおよびモノ又はジー C -6アルキル一力ルバモイル (例、 ジメチル 力ルバモイル） からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい Ci-6ァ ノレキノレ£、
( i v) アミノ基、
( V ) ホルミルアミノ基、
( V i ) ( i ' ) C — 6アルキル （例、 メチル） 、 ( i i ' ) ヒ ドロキシ、 （ i i i ' ) — 6アルコキシ （例、 メ トキシ） 、 （ i v' ) ハロゲン原子 （例、 塩 素原子) 、 （ν ' ) ホノレミ/レアミノ、 （V i， ） C アルキル一カルボ-ルァ ミノ （例、 ァセチルァミノ） および （V i i， ） 1または 2個の Ci— 6アルキル (例、 メチノレ） から選ばれる置換基を有していてもよい、 1または 2個のォキソ を有していてもよい複素環基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭 素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種の ヘテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の非芳香族または芳香族複素環基
(例、 ピぺリジノ、 イミダゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 ォキサゾリ ル） ） からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C^eアルキル一 カルボエルアミノ基 (例、 ァセチノレアミノ、 ェチルカルボニルァミノ、 プロピル カルボ-ルァミノ、 イソプロピル力ルポ-ルァミノ、 t e r t—ブチルカルボュ ルァミノ） 、
( V i i ) C3_7シクロアルキル一カルボニルァミノ基 (例、 シクロプロピル力 ルボニノレアミノ） 、
( V i i i ) 6アルコキシ一カルボニルァミノ基 （例、 メ トキシカルボニル ァミノ、 エトキシカルボエルァミノ、 t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 、
( i x) 芳香族複素環一カルボニルァミノ基 （例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4 個含む 5または 6員の芳香族複素環 （例、 チェニル、 フリル、 ピロリル） 一カル ポ-ル一アミノ基） 、 ( x ) 1または 2個の C i— 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル） で置換されていてもよいウレイド基、
( X i ) C 6アルコキシ—カルボュル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシ カノレボニノレ） 、
( x i i ) ヒドロキシ、 ホノレミルァミノ、 じ卜 6アルキル一カルボニルァミノ
(例、 ァセチノレアミノ） および 1または 2個のォキソを有していてもよい芳香族 複素環基 .（ 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基 （例、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 'ピ ラゾリル、 イミダゾリル、 ピロリル) ) から選ばれる置換基で置換されていても よい C i— 6アルキル一カルボニル基 (例、 ァセチル、 ェチルカルボエル） 、 ( x i i i ) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環一カルボ-ル基 (例えば、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環 （例、 イミダゾリル、 ピロ リジ二/レ、 ピペリジノ） 一力ノレボニノレ基） 、
( x i v ) ヒドロキシ基、
( X V ) — 6アルコキシ (例、 メ トキシ、 エトキシ) を有していてもよいカル バモイル基、
( x V i ) モノーまたはジ — 6アルキル一力ルバモイル基 （例、 メチルカル バモイノレ、 ェチノレカノレバモイノレ、 ジメチノレカノレバモイノレ） 、
( X V i i ) — 6アルキルスルホニルァミノ基 (例、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスノレホニノレアミノ） 、
( x V i i i ) 1または 2個のォキソ基、
( x i x ) ( i， ） ヒ ドロキシ基、 （Γ ) C — 6アルキル基 （例、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基） 、 （i i i， ） ホルミル基、 ( i v ' ) アル キル一カルボエル基 （例、 ァセチル） 、 （v， ） ホルミルアミノ基、 （V i ， ） C j _6アルキル一カルボニルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ） および （V i i ' ) じ 6アルコキシ—カルボ-ル基 （例、 t e r t—ブトキシカルボ-ル） から選ばれる置換基を有していてもよい、 1または 2個のォキソを有していても よい複素環基 （例えば、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外 に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または2種のへテロ原子 を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基 （例、 トリ 了ゾリル、 テトラゾリル、 イミダゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリジニル、 ォ キサゾリジニル、 ジヒドロフリル、 ピロリル、 ピぺリジノ、 モルホリノ、 ピロリ ジニノレ、 ピぺラジュノレ、 ピリジル、 チェエノレ、 フリノレ、 ォキサジェノレ、 ォキサジ ァゾリル) ) 、
(X X) Ci— 6アルキルスルホニル基 (例、 メチルスルホニル) 、
(x X i ) シァノ基、 および
(x i i ) カノレポキシ基
から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい、
(a) 炭化水素基 （例、 C 6アルキル基 （例、 メチル基） 、 C 3— 6シクロアル キル基 （例、 シクロへキシル基、 シクロプロピル基） 、 C2_6アルケ-ル基 （例、 ェテュル （ビュル） 基） または C6— 14ァリール基 （例、 フエエル基） ） 、 また は
(b) 1または 2個のォキソを有していてもよい非芳香族複素環基 （例、 1また は 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫 黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 4ないし 6員の非芳香族複素環基 （例、 1ーピペリジル、 4ーピペリジル、 1， 4ーピぺ ラジ ル） )
を示し、
R a ' は水素原子またはじ 6アルキル基を示す。 〕 で表されるァシル基、 また は
(3) C6— 14ァリール一 C — 6アルキル基 （例、 ベンジル基） 、
Xが酸素原子で、
B環がハロゲン化されていてもよいじト 6アルキル基 （例、 トリフルォロメチ ル） およびハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 力 ら選ばれる置換基を有する
C6— 14ァリール環 （例、 ベンゼン環） である化合物 （I) 。 さらには、 A rがハロゲン原子 （例、 フッ素原子） を有していてもよい
C6_14ァリール基で、
(1) 水素原子、
(2) ホノレミノレ基、
(3) 式 一 (C = O) -NR b XR b 2
(式中、 1¾131ぉょび11132はそれぞれ水素原子または01—6ァルキル基 （例、 メ チル、 ェチル） を示す） で表される基、
(4) 式 一 （C =〇） - (CH2) m-Rb 3
(式中、 mは 1〜3の整数を、 ！^！^はじ^ ァルキル （例、 メチル、 ェチル） 、 ホルミノレ、 6アルキル一カルボ-ル （例、 ァセチル、 ェチルカルボニル） 、 ヒ ドロキシ、 アルコキシ一力ルポ-ル (例、 メ トキシカルボニル、 ェトキ シカルボエル、 t e r tーブトキシカルボニル) 、 ホルミルァミノおよび Cn アルキル一カルボエルアミノ （例、 ァセチルァミノ、 ェチルカルボニルァミノ） から選ばれる置換基で置換されていてもよい、 1または 2個のォキソを有してい てもよい複素環基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外 に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子 を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基 （例、 トリ ァゾリル、 テトラゾリル、 イミダゾリル、 ジヒ ドロフリル、 ピロリル、 ピロリジ エル、 ピペリジノ、 ピぺラジュル、 ピリジル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 ォキサジァゾリル） 、 好ましくは芳香族複素環基 （例、 トリァゾリル、 テトラゾ リル、 ピロリル、 ピリジル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 ォキサジァゾリ /レ） ) を示す） で表される基、
(5) 式 一 （C = 0) ― (CH2) n-NRb4Rb5
(式中、 nは 1〜4の整数を、 1 1)4ぉょぴ1^ 5はそれぞれ （a) 水素原子、 (b) ホルミル基、 （c) ハロゲン原子 （例、 塩素原子） を有していてもよい アルキル—力ルポ-ル基 （例、 ァセチル、 ェチルカルボニル、 プロピル力 ルポエル、 イソプロピルカルボニル、 t e r tーブチノレ力ルポ二ノレ) 、 (d) 5017538 d— 6アルコキシ一カルボエル基 （例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ- ル、 t e r t—プトキシカルポニル） 、 (e) C — 6アルキルスルホニル基 （例 メチノレスノレホニノレ、 ェチルスノレホニノレ） または （f ) モノーまたはジ一 Ci— 6ァ ルキノレー力ルバモイノレ基 (例、 メチノレ力ルバモイノレ、 ェチルカノレバモイノレ、 イソ プロピル力ルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル） を示 す） で表される基、 .
(6) 式 .
Figure imgf000053_0001
〔式中、 Rb 6はホルミルアミノ基または C — 6アルキル一カルボニルァミノ基
(例、 ァセチ /レアミノ） を示す〕 で表される基、
(7) 式
Figure imgf000053_0002
〔式中、 Rb 7は
( i ) アミノ基、
( i i ) ホルミルアミノ基、
( i i i ) (a) 一 6アルキル （例、 メチル、 ェチル） 、 （b) ヒ ドロキシ、 (c) アルコキシ （例、 メトキシ） 、 (d) ハロゲン原子 （例、 塩素原 子） 、 （e) ホルミルァミノ、 （f ) Ci— eアルキル一カルボニルァミノ （例、 ァセチルァミノ） および （g) 1または 2個の アルキル （例、 メチル、 ェ チル） を有していてもよい、 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環基 (例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個 含む 5または 6員の非芳香族または芳香族複素環基 （例、 ピペリジノ、 イミダゾ リル、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 ォキサゾリル） ) からなる群から選ばれる 置換基で置換されていてもよい C 6アルキル一力ルポニルァミノ基 （例、 ァセ チルァミノ、 ェチルカルボニルァミノ、 プロピルカルボニルァミノ、 イソプロピ ルカルボニルァミノ） 、
( i v) C3一 7シクロアルキル一力ルポニルァミノ基 （例、 シクロプロピルカル ボニノレァミノ） 、
(V ) C卜 6アルコキシ一カルボニルァミノ基 (例、 メ トキシカルボニルァミノ、 ェトキシカルボ-ルァミノ、 t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 、
( V i ) 複素環一力ルポニルァミノ基 （例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環 （例、 チェニルカルボ-ルァミノ、 フリルカルボェ ルァミノ、 ピロリル力ルポニルァミノ） 一カルボニルァミノ基） 、
(v i i ) 1または 2個のじ 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル） で置換されていてもよいウレイ ド基、
( V i i i ) C丄_6アルコキシ一カルボニル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エト キシ力/レポエノレ） 、
( i X) 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ） を有していてもよいカル パモイノレ基、
( X) モノーまたはジー 一 6アルキル一力ルバモイル基 （例、 メチルカルバモ ィル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル） 、
( X i ) — 6アルキルスルホエルアミノ基 (例、 メチルスルホニルァミノ、 ェ チルスルホニルァミノ） 、
( X i i ) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環基 （例えば、 1また は 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫 黄原子から選ばれる 1種または 2種のベテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基 （例、 トリァゾリル、 テトラゾリノレ、 イミ ダゾリル、 ジヒ ドロフリル、 ピロリル、 ピロリジエル、 ピペリジノ） ） 、 または (X i i i ) 複素環一カルボニル基 （例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子お よぴ硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5 または 6員の芳香族または非芳香族複素環 （例、 ピロリジエル、 ピペリジノ） 一 カルボニル基） を示す〕 で表される基、
Figure imgf000055_0001
〔式中、 Rb8は （ i) ホルミルアミノ基、 （ i i) ヒドロキシで置換されてい てもよいアルキル一力ルポニルァミノ基 (例、 ァセチルァミノ、 ェチルカルボ二 ルァミノ） 、 （ i i i) じ アルキルスルホニルァミノ基 （例、 メチルスルホ ニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ） または ( i v) 1または 2個のォキソを 有していてもよい複素環基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素 原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへ テロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基
(例、 ピロリジ -ル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 イソチアゾリジ-ル、 ォキサゾ リジエル、 ォキサジニル） ） を示す〕 で表される基、
(9) 式
Figure imgf000055_0002
〔式中、 Rb9は
( i ) 水素原子、
( i i ) ホルミル、 C — 6アルキル—カルボ-ル （例、 ァセチル） 、 Ci— 6アル コキシ一力ルポニル （例、 メ トキシカルポ-ル、 イソプロポキシカルボュル） お よびモノ又はジ一 C アルキル一力ルバモイノレ (例、 ジメチルカルバモイル) からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい 一 6アルキル基 （例、 メチル) 、
( i i i ) ホルミル基、 ( i v ) ( a ) ホルミルァミノ、 （b ) 〇 6アルキル一カルボニルァミノ （例、 ァセチルァミノ） および （c) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環 基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4 個含む 5または 6員の芳香族複素環基 （例、 トリァゾリル、 テトラゾリル、 イミ ダゾリル、 ピラゾリル） ） 力 ら選ばれる置換基で置換されていてもよい C^eァ ルキルーカルボニル基 (例、 ァセチル) 、
( v) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環一カルボエル基 （例えば、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子お よび硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5 または 6員の芳香族または非芳香族複素環 （例、 イミダゾリル） —カルボ-ル 基） 、
(v i ) 1または 2個のォキソを有していてもよい複素環基 （例えば、 1または 2個のォキソを有していてもょレ、炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およぴ硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6 員の芳香族または非芳香族複素環基 （例、 ジヒドロフリル） ) 、
( V i i ) ホノレミノレアミノ基、
(V i i i ) C -6アルキル一カルボニルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ） 、 ( i X ) 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホ -ル、 ェチルスルホ- ル） 、
(X ) C i— 6アルコキシ一カルボ二ル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシカ ルポニル、 または
( X i ) モノ一またはジー C アルキル一力ルバモイル基 (例、 メチルカルバ モイノレ、 ェチノレカノレバモイノレ、 ジメチノレカノレバモイノレ、 ジェチノレカ レバモイノレ） を示す〕 で表される基、
(10) 式
Figure imgf000057_0001
〔式中、 Rb 10は ( i ) ホルミル基、 ( i i ) — 6アルキル一カルボ-ル基
(例、 ァセチル） または （ i i i) 1または 2個のォキソを有していてもよい複 素環基 （例、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基 （例、 ピロリジュル、 ' ピ ペリジノ） ） を示す〕 で表される基、
(1 1) 式
Figure imgf000057_0002
〔式中、 Rb 11は C — 6アルキル基 （例、 イソプロピル） 、 ホルミル基または アルキル一力ルポニル基 （例、 ァセチル） を示す〕 で表される基、
Figure imgf000057_0003
で表される基
13) 式
Figure imgf000057_0004
〔式中、 Rb 12は水素原子または 6アルキル基 （例、 メチル） を示す〕 で表 される基、
(14) 式
Figure imgf000058_0001
Rb14
〔式中、 Rb13は
( i ) 水素原子、
( i i ) ホルミル基、
( i i i ) ヒ ドロキシで置換されていてもよい アルキル一カルボ-ル基
(例、 ァセチル、 ェチルカルボニル) 、
( i V) — 6アルコキシ一力ルポ-ル基 (例、 メ トキシカルボニル、 エトキシ 力ルポ二ノレ） 、 または
(V) C 6アルキルスルホエル基 (例、 メチルスルホエル、 ェチルスルホニ ル） を、 Rb 14は水素原子または Ci— 6アルキル基 （例、 メチル） を示す〕 で表 される基、
Figure imgf000058_0002
〔式中、 Rb 15はヒドロキシ基、 ホルミルアミノ基または C — 6アルキル ポュルァミノ基 （例、 ァセチルァミノ） を示す〕 で表される基、
(16) 式
Figure imgf000058_0003
で表される基、
(17) 式
Figure imgf000059_0001
で表される基、
(18) 式
Figure imgf000059_0002
で表される基、
(1 9) ( i ) シァノ、 （ i i) ヒ ドロキシ、 （ i i i ) カルボキシ、 （ i v) 〇ト 6アルコキシ一力ルポ-ル （例、 メ トキシカルポ-ル、 エトキシカルボ二 ノレ） 、 （ V) 力ルバモイル、 ( V i ) C アルキル一力ルバモイノレ (例、 メチ ルカルバモイル、 ェチルカルバモイル） および （V i i ) 複素環一力ルポエル基
(例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種また は 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族 複素環 （例、 ピロリジ -ル） 一力ルポ-ル基） 力 ら選ばれる置換基で置換されて いてもよい C — 6アルキル一力ルポ二ル基、
(20) 力ルバモイルで置換されていてもよい C 3一 6シクロアルキル一カルボ二 ル基 （例、 シクロプロピルカルボニル） 、
(21) — 6アルキル （例、 メチル、 ェチル） で置換されていてもよい複素環 基 （例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種ま たは 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香 族複素環基 （例、 ピリジル、 チェニル、 イミダゾリル、 ピロリル、 チアゾリ ノレ） ) で置換された C卜 6アルケニルーカルボ-ル基 （例、 ェテニル （ビュル） カノレポ二ノレ） 、 (22) 式 一 （C = 0) — (CRb 16Rb17) 一 NHRb18
(式中、 Rb16は水素原子または C^ 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） を、 Rb 17は力ルバモイルおよび芳香族複素環 （例、 炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4 個含む 5または 6員の芳香族複素環 （例、 イミダゾリル) ) 力 ら選ばれる置換基 で置換されていてもよい 一 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） を、 Rb18は 水素原子、 - Cx_6アルキル一力ルポ-ル基または C 1 _ 6アルコキシ—力ルポニル 基 (例、 メ トキシカルボエル、 ェトキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカルボ ニル） を示す） で表される基、 または
(23) C6— 14ァリールーじ 6アルキル基 (例、 ベンジル) で、
Xが酸素原子または NHで、
B環が （i) ハロゲン化されていてもよい Ci— 6アルキル基 （例、 トリフルォロ メチル） 、 ( i i) ハロゲン原子 (例、 フッ素原子） 、 ( i i i) じ 一 6アルコ キシ基 （例、 メ トキシ） および （ i V ) ハロゲン化されていてもよい Ci— 6アル キル基 （例、 トリフルォロメチル） で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素 原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個有する 5 ないし 6員の芳香族複素環基 （例、 テトラゾール） 力 らなる群から選ばれる置換 基を有するベンゼン環である化合物 （I) 。
特に、 Xが酸素原子で、 B環がハロゲン化されていてもよい アルキル基 (例、 トリフルォロメチル） およびハロゲン原子 （例、 フッ素原子） 力 ら選ばれ る置換基を有するベンゼン環である場合が好ましい。
さらに、 化合物 (I) としては、
(1) (3R*， 4 S*) —l— [ (1—ァセチルビペリジン一 4 fル） カル ボニル] —4一 [ (1 R*) — 1— [3， 5一ビス (ト リ フノレオロメチノレ） フエ ニル] ェトキシ] - 3一フエ二ルビペリジン
(2) N— [2— [4一 [ [ (3 R*, 4 S*) 一 4一 [ (1 R*) _ 1一 [3，
5—ビス (トリフルォロメチノレ) フエエル] エトキシ] - 3一フエニノレビペリジ ン一 1一ィル] カルボ二ノレ] ピペリジン一 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチノレ] ァセ トアミド (3) 1一 [4一 [ [ (3R*， 4 S*) — 4一 [ (l R*) 一 1— [3， 5—ビ ス （トリフノレオロメチル） フエ二ノレ] エトキシ] — 3—フエニノレビペリジン一 1 一ィル] 力ルポニル] ピぺリジン一 1—ィル] アセトン
(4) [4一 [ [ (3R*, 4 S*) -4- [ (1 R*) 一 1一 [3, 5_ビス (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] — 3 _フエニノレピペリジン一 1一 ィル] カルボ-ル] ピぺリジン一 1一ィル] 酢酸メチル
(5) N— [1一 [2 - [ (3 R*, 4 S*) 一 4一 [ (1 R*) — 1— [3, 5 一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] ェトキシ] _ 3—フエ-ルビペリジン 一 1_ィル] 一 2—ォキソェチル] ピペリジン一 4—ィル] ァセトアミ ド ' (6) 1— [ [4一 [ [ (3R*， 4 S*) 一 4一 [ (1 R*) 一 1一 [3， 5— ビス (トリフルォロメチル) フエ-ノレ] エトキシ] 一 3 _フエ二/レビペリジン一 1ーィノレ] カルボ-ル] ピぺリジン一 1—ィノレ] カノレボュノレ] ィミダゾリジン一 2—オン
(7) 2— [4一 [ [ (3R*, 4 S*) -4- [ (1 R*) 一 1一 [3， 5—ビ ス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] — 3—フエ二ルビペリジン一 1 一ィル] カルボニル] ピぺリジン一 1一ィル] — N, N_ジメチルァセトアミ ド
(8) 1一 [2— [ (3 R*, 4 S*) 一 4一 [ (1 R*) 一 1一 [3， 5—ビス (トリフノレオロメチル） フエ-ノレ] エトキシ] 一 3—フエ-ノレピぺリジン一 1一 ィル] _ 2—ォキソェチル] 一 4ーィソプロピルピぺラジン
(9) N— [t r a n s— 4— [ [ (3R*， 4 S*) _4一 [ (1 R*) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビ ペリジン一 1一ィル] カルボ-ル] シク口へキシル] ァセトアミ ド
(10) N— [t r a n s— 4一 [ [ (3R*， 4 S*) 一 4_ [ (1 R*) — 1 一 [3， 5_ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ] 一 3 _フエ-ル ピペリジン一 1一ィル] 力ルポニル] シク口へキシル] プロパンァミ ド
(1 1) N— [t r a n s— 4— [ [ (3R*, 4 S*) 一 4一 [ (1 R*) 一 1 一 [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] —3—フエ二ノレ ピペリジン一 1一ィル] カノレポ二ノレ] シク口へキシル] - 2—メチノレプロパンァ S ド、 (12) N— [t r a n s— 4一 [ [ (3 R*， 4 S*) —4一 [ (1 R*) - 1 一 [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ] 一 3—フエエル ピぺリジン一 1一ィル] カノレポ二ゾレ] シクロへキシ /レ] _N， ーメチノレ尿素
(13) 3— [4一 [ [ (3R, 4 S) _4一 [ (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス (トリフノレオロメチノレ) フエ-ル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン一 1一 ィル] カルボ-ル] ピペリジン一 1 fル] ジヒ ドロフラン一 2 (3H) 一オン 塩酸塩 （保持時間小）
(14) 3— [4— [ [ (3R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) フエエル] エトキシ] 一 3—フエニノレビペリジン一 1·一 イスレ] カノレボニノレ] ピぺリジンー1ーィノレ] ジヒ ドロフラン一 2 (3 H) —オン 塩酸塩 （保持時間大）
(15) (3 R, 4 S) 一 1一 [ (1—ァセチルビペリジン一 4 _ィル） カルボ -ル] 一 4一 [ (1 R) - 1 - [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエ- ノレ] エ トキシ] 一 3—フエニノレビペリジン
(16) N— [2— [4- [ [ (3R, 4 S) —4一 [ ( 1 R) 一 1一 [3, 5 一ビス （トリフノレオロメチノレ） フエュノレ] エトキシ] 一 3—フエ-ノレピぺリジン - 1—ィル] カルボ-ノレ] ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチル] ァセト アミ ド
(17) (3R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフノレオ口 メチル） フエエル] エトキシ] — 3—フエ二ルー 1— [ [1— (1H—テトラ ゾールー 1—イノレアセチノレ) ピペリジン一 4一ィル] カルボニル] ピペリジン
(18) 1 - [ [4_ [ [ (3R， 4 S) - 4一 [ (1R) _ 1_ [3, 5 -ビ ス （トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ] 一 3—フエ-ルビペリジン一 1 —ィノレ] カノレボニノレ] ピぺリジン一 1—ィノレ] カノレポェノレ] イミダゾリジン一 2 —オン
(19) N— [t r a n s— 4一 [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) _1— [3, 5 -ビス (トリフルォロメチル) フエエル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビ ペリジン一 1—ィノレ] 力ルポニル] シクロへキシル] ァセトアミ ド (20) N- [t r a n s— 4一 [ [ (3R， 4 S) 一 4一 [ (l R) —1— [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエニル] エトキシ] —3—フエ二ルビ ペリジン一 1ーィノレ] カノレポ-ル] シクロへキシノレ] プロパンアミ ド
(21) N— [ t r a n s -4- [ [ (3R， 4 S) 一 4一 [ (l R) 一 1一 [3， 5一ビス (トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビ ペリジン一 1一ィル] カルボニル] シク口へキシノレ] ブタンァミ ド
(22) N- [t r a n s— 4一 [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ ( 1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエニノレビ ペリジン一 1一ィル] カルボニル] シクロへキシル] — 2—メチルプロパンアミ ド
(23) N— [ t r a n s -4- [ [ (3R， 4 S) _4一 [ (1 R) —1— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ] 一 3—フエニノレビ ペリジン一 1—ィル] 力ルポエル] シク口へキシノレ] シクロプロパンカルボキサ S ド、
(24) N— [ t r a n s -4- [ [ (3 R, 4 S) 一 4— [ (1 R) 一 1一
[3, 5一ビス (トリフノレオロメチメレ） フエ二ノレ] ェトキシ] 一 3—フエニノレビ ペリジン _ 1一ィル] カルボ-ル] シクロへキシノレ] 一 N， ーメチノレ尿素
(25) N— [t r a n s— 4— [ [ (3R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) _ 1一 [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) フエ二 Λ^] エトキシ] 一 3—フエニノレビ ペリジン一 1一ィル] カルボ-ル] シク口へキシル] メタンスルホンァミ ド
(26) Ν— [t r a n s— 4— [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフノレオロメチル） フエニル] エトキシ] —3—フエ-ノレピ ペリジン一 1—ィノレ] カノレポ二ノレ] シクロへキシノレ] チォフェン一 2—カノレボキ サミ ド
(27) N— [c i s— 4— [ [ (3 R, 4 S) _4一 [ (1 R) — 1— [3, 5一ビス (トリフルォロメチル） フエエル] エトキシ] 一 3—フエニノレビペリジ ン一 1 fル] カルボニル] シク口へキシル] ァセトアミ ド
(28) N_ [t r a n s— 4— [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) フエ-ル] エトキシ] —3—フエ二ルビ ペリジン一 1一イスレ] カノレボニル] シクロへキシル] —2— (2—ォキソピペリ ジン一 1—ィル) ァセトアミ ド
(29) N— [t r a n s— 4一 [ [ (3R, 4 S) —4一 [ (1 R) - 1 - [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] —3—フエ-ノレピ ペリジン一 1一ィル] カルボニル] シクロへキシル] —5—クロ口ペンタンアミ
(30) T r a n s— 4一 [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) - 1 - [3， 5 一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン 一 1一ィル] カルボ二ノレ] シク口へキシルカルバミン酸メチル ' (31) N- [t r a n s— 4一 [ [ (3 R, 4 S) —4— [ ( 1 R) 一 1—
[3, 5一ビス (トリフルォロメチノレ) フエ二ノレ] エトキシ] - 3—フエニノレビ ペリジン一 1—ィル] カルボニル] シクロへキシル] 一 N， 一ェチル尿素
(32) N— [t r a n s-4- [ [ (3R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) — 1一 [3, 5—ビス (トリフノレオロメチノレ) フエニル] ェトキシ] 一 3—フエ二ルビ ペリジン一 1一ィル] カルボニル] シクロへキシル] 一 N， 一イソプロピル尿素
(33) N， - [t r a n s -4- [ [ (3R, 4 S) 一 4一 [ (1R) — 1一 [3, 5—ビス （トリフノレオロメチル） フエニル] エトキシ] 一 3—フエ-ノレピ ペリジン一 1—ィノレ] カノレポ二ノレ] シクロへキシノレ] 一 N， N—ジメチル尿素
(34) T r a n s -4- [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1— [3， 5 一ビス （トリフノレオロメチル） フエニル] ェトキシ] 一 3—フエエノレビペリジン 一 1—ィル] カルボ二ノレ] _N—メチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(35) Tr a n s -4- [ [ (3 R, 4 S) _4一 [ (1 R) — 1一 [3， 5 一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ] 一 3—フエニノレビペリジン 一 1—ィル] カノレポ-ノレ] 一 N—ェチルシクロへキサンカノレポキサミ ド
(36) (3 R, 4 S) _N— ( 1—ァセチルビペリジン _ 4一ィル） 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3, 5一ビス (トリフルォロメチル) フエエル] ェトキシ] — 3 _フエエノレピペリジン _ 1一力ノレボキサミ ド (37) (3R， 4 S) 一 4— [ (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフノレオ口 メチル） フエエル] エトキシ] 一 3—フエ-ルー N— (1—プロピオ二ルビペリ ジン一 4一^ ilV) ピぺリジン一 1—力/レポキサミ ド
(38) N- [1一 [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ ( 1 R) — 1一 [3， 5—ビス (トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] 一 3—フエ-ノレピぺリジン一 1一 ィル] 力ルポ二ル] ピぺリジン一 4一ィル] ァセトアミ ド
(39) N- [1— [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) _1一 [3， 5—ビス
(トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] 一 3—フエニ レピペリジン一 1一 ィル] カルボニル] ピぺリジン一 4ーィノレ] プロパンアミ ド ' (40) 4- [ [ (3R, 4 S) 一 4一 [ (1R) — 1一 [3, 5—ビス （トリ フ /レオロメチル） フエュル] エトキシ] 一 3—フエニノレピペリジン一 1—イスレ] 力ルボニル] ピぺリジン一 2, 6—ジォン
(41) 4- [ [ (3 R, 4 S) -4- [ (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリ フルォロメチル） フエ-ル] エトキシ] 一 3—フエニルピペリジン一 1 fル] 力ルポニル] 一 1ーメチルビペリジン一 2， 6—ジオン
(42) 5 - [2— [ (3 R, 4 S) 一 4_ [ ( 1 R) — 1一 [3， 5—ビス
(トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] — 3—フエニルピペリジン _ 1一 ィル] 一 2—ォキソェチル] イミダゾリジン一 2， 4—ジオン
(43) (3R, 4 S) 一 4一 { (1 R) — 1一 [3， 5 _ビス （トリフノレオ口 メチル） フエニル] エトキシ } _3_フェニル一1ー { [1— (1 H- 1, 2, 4一トリァゾールー 1ーィルァセチル） ピぺリジン一 4一ィル] カルボエル） ピ ペリジン
(44) (3R, 4 S) 一 4一 { (1 R) — 1一 [3, 5 _ビス （トリフノレオ口 メチル） フエニル] エトキシ } 一 3 フエ-ルー 1一 { [1一 （1H—ピラゾー ノレ一 1一^ ノレァセチノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] カノレポ二ノレ } ピぺリジン またはその塩などが好ましく用いられ、 特に
(3 R, 4 S) —4— [ (1 R) — 1— [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ-ル] エトキシ] —3—フエ-ルー 1_ [ [1一 （1H—テトラゾールー 1 ーィルァセチル） ピぺリジン一 4_ィル] カルボニル] ピぺリジン N— [t r a n s— 4一 [ [ (3 R, 4 S) — 4一 [ (1R) — 1一 [3， 5— ビス （トリフルォロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエエノレビペリジン一 1一ィル] カルボニル] シク口へキシル] プロパンアミ ド
4一 [ [ (3 R, 4 S) -4- [ (1 R) — 1— [3， 5—ビス （トリフノレオ口 メチノレ） フエ-ル] エトキシ] 一 3—フエエノレビペリジン一 1—ィノレ] カルボ二 ル] ピぺリジン一 2， 6ージオン
(3R, 4 S) -4- { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ } 一 3—フエ-ルー 1— { [1— (1H-1, 2, 4一トリ ァゾーノレ一 1一イノレアセチノレ） ピペリジン一 4—ィノレ] カノレポエノレ} ピペリジン (3 R, 4 S) — 4一 { (1 R) — 1— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ } 一 3—フエ二ルー 1_ { [1— (1H—ピラゾールー 1一 イノレアセチノレ） ピペリジン一 4ーィノレ] カノレポュノレ } ピぺリジン
またはその塩などが好ましく用いられる。
化合物 （I) の塩としては、 例えば金属塩、 アンモ-ゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 金属塩の好適な例としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアルカリ金属 塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリゥム塩等のアルカリ土類金属塩；アル ミニゥム塩等が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメ チノレアミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 2, 6一ノレチジン、 エタ ノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 シクロへキシゾレア ミン、 ジシクロへキシノレアミン、 N, N'ージベンジルエチレンジァミン等との 塩が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩 の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル-チン等との塩が挙げら れ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 ダルタミ ン酸等との塩が挙げられる。 このうち、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物内に酸性官能基 を有する場合にはアルカリ金属塩 （例、 ナトリウム塩、 カリウム塩等） 、 アル力 リ土類金属塩 （例、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等） 等の無機塩、 アンモェゥム塩等、 また、 化合物内に塩基性官能基を有する場合には、 例えば塩 酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン'酸等無機酸との塩、 または酢酸、 フタル酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 メタンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明の化合物 ( I ) またはその塩のプロドラッグは、 生体内における生理条 件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物 （I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして本発明の化合物 （I ) に変 化する化合物、 胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物 （I ) に変化 する化合物をいう。
本発明の化合物 （I ) のプロドラッグとしては、 本発明の化合物 （I ) のアミ ノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例えば、 本発明の化合物 ( I ) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボ二ノレ ィ匕、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレンー4一ィル） メ トキシカ ルボニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバ口ィルォキシ メチノレ化、 t e r t—プチノレ化された化合物等） ；本発明の化合物 （I ) のヒ ド ロキシ基がアシノレ化、 アルキル化、 りん酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 本発明の化合物 （I ) のヒドロキシ基がァセチル化、 パルミ トイル化、 プロパノ ィル化、 ピバロィル化、 スクシ-ル化、 フマリル化、 ァラ-ル化、 ジメチルアミ ノメチルカルボ二ノレ化された化合物等） ；本発明の化合物 ( I ) のカルボキシル 基がエステル化、 アミド化された化合物 （例えば、 本発明の化合物 （I ) のカル ボキシノレ基がェチノレエステル化、 フエェノレエステノレ化、 カルボキシメチノレエステ ル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 ェトキシカルボ-ルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メ チルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シク 口へキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物 等） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合 物 （I) から製造することができる。
また、 本発明の化合物 （I) のプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬 品の開発」 第 7卷分子設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的 条件で本発明の化合物 （I) に変化するものであってもよい。
本発明は、 化合物 （I) およびその塩の溶媒和物、 例えば、 水和物をその範囲 内に包含する。 また、 化合物 （I) は、 同位元素 （例、 3H、 14C、 35 S、 125 Iなど） などで標識されていてもよい。
本発明による化合物 （I) が不斉中心を有する場合、 ェナンチォマーあるいは ジァステレオマーなどの異性体が存在しうる。 このような異性体およぴそれらの 混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。 また、 コンホメーシヨンによる異 性体が生成する場合があるが、 このような異性体あるいはその混合物も本 明の 化合物 （I) またはその塩に含まれる。 化合物 （I) は、 活性面からみて、 シス 体が好ましい。
次に、 本発明の化合物 （I) またはその塩の製造法について説明する。
本発明の化合物 （ I ) またはその塩は、 WO 03/101964号公報に記載 の製造法に準じて製造することができる。 具体的には、 下記 A法、 B法あるいは C法を用いて製造することができる。
[A法]
本発明の化合物 （I) またはその塩は、 式
Figure imgf000068_0001
(la)
〔式中、 各記号は上記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （I a) と称する） またはその塩と、 アルキル化剤またはァシル化剤である式 Rla-OH (I I) 〔式中、 R l aは置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基 を有していてもよい複素環基を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩または その反応性誘導体とを反応させることによって製造できる。
R l aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置 換基を有していてもよい複素環基」 としては、 R 1で示されるそれらと同様のも のが用いられる。
R l a— O Hで表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、 例えば、 式
R l a - L ( I I a )
〔式中、 Lは脱離基を、 R 1 3は上記と同意義を示す。 〕 （以下、 単に反応性誘 導体と称する） で表される化合物またはその塩が用いられる。
Lで示される脱離基としては、 例えば、 ヒドロキシ基、 ハロゲン原子 （例えば、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子など） 、 置換スルホニルォキシ基 （例えば、 メ タンスゾレホニノレォキシ、 エタンスノレホニノレォキシなどの C 6ァノレキノレスノレホニ ノレ才キシ基；ベンゼンスノレホエノレオキシ、 一トノレエンスノレホニノレォキシなどの C 6 _ 1 47リールスルホニルォキシ基；ベンジルスルホニルォキシ基などの C 7— 1 6ァラルキルスルホュルォキシ基など） 、 ァシルォキシ (ァセトキシ、 ベンゾ ィルォキシなど） 、 炭酸エステル類、 トリクロロアセトイミド酸エステル類、 しゅう酸エステル類、 亜リン酸エステル類 （例えば、 亜リン酸メチルなど） 、 ホ スホラン類、 ヘテロ環あるいはァリール基 （コハク酸イミ ド、 ベンゾトリァゾー ル、 キノリン、 4一-トロフエニルなど） で置換されたォキシ基、 ヘテロ環 （ィ ミダゾーノレなど） などが用いられる。
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、 通常、 溶媒中、 塩基 の存在下、 反応性誘導体を反応させることにより行うことが出来る。 溶媒として は例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール類、 ジメ ト キシェタン、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 アセトンなど のケトン類、 ァセトニトリルなどの二トリル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド などのアミ ド類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、 水などを挙げる ことが出来、 適宜混合して用いても良い。 塩基には、 例えばトリメチルァミン、 トリエチノレアミン、 N—メチノレモルホリン、 ピリジン、 ピコリン、 N， N—ジメ チルァ-リンなどの有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウムなどの無機塩基が含まれる。 塩基の使用量は、 例えば、 基質 1 モルに対して、 約 1〜約 1 0 0モル当量、 好ましくは約 1〜約 1 0モル当量程度 である。
