WO2006018082A1 - 1,5-diphenyl-pyrazole - Google Patents

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WO2006018082A1
WO2006018082A1 PCT/EP2005/007657 EP2005007657W WO2006018082A1 WO 2006018082 A1 WO2006018082 A1 WO 2006018082A1 EP 2005007657 W EP2005007657 W EP 2005007657W WO 2006018082 A1 WO2006018082 A1 WO 2006018082A1
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phenyl
dihydroxyphenyl
hydroxy
chlorophenyl
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PCT/EP2005/007657
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Hans-Michael Eggenweiler
Michael Wolf
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Merck Patent Gmbh
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Definitions

  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the preparation of medicaments.
  • the present invention relates to compounds involving the inhibition, regulation and / or modulation of HSP90, pharmaceutical compositions containing these compounds and the use of the compounds for the treatment of
  • HSPs Heat shock proteins
  • the cells of a tissue are responsive to external stress, e.g.
  • HSPs heat shock proteins
  • HSPs mediated protective mechanism of external stress have been over time.
  • HSPs regulate the correct folding, intracellular localization and function, or the regulated degradation of a number of biologically important proteins of cells.
  • HSPs constitute a gene family of individual gene products whose cellular expression, function and localization differ in different cells. The naming and classification within the family
  • HSP27 is due to its molecular weight e.g. HSP27, HSP70, and HSP90.
  • HSPs are also considered to be of great importance in tumor diseases 25. There are e.g. Evidence that the expression of certain
  • HSPs are related to the stage of tumor progression (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999;
  • HSP90 inhibitor 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), a derivative of geldanamycin, is currently undergoing clinical trials.
  • HSP90 represents about 1-2% of the total cellular protein mass. It is usually present in the cell as a dimer and is associated with a variety of proteins, so-called co-chaperones (see, e.g., Pratt, 1997). HSP90 is essential for the vitality of cells (Young et al., 2001) and plays a key role in the response to cellular stress by interacting with many proteins whose native folding by external stress, e.g. Heat shock, was changed to the
  • HSP90 is important as a buffer against the effects of mutations, presumably by correcting for 20 incorrect protein folding induced by the mutation (Rutherford and Lindquist, 1998).
  • HSP90 also has a regulatory significance. Under physiological conditions, HSP90, along with its homologue in the endoplasmic reticulum, GRP94, plays a role in
  • steroid hormone receptors e.g., ERBB2, RAF-1, CDK4, and LCK
  • sero-thror-tyrosine kinases e.g., ERBB2, RAF-1, CDK4, and LCK
  • the human conserved HSP90 family consists of four genes, the cytosolic HSP90 ⁇ , the inducible HSP90 ⁇ isoform (Hickey et - A -
  • ERBB2 is a specific "serving" protein of GRP94 (Argon et al. 1999), while the type 1 receptor of tumor necrosis factor (TNFR1) or the retinoblastoma protein (Rb) were detected as "clients" of TRAP 1 (Song
  • HSP90 is involved in a number of complex interactions with a large number of "serving” proteins and regulatory proteins (Smith, 2001), although precise molecular details have yet to be clarified
  • HSP90 is an ATP-dependent molecular chaperone (Prodromou et al, 1997), with dimerization
  • HSP90 inhibitors were benzoquinone ansamycins with the compounds herbimycin A and geldanamycin . Originally, they were used to detect the reversion of the malignant phenotype in fibroblasts induced by transformation with the v-Src oncogene (Uehara et al., 1985).
  • geldanamycin competes for the ATP binding site and inhibits the intrinsic ATPase activity of HSP90 (Prodromou et al., 1997, Panaretou et al., 1998). This prevents the formation of the multimeric HSP90 complex, which acts as a chaperone for "serving" proteins, and as a consequence "serves” proteins via the ubiquitin-proteasome pathway.
  • the geldanamycin derivative 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) showed an unchanged property in the inhibition of HSP90, the degradation of "serving" proteins and antitumoral activity in
  • Radicicol a macrocyclic antibiotic, also demonstrated a revision of the v-Src and v-Ha-Ras induced malignant phenotype of fibroblasts (Kwon et al 1992, Zhao et al, 1995). Radicicol downgrades one
  • Coumarin-type antibiotics are known to bind to the ATP binding site of the HSP90 homolog DNA gyrase in bacteria.
  • the coumarin, novobiocin binds to the carboxy-terminal end of HSP90, which is another site in HSP90 than the benzoquinone Ansamycins and Radicicol, which bind to the N-terminal end of HSP90. (Marcu et al., 2000b).
  • PU3 a purine-derived HSP90 inhibitor, the degradation of signaling proteins, e.g. ERBB2, are shown. PU3 causes cell cycle arrest and differentiation in breast cancer cell lines (Chiosis et al., 2001).
  • HSP90 0 present as a novel target for the development of a tumor therapeutic (Neckers et al., 1999).
  • the main mechanism of action of geldanamycin, 17AAG, and radicicol involves the inhibition of ATP binding to the ATP-5 binding site at the N-terminal end of the protein and the consequent inhibition of the intrinsic ATPase activity of HSP90 (see, eg, Prodromou et al. , 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998).
  • the inhibition of ATPase activity of HSP90 prevents the
  • Heterocomplexes that "serve" proteins via the ubiquitin-proteasome pathway of degradation see, eg, Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999) .Treating tumor cells with HSP90 inhibitors leads to the selective degradation of important proteins of fundamental importance for processes such as cell proliferation, cell cycle regulation, and apoptosis. These processes are often deregulated in tumors (see, eg, Hostein et al., 2001).
  • the present invention relates to compounds which inhibit, regulate and / or modulate HSP90, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of HSP90-related diseases, such as tumor diseases, viral diseases, e.g. Hepatitis B (Waxman, 2002); Immunosuppression in transplantations (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Inflammatory Diseases (Bucci, 2000) such as Rheumatoid Arthritis, Asthma, Multiple Sclerosis, Type 1 Diabetes, Lupus Erythematosus, Psoriasis and Inflammatory Bowel Disease; cystic
  • HSP90-related diseases such as tumor diseases, viral diseases, e.g. Hepatitis B (Waxman, 2002); Immunosuppression in transplantations (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Inflammatory Diseases (Bucci, 2000) such as Rheumatoid Arthritis, Asthma, Multiple Sclerosis, Type 1 Diabetes,
  • Hemangiomas, endometriosis and tumor angiogenesis Hemangiomas, endometriosis and tumor angiogenesis; infectious diseases; Autoimmune diseases; ischemia; Promotion of nerve regeneration (Rosen et al., WO 02/09696, Degranco et al., WO 99/51223, Gold, US 6,210,974 B1); fibrogenetic diseases, e.g. Scleroderma, polymyositis, systemic lupus, liver cirrhosis, keloid formation, interstitial nephritis and pulmonary fibrosis (Strehlow, WO 02/02123).
  • fibrogenetic diseases e.g. Scleroderma, polymyositis, systemic lupus, liver cirrhosis, keloid formation, interstitial nephritis and pulmonary fibrosis
  • the invention also relates to the use of the compounds of the invention for the protection of normal cells against toxicity caused by chemotherapy, as well as for use in diseases where protein misfolding or aggregation is a major causative factor, e.g. Scrapie, Creutzfeldt-Jakob Disease, Huntington or Alzheimer's
  • sarcoma or carcinoma selected from the group consisting of fibrosarcoma, myxosarcoma , Liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiosarcoma, rhabdomyosarcoma,
  • Neuroblastoma retinoblastoma, leukemia, lymphoma, multiple myeloma, Waldenstrom's macroglobulinemia and severe chain disease.
  • HSV-I herpes simplex type I
  • HSV-II herpes simplex type II
  • rinderpest rhinovirus
  • echovirus rotavirus
  • respiratory syncytial virus RSV
  • papillomavirus papovavirus
  • cytomegalovirus cytomegalovirus
  • echinovirus arbovirus
  • huntavirus Coxsackie virus
  • mumps virus 2Q adenovirus
  • HSV-I herpes simplex type II
  • RSV respiratory syncytial virus
  • WO 01/72779 further describes the use of the compounds mentioned there for GRP94 modulation, wherein the modulated biological GRP94 activity is an immune reaction in an individual,
  • the disorder is a type of cancer, an infectious disease, a disorder associated with impaired protein transport from the endo-
  • Schizophrenia a neurodegenerative disorder, Alzheimer's disease, 0
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • neonatal stress Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or neonatal stress.
  • the subject of the present invention are therefore compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of said diseases and the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said diseases as well as a method for the treatment of said disorders, comprising administering one or more of the compounds of the invention to a patient in need of such administration.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs,
  • WO 00/53169 describes HSP90 inhibition with coumarin or a coumarin derivative.
  • HSP90-inhibiting pyrazole derivatives which are substituted in the 3- or 5-position by an aromatic are known from WO 2004/050087
  • the invention relates to compounds of the formula 5 007657
  • R 1 is OH, OCH 3 , OCF 3 , OCHF 2 , OBzI, OAc, p-methoxybenzyloxy, SH, S (O) m CH 3 , SO 2 NH 2 , Hal, CF 3 or CH 3 ,
  • R 2 , R 3 are each independently H, Hal, CN, NO 2 , A, Alk,
  • Atoms which may be substituted by CH 2 OH, CH 2 Br, CH 2 NEt 2 which may be substituted by CH 2 OH, CH 2 Br, CH 2 NEt 2 ,
  • CH 2 group is represented by O, S, SO, SO 2 , N,
  • R 7 COOR 9 , CONR 9 R 10 , NR 9 R 10 , NHCOR 9 , NHCOOR 9 or OR 9 ,
  • R 8 is cycloalkyl having 3-7 C atoms, 0
  • R 9 , R 10 are each independently H or alkyl with 1-5 C
  • Atoms in which 1-3 CH 2 groups by O, S, SO, SO 2 , NH, 0 NMe or NEt and / or also 1-5 H-atoms by F and / or
  • R 9 and R 10 together also an alkylene chain with 2, 3, 4, 5 or 6 C
  • OR 11 N (R 11 ) 2 , NO 2 , CN, phenyl, CON (R 11 J 2 , NR 11 COA, NR 11 CON (R 11 ) 21 NR 11 SO 2 A, COR 11 , NR 11 CO (CH 2 ) oR 1 ⁇ - [C (R 11 ) 2 ] n -COOR 11 and / or -O [C (R 11 ) 2 ] o -COOR 11 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
  • R 11 is H or A
  • R 12 is cycloalkyl having 3-7 C atoms or cycloalkylalkylene having 4-12
  • Hal is F, Cl, Br or I
  • m is 0, 1 or 2
  • n is O, 1, 2, 3 or 4
  • o is 1, 2 or 3
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-16 and their pharmaceutically acceptable
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined in claim 1, and X is H or methyl
  • the invention also relates to the stereoisomers (E, Z isomers) and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrate or
  • pharmaceutically acceptable derivatives are meant, for example, the salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • prodrug derivatives is understood with z.
  • alkyl or acyl groups sugars or oligopeptides modified compounds of formula I 1 which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • biodegradable polymer derivatives of erfindungs ⁇ proper compounds such as z. In Int. J. Pharm. V ⁇ 5, 61-67 (1995).
  • an effective amount means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. wanted or searched by a researcher or physician
  • terapéuticaally effective amount means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in:
  • terapéuticaally effective amount also includes the
  • the invention also provides mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereorubberic compounds.
  • radicals or parameters R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given for the formula I, unless expressly stated otherwise.
  • a or A ' is preferably alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C-atoms.
  • a or A ' also means cycloalkyl.
  • Cycloalkyl is preferably
  • a or A 1 also denotes Alk.
  • Alk denotes alkenyl having 2-6 C atoms, such as, for example, vinyl or propenyl. 0
  • Cycloalkylalkylene means e.g. Cyclopropylmethyl or cyclopentylmethyl.
  • PdCl 2 means [1, 1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium (II):
  • R 1 is preferably OH, OCH 3 or SH, more preferably OH or OCH 3 , and also OCF 3 , OCHF 2 .
  • R 2 , R 3 preferably each independently of one another are H, Hal, A, (CH 2 ) n Ar, (CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n COOH, (CH 2 ) n COOA, CONH 2 , CONHA, CONAA ' , CONHAr, CONHHet, NH 2, NHA, NHAr, NHHet, NAA 1, S (O) 1n A, S (O) 01 Ar, SO 2 NH 2, SO 2 NHA, SO 2 NAA ', SO 2 NHAr, SO 2 NAAr, SO 2 NHHet, CONH (CH 2 ) o Het, NH (CH 2 ) 0 Het, O (CH 2 ) o Ar, S (O) m (CH 2 ) o Het, S (O) m (CH 2 ) 0 Ar, (CH 2 ) 0 CH (Ar) CH 3 , CONAR 12 , SO 2 NA (CH 2 CONAA 1 ), SO 2 NH (CH
  • R 2 is particularly preferably H; Hal, such as Cl, Br or I; A, such as methyl or ethyl; SO 2 NAA ', CONAA 1 , SO 2 NHA, where A, A' are each independently of one another unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, in which also 1-5 H atoms are replaced by F, Cl and / or Br can, or cyclic alkyl having 3-7 carbon atoms, means and wherein A and A 'together also represent an alkylene chain having 3, 4, 5 or 6 C atoms, which may be substituted by CH 2 OH, CHaBr or CH 2 NEt 2 , and / or in which a CH 2 group is represented by O, N, NH or NA can be replaced mean;
  • R 2 further particularly preferably denotes SO 2 NH 2, fluorophenylaminosulfonyl, phenylaminosulfonyl, benzylaminosulfonyi, pyridylaminosulfonyl, phenylthio, benzyl, phenylsulfonyl, phenyl, 2-phenylethyl, 2- (pyridyl) ethyl, fluorophenyl, 2-phenylvinyl, 2-carboxyethyl, 2- (methoxycarbonyl ) -ethyl, 2- (fluorophenyl) ethyl, SO 2 N (CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 Br), SO 2 NA (CH 2 CH 2 CN), SO 2 NA (CH 2 CH 2 Br), SO 2 NA (CH 2 CONAA 1 ) or SO 2 NA (CH 2 phenyl).
  • R 4 , R 5 , R 6 are preferably each independently of one another H
  • R 4 particularly preferably denotes H.
  • R 5 particularly preferably denotes H, F, Cl, CN or A, such as, for example, methyl,
  • R 6 particularly preferably denotes H 1 NHCOA 1 NH 2 , NO 2 , COOH 1 Fl, Cl 1 Br,
  • A OA 1 OH 1 CN, SO 2 NH 2 , COOA 1 4- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethoxy] phenyl, benzyl, benzoylamino, benzylcarbonylamino, pyridylcarbonylamino or methoxyethylcarbonylamino, wherein A preferably unbranched or branched alkyl having 1-6 C
  • Atoms wherein 1-5 H atoms may be replaced by F 1 Cl and / or Br means.
  • R 7 is preferably COOR 9 , such as COOH or COOCH 3 ; CONR 9 R 10 , such as CONH 2 ; NR 9 R 10 , such as amino, methylamino or dimethylamino; NHCOR 9 , NHCOOR 9 or OR 9 , such as hydroxy or
  • R 8 is preferably cyclopentyl, cyclohexyl, methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • R 9 , R 10 are preferably each independently H or
  • Ar is, for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m - or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino ) -phenyl, o-, m- or p-5 (N-methylaminocarbonyl) phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or
  • Carboxymethoxyphenyl more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5 -, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2 , 4- or 2,5-dinitrophenyl, Q 2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl, 3-nitro-4-chlorophenyl, 3-amino-4-chloro, 2-amino-3-chloro, 2- Amino-4-chloro, 2-amino-5-chloro or 2-amino-6-chlorophenyl, 2-nitro-4-N, N-dimethylamino or 3-nitro-4-N, N-dimethylamino - phenyl, 2,3-diaminophenyl, 2,3,4-, 2,
  • Ar is preferably, for example, unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OR 11 , N (R 11 ) 2 , NR 11 COA, NR 11 CO (CH 2 ) O R 11 , and / or - [C ( R 11 ) 2 ] n -COOR 11 substituted phenyl, wherein R 11 is H or A, such as methyl.
  • Ar is very particularly preferably phenyl which is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by Hal and / or A.
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated. Het can so z. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -A- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -A- or 5-furyl, tetra hydro- 2- or 3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, 2-, -3-, -A- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, - 2- or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, 2-, -3-, -A- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-
  • Het is preferably a monocyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by A, Hal, OH and / or OA.
  • Het particularly preferably denotes a monocyclic saturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be unsubstituted or Q may be monosubstituted or disubstituted by A.
  • het very particularly preferably denotes pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl.
  • Het particularly preferably denotes unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Hal, OH and / or 5
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios. Accordingly, the invention relates, in particular, to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • R 1 is OH, OCH 3 or SH
  • R 2 , R 3 are each independently H, Hal, A, (CH 2 ) n Ar,
  • SO 2 NA [(CH2) 0 CN], SO 2 NA (CH 2 Ar), (CH 2) 0 NHAr, ((CCH 2) 0 Naar, (CH 2) o OAr, (CH 2) 0 S ( O) m is Ar or R 12 ;
  • R 4 , R 5 , R 6 are each independently H, Hal, CN, NO 2 ,
  • A (CH 2 ) n Ar, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONAA ', CONHAr, NH 2 , NHA, NAA', NHCOA, NHCOAr, NHCOHet, OH, OA, SO 2 NH 2 , SO 2 NHA,
  • a and A together also an alkylene chain having 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, which may be substituted by CH 2 OH, CH 2 Br or CH 2 NEt 2 , and / or wherein a CH 2 group O, N, NH or NR 8 may be replaced mean;
  • H atoms can be replaced by F, Cl and / or Br,
  • Ig R 8 is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms
  • R 9 , R 10 are each independently H or alkyl of 1-5 C-
  • Ik Het a mono- or binuclear saturated or aromatic heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which may be mono- or disubstituted by A, means;
  • R 2 , R 3 are each, independently of one another, H 1 Hal, A, (CH 3) n Ar,
  • NHAr NHAr, NHHet, NAA ', S (O) n A, S (O) m Ar, SO 2 NH 2 , SO 2 NHA, SO 2 NAA', SO 2 NHAr, SO 2 NAAr, SO 2 NHHet, CONH (CH 2) o Het, NH (CH 2) 0 Het, O (CH 2) OAr, S (O) m (CH 2) 0 Het, S (O) m (CH 2) 0 Ar, (CH 2) OCH ( Ar) CH 3 ,
  • CONAR 12 SO 2 NA (CH 2 CONAA '), SO 2 NH (CH 2 Ar), SO 2 NA [(CH 2 ) O CN], SO 2 NA (CH 2 Ar), (CH 2 ) 0 NHAr, (CH 2 ) 0 NAAr, (CH 2 ) o OAr, (CH 2 ) 0 S (O) m Ar or R 12 , R 4 , R 5 , R 6 are each independently H, Hal, CN, NO 2 , A , (CH 2 ) n Ar, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONAA ', CONHAr, NH 2 , NHA, NAA', NHCOA, NHCOAr, NHCOHet, OH, OA, SO 2 NH 2 , SO 2 NHA, SO 2 NAA ',
  • R 4 and R 5 together also OCH 2 O or OCH 2 CH 2 O, A, A 'each independently of one another unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, wherein one, two or three CH 2 groups by O, S , SO, SO 2 ,
  • NH, NR 8 and / or by -CH CH groups and / or also 1-5 H atoms can be replaced by F, Cl, Br and / or R 7 ,
  • R 7 COOR 9 , CONR 9 R 10 , NR 9 R 10 , NHCOR 9 , NHCOOR 9 Q or OR,
  • R 8 is unbranched or branched alkyl with 1-6 C
  • R 9 , R 10 are each independently H or alkyl of 1-5 C atoms, wherein 1-5 H atoms may be replaced by F and / or Cl, Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted
  • R 12 is cycloalkyl having 3-7 C atoms or cycloalkylalkylene having 4-12 C atoms, Hal F, Cl, Br or I, m is 0, 1 or 2, n is 0, 1, 2, 3 or 4, o 1, 2 or 3; and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios.
