WO2006030851A1 - ピレノキシン懸濁型点眼剤 - Google Patents

ピレノキシン懸濁型点眼剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2006030851A1
WO2006030851A1 PCT/JP2005/017022 JP2005017022W WO2006030851A1 WO 2006030851 A1 WO2006030851 A1 WO 2006030851A1 JP 2005017022 W JP2005017022 W JP 2005017022W WO 2006030851 A1 WO2006030851 A1 WO 2006030851A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
container
drug
formulation
suspension
pirenoxine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/017022
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kazufumi Shiotani
Kenji Morishima
Akio Kimura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2006030851A1 publication Critical patent/WO2006030851A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions

Definitions

  • the present invention relates to an improvement of a suspension-type eye drop comprising pirenoxine, which is a therapeutic agent for early senile cataract, as an active ingredient.
  • a pirenoxine suspension type eye drop is widely used as a therapeutic agent for early senile cataract.
  • the drug in the suspension may stick to the inner surface of the container due to changes in the storage state (storage posture, storage temperature, etc.).
  • the drug in the suspension that has settled down after being kept stationary is exposed to the voids of the container due to a change in the storage posture such as the rollover of the container, and the drug is dried.
  • the drug adheres to the inner surface of the container Once the drug adheres to the container, it is necessary to shake for a long time to uniformly disperse the drug, which is preferable in terms of convenience.
  • Such a phenomenon can be said to occur conversely, considering the force distribution process that is unlikely to occur when the container is upright and the situation during use.
  • the drug may stick to the liquid contact part of the container, which is just the gap part of the container.
  • Patent Document 1 discloses a pirenoxine suspension type eye drop, and an example of blending hydroxypropyl methylcellulose or methylcellulose, which is a cellulose polymer, is described as one example of its formulation.
  • Patent Document 1 does not describe the dispersion of the drug adhering to the container, which is the object of the present invention, into the liquid, and hydroxypropyl methylcellulose or methylcellulose is intended for thickening. Yes, that The blending concentration is also high at 0.3% to meet the above purpose.
  • polybulurpyrrolidone and polyvinyl alcohol are generally used as drug suspending agents.
  • Patent Document 2 by adding polyvinylpyrrolidone and an ionic polymer such as carboxymethylcellulose, adhesion of the drug in the suspension to the container and formation of aggregates are suppressed.
  • Patent Document 3 discloses a technique for improving redispersibility in order to suppress drug aggregation and caking by blending a water-soluble polymer such as methylcellulose and polybulal alcohol. This is also a technique for suppressing the caking of drugs in suspensions, and it is easy to disperse drugs fixed in containers into liquids! Be cunning!
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 7-037386
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 02Z015878
  • Patent Document 3 JP 2003-55262 A
  • an object of the present invention is to provide a pirenoxine suspension type eye drop which can easily disperse a drug adhering to a container in a liquid.
  • the present invention has a concentration of cellulosic polymer in the pirenoxine suspension type eye drop.
  • WZV 00001-0. 1%
  • the dispersibility of the drug adhering to the container can be improved even when the cellulosic polymer blended in the eye drop of the present invention is at a low concentration.
  • the effect of improving the dispersibility of the drug adhered to the container is recognized even at a high concentration, the fluidity of the particles decreases as the liquid viscosity increases at a high concentration.
  • Examples of the cellulosic polymer used in the present invention include hydroxypropyl methylcellulose, methinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, and the like.
  • the concentration of pirenoxine, which is an active ingredient of eye drops in the present invention, is not particularly limited as long as it is a value that can exert a therapeutic effect.
  • the concentration currently used for treatment is 0.005 g in 100 ml.
  • the present invention aims to easily disperse a drug adhering to a container by adding a cellulosic polymer to a suspension type pirenoxine ophthalmic solution in a liquid, the pH of which is The range of 3 to 5.5 is more preferable, and 3 to 4.5 is more preferable.
  • the eye drop of the present invention can be prepared by a method according to Patent Document 1, and an isotonic agent, preservative, pH adjuster, surfactant and the like can be added as necessary. .