反応性誘導体としては、 例えば、 ハライド類 （例えば、 クロリ ド、 プロミド、 ョーダイドなど） 、 硫酸エステル類、 またはスルホン酸エステノレ類 （例えば、 メ タンスルホネート、 p—トルエンスルホネート、 ベンゼンスルホネートなど） な どが用いられ、 特にハライド類が好ましく使用される。 反応性誘導体の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して 1 ~ 5モル当量、 好ましくは 1〜 3モル当量程度で ある。
必要に応じ、 添加物を加え、 反応を促進させることも出来る。 このような添加 物としては、 例えば、 よう化ナトリウム、 よう化カリウムなどのよう化物の塩が 挙げられ、 その使用量は基質 1モルに対して約 0 . 1〜1 0モノレ当量、 好ましく は約 0 . 1〜 5モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 一 1 0 ° (：〜 2 0 0 °C、 好ましくは約 0 °C〜 1 1 0 °C程度で あり、 反応時間は、 通常、 0 . 5時間〜 4 8時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 1 6 時間程度である。
ァシル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、 反応性誘導体あるいは 基質の種類によっても異なるが、 通常、 溶媒中で行われ、 反応促進のため便宜の 塩基を添加しても良い。 溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化 水素類、 ェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 酢酸ェチルなどのエステノレ類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのノヽロゲン化 炭化水素類、 酢酸ェチルなどのエステル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ドなど のアミ ド類、 ピリジンなどの芳香族ァミン類、 水などが例示でき、 適宜混合して 用いても良い。 また、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥ ムなどのアルカリ金属水酸化物、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムなどの 炭酸水素塩、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥムなどの炭酸塩、 酢酸ナトリゥムなど の酢酸塩、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどの 3級ァミン類、 ピリジン、 ピコリン、 N， N _ジメチルァニリンなどの芳香族ァ ミン類などが挙げられる。 塩基の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して、 約 1 〜約 1 0 0モル当量、 好ましくは約 1〜約 1 0モル当量程度である。
ァシル化剤としては、 例えば、 カルボン酸、 スルホン酸、 リン酸、 炭酸あるい はそれらの反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性 エステルなど） 、 ィソシアン酸エステル、 ィソチオシアン酸エステルなどが挙げ られる。
これらァシル化剤の使用量は、 通常、 基質 1モルに対して 1〜1 0モル当量、 好ましくは 1〜3モル当量である。 反応温度は、 通常、 一 1 0 °C〜1 5 0 °C、 好 ましくは約 0 °C〜 1 0 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 1 5分間〜 2 4時間、 好ましくは 3 0分間〜 1 6時間程度である。
A法において原料化合物として用いる化合物 （l a ) は後述する B法あるいは C法により得られる化合物 （I b、 I c ) またはその塩を脱ァシルイ匕反応あるい は脱アルキル化反応に付すことにより製造することが出来る。
このような脱ァシル化反応は、 公知の方法に準じて行うことが出来る。 例えば、 基質の種類によっても異なるが、 通常、 酸あるいは塩基の存在下、 必要に応じ反 応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カルボン酸類 (例えば、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸など） 、 スルホン酸類 （例 えば、 メタンスルホン酸、 トルエンスルホン酸など） 、 ルイス酸類 （塩化アルミ ユウム、 塩化スズ、 臭化亜船など） などが用いられ、 必要に応じ 2種以上を混合 して用いても良い。 酸の使用量は、 溶媒の種類、 その他の反応条件により異なる 力 S、 通常、 化合物 （I b、 I c ) 1モルに対して約 0 . 1モル当量以上であり、 溶媒として用いることもできる。
塩基としては、 無機塩基 （水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥムなどのアル力リ 金属水酸化物、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムなどのアルカリ金属炭酸 水素塩、 炭酸ナトリゥム、 炭酸カリゥムなどのアルカリ金属炭酸塩、 ナトリウム メ トキシド、 ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど） あるいは有機塩基 (トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミンなどのァ ミン類、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジンなどの環状ァミンなど） などが 用いられ、 なかでも水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムエトキシド などが好適である。
塩基の使用量は、 溶媒の種類、 その他の反応条件により異なり、 通常、 化合物 (I b、 I c) 1モルに対して約 0. 1〜約 10モル当量、 好ましくは約 0. 1 〜約 5モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 プ ロパノール、 2一プロパノール、 プタノーノレ、 イソブタノール、 t e r tーブタ ノール等のアルコール類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素 類；へキサン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロロホルム などのハ口ゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 t e r t一ブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシ ェタン等のエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリノレ類；酢酸ェチルなどのェ ステル類；酢酸などのカルボン酸類； N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチル ァセトアミド等のァミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水など が挙げられる。 これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、 例えば、 約— 50°C〜約 200 °C、 好ましくは約 0°C〜約 10 0°C程度の範囲であり、 反応時間は化合物 （I b、 I c) またはその塩の種類、 反応温度などによつて異なり、 例えば、 約 0. 5〜約 100時間、 好ましくは約 0. 5〜約 24時間程度である。
脱アルキル化反応は、 公知の方法、 例えば W i l e y- I n t e r s c i e n c e社 1999年干 (J ! P r o t e c t i v e Gr o u s i n Or g a n i c S y n t h e s i s, 3rd Ed. 」 （Th e o d o r a W. G r e e n e, P e t e r G. M. Wu t s著） などに記載されている方法、 あるい はそれに準ずる方法により行うことができる。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 遷移 金属触媒などで処理する方法または酸化反応、 還元反応、 ァシル化反応後加水分 解などの方法あるいはこれらを組み合わせた方法が利用できる。
[B法]
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
〔式中の各記号は上記と同意義を示す〕
化合物 （I I I) で表される化合物またはその塩は、 それ自体公知の方法、 例 えば WOO 3/101964号公報に記載の方法に準じて製造することができる。 (工程 1)
化合物 （I I I) またはその塩をアルキルィヒ剤である式
Figure imgf000073_0003
(IV)
〔式中の記号は上記と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩または その反応性誘導体と反応させることによって化合物 （l b) を生成させる工程で ある。
化合物 （I V) で表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、 例え
Figure imgf000073_0004
(IVa) 2005/017538
〔式中の記号は上記と同意義を示す。 〕 （以下、 単に反応性誘導体と称する） で 表される化合物またはその塩が用いられる。
反応性誘導体としては、 例えば、 ハライド類 （例えば、 クロリ ド、 ブロミド、 ョーダイドなど） 、 硫酸エステル類、 またはスルホン酸エステル類 （例えば、 メ タンスノレホネー ト、 p—トノレエンスノレホネー ト、 ベンゼンスノレホネートなど） 炭酸エステル類、 トリクロロアセトイミ ド酸エステノレ類、 しゅう酸エステル類、 亜リン酸エステル類 （例えば、 亜リン酸メチルなど） 、 ホスホラン類などが用い られ、 なかでもハライド類もしくはトリクロロアセトイミド酸エステル類が好ま しく使用される。 反応性誘導体の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して 1〜1 0モル当量、 好ましくは 1〜 5モル当量程度である。
本工程は、 通常、 溶媒中、 酸あるいは塩基の存在下、 反応性誘導体を反応させ ることにより行うことが出来る。 溶媒としては例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノーノレなどのァノレコーノレ類、 ペンタン、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプ タン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレンなどの炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ 口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 テトラ ヒドロフランなどのエーテル類、 アセトンなどのケトン類、 ァセトニトリルなど の-トリル類、 N , N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類、 ジメチルスルホ キシドなどのスルホキシド類、 水などを挙げることが出来、 適宜混合して用いて も良い。
酸としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カルボン酸類 (例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ齚酸など） 、 スルホン酸類 (例えば、 メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 p—トルエンス ルホン酸など） 、 ルイス酸類 （例えば、 塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 三弗化ホウ素、 塩ィヒチタンなど） などが挙げられ、 なかでも三弗化ホウ素などの ルイス酸類、 トリフルォロメタンスルホン酸などのスルホン酸類が好ましい。 酸の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して、 約 1〜約 1 0 0モル当量、 好ま しくは約 1〜約 1 0モル当量程度である。
塩基としては、 例えば、 有機アミン類 （例、 トリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1， 8—ジァザビ シクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェンなどのアルキルアミン類、 ピリジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの芳香族ァミン類など） 、 アルカリ金属塩 （例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 水酸 化ナトリウム、 水酸化カリウムなど） 、 金属水素化物 （例、 水素化カリウム、 水 素化ナトリウムなど) 、 アルカリ金属アルコキシド (例、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 ナトリウム t e r t—ブトキシド、 カリウム t e r t— ブトキシドなど） などが挙げられ、 なかでも水酸化ナトリウムなどのアルカリ金 属塩、 水素化ナトリゥムなどの金属水素化物が好ましい。
塩基の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して、 約 1〜約 100モル当量、'好 ましくは約 1〜約 10モル当量程度である。
必要に応じ、 添加物を加え、 反応を促進させることも出来る。 このような添加 物としては、 例えば、 よう化ナトリウム、 よう化カリウムなどのよう化物の塩、 硫酸水素テトラ n_プチルアンモニゥム、 塩化ベンジルトリエチルアンモ -ゥム などの相間移動触媒、 モレキュラーシーブズ （例えば、 モレキュラーシーブズ 3 A、 4A、 5 Aなど） 、 クラウンエーテル類 （例えば、 18— c r own_6， 15-c r own-5, 12— c r own— 4など） が挙げられ、 その使用量は 基質 1モルに対して約 0. 1〜10モル当量、 好ましくは約 0. 1〜5モル当量 程度である。
反応温度は、 通常、 一 10°C〜 200°C、 好ましくは約 0°C〜 1 10°C程度で あり、 反応時間は、 通常、 0. 5時間〜 48時間、 好ましくは 0. 5時間〜 16 時間程度である。
(工程 2)
化合物 （I I I) またはその塩をァシル化剤である式
Figure imgf000075_0001
〔式中の記号は上記と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩または その反応性誘導体とを反応させることによって化合物 （V I) を生成させる工程 である。 （v) で表される化合物またはその塩の反応性誘導体としては、 例えば、
Figure imgf000076_0001
〔式中の記号は上記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩が用いら れ、 例えば、 酸ハライド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性エステルなどが挙げら れる。 なかでも酸ハライド、 酸無水物が好ましい。
上記反応性誘導体を用いる反応は、 反応性誘導体あるいは基質の種類によって も異なるが、 通常、 溶媒中で行われ、 反応促進のため便宜の塩基を添加しても良 い。 溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水素類、 ェチルエー テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 酢酸ェチルなどのェ ステル類、 クロ口ホルム、 ジクロロメダンなどのハロゲン化炭化水素類、 酢酸ェ チルなどのエステル類、 N, N—ジメチルホルムァミ ドなどのァミ ド類、 ピリジ ンなどの芳香族ァミン類、 水などが例示でき、 適宜混合して用いても良い。 また、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどのアルカリ金属 水酸化物、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムなどの炭酸水素塩、 炭酸ナト リウム、 炭酸力リゥムなどの炭酸塩、 酢酸ナトリウムなどの酢酸塩、 トリメチル ァミン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどの 3級ァミン類、 ピリジ ン、 ピコリン、 N， N—ジメチルァエリンなどの芳香族ァミン類などが挙げられ る。 塩基の使用量は、 例えば、 基質 1モルに対して、 約 1〜約 1 0 0モル当量、 好ましくは約 1〜約 1 0モル当量程度である。
反応性誘導体の使用量は、 通常、 基質 1モルに対して 1〜1 0モル当量、 好ま しくは 1〜3モル当量である。 反応温度は、 通常、 一 1 0 °C〜1 5 0 °C、 好まし くは約 0 °C〜1 0 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 1 5分間〜 2 4時間、 好 ましくは 3 0分間〜 1 6時間程度である。
(工程 3 )
本工程は化合物 (V I ) で表される化合物またはその塩をメチレン化反応に よって化合物 （V I I ) を生成させる工程である。 メチレン化反応はそれ自体公知の方法により行うことが出来るが、 例えば、 T e b b e試薬 （例えば、 C p 2T i (C I) CH2A 1 (CH3) 2， C p 2T i = CH2など） 、 W i t t i g試薬、 あるいは G r u b b s試薬 （例えば、 T i C 13/Zn/CH2C 12など) などを反応に不活性な溶媒中、 塩基存在下、 化合 物 （V I) で表される化合物またはその塩と反応させることにより行うことが出 来る。 なかでも T e b b e試薬を用いるのが好ましい。
T e b b e試薬の使用量は、 通常、 基質 1モルに対して 1〜10モル当量、 好 ましくは 1〜 5モル当量である。
反応に不活性な溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタ ン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン等のエーテノレ類、 ァセトニトリルなどの-トリル類、 N' N—ジメチルホル ムアミ ドなどのアミ ド類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用 いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよい。
用いられる塩基としては、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N—メチル モルホリンなどの 3級ァミン類、 ピリジン、 ピコリン、 N， N—ジメチルァユリ ンなどの芳香族ァミン類などが挙げられる。 塩基の使用量は、 例えば、 基質 1モ ルに対して、 約 1〜約 100モル当量、 好ましくは約 1〜約 10モル当量程度で める。
反応温度は、 通常、 _ 100°C〜 150°C、 好ましくは約一 80°C〜 50°C程 度であり、 反応時間は、 通常、 15分間〜 72時間、 好ましくは 30分間〜 48 時間程度である。
(工程 4)
本工程は化合物 （V I I) で表される化合物またはその塩を還元反応によって 化合物 （I b、 R = CH3) を生成させる工程である。
還元反応はそれ自体公知の方法により行うことが出来るが、 通常、 接触水素添 加反応によって行われる。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いら れる触媒としては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化パラジウムなどの パラジウム類、 ラネーニッケルなどのニッケル類、 酸化白金、 白金炭素などの白 金類、 酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、 その使用量は約 0 . 0 0 1〜5当量、 好ましくは約 0 . 0 1〜5当量程度である。 接触水素添加反応は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶媒としては、 例えば、 メ タノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノールなどのアルコール類；ベンゼ ン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムなど のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン などのエーテル類；酢酸ェチルなどのエステノレ類； N， N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミド類、 酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用い られる。 反応が行われる水素圧は、 通常、 約 1〜5 0気圧であり、 好ましくは約 1〜1 0気圧程度である。 反応温度は、 通常、 約 0 °C〜1 5 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜 1 0 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 7 2時間、 好ましく は 0 . 5時間〜 4 0時間程度である。
[C法]
Figure imgf000078_0001
(VIII) (IX) (lc)
Figure imgf000078_0002
〔式中の記号は上記と同意義を示す。 〕
(工程 5 )
本工程は、 化合物 （V I I I ) のケトンをィミンあるいはォキシムに変換した 後、 還元反応に付すことにより、 アミン体 （I X) へ変換する工程である。 化合物 （V I I I ) のィミンあるいはォキシムへの変換は、 公知の方法を用い て行うことが出来、 例えば、 WO 0 3 / 1 0 1 9 6 4号公報に記載の方法に準じ て製造することができる。 例えば、 反応に不活性な溶媒中、 種々のアミン類を用 いて行うことが出来る。
アミン類としてはアンモユア水、 塩化アンモ-ゥム、 酢酸アンモニゥムなどの アンモニア類、 ヒ ドロキシルァミン、 O—メチノレヒ ドロキシゾレアミン、 O—ベン ジルヒドロキシルァミンなどのヒドロキシルァミン類が挙げられ、 例えば塩酸塩- 硫酸塩など塩の形で用いてもよく、 あるいはそれらの水溶液を用!/ヽることも出来 る。 ァミン類の使用量は、 化合物 （V I I I ) 1モルに対して、 例えば、 約 1〜 5 0モル当量であり、 好ましくは約 1〜1 0モル当量程度である。
反応に不活性な溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジクロロメタ ン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 ブタノール. ベンジルアルコール等のアルコール類、 ァセトニトリルなどの二トリノレ類、 N, N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類、 ジメチルスルホキシドなどのスルホ キシド類などが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよ い。
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 こ のような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カル ボン酸類 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸など） 、 スル ホン酸類 （例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸など） 、 ルイス 酸類 （例えば、 塩化ァノレミ-ゥム、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 三弗化ホウ素、 塩化チ タンなど） 、 酢酸塩 （例えば、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなど） 、 モレキュ ラーシーブス （例えば、 モレキュラーシーブス 3 A、 4 A、 5 Aなど） が挙げら れる。 触媒の使用量は、 化合物 （V I I I ) 1モルに対して、 例えば、 約 0 . 0 1〜5 0モル当量であり、 好ましくは約 0 . 1〜1 0モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 約 0 °C〜 2 0 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜； L 5 0 °C程度で あり、 反応時間は、 通常、 0 . 5時間〜 4 8時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 2 4 時間程度である。
ィミンあるいはイミニゥムイオンの還元反応は、 それ自体公知の方法により行 うことが出来るが、 例えば、 金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応によ る方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水 素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素亜鉛、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、 水素化ジィ ソブチルアルミニウム、 水素化アルミ-ゥム、 水素化アルミニゥムリチウム、 ボ ラン錯体 （ボラン一 T H F錯体、 カテコールボランなど） などが挙げられる。 好 ましい金属水素化物には、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムなどが含まれる。 還元剤の使用量 は、 例えば、 基質 1モルに対して 1〜5 0モル当量、 好ましくは 1〜1 0モル当 量程度である。 また、 反応溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香 族炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン等のハ口ゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテノレ類、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノーノレ、 ブタ ノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類、 ァセトニトリノレなどの二トリノレ 類、 N， N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミド類、 ジメチルスルホキシドなど のスルホキシド類などが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用 いてもよい。 反応温度は、 通常、 約_ 8 0 ¾〜8 0 ¾、 好ましくは約一 4 0 °C〜 4 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 4 8時間、 好ましくは 1時間〜 2 4時間程度である。
接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いら れる触媒としては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化パラジウムなどの パラジウム類、 ラネーニッケルなどのニッケル類、 酸化白金、 白金炭素などの白 金類、 酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、 その使用量は約 0 . 0 0 1〜1当量、 好ましくは約 0 . 0 1〜0 . 5当量程度である。 接触水素添加反応 は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノールなどのアルコール類；ベン ゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムな どのハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラ ンなどのエーテル類；酢酸ェチルなどのエステル類； N, N—ジメチルホルムァ ミ ドなどのアミ ド類、 酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用 いられる。 反応が行われる水素圧は、 通常、 約 1〜5 0気圧であり、 好ましくは 約 1〜1 0気圧程度である。 反応温度は、 通常、 約 0 °C〜1 5 0 °C、 好ましくは 約 2 0 °C〜1 0 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 7 2時間、 好まし くは 0 . 5時間〜 4 0時間程度である。
本工程において、 中間体であるィミンあるいはイミニゥムイオンを単離するこ となく、 上記イミンあるいはイミニゥムイオンの生成反応および還元反応を同時 に行ない、 化合物 （V I I I ) 力 ^直接化合物 （I X) を得ることも出来る。 こ の場合、 反応混合物の P Hは、 約 4から約 5とするのが好ましい。
(工程 6 )
化合物 （I X) で表される化合物またはその塩を、 式
Figure imgf000081_0001
〔式中の記号は上記と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩との還元 的アルキル化反応に付すことにより化合物 （ I c ) へ変換する工程である。
還元的アルキル化反応はそれ自体公知の方法により行うことが出来るが、 例えば、 アミン体 ( I X) とケトン体 ( X) から生成したィミンあるいはイミニゥムィォ ンを還元反応に付すことによって行うことが出来る。
ィミンあるいはイミユウムイオンの生成反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒中で行なわれる。 このような溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレ ン等の芳香族炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロロホ ルム、 ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2 _プロノ、。 ノール、 プタノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類、 ァセトニトリルな どの-トリル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類、 ジメチノレスノレ ホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合 で混合して用いてもよい。
必要に応じ、 触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。 こ のような触媒としては、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸など） 、 カル ボン酸類 （例えば、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸など） .、 スル ホン酸類 （例えば、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸など） 、 ルイス 酸類 （例えば、 塩化アルミニウム、 塩化亜鉛、 臭化亜鉛、 三弗化ホウ素、 塩化チ タンなど） 、 酢酸塩 （酢酸ナトリウム、 酢酸カリウムなど） 、 モレキュラーシー ブズ (モレキュラーシーブズ 3 A、 4 A、 5 Aなど） が挙げられる。 触媒の使用 量は、 化合物 （l i b ) 1モルに対して、 例えば、 約 0 . 0 1〜5 0モル当量で あり、 好ましくは約 0 . 1〜1 0モル当量程度である。
反応温度は、 通常、 約 0 °C〜 2 0 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C〜 1 5 0 °C程度で あり、 反応時間は、 通常、 0 . 5時間〜 4 8時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 2 4 時間程度である。
ィミンあるいはイミニゥムイオンの還元反応は、 それ自体公知の方法により行 うことが出来る力 例えば、 金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応によ る方法が挙げられる。
還元剤としての金属水素化物としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水 素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素亜鉛、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、 水素化ジィ ソプチルアルミニウム、 水素化アルミユウム、 水素化アルミニウムリチウム、 ボ ラン錯体 （ポラン一 T H F錯体、 カテコールボランなど） などが挙げられる。 好 ましい金属水素化物には、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムなどが含まれる。 還元剤の使用量 は、 例えば、 基質 1モルに対して 1〜5 0モル当量、 好ましくは 1〜 1 0モル当 量程度である。 また、 反応溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン等の芳香 族炭化水素類、 ヘプタン、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン ジォキサン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 プタ ノール、 ベンジルアルコール等のアルコール類、 ァセトニトリノレなどの-トリル 類、 N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミ ド類、 ジメチルスルホキシドなど のスルホキシド類などが用いられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用 いてもよい。 反応温度は、 通常、 約ー8 0 °〇〜8 0 °0、 好ましくは約一 4 0 °C〜 4 0 °C程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 4 8時間、 好ましくは 1時間〜 2 4時間程度である。 TJP2005/017538 接触水素添加反応は、 水素雰囲気中、 触媒存在下に行うことが出来る。 用いら れる触媒としては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化パラジウムなどの パラジウム類、 ラネーニッケルなどのニッケル類、 酸化白金、 白金炭素などの白 金類、 酢酸ロジウムなどのロジウム類などが挙げられ、 その使用量は約 0. 00 1〜1当量、 好ましくは約 0. 01〜0. 5当量程度である。 接触水素添加反応 は、 通常、 反応に不活性な溶媒中で行われる。 このような溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 プタノールなどのアルコール類；ベン ゼン、 トルエン、 キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルムな どのハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラ ンなどのエーテノレ類；酢酸ェチルなどのエステル類； N， N—ジメチルホルムァ ミドなどのアミド類、 酢酸などのカルボン酸類；水あるいはそれらの混合物が用 いられる。 反応が行われる水素圧は、 通常、 約 1〜50気圧であり、 好ましくは 約 1〜10気圧程度である。 反応温度は、 通常、 約 0°C〜150°C、 好ましくは 約 20°C~100°C程度であり、 反応時間は、 通常、 5分間〜 72時間、 好まし くは 0. 5時間〜 40時間程度である。
本工程において、 中間体であるイミンあるいはイミニゥムイオンを単離するこ となく、 上記イミンあるいはイミニゥムイオンの生成反応および還元反応を同時 に行ない、 化合物 （I X) から直接化合物 （I c) を得ることも出来る。 この場 合反応混合物の pHは、 約 4から約 5とするのが好ましい。
(工程 7 )
本反応は、 化合物 （V I I I) を還元的ァミノ化反応に付すことにより化合物 (I c) へ変換する工程である。 本反応はそれ自体公知の方法により行うことが 例えば、 化合物 （V I I I) を、 式
Figure imgf000083_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物もしくはその塩または その反応性誘導体と反応させ、 生成したィミンあるいはイミニゥムイオンを還元 反応に付すことにより行うことが出来る。 ィミンあるいはイミニゥムイオンの生成 応およびその還元反応は、 C法工程 6の還元的アルキル化反応において記載した方法と同様の方法により行うことが 出来る。
本工程において、 中間体であるィミンあるいはイミニゥムイオンを単離するこ となく、 上記イミンあるいはイミェゥムイオンの生成反応および還元反応を同時 に行ない、 化合物 （V I I I) から直接化合物 （I c) を得ることも出来る。 こ の場合反応混合物の ρΗは、 約 4から約 5とするのが好ましい。
上記、 A法、 B法、 C法に記載の方法により得られる化合物 （l a, l b, I c) を、 種々のァシル化反応、 アルキル化反応等の縮合反応あるいは酸化反応、 還元反応等、 公知の反応に付すことにより、 さらに誘導化することも出来る。 こ のような反応はそれ自体公知の方法に準じて行うことが出来る。
目的化合物および原料合成の各反応において、 原料化合物が置換基としてアミ ノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシ基を有する場合、 これらの基は、 ペプチド化 学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。 この場合、 反応後に、 必要に応じて、 保護基を除去することにより目的化合物を得ることが できる。
このような保護基としては、 例えば、 Wi l e y— I n t e r s c i e n c e 社 1999年刊 「 P r o t e c t i v e Gr o u s i n Or g a n i c S y n t h e s i s , 3 r d E d. J Th e o d o r a W. G r e e n e. P e t e r G. M. Wu t s著） に記載されているものが挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル基、 C -6アルキル一力ルポ- ル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオ-ル基など） 、 フエニルカルボニル基、 —6アルキル一ォキシ力ルポニル基 (例えば、 メトキシカルボニル、 ェトキシカ ルポニル基など） 、 ァリールォキシカルボニル基 （例えば、 フエ-ルォキシカル ボニル基など） 、 C7_10ァラルキル一カルボニル基 (例えば、 ベンジルォキシ カルボエル基など） 、 ベンジル基、 ベンズヒ ドリル基、 トリチノレ基、 フタロイル 基などが挙げられ、 これらの保護基は置換基を有していてもよい。 これらの置換 基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原 子） 、 Ca_6アルキル一力ルボニル基 (例えば、 ァセチル、 プロピオ-ル、 プチ ルカルポニル基など） 、 ニトロ基などが挙げられ、 置換基の数は 1 ~ 3個程度で ある。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 〇卜6アルキル基 （例えば、 メチ ル、 ェチノレ、 n—プロピノレ、 i一プロピノレ、 n—ブチノレ、 t e r t—プチノレ基な ど） 、 フエニル基、 トリチル基、 シリル基などが挙げられ、 これらの保護基は置 換基を有していてもよい。 これらの置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子
(フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子） 、 ホルミル基、 C — 6アルキル—カルボ二 ル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオエル、 ブチルカルボ-ル基など） 、 ニトロ基 などが挙げられ、 置換基の数は 1〜 3個程度である。 ' ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 C卜 6アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチノレ、 n—プロピノレ、 i—プロピノレ、 n—プチル、 t e r t—プチノレ基など） 、 フエニル基、 C 7— i。ァラルキル基 （例えば、 ベンジル基など） 、 ホルミル基、 C — 6アルキル一カルボニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオ-ル基など） 、. 了 リールォキシカルボニル基 （例えば、 フエエルォキシカルボニル基など） 、 C7 ― 10ァラルキル一カルボニル基 (例えば、 ベンジルォキシカルボニル基など) 、 ビラ二ル基、 フラニル基、 シリル基などが挙げられ、 これらの保護基は置換基を 有していてもよい。 これらの置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素原子） 、 アルキル基、 フエニル基、 — 。ァラルキ ル基、 -トロ基などが挙げられ、 置換基の数は 1〜4個程度である。
保護基の除去は、 公知または W i l e y_ I n t e r s c i e n c e社 199 9年干 (1 ! P r o t e c t i v e Gr o u s i n Or g a n i c S y n t h e s i s, 3 r d E d. 」 （Th e o d o r a W. Gr e e n e, P e t e r G. M. Wu t s著） などに記載されている方法、 あるいはそれに準ず る方法により行うことができる。 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラブチル アンモニゥムフルオリ ド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。 上記の方法において化合物 （I) が遊離化合物として得られる場合、 常法に 従って、 例えば、 無機酸 （例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸など） 、 有機酸 （例 えば、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 酒石酸など） 、 無機塩基 （例えば、 ナトリウム、 力リウ ムなどのアルカリ金属、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属、 ァ ルミニゥムまたはアンモ-ゥムなど） または有機塩基 （例えば、 トリメチルアミ ン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノール ァミン、 トリエタノールァミン、 ジシクロへキシ /ァミンまたは Ν， Ν ' ージべ ンジルエチレンジァミンなど） などとの塩を生成させることもでき、 化合物
( I ) が塩の形態で得られる場合は、 常法に従って、 遊離の化合物または他の塩 に変換することもできる。
また、 前記の各反応において、 原料化合物が塩を形成し得る場合、 該化合物を 塩として用いてもよい。 このような塩としては、 例えば化合物 ( I ) の塩として 例示したものが用いられる。
このような方法により生成した本発明の化合物 （I ) は、 例えば、 再結晶、 蒸 留、 クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、 精製することができ る。
化合物 （ I ) 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有す る場合には、 これらも化合物 （I ) として含有されるとともに、 自体公知の合成 手法、 分離手法 （例えば、 濃縮、 溶媒抽出、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶 など） によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 化合物 （I ) に 光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割された光学異性体も化合物 ( I ) に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。 具体的には、 光学 活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体を常法に従って光学分割 することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカラム 法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
1 ) 分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 （例えば、 （+ ) —マンデル酸、 （一） 一マンデ ル酸、 （+) —酒石酸、 （一） —酒石酸、 （+ ) 一 1—フエネチノレアミン、 (一） 一 1—フエネチノレアミン、 シンコニン、 （一） 一シンコニジン、 ブノレシン など） と塩を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和 工程を経てフリ一の光学異性体を得る方法。
2) キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム （キラルカラム） にかけて分 離す ¾方法。 例えば液体クロマトグラフィの場合、 ENANT I O— OVM
(トーソ一社製） あるいは、 ダイセル社製 CH I RALシリーズなどのキラル カラムに光学異性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 （例、 リン酸緩衝液） 、 有機溶媒 （例、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 トリフルォロ酢酸、 ジェチルァミンなど） を単独あるいは混合した溶液として展 開させることにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えばガスクロマトダラ フィ一の場合、 CP— Ch i r a s i 1 -D e X CB (ジーエルサイエンス社 製） などのキラルカラムを使用して分離する。
3) ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活 1"生な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混 合物とし、 これを通常の分離手段 （例えば、 分別再結晶、 クロマトグラフィー法 等） などを経て単一物質とした後、 加水分解反応などの化学的な処理により光学 活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 例えば、 化合物
(I) が分子内にヒドロキシまたは 1, 2級ァミノを有する場合、 該化合物と光 学活性な有機酸 （例えば、 MTPA 〔α—メトキシーひ一 （トリフノレオロメチ ル） フエニル酢酸〕 、 （一） 一メントキシ酢酸等） などとを縮合反応に付すこと により、 それぞれエステル体またはアミド体のジァステレオマーが得られる。 一 方、 化合物 （I) 力 Sカルボン酸基を有する場合、 該化合物と光学活性アミンまた はアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、 それぞれァミド体またはエス テル体のジァステレオマーが得られる。 分離されたジァステレオマーは、 酸加水 分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、 元の化合物の光学異性体に 変換される。
化合物 （I) またはその塩は、 結晶であってもよい。 化合物 （I ) またはその塩の結晶 （以下、 本発明の結晶と略記することがあ る） は、 化合物 （I ) またはその塩に自体公知の結晶化法を適用して、 結晶化す ることによって製造することができる。
ここで、 結晶化法としては、 例えば、 溶液からの結晶化法、 蒸気からの結晶化 法、 溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該 「溶液からの結晶化法」 としては、 化合物の溶解度に関係する因子 （溶媒組 成、 p H、 温度、 イオン強度、 酸化還元状態等） または溶媒の量を変化させるこ とによって、 飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であ り、 具体的には、 例えば濃縮法、 徐冷法、 反応法 （拡散法、 電解法） 、 水熱育成 法、 融剤法などが挙げられる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 芳香族炭化水 素類 (例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等) 、 ハロゲン化炭化水素類 (例、 ジ クロロメタン、 クロ口ホルム等） 、 飽和炭化水素類 （例、 へキサン、 ヘプタン、 シクロへキサン等) 、 エーテル類 (例、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル 等） 、 ケトン類 (例、 ァセトン等) 、 スルホキシド類 (例、 ジメチルスルホキシ ド等） 、 酸アミド類 （例、 N， N—ジメチルホルムアミド等） 、 エステル類 （例、 酢酸ェチル等） 、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルァ ルコール等） 、 水などが用いられる。 これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適 当な割合 （例、 1 ： 1ないし 1 : 1 0 0 (容積比） ） で混合して用いられる。 該 「蒸気からの結晶化法」 としては、 例えば気化法 （封管法、 気流法） 、 気相 反応法、 化学輸送法などが挙げられる。