  • the starting materials can, if desired, also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately further reacted to the compounds of the invention.
  • the starting compounds are generally known. If they are new, they can be produced by methods known per se.
  • Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a compound of the formula II with a hydrazide of the formula III.
  • the 1, 3-diphenyl derivative can be formed.
  • the reaction is carried out by methods known to the person skilled in the art.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 110 °, in particular between about 20 ° and about 100 °.
  • the ether cleavage is optionally carried out by methods which the
  • the reaction is carried out in a suitable solvent as indicated above, preferably by the addition of boron tribromide.
  • the reaction is most preferably carried out in dichloromethane at a reaction temperature between about -30 ° and 50 °, normally 10 between -20 ° and 20 °, in particular between about -15 ° and about 0 °.
  • R 1 is OCH 3 , OBzI, OAc, p-methoxybenzyloxy or I 1
  • R 2 , R 3 HR 4 , R 5 , R 6 are each independently H, Hal, CN, NO 2 , A,
  • X is CH 3 , BzI, Ac or p-methoxybenzyl
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-6 C atoms, wherein 1-5 H atoms may be replaced by F and / or Cl, or cyclic alkyl having 3-7 C atoms, and their salts.
  • the abovementioned compounds according to the invention can be used in their terminal non-salt form.
  • the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutically acceptable salts, which can be derived from various organic and inorganic acids and bases by methods known in the art.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds of formula I are mostly used conventionally.
  • the compound of the formula I contains a carboxylic acid group
  • one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, eg potassium ethanolate and sodium propanolate; and various organic bases such as piperidine, diethanolamine and
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate,
  • Cyclopentane propionate digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, Dodecyl sulfate, ethanesulfonate, fumarate, galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hippurate, hydrochloride,
  • Metaphosphate methanesulfonate, methyl benzoate, monohydrogen phosphate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, oleate, pamoate, pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is not limiting.
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium -
  • Sodium and zinc salts but this is not intended to be limiting.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, and the alkaline earth metal salts
  • Bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g. Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, Glucosamine, histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethyl
  • Di (C 1 -C 4 ) alkyl sulfates for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (Ci 0 - 5
  • Ci ⁇ AlkyIhalogeniden, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • the above-mentioned pharmaceutical salts which are preferred include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, ⁇ c hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, Stearate, sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but this is not intended to be limiting.
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be brought into contact
  • the free base forms differ in certain sense from their corresponding salt forms with respect to certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of the formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Suitable organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds 5 of the present invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be obtained by contacting the salt form with an acid and isolating the free
  • Typical multiple salt forms 0 include, for example, bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine,
  • pharmaceutically acceptable salt means an active ingredient which contains a compound of formula I in the form of one of its salts, especially if this salt form Q is the same Drug provides improved pharmacokinetic properties compared to the free form of the drug or any other salt form of the drug previously used.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active substance can also be this
  • Molecular structure can be chiral and therefore can occur in different enantiomeric forms. They may therefore be in racemic or optically active form.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or of the stereoisomers of the compounds according to the invention may differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or else the intermediates may already be separated into enantiomeric compounds, chemical or physical measures known to those skilled in the art, or already be used as such in the synthesis.
  • Suitable separating agents are, for example, optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • a chromatographic enantiomer separation with the aid of an optically active separating agent (for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel).
  • optically active separating agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures such. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention further relates to the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a Medicament (pharmaceutical preparation), in particular non ⁇ chemical way.
  • Medicament pharmaceutical preparation
  • they can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or excipient and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may contain, for example, 0.1 mg to 3 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a compound of the invention, depending on the treatment
  • Condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example oral
  • formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • Tablet or capsule the active ingredient component with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as Ethanol, glycerin, water and the like.
  • a similarly comminuted pharmaceutical excipient e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants and lubricants such as finely divided silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrants or solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • suitable binding, lubricating and disintegrants as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch,
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, sweetened
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, etc.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose , Agar, bentonite, xanthan gum, etc.
  • the tablets are formulated by, for example, preparing a powder mixture, granulating or dry-pressing, adding a lubricant and a disintegrating agent and compressing the whole into tablets.
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or base as described above, and optionally with a binder such as carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution initiator such as paraffin, a resorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate.
  • the powder mixture can be granulated by being wetted with a binder such as, for example, syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be passed through a tableting machine Q , resulting in irregularly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be reacted with a free-flowing inert
  • Carrier combined and then without performing the granulation or dry pressing steps are compressed directly into tablets.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac seal, a layer of sugar or polymer material and a glossy layer of wax, may be present. Dyes can be added to these coatings in order to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using A c of a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers,
  • flavoring additives e.g. Peppermint oil or 0 natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of the invention can also be administered in the form of liposome delivery systems, e.g. small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. 5
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g.
  • Coupled connection molecules are supplied.
  • Compounds may also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidophenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds can be attached to a class of biodegradable polymers suitable for the controlled release of a drug, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyano-acrylates, and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • Formulations may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible Cream base can be used.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops, the active ingredient being dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, troches and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid carrier include drug solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists that can be generated by various types of pressurized dosing dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • Pharmaceutical formulations adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • Formulations include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • the invention depends on a number of factors, including e.g. the
  • an effective amount of a compound of the invention for treatment generally ranges from 0.1 to 100 mg / kg of body weight. weight of the recipient (mammal) per day, and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg of body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given, so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound according to the invention and / or pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers thereof, including their derivatives
  • chemotherapeutic agents are preferred, in particular those which inhibit angiogenesis and thereby inhibit the growth and spread of tumor cells; preferred are VEGF receptor inhibitors, including robozymes and antisense, which are directed to VEGF receptors, as well as angiostatin and endostatin.
  • antineoplastic agents that can be used in combination with the compounds of the invention generally include alkylating agents, antimetabolites; Epidophyllotoxin; an antineoplastic enzyme; a topoisomerase inhibitor;
  • Antineoplastic agents are preferably selected from the following classes:
  • Anthracyclines vinca drugs, mitomycins, bleomycins, cytotoxic agents, and others.
  • Mitomycin C porfiromycin, 5-fluorouracil, 6-mercaptopurine, gemcitabine, cytosine arabinoside, podophyllotoxin or podophyllotoxin derivatives, e.g. Etoposide, Etoposide Phosphate or Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vincristine, Leursidine, Vindesine, Leurosine and Paclitaxel.
  • antineoplastic agents are selected from the group estramustins, carboplatin, cyclophosphamide, bleomycin, gemcitabine, ifosamide, melphalan, hexamethylmelamine, thiotepa, cytarabine, idatrexate, trimetrexate, dacarbazine, L-asparaginase, camptothecin, GPT-11, topotecan, arabinosyl-cytosine , Bicalutamide, Flutamide,
  • Leuprolides pyridobenzoindole derivatives, interferons and interleukins.
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • Stereoisomers including mixtures thereof in all ratios, and (b) an effective amount of another drug agent.
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. separate
  • Ampoules contain, in each of which an effective amount of a compound of the invention and / or its pharmaceutical usable derivatives, solvates and stereoisomers, including theirs
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, especially for humans, in which
  • the invention thus relates to the use of compounds according to claim 1, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of HSP90 plays a role.
  • the present invention encompasses the use of the compounds according to the invention as claimed in claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment of tumor diseases, such as, for example, Fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synovioma, mesothelioma, Ewing's tumor, leiosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon carcinoma, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma , Sweat gland carcinoma, sebaceous gland carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma,
  • Ependymoma pinealoma, hemangioblastoma, acoustic neuroma, 5
  • Oligodendroglioma meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma,
  • Macroglobulinemia and severe chain disease are selected from the
  • hepatitis type A hepatitis type A
  • type B hepatitis
  • type C hepatitis
  • influenza varicella
  • adenovirus herpes simplex type I
  • HSV-II herpes simplex type II
  • rinderpest rhinovirus
  • rhinovirus echovirus
  • Rotavirus respiratory syncytial virus
  • papillomavirus papovavirus
  • cytomegalovirus echinovirus, arbovirus, huntavirus, coxsackievirus, mumps virus, measles virus, rotten virus, poliovirus, human immunodeficiency virus type I (HIV-I) and human immunodeficiency virus type II (HIV-II); for immunosuppression in transplantations; inflammation-related
  • the compounds according to the invention can inhibit the growth of cancer, tumor cells and tumor metastases and are therefore suitable for tumor therapy.
  • the present invention furthermore encompasses the use of the compounds according to the invention as claimed in claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a compound of the invention
  • Chemotherapy as well as for the treatment of diseases, where protein misfolding or aggregation is a major causative factor, e.g. Scrapie, Creutzfeldt-Jakob Disease, Huntington or Alzheimer's.
  • the invention also relates to the use of the compounds of the invention according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the preparation of a medicament for the treatment of diseases of the central nervous system, of
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention as claimed in claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates
  • a medicament for HSP90 modulation wherein the modulated HSP90 biological activity comprises an immune response in an individual, protein transport from the endoplasmic reticulum, recovery from hypoxic / anoxic stress, recovery from
  • the disorder is a type of cancer, an infectious disease, a disorder associated with impaired protein transport from the endoplasmic reticulum, a disorder associated with
  • O0 ischemia / reperfusion associated or combinations thereof, wherein the ischemia / reperfusion associated disorder operation a sequence of cardiac arrest, asystole and delayed ventricular arrhythmia, throatpiece, cardiopulmonary bypass surgery, organ transplantation,
  • hypoglycemia hypoglycemia
  • status epilepticus an epileptic seizure
  • Anxiety schizophrenia, neurodegenerative disorder, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) or neonatal stress.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • the binding of geldanamycin or 17-allylamino-17-demethoxy-geldanamycin (17AAG) and their competitive inhibition to HSP90 can be used to determine the inhibitory activity of the compounds of the invention (Carreras et al., 2003, Chiosis et al., 2002).
  • a radioligand filter binding test is used.
  • the radioligand used is tritium-labeled 17-allylamino-geldanamycin, 0 [3H] 17AAG. This filter binding assay allows a targeted search for inhibitors that interfere with the ATP binding site.
  • Recombinant human HSP90 ⁇ (expressing E. coli, 95% purity); [3H] 17AAG (17-allylamino-geldanamycin, [allylamino-2,3- 3 H. Specific activity: 1, 11x10 12 Bq / mmoi (Moravek, MT-1717); HEPES filter buffer (50 mM HEPES, pH 7.0 , 5mM MgCl 2, BSA 0.01%) Multiscreen FB (1 ⁇ m) filter plate (Millipore, MAFBNOB 50).
  • the 96 well microtiter filter plates are first watered and with
  • the test is carried out under the following conditions:
  • the supernatant in the filter plate is aspirated using a vacuum manifold (Millipore Multiscreen Separation System) and the filter washed twice.
  • the filter plates are then measured in a beta counter (Microbeta, Wallac) with scintillator (Microscint 20, Packard).
  • “usual work-up” means adding water if necessary, if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, depending on the constitution of the final product, extracted with Ethyl acetate or dichloromethane, separates, the organic phase is dried over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf values on silica gel; Eluent:
  • Ion source electrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m / z;
  • Fragmentation voltage 60 V; Gas temperature: 300 0 C, DAD: 220 nm.
  • Solvent LiChrosolv grade from Merck KGaA Solvent A: H2O (0.01% TFA) Solvent B: ACN (0.008% TFA)
  • DMF dimethylformamide
  • DMA N, N-dimethylformamide dimethyl acetal
  • Example 2 Analogously to Example 2, the compound 5 is obtained by ether cleavage from 5- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) -1- (4-amino-phenyl) -1H-pyrazole ("A4").
  • DMF N, N-dimethylformamide dimethyl acetal
  • Group can be used as a hydroxy protecting group.
  • acetyl or p-methoxybenzyl may be used.
  • Example 8 Analogously to Example 8 is obtained by reacting 5- (5-chlorosulfonyl-2,4-dimethoxy-phenyl) -1- (2-methyl-phenyl) -1 / - / - pyrazole ("D1") with
  • reaction mixture is purified by chromatography (ISCO / 330 g column, petroleum ether / ethyl acetate: 10/90 to 1/1).
  • the by-product of the ether cleavage is the compound 5- [5- (2-phenyl-2-methoxyethyl) -2,4-dihydroxyphenyl] -1- (2-fluorophenyl) -1H-pyrazole, M + H + [m / z] 405.44.
  • Ether cleavage gives "E7" the compound 5- ⁇ 5- [2- (pyridin-4-yl) -vinyl] -2,4-dihydroxyphenyl ⁇ -1- (2-chlorophenyl) -1 / - / - pyrazole.
  • R 2 is - (CH 2 ) r X- (CH) s -R, R is Ar or Het, X is NH, NA or O 1 r 1 - s is 0 or 1:
  • reaction is carried out by reacting 5- [5-iodo-2,4-dimethoxy-phenyl] -5
  • the compound is obtained analogously from 5- [5-iodo-2,4-dimethoxyphenyl] -1- (3-ethylphenyl) -1H-pyrazole and 3-fluorothiophenol
  • the compound is obtained by reacting 5- [5-iodo-2,4-dimethoxyphenyl] -1- (3-methylphenyl) -1H-pyrazole with thiophenol
  • the compound is obtained by reacting 5- [5-iodo-2,4-dimethoxyphenyl] -1- (4-nitrophenyl) -1H-pyrazole with 2-fluoro-thiophenol
  • 15.E is obtained analogously from 5- [5-iodo-2,4-dimethoxy-phenyl] - 1- (2,3-dichloro-phenyl) -1H-pyrazole and ⁇ / -butyl- ⁇ / -methylamine the connection

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Abstract

Neue 1,5 Diphenyl-pyrazolderivate der Formel (I), worin R<sup

Description

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HINTERGRUND DER ERF5NDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol¬ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von
Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt.
Die korrekte Faltung und Konformation von Proteinen in Zellen wird durch molekulare Chaperone gewährleistet und ist kritisch für die Regulation des Gleichgewichts zwischen Protein Synthese und Degradation. Chaperone sind wichtig für die Regulation vieler zentraler Funktionen von Zellen wie z.B. Zellproliferation und Apoptose (JoIIy and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).
Hitzeschock-Proteine (heat shock proteins, HSPs)
Die Zellen eines Gewebes reagieren auf äußerlichen Stress wie z.B.
Hitze, Hypoxie, oxidativem Stress, oder Giftstoffen wie Schwermetallen oder Alkoholen mit der Aktivierung einer Reihe von Chaperonen, welche unter der Bezeichnung „heat shock proteins" (HSPs) bekannt sind. Die Aktivierung von HSPs schützt die Zelle gegen Verletzungen, die durch solche Stressfaktoren ausgelöst werden, beschleunigt die Wieder¬ herstellung des physiologischen Zustande und führt zu einem stress¬ toleranten Zustand der Zelle.
Neben diesem ursprünglich entdeckten durch HSPs vermittelten Schutzmechanismus bei äußerlichem Stress wurden im Laufe der Zeit weitere wichtige Chaperon-Funktionen für einzelne HSPs auch unter normalen stressfreien Bedingungen beschrieben. So regulieren verschiedene HSPs beispielsweise die korrekte Faltung, die intrazelluläre Lokalisierung und Funktion oder den geregelten Abbau einer Reihe biologisch wichtiger Proteine von Zellen.
HSPs bilden eine Genfamilie mit individuellen Genprodukten, deren Zellulärexpression, Funktion und Lokalisierung in verschiedenen Zellen sich unterscheidet. Die Benennung und Einteilung innerhalb der Familie
10 erfolgt aufgrund ihres Molekulargewichts z.B. HSP27, HSP70, and HSP90.
Einigen menschlichen Krankheiten liegt eine falsche Proteinfaltung zugrunde (siehe Review z.B. Tytell et al., 2001 ; Smith et al., 1998). Die
Entwicklung von Therapien, welche in den Mechanismus der Chaperon 15 abhängigen Proteinfaltung eingreift, könnte daher in solchen Fällen nützlich sein. Beispielsweise führen bei der Alzheimer-Erkrankung, Prionenerkrankungen oder dem Huntington Syndrom falsch gefaltete Proteine zu einer Aggregation von Protein mit neurodegenerativem
90
*υ Verlauf. Durch falsche Proteinfaltung kann auch ein Verlust der Wildtyp- Funktion entstehen, der eine fehlregulierte molekulare und physiologische Funktion zur Folge haben kann.
HSPs wird auch eine grosse Bedeutung bei Tumorerkrankungen 25 beigemessen. Es gibt z.B. Hinweise, dass die Expression bestimmter
HSPs im Zusammenhang mit dem Stadium der Progression von Tumoren steht (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999;
Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).
30
Die Tatsache, dass HSP90 bei mehreren zentralen onkogenen
Signalwegen in der Zelle eine Rolle spielt und gewisse Naturstoffe mit krebshemmender Aktivität HSP90 targetieren, führte zu dem Konzept, dass eine Hemmung der Funktion von HSP90 bei der Behandlung von 35 Tumorerkrankungen sinnvoll wäre. Ein HSP90 Inhibitor, 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), ein Derivat von Geldanamycin, befindet sich gegenwärtig in klinischer Prüfung.