  • the following method is mentioned as a typical example of the manufacturing method of this invention formulation.
  • isotonic agents, preservatives, pH adjusters, surfactants, stabilizers, etc. which are excipients usually used for eye drops, are dissolved in sterilized purified water as necessary. After adding pirenoxine to this solution, it is suspended using various homogenizers, mixers, mills or ultrasonic waves. Finally, after adding the cell mouth polymer, adjust the pH by adding a pH adjuster if necessary.
  • Examples of the isotonic agent include glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, trihalose, sucrose, sorbitol, mannitol, sodium chloride, rhodium chloride. , Calcium salt, magnesium salt and the like.
  • Examples of the preservative include benzalkonium chloride, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben, chlorobutanol and the like.
  • Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, citrate, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate and the like.
  • surfactant examples include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and the like.
  • Examples of the stabilizer include edetic acid and sodium edetate.
  • the invention's effect include edetic acid and sodium edetate.
  • suspensions having the formulation shown in Table 1 were prepared.
  • test suspension of the present invention formulation 1 and the subject formulation 1 prepared as described above was filled into 30 ml of 5 ml eye drop containers, and 30 samples were prepared. The sample was kept upright and stored at room temperature for 4 weeks, and then the sample was gently inverted and stored at room temperature for 4 weeks. After storage, the dispersibility of the drug that adhered to the bottom of the container in each treatment was evaluated.
  • test suspension of each formulation was filled into 30 5 ml eye drop containers, and 30 samples were prepared.
  • the sample was tumbled and stored at room temperature for 4 weeks, and then the sample was slowly erected and further stored at room temperature for 4 weeks. After storage, the dispersibility of the drug adhering to the container wall in each formulation was evaluated.
  • Table 2 shows the evaluation results of the effect determination method 1 1 (upright to inverted).
  • Table 3 shows the results of evaluation using the effect determination method 1 2 (rollover ⁇ upright).
  • the numbers in the above table are in the container evaluation section (the bottom of the container in the case of effect judgment method 1 1 (upright ⁇ inverted), and the side wall of the container in the case of effect judgment method 1 2 (rolling ⁇ upright)).
  • a specimen having a drug adhering to the inner surface of the container refers to a specimen in which the drug can be visually observed as particles.
  • “immediately after the end of storage” indicates the number of specimens to which the drug has adhered to the container evaluation part immediately after the end of storage.
  • “50 rotations” in the table indicates the number of specimens to which the drug has adhered to the container evaluation part after the specimen has been gently rotated 50 times by hand after storage.
  • “50 rotations + 20 hand shakes” in the table indicates the number of specimens where the drug has adhered to the container evaluation part after the specimens have been shaken 20 times by hand after the specimens have been rotated 50 times.
  • “50 rotations + 30 hand gestures” and “50 rotations + 50 hand movements” in the table indicate that after rotating the sample 50 times and shaking the sample 30 times and 50 times each by hand. Shows the number of specimens with drug adhering to the container evaluation part.
  • test samples of each formulation prepared according to the above were filled into 30 5ml eye drop containers, and 30 samples were prepared. The sample was kept upright and stored at room temperature for 1 week, and then the sample was gently inverted and stored at room temperature for 1 day. After storage, the dispersibility of the drug adhered to the bottom of the container in each formulation was evaluated.
  • Table 4 shows the evaluation results. Refer to Example 1 for notations in the table.
  • the dispersibility of the drug adhering to the container can be improved by mixing hydroxypropylmethylcellulose or methylcellulose, which is a cellulose polymer, in particular. Significant improvement was observed.
  • hydroxypropyl pill methylcellulose was 0.0001% (W / V) (formulation 6 of the present invention), 0.3% ( A pirenoxine suspension-type eye drop formulated at a concentration of (W / V) (control formulation 2) was prepared. Hydroxypropyl methylcellulose was manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (TC-5R).