該 「溶融体からの結晶化法」 としては、 例えばノルマルフリージング法 （引上 げ法、 温度傾斜法、 ブリッジマン法） 、 帯溶融法 （ゾーンレべリング法、 フロー トゾーン法） 、 特殊成長法 （V L S法、 液相エピタキシー法） などが挙げられる。 結晶化法の好適な例としては、 化合物 （ I ) またはその塩を 2 0〜 1 2 0 °Cの 温度下に、 適当な溶媒 （例、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類など） に溶解し、 得られる溶液を溶解時の温度以下 （例えば 0〜5 0 °C、 好ましくは 0 〜 2 0 °C) に冷却する方法などが挙げられる。 このようにして得られる本発明の結晶は、 例えばろ過などによって単離するこ とができる。
本明細書中、 比旋光度 （ [a] D) は、 例えば旋光度計 （ョ本分光 （JASC Ο) 、 Ρ— 1030型旋光計 （No. AP-2) ) 等を用いて測定される比旋光 度を意味する。
本明細書中、 融点は、 例えば微量融点測定器 （ャナコ、 MP—500D型） ま たは DSC (示差走査熱量分析） 装置 （SE I KO, EXSTAR 6000) 等 を用いて測定される融点を意味する。
また、 本明細書中、 粉末 X線回折によるピークは、 例えば線源として Cu— K α 1線 （管電圧： 40KV；管電流： 50mA) を用い、 R I NT 2100型 (理学電気） 等を用いて測定されるピークを意味する。
一般に、 融点および粉末 X線回折によるピークは、 測定機器、 測定条件などに よって変動する場合がある。 本明細書中の結晶は、 通常の誤差範囲内であれば、 本明細書に記載の融点または粉末 X線回折によるピークと異なる値を示す結晶で あってもよい。
本発明の結晶は、 物理化学的性質 （例、 融点、 溶解度、 安定性など） および生 物学的性質 （例、 体内動態 （吸収性、 分布、 代謝、 排泄） 、 薬効発現など） に優 れ、 医薬として極めて有用である。
本発明の化合物 （I) またはその塩あるいはプロドラッグ （以下、 本発明の化 合物と略記する場合がある） は、 カブサイシンにより誘発される気管の血管透過 性の亢進抑制作用の他、 優れたタキキエン受容体拮抗作用、 特にサブスタンス P 受容体拮抗作用、 ニューロキュン A受容体拮抗作用を有する。 本発明の化合物は、 毒性が低く、 安全である。
従って、 優れたサブスタンス P受容体拮抗作用、 ニューロキュン A受容体拮抗 作用等を有する本発明の化合物は、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ノ、ムス ター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒトなど） に対して、 以下の ようなサブスタンス P関連疾患の安全な予防 ·治療薬として使用することができ る。 8
( 1 ) 下部尿路機能異常 〔例えば、 過活動膀胱、 間質性膀胱炎、 排尿異常 （例え ば、 頻尿、 尿失禁、 過活動膀胱による切迫尿意、 過活動膀胱を伴った低緊張性膀 胱など） 、 骨盤内臓痛など〕
( 2 ) 消化器疾患 〔例えば、 過敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 ウレ ァーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌 （例えば、 ヘリコパクター■ピロリなど） に 起因する異常 （例えば、 胃炎、 胃潰瘍など） 、 胃癌、 胃手術後障害、 消化不良、 食道潰瘍、 膝炎、 大腸ポリープ、 胆石症、 痔疾患、 消化性潰瘍、 時局性回腸炎、 嘔吐、 悪心など〕
( 3 ) 炎症性もしくはアレルギー性疾患 〔例えば、 炎症性腸疾患、 アレルギー性 鼻炎、 結膜炎、 消化管アレルギー、 花粉症、 アナフィラキシー、 皮膚炎、 ヘルぺ ス、 乾癬、 気管支炎、 喀痰、 網膜症、 手術 ·外傷後の炎症、 腫脹の緩解、 咽頭炎、 膀胱炎、 髄膜炎、 炎症性眼疾患など〕
( 4 ) 骨 ·関節疾患 〔例えば、 関節リウマチ （慢性関節リウマチ） 、 変形性関節 炎、 リウマチ様脊髄炎、 骨粗鬆症、 細胞などの異常増殖、 骨折、 再骨折、 骨軟化 症、 骨減少症、 骨べーチエツト病、 硬直性脊髄炎、 変形性膝関節炎及ぴそれらの 類似疾患における関節組織の破壌など〕
( 5 ) 呼吸器疾患 〔例えば、 力ぜ症候群、 肺炎、 喘息、 肺高血圧症、 肺血栓-肺 塞栓、 肺サルコィドーシス、 肺結核、 間質性肺炎、 珪肺、 成人呼吸促迫症候群、 慢性閉塞性肺疾患、 咳など〕
( 6 ) 感染症 〔H I V感染症、 サイトメガルウイノレス、 インフルエンザウイルス、 ヘルぺスウィルス等のウィルス感染症、 リケッチア感染症、 細菌感染症、 性感染 症、 カリ-肺炎、 へリコパクター ·ピロリ感染症、 全身性真菌感染症、 結核、 侵 襲性ブドウ状球菌感染症、 急性ウィルス脳炎、 急性バクテリア髄膜炎、 エイズ脳 症、 敗血症、 セプシス、 重症セプシス、 敗血症性ショック、 内毒素性ショック、 トキシンショック症候群など〕
( 7 ) 癌 〔例えば、 原発性、 転移性または再発性の、 乳癌、 前立腺癌、 睥癌、 胃 癌、 肺癌、 大腸癌 （結腸癌、 直腸癌、 肛門癌） 、 食道癌、 十二指腸癌、 頭頸部癌 (舌癌、 咽頭癌、 喉頭癌） 、 脳腫瘍、 神経鞘腫、 非小細胞肺癌、 肺小細胞癌、 肝 臓癌、 腎臓癌、 胆管癌、 子宮癌 （子宮体癌、 子宮頸癌） 、 卵巣癌、 膀胱癌、 皮膚 癌、 血管腫、 悪性リンパ腫、 悪性黒色腫、 甲状腺癌、 骨腫瘍、 血管腫、 血管線維 腫、 網膜肉腫、 陰茎癌、 小児固形癌、 力ポジ肉腫、 後天性免疫不全症候群 （A I D S ) に起因する力ポジ肉腫、 上顎洞腫瘍、 線維性組織球腫、 平滑筋肉腫、 横紋 筋肉腫、 脂肪肉腫、 子宮筋腫、 骨芽細胞腫、 骨肉腫、 軟骨肉腫、 癌性の中皮腫瘍、 白血病などの 8重瘍、 ホジキン病など〕
( 8 ) 中枢神経疾患 〔例えば、 神経変性疾患 （例、 アルツハイマー病、 ダウン症、 パーキンソン病、 クロイツフェルト 'ヤコブ病、 筋萎縮性脊髄側索硬化症 （ A L S ) 、 ハンチントン舞踏病、 糖尿病性-ユーロパシー、 多発性硬化症など） 、 精 神疾患 （例、 統合失調症 （精神分裂病） 、 うつ病、 躁病、 不安神経症、 脅迫神経 症、 恐慌性障害、 てんかん、 アルコール依存症、 不安症状、 不快精神状態など） 、 中枢および末梢神経障害 （例、 頭部外傷、 脊髄損傷、 脳浮腫、 知覚機能障害、 知 覚機能異常、 自律神経機能障害、 自律神経機能異常、 むち打ち症など） 、 記憶障 害 （例、 老年期痴呆、 健忘症、 脳血管痴呆など） 、 脳血管障害 （例、 脳出血、 脳 梗塞等の障害及びその後遺症 ·合併症、 無症候性脳血管障害、 一過性脳虚血発作、 高血圧性脳症、 脳血液関門の障害など） 、 脳血管障害の再発および後遺症 （例、 神経症候、 精神症候、 自覚症状、 日常生活動作障害など） 、 脳血管閉塞後の中枢 機能低下症、 脳循環■腎循環自動調節能の障害または異常など〕
( 9 ) 循環器疾患 〔例えば、 急性冠動脈症候群 （例、 急性心筋梗塞、 不安定狭心 症など） 、 末梢動脈閉塞症、 レイノ一病、 バージャ一病、 冠動脈インターベン シヨン （経皮的冠動脈形成術 （P T C A) 、 ァテレクトミー （D C A) 、 ステン ト留置等） 後の再狭搾、 冠動脈バイパス手術後の再狭窄、 その他の末梢動脈にお けるインターペンション （血管形成術、 ァテレクトミー、 ステント留置等） 及び バイパス手術後の再狭窄、 虚血性心疾患 （例、 心筋梗塞、 狭心症など） 、 心筋炎、 間歇性跛行、 ラタネ梗塞、 動脈硬化症 （例、 ァテローム性動脈硬化症など） 、 心 不全 （急性心不全、 うつ血性を含む慢性心不全） 、 不整脈、 動脈硬化巣の進展、 血栓症、 高血圧症、 高血圧性耳鳴り、 低血圧症など〕
( 1 0 ) 疼痛 〔例えば、 偏頭痛、 神経痛など〕 (11) 自己免疫疾患 〔例えば、 膠原病、 全身性エリテマトーデス、 強皮症、 多 発動脈炎、 重症筋無力症、 多発性硬化症、 シエーグレン症候群、 ベーチェット病 など〕
(12) 肝疾患 〔例えば、 慢性を含む肝炎、 肝硬変、 間質性肝疾患など〕 (13) 膝疾患 〔例えば、 慢性を含む膝炎など〕
(14) 腎疾患 〔例えば、 腎炎、 糸球体腎炎、 糸球体硬化症、 腎不全、 血栓性微 小血管症、 透析の合併症、 放射線照射による腎症を含む臓器障害、 糖尿病性腎症 など〕
(15) 代謝性疾患 〔例えば、 糖尿病 （インスリン依存性糖尿病、 糖尿病性合併 症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性細小血管症、 糖尿病性神経障害など） 、 耐糖能異 常、 肥満、 前立腺肥大症、 性的機能不全など〕
(16) 内分泌疾患 〔例えば、 アジソン病、 クッシング症候群、 褐色細胞種、 原 発性アルドステロン症など〕
(17) その他の疾患
(1) 移植片拒絶反応 〔例えば、 移植後の拒絶反応、 移植後の赤血球増加症 '高 血圧 · )1蔵器障害■血管肥厚、 移植片対宿主疾患など〕
(2) 血液 ·血球成分の性状異常 〔例えば、 血小板凝集能亢進、 赤血球変形能の 異常、 白血球粘着能の亢進、 血液粘度上昇、 赤血球増加症、 血管性紫斑病、 自己 免疫性溶血性貧血、 播種性血管內凝固症候群 （D I C) 、 多発性骨髄症など〕 (3) 婦人科疾患 〔例えば、 更年期障害、 妊娠中毒、 子宮内膜症、 子宮筋腫、 卵 巣疾患、 乳腺疾患など〕
(4) 皮膚疾患 〔例えば、 ケロイド、 血管腫、 乾癬、 搔痒など〕
(5) 眼疾患 〔例えば、 緑内障、 高眼圧症など〕
(6) 耳鼻咽喉疾患 〔例えば、 メヌエル症候群、 耳鳴り、 味覚障害、 めまい、 平 衡障害、 嚥下障害など〕
(7) 環境 ·職業性因子による疾患 〔例えば、 放射線障害、 紫外線 '赤外線- レーザー光線による障害、 高山病など〕
(8) 運動失調
(9) 慢性疲労症候群 本発明の化合物は、 タキキニン受容体拮抗剤、 頻尿、 尿失禁などの下部尿路機 能異常改善剤やこれらの下部尿路異常の治療薬およぴ過敏性腸疾患、 潰瘍性大腸 炎などの消化器疾患治療薬として特に有用である。
また、 下記の化学構造式で示される MK— 869 (5- [ [ (2R, 3 S) 一 2- [ (1 R) - 1 - [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエニル] ェトキ シ] - 3 - (4一フスレオ口フエ-ノレ） 一 4一モノレホリニノレ] メチノレ] 一 1， 2 - ジヒ ドロー 3 H— 1， 2, 4一トリァゾールー 3—オン；アブレピタント （Ap r e p i t a n t ) ) は、 膀胱容量増大活性を有しており、 上記の疾患に対する 予防 ·治療剤として有
Figure imgf000093_0001
本発明の化合物または上記 MK— 869を含む医薬製剤は、 散剤、 顆粒剤、 錠 剤、 カプセル剤、 坐剤などの固形製剤、 シロップ剤、 乳剤、 注射剤、 懸濁剤など の液剤の 、ずれであってもよい。
本発明の医薬製剤は、 製剤の形態に応じて、 例えば、 混和、 混練、 造粒、 打錠、 コーティング、 滅菌処理、 乳化などの慣用の方法で製造できる。 なお、 製剤の製 造に関して、 例えば日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。 また本発明の 医薬製剤は、 有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形しても よい。 該徐放剤の調製は、 特開平 9一 263545号公報に記載の方法に準ずる ことができる。
本発明の医薬製剤において、 本発明の化合物またはその塩の含有量は、 製剤の 形態によって相違するが、 通常、 製剤全体に対して約 0. 01〜100重量％、 好ましくは約 0. 1~50重量％、 さらに好ましくは約 0. 5〜20重量％程度 である。 本発明の化合物を前記の医薬製剤として用いる場合、 そのまま、 或いは適宜の 薬学的に許容され得る担体、 例えば、 賦形剤 （例えば、 デンプン、 乳糖、 白糖、 炭酸カルシウム、 リン酸カルシウムなど） 、 結合剤 （例えば、 デンプン、 ァラビ ァゴム、 カルポキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 結晶セ ルロース、 アルギン酸、 ゼラチン、 ポリビュルピロリ ドンなど） 、 滑沢剤 （例え ばステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウムタルクな ど） 、 崩壌剤 (例えば、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 タルクなど) 、 希釈剤 （例えば、 注射用水、 生理食塩水など） 、 必要に応じて添加剤 （安定剤、 保存剤、 着色剤、 香料、 溶解助剤、 乳化剤、 緩衝剤、 等張化剤など） などと常法 により混合し、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤などの固形剤または注 射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。
本発明の医薬製剤において、 薬学的に許容され得る担体の含有量は、 製剤の形 態によって相違するが、 通常、 製剤全体に対して約 0〜9 9 . 9 9重量°/0、 好ま しくは約 1〜 9 0重量％、 さらに好ましくは約 1 0〜 9 0重量％程度である。 投与量は、 本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、 投与ルート、 症状、 患者の年令などによっても異なるが、 例えば、 排尿異常の成人患者に経口 的に投与する場合、 1日当たり体重 1 k gあたり本発明の化合物として約 0 . 0 0 5〜5 0 m g , 好ましくは約 0 . 0 5〜： L O m g、 さらに好ましくは約 0 . 2 〜4 m gを 1〜3回に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、 化合物 （I ) または はその塩の種類と含量、 剤形、 薬物放出の持続時間、 投与対象動物 （例、 ヒト、 ラット、 マウス、 ネコ、 ィヌ、 ゥサギ、 牛、 豕等の哺乳動物） 、 投与目的により 種々異なる力 S、 例えば非経口投与により適用する場合には、 1週間に約 0 . 1〜 約 1 0 0 m gの化合物 （I ) またはその塩が投与製剤から放出されるようにすれ ばよい。
本発明の化合物は、 適宜、 他の医薬活性成分と適量配合または併用して使用す ることもできる。
本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、 ( 1 ) 本発明の化合物または他の医薬活性成分を単独で投与する場合に比べて、 その投与量を軽減することができる。 より具体的には、 本発明の化合物と抗コリ ン剤または NK— 2受容体アンタゴニストを併用した場合、 抗コリン剤または N K一 2受容体アンタゴエストを単独投与する場合に比べて、 それらの投与量を軽 減することができるので、 例えば、 ロ渴等の副作用の軽減を図ることができる、
(2) 患者の症状 （軽症、 重症など） に応じて、 本発明の化合物と併用する薬物 を選机することができる、
( 3 ) 本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することによ り、 治療期間を長く設定することができる、 ' (4) 本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することによ り、 治療効果の持続を図ることができる、
(5) 本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、 相乗効果が 得られる、 などの優れた効果を得ることができる。
本発明の化合物と配合または併用し得る薬物 （以下、 併用薬物と略記する） と しては、 例えば、 以下のようなものが用いられる。
(1) 糖尿病治療剤
インスリン製剤 〔例、 ゥシ、 ブタの脖臓から抽出された動物インスリン製剤； 大腸菌、 イーストを用い、 遺伝子工学的に合成したヒ トインスリン製剤；インス リン亜鈴；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体 (例、 I N S— 1等） など〕 、 インスリン感受性増強剤 （例、 塩酸ピオグリタゾ ン、 トログリタゾン、 ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、 J TT- 501 MCC- 555S YM— 440、 G I— 262570、 KRP- 297, FK— 614、 CS— O l l等） 、 a—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ポグリポース、 ァ カルボース、 ミグリ トール、 エミダリテート等） 、 ビグアナイド剤 （例、 フェン ホルミン、 メ トホルミン、 ブホルミン等) 、 スルホニルゥレア剤 (例、 トルプタ ミ ド、 ダリベンクラミ ド、 ダリクラジド、 クロルプロパミ ド、 トラザミ ド、 ァセ トへキサミ ド、 ダリクロビラミド、 グリメピリ ド等） やその他のィンスリン分泌 促進剤 （例、 レパグリニド、 セナグリニド、 ミチグリニドまたはそのカルシウム 塩水和物、 G L P— 1、 ナテグリニド等） 、 ジぺプチジノレぺプチダーゼ I V阻害 剤 （例、 NVP—DPP— 278、 PT— 100、 Ρ 32/98等） 、 ]33ァゴ 二スト （例、 CL— 316243、 SR— 5861 1— A、 UL— TG— 307、 A J -9677, AZ40140等） 、 アミリンァゴ-スト （例、 プラムリンチ ド等） 、 ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 （例、 パナジン酸等） 、 糖新生阻 害剤 （例、 グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、 グルコース一 6—ホスファタ一 ゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤等） 、 SGLT (s o d i um— g l u c o s e c o t r a n s p o r t e r) 阻害剤 （例、 T一 1095等） 等。
(2) 糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤 （例、 トルレスタツト、 ェパルレスタツト、 ゼナレ スタツト、 ゾポノレレスタツト、 フィダレスタツト (S NK- 860) 、 ミナ/レレ スタツト （AR 1 -509) 、 CT一 1 12等） 、 神経栄養因子 （例、 NGF、 NT— 3等） 、 AGE阻害剤 （例、 ALT— 945、 ピマゲジン、 ピラトキサチ ン、 N—フエナシルチアゾリゥムブ口ミ ド (ALT - 766) 、 EXO- 226 等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例、 チォプリ ド 等） 等。
(3) 抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物 (例、 プラバスタチン、 シ ンパスタチン、 ロバスタチン、 ァトルバスタチン、 フノレバスタチン、 セリバスタ チンまたはそれらの塩 （例、 ナトリウム塩等） 等） 、 スクアレン合成酵素阻害剤 あるいはトリグリセリド低下作用を有するフイブラート系化合物 （例、 ベザフィ ブラート、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフィブラート等) 等。
(4) 降圧剤
アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラプリル、 デラプ リル等） 、 アンジォテンシン I I拮抗剤 (例、 口サルタン、 カンデサルタン シ レキセチル等） 、 カルシウム拮抗剤 (例、 マ-ジピン、 二フエジピン、 アムロジ ピン、 エホニジピン、 ェカノレジピン等） 、 クロ二ジン等。 .
(5) 抗肥満剤
中枢性抗肥満薬 （例、 デキスフェンフルァミン、 フェンフルラミン、 フエンテ ルミン、 シプトラミン、 アンフエプラモン、 デキサンフエタミン、 マジンドール、 フエニルプロパノールァミン、 クロべンゾレックス等） 、 膝リパーゼ阻害薬 （例、 オルリスタツト等） 、 ]33ァゴ-スト （例、 CL— 316243、 SR- 586 11一 A、 UL— TG_307、 A J - 9677S AZ40140等） 、 ぺプチ ド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子） 等） 、 コレシ ストキニンァゴ-ス ト （例、 リンチトリプト、 ？ し一15849等） 等。
(6) 利尿剤
キサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテオプロミン、 サリチル酸カル シゥムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤 （例、 ェチアジド、 シクロペンチアジ ド、 トリク口ルメチアジド、 ヒドロクロロチアジド、 ヒ ドロフノレメチアジド、 ベ ンジ^/ヒ ドロクロ口チアジド、 ペンフノレチジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジ ド等） 、 抗アルドステロン製剤 (例、 スピロノラクトン、 トリアムテレン等) 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタゾラミド等） 、 クロルベンゼンスルホンアミ ド 系製剤 (例、 クロルタリ ドン、 メフルシド、 インダパミ ド等） 、 ァゾセミ ド、 ィ ソソルビド、 エタクリン酸、 ピレタエド、 プメタ二ド、 フロセミ ド等。
(7) 化学療法剤
アルキル化剤 (例、 サイクロフォスフアミド、 ィフォスフアミド等） 、 代謝拮 抗剤 （例、 メソトレキセート、 5—フルォロウラシル等） 、 抗癌性抗生物質 （例、 マイトマイシン、 了ドリアマイシン等) 、 植物由来抗癌剤 (例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソール等） 、 シスプラチン、 カルポプラチン、 エトポキシド等、 なかでも 5 _フルォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロン 等。
(8) 免疫療法剤
微生物または細菌成分 （例、 ムラミルジペプチド誘導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、 レンチナン、 シゾフィラン、 クレスチン等） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイト力イン (例、 インターフェロン、 インター口 ィキン （I L) 等） 、 コロニー刺激因子 （例、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリス ロポェチン等） 等、 なかでも I L一 1、 I L—2、 I L一 12等。
( 9 ) 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤 P T/JP2005/017538 プロゲステロン誘導体 （例、 メグステロールアセテート） 〔ジャーナル 'ォ ブ .タリユカノレ ·オンコ口ジー （J o u r n a l o f C l i n i c a l O n e o l o g y) 、 第 12卷、 213〜 225頁、 1994年〕 、 メトクロプラ ミド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノール系薬剤 （文献はいずれも上記と同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサペンタエン酸等） 〔プリティシュ ·ジャーナル■ ォブ 'キャンサー (B r i t i s h J o u r n a l o f C a n c e r) 、 第 68卷、 314〜 318頁、 1993年〕 、 成長ホルモン、 I GF— 1、 ある いは悪液質を誘導する因子である TNF— "、 L I F、 I L_6、 オンコスタチ ン Mに対する抗体等。 ' (10) 消炎剤
ステロイド剤 （例、 デキサメサゾン等） 、 ヒアルロン酸ナトリウム、 シクロォ キシゲナーゼ阻害剤 (例、 インドメタシン、 ケトプロフェン、 ロキソプロフェン、 メロキシカム、 アムピロキシカム、 セレコキシプ、 口フエコキシブ等） 等。
(1 1) その他
糖化阻害剤 （例、 ALT— 71 1等） 、 神経再生促進薬 （例、 Y— 128、 V X853、 p r o s a p t i d e等） 、 中枢神経系作用薬 （例、 デシブラミン、 アミ トリプチリン、 イミプラミン、 フロキセチン、 パロキセチン、 ドキセピンな どの抗うつ薬） 、 抗てんかん薬 （例、 ラモトリジン、 カルバマゼピン） 、 抗不整 脈薬 （例、 メキシレチン） 、 アセチルコリン受容体リガンド （例、 ABT—59 4) 、 エンドセリン受容体拮抗薬 （例、 ABT—627) 、 モノアミン取り込み 阻害薬 （例、 トラマドル） 、 インドールァミン取り込み阻害薬 （例、 フロキセチ ン、 パロキセチン） 、 麻薬性鎮痛薬 （例、 モルヒネ） 、 オビオイド受容体完全作 動薬 （例、 ペンタゾシン） 、 ォピオイド受容体部分作動薬 （例、 ププレノルフィ ン、 ァクソマゾール） 、 /—ァミノ酪酸 （GABA) 受容体作動薬、 GAB A取 り込み阻害薬 （例、 チアガビン） 、 《2受容体作動薬 （例、 クロ二ジン） 、 局所 鎮痛薬 （例、 カブサイシン） 、 プロテインキナーゼ C阻害剤 （例、 LY—333 531) , 抗不安薬 （例、 ベンゾジァゼピン類） 、 ホスホジエステラーゼ阻害薬 (例、 シルデナフィル） 、 ドーパミン受容体作動薬 （例、 アポモルフイン） 、 ドーパミン受容体拮抗薬 （例、 ハロペリ ドール） 、 セロトニン受容体作動薬 （例、 クェン酸タンドスピロン、 スマトリブタン） 、 セロトェン受容体拮抗薬 （例、 塩 酸シプロへプタジン、 オンダンセトロン） 、 セロトニン取り込み阻害薬 （例、 マ レイン酸フノレボキサミン、 フロキセチン、 ノ、。口キセチン） 、 セロ ト-ンノノレア ド レナリン取り込み阻害薬 （例、 デュロキセチン、 ベンラフアキシン） 、 睡眠導入 剤 （例、 トリァゾラム、 ゾルピデム） 、 抗コリン剤、 ひ 受容体遮断薬 （例、 タ ムス口シン、 アルフゾシン、 セレドシン） 、 筋弛緩薬 (例、 バクロフェンなど） 、 カリウムチャンネル開口薬 （例、 -コランジル） 、 カルシウムチャンネル遮断薬 (例、 -フヱジピン、 ギヤバペンチン） 、 アルツハイマー病予防'治療薬 （例、 ドネぺジル、 リバスチグミン、 ガランタミン） 、 パーキンソン病治療薬 （例、 L 一ドーパ） 、 多発性硬化症予防 '治療薬 （例、 インターフェロン] 3— 1 a) 、 ヒ スタミン 受容体阻害薬 （例、 塩酸プロメタジン） 、 プロトンポンプ阻害薬
(例、 ランソプラゾール、 オメブラゾーノレ) 、抗血栓薬 (例、 アスピリン、 シロ スタゾール） 、 NK— 2受容体アンタゴ-スト、 H I V感染症治療薬 （サキナビ ル、 ジドブジン、 ラミブジン、 ネビラビン） 、慢性閉塞性肺疾患治療薬 （サルメ テロール、 チォトロピウムブロミド、 シロミラスト） 等。
抗コリン剤としては、 例えば、 アト口ピン、 スコポラミン、 ホマトロピン、 ト ロピカミ ド、 シクロペントラート、 臭化ブチ^^スコポラミン、 臭化プロパンテリ ン、 臭化メチルべナクチジゥム、 臭化メペンゾラ一ト、 フラボキサート、 ピレン セビン、 臭化ィプラトピウム、 トリへキシフエ二ジル、 ォキシプチニン、 プロピ ベリン、 ダリフエナシン、 トルテロジン、 テミベリン、 塩化トロスピウムまたは その塩 （例、 硫酸アト口ピン、 臭化水素酸スコポラミン、 臭化水素酸ホマトロピ ン、 塩酸シクロベントラート、 塩酸フラボキサート、 塩酸ピレンセビン、 塩酸ト リへキシフエ二ジル、 塩化ォキシプチニン、 酒石酸トルテロジンなど） などが用 いられ、 なかでも、 ォキシプチニン、 プロピベリン、 ダリフエナシン、 トルテロ ジン、 テミベリン、 塩化トロスピウムまたはその塩 （例、 塩化ォキシプチニン、 酒石酸トルテロジンなど） が好適である。 また、 アセチルコリンエステラーゼ阻 害薬 （例、 ジスチグミンなど） なども使用することができる。
NK— 2受容体アンタゴ-ストとしては、 例えば、 GR 159897、 GR 1 4986 1、 SR48968 (s a r e d u t a n t) N SR 144190、 Y M 35375、 YM 38336、 ZD 7944 L_743986、 MD L 10 5212A、 ZD 6021、 MDL 105172 A、 S CH205528, S C H62373、 R— 1 13281などのピぺリジン誘導体、 RPR— 10614 5などのペルヒドロイソィンドール誘導体、 SB— 414240などのキノリン 誘導体、 ZM—253270などのピロ口ピリミジン誘導体、 MEN1 1420 (n e p a d u t a n t) 、 SCH217048, L一 659877、 PD— 1 47714 (CAM- 2291) 、 MEN 10376、 S 16474などのプソ ィドぺプチド誘導体、 その他、 GR 100679、 DNK 333、 GR 9480 0、 UK- 224671、 MEN 10376、 MEN 10627、 またはそれら の塩などが挙げられる。
本発明の化合物と併用薬物とを配合または併用する医薬組成物には、 （1) 本 発明の化合物と併用薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、
(2) 本発明の化合物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれ る。 以下、 これらを総称して本発明の併用剤と略記する。
本発明の併用剤は、 本発明の化合物および併用薬物の有効成分を、 別々にある いは同時に、 そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、 上述し た本発明の化合物を含む医薬製剤と同様の方法により製剤化することができる。 本発明の化合物および併用薬物を同時に含有する本発明の併用剤において、 製 剤全体に対する本発明の化合物および併用薬物の含有量は、 製剤の形態によって 相違するが、 通常、 製剤全体に対してそれぞれ約 0. 01〜99. 9重量。 /0、 好 ましくは約◦. 1〜50重量％、 さらに好ましくは約 0. 5〜20重量％程度で める。
本発明の化合物および併用薬物を同時に含有する本発明の併用剤において、 薬 学的に許容され得る担体の含有量は、 製剤の形態によって相違するが、 通常、 製 剤全体に対して約 0〜99. 98重量 °/0、 好ましくは約 1〜90重量％、 さらに 好ましくは約 10〜 90重量。 /0程度である。
本発明の化合物および併用薬物を別々に含有する本発明の併用剤において、 製 剤全体に対する本発明の化合物および併用薬物の含有量は、 製剤の形態によって 相違するが、 通常、 製剤全体に対してそれぞれ約 0. 01〜99. 9重量％、 好 5 017538 ましくは約 0 . 1〜5 0重量°/0、 さらに好ましくは約 0 . 5 ~ 2 0重量％程度で める。
本発明の化合物および併用薬物を別々に含有する本発明の併用剤において、 薬 学的に許容され得る担体の含有量は、 製剤の形態によって相違するが、 通常、 製 剤全体に対して約 0〜 9 9 . 9 9重量％、 好ましくは約 1〜 9 0重量％、 さらに 好ましくは約 1 0〜 9 0重量％程度である。
本発明の化合物または併用剤は、 副作用が問題とならない範囲でどのような量 を設定することも可能である。
本発明の併用剤の一日投与量は、 症状の程度、 投与対象の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与の時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類な どによって異なり、 特に限定されない。 本発明の化合物および併用薬物として、 それぞれの投与量は、 副作用の問題とならない範囲で、 特に限定されないが、 1 日当たり体重 1 k gあたり本発明の化合物として約 0 . 0 0 5〜5 0 m g， 好ま しくは約 0 . 0 5〜1 0 m g、 さらに好ましくは約 0 . 2〜4 m gを 1〜3回に 分割投与できる。
本発明の併用剤を投与するに際しては、 本発明の化合物と併用薬物とを同時期 に投与してもよいが、 併用薬物を先に投与した後、 本発明の化合物を投与しても よいし、 本発明の化合物を先に投与し、 その後で併用薬物を投与してもよい。 時 間差をおいて投与する場合、 時間差は投与する有効成分、 剤形、 投与方法により 異なるが、 例えば、 併用薬物を先に投与する場合、 併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、 好ましくは 1 0分〜 1日以内、 より好ましくは 1 5分〜 1時間以内に 本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。 本発明の化合物を先に投与する場 合、 本発明の化合物を投与した後、 1分〜 1日以内、 好ましくは 1 0分〜 6時間 以内、 より好ましくは 1 5分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げら れる。
実施例
以下に、 参考例、 実施例、 製剤例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説 明するが、 本発明は実施例により限定されるものではなく、 また本発明の範囲を 逸脱しない範囲で変化させてもよい。 参考例、 実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、 特に言及しない 限り、 TLC (Th i n La y e r Ch r oma t o g r a p hy, 薄層ク 口マトグラフィー） による観察下に行った。 TLC観察においては、 TLCプ レートとしてメルク （Me r c k) 社製の 60 F 254を用い、 展開溶媒として カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。 また、 検出に は UV検出器を採用した。 カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、 メルク社製のシリカゲル 60 (70— 230メッシュ） を用いた。 室温とあるの は通常約 10°Cから 35 °Cの温度を意味する。 さらに、 抽出液の乾燥には硫酸ナ トリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例、 参考例における略号の意味は以下の通りである。
LC ：液体クロマトグラフィー
MS ：質量分析スぺク トル
M：当該化合物の分子量
E S I ：エレク トロスプレーイオン化法
R t ：保持時間
B o c ： t e r t—ブチノレオキシカノレポエノレ
* ：相対配置
N：規定濃度
NMR ：核磁気共鳴スぺク トル
Hz：ヘルツ
J ：カツプリング定数
m：マノレチプレツト
q ：クヮノレテット
t ： トリプレット
d ：ダブレツ 1、
s ： シングレツト
b r ： ブロード
d t ：ダブノレ トリプレツト
b r s ： プロード シングレツト l i k e :〜のようなもの、 〜に似た形状
DMF ： N, N—ジメチノレホノレムアミ ド
THF :テトラヒドロフラン
DMSO：ジメチルスルホキシド
I P E ：ジイソプロピルエーテル
E t 20 ：ジェチノレエーテノレ
M e◦ H：メチルアルコール
E t OH：エチルアルコール
DMA： N, N—ジメチルァセトアミ ド ' HOB t · Η2Ο : 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
W S C · Η C 1 ： 1—ェチル— 3— (ジメチルァミノプロピル) カルボジィ ド塩酸塩
DEPC ：シァノりん酸ジェチル E t 3Ν： トリエチルァミン
i P r 2NE t ：ェチルジイソプロピルアミン
B o c 2 O：二炭酸ジ— t e r t—プチル
CD I ： N, N' —カノレポエノレジイミダゾーノレ
DBU： 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] 一 7_ゥンデセン 実施例、 参考例における LC一 MSは以下の条件により測定した。
LC—MSによる分析
測定機器： ウォーターズ社 L C一 M Sシステム
HP LC部：アジレント社 HP 1 100
MS部：マイクロマス社 ZMD
HPLC条件
カラム： CAPCELL P AK C 18UG 120、 S— 3 μ m、 1. 5 X 35mm (資生堂）
溶媒： Αί夜； 0. 05 %トリフノレ才ロ酢酸含有水、 Β液； 0. 05 %トリフ ルォロ酢酸含有ァセトニトリル グラジェントサイクル： 0. 00分 (A液/ B液 = 9 OZl 0) 、 2. 00 分 （ 液 8液= 5 9 5) 、 2. 7 5分 （A液 ZB液 = 5ノ 9 5 ) 、 2. 76 分 （A液/ B液 = 9 0/1 0) 、 3. 6 0分 （A液 液 = 9 0 / 1 0 )
注入量： 2 μ L、 流速： 0. 5mL/m i n、 検出法： UV 2 20 nm
MS条件
イオン化法： E S I
LCによる分析
測定機器：島津製作所 C LAS S _VPシステム
HP LC条件
カラム ： I n e r t s i 1 OD S_ 2、 CAP CE L L P AK C 1 8 UG 1 20s 5 μπι、 4. 6 X 1 5 Omm (G L S c i e n c e s I n c )
溶媒： A液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 1 %トリフルォ 口酢酸含有ァセトェトリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液 ZB液 = 70Z30) 、 1 5. 0 0分 （A液 ZB液 = 1 5/8 5) 、 1 5. 0 1分 （A液 ZB液 = 5 / 9 5 ) 、 2 0. 00分 （ 液 /8液= 5/9 5) 、 20. 0 1分 （A液 ZB液 = 70 3 0) 、 2 5. 0 0分 （A液/ B液 = 70/3 0)
注入量： 1 0 // L、 流速： 1. 0 m L/m i n、 検出法： U V 2 20 n m 実施例、 参考例における分取 HP LCによる精製は以下の条件により行った。 機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム ： YMC C omb i P r e p 〇D S— A S- 5 μ 5 0 X 2 0 mm
溶媒： A液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 1 %トリフルォ 口酢酸含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液/ B液 = 9 5/5) 、 1. 0 0分 (A液/ B液 = 95Z5) 、 5. 20分 （A液 液 = 5 / 9 5 ) 、 6. 40分 (A液/ B液 =5 95) 、 6. 50分 （A液 ZB液- 95 / 5 ) 、 6. 60分 (八液 8液=95/5)
流速： 25mL/m i n、 検出法： UV 220 nm
実施例 1
(3R*， 4 S*) —4— [ (1R*) — 1一 [3, 5—ビス （トリフ /レオロメチ ル） フエニル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン 塩酸塩
(工程 1)
1一 [3, 5—ビス （トリフ レオロメチノレ） フエエル] エタノール.（5. 00 g) を E t 2O (10 OmL) に溶解し、 室温下で水素化ナトリウム （155in g ) を加えて 30分間攪拌した。 反応液に室温下でトリクロロアセトエトリル (3. 36 g) を加えて 4時間攪拌の後、 水を加えて分液した。 得られた有機層 を飽和食塩水で洗浄して乾燥の後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 20) で分 離 '精製することにより 2, 2, 2_トリクロロェタンイミド酸 1— [3， 5 —ビス （トリフルォロメチル） フエュル] ェチル （7. 5 g) が微黄色の油状物 として得られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 70 (3 Η, d， J = 6. 8 H z ) , 6. 04-6. 1 1 (1H, m) , 7. 83 ( 1 H, s) , 7. 88 (2H, s) , 8. 40 (1H, s )
(工程 2 )
公知の方法 （WOO 3/101964) によって合成した （3 R*， 4 S*) —4ーヒドロキシー 3—フエニノレビペリジン一 1一力ノレボン酸 t e r t一プチ ル （555mg) 及び工程 1で得られた化合物 （1. 21 g) を CH2C 12 (2 OmL) 及びシクロへキサン （4 OmL) に溶解し、 モレキュラーシープズ 4 A ( 5 g ) を加えて 5分間攪拌した。 ■ 5〜 10。(下でトリフルォロメタンスル ホン酸 （300mg) を加え、 室温下で 15時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水 及び酢酸ェチルに注ぎ入れて攪持、 セライトろ過の後、 分液した。 得られた有機 層を飽和食塩水で洗浄して乾燥の後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣を MeOH (2 OmL) 及び THF (2 OmL) に溶解し、 室温下で E t 3N (0. 41 g) 、 次いで、 B o c20 (0. 44 g) を加えて、 40°Cで 30分間攪拌した。 溶媒留去の後、 酢酸ェチルに溶解し、 水、 3%KHSO 溶液及び飽和食塩水 で洗浄した。 乾燥及び溶媒留去の後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 10) で分離'精製することにより低 極性化合物として （3R*, 4 S*) 一 4一 [ (1 S*) —1— [3， 5—ビス
(トリフルォロメチル) フエ二ノレ] ェトキシ] 一 3—フエ二/レビペリジン一 1― カルボン酸 t e r t—プチル (0. 23 g) 及ぴ高極性化合物として （3R*， 4 S*) 一 4一 [ (1 R*) — 1— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ ニル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン一 1—カルポン酸
t e r t一ブチル （0. 27 g) がそれぞれ無色油状物として得られた。
(工程 3)
工程 2で得られた （3R*, 4 S*) -4- [ (1 R*) 一 1一 [3, 5—ビス (トリフノレオロメチノレ） フエ-ノレ] ェトキシ] 一 3—フエニルピペリジン一 1一 カルボン酸 t e r t—プチル (0. 27 g) を Me OH (1 5mL) に溶解し、 4 N塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 （ 1. 5 m L ) を加えて 65 °Cで 30分間攪拌し た。 減圧下で溶媒を留去することにより標題化合物 （230mg) が白色粉末と して得られた。
MS (ES I +) : 418 (M-HC 1 +H)
XH-NMR (DMSO— d6) ： δ 1. 35 (3 Η, d， J = 6. 4 Η ζ ) ， 1. 85- 1. 95 (1 Η, m) , 2. 28-2. 33 (lH， m) , 3. 06 一 3. 26 (4Η， m) ， 3. 44-3. 53 (1 H, m) ， 3. 62 ( 1 H， s) ， 4. 72 (1 H, q, J = 6. 4H z) ， 7. 1 1-7. 22 (5H， m) ， 7. 47 (2H, s) , 7. 85 (l H, s) ， 9. 07 (2H， b r ) 。 13C_NMR (DMSO— d6) ： 5, 24. 07, 24. 97， 37. 82， 41. 25, 42. 07, 71. 10, 72. 55， 121. 03 (3 JC_F = 3Hz) , 123. 00 i1
Figure imgf000106_0001
273Hz) , 126. 65, 126. 8 1， 127. 37, 127. 87, 129. 94 (2 J e— F= 32 H z ) ， 13 8. 69, 146. 25
実施例 2 (3R*， 4 S*) -4- [ (I S*) — 1一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） フエ-ル] エトキシ] 一 3 _フエエルピぺリジン 塩酸塩
実施例 1の工程 2で得られた （3R*， 4 S*) -4- [ (I S*) —1一 [3, 5一ビス (トリフ /レオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエニルピペリジ ン一 1一力ルボン酸 t e r t—プチノレ （0. 23 g) を Me OH (15mL) に溶角 し、 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 （ 1. 5 m L) を加えて 65 °Cで 30 分間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去することにより標題化合物 （ 200 m g ) が 白色粉末として得られた。
MS (ES I +) : 418 (M-HC 1 +H)
XH-NMR (DMSO— d6) ： δ 0. 95 (3H， d， J = 6. 2H z) , 1. 68— 1. 74 (1H, m) , 1. 83- 1. 94 (lH， m) , 2. 87 -2. 96 (1H, m) , 3. 1 1— 3. 26 (3H, m) , 3. 47-3. 5 5 (lH， m) ， 3. 96 (1 H, s) ， 4. 41 (1H， q, J = 6. 3H z) ， 7. 31-7. 41 (5H, m) , 7. 93 (2H, s) ， 8. 02 (1 H, s) , 8. 88 (2H, b r )
3C— NMR (DMSO-d6) ： 8 22. 12， 26. 52， 37. 86,
41. 41， 42. 22, 52. 55 74 59， 121. 04 (3 JC_F = 3Hz) , 123 21 i1 J c_F= 273 H z ) , 1 26. 50, 127. 0 0, 1 27. 78 128. 09， 130. 1 5 ("c一 F=33Hz) ， 1 3 9. 25, 147 82
実施例 3
(3 R*, 4 S*) 一 4— [ (1 R*) —1— [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） フエニル] ェトキシ] —N—メチノレー 3—フエニノレビペリジン一 1一カノレポ キサミド
実施例 1で得られた化合物 （7 Omg') をァセトニトリル （5mL) に溶解し、 i P r 2NE t (3 Omg) を加えて 5分間攪拌の後、 室温下でメチルイソシァ ネート （27mg) を加えて 24時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 0. 1N塩酸、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 の後、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHC 13： Me OH=20 ： 1) で分離■精製することにより標題化合物
(38mg) が白色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 475 (M+H)
実施例 4
(3 R*, 4 S*) 一 4一 [ (I S*) — 1一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） フエニル] エトキシ] —N—メチルー 3—フエ-ルビペリジン一 1一力ルポ キサミド
実施例 2で得られた化合物を用い、 実施例 3に記載する方法と同様に反応 ·処 理することにより合成した。
MS (E S I +) : 475 (M+H)
実施例 5
(3 R*, 4 S*) -4- [ (1 Rつ — 1— [3， 5―ビス (トリフルォロメチ ノレ） フエュル] エトキシ] 一 N—ェチルー 3—フエ二ルビペリジン一 1—力ルポ キサミ ド
実施例 1で得られた化合物及びェチルイソシァネートを用い、 実施例 3に記載 する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 489 (M+H)
実施例 6
N- [2- [ (3 R*, 4 S*) -4- [ (1 R*) — 1一 [3, 5—ビス （トリ フルォロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエ-ルビペリジン _ 1一イスレ] 一 2—ォキソェチル] ァセトアミド
実施例 1で得られた化合物 （l O Omg) の DMF (5mL) 溶液に N—ァセ チルダリシン （39mg) 、 WSC . HC l (85mg) 及び HOB t · H20 (68mg) を加え、 室温下で i P r 2NE t (143mg) を滴下した。 15 時間攪拌の後、 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、
3°/0KHSO4水溶液及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHC 13： Me O
H=20 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物 （l O Omg) が微黄色 の油状物として得られた。 MS (E S I +) : 517 (M+H)
実施例 7
(3R*， 4 S*) -4- [ (1 R*) - 1 - [3, 5—ビス （トリフノレオロメチ ル） フエニル] エトキシ] — 3—フエニル一1— (ピペリジン _ 4一カルボ二 ル） ピぺリジン 塩酸塩
実施例 1で得られた化合物 （730mg) の DMF (10mL) 溶液に 1一 ( t e r t _ブトキシ力/レポニル） ピぺリジン一 4—カルポン酸 (56 Omg) 、 WS C - HC 1 (617mg) 及び HOB t · H20 (493mg) を加え、 室 温下でi P r 2NE t (1. 04 g) を滴下した。 15時間攪拌の後、 反応液に 水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 3%KHS04水溶液 及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で分離'精製した。 こうして得られた油状物を Me OH (2 OmL) に溶解し、 4 N塩化水素/酢酸 ェチル溶液 （2mL) を加えて 65 °Cで 30分間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去 することにより標題化合物 （23 Omg) が白色粉末として得られた。
MS (ES I +) : 529 (M-HC 1 +H)
実施例 8 .