5 HSP90
HSP90 repräsentiert ungefähr 1-2% der gesamten zellulären Protein¬ masse. Es liegt in der Zelle gewöhnlich als Dimer vor und ist mit einer Vielzahl von Proteinen, sogenannten Co-chaperonen assoziiert (siehe z.B. Pratt, 1997). HSP90 ist essentiell für die Vitalität von Zellen (Young et al., 2001) und spielt eine Schlüsselrolle in der Antwort auf zellulären Stress durch Interaktion mit vielen Proteinen, deren native Faltung durch äußerlichen Stress, wie z.B. Hitzeschock, verändert wurde, um die
15 ursprüngliche Faltung wiederherzustellen oder die Aggregation der
Proteine zu verhindern (Smith et al.,1998).
Es gibt auch Hinweise, dass HSP90 als Puffer gegen die Auswirkungen von Mutationen eine Bedeutung hat, vermutlich durch die Korrektur 20 falscher Proteinfaltung, die durch die Mutation hervorgerufen wurde (Rutherford and Lindquist, 1998).
Darüber hinaus hat HSP90 auch eine regulatorische Bedeutung. Unter physiologischen Bedingungen spielt HSP90, zusammen mit seinem Homolog im Endoplasmatischen Retikulum, GRP94, eine Rolle im
ZD
Zellhaushalt, um die Stabilität der Konformation und Reifung verschiedener „dient" Schlüsselproteine zu gewährleisten. Diese können in drei Gruppen unterteilt werden: Rezeptoren für Steroidhormone, Ser/Thr or Tyrosinkinasen (z.B. ERBB2, RAF-1 , CDK4 und LCK) und einer
30
Sammlung unterschiedlicher Proteine wie z.B. mutiertes p53 oder die katalytische Untereinheit der Telomerase hTERT. Jedes dieser Proteine nimmt eine Schlüsselrolle in der Regulation physiologischer und biochemischer Prozesse von Zellen ein.
35 Die konservierte HSP90-Familie des Menschen besteht aus vier Genen, dem zytosolischen HSP90α, der induzierbaren HSP90ß Isoform (Hickey et - A -
al., 1989), dem GRP94 im Endoplasmatischen Retikulum (Argon et al., 1999) und dem HSP75/TRAP1 in der mitochondrialen Matrix (Felts et al., 2000). Es wird angenommen, dass alle Mitglieder der Familie eine ähnliche Wirkweise haben, aber, je nach ihrer Lokalisierung in der Zelle, 5 an unterschiedliche „dient" Proteine binden. Beispielsweise ist ERBB2 ein spezifisches „dient" Protein von GRP94 (Argon et al., 1999), während der Typ1 Rezeptor des Tumornekrosefaktors (TNFR1) oder das Retino- blastom Protein (Rb) als „clients" von TRAP 1 nachgewiesen wurden (Song
10 et al., 1995; Chen et al., 1996).
HSP90 ist an einer Reihe von komplexen Interaktionen mit einer grossen Zahl von „dient" Proteinen und regulatorischen Proteinen beteiligt (Smith, 2001 ). Obwohl präzise molekulare Details noch nicht geklärt sind, haben
15 biochemische Experimente und Untersuchungen mit Hilfe der Röntgen- kristallographie in den letzten Jahren zunehmend Details der Chaperon- funktion von HSP90 entschlüsseln können (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). Danach ist HSP90 ein ATP-abhängiges molekulares Chaperon (Prodromou et al, 1997), wobei die Dimerisierung
20 wichtig für die ATP Hydrolyse ist. Die Bindung von ATP resultiert in der
Formation einer toroidalen Dimerstruktur, bei der die beiden N-terminalen Domainen in engem Kontakt zueinander kommen und einen „switch" in der Konformation bewirken. (Prodromou and Pearl, 2000). 25
Bekannte HSP90 Inhibitoren
Die erste Klasse von HSP90 Inhibitoren, die entdeckt wurde, waren Benzochinon-Ansamycine mit den Verbindungen Herbimycin A und oυ Geldanamycin. Ursprünglich wurde mit ihnen die Reversion des malignen Phänotyps bei Fibroblasten nachgewiesen, die durch Transformation mit dem v-Src Onkogen induziert worden war (Uehara et al., 1985).
Später wurde eine starke antitumorale Aktivität in vitro (Schulte et al.,1998) όö und in vivo in Tiermodellen gezeigt (Supko et al., 1995). Immunpräzipitation und Untersuchungen an Affinitätsmatrices zeigten dann, dass der Hauptwirkmechanismus von Geldanamycin eine Bindung an HSP90 involviert (Whitesell et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998).
Darüber hinaus wurde durch röntgenkristallographische Untersuchungen gezeigt, dass Geldanamycin um die ATP-Bindestelle kompetitiert und die intrinsische ATPase Aktivität von HSP90 hemmt (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Dadurch wird die Entstehung des multimeren HSP90 Komplexes, mit seiner Eigenschaft als Chaperon für „dient" Proteine zu fungieren, verhindert. Als Konsequenz werden „dient" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg abgebaut. Das Geldanamycin Derivat 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) zeigte unveränderte Eigenschaft bei der Hemmung von HSP90, der Degradation von „dient" Proteinen und antitumoraler Aktivität in
Zellkulturen und in Xenograft Tumormodellen (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), hatte aber eine deutlich geringere Leberzytotoxizität als Geldanamycin (Page et all 1997).17AAG wird gegenwärtig in Phasel/Il klinischen Studien geprüft.
Radicicol, ein makrozyklisches Antibiotikum, zeigte ebenfalls Revision des v-Src und v-Ha-Ras induzierten malignen Phänotyps von Fibro¬ blasten (Kwon et all 1992; Zhao et al, 1995). Radicicol degradiert eine
Vielzahl von Signalproteinen als Konsequenz der HSP90 Hemmung
(Schulte et al., 1998). Röntgenkristallographische Untersuchungen zeigten, dass Radicicol ebenfalls an die N-terminale Domäne von HSP90 bindet und die intrinsische ATPase Aktivität hemmt (Roe et al., 1998).
Antibiotika vom Coumarin Typ binden bekannterweise an die ATP Bindestelle des HSP90 Homologs DNA Gyrase in Bakterien. Das Coumarin, Novobiocin, bindet an das Carboxy-terminale Ende von HSP90, also an eine andere Stelle bei HSP90 als die Benzochinon- Ansamycine und Radicicol, welche an das N-terminale Ende von HSP90 binden. (Marcu et al., 2000b).
Die Hemmung von HSP90 durch Novobiocin resultiert in der Degradation p. einer großen Zahl von HSP90-abhängigen Signalproteinen (Marcu et al.,
2000a).
Mit PU3, einem von Purinen abgeleiteten HSP90 Inhibitor konnte die Degradation von Signalproteinen z.B. ERBB2, gezeigt werden. PU3 verursacht Zellzyklus-Arrest und Differenzierung in Brustkrebs-Zelllinien (Chiosis et al., 2001).
HSP90 als therapeutisches Target
^5 Durch die Beteiligung von HSP90 an der Regulation einer großen Zahl von Signalwegen, die entscheidende Bedeutung am Phänotyp eines Tumors haben, und der Entdeckung, dass gewisse Naturstoffe ihren biologischen Effekt durch Hemmung der Aktivität von HSP90 ausüben, wird HSP90 0 gegenwärtig als neues Target für die Entwicklung eines Tumorthera- peutikum geprüft (Neckers et al., 1999).
Der Hauptmechanismus der Wirkweise von Geldanamycin, 17AAG, und Radicicol beinhaltet die Hemmung der Bindung von ATP an die ATP- 5 Bindestelle am N-terminalen Ende des Proteins und die daraus resultierende Hemmung der intrinsischen ATPase-Aktivität von HSP90 (siehe z.B. Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Die Hemmung der ATPase-Aktivität von HSP90 verhindert die
Rekrutierung von Co-chaperonen und favorisiert die Bildung eines HSP90 0
Heterokomplexes, der „dient" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg der Degradation zuführt (siehe, z.B. Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999). Die Behandlung von Tumorzellen mit HSP90 Inhibitoren führt zur selektiven Degradation wichtiger Proteine mit fundamentaler Bedeutung 5 für Prozesse wie Zeilproliferation, Regulation des Zellzyklus und Apoptose. Diese Prozesse sind häufig in Tumoren dereguliert (siehe z.B. Hostein et al., 2001).
Eine attraktive Rationale für die Entwicklung eines Inhibitors von HSP90 ist, dass durch gleichzeitige Degradation mehrerer Proteine, die mit dem transformierten Phänotyp im Zusammenhang stehen, eine starke tumor¬ therapeutische Wirkung erreicht werden kann.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die HSP90 hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von HSP90-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, virale Erkrankungen wie z.B. Hepatitis B (Waxman, 2002); Immunsuppression bei Transplantationen (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Entzündungsbedingte Erkrankungen (Bucci, 2000) wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease; Zystische
Fibrose (Füller, 2000); Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese
(Hur, 2002 and Kurebayashi, 2001 ) wie z.B. diabetische Retinopathie,
Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese; infektiöse Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration (Rosen et al., WO 02/09696; Degranco et al., WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1); fibrogenetische Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose (Strehlow, WO 02/02123). Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie die Verwendung bei Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer
(Sittler, Hum. Mol. Genet., 10, 1307, 2001 ; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad.
Sei., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001). In der WO 01/72779 sind Purinverbindungen beschrieben, sowie deren Verwendung zur Behandlung von GRP94 (Homolog oder Paralog zu HSP90)-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, wobei das Krebsgewebe ein Sarkom oder Karzinom umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endo- theliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom,
10 Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs,
Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsen¬ karzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradeno- karzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, broncho-
* c genem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungen¬ karzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom,
Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangio-
20 blastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom,
Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung.
5 In der WO 01/72779 ist weiterhin die Verwendung der dort genannten
Verbindungen zur Behandlung von viralen Erkrankungen offenbart, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella,
2Q Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il (HSV- II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus,
Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus 5
Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II). In der WO 01/72779 ist ferner die Verwendung der dort genannten Verbindungen zur GRP94-Modulation beschrieben, wobei die modulierte biologische GRP94-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum,
Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom 5 hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung,
Genesung von Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endo-
10 plasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie / Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation,
,| c kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarks¬ verletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst,
Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, 0
Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.
In der WO 01/72779 ist schließlich die Verwendung einer wirksamen 5 Menge eines GRP94-Proteinmodulators zur Herstellung eines
Medikamentes bechrieben, zum Verändern einer anschließenden zellulären Reaktion auf einen ischämischen Zustand bei einer Gewebestelle in einem Individuum, durch Behandlung der Zellen an der Q Gewebestelle mit dem GRP94-Proteinmodulator, damit die GRP94- Aktivität in Zellen dermaßen verstärkt wird, dass eine anschließende zelluläre Reaktion auf einen ischämischen Zustand verändert wird, wobei ■ die anschließende ischämische Bedingung vorzugsweise die Folge von
Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herz- 5
Operation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation,
Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer- Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist, oder wobei die Gewebestelle das Donatorgewebe für eine Transplantation ist.
A. Kamal et al. beschreiben in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 10 June 2004, therapeutische und diagnostische Anwendungen der HSP90 Aktivierung, u.a. zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnerven¬ systems und von Herzkreislauferkrankungen.
^ c Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die HSP90 spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre
20
Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften des HSP90.
5 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Q Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung. 5 Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden,
Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von 5
Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des
Menschen zur Verfügung stellen.
STAND DER TECHNIK
10
In der WO 00/53169 wird die HSP90-lnhibierung mit Coumarin oder einem Coumarinderivat beschrieben.
In der WO 03/041643 A2 sind HSP90-inhibierende Zearalanol-Derivate ^ 5 offenbart.
Andere HSP90-inhibierende Pyrazolderivate, die in 3- oder 5-Stellung durch einen Aromaten substituiert sind, kennt man aus WO 2004/050087
A1 und WO 2004/056782 A1.
In der WO 03/055860 A1 sind 3,4-Diarylpyrazole als HSP90-lnhibitoren beschrieben.
Purinderivate mit HSP90-inhibierenden Eigenschaften sind in der WO
02/36075 A2 offenbart.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 5 007657
- 19 -
Figure imgf000020_0001
worin
R1 OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzI, OAc, p-Methoxybenzyloxy, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, HaI, CF3 oder CH3,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A, Alk,
(CHs)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)πCOOA, COOAr, COOHet, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet, CON(Het)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', NHCOA, NACOA1, NHCOAr, NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, OH, OA, OAr, OHet, SH, S(O)mA, S(O)171Ar, S(O)mHet, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, SO2N(Ar)2, SO2N(Het)2,
CONH(CH2)QHet, NH(CH2)0Het, O(CH2)oAr, S(O)m(CH2)oHet, S(O)m(CH2)0Ar, (CH2)0CH(Ar)CH3, CONAR12, SO2NA(CH2CONAA1), SO2NH(CH2Ar), SO2NA[(CH2)OCN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr, (CH2)0NAAr, (CH2)0OAr,
(CH2)oS(O)mAr, CH=CH-Ar, CHO, COA oder R12, R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A, Alk, (CHz)nAr1 (CH2)nHet, COOH, COOA, COOAr, COOHet, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet, CON(Het)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, OH, OA, OAr, OHet, SH, S(O)mA, S(O)mAr, S(O)mHet, SO2NH2, SO2NHA1 SO2NAA', SO2NHAr,
SO2NAAr, SO2NHHet, SO2N(Ar)2, SO2N(Het)2, CONH(CH2)0Ar, NHCO(CH2)oAr, NHCO(CH2)OOA oder O(CH2)0Het, R4 und R5 zusammen auch OCH2O oder OCH2CH2O,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder
5 verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O1 S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können, 10 Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, die durch CH2OH, CH2Br, CH2NEt2 substituiert sein kann,
-, c und/oder worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO, SO2, N,
NH, NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann,
Alk Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
R7 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 oder OR9,
R8 Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, 0
Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen,
Alk oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, 5 SO2, NH und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-
Atomen, worin 1-3 CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, 0 NMe oder NEt und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder
Cl ersetzt sein können, R9 und R10 zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann, 5 Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
OR11, N(R11)2, NO2, CN, Phenyl, CON(R11J2, NR11COA, NR11CON(R11)2l NR11SO2A, COR11, NR11CO(CH2)oR1\
Figure imgf000022_0001
-[C(R11)2]n-COOR11 und/oder -O[C(R11)2]o-COOR11 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikemigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR11,
N(R11J2, NO2, CN, COOR11, CON(R11J2, NR11COA, NR11SO2A, COR11, SO2NR11, S(O)1nA, =S, =NR11 und/oder
=0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
R 11 H oder A, R12 Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkylalkylen mit 4-12
C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n O, 1 , 2, 3 oder 4, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il
Figure imgf000023_0001
0 worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und X H oder Methyl bedeutet,
_ mit einer Verbindung der Formel
Figure imgf000023_0002
worin R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, 5 umsetzt,
anschließend gegebenenfalls durch Etherspaltung die erhaltene Q Verbindung, worin X Methyl bedeutet, in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin X H bedeutet,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere
Rest(e) R1, R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, 5 4
R und/oder Rs umwandelt, indem man beispielsweise
i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
iii) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt,
iv) eine Carboxygruppe in eine Sulfonamidocarbonylgruppe umwandelt,
v) ein Säurechlorid in ein Amid überführt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Stereoisomeren (E, Z-Isomeren) sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I1 die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. V\5_, 61-67 (1995) beschrieben ist.
5
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder
10 erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
^g verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. 0
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die
Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
5 Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1, 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo- Q isomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, R3, R4 und R5 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. A bzw. A' bedeutet vorzugsweise Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bzw. A' bedeutet bedeutet besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 5
Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1 -Ethyl-2-
10 methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl.
A bzw. A' bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-
A j- Trifluorethyl.
A bzw. A' bedeutet auch Cycloalkyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
A bzw. A1 bedeutet auch Alk. Alk bedeutet Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, wie z.B. Vinyl oder Propenyl. 0
Cycloalkylalkylen bedeutet z.B. Cyclopropylmethyl oder Cyclopentylmethyl.
Ac bedeutet Acetyl, BzI bedeutet Benzyl, Ms bedeutet -SO2CH3.
5 Selectfluor / F-TEDA-BF4 / 1 (1-chloromethyl-4-fluoro-1 ,4- diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetra-fluoroborate)) =
Figure imgf000026_0001
5 PdCl2(dppf) bedeutet [1 ,1'-Bis(Diphenylphosphino)ferrocen]- dichlorpalladium(ll):
Figure imgf000027_0001
R1 bedeutet vorzugsweise OH, OCH3 oder SH, besonders bevorzugt OH oder OCH3, ferner auch OCF3, OCHF2.
R2, R3 bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, (CHa)nAr, (CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA1, S(O)1nA, S(O)01Ar, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, CONH(CH2)oHet, NH(CH2)0Het, O(CH2)oAr, S(O)m(CH2)oHet, S(O)m(CH2)0Ar, (CH2)0CH(Ar)CH3, CONAR12, SO2NA(CH2CONAA1), SO2NH(CH2Ar), SO2NA[(CH2)OCN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr,
(CH2)0NAAr, (CH2)oOAr, (CH2)oS(O)mAr, CH=CH-Ar oder R12, wobei R3 besonders bevorzugt H bedeutet.
R2 bedeutet besonders bevorzugt H; HaI, wie z.B. Cl, Br oder I; A, wie z.B. Methyl oder Ethyl; SO2NAA', CONAA1, SO2NHA, wobei A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin auch 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeutet, und wobei A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die durch CH2OH, CHaBr oder CH2NEt2 substituiert sein kann, und/oder worin eine CH2-Gruppe durch O, N, NH oder NA ersetzt sein kann, bedeuten;
R2 bedeutet weiterhin besonders bevorzugt SO2NH2, Fluorphenylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Benzylaminosulfonyi, Pyridylaminosulfonyl, Phenylthio, Benzyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, 2- Phenylethyl, 2-(Pyridyl)-ethyl, Fluorphenyl, 2-Phenylvinyl, 2-Carboxyethyl, 2-(Methoxycarbonyl)-ethyl, 2-(Fluorphenyl)ethyl, SO2N(CH2CH2OH, CH2CH2Br), SO2NA(CH2CH2CN), SO2NA(CH2CH2Br), SO2NA(CH2CONAA1) oder SO2NA(CH2Phenyl).
R4, R5, R6 bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H,
HaI, CN, NO2, A, (CH2)nAr, COOH, COOA1 CONH2, CONHA, CONAA',
CONHAr, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOAr, NHCOHet, OH1 OA,
SO2NH2, SO2NHA1 SO2NAA', CONH(CH2)oAr, NHCO(CH2)oAr, NHCO(CH2)0OA oder O(CH2)oHet.
R4 bedeutet besonders bevorzugt H.
R5 bedeutet besonders bevorzugt H, F, Cl, CN oder A, wie z.B. Methyl,
Ethyl oder Trifluormethyl. R6 bedeutet besonders bevorzugt H1 NHCOA1 NH2, NO2, COOH1 Fl, Cl1 Br,
A, OA1 OH1 CN, SO2NH2, COOA1 4-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethoxy]- phenyl, Benzyl, Benzoylamino, Benzylcarbonylamino, Pyridylcarbonyl- amino oder Methoxyethylcarbonylamino, wobei A vorzugsweise unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F1 Cl und/oder Br ersetzt sein können, bedeutet.
R7 bedeutet vorzugsweise COOR9, wie z.B. COOH oder COOCH3; CONR9R10, wie z.B. CONH2; NR9R10, wie z.B. Amino, Methylamino oder Dimethylamino; NHCOR9, NHCOOR9 oder OR9, wie z.B. Hydroxy oder
Methoxy;
R8 bedeutet vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.
R9, R10 bedeuten vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander H oder
Alkyl mit 1-5 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können.
0 Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- 5 (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- 0 oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p- 5 Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p-
Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, Q 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- 5 lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.
Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR11, N(R11)2, NR11COA, NR11CO(CH2)0R11, und/oder -[C(R11)2]n-COOR11 substituiertes Phenyl, wobei R11 H oder A, wie z.B. Methyl bedeutet. Ar bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI und/oder A substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, A- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-
Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl,
1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-
Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder A- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, A- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzothiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo- [1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -A- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetra hydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -
10 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-,
,| 5 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-
Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro-
20 benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der 5 unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder OA substituiert sein kann.
Het bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der unsubstituiert oder Q ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het ganz besonders bevorzugt Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, HaI, OH und/oder 5
OA substituiertes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder
Piperazinyl.
Het bedeutet in einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform
Pyridyl, Piperidinyl oder Piperazinyl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Bevorzugt sind insbesondere Verbindungen der Formel I ausgewählt aus der Gruppe
5-[5-(/V-Propyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- methyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Propyl-/V'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- fluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-lsopropyl-/V'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-
(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[2-(2-Fluorphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/-Methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-5-chlor-phenyl)-1-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-1 -(2-ethyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(/V-Propyl-W-methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-{4-[2- (4-methyl-piperazin-1 -yl)-ethoxy]-phenyl}-1 H-pyrazol, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni¬ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis Il ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 OH, OCH3 oder SH bedeutet;
in Ib R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, (CH2)nAr,
(CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, NH2, NHA,
NHAr, NHHet, NAA', S(O)nA S(O)mAr, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, CONH(CH2)0Het, NH(CH2)0Het, O(CH2)oAr, S(O)m(CH2)0Het, S(O)m(CH2)oAr, (CH2)0CH(Ar)CH3, CONAR12, SO2NA(CH2CONAA1), SO2NH(CH2Ar),
SO2NA[(CH2)0CN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr, ( (CCH2)0NAAr, (CH2)oOAr, (CH2)0S(O)mAr oder R12, bedeuten;
in Ic R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2,
A, (CH2)nAr, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOAr, NHCOHet, OH, OA, SO2NH2, SO2NHA,
SO2NAA', CONH(CH2)oAr, NHCO(CH2)0Ar, NHCO(CH2)OOA oder O(CH2)0Het, bedeuten;
in Id A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die durch CH2OH, CH2Br oder CH2NEt2 substituiert sein kann, und/oder worin eine CH2-Gruppe durch O, N, NH oder NR8 ersetzt sein kann, bedeuten;
in Ie A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5
H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeuten;
in If R7 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 oder OR9 bedeutet;
in Ig R8 unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet;
in Ih R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-
Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeuten; in Ii A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeuten;
in Ij Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR11, N(R11)2, NR11COA, NR11CO(CH2)OR11, und/oder -[C(R11)2]n-COOR11 substituiertes Phenyl, bedeutet;
in Ik Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann, bedeutet;
in Il R1 OH, OCH3 oder SH,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H1 HaI, A, (CHa)nAr,
(CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, NH2, NHA,
NHAr, NHHet, NAA', S(O)nA, S(O)mAr, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, CONH(CH2)oHet, NH(CH2)0Het, O(CH2)oAr, S(O)m(CH2)0Het, S(O)m(CH2)0Ar, (CH2)oCH(Ar)CH3,
CONAR12, SO2NA(CH2CONAA'), SO2NH(CH2Ar), SO2NA[(CH2)OCN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr, (CH2)0NAAr, (CH2)oOAr, (CH2)0S(O)mAr oder R12, R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A, (CH2)nAr, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOAr, NHCOHet, OH, OA, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA',
CONH(CH2)oAr, NHCO(CH2)oAr, NHCO(CH2)0OA oder O(CH2)0Het,
R4 und R5 zusammen auch OCH2O oder OCH2CH2O, A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2,
NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die durch CH2OH, CH2Br oder CH2NEt2 substituiert sein kann, und/oder worin eine CH2-Gruppe durch O, N, NH oder NR8 ersetzt sein kann,
R7 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 Q oder OR ,
R8 unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-
Atomen,
R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, OR11, N(R11)2, NR11COA, NR11CO(CH2)OR11, und/oder
-[C(R11)2]n-COOR11 substituiertes Phenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder
O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann, R11 H oder A,
R12 Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkylalkylen mit 4-12 C-Atomen, HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1, 2, 3 oder 4, o 1 , 2 oder 3 bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten
Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einem Hydrazid der Formel III umsetzt.
Bei der Umsetzung entsteht in der Regel das 1 ,5-Diphenylpyrazolderivat.
Als Nebenprodukt kann das 1 ,3-Diphenylderivat entstehen. Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Zunächst erfolgt Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chlorform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel¬ kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover¬ bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel besonders bevorzugt sind Alkohole, wie z.B. Isopropanol oder Ethanol.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 110°, insbesondere zwischen etwa 20° und etwa 100°.
In der so erhaltenen Verbindung der Formel I
Figure imgf000038_0001
worin X H oder Methyl bedeutet, erfolgt gegebenenfalls die Etherspaltung nach Methoden, die dem
Fachmann bekannt sind. 5
Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie oben angegeben, vorzugsweise durch Zugabe von Bortribromid. Die Reaktion erfolgt besonders bevorzugt in Dichlormethan bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 50°, normalerweise 10 zwischen -20° und 20°, insbesondere zwischen etwa -15° und etwa 0°.
Man gelangt so zu Verbindungen der Formel I, worin X H bedeutet.
^5 Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver¬ bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) R1, R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehrere andere Reste R1, R2, R3, R4 und/oder R5 umwandelt, z.B. indem man Nitrogruppen, beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem
20 inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, zu Aminogruppen reduziert und/oder eine Estergruppe in eine Carboxygruppe umwandelt und/oder eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin 5 umwandelt und/oder
Carboxygruppen durch Umsetzung mit Alkoholen verestert und/oder Säurechloride durch Umsetzung mit einem Amin in ein Säureamid überführt. Q Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure¬ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und 5 +30°. Gegenstand der Erfindung sind auch Zwischenverbindungen der Formel l-l
Figure imgf000040_0001
worin R1 OCH3, OBzI, OAc, p-Methoxybenzyloxy oder I1
R2, R3 H R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A,
COOH, COOA, NH2, OH, OA oder SO2NH2,
X CH3, BzI, Ac oder p-Methoxybenzyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeuten, sowie deren Salze.
Alternative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:
1. Arylierung von Pyrazolen mit substituierten Phenyliodiden
Figure imgf000041_0001
11-1 II-2
Literatur:
Fr. Demande, 2840303, 05 Dec 2003;
U.S. Pat. Appl. Publ., 2003236413, 25 Dec 2003;
Figure imgf000041_0002
3. Andere Verfahren zur Herstellung von 1 ,5-Diarylpyrazolen sind beschrieben von a) Zhu, Jiuxiang; Song, Xueqin; Lin, Ho-Pi; Young, Donn C; Yan, Shunqi; Marquez, Victor E.; Chen, Ching-Shih. College of Pharmacy, Division of Medicinal Chemistry and Pharmacognosy, The Ohio State University, Columbus, OH, USA. Journal of the National Cancer Institute (2002), 94(23), 1745-1757. b) PaI, Manojit; Madan, Manjula; Padakanti, Srinivas; Pattabiraman, Vijaya R.; Kalleda, Srinivas; Vanguri, Akhila; Mullangi, Ramesh; Mamidi, N. V. S. Rao; Casturi, Seshagiri R.; Malde, Alpeshkumar; Gopalakrishnan, B.; Yeleswarapu, Koteswar R. Discovery-Chemistry and Discovery-Biology, Dr Reddy's Laboratories Ltd., Hyderabad, India. Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(19). Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer end¬ gültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organi¬ schen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vor¬ gehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konven-
10 tionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäure¬ gruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- j c hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und
N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I
20 zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff
25 oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie
OQ Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat,
Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat,
35
Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat,
Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat,
Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat,
Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-,
Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze
Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I1 die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen
Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine
Einschränkung darstellen soll. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid;
Di(Ci-C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (Ci0- 5
Ciδ)AlkyIhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße 10 Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, ^ c Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
0
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen
25 der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche
Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewis¬ sem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Q Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions¬ salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkali- 5 metallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet.
Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevor- zugte organische Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethyiendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen 5 werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien
10 Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unter¬ scheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze
Λ Γ jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die
Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen 0 zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin,
Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Ein¬ schränkung darstellen soll.
5 Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform Q dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharma¬ zeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem
Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, 5 über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer
Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo¬ isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn¬ mittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromato¬ graphische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn¬ mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht¬ chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege¬ benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,1 mg bis 3 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und
Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem
(einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intra- muskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht¬ toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden herge- stellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungs- mittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfüg- barkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern. Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süß-
Stoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,
Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier¬ mitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- 0 benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- 5 verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, 0 einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt 5 sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärke¬ paste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine Q laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungs- 5 gemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten
Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer¬ material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter¬ schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form 10 von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene
Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung A c eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.
Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nicht¬ toxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether,
Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder 0 natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können 5 gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a. 0
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. 5
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter
Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die
Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die
Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenoi, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma¬ zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können. An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen
Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions¬ lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach¬ dosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden
Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem
Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheits¬ zustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch Hegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körper- gewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamt¬ tagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren
Arzneimittelwirkstoff.
Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Chemotherapeutika bevorzugt, insbesondere solche, die Angiogenese hemmen und dadurch das Wachstum und die Verbreitung von Tumorzellen inhibieren; bevorzugt sind dabei VEGF-Rezeptorinhibitoren, beinhaltend Robozyme und Antisense, die auf VEGF-Rezeptoren gerichtet sind, sowie Angiostatin und Endostatin.
Beispiele antineoplastischer Agenzien, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, beinhalten im allgemeinen alkylierende Agenzien, Antimetaboliten; Epidophyllotoxin; ein antineoplastisches Enzym; einen Topoisomerase-Inhibitor;
Procarbazin; Mitoxantron oder Platin-Koordinationskomplexe. Antineoplastische Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus den folgenden Klassen:
Anthracycline, Vinca-Arzneistoffe, Mitomycine, Bleomycine, cytotoxische
Nukleoside, Epothilone, Discodermolide, Pteridine, Diynene und
Podophyllotoxine.
Besonders bevorzugt sind in den genanten Klassen z.B. Carminomycin,
Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat,
Mitomycin C, Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 6-Mercaptopurin, Gemcitabine, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxinderivate, wie z.B. Etoposide, Etoposide Phosphat oder Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vincristine, Leurosidine, Vindesine, Leurosine und Paclitaxel. Andere bevorzugte antineoplastische Agenzien sind ausgewählt aus der Gruppe Estramustine, Carboplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Gemcitabine, Ifosamide, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Cytarabin, Idatrexate, Trimetrexate, Dacarbazine, L-Asparaginase, Camptothecin, GPT-11 , Topotecan, Arabinosyl-Cytosin, Bicalutamide, Flutamide,
Leuprolide, Pyridobenzoindolderivate, Interferone und Interleukine.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der
Behandlung von Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungs¬ gemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen, wie z.B. Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endotheliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangio- endotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradenokarzinomen, Cystadenokarzinomen,
Knochenmarkkarzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzellkarzinom,
Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom,
Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, akustischem Neurom, 5
Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom,
Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms
Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung; viralen Erkrankungen, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der
10 Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus,
^5 Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II); zur Immunsuppression bei Transplantationen; entzündungsbedingten
20
Erkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ
1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease; Zystische Fibrose; Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese wie z.B. diabetische Retinopathie, Hämangiome,
25 Endometriose, Tumorangiogenese; infektiösen Erkrankungen;
Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration; fibrogenetischen Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis
O0 und pulmonare Fibrose;
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere das Wachstum von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet. 35 Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines
Arzneimittels zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch 5
Chemotherapie verursacht ist, sowie zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer.
10 Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems, von
.j 5 Herzkreislauferkrankungen und Kachexie.
Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur
20
Herstellung eines Arzneimittels zur HSP90-Modulation, wobei die modulierte biologische HSP90-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von
25 Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit
O0 Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie / Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herz¬ operation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation,
Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem
35
Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus,
Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer- Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.
5
Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die
Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandeln von Ischämie als Folge von
10 Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herz¬ operation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus,
A p- Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer- Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.
0
Testverfahren zur Messung von HSP90 Inhibitoren
Die Bindung von Geldanamycin oder 17- Allylamino-17-demethoxy- geldanamycin (17AAG) und deren kompetitive Hemmung an HSP90 kann 5 benutzt werden, um die inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002). Im speziellen Fall wird ein Radioligand-Filterbindungstest verwendet. Als Radioligand wird dabei mit Tritium markiertes 17-Allylamino-geldanamycin, 0 [3H]17AAG, verwendet. Dieser Filter-Bindungstest erlaubt eine gezielte Suche nach Inhibitoren, die mit der ATP-Bindestelle interferieren.
Material 5
Rekombinantes humanes HSP90α (E. coli exprimiert, 95% Reinheit); [3H]17AAG (17-Allylamino-geldanamycin, [allylamino-2,3-3H. Spezifische Aktivität: 1 ,11x1012 Bq/mmoi (Moravek, MT-1717); HEPES Filterpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5mM MgCI2, BSA 0.01 %) Multiscreen-FB (1 μm) Filterplatte (Millipore, MAFBNOB 50).
Methode
Die 96 well Mikrotiter-Filterplatten werden zunächst gewässert und mit
0,1 % Polyethylenimin beschichtet.
Der Test wird unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
Reaktionstemperatur 22 0C
Reaktionszeit: 30 min., Schütteln bei 800 upm Testvolumen: 50 μl Endkonzentrationen:
50 mM HEPES-HCI, pH7,0, 5 mM MgCI2, 0,01 % (w/v) BSA HSP90: 1 ,5 μg/assay
[3H]17AAG: 0,08 μM.
Am Ende der Reaktion wird der Überstand in der Filterplatte mit Hilfe eines Vakuum-Manifolds (Multiscreen Separation System, Millipore) abgesaugt und der Filter zweimal gewaschen.
Die Filterplatten werden dann in einem Beta-counter (Microbeta, Wallac) mit Szintillator (Microscint 20, Packard) gemessen.
Aus den „counts per minutes"-Werten wird „% der Kontrolle" ermittelt und daraus der IC-50 Wert einer Verbindung kalkuliert.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
LC-MS Bedingungen
Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen: lonenquelle: Elektrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m/z;
Fragmentier-Spannung: 60 V; Gas-Temperatur: 3000C, DAD: 220 nm.
Flussrate: 2.4 ml/Min. Der verwendete Splitter reduzierte nach dem DAD die Flussrate für das MS auf O,75ml/Min. Säule: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaA Lösungsmittel A: H2O (0.01 % TFA) Lösungsmittel B: ACN (0.008% TFA)
Gradient:
20% B → 100% B: 0 min bis 2.8 min 100% B: 2.8 min bis 3.3 min
100%B → 20%B: 3.3 min bis 4 min
Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Retentionszeiten und M+H+-Daten sind die Meßergebnisse der LC-MS-Messungen.
Beispiel 1
Herstellung von 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(3-nitro-phenyl)-1H- pyrazol ("AT): 1. Durch Umsetzung von Resorcin mit Eisessig in Gegenwart von Bortrifluoridetherat erhält man 2,4-Dihydroxyacetophenon.
2. Eine Lösung von 2,4-Dihydroxyacetophenon in Dimethylformamid (DMF) wird mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (DMA) versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt.
Nach Entfernung des Lösungsmittels und üblicher Aufarbeitung erhält man ("1")
Figure imgf000062_0001
3. Eine Lösung von 500 mg "1" und 428,5 mg (3-Nitrophenyl)-hydrazin Hydrochlorid in 20 ml Ethanol wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und üblicher Aufarbeitung erhält man "A1", Retentionszeit [min] 1.776, M+H+ [m/z] 312,30;
Figure imgf000062_0002
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
5-(2-Hydroxy-4-methyl-5-chlor-phenyl)-1 -phenyl-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(3,5-dichlor-phenyl)-1/-/-pyrazol,
Retentionszeit [min] 2.251, M+H+ [m/z] 324,15; 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(2,6-dichlor-phenyl)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.843, M+H+ [m/z] 324,15;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(2-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-1/-/- pyrazol, Retentionszeit [min] 2.068, M+H+ [m/z] 357,71 ;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(2-ethyl-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.917, M+H+ [m/z] 283,32;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.755, M+H+ [m/z] 285,29; 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(3-cyan-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.731 , M+H+ [m/z] 280,27;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 2.067, M+H+ [m/z] 323,26; 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(3-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.965, M+H+ [m/z] 289,71 ;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(3-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.823, M+H+ [m/z] 273,25;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -phenyl-1 /-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1 ,729, M+H+ [m/z] 255,26;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1A/-pyrazol, Retentionszeit [min] 2.090, M+H+ [m/z] 323,26;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(4-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.962, M+H+ [m/z] 289,71 ;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(4-aminosulfonyl-phenyl)-1 /-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.376, M+H+ [m/z] 334,34;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(4-carboxy-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.472, M+H+ [m/z] 299,27;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(4-cyan-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.758, M+H+ [m/z] 280,27;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(4-methoxy-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.734, M+H+ [m/z] 285,29; 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 2.095, M+H+ [m/z] 303,74;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(4-methyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.865, M+H+ [m/z] 269,29;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(4-brom-phenyl)-1 /-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 2.009, M+H+ [m/z] 334,16;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(2-methoxy-phenyl)-1 /-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.601 , M+H+ [m/z] 285,29; 5-(2-Hydroxy-4-fluor~phenyl)-1-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.667, M+H+ [m/z] 273,25;
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.753, M+H+ [m/z] 289,71 ; 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(2,6-difluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.702, M+H+ [m/z] 291 ,24.
Beispiel 2
Herstellung von 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-nitro-phenyl)-1 W-pyrazol
("A2"):
124 mg "A1" werden in 3 ml Dichlormethan gelöst und auf -10° gekühlt. Dann wird eine Lösung von 0,475 ml Bortribromid in 2 ml Dichlormethan zugetropft und es wird noch 16 Stunden nachgerührt.Nach üblicher
Aufarbeitung erhält man 77 mg "A2", Retentionszeit [min] 1.418, M+H+ [m/z] 298,27.
Beispiel 3
Analog Beispiel 1 erhält man die Verbindung 5-(2-Hydroxy-4-methoxy- phenyl)-1-(4-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol ("A3"), Retentionszeit [min] 1.789,
M+H+ [m/z] 312,30. Durch Reduktion der Nitrogruppe in "A3" unter Standardbedingungen in Tetrahydrofuran mit Pd-C-5% und Wasserstoff erhält man nach Entfernung des Katalysators und des Lösungsmittels 5-(2-Hydroxy-4- methoxy-phenyl)-1 -(4-amino-phenyl)-1 H-pyrazol ("A4"), Retentionszeit [min] 0.826, M+H+ [m/z] 282,31.
Analog erhält man
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(2-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol und daraus durch Reduktion
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(2-amino-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.123, M+H+ [m/z] 282,31.
Beispiel 4
Analog Beispiel 2 erhält man durch Etherspaltung aus 5-(2-Hydroxy-4- methoxy-phenyl)-1-(4-amino-phenyl)-1 H-pyrazol ("A4") die Verbindung 5-
(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-amino-phenyl)-1 H-pyrazol ("A5"),
Retentionszeit [min] 0.537, M+H+ [m/z] 268,29.
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 367,5 mg "1" mit 500 mg (2-Fluorphenyl)-hydrazin Hydrochlorid die Verbindung 5-(2-Hydroxy-4- methoxy-phenyl)-1 -(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol ("A6").
Aus "A6" erhält man durch Etherspaltung analog Beispiel 2 die Verbindung 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol ("A7"),
Retentionszeit [min] 1.191 , M+H+ [m/z] 271 ,26.
Analog Beispiel 1 erhält man die nachstehenden Verbindungen
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, ,
Retentionszeit [min] 1.725, M+H [m/z] 301.74; 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(2,4-difluor-phenyl)-1/-/-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.683, M+H+ [m/z] 303,28;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(3, 5-dichlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(3-chlor-2-cyan-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(2,6-dichlor-phenyl)-1/-/-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.756, M+H+ [m/z] 336,19;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(2-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)- 1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.999, M+H+ [m/z] 369,74;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(2-ethyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.830, M+H+ [m/z] 295,35;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.680, M+H+ [m/z] 297,33;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(3-cyan-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.650, M+H+ [m/z] 292,31 ;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol, Retentionszeit [min] 2.002, M+H+ [m/z] 335,30;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(3-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.852, M+H+ [m/z] 301 ,74;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(3-carboxy-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.371 , M+H+ [m/z] 311 ,31 ; 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(3-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.725, M+H+ [m/z] 285,29;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-brom-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.921, M+H+ [m/z] 346,20; 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -phenyl-1 H-pyrazol, Retentionszeit
[min] 1.601 , M+H+ [m/z] 267,30;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol, Retentionszeit [min] 1.997, M+H+ [m/z] 335,30;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.887, M+H+ [m/z] 301.74; 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-aminosulfonyl-phenyl)-1 H- pyrazol, Retentionszeit [min] 1.309, M+H+ [m/z] 346,38;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(4-carboxy-phenyl)-1/-/-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.409, M+H+ [m/z] 311 ,31 ;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-cyan-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.661 , M+H+ [m/z] 292,31 ;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-methoxy-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.600, M+H+ [m/z] 297,33; 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(3-chlor-4-methyl-phenyl)-1 H- pyrazol, Retentionszeit [min] 2.002, M+H+ [m/z] 315,77;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(4-methyl-phenyl)-1/-/-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.726, M+H+ [m/z] 281 ,33; 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(2,6-difluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.540, M+H+ [m/z] 303,28;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-cyan-2-nitro-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-2-nitro-phenyl)-
1/-/-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(2-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.509, M+H+ [m/z] 312,30; 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-ethoxycarbonyl-phenyl)-1 H- pyrazol, Retentionszeit [min] 1.899, M+H+ [m/z] 339,36;
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(2-amino-phenyl)-1 H-pyrazol,
und daraus durch Etherspaltung die nachstehenden Verbindungen
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.548, M+H+ [m/z] 287,72; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(2,4-difluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.288, M+H+ [m/z] 289,25; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3,5-dichlor-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.807, M+H+ [m/z] 322,16; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(3-chlor-2-cyan-phenyl)-1/-/-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.726, M+H+ [m/z] 312,73; 5
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2, 6-dichlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.356, M+H+ [m/z] 322,16;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(2-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-1/-/- pyrazol, Retentionszeit [min] 1.641 , M+H+ [m/z] 355,71 ; 10 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(2-ethyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.439, M+H+ [m/z] 281 ,33;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-hydroxy-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 0.984, M+H+ [m/z] 269,27; ^ 5 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-cyan-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.296, M+H+ [m/z] 278,28;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.665, M+H+ [m/z] 321,27;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 0
Retentionszeit [min] 1.506, M+H+ [m/z] 287,72;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-carboxy-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.360, M+H+ [m/z] 271 ,26; 5 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-brom-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.545, M+H+ [m/z] 332,17;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-phenyl-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min]
1.217, M+H+ [m/z] 253,27; 3Q 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-trifluormethyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.687, M+H+ [m/z] 321 ,27;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.506, M+H+ [m/z] 287,72;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-aminosulfonyl-phenyl)-1 H-pyrazol, 35
Retentionszeit [min] 0,936, M+H [m/z] 332,35; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-carboxy-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.051 , M+H+ [m/z] 297,28; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-cyan-phenyl)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.325, M+H+ [m/z] 278,28; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-hydroxy-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 0.907, M+H+ [m/z] 269,27; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(3-chlor-4-methyl-phenyl)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.638, M+H+ [m/z] 301 ,74; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-methyl-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.384, M+H+ [m/z] 267,30; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2,6-difluor-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.175, M+H+ [m/z] 289,25; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-cyan-2-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-2-nitro-phenyl)-1H- pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-ethoxycarbonyl-phenyl)-1H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2-amino-phenyl)-1 H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 0.903, M+H+ [m/z] 268,29; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2-methyl-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.498, M+H+ [m/z] 267,30; 5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-1-(2-amino-phenyl)-1H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.478, M+H+ [m/z] 347.19; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-amino-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 0.806, M+H+ [m/z] 268,29; 5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-1-(3-amino-phenyl)-1/-/-pyrazol,
M+H+ [m/z] 347.19;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-methyl-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.547, M+H+ [m/z] 267,30;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2-carboxy-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
Retentionszeit [min] 0.95, M+H+ [m/z] 297.28; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.437, M+H+ [m/z] 271.26; 5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.809, M+H+ [m/z] 350.16; 5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-1-(3-methyl-phenyl)-1W-pyrazol, M+H+ [m/z] 346.20.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-1 -(2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.599, M+H+ [m/z] 366.62;
5-(2,4-Dihydroxy-5-chlor-phenyl)-1-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.511 , M+H+ [m/z] 305.71 ;
5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-1-(2-ethyl-phenyl)~1H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.659, M+H+ [m/z] 360.23.
Beispiel 6
1. Eine Lösung von 2,4-Dimethoxyacetophenon in Dimethylformamid
(DMF) wird mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (DMA) versetzt und
24 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt.
Nach Entfernung des Lösungsmittels und üblicher Aufarbeitung erhält man
("1a")
Figure imgf000070_0001
2. Eine Lösung von 7,0 g "1a" und 4,68 g (4-Nitrophenyl)-hydrazin in 100 ml Ethanol wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und üblicher Aufarbeitung erhält man 6,6 g 5-(2,4- Dimethoxy-phenyl)-1 -(4-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol ("A8").
3. Analog Beispiel 3 erhält man daraus durch Reduktion mit
Wasserstoff an Pd/C die Verbindung 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(4- amino-phenyl)-1 H-pyrazol ("A9").
4. Durch Umsetzung von "A9" mit den nachstehenden Säurechloriden 0
Benzoylchlorid, Acetylchlorid, Propionylchlorid, 5 Butyrylchlorid,
Pyridin-4-carbonsäurechlorid, Phenylacetylchlorid
erhält man unter Standard-Acylierungsbedingungen die nachstehenden N- 0 . . . , . . .
Acyl-Verbindungen
5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(4-benzoyl-amino-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(4-acetyl-amino-phenyl)-1 /-/-pyrazol, 5 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1 -(4-propionyl-amino-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1-[4-(butyryl-amino)-phenyl]-1H-pyrazol, 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1-[4-(pyridin-4-yl-carbonyl-amino)-phenyl]- 1 H-pyrazol, Q 5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1 -[4-(phenyl-acetyl-amino)-phenyl]-1 H- pyrazol.
5. Durch Etherspaltung analog Beispiel 2 erhält man daraus die nachstehenden Verbindungen 5 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-benzoyl-amino-phenyl)-1H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.734, M+H+ [m/z] 372.40;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-acetyl-amino-phenyl)-1H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-propionyl-amino-phenyl)-1H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[4-(butyryl-amino)-phenyl]-1/-/-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[4-(pyridin-4-yl-carbonyl-amino)-phenyl]-
1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.012, M+H+ [m/z] 373,38;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[4-(phenyl-acetyl-amino)-phenyl]-1H- pyrazol, Retentionszeit [min] 1.495, M+H+ [m/z] 386,42
Figure imgf000072_0001
Analog erhält man
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(3-benzoyl-amino-phenyl)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.427, M+H+ [m/z] 372.40;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[4-(pyridin-3-yl-carbonyl-amino)-phenyl]- 1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.214, M+H+ [m/z] 373,38;
5-(2,4-Dihydroxy~phenyl)-1-[3-(pyridin-2-yl-carbonyl-amino)-phenyl]- 1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.683, M+H+ [m/z] 373,38;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[4-(pyridin-2-yl-carbonyl-amino)-phenyl]- 1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.669, M+H+ [m/z] 373,38;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[3-(pyridin-3-yi-carbonyl-amino)-phenyl]- 1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.205, M+H+ [m/z] 373,38;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[3-(pyridin-4-yI-carbonyl-amino)-phenyl]- 1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.210, M+H+ [m/z] 373,38; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[4-(methoxyethyl-carbonyl-amino)- phenyl]-1H-pyrazol, M+H+ [m/z] 354,38;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[2-(pyridin-3-yl-carbonyl-amino)-phenyl]-
1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.159, M+H+ [m/z] 373,38;
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)~1-(2-benzoyl-amino-phenyl)-1H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.875, M+H+ [m/z] 372.40;
5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-1 -(2-benzoyl-amino-phenyl)-1 H- pyrazol, Retentionszeit [min] 2.120, M+H+ [m/z] 451.30; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -[2-(benzyl-carbonyl-amino)-phenyl]-1 H- pyrazol, Retentionszeit [min] 1.820, M+H+ [m/z] 386.42;
5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-1-[2-(benzyl-carbonyl-amino)- phenyl]-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 2.079, M+H+ [m/z] 465.32; 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -[2-(pyridin-4~yl-carbonyl-amino)-phenyl]-
1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.148, M+H+ [m/z] 373,38.
Beispiel 7
Anstelle der Methyl-Gruppen in "1a" kann auch vorteilhaft eine Benzyl-
Gruppe als Hydroxyschutzgruppe eingesetzt werden. Alternativ kann Acetyl oder p-Methoxybenzyl verwendet werden.
1. Eine Lösung von 2,4-Dibenzyloxy-acetophenon in Dimethylformamid (DMF) wird mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (DMA) versetzt und 24 Stunden unter Rückfluß am Wasserabscheider erhitzt. Nach Ent¬ fernung des Lösungsmittels und üblicher Aufarbeitung erhält man ("1b")
Figure imgf000074_0001
2. Eine Lösung von "1 b" und (4-Carboxyphenyl)-hydrazin in Ethanol wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und üblicher Aufarbeitung erhält man 5-(2,4-Dibenzyloxy- phenyl)-1 -(4-carboxy-phenyl)-1 H-pyrazol ("A10").
Durch Umsetzung mit Thionylchlorid unter Standardbedingungen erhält man daraus 5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-1 -(4-chlorcarbonyl-phenyl)-1 H- pyrazol ("A11").
Durch Umsetzung von "A11" mit den nachstehenden Aminen
Benzylamin, Methylamin, Ethylamin, Propylamin,
erhält man unter Standard-Acylierungsbedingungen die nachstehenden N- Acyl-Verbindungen
5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-1-[4-(benzyl-amino-carbonyl)-phenyl]-1/-/- pyrazol, 5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-1-[4-(methyl-amino-carbonyl)-phenyl]-1/-/- pyrazol,
5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-1-[4-(ethyl-amino-carbonyl)-phenyl]-1H- pyrazol, 5
5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-1-[4-(propyl-amino-carbonyl)-phenyl]-1/-/- pyrazol.
Die Etherspaltung erfolgt mit Wasserstoff an Pd/C analog Beispiel 3. Man 10 erhält die nachstehenden Verbindungen
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[4-(benzyl-amino-carbonyl)-phenyl]-1/-/- pyrazol,
,| c 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -[4-(methyl-amino-carbonyl)-phenyl]-1 H- pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[4-(ethyl-amino-carbonyl)-phenyl]-1/V- pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[4-(propyl-amino-carbonyl)-phenyl]-1H-
20 pyrazol.
Beispiel 8
5 Syntheseschema zur Herstellung von Sulfonamidderivaten
30
5
Figure imgf000076_0001
Herstellung von 5-(5-Aminosulfonyl-2,4-dihydroxy-phenyl)-1-(2-chlor- phenyl)-1H-pyrazol ("C3")
8.1 Zu 30 ml Chlorsulfonsäure gibt man bei -5° 18,0 g 5-(2,4-Dimethoxy- phenyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1/V-pyrazol ("B1"; erhältlich analog Beispiel 1) und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur nach. Man gießt auf Eis, trennt die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht mit Wasser. Man erhält 23,6 g 5-(5-Chlorsulfonyl-2,4-dimethoxy-phenyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/-pyrazol ("B2").
8.2 Zu einer Lösung von 413,3 mg "B2" in 5 ml trockenem Methanol gibt man bei Raumtemperatur 20 ml einer 32%igen Ammoniaklösung. Man rührt über Nacht nach, entfernt ungefähr die Hälfte des Lösungsmittels, trennt die ausgefallenen Kristalle ab und wäscht mit Wasser. Man erhält 230 mg 5-(5-Aminosulfonyl-2,4-dimethoxy-phenyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1H- pyrazol ("C1") und als Nebenprodukt 5-(5-Hydroxysulfonyl-2,4-dimethoxy- phenyl)-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol ("C2"). 8.3 Man löst unter Stickstoffatmosphäre 450 mg "C1" in 5 ml Dichlor- methan und kühlt im Trockeneisbad auf -20° ab. Dann tropft man 1 ml Bortribromid mit einer Spritze über ein Septum langsam zu und rührt bei
Raumtemperatur 16 Stunden nach.
Man kühlt auf -20° ab und tropft Methanol und zum Schluß einen Tropfen
Wasser zu. Bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 2 ml Methanol gelöst.
Man trennt über eine 130 g RP-18 Säule mittels eines CombiFlash 0 COMPANION Gerätes und erhält 122 mg "C3", Retentionszeit [min] 0.837, M+H+ [m/z] 366.79.
Analog erhält man durch Umsetzung von "B2" mit 5 /V-Ethyl-Λ/'-methyl-amin,
Λ/,Λ/'-Diethylamin, Piperidin, Anilin,
2-Fluoranilin, 0
3-Fluoranilin,
4-Fluoranilin,
3-Aminopyridin,
3-Hyd roxymethyl-piperidin , 5 Λ/-Benzyl-Λ/'-methyl-amin,
/V,Λ/'-Dimethylamin,
Λ/-(2-Hydroxyethyl)-Λ/'-methyl-amin,
Λ/-Cyclohexyl-Λ/'-methyl-amin, Q 3-Methylamino-1 ,2-propandiol,
Λ/~Butyl-Λ/-methyl-amin,
/V-Propyl-A/'-methyl-amin,
Λ/-(2-Cyanethyl)-Λ/'-methyl-amin,
Λ/-lsopropyl-Λ/'-methyl-amin, 5 Λ/,Λ/'-Dimethyl-2-methylamino-acetamid (Sarkosin-/V,Λ/- dimethylamid),
2-Hydroxymethyl-piperidin,
Morpholin,
2-(Λ/,Λ/'-Diethylaminomethyl)-piperidin,
1-Methyl-piperazin,
Methylamin,
4-Aminopyridin
die Verbindungen
5-[5-(Λ/-Ethyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-(Λ/,Λ/ -Diethyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1 -(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Piperidin-1-sulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)- 1 H-pyrazol,
5-[5-(/V-Phenyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[/V-(2-Fluorphenyl)-aminosulfonyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[Λ/-(3-Fluorphenyl)-aminosulfonyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[/V-(4-Fluorphenyl)-aminosulfonyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[Λ/-(Pyridin-3-yl)-aminosulfonyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(3-Hydroxymethyl-piperidin-1-sulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1- (2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Benzyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-(Λ/,Λ/'-Dimethyl-aminosulfonyi)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1/-/-pyrazol,
5-[5-(Λ/-(2-Hydroxyethyl)-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy- phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Cyclohexyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-
1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
S-fδ-^^.S-Dihydroxy-propyO-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)^^- dimethoxy-phenyl]-1 -(2-chIor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-(Λ/-Butyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1 -(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-(Λ/-(2-Cyanethyl)-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy- phenyi]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-lsopropyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1- (2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[Λ/-(Dimethylaminocarbonyl-mθthyl)-Λ/'-methyl-aminosulfonyl]-
2,4-dimethoxy-phenyl}-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(2-Hydroxymethyl-piperidin-1-sulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1- (2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Morpholin-4-sulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)- 1 H-pyrazol,
5-{5-[2-(Λ/,Λ/'-Diethylaminomethyl)-piperidin-4-yl]sulfonyl}-2,4- dimethoxy-phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(1-Methyl-piperazin-4-yl)-sulfonyl]-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Methyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[/V-(Pyridin-4-yl)-aminosulfonyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, und daraus durch Etherspaltung die Verbindungen
5-[5-(Λ/-Ethyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl3-1-(2- chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.367, M+H+ [m/z] 408.88;
5-[5-(Λ/-Λ/'-Diethyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.468, M+H+ [m/z] 422.90;
5-[5-(Piperidin-1-sulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)- 1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.558, M+H+ [m/z] 434.91 ;
5-[5-(Λ/-Phenyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.620, M+H+ [m/z] 442.89 und
5-[5-(Λ/-Phenyl-aminosulfonyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1H-pyrazol, M+H+ [m/z] 456.92;
5-{5-[/V-(2-Fluorphenyl)-aminosulfonyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.475, M+H+ [m/z] 460.88;
5-{5-[Λ/-(3-F!uorphenyl)-aminosulfonyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.502, M+H+ [m/z] 460.88;
5-{5-[/V-(4-Fluorphenyl)-aminosulfonyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.478, M+H+ [m/z] 460.88;
5-{5-[Λ/-(Pyridin-3-yl)-aminosulfonyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor- phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 0.923, M+H+ [m/z] 443.99;
5-[5-(3-Hydroxymethyl-piperidin-1-sulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1- (2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.176, M+H+ [m/z] 464.94 und
5-[5-(3-Brommethyl-piperidin-1-sulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1H-pyrazol, M+H+ [m/z] 527.84;
5-[5-(yV-Benzyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl3-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.710, M+H+ [m/z] 470.95 und
5-[5-(Λ/-Benzyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2-methoxy-4-hydroxy- phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Λ/'-Dimethyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1/V-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.234, M+H [m/z] 394.85; 5-[5-(Λ/-(2-Bromethyl)-Λ/'-methyl-aminosuifonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.483, M+H+ [m/z] 487.78;
5-[5-(/V-Cyclohexyl-/V-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1- (2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.738, M+H+ [m/z] 462.97;
5-[5-(Λ/-(2,3-Dibrom-propyl)-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.694, M+H+ 10 [m/z] 580.70;
5-[5-(Λ/-Butyl-Λ/'-methyl-aminosuifonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.665, M+H+ [m/z] 436.93;
5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- ^ 5 chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.511 , M+H+ [m/z] 422.90;
5-{5-[/V-(2-Cyanethyl)-Λ/'-methyl-aminosulfonyl]-2,4-dihydroxy- phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.271 , M+H+ [m/z] 433.89;
5-[5-(/V-lsopropyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1- 0 +
(2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.412, M+H [m/z]
422.90;
5-{5-[Λ/-(Dimethylaminocarbonyl-methyl)-Λ/'-methyl-aminosulfonyl]- 2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 5 1.044, M+H+ [m/z] 465.93;
5-[5-(2-Hydroxymethyl-piperidin-1-sulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1- (2-chlor-phenyl)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.159, M+H+ [m/z] 464.94; 0 5-[5-(Morpholin-4-sulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-
1H-pyrazol und
5-{5-[Λ/-(2-Hydroxyethyl)-Λ/'-(2-bromethyl)-aminosulfonyl]-2,4- dihydroxy-phenyl}-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min]
1.250, M+H+ [m/z] 517.80 und 5 5-{5-[/V-(2-Hydroxyethyl)-Λ/'-(2-bromethyl)-aminosulfonyl]-2-hydroxy-4- methoxy-phenyl}-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol;
5-{5-[2-(Λ/,Λ/'-Diethylaminomethyl)-piperidin-4-yl]sulfonyl}-2,4- dihydroxy-phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 0.967, M+H+ [m/z] 520.06;
5-[5-(1-Methyl-piperazin-4-yl)-sulfonyl]-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 0.848, M+H+ [m/z] 449.93;
5-[5-(Λ/-Methyl-aminosulfonyl)-2,4-hydroxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)- 1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.011 , M+H+ [m/z] 380.82;
5-{5-[Λ/-(Pyridin-4-yl)-aminosulfonyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor- phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 0.784, M+H+ [m/z] 443.88.
Analog erhält man die Verbindungen
5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- methyl-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.441 , M+H+ [m/z] 402.48; 5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- fluor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.395, M+H+ [m/z] 406.45.
Beispiel 9
Analog Beispiel 8 erhält man durch Umsetzung von 5-(5-Chlorsulfonyl-2,4- dimethoxy-phenyl)-1-(2-methyl-phenyl)-1/-/-pyrazol ("D1") mit
Anilin, Benzylamin, Λ/,Λ/'-Diethylamin,
Ethylamin, Ammoniak,
die Verbindungen 5-[5-(Λ/-Phenyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-methyl- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Benzyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-methyl- phenyl)-1/-/-pyrazol,
5-[5-(Λ/;Λ/'-Diethyl-aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyI]-1-(2-methyl- phenyl)-1H-pyrazol,
5-[5-(Ethylaminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-methyl-phenyl)- 1H-pyrazol, 5-[5-(Aminosulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1 -(2-methyl-phenyl)-1 H- pyrazol,
und daraus durch Etherspaltung die Verbindungen
5-[5-(Λ/-Phenyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-methyl- phenyl)-1tf-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.438, M+H+ [m/z] 422.47 und 5-[5-(Λ/-Phenyl-aminosulfonyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1-(2- methyl-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.662, M+H+ [m/z] 436.50;
5-[5-(Λ/-Benzyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-methyl- phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.483, M+H+ [m/z] 436.50 und
5-[5-(Λ/-Benzyl-aminosulfonyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1-(2- methyl-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.702, M+H+ [m/z] 436.50; 5-[5-(Λ/,Λ/'-Diethyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-methyl- phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.497, M+H+ [m/z] 402.48 und
5-[5-(Λ/,Λ/'-Diethyl-aminosulfonyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1-(2- methyl-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.790, M+H+ [m/z] 416.51 ; 5-[5-(Ethylamino-sulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-methyl- phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.423, M+H+ [m/z] 374.43 und
5-[5-(Ethylamino-sulfonyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1-(2-methyl- phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.156, M+H+ [m/z] 388.46;
5-[5-(Amino-sulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-methyl-phenyl)-1/-/- pyrazol, Retentionszeit [min] 1.573, M+H+ [m/z] 346.38 und 5-[5-(Amino-sulfonyI)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1-(2-methyl- phenyl)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.864, M+H+ [m/z] 360.40.
Beispiel 10
Allgemeines Schema zur Herstellung von lodverbindungen der Formel I
Figure imgf000084_0001
Herstellung von 5-[5-lod-2,4-dihydroxy-phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H- pyrazol:
10.1 Eine Lösung von 90,1 g 2,4-Dimethoxyacetophenon in 2,5 L Acetonitril wird bei Raumtemperatur mit 63,45 g lod und anschließend mit 88,57 g Selectfluor versetzt und 2,5 Stunden nachgerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält nach Kristallisation aus 400 ml Methanol 166 g 2,4-Dimethoxy-5-iod-acetophenon ("E1 ").
10.2 Eine Mischung von 18,3 g "E1" und 50 ml Λ/,Λ/-Dimethylformamid- dimethylacetal wird am Wasserabscheider 16 Stunden unter Rückfluß (170°) gekocht. Das Lösungsmittel wird abgetrennt, man versetzt mit 100 ml MTB-Ether und trennt die Kristalle ab. Man erhält 15,5 g (E)-3-Dimethyl- amino-1 -(5-iod-2,4-dimethoxy-phenyl)-propenon ("E2").
10.3 Eine Lösung von 8,05 g "E2" und 4,0 g (2-Chlor-phenyl)-hydrazin
Hydrochlorid in 50 ml Ethanol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird chromatographisch aufgereinigt (ISCO / 330 g Säule; Petrolether/Essigester : 10/90 bis 1/1).
Man erhält 8,4 g 5-[5-lod-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1 H- pyrazol ("E2a").
Durch Etherspaltung mit Bortribromid erhält man daraus 5-[5-lod-2,4- dihydroxy-phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol.
Analog erhält man durch Umsetzung von "E2" mit
(2-Fluorphenyl)-hydrazin die Verbindung
5-[5-lod-2,4-dimethoxy-phenyl]-1 -(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol ("E3a") und daraus durch Etherspaltung
5-[5-lod-2,4-dihydroxy-phenyl]-1 -(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol ("E3"),
M+H+ [m/z] 397.16.
Beispiel 11
Allgemeines Schema zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mittels Heck-Reaktion
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0003
11-A
Herstellung von 5-[5-Carboxyethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1 -(2-fluor- phenyl)-1 H-pyrazol und 5-[5-Methoxycarbonylethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]- 1 -(2-f luor-phenyl)-1 H-pyrazol:
11.A.1 Eine Mischung von 1 ,061 g "E3a", 250,29 mg Ethylacrylat, 0,7 ml Triethylamin, 22,45 mg Palladium(ll)-acetat (47% Pd), 30,74 mg Tri-o- tolylphosphin und 5 ml Acetonitril wird 30 Minuten bei 160° in der Mikrowelle bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Toluol versetzt und mehrmals mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird chromatographisch aufgereinigt (ISCO / 40 g Säule; Petrolether/Essigester : 4/1 bis 1/1). Man erhält 0,7 g 3-{5-[2-(2-Fluorphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2,4-dimethoxy- phenyl}-acrylsäure-ethylester ("E4") als Isomerengemisch (E/Z) im Verhältnis 95/5;
Figure imgf000087_0001
11.A.2 Eine Mischung von 383 mg "E4", 400 mg Pd-C-5% (56% Wasser) und 10 ml THF wird 16 Stunden bei 1 ,4 bar und Raumtemperatur in einer 5 BÜCHI-Apparatur hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels erhält man 398,4 mg 5-[5-(2-Ethoxy- carbonylethyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1 -(2-fluor-phenyl)-1 /τf-pyrazol ("E5").
Q 11 A3 Durch Etherspaltung analog Beispiel 8.3 erhält man ein Gemisch von 73 mg 5-[5-(2-Carboxyethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor-phenyl)- 1H-pyrazol, M+H+ [m/z] 343.33 und 356 mg 5-[5-(2-Methoxycarbonylethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- fluor-phenyl)-1H-pyrazol, M+H+ [m/z] 357.35. 5
11.B
11.B.1 Analog Beispiel 11 A1 erhält man durch Umsetzung von "E2a" mit Styrol die Verbindung 5-[5-Styryl-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)- 0 1tf-pyrazol ("E6")
5
Figure imgf000088_0001
11.B.2 Aus Ε6" erhält man durch Hydrierung die Verbindung 5-[5-(2- Phenylethyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol und daraus durch Etherspaltung die Verbindung 5-[5-(2-Phenylethyl)-2,4- dihydroxy-phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.872, M+H+ [m/z] 391.87.
Analog erhält man die Verbindungen
5-[5-Styryl-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol, daraus durch Hydrierung 5-[5-(2-Phenylethyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]~1-(2- fluor-phenyl)-1H-pyrazol, und daraus durch Etherspaltung
5-[5-(2-Phenylethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1 -(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
M+H+ [m/z] 375.41.
Als Nebenprodukt entsteht bei der Etherspaltung die Verbindung 5-[5-(2- Phenyl-2-methoxy-ethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor-phenyl)-1H- pyrazol, M+H+ [m/z] 405.44.
Aus 5-[5-Styryl-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-fluor-phenyl)-1H-pyrazol erhält man durch Etherspaltung 5-[5-Styryl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor- phenyl)-1H-pyrazol, M+H+ [m/z] 373.40.
11.C
11.C.1 Analog Beispiel 11 A1 erhält man durch Umsetzung von "E2a" mit 4-Vinylpyridin die Verbindung 5-{5-[2-(Pyridin-4-yl)-vinyl]-2,4-dimethoxy- phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol ("E7"). 11.C.2 Aus "E7" erhält man durch Hydrierung mit Pt-C-5% als Katalysator die Verbindung 5-{5-[2-(Pyridin-4-yl)-ethyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1 -(2- chlor-phenyl)-1H-pyrazol und daraus durch Etherspaltung die Verbindung
5-{5-[2-(Pyridin-4-yl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)-1H- pyrazol, Retentionszeit [min] 1.397, M+H+ [m/z] 392.86.
Durch Etherspaltung erhält man aus "E7" die Verbindung 5-{5-[2-(Pyridin- 4-yl)-vinyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/-pyrazol.
11.D
Analog erhält man durch Umsetzung von Ε2a" mit 2-Vinylpyridin die Verbindung 5-{5-[2-(Pyridin-2-yl)-vinyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol ("E8").
Durch Hydrierung und anschließende Etherspaltung erhält man daraus die Verbindung 5-{5-[2-(Pyridin-2-yl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor- phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 0.702, M+H+ [m/z] 392.86.
IUE
Analog erhält man durch Umsetzung von "E2a" mit 4-Fluorstyrol die
Verbindungen
5-[5-(4-Fluor-styryl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol ("E9") und
5-{5-[1 -(4-Fluorphenyl)-vinyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H- pyrazol.
Durch Hydrierung und anschließende Etherspaltung erhält man aus "E9" die Verbindung 5-{5-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.882, M+H+ [m/z] 409.86.
11.F
Analog erhält man durch Umsetzung von "E2a" mit 3-Fluorstyrol die
Verbindungen 5-[5-(3-Fluor-styryl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol
(Ε10") und
5-{5-[1-(3-Fluorphenyl)-vinyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/- pyrazol.
Durch Hydrierung und anschließende Etherspaltung erhält man aus "E10" die Verbindung 5-{5-[2-(3-Fluorphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.895, M+H+ [m/z] 409.86.
11.G
Analog erhält man durch Umsetzung von "E2a" mit 2-Fluorstyrol die Verbindungen
5-[5-(2-Fluor-styryl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/-pyrazol (Ε11") und
5-{5-[1 -(2-Fluorphenyl)-vinyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H- pyrazol.
Durch Hydrierung und anschließende Etherspaltung erhält man aus "E11" die Verbindung 5-{5-[2-(2-Fluorphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.866, M+H [m/z] 409.86.
11.H
Aus 700 mg "E9" erhält man durch Hydrierung in THF unter Zusatz von 1 ,8 g Pt-C-5% nach 30 Stunden neben Hydrierung der Doppelbindung auch vollständige Dechlorierung. Nach Abtrennen des Katalysators und
Entfernen des Lösungsmittels erhält man 470 mg 5-{5-[1-(4-Fluorphenyl)- ethyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1 -phenyl-1 H-pyrazol. Nach Etherspaltung erhält man daraus 5-{5-[1-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-2,4- dihydroxy-phenyl}-1-phenyl-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.874, M+H+
[m/z] 375.41. 11.1.
Analog erhält man durch Umsetzung von "E2a" mit 3-Nitrostyrol die
Verbindungen
5-[5-(3-Nitro-styryl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/-pyrazol
("E12").
Durch Hydrierung erhält man aus "E12" die Verbindung 5-{5-[2-(3-
Aminophenyl)-ethyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/-pyrazol
("E13").
Durch Acylierung mit Trifluoracetylchlorid und anschließender Etherspaltung erhält man aus "E13" die Verbindung 5-{5-[2-(3- Trifluoracetamidophenyl)-ethyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)- 1H-pyrazol.
Durch Umsetzung von "E13" mit BOC-Glycin und anschließender Abspaltung der BOC-Gruppe als auch der Methylether erhält man
Figure imgf000091_0001
11.J
Analog erhält man durch Umsetzung von "E2a" mit 3-Carboxystyrol die Verbindung 5-[5-(3-Carboxy-styryl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1H-pyrazol und daraus durch Hydrierung 5-{5-[2-(3- Carboxyphenyl)-ethyl]-2,4-dimethoxy-phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)-1H- pyrazol. Durch Etherspaltung wird 5-{5-[2-(3-Carboxyphenyl)-ethyl]-2,4- dihydroxy-phenyl}-1 -(2-chlor-phenyl)-1 W-pyrazol erhalten. Beispiel 12
12.1 Analog Beispiel 10 erhält man die Verbindung 5-[5-lod-2,4- dimethoxy-phenyl]-1-(2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-1H-pyrazol
Figure imgf000092_0001
Analog Beispiel 11 erhält man daraus durch Umsetzung mit 1-Chlor-2- Vinylbenzol, Hydrierung und anschließender Etherspaltung die Verbindung 5-{5-[2-(2-Chlorphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2,3-dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-1 H-pyrazol
Figure imgf000092_0002
12.2 Analog erhält man durch Umsetzung von "E2a" mit Propen, Hydrierung und Etherspaltung die Verbindung 5-{5-Propyl-2,4-dihydroxy- phenyl}-1 -(2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol
Figure imgf000093_0001
12.3 Analog erhält man durch Umsetzung von "E2a" mit 0
Methylencyclopropan, Hydrierung und Etherspaltung die Verbindung 5-{5-
Cyclopropylmethyl-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/-pyrazol.
12.4 Analog erhält man durch Umsetzung von 5-[5-lod-2,4-dimethoxy- 5 phenyl]-1 -(3-methyl-phenyl)-1 /-/-pyrazol mit 2-Methyl-1 -buten, Hydrierung und Etherspaltung die Verbindung 5-{5-(2-Methylbutyl)-2,4-dihydroxy- phenyl}-1 -(3-methyl-phenyl)-1 H-pyrazol.
Q 12.5 Analog erhält man durch Umsetzung von "E2a" mit 2-Fluorpropen, Hydrierung und Etherspaltung die Verbindung 5-{5-(2-Fluorpropyl)-2,4- dihydroxy-phenyl}-1 -(2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol.
12.6 Analog erhält man durch Umsetzung von 5-[5-lod-2,4-dimethoxy- 5 phenyl]-1 -(2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-1 H-pyrazol mit 4-Vinyltoluol,
Hydrierung und Etherspaltung die Verbindung 5-{5-[2-(4-Methylphenyl)- ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1 -(2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-1 H- pyrazol. 0
12.7 Analog erhält man durch Umsetzung von "E2a" mit Isopropenylbenzol, Hydrierung und Etherspaltung die Verbindung 5-{5-(2- Phenyl-propyl)-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol. 5 12.8 Analog erhält man durch Umsetzung von 5-[5-lod-2,4-dimethoxy- phenyl]-1-(2-nitro-phenyl)-1H-pyrazol mit Isopropenylbenzol, Hydrierung und Etherspaltung die Verbindung 5-{5-(2-Phenyl-propyl)-2,4-dihydroxy- phenyl}-1 -(2-amino-phenyl)-1 H-pyrazol.
Beispiel 13
Allgemeines Reaktionsschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
R2 -(CH2)rX-(CH)s-R, R Ar oder Het, X NH, NA oder O1 r 1 - s 0 oder 1 bedeuten:
Figure imgf000095_0001
35 13.A
13.A.1 Eine Lösung von 1 g "E2a" in 10 ml THF wird auf -70° gekühlt. Man tropft 1 ,6 ml Butyllithium (15 %ige Lösung in n-Hexan) zu, wobei die
Temperatur zwischen -70 und -60° gehalten wird. Es wird 30 Minuten nachgerührt. Man tropft nun 0,25 ml N-Formylpiperidin zu und läßt auf -15° erwärmen. Man versetzt tropfenweise mit halbkonzentrierter Salzsäure und extrahiert mit MTB-Ether. Die organischen Phasen werden getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 5-[5-Formyl-2,4-dimethoxy- phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol ("E2b").