  • each test formulation prepared in accordance with the above, the formulation 1 of the present invention and the control formulation 1 was filled into 30 5 ml eye drops containers, and 30 samples were prepared. The specimen was kept upright and stored at room temperature for 1 week, and then the specimen was slowly turned over and stored at room temperature for 3 days. After storage, the dispersibility of the drug adhering to the bottom of the container in each formulation was evaluated.
  • Table 6 shows the results of evaluation using the effect determination method 3-2 (upright ⁇ inverted, evaluation site; container mouth).
  • the numerical values in the table indicate the number of specimens that are attached to the mouth of the container after rotating and shaking in the same manner as in Example 1!
  • the following preparation was obtained according to the preparation method described in Example 1.
  • the amount of each component is a value in 100 ml.
  • the amount of hydroxypropyl methylcellulose is 0.00001, 0.
  • a formulation similar to Formulation Example 1 can be obtained by changing to 0001, 0.001, 0.01, 0.05 or 0.lg.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　本発明は、容器に固着した薬物を容易に液中へ分散するピレノキシン懸濁型点眼剤を提供する。セルロース系高分子を配合することで、容器に固着した薬物を液中へ分散させやすいピレノキシン懸濁型点眼剤を調製できる。セルロース系高分子の濃度は好ましくは０．００００１～０．１％（W／Ｖ）である。好ましいセルロース系高分子はヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースである。 　

Description

明 細 書
ピレノキシン懸濁型点眼剤
技術分野
[0001] 本発明は、初期老人性白内障の治療剤であるピレノキシンを有効成分として含む 懸濁型点眼剤の改良に関するものである。
背景技術
[0002] ピレノキシン懸濁型点眼剤は初期老人性白内障の治療剤として汎用されている。
当該点眼剤のような懸濁液剤は、静置保存しておくと液中に分散している薬物が沈 降し、懸濁液剤中の薬物濃度は不均一となる。従って、使用時には点眼容器を振盪 し、薬物を均一に分散させて力 用いることになる。このようなピレノキシン懸濁型点 眼剤が特許文献 1に記載されて 、る。
[0003] 懸濁液剤では保存状態 (保存姿勢や保存温度等)の変化により、懸濁液剤中の薬 物が容器内面に固着する場合がある。この容器への薬物の固着が生じる一例として 、静置保存しておくことで沈降した懸濁液剤中の薬物が、容器の横転といった保存 姿勢の変化により容器の空隙に曝され、その薬物が乾燥することで容器内面に固着 するものと考えられる。一度、薬物が容器に固着すると、薬物を均一に分散させるの に長 、時間の振盪が必要となり利便性の面で好ましくな 、。このような現象は容器が 正立した状態では、起こりにくいと考えられる力 流通過程ならびに使用時の状況を 考慮すると、逆に、起こりうると言える。また、容器の保存状態によっては、容器の空 隙部だけでなぐ容器の液接触部にも薬物の固着が生じる場合がある。
[0004] よって、懸濁液剤中の薬物が容器に固着しても、液中へ容易に分散することのでき る懸濁液剤が要望されて ヽる。