(3 R*, 4 S*) -4- [ (1 Sつ 一 1 - [3， 5一ビス (トリフノレオロメチ ノレ） フエ二ノレ] エトキシ] —3—フエニレー 1一 （ピペリジン一 4一力ノレボェ ル） ピぺリジン 塩酸塩
実施例 2で得られた化合物を用い、 実施例 7に記載する方法と同様に反応 ·処 理することにより合成した。
MS (ES I +) : 529 (M-HC 1 +H)
実施例 9
(3R*, 4 S*) —1— [ (1一ァセチルビペリジンー4一ィル） カルボ二 ル] ー4一 [ (1 R*) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ- ノレ] エトキシ] 一 3一フエニノレビペリジン
実施例 7で得られた化合物及び酢酸を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に 反応 ·処理することにより合成した。 MS (E S I +) : 571 (M+H)
実施例 10
N— [2- [4- [ [ (3R*， 4 S*) 一 4一 [ (1 R*) — 1一 [3， 5—ビ ス （トリフルォロメチノレ） フエ二ノレ] ェトキシ] 一 3—フエ二/レビペリジン一 1 一ィル] 力ルポエル] ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチル] ァセトアミ ド、
実施例 7で得られた化合物を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 ·処 理することにより合成した。 .
MS (E S I +) : 628 (M+H)
実施例 1 1
1一 [4一 [ [ (3R*, 4 S*) 一 4一 [ (1 R*) 一 1一 [3， 5—ビス （ト リフルォロメチル） フエ二ノレ] エトキシ] _ 3 _フエニルピペリジン _ 1一^ { ノレ] カルボ-ル] ピぺリジン一 1一ィル] アセトン 塩酸塩
実施例 7で得られた化合物 (l O Omg) の DMF (5mL) 溶液に i P r 2 NE t (23 Omg) 加え、 室温下で 1一ブロモアセトン （73mg) を滴下し た。 3時間攪拌の後、 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー (CHC 13 ： Me OH= 20 : 1) で分 離-精製した後、 塩酸塩とすることにより標題化合物 （26mg) が微黄色不定 形として得られた。
MS (E S I +) : 585 (M-HC 1 +H)
実施例 12
[4一 [ [ (3R*, 4 S*) 一 4一 [ (1R*) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフ ノレオロメチル) フエ二ノレ] ェトキシ] 一 3—フエエノレビペリジン一 1—ィノレ] 力 ルポ-ル] ピぺリジン一 1一ィル] 酢酸メチル 塩酸塩
実施例 7で得られた化合物及びプロモ酢酸メチルを用い、 実施例 1 1に記載す る方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 601 (M— HC 1 +H)
実施例 13 [4一 [ [ (3R*， 4 S*) 一 4一 [ (1 R*) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフ ノレオロメチル） フエ-ノレ] エトキシ] 一 3—フエエノレビペリジン _ 1ーィノレ] 力 ルポニル] ピぺリジン—1—ィル] 酢酸イソプロピル 塩酸塩
実施例 7で得られた化合物及びブロモ酢酸イソプロピルを用い、 実施例 1 1に 記載する方法と同様に反応■処理することにより合成しすこ。
MS (ES I +) : 629 (M— HC 1 +H)
実施例 14
1ーァセチル一 4一 [2- [ (3R*, 4 S*) —4一 [ (1 R*) - 1 - [3, 5—ビス （トリフノレオロメチル） フエ-^/] エトキシ] 一 3—フェニ^/ピペリジ ン一 1一ィル] 一 2—ォキソェチル] ピぺラジン 塩酸塩
実施例 1で得られた化合物 (7 Omg) の DMF (5mL) 溶液に i P r 2N E t (10 Omg) を加え、 室温下で塩化クロロアセチル （21mg) を滴下し た。 15分間攪拌の後、 反応液にヨウ化ナトリウム （7 Omg) 及び 1一ァセチ ルビペラジン （ 99 m g ) を加え、 40 で 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を 減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH C 13 ： Me OH= 20 : 1) で分離■精製した後、 塩酸処理することにより標 題化合物 （35mg) が無色不定形として得られた。
MS (ES I +) : 586 (M-HC 1 +H)
実施例 15
4一 [2- [ (3 R*, 4 S*) -4- [ (1 R*) 一 1一 [3， 5—ビス （トリ フノレオロメチノレ） フエ-ノレ] ェトキシ] 一 3 _フエ二ルビペリジン一 1—ィノレ] 一 2—ォキソェチル] ピぺラジン一 2 _オン 塩酸塩
実施例 1で得られた化合物及びピぺラジン一 2—オンを用い、 実施例 14に記 載する方法と同様に反応 ·処理するこどにより合成した。
MS (E S I +) : 558 (M-HC 1 +H)
実施例 16 N— [1一 [2— [ (3R*， 4 S*) 一 4一 [ (1 R*) 一 1一 [3， 5—ビス (トリフルォロメチル） フェニル] ェトキシ] 一 3一フエ二ルビペリジン一 1― ィル] 一 2—ォキソェチル] ピぺリジン _4一ィル] ァセトアミ ド 塩酸塩 実施例 1で得られた化合物及び N一 (ピペリジン一 4一ィル) ァセトアミドを 用レ、、 実施例 14に記載する方法と同様に反応'処理することにより合成した。 MS (ES I +) : 600 (M-HC 1 +H)
実施例 17
1 - [ [4一 [ [ (3 R*, 4 S*) 一 4一 [ (1 R*) — 1一 [3， 5—ビス (トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ] 一 3 _フエ二ルビペリジン一 1 _ ィル] カルボニル] ピペリジン一 1一ィル] カルボエル] ィミダゾリジン一 2一 オン '
実施例 7で得られた化合物 （90mg) の DMF (5mL) 溶液に E t3N (16 lmg) 加え、 室温下で塩化 2 _ォキソイミダゾリジンカルボニル （48 mg) を添カ卩した。 30分間攪拌の後、 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水、 3%KHS04水溶液、 飽和重曹水及び飽和食塩水で 洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を I PE/へキサンで 結晶化することにより標題化合物 （65mg) が白色粉末として得られた。 MS (ES I +) : 641 (M+H)
実施例 18
2 - [4一 [ [ (3 R*, 4 S*) 一 4一 [ (1 R*) _1一 [3， 5—ビス （ト リフノレオロメチノレ） フエ-ノレ] エトキシ ]·一 3—フエエノレピペリジン一 1—ィ ル] カルボニル] ピぺリジン— 1一ィル] 一 N, N—ジメチルァセトアミ ド 塩 酸塩
実施例 7で得られた化合物及び 2—クロロー N， N—ジメチルァセトアミドを 用い、 実施例 1 1に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。 MS (ES I +) : 614 (M-HC 1 +H)
実施例 19 1一 [2— [ (3R*， 4 S*) —4一 [ (1R*) 一 1一 [3, 5—ビス （トリ フルォロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエ-ノレピぺリジン一 1ーィノレ] 一 2—ォキソェチル] 一 4一イソプロピルピぺラジン 塩酸塩
実施例 1で得られた化合物及び 1—ィソプロピルピぺラジンを用い、 実施例 1 4に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 586 (M- 2HC 1 +H)
実施例 20
1 - [2- [ (3R*， 4 S*) -4- [ (1 R*) 一 1一 [3, 5 _ビス （トリ フノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエニノレピペリジン一 1ーィノレ] —2—ォキソェチル] ピぺリジン _ 4—オール 塩酸塩
実施例 1で得られた化合物及びピペリジン一 4—オールを用い、 実施例 14に 記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 559 (M-HC 1 +H)
実施例 21
1一ァセチルー 4一 [ [ (3 R*, 4 S*) -4- [ (1 R*) 一 1_ [3， 5_ ビス （トリフノレオロメチノレ） フエニル] エトキシ] 一 3—フエ二/レビペリジン一 1—ィノレ] カノレボニノレ] ピぺラジン
実施例 1で得られた化合物 （80mg) の DMF (5mL) 溶液に K2C〇3 (74mg) を加え、 室温下で公知の方法 （WO 03/101964) によって 合成した 4—ァセチルビペラジン一 1—カルボン酸 4一-トロフエュル （52 mg) を添加した。 1 35 °Cで 4時間攪拌の後、 反応液に水を加え、 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 3 %KH SO 4水溶液及び飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （CHC 13： MeOH=20 ： 1) で分離 ·精製することにより 標題化合物 （ 50 m g ) が無色不定形として得られた。
MS (ES I +) : 572 (M+H)
実施例 22 N- [ t r a n s - 4 - [ [ (3R*， 4 S*) —4一 [ (l R*) _1一 [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] —3—フエ二ルビペリジ ン一 1一ィル] カルボエル] シクロへキシル] ァセトアミ ド
(工程 1)
実施例 1で得られた化合物 （1 O Omg) の DMF (5mL) 溶液に t r a n s— 4一 [ ( t e r t—プトキシカルポニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン 酸 （81mg) 、 WSC ' HC l (85mg) 及び HOB t · H20 (63m g) を加え、 室温下で i P r 2NE t (143m.g) を滴下した。 12時間攪拌 の後、 反応液に水を加え、 析出した生成物をろ取することにより [t r a n s— 4— [ [ (3R*， 4 S" 一 4一 [ (1 Rつ 一 1一 [3, 5一ビス (トリフル ォロメチル） フエ-ル] エトキシ] — 3—フエ-ノレピぺリジン一 1—イスレ] カル ボェル] シク口へキシル] 力ルバミン酸 t e r t—プチル (14 Omg) が白 色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 643 (M+H)
(工程 2 )
工程 1で得られた化合物 （1 20mg) を MeOH (2 OmL) に溶解し、 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 （ 2 m L) を加えて 65 °Cで 30分間攪拌した。 減 圧下で溶媒を留去することにより t r a n s—4— [ [ (3R*, 4 S*) —4 一 [ (1 R*) _1一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチノレ） フエエル] ェトキ シ] 一 3—フエ-ルビペリジン一 1一ィル] カルボニル] シクロへキシルァミン 塩酸塩 (108mg) が無色不定形として得られた。
MS (ES I +) : 543 (M-HC 1 +H)
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （108mg) の DMF (5mL) 溶液に E t 3N (189mg) 加え、 室温下で塩化ァセチル （44mg) を滴下した。 1時間攪 拌の後、 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 3% KHS O 4水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （CHC 13 ： Me OH = 20 : 1) で分離 ·精製の後、 I P Eで結晶化することにより標題化合物 （ 67 mg) が白色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 585 (M+H)
実施例 23
N— [t r a n s _4_ [ [ (3R*， 4 S*) 一 4一 [ (1 R*) — 1— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] —3—フエニノレビベリジ ン一 1—ィル] カルボエル] シク口へキシノレ] プロパンアミ ド
実施例 22の工程 2で得られた化合物及び塩化プロピオ-ルを用い、 実施例 2 2の工程 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。 ' MS (ES I +) : 599 (M+H)
実施例 24
N— [t r a n s— 4一 [ [ (3 R*, 4 S*) ー4一 [ (1 R*) 一 1一 [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] ェトキシ] —3—フエニノレビペリジ ン一 1一ィル] カルボニル] シク口へキシル] 一 2—メ トキシァセトアミ ド 実施例 22の工程 2で得られた化合物 （72mg) の DMF (5mL) 溶液に メトキシ酢酸 （23mg) 、 WSC ' HC l (72mg) 及び HOB t - H20 (58mg) を加え、 室温下で i P r 2NE t ( 81 m g ) を滴下した。 3時間 攪拌の後、 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 3%KHS04水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHC 13 ： Me O H=20 ： 1) で分離 ·精製の後、 I PEで結晶化することにより標題化合物
(3 Omg) が白色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 615 (M+H)
実施例 25
N- [t r a n s— 4一 [ [ (3R*， 4 S*) _4一 [ (1 R*) — 1_ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ] —3—フエエルピぺリジ ンー 1ーィノレ） 力ルポ-ノレ] シクロへキシル] 一 2—メチノレプロパンアミ ド 実施例 22の工程 2で得られた化合物及び塩化ィソブチリルを用い、 実施例 2 2の工程 3に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。 MS (ES I +) : 613 (M+H)
実施例 26
N2—ァセチルー N1— [t r a n s— 4— [ [ (3R*， 4 S*) -4- [ (1 Rつ 一 1一 [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ] 一 3 一フエ-ノレピぺリジン一 1一ィル] カルボニル] シクロへキシル] グリシンアミ ド、
実施例 22の工程 2で得られた化合物及び N—ァセチルダリシンを用い、 実施 例 24に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 642 (M+H)
実施例 27
N— [t r a n s— 4— [ [ (3R*， 4 S*) _4— [ (l R*) _1_ [3， 5―ビス (トリフルォロメチル) フエ-ノレ] ェトキシ] 一 3—フエニノレビペリジ ン一 1—ィル] カルボニル] シクロへキシル] — N， 一メチル尿素
実施例 22の工程 2で得られた化合物及びメチルイソシァネートを用い、 実施 例 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 600 (M+H)
実施例 28
N， 一 [t r a n s— 4— [ [ (3 R*, 4 S*) 一 4_ [ (1 R*) ー 1一 [3， 5_ビス (トリフルォロメチル) フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエ-ノレピペリジ ンー 1ーィノレ] カルボエル] シクロへキシノレ] 一 N, N—ジメチル尿素
実施例 22の工程 2で得られた化合物及び塩化 N, N—ジメチルカルバモイル を用い、 実施例 17に記載する方法と同様に反応 '処理することにより合成した。 MS (E S I +) : 614 (M+H)
実施例 29 .
Tr a n s— 4一 [ [ (3 R*， 4 S*) — 4— [ (1R*) — 1一 [3， 5—ビ ス （トリフクレオロメチル） フエ-ル] エトキシ] — 3—フエ二ルビペリジン一 1 一ィル] カルボニル] シク口へキシルカルバミン酸メチノレ
実施例 22の工程 2で得られた化合物及びク口口ギ酸メチルを用い、 実施例 1 7に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。 MS (E S I +) : 601 (M+H)
実施例 30
(3R*， 4 S*) - 1 - [ (1一ァセチルビペリジン _ 4一ィル） 力ルポ二 ル] -4- [ (1 R*) - 1- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ- ノレ] エ トキシ] 一 3— （4一フルオロフェニノレ） ピぺリジン
(工程 1 )
公知の方法 （WOO 3/101964) によって合成した （3R*， 4 S*) —3— (4—フノレォロフエ-ノレ） 一4—ヒ ドロキシピペリジン一 1—カノレポン酸 t e r t一プチルを用い、 実施例 1の工程 2及ぴ工程 3に記載する方法と同様に 反応-処理することにより （3R*, 4 S*) —4一 [ (1 R*) 一 1_ [3, 5 一ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ] 一 3— （4—フ /レオ口フエ ニル） ピぺリジン 塩酸塩が得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、 実施例 7及び実施例 9に記載する方法と同様 に反応■処理することにより標題化合物が得られた。
MS (E S I +) : 589 (M+H)
実施例 31
N— [t r a n s— 4— [ [ (3R*， 4 S*) _4— [ (1 R*) _1一 [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] —3— （4ーフノレオ口 フエニル) ピペリジン一 1—ィル] カルボエル] シク口へキシル] ァセトアミ ド 実施例 30の工程 1で得られた化合物を用い、 実施例 22に記載する方法と同 様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 603 (M+H)
実施例 1から実施例 31に記載される化合物は以下の通りである （表 1および 2) 。 C7I O
Figure imgf000118_0001
2
Figure imgf000119_0001
実施例 立体化学 R1 X 付加物 MS (ESI) 人 w'
17 (3R*,4S*), α-R* m- i O 641
Figure imgf000119_0002
25 (3R*,4S*), a-R* O 613
、
(3R*,4S*), a-R* "3° ill O 642
、
27 (3R*,4S*), a-R* Η3°' T 600
、
？
28 (3R*,4S*)， a-R* "3" "I O 614 丫、
29 (3R*，4S*), a-R* O 601
30 (3R*,4S*)， a-R* 589
31 (3R*,4S*), a-R* 603
Figure imgf000119_0003
実施例 32
(3R， 4 S) —4一 [ (1 R) 一 1一 [3， 5 -ビス (トリフルォロメチル） フエエル] エトキシ] 一 3 _フエ二ルビペリジン 塩酸塩
[方法 1]
公知の方法 （WOO 3Z101 964) によって合成した （3 R, 4 S) -4 —ヒ ドロキシー 3—フエニノレビペリジン一 1 _カノレポン酸 t e r tーブチノレを 用い、 実施例 1の工程 2及び工程 3に記載する方法と同様に反応 ·処理すること により合成した。
MS (E S I +) : 418 (M-HC 1 +H)
[方法 2]
(工程 1)
公知の方法 (WOO 3/101 964) によって合成した (3 R, 4 S) _4 ーヒ ドロキシ _ 3—フエニノレビペリジン一 1一力ノレボン酸 t e r t一プチノレ (3. 34 g) 及び 4ージメチルァミノピリジン (1. 47 g) のピリジン (3 OmL) 及び CH2C 12 (5mL) 溶液に、 塩化 3， 5—ビス （トリブルォロ メチル） ベンゾィル （5. 0 g) を 0°Cで加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応 液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液 及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で分離 · 精製することにより （3R， 4 S) -4- [ [3, 5—ビス （トリフノレオロメチ ノレ） ベンゾィノレ] 才キシ] 一 3—フエニノレー 1—ピぺリジン力ノレボン酸 t e r t一ブチル (6. 4 g) が無色油状物として得られた。
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 49 (9 Η, s ) , 1. 95— 2. 2 0 (2Η, m) , 3. 10-3. 25 (2H， m) , 3. 50— 3. 80 (1H: b r) ， 4. 00-4. 50 (2H, m) , 5. 51-5. 53 (lH， m) ， 7. 18-7. 35 (5H, m) ， 8. 03 (1H， s) ， 8. 31 (2H, s)
(工程 2 ) 工程 1で得られた化合物 （1. 86 g) のトルエン （8mL) 、 THF (2m L) 及ぴピリジン （2mL) 溶液に Te b b e試薬 (0. 5Mトルエン溶液、 2 5mL) を一 78 °Cで加え、 室温で 48時間撹拌した。 反応液を 0 °Cまで冷却し た後、 2 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （20mL) を加え、 不溶物をろ別した。 ろ 液を酢酸ェチルで抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で 留去した。 得られた残渣をァセトエトリル （10mL) に溶解し、 E t 3N (0. 75mL) 及び B o c 2O (1. 2 g) を室温で加え、 14時間撹拌した。 反応 液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液 及び飽和贪塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。.得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 5 ： 95) で分 離'精製することにより （3R， 4 S) -4- [ [1- [3, 5—ビス （トリフ ルォロメチル） フエニル] ビニル] ォキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン一 1一力 ルボン酸 t e r t一ブチル （1. 1 g) が淡黄色油状物として得られた。
JH-NMR (CDC 13) ： δ 1. 48 (9H， s) , 1. 75— 1. 9 0 (lH， m) ， 2. 20— 2. 30 ( 1 Η, m) , 3. 05-3. 20 (2Η， m) ， 3. 50— 3. 75 (1Η, b r ) , 3. 90-4. 50 (2H, m) , 4. 30 (1 H, d, J = 3. 6Hz) ， 4. 65 ( 1 H, m) , 4. 71 (1 H, d， J = 3. 6 H z) ， 7. 20-7. 34 (5H， m) ， 7. 76 ( 1 H, s ) 7. 84 (2H, s )
(工程 3) , 工程 2で得られた化合物 （ 25 m g ) 及び 10 %パラジウム炭素 （250m g) のエタノール （5mL) 溶液を 1気圧の水素雰囲気下、 70°Cで 30分間撹 拌した。 触媒をろ別した後、 ろ液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （群酸ェチル■へキサン = 1 : 10) で分離'精製 することにより、 高極性化合物である （3R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) - 1 -
[3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエ-ル] エトキシ] 一 3—フエ-ルビ ペリジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチル (2 Omg) と低極性化合物であ る （3R, 4 S) —4— [ (1 S) —1— [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） フエ-ル] ェトキシ] 一 3—フエ-ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一プチル (5mg) がそれぞれ淡黄色油状物として得られた。
(工程 4)
工程 3で得られた （3R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （ト リフノレオロメチノレ） フエ-ノレ] エトキシ] 一 3—フエニノレピペリジン一 1—力ノレ ボン酸 t e r t—ブチルを用い、 実施例 1の工程 3に記載する方法と同様に反 応 ·処理することにより標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 418 (M-HC 1 +H)
融点： 169— 1 71 °C
[a] D 25 + 52. 5° (c 1. 0, Me OH)
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 38 (3H， d， J = 6. 3Hz) ， 2.
30-2. 35 (2H, m) , 3. 25-3. 50 (4H, m) , 3. 60-3.