13.A.2 Nach Etherspaltung mit BBr3 erhält man aus "E2b" die Verbindung 5-[5-Formyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol (Ε2c").
13.A.3 Durch Umsetzung von "E2c" mit Anilin (Bildung der Schiffschen
Base) erhält man die Verbindung
Figure imgf000096_0001
13.A.4 Durch Reduktion der Doppelbindung unter Standardbedingungen erhält man 5-[5-Phenylaminomethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1H-pyrazol.
Analog erhält man die Verbindung 5-[5-Pheny!aminomethyl-2,4-dihydroxy- phenyl]-1-(2-fluor-pheny!)-1H-pyrazol. 13.B
13.B.1 Durch Veretherung von "E2c" mit te/t-Butyl-dimethylsilylchlorid unter Standardbedingungen erhält man 5-[5-Formyl-2,4-di-(ferf.-butyl- dimethylsilyoxy)-phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol ("E2d").
13. B.2 Durch Reduktion der Formylgruppe in "E2d" mit NaBH4 unter Standardbedingungen erhält man 5-[5-Hydroxymethyl-2,4-di-(fe/t-butyl- dimethylsilyoxy)-phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol ("E2e").
13. B.3 Durch Umsetzung von "E2e", Phenol, Triphenylphosphin und
Azodicarbonsäurediethylester ("DEAD")
Figure imgf000097_0001
in einer Mitsunobu-Reaktion erhält man die Verbindung 5-[5-Phenoxymethyl- 2,4-di-(te/f.-butyl-dimethylsilyoxy)-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/-pyrazol. Durch Etherspaltung mit HCl in Dioxan erhält man daraus 5-[5- Phenoxymethyl-2,4-dihydroxy-phenylj-1-(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol.
Analog erhält man die Verbindung 5-[5-Phenoxymethyl-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol.
13.C
13.C.1 Analog 13.B.3 erhält man durch Umsetzung von "E2e" mit Thiophenol, PPh3 und DEAD die Verbindung 5-[5-Phenylthiomethyl-2,4-di- (ferf.-butyl-dimethylsilyoxy)-phenyl]-1 -(2-ch!or-phenyl)-1 H-pyrazol und daraus durch Etherspaltung 5-[5-Phenylthiomethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]- 1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol.
Analog erhält man die Verbindungen 5-[5-Phenylthiomethyl-2,4-dihydroxy-phenyI]-1-(2-fluor-phenyl)-1H- pyrazol,
5-[5-(4-Methoxy-phenylthiomethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- fluor-phenyl)-1 H-pyrazol.
Aus 5-[5-Phenylthiomethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1 -(2-fluor-phenyl)-1 H- pyrazol und
5-[5-(4-Methoxy-phenylthiomethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor- phenyl)-1 H-pyrazol erhält man durch Einfach-Oxidation
5-[5-Phenylsulfinylmethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor-phenyl)-
1 H-pyrazol und 5-[5-(4-Methoxy-phenylsulfinylmethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1 -(2- fluor-phenyl)-1 H-pyrazol.
Aus 5-[5-Phenylthiomethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor-phenyl)-1H- pyrazol und
5-[5-(4-Methoxy-phenylthiomethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]~1-(2-fluor- p heny I)- 1 H-pyrazol erhält man durch Oxidation mit Natriumperborat in Essigsäure unter Standardbedingungen die Verbindungen 5-[5-Phenylsulfonylmethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor-phenyl)-
1 H-pyrazol und
5-[5-(4-Methoxy-phenylsulfonylmethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- fluor-phenyl)-1 H-pyrazol.
Beispiel 14
14.A
14.A.1 Eine Mischung von 440,6 mg "E2a", 153 μi Thiophenol, 194,3 mg Kupfer(l)iodid, 139,6 mg N,N-Dimethylglycinhydrochlorid, 651 ,6 mg Cäsiumcarbonat und 4 ml 1 ,4-Dioxan wird 50 Stunden bei 90° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 510 mg 5-[5-Phenylsulfanyl-2,4- dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol ("F1").
14.A.2 Aus "F1" erhält man durch Umsetzung mit BBr3 in Dichlormethan ein Gemisch aus 5-[5-Phenylsulfanyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.767, M+H+ [m/z] 395.88 und
10 5-[5-Phenylsulfanyl-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H- pyrazol, Retentionszeit [min] 2.021 , M+H+ [m/z] 409.91.
14.A.3 Durch Oxidation von 5-[5-Phenylsulfanyl-2-hydroxy-4-methoxy- ^ 5 phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/-pyrazol mit Natriumperborat in Eisessig erhält man 5-[5-Phenylsulfonyl-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1 -(2-chlor- phenyl)-1/-/-pyrazol, und daraus durch Etherspaltung 5-[5-Phenylsulfonyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol,
Retentionszeit [min] 1.403, M+H+ [m/z] 427.88. 0
14.B
14. B.1 Analog 14.A.1 erhält man durch Umsetzung von "E2a" mit
2-Fluorbenzylamin, 5 Benzylalkohol,
(Pyridin-4-yl)-methanthiol,
Anilin,
3-Fluorphenyl-methanthiol, Q (Pyridin-2-yl)-methylamin,
4-Fluorbenzylalkohol, die Verbindungen
5-[5-(2-Fluorbenzylamino)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol, 5 5-(5-Benzyloxy-2,4-dimethoxy-phenyl)-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H- pyrazol, δ-[δ-(Pyridin-4-ylmethylsulfanyI)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 /-/-pyrazol, 5
5-(5-Phenylamino-2,4-dimethoxy-phenyl)-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-[5-(3-FluorphenylmethylsuIfanyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 /7-pyrazol, und daraus durch Einfach-Oxidation 10 5-[5-(3-Fluorphenylmethylsulfinyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1 -
(2-chlor-phenyl)-1 /7-pyrazol,
5-[5-(Pyridin-2-ylmethylamino)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 /-/-pyrazol,
^5 5-[5-(4-Fluorbenzyloxy)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-
1 /7-pyrazol.
14. B.2 Durch Etherspaltung erhält man aus den unter 14. B.1 erhaltenen
Verbindungen die nachstehenden Dihydroxy-pyrazol-derivate
20
5-[5-(2-Fluorbenzylamino)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 /7-pyrazol,
5-(5-Benzyloxy-2,4-dihydroxy-phenyl)-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H- pyrazol, 5 5-[5-(Pyridin-4-ylmethylsulfanyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 A7-pyrazol, δ-Cδ-Phenylamino^^-dihydroxy-phenyO-i^-chlor-phenyO-iry- pyrazol, Q δ-Iδ-CS-FluorphenylmethylsulfinyO^^-dihydroxy-phenylJ-i^-chlor- phenyl)-1 /7-pyrazol, δ-[δ-(Pyridin-2-ylmethylamino)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 /7-pyrazol, δ-[δ-(4-Fluorbenzyloxy)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)- δ
1H-pyrazol. 14.C
Analog erhält man durch Umsetzung von 5-[5-lod-2,4-dimethoxy-phenyl]- 5
1-phenyl-1/-/-pyrazol mit 4-Fluorphenyl-methanthiol die Verbindung 5-[5-(4-Fluorphenylmethylsulfanyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1- phenyMH-pyrazol, und daraus durch Oxidation mit Perborat
5-[5-(4-Fluorphenylmethylsulfonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1- 10 phenyl-IH-pyrazol.
Durch Etherspaltung erhält man daraus 5-[5-(4-Fluorphenylmethyl- sulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-phenyl-1H-pyrazol.
«15 Analog erhält man ausgehend von 5-[5-lod-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(3- ethyl-phenyl)-1H-pyrazol und 3-Fluorthiophenol die Verbindung
5-[5-(3-Fluorphenylsulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(3-ethyl-phenyl)- 1/-/-pyrazol.
0
14.D
Analog erhält man durch Umsetzung von 5-[5-lod-2,4-dimethoxy-phenyl]- 1-(3-methyl-phenyl)-1H-pyrazol mit Thiophenol die Verbindung
5-[5-Phenylsulfanyl-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(3-methyl-phenyl)-1H- ^ pyrazol, und daraus durch Etherspaltung
5-[5-Phenyisulfanyl-2,4-djhydroxy-phenyl]-1-(3-methyl-phenyl)-1/-/- pyrazol.
0 14-E
Analog erhält man durch Umsetzung von 5-[5-lod-2,4-dimethoxy- phenyl]-1-(4-nitro-phenyl)-1H-pyrazol mit 2-Fluor-thiophenol die Verbindung
5-[5-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(4-nitro- 5 phenyl)-1H-pyrazol; daraus durch Monoetherspaltung 5-[5-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1-(4- nitro-phenyl)-1H-pyrazol; und daraus durch H2-Reduktion mit Pd/C als Katalysator die Verbindung
5-[5-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1-(4- amin-phenyl)-1 H-pyrazol.
Beispiel 15
Allgemeines Reaktionsschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 eine unsubstituierte oder substituierte Amidgruppe bedeutet
Figure imgf000102_0001
15.A
15.A.1 Eine Mischung von 176,3 mg Ε2a", 123,6 μl Diethylamin, 3 mg Palladium(ll)acetat (47% Pd), 179,1 μl 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 2 ml THF und 105,6 mg Molybdänhexacarbonyl wird 1 Stunde bei' 120° in der Mikrowelle bestraht. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 5-[5-(N, N- Diethylaminocarbonyl)-2,4-dimethoxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/- pyrazol ("G1"). 15.A.2 Durch Etherspaltung mit BBr3 erhält man aus "G1" die Verbindung 5-[5-(Λ/,Λ/-Diethylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)- 1H-pyrazol.
5
15.B. Analog erhält man ausgehend von "E2a" und
Anilin, Methylamin, Dimethylamin, 10 Ethylamin,
Λ/-Propyl-Λ/-Methylamin, Λ/-Cyclopentyl-Λ/-Methylamin,
^g die Verbindungen
5-(5-Phenylaminocarbonyl-2,4-dihydroxy-phenyl)-1-(2-chlor- phenyl)-1/-/-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- 0 phenyl)-1/-/-pyrazol,
5-[5-(Λ/,Λ/-Dimethylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Ethylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- 5 phenyl)-1H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/-Methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1H-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.325, M+H+ [m/z] 386.85;
5-[5-(Λ/-Cyclopentyl-Λ/-Methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy- 0 phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol.
15.C Analog erhält man ausgehend von 5-[5-lod-2,4-dimethoxy-phenyl]- 1-(2-chlor-5-fluor-phenyl)-1/-/-pyrazol und C-Benzo[1 ,3]dioxol-5- ylmethylamin die Verbindung 5 5-{5-{Λ/-[(Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl)methyl]aminocarbonyl}-2,4- dihydroxy-phenyl}-1 -(2-chlor-5-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol.
15.D Analog erhält man ausgehend von 5-[5-lod-2,4-dimethoxy-phenyl]-
1-(2-ethyl-phenyl)-1H-pyrazol und /V-Ethyl-Λ/-Methylamin die Verbindung
5-[5-(A/-Ethyl-Λ/-Methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- ethyl-phenyl)-1 /7-pyrazol.
15.E Analog erhält man ausgehend von 5-[5-lod-2,4-dimethoxy-phenyl]- 1-(2,3-dichlor-phenyl)-1H-pyrazol und Λ/-Butyl-Λ/-Methylamin die Verbindung
5-[5-(Λ/-Butyl-Λ/-Methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1- (2,3-dichlor-phenyl)-1/-/-pyrazol.
15. F Die Herstellung der Verbindung 5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/- methylaminocarbonyi)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-{4-[2-(4-methyl-piperazin-1- yl)-ethoxy]-phenyl}-1H-pyrazol ("GG") erfolgt analog nachstehendem
Reaktionsschema
Figure imgf000105_0001
"GG": Retentionszeit [min] 0.97, M+H+ [m/z] 494.61.
Beispiel 16
Allgemeines Reaktionsschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 eine unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppe bedeutet
Figure imgf000106_0001
16.A
16.A.1 Zu 2,5 ml Benzylzinkbromid (0,5 M in THF) gibt man 41 mg
PdCI2(dppf) und rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur unter
Argonatmosphäre. Anschließend wird eine Lösung von 440,6 mg "E2a" in
3 ml THF zugetropft und 30 Minuten bei 45° nachgerührt, danach 1 Stunde bei 65°. Man kühlt ab, gießt auf gesättigte NH4CI-Lösung und arbeitet wie üblich auf.
Man erhält ein Gemisch von 3 Verbindungen, die chromatographisch aufgetrennt werden (ISCO / 120 g Säule; Petrolether/Essigester : 95/5 bis
60/40).
Man erhält 185 mg "HI", 188 mg Η2" und 190 mg Η3"
Figure imgf000107_0001
16.A.2 Aus "H1" erhält man durch Etherspaltung mit BBr3 die Verbindung 5-(5-Benzyl-2,4-dihydroxy-phenyl)-1 -(2-benzyl-phenyl)-1 H-pyrazol, M+H+ [m/z] 433.52.
16.A.3 Aus "H3" erhält man durch Etherspaltung mit BBr3 die Verbindung 5-(5-Benzyl-2,4-dihydroxy-phenyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.741 , M+H+ [m/z] 377.84.
Beispiel 17
Allgemeines Reaktionsschema zur Herstellung von Verbindungen der
F Foorrmmeell I I,, worin R2 eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe bedeutet
Figure imgf000108_0001
17.A
17.A.1 Eine Mischung von 170,7 mg Benzolboronsäure, 616,9 mg "E2a", 10 ml Propanol, 1 ,79 mg Palladium(ll)acetat, 3,1 mg Triphenylphosphin, 2 ml Natriumcarbonat-Lösung und 1 ,2 ml Wasser wird 16 Stunden unter N2- Atmosphäre und unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, arbeitet wie üblich auf und erhält 5-(5-Phenyl-2,4-dimethoxy-phenyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1/7- pyrazol ("K1").
17.A.2 Durch Etherspaltung mit BBr3 erhält man aus "K1" die Verbindung 5-(5-Phenyl-2,4-dihydroxy-phenyl)-1-(2-chlor-phenyI)-1/-/-pyrazol, Retentionszeit [min] 1.675, M+H+ [m/z] 363.82.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgiäser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g
Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abge¬ füllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes,
9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 • 12 H2O und 0,1 g
Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese
Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000111_0001
worin
1 5 R1 OH, OCH3, OCF3, OCHF2, OBzI, OAc1 p-Methoxy- benzyloxy, SH, S(O)mCH3, SO2NH2, HaI, CF3 oder CH3, R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN1 NO2, A,
AIk1 (CHz)nAr1 (CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, COOAr, COOHet, CONH2, CONHA1 CONAA', CONHAr, zυ CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet, CON(Het)2l NH2, NHA,
NHAr, NHHet, NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr1 NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, OH1 OA1 OAr1
25 OHet, SH, S(O)01A, S(O)mAr, S(O)mHet, SO2NH2,
SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, SO2N(Ar)2, SO2N(Het)2, CONH(CH2)oHet, NH(CH2)0Het, O(CH2)oAr, S(O)m(CH2)oHet, S(O)m(CH2)oAr,
3Q (CH2)0CH(Ar)CH3, CONAR12, SO2NA(CH2CONAA1),
SO2NH(CH2Ar), SO2NA[(CH2)OCN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr, (CH2)0NAAr, (CH2)oOAr, (CH2)0S(O)mAr, CH=CH-Ar, CHO, COA oder R12, R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A,
00 AIk1 (CH2)nAr, (CH2)nHet, COOH, COOA, COOAr,
COOHet, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONAAr, CON(Ar)2, CONHHet, CON(Het)2, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', NHCOA, NACOA', NHCOAr, NHCOHet, NHCOOA, NHCOOAr, NHCOOHet, NHCONHA, NHCONHAr, NHCONHHet, OH, OA, OAr, OHet, SH, S(O)nA, S(O)mAr, S(O)mHet, SO2NH2,
SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, SO2N(Ar)2, SO2N(Het)2, CONH(CH2)oAr, NHCO(CH2)0Ar, NHCO(CH2)OOA oder O(CH2)oHet, R4 und R5 zusammen auch OCH2O oder OCH2CH2O,
A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5
H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die durch CH2OH, CH2Br, CH2NEt2 substituiert sein kann, und/oder worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO, SO2, N, NH1 NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann, Alk Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,
R7 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 oder
OR9, R8 Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Cycloalkylalkylen mit 4-10 C-Atomen,
Alk oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO,
SO2, NH und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder
Cl ersetzt sein können, R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C- Atomen, worin 1-3 CH2-Gruppen durch O1 S, SO, SO2, NH, NMe oder NEt und/oder auch 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
R9 und R10 zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O, S, SO, SO2, NH, NR8, NCOR8 oder NCOOR8 ersetzt sein kann,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR11, N(R11)2, NO2, CN, Phenyl, CON(R11)2,
NR11COA, NR11CON(R11)2, NR11SO2A, COR11, NR11CO(CH2)oR11, SO2N(R1V S(O)nA -[C(R11)2]n-COOR11 und/oder -O[C(R11)2]O-COOR11 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OR11, N(R11)2, NO2, CN1 COOR11, CON(R11J2, NR11COA, NR11SO2A, COR11, SO2NR11, S(O)nA =S,
=NR11 und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,
R11 H oder A, R12 Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkylalkylen mit
4-12 C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n O, 1 , 2, 3 oder 4, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 OH, OCH3 oder SH, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, (CH2)nAr,
(CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', S(O)mA, S(O)mAr, SO2NH2, SO2NHA1 SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, CONH(CH2)oHet,
NH(CH2)0Het, O(CH2)oAr, S(O)m(CH2)oHet, S(O)m(CH2)oAr, (CH2)0CH(Ar)CH3, CONAR12, SO2NA(CH2CONAA1), SO2NH(CH2Ar), SO2NA[(CH2)OCN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr, (CH2)0NAAr, (CH2)oOAr, (CH2)oS(O)mAr oder R- bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A, (CH2)nAr, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA',
CONHAr, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOAr, NHCOHet, OH, OA, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH(CH2)0Ar, NHCO(CH2)0Ar, NHCO(CH2)OOA oder O(CH2)0Het, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin
A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NR8
10 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5
H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A c A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6
C-Atomen, die durch CH2OH, CH2Br oder CH2NEt2 substituiert sein kann, und/oder worin eine CH2-Gruppe durch O, N, NH oder
NR8 ersetzt sein kann, 0 u bedjeu*ten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. 5
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine, zwei 0 oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5
H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeuten, 5 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin
R7 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 oder OR9, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate 0 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin 5 R8 unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. 0
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C-
Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein 5 können, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Q Verhältnissen.