[0005] 特許文献 1にはピレノキシン懸濁型点眼剤が開示され、その処方例の一つとしてセ ルロース系高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロース を配合した例が記載されている。しかし、特許文献 1には本発明の目的である容器に 固着した薬物の液中への分散については記載されておらず、また、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースまたはメチルセルロースは粘稠化を目的とするものであり、その 配合濃度も上記目的に沿うように 0. 3%と高くなつている。
[0006] 薬物の懸濁化剤として上記のセルロース系高分子の他に、ポリビュルピロリドンや ポリビニルアルコールが一般的に使用されている。特許文献 2では、ポリビニルピロリ ドンとカルボキシメチルセルロース等のイオン性高分子を配合することにより、懸濁液 剤中の薬物の容器への付着や凝集塊の生成を抑制している。
[0007] また、特許文献 3では、メチルセルロースやポリビュルアルコール等の水溶性高分 子を配合することにより、薬物の凝集やケーキングを抑制するために再分散性を改良 する技術については開示されている力 これも、懸濁液剤中での薬物の凝集ゃケー キングを抑制するための技術であり、容器に固着した薬物を液中へ容易に分散させ ることにつ!/、ては一切言及されて!ヽな 、。
特許文献 1：特公平 7— 037386号公報
特許文献 2 :国際公開第 02Z015878号パンフレット
特許文献 3：特開 2003 - 55262号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 従って、本発明の目的は、容器に固着した薬物を容易に液中へ分散することので きるピレノキシン懸濁型点眼剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] そこで、本発明者らが上記課題を解決するための手段を鋭意研究した結果、懸濁 ィ匕剤として一般に使われて 、る高分子の中でも、特にセルロース系高分子を用いる ことにより、ピレノキシン懸濁型点眼剤において容器に固着した薬物を液中へ容易に 分散できることを見出した。し力しながら、セルロース系高分子を用いることにより、容 器に固着した薬物を容易に液中へ分散できるようになる一方で、容器の狭小な部位 に液中で沈降した薬物の分散性が低下することが認められた。そこで、容器に固着し た薬物を容易に液中へ分散でき、かつ、容器の狭小な部位に沈降した薬物を容易 に分散できるピレノキシン懸濁型点眼剤を研究した結果、セルロース系高分子の配 合量を 0. i% (wZv)以下にすることで、液中の薬物が容器の狭小な部位に沈降し ても容易に分散できることを見出した。 すなわち、本発明は、ピレノキシン懸濁型点眼剤にセルロース系高分子を濃度 0.
00001-0. 1% (WZV)で配合することにより、容器に固着した薬物の液中への分 散性を向上した懸濁型点眼剤を提供するものである。
[0010] 本発明の点眼剤に配合するセルロース系高分子は低濃度であっても容器に固着し た薬物の分散性を改善させることができる。一方で、高濃度であっても容器に固着し た薬物の分散性を改善させる効果は認められるものの、高濃度である場合は、液粘 度が増粘することで粒子の流動性が低下し、液中に沈降した薬物の分散性が低下 するといつた不利益な作用を生じる場合がある。そのため、セルロース系高分子の配 合量 ίま 0. 00001〜0. 10/0 (W/V)であり、好ましく ίま 0. 0001〜0. 05% (W/V) である。
[0011] 本発明で用いるセルロース系高分子の例としてはヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、メチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース 等が挙げられる。
[0012] 本発明における点眼剤の有効成分であるピレノキシンの濃度は、治療効果が発揮 できる値であればよぐ特に制限はない。現在、治療に用いられている濃度は 100ml 中 0. 005gである。
[0013] 本発明は、懸濁型のピレノキシン点眼剤に、セルロース系高分子を配合することに より容器に固着した薬物を液中へ容易に分散させることを目的としたもので、その pH は 3〜5. 5の範囲が好ましぐより好ましくは 3〜4. 5である。
[0014] 本発明の点眼剤は特許文献 1に準じた方法によって調製することができ、必要に応 じて等張化剤、防腐剤、 pH調整剤、界面活性剤等を添加することができる。本発明 製剤の製造方法の代表例として、次の方法が挙げられる。まず、滅菌精製水に点眼 剤に通常用いられる賦形剤である等張化剤、防腐剤、 pH調整剤、界面活性剤、安 定剤などを必要に応じてカ卩ぇ溶解する。この溶液にピレノキシンを加えた後、各種の ホモジナイザー、ミキサー、ミルもしくは超音波を用いて懸濁化させる。最後にセル口 ース系高分子を加えた後、必要ならば pH調整剤を加え pHを調整する。