75 (2H， m) ， 4. 35 (1 H, q, J = 6. 3Hz) ， 7. 01— 7. 0
5 (2H， m) ， 7. 16-7. 26 (5H, m) , 7. 64 (1H， s) ， 9. 00- 10. 40 (2H， b r )
実施例 33
(3R， 4 S) —4一 [ (1 S) — 1一 [3， 5 -ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ] —3—フエ-ルビペリジン 塩酸塩
実施例 32の方法 2における工程 3で得られた （3R, 4 S) 一 4一 [ (1 S) — 1一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] —3— フエエルピぺリジン一 1一力ルボン酸 t e r t一ブチルを用い、 実施例 1のェ 程 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 418 (M-HC 1 +H)
融点： 150— 152 °C
[a] D 25 + 30. 9° (c 1. 0, Me OH)
XH-NMR (DMSO-d 6) ： 5 0. 95 ( 3 H, d， J =6. 5Hz) ， 1. 72 (1H, d l i k e) , 1. 93 (1 H, t l i k e) , 2. 91 (lH， d t， J = 13. 3 a n d 2. 5Hz) , 3. 12 (1H, d l i k e) , 3. 27 (1H， d l i k e) , 3. 29 (1H, d， l i k e) , 3. 50 (1 H, t , J = 13. 4 H z) , 3. 97 (1 H, s l i k e) ,
4. 41 (1H， q, J = 6. 5Hz) , 7. 32 (1H, t 1 i k e) ， 7. 35 (2H, d l i k e) , 7. 39 (2H, t l i k e) , 7. 93 (2 H, s) , 8. 01 (1H， s) ， 9. 19 (2H， b r s)
実施例 34
3— [4一 [ [ (3R， 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフ ルォロメチル） フエエル] エトキシ] 一 3 _フエ二ルビペリジン一 1一ィル] 力 ルポニル] ピペリジン一 1—ィル] ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン 塩酸塩
(保持時間小）
(工程 1 )
実施例 32で得られた化合物を実施例 7に記載する方法と同様に反応 ·処理す ることにより （3R， 4 S) — 4一 [ (1 R) _ 1— [3， 5—ビス （ト リ フノレ ォロメチノレ) フエ二ノレ] エ トキシ] 一 3—フエエノレー 1— (ピペリジン一 4一^ ルカルポエル） ピぺリジン 塩酸塩を合成した。
MS (ES I +) : 529 (M— HC 1 +H)
(工程 2)
工程 1で得られた化合物及びひ一プロモー y—プチ口ラタ トンを実施例 1 1に 記載する方法と同様に反応 ·処理し、 得られたジァステレオ混合物をキラルカラ ムクロマトグラフィーによって精製した。 保持時間小の分取画分を濃縮し、 塩酸 処理することにより標題化合物 （44mg) が得られた。
MS (ES I +) : 61 3 (M-HC 1 +H)
キラルカラムクロマトグラフィ一による精製条件
カラム： Kr oma s i l 5 CH I -TB B 2 Oram I DX 25 OmmL 溶媒：へキサン エタノール = 98/2
流速： 13mL /m i n
温度： 20°C
検出法： UV220 nm
実施例 35 3— [4- [ [ (3R， 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフ ノレオロメチノレ) フエエル] エトキシ] 一 3—フエニノレピペリジン一 1一ィル] 力 ルポエル] ピぺリジン一 1一ィル] ジヒ ドロフラン一 2 (3H) —オン 塩酸塩 (保持時間大）
実施例 34の工程 2に記載する保持時間大の分取画分を濃縮し、 塩酸処理する ことにより標題化合物 （25mg) が得られた。
MS (ES I +) : 6 1 3 (M-HC 1 +H)
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム ： Kr oma s i l 5 CH I— TBB 2 Omm I DX 25 Omm L
溶媒：へキサン/エタノ一ル= 98/2
流速： 1 3 mL/m i n
温度： 20°C
検出法： UV 220 nm
実施例 36
(3 R, 4 S) — 1一 [ (1一ァセチルビペリジン一 4—ィル） カルボュル] 一 4- [ (1 R) - 1 - [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] ェトキ シ] 一 3—フエ二/レビペリジン
実施例 34の工程 1で得られた化合物を用い、 実施例 9に記載する方法と同様 に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 5 7 1 (M+H)
実施例 3 7
(3 R, 4 S) 一 1一 [ ( 1一ァセチルビペリジン一 4—ィル) 力ルポエル] - 4— [ ( 1 S) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエエル] ェトキ シ] _ 3 _フエ二ルビペリジン
実施例 3 3で得られた化合物を用い、 実施例 7及び実施例 9に記載する方法と 同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 5 7 1 (M+H)
実施例 38 N— [2— [4一 [ [ (3R， 4 S) -4- [ ( 1 R) —1— [3， 5—ビス
(トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ] 一 3—フエニノレビペリジン一 1― ィル] カルボニル] ピぺリジン一 1一^ fル] 一 2—ォキソェチル] ァセトアミ ド 実施例 34の工程 1で得られた化合物を用い、 実施例 10に記載する方法と同 様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 628 (M+H)
実施例 39
(3 R, 4 S) -4- [ (1 R) - 1 - [3, 5一ビス (トリフルォロメチル) フエ-ル] エトキシ] _ 3—フエニル一 1— [ [1— (1H—テトラゾールー 1 ーィ/レアセチノレ） ピぺリジン一 4ーィノレ] カノレポ二ノレ] ピぺリジン
実施例 34の工程 1で得られた化合物及び （テトラゾールー 1一ィル） 酢酸を 用い、 実施例 10に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。 MS (E S I +) : 639 (M+H)
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 35- 1. 46 (3H, m) , 1. 51 —2. 21 (7H, m) ， 2. 48— 4. 02 ( 9 H, m) ， 4. 28— 4. 6 9 (3H， m) ， 5. 19-5. 50 ( 1 H, m) , 7. 01— 7. 34 (7H m) , 7. 65 ( 1 H, s) ， 8. 83-8. 88 (lH， m)
[a] D 25 + 75. 2° (c 1. 0， Me OH)
実施例 40
1 - [ [4一 [ [ (3R, 4 S) —4一 [ (1 R) - 1 - [3， 5—ビス （トリ フノレオロメチノレ） フエ-ノレ] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン一 1 _ィル] カルボニル] ピペリジン一 1ーィノレ] カノレポ二ノレ] ィミダゾリジン一 2—オン 実施例 34の工程 1で得られた化合物を用い、 実施例 17に記載する方法と同 様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 641 (M+H)
実施例 41
T r a n s— 4一 [ [ (3 R, 4 S) 一 4_ [ ( 1 R) 一 1一 [3， 5—ビス
(トリフノレオロメチノレ) フエニル] エトキシ] 一 3—フエニノレビペリジン一 1一 ィル] カルボニル] シクロへキシルァミン 塩酸塩 実施例 32で得られた化合物を用い、 実施例 22の工程 1及び工程 2に記載す る方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 543 (M-HC 1 +H)
実施例 42
N- [t r a n s— 4一 [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ ( 1 R) — 1一 [3， 5— ビス （トリフノレオロメチル） フエニル] エトキシ] 一 3—フエ-ルビペリジン一 1一ィル] カルボエル] シク口へキシル] ァセトアミ ド
実施例 41で得られた化合物を用い、 実施例 22の工程 3に記載する方法と同 様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 585 (M+H)
[a] D 25 + 74. 9° (c 1. 0， Me OH)
実施例 43
N— [t r a n s— 4一 [ [ (3R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1_ [3， 5_ ビス (トリフノレオロメチノレ) フエニル] エトキシ] - 3—フエニノレビペリジン一 1 ィル] カルボニル] シクロへキシル] プロパンアミ ド
実施例 41で得られた化合物及び塩化プロピオ-ルを用い、 実施例 22の工程 3に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 599 (M+H)
[a] D 25 + 80. 7° (c 1. 0， Me OH)
XH-NMR (CDC ") ： δ 1. 00— 1. 30 (5H， m) , 1. 35 - 1. 45 (3H， m) , 1. 55- 1. 90 (5H, m) ， 2. 00— 2. 2 5 (5H， m) , 2. 35— 3. 91 (7 H, m) ， 4. 30-4. 50 ( 1 H, m) 、 4. 55-4. 70 ( 1 H, m) , 5. 13— 5. 24 ( 1 H, m) , 7. 04-7. 30 (7H, m) , 7. 63 (1H， s)
実施例 44
N— [t r a n s— 4— [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1_ [3, 5- ビス (トリフノレオロメチル) フエェノレ] ェトキシ] 一 3—フエエノレビペリジン一
1一^ rノレ] カノレポニル] シクロへキシル] ブタンアミ ド 実施例 41で得られた化合物及び塩化プチリルを用い、 実施例 22の工程 3に 記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 613 (M+H)
[a] D 25 + 76. 1° (c 1. 0, Me OH)
実施例 45
N— [t r a n s— 4_ [ [ (3R, 4 S) 一 4一 [ (1R) — 1一 [3， 5— ビス （トリフルォロメチル） フエエル] エトキシ] — 3—フエ二ルビペリジン一 1一ィル] カノレポ-ノレ] シクロへキシル] —2—メチノレプロパンアミ ド
実施例 41で得られた化合物及び塩化イソプチリルを用い、 実施例 22の工程 3に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 613 (M+H)
実施例 46
N- [t r a n s— 4一 [ [ (3R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) _ 1一 [3, 5— ビス （トリフノレオロメチノレ） フエェノレ] エトキシ] 一 3—フエエノレビペリジン一 1—ィル] カノレポ二ノレ] シク口へキシル] シクロプロパンカノレポキサミ ド 実施例 41で得られた化合物及び塩ィヒシクロプロパンカルボ-ルを用い、 実施 例 22の工程 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。 MS (ES I +) : 61 1 (M+H)
実施例 47
N- [t r a n s— 4一 [ [ (3R， 4 S) 一 4一 [ ( 1 R) 一 1一 [3, 5— ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ] 一 3—フエ-ルビペリジン一 1一ィル] カノレポ二ノレ] シク口へキシノレ] 一 N， 一メチノレ尿素
実施例 41で得られた化合物を用い、 実施例 3に記載する方法と同様に反応 ' 処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 600 (M+H)
[«] D 25 + 77. 7° (c 1. 0， MeOH)
実施例 48 N— [t r a n s— 4— [ [ (3 R, 4 S) — 4一 [ (1 R) 一 1一 [3， 5 - ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン一 1一ィル] カルボエル] シク口へキシノレ] 一 2—フノレアミ ド
実施例 41で得られた化合物及びフラン一 2—力ルボン酸を用い、 実施例 6に 記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 637 (M+H)
[α] D 25 + 75. 3° (c 1. 0, Me OH)
実施例 49
N— [t r a n s— 4一 [ [ (3 R, 4 S) -4- [ (1 R) 一 1一 [3, 5— ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン一
1一ィル] カノレポ-ノレ] シクロへキシノレ] メタンスノレホンアミ ド
実施例 41で得られた化合物及び塩化メタンスルホュルを用い、 実施例 22の 工程 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 621 (M+H)
[a] D 25 + 75. 7° (c 1. 0, MeOH)
実施例 50
N— [t r a n s— 4一 [ [ (3R， 4 S) 一 4_ [ ( 1 R) _1一 [3, 5 - ビス (トリフルォロメチル) フエエル] エトキシ] 一 3一フエ二ルビペリジン一 1—ィル] カノレポ-ノレ] シク口へキシノレ] エタンスノレホンアミ ド
実施例 41で得られた化合物及び塩化エタンスルホ-ルを用い、 実施例 22の 工程 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 635 (M+H)
[a] D 25 + 68. 1° (c 1. 0, MeOH)
実施例 51
N— [t r a n s -4- [ [ (3 R, 4 S) 一 4_ [ (1 R) — 1— [3, 5_ ビス (トリフルォロメチル) フエエル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン一 1一ィル] カノレポ二ノレ] シク口へキシノレ] チォフェン一 2—カルボキサミ ド 実施例 41で得られた化合物及びチォフェン一 2—力ルボン酸を用レ、、 実施例 6に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。 MS (E S I +) : 653 (M+H)
[a] D 25 + 75. 7。 (c 1. 0, MeOH)
実施例 52
N— [t r a n s— 4— [ [ (3R， 4 S) 一 4— [ (1 R) 一 1一 [3， 5— ビス (トリフルォロメチル) フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン一 1ーィノレ] カノレポ二ノレ] シクロへキシノレ] — 1 H—ピロ一ノレ _ 2—カノレポキサミ 実施例 41で得られた化合物及び 1H—ピロール一 2—力ルボン酸を用い、 実 施例 6に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 636 (M+H)
[a] D 25 + 76. 2° (c 1. 0, Me OH)
実施例 53
1一 [T r a n s— 4— [ [ (3R， 4 S) —4一 [ ( 1 R) — 1— [3， 5— ビス （トリフノレオロメチル） フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエエノレビペリジン一 1ーィノレ] 力ルポニル] シクロへキシル] 一 1H—ピロ一ノレ一 2， 5—ジオン 実施例 41で得られた化合物 （202mg) 、 無水マレイン酸 （59mg) 及 び E t3N (0. lmL) のトルエン （5mL) 溶液を 90 °Cで 24時間攪拌の 後、 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を無水酢酸 （3mL) に溶解し、 E t3N (0. lmL) を加えた。 100でで 4時間攪拌の後、 反応 液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で分離'精製することにより、 標題 化合物 （1 2 lmg) が無色不定形として得られた。
MS (E S I +) : 623 (M+H)
実施例 54
N— [c i s _4— [ [ (3 R， 4 S) — 4— [ (1 R) — 1一 [3， 5—ビス (トリフノレオロメチノレ） フエェノレ] エトキシ] 一 3—フエニノレビペリジン一 1— ィル] カルボニル] シクロへキシル] ァセトアミ ド 実施例 32で得られた化合物及ぴ c i s -4- [ (t e r t—ブトキシカルポ ニル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸を用い、 実施例 22に記載する方法と 同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 585 (M+H)
実施例 55
N- [t r a n s— 4_ [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3， 5 - ビス （トリフルォロメチル） フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン一 1一^ fル」 カルボニル] シクロへキシル] 一 2— （5—ォキソ一 4, 5—ジヒ ド 口— 1H— 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィル） ァセトアミ ド
実施例 41で得られた化合物及ぴ公知の方法 （Au s t r a l i a n J o u r n a l o f Ch em i s t r y, 32卷， 161頁， 1979年） によつ て合成した （5—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロー 1 H— 1 , 2, 4一トリァゾール 一 3—ィル） 酢酸を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 '処理すること により合成した。
MS (E.S I +) : 668 (M+H)
実施例 56
N— [t r a n s— 4_ [ [ (3 R, 4 S) —4— [ (1 R) 一 1— [3， 5 - ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] 一 3—フエ-ルビペリジン一 1_ィル] カルボニル] シクロへキシル] 一 2— （2， 5—ジォキソイミダゾリ ジン一 4一ィル） ァセトアミ ド
実施例 41で得られた化合物及び公知の方法 （J o u r n a l o f t h e Ame r i c a n Ch em i c a l S o c i e t y, 69卷， 1 382頁， 1947年） によって合成した (2, 5—ジォキソイミダゾリジン一 4ーィル) 酢酸を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成し た。
MS (E S I +) : 683 (M+H)
実施例 57
N— [t r a n s— 4一 [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3， 5— ビス （トリフノレオロメチル） フエ-ル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン一 1—ィル] 力ルポ-ル] シクロへキシル] 一 2— （2—ォキソピペリジン _ 1— ィル) ァセトアミ ド
実施例 41で得られた化合物及ぴ公知の方法 (He t e r o c y c l e s, 5 5卷 （10号） ， 1843頁， 2001年） によって合成した （2—ォキソピぺ リジン一 1ーィノレ） 酢酸を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 ·処理す ることにより合成した。 MS (ES I +) : 682 (M+H)
実施例 58
N— [t r a n s— 4_ [ [ (3 R, 4 S) 一 4_ [ ( 1 R) 一 1一 [3， 5 - ビス (トリフルォロメチル) フエ-ノレ] ェトキシ] 一 3—フエニノレビペリジン— 1一ィル] カルボ-ル] シクロへキシル] 一 2— ( 1 H—テトラゾール一 1ーィ ル） ァセトアミ ド
実施例 41で得られた化合物及び （ 1 H—テトラゾールー 1—ィル） 酢酸を用 レ、、 実施例 6に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。 MS (E S I +) : 653 (M+H)
実施例 59
N— [t r a ri s -4- [ [ (3R， 4 S) —4一 [ (1 R) 一 1_ [3, 5- ビス (トリフルォロメチル) フエ-ノレ] ェトキシ] 一 3—フエニノレビペリジン一 1_ィル] 力ルポニル] シクロへキシル] 一 5—クロ口ペンタンアミ ド
実施例 41で得られた化合物及び塩化 5—クロロバレリルを用い、 実施例 22 の工程 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 662 (M+H)
実施例 60
N— [t r a n s -4- [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ ( 1 R) 一 1一 [3, 5 - ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエニノレビペリジン一 1一ィル] 力ルポニル] シクロへキシル] —2— (2, 5—ジォキソイミダゾリ ジン一 1一ィル) ァセトアミ ド
実施例 41で得られた化合物及び公知の方法 （J o u r n a l o f t h e Ch em i c a l S o c i e t y, P e r k i n Tr a n s a c t i o n s 1， 12卷， 3175頁， 1988年） によって合成した （2, 5—ジォキソィ ミダゾリジン _1一ィル） 酢酸を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 ' 処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 683 (M+H)
実施例 61
T r a n s— 4_ [ [ (3R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス (トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] 一 3—フエ-ルビペリジン一 1— ィル] 力ルポ-ル] シクロへキシルカルバミン酸メチル
実施例 41で得られた化合物及ぴク口口ギ酸メチルを用い、 実施例 22の工程 3に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 601 (M+H)
[a] D 2S +71. 2° (c 1. 0， Me OH)
実施例 62
T r a n s— 4— [ [ (3R， 4 S) 一 4— [ (1 R) —1— [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] ェトキシ] - 3—フエエノレビペリジン一 1一 ィル] 力ルポニル] シク口へキシルカルバミン酸ェチル
実施例 41で得られた化合物及びクロ口ギ酸ェチルを用い、 実施例 22の工程 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 61 5 (M+H)
[a] D 25 + 70. 7° (c 1. 0, Me OH)
実施例 63
N— [t r a n s— 4— [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3， 5— ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン一
1 rル] 力ルポ-ル] シクロへキシル] -N' ーェチノレ尿素
実施例 41で得られた化合物及びェチルイソシァネートを用い、 実施例 3に記 載する方法と同様に反応 ·処理するこどにより合成した。
MS (ES I +) : 614 (M+H)
実施例 64 N— [t r a n s— 4— [ [ (3R, 4 S) 一 4一 [ (1 ) ー1一 [3， 5— ビス （トリフノレオロメチル） フエニル] エトキシ] — 3 フエ-ルビペリジン一 1一^ ル] カルボニル] シクロへキシル] 一 N' —プロピル尿素
実施例 41で得られた化合物及びプロピルイソシァネートを用い、 実施例 3に 記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 628 (M+H)
実施例 65
N— [t r a n s— 4一 [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3, 5 - ビス （トリフルォロメチル） フエエル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビペリジン一 1一ィル] カルボニル] シク口へキシノレ] 一 N' 一イソプロピル尿素
実施例 41で得られた化合物及びィソプロピルイソシァネートを用い、 実施例 3に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 628 (M+H)
実施例 66
'Ν' - [t r a n s— 4— [ [ (3R， 4 S) 一 4一 [ ( 1 R) _1一 [3， 5 一ビス (トリフルォロメチノレ) フエ-ノレ] ェトキシ] - 3—フエ二ルビペリジン — 1—ィル] カルボ二ノレ] シクロへキシノレ] 一 N， N—ジメチノレ尿素
実施例 41で得られた化合物及ぴ塩化 N, N—ジメチルカルバモイルを用い、 実施例 17に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 614 (M+H)
実施例 67
Tr a n s— 4一 [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス
(トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] — 3—フエ二ルビペリジン一 1 _ ィル] カルボ-ル] シクロへキサンカルボン酸メチル
実施例 41で得られた化合物及び公知の方法 （J o u r n a l o f Me d i c i n a 1 Ch em i s t r y, 47卷 （9号） ， 2318頁， 2004 年） によって合成した t r a n s—シク口へキサン一 1 , 4ージカルボン酸モノ メチルを用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成 した。 MS (E S I +) : 586 (M+H)
実施例 68
Tr a n s— 4— [ [ (3R， 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス (トリフスレオロメチル） フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエニノレビペリジン _ 1一 ィル] カルボ-ル] 一 N—メチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(工程 1)
実施例 67で得られた化合物 （92mg) の Me OH (3mL) 溶液に 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 3mL) を加え、 50°Cで 24時間攪拌した。 反応 液に水を加え、 1N塩酸で中和した後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和贪塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより粗 t r a n s— 4— [ [ (3R, 4 S) -4- [ (1 R) _ 1一 [3, 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] 一 3 _フエ-ノレピペリジン一 1ーィノレ] 力ノレ ポニル] シクロへキサンカルボン酸が得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物の T H F ( 5 m L ) 溶液に 40 %メチルァミン水溶液 (0. 032mL) 及び DEPC (0. 05 OmL) を加え、 室温で 24時間攪 拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で分離'精製すること により、 標題化合物 （58mg) が白色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 585 (M+H)
実施例 69
Tr a n s— 4— [ [ (3R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエュノレ] ェトキシ] - 3—フエ-ノレピぺリジン一 1― ィル] カルボ-ル] —N—ェチルシクロへキサンカルボキサミ ド
実施例 68の工程 1で得られた化合物及び 70 %ェチルァミン水溶液を用い、 実施例 68の工程 2に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。 MS (E S I +) : 599 (M+H)
実施例 70 4— [ [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R)—— 1一 [3, 5 _ビス （トリフノレオ ロメチル） フエエル] エトキシ] 一 3—フエニノレビペリジン一 1—ィノレ] 力ルポ エル] ァミノ] ピペリジン一 1一力ルボン酸ェチル
(工程 1 ) -
4一アミノー 1ーピペリジンカルボン酸ェチル （1. 7 g) 及び E t 3N (2. 8mL) の CH2C 1 2 (2 OmL) 溶液にクロ口ぎ酸 4一-トロフエニル
(2. 4 g ) を 0 °Cで加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物 を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下 で留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン = 1 ： 1) で分離'精製することにより、 4 _ [ [ (4一エトロ フエノキシ） カルボニル] ァミノ] ピぺリジン一 1—カルボン酸ェチル （1. 5 g) が白色粉末として得られた。
XH-NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 2 7 (3 H, t， J = = 6. O H z ) , 1
44 (2H, d q, J = 3. 0， 1 2. 0H z) , 1. 9 8 - 2 . 0 9 (2H, m) , 2. 9 4 (2H, t , J = 1 2. OH z) , 3. 6 7一 3 . 8 3 (1 H, m) , 4. 0 6 -4. 2 7 (2H, m) ， 4. 1 5 (2H, q， J = 6. O H z) ， 5. 0 7 (1 H, d， J = 9. 0H z) , 7 . 2 8 - 7. 3 6 (2H, m) , 8. 2 1 - 8. 3 0 (2H， m)
(工程 2)
実施例 3 2で得られた化合物 （1 6 6mg) 及び E t 3N (0. 8mL) の T HF ( 5 m L ) 溶液に工程 1で得られた化合物 (1 2 Omg) を加え、 室温で 7 2時間攪抨した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を分取 H P LCで分離 '精製することにより、 標題化合物 (1 8 Omg) が白色粉末とし て得られた。
MS (E S I +) : 6 1 6 (M+H)
[a] D2 5 + 6 8. 4° (c 1. 0， Me OH)
実施例 7 1 (3R, 4 S) _N— （1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） -4- [ (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] 一 3—フエ 二ルビペリジン一 1一カルボキサミ ド
(工程 1)
実施例 32で得られた化合物 （505mg) 及び K2C03 (24 Omg) の DMF (1 OmL) 溶液に公知の方法 （WO 03 / 101964 ) によって合成 した 4一 （4一二トロフエノキシカルボ-ルァミノ） ピぺリジン一 1一力ルボン 酸 t e r t—プチル （38 Omg) を加え、 10,0°〇で14時間攪拌した。 反応 液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより粗 4一 [ [ [ (3R, 4 S) 一 4一
[ (1 R) 一 1— [3， 5―ビス (トリフルォロメチル) フエエル] ェトキシ] 一 3—フエ-ノレピペリジン一 1ーィノレ] カノレポ二ノレ] ァミノ] ピぺリジン一 1一 カルボン酸 t e r t—プチルが油状物として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物の 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 (2mL) 溶液を室 温で 14時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去することにより粗 （3R, 4 S) - 4— [ (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] ェトキ シ] 一 3—フエ-ノレ一 N—ピペリジン一 4一イノレビペリジン一 1—カノレポキサミ ド 塩酸塩が油状物として得られた。
(工程 3 )
工程 2で得られた化合物を用い、 実施例 22の工程 3に記載する方法と同様に 反応 ·処理することにより標題化合物が白色粉末として得られた。
MS (ES I +) : 586 (M+H)
実施例 72
(3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) —1— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] _ 3—フエ二ルー N— （ 1一プロピオ-ルビペリジン一 4 —ィル) ピぺリジン一 1—カノレボキサミド 実施例 71の工程 2で得られた化合物及び塩化プロピオュルを用い、 実施例 2 2の工程 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより標題化合物が白色 粉末として得られた。
MS (E S I +) : 600 (M+H)
実施例 73
N- [1— [ [ (3R, 4 S) -4- [ (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフ ノレオロメチノレ） フエ二ノレ] ェトキシ] 一 3—フエエノレビペリジン一 1—ィノレ] 力 ルポニル] ピぺリジン一 4一ィル] ァセトアミ ド
(工程 1)
4_B o c—アミノビペリジン （2. 0 g) 及び E t 3N (2. 8mL) の。 H2C 12 (2 OmL) 溶液にクロ口ぎ酸 4_ニトロフエニル （2. 4 g) を 0°Cで加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) で分離-精製することにより、 4_ [ (t e r t—ブトキシカルポ- ノレ） ァミノ] ピペリジン一 1一力ルボン酸 4一-トロフエエノレ （1. 5 g) が 白色粉末として得られた。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 35- 1. 53 (l lH， m) ， 1. 9 8-2. 13 (2H, b r ) , 3. 09 (2H， t d, J = 13. 2, 39. 3 Hz) , 3. 61-3. 78 ( 1 H, m) , 4. 1 1—4. 28 (2H, m) ， 4. 43— 4. 54 (1H, m) , 7. 25— 7. 30 (2H, m) , 8. 20 -8. 27 (2H, m)
(工程 2)
工程 1で得られた化合物及び実施例 32で得られた化合物を用い、 実施例 71 の工程 1に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより粗 [1— [ (3R, 4 S) -4- [ (1 R) - 1 - [3， 5一ビス (トリフノレオロメチノレ) フエ二 ノレ] エトキシ] - 3—フエ二ルビペリジン一 1一カルボニル] ピぺリジン—4 _ ィル] 力ルバミン酸 t e r t—プチルが油状物として得られた。
(工程 3) 5017538 工程 2で得られた化合物を用い、 実施例 71の工程 2に記載する方法と同様に 反応 '処理することにより粗 1一 [ [ (3R, 4 S) -4- [ (1 R) 一 1一
[3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエエル] エトキシ] 一 3—フエ二ルビ ペリジン一 1—ィル] カルボエル] ピぺリジン一 4ーァミン 塩酸塩が白色粉末 として得られた。
(工程 4)
工程 3で得られた化合物を用い、 実施例 22の工程 3に記載する方法と同様に 反応■処理することにより標題化合物が白色粉末として得られた。
MS (ES I +) : 586 (M+H)
[a] D 25 + 69. 1° (c 1. 0, MeOH)
実施例 74
N— [1一 [ [ (3R， 4 S) -4- [ (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフ ノレオロメチノレ） フエェノレ] エトキシ] — 3—フエ-ノレピぺリジン一 1ーィノレ] 力 ルポ-ル] ピぺリジン一 4一^ fル] プロパンアミ ド
実施例 73の工程 3で得られた化合物及び塩化プロパノィルを用い、 実施例 2 2の工程 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより標題化合物が白色 粉末として得られた。
MS (E S I +) : 600 (M+H)
実施例 75
N— [4一 [ [ (3R， 4 S) _4一 [ (1R) — 1一 [3， 5—ビス （トリフ ノレオロメチノレ） フエェノレ] エトキシ] 一 3—フエニノレビペリジン一 1—ィル] 力 ルボニル] フエニル] ァセトアミ ド
(工程 1 )
実施例 32で得られた化合物及ぴ 4一 t e r t—ブトキシカルボ-ルァミノ安 息香酸を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応■処理することにより粗 [4一 [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1— [3， 5—ビス （トリフノレオ口 メチノレ） フエニル] エトキシ] 一 3 _フエ-ノレピぺリジン一 1一力ノレボニノレ] フエニル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチルが油状物として得られた。
(工程 2) 工程 1で得られた化合物を用い、 実施例 71の工程 2に記載する方法と同様に 反応-処理することにより粗 (4—ァミノフエ二ノレ) 一 [ (3R， 4 S) 一 4—
[ (1 R) 一 1— (3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエエル] ェトキシ) 一 3—フエ-ルビペリジン _1一ィル] メタノン 塩酸塩が白色粉末として得ら れた。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物を用い、 実施例 22の工程 3に記載する方法と同様に 反応 ·処理することにより標題化合物が白色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 579 (M+H)
実施例 76
4— [ [ (3R， 4 S) -4- [ (1 R) —1— [3, 5—ビス （トリフノレオ口 メチル) フエ二ノレ] エトキシ] - 3—フエニノレビペリジン一 1—ィル] カノレポ- ル] ピペリジン一 2, 6—ジオン
実施例 32で得られた化合物及び公知の方法 （US 2874158) によって 合成した 2, 6—ジォキソピペリジン一 4—カルボン酸を用い、 実施例 6に記載 する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 557 (M+H)
— NMR (CDC 13) ： δ 1. 36— 1. 44 (3Η, m) , 1. 54 - 1. 83 (1 Η, m) , 2. 08— 2. 24 (1 Η, m) , 2. 56-2. 9 3 (5 Η， m) , 3. 03-4. 02 (5Η, m) , 4. 40 (1Η, d q, J =6. 0 a n d 27. 0Hz) , 4. 51-4. 65 (1H, m) , 7. 0 2-7. 16 (2H, m) , 7. 1 7-7. 31 (5H, m) , 7. 65 ( 1 H, s) ， 7. 88-8. 03 (1 H, m)
[ひ] D 25 + 74. 8° (c 1. 0， Me OH)
実施例 77
4- [ [ (3R, 4 S) -4- [ (1 R) — 1_ [3， 5—ビス （トリフノレオ口 メチノレ） フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエエルピぺリジン一 1一ィル] カノレポ- ル] 一 1ーメチルビペリジン一 2, 6ージオン 実施例 76で得られた化合物 （79mg) 及ぴ E t3N (0. 04 OmL) の ァセトェトリノレ (5mL) 溶液にヨウ化メチル (0. 036mL) を加え、 8 0でで 14時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣 を分取 HPLCで分離 '精製することにより、 標題化合物 （74mg) が油状物 として得られた。
MS (E S I +) : 571 (M+H)
実施例 78
5— [2 - [ (3 R, 4 S) -4- [ (1 R) - 1 - [3， 5—ビス （トリブノレ ォロメチノレ) フエニル] ェトキシ] — 3—フエ二ルビペリジン一 1 _ィル] - 2
—ォキソェチル] イミダゾリジン一 2， 4ージオン
実施例 32で得られた化合物及び公知の方法 (J o u r n a l o f t h e
Am e r i c a n Ch em i c a l S o c i e t y, 69巻, 1 d 82 ¾,
1947年） によって合成した (2， 5—ジォキソイミダゾリジン一4 _ィル) 酢酸を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応，処理することにより合成し た。
MS (E S I +) : 558 (M+H)
実施例 79
(3 R, 4 S) 一 4一 [ ( 1 R) - 1 - [3， 5 _ビス （トリフルォロメチノレ） フエニル] エトキシ] 一 3—フエニル一 1— (1H—テトラゾール一 1 ルァ セチル) ピぺリジン
実施例 32で得られた化合物及び 1H- 1, 2， 3， 4—テトラゾールー 1一 酢酸を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成し
/
MS (ES I +) : 528 (M+H)
実施例 80
5 - [2- [ (3 R, 4 S) 一 4一 [ (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフノレ ォロメチル） フエニル] エトキシ] - 3—フエ-ノレピペリジン一 1—ィル] 一 2 —ォキソェチル] 一 2， 4—ジヒドロー 3H— 1， 2, 4一トリァゾール一 3— オン
実施例 32で得られた化合物及び公知の方法 （Au s t r a l i a n J o u r n a l o f Ch em i s t r y, 32卷， 161頁， 1979年） によつ て合成した （5—ォキソ一 2, 5—ジヒドロー 1H— 1， 2, 4—トリアゾール 一 3—ィル） 酢酸を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 .処理すること により合成した。
MS (ES I +) : 543 (M+H)
実施例 81
(3 R, 4 S) — 4— [ (1 R) _ 1 _ [3， 5—ビス (トリフノレオロメチノレ) フエ二ノレ] エトキシ] 一 3—フエニノレー 1— ( 1 H- 1 , 2， 4_トリァゾーノレ 一 1—ィルァセチル） ピぺリジン
実施例 32で得られた化合物及び ( [ 1， 2, 4] トリアゾール— 1 _ィル） 酢酸を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成し た。
MS (ES I +) : 527 (M+H)
実施例 82
(3 R, 4 S) 一 N_ [ (1 R) 一 1一 [2—メ トキシー 5— [5— (トリフノレ ォロメチノレ) _上 H—テトラゾールー 1ーィノレ] フエ二ノレ] ェチノレ] _3—フエ エルピぺリジン一 4ーァミン 塩酸塩、 および （3R， 4 S) 一 N— [ (1 S) — 1一 [2—メ トキシー 5— [5— （トリフルォロメチル） 一1H—テトラゾー ルー 1— ル] フエ-ノレ] ェチル] - 3—フエニノレピぺリジン一 4ーァミン 塩 酸塩 （ジァステレオ混合物）
(工程 1 )
公知の方法 （J. L a b e l l e d C p d. R a d i o p h a rm. ， 43 卷， 29— 45頁， 2000年） によって合成した 2—メトキシー 5— [5— (トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1—ィル] ベンズアルデヒド (3. 5 g) の E t 20 (15mL) 及び THF (25mL) 溶液に、 1Mメチ ルマグネシウムブロミド /E t 20溶液 （4 OmL) を一 78°Cで加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で分離'精製 することにより、 1一 [2—メ トキシー 5— [5- (トリフルォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] フエエル] エタノール （2. 9 g) が無色油状物 として得られた。
MS (E S I +) : 28 9 (M+H)
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （2. 9 g) の CH2C 12 (1 0 OmL) 溶液に、 モレキュラーシーブズ 4 A (5 g) 及び PDC (ピリジニゥム ジクロメート） (7. 6 g) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 セライトでろ過した後、 ろ液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で分離'精製するこ とにより、 1— [2—メ トキシ一 5— [5- (トリフルォロメチル） 一 1 H—テ トラゾール一 1 _ィル] フエエル] エタノン （1. 7 g) が白色粉末として得ら れた。
MS (E S I +) : 28 7 (M+H)
(工程 3 )
工程 2で得られた化合物 （0. 68 g) 、 公知の方法 （WOO 3/1 0 1 96 4) によって合成した （3 R， 4 S) _4—ァミノ一 3—フエ-ルビペリジン一 1一力ルボン酸
t e r tーブチノレ (1. 3 g) 及び E t 3N (1. OmL) の CH2C 12 (4 OmL) 溶液に、 1. 5M四塩化チタン/ CH2C 12 (0. 8mL) 溶液を 0°Cで加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応溶液を 0°Cに冷却した後、 Na BH3 CN (0. 45 g) の Me OH (8mL) 溶液を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で分離'精製することにより、 (3 R， 4 S) -A- [ [ (1 R) 一 1一 [2—メ トキシー 5— [5— （トリフ ルォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1一ィル] フエニル] ェチル] ァミノ] — 3—フエ二ルビペリジン一 1一力ルボン酸 t e r t _ブチル及び （3 R， 4 S) -4- [ [ (1 S) - 1 - [2—メ トキシ一 5— [5 - (トリフ /レオロメチ ル） 一 1 H—テトラゾール一 1一^ ル] フエニル] ェチル] ァミノ] 一 3—フエ エルピぺリジン一 1 _カルボン酸 t e r t—ブチルの混合物 （0. 5 1 g) が 無色油状物として得られた。
H— NMR (CDC 1 3) ： δ 1. 0 1 (3 HX 1/2, d， J = 9. 0 H z) ， 1. 20 (3 HX 1/2, d, J = 9. OH z ) , 1. 40— 1. 7 5 (1 H, m) , 1. 44 (9H， s) , 1. 8 4- 1. 9 0 ( 1 H， m) , 2. 84- 3. 04 (2H, m) ， 3. 5 0 -4. 1 8 (5 H， m) ， 3. 7 3 (3 HX 1/2, s ) ， 3. 8 9 (3 HX 1/2, s ) ， 6. 8 7— 7. 3 6 (8 H m)
(工程 4)
工程 3で得られた化合物 （0. 1 5 g) を Me OH (2mL) に溶解し、 4N 塩化水素 Z酢酸ェチル溶液 （ 0. 3 m L ) を加えて 6 5 °Cで 3 0分間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去することによりジァステレオ混合物である標題化合物 （0. 1 4 g) が白色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 44 7 (M—HC 1 +H)
実施例 8 3
(3 R, 4 S) — 1一 [ ( 1—ァセチルピペリジン— 4—ィル) カルボエル] - N- [1— [2—メ トキシー 5— [5— （トリフノレオロメチノレ） 一 1 H—テトラ ゾール一 1 _ィル] フエ二ノレ] ェチル] - 3—フエエルピぺリジン一 4—アミン (保持時間小）
実施例 8 2で得られた化合物 （1 5 0mg) 、 1一ァセチルビペリジン一 4一 カルボン酸 （8 0mg) 、 HOB t - H2O (6 8mg) 及び E t 3N (8 7 μ L) の DMF (4mL) 溶液に WS C ' HC l (9 Omg) を加え、 室温で 1 4 時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 3%KHSO ^k溶液及び飽和贪塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し た。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン =5 ： 1) で精製した後、 得られたジァステレオ混合物をキラルカラムクロマ トグラフィ一によつて精製した。 保持時間小の分取画分を濃縮することにより標 題化合物 （45mg) が無色不定形として得られた。
MS (E S I +) : 600 ( +H)
[a] D 25 -12. 7° (c 0. 2, Me OH)
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム： CH I RAL PAK AD 50 mm I D X 500 mm L 溶媒：へキサン Zエタノール =85/15
流速： 8 OmL/m i n
温度： 30°C
検出法： UV 254 nm
実施例 84
(3 R, 4 S) —1— [ (1 _ァセチルビペリジン一 4 fル） カルボニル] - N— [1 - [2—メ トキシー 5— [5- (トリフノレオロメチノレ） ― 1 H—テトラ ゾールー 1一ィル] フエ二ノレ] ェチル] 一 3—フエニノレビペリジン一 4ーァミン (保持時間大）
実施例 83に記載する保持時間大の分取画分を濃縮することにより標題化合物 (10 Omg) が得られた。
MS (E S I +) : 600 (M+H)
[ひ] D 25 -41. 9° (c 0. 2, Me OH)
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム： CH I RAL P AK AD 5 Omm I DX 50 OmmL 溶媒：へキサン/エタノ一ル= 85/15
流速： 8 OmL/m i n
温度： 30 °C
検出法： UV 254 nm
実施例 85
N-[ [2- [ (3 R, 4 S) 一 4一 [1一 [2—メ トキシ一 5— （5—トリフ ルォロメチル） 一 1 H—テトラゾールー 1 _ィル] —フエ-ル] ェチルァミノ] 一 3—フエ二ルビペリジン一 1一ィル] —2—ォキソェチル] ァセトアミド （保 持時間小）
実施例 82で得られた化合物を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 · 処理することにより得られたジァステレオ混合物が得られた。 これをキラルカラ ムクロマトグラフィーによって精製した。 保持時間小の分取画分を濃縮すること により標題化合物 （37mg) が無色不定形として得られた。
MS (ES I +) : 546 (M+H)
[a] D 25 + 50. 4° (c 0. 14, Me OH)
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム： YMC— P a c k ODS—A 3 Omm I D X 25 OmmL 溶媒：ァセトニトリル/ 5 OmM KH2P04= 50/50 (p H 8) 流速： 2 OmL Ίη i n
温度 : 30°C
検出法： UV 254 nm
実施例 86
N_[ [2— [ (3R， 4 S) 一 4一 [1 - [2—メ トキシー 5— （5—トリフ ルォロメチル） 一 1 H—テトラゾール一 1一ィル] 一フエニル] ェチノレアミノ] —3—フエ-ルビペリジン _1一ィル] —2—ォキソェチル] ァセトアミド （保 持時間大）
実施例 85に記載する保持時間大の分取画分を濃縮することにより標題化合物 (35mg) が得られた。
MS (E S I +) : 546 (M+H)
[a] D 25 +8. 1° (c 0. 17, Me OH)
キラルカラムクロマトグラフィーによる精製条件
カラム： YMC— P a c k ODS—A 3 Omm I DX 25 OmmL 溶媒：ァセトニトリル/ 5 OmM KH2P04= 50/50 (pH8) 流速： 2 OmL/m i n
温度： 30 °C
検出法： UV254nm 実施例 3 2から実施例 8 6に記載される化合物は以下の通りである （表 3〜) 。
表 3
Figure imgf000147_0001
実施例 立体化学 X 1 付加物 MS (ESI)
Figure imgf000147_0002
(3R.4S), a-R
34 O HCI 613 smaller Rt
Figure imgf000147_0003
42 (3R.4S), a-R o 585
(3R.4S), a-R H3C"T O 599
44 (3R.4S), a-R ¾ O 613
Figure imgf000147_0004
/ O90SAV 60S/:/drI£ ssooz
s山)^ (一の.
Figure imgf000148_0001
o
Figure imgf000149_0001
実β 立体化学 R X
Figure imgf000149_0002
付加物 MS (ESI)
66 (3R4S), - R ¾c T Ό 0 众 3 X) 614
67 (3R4S a-R 、。人 Ογ 0 众 3 586
人.
68 (3R4S a-R 0 众 3 X) 585
69 (3R4S a-R Η3 又 c o 众 3 ) 599
70 (3R.4S), a-R 0 众 X 616
71 (3R.4S), a-R 0 众 586
72 (3R.4S), a-R Ύ o 众3 ) 600
73 (3R4S a-R 0 众3 586
74 (3R4S a-R V 0 600
75 (3R.4S), a-R 0 众 3 579
Figure imgf000149_0003
77 (3R.4S), a-R o 众 X 571
78 (3R.4S), a-R 0 众 3 558 众 3 528
Figure imgf000149_0004
众 3 543
81 (3R,4S), a-R V 0 527
Figure imgf000150_0001
実施例
立体化学 R1 X 付加物 MS (ESI) 番号
JO HCI 447
X) 600
Figure imgf000150_0002
X) 600
0
(3R.4S),
85 NH
smaller Rt H 0 • X) 546
0
(3R,4S),
86
larger Rt OL : 3
H h NH X) 546 実施例 87
1 - { 1 - [ ( (3R, 4 S) -4- { (1 R) — 1— [3, 5—ビス （トリフ レオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエエノレピペリジン _ 1 ノレ） 力 ノレボニル] ピぺリジン— 4—ィル } ピロリジン一 2—オン
(工程 1 )
'実施例 185で得られた化合物 （1. 0 g) および E t 3N (0. 48mL) の CH2C 12 ( 1 5mL) 溶液にクロ口ぎ酸 4一二トロフエニル （0. 41 g) を 0°Cで加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル：へキサン == 1 ： 4) で精製することにより （3R, 4 S) — 4一 { (1 R) — 1一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ } _ 3—フエニノレビペリジン一 1一力ノレボン酸 4一二トロフエ-ル
(1. 07 g) が無色油状物として得られた。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （0. 15 g) の K2C03 (0. 071 g) の DMF ( 5 mL) 溶液に公知の方法 （ J PZ59065071) により合成した 1ーピ ペリジン _4ーィルピロリジン一 2—オン （0. 087 g) を加え、 140°Cで 4時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和塩化アンモユウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン：メタノール = 2 : 1 : 0. 1) で精製することにより標題化合物 （0. 13 g) が淡黄色油状物として得られた。
MS (ES I +) : 612 (M+H)
実施例 88
1一 {4- [ ( (3R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフ ノレォロメチノレ) フエ-ノレ] エトキシ } 一 3—フエニノレビペリジン一 1ーィノレ) 力 ノレポ-ノレ] ピぺラジン一 4—ィル } ピロリジン一 2—オン
実施例 87の工程 1で得られた化合物及び 1ーピペラジン一 1—ィルピロリジ ンー 2—オンを用い、 実施例 87の工程 2に記載する方法と同様に反応■処理す ることにより合成した。
MS (E S I +) : 613 (M+H)
実施例 89
1一 {4一 [ ( (3R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （ト リフ ノレオロメチノレ） フエェノレ] エ トキシ } 一 3—フエニノレピペリジン一 1—ィノレ） 力 ノレボ-ル] ピぺラジン一 1—ィル } ピペリジン一 2—オン
実施例 87の工程 1で得られた化合物及ぴ 1一ピペラジン一 1—ィルビペリジ ンー 2—オンを用い、 実施例 87の工程 2に記載する方法と同様に反応 ·処理す ることにより合成した。
MS (E S I +) : 627 (M+H)
実施例 90
4一 { 1 - [ ( (3R， 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリ フ ノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エ トキシ } 一 3—フエニノレピペリジン一 1一ィル） 力 ルポ-ル] ピぺリジン一 4ーィル } モルホリン一 3—オン 実施例 87の工程 1で得られた化合物及び公知の方法 （WO 2005/012
297) により合成した 4ーピペラジン一 4ーィルモルホリン一 3—オンを用い、 実施例 87の工程 2に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 628 (M+H)
実施例 91
(3 R, 4 S) —4— { (1 R) - 1 - [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエニル] エトキシ } - 1 - { [4— (1， 1ージォキシドイソチアゾリジン一 2一ィル) ピペリジン一 1—イスレ] カノレポ二ノレ） 一 3—フエニノレビペリジン 実施例 87の工程 1で得られた化合物及び公知の方法 （WO 2004/037 810) により合成した 4一 （1, 1—ジォキシドイソチアゾリジン一 2—ィ ル） ピペリジンを用い、 実施例 87の工程 2に記載する方法と同様に反応 ·処理 することにより合成した。
MS (E S I +) : 648 (M+H)
実施例 92
3— { 1 - [ ( (3 R, 4 S) -4- { (1 R) _1一 [3, 5—ビス （トリフ ノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3 _フエニノレピペリジン一 1ーィノレ) 力 ルポニル] ピぺリジン一 4 1^レ} 一 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オン
実施例 87の工程 1で得られた化合物及び公知の方法 （B i o o r g. Me d. Ch em. L e t t. ， 11， 18， 2001， 2475— 2480) により合 成した 3—ピペリジン一 4一ィル一 1， 3 _ォキサゾリジン一 2 _オンを用い、 実施例 87の工程 2に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 614 (M+H)
実施例 93
3— { 1 - [ ( (3 R, 4 S) -4- { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフ ノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3 _フエ-ノレピぺリジン一 1ーィノレ） 力 ルボニル] ピペリジン一 4—ィル } —1, 3—ォキサジナン _ 2—オン
実施例 87の工程 1で得られた化合物及び公知の方法 （WO 2000/039 1 14) により合成した 3—ピペリジン一 4ーィルー 1, 3—ォキサジナン一 2 —オンを用い、 実施例 87の工程 2に記載する方法と同様に反応 ·処理すること により合成した。
MS (E S I +) : 628 (M+H)
実施例 94
N— { 1 - [ ( (3R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフ ノレオロメチノレ） フエニル] エトキシ } 一 3—フエエノレビペリジン一 1ーィノレ） 力 ノレポニノレ] ピぺリジン一 4—ィル } メタンスルホンアミ ド
実施例 73の工程 3で得られた化合物 （0. 10 g) 及び E t 3N (0. 04 8mL) の THF (5mL) 溶液に塩化メタンスルホュル （0. 054mL)'を 0°Cで加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 乾 燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を分取 HP LCで分離'精製する ことにより、 標題化合物 （0. 082 g) が白色結晶として得られた。
MS (E S I +) : 622 (M+H)
実施例 95
N— {1一 [ ( (3R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフ ノレオロメチノレ) フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエニノレピペリジン一 1ーィノレ) 力 ルボニル] ピぺリジン一 4ーィル } 一 2—ヒ ドロキシァセトアミ ド
実施例 73の工程 3で得られた化合物 （0. 18 g) 、 ヒドロキシ酢酸 （0. 031 g) 、 HOB t - H20 (0. 073 g) 及ぴ E t 3N (0. 088m
L) の THF (5mL) 溶液に WSC - HC 1 (0. 096 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和塩化アンモユウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下 で留去した。 得られた残渣を分取 HPLCで分離 ·精製することにより、 標題化 合物 （0. 095 g) が無色油状物として得られた。
MS (E S I +) : 602 (M+H)
実施例 96 N— { 1 - [ ( (3R， 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1 _ [3， 5_ビス （トリ フノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3一フエニノレビペリジン一 1ーィノレ） カルボエル] ピペリジン一 4—ィル } 一 3—ヒドロキシプロパンアミド
実施例 7 3の工程 3で得られた化合物及び 3—ヒドロキシプロパン酸を用い、 実施例 95に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 6 1 6 (M+H)
実施例 97
4— [ ( (3 R, 4 S) —4一 { (1 R) — 1一 L3, 5—ビス （トリフルォロ メチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエエノレビペリジン一 1—ィノレ) カルボ二 ル] ピぺラジン一2—オン
(工程 1)
ピペラジン一 2—オン （2. 05 g) および E t 3N (6. 96mL) の CH 2C 12 (2 5mL) 溶液にクロ口ぎ酸 4一二トロフエニル （6. 04 g) を 0°Cで加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥 後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を E t OHから結晶化させることに より 3—ォキソピペラジン一 1—カルボン酸 4一二トロフエニル （4. 2 g) が白色粉末として得られた。
XH-NMR (CDC 13) : 6 3. 46- 3. 60 (2H， m) ， 3. 8 6 (2H, d t, ] = 2 1. 0 a n d 6. OH z) , 4. 30 (2H, d, J = 2 7. OHz) 6. 56 ( 1 H, d， J = 30. OH z) ， 7. 3 3 (2H, d, J = 1 2. OHz) , 8. 24-8. 3 3 (2H, m)
(工程 2)
工程 1で得られた化合物及び実施例 1 8 5で得られた化合物を用い、 実施例 8 7の工程 2に記載する方法と同様に反応■処理することにより標題化合物を合成 した。
MS (E S I +) : 544 (M+H)
実施例 98 4- [ ( (3 R, 4 S) —4一 { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフルォロ メチル） フエ二ノレ] エトキシ } _ 3—フエ二ルビペリジン一 1ーィノレ） カノレポ二 ノレ] ピペラジン一 2， 6—ジオン
(工程 1 )
N- (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） 一 N— [ (4—二トロフエノキシ) カル ボニル] グリシンメチノレエステノレ
公知の方法 （WO 9600391) によって合成した N— （2—アミノー 2 ーォキソェチル） グリシンメチルエステノレ (1. 0 g) を用い、 実施例 91のェ 程 1に記載する方法と同様に反応■処理することにより標題化合物を合成しだ。
(工程 2 )
工程 1で得られた化合物及び実施例 185で得られた化合物を用い、 実施例 8 7の工程 2に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより標題化合物を合成 した。
MS (E S I +) : 558 (M+H)
実施例 99
(3 R, 4 S) -4- { (1 R) - 1 - [3, 5―ビス (ト リ フノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } -N- [1— (メチノレスノレホニル) ピぺリジン一 4ーィ ノレ] _ 3—フエ-ルビペリジン _ 1—カルボキサミ ド
実施例 71の工程 2で得られた化合物を用い、 実施例 94に記載する方法と同 様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 622 (M+H)
実施例 100
(3 R, 4 S) —4— { (1 R) — 1— [3， 5一ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ } — N— (1ーラク トイルビペリジン一 4一ィル) —3— フエエノレビペリジン一 1 _カノレポキサミ 'ド
実施例 71の工程 2で得られた化合物及び 2—ヒドロキシプロパン酸を用い、 実施例 95に記載する方法と同様に反応.処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 6 16 (M+H)
実施例 101 (3R， 4 S) 一 4一 { (1 R) - 1 - [3, 5—ビス （トリフルォロメチ ル） フエエル] エトキシ } -N- [1 - (3—ヒドロキシプロパノィル） ピペリ ジン一 4 _ィル] _ 3—フエ二ルビペリジン一 1一カルボキサミ ド
実施例 71の工程 2で得られた化合物及び 3—ヒドロキシプロパン酸を用い、 実施例 95に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 616 (M+H)
実施例 102
1— { t r a n s— 4_ [ ( (3 R, 4 S) 一 4_ { (1 R) 一 1一 [3， 5— ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエ二ルビペリジシ一 1—ィル) カルボエル] シク口へキシノレ } ピペリジン一 2—オン
(工程 1)
実施例 41で得られた化合物 （0. 077 g) 及び E t 3N (0. 037m L) の DMA (5mL) 溶液に塩ィ匕 4—クロロブタノィル （0. 051mL) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を分取 H P L Cで分離 ·精製することに より、 N_ { t r a n s— 4一 [ ( (3 R, 4 S) _4— { (1 R) - 1 - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ } —3—フエ-ルビペリジ ン一 1—ィル） カルボ二ノレ] シク口へキシル } —5—クロ口ペンタンアミ ド (0. 061 g) が無色油状物として得られた。
(工程 2 )
工程 1で得られた化合物 （0. 091 g) の DMF (5mL) 溶液に KO t— B u (0. 037 g) を加え、 70°Cで 3時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生 成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液及び飽和食 塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を分取 HP LC で分離'精製することにより、 標題化合物 （0. 026 g) が白色粉末として得 られた。
MS (ES I +) : 625 (M+H)
実施例 103 N— { t r a n s -4- [ ( (3R， 4 S) _4一 { (1 R) 一 1_ [3, 5— ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ } 一 3—フエニノレビペリジン一 1一ィル） カルボ-ル] シクロへキシル } 一 N—メチルァセトアミ ド
実施例 42で得られた化合物 （0. 088 g) 及びヨウ化メチル （0. 040 mL) の DMF ( 5 m L) 溶液に ΚΟ ί— B u (0. 080 g) を加え、 70°C で 14時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和塩化アンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で洗净し、 乾燥後、 溶媒を減圧 下で留去した。 得られた残渣を分取 HP LCで分離 '精製することにより、 標題 化合物 （0. 057 g) が無色不定形として得られた。
MS (ES I +) : 599 (M+H)
実施例 104
N_ { t r a n s— 4一 [ ( (3R, 4 S) —4_ { (1 R) — 1一 [3, 5— ビス (トリフルォロメチル) フェニル] エトキシ } 一 3—フエニノレビペリジン一 1一ィル） カルボニル] シクロへキシル } —2— (5， 5—ジメチル一 2, 4— ジォキソー 1， 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） ァセトアミ ド
実施例 41で得られた化合物 （0. 16 g) 、 公知の方法 （J. Am. Ch e m. S o c. , 70， 1948， 1021) によって合成した （5， 5—ジメチ ルー 2， 4—ジォキソー 1, 3—ォキサゾリジン一 3—ィル） 酢酸 （0. 058 g) 及び E t 3N (0. 077mL) の THF (5mL) 溶液に DEPC (0. 086mL) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ァンモユウム水溶液及び飽和食塩水で洗 浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を分取 HPLCで分離- 精製することにより、 標題化合物 （0. 165 g) が無色不定形として得られた。
MS (E S I +) : 712 (M+H)
実施例 105
1一 { t r a n s— 4— [ ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1— [3， 5 - ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ } 一 3 _フエ二ルビペリジン一 1一ィル） カルボエル] シク口へキシノレ } ピロリジン一 2—オン 実施例 41で得られた化合物及び塩化 3—クロ口プロパノィルを用い、 実施 例 102に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 611 (M+H)
実施例 106
N— { t r a n s— 4_ [ ( (3 R, 4 S) 一 4一 { ( 1 R) 一 1一 [3, 5 - ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ } - 3—フエエノレビペリジン一 1一ィル） カルボ二ノレ] シクロへキシル } 一 2—ヒ ドロキシァセトアミ ド 実施例 41で得られた化合物及ぴ 2—ヒドロキシ酢酸を用い、 実施例 104に 記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 601 (M+H)
実施例 107
N- { t r a n s— 4_ [ ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3， 5— ビス (トリフルォロメチル) フエニル] ェトキシ} _ 3—フエ-ルビペリジン一 1_ィル） カルボニル] シクロへキシル } —N—メチルプロパンアミ ド
実施例 43で得られた化合物及びョゥ化メチルを用い、 実施例 103に記載す る方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 613 (M+H)
実施例 108
N— { t r a n s— 4_ [ ( (3R， 4 S) _4一 { ( 1 R) 一 1一 [3， 5 - ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエニノレビペリジン一
1—ィノレ） カノレポ二ノレ] シクロへキシノレ } 一 3—ヒ ドロキシプロパンアミ ド 実施例 41で得られた化合物及び 3—ヒドロキシプロパン酸を用い、 実施例 1
04に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) ： 615 (M+H)
実施例 109
N— { c i s -4- [ ( (3R， 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス (トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ } — 3—フエ二ルビペリジン一 1一 ィル) カルボニル] シクロへキシル } プロパンアミ ド 実施例 41で得られた化合物、 c i s—4— [ [t e r t—ブトキシカルボ二 ル） ァミノ] シクロへキサンカルボン酸及び塩化プロピオニルを用い、 実施例 2 2の工程 1〜 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 599 (M+H)
実施例 110
N— { t r a n s— 4— [ ( (3 R, 4 S) -4- { (1 R) 一 1— [3, 5— ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ } — 3—フエ二ルビペリジン一 1—ィル） カルボニル] シクロへキシル } 尿素
実施例 41で得られた化合物 （0. 153 g) 及び E t 3N (0. 074m L) の THF (5mL) 溶液に CD I (0. 05 l g) を加え、 室温で 1時間攪 拌した。 次いで、 28%アンモニア水 （0. 20mL) を加え、 室温で 14時間 撹拌した。 反応液に水を加え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩 化アンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去し た。 得られた残渣を分取 HPLCで分離'精製することにより、 標題化合物 （0. 040 g) が白色粉末として得られた。
MS (ES I +) : 586 (M+H)
実施例 1 1 1
t r a n s— 4_ [ ( (3 R, 4 S) 一 4— { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } — 3—フエエノレビペリジン一 1 _ ィル） 力ルポニル] 一 N, N—ジメチルシクロへキサンカノレボキサミ ド
実施例 68の工程 1で得られた化合物及びジメチルァミンを用い、 実施例 10 4に記載する方法と同様に反応■処理することにより標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 599 (M+H)
実施例 1 12
(3R， 4 S) 一 4一 { (1 R) — 1— [3， 5—ビス (トリフノレオロメチノレ) フエ二ノレ] ェトキシ} ― 3—フエニノレー 1一 { [t r a n s— 4一 （ピロリジン 一 1—ィルカルボニル） シクロへキシル] カルボ-ル} ピぺリジン
実施例 68の工程 1で得られた化合物及びピロリジンを用い、 実施例 104に 記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。 MS (E S I +) : 625 (M+H)
実施例 1 13
(3R, 4 S) -4- { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] ェトキシ} 一 3—フエニノレー 1一 { [t r a n s— 4一 （ピペリジン 一 1ーィルカルポ-ル） シクロへキシル] カルボ二ル} ピぺリジン
実施例 68の工程 1で得られた化合物及びピぺリジンを用い、 実施例 104に 記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 639 (M+H)
実施例 1 14
t r a n s— 4_ [ ( (3 R, 4 S) 一 4一。 { (1 R) —1— [3， 5 _ビス
(トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ } 一 3—フエ-ルビペリジン _ 1一 ィル) カルボュル] シクロへキサンカルボキサミ ド
実施例 68の工程 1で得られた化合物及び 28 %アンモニアノエタノール溶液 を用い、 実施例 95に記載する方法と同様に反応'処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 571 (M+H)
実施例 1 15
t r a n s— 4_ [ ( (3 R, 4 S) 一 4一 { ( 1 R) — 1_ [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエ二ノレ] エトキシ } 一 3一フエニルピペリジン一 1一 ィル） カルボニル] 一 N—メ トキシシクロへキサン力ルポキサミ ド
実施例 68の工程 1で得られた化合物及び O—メチルヒドロキシルァミンを用 い、 実施例 104に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 601 (M+H)
実施例 1 16
t r a n s— 4— [ ( (3 R, 4 S) —4— { (1 R) 一 1_ [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエエル] ェ 1、キシ } 一 3—フエ二ルビペリジン一 1一 ィル) カルボニル] 一 N—エトキシシクロへキサン力ルポキサミ ド
実施例 68の工程 1で得られた化合物及び O—ェチルヒドロキシルァミンを用 い、 実施例 104に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 6 15 (M+H) 実施例 1 17
(3R， 4 S) —4— { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ノレ] エトキシ } 一 3—フエニノレー 1一 （ピペリジン一 4ーィルカ/レポ二 ル） ピぺリジン 塩酸塩
実施例 185で得られた化合物を用い、 実施例 7に記載する方法と同様に反 応 -処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 529 (M-HC 1 +H)
実施例 1 18
(3 R, 4 S) -4- { (1 R) 一 1— [3, 5一ビス (トリフルォロメチル） フエエル] エトキシ } —1— { [1— (メチルスルホニル） ピぺリジン一 4ーィ ノレ] カノレポ二ノレ } 一 3 _フエニノレビペリジン
実施例 117で得られた化合物を用い、 実施例 94に記載する方法と同様に反 応 -処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 607 (M+H)
実施例 1 19
(3 R, 4 S) -4- { (1 R) — 1— [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエニル] エトキシ } 一 3—フエニル一 1一 { [1一 (1 H- 1 , 2, 4一トリ ァゾールー 1—ィルァセチル) ピペリジン一 4—イスレ] 力ルポエル } ピぺリジン 実施例 1 17で得られた化合物及び 1H— 1, 2， 4ートリアゾールー 1ーィ ル酢酸を用い、 実施例 104に記載する方法と同様に反応■処理することにより 合成した。
MS (E S I +) : 638 (M+H)
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 36-1. 46 (3H, m) , 1. 6 2-2. 01 (5H， m) , 2. 07— 2. 21 (1H, m) ， 2. 68-3. 43 (5 H, m) , 3. 49-4. 06 (4H, m) , 4. 28-4. 70 (3 H, m) , 4. 94-5. 20 (2H, m) , 7. 01-7. 34 ( 7 H, m) , 7. 65 (1H, s) ， 7. 96 (1H, d, J = 6. OH z) ， 8. 24 (1 H, d， J = 6. 0Hz)
[a] D 25 + 72. 5° (c 1. 0, Me OH) 実施例 120
5— (2- {4- [ ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1_ [3， 5—ビス ( ト リ フノレオロメチノレ) フエ二ノレ] エ トキシ } — 3—フエニノレビペリジン一 1 _ ィル） カルボエル] ピぺリジン一 1ーィル } 一 2—ォキソェチル） 一 2， 4—ジ ヒ ドロ一 3H_1， 2, 4ー ト リアゾール一3—オン
実施例 1 17で得られた化合物及び 5—ォキソ一 4, 5—ジヒドロ一 1H— 1, 2 , 4—トリァゾール一 3—力ルボン酸を用い、 実施例 104に記載する方法と 同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 654 (M+H)
実施例 121
(3R， 4 S) -4- { (1 R) 一 1— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) フエ二ノレ] エトキシ } _ 3—フエ-ノレ一 1— { [1— (1H—テトラゾールー 5 一^ I レアセチノレ） ピぺリジン一 4 fノレ] カノレポ-ノレ } ピぺリジン
実施例 1 1 7で得られた化合物及び 1 H—テトラゾールー 5ーィル酢酸を用い、 実施例 104に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 639 (M+H)
実施例 122
(3R， 4 S) -4- { (1 R) — 1一 [3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエエル] エトキシ } 一 3 _フエエルー 1一 { [1一 （ 1 H—ピラゾールー 1 _ ィルァセチル） ピぺリジン一 4一^ ル] カルボ二ル} ピぺリジン
実施例 1 17で得られた化合物及び 1 H—ピラゾールー 1ーィル酢酸を用い、 実施例 104に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 637 (M+H)
'H-NMR (CDC 13) : δ 1. 35-1. 44 (3H, m) , 1. 60 —1. 85 (5H, m) , 2. 06— 2. 18 (1H, m) ， 2. 61-4. 0 9 (9H, m) ， 4. 28-4. 70 (3H, m) ， 4. 90-5. 1 (2H, m) ， 6. 29-6. 36 (lH， m) ， 7. 01-7. 32 (7H, m) , 7. 48-7. 57 (2H, m) , 7. 64 (1H， s )
[a] D 25 + 75. 0° (c 1. 0, MeOH) 実施例 123
5- (2— {4- [ ( (3 , 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス (トリフノレオロメチル） フエ-ル] エトキシ } _ 3—フエ-ルビペリジン一 1一 ィル） 力ルポ-ル] ピぺリジン一 1—ィル } 一 2—ォキソェチル） イミダゾリジ ンー 2， 4ージオン
実施例 1 1 7で得られた化合物及び (2, 5—ジォキソイミダゾリジン一 4一 ィル） 酢酸を用い、 実施例 104に記載する方法と同様に反応 ·処理することに より合成した。
MS (E S I +) : 669 (M+H)
実施例 124
(6 R) 一 6— [ ( (3 R, 4 S) _4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （ト リフルォロメチル) フエ-ノレ] エトキシ } 一 3—フエ- /レビペリジン一 1ーィ ル） カルボニル] ジヒ ドロピリ ミジン一 2, 4 (1 H, 3H) —ジオン
実施例 185で得られた化合物 （0. 504 g) 、 N2— ( t e r t—プトキ シカルボニル) 一 D—ァスパラギン (0. 239 g) 、 HOB t · H20 (0. 200 g) 及び E t 3N (0. 238mL) の THF (l OmL) 溶液に WS C ■ HC 1 (0. 248 g) を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液に水を加 え、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩ィヒアンモ -ゥム水溶液及び 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を 1%ト リフルォ口酢酸 Zァセトュトリル溶液で処理し、 分取 H PLCで分離■精製する ことにより、 標題化合物 （0. 121 g) が無色油状物として得られた。
MS (ES I +) : 558 (M+H)
実施例 125
2 - ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) — 1一 [3, 5—ビス （トリフルォロメ チノレ） フエ-ノレ] エトキシ } _ 3—フエ-ノレピぺリジン一 1一ィル） _2—ォキ ソエタノーノレ
実施例 185で得られた化合物を用い、 実施例 95に記載する方法と同様に反 応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 476 (M+H) 実施例 126
1一 ( (3R， 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフノレオロメ チル） フエニル] ェトキシ} - 3—フエニノレビペリジン一 1一ィル) - 1—ォキ ソプロノ ンー 2—ォーノレ
実施例 185で得られた化合物及ぴ 2—ヒドロキシプロパン酸を用い、 実施例 95に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 490 (M+H)
実施例 127
(2S) - 1 - ( (3R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリ フノレオロメチノレ） フエ-ノレ] エトキシ } ― 3一フエニノレビペリジン一 1一ィル) - 1—ォキソプロパン一 2—オール
実施例 185で得られた化合物及び ·（ 2 S) — 2—ヒドロキシプロパン酸を用 い、 実施例 95に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 490 (M+H)
実施例 128
1一 ( (3 R, 4 S) -4- { (1 R) - 1 - [3， 5—ビス （トリフノレオロメ チル） フエ二ノレ] エトキシ } - 3—フエニノレビペリジン一 1一ィル) — 2—メチ ノレ一 1一ォキソプロパン一 2—ォーノレ
実施例 185で得られた化合物及び 2—ヒドロキシ _ 2—メチルプロパン酸を 用レ、、 実施例 95に記載する方法と同様に反応 '処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 504 (M+H)
実施例 129
3— ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフスレオロメ チノレ） フエ二ノレ] エトキシ } — 3—フエニノレビペリジン一 1一ィル） 一3—ォキ ソプロパン一 1ーォーノレ
実施例 185で得られた化合物及び 3—ヒドロキシプロパン酸を用い、 実施例 95に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 490 (M+H)
実施例 130 [2— ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) - 1 - [3， 5—ビス （トリフノレオ口 メチル） フエ-ノレ] エトキシ } — 3—フエニノレピペリジン一 1一ィル） 一 2—ォ キソェチノレ] カノレバミン酸 t e r t一プチノレ
実施例 185で得られた化合物及び N— (t e r t一ブトキシカルボニル） グ リシンを用い、 実施例 95に記載する方法と同様に反応 '処理することにより合 成し 7こ。
MS (ES I +) : 575 (M+H)
実施例 131
N— [2_ ( (3R, 4 S) -4- { (1 R) — 1一 [3， 5—ビス （トリブノレ ォロメチル） フエエル] エトキシ } 一 3—フエ二ルビペリジン一 1 _ィル） ― 2 ーォキソェチル] メタンスルホンアミ ド
(工程 1)
実施例 1 30で得られた化合物を用い、 実施例 1の工程 3に記載する方法と同 様に反応 '処理することにより [2— ( (3R, 4 S) _4一 { (1 R) 一 1一
[3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3 _フエニルピ ペリジン一 1_ィル） 一2—ォキソェチル] ァミン塩酸塩を合成した。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、 実施例 99に記載する方法と同様に反応 -処 理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 553 (M+H)
実施例 132
N— [2— ( (3R, 4 S) -4- { (1 R) _ 1_ [3， 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } _ 3—フエニノレビペリジン一 1 _ィル） 一 2 —ォキソェチル] ァセトアミ ド
実施例 185で得られた化合物を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反 応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 517 (M+H)
実施例 133 [2- ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフノレオ口 メチル） フエニル] エトキシ } 一 3 _フエニノレピペリジン _ 1一^ ノレ） 一 1, 1 ージメチノレー 2—ォキソェチノレ] カルバミン酸 t e r t一プチノレ
実施例 185で得られた化合物及び N— ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 2—メチルァラユンを用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 '処理するこ とにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 603 (M+H)
実施例 134
1— ( (3R, 4 S) 一 4一 { (1 R) — 1— [3, 5—ビス （トリフノレ才ロメ チル） フエニル] エトキシ } - 3—フエ二ルビペリジン一 1一^ fル） 一 2—メチ ル一 1—ォキソプロパン一 2—ァミン 塩酸塩
実施例 133で得られた化合物を用い、 実施例 1の工程 3に記載する方法と同 様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 503 (M-HC 1 +H)
実施例 135
N— [ (1 S) —2— ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5 _ビス (トリフルォロメチル） フエ-ノレ] エトキシ } 一 3 _フエニノレビペリジン一 1一 ィル） 一 1_ (1H—イミダゾールー 5—^ ルメチル） 一 2—ォキソェチル] ァ セトアミド
実施例 185で得られた化合物及び (3 S) 一 3— （ァセチルァミノ) 一 4一 ( 1 H—ィミダゾールー 5—ィル） ブタン酸一水和物を用い、 実施例 104に記 載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 597 (M+H)
実施例 1 36
{ (1 R) 一 3—アミノー 1一 [2— （ (3 R, 4 S) 一 4一 { ( 1 R) 一 1_ [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエノキシ] エトキシ } 一 3 _フエ-ノレ ピぺリジン一 1—ィル) 一 2—ォキソェチル] 一 3—ォキソプロピル } カノレバミ ン酸 t e r t—ブチノレ 実施例 185で得られた化合物及び （3R) — 5—アミノー 3— [ (t e r t 一ブトキシカルポニル） ァミノ] 一 5—ォキソペンタン酸を用い、 実施例 6に記 載する方法と同様に反応■処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 632 (M+H)
実施例 1 37
(3R) 一 3— （ァセチノレアミノ） 一 4一 ( (3 R, 4 S) —4— { (1 R) - 1 - [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエエル] エトキシ } 一 3 _フエェ ルビペリジン一 1一ィル) 一 4一ォキソブタンアミ ド
実施例 185で得られた化合物及び (3 R) - 3 - (ァセチノレアミノ) 一 5— ァミノ一 5—ォキソペンタン酸を用い、 実施例 104に記載する方法と同様に反 応 -処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 574 (M+H)
実施例 138
(3S) -3- (ァセチノレアミノ） 一 4— ( (3R, 4 S) 一 4— { (1 R) — 1— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ } —3—フエェ ルビペリジン _ 1一ィル） 一 4一ォキソブタンアミ ド - 実施例 185で得られた化合物及び (3 S) -3- (ァセチルァミノ） -5- ァミノ一 5—ォキソペンタン酸を用い、 実施例 104に記載する方法と同様に反 応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 574 (M+H)
実施例 139
[3— ( (3 R, 4 S) -4- { (1 R) —1— [3, 5—ビス （トリフノレオ口 メチノレ） フエェノレ] エトキシ } 一 3—フエ-ノレピぺリジン一 1ーィノレ） 一 3—ォ キソプロピル] 力ルバミン酸 t e r t—プチル
実施例 185で得られた化合物及び N— ( t e r t—ブトキシカルボエル） - —ァラエンを用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 ·処理することによ り、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 589 (M+H)
実施例 140 3— ( (3 R, 4 S) -4- { (1 R) - 1 - [3, 5—ビス （トリフノレオロメ チル） フエニル] エトキシ } 一 3—フエエルピぺリジン一 1一ィル） 一 3—ォキ ソプロパン一 ーァミン 塩酸塩
実施例 139で得られた化合物を用い、 実施例 1の工程 3に記載する方法と同 様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 489 (M-HC 1 +H)
実施例 141
N— [3— ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) - 1 - [3, 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ） フエニル] エトキシ } 一 3—フエ-ルビペリジン _ 1一ィル） 一 3 一ォキソプロピル] ァセトアミ ド
実施例 185で得られた化合物及び N—ァセチルー ]3—ァラエンを用い、 実施 例 6に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 531 (M+H)
実施例 142
N— [3— ( (3 R, 4 S) —4— { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエ-ノレピぺリジン一 1—ィ /レ） 一 3
—ォキソプロピル] プロパンアミド
実施例 140で得られた化合物及び塩化プロピオニルを用い、 実施例 22のェ 程 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 545 (M+H)
実施例 143
3_ [3— ( (3R, 4 S) 一 4_ { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ） フエ二ノレ] ェトキシ} - 3—フエエノレビペリジン一 1ーィノレ) 一 3 一ォキソプロピル] 一 1, 3_チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(工程 1 )
実施例 185で得られた化合物及び公知の方法 （Eg y p t i a n J o u r n a 1 o f Ch em i s t r y (1972) ， 1 5 (1) , 1 1— 2 1) によって合成した 3— (2, 4ージォキソ _1， 3—チアゾリジン一 3—^ f ル） プロパン酸を用い、 実施例 104に記載する方法と同様に反応'処理するこ とにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 589 (M+H)
実施例 144
N— [3— ( (3 R, 4 S) 一 4— { (1 R) ー1一 [3, 5—ビス （トリフノレ ォロメチル） フエェノレ] エトキシ } 一 3—フエエノレビペリジン一 1—ィル) 一 3 一ォキソプロピル] メタンスルホンアミ ド
実施例 140で得られた化合物及ぴ塩化メタンスルホ-ルを用い、 実施例 22 の工程 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 567 (M+H)
実施例 145
1 - [3— ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフノレ ォロメチル） フエ-ル] エトキシ 一 3—フエエルピぺリジン一 1一ィル） 一 3 一ォキソプロピル] ピロリジン一 2, 5—ジオン
実施例 185で得られた化合物及び公知の方法 （ J . Am. Ch em. S o c. ， 71 , 1 948, 125 1) によって合成した 3 - (2， 5—ジォキソピ 口リジン一 1一ィル） プロパン酸を用い、 実施例 104に記載する方法と同様に 反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 571 (M+H)
実施例 146
1 - [3— ( (3 R, 4 S) -4- { (1 R) 一 1— [3, 5 _ビス （トリフノレ ォロメチル） フエ-ル] エトキシ } — 3—フエ-ルビペリジン一 1—ィル） 一 3 —ォキソプロピル] ピぺリジン一 2， 6—ジオン
実施例 185で得られた化合物及び公知の方法 （Ph a rma c e u t i c a 1 Re s e a r c h (1984) , (6) ， 267— 9) によって合成した 3— (2, 6—ジォキソピペリジン一 1一ィル） プロパン酸を用い、 実施例 10 4に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 585 (M+H)
実施例 147 05017538
N— [3- ( (3R， 4 S) -4- { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ) フエ二ノレ] エトキシ } ― 3—フエニスレビペリジン一 1—ィノレ) 一 3 一ォキソプロピル] 一 N—イソプロピル尿素
実施例 140で得られた化合物及びィソプロピルイソシァネートを用い、 実施 例 3に記載する方法と同様に反応.処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 574 (M+H)
実施例 148
N— [3— ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) _ 1一 [3, 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエニノレビペリジン一 1一イスレ） 一 3 —ォキソプロピル] — 2, 2—ジメチルプロパンアミ ド
実施例 140で得られた化合物及び塩化ビバロイルを用い、 実施例 3に記載す る方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 573 (M+H)
実施例 149
N— [3— ( (3R, 4 S) 一 4一 { (1 R) _ 1一 [3， 5_ビス （トリフノレ . ォロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } — 3—フエニノレビペリジン一 1—ィノレ） 一 3 一ォキソプロピル] —4—クロロブタンアミド
実施例 140で得られた化合物及び塩化 3—クロ口プロパノィルを用い、 実 施例 102の工程 1に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 594 (M+H)
実施例 150
1一 [3— ( (3R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1— [3， 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエニノレビペリジン一 1一ィル) 一 3 一ォキソプロピル] ピロリジン一 2—オン
実施例 149で得られた化合物を用い、 実施例 102の工程 2に記載する方法 と同様に反応 ·処理することにより合成した。
MS (ES I +) : 557 (M+H)
実施例 151 N，一 [3— ( (3R， 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフ ノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } — 3—フエニノレピペリジン一 1—ィノレ） 一
3—ォキソプロピル] 一 N， N—ジメチル尿素
実施例 140で得られた化合物及ぴ N， N—ジメチルカルバミン酸ク口リ ドを 用い、 実施例 3に記載する方法と同様に反応 '処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 560 (M+H)
実施例 152
[4- ( (3R, 4 S) —4一 { (1 R) _ 1一 [3, 5—ビス （トリフ レオ口 メチノレ） フエニル] ェトキシ} 一 3—フエ二ルビペリジン一 1一ィル） 一 4一才 キソプチ/レ] カノレバミン酸 t e r t—プチノレ
実施例 185で得られた化合物及び 4一 [ (t e r t—ブトキシカルボエル) ァミノ] ブタン酸を用い、 実施例 104に記載する方法と同様に反応 '処理する ことにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 603 (M+H)
実施例 153
4— ( (3R, 4 S) 一 4一 { (1 R) _ 1一 [3, 5—ビス （トリフノレオロメ チル） フエ-ル] エトキシ } — 3—フエ-ルビペリジン _ 1一ィル） 一 4ーォキ ソブタン一 1ーァミン 塩酸塩
実施例 152で得られた化合物を用い、 実施例 1の工程 3に記載する方法と同 様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 503 (M— HC 1 +H)
実施例 154
N- [4- ( (3R, 4 S) 一 4一 { (1 R) _1_ [3, 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ） フエニル] エトキシ } - 3—フエ-ノレピペリジン一 1ーィノレ) 一 4 —ォキソブチル] ァセトアミド
実施例 153で得られた化合物を用い、 実施例 22の工程 3に記載する方法と 同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 545 (M+H)
実施例 155 N— [4— ( (3R， 4 S) — 4— { (1 R) — 1— [3, 5 _ビス （ト リフノレ ォロメチノレ） フエュノレ] エトキシ } 一 3 _フエ-ノレピぺリジン一 1ーィノレ） 一 4 ーォキソブチル] プロパンアミ ド
実施例 153で得られた化合物及び塩化プロピオ-ルを用い、 実施例 22のェ 程 3に記載する方法と同様に反応■処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 559 (M+H)
実施例 156
N— [4一 ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5 _ビス （ ト リフノレ ォロメチノレ) フエ二ノレ] ェトキシ} 一 3—フエニノレピペリジン _ 1—ィノレ） - 4 ーォキソブチル] メタンスルホンアミ ド
実施例 153で得られた化合物及び塩ィヒメタンスルホニルを用い、 実施例 22 の工程 3に記載する方法と同様に反応■処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 581 (M+H)
実施例 157
2- [3— ( (3 R, 4 S) —4一 { (1 R) - 1 - [3, 5—ビス （ト リフノレ ォロメチノレ) フエェノレ] エトキシ } - 3—フエエノレビペリジン一 1—ィノレ) - 3 一ォキソプロピノレ] ピロリジン一 1—力ノレボン酸 t e r t—プチノレ
実施例 185で得られた化合物及び 3— [1一 （t e r t—ブトキシカルボ- ノレ） ピロリジン一 2—ィル] プロパン酸を用い、 実施例 104に記載する方法と 同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 643 (M+H)
実施例 158
(3 R, 4 S) 一 1_ [3— (1—ァセチルピロリジン一 2—ィル） プロパノィ ル] 一 4一 { (1 R) — 1— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ } — 3—フエニノレビペリジン
(工程 1 )
実施例 1 57で得られた化合物を、 実施例 1の工程 3に記載する方法と同様に 反応 '処理することにより、 （3R, 4 S) 一 4一 { (1 R) _1一 [3, 5_ ビス (トリフノレオロメチ /レ) フエュノレ] エトキシ } - 3—フエ二ルー 1一 (3 - ピロリジン一 2— ^ fルプロパノィル） ピぺリジンを合成した。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、 実施例 22の工程 3に記載する方法と同様に 反応 ·処理することにより合成した。
MS (E S I +) : 58 5 (M+H)
実施例 1 5 9
[5 - ( (3 R, 4 S) -4- { (1 R) _ 1一 [3， 5—ビス （トリフノレオ口 メチル) フエニル] ェトキシ} 一 3—フエ-ノレピぺリジン一 1—ィル） ― 5ーォ キソペンチル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチル
実施例 1 85で得られた化合物及び 4— [ (t e r t—ブトキシカルボ-ル） ァミノ] ペンタン酸を用い、 実施例 1 04に記載する方法と同様に反応 ·処理す ることにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 6 1 7 (M+H)
実施例 1 60
5— ( (3R， 4 S) —4— { (1 R) ー 1一 [3, 5—ビス （トリフルォロメ チノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエニノレピペリジン一 1一ィル) 一 5—ォキ ソペンタン一 1ーァミン 塩酸塩
実施例 1 5 9で得られた化合物を用い、 実施例 1の工程 3に記載する方法と同 様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 5 1 7 (M—HC 1 +H)
実施例 1 6 1
N— [5- ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) _ 1 _ [3， 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ) フエ-ノレ] エトキシ } - 3一フエ二ルビペリジン一 1一ィル) 一 5 一ォキソペンチル] ァセトアミ ド
実施例 1 60で得られた化合物を用い、 実施例 2 2の工程 3に記載する方法と 同様に反応 '処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 5 5 9 (M+H)
実施例 1 6 2 4一 ( (3R， 4 S) -4- { ( 1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） フエニル] エトキシ } 一 3—フエエルピぺリジン一 1一ィル） 一4ーォキ ソブタン酸メチル
実施例 185で得られた化合物及び 4ーメトキシー 4一ォキソブタン酸を用い、 実施例 104に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を 合成した。
MS (ES I +) : 532 (M+H)
実施例 163
4一 ( (3R, 4 S) —4一 { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフノレオロメ チズレ） フエ-ノレ] エトキン） 一 3—フエ二/レビペリジン一 1ーィノレ） 一4ーォキ ソブタン酸
実施例 162で得られた化合物 （0. 82 g) の Me OH (l OmL) 溶液に 2 N水酸ィヒカリウム （10mL) を加え、 50°Cで 14時間攪拌した。 反応液に 塩酸を加え酸性にした後、 生成物を醉酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣を分取 HP LCで分 離 ·精製することにより、 標題化合物 （0. 67 g) が無色油状物として得られ
MS (ES I +) : 518 (M+H)
実施例 164
4- ( (3 R, 4 S) —4— { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフルォロメ チル） フエ-ノレ] エトキシ } 一 3—フエニノレビペリジン一 1—イルク 一 4ーォキ ソブタンアミ ド
実施例 185で得られた化合物及び 4—アミノー 4一ォキソブタン酸を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成 した。
MS (ES I +) : 517 (M+H)
実施例 165 4一 ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) — 1一 [3， 5一ビス (トリフノレオロメ チノレ） フエニル] エトキシ } — 3—フエ二ルビペリジン一 1一ィル） 一 N—メチ ルー 4一ォキソブタンアミド
実施例 163で得られた化合物および 40 %メチルァミン/メタノール溶液を 用い、 実施例 104に記載する方法と同様に反応■処理することにより、 標題ィ匕 合物を合成した。
MS (ES I +) : 531 (M+H)
実施例 166
(3 R, 4 S) -4- { (1 R) — 1一 [ 3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエエル] エトキシ } — 1— (4一ォキソ一 4一ピロリジン一 1 レブタノィ ノレ） - 3—フエ二ルビペリジン
実施例 163で得られた化合物およびピロリジンを用い、 実施例 104に記載 する方法と同様に反応 '処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 571 (M+H)
実施例 167
1 - [ ( (3 R, 4 S) -4- { (1 R) - 1 - [3， 5—ビス （トリフノレオ口 メチノレ） フエ-ノレ] エトキシ } 一 3 _フエ二/レビペリジン一 1ーィノレ） カノレポ- ル] シクロプロパンカルボキサミ ド
実施例 185で得られた化合物及び 1 - (ァミノカルボニル） シクロプロパン カルボン酸を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 529 (M+H)
実施例 168
2— [ (I E) — 3— ( (3R, 4 S) -4- { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス (トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ } — 3—フエ二ルビペリジン一 1 _ ィル） 一 3一ォキソプロパー 1一ェンー 1一ィル] ピリジン
実施例 185で得られた化合物及び (2E) 一 3—ピリジン一 2—ィルァクリ ル酸 塩酸塩を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 '処理することによ り、 標題化合物を合成した。 MS (ES I +) : 549 (M+H)
実施例 169
2- [3 - ( (3R， 4 S) -4- { (1 R) _1一 [3, 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ） フエエル] エトキシ } 一 3 _フエエルピペリジン一 1ーィノレ) 一 3 一ォキソプロピノレ] ピリジン
実施例 185で得られた化合物及び 3 _ピリジン一 2—ィルプロパン酸 塩酸 塩を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反応 '処理することにより、 標題化 合物を合成した。
MS (ES I +) : 551 (M+H)
実施例 1 70
5— [3- ( (3R, 4 S) 一 4— { (1 R) — 1— [3, 5—ビス （ト リ フノレ ォロメチノレ） フエ-ノレ] エトキシ } — 3—フエ-ノレピぺリジン一 1一ィル） 一 3 一ォキソプロピル] ィミダゾリジン一 2， 4ージオン
実施例 185で得られた化合物及び公知の方法 ( J . Am. Ch em. S o c. ， 66、 1944、 650) によって合成した 3— (2, 5—ジォキソイミ ダゾリジン一 4一ィル） プロパン酸を用い、 実施例 6に記載する方法と同様に反 応 -処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 572 (M+H)
実施例 171
(3R, 4 S) —4— { (1 R) 一 1_ [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ノレ] エトキシ } 一 3_フエ二ノレ _ 1一 [ (2 E) 一 3— （3—チェ二ノレ） プロパー 2 _エノィル] ピぺリジン
実施例 185で得られた化合物及び公知の方法 （US 6177443) によつ て合成した （2E) — 3— (3—チェエル） アクリル酸を用い、 実施例 104に 記載する方法と同様に反応'処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 554 (M+H)
実施例 1 Ί 2 (3R， 4 S) —4— { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエニノレー 1一 [3— （3—チェ二/レ） プロパノィ ル] ピぺリジン
実施例 185で得られた化合物及び公知の方法 （US 6313312) によつ て合成した 3— （3—チェエル） プロパン酸を用い、 実施例 104に記載する方 法と同様に反応■処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 556 (M+H)
実施例 173
(3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) — 1一 [3, 5―ビス (トリフルォロメチル) フエ-ル] エトキシ } 一 1一 [ (2 E) 一 3— (2—ェチルー 1 H—イミダゾー ルー 5—ィル) プロパー 2—エノィノレ] 一 3—フエニノレビペリジン
(工程 1 )
2ーェチルー 1 H—ィミダゾール一 5—カルボアルデヒドを用い、 実施例 17 9の工程 1および工程 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 (2 E) 一 3— (2—ェチルー 1H—ィミダゾ一ルー 5—ィル) ァクリル酸を合 成した。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物及び実施例 185で得られた化合物を用い、 実施例 1 04に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 566 (M+H)
実施例 1 74
(3R, 4 S) —4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ } _1_ [3— （2—フリル） プロパノィル] _3—フエ二 ノレピペリジン
実施例 185で得られた化合物及ぴ公知の方法 (US 6710190) によつ て合成した 3— （2—フリル） プロパン酸を用い、 実施例 104に記載する方法 と同様に反応■処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 540 (M+H)
実施例 175 (3R， 4 S) -4- { (1 R) - 1 - [3, 5—ビス （トリフルォロメチノレ） フェニル] エトキシ } 一 1一 [3 - (2—ェチノレー 1H—イミダゾーノレ一 5—ィ ノレ） プロパノィル] —3—フエ二ルビペリジン
(工程 1)
2—ェチルー 1 H f ミダゾールー 5—カルボアルデヒドを用い、 実施例 17 9の工程 1〜 3に記載する方法と同様に反応 '処理することにより、 3— （2— ェチルー 1 H—ィミダゾール— 5 fル） プロパン酸を合成した。
(工程 2)
工程 1で得られた化合物及ぴ実施例 185で得られた化合物を用い、 実施例 1 04に記載する方法と同様に反応 '処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 568 (M+H)
実施例 176
(3 R, 4 S) -4- { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエニル] エトキシ } 一 3—フエ-ルー 1— [ (2E) _3— （1H—ピロール 一 2—ィル) プロパー 2—エノィル] ピぺリジン
実施例 185で得られた化合物及び公知の方法 （Ch em. P h a r m. B u 1 1. ， 37， 3， 1989， 684— 687) によって合成した （2 E) — 3— （1?1_ピロールー2_ィル） アクリル酸を用い、 実施例 104に記載する 方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 537 (M+H)
実施例 177
(3R， 4 S) 一 4一 { ( 1 R) 一 1— [3, 5一ビス (トリフノレオロメチル) フエ-ル] エトキシ } 一 3—フエ-ル一 1一 [ (2E) —3— (1, 3_チア ゾールー 2—ィル） プロパー 2—エノィル] ピぺリジン
実施例 185で得られた化合物及び公知の方法 （US4154834) によつ て合成した （2E) — 3— （1， 3 _チアゾールー 2—ィル） アクリル酸を用い、 実施例 104に記載する方法と同様に反応■処理することにより、 標題化合物を '成レ 7し。
MS (ES I +) : 555 (M+H) 実施例 1 Ί 8
(3R， 4 S) —4一 { (1 R) - 1 - [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ } 一 3—フエ二ルー 1一 [3一 （1, 3—チアゾールー 2— ィル） プロパノィル] ピぺリジン
実施例 185で得られた化合物及び公知の方法 （US 2002/77329) によって合成した 3— （1， 3—チアゾールー 2—ィル） プロパン酸を用い、 実 施例 104に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合 成した。
MS (ES I +) : 557 (M+H)
実施例 179
(3R， 4 S) —4— { (1 R) 一 1一 [3， 5 _ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エ トキシ } — 1— [3 - ( 1ーメチル一 1 H—イ ミダゾーノレ一 2—ィ ル） プロパノィル] 一 3—フエ二ルビペリジン
(工程 1 )
ジェチルホスホノ酢酸ェチル （6. 5mL) の THF (7 OmL) 溶液に、
0°Cで水素化ナトリウム （1. 97 g、 60%油性） を加え、 30分間撹拌した。 次いで、 1一メチル一 1 H—イミダゾール一 2—カルボアルデヒド （3. 0 g) の THF (7 OmL) 溶液を加えた後、 0 で 2時間撹拌した。 反応液を水に加 えた後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより粗 （2E) — 3— （1ーメチルー 1H—イミ ダゾールー 2—ィル） アクリル酸メチルエステル （4. 6 g) が無色油状物とし て得られた。
^-NMR (CDC 13) ： δ 1. 33 (3 Η, t， J = 6. OH z) ， 3. 76 (3H, s) ， 4. 27 (2H， q, J = 6， OHz) , 6. 81 (1 H, d, J = 15. OHz) , 6. 97 (1H, s) , 7. 15 ( 1 H, s) , 7. 52 (1 H, d, J = 15. Hz)
(工程 2)
工程 1で得られた粗生成物 （4. 6 g) の MeOH (15 OmL) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （1， 5 g) を加え、 1気圧の水素雰囲気下、 室温で 24時 間撹拌した。 触媒をろ別した後、 ろ液を減圧下で濃縮することにより粗 3— (1 —メチルー 1H—イミダゾールー 2 _ィル） プロパン酸 （2. 6 g) が無色油状 物として得られた。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （2. 6 g) の Me OH (3 OmL) 溶液に 2 N水酸 化カリウム水溶液 （8mL) を加え， 室温で 14時間撹拌した。 反応液を塩酸で 酸性とした後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより粗 3— （1ーメチルー 1 H—イミダ ゾールー 2_ィル） アクリル酸 (1. 2 g) が無色油状物として得られた。
(工程 4)
工程 3で得られた化合物及び実施例 185で得られた化合物を用い、 実施例 1 04に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 554 (M+H)
実施例 180
3— ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1_ [3， 5—ビス （トリフノレオロメ チノレ） フエ-ル] エトキシ } 一 3—フエ-ノレピぺリジン一 1ーィ 7レ） 一 3—ォキ • ソプロパン二トリル
実施例 185で得られた化合物及びシァノ酢酸を用い、 実施例 104に記載す る方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 485 (M+H)
実施例 181
4— ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1— [3， 5—ビス （トリフノレオロメ チノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエ二ゾレピペリジン一 1ーィノレ） 一 4—ォキ ソプタン二トリル
実施例 185で得られた化合物及び 3—シァノプロパン酸を用い、 実施例 10 4に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 499 (M+H)
実施例 182 3— [3- ( (3R， 4 S) -4- { (1 R) —1— [3， 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ） フェニル] ェトキシ} - 3—フエ二ルビペリジン一 1—ィノレ) 一 3 一ォキソプロピル] —1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5 (4H) —オン
実施例 181で得られた化合物 （0. 35 g) の DMS〇 (5mL) 溶液に、 50%ヒドロキシァミン水溶液 (5mL) および炭酸水素ナトリウム （0. 07 5 g) を加え、 70°Cで 3時間攪拌した。 反応液に水を加えた後、 生成物を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去 した。 得られた残渣の THF (5mL) 溶液に CD I (0. 126 g) 及び D B U (0. 1 lmL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に希塩酸を加えた後、 生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を 減圧下で留去した。 分取 HPLCで分離'精製することにより、 標題化合物 （0. 18 g) が無色油状物として得られた。
MS (E S I +) : 558 (M+H)
実施例 183
3— [2- ( (3R, 4 S) _4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス （トリフノレ ォロメチノレ） フエニル] エトキシ } 一 3—フエ二ルビペリジン一 1—ィル) 一 2 ーォキソェチル] 一 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5 (4 H) —オン
実施例 180で得られた化合物を用い、 実施例 182に記載する方法と同様に 反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 544 (M+H)
実施例 184
(3 R, 4 S) —4一 { (1 R) — 1— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ } —3—フエ-ルー 1— (1 H—テトラゾール一 5—ィルァ セチノレ) ピぺリジン
実施例 185で得られた化合物及び公知の方法 (WO 2005/14602) によって合成した 1H—テトラゾールー 5—ィル酢酸を用い、 実施例 104に記 載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 528 (M+H)
実施例 185 (3R， 4 S) 一 4— { ( 1 R) - 1 - [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエュル] エトキシ } —3—フエエルピぺリジン p—トシル酸塩
(工程 1 ) '
公知の方法 （WOO 3/101964) によって合成した （3R, 4 S) 一 4 ーヒドロキシ _ 3—フエ二ルビペリジン一 1一力ノレボン酸 t e r t—ブチノレ (80. 0 g) の MeOH (288mL) 溶液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 (288mL) を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去して白色 粉末を得た。 得られた白色粉末のァセトニトリル （600mL) 溶液にジイソプ 口ピエルェチルァミン （ 193 g ) を加え、 ベンジルブ口ミ ド （ 24. 9 g ) を 0°Cで加えた。 反応溶液を室温下で 14時間攪拌した後、 減圧下で濃縮した。 残 渣を酢酸ェチルおよび水に溶解させた後、 ； Hを 7〜 8に調節後、 有機層を分離 した。 再度、 水層を酢酸ェチルで抽出した後、 得られた有機層を飽和食塩水で洗 浄して乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより、 （3R， 4 S) — 1一ベン ジルー 3 _フエ二ルビペリジン一 4一オール (62. 8 g) が白色粉末として得 られた。
MS (E S I +) : 268 (M+H)
(工程 2 ) - 土程 1で得られた化合物 （52. 3 g ) 及び実施例 1の工程 1で得られた化合 物 （280, 6 g) の CH2C 12 (130 OmL) 及ぴシクロへキサン （65 OmL) 混合溶液に、 モレキュラーシーブズ 4A (1 50 g) を加えて 5分間攪 拌した。 一 10〜0°C下でトリフルォロメタンスルホン酸 （104. 6 g) を加 え、 室温下で 14時間攪拌した。 反応液を飽和重曹水及び酢酸ェチルに注ぎ入れ て攪拌し、 セライトろ過の後、 分液した。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し て乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 析出する白色粉末 （CC l 3CONH2) を E t 20—へキサン混合溶液 （1 ： 1， vZv) でろ別した。 ろ液を減圧下に 濃縮した後、 再び、 析出する白色粉末 （CC l 3CONH2) を E t2O—へキサ ン混合溶液 （1 : 1, v/v) でろ別した （この操作を 3回繰り返した） 。 こう して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン =1 ： 10) で分離.精製することにより、 ジァステレオマー混合物としての 粗 （3R， 4 S) — 1一ベンジル一 4一 {1— [3， 5—ビス （トリフノレオロメ チル） フエ-ル] エトキシ } —3—フエ-ルビペリジン （144. 4 g) が淡黄 色油状物として得られた。
MS (ES I +) : 508 (M+H)
(工程 3)
工程 2で得られた化合物 （144. 0 g) の E tOH (180 OmL) 溶液に 10%P d (OH) 2 (14. 4 g) を加え、 1気圧の水素雰囲気下、 室温で 2 日間撹拌した。 触媒をろ別した後、 ろ液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣に P —トルエンスルホン酸一水和物 （37. 8 g) を加え、 £ 0«：及び1 ?£の混 合溶液から結晶化させることにより、 ジァステレオマー過剰率 86 %の標題化合 物 （39. 1 g) が白色粉末として得られた。 得られた粉末を再度、 E tOH及 び I PEの混合溶液から結晶化させることにより、 ジァステレオマー過剰率 9 9%以上の標題化合物 （34. 7 g) が白色粉末として得られた。
MS (ES I +) : 418 (M-CH3C6H4 SOgH + H)
融点： 212— 214°C
XH-NMR (CDC 13) ： 6 1. 35 (3Η, d， J = 6. 3Hz) ， 2. 00-2. 20 (2H， m) 、 2. 34 (3 H, s ) ， 3. 16— 3. 62 (6H, m) 、 4. 32 (1H， q , J = 6. 4 H z ) ， 6. 90-6. 94 (2H, m) , 7. 14-7. 25 (7H, m) , 7. 62 (1H, s) ， 7. 74-7. 77 (2H, d、 J = 8. 1 H z) , 8. 60-9. 60 (2H, b r)
[a] D 25 +41. 6° (c 1. 0, MeOH)
LCによるジァステレオマー過剰率の測定：
カラム： I n e r t s i l ODS— 2 4. 6mm I DX 15 OmmL 溶媒： 0. 1 %トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0. 1 %トリフルォロ酢酸 含有ァセトニトリル
グラジェントサイクル： 0. 00分 （A液 ZB液 = 70/30) , 15. 0
0分 （A液 ZB液 = 15/85) 、 15. 01分 (A液/ B液 =5/95) 、 20. 00分 （A液// B液 = 5 Z 95 ) 、 20. 01分 （A液 ZB液二 7
0/30) 、 25. 00分 （A液 ZB液 =70/3 0) へキサン/エタノール = 98/2
流速： 1. 0 mL/ m i n
温度： 20。C
検出法： UV 220 nm
保持時間： 11. 4分 （実施例 185化合物のフリ一体）
11. 6分 （そのジァステレオマー)
実施例 186
(3 S, 4 R) 一 4一 { (1 S) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ } —3—フエ-ルビペリジン p—トシル酸塩
公知の方法 （WO03/101964) によって合成した (3 S, 4 R) 一 4 —ヒ ドロキシ一 3—フエニノレビペリジン一 1一力ノレボン酸 t e r tーブチノレを 用レ、、 実施例 185に記載する方法と同様に反応 '処理することにより、 ジァス テレオマー過剰率 99 %以上の標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 418 (M-CH3C6H4S03H + H)
融点： 215— 217°C
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 35 (3Η, d, J = 6. 3Hz) ， 2. 00-2. 20 (2H, m) 、 2. 34 (3 H, s) ， 3. 16— 3. 62 (6H, m) 、 4. 32 (1H， q, J = 6. 4H z) ， 6. 90-6. 94 (2H, m) , 7. 14-7. 25 (7H, m) , 7. 62 (1 H, s) ， 7. 74-7. 77 (2H, d、 J = 8. 1 H z) ， 8. 60-9. 60 (2H， b r)
[«] D 25 一 41. 0° (c 1. 0， MeOH)
LCによるジァステレオマー過剰率の測定：
測定条件：実施例 185に記載する内容に同じ
保持時間： 11. 4分 （実施例 186化合物のフリー体）
11. 6分 （そのジァステレオマー）
実施例 187 (3 S, 4R) 一 4— { (I S) —1— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエエル] エトキシ } —3—フエ二ルビペリジン 塩酸塩
実施例 186で得られた化合物 （0. 40 g) を酢酸ェチルおよび水の混合溶 液に懸濁させ、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （lmL) を加えた。 有機層を飽和 食塩水で洗浄して乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣の酢酸ェチル 溶液に 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 （0. 18mL) を加え、 I PEから結晶 化させることにより、 ジァステレオマー過剰率 99%以上の標題化合物 （0. 2 7 g) が白色粉末として得られた。
融点： 169— 171 °C
[α] D 25 - 53. 9° (c 1. 0, Me OH)
iH— NMR (CDC 13) ： δ 1. 38 (3H, d, J = 6. 3Hz) ， 2. 30- 2. 35 (2 H, m) , 3. 25-3. 50 (4H, m) , 3. 60 一 3. 75 (2H, m) , 4. 35 ( 1 H, q, J = 6. 3Hz) , 7. 01— 7. 05 (2H， m) , 7. 16-7. 26 (5H, m) , 7. 64 (1 H, s) , 9. 00- 10. 40 (2H， b r )
実施例 188
{ t r a n s -4- [ ( (3 S， 4R) — 4— { (I S) — 1一 [3, 5—ビス (トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } - 3—フエ二ルビペリジン一 1一 ィル） 力ルポ-ル] シクロへキシル } 力ルバミン酸 t e r t—プチル
実施例 186で得られた化合物を用い、 実施例 22の工程 1に記載する方法と 同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 643 (M+H)
実施例 189
t r a n s— 4一 [ ( (3 S, 4R) 一 4_ { (1 S) 一 1一 [3， 5_ビス (トリフ 7レオロメチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエニノレビペリジン一 1一 ィル） カルボ-ル] シクロへキサンアミン 塩酸塩
実施例 188で得られた化合物を用い、 実施例 22の工程 2に記載する方法と 同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 543 (M-HC 1 +H) 実施例 190
N— { t r a n s— 4— [ ( (3 S, 4 R) 一 4一 { (I S) — 1一 [3， 5— ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ } — 3—フエ-ルビペリジン一 1一ィル) カルボニル] シクロへキシノレ } プロパンアミ ド
実施例 189で得られた化合物を用い、 実施例 23に記載する方法と同様に反 応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 599 (M+H)
[a] D 25 - 79. 4° (c 1. 0, Me OH)
実施例 191
(3 S， 4R) ー4一 { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ } 一 3—フエ二ルビペリジン 塩酸塩
実施例 186の結晶化工程で得られるろ液の残渣 （ 9. 24 g) に I P Eをカロ え、 析出する結晶をろ別した。 こうして得られるろ液を減圧下に濃縮後、 残渣に I PEを加え、 析出する結晶をろ別した （この操作を 3回繰り返す） 。 残渣を酢 酸ェチルおよび水の混合溶液に懸濁させ、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液でアル力 リ性とし、 有機層を飽和食塩水で洗浄して乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得 られた残渣の酢酸ェチル溶液に 1当量の 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液を加え、 0°Cで 2日間放置した。 析出した結晶をろ別することにより、 ジァステレオマー 過剰率 93. 0%の標題化合物 (2. 08 g) が白色粉末として得られた。
MS (E S I +) : 418 (M— HC 1 +H)
融点： 150— 152°C
[a] D 25 一 31. 4° (c 1. 0， Me OH)
^-NMR (DMSO— d6) ： S 0. 95 (3H， d， J = 6. 5H z) , 1. 72 (1H, d l i k e) , 1. 93 (1 H, t l i k e) , 2. 91 (1 H， d t， J = 1 3. 3 a n d 2. 5Hz) , 3. 12 ( 1 H, d l i k e) , 3. 27 (1 H, d l i k e) , 3. 29 ( 1 H, d, l i k e) ， 3. 50 (1H， t， J = 13. 4Hz) , 3. 97 ( 1 H, s l i k e) , 4. 41 (1 H, q, J = 6. 5Hz) , 7. 32 ( 1 H, t l i k e) ， 7. 35 (2H， d l i k e) , 7. 39 (2H, t l i k e) , 7. 93 (2H, s) ， 8. 01 (1H， s) ， 9. 19 (2H, b r s)
実施例 192
{t r a n s— 4一 [ ( (3 S， 4 R) 一 4— { (1 R) — 1— [3， 5—ビス (トリフノレオロメチル） フエニル] エトキシ } 一 3—フエ-ルビペリジン一 1一 ィル） カルボエル] シクロへキシル } 力ルバミン酸 t e r t_ブチル
実施例 1 91で得られた化合物を用い、 実施例 22の工程 1に記載する方法と 同様に反応 '処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 643 (M+H)
実施例 193
t r a n s— 4一 [ ( (3 S, 4R) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ } 一 3—フエ二ルビペリジン一 1一 ィル） カルボ-ル] シクロへキサンアミン 塩酸塩
実施例 192で得られた化合物を用い、 実施例 22の工程 2に記載する方法と 同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 543 (M— HC 1 +H)
実施例 194
N— { t r a n s -4- [ ( (3 S， 4 R) 一 4一 { (l R) 一 1一 [3， 5— ビス (トリフルォロメチル) フエ-ノレ] エトキシ } 一 3—フエ-ルビペリジン一 1—ィル) カルボニル] シクロへキシノレ } プロパンアミ ド
実施例 193で得られた化合物を用い、 実施例 23に記載する方法と同様に反 応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (E S I +) : 599 (M+H)
[a] D 25 一 56. 8° (c 1. 0， Me OH)
実施例 195
{ t r a n s— 4_ [ ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (I S) — 1一 [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] エトキシ } 一 3—フエ-ルビペリジン一 1一 ィル） カルボニル] シク口へキシル } カノレバミン酸 t e r t—プチノレ 実施例 33で得られた化合物を用い、 実施例 22の工程 1に記載する方法と同 様に反応 ·処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 643 (M+H)
実施例 196
t r a n s— 4_ [ ( (3R, 4 S) —4— { (1 S) 一 1一 [3, 5—ビス (トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ } — 3—フエ-ルビペリジン一 1— ィル） カルボニル] シクロへキサンアミン 塩酸塩
実施例 195で得られた化合物を用い、 実施例 22の工程 2に記載する方法と 同様に反応■処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 543 (M— HC 1 +H)
実施例 1 97
N— { t r a n s— 4_ [ ( (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 S) 一 1一 [3， 5— ビス (トリフルォロメチル) フエエル] エトキシ } - 3—フエエルピぺリジン一 1_ィル） カノレボニノレ] シクロへキシル } プロパンアミ ド
実施例 196で得られた化合物を用い、 実施例 23に記載する方法と同様に反 応 -処理することにより、 標題化合物を合成した。
MS (ES I +) : 599 (M+H)
[a] D 25 + 56. 7° (c 1. 0, Me OH)
実施例 198
(3 R, 4 S) — 1一べンジル _4— { 1 - [3—メチル _ 5— （トリフノレオ口 メチル） フエニル] エトキシ } —3—フエエルピぺリジン
(工程 1 )
公知の方法 （US 6337344) によって合成した [3—メチルー 5— （ト リフルォロメチル） ベンジル] ァミン （ 9. 45 g ) の酢酸 （ 20 m L) 及び水 (6mL) 混合溶液にへキサメチレンテトラミン （7. 70 g) を加え、 1 1 0°Cで 4時間撹拌した。 反応溶液に 6 N塩酸 (2 OmL) を加え、 1 10°Cで 3 0分撹拌した。 反応液を 2 N水酸化ナトリウム水でアルカリ性とした後、 生成物 を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下 で留去した。 得られた残渣を蒸留精製することにより、 3—メチルー 5— （トリ フルォロメチル） ベンズアルデヒド （4. 90 g) が無色油状物として得られた。 沸点： 42— 45 °C (1 mmH g )
一画 R (CDC 13) ： δ 2. 52 (3Η, s) ， 7. 69 (1H， s 1 i k e) ， 7. 88 (1 H, s) ， 7. 94 (1 H, s) , 10. 04 ( 1 H, s)
(工程 2)
工程 1で得られた化合物 （26. 0 g) の E t 2O (6 OmL) 溶液に、 3 m o 1 ZLメチルマグネシウムプロミド ZE t20溶液 （6 OmL) を一 78 で 加え、 0°Cで 30分撹拌した。 反応液を塩化アンモニゥム水に注いだ後、 生成物 を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下 で留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル：へキサン =1 ： 20) で分離'精製することにより、 1一 [3—メチル一5 - (トリフルォロメチル） フエ-ル] エタノール （26. 8 g) が無色油状物と して得られた。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 51 (3H， d, J = 6. 6Hz) , 1. 85 (1H， d， J = 3, 6 H z) , 2. 42 (3H, s ) , 4. 89-4. 9 7 (1 H, m) , 7. 36 ( 1 H, s l i k e) , 7. 37 (1H, s 1 i k e) , 7, 43 (1 H, s l i k e)
(工程 3 )
工程 2で得られた化合物を用い、 実施例 1の工程 1に記載する方法と同様に反 応 '処理することにより、 2， 2, 2—トリクロロェタンイミド酸 1— [3— メチルー 5 - (トリフルォロメチル) フエニル] ェチルを合成した。
'H-NMR (CDC 13) ： δ 1. 65 (3Η, d， J = 7. 2Hz) , 2. 42 (3H, s) , 5. 98 (1H， q, J = 6. 6Hz) , 7. 36 (1H， s l i k e) ， 7. 39 (1 H, s l i k e) , 7. 48 (1H, s 1 i k e) , 8. 33 ( 1 H, b r s)
(工程 4) 工程 3で得られた化合物および （3 R， 4 S) 一 1一べンジルー 3—フエ-ル ピぺリジン一 4—オールを用い、 実施例 1 8 5の工程 2に記載する方法と同様に 反応 ·処理することにより、 ジァステレオ混合物としての標題化合物が得られた。
MS (E S I +) : 4 54 (M+H)
実施例 1 9 9
(3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1— [3—メチル _ 5— (トリフルォロメチ ル） フエニル] エトキシ } 一 3—フエ二ルビペリジン ρ—トシル酸塩
実施例 1 9 8で得られた化合物を用い、 実施例 1 8 5の工程 3に記載する方法 と同様に反応 '処理することにより、 ジァステレオマー過剰率 9 8. 0%の標題 化合物が得られた。
MS (E S I +) : 3 64 (M-CH3C6H4 S03H + H)
融点： 1 6 7 _ 1 6 9 °C
H-NMR (DMSO— d 6) ： δ 2 9 (3 Η， d， J = 6. OH z) ， 1. 70 - 1. 9 0 (1 H, m) , 2. 1 0 (3 H, s ) 2. 20 - 2. 40 (5H, m) , 3. 0 5— 3. 6 0 (5 H, m) ， 4. 5 7 ( 1 H， d, J = 6. OH z) , 6. 64 ( 1 H, s ) ， 6. 9 9 ( 1 H, s ) 7. 0 6 - 7. 40 (8 H, m) ， 7. 4 8 (2H， d， J = 8. 4H z) ， 8 6 1 (2H, b r s )
[a] D2 5 + 4 7. 7° (c 1. 0， Me OH)
LCによるジァステレオマー過剰率の測定：
測定条件：実施例 1 8 5に記載する内容に同じ
保持時間： 1 0. 8分 （実施例 1 9 9化合物のフリ一体）
1 1. 2分 （そのジァステレオマー)
実施例 200
N- { t r a n s—4一 [ ( (3 R, 4 S) —4— { (1 R) 一 1一 [3—メチ ルー 5— (トリフルォロメチル) フエエル] エトキシ } 一 3—フエ-ノレピペリジ ン一 1一ィル) カルボニル] シクロへキシル } プロパンアミ ド
実施例 1 9 9で得られた化合物を用い、 実施例 2 2の工程 1一 2および実施例 2 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物が得られた, MS (E S I +) : 545 (M+H)
実施例 201
4一 [ [ (3R, 4 S) -4- { (1 R) —1— [3—メチルー 5— （ ト リ フノレ ォロメチノレ） フエニル] エトキシ } — 3—フエニノレピペリジン一 1一イスレ） 力ノレ ボ -ル] ピペリジン一 2, 6—ジオン
実施例 199で得られた化合物を用い、 実施例 76に記載する方法と同様に反 応 ·処理することにより、 標題化合物が得られた。
MS (E S I +) : 503 (M+H)
実施例 202
4一 [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフノレオ口 メチル） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエニノレピペリジン一 1一イスレ） カノレポュ ノレ] 一 N—メチルビペリジン一 1—カルボキサミ ド
実施例 34の工程 1で得られた化合物およびメチルイソシァネートを用い、 実 施例 3に記載する方法と同様に反応■処理することにより、 標題化合物が得られ た。
MS (E S I +) : 586 (M+H)
実施例 203
4一 [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5 _ビス （トリフ /レオ口 メチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } _ 3—フエ二/レビペリジン一 1—ィノレ） カノレポ二 ノレ] —N—ェチルビペリジン一 1—カルポキサミド
実施例 34の工程 1で得られた化合物およぴェチルイソシァネートを用い、 実 施例 3に記載する方法と同様に反応■処理することにより、 標題化合物が得られ た。
MS (E S I +) : 600 (M+H)
実施例 204
4- [ [ (3 R, 4 S) 一 4一 { (1 R) 一 1一 [3, 5 _ビス （トリフスレオ口 メチノレ） フエ二ノレ] エトキシ } 一 3—フエニノレビペリジン一 1ーィノレ） カノレポェ ル] 一 N， N—ジメチルビペリジン一 1—カルボキサミ ド 実施例 34の工程 1で得られた化合物おょぴ N， N—ジメチルカルバミン酸ク ロリ ドを用い、 実施例 3に記載する方法と同様に反応 '処理することにより、 標 題化合物が得られた。
MS (E S I +) : 600 (M+H)
実施例 205
4- [ [ (3 R, 4 S) 一 4— { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリフノレオ口 メチル） フエエル] エトキシ } _ 3—フエ二ルビペリジン一 1一ィル） カルボェ ノレ] 一 1一力ルボン酸 メチル
実施例 34の工程 1で得られた化合物およびク口口ぎ酸メチルを用い、 実施例 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題化合物が得られた。 MS (ES I +) : 587 (M+H)
実施例 206
4- [ [ (3 R, 4 S) -4- { (1 R) 一 1一 [3， 5—ビス （トリスノレォロ メチル) フエェノレ] エトキシ } — 3—フエエノレピペリジン一 1 _ィル） カノレボェ ノレ] - 1一力ルポン酸 ェチル
実施例 34の工程 1で得られた化合物おょぴク口口ぎ酸ェチルを用い、 実施例 3に記載する方法と同様に反応■処理することにより、 標題化合物が得られた。 MS (E S I +) : 601 (M+H)
実施例 207
(3 R, 4 S) -4- { (1 R) 一 1_ [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ-ル] エトキシ } 一 1一 { [1— (1 H—イミダゾール一 1—ィルァセチ ル） ピぺリジン一 4一ィル] 力ルポ二ル} —3—フエニルピペリジン
実施例 34の工程 1で得られた化合物および 1 H—ィミダゾールー 1 fル酢 酸を用い、 実施例 3に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより、 標題ィ匕 合物が得られた。
MS (E S I +) : 637 (M+H)
実施例 208
(3R， 4 S) — 1一べンジルー 4— { 1 - [3—フルォロ一 5— （トリフルォ ロメチノレ） フエ-ノレ] エトキシ } 一 3—フエニノレピペリジン (工程 1)
1一 [3—フルオロー 5— （トリフノレオロメチル） フエュル] エタノン (10. 0 g) の Me OH (15mL) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （1. 47 g) を 0°Cで加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮した後、 残渣を 1N 塩酸と t e r t _ブチルメチルエーテルとの混合溶液に注いだ後、 有機層を分離 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 0) で分離'精製することにより、 1一 [3—フルオロー 5 _ (トリフノレオロメ チル） フエニル] エタノール （10. 7 g) が無色油状物として得られた。
一 NMR (CDC 13) ： δ 1. 51 (3H， d， J = 6. OHz) , 1. 96- 2. 35 (1 H, m) ， 4, 96 ( 1 H， q, J = 6. OHz) ， 7. 1 1-7. 34 (2H, m) ， 7. 43 (1 H, s )
(工程 2)
工程 1で得られた化合物を用い、 実施例 1の工程 1に記載する方法と同様に反 応 '処理することにより粗 2， 2, 2—トリクロロェタンイミド酸 1一 [3— フルオロー 5 _ (トリフルォロメチル) フエエル] ェチルが無色油状物として得 られた。
(工程 3)
工程 2で得られた化合物および実施例 185の工程 1で得られた （ 3 R， 4 S) —1—ベンジルー 3—フエ二ルビペリジン一 4一オールを用い、 実施例 18 5の工程 2に記載する方法と同様に反応 ·処理することにより標題化合物が得ら れた。
MS (E S I +) : 458 (M+H)
実施例 87から実施例 208に記載される化合物は以下の通りである （表 7〜 13) 。 O/AV0900z sz-60$:/:d/dT>siz 8fs/-
Figure imgf000194_0001
O纖AV0 S卜 63/1d/i2T卜 s
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000195_0002
Figure imgf000195_0003
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000198_0002
表 1 2
Figure imgf000199_0001
実施例
立体化学 付加物 番号 R1 ^Xs MS (ESI) -R O 537
Figure imgf000199_0002
-R Π 499
Figure imgf000199_0003
-R p -TsOH 418
Figure imgf000199_0004
187 (3S,4R), a-S H O HCI 418
188 (3S,4R), a-S H3° O 643
189 (3S.4R), a-S O HCI 543 -S 599
Figure imgf000199_0005
192 (3S,4R), a-R u 。 。 643
193 (3S.4R), a-R O HCI 543 17538 表 1 3
Figure imgf000200_0001
立体化学 R1 付加物 MS (ESI)
194 (3S，4R), -R O 599
Figure imgf000200_0002
197 (3R.4S), a -S o 599
198 (3R.4S), a-RS O 454
199 (3R.4S), a-R O p -TsOH 364
200 (3R.4S), a-R o 545
201 (3R.4S), a-R O 503
202 (3R.4S), a-R o 586
X.