10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, worin A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome 5 durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
10 OR11, N(R11)2, NR11COA, NR11CO(CH2)0R11, und/oder
-[C(R11)2]n-COOR11 substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate * r und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder aromatischen 0
Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, der ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate 5 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin R1 OH, OCH3 oder SH,
R2, R3 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, A, (CHa)nAr,
(CH2)nHet, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, CONHHet, NH2, NHA, NHAr, NHHet, NAA', S(O)nA S(O)mAr, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', SO2NHAr, SO2NAAr, SO2NHHet, CONH(CH2)oHet, NH(CH2)0Het, O(CH2)oAr, S(O)m(CH2)oHet, S(O)m(CH2)oAr, (CH2)0CH(Ar)CH3, CONAR12, SO2NA(CH2CONAA1), SO2NH(CH2Ar), SO2NA[(CH2)OCN], SO2NA(CH2Ar), (CH2)0NHAr, (CHz)0NAAr, (CH2)oOAr, (CH2)0S(O)mAr oder R12, R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A, (CH2)nAr, COOH1 COOA, CONH2, CONHA, CONAA', CONHAr, NH2, NHA, NAA', NHCOA, NHCOAr, NHCOHet, OH, OA, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH(CH2)oAr, NHCO(CH2)0Ar, NHCO(CH2)0OA oder
O(CH2)oHet,
R4 und R5 zusammen auch OCH2O oder OCH2CH2O, A, A1 jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine, zwei oder drei CH2-Gruppen durch O, S, SO, SO2, NH, NR8 und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-5 H-Atome durch F, Cl, Br und/oder R7 ersetzt sein können,
Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die durch CH2OH, CH2Br oder CH2NEt2 substituiert sein kann, und/oder worin eine CH2-Gruppe durch O, N, NH oder
NR8 ersetzt sein kann, R7 COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR9, NHCOOR9 oder
OR*
18 R unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen,
R9, R10 jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl mit 1-5 C- Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
HaI, A, OR11, N(R11)2, NR11COA, NR11CO(CH2)OR11, und/oder
-[C(R11)2]n-COOR11 substituiertes Phenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-
Atomen, der ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann,
R11 H oder A,
R12 Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkylalkylen mit
10 4-12 C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I, m 0, 1 oder 2, n 0, 1 , 2, 3 oder 4,
^5 o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. 0
14. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(3-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-methyl-5-chlor-phenyl)-1 -phenyl-1 H-pyrazol, 5 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 ~(3,5-dichlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(2,6-dichlor-phenyl)-1/-/-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(2-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)- 1 H-pyrazol, Q 5-(2-Hydroxy-4-f luor-phenyl)-1 -(2-ethyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(3-methoxy-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(3-cyan-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(3-trifluormethyl-phenyl)-1 H- pyrazol, 5
5-(2-Hydroxy-4-f luor-phenyl)-1 -(3-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(3-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -phenyl-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1/-/- pyrazol, 5
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(4-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(4-aminosulfonyl-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-f luor-phenyl)-1 -(4-carboxy-phenyl)-1 H-pyrazol,
10 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(4-cyan-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-f luor-phenyl)-1 ~(4-methoxy-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(3-chlor-4-methyl-phenyl)-1 H- pyrazol,
^ g 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(4-methyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-f luor-phenyl)-1 -(4-brom-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(2-methoxy-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1-(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
20
5-(2-Hydroxy-4-fluor-phenyl)-1 -(2, 6-difluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-amino-phenyl)-1 H-pyrazol,
25 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(2-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(2-amino-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-amino-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
30 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(2,4-difluor-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(3,5-dichlor-phenyl)-1H- 35 pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(3-chlor-2-cyan-phenyl)-1H- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(2,6-dichlor-phenyl)-1H- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(2-chlor-5-trifluormethyl- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(2-ethyl-phenyl)-1/-/-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(3-methoxy-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(3-cyan-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(3-chlor-phenyl)-1H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(3-carboxy-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(3-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(4-brom-phenyl)-1H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -phenyl-1 H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-trifluormethyl-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(4-aminosulfonyl-phenyl)-1/-/- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-carboxy-phenyl)-1 H- pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-cyan-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(4-methoxy-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(3-chlor-4-methyI-phenyl)-
1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(4-methyl-phenyl)-1H- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(2,6-difluor-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(4-cyan-2-nitro-phenyl)-1H- pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-2-nitro- phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1 -(2-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(4-ethoxycarbonyl-phenyl)-
1 H-pyrazol,
5-(2-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-1-(2-amino-phenyl)-1/-/-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2,4-difluor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3,5-dichlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(3-chlor-2-cyan-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2, 6-dichlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(2-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-1H- pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2-ethyl-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-hydroxy-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-cyan-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-carboxy-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-fluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-brom-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -phenyl-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-aminosulfonyl-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-carboxy-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-cyan-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-hydroxy-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(3-chlor-4-methyl-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-methyl-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2,6-difluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-cyan-2-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-trifluormethyl-2-nitro-phenyl)-1H- pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-(4-ethoxycarbonyl-phenyl)-1H- pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(2-amino-phenyl)-1 H-pyrazoi,
5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1 -(4-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1 -(4-amino-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1 -(4-benzoyl-amino-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1 -(4-acetyl-amino-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1 -(4-propionyl-amino-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1 -[4-(butyryl-amino)-phenyl]-1 H- pyrazol,
5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1-[4-(pyridin-4-yl-carbonyl-amino)- phenyl]-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-1-[4-(phenyl-acetyl-amino)-phenyl]-
1 H-pyrazol, 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-benzoyl-amino-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-acetyl-amino-phenyl)-1 H- pyrazol, 5
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -(4-propionyl-amino-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -[4-(butyryl-amino)-phenyl]-1 H- pyrazol,
10 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -[4-(pyridin-4-yl-carbonyl-amino)- phenyl]-1 /-/-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[4-(phenyl-acetyl-amino)-phenyl]- 1 H-pyrazol, ^ c 5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-1 -(4-carboxy-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-1-[4-(benzyl-amino-carbonyl)- phenyl]-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-1-[4-(methyl-amino-carbonyl)- phenyl]-1 H-pyrazol, 0
5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-1-[4-(ethyl-amino-carbonyl)- phenyl]-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dibenzyloxy-phenyl)-1-[4-(propyl-amino-carbonyl)- phenyl]-1 H-pyrazol, 5 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1 -[4-(benzyl-amino-carbonyl)- phenyl]-1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[4-(methyl-amino-carbonyl)- phenyl]-1 H-pyrazol, Q 5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[4-(ethyl-amino-carbonyl)-phenyl]-
1 H-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-phenyl)-1-[4-(propyl-amino-carbonyl)- phenyl]-1 H-pyrazol,
5 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
5-(5-Aminosulfonyl-2,4-dihydroxy-phenyl)-1-(2-chlor-phenyl)- 1 H-pyrazol,
5-[5-(/V-Ethyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]- 1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Λ/'-Diethyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1 -(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Piperidin-1-sulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Phenyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Phenyl-aminosulfonyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-
1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[/V-(2-Fluorphenyl)-aminosulfonyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-
1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[/V-(3-Fluorphenyl)-aminosulfonyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}- 1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-{5-[/V-(4-Fluorphenyl)-aminosulfonyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-
1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[/V-(Pyridin-3-yl)-aminosulfonyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1- (2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-(3-Hydroxymethyl-piperidin-1 -sulfonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(3-Brommethyl-piperidin-1-sulfonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(/V-Benzyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-(Λ/-Benzyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2-methoxy-4- hydroxy-phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Λ/'-Dimθthyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1- (2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-[5-(Λ/-(2-Bromethyl)-Λ/'-mθthyl-aminosulfonyl)-2,4- dihydroxy-phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Cyclohexyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol, 5-[5-(Λ/-(2,3-Dibrom-propyl)-/V-methyl-aminosulfonyl)-2,4- dihydroxy-phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Butyl-Λ/-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]- 1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol,
5-{5-[Λ/-(2-Cyanethyl)-Λ/'-methyl-aminosulfonyl]-2,4-dihydroxy- phenyl}-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(/V-lsopropyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-{5-[Λ/-(Dimethylaminocarbonyl-methyl)-Λ/'-methyl- aminosulfonyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-[5-(2-Hydroxymethyl-piperidin-1-sulfonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-[5-(Morpholin-4-sulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 /-/-pyrazol und
5-{5-[Λ/-(2-Hydroxyethyl)-Λ/'-(2-bromethyl)-aminosulfonyl]-2,4- dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol,
5-{5-[/V-(2-Hydroxyethyl)-Λ/'-(2-bromethyl)-aminosulfonyl]-2- hydroxy-4-methoxy-phenyl}-1 -(2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol;
5-{5-[2-(/V,/V'-Diethylaminomethyl)-piperidin-4-yl]sulfonyl}-2,4- dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-1H-pyrazol, 5-[5-(1-Methyl-piperazin-4-yl)-sulfonyl]-2,4-dihydroxy-phenyl]- 1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Methyl-aminosulfonyl)-2,4-hydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[Λ/-(Pyridin-4-yl)-aminosulfonyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-
(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-methyl-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-fluor-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Phenyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- methyl-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-(Λ/-Phenyl-aminosulfonyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-
1 -(2-methyl-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Benzyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- methyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Benzyl-aminosuifonyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-
1 -(2-methyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/,Λ/'-Diethyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- methyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(/V,Λ/'-Diethyl-aminosulfonyl)-2-hydroxy-4-methoxy- phenyl]-1 -(2-methyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Ethylamino-sulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-methyl- phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-[5-(Ethylamino-sulfonyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1-(2- methyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Amino-sulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-methyl- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Amino-sulfonyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1-(2- methyl-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-lod-2,4-dihydroxy-phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-lod-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor-phenyl)-1/-/-pyrazol,
5-[5-Carboxyethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor-phenyl)- 1 H-pyrazol,
5-[5-Methoxycarbonylethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor- phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-[5-(2-Phenylethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)- 1 H-pyrazol,
5-[5-(2-Phenylethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor-phenyl)- 1H-pyrazol,
5-[5-(2-Phenyl-2-methoxy-ethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- fluor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-Styryl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1 -(2-fluor-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-{5-[2-(Pyridin-4-yl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[2-(Pyridin-4-yl)-vinyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[2-(Pyridin-2-yl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor- phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-{5-[2-(4-Fluorphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-{5-[2-(3-Fluorphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazoi,
5-{5-[2-(2-Fluorphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-{5-[1 -(4-Fluorphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1 -phenyl-
1 H-pyrazol, 5-{5-[2-(3-(Aminomethylcarbonylamino)phenyl)-ethyl]-2,4- dihydroxy-phenyl}-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol
Figure imgf000129_0001
5-{5-[2-(3-Carboxyphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-{5-[2-(2-Chlorphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2,3- dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-1 H-pyrazol,
5-{5-Propyl-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)-1H- pyrazol
S^δ-Cyclopropylmethyl^^-dihydroxy-phenylJ-i^-chlor- phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-{5-(2-Methylbutyl)-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(3-methyl- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-(2-Fluorpropyl)-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor-phenyl)- 1 H-pyrazol,
5-{5-[2-(4-Methylphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2,3- dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-6-yl)-1 H-pyrazol,
5-{5-(2-Phenyl-propyl)-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-(2-Phenyl-propyl)-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2-amino- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-Phenylaminomethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-Phenylaminomethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor- phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-Phenoxymethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)- 1W-pyrazol,
5-[5-Phenoxymethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor-phenyl)- 1H-pyrazol,
5-[5-Phenyithiomethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1W-pyrazol,
5-[5-Phenylthiomethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor- phenyl)-1W-pyrazol,
5-[5-(4-Methoxy-phenylthiomethy!)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1- (2-fluor-phenyl)-1/-/-pyrazol,
5-[5-Phenylsulfinylmethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor- phenyl)-1/V-pyrazol,
5-[5-(4-Methoxy-phenylsulfinylmethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]- 1-(2-fluor-phenyl)-1 /-7-pyrazol,
5-[5-Phenylsulfonylmethyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-fluor- phenyl)-1/-/-pyrazol,
5-[5-(4-Methoxy-phenylsulfonylmethyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-
1 -(2-fluor-phenyl)-1 H-pyrazo\,
5-[5-Phenylsulfanyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)- 1/-/-pyrazol, 5-[5-Phenylsulfanyl-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1 -(2-chlor- phenyl)-1H-pyrazol,
5-[5-PhenyIsulfonyi-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1H-pyrazol, 5-[5-Phenylsulfonyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor-phenyl)-
1/-/-pyrazol,
5-[5-(2-Fluorbenzylamino)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1/V-pyrazol,
5-(5-Benzyloxy-2,4-dihydroxy-phenyl)-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H- pyrazol, 5-[5-(Pyridin-4-ylmethylsulfanyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(5-Phenylamino-2,4-dihydroxy-phenyl)-1-(2-chlor-phenyl)-
1 H-pyrazol,
5-[5-(3-Fluorphenylmethylsulfinyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Pyridin-2-ylmethylamino)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-(4-Fluorbenzyloxy)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1 -(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(4-Fluorphenylmethylsulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1- phenyl-1 H-pyrazol, 5-[5-(3-Fluorphenylsulfonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1 -(3-ethyl- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-Phenylsulfanyl-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(3-methyl- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1-
(4-nitro-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(2-Fluor-phenylsulfanyl)-2-hydroxy-4-methoxy-phenyl]-1- (4-amin-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/,Λ/-Diethylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-(5-Phenylaminocarbonyl-2,4-dihydroxy-phenyl)-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/,Λ/-Dimethylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1- (2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Ethylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-1-(2-chlor- phenyl)-1 H-pyrazol, 5-[5-(/V-Propyl-Λ/-Methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Cyclopentyl-/V-Methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol, 5
5-{5-{Λ/-[(Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl)methyl]aminocarbonyl}-2,4- dihydroxy-phenyl}-1 -(2-chlor-5-fluor-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Ethyl-Λ/-Methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]- 1 -(2-ethyl-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
10 5-[5-(Λ/-Butyl-Λ/-Methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy-phenyl]-
1-(2,3-dichlor-phenyl)-1H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/-methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -{4-[2-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-ethoxy]-phθnyl}-1 /-/-pyrazol, <l 5 5-(5-Benzyl-2,4-dihydroxy-phenyl)-1 -(2-benzyl-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(5-Benzyl-2,4-dihydroxy-phenyl)-1-(2-chlor-phenyl)-1/-/- pyrazol,
5-(5-Phenyl-2,4-dihydroxy-phenyl)-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H- 0 pyrazol,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 5 Verhältnissen.
16. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy- 0 phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 /7-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-methyl-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-fluor-phenyl)-1 A7-pyrazol, 5 5-[5-(Λ/-lsopropyl-Λ/'-methyl-aminosulfonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-{5-[2-(2-Fluorphenyl)-ethyl]-2,4-dihydroxy-phenyl}-1-(2- chlor-phenyl)-1 H-pyrazol,
5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/-Methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -(2-chlor-phenyl)-1 /-/-pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-1 -(2-chlor-phenyl)-1 H- pyrazol,
10 5-(2,4-Dihydroxy-5-chlor-phenyl)-1 -(2-fluor-phenyl)-1 H- pyrazol,
5-(2,4-Dihydroxy-5-brom-phenyl)-1 -(2-ethyl-phenyl)-1 H- pyrazol, -15 5-[5-(Λ/-Propyl-Λ/-methylaminocarbonyl)-2,4-dihydroxy- phenyl]-1 -{4-[2-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-ethoxy]-phenyl}-1 H-pyrazol,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
20
Verhältnissen.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den
Ansprüchen 1-16 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren 5 Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel Il 0
5
Figure imgf000134_0001
worin
R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X H oder Methyl bedeutet
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000134_0002
worin
R4, R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
anschließend gegebenenfalls durch Etherspaltung die erhaltene Verbindung, worin X Methyl bedeutet, in eine Verbindung der Formel
I umwandelt, worin X H bedeutet, und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R1,R2, R3, R4 und/oder R5 in einen oder mehre Rest(e) R1, R2, R3, R4 und/oder Rs umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
1 Q ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
iii) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt,
^ 5 iv) eine Carboxygruppe in eine Sulfonamidocarbonylgruppe umwandelt,
v) ein Säurechlorid in ein Amid überführt,
20 und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
18. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 2^ 1-16 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
19. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-16, sowie ihrer
30 pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder 5 Modulation von HSP90 eine Rolle spielt. 20. Verwendung nach Anspruch 19 von Verbindungen gemäß Anspruch 1-16, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung 5 oder Vorbeugung von Tumorerkrankungen, viralen Erkrankungen, zur
Immunsuppression bei Transplantationen, entzündungsbedingten Erkrankungen, Zystische Fibrose, Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese, infektiösen Erkrankungen, Autoimmunerkrankun-
10 gen, Ischämie, fibrogenetischen Erkrankungen, zur Förderung der Nervenregeneration, zur Hemmung des Wachstums von Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen,
^ 5 zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemo¬ therapie verursacht ist, zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist.
20
21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei es sich bei den Tumor¬ erkrankungen um Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endotheliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendothelio-
25 sarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom,
Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzelikarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom,
3Q Papillarkarzinom, Papillaradenokarzinomen, Cystadenokarzinomen,
Knochenmarkkarzinom, bronchogenem Karzinom, Nierenzell- karzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs,
Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom,
35
Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom,
Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und
Schwere-Kettenerkrankung handelt. 5
22. Verwendung nach Anspruch 20, wobei das virale Pathogen der viralen Erkrankungen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella,
10 Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il
(HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus,
,|5 Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II).
23. Verwendung nach Anspruch 20, wobei es sich bei den entzündungs- 0 bedingten Erkrankungen um Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple
Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease handelt.
5 24. Verwendung nach Anspruch 20, wobei es sich bei den Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese um diabetische Retinopathie, Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese handelt.
Q
25. Verwendung nach Anspruch 20, wobei es sich bei den fibrogenetischen Erkrankungen um Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose handelt.
5
26. Verwendung nach Anspruch 20, wobei es sich bei den Krankheiten, bei denen Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, um Skrapiθ, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer handelt.
27. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1-16 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
28. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß Anspruch 1-16 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
29. Zwischenverbindungen der Formel l-l
Figure imgf000138_0001
worin
R1 OCH3, OBzI, OAc, p-Methoxybenzyloxy oder I,
R2, R3 H R4, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, HaI, CN, NO2, A,
COOH, COOA, NH2, OH, OA oder SO2NH2, X CH3, BzI, Ac oder p-Methoxybenzyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, bedeuten, sowie deren Salze.
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