[0015] 等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、トリハロース、シュクロース、ソルビトール、マン-トール、塩化ナトリウム、塩化力リウ ム、塩ィ匕カルシウム、塩ィ匕マグネシウム等を挙げることができる。
[0016] 防腐剤としては、例えば塩化ベンザルコ-ゥム、メチルパラベン、ェチルパラベン、 プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール等を挙げることができる。
[0017] pH調整剤としては、例えば塩酸、クェン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。
[0018] 界面活性剤としては、例えばポリソルベート 80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60
、ポリオキシル 35ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル 40等を 挙げることができる。
安定化剤としては、例えばェデト酸、ェデト酸ナトリウム等を挙げることができる。 発明の効果
[0019] ピレノキシン懸濁型点眼剤にセルロース系高分子を所定濃度で配合することにより 、容器に固着した薬物を容易に液中へ分散することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 実施例 1
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの添カ卩による、ピレノキシン懸濁型点眼剤の容 器へ固着した薬物の液中への分散性に及ぼす影響を調べた。
(被験懸濁剤の調製）
被験懸濁剤として、表 1に示す処方の懸濁剤を調製した。
[0021] 表 1の処方には説明を簡単にするため、本発明の効果を比較判定する上で必須な 成分のみ示したが、その他の添加物として、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、濃グリセリン、ポ リソルベート 80、ェデト酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウムを配合した。
[0022] [表 1]
Figure imgf000005_0001
[0023] ヒドロキシプロピルメチルセルロースは信越化学工業製 (TC 5R)のものを用いた。 [0024] 上記被験懸濁剤の調製は以下の方法に従って行った。
[0025] 滅菌精製水 80mlに前記添加物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースをカロえ て溶解した後、希塩酸、水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、 pHを 4. 0に調整した。滅菌 精製水をカ卩えて全量を 100mlとした後、ピレノキシンをカ卩えて超音波を当てて懸濁化 させた。 pHの変動が認められた場合は希塩酸、水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて pH を 4. 0に調整した。こうして本発明処方 1の被験懸濁剤を得た。ヒドロキシプロピルメ チルセルロースを用いない点を除いて、上記と同様の操作を行い、対照処方 1の被 験懸濁剤を得た。
[0026] (効果判定方法 1 1)
上記に従って調製した本発明処方 1、対象処方 1の被験懸濁剤を 5ml点眼容器各 3 0本に充填して、検体を各 30本用意した。該検体を正立させて室温で 4週間保存し た後、検体をゆっくりと倒立させて、さらに室温で 4週間保存した。保存終了後、各処 方における容器底部に固着して!/ヽる薬物の分散性を評価した。
[0027] (効果判定方法 1 2)
上記の効果判定方法 1 1と同様に、各処方の被験懸濁剤を 5ml点眼容器各 30 本に充填して、検体を各 30本用意した。該検体を横転させて室温で 4週間保存した 後、検体をゆっくりと正立させて、さらに室温で 4週間保存した。保存終了後、各処方 における容器壁部に固着している薬物の分散性を評価した。
[0028] 効果判定方法 1 1 (正立→倒立）による評価結果は表 2に示す。
[0029] 効果判定方法 1 2 (横転→正立）による評価結果は表 3に示す。
[0030] [表 2]
(正立→倒立)
Figure imgf000006_0001
[0031] [表 3] (横転—正立)
Figure imgf000007_0001