203 (3R,4S), a-R W o 600
204 (3R.4S), a-R 、 儿 o 600
205 (3R.4S), a-R 丄, O 587
206 (3R.4S), a-R o 601
0·人
207 (3R.4S), a-R o 637
208 (3R.4S), a-RS O 458 製剤例 1
( 1 ) 実施例 1の化合物 10 m g
(2) 乳糖 6 Omg
(3) コーンスターチ 35mg
(4) ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース 3mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 2mg
実施例 1で得られた化合物 10 m gと乳糖 60mgおよびコーンスターチ3 5 m gとの混合物を、 10重量0 /0ヒ ドロキシプロピルメチルセル口ース水溶液 0 - 03mL (ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースとして 3 m g) を用いて顆粒化 した後、 40°Cで乾燥し篩過する。 得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2 mgと混合し、 圧縮する。 得られる素錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルクおよび ァラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。 コーティングが施され た碇剤をミッロゥで艷出してコート錠を得る。
製剤例 2
(1) 実施例 1の化合物 10 m g
(2) 乳糖 7 Omg
(3) コーンスターチ 50 m g
(4) 可溶性デンプン 7 m g
(5) ステアリン酸マグネシウム d m g
実施例 1で得られた化合物 l Omgとステアリン酸マグネシゥム 3 m gを可溶 性デンプンの水溶液 0. 07 m L (可溶性デンプンとして 7 m g ) で顆粒化した 後、 乾燥し、 乳糖 7 Omgおよびコーンスターチ5 Omgと混合する。 混合物を 圧縮して錠剤を得る。
参考製剤例 1
(1) 口フエコキシブ 5. Omg
( 2 ) 食塩 20. Omg
(3) 蒸留水 全量 2 mLとする 口フエコキシブ 5. Omgおよび食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、 水を 加えて全量 2. OmLとする。 溶液をろ過し、 無菌条件下に 2 m Lのアンプルに 充填する。 アンプルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。
参考製剤例 2
(1) 口フエコキシブ o 0 m g
(2) ラタ トース 34m g
(3) トウモロコシ澱粉 10. omg
(4) トウモロコシ澱粉 （のり状） 5 m g
(5) ステアリン酸マグネシゥム 0. 4 m g
(6) カノレポキシメチルセノレロースカノレシゥム 2 Omg
計 12 Omg
常法に従い上記 (1) 〜 （6) を混合し、 打錠機により打錠し、 錠剤を得た。 製剤例 3
製剤例 1または 2で製造された製剤と、 参考製剤例 1または 2で製造された製 剤とを組み合わせる。
試験例 1
ラジォリガンド レセプタ一結合阻害活性 （ヒトリンパ芽球細胞 （ I M— 9 ) か らの受容体を用いた結合阻害活性）
ェム ·エー · カシエリ （M. A. C a s c i e r i ) 〔モレキュラー ファー マコ口ジー (Mo l e c u l a r Ph a rma c o l o g y) 42卷， 458 頁 （1992年発行） 〕 らの方法を改変して用いた。 受容体はヒトリンパ芽球細 胞 （IM— 9) より調製した。 IM— 9細胞 (2 X 105 c e 1 1 s/mL) を 接種後 3日間培養 (1リツトル) した後、 500 X Gで 5分間遠心し、 細胞べ レットを得た。 得られたペレットをリン酸緩衝液 （フローラポラトリー社， CA T. No. 28— 103— 05) を用いて 1回洗浄した後、 30mLの 120m M塩化ナトリウム、 5 mM塩化カリウム、 2 gZmLキモスタチン、 40 μ g ZmLバシトラシン、 5 g/mLホスホラミ ドン、 0. 5 mMフエニルメチル スルホニルフルオラィ ド、 ImMエチレンジァミン四酢酸を含む 5 OmMトリ ス '塩酸緩衝夜 (ρΗ7. 4) 中でポリ トロン 'ホモゲナイザー 〔キネマチ力 (K i n ema t i k a) 社製、 ドイツ〕 を用いて破砕し、 40， 000 XGで 20分間遠心分離した。 分離物を上記緩衝液 3 OmLで 2回洗浄した後、 受容体 標品として凍結 (-80°C) 保存した。
この標品を 0. 5 mg/mLのタンパク濃度になるように反応緩衝液 [5 Om Mトリス '塩酸緩衝液 (pH7. 4) 、 0. 02 %牛血清アルブミン、 1 mM フエエルメチルスルホニルフルオライ ド、 2 μ g/mLキモスタチン、 40 μ g /mLバシトラシン、 3mM塩化マンガン〕 に懸濁し、 100 /z 1容量を反応に 使用した。 サンプル、 125 I -BHS P (0. 46 KB q) を加え、 0. 2mL の反応緩衝液中、 25°Cで、 30分反応させた。 非特異的結合量は 2 X I 0— 6 Mになるようにサブスタンス Pを添加して求めた。
反応後、 セルハーべスター 〔290 PHD、 ケンブリッジ 'テクノロジ^ { ンコー レーシヨン (C amb r i d g e Te c hn o l o g y, i n c. ) 社製、 米国〕 を用いて、 グラスフィルター 〔GFZB， ワットマン （Wh a tm a n) 社製、 米国〕 上に急速濾過して反応を停止し、 250 μ 1の 0. 02 %牛 血清アルブミンを含む 50 mMトリス■塩酸緩衝液 (pH7. 4) で 3回洗浄し、 フィルター上に残った放射活性をガンマ ·カウンターで測定した。 フィルタ一は 使用前に 0. 1%ポリエチレンィミンに一昼夜浸漬した後、 風乾して用いた。 そして、 実施例で得られた化合物の拮抗活性を、 それぞれ、 上記の条件下で 5 0%阻害を示すに必要な薬剤濃度 （I C50値） として求めたところ、 表の結果 を得た （表 14) 。
表 14 実施例 No. I C 。値 （nM)
34 0. 035
35 0. 043
36 0. 026
38 0. 025
39 0. 032
40 0. 038
10 42 0. 023
43 0. 039
44 0. 053
45 0. 050
46 0. 061
15 47 0. 036
49 0. 055
51 0. 077
54 0. 075
57 0. 057
20 59 0. 087
61 0. 098
63 0. 075
65 0. 099
66 0. 072
25 68 0. 094
69 0. 099
71 0. 094
72 0. 091
73 0. 097
30 74 0. 087
76 0. 084
77 0. 062
78 0. 096
83 0. 058
35 85 0. 090
1 19 0. 020
1 22 0. 021 ラジオ. リガンドとは、 [1251] でラベルされたサブスタンス Pを示す。 表より、 本発明の化合物が優れたサブスタンス P受容体拮抗作用を有すること が分かった。
試験例 2
サブスタンス P受容体拮抗物質の膀胱容量増大活性 （ウレタン麻酔モルモッ トにおける膀胱容量増大作用）
サブスタンス P受容体拮抗作用を有する物質の頻尿 ·尿失禁抑制作用をウレタ ン麻酔雄性モルモットの膀胱容量を増加させる能力により示した。 尿を引き抜く ことで膀胱内を空とした後、 39°Cに加温した生理食塩水を一定速度 （0. 3m L//分） で膀胱内に注入することで排尿が誘発される。 この操作を繰り返し、 安 定した膀胱容量 （排尿誘発までに注入された生理食塩水量） を確認後、 DMSO に溶解した化合物を静脈内投与し作用を調べた。 投与後の膀胱容量の変化を測定 した。 結果を表 15および表 16に示す。 サブスタンス P受容体拮抗作用物質で ある MK— 869は排尿圧に影響をあたえずに膀胱容量を增加した。 表 1 5
薬物 用量 例数 膀胱容量変化
一 _ (mg/_kg)_ (対投与前、 ％)
DMSO 6 9.1±7.3
MK-869 0.1 6 14.7±4.8
0.3 6 49.5±10.3*
1 6 71.2±16.9** データは平均土標準誤差で示した。
* Pく 0.05, ** Pく 0.01 (DM S O投与対照群に対する有意性、 Dunn e t t の多重比較検定、 両側検定） 。 表 16
薬物 用量 例数 膀胱容量変化
(対投与前、 °/。）
DMSO 6 2.0±7.6 実施例 43化合物 0.01 6 20.8±5.6
0.03 6 19.3±4.5
e
0.1 6 39.9±4.9 *
0.3 o b 6 55.2±13.3 **
1 6 74.3±11.1 ** データは平均土標準誤差で示した。
* Pく 0.05, ** Pく 0.01 (DM S O投与対照群に対する有意性、 Dunn e t t の多重比較検定、 両側検定） 。 産業上の利用可能性
本発明の化合物 （I) またはその塩あるいはプロドラッグは、 タキキエン受容 体拮抗作用、 特にサブスタンス P受容体拮抗作用が高く、 中枢移行性に優れ、 毒 性が小さく医薬として安全である。 そのため、 本発明の化合物 (I) またはその 塩あるいはプロドラッグは医薬、 例えばタキキュン受容体拮抗剤、 下部尿路機能 異常等の予防■治療剤として有用である。 本出願は日本で出願された特願 2004-272639を基礎としており、 そ の内容は本明細書にすべて包含される。 また、 本明細書で引用した特許文献およ び非特許文献は、 引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に 本明細書中に組み込まれるものである。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000207_0001
〔式中、 A rは置換基を有していてもよいァリール基を、 Rは Ci— 6アルキル基 を、 R1は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置 換基を有していてもよい複素環基を、 Xは酸素原子または置換基を有していても よいイミノ基を、 A環は更に置換基を有していてもよいピぺリジン環を、 B環は 置換基を有するベンゼン環を示す。 〕 で表される化合物またはその塩。
2. Arがハロゲン原子を有していてもよい C6一 14ァリール基である請求項 1 記載の化合物。
3. Rがメチル基である請求項 1記載の化合物。
4. R1が水素原子、 C6_147リール アルキル基またはァシル基である 請求項 1記載の化合物。
5. Xが酸素原子または N Hである請求項 1記載の化合物。
6. Ar;^ (R) 配置で、
Figure imgf000207_0002
が （S) 配置である請求項 1記載の化合物。
7. 式
Figure imgf000208_0001
〔式中、 各記号は請求項 1と同意義である。 〕 で表される光学活性化合物である 請求項 1記載の化合物。
8. Xが酸素原子である請求項 1記載の化合物。 9. が （R) 配置で、 Xが酸素原子である請求項 1記載の化合物。
10. B環がハロゲン化されていてもよい C — 6アルキル基およびハロゲン原子 から選ばれる置換基を有するベンゼン環である請求項 1記載の化合物。 1 1. Arがハロゲン原子を有していてもよい C6 14ァリール基で、
Rがメチル基で、 R1が水素原子、 C6 14ァリール一 — 6アルキル基またはァ シル基である請求項 1記載の化合物。
12. A rがハロゲン原子を有していてもよい〇6—14ァリール基で、
Rがメチル基で、
(1) 水素原子、 (2) ホルミル基、
(3) 式 一 （C = 0) -NR b XR b 2
(式中、 R b 1および R b 2はそれぞれ水素原子または C ^6アルキル基を示す） で表される基、
(4) 式 一 （C = 0) - (CH2) m-Rb 3
(式中、 mは 1 3の整数を、 R b 3はじ 6アルキル、 ホルミル、 C — 6アル キル一カノレポ二ノレ、 ヒ ドロキシ、 C 6アルコキシ—カルボニル、 ホゾレミノレアミ ノおよび C i _ 6アルキル一力ルポニルァミノから選ばれる置換基で置換されてい てもよく、 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基を示す） で表される基、
(5) 式 一 （C = 0) — (CH2) n-NRb4Rb5
(式中、 nは 1 4の整数を、 1)4ぉょぴ1 135はそれぞれ （a) 水素原子、 (b) ホルミル基、 （c) ハロゲン原子を有していてもよい C^ 6アルキル一力 ノレボ-ル基、 (d) — 6アルコキシ一カルボ-ル基、 （e) Ci— 6アルキルス ルホ -ル基または （f) モノ—またはジー アルキル一力ルバモイル基を示 す） で表される基、
(6) 式
Figure imgf000209_0001
〔式中、 Rb 6はホルミルアミノまたは アルキル一力ルポニルァミノ基を 示す〕 で表される基、
(7) 式
Figure imgf000209_0002
〔式中、 Rb7は
( i ) アミノ基、
( i i ) ホルミルアミノ基、
( i i i ) (a) C — 6アルキル、 （b) ヒ ドロキシ、 （c) Ci— eアルコキシ. (d) ハロゲン原子、 （e) ホルミルァミノ、 （ί) じ 6アルキル一カルボ二 ルァミノ、 および （g) 1または 2個のじ アルキルを有していてもよい 1ま たは 2個のォキソを有していてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5ま たは 6員の非芳香族または芳香族複素環基からなる群から選ばれる置換基で置換 されていてもよい C ^6アルキル一カルボ-ルァミノ基、
( i v) C3— 7シクロアルキル一カルボエルアミノ基、
(V) Cj— 6アルコキシ一カルボニルァミノ基、
(V i ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種ま たは 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環一カル ボエノレーアミノ基、
(v i i ) 1または 2個の — 6アルキルで置換されていてもよいウレイド基、 (V i i i ) C — 6アルコキシ一カルボニル基、
( i x) Ci— 6アルコキシを有していてもよい力ルバモイル基、
( X ) モノ一またはジー C — 6アルキル一力ルバモイル基、
(x i ) C^ 6アルキルスルホエルアミノ基、
(x i i ) 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基、 または
(X i i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1 種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非 芳香族複素環一カルボ二ル基を示す〕 で表される基、
(8) 式
Figure imgf000211_0001
〔式中、 Rb8は （i) ホルミルアミノ基、 （ i i) ヒドロキシで置換されてい てもよい C — 6アルキル一力ルポニルァミノ基、 ( i i i ) Ci— 6アルキルスノレ ホニルァミノ基、 または （i v) 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素 原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへ テロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基を 示す〕 で表される基、
(9) 式
Figure imgf000211_0002
〔式中、 Rb9は
( i ) 水素原子、
( i i ) ホルミル、 C 6アルキル一カルボ-ル、 C — 6アルコキシ一力ルポ- ル、 カルパモイルおよびモノ又はジ一 — 6アルキル一力ルバモイルからなる群 から選ばれる置換基で置換されていてもよい アルキル基、
( i i i ) ホルミル基、
( i v) (a) ホノレミノレアミノ、 (b) — 6アルキル一カルボニルァミノ、 お よび （c) 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環基から選ばれる置換基で置換されていても よい Ci— eアルキル一カルボニル基、
(V) 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個 含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環—カルボニル基、 (v i ) 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテ口原子を 1個ないし 4 個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基、
( V i i ) ホノレミノレアミノ基、
( V i i i ) C 一 6アルキル一カルボエルアミノ基、
( i x) じ 6アルキルスルホ-ル基、
(x) じ 6アルコキシ一力ルポニル基、 または
( X i ) モノーまたはジ一 C卜 6アルキル一力ルバモイル基を示す] で表される 基、
(1 0) 式
Figure imgf000212_0001
〔式中、 R b 10は （i ) ホルミル基、 ( i i ) C 6アルキル—カルボ二ル基ま たは （i i i ) 1または 2個のォキソを有していてもよい炭素原子以外に窒素原 子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個な いし 4個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基を示す〕 で表される 基、
( 1 1) 式
Figure imgf000212_0002
〔式中、 R b 11は Ci-6アルキル基、 ホルミル基、 または 6アルキル一カル ポニル基を示す〕 で表される基、
Figure imgf000212_0003
で表される基、 13) 式
Figure imgf000213_0001
〔式中、 Rb 12は水素原子または アルキル基を示す〕 で表される基、
Figure imgf000213_0002
〔式中、 Rb13は
( i ) 水素原子、
( i i ) ホルミル基、
( i i i ) ヒドロキシで置換されていてもよい — 6アルキル一カルボ二ル基、 ( i v) C^ 6アルコキシ一カルボニル基、 または
( V ) C 6アルキルスルホニル基を、 R b 14は水素原子または。 6アルキル 基を示す〕 で表される基、
Figure imgf000213_0003
〔式中、 Rb15はヒドロキシ基、 ホルミルアミノまたは — 6アルキル一カルボ ニルァミノ基を示す〕 で表される基、
(16) 式
Figure imgf000213_0004
で表される基、
(17) 式
Figure imgf000214_0001
で表される基、
(18) 式
Figure imgf000214_0002
で表される基、
(19) ( i) シァノ、 （i i ) ヒ ドロキシ、 （ i i i) カルボキシ、 （ i v) d— 6アルコキシ一カルボニル、 (V) 力ルバモイル、 ( V i ) Cト 6アルキノレ 一力ルバモイルおよび （V i i ) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6 員の芳香族または非芳香族複素環—力ルポ-ルから選ばれる置換基で置換されて いてもよい C 6アルキル一カルボ-ル基、
(20) 力ルバモイルで置換されていてもよい C3_6シクロアルキル一カルボェ ノレ 、
(21) C -6アルキルで置換されていてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4 個含む 5または 6員の芳香族または非芳香族複素環基で置換された C i— 6アルケ エノレーカスレボニノレ基、
(22) 式 一 （C = 0) — (CRb16Rb17) — NHRb18 (式中、 Rb 16は水素原子または Ci— 6アルキル基を、 Rb 17は力ルバモイル および炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1種また は 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族複素環から選ば れる置換基で置換されていてもよい Ci— 6アルキル基を、 Rb 18は水素原子、 Ci— 6アルキル一カルボニル基または Ci— eアルコキシ—カルボエル基を示す） で表される基、 または
(23) C6— 14ァリール— C — 6アルキル基で、
Xが酸素原子または N Hで、
B環がハロゲン化されていてもよい C — 6アルキル基およぴハ口ゲン原子から選 ばれる置換基を有するベンゼン環である請求項 1記載の化合物。
13. (3R， 4 S) 一 4— [ (1 R) - 1 - [3, 5—ビス （トリフル才ロメ チル） フエ-ル] エトキシ] 一 3_フエ-ルー 1_ [ [1— (1H—テトラゾー ノレ一 1一イノレアセチノレ） ピペリジン一 4ーィノレ] カノレポ二ノレ] ピペリジン、 N— [t r a n s— 4一 [ [ (3 R, 4 S) —4一 [ (1 R) 一 1_ [3， 5— ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ] 一 3 _フエ二ルビペリジン一 1—ィル] カルボニル] シク口へキシル] プロパンアミ ド、
4一 [ [ (3R, 4 S) -4- [ (1 R) 一 1一 [3, 5 _ビス （トリフノレオ口 メチル） フエエノレ] エ トキシ] 一 3 _フエエルピペリジン一 1一ィル] カルボュ ル] ピぺリジン一 2, 6—ジオン、
(3 R, 4 S) —4一 { (1 R) — 1一 [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ } — 3—フエニル— 1— { [1 - (1 H- 1 , 2, 4—トリ ァゾールー 1一イノレアセチノレ） ピペリジン一 4—ィル] カノレポ二ル} ピぺリジン (3R, 4 S) 一 4— { (1 R) —1— [3, 5 _ビス （トリフルォロメチル） フエニル] エトキシ } _3—フエ二ルー 1一 { [1— (1H—ピラゾール一 1一 ィルァセチル） ピぺリジン一 4ーィノレ] カルボ二ル} ピぺリジン、 またはこれら の塩。
14. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
5 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬,
1 6 . タキキュン受容体拮抗剤である請求項 1 5記載の医薬。
1 7 . 下部尿路機能異常、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防 ·治療剤である 請求項 1 5記載の医薬。
1 8 . 過活動膀胱、 過敏性腸症候群、 炎症性腸疾患、 嘔吐、 悪心、 うつ病、 不安 神経症、 不安症状、 骨盤内臓痛または間質性膀胱炎の予防 ·治療剤である請求項
1 5記載の医薬。
1 9 . 哺 し動物に対して、 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効 量を投与することを特徴とする、 下部尿路機能異常、 消化器疾患または中枢神経 疾患の予防 ·治療方法。
2 0 . 下部尿路機能異常、 消化器疾患または中枢神経疾患の予防 ·治療剤を製造 するための請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
PCT/JP2005/017538 2004-09-17 2005-09-16 ピペリジン誘導体およびその用途 WO2006030975A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006535249A JPWO2006030975A1 (ja) 2004-09-17 2005-09-16 ピペリジン誘導体およびその用途
EP05785870A EP1790636A4 (en) 2004-09-17 2005-09-16 PIPERIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE
US11/358,070 US20060142337A1 (en) 2004-09-17 2006-02-22 Piperidine derivative and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-272639 2004-09-17
JP2004272639 2004-09-17

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/358,070 Continuation US20060142337A1 (en) 2004-09-17 2006-02-22 Piperidine derivative and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006030975A1 true WO2006030975A1 (ja) 2006-03-23

Family

ID=36060210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/017538 WO2006030975A1 (ja) 2004-09-17 2005-09-16 ピペリジン誘導体およびその用途

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20060142337A1 (ja)
EP (1) EP1790636A4 (ja)
JP (1) JPWO2006030975A1 (ja)
WO (1) WO2006030975A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006087548A2 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
WO2006115285A1 (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬組成物
WO2006115286A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivatives, crystal, process for producing the same, and use as tachikinin receptor antagonists
WO2010032856A1 (ja) 2008-09-19 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
US7709503B2 (en) 2003-09-13 2010-05-04 Astrazeneca Ab Pyrrol derivatives with antibacterial activity
US8399489B2 (en) 2005-02-18 2013-03-19 Astrazeneca Ab Antibacterial piperdine derivatives

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2586972A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Merck & Co., Inc Cycloalkyl piperidine tachykinin receptor antagonists
WO2006073589A2 (en) * 2004-11-22 2006-07-13 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl keto piperidine tachykinin receptor antagonists
AU2005309826A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Piperidinyl piperidine tachykinin receptor antagonists
JP2009502739A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 武田薬品工業株式会社 タキキニン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体
US20100272680A1 (en) * 2009-02-09 2010-10-28 Subramanian Baskaran Piperidinyl Cyclic Amido Antiviral Agents
EP3974021B1 (en) 2017-06-30 2023-06-14 ONWARD Medical N.V. A system for neuromodulation
EP3653256B1 (en) 2018-11-13 2022-03-30 ONWARD Medical N.V. Control system for movement reconstruction and/or restoration for a patient
EP3695878B1 (en) 2019-02-12 2023-04-19 ONWARD Medical N.V. A system for neuromodulation
DE19211698T1 (de) 2019-11-27 2021-09-02 Onward Medical B.V. Neuromodulation system

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08506823A (ja) * 1993-02-18 1996-07-23 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド アザ環式化合物、該化合物を含む組成物及びタキキニン拮抗剤としての該化合物の使用
WO2003101964A1 (fr) * 2002-05-31 2003-12-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derive piperidine, procede de production, et utilisation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
US6436952B1 (en) * 1998-08-31 2002-08-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Benzonaphthyridine-N-oxides comprising a PDE3 and PDE4 inhibiting activity
EP1460062A4 (en) * 2001-12-28 2005-12-14 Takeda Pharmaceutical NITROGEN-CONTAINING CYCLIC KETONE DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
AU2005309826A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Piperidinyl piperidine tachykinin receptor antagonists
CA2586972A1 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Merck & Co., Inc Cycloalkyl piperidine tachykinin receptor antagonists
WO2006073589A2 (en) * 2004-11-22 2006-07-13 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl keto piperidine tachykinin receptor antagonists
TW200716603A (en) * 2005-04-21 2007-05-01 Takeda Pharmaceuticals Co Piperidine derivative crystal, process for producing the same, and use
JP2009502739A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 武田薬品工業株式会社 タキキニン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08506823A (ja) * 1993-02-18 1996-07-23 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド アザ環式化合物、該化合物を含む組成物及びタキキニン拮抗剤としての該化合物の使用
WO2003101964A1 (fr) * 2002-05-31 2003-12-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derive piperidine, procede de production, et utilisation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1790636A4 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7709503B2 (en) 2003-09-13 2010-05-04 Astrazeneca Ab Pyrrol derivatives with antibacterial activity
WO2006087548A2 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
WO2006087548A3 (en) * 2005-02-18 2006-12-21 Astrazeneca Ab Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
US8399489B2 (en) 2005-02-18 2013-03-19 Astrazeneca Ab Antibacterial piperdine derivatives
WO2006115285A1 (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬組成物
WO2006115286A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivatives, crystal, process for producing the same, and use as tachikinin receptor antagonists
WO2010032856A1 (ja) 2008-09-19 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2006030975A1 (ja) 2008-05-15
EP1790636A4 (en) 2009-07-01
US20060142337A1 (en) 2006-06-29
EP1790636A1 (en) 2007-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006030975A1 (ja) ピペリジン誘導体およびその用途
JP5580741B2 (ja) 含窒素複素環化合物およびその用途
CA2997382C (en) Substituted amino triazoles useful as human chitinase inhibitors
TWI440636B (zh) 吡唑衍生物
US7622487B2 (en) Piperidine derivative, process for producing the same, and use
WO2009072643A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof
CA2757412A1 (en) Isoxazole-pyridine derivatives as gaba modulators
WO2005068427A1 (ja) カルボキサミド誘導体およびその用途
JP2012505173A (ja) ピロリジンｎ−ベンジル誘導体
JP5560287B2 (ja) アルキル−複素環のカルバメート誘導体、これらの調製およびこれらの使用
MX2014008402A (es) Derivados heterociclicos como receptores asociados con las aminas traza (taars).
JP2009502739A (ja) タキキニン受容体拮抗剤としてのピペリジン誘導体
CN114174280A (zh) 可用作壳多糖酶抑制剂的取代的氨基三唑
WO2006115285A1 (ja) 医薬組成物
JPH111472A (ja) ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
WO2002022574A1 (fr) Compose tricyclique heterocyclique, son procede de fabrication et son utilisation
KR101174980B1 (ko) Ｎｋ３ 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체
JP2004285038A (ja) ピペリジン誘導体、その製造法および用途
JP2010529158A (ja) Ｎｋアンタゴニストとしてのピペラジン及び［１，４］ジアゼパン誘導体
JP2005306839A (ja) 二環性ピペラジン化合物およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11358070

Country of ref document: US

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11358070

Country of ref document: US

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006535249

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005785870

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005785870

Country of ref document: EP