[0032] 上記表中の数字は、容器評価部 (効果判定方法 1 1 (正立→倒立)の場合は容器 底部、効果判定方法 1 2 (横転→正立)の場合は容器側壁部）に薬物が固着して！/ヽ る検体の数である。容器内面に薬物が固着している検体とは、薬物が粒子として肉 眼的に観察できる状態である検体を示す。
[0033] 表中の「保存終了直後」とは、保存終了直後で容器評価部に薬物が固着している 検体の数を示す。表中の「50回転」とは、保存終了後、緩やかに手で 50回検体を回 転させた後で容器評価部に薬物が固着している検体の数を示す。表中の「50回転 +手振り 20回」とは、 50回検体を回転させた後に、さらに手で 20回検体を振盪させ た後で容器評価部に薬物が固着している検体の数を示す。同様に、表中の「50回転 +手振り 30回」、「50回転 +手振り 50回」は、 50回検体を回転させた後に、さらに手 でそれぞれ 30回、 50回検体を振盪させた後で容器評価部に薬物が固着している検 体の数を示す。
[0034] 表 2および 3から明らかなように、本発明処方 1では、対照処方 1に比べて、容器評 価部に薬物が固着している検体の数が顕著に減少している。つまり、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースを配合することにより、容器に固着した薬物の分散性が顕著に改 善していることを示している。また、固着部位で改善度に差はある力 改善効果は認 められる。従って、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合効果は明らかである。
[0035] 実施例 2
高分子種による、ピレノキシン懸濁型点眼剤の容器へ固着した薬物の液中への分 散性の影響を調べた。
[0036] 実施例 1記載の被験懸濁剤の調製方法に従って、被験懸濁剤として、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロースを 0. 001% (W/V) (本発明処方 2)、 0. 01% (W/V) (本 発明処方 3)、メチルセルロースを 0. 001% (W/V) (本発明処方 4)、 0. 01% (W/ V) (本発明処方 5)の濃度で配合したピレノキシン懸濁型点眼剤を調製した。
[0037] 次に、実施例 1記載の被験懸濁剤の調製方法に従って、被験懸濁剤として、ポリビ -ルピロリドンを 0. 001% (W/V) (対照処方 2)、 0. 01% (W/V) (対照処方 3)、 ポリビニルアルコールを 0. 001% (W/V) (対照処方 4)、 0. 01% (W/V) (対照処 方 5)の濃度で配合したピレノキシン懸濁型点眼剤を調製した。
[0038] ヒドロキシプロピルメチルセルロースは信越化学工業製 (メトローズ 60SH— 4000) のものを用いた。メチルセルロースは信越化学工業製 (メトローズ SM— 4000)のもの を用いた。ポリビュルピロリドンはビーエーエスエフジャパン製（ポリビュルピロリドン K 30)のものを用いた。ポリビュルアルコールはクラレ製（ポリビュルアルコール 205)の ものを用いた。
[0039] (効果判定方法）
上記に従って調製した各処方の被験懸濁剤を 5ml点眼容器各 30本に充填して、 検体を各 30本用意した。該検体を正立させて室温で 1週間保存した後、検体をゆつ くりと倒立させて、室温で 1日間保存した。保存終了後、各処方における容器底部に 固着して!/、る薬物の分散性を評価した。
[0040] その評価結果は表 4に示す。表中の表記については実施例 1に従う。
[0041] [表 4] 保存終了直 5 0回転 5 0回転 + 5 0回転 + 5 0回転 + 後 手振り 2 0 手振り 3 0 手振り 5 0 回 回 回 本発明処方 2 3 0 4 2 0 0 本発明処方 3 3 0 1 0 8 3 1 本発明処方 4 3 0 2 1 1 3 1 0 6 本発明処方 5 3 0 1 9 1 2 1 2 7 対照処方 1 3 0 2 5 2 3 2 3 2 1 対照処方 2 3 0 2 6 2 5 2 4 2 4 対照処方 3 3 0 2 0 1 5 1 5 1 5 対照処方 4 3 0 2 1 2 1 2 1 2 1 対照処方 5 3 0 2 9 2 7 2 7 2 7 [0042] 表 4から明らかなように、本発明処方 2、 3、 4および 5では、対照処方 1に比べて、容 器底部に薬物が固着している検体の数が顕著に減少している。つまり、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロースまたはメチルセルロースを配合することにより、容器に固着し た薬物の分散性が顕著に改善して 、ることを示して 、る。
[0043] 表 4から明らかなように、対照処方 3で容器に固着した薬物の分散性について若干 の改善が認められるものの、本発明処方 2、 3、 4および 5ほどの改善効果は認められ ない。また、対照処方 1、 2、 4および 5は、容器に固着した薬物の分散性について改 善効果はほとんど認められない。
[0044] 以上の結果から、懸濁化剤として一般的に用いられている高分子の中でも特にセ ルロース系高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロース の配合により、容器へ固着した薬物の分散性が大幅に改善することが認められた。
[0045] 実施例 3
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度による、ピレノキシン懸濁型点眼剤の容 器へ固着または付着した薬物の液中への分散性の影響を調べた。
[0046] 実施例 1記載の被験懸濁剤の調製方法に従って、被験懸濁剤として、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロースを 0. 0001% (W/V) (本発明処方 6)、 0. 3% (W/V) (対 照処方 2)の濃度で配合したピレノキシン懸濁型点眼剤を調製した。ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースは信越ィ匕学工業製 (TC— 5R)のものを用いた。
[0047] (効果判定方法 3— 1)
上記に従って調製した各処方、本発明処方 1および対照処方 1の被験懸濁剤を 5 ml点眼容器各 30本に充填して、検体を各 30本用意した。該検体を正立させて室温 で 1週間保存した後、検体をゆっくりと横転させて、室温で 3日間保存した。保存終了 後、各処方における容器底部に固着している薬物の分散性を評価した。
[0048] (効果判定方法 3— 2)
上記に従って調製した各処方、本発明処方 1および対照処方 1の被験懸濁剤を 5 ml点眼容器各 30本に充填して、検体を各 30本用意した。該検体を正立させて室温 で 1週間保存した後、検体をゆっくりと倒立させて、室温で 1日間保存した。保存終了 後、各処方における容器口部に沈降して 、る薬物の分散性を評価した。 [0049] 効果判定方法 3— 1 (正立→横転、評価部位；容器底部）による評価結果は表 5に 示す。表中の数値は、実施例 1と同様に回転'振盪させた後の容器底部に薬物が固 着して!/、る検体の数を示す。
[0050] 効果判定方法 3— 2 (正立→倒立、評価部位;容器口部）による評価結果は表 6に 示す。表中の数値は、実施例 1と同様に回転 ·振盪させた後の容器口部に薬物が付 着して!/、る検体の数を示す。
[0051] [表 5]
(正立→横転、 評価部位；容器底部)
Figure imgf000010_0001
[0053] 表 5から明らかなように、本発明処方 1、 6および対照処方 2では、対照処方 1に比 ベて、容器底部に薬物が固着している検体の数が顕著に減少している。すなわち、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースの濃度により改善度に差はあるものの、ヒドロキシ プロピルメチルセルロースを配合した点眼剤のすべてにお 、て改善効果が認められ た。
[0054] 一方で、表 6から明らかなように、本発明処方 1および 6では、対照処方 1および 2に 比べて、容器口部に薬物が付着している検体の数が顕著に減少している。すなわち 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを高濃度配合すると、容器口部といった狭小な 部位に沈降した薬物の分散性が低下することが認められた。
[0055] 以上より、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを配合することにより容器に固着した 薬物の分散性が改善されるものの、その配合濃度を高くすると、液中に薬物が存在 する状態であるにも関わらず容器口部といった狭小な部位に沈降した薬物の分散性 が低下することが認められた。
[0056] 実施例 4 (製剤例）
実施例 1に記載した調製法に準じて下記の製剤を得た。尚、下記製剤例において 、各成分の配合量は 100ml中の値である。
[0057] 製剤例 1
成分 含量
ピレノキシン 0. 005g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0. OOlg
濃グリセリン 2. 6g
塩化ベンザルコ -ゥム 0. 005g
ポジソルベー卜 80 0. 005g
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
[0058] 上記処方において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの配合量を 0. 00001、 0.
0001、 0. 001、 0. 01、 0. 05または 0. lgに変えて製剤例 1と同様な製剤を得ること ができる。
[0059] 製剤例 2
成分 含量
ピレノキシン 0. 005g
メチルセルロース 0. Olg
濃グリセリン 2. 6g 塩化ベンザルコニゥム 0. 005g
ポジソノレべ一卜 80 0. 005g
希塩酸
水酸ィ匕ナトリウム
滅菌精製水
記処方【こお ヽて、メチノレセノレロースの酉己合量を 0. 00001、 0. 0001、 0. 001 1、 0. 05または 0. lgに変えて製剤例 2と同様な製剤を得ることができる。

Claims

請求の範囲
[1] ピレノキシン懸濁型点眼剤にセルロース系高分子を濃度 0. 00001〜0. 1% (W/V
)で配合することにより、容器に固着した薬物の液中への分散性を向上した懸濁型点 眼剤。
[2] セルロース系高分子の濃度が 0. 0001-0. 05% (W/V)である請求項 1記載の懸 濁型点眼剤。
[3] セルロース系高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロ キシェチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである請求項 1または 2記 載の懸濁型点眼剤。
[4] セルロース系高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはメチルセルロースで ある請求項 1〜3のいずれかに記載の懸濁型点眼剤。
[5] ピレノキシン懸濁型点眼剤にセルロース系高分子を濃度 0. 00001〜0. 1% (W/V
)で配合することにより、容器に固着していた薬物の液中への分散性を向上させる方 法。
PCT/JP2005/017022 2004-09-15 2005-09-15 ピレノキシン懸濁型点眼剤 Ceased WO2006030851A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004268192 2004-09-15
JP2004-268192 2004-09-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006030851A1 true WO2006030851A1 (ja) 2006-03-23

Family

ID=36060101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/017022 Ceased WO2006030851A1 (ja) 2004-09-15 2005-09-15 ピレノキシン懸濁型点眼剤

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2006030851A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007132907A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrogel suspension and manufacturing process thereof
WO2008111630A1 (ja) * 2007-03-13 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ピレノキシンを含有する懸濁型水性液剤

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002015878A1 (fr) * 2000-08-25 2002-02-28 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations en suspension aqueuse
JP2003055262A (ja) * 1997-05-14 2003-02-26 Senju Pharmaceut Co Ltd 再分散性の良い水性懸濁液剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003055262A (ja) * 1997-05-14 2003-02-26 Senju Pharmaceut Co Ltd 再分散性の良い水性懸濁液剤
WO2002015878A1 (fr) * 2000-08-25 2002-02-28 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations en suspension aqueuse

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007132907A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrogel suspension and manufacturing process thereof
JP2009536940A (ja) * 2006-05-12 2009-10-22 大塚製薬株式会社 懸濁性ハイドロゲルとその製造方法
CN101442986B (zh) * 2006-05-12 2011-10-05 大塚制药株式会社 水凝胶悬浮液及其制备方法
US8617606B2 (en) 2006-05-12 2013-12-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrogel suspension and manufacturing process thereof
WO2008111630A1 (ja) * 2007-03-13 2008-09-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ピレノキシンを含有する懸濁型水性液剤
CN101636163A (zh) * 2007-03-13 2010-01-27 参天制药株式会社 含有吡诺克辛的混悬型水性液体制剂

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009322355B2 (en) Pharmaceutical suspension
US8765150B2 (en) Riluzole aqueous suspensions
EP2506878A2 (en) Process for preparing pharmaceutical ophthalmic compositions
JP5087448B2 (ja) フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤
CN1122225A (zh) 含有二氟泼尼松龙酯的眼悬浮液
CN101553208B (zh) 甲地孕酮物质的药学稳定的混悬液
WO2006132342A1 (ja) ロフルミラスト点眼液
JP2010265261A (ja) レボカバスチン懸濁型点眼剤
WO1999037286A1 (en) Fluorometholone suspension eye drops
US5366985A (en) Method for preparation of an aqueous suspension
WO2006030851A1 (ja) ピレノキシン懸濁型点眼剤
US10918725B2 (en) Ophthalmic composition comprising rebamipide and method for preparing the same
WO2013043387A1 (en) Ophthalmic gel compositions
TW200914028A (en) Pirenoxine contented two liquid applying eye drop medicine
JP2006111621A (ja) ピレノキシン懸濁型点眼剤
CN106714803B (zh) 眼用混悬液制剂
EP2827838B1 (en) Ophthalmic pharmaceutical composition containing a carbonic anhydrase inhibitor and method for the preparation thereof
JP4958818B2 (ja) ピレノキシンを含有する懸濁型水性液剤
CN119997947A (zh) 含有杂环亚基乙酰胺衍生物的组合制剂
WO2002026234A1 (fr) Gouttes ophtalmiques contenant une suspension d'aciclovir
HK1233540B (zh) 眼用混悬液制剂
HK1161985B (en) Riluzole aqueous suspensions

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP