WO2006006718A1 - ステロイド化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2006006718A1
WO2006006718A1 PCT/JP2005/013216 JP2005013216W WO2006006718A1 WO 2006006718 A1 WO2006006718 A1 WO 2006006718A1 JP 2005013216 W JP2005013216 W JP 2005013216W WO 2006006718 A1 WO2006006718 A1 WO 2006006718A1
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acid
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hydrogen atom
formula
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PCT/JP2005/013216
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Jun Takehara
Naoya Fujiwara
Junya Kawai
Kyouko Endou
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Mitsubishi Chemical Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a steroid compound, and more specifically, by reducing and saturating a steroid compound having a double bond at the 4-position to construct a 5 i3 steric compound, 5 ⁇ -3,7-dioxocoranoic acid or Regarding the method of producing the ester derivative, more specifically, Cholester 5, 7, 24-trien _ 3) 3-ol, or ergoster 5, which is a sterol having a double bond at the 5-position and the 24-position, 7, 24 (2 8) One Trien 3] 3—All, Desmosterol or Fucostello Norre, El Goster 5, 24 (28) —Gen 1 3
  • the present invention is based on a chemical synthesis method using coreester 5,7,24-trienone 3 i3-ol as a raw material and passing through corester 4,6,24-trien_3-one 5] 3 —
  • This invention relates to a method for producing 3,7-dioxocolanic acid or its ester derivatives.
  • This ester derivative of 5 ⁇ -3,7-dioxocoranic acid is useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals such as ursodeoxycholic acid and chenodeoxycholic acid.
  • the present invention further relates to a process for producing Cholester 4, 6, 24-trien-3-one using Cholester 5, 7, 24_trien 3_ol as a raw material.
  • This product Is useful as a synthetic intermediate for various steroid drugs.
  • 5 3-3,7-Dioxocolanic acid or its ester derivatives can be produced from raw materials with the same skeleton and the same carbon number such as benoic acid-derived kenodeoxycholic acid and ursodeoxycholic acid.
  • benoic acid-derived kenodeoxycholic acid and ursodeoxycholic acid for example, JP 52-78644, JP 52-78863, Spanish Patent 489661, French Patent 2453182, Japan Chemical Journal 19 55, 76 ⁇ , 297, and J. Chem. Soc., Perkin. 1, 1990, 1 ⁇ , 1)).
  • these ketodeoxycholic acid and ursodeoxycholic acid are also reported.
  • (1) is derived from natural raw materials and is expensive, and there are difficulties in obtaining a sufficient quantity, and the establishment of an inexpensive chemical synthesis method has been desired.
  • (2) and (3) are derived from natural sources as in (1) and are expensive, and there is a process for adjusting the number of carbons in the side chain to the desired compound. The number of processes is very large, such as the need for multi-stage acidification processes for the introduction of functional groups.
  • a 3-oxo-1,4-diene steroid compound is used as a method for introducing an oxygen functional group at the 7-position of a sterolide compound.
  • a 3-oxo-1,4-diene steroid compound is used as a method for introducing an oxygen functional group at the 7-position of a sterolide compound. It shows how to epoxidize to 3_oxo-4-ene-6,7-epoxy sterolide compounds, for example
  • Appl. Environ. Microbiol., 1986, 51 ⁇ , p. 946 a method to convert 3-oxo-4-ene steroid compounds into 3-oxo-4-ene-7-ol sterolides using microorganisms. It is shown.
  • J. Chem. Res., Synop., 1986, No. 2, p. 48 shows a method for converting 3-oxosteroid compounds into 3-oxo-7-ol steroid compounds using microorganisms. ing.
  • Appl. Environ. Microbiol., 1982, 44 ⁇ , p. 6 describes a method for converting a 5 ⁇ -13-hydroxysterolide compound into a 5i3-3,7-dihydroxyxteroxide compound using microorganisms. It is shown.
  • a method of oxidative cleavage of a double bond for example, a method of cleaving via epoxidation or glycolation of a double bond, a method of cleaving via a ketone, Is known to be directly cleaved by ozone.
  • Cholester 4, 6, 24-trien-3-one which is an intermediate when using Cholester 5, 7, 24-trien 1-ol as a raw material, is a synthetic intermediate for various sterol pharmaceuticals.
  • the conventional acquisition route is derived from a raw material of natural origin and manufactured through a long reaction process, and its application is limited in terms of cost and quantity. For example, Biochem. Biophys. Res.
  • the object of the present invention is to provide a sterol having a double bond at the 5-position and the 24-position, more specifically, Cholester 5, 7, 24-trien _ 3 ol, or Ergosta — 5, 7, 24 (28) —Toren 3 3—Honore, Desmostero or Fu Costello 1 and Enorego Star 5, 24 (28) 1 Gen 3 3 Using i3—Honore as raw materials,
  • an oxygen functional group at the 7-position can be achieved by epoxidizing the 6-position double bond in the case of 3-oxo-4,6-diene steroids.
  • hydroxylation at the 7-position is possible using microorganisms.
  • the present inventors have conducted an arbitrary study to solve the above-mentioned problems.
  • a 1 represents a hydrogen atom or an isopropyl group
  • a 2 and A 3 each independently represent a methyl group when A 1 is a hydrogen atom, and water when A 1 is an isopropyl group. It represents an elementary atom or a methyl group, and the bond between C 1 and C 11 represents a single bond or a double bond.
  • St represents a steroid skeleton composed of A ring, B ring, C ring and D ring, which is bonded to the side chain shown in the formula at (1) C 17 position
  • a ring, a B ring, a C ring and a D ring may have a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a keto group or an epoxy group,
  • the carbon-carbon bond at one or more positions selected from the group of C 1 position to C 8 position may have a double bond, (4) C4 position, C 10 position, C One or more positions selected from the group of positions 13 and C 14 may be substituted with a methyl group. That is, according to the present invention, the following inventions (1) to (49) are provided.
  • (1) Five-dimensional construction by reductive saturation of the 4-position double bond using steroidal compounds with 22 or more carbon atoms (preferably 24 or more) produced by fermentation from carbohydrates as raw materials The following general formula (8), (21 a), (21 b), (21 c) or (21 d)
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a 1 represents a hydrogen atom or an isopropyl group, and each of A 2, A 3 are independently, A 1 represents a methyl group when the hydrogen atom, hydrogen atom when A 1 is isopropyl or
  • B 1 and B 2 and B 3 each independently represents a hydroxyl group or a protected hydroxyl group, and n represents an integer of 0 or 1.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a 1 represents a hydrogen atom or an isopropyl group, and each of A 2, A 3 are independently, A 1 represents a methyl group when the hydrogen atom, hydrogen atom when A 1 is isopropyl or Represents a methyl group, B 1 and B 2 and B 3 each independently represent a hydroxyl group or a protected hydroxyl group, and n represents an integer of 0 or 1.
  • a 1 represents a hydrogen atom or an isopropyl group, and each of A 2, A 3 are independently, A 1 represents a methyl group when the hydrogen atom, hydrogen atom when A 1 is isopropyl or A methyl group, and a bond between C z and C 11 is a single bond or a double bond).
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a 1 represents a hydrogen atom or an isopropyl group
  • a 2 and A 3 are independent of each other.
  • a 1 is a hydrogen atom, it represents a methyl group
  • a 1 is an isopropyl group
  • it represents a hydrogen atom or a methyl group
  • the bond between C t and C 11 represents a single bond or a double bond.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a 1 represents a hydrogen atom or an isopropyl group, and each of A 2, A 3 are independently, A 1 represents a methyl group when the hydrogen atom, hydrogen atom when A 1 is isopropyl or a methyl group
  • C Suteronore compound is between ⁇ 11 binding represented by shown to) a single bond or a double bond, Kore star 5, 7, 24 - Toryen 3 beta one-ol or ergosta _ 5,, 7 , 24 (2 8) 1 triene 1 3 ⁇ -ol, Desmostello 1 or Fucostello 1, Enoregostar 5, 24 (28) — Gen 3 3 j3 — ol
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a method for producing a derivative is ursodeoxycholic acid (20 a), Kenodeoxycholic acid (2 O b) or 5 j3-3 ⁇ -hydroxy mono 7-ketocholanoic acid (20 c), 5 j3-7-hydroxy mono 3-ketocholanic acid (20 d) or esters of these acids.
  • a 1 represents a hydrogen atom or an isopropyl group, and each of A 2, A 3 are independently, A 1 represents a methyl group when the hydrogen atom, hydrogen atom when A 1 is isopropyl or a methyl group, C: ⁇ 11 between binding sterol compounds represented by shown to) a single bond or a double bond, Kore star 5, 7, 24 Toryen _ 3 is an all-in (4)
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a method for producing an ester derivative is ursodeoxycholic acid (2 1 a) Kenodeoxycholic acid (2 1 b) or 5 i3-3 ⁇ -hydroxy-l 7-ketocholanoic acid (2 1 c), 5 7-hydroxy-3-ketocholanic acid (2 1 d) or any of these acids.
  • the basic compound is an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or alkoxide, wherein Cholester 4, 6, 24-trien-3-one according to (11) Manufacturing method.
  • R 4 to R 8 are each independently a hydrogen atom, a protected hydroxyl group or a halogen atom, or a carbonyl group, an ether group, a protected hydroxyl group, a halogen atom or a force loxyl group. Represents an optionally substituted alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group or an alkynyl group.
  • a 3-hydroxy-5,7-diene steroid compound represented by the following general formula (3a), (3 b), (3 c), (3 d), (3 e)
  • R 4 to R 8 are each independently substituted with a hydrogen atom, a protected hydroxyl group or a halogen atom, or a carbonyl group, an ether group, a protected hydroxyl group, a halogen atom or a carboxyl group.
  • a method for producing a 3-oxo-1,4-diene steroid compound characterized in that the method is carried out in the presence of a ketone compound and a metal alkoxide while blocking oxygen.
  • (1 6) The following general formula (3 a), (3 b), (3 c), (3 d) or (3 e)
  • R 4 to R 8 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group or a halogen atom, or a carbonyl group, an ether group, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a halogen atom or a carboxyl group.
  • R 4 to R 8 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group or a halogen atom, or a carbo group, an ether group, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a halogen atom or a carboxyl group.
  • -oxo _ 4, 6- A method for producing a diene steroid compound.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the following general formula (8) is characterized in that it is converted to 5 / 3-cholester 3-one-7, 24, 25-triol, and is further oxidized and optionally esterified.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • (21) A method for producing 5] 3-3,7-dioxocoranoic acid or an ester derivative thereof according to any one of (17) to (20), wherein an organic peroxide is used as an epoxidizing agent .
  • a 6 and A 7 each independently represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted by halogen, or A 6 and A 7 are bonded to form a cyclic group having 3 to 8 carbon atoms.
  • Trien 3-one is haloesterified
  • a noble metal catalyst powdered a palladium or activated carbon carrying palladium palladium content is from 0.5 to 50 weight 0/0, aluminum oxide carrying palladium charcoal barium ⁇ palladium, or barium sulfate-supported palladium
  • a noble metal catalyst powdered a palladium or activated carbon carrying palladium palladium content is from 0.5 to 50 weight 0/0, aluminum oxide carrying palladium charcoal barium ⁇ palladium, or barium sulfate-supported palladium
  • metallic palladium selected from the group consisting of palladium on carbonic acid and lithium are used.
  • the method for producing 5 3-3,7-dioxocoranoic acid or an ester derivative thereof according to (28) .
  • R 8 is a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a carboxyl group, an ester group, a carbo group, a cyan group, an amino group, or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • R 8 is a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a carboxyl group, an ester group, a carbonyl group, a cyano group, an amino group, or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, -Represents a diol group or an alkyl group).
  • St represents a steroid skeleton composed of A ring, B ring, C ring and D ring, which is bonded to the side chain shown in the formula at (1) C 17 position
  • R 9 has a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a carboxyl group, an ester group, a carbonyl group, a cyano group, an amino group, or a halogen atom.
  • St represents a steroid skeleton composed of A ring, B ring, C ring and D ring, and the steroid skeleton is bonded to the side chain shown in the formula at (1) C 17 position
  • a ring, a B ring, a C ring and a D ring may have a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a keto group or an epoxy group,
  • the carbon-carbon bond at one or more positions selected from the group of C 1 position to C 8 position may have a double bond, (4) C4 position, C 10 position, C One or more positions selected from the group of positions 13 and C 14 may be substituted with a methyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Cholester 5, 7, 24, -trien 3 3 -ol which is a raw material for the production method of the present invention, is a substance known per se. For example, it can be produced by culturing a mutant strain produced by altering metabolic engineering of a fungus that produces ergosterol via timosterol and collecting it from the culture.
  • this production method for example, the methods described in JP-A Nos. 5-19 2 1 8 4 and 2 0 4-14 1 4 1 2 5 can be referred to.
  • Step 1 of the present invention involves the formation of the 3-position hydroxyl group of Cholester 5, 7, 24-trien- 3 J3-ol (hereinafter sometimes referred to as “compound 2”). Oxidation and isomerization of the 5-position double bond to the 4-position are performed simultaneously. This is known as a conversion method from ergosterol to ergosterone, and is called “oppenauer oxidation”.
  • This oxidation reaction is performed using a metal alkoxide as a catalyst and a keton compound as a hydrogen acceptor.
  • a metal alkoxide for example, aluminum isopropoxide, aluminum tert-butoxide, magnesium ethoxide, magnesium propoxide, titanium propoxide and the like are used.
  • R 2 and R 3 may be bonded to each other to form a cyclic structure having 3 to 8 carbon atoms.
  • a compound represented by the following formula is used, specifically, acetone, methyl iso Butyl ketone, methylisobutyl Chain ketones such as ketones and cyclic ketones such as cyclohexanone and cyclopentanone are used.
  • aluminum isopropoxide is used as a catalyst
  • cyclohexanone or methyl isobutyl ketone is used as a ketone compound.
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 0.1 to 20 mol, preferably about 0.2 to 0.5 mol, per 1 mol of “Compound 1”.
  • the hydrogen acceptor is usually used in an amount of 1 to 50 mol, preferably about 2 to 10 mol, per mol of “Compound 1”.
  • This reaction can be carried out without solvent, but a solvent may be used.
  • solvents include aliphatic hydrocarbons such as hexane, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated solvents such as dichloromethane, ethers such as jetyl ether and tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide and dimethylformamide.
  • An aprotic polar solvent such as copper can be used.
  • an aprotic solvent is used, and more preferably, toluene or heptane is used.
  • the reaction temperature is usually 90 to 130 ° C, preferably 100 to 120 ° C, and the reaction time is about 1 to 3 hours.
  • Compound 2 After completion of the reaction, cool to room temperature and deactivate the catalyst by adding water. The deposited precipitate is filtered, and the filtrate is concentrated to obtain Cholester 4, 7, 2 24 1-trien 3_one (compound 2) as the target product. Compound 2 can be further isolated and purified by a method such as crystallization by gel force ram chromatography or crystallization.
  • this reaction is preferably carried out under oxygen interruption from the viewpoint of product stability.
  • a solvent or ketone compound is previously deoxygenated, and the reaction is carried out in a nitrogen or argon atmosphere.
  • the reaction is carried out in a nitrogen atmosphere by using a method of degassing the solvent and ketone compound under reduced pressure and substituting with nitrogen, or a method of substituting nitrogen by heating and refluxing under nitrogen.
  • the isomerization reaction of the present invention comprises the following general formulas (2 a), (2 b), (2 c), (2 d), (2 e)
  • R 4 to R 8 are each independently a hydrogen atom, a protected hydroxyl group or a halogen atom, or a carbo group, an ether group, a protected hydroxyl group, a halogen atom or a carboxyl group.
  • R 4 and R 6 to R 8 are each independently a hydrogen atom, a protected hydroxyl group or a halogen atom, or a carbonyl group, an ether group, a protected hydroxyl group, or a halogen atom. Or a C1-C10 alkyl group, alkenyl group or alkynyl group optionally substituted with a carboxyl group, which can be oxidized in a high yield.
  • Specific examples of the compound (2a) include Cholester 5, 7, 24-trien _3 —ol, and enoregostero monore.
  • Step 2 of the present invention involves the 7-position double bond of Cholester 4, 7, 24 — Trien 3 _ 1 (hereinafter sometimes abbreviated as “Compound 3”).
  • This is a reaction that isomerizes to the 6-position.
  • the isomerization reaction is performed using a basic compound as a catalyst.
  • Such basic compounds include alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkaline earth metal carbonates, alkali metal bicarbonates, alkali metal acetates, alkaline earths.
  • Alkali metal acetates, alkaline metal alkoxides or alkaline earth metal alkoxides are used, preferably alkali metal hydroxides are used, and more preferably hydrolysable lithium and sodium hydroxide. .
  • the amount of the basic compound used is usually about 1 to 20 mol, preferably about 2 to 10 mol, per 1 mol of “Compound 2”.
  • the reaction solvent is not particularly limited, but aliphatic hydrocarbons such as hexane, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated solvents such as dichloromethane, ethers such as jetyl ether and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol and ethanol An aprotic polar solvent such as dimethylsulfoxide or dimethylformamide can be used, and methanol is preferably used.
  • the reaction is usually carried out at 40 to 80 ° C, preferably 50 to 70 ° C for about 5 to 10 hours.
  • acid is added to neutralize the base used as a catalyst and stop the reaction.
  • the acid to be used is not particularly limited.
  • mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • organic carboxylic acids such as formic acid and acetic acid
  • organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid
  • the solvent may be distilled off under reduced pressure to obtain the target product, cholester 4, 6, 24,4-trien-3-one (hereinafter sometimes abbreviated as “compound 3”). it can.
  • compound 3 cholester 4, 6, 24,4-trien-3-one
  • water is added to the reaction solution after the neutralization treatment to crystallize compound 3, or an organic solvent is added to extract, and the organic solvent phase is washed with water, dried, concentrated, and silica gel column chromatography. It can be isolated and purified by one or other methods.
  • this reaction is preferably carried out under oxygen interruption from the viewpoint of substrate stability.
  • the solvent is previously deoxygenated and the reaction is carried out in a nitrogen or argon atmosphere.
  • the reaction is carried out in a nitrogen atmosphere using a method of degassing the solvent under reduced pressure and replacing with nitrogen, or a method of replacing with nitrogen by heating under reflux under nitrogen.
  • the isomerization reaction of the present invention is carried out by the following general formula (3 a), (3 b), (3 c), (3 d), or (3 e)
  • R 4 to R 8 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group or a halogen atom, or a carbonyl group, an ether group, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a halogen atom or a carboxyl group.
  • R 4 to R 8 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group or a halogen atom, or a carbonyl group, an ether group, a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a halogen atom or a carboxyl group.
  • Examples of the protected hydroxyl group include a hydroxyl group protected with an ether-based protecting group.
  • Step 3 of the present invention is the 6th position of Cholester 4, 6, 24 — Trien-3-one (hereinafter sometimes abbreviated as “Compound 4”).
  • This reaction epoxidizes the double bond at the 24 position.
  • An organic peroxide is usually used as the epoxidizing agent.
  • a 4 C0 3 H As the organic peroxide, a general formula A 4 C0 3 H (wherein A 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom, or an aryl having an optional substituent.
  • a percarboxylic acid represented by) or a general formula A 5 (C NH) OO H (wherein A 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be halogen-substituted, or an aryl group which may have a substituent).
  • a 6 and A 7 each independently represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted by halogen, or A 6 and A 7 are bonded to form a cyclic group having 3 to 8 carbon atoms.
  • a dioxysilane derivative represented by the following formula may be used.
  • percarboxylic acids include performic acid, peracetic acid, perpropionic acid, perbenzoic acid, 2-methylperbenzoic acid, monoperphthalic acid, and the like
  • dioxysilane derivative include dimethyldioxysilane (aceton peroxide), methylethyldioxysilane (methylethyl ketone ketone) and the like.
  • reaction selectivity it is particularly preferable to use perbenzoic acid or 2-methylperbenzoic acid.
  • the amount of the organic peroxide to be used is generally 2 to 10 molar equivalents, preferably 2 to 3 molar equivalents, relative to 1 mol of “Compound 4”.
  • the temperature of epoxidation is usually selected from the range of 0 to 100 ° C, preferably 40 to 90 ° C.
  • the reaction solvent is not particularly limited, but aliphatic hydrocarbons such as hexane, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogen solvents such as dichloromethane, ethers such as jetyl ether and tetrahydrofuran, ethyl acetate and butyl acetate, etc.
  • Esters, nitriles such as acetonitrile, alcohols such as methanol and ethanol, aprotic polar solvents such as dimethylsulfoxide and dimethylformamide, and water can be used. Preferred are esters.
  • Step 3 B of the present invention is a reaction for epoxidizing the double bond at position 24 of Cholester 4, 6, 24, 4-trien-3-one (Compound 4). is there.
  • the double bond at the 24th position takes precedence, and then the double bond at the 6th position is epoxidized. Therefore, if the amount of the epoxy agent used is small and the reaction temperature is low, it becomes a monoepoxy compound in which only the double bond at the 24-position represented by the formula (10) is epoxidized. So, for example, the amount of epoxidizing agent used
  • Step 3C Cholester 4,4—Gen-1-3-one 24, 25-diol represented by the following formula (11) 6,7-epoxy cholesterol 4 represented by the following formula (9) 3-on-one 24, 25-diol production process.
  • Step 3C of the present invention epoxidizes the double bond at the 6-position of cholester 4,6-gen-3-one _24,25-diol (compound 11). The reaction is performed.
  • a method for obtaining the diepoxy compound (5) a method in which hydrolysis of an ester and ring closure to an epoxy group are combined via a double ester is also possible.
  • the haloesterification is represented by an organic carboxylic acid and a general formula Z—X (wherein X represents a halogen atom, Z represents succinic acid imide, phthalenoimide, acetamido, hydantoin, or t-butoxy group).
  • a halocation generator is preferably used, and organic power is preferably formic acid as sulfonic acid, and tert-butyl neopolychloride as halocation generator.
  • the amount of the organic carboxylic acid to be used is generally 2 to 50 mol, preferably 2 to 10 mol, per 1 mol of “Compound 4”.
  • the amount of the halocation generator to be used is generally 2 to 10 mol, preferably 2 to 5 mol, per 1 mol of “Compound 4”.
  • reaction temperature is usually from 0 to 50 ° C, preferably from 0 to 30 ° C.
  • Reaction solvents include aliphatic hydrocarbons such as hexane, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated solvents such as dichloromethane, ethers such as jetyl ether and tetrahydrofuran, ethyl acetate and butyl acetate.
  • Esters, nitriles such as acetonitrile, ketones such as acetone, and organic carboxylic acids such as acetic acid and formic acid can be used.
  • a base is used for hydrolysis of the resulting haloester and ring closure to the epoxy group.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or alkoxide is used, and the amount used is usually 2 to 50 mol, preferably 4 to 1 with respect to 1 mol of “Compound 15”. 0 mole.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to 50 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction solvent is not particularly limited.
  • alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone, nitrinoles such as acetonitrile, and water are used.
  • step 4A of the present invention is a double bond hydrogen at the 4-position of 6, 7:24, 25-diepoxycholester 4-en-3-one (compound 5). (Reduction) and reductive cleavage of the 6-position carbon-oxygen bond. Hydrogenation is carried out using hydrogen in the presence of noble metal catalysts such as palladium, platinum, and ruthenium.
  • the palladium catalyst activated carbon-supported palladium powder or palladium content of from 0.5 to 50 by weight 0/0, aluminum oxide carrying palladium, carbonate Paris ⁇ beam carrying palladium sulfate Pariumu carrying Palladium or calcium carbonate supported palladium can be used.
  • the precious metal catalyst is usually used in an amount of about 0.005 to 0.5 mole per mole of “Compound 5”.
  • the hydrogen pressure there is no particular limitation on the hydrogen pressure, but the reaction is usually carried out at a pressure of IMP a or less.
  • Solvents may include alcohols, ethers, esters, aliphatic and aromatic hydrocarbons, but are not particularly limited! ,.
  • a base is preferably present from the viewpoint of selectivity, and as the base, amines such as pyridine, triethylamine, tetramethylethylenediamine and diisopropylamine are preferable.
  • the amount of base used is usually about 0.1 to 100 mol per 1 mol of “Compound 5”.
  • the reaction temperature is usually 0 to 50 ° C, preferably 0 to 20 ° C.
  • the step 5A of the present invention is an epoxy compound having a 2-4,25-position of 5] 3-2 4,2 25-epoxycholester 3-one-7-ol (compound 6).
  • the group is hydrolyzed to 24,25-vidinaldiol.
  • the hydrolysis reaction is performed by reacting water in the presence of a catalyst.
  • a catalyst peptonic acid or silica gel can be used.
  • the protonic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, phosphoric acid, phosphorous acid, hypophosphorous acid, organic carboxylic acids, and organic sulfonic acids.
  • the reaction temperature is usually from 10 to 60 ° C., particularly at room temperature for about 1 to 4 hours, and if necessary, neutralization is performed to separate the target product.
  • the reaction solvent is not particularly limited, and esters, ethers, nitriles and the like can be used.
  • esters, ethers, nitriles and the like are preferably used.
  • the catalyst is used in an amount of about 0.01 to 2 moles per mole of “Compound 6”.
  • Compound 5 is adsorbed by passing an organic solvent solution of compound 5 through a gel-like squeezing force, and then passing through an organic solvent again to hydrolyze the 2-4, 25-position epoxy groups of compound 5.
  • Compound 7 can also be obtained.
  • the resulting 5-cholester-3-one 7, 24, 25-triol (compound 7) can be isolated and purified by silica gel column chromatography or crystallization.
  • the process 5 B of the present invention comprises 24, 25-position epoxy groups of 6, 7:24, 25-diepoxycholester 4-en-3-one (compound 5). , which is hydrolyzed to 25-vidinaldiol.
  • Step 5C This is the same reaction as in Step 5A described above in terms of hydrolysis reaction of the side chain epoxy of the steroid compound. Therefore, the same catalyst and solvent as in Step 5A can be used, and the reaction conditions are also the same.
  • Step 5 C of the present invention comprises 24,25-epoxy cholester 4,6-gen-l-3-one (Compound 10) 24,25-epoxy group 24,25-visidic Hydrolysis to naldiol is performed.
  • Step 5A This is the same reaction as in Step 5A described above in terms of hydrolysis reaction of the side chain epoxy of the steroid compound. Therefore, the same catalyst and solvent as in step 5A The reaction conditions are the same.
  • step 5D of the present invention is carried out by the steps of 24, 25-position epoxy group 24,25-vidinal of 5_24,25-epoxycholester 3,7-dione (compound 12). Hydrolysis to diol is performed.
  • Step 5A This is the same reaction as in Step 5A described above in terms of hydrolysis reaction of the side chain epoxy of the steroid compound. Accordingly, the same catalyst and solvent as in step 5A can be used, and the reaction conditions are also the same.
  • Step 4B of the present invention is a double bond at the 4-position of 6,7-epoxycholester 4 ene 3_one 1 24,25-diol (compound 9). Hydrogenation (reduction) and reductive cleavage of 6-position carbon-oxygen bond.
  • Step 4A This is the same reaction as in Step 4A described above in terms of hydrogenation of the 6- and 7-position epoxy groups of the steroid B ring. Therefore, the same noble metal catalyst, base and solvent as in step 4A can be used, and the reaction conditions are also the same.
  • the step 6A of the present invention comprises acid cleavage of the 2 4,25-diol portion of 5 j3—cholester 3—one-one 7, 2 4, 2 5—triol and The 7-position hydroxyl group is oxidized and, if necessary, an esterification reaction is performed.
  • halogen acids or salts thereof molecular halogen, or permanganic acids, dichromic acids, or chromic acids can be used.
  • halogen acids chlorine, bromine, iodine hypohalous acid, halous acid, halogen acid or perhalogen acid is used.
  • these salts alkali metal salts such as lithium, potassium and sodium, and alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium are used.
  • hypohalous acid or a salt thereof more preferably, calcium hypochlorite or sodium hypochlorite is used.
  • molecular halogens such as chlorine gas and bromine gas can be used as oxidizing agents.
  • halogen acids or salts thereof and molecular halogen can be used in combination.
  • permanganic acids potassium permanganate is used.
  • dichromic acids dichromic acid and its pyridine salt are used.
  • chromic acids chromic acid and its picanoic acid are used.
  • a lysine salt is used.
  • This oxidation reaction is carried out in the presence of a solvent such as ketones, esters, nitriles, ethers, halogenated aliphatic hydrocarbons, halogenated aromatic hydrocarbons, etc. 3 to 20 molar equivalents, preferably 3 to 6 molar equivalents of oxidant, and 0 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • a solvent such as ketones, esters, nitriles, ethers, halogenated aliphatic hydrocarbons, halogenated aromatic hydrocarbons, etc.
  • R can be isolated and purified by silica gel column chromatography or crystallization.
  • esterification of the 24th-position carboxylic acid is carried out by a known method, and it is derived into an ester derivative of the same carboxylic acid (in the compound 8, R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms). It can be isolated and purified by methods such as silica gel column chromatography and crystallization.
  • the alcohol used for esterification include linear, branched or cyclic alcohols such as methanol, ethanol, n-butanol, t-butanol, and cyclohexanol. Of these, methanol is preferred.
  • the reaction can be easily carried out by heating in an alcohol in the presence of an acid catalyst such as sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid. It can also be esterified with a dialkyl sulfate and a base (for example, potassium carbonate) in an organic solvent other than alcohol.
  • Step 6 B of the present invention involves oxidation of the 7-position hydroxyl group of 5 1 2 4, 25-epoxycholester 3-one-7-ol (compound 6) to a ketone. Is what you do.
  • Step 6A This is the same reaction as in Step 6A described above in terms of the acid-oxidation reaction of the 7-position hydroxyl group of the steroid compound to the ketone. Therefore, the same oxidizing agent and solvent as in Step 6A can be used, and the reaction conditions are the same, but the required oxidizing agent amount is 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 1 mol per 1 mol of “Compound 6”. 2 molar equivalents.
  • Process 6 C > 5 ⁇ -cholester 3,7-dione represented by the following formula (1 3) 2 4 2 5—diol represented by the general formula (8) 5 i3-3,7-dioxocolan Manufacturing process of acid or its ester derivative.
  • the step 6C of the present invention comprises oxidation of the 2,4,25-diol part of the five-cholester 3,7-dione-one 2,4,25-diol (compound 1 3). Cleavage is performed.
  • Step 6A This is the same reaction as in Step 6A described above in terms of the acid cleavage reaction of the 2,4,25-diol part of the steroid compound. Therefore, the same oxidizing agent and solvent as in Step 6A can be used, and the reaction conditions are the same, but the required oxidizing agent amount is 3 to 10 monoequivalents per mole of “Compound 13”, preferably 2 ⁇ 3 molar equivalents.
  • R 8 represents a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a carboxyl group, an ester group, a carboxyl group, a cyan group, an amino group, or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom.
  • an alkenyl group 'or an alkyl group. an epoxy compound represented by the following general formula (1 8):
  • St represents a steroid skeleton composed of A ring, B ring, C ring and D ring, and the steroid skeleton includes (1) a side chain shown in the formula at C 17 position.
  • the carbon-carbon bond at one or more selected positions may have a double bond, (4) Group of C 4 position, C 10 position, C 13 position and C 14 position One or a plurality of positions selected from may be substituted with a methyl group.
  • R 9 represents a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a carboxyl group, an ester group, a carbonyl group, a cyano group, an amino group, or an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms which may have a halogen atom, an alkenylene group or an alkynyl group. Rene group is shown. The same can be applied to the sterol epoxy compound represented by
  • R 8 is a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a carboxyl group, an ester group, a carbonyl group, a cyano group, an amino group, or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom
  • the steroidal epoxy compound is represented by the following general formula (19):
  • St represents a steroid skeleton consisting of A ring, B ring, C ring and D ring, and the steroid skeleton is bonded to the side chain shown in the formula at (1) C 17 position.
  • a ring, a B ring, a C ring and a D ring may have a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a keto group or an epoxy group, and (3) C 1 position to C 8 position
  • the carbon-carbon bond at one or more positions selected from the group may have a double bond, (4) C 4 position, C 10 position, C 1 position 3 and C 1 position 4
  • One or more positions selected from the group may be substituted with a methyl group.
  • R 9 is a hydroxyl group, a protected hydroxyl group, a strong lpoxyl group, an ester group, a carbonyl group, a cyano group, an amino group, or an alkylene group having 1 to 20 carbon atoms which may have a halogen atom, an alkenylene group or Indicates an alkylene group. ) Can be converted into vicinal diol compounds represented by
  • Examples of the epoxy compound represented by the general formula (1 6) include, for example, an epoxy compound derived from citronol, and examples of the steroidal epoxy compound represented by the general formula (1 8) include 24 4 , 2 5—Epoxy Cholester 4, 6—Gen 3—On, 2 4,2 5—Epoxy Cholester 4 1—3—On, etc.
  • the method of the present invention can be applied to these epoxy compounds to It is possible to produce a visual diol.
  • the 5 ⁇ -3,7-dioxocoranic acid or its ester derivative (Compound 8) obtained by the method of the present invention is an intermediate of sterolide medicine.
  • Compound 8 is reduced by a known method to give the following general formula (2 1 a), (2 1 b), (2 1 c) or (2 1 d)
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a reduction method for example, water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or the like is used as a solvent, and nickel (particularly Raney nickel), connort, copper'chromium or the like is present, preferably an aluminum hydroxide or the like.
  • nickel particularly Raney nickel
  • connort, copper'chromium or the like is present, preferably an aluminum hydroxide or the like.
  • Examples include a method of reacting with hydrogen in the presence of force (catalytic hydrogenation method) and a method of reacting with an alkali metal in an alcohol (metal reduction method).
  • a method using a specific organoboron compound with tetrahydrofuran as a solvent hydroide reduction method using K-selectride
  • the following reaction process can be used.
  • JP-A-5 2-7 8 86 3 JP-A 5 2-7 8 8 6 4, JP-A 6 0-2 2 8 5 0 0, Tetrahedron (1984) Reference can be made to the descriptions on pages 40, 5 and 851. ⁇
  • both of the sterol having a double bond at the 5-position and the sterol having a double bond at the 5- and 7-positions can be carried out, for example, by the same method as in Step 1.
  • a sterol substrate having a double bond at the 6-position can be carried out in the same manner as in Steps 3 to 3, 3 C and Step 7, for example.
  • (IV) can be carried out, for example, by the same method as in Steps 4A and 4B.
  • the epoxidation of the 24-position double bond is performed in the same manner as in steps 3 and 3 above.
  • the hydrolysis of epoxy to dallicol is carried out in the same manner as in the above-mentioned steps 5A, 5B, 5C, 5D, for example.
  • the conversion to the 24-position carboxyl group by oxidative cleavage of daricol can be carried out, for example, by the same method as in Steps 6A and 6C.
  • the organic chemistry can generally be applied by the buyer's Billiger oxidation method using peracid, for example, the above-mentioned steps 3A, 3 Can be implemented in the same way as B .
  • any of the above substrates can be oxidatively cleaved by direct ozone oxidation of the double bond at the 24-position to induce the 24-position aldehyde form or the 24-position carboxyl form.
  • steroid compounds with 22 or more carbon atoms produced from carbohydrates by fermentation include timosterol monole, cholesta-7,24-gen-3i3-ol, cholesta-5,7,24-triene-3 -All, Desmostero Norre, Fucostello Norre, Epistello Norre, Elgosta-5, 1, 24 (28) -Trienol, Ergosta-5, 7, 22, 24 (28) -Tetraenols, Ergosterol, etc. be able to.
  • These compounds include, for example, a step of constructing 5] 3 stereo 'by reductive saturation of the 4-position double bond by the same method as in Steps 4A and 4B, and if necessary, (I) 3-position A step of isomerizing a hydroxyl group with an acid group and a 5-position double bond to the 4-position; (II) a step of converting the side chain into a forcel l-poxyl group or its ester derivative by oxidative cleavage of the side chain; (III) By combining the step of introducing an oxygen functional group at the 7-position, the above general formula (8), (2 1 a), (2 1 b), (21 c) or (2 I d) (where R 1 is a hydrogen atom or carbon number 1-6 alkyl groups are shown.
  • the aqueous phase was separated and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, washed with water, and 4 ml of water was added to the mixture solution (*: L) at 78 ml of peracid solution at 0.5 ml (0.53 mmo). 1) was added and stirred at 78 ° C for 0.5 hours, and then 0.5 per ml of peracid solution (0.53 mm o 1) was added and stirred at 78 ° C for 0.5 hours.
  • the phases were separated and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, and 4 ml of water was added. The same operation as * ⁇ was repeated twice for this mixture.
  • Process 4 A 5 ⁇ -24, 2 5—Epoxycholester 3—one-one 7-ol (compound 6) production>
  • Process 5A 5 -Colester 3—Production of one-on-one 7, 24, 25-triol (compound 7)>
  • Process 6 A Production of 5 ⁇ -3, 7-dioxocoranoic acid (compound 8)>
  • Example 4 1-1 Crude 6, 7: 24, 25-diepoxycholester 4-1-enon 3--one synthesized in the same manner as in Example 1 was adsorbed on silica gel column, and hexane-ethyl acetate mixed solution was used. Elution gave 0.080 g of crude 6,7-epoxycholester 4-ene 3 -one 24,25-diol. The yield was 80%, and the NMR shift value (S p pm) is shown below.
  • Process 6 B Production of 5-24, 25-epoxycholester 3, 7-dione (compound 1 2)>
  • Example 5-2 Crude compound synthesized according to 2-5 J3- 24, 25-Epoxycholester 3
  • One-on-one 7-ol (Compound 6) 667 mg was dissolved in acetonitrile 5.4 ml, water 2.7 ml, and acetic acid 1.
  • Example 1 2 Crude 5-24, 25-epoxycholester 3, 7-dione (compound 1 2) 4 1 9 mg obtained in Example 1 3 was hydrolyzed in the same manner as in Example 6-2. 10 mg of crude 5 j3 -cholester 3,7-dione 24,25-diol was obtained. The yield was 97%, and the NMR shift value ( ⁇ p pm) is shown below.
  • Example 1 Crude 5 3-cholester 3, 7-dione 1 24, 25-diol (compound 1 3) 3 9 Omg obtained in 4 was dissolved in acetonitrile 6 ml 1, water 2.7 ml, Further, 0.17 ml of acetic acid was added, and 294 mg (1.23 mm o 1) of 60% calcium hypochlorite was added to this mixture at 10 ° C, and the mixture was stirred at 10 for 26.5 hours. It was.
  • Step 7 6, 7:24, 25 5-diepoxycholester 4-en-one 3-one Production of compound 5)>

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Abstract

　本発明の目的は、ステロイド化合物の新規な製造方法を提供することである。本発明によれば、５位および２４位に２重結合を有するステロール類であるコレスタ−５，７，２４−トリエン−３β−オール、またはエルゴスタ−５，７，２４（２８）−トリエン−３β−オール、デスモステロールまたはフコステロール、エルゴスタ−５，２４（２８）−ジエン−３β−オールを原料として、以下の４つの工程、すなわち（Ｉ）３位水酸基の酸化と５位２重結合の４位への異性化を行う工程（ＩＩ）側鎖の酸化的切断により２４位をカルボキシル基またはそのエステル誘導体とする工程（ＩＩＩ）７位に酸素官能基を導入する工程（ＩＶ）４位２重結合の還元飽和化による５β立体構築を行う工程を経て５β−３，７−ジオキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法が提供される。

Description

明細書
ステロイド化合物の製造方法 技術分野
本発明は、 ステロイ ド化合物の製造方法に係り、 詳しくは 4位に 2重結合を有 するステロイド化合物を還元飽和化して 5 i3立体の構築を行うことにより 5 β— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法に関し、 さら に詳しくは 5位おょぴ 24位に 2重結合を有するステロール類であるコレスター 5， 7, 24—トリェン _ 3 )3—オール、 またはェルゴスター 5， 7, 24 (2 8) 一トリェン一 3 ]3—オール、 デスモステロールまたはフコステロ一ノレ、 エル ゴスター 5， 24 (28) —ジェン一 3 一オー^^を原料として、 以下の 4つの 工程、 すなわち
(I) 3位水酸基の酸化と 5位 2重結合の 4位への異性化を行う工程
(I I) 側鎖の酸化的切断により 24位を力ルポキシル基またはそのエステル誘 導体とする工程
(I I I) 7位に酸素官能基を導入する工程
(I V) 4位 2重結合の還元飽和化による 5 /3立体構築を行う工程
を経て 5 β_3, 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法 に関する。
さらに詳しくは、 本発明は、 コレスタ一 5， 7, 24—トリェン一 3 i3—ォー ルを原料として化学合成法によりコレスター 4， 6， 24—トリェン _ 3—オン を経由する 5 ]3— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する 方法に関する。 この 5 β— 3， 7—ジォキソコラン酸おょぴそのエステル誘導体 は、 ウルソデォキシコール酸ゃケノデォキシコール酸等の医薬品の合成中間体と して有用である。
さらに本発明は、 コレスター 5， 7, 24_トリェンー 3 _オールを原料とす るコレスター 4， 6， 24—トリェン一 3—オンの製造法に関する。 この生成物 は、 各種のステロイド医薬品の合成中間体として有用である。 背景技術
5 3— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造法としては、 胆汁酸由来のケノデォキシコール酸やウルソデォキシコール酸等の同一骨格 ·同 一炭素数の原料から、 それらの水酸基を酸化する方法 （例えば、 特開昭 52— 7 8864号公報、 特開昭 52-78863号公報、 スペイン国特許第 4896 61号明細書、 フランス国特許第 2453182号明細書、 日本化学雑誌 19 55， 76卷， 297頁、 及ぴ J. Chem. Soc. , Perkin. 1, 1990， 1卷， 1頁 を参照） が報告されており、 さらにこれらケノデォキシコール酸やウルソデォキ シコール酸の製造法としては、 （1) 主に動物に含まれる胆汁酸を原料とする方 法 （例えば、 特開昭 64— 61496号公報、 特開平 3— 5399号公報、 日本 化学雑誌 1955， 76卷， 297頁、 及ぴ: J. Chem. Soc. , Perkin. 1， 199 0， 1卷， 1頁を参照） 、 （2) スチグマスデロール等の植物起源のステロイ ド 類から誘導する方法 (例えば、 中国特許第 121 7336号明細書、 及ぴ Yunnan Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, 1998， 20巻， 399頁を参照） 、
(3) プロゲステロン等の側鎖炭素数の短い原料から誘導する方法 （例えば、 中国特許第 1308085号明細書を参照） などが報告されている。
しかしながら、 （1) については、 天然起源の原料に由来するもので高価であ り、 充分な数量を入手するうえでも難点があり、 安価な化学合成法の確立が望ま れていた。 また、 （2) 及び （3) については、 （1) と同様に天然起源の原料 に由来するもので高価であり、 側鎖の炭素数を所望の化合物に合わせるためのェ 程や、 7位官能基導入のための多段階酸ィヒ工程を要するなど、 総工程数が非常に 多く経済的ではない。
一方、 例えば Org. Synth. Col. Vol. III， 1955， 207頁には、 5位に 2重 結合を有し、 3位に水酸基を有するステロイド化合物をォッペンアウアー酸化
(Oppenauer Oxidation) して、 3—ォキソ一 4一エンステロイ ド化合物とする 方法が示されている。
また、 5 iS立体を構築する手法としては、 例えば国際公開 WOO 2/0881 66号公報や、 Steroids, 1983， 42卷， 6号， 707頁には、 4位 2重結 合を還元飽和化することが有効であることが示されている。
また、 ステロイ ド化合物の 7位に酸素官能基を導入する手法として、 例えば Helv. Chim. Acta, 1971, 54卷， 8号， 2775頁には、 3—ォキソ一 4， 6—ジエンステロイド化合物をエポキシ化して 3 _ォキソ一4—ェン— 6， 7- エポキシステロイ ド化合物とする方法が示されており、 さらに、 例えば
Appl. Environ. Microbiol. , 1986， 51卷， 946頁には、 3—ォキソ一 4 一エンステロイド化合物を微生物を利用して 3—ォキソ一 4一ェン— 7—オール ステロイ ド化合物とする方法が示されている。 さらに、 例えば J.Chem.Res.， Synop. , 1986， 2号， 48頁には、 3—ォキソステロイド化合物を微生物を 利用して 3—ォキソ一 7—オールステロイド化合物とする方法が示されている。 さらに、 例えば Appl. Environ. Microbiol.， 1982， 44卷， 6頁には、 5 β 一 3—ヒドロキシステロィド化合物を微生物を利用して 5 i3-3, 7—ジヒドロ キシステロィド化合物とする方法が示されている。
また、 一般的な有機化学の知見として、 2重結合を酸化開裂する方法として、 例えば 2重結合のエポキシ化ゃグリコール化を経由して開裂する方法や、 ケトン を経由して開裂する方法、 さらにはオゾンによる直接開裂などが知られている。 さらに、 コレスター 5， 7, 24—トリェン一 3 —オールを原料とする場合 の中間体となるコレスター 4, 6， 24—トリェンー 3—オンは、 各種のステロ ィド医薬品の合成中間体として有用であるが、 従来の入手経路は天然起源の原料 に由来し、 かつ長い反応工程を経て製造されるものでコスト及ぴ数量面からその 応用に制限があった。 例えば、 Biochem. Biophys. Res. Commun.， 1965， ， 21 卷， 2号， 149頁には、 コレスター 5, 24—ジェンー 3 _オール （デスモ） をォッペンアウアー酸ィ匕 （Oppenauer Oxidation) して 3—ォキソー4， 24- ジェンとし、 更にエノールエーテル化して 3—エトキシ _ 3， 5， 24—トリエ ンとし、 更に二酸化マンガンにより酸ィ匕して製造する方法が記載されている。 また、 一方、 特開 2004— 1 4 1 1 25号公報には、 例えば、 チモステロ一 ルを経由してエルゴステロールを生産する真菌類を代謝工学的に改変し作製した 変異株を培養し培養物から採取することにより、 コレスター 5， 7, 24—トリ ェンー 3 β一オールを製造する方法が記載されている。 発明の開示
本発明の目的は、 5位おょぴ 24位に 2重結合を有するステロール類、 さらに 詳しくはコレスター 5， 7， 24—トリェン _ 3 一オール、 またはエルゴスタ — 5, 7, 24 (28) —トリェンー 3 3—ォーノレ、 デスモステロ一ノレまたはフ コステロ一ノレ、 エノレゴスター 5， 24 (28) 一ジェン一 3 i3—ォーノレを原料と して、 以下の 4つの工程すなわち
( I ) 3位水酸基の酸化と 5位 2重結合の 4位への異性化を行う工程
( I I) 側鎖の酸ィ匕的切断により 24位をカルボキシル基またはそのエステル誘 導体とする工程
( I I I) 7位に酸素官能基を導入する工程
( I V) 4位 2重結合の還元飽和化による 5 3立体構築を行う工程
を経て 5 β -3, 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造する方法 提供することにある。
さらに詳しくはコレスター 5, 7, 24—トリェン一 3 jS—オールを原料とし て用い、 コレスター 4， 6， 24—トリェンー 3—オンを経由する、 3位及ぴ 7 位に酸素官能基を有し、 24位がカルボン酸又はエステルである化合物の 1つで ある 5 j3— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の合成法を提供す ることにある。
同一骨格'同一炭素数の原料以外の原料から、 5 一 3， 7—ジォキソコラン 酸又はそのエステル誘導体を効率的に製造するためには、 より少ない工程で同じ 側鎖炭素数を構築できるステロイ ド原料を用いるのが好ましい。 したがって、 2 4位に 2重結合を有するステロイド類であれば、 酸化開裂により 2 4位カルボキ シル基またはそのエステル誘導体へと導くことができる。
また、 5位に 2重結合を有する 3—ステロール類であれば、 3位酸化と 5位 2 重結合の 4位への異性化を経由して、 還元飽和化することにより 5 J3立体構築が 可能である。
また、 7位への酸素官能基導入は、 3—ォキソ一 4， 6—ジエンステロイド類 であれば 6位 2重結合をエポキシ化すればよく、 3—ォキソー 4一エンステロイ ド類ゃ 3—ォキソステロイド類、 さらには 3—ヒドロキシステロィド類であれば、 微生物を利用して 7位水酸化が可能である。
本発明者らは上記課題を解決するため銳意研究を行つた結果、 例えばコレスタ 一 5， 7 , 2 4—トリェンー 3 j3—オールを原料とする場合に、 先ずコレスター 5 , 7 , 2 4—トリェンー 3 j3—オールの 3位ケトン体への酸化と 5位 2重結合 の 4位への異性ィ匕を行い、 次に 7位 2重結合を 6位 2重結合に異性化させて 3— ケトー 4， 6， 2 4—トリェン化合物とすることができることを見出した。
更に、 コレスター 4， 6， 2 4—トリェンー 3—オンの 6位おょぴ 2 4位の 2 重結合をエポキシ化し、 次いで水素化による 4位 2重結合の飽和化と 6位炭素一 酸素結合の還元的切断おょぴ 5 β立体の構築を行い、 さらに 2 4， 2 5位ェポ キシの 2 4， 2 5—ジオールへの加水分解を行い、 さらに 7位水酸基のケトンへ の酸化と 2 4—力ルボン酸への酸化開裂を行い、 場合により 2 4—カルボン酸を さらにエステル化することにより、 ウルソデォキシコール酸ゃケノデォキシコー ル酸等の各種ステロイド類の合成中間体として有用な 5 i3— 3， 7—ジォキソコ ラン酸およびそのエステル誘導体を合成することができることを見出した。
更に、 上記反応における 6位および 2 4位の 2重結合のヱポキシ化の後、 反応 の順序を変更して、 先に 2 4位のエポキシのみを加水分解してジオールとし、 そ の後 6位エポキシの水素化及び 4位 2重結合の飽和化を行つても同様に 5 — 3， 7—ジォキソコラン酸およびそのエステル誘導体を合成することができることを 見出した。 更に、 コレスター 4， 6， 24〜トリェンー 3—オンの 24位のみをエポキシ 化し、 加水分解してジオールとし、 6位の 2重結合をエポキシ化し、 6位ェポキ シの水素化及び 4位 2重結合の飽和化と、 7位水酸基のケトンへの酸化と 24— カルポン酸への酸化開裂を行い、 場合により 24—力ルボン酸をさらにエステル 化することにより、 同様に 5 i3— 3， 7—ジォキソコラン酸おょぴそのエステル 誘導体を合成することができることを見出した。
更に、 上記反応における 6位エポキシの水素化及び 4位 2重結合の飽和化の後、 7位水酸基の酸化を行い、 24位エポキシを加水分解し、 24—力ルボン酸への 酸化開裂を行い、 場合により 24—力ルボン酸をさらにエステルイ匕することによ り、 同様に 5 ]3— 3， 7—ジォキソコラン酸およびそのエステル誘導体を合成す ることができることを見出した。
したがって、 以上の発見により、 5位および 24位に 2重結合を有するステロ 一ノレ類である、 コレスター 5， 7， 24—トリェンー 3 j3—オール、 またはェノレ ゴスター 5， 7, 24 (28) —トリェンー 3· 一オール、 デスモステロールま たはフコステロール、 ェルゴスター 5， 24 (28) —ジェンー 3 J3—オールを 原料として、 以下の 4つの工程すなわち
( I) 3位水酸基の酸化と 5位 2重結合の 4位への異性化を行う工程
( I I) 側鎖の酸化的切断により 24位をカルボキシル基またはそのエステル誘 導体とする工程
( I I I) 7位に酸素官能基を導入する工程
(I V) 4位 2重結合の還元飽和化による 5 立体構築を行う工程
を経て 5 β— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造すること ができることを見出し、 本発明を完成するに至った。
以下に上記の （I) 〜 （I V) の概略図を示す。
Figure imgf000008_0001
(式中 A1は水素原子またはイソプロピル基を示し、 A2， A3はそれぞれ独立し て、 A1が水素原子のときはメチル基を示し、 A1がイソプロピル基のときは水 素原子またはメチル基を示し、 C 1〜C 11間結合は単結合または 2重結合を示 す）
以下に上記の （I I) の概略図を示した。 エルゴスタ -5, 7, 24 (28) -トリェン- 3 /3 -ォ'
Figure imgf000009_0001
(式中、 S tは、 A環、 B環、 C環及び D環からなるステロイ ド骨格を表し、 該 ステロイ ド骨格は、 （1) C 1 7位で式中に示される側鎖と結合しており、
(2) A環、 B環、 C環及ぴ D環上に水酸基、 保護された水酸基、 ケト基又はェ ポキシ基を有していてもよく、
(3) C 1位〜 C 8位の群から選ばれる 1つ又は複数の位置の炭素一炭素間結合 が二重結合を有していてもよく、 （4) C4位、 C 10位、 C 13位及ぴ C 14 位の群から選ばれる 1つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。 ) 即ち本発明によれば、 以下の （1) 〜 （49) に記載の発明が提供される。 ( 1 ) 糖質から酴酵法で生成された炭素数 22以上 （好ましくは 24以上） の ステロイド化合物を原料として、 4位 2重結合の還元飽和化による 5 立体構築 を行う工程を含むことを特徴とする、 下記一般式 （8) 、 （21 a) 、 （21 b) 、 （21 c) もしくは （21 d)
Figure imgf000010_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ） で表される 5 j3— 3， 7—ジォキソコラン酸 （8) 、 ウルソデォキシコール酸 （21 a) 、 ケ ノデォキシコール酸 （21 b) もしくは 5 — 3 α—ヒドロキシー 7—ケトコラ ン酸 （21 c) 、 5 j3— 7—ヒドロキシ一 3—ケトコラン酸 （21 d) 又はこれ らの酸のエステル誘導体の製造方法。
(2) 下記一般式 （Al) 、 (A2) 、 (A3) 、 (A4) 、 （A5) 、 (A 6) または （A7) または （A8)
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
(式中 A1は水素原子またはイソプロピル基を示し、 A2， A3はそれぞれ独立し て、 A 1が水素原子のときはメチル基を示し、 A 1がイソプロピル基のときは水 素原子またはメチル基を示し、 B1および B 2および B 3はそれぞれ独立して、 水 酸基または保護された水酸基を示し、 nは 0または 1の整数を示す） で表される ステロイド化合物において、 4位 2重結合の還元飽和化による 5 j3立体構築を行 うことを特徴とする、 下記一般式 （8) 、 （21 a) 、 （21 b) 、 （21 c) もしくは （21 d)
Figure imgf000011_0004
Figure imgf000012_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 一 3， 7—ジォキソコラン酸 （8) 、 ウルソデォキシコール酸 （21 a) 、 ケ ノデォキシコール酸 （21 b) もしくは 5 — 3 α—ヒドロキシー 7—ケトコラ ン酸 （21 c) 、 5 /3— 7—ヒドロキシ _ 3—ケトコラン酸 (21 d) 又はこれ らの酸のエステル誘導体の製造方法。
(3) 下記一般式 （Al) 、 (A2) 、 (A3) 、 (A4) 、 (A5) 、 6) または （A7) または （A8)
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
(式中 A1は水素原子またはイソプロピル基を示し、 A2， A3はそれぞれ独立し て、 A 1が水素原子のときはメチル基を示し、 A 1がイソプロピル基のときは水 素原子またはメチル基を示し、 B1および B 2および B 3はそれぞれ独立して、 水 酸基または保護された水酸基を示し、 nは 0または 1の整数を示す） 力 下記一 般式 (1)
Figure imgf000013_0003
(式中 A1は水素原子またはイソプロピル基を示し、 A2， A3はそれぞれ独立し て、 A 1が水素原子のときはメチル基を示し、 A 1がイソプロピル基のときは水 素原子またはメチル基を示し、 C z〜C 11間結合は単結合または 2重結合を示 す） で表されるステロ一/レイ匕合物から誘導されたものであることを特徴とする
(2) に記載の下記一般式 （8) 、 （21 a) 、 （21 b) 、 （21 c) もし くは （21 d)
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 一 3， 7—ジォキソコラン酸 （8) 、 ウルソデォキシコール酸 (21 a) 、 ケ ノデォキシコール酸 （21 b) もしくは 5；3— 3 α—ヒ ドロキシー 7—ケトコラ ン酸 （21 c) 、 5 β_7—ヒドロキシー 3—ケトコラン酸 (21 d) 又はこれ らの酸のエステル誘導体の製造方法。
(4) 下記一般式 （1)
Figure imgf000014_0003
(式中 A1は水素原子またはイソプロピル基を示し、 A2， A3はそれぞれ独立し て、 A1が水素原子のときはメチル基を示し、 A 1がイソプロピル基のときは水 素原子またはメチル基を示し、 C t〜C 11間結合は単結合または 2重結合を示 す） で表されるステロールィ匕合物を原料として、
(I) 3位水酸基の酸化と 5位 2重結合の 4位への異性化を行う工程、 および
(I I ) 側鎖の酸ィ匕的切断により 24位をカルボキシル基またはそのエステル誘 導体とする工程、 および
(I I I) 7位に酸素官能基を導入する工程、 および
( I V) 4位 2重結合の還元飽和化による 5 立体構築を行う工程
からなる、
下記一般式 （8) 、 （21 a) 、 （2 1 b) 、 （2 1 c) もしくは （2 1 d)
Figure imgf000015_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 β - 3, 7—ジォキソコラン酸 （8) 、 ウルソデォキシコール酸 （21 a) 、 ケ ノデォキシコール酸 （2 1 b) もしくは 5 j3— 3 α—ヒドロキシー 7—ケトコラ ン酸 （2 1 c) 、 5 一 7—ヒドロキシー 3—ケトコラン酸 （2 1 d) 又はこれ らの酸のエステル誘導体の製造方法。
(5) 下記一般式 （1)
Figure imgf000016_0001
(式中 A1は水素原子またはイソプロピル基を示し、 A2， A3はそれぞれ独立し て、 A 1が水素原子のときはメチル基を示し、 A 1がイソプロピル基のときは水 素原子またはメチル基を示し、 C :〜 11間結合は単結合または 2重結合を示 す） で表されるステローノレ化合物が、 コレスター 5， 7， 24 -トリェンー 3 β 一オール、 またはエルゴスタ _ 5， 7, 24 (2 8) 一トリエン一 3 β—オール、 デスモステロ一ノレまたはフコステロ一ノレ、 エノレゴスター 5， 24 (28) —ジェ ン— 3 j3—オールである （4) に記載の下記一般式 （8) 、 （2 1 a) 、 （2 1 b) 、 （2 1 c) もしくは （2 1 d)
Figure imgf000016_0002
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 β - 3, 7—ジォキソコラン酸 （8) 、 ウルソデォキシコール酸 (20 a) 、 ケ ノデォキシコール酸 （2 O b) もしくは 5 j3— 3 α—ヒドロキシ一 7—ケトコラ ン酸 （20 c) 、 5 j3— 7—ヒドロキシ一 3—ケトコラン酸 （2 0 d) 又はこれ らの酸のエステル誘導体の製造方法。
(6) 下記一般式 （1)
Figure imgf000017_0001
(式中 A1は水素原子またはイソプロピル基を示し、 A2， A3はそれぞれ独立し て、 A 1が水素原子のときはメチル基を示し、 A 1がイソプロピル基のときは水 素原子またはメチル基を示し、 C :〜〇 11間結合は単結合または 2重結合を示 す） で表されるステロール化合物が、 コレスター 5， 7， 24—トリェン_ 3 一オールである （4) に記載の下記一般式 （8) 、 （2 1 a) 、 （2 1 b) 、
(2 1 c) もしくは （2 1 d)
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ） で表される 5 J3— 3， 7—ジォキソコラン酸 （8) 、 ウルソデォキシコール酸 （2 1 a) 、 ケ ノデォキシコール酸 (2 1 b) もしくは 5 i3— 3 α—ヒドロキシ一 7—ケトコラ ン酸 （2 1 c) 、 5 一 7—ヒ ドロキシー 3—ケトコラン酸 （2 1 d) 又はこれ らの酸のエステル誘導体の製造方法。
(7) 下記式 （2)
Figure imgf000018_0002
で表されるコレスター 5， 7, 24—トリェンー 3 j3—オールを酸化して下記式 (3)
Figure imgf000018_0003
で表されるコレスター 4， 7, 24—トリェンー 3—オンとし、 次いで異性化す ることを特徴とする、 下記式 （4)
Figure imgf000018_0004
で表されるコレスター 4， 6， 24—トリェンー 3—オンの製造方法。
( 8 ) 酸化反応を、 ケトン化合物及ぴ金属アルコキシドの存在下に行うことを 特徴とする （7) に記載のコレスタ一 4， 6, 24—トリェン一 3—オンの製造 方法。
(9) 酸化反応を、 酸素遮断下に行うことを特徴とする （8) に記載のコレス ター 4， 6， 24—トリェン一 3—オンの製造方法。
(10) ケトン化合物が、 一般式 R2 (C = 0) R3 (式中、 R2及び R3は、 そ れぞれ独立して炭素数 1〜 10の鎖状又は環状のアルキル基を示し、 R2と R3が 互いに結合して炭素数 3〜 8の環状構造を形成してもよい。 ) で表されることを 特徴とする （8) に記載のコレスター 4， 6， 24—トリェン一 3—オンの製造 方法。
(11) 異性化反応を、 塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする （7) に記載のコレスター 4， 6， 24—トリェン一 3—オンの製造方法。
(12) 塩基性化合物が、 アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、 炭 酸塩もしくはアルコキシドであることを特徴とする （11) に記載のコレスター 4， 6， 24-トリェンー 3—オンの製造方法。
(13) 異性化反応を、 酸素遮断下に行うことを特徴とする （11) に記載の コレスター 4， 6， 24—トリェンー 3—オンの製造方法。
(14) 下記式 （3)
Figure imgf000019_0001
d) 、 (2 e)
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
(式中、 R4〜R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 保護された水酸基もしく はハロゲン原子、 又は、 カルボニル基、 エーテル基、 保護された水酸基、 ハロゲ ン原子もしくは力ルポキシル基で置換ざれていてもよい炭素数 1〜10のアルキ ル基、 アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。 ） で表される 3—ヒドロキシ — 5， 7—ジエンステロイド化合物を、 下記一般式 （3 a) 、 （3 b) 、 (3 c) 、 （3 d) 、 (3 e)
Figure imgf000020_0002
(式中、 R4〜R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 保護された水酸基もしく はハロゲン原子、 又は、 カルボニル基、 エーテル基、 保護された水酸基、 ハロゲ ン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数 1〜1 0のアルキ ル基、 ァルケ-ル基もしくはアルキニル基を示す。 ) で表される化合物に酸化す る方法として、 酸素遮断下にケトン化合物及び金属アルコキシドの存在下に行う ことを特徴とする 3—ォキソ一 4， 7—ジエンステロイド化合物の製造方法。 (1 6) 下記一般式 （3 a) 、 （3 b) 、 （3 c) 、 （3 d) 又は （3 e)
Figure imgf000021_0001
(式中、 R4〜R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 保護された水酸基 もしくはハロゲン原子、 又は、 カルボ二ル基、 エーテル基、 水酸基、 保護された 水酸基、 ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数 1 〜 1 0のアルキル基、 ァルケエル基もしくはアルキニル基を示す。 ） で表される 3_ォキソー4， 7—ジエンステロイド化合物を、 塩基を触媒として、 それぞれ 下記式 （4 a) 、 （4 b) 、 (4 c) (4 d) 又は （4 e)
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
(式中、 R4〜R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 保護された水酸基 もしくはハロゲン原子、 又は、 カルボ-ル基、 エーテル基、 水酸基、 保護された 水酸基、 ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数 1 〜10のアルキル基、 アルケニル基もしくはアルキ-ル基を示す。 ) で表される 化合物に異性化することを特徴とする 3—ォキソ _ 4， 6—ジエンステロイド化 合物の製造方法。
(17) 下記式 （4)
Figure imgf000022_0002
で表されるコレスター 4， 6， 24—トリエン一 3—オンをエポキシ化して下記 式 (5)
Figure imgf000022_0003
で表される 6， 7 : 24， 25—ジエポキシコレスター 4—ェン一3—オンとし 次いで水素化して、 下記式 （6)
Figure imgf000022_0004
で表される 5 /3 - 24, 25一エポキシコレスター 3—オン一 7—オールとし 更に加水分解して、 下記式 （7) (7) で表される 5 ]3—コレ/ oスター 3—オン一7， 24， 25—トリオールとし、 更に
H、一o
酸化して、 更に場合によ Hりエステルィヒすることを特徴とする、 下記一般式 （8)
Figure imgf000023_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ） で表される 5 J3-3, 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
(18) 下記式 （4)
Figure imgf000023_0002
で表される 6， 7 : 24， 25—ジエポキシコレスター 4一ェンー 3—オンとし 次いで加水分解して、 下記式 （9)
Figure imgf000024_0001
で表される 6， 7—エポキシコレスター 4一ェンー 3—オン _24， 25—ジォ ールとし、 更に水素化して下記式 （7)
Figure imgf000024_0002
で表される 5 /3—コレスター 3—オン一 7， 24， 25—トリオールとし、 更に 酸化して、 更に場合によりエステルイ匕することを特徴とする、 下記一般式 （8)
Figure imgf000024_0003
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ） で表される 5 β -3, 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
(1 9) 下記式 （4)
トリェンー 3 _オンをエポキシ化して下記
Figure imgf000024_0004
で表される 24， 2 5—エポキシコレスタ 4， 6—ジェン一 3—オンとし、 次 いで加水分解して、 下記式 （1 1)
Figure imgf000025_0001
で表されるコレスター 4， 6—ジェン一 3 オン一 24, 25—ジオールとし 次いでエポキシ化して、 下記式 （9)
Figure imgf000025_0002
で表される 6， 7—エポキシコレスター 4一ェンー 3—オン一 24, 2 5-ジォ ールとし、 更に水素化して下記式 （7)
Figure imgf000025_0003
で表される 5 一コレスター 3—オン一 7， 24， 25—トリオールとし、 更に 酸化して、 更に場合によりエステル化することを特徴とする、 下記一般式 （8)
Figure imgf000025_0004
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 β— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
(20) 下記式 （4)
Figure imgf000026_0001
で表されるコレスター 4， 6， 24 トリエンー 3—オンをエポキシ化して下記 式 (5)
Figure imgf000026_0002
で表される 6， 7 : 24， 25—ジエポキシコ スター 4一ェンー 3—オンとし 次いで水素化して下記式 (6)
Figure imgf000026_0003
で表される 5 i3— 24， 25—エポキシコレスター 3—オン一 7—オールとし、 更に酸化して下記式 （1 2)
Figure imgf000026_0004
で表される 5 i3— 24， 25—エポキシコレスター 3， 7—ジオンとし 加水分解して、 下記式 （13)
Figure imgf000026_0005
で表される 5 j3—コレスター 3， 7—ジオン一 24， 25—ジオールとし、 更に 酸化して、 更に場合によりエステル化することを特徴とする、 下記一般式 （8)
Figure imgf000027_0001
(8)
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 i3 - 3, 7ージォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
(21) エポキシ化剤として、 有機過酸化物を用いることを特徴とする （1 7) から （20) のいずれかに記載の 5 ]3— 3， 7—ジォキソコラン酸又はその ェステル誘導体の製造方法。
(22) 有機過酸化物として、 一般式 A4C03H (式中、 A4は水素原子、 炭 素数 1〜20のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、 又は置換基を 有してもよいァリール基を示す。 ) で表される過カルボン酸、 又は一般式 A5
(C = NH) OOH (式中、 A5は水素原子、 ハロゲン原子で置換されていても よい炭素数 1〜 20のアルキル基、 又は置換基を有してもよいァリール基を示 す。 ） で表される過ィミノカルボン酸、 又は下記一般式 （14)
Figure imgf000027_0002
(14)
(式中、 A 6及ぴ A 7はそれぞれ独立して炭素数 1〜20のハロゲン置換されて いてもよいアルキル基を示し、 又は A 6と A 7が結合して炭素数 3〜 8の環状構 造を形成していてもよい。 ） で表されるジォキシラン誘導体を用いることを特徴 とする （21) に記載の 5 j3— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導 体の製造方法。
(23) 有機化酸化物として過安息香酸または 2—メチル過安息香酸を用いる ことを特徴とする （21) に記載の 5 — 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのェ ステル誘導体の製造方法。
(24) エポキシ化反応に水を添加することを特徴とする （23) に記載の 5 β— 3, 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
(25) エポキシ化反応時の過酸濃度およびカルボン酸濃度を、 0. 3Μ以下 に保つことを特徴とする （23) に記載の 5 jS— 3， 7—ジォキソコラン酸又は そのエステル誘導体の製造方法。
(26) 下記式 （4)
Figure imgf000028_0001
トリェンー 3—オンをハロエステル化して
Figure imgf000028_0002
(式中 Xはハロゲン原子を示し、 Yは水素原子または炭素数 1〜1 0のハロゲン 置換されていてもよいアルキル基を示す） で表される 7， 24—ハローコ.レスタ — 3—オン— 6， 2 5—ジオールジエステルとし、 次いでエステルのアルカリ加 水分解および閉環を行い下記式 （5)
Figure imgf000028_0003
で表される 6， 7 : 24， 2 5—ジエポキシコレスター 4_ェンー 3—オンとす ることを特徴とする （1 7) または （1 8) または （20) に記載の 5 3— 3， 7 -ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
(27) ハロエステル化剤として、 有機カルボン酸と一般式 Z—X (式中 は ハロゲン原子を示し、 Zはコハク酸イミ ド、 フタルイミ ド、 ァセトアミ ド、 ヒダ ントイン、 t—ブトキシ基を示す） で表されるハロカチオン発生剤を用いること を特徴とする （2 6) に記載の 5 ]3— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステ ル誘導体の製造方法。
(28) 水素化反応を貴金属触媒の存在下に行うことを特徴とする （1 7) 力 ら （20) および （26) のいずれかに記載の 5 — 3， 7—ジォキソコラン酸 又はそのエステル誘導体の製造方法。
(29) 貴金属触媒として、 粉末状バラジウム又はパラジウム含量が 0. 5〜 50重量0 /0である活性炭坦持パラジウム、 酸化アルミニウム坦持パラジウム、 炭 酸バリウム ±且持パラジウム、 硫酸バリウム坦持パラジウム若しくは炭酸力ルシゥ ム坦持パラジウムからなる群から選ばれる一種又は二種以上の金属パラジウムを 用いることを特徴とする （28) に記載の 5 3— 3， 7—ジォキソコラン酸又は そのエステル誘導体の製造方法。
(30) 貴金属触媒存在下の水素化反応に、 塩基を共存させることを特徴とす る （28) 又は （29) に記載の 5 j3— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエス テル誘導体の製造方法。
(3 1) 塩基として、 アミン類を用いることを特徴とする （30) に記載の 5 β -3, 7ージォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
(3 2) エポキシの加水分解反応を、 シリカゲル又はプロトン酸の存在下に行 うことを特徴とする （1 7) から （20) および （26) のいずれかに記載の 5 /3 - 3, 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
(3 3) プロトン酸として、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 過塩素酸、 リン酸、 亜リン酸、 次亜リン酸、 有機カルボン酸類又は有機スルホン酸類を用いることを特徴とする
(3 2) に記載の 5 iS— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製 造方法。 (34) 酸化反応の酸化剤として、 ハロゲン酸類もしくはその塩、 又は分子状 ハロゲン、 又は過マンガン酸類、 重クロム酸類、 クロム酸類を用いることを特徴 とする （17) から （20) および （26) のいずれかに記載の 5 j3— 3， 7— ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
(35) 下記式 （4)
Figure imgf000030_0001
で表されるコレスター 4， 6， 24—トリェンー 3—オンとして、 下記式 （3)
Figure imgf000030_0002
で表されるコレスター 4， 7, 24—トリェン一 3—オンを異性化して得られた 化合物を用いることを特徴とする （1 7) から （20) および （26) のいずれ かに記載の 5 j3— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。 (36) 下記式 （3)
Figure imgf000030_0003
で表されるコレスター 4， 7, 24—トリェンー 3—オンとして、 下記式 （2)
Figure imgf000030_0004
で表されるコレスター 5， 7， 24—トリェン一 3 J3—オールを酸化して得られ た化合物を用いることを特徴とする （35) に記載の 5 3— 3， 7—ジォキソコ ラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。 (37) 下記一般式 （16)
Figure imgf000031_0001
(式中、 R8は水酸基、 保護された水酸基、 カルボキシル基、 エステル基、 カル ボ-ル基、 シァノ基、 アミノ基、 又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素 数 1〜20のアルキル基、 アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。 ） で表さ れるェポキシ化合物を、 シリカゲルを触媒として加水分解することを特徴とする 下記一般式 （17)
Figure imgf000031_0002
(式中、 R 8は水酸基、 保護された水酸基、 カルボキシル基、 エステル基、 カル ボニル基、 シァノ基、 アミノ基、 又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素 数 1〜20のアルキル基、 ァルケ-ル基もしくはアルキ-ル基を示す。 ) で表さ れるビシナルジオールィ匕合物の製造方法。
(38) 下記式 （18)
Figure imgf000031_0003
(式中、 S tは、 A環、 B環、 C環及び D環からなるステロイ ド骨格を表し、 該 ステロイ ド骨格は、 （1) C 1 7位で式中に示される側鎖と結合しており、
(2) A環、 B環、 C環及び D環上に水酸基、 保護された水酸基、 ケト基又はェ ポキシ基を有していてもよく、 （3) C 1位〜 C 8位の群から選ばれる 1つ又は 複数の位置の炭素一炭素間結合が二重結合を有していてもよく、 （4) C4位、 C 10位、 C 13位及ぴ C 14位の群から選ばれる 1つ又は複数の位置がメチル 基で置換されていてもよい。 R9は、 水酸基、 保護された水酸基、 カルボキシル 基、 エステル基、 カルボュル基、 シァノ基、 アミノ基、 又はハロゲン原子を有し ていてもよい炭素数 1〜20のアルキレン基、 ァルケ-レン基もしくはアルキニ レン基を示す。 ) で表されるステロイド系エポキシ化合物を、 シリカゲルを触媒 として加水分解することを特徴とする下記一般式 （19)
Figure imgf000032_0001
(式中、 S tは、 A環、 B環、 C環及び D環からなるステロイド骨格を表し、 該 ステロイド骨格は、 （1) C 1 7位で式中に示される側鎖と結合しており、
(2) A環、 B環、 C環及ぴ D環上に水酸基、 保護された水酸基、 ケト基又はェ ポキシ基を有していてもよく、
(3) C 1位〜 C 8位の群から選ばれる 1つ又は複数の位置の炭素一炭素間結合 が二重結合を有していてもよく、 （4) C4位、 C 10位、 C 13位及ぴ C 14 位の群から選ばれる 1つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。 R
9は、 水酸基、 保護された水酸基、 カルボキシル基、 エステル基、 カルボ二ル基、 シァノ基、 アミノ基、 又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数 1〜20のァ ルキレン基、 ァルケ-レン基もしくはアルキュレン基を示す。 ) で表されるビシ ナルジオール化合物の製造方法。
(39) 下記式 （5)
Figure imgf000032_0002
で表される 6， 7 : 24， 25—ジエポキシコレスター 4ーェン一3—オン。
(40) 下記式 （10)
Figure imgf000032_0003
で表される 24， 25—エポキシコレスタ
(4 1) 下記式 （1 1)
Figure imgf000033_0001
で表されるコレスター 4， 6—ジェンー 3—オン一 24， 25 シ才ーノレ,
(42) 下記式 （6)
Figure imgf000033_0002
で表される 5 β— 24， 2 5—エポキシコレスター 3—オン一 7—オール。
(43) 下記式 （7)
Figure imgf000033_0003
で表される 5 /3—コレスター 3—オン一 7， 24， 2 5—トリオ一ノレ。
(44) 下記式 （9)
Figure imgf000033_0004
で表される 6， 7—エポキシコレスター 4—ェンー 3 _オン _ 24， 2 5—ジォ ^"ノレ。
(45) 下記式 （1 2)
Figure imgf000034_0001
で表される 5 ]3— 24, 25—エポキシコレスター 3， 7—ジオン。
(46) 下記式 （1 3)
Figure imgf000034_0002
で表される 5 j3—コレスター 3， 7—ジオン一 24， 2 5—ジオール。
(4 7) 下記式 （1 5 a)
Figure imgf000034_0003
で表される 7， 24—ジクロローコレスター 3—オン一 6， 2 5—ジオールジホ ノレミノレエステノレ。
(48) 下記式 （20)
Figure imgf000034_0004
(20)
で表される 24, 2 5—エポキシコレスター 4—ェンー 3—オン一 7—ォーノレ。 (49) (1 7) から （20) および （26) および （3 5) および （3 6) のいずれかに記載の方法で製造した下記一般式 （8)
Figure imgf000035_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ） で表される 5 ]3- 3, 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体を還元し、 場合により再 酸化することを特徴とする下記一般式 （2 1 a) 、 （2 1 b) 、 （21 c) も しくは （2 1 d)
Figure imgf000035_0002
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ） で表されるゥ ルソデォキシ ール酸 (2 1 a) 、 ケノデォキシコール酸 （2 1 b) もしくは 5 ;3— 3 α—ヒ ドロキシー 7—ケトコラン酸 （2 1 c) 、 5 j3— 7—ヒ ドロキシー 3—ケトコラン酸 (20 d) 又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の実施の形態を更に詳細に説明する。
以下に、 本発明の各反応工程を含む全体スキームを示す。
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
以下、 このスキームに示された化合物番号 （2) 〜 （15) を参照しながら説 明する。 本発明の製造法の原料となるコレスター 5， 7， 2 4—トリェンー 3 3—ォー ルは、 それ自体公知の物質である。 例えば、 チモステロールを経由してエルゴス テ口ールを生産する真菌類を代謝工学的に改変し作製した変異株を培養し培養物 から採取することにより製造することができる。 この製造方法の詳細については、 例えば、 特開平 5— 1 9 2 1 8 4号公報、 特開 2 0 0 4— 1 4 1 1 2 5号公報に 記載の方法を参照することができる。
<工程 1 > 下記式 （2 ) で表されるコレスター 5， 7， 2 4—トリェンー 3 —オールから下記式 （3 ) で表されるコレスター 4， 7 , 2 4 -トリェンー 3— オンの製造工程。
Figure imgf000037_0001
上記反応式から明らかなように、 本 明の工程 1は、 コレスター 5， 7 , 2 4 —トリェンー 3 J3—オール （以下、 「化合物 2」 と略称することがある。 ） の 3 位水酸基の酸化と 5位 2重結合の 4位への異性化を同時に行うものである。 これ は、 エルゴステロールからエルゴステロンへの変換方法として知られており 「ォ ッペンアウアー酸化」 と呼ばれる。
この酸化反応は、 触媒として金属アルコキシドを用い、 水素受容体としてケト ン化合物を用いて行われる。 金属アルコキシドとしては、 例えば、 アルミニウム イソプロポキシド、 アルミニウム一 tーブトキシド、 マグネシウムエトキシド、 マグネシウムプロポキシド、 チタニウムプロボキシド等が用いられる。 ケトン化 合物としては、 好ましくは一般式 R2 (C = 0) R3 (式中、 R2及び R3は、 それ ぞれ独立して炭素数 1〜 1 0の鎖状又は環状のアルキル基を示し、 R2と R3が互 いに結合して炭素数 3〜8の環状構造を形成してもよい。 ) で表される化合物が 用いられ、 具体的には、 アセトン、 メチルイソプチルケトン、 メチルイソプチル ケトン等の鎖状ケトンや、 シクロへキサノン、 シクロペンタノン等の環状ケトン が用いられる。 特に好ましくは触媒としてアルミニウムイソプロボキシドを、 ケ トン化合物としてシクロへキサノンまたはメチルイソブチルケトンが用いられる。 触媒の使用量は 「化合物 1」 1モルに対して通常 0 . 1〜 2 0モル、 好ましくは 0 . 2〜0 . 5モル程度用いられる。 無触媒ではほとんど反応は進行しないし、 一方触媒が多すぎると副反応の併発が顕著なので上記の範囲から選択される。 水 素受容体は 「化合物 1」 1モルに対し通常 1〜 5 0モル、 好ましくは 2〜 1 0モ ル程度用いられる。
本反応は無溶媒でも実施可能であるが溶媒を用いてもよい。 かかる溶媒として は、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロ メタン等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテ ル類、 ジメチルスルホキシドゃジメチルホルムァミ ド等の非プロトン性極性溶媒 を用いることができる。 好ましい溶媒としては非プロトン性溶媒が用いられ、 さ らに好ましくはトルエンやヘプタンが用いられる。 反応温度としては通常 9 0〜 1 3 0 °C、 好ましくは 1 0 0〜 1 2 0 °Cが選ばれ、 反応時間は 1〜 3時間程度で ある。 反応終了後は室温まで冷却し、 水を加えて触媒を失活させる。 析出する沈 殿物を濾過し、 濾液を濃縮することにより目的物としてコレスター 4， 7 , 2 4 一トリェンー 3 _オン （化合物 2 ) を得ることができる。 化合物 2は、 更にシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィ一ゃ晶析等の方法により単離精製することができ る。
また本反応は、 生成物の安定性の観点から、 酸素遮断下に実施するのが好まし く、 たとえば溶媒ゃケトン化合物を予め脱酸素処理し、 反応は窒素またはァルゴ ン雰囲気下にて行う。 具体的には溶媒おょぴケトン化合物を減圧脱気し窒素置換 する方法や、 窒素下にて加熱還流することで窒素置換する方法を用い、 さらに反 応を窒素雰囲気下にて行う。
本発明の異性化反応は、 化合物 2の同類化合物である下記一般式 （2 a ) 、 ( 2 b ) 、 （2 c ) 、 （2 d ) 、 ( 2 e )
Figure imgf000039_0001
(式中、 R4〜R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 保護された水酸基もしく はハロゲン原子、 又は、 カルボ-ル基、 エーテル基、 保護された水酸基、 ハロゲ ン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数 1〜1 0のアルキ ル基、 アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。 ） で表される 3—ヒドロキシ 一 5, 7—ジエンステロイド化合物にも同様に適用することができる。
即ち、 これら 3—ヒドロキシ _ 5， 7—ジエンステロイド化合物を、 酸素遮断 下にケトン化合物及び金属アルコキシドの存在下に反応させて、 それぞれ下記式
(3 a) 、 （3 b) 、 （3 c) 、 （3 d) 、 (3 e)
Figure imgf000039_0002
(3 a) (3 b)
Figure imgf000040_0001
(式中、 R4、 R6〜R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 保護された水酸基も しくはハロゲン原子、 又は、 カルボ二ル基、 エーテル基、 保護された水酸基、 ハ ロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数 1〜10のァ ルキル基、 アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。 ) で表される化合物に高 収率で酸化することができる。
上記の化合物 （2 a) の具体例としては、 コレスター 5， 7, 24—トリェン _3 —オールや、 エノレゴステロ一ノレが挙げられる。
<工程 2 > 下記式 （3) で表されるコレスター 4， 7, 24—トリェンー 3— オンから下記式 （4) で表されるコレスター 4， 6， 24-トリェン— 3—オン の製造工程。
Figure imgf000040_0002
上記反応式から明らかなように、 本発明の工程 2は、 コレスター 4， 7, 24 —トリェンー 3 _オン （以下、 「化合物 3」 と略称することがある。 ） の 7位二 重結合を 6位に異性化する反応を行うものである。 異性化反応は塩基性化合物を触媒として行われる。 かかる塩基性化合物として はアルカリ金属水酸ィヒ物、 アルカリ土類金属水酸化物、 アルカリ金属炭酸塩、 ァ リカリ土類金属炭酸塩、 アルカリ金属炭酸水素塩、 アルカリ金属酢酸塩、 アル力 リ土類金属酢酸塩、 アル力リ金属アルコキシド又はアル力リ土類金属アルコキシ ドが用いられ、 好ましくはアルカリ金属水酸ィ匕物が用いられ、 更に好ましくは水 酸化力リゥム、 水酸化ナトリゥムが用いられる。 塩基性化合物の使用量は 「化合 物 2」 1モルに対して通常 1〜2 0モル、 好ましくは 2〜1 0モル程度である。 反応溶媒は特に限定されないが、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 トルエン等 の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ジメチルスルホキシドゃジメチルホルムァミド等の非プロトン性極性溶媒を用い ることができ、 好ましくはメタノールが用いられる。 反応は通常 4 0〜8 0 °C、 好ましくは 5 0〜 7 0 °Cで 5〜 1 0時間程度行われる。 所定時間の終了後、 酸を 添加して触媒として用いた塩基を中和し反応を停止させる。 用いる酸は特に限定 されないが、 例えば、 塩酸、 硫酸等の鉱酸や、 ギ酸、 酢酸等の有機カルボン酸、 p - トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸を用いることができる。 中和後は、 減圧下に溶媒を留去して目的生成物のコレスター 4， 6， 2 4—トリェンー 3— オン （以下、 「化合物 3」 と略称することがある。 ） を得ることができる。 場合 によっては、 中和処理後の反応液に水を加えて、 化合物 3を晶析するか、 または 有機溶媒を加えて抽出し、 該有機溶媒相を水洗、 乾燥、 濃縮し、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一やその他の方法により単離精製することができる。
また本反応は、 基質の安定性の観点から、 酸素遮断下に実施するのが好ましく、 たとえば溶媒を予め脱酸素処理し、 反応は窒素またはアルゴン雰囲気下にて行う。 具体的には溶媒を減圧脱気し窒素置換する方法や、 窒素下にて加熱還流すること で窒素置換する方法を用い、 さらに反応を窒素雰囲気下にて行う。
本発明の異性化反応は、 化合物 3の同類化合物である下記一般式 （3 a ) 、 ( 3 b ) 、 （3 c ) 、 （3 d ) 、 又は （3 e )
Figure imgf000042_0001
(式中、 R4〜R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 保護された水酸基 もしくはハロゲン原子、 又は、 カルボニル基、 エーテル基、 水酸基、 保護された 水酸基、 ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数 1 〜1 0のアルキル基、 アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。 ) で表される 3—ォキソ一 4， 7—ジエンステロイ ド化合物にも同様に適用することができる。 即ち、 これら 3—ォキソ一4， 7—ジエンステロイド化合物を、 塩基を触媒と して、 それぞれ下記式 （4 a) 、 （4 b) 、 （4 c) 、 （4 d) 又は （4 e)
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
(式中、 R4〜R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 保護された水酸基 もしくはハロゲン原子、 又は、 カルボ二ル基、 エーテル基、 水酸基、 保護された 水酸基、 ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数 1 〜10のアルキル基、 アルケニル基もしくはアルキ-ル基を示す。 ) で表される 3—ォキソ一 4， 6—ジエンステロイ ド化合物に異性化することができる。 上記の保護された水酸基としては、 エーテル系保護基で保護された水酸基等が 挙げられる。 く工程 3A>下記式 （4) で表されるコレスター 4， 6， 24—トリェン一3— オンから下記式 （5) で表される 6， 7 : 24， 25—ジエポキシコレスター 4 —ェン一 3—オンの製造工程。
Figure imgf000043_0002
上記反応式から明らかなように、 本発明の工程 3は、 コレスター 4, 6， 24 —トリェン一3—オン （以下、 「化合物 4」 と略称することがある。 ） の 6位お ょぴ 24位の 2重結合をエポキシ化する反応を行うものである。 エポキシ化剤と しては、 通常、 有機過酸化物が用いられる。
有機過酸化物として、 一般式 A4C03H (式中、 A4は水素原子、 炭素数 1〜 20のハロゲン置換されていてもよいアルキル基、 又は置換基を有してもよいァ リール基を示す。 ) で表される過カルボン酸、 又は一般式 A5 (C = NH) OO H (式中、 A5は水素原子、 ハロゲン置換されていてもよい炭素数 1〜2 0のァ ルキル基、 又は置換基を有してもよいァリール基を示す。 ) で表される過ィミノ カルボン酸、 又は下記一般式 （1 4 )
Figure imgf000044_0001
( 1 4 )
(式中、 A 6及び A 7はそれぞれ独立して炭素数 1〜 2 0のハロゲン置換されて いてもよいアルキル基を示し、 又は A 6と A7が結合して炭素数 3〜 8の環状構 造を形成していてもよレ、。 ) で表されるジォキシラン誘導体が用いられる。 具体 的には、 過カルボン酸としては、 過ギ酸、 過酢酸、 過プロピオン酸、 過安息香酸、 2—メチル過安息香酸、 モノ過フタル酸等が、 過ィミノカルボン酸としては、 C H3C (= NH) O OH (Peroxyacetimidic acid) 等が、 また、 ジォキシラン誘 導体としてはジメチルジォキシラン (ァセトンパーォキシド) 、 メチルェチルジ ォキシラン (メチルェチルケトンパーォキシド) 等が挙げられる。
反応選択率の点から、 特に過安息香酸、 2—メチル過安息香酸を用いるのが好 ましい。
有機過酸化物の使用量は、 「化合物 4」 1モルに対して通常 2〜1 0モル当量、 好ましくは 2〜3モル当量である。 エポキシ化の温度は、 通常 0〜1 0 0 °C、 好 ましくは 4 0〜 9 0 °Cの範囲から選択される。
反応溶媒は特に限定されないが、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 トルエン等 の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル類、 酢酸ェチルや酢酸ブチル等のエステル類、 ァセトニトリル等の二トリル類、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ジ メチルスルホキシドゃジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、 並びに 水を用いることができる。 好ましくは、 エステル類である。 また、 過カルボン 酸を酸ィヒ剤とする場合、 特に水を添加することや、 反応液中の過酸濃度および力 ルボン酸濃度を低く保つことで、 反応選択性が著しく向上する。 得られる 6， 7 : 24， 25—ジエポキシコレスター 4一ェンー 3—オン （化 合物 5 ) はシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一ゃ晶析等の方法により単離精製 することができる。 く工程 3B>下記式 （4) で表されるコレスター 4， 6， 24—トリェンー 3— オンから下記式 （10) で表される 24， 25—エポキシコレスター 4， 6—ジ ェン一 3—オンの製造工程。
Figure imgf000045_0001
上記反応式から明らかなように、 本発明の工程 3 Bは、 コレスター 4， 6, 2 4一トリェンー 3—オン （化合物 4) の 24位の 2重結合をエポキシ化する反応 を行うものである。
工程 3 Aにおけるエポキシ化反応は 24位の 2重結合が優先し、 その後 6位の 2重結合がエポキシ化される。 したがってエポキシィ匕剤の使用量が少ないと、 ま た反応温度が低いと、 式 （10) で示される 24位の 2重結合のみエポキシ化さ れたモノエポキシ化合物となる。 したがって例えば、 エポキシ化剤の使用量を
「化合物 4」 1モルに対して 1モルとし、 室温付近で 1〜 3時間反応させればよ い。 その他の反応条件は工程 3 Aと同様である。 く工程 3C>下記式 （11) で表されるコレスター 4， 6—ジェン一3—オン一 24， 25—ジオールから下記式 （9) で表される 6， 7—エポキシコレスター 4一ェンー 3—オン一 24， 25—ジオールの製造工程。
Figure imgf000046_0001
上記反応式から明らかなように、 本発明の工程 3 Cは、 コレスター 4, 6—ジ ェンー 3—オン _24， 25—ジオール （化合物 11) の 6位の 2重結合をェポ キシ化する反応を行うものである。
3—ケトー 4， 6 _ジェンーステロイド化合物の 6位の 2重結合をエポキシ化 する反応という点において、 前記した工程 3 Aと同様の反応である。 従って、 ェ 程 3 Aの場合と同様の酸化剤及ぴ溶媒が使用でき、 反応条件も同様であるが、 ェ ポキシ化剤の使用量は、 「化合物 1 1」 1モルに対して 1〜2モル当量とするの が好ましい。 く工程 7>下記式 （4) で表されるコレスター 4, 6， 24-トリェンー 3—才 ンから下記式 (5) で表される 6， 7 : 24， 25ージエポキシコレスター 4一 ェン _ 3—オンの製造工程。
Figure imgf000046_0002
(式中 Xはハロゲン原子を示し、 Yは水素原子または炭素数 1〜10のハロゲン 置換されていてもよいアルキル基を示す）
上記式で示したように、 前記のジエポキシ体 (5) を得る別の方法として、 ハ 口エステルを経由し、 エステルの加水分解とエポキシ基への閉環を組み合わせる 方法も可能である。 ハロエステル化には、 有機カルボン酸と一般式 Z— X (式中 Xはハロゲン原子 を示し、 Zはコハク酸イミ ド、 フタノレイミ ド、 ァセトアミ ド、 ヒダントイン、 t 一ブトキシ基を示す） で表されるハロカチオン発生剤を用レ、、 好ましくは有機力 ルポン酸としてギ酸、 ハロカチオン発生剤として t一ブチルノヽィポクロリ ドを用 いる。
有機カルボン酸の使用量は、 「化合物 4」 1モルに対して通常 2〜5 0モル、 好ましくは 2〜1 0モルである。 ハロカチオン発生剤の使用量は、 「化合物 4」 1モルに対して通常 2〜1 0モル、 好ましくは 2〜 5モルである。
反応温度は通常 0でから 5 0 °Cの範囲で行い、 好ましくは 0 から 3 0 °Cの範 囲で行う。 反応溶媒としては、 へキサン等の脂肪族炭化水素類、 トルエン等の芳 香族炭化水素類、 ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン等のエーテル類、 酢酸ェチルや酢酸ブチル等のエステル類、 ァセ トニトリル等の二トリル類、 ァセトン等のケトン類、 酢酸ゃギ酸等の有機カルボ ン酸類を用いることができる。
また、 得られるハロエステルのエステルの加水分解とエポキシ基への閉環には 塩基を用いる。 塩基としては、 アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、 炭酸塩もしくはアルコキシドが用いられ、 その使用量は 「化合物 1 5」 1モルに 対して通常 2〜 5 0モル、 好ましくは 4〜 1 0モルである。 反応温度は通常 0 °C から 5 0 °Cの範囲で行い、 好ましくは 0でから 3 0 °Cの範囲で行う。 反応溶媒は 特に限定されないが、 好ましくはメタノールやエタノール等のアルコール類、 ァ セトン等のケトン類ゃァセトニトリル等の二トリノレ類、 水が用いられる。
<工程 4 A >下記式 （5 ) で表される 6， 7 : 2 4， 2 5—ジエポキシコレスタ 一 4一ェン一 3—オンから下記式 ( 6 ) で表される 5 一 2 4， 2 5—エポキシ コレスター 3—オン一 7—オールの製造工程。
Figure imgf000048_0001
上記反応式から明らかなように、 本発明の工程 4 Aは、 6， 7 : 24， 25- ジエポキシコレスター 4一ェン一 3—オン （化合物 5) の 4位の 2重結合の水素 化 （還元） と 6位炭素一酸素結合の還元解裂を行うものである。 水素化はパラジ ゥム、 白金、 ルテニウム等の貴金属触媒存在下に水素を用いて行う。 例えば、 パ ラジウム触媒としては、 粉末状パラジウム又はパラジウム含量が 0. 5〜50重 量0 /0である活性炭坦持パラジウム、 酸化アルミニウム坦持パラジウム、 炭酸パリ ゥム坦持パラジウム、 硫酸パリゥム坦持パラジウム若しくは炭酸カルシウム坦持 パラジウムなどを用いることができる。 貴金属触媒は、 「化合物 5」 1モルに対 して、 通常 0. 005〜0. 5モル程度使用される。 水素圧に特に制限はないが、 通常は IMP a以下の圧力にて反応を行う。 溶媒はアルコール類、 エーテル類、 エステル類、 脂肪族および芳香族炭化水素類等を用いることができるが、 とくに 限定されるものではな！、。 本反応には塩基を共存させることが選択性の観点から 好ましく、 塩基としてはピリジンゃトリエチルァミン、 テトラメチルエチレンジ ァミン、 ジイソプロピルアミン等のアミン類が好ましい。 塩基の使用量は 「化合 物 5」 1モルに対して、 通常 0. 1〜100モル程度使用される。 反応温度は 通常 0〜50°Cの範囲で行われるが、 好ましくは 0〜20°Cの範囲である。
得られる 5 i3— 24， 25—エポキシコレスター 3—オン一 7—オール （化合 物 6) は、 触媒濾過後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーゃ晶析等の方法に より単離精製することができる。 く工程 5A>下記式 （6) で表される 5 j3— 24, 25—エポキシコレスター 3 一オン一 7—オールから下記式 (7) で表される 5 ]3—コレスター 3 _オン一 7·， 24， 25—トリオールの製造工程。
Figure imgf000049_0001
上記反応式から明らかなように、 本発明の工程 5 Aは、 5 ]3— 2 4， 2 5—ェ ポキシコレスター 3—オン一 7—オール （化合物 6 ) の 2 4， 2 5位エポキシ基 の 2 4， 2 5—ビジナルジオールへの加水分解を行うものである。
加水分解反応は、 触媒存在下に水を反応させて行う。 かかる触媒としては、 プ 口トン酸又はシリカゲルを用いることができる。 プロトン酸としては、 塩酸、 硫 酸、 硝酸、 過塩素酸、 リン酸、 亜リン酸、 次亜リン酸、 有機カルボン酸類、 有機 スルホン酸類などが挙げられる。 反応温度としては通常 1 0〜6 0 °C、 特に室温 下 1〜 4時間程度撹拌し、 要すればアル力リ中和して目的物を分離することがで さる。
反応溶媒は特に限定されず、 エステル類、 エーテル類、 二トリル類等を使用す ることができ、 例えば、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等が 好ましく用いられる。 触媒の使用量は、 プロトン酸の場合は 「化合物 6」 1モル あたり 0 . 0 1〜 2モル程度である。 ゲル状のシリ力に化合物 5の有機溶媒溶液 を通液して化合物 5を吸着させ、 その後再ぴ有機溶媒を通液することにより化合 物 5の 2 4， 2 5位エポキシ基が加水分解された化合物 7を取得することもでき る。
得られる 5 —コレスター 3—オン一 7， 2 4， 2 5—トリオール （化合物 7 ) は、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーゃ晶析等の方法により単離精製す ることができる。 く工程 5 Β >下記式 （5 ) で表される 6， 7 : 2 4， 2 5—ジエポキシコレスタ 一 4一ェンー 3—オンから下記式 (9) で表される 6, 7—エポキシコレスター 4ーェン一3—オン一 24， 25—ジオールの製造工程。
Figure imgf000050_0001
上記反応式から明らかなように、 本発明の工程 5 Bは、 6， 7 : 24， 25— ジエポキシコレスター 4—ェン一 3—オン (化合物 5 ) の 24， 25位エポキシ 基の 24， 25-ビジナルジオールへの加水分解を行うものである。
ステロイド化合物の側鎖エポキシの加水分解反応という点において、 前記した 工程 5 Aと同様の反応である。 従って、 工程 5 Aの場合と同様の触媒及び溶媒が 使用でき、 反応条件も同様である。 く工程 5 C〉下記式 （10) で表される 24, 25—エポキシコレスタ一 4， 6 —ジェン一 3—オンから下記式 （11) で表されるコレスター 4， 6—ジェン一 3—オン— 24， 25—ジオールの製造工程。
Figure imgf000050_0002
上記反応式から明らかなように、 本発明の工程 5 Cは、 24， 25—エポキシ コレスター 4， 6—ジェン一 3—オン （化合物 10) の 24, 25位エポキシ基 の 24， 25-ビジナルジオールへの加水分解を行うものである。
ステロイド化合物の側鎖エポキシの加水分解反応という点において、 前記した 工程 5 Aと同様の反応である。 従って、 工程 5 Aの場合と同様の触媒及び溶媒が 使用でき、 反応条件も同様である。
<工程 5D>下記式 （12) で表される 5 ー 24， 25—エポキシコレスター 3， 7—ジオンから下記式 （13) で表される 5 ]3—コレスター 3， 7—ジオン — 24， 25-ジオールの製造工程。
Figure imgf000051_0001
上記反応式から明らかなように、 本発明の工程 5 Dは、 5 _24， 25—ェ ポキシコレスター 3， 7—ジオン （化合物 12) の 24， 25位エポキシ基の 2 4, 25-ビジナルジオールへの加水分解を行うものである。
ステロイド化合物の側鎖エポキシの加水分解反応という点において、 前記した 工程 5 Aと同様の反応である。 従って、 工程 5 Aの場合と同様の触媒及ぴ溶媒が 使用でき、 反応条件も同様である。
<工程 4B>下記式 (9) で表される 6， 7—エポキシコレスター 4一ェンー 3 —オン一 24， 25—ジオールから下記式 （7) で表される 5 i3—コレスター 3 —オン一 7， 24, 25—トリオールの製造工程。
Figure imgf000051_0002
上記反応式から明らかなように、 本発明の工程 4 Bは、 6， 7—エポキシコレ スター 4一ェンー 3 _オン一 24， 25—ジオール （化合物 9) の 4位の 2重結 合の水素化 （還元） と 6位炭素一酸素結合の還元解裂を行うものである。
ステロイド B環の 6， 7位エポキシ基の水素化反応という点において、 前記し た工程 4 Aと同様の反応である。 従って、 工程 4 Aの場合と同様の貴金属触媒、 塩基及び溶媒が使用でき、 反応条件も同様である。 く工程 6 A >下記式 （7 ) で表される 5 i3—コレスター 3—オン一 7， 2 4， 2 5—トリオールから一般式 （8 ) で表される 5 j3— 3， 7—ジォキソコラン酸又 はそのエステル誘導体の製造工程。
Figure imgf000052_0001
上記反応式から明らかなように、 本発明の工程 6 Aは、 5 j3—コレスター 3— オン一 7， 2 4 , 2 5—トリオールの 2 4， 2 5—ジオール部の酸ィ匕開裂と 7位 水酸基の酸化を行ない、 更に要すればエステル化反応を行うものである。
酸化剤としては、 ハロゲン酸類もしくはその塩、 又は分子状ハロゲン、 又は過 マンガン酸類、 重クロム酸類、 クロム酸類を用いることができる。 ハロゲン酸類 としては、 塩素、 臭素、 沃素の次亜ハロゲン酸、 亜ハロゲン 、 ハロゲン酸又は 過ハロゲン酸が用いられる。 これらの塩としては、 リチウム、 カリウム、 ナトリ ゥムなどのアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属 塩が用いられる。 好ましくは次亜ハロゲン酸またはその塩、 さらに好ましくは次 '亜塩素酸カルシウムや次亜塩素酸ナトリゥムが用いられる。 更に酸化剤として、 塩素ガス、 臭素ガスなど分子状ハロゲンを使用できる。 場合によっては、 ハロゲ ン酸類もしくはその塩と分子状ハロゲンを併せて用いることができる。 過マンガ ン酸類としては、 過マンガン酸カリウムが用いられ、 重クロム酸類としては、 重 クロム酸やそのピリジン塩が用いられ、 クロム酸類としては、 クロム酸やそのピ リジン塩が用いられる。
この酸化反応は、 ケトン類、 エステル類、 二トリル類、 エーテル類、 ハロゲン 化脂肪族炭化水素類、 ハロゲン化芳香族炭化水素類などの溶媒の存在下に、 「化 合物 7」 1モル当り、 3〜2 0モル当量、 好ましくは 3〜6モル当量の酸化剤を 使用して、 0〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0 °C〜 3 0 °Cで行うことができる。
本酸化方法で得られる 5 i3— 3， 7—ジォキソコラン酸 （化合物 8において、
Rが水素原子のもの） は、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーゃ晶析等の方法 により単離精製することができる。
また、 引き続いて公知の方法により 2 4位カルボン酸のエステル化を行い、 同 カルボン酸のエステル誘導体 （化合物 8において、 Rが炭素数 1〜 6のアルキル 基のもの） に誘導され、 前記同様にシリカゲルカラムクロマトグラフィーゃ晶析 等の方法により単離精製することができる。 エステル化に使用されるアルコール としては、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 n—ブタノール、 t—ブタノ一ノレ、 シクロ へキサノールなど直鎖状、 分岐状又は環状のアルコールがあげられる。 なかでも メタノールが好ましい。 反応条件としては、 アルコール中で、 硫酸、 パラトルェ ンスルホン酸など酸触媒の存在下に加熱することで容易に実施できる。 また、 了 ルコール以外の有機溶媒中で、 硫酸ジアルキルと塩基 （例えば、 炭酸カリウム） によりエステノレ化することもできる。 く工程 6 B >下記式 ( 6 ) で表される 5 一 2 4， 2 5—エポキシコレスター 3 一オン一 7—オールから下記式 （1 2 ) で表される 5 ー 2 4， 2 5—エポキシ コレスター 3， 7—ジオンの製造工程。
Figure imgf000053_0001
上記反応式から明らかなように、 本発明の工程 6 Bは、 5 一 2 4， 2 5—ェ ポキシコレスター 3—オン一 7—オール （化合物 6 ) の 7位水酸基のケトンへの 酸化を行うものである。
ステロイド化合物の 7位水酸基のケトンへの酸ィ匕反応という点において、 前記 した工程 6 Aと同様の反応である。 従って、 工程 6 Aの場合と同様の酸化剤及ぴ 溶媒が使用でき、 反応条件も同様であるが、 必要酸化剤量は 「化合物 6」 1モル 当り、 1〜5モル当量、 好ましくは 1〜2モル当量である。 く工程 6 C >下記式 （1 3 ) で表される 5 β—コレスター 3， 7—ジオン一 2 4 2 5—ジオールから一般式 （8 ) で表される 5 i3— 3， 7—ジォキソコラン酸又 はそのエステル誘導体の製造工程。
Figure imgf000054_0001
上記反応式から明らかなように、 本発明の工程 6 Cは、 5 一コレスター 3， 7—ジオン一 2 4， 2 5 -ジオール （化合物 1 3 ) の 2 4， 2 5 -ジオール部の 酸化開裂を行うものである。
ステロイド化合物の 2 4， 2 5—ジオール部の酸ィ匕開裂反応という点において、 前記した工程 6 Aと同様の反応である。 従って、 工程 6 Aの場合と同様の酸化剤 及び溶媒が使用でき、 反応条件も同様であるが、 必要酸化剤量は 「化合物 1 3」 1モル当り、 3〜 1 0モノレ当量、 好ましくは 2〜3モル当量である。
以上、 本発明による 5 j3— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体 の製造方法について説明した。
また、 本発明のエポキシの加水分解反応は、 工程 5 Aとして記述した化合物 6 から化合物 7への変換、 及ぴ工程 5 Bとして記述した化合物 5から化合物 9への 変換、 及ぴ工程 5 Cとして記述した化合物 1 0から化合物 1 1への変換、 及ぴェ 程 5 Dとして記述した化合物 1 2から化合物 1 3への変換に極めて有効である力 更に、 下記一般式 （1 6 )
Figure imgf000055_0001
(式中、 R 8は水酸基、 保護された水酸基、 カルボキシル基、 エステル基、 カル ポ-ル基、 シァノ基、 アミノ基、 又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素 数 1〜2 0のアルキル基、 アルケニル基'もしくはアルキュル基を示す。 ） で表さ れるエポキシ化合物、 並びに、 下記一般式 （1 8 )
Figure imgf000055_0002
(式中、 S tは、 A環、 B環、 C環及ぴ D環からなるステロイ ド骨格を表し、 該 ステロイ ド骨格は、 （1 ) C 1 7位で式中に示される側鎖と結合しており、
( 2 ) A環、 B環、 C環及び D環上に水酸基、 保護された水酸基、 ケト基又はェ ポキシ基を有していてもよく、 （3 ) C 1位〜 C 8位の群から選ばれる 1つ又は 複数の位置の炭素一炭素間結合が二重結合を有していてもよく、 （4 ) C 4位、 C 1 0位、 C 1 3位及ぴ C 1 4位の群から選ばれる 1つ又は複数の位置がメチル 基で置換されていてもよい。 R 9は、 水酸基、 保護された水酸基、 カルボキシル 基、 エステル基、 カルポニル基、 シァノ基、 アミノ基、 又はハロゲン原子を有し ていてもよい炭素数 1〜 2 0のアルキレン基、 アルケニレン基もしくはアルキニ レン基を示す。 ) で表されるステロイ ド系エポキシ化合物にも同様に適用するこ とができる。
即ち、 上記エポキシ化合物を下記一般式 （1 7 )
Figure imgf000056_0001
(式中、 R 8は水酸基、 保護された水酸基、 カルボキシル基、 エステル基、 カル ボニル基、 シァノ基、 アミノ基、 又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素 数 1〜 2 0のアルキル基、 ァルケ-ル基もしくはアルキ-ル基を示す。 ） で表さ れるビシナルジオール化合物に、 また、 上記ステロイド系エポキシ化合物を下記 一般式 （1 9 )
Figure imgf000056_0002
(式中、 S tは、 A環、 B環、 C環及ぴ D環からなるステロイド骨格を表し、 該 ステロイド骨格は、 （1 ) C 1 7位で式中に示される側鎖と結合しており、
( 2 ) A環、 B環、 C環及ぴ D環上に水酸基、'保護された水酸基、 ケト基又はェ ポキシ基を有していてもよく、 （3 ) C 1位〜 C 8位の群から選ばれる 1つ又は 複数の位置の炭素一炭素間結合が二重結合を有していてもよく、 （4 ) C 4位、 C 1 0位、 C 1 3位及ぴ C 1 4位の群から選ばれる 1つ又は複数の位置がメチル 基で置換されていてもよい。 R 9は、 水酸基、 保護された水酸基、 力ルポキシル 基、 エステル基、 カルボニル基、 シァノ基、 アミノ基、 又はハロゲン原子を有し ていてもよい炭素数 1〜 2 0のアルキレン基、 アルケニレン基もしくはアルキ- レン基を示す。 ） で表されるビシナルジオール化合物にそれぞれ変換することが できる。
上記一般式 （1 6 ) で表されるエポキシ化合物としては、 例えば、 シトネロー ルから誘導されるエポキシ化合物、 一般式 （1 8 ) で表されるステロイド系ェポ キシ化合物としては、 例えば、 2 4 , 2 5—エポキシコレスター 4， 6—ジェン —3—オン、 2 4， 2 5—エポキシコレスター 4一ェンー 3—オンなどを挙げる ことができる。 本発明の方法を、 これらのエポキシ化合物に適用して、 同様に有 利にビジナルジオールを製造することができる。
本発明の方法で得られた 5 β— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘 導体 （化合物 8) はステロイ ド医薬の中間体である。 化合物 8は、 これを公知の 方法で還元することにより、 下記一般式 （2 1 a) 、 （2 1 b) 、 （2 1 c) も しくは （2 1 d)
Figure imgf000057_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表されるゥ ルソデォキシコール酸 （2 1 a) 、 ケノデォキシコール酸 (2 1 b) もしくは 5 ]3— 3 α—ヒドロキシ一 7—ケトコラン酸 （2 1 c) 、 5 一 7—ヒドロキシ一 3—ケトコラン酸 （2 I d) 又はこれらの酸のエステル誘導体に変換することが できる。
還元の方法としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフ ランなどを溶媒として、 ニッケル （特にラネーニッケル） 、 コノ ルト、 銅 'クロ ムなどの触媒の存在下、 好ましくは水酸化ナトリゥムなどのアル力リの共存下、 水素と反応する方法 （接触水素化法） や、 アルコール中でアルカリ金属と反応さ せる方法 （金属還元法） などが挙げられる。 また、 — 4 5 °C付近の極低温で、 テ トラヒドロフランを溶媒として特定の有機ホウ素化合物を用いる方法 （K一 selectrideを用いるヒドリ ド還元法） なども適用可能である。 例えば、 次のような反応工程を利用することができる。
(1) 5 β— 3， 7—ジォキソコラン酸→ (金属還元または接触水素化） →ウル ソデォキシコール酸
(2) 5 i3 - 3, 7—ジォキソコラン酸→ (接触水素化） →5 i3— 3 α—ヒドロ キシ一 7—ケトコール酸
(3) 5 iS _ 3 α—ヒドロキシ一 7—ケトコールコラン酸→ (金属還元） →ウル ソデォキシコール酸
(4) 5 iS— 3 α—ヒ ドロキシー 7—ケトコールコラン酸→ (ヒ ドリ ド還元） → ケノデォキシコール酸
( 5 ) ケノデォキシコール酸→ (炭酸銀酸化） →5 3 _ 7 α—ヒドロキシー 3 —ケトコラン酸
これらの方法については、 特開昭 5 2— 7 8 8 6 3号公報、 特開昭 5 2— 7 8 8 6 4号公報、 特開昭 6 0 - 2 2 8 5 0 0号公報、 Tetrahedron (1984) 40卷、 5 号、 851頁等の記載を参照することができる。 ·
また、 5 β— 3, 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体 （化合物 8) からウルソデォキシコール酸又はそのエステル誘導体 （化合物 2 l a) への変換 は、 特開昭 6 0— 2 2 8 5 00号公報及ぴ特開平 5— 3 2 6 9 2号公報の記載を 参酌することができる。 5 — 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導 体 （化合物 8) から 5 — 3 α—ヒドロキシー 7—ケトコラン酸又はそのエステ ル誘導体 （化合物 2 1 c) への変換は、 特開昭 5 2 - 7 8 8 6 3号公報及ぴ特開 昭 5 2— 7 8 8 6 4号公報の記载を参酌することができる。 さらに、 5 ]3— 3ひ —ヒドロキシー 7—ケトコラン酸又はそのエステル誘導体 （化合物 2 1 c) から ウルソデォキシコール酸又はそのエステル誘導体 （化合物 2 l a) への変換は、 特開昭 5 2— 7 8 8 6 3号公報、 特開昭 5 2— 7 8 8 64号公報及ぴ特開平 5— 3 2 6 9 2号公報の記載を参酌することができる。
次に、 前記概略図 1について実施の形態を更に詳細に説明する。
5位おょぴ 24位に 2重結合を有するステロール類である、 コレスター 5， 7, 24—トリェンー 3 ]3—オール、 またはェルゴスター 5， 7, 24 (2 8) —ト リエン一 3 /3—ォーノレ、 デスモステロ一ノレまたはフコステロ一ノレ、 エノレゴスター 5， 24 (2 8) —ジェン一 3 3—オールを原料として、 以下の 4つの工程すな わち
( I ) 3位水酸基の酸化と 5位 2重結合の 4位への異性化を行う工程
( I I ) 側鎖の酸化的切断により 24位をカルボキシル基またはそのエステル誘 導体とする工程
( I I I ) 7位に酸素官能基を導入する工程
(I V) 4位 2重結合の還元飽和化による 5 3立体構築を行う工程
を経て 5 β— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体を製造するにお いて、
( I ) については、 5位に 2重結合を有するステロールおよび 5， 7位に 2重結 合を有するステロールのいずれも、 例えば前記工程 1と同様の手法にて実施する ことができる。
また （I I I ) については、 6位に 2重結合を有するステロイ ド基質について は例えば前記工程 3 Α、 3 Β， 3 Cおよび工程 7と同様の手法にて実施すること ができ、 また 6位に 2重結合を有しないステロイ ド基質については、 例えば Appl. Environ. Microbiol.， 1 9 8 6， 5 1卷， 9 4 6頁 や J. Chem. Res.， Synop. , 1 9 8 6， 2号， 4 8頁、 または Appl. Environ. Microbiol.， 1 9 8 2: 44卷， 6頁に記載の方法にて実施することができる。
また（IV)については、 例えば前記工程 4A、 4Bと同様の手法にて実施するこ とができる。
更に （II) については、 前記概略図 2に基づいて以下に詳細に説明する。
コレスター 5， 7, 24—トリェンー 3 —オール、 またはデスモステロール に代表されるステロールの場合には、 例えば 24位 2重結合のエポキシ化につい ては前記工程 3 Α、 3 Βと同様の手法にて実施することができ、 次いでエポキシ のダリコールへの加水分解は例えば前記工程 5 A、 5 B、 5 C、 5Dと同様の手 法にて実施することができ、 次いでダリコールの酸化解裂による 24位カルボキ シル基への変換は例えば前記工程 6 A、 6 Cと同様の手法にて実施することがで きる。
—方エノレゴスター 5， 7， 24 (28) — トリェン一 3 )3—オール、 フコステ ロール、 エルゴスタ _ 5， 24 (28) 一ジェン一 3 βーォーノレに代表されるス テロールの場合には、 例えば 24 (28) 位 2重結合のエポキシ化については前 記工程 3Α、 3 Βと同様の手法にて実施することができ、 次いでエポキシのダリ コールへの加水分解は例えば前記工程 5 A、 5 B、 5 C、 5 Dと同様の手法にて 実施することができ、 次いでグリコールの酸化解裂による 24位ケトン体への誘 導は例えば前記工程 6 A、 6 Cと同様の'手法にて実施することができ、 24位ケ トン体の 24位カルボキシル体またはィソプロピルエステル体への誘導は、 有機 化学一般的に過酸を用いたバイヤービリガー酸化手法が適用でき、 例えば前記ェ 程 3A、 3 Bと同様の手法にて実施することができる。
また、 上記いずれの基質も、 24位 2重結合に対して、 直接オゾン酸化するこ とにより酸化解裂して 24位アルデヒド体ゃ 24位カルボキシル体に誘導するこ とも可能である。
また、 糖質から発酵法で生成される炭素数 22以上のステロイド化合物として は、 チモステロ一ノレ、 コレスタ- 7, 24—ジェン -3 i3-オール、 コレスタ- 5， 7，24 -ト リエン- 3 -オール、 デスモステロ一ノレ、 フコステロ一ノレ、 ェピステロ一ノレ、 ェ ルゴスタ -5， 1, 24 (28) -トリエノール、 エルゴスタ -5， 7， 22， 24 (28) -テトラエノー ル、 エルゴステロール等を挙げることができる。 これらの化合物は、 例えば前記 工程 4A, 4 Bと同様の手法により、 4位 2重結合の還元飽和化による 5 ]3立体 '構築を行う工程を含み、 必要に応じて、 （I ) 3位水酸基の酸ィ匕と 5位 2重結合 の 4位への異性化を行う工程、 （I I ) 側鎖の酸化的切断により 24位を力ルポ キシル基またはそのエステル誘導体とする工程、 （I I I) 7位に酸素官能基を 導入する工程、 を組み合わせることにより、 前記一般式 （8) 、 （2 1 a) 、 (2 1 b) 、 （21 c) もしくは （2 I d) (式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 )3— 3， 7—ジォキソコラン酸 (8) 、 ウルソデォキシコール酸 （21 a) 、 ケノデォキシコール酸 （21 b) もしくは 5 i3— 3 a—ヒ ドロキシ一 7—ケトコラン酸 （21 c) 、 5 jS— 7—ヒ ドロキシー 3—ケトコラン酸 （2 I d) 又はこれらの酸のエステル誘導体を製造 することができる。 実施例
以下、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明の範囲は実施例によ つて限定されるものではない。 なお、 生成物の構造は、 — NMR (300 ま たは 400MHz、 TMS/CDC 13) で確認した。
[実施例 1]
<コレスター 4， 7, 24_トリェン一3—オン （化合物 3) の製造 >
コレスター 5， 7, 24—トリェン _ 3—オール （化合物 2) 4. 38 g (1 1. 47mmo 1) およびシクロへキサノン 11. 24 g (114. 66mmo 1) をトルエン 44m 1に溶解し、 室温にて減圧脱気と窒素置換を数回繰り返し た後、 室温下にアルミニウムイソプロポキシド 1 · 17 g (5. 74mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 112°Cにて 2時間攪拌した。 反応終了後に反応液を室 温まで冷却し、 水 2. 3mlを加えて室温にて 1時間攪拌した。 析出した沈殿を 濾過し、 濾液を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製を行 レヽ、 4. O l gのコレスター 4， 7, 24—トリェンー 3 _オン （化合物 3) を 得た。 単離精製された化合物 2の収率は 92%であり、 その NMRシフト値 （δ ρ p m; を下記に示した。
δ ： 0. 60 ( s , 3Η, 18— Η) ， 0. 96 (d, 6. 5H z, 3 H， 21 一 H) ， 1. 18 ( s , 3H， 19一 H) ， 1. 61 (s， 3 H， 26— H) ， 1. 69 (s, 3H， 27-H) ， 2. 22 (m， 1 H) , 2. 30-2. 40 (m， 3H) ， 2. 63-2. 72 (m， 1 H, 6_H) ， 3. 10-3. 20 (m, 1 H， 6 -H) ， 5. 0 9 (m， 1 H， 24—H) ， 5. 1 8 (m， 1 H 7 -H) ， 5. 8 0 ( s， 1 H, 4-H)
[実施例 2]
<コレスター 4， 6， 24—トリェンー 3—オン （化合物 4) の製造 >
実施例 1の方法で得られたコレスター 4， 7， 24—トリェンー 3 _オン （化 合物 3) 3. 4 9 g (9. 1 8mmo 1 ) をメタノール 7 Om 1に溶解し、 室温 下に減圧脱気おょぴ窒素置換を数回繰り返した後、 8 5 %粒状水酸化力リウム 2. 5 3 g (3 8. 4 Ommo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 6 4 °Cにて 7時間攪拌し た。 反応終了後に反応液を室温まで冷却し、 酢酸 2. 3 7 gを加えて室温にて 0. 5時間攪拌した。 次いでメタノールを減圧下に留去し、 水を加えて酢酸ェチルに て抽出し、 有機相を水洗、 乾燥、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー にて単離精製を行い、 3. 1 3 gのコレスター 4, 7, 24—トリェンー 3—ォ ン （化合物 4) を得た。 単離精製された化合物' 3の収率は 9 0%であり、 その N MRシフト値 （δ p pm) を下記に示した。
δ ·' 0. 7 6 ( s , 3 Η， 1 8— Η) ， 0. 9 5 (d, 6. 5 H z, 3 H， 2 1 一 H) ， 1. 1 2 ( s， 3H， 1 9一 H) ， 1. 6 1 ( s， 3 H， 26一 H) ， 1. 6 9 ( s， 3 H, 2 7-H) , 2. 1 9 (m， 1 H) ， 2. 3 9- 2. 6 5 (m, 2H) ， 5. 0 9 (m， 1 H， 24 -H) ， 5. 6 7 ( s， 1 H, 4—
H) ， 6. 1 2 (m， 2H， 6— H a n d 7—H)
[実施例 3]
くエノレゴスター 4， 6， 24—トリェンー 3—オンの製造〉
エノレゴスター 4， 7, 24 _トリェン一 3—オン 0 · 2 0 g (0. 5 Ommo
I ) をメタノール 1 0 m 1に溶解し、 室温下に減圧脱気および窒素置換を数回繰 り返した後、 8 5%粒状水酸ィ匕カリウム 0. 1 0 g (1. 5 2mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 6 5 °Cにて 1 2時間攪拌した。 反応終了後に反応液を室温まで冷 却させ、 酢酸 0. 18 gを加えて室温にて 0. 5時間攪拌した。 次いでメタノー ルを減圧下に留去し、 水を加えて酢酸ェチルにて抽出し、 有機相を水洗、 乾燥、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製を行い、 0· 20 g のェルゴスター 4， 6, 24—トリェンー 3—オンを得た。 収率 100%であり、 その NMRシフト値 （δ p pm) を下記に示した。
δ ： 0. 77 (s， 3H) ， 0. 81 (d, 7. 3Hz， 3H) ， 0. 83 (d， 7. 3Hz， 3H) ， 0. 91 (d， 7. 3Hz， 3 H) , 1. 01 (d, 7. 3Hz, 3H) ， 1. 12 (s， 3H) ， 2. 20 (m， 1H) ， 2. 38— 2. 66 (m, 2 H) ， 5. 11— 5. 27 (m， 2 H) ， 5. 67 ( s， 1 H) ， 6. 06-6. 17 (m, 2 H)
なお、 本実施例の反応式を下記に示した。
Figure imgf000063_0001
[比較例 1 ]
ぐコレスター 4， 7, 24—トリェン— 3—オン （化合物 3) の製造 >
コレスター 5， 7, 24—トリェンー 3 _オール （化合物 2) 0. 20 g (0. 5mmo 1 ) およびシクロへキサノン 0. 26 g (2. 6mmo l) をヘプタン 2mlに溶解し、 室温下にアルミニウムイソプロポキシド 0. 02 g (0. lm mo 1) を加え、 解放系にて 4時間加熱還流した。 反応終了後に反応液を室温ま で冷却し、 水を加えて室温にて 1時間攪拌した。 析出した沈殿を濾過し、 濾液を '濃縮したものを HP LCにて検量したところ、 化合物 3の収率は 85%であった。
[比較例 2]
くコレスター 4， 6， 24—トリェンー 3—オン （化合物 4) の製造 >
実施例 1の方法で得られたコレスター 4， 7， 24—トリェンー 3—オン （化 合物 3) 0. 3 g (0. 8mmo 1 ) をメタノール 5. 3mlに溶解し、 85% 粒状水酸化カリウム 0. 09 g (1. 4mmo 1 ) を加え、 解放系にて 4時間加 熱還流した。 反応終了後に反応液を室温まで冷却し、 酢酸 2. 37 gを加えて室 温にて 0. 5時間攪拌した。 次いでメタノールを減圧下に留去し、 水を加えて酢 酸ェチルにて抽出し、 有機相を水洗、 乾燥、 濃縮したものを HP.LCにて検量し たところ、 化合物 4の収率は 52%であった。
[実施例 4一 1]
く工程 3A : 6， 7 : 24， 25—ジエポキシコレスター 4—ェン一 3—オン (化合物 5) の製造 >
コレスター 4， 6， 24 _トリェンー 3—オン 0. 10 g (0. 26 mm o 1 ) を 0. 3 M過安息香酸/酢酸ェチル溶液 3. 5ml ( 1 mm o 1 ) に溶解し、 45 °Cにて 8時間攪拌した。 反応終了後、 反応液に 10%亜硫酸ソーダ水溶液を 加えて残存過酸化物を分解し、 酢酸ェチルで抽出した。 次いで有機相を飽和炭酸 水素カリウム水溶液で洗浄、 乾燥、 濃縮し、 粗 6， 7 ； 24， 25—ジエポキシ コレスター 4ーェン一 3—オン 0. 138 gを得た。 収率は 70%であり、 その NMRシフト値 （S p pm) を下記に示した。
δ ·· 0. 75 (s, 3H， 18— Η) ， 0. 95 (d, 5. 7H z , 3H， 21 — H) ， 1. 10 (s， 3H， 1 9— H) ， 1. 27 (s， 3 H， 26— H) ， 1. 30 (s， 3H， 27-H) ， 2. 4-2. 6 (m， 2 H) ， 2. 69 ( t , 5. 5Hz, 1 H, 24-H) ， 3. 3-3. 4 (m， 1 H， 7-H) ， 3. 4 7 (d， 3. 3Hz， 1H， 6— H) ， 6. 12 (s， 1 H， 4一 H)
[実施例 4一 2]
く工程 3A : 6， 7 : 24, 25—ジェポキシコレスター 4—ェン一 3—オン (化合物 5) の製造 >
コレスター 4， 6， 24—トリェンー 3 _オン 1. 00 g (2. 63 mm o 1 ) を酢酸 nブチル 1 1. 7m lに溶解し、 水 4 m 1を加えた混合液に、 78 °C にて 1. 04Mの 2—メチル過安息香酸 Z酢酸 nブチル溶液 （以下過酸溶液と略 す） 2. 5 3m l (2. 6 3mmo 1 ) を滴下し、 78 °Cにて 1時間攪拌した。 その後、 水相を分液除去し、 飽和重曹水洗浄、 水洗を行い、 水 4 m lを加えた混 合液に、 （※： L) 78でにて過酸溶液0. 50m l (0. 53mmo 1 ) を加え、 78°Cにて 0. 5時間攪拌後、 さらに過酸溶液 0. 5 Om l (0. 53 mm o 1 ) を加え、 78°Cにて 0. 5時間攪拌し、 水相を分液除去し、 飽和重曹水洗浄、 水洗を行い、 水 4m lを加えた。 この混合液に対して、 ※丄と同様の操作を 2回 繰り返した。 さらに、 78°Cにて過酸溶液 0. 50m l (0. 53 mm o 1 ) を 加え、 78°〇にて0. 5時間攪拌後、 さちに過酸溶液 0. 50m l (0. 53m mo 1 ) を加え、 78でにて0. 5時間攪拌後、 室温に冷却して、 反応液に亜硫 酸ソーダを加えて残存過酸化物を分解し、 酢酸ェチルで抽出した。 次いで有機相 を飽和重曹水で洗浄、 乾燥、 濃縮し、 粗 6， 7 ； 24, 2 5—ジエポキシコレス ター 4一ェン一 3—オン 1. 33 gを得た。 収率は 8 2%であった。
得られた粗 6， 7 ; 24， 25—ジエポキシコレスター 4一ェンー 3—オンを 薄層クロマトグラフィーにかけ、 6 α， 7 α体おょぴ 6 ， 7 j3体を分離したも のの NMRシフト値 （S p pm) を下記に示した。
6 a, 7 a ； 24, 2 5—ジエポキシコレスター 4—ェンー 3—オン
δ ： 0. 75 ( s , 3Η， 1 8 -Η) ， 0. 94 (d, 6. 8Hz， 3 H, 2 1 一 H) ， 1. 0 9 (s， 3H， 1 9一 H) ， 1. 27 a n d 1. 3 1 (s， 6H， 26— H a n d 27—H) ， 2. 42- 2. 60 (m， 2 H) ， 2. 6 9 ( t， 6. 0Hz, 1H， 24— H) ， 3. 35 (d， 3. 6Hz， 1 H,
7— H) ， 3. 46 (d, 4. OH z , 1 H, 6— H) ， 6. 1 1 (s， 1 H， 4一 H)
6 β, 7 β ； 24, 25—ジエポキシコレスター 4一ェンー 3—オン
δ ： 0. 75 ( s , 3Η, 1 8— Η) ， 0. 9 5 (d, 6. 5Hz， 3 H, 2 一 H) ， 1. 2 1 ( s， 3H， 1 9一 H) ， 1. 2 7 a n d 1. 3 1 ( s， 6 H， 2 6— H a n d 2 7 -H) , 2. 3 6 - 2. 6 4 (m， 2 H) , 2. 6 9 ( t， 5. 5 H z， 1 H, 24_H) ， 3. 3 7 ( s， 2H， 6— H a n d 7 -H) ， 6. 1 5 ( s， 1 H， 4一 H)
[実施例 5— 1 ]
く工程 4 A : 5 β - 24, 2 5—エポキシコレスター 3—オン一 7—オール （化 合物 6) の製造 >
上記実施例 4一 1で得た粗 6， 7 : 24， 2 5—ジエポキシコレスター 4ーェ ンー 3—オン 0. 1 2 8 gを酢酸ェチル 1. 8m 1に溶解し、 これにトリェチル ァミン 0. 5m 1および 1 0%パラジウム炭素 7mgを加え、 常圧水素雰囲気下、 室温にて 1 5時間攪拌した。 反応終了後触媒を濾過し、 濾液を濃縮し、 ショート シリカゲルカラムクロマトグラフィーに通液させて濃縮し、 粗 5 一24， 2 5 —エポキシコレスター 3—オン一 7—オール 0·. 0 7 7 gを得た。 収率は 8 7% であり、 その NMRシフト値 （S p p m) を下記に示した。
δ ： 0. 7 0 ( s， 3Η, 1 8 -Η) ， 0. 9 5 (d， 5. 5H z , 3H， 2 1 -H) ， 1. 0 0 ( s， 3 H， 1 9 -H) ， 1. 2 7 ( s， 3 H， 2 6 -H) ， 1. 3 0 ( s， 3H, 2 7 -H) ， 2. 1 5 - 2. 2 5 (m, 2 H) , 2. 3— 2. 5 (m， 1 H) , 2. 6 9 ( t， 5. 5H z , 1 H， 24—H) , 3. 40
( t， 1 3. 3H z， 1 H， 4-H) , 3. 9 2 (m， 1 H， 7 -H) 得られた粗 5 j3 - 24, 2 5—エポキシコレスター 3—オン一 7—オールを薄層 クロマトグラフィーにかけ、 7 α体および 7 i3体おょぴ反応中間体を分離したも のの NMRシフト値 （S p pm) を下記に示した。
5 ]3— 24, 2 5—エポキシコレスター 3—オン一 7 —ォーノレ
δ ： 0. 7 1 ( s , 3 Η, 1 8 -Η) , 0. 9 6 (d, 6. 0H z， 3 H， 2 1 一 H) ， 1. 0 1 ( s， 3 H， 1 9一 H) , 1. 2 7 a n d 1. 3 1 ( s，
6 H, 2 6一 H a n d 2 7 -H) ， 2. 1 2— 2. 2 3 (m， 2H) , 2 •
4 1 (d t , 1 4H z a n d 4. 8H z， l H) ， 2 . 6 9 ( t , 6 . OH z , 1 H 24 -H) ， 3. 3 9 ( t , 1 3. 2H z , 1 H， 4 -H) ， 3. 9
3 (m， 1
5 i3 - 2 4 ， 2 5—エポキシコレスター 3—オン一 7 β ―オール
δ ： 0. 7 3 ( s， 3Η, 1 8— Η) ， 0. 9 6 (d, 6 . 6 H z， 3H ， 2 1
-H) ， 1 . 0 6 (s , 3 H， 1 9 -H) , 1. 2 7 a n d 1. 3 1 ( s
6 H, 2 6一 H a n d 2 7 -H) ， 2. 1 5 - 2. 3 5 (m， 3H) , •
5 2 ( t ， 1 1. OH z , 1 H) ， 2. 6 9 ( t， 6. 1 H z , 1 H, 2 4一
H) ， 3 • 5 6 - 3. 6 8 (m， 1 H， 7—H)
24， 2 5 —ェポキコレスター 4—ェン一 3—オン一 7 —オール
δ : 0. 7 3 ( s , 3H, 1 8— H) ， 0. 9 4 (d， 6 . 8 H z， 3H ， 2 1
— H) ， 1 . 1 9 ( s， 3 H， 1 9 -H) , 1. 2 7 a n d 1. 3 1 ( s
6H, 2 6 — H a n d 2 7 -H) ， 2. 3 3— 2. 4 6 (m， 3H) ， 2 •
6 0 - 2 • 6 4 (m， 1 H) ， 2. 6 9 ( t， 6. 4H z ， 1 H, 24 - H)
3. 9 7 ( m, 1 H, 7 -H) ， 5. 8 1 (d， 1. 6 H z , 1 H, 4 - H)
24, 2 5ーェポキコレスター 4一ェンー 3—オン一 7 β一オール
δ 0. 74 ( s , 3 H， 1 8— H) ， 0. 9 5 (d, 6 . 8H z , 3H, 2 1 一 H) ， 1 . 2 1 ( s， 3 H， 1 9 -H) ， 1. 2 7 a n d 1. 3 1 ( s
6 H, 2 6 — H a n d 2 7— H) ， 2. 3 1 - 2. 5 6 (m， 4H) ， 2
6 9 ( t 6. 0H z , 1 H, 24 -H) ， 3. 4 2— 3 . 5 0 (m, 1 H， 7
-H) ， 5 . 7 6 (d, 1. 2H z , 1 H， 4一 H) [実施例 5 - 2]
<Ί Α： 5 ]3 - 24, 25—エポキシコレスター 3—オン一 7—オール （化 合物 6) の製造 >
5%パラジウム炭素 2. 6mgをメタノール 1060 μ Lに懸濁し、 テトラメ チルエチレンジァミン 25 L (0. 165mmo 1 ) を加えて、 窒素下、 5 0°Cにて 3時間攪拌した。 次いで室温に冷却し、 水 206 /x Lを加え、 系内を常 圧水素置換し、 室温にて 1時間攪拌した。 次に、 前処理した触媒懸濁液を 5 °Cに 冷却し、 上記実施例 1 -2で得た粗 6， 7 : 24， 25-ジエポキシコレスター 4一ェン一 3—オンをシリカゲルカラムにて精製したもの 10 Omg (0. 24 2mmo 1 ) の酢酸 nブチル 310 μ L溶液おょぴメタノール 424μ Lを水素 雰囲気下に投入し、 常圧水素雰囲気下、 5 °Cにて 49時間攪拌した。 反応終了後 触媒を濾過し、 濾液を濃縮し、 ショートシリカゲルカラムクロマトグラフィーに 通液させて濃縮し、 粗5 ー24， 25一エポキシコレスター 3—オン一 7—ォ ール 1 15mgを得た。 収率は 96%であった。
[実施例 6— 1 ]
く工程 5A： 5 ーコレスター 3—オン一 7， 24， 25—トリオール （化合物 7) の製造 >
上記実施例 5— 1で得た粗 5 j3— 24， 25—エポキシコレスタ一 3—オン一 7—オール 0. 077 g (0. 19mmo 1 ) をシリカゲルカラムに吸着させ、 へキサン一酢酸ェチル混合液で溶出して 0. 080 gの 5 )3—コレスター 3—ォ ンー 7， 24， 25_トリオールを得た。 収率は 100%であり、 その NMRシ フト値 （δ p pm) を下記に示した。
δ ： 0. 71 ( s , 3Η, 18— Η) ， 0. 95 a n d 0. 96 (d, 6. 8Hz， 3H, 21 -H) , 1. 01 (s， 3 H， 19一 H) ， 1. 17 a n d 1. 21 ( s , 6H, 26— H a n d 27-H) ， 2. 15-2. 23 (m， 2H) ， 2. 35-2. 45 (m， 1 H) , 3. 27— 3. 33 (m， 1 H， 24 -H) ， 3. 3 9 ( t， 1 5. 6 H z , 1 H， 4— H) ， 3. 9 3 (m: 1 H， 7— H)
[実施例 6 - 2]
<工程 5 A : 5 —コレスター 3—オン一 7， 24， 2 5—トリオール （化合物 7) の製造 >
上記実施例 5— 2で得た 5 β - 24, 2 5—エポキシコレスター 3—オン一 7 一オール 1 4 5mg (0. 3 5mmo 1 ) をァセトニトリノレ 1 m 1および水 1 m 1.の混合液に溶解し、 クェン酸一水和物 7 3mg (0. 3 5mmo 1 ) を加えて 室温にて 9時間攪拌した。 反応終了後、 a曹を加えてクェン酸を中和し、 減圧下 にァセトニトリルを留去し、 酢酸ェチルで抽出した。 この抽出液を濃縮し、 1 5 Omgの粗 5 j3—コレスター 3 _オンー7， 24， 2 5—トリオールを得た。 収 率は 9 8%であった。
[実施例 7]
く工程 6 A： 5 ^ - 3, 7—ジォキソコラン酸 （化合物 8) の製造 >
5 β—コレスター 3—オン一 7， 24， 2 5—トリオール 9 3 mg (0. 2 2 mmo 1 ) をァセトニトリル 1. 51111、 水1. 1 m 1に溶解し、 室温にて 6 0%次亜塩素酸カルシウム 0. 1 7 g (0. 44mmo 1 ) を加え、 この混合物 に酢酸 0. 1 2 gを加えて室温にて 4 0分攪拌した。 反応終了後、 1 0 %亜硫酸 ソーダ水溶液を加えて過剰の酸化剤を分解し、 濃塩酸を加えて p H Iとし、 減圧 濃縮後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製を行い、 .7 5mgの 5 j3 - 3, 7—ジォキソコラン酸を得た。 収率は 9 2%であり、 その NMRシフ ト値 （δ p pm) を下記に示した。
δ ： 0. 7 2 ( s， 3 H， 1 8 -H) , 0. 9 5 ( d , 6. 3 Η ζ， 3 Η， 2 1 — Η) ， 1. 3 0 ( s , 3Η， 1 9一 Η) ， 2. 5 0 ( t， 1 0. 7Η ζ , 1 Η) , 2. 8 8 (d d, 5. 1 H z a n d 1 4. 2Η ζ , 1 Η) [実施例 8]
く工程 5 B : 6， 7—エポキシコレスター 4ーェン一 3—オン一 24， 25—ジ オール （化合物 9) の製造 >
実施例 4一 1と同様の方法で合成した粗 6， 7 : 24, 25—ジエポキシコレ スター 4一ェンー 3—オン 0. 120 gをシリカグレカラムに吸着させ、 へキサ ン—酢酸ェチル混合液で溶出して 0. 080 gの粗 6, 7—エポキシコレスター 4—ェン _ 3—オン一 24， 25—ジオールを得た。 収率は 80%であり、 その NMRシフト値 （S p pm) を下記に示した。
δ ： 0. 75 (s， 3 Η, 18 -Η) ， 0. 95 a n d 0
8Hz, 3H， 21 -H) ， 1. 10 (s， 3H, 19一 H) ：
3H, 26一 H) ， 1. 23 ( s， 3 H， 27— H) ， 2. 4
H) ， 3. 25-3. 31 (m， 1 H， 24-H) , 3. 33
Figure imgf000070_0001
1H， 7— H) ， 3. 46 (d， 3. 7 H z， 1 H， 6一 H) ：
1H， 4-H)
[実施例 9] 631 (
d
' く工程 4B : 5 —コレスター 3—オン一 7， 24， 25—トリオール （化合物
6 6) の製造 > . 上記実施例 5と同様の方法で得られた粗 6， 7一エポキシコレスター 4—ェン 一 3—オン一 24， 25—ジオールをシリカゲノレカラム精製したもの 0. 075 gを実施例 5— 1と同様の方法で還元し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー により精製し、 5 ]3—コレスター 3—オン _ 7 ， 24， 25—トリオ一ノレ 0. 068 gを得た。 収率は 90 °/0であった。 また、 NMRデータは実施例 6— 1と 同一であることを確認した。
[実施例 10]
<工程 3B : 24， 25—エポキシコレスター 4, 6—ジェン一 3—オン （化合 物 10) の製造 > コレスター 4， 6， 24—トリェンー 3—オン 0. 10 g (0. 27 mm o 1 ) を酢酸ェチル 2m 1に溶解し、 0. 42 Mのモノ過フタル酸ノ酢酸ェチル溶 液 0. 76ml (0. 32 mm o 1 ) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応終 了後、 反応液に 10%亜硫酸ソーダ水溶液を加えて残存過酸ィ匕物を分解し、 酢酸 ェチルで抽出した。 次いで有機相を飽和炭酸水素カリウム水溶液で洗浄、 乾燥、 濃縮し、 粗 24， 25—エポキシコレスター 4， 6—ジェンー 3—オン 0. 11 gを得た。 収率 100%であり、 その NMRシフト値 （S p pm) を下記に示し た。
δ ： 0. 77 ( s , 3Η, 18— Η) ， 0. 95 (d, 6. 4Hz， 3H， 21 一 H) ， 1. 11 (s， 3H， 19一 H) ， 1. 27 (s， 3 H, 26— H) ， 1. 31 (s, 3H, 27-H) ， 2. 15— 2. 23 (m， 1 H) , 2. 38 -2. 65 (m， 2H， 2一 H) ， 2. 69 ( t， 5. 5Hz， 1H， 24— H) , 5. 67 (s, 1 H, 4一 H) ， 6. 07— 6. 16 (m， 2 H, 6—H a n d 7-H)
[実施例 11 ]
く工程 5 C： コレスター 4， 6—ジェンー 3—オン一 24， 25—ジォーノレ （ィ匕 合物 11) の製造 >
実施例 7に準じて合成した粗 24， 25—エポキシコレスター 4， 6—ジェン 一 3_オン （化合物 10) 0. 110 gをシリカゲルカラムに吸着させ、 へキサ ン一酢酸ェチル混合液で溶出して 0. 070 gのコレスター 4， 6—ジェン一3 一オン一 24， 25—ジオールを得た。 収率は 61%であり、 その NMRシフト 値 （S p pm) を下記に示した。
δ ： 0. 76 a n d 0. 77 (s, 3H, 18 — H) ， 0. 94 a n d
0. 95 (d, 6. 6 H z， 3H， 21一 H) ， 1 . 11 (s, 3H， 19 ―
Η) ， 1 . 17 (s ， 3H， 26一 H) ， 1. 21 (s, 3H， 27- H) ， 2.
37一 2 . 64 (m ， 2H) ， 3. 25一 3. 37 (m， 1H， 24- H) 5.
67 (s ， 1H, 4 -H) ， 6. 05- 6. 1 6 ( m， 2H， 6一 H a n d 7-H)
[実施例 12]
く工程 3C : 6， 7—エポキシコレスター 4—ェンー 3—オン一 24， 25—ジ オール （化合物 9) の製造〉
実施例 11に準じて合成したコレスター 4， 6—ジェン _ 3—オン一 24, 2 5—ジオール （化合物 11) 66mg (0. 159 mm o 1 ) を実施例 4一 2と 同様の方法でエポキシ化し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 6, 7—エポキシコレスター 4一ェンー 3—オン一 24， 25—ジォーノレ 48m gを得た。 収率は 70%であった。 また、 NMRデータは実施例 8と同一である ことを確認した。
[実施例 13]
く工程 6 B ： 5 — 24， 25—エポキシコレスター 3， 7—ジオン （化合物 1 2) の製造 >
実施例 5— 2に準じて合成した粗 5 J3- 24, 25—エポキシコレスター 3 一オン一 7—オール （化合物 6) 667mgをァセトニトリル 5. 4m 1、 水 2. 7mlに溶解し、 さらに酢酸 1. 21mlと NaB r 31mgを加え、 この混 合物に 0°Cにて 60%次亜塩素酸カルシウム 0. 36 g (1. 51 mm o 1 ) を 加え、 0°Cにて 23時間攪拌した。 反応終了後、 亜硫酸ソーダを加えて過剰の酸 化剤を分解し、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和重曹水で洗浄、 ついで水洗し、 乾燥さ せて減圧濃縮し、 576mgの粗 5 j3— 24， 25 _エポキシコレスタ一 3， 7 —ジオンを得た。 収率は 96%であり、 その NMRシフト値 （S p pm) を下記 に示した。
δ ： 0. 70 (s， 3Η, 18 -Η) ， 0. 95 (d， 6. 4Hz, 3 H, 21 一 H) ， 1. 27 a n d 1. 31 ( s , 6 H， 26— H a n d 27— H) ， 1. 31 (s， 3H， 19—H) ， 2. 50 (t， 11. 2Hz， 1 H) ， 2. 69 ( t , 6. 4Hz, 1H， 24— H) ， 2. 89 (d d, 5. 6Hz a n d 12. 8Hz， 1 H) [実施例 1 4]
く工程 5D ： 5 /3—コレスター 3， 7ージオン一 24, 25—ジオール （化合物 1 3) の製造〉
実施例 1 3で得られた粗 5 — 24， 25—エポキシコレスター 3， 7—ジォ ン （化合物 1 2) 4 1 9 m gを実施例 6— 2と同様の方法で加水分解し、 4 1 0 mgの粗 5 j3—コレスター 3， 7—ジオン一 24， 2 5—ジオールを得た。 収率 は 9 7%であり、 その NMRシフト値 （δ p pm) を下記に示した。
δ ： 0. 70 a n d 0. 7 1 (s , 3 H， 1 8— H) ， 0. 94 a n d 0. 9 5 (d, 6. 0Hz, 3H， 2 1 -H) , 1. 1 6 a n d 1. 2 1
(s， 6H， 26 -H a n d 27— H) ， 1. 3 1 (s， 3H， 1 9一 H) ， 2. 5 1 ( t , 1 1. 6H z , 1 H) ， 2. 8 9 (d d, 5. 6Hz a n d 1 2. 8Hz， 1 H) , 3. 27- 3. 3 5 (m, 1 H， 24-H)
[実施例 1 5]
<工程 6 C : 5 j3 - 3, 7—ジォキソコラン酸 （化合物 8) の製造〉
実施例 1 4で得られた粗 5 3—コレスター 3， 7—ジオン一 24， 25—ジォ ール （化合物 1 3) 3 9 Omgをァセトニトリル 6m 1、 水 2. 7m lに溶解し、 さらに酢酸 0. 1 7m lを加え、 この混合物に 1 0°Cにて 60%次亜塩素酸カル シゥム 294mg (1. 23 mm o 1 ) を加え、 1 0でにて26. 5時間攪拌し た。 反応終了後、 亜硫酸ソーダを加えて過剰の酸化剤を分解し、 濃塩酸を加えて pHく 1とし、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥、 濃縮して 38 lmgの粗 5 ]3 一 3, 7—ジォキソコラン酸を得た。 収率は 84%であった。 また、 NMRデー タは実施例 7と同一であることを確認した。
[実施例 1 6]
く工程 7 ： 6， 7 : 24， 2 5—ジエポキシコレスター 4—ェン一 3—オン （化 合物 5) の製造 >
コレスター 4， 6， 24—トリェンー 3—オン 54 7mg (1. 44mmo 1 ) を 1 0 °Cにてギ酸 1 0m lに溶解し、 t一ブチルハイポクロリド 5 2 0 μ L を加え、 1 0°Cにて 3 0分攪拌した。 反応終了後に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 飽和重曹水洗浄後に、 乾燥、 濃縮して 8 7 Omgの粗 7， 24—ジクロ口 ーコレスター 3—オン一 6， 2 5—ジオールジホルミルエステル (化合物 1 5 a) を得た。 収率は約 70%であり、 その NMRシフト値 （ δ p p m) を下記に 示した。
δ ： 0. 7 7 ( s , 3H， 1 8 -H) ， 0 . 9 3 a n d 0. 9 5 (d， 4 •
9Η ζ a n d 6 . 5H z， 3H， 2 1 — H) ， 1 . 2 8 ( s ， 3H， 1 9 ―
Η) ， 1 . 6 0 (s ， 6 H, 2 6— H a n d 2 7一 H) ， 2 . 3 8 - 2. 5
7 (m, 2H) ， 4 . 1 4 ( t , 3. OH z， 1 H) ， 4. 2 5 ( t， 1 2. 0
H z , 1 H) ， 5. 5 5 (d, 1. 9H z , 1 H, 6 -H) ， 6 . 04 ( s， 1
H， 4一 H) ， 8. 0 0 ( s， 1 H， F o r m y 1 ) ， 8. 0 5 ( s , 1 H， F o r m y 1 )
次に、 上記で得られた粗 7， 24—ジクロローコレスター 3—オン一 6， 2 5 一ジォーノレジホノレミノレエステノレ (化合物 1 5 a) 8 7 Omgをメタノール 1 5 m 1に溶解し、 3 0 0mgの KHC〇3 (3mmo 1 ) を加えて室温にて 8時間攪 拌し、 エステノレの切新を行った。 さらに、 6 9 4m gの K 2 CO 3 ( 5 mm o 1 ) を加えて室温にて 24時間攪拌し、 中間体クロロヒドリンのエポキシへの閉 環を行った。 反応終了後、 酢酸 l m lを加え、 メタノールを濃縮し、 水を加えて 酢酸ェチルにて抽出し、 乾燥、 濃縮後にシリカゲルクロマトグラフィーにて精製 し、 34 1 mgの粗 6， 7 : 24， 2 5—ジエポキシコレスター 4—ェン _ 3— オンを得た。 2工程の通算収率は約 5 7%であった。
また得られた粗 6， 7 ; 24， 2 5—ジエポキシコレスター 4一ェンー 3—ォ ンは 6 β , 7 エポキシのみであった。 [実施例 17]
<安息香酸一 6， 7—ジヒドロキシー3， 7—ジメチルォクチルエステルの製造 >
1—ベンゾィルシトロネロ一ノレ 0. 50 g (1. 92mmo 1 ) をクロ口ホル ム 6mlに溶解し、 m—クロ口過安息香酸 0. 99 g (5. 76 mm o 1 ) を加 えて室温にて 1時間攪拌した。 反応終了後、 反応液に 10%亜硫酸ソーダ水溶液 を加えて残存過酸ィ匕物を分解し、 クロ口ホルムで抽出した。 次いで有機相を飽和 炭酸水素カリウム水溶液で洗浄、 乾燥、 濃縮し、 粗安息香酸一 5 (3， 3—ジメ チルォキシラニル) 一 3ーメチルペンチルエステル 0 · 49 gを得た。 収率 9 2%であり、 その NMRシフト値 （S p pm) を下記に示した。
δ ： 1. 00 (d， 7. 7H z , 3H) ， 1. 28 (s， 3H) ， 1. 30 (s， 3H) ， 1. 4— 1. 9 (m， H) ， 2. 72 (t， 6. 6Hz， 1H) ， 4. 37 (m， 2H) , 7. 45 (m， 2 H) , 7. 57 (m， 1 H) , 8. 04 (m， 2H)
次に得られた粗安息香酸一 5 (3， 3—ジメチルォキシラニル） 一3—メチル ペンチルエステル 0. 10 g (0. 36mmo 1 ) を酢酸ェチル 2 m 1に溶解し、 水 22mg、 酢酸 17mgおよびシリカゲル 0. 20 gを加え、 40°Cにて 24 時間攪拌した。 反応終了後シリカゲルを濾過し、 濾液を濃縮して粗安息香酸一 6， 7—ジヒドロキシ一3, 7—ジメチルォクチルエステル 0. 10 gを得た。 転化 率は 100%、 収率は 94%で、 目的物以外の副生成物は検出されなかった。 そ の NMRシフト値 （δ p pm) を下記に示した。
δ ： 0. 99 ( t , 5. 3Hz， 3H) ， 1. 16 (s， 3H) ， 1. 21 (s， 3H) ， 1. 2-1. 95 (m， 7 H) ， 2.' 14— 2. 25 (m， 1 H) ， 3. 32 (m, 1H) ， 4. 3-4. 45 (m， 2H) ， 7. 44 (t， 7. 7Hz， 2H) ， 7. 54 (m， 1H) ， 8. 04 (d, 8. 2Hz， 2 H)
なお、 本実施例の反応式を下記に示した。
Figure imgf000076_0001
産業上の利用可能性
本発明により、 5位おょぴ 2 4位に 2重結合を有するステロールの一種である コレスター 5， 7 , 2 4—トリェン一 3 ]3—オールを原料として用い、 各種のス テロイド医薬品の合成中間体として有用なコレスター 4， 6， 2 4—トリェン一 3一オンや、 ウルソデォキシコール酸やケノデォキシコール酸等の各種ステロイ ド医薬の重要合成中間体である 5 β _ 3， 7—ジォキソコラン酸おょぴそのエス テル誘導体を効率的かつ経済的に製造することができる。 安価な化学合成法の確 立により安定供給が図られ、 用途拡大に資するところが大きい。

Claims

請求の範囲
1. 糖質から醱酵法で生成された炭素数 22以上のステロイド化合物を原料 として、 4位 2重結合の還元飽和化による 5 立体構築を行う工程を含むことを 特徴とする、 下記一般式 （8) 、 （21 a) 、 （21 b) 、 （21 c) もしく は （21 d)
Figure imgf000077_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 i3 - 3, 7—ジォキソコラン酸 （8) 、 ウルソデォキシコール酸 （21 a) 、 ケ ノデォキシコール酸 （21 b) もしくは 5 ]3— 3 α—ヒ ドロキシー 7—ケトコラ ン酸 （21 c) 、 5 β— 7—ヒドロキシ _ 3—ケトコラン酸 （21 d) 又はこれ らの酸のエステル誘導体の製造方法。
2. 下記一般式 （Al) 、 （A2) 、 （A3) 、 （A4) 、 （A5) 、 (A 6) または （A7) または （A8)
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0003
Figure imgf000078_0004
(式中 A1は水素原子またはイソプロピル基を示し、 A2， A3はそれぞれ独立し て、 A 1が水素原子のときはメチ /レ基を示し、 A 1がイソプロピノレ基のときは水 素原子またはメチル基を示し、 B1および B 2および B 3はそれぞれ独立して、 水 酸基または保護された水酸基を示し、 nは 0または 1の整数を示す） で表される ステロイド化合物において、 4位 2重結合の還元飽和化による 5 j3立体構築を行 うことを特徴とする、 下記一般式 （8) 、 （21 a) 、 （21 b) 、 （21 c) もしくは （21 d)
Figure imgf000079_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 ]3-3, 7—ジォキソコラン酸 （8) 、 ウルソデォキシコール酸 （21 a) 、 ケ ノデォキシコール酸 (21 b) もしくは 5 3— 3 α—ヒ ドロキシ _ 7—ケトコラ ン酸 （21 c) 、 5 β— 7—ヒドロキシー 3—ケトコラン酸 （21 d) 又はこれ らの酸のエステル誘導体の製造方法。
3. 下記一般式 （Al) 、 (A2) 、 (A3) 、 （A4) 、 (A5) 、 (A 6) または （A7) または （A8)
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0003
(式中 A 1は水素原子またはイソプロピル基を示し、 A2， A3はそれぞれ独立し て、 A 1が水素原子のときはメチル基を示し、 A 1がイソプロピル基のときは水 素原子またはメチノレ基を示し、 B 1および B 2および B 3はそれぞれ独立して、 水 酸基または保護された水酸基を示し、 nは 0または 1の整数を示す） 力 下記一 般式 （1 )
Figure imgf000080_0004
(式中 A1は水素原子またはイソプロピル基を示し、 A2， A 3はそれぞれ独立し て、 A 1が水素原子のときはメチル基を示し、 A 1がイソプロピル基のときは水 素原子またはメチル基を示し、 C !〜◦ 11間結合は単結合または 2重結合を示 す） で表されるステロール化合物から誘導されたものであることを特徴とする請 求項 2に記載の下記一般式 （8) 、 （2 1 a) 、 （2 1 b) 、 （2 1 c) もし くは （2 1 d)
Figure imgf000081_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 J3 - 3, 7—ジォキソコラン酸 （8) 、 ウルソデォキシコール酸 （2 1 a) 、 ケ ノデォキシコール酸 （2 1 ) もしくは 5 β— 3 α—ヒドロキシー 7—ケトコラ ン酸 （2 1 c) 、 5 jS— 7—ヒドロキシー 3—ケトコラン酸 （2 I d) 又はこれ らの酸のエステル誘導体の製造方法。
4. 下記一般式 （1)
Figure imgf000082_0001
(式中 A1は水素原子またはイソプロピル基を示し、 A2， A3はそれぞれ独立し て、 A 1が水素原子のときはメチノレ基を示し、 A 1がイソプロピノレ基のときは水 素原子またはメチル基を示し、 C T〜C 11間結合は単結合または 2重結合を示 す） で表されるステロールィ匕合物を原科として、
(I) 3位水酸基の酸化と 5位 2重結合の 4位への異性化を行う工程、 および
(I I) 側鎖の酸ィヒ的切断により 24位をカルボキシル基またはそのエステル誘 導体とする工程、 および
(I I I) 7位に酸素官能基を導入する工程、'および
(I V) 4位 2重結合の還元飽和化による 5 立体構築を行う工程
からなる、
下記一般式 （8) 、 （21 a) 、 （21 b) 、 （21 c) もしくは （2 I d)
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000083_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ） で表される 5 13— 3， 7—ジォキソコラン酸 （8) 、 ウルソデォキシコール酸 （2 1 a) 、 ケ ノデォキシコール酸 (21 b) もしくは 5 j3— 3 α—ヒドロキシー Ίーケトコラ ン酸 （21 c) 、 5 一 7—ヒ ドロキシ _ 3—ケトコラン酸 （21 d) 又はこれ らの酸のエステル誘導体の製造方法。
5. 下記一般式 （1)
Figure imgf000083_0002
(式中 A1は水素原子またはイソプロピル基を示し、 A2， A3はそれぞれ独立し て、 A 1が水素原子のときはメチル基を示し、 A 1がイソプロピル基のときは水 素原子またはメチル基を示し、 C '〜C 11間結合は単結合または 2重結合を示 す） で表されるステロール化合物が、 コレスター 5, 7， 24—トリェンー 3 ]3 一オール、 またはエノレゴスター 5， 7， 24 (28) —トリェン一 3 β一オール デスモステロ一ノレまたはフコステロ一ノレ、 エノレゴスター 5， 24 (28) ージェ ンー 3 j3—オールである請求項 4に記載の下記一般式 （8) 、 (2 1 a) (2 1 b) 、 （2 1 c) もしくは （2 1 d)
Figure imgf000084_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 β— 3, 7—ジォキソコラン酸 （8) 、 ウルゾデォキシコール酸 （20 a) 、 ケ ノデォキシコール酸 （20 b) もしくは 5 i3— 3 α—ヒドロキシ一 7—ケトコラ ン酸 （2 0 c) 、 5 j3— 7—ヒドロキシー 3—ケトコラン酸 （2 0 d) 又はこれ らの酸のエステル誘導体の製造方法。
6. 下記一般式 （1)
Figure imgf000084_0002
(式中 A1は水素原子またはイソプロピル基を示し、 A2, A3はそれぞれ独立し て、 A 1が水素原子のときはメチル基を示し、 A1がイソプロピル基のときは水 素原子またはメチル基を示し、 C∑〜C 11間結合は単結合または 2重結合を示 す） で表されるステロール化合物が、 コレスタ一 5， 7, 24 -トリェンー 3 β 一オールである請求項 4に記載の下記一般式 （8) 、 （2 1 a) 、 （2 1 b) 、 (2 1 c) もしくは （2 1 d)
Figure imgf000085_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 β— 3， 7—ジォキソコラン酸 （8) 、 ウルソデォキシコール酸 （2 1 a) 、 ケ ノデォキシコール酸 (2 1 b) もしくは 5 3— 3 α—ヒドロキシ一 7—ケトコラ ン酸 （2 1 c：) 、 5 一 7—ヒドロキシ _ 3—ケトコラン酸 （2 1 d) 又はこれ らの酸のエステル誘導体の製造方法。
7. 下記式 （2)
Figure imgf000085_0002
で表されるコレスター 5
(3)
Figure imgf000086_0001
で表されるコレスター 4， 7 , 2 4 _トリェン一 3—オンとし、 次いで異性化す ることを特徴とする、 下記式 （4 )
Figure imgf000086_0002
で表されるコレスター 4， 6， 2 4—トリェンー 3—オンの製造方法。
8 . 酸化反応を、 ケトン化合物及ぴ金属アルコキシドの存在下に行うことを 特徴とする請求項 7に記載のコレスター 4， 6， 2 4 _トリェンー 3—オンの製 造方法。
9 . 酸化反応を、 酸素遮断下に行うことを特徴とする請求項 8に記載のコレ スター 4， 6， 2 4—トリェンー 3—オンの製造方法。
1 0 . ケトン化合物が、 一般式 R2 ( C = 0) R3 (式中、 R2及び R3は、 そ れぞれ独立して炭素数 1〜 1 0の鎖状又は環状のアルキル基を示し、 R2と R3が 互いに結合して炭素数 3〜8の環状構造を形成してもよレ、。 ) で表されることを 特徴とする請求項 8に記載のコレスター 4， 6， 2 4—トリェン一 3 _オンの製 造方法。
1 1 . 異性化反応を、 塩基性化合物の存在下に行うことを特徴とする請求項 7に記載のコレスター 4， 6， 2 4—トリェンー 3—オンの製造方法。
1 2 . 塩基性化合物が、 アル力リ金属又はアル力リ土類金属の水酸化物、 炭 酸塩もしくはアルコキシドであることを特徴とする請求項 1 1に記載のコレスタ —4， 6 , 2 4—トリェン _ 3—オンの製造方法。
1 3 . 異性化反応を、 酸素遮断下に行うことを特徴とする請求項 1 1に記載 のコレスタ一 4， 6， 2 4—トリェン一 3—オンの製造方法。 下記式 （3)
d) 、 (2 e)
Figure imgf000087_0001
(式中、 R4〜R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 保護された水酸基もしく はハロゲン原子、 又は、 カルボニル基、 エーテル基、 保護された水酸基、 ハロゲ ン原子もしくは力ルポキシル基で置換されていてもよい炭素数 1〜1 0のアルキ ル基、 アルケニル基もしくはアルキ-ル基を示す。 ） で表される 3—ヒ ドロキシ _ 5， 7—ジエンステロイド化合物を、 下記一般式 （3 a) 、 （3 b) 、 (3 c) 、 （3 d) 、 (3 e)
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000088_0001
(式中、 R4〜R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 保護された水酸基もしく はハロゲン原子、 又は、 カルボ二ル基、 エーテル基、 保護された水酸基、 ハロゲ ン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数 1〜10のアルキ ル基、 アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。 ） で表される化合物に酸ィ匕す る方法として、 酸素遮断下にケトン化合物及び金属アルコキシドの存在下に行う ことを特徴とする 3—ォキソ一 4， 7—ジエンステロイ ド化合物の製造方法。
1 6. 下記一般式 （3 a) 、 （3 b) 、 （3 c) 、 （3 d) 又は （3 e)
Figure imgf000088_0002
(式中、 R4〜R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 保護された水酸基 もしくはハロゲン原子、 又は、 カルボニル基、 エーテル基、 水酸基、 保護された 水酸基、 ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数 1 〜10のアルキル基、 ァルケ-ル募もしくはアルキニル基を示す。 ） で表される 3—ォキソ一 4， 7—ジエンステロイド化合物を、 塩基を触媒として、 それぞれ 下記式 （4 a) 、 （4 b) 、 （4 c) 、 （4 d) 又は （4 e)
Figure imgf000089_0001
(式中、 R4〜R8は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 保護された水酸基 もしくはハロゲン原子、 又は、 カルボ二ル基、 エーテル基、 水酸基、 保護された 水酸基、 ハロゲン原子もしくはカルボキシル基で置換されていてもよい炭素数 1 〜1 0のアルキル基、 アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。 ) で表される 化合物に異性ィ匕することを特徴とする 3—ォキソ一 4， 6—ジエンステロイド化 合物の製造方法。
1 7. 下記式 （4)
Figure imgf000089_0002
で表されるコレスター 4， 6， 24—トリェン _ 3—オンをエポキシ化して下記 式 (5)
Figure imgf000090_0001
で表される 6， 7 : 24， 25—ジエポキシコレスター 4_ェンー 3_オンとし、 次いで水素化して、 下記式 （6)
Figure imgf000090_0002
で表される 5 一 24， 25—エポキシコレスター 3—オン一 7一オールとし 更に加水分解して、 下記式 （7)
Figure imgf000090_0003
で表される 5 i3—コレスター 3—オン一 7， 24， 25 _トリオールとし、 更 酸化して、 更に場合によりエステルイ匕することを特徴とする、 下記一般式 （8)
Figure imgf000090_0004
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ） で表される 5 ]3-3, 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
18. 下記式 （4)
Figure imgf000091_0001
で表されるコレスター 4， 6， 24—トリェンー 3—オンをエポキシィヒして下記 式 （5)
Figure imgf000091_0002
で表される 6， 7 : 24， 25—ジエポキシコレスター 4ーェン一 3—オンとし 次いで加水分解して、 下記式 （9)
Figure imgf000091_0003
で表される 6， 7—エポキシコレスター 4—ェン一 3—オン一 24， 25—ジォ ールとし、 更に水素化して下記式 （7)
Figure imgf000091_0004
で表される 5 ーコレスター 3—オン一 7， 24， 25—トリオールとし、 更に 酸ィ匕して、 更に場合によりエステルイ匕することを特徴とする、 下記一般式 （8)
Figure imgf000091_0005
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 β— 3， 7一ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
1 9. 下記式 （4)
Figure imgf000092_0001
で表されるコレスター 4， 6, 24 トリェンー 3—オンをエポキシ化して下記 式 (1 0)
Figure imgf000092_0002
で表される 24， 2 5一エポキシコレスター 4 6ージェン一 3—オンとし、 次 いで加水分解して、 下記式 （1 1)
Figure imgf000092_0003
で表されるコレスター 4， 6—ジェン
次いでエポキシ化して、 下記式 （9)
Figure imgf000092_0004
で表される 6， 7 _エポキシコレスター
ールとし、 更に水素化して下記式 （7)
Figure imgf000093_0001
で表される 5 j3—コレスター 3—オン _ 7， 24, 25—トリ才ーノレとし、 更【 酸化して、 更に場合によりエステル化することを特徴とする、 下記一般式 （8)
Figure imgf000093_0002
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 β— 3, 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
20. 下記式 （4)
Figure imgf000093_0003
オンをエポキシ化して下記 式 （5)
Figure imgf000093_0004
で表される 6， 7 : 24, 2 5—ジエポキシコレスター 4ーェン _ 3—オンとし 次いで水素化して下記式 （6)
Figure imgf000094_0001
で表される 5 β - 24, 25—エポキシコレスター 3—オン _ 7—オールとし 更に酸化して下記式 （1 2)
Figure imgf000094_0002
で表される 5 ]3— 24， 25—エポキシコレスター 3， 7—ジオンとし、 次いで 加水分解して、 下記式 （1 3)
Figure imgf000094_0003
で表される 5 j3—コレスター 3， 7—ジオン一 24， 2 5—ジオールとし、 更に 酸化して、 更に場合によりエステル化することを特徴とする、 下記一般式 （8)
Figure imgf000094_0004
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表される 5 β _ 3， 7一ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
2 1. エポキシ化剤として、 有機過酸化物を用いることを特徴とする請求項 1 7から 20のいずれかに記載の 5 β _ 3, 7—ジォキソコラン酸又はそのエス テル誘導体の製造方法。
22. 有機過酸ィ匕物として、 一般式 A4C〇3H (式中、 A4は水素原子、 炭 素数 1〜20のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、 又は置換基を 有してもよいァリール基を示す。 ) で表される過カルボン酸、 又は一般式 A 5
(C = NH) OOH (式中、 A 5は水素原子、 ハロゲン原子で置換されていても よい炭素数 1〜 20のアルキル基、 又は置換基を有してもよいァリール基を示 す。 ） で表される過ィミノカルボン酸、 又は下記一般式 （14)
Figure imgf000095_0001
(式中、 A 6及び A 7はそれぞれ独立して炭素数 1〜 20のハロゲン置換されて いてもよいアルキル基を示し、 又は A6と A7が結合して炭素数 3〜 8の環状構 造を形成していてもよい。 ） で表されるジォキシラン誘導体を用いることを特徴 とする請求項 2 1に記載の 5 β— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘 導体の製造方法。
23. 有機化酸化物として過安息香酸または 2—メチル過安息香酸を用いる ことを特徴とする請求項 2 1に記載の 5 j3 _ 3， 7—ジォキソコラン酸又はその ェステル誘導体の製造方法。
24. エポキシ化反応に水を添加することを特徴とする請求項 23に記載の 5 i3 - 3, 7—ジォキソコラン酸又はそのエステノレ誘導体の製造方法。
25. エポキシ化反応時の過酸濃度およびカルボン酸濃度を、 0. 3M以下 に保つことを特徴とする請求項 23に記載の 5 β— 3， 7—ジォキソコラン酸又 はそのエステル誘導体の製造方法。
26. 下記式 （4)
Figure imgf000095_0002
で表されるコレスター 4， 6, 24—トリェンー 3—オンをハロエステノレイ匕して 下記式 ( 1 5 )
Figure imgf000096_0001
(式中 Xはハロゲン原子を示し、 Yは水素原子または炭素数 1〜1 0のハロゲン 置換されていてもよいアルキル基を示す） で表される 7， 2 4—ハローコレスタ _ 3—オン一 6， 2 5—ジオールジエステルとし、 次いでエステルのアルカリ加 水分解および閉環を行い下記式 （5 )
Figure imgf000096_0002
で表される 6， 7 : 2 4， 2 5—ジエポキシコレスター 4一ェン一 3—オンとす ることを特徴とする請求項 1 7または 1 8または 2 0に記載の 5 β— 3， 7—ジ ォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
2 7 . ハロエステル化剤として、 有機カルボン酸と一般式 Ζ— Χ (式中 Xは ハロゲン原子を示し、 Ζはコハク酸イミド、 フタルイミド、 ァセトアミド、 ヒダ ントイン、 t一ブトキシ基を示す） で表されるハロカチオン発生剤を用いること を特徴とする請求項 2 6に記載の 5 /3— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエス テル |導体の製造方法。
2 8 . 水素化反応を貴金属触媒の存在下に行うことを特徴とする請求項 1 7 から 2 0および 2 6のいずれかに記載の 5 β— 3 , 7—ジォキソコラン酸又はそ のエステル誘導体の製造方法。
2 9 . 貴金属触媒として、 粉末状パラジウム又はパラジウム含量が 0 . 5〜 5 0重量0 /0である活性炭坦持パラジウム、 酸化アルミニウム坦持パラジウム、 炭 酸パリゥム坦持パラジウム、 硫酸バリゥム坦持パラジウム若しくは炭酸力ルシゥ ム坦持パラジウムからなる群から選ばれる一種又は二種以上の金属パラジウムを 用いることを特徴とする請求項 28に記載の 5 β - 3, 7—ジォキソコラン酸又 はそのェステル誘導体の製造方法。
30. 貴金属触媒存在下の水素化反応に、 塩基を共存させることを特徴とす る請求項 28又は 29に記載の 5 β— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステ ル誘導体の製造方法。
3 1. 塩基として、 アミン類を用いることを特徴とする請求項 30に記載の 5^ - 3, 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
32. エポキシの加水分解反応を、 シリ力ゲル又はプロトン酸の存在下に行 うことを特徴とする請求項 1 7から 20および 26のいずれかに記載の 5 β— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
3 3. プロトン酸として、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 過塩素酸、 リン酸、 亜リン酸、 次亜リン酸、 有機カルボン酸類又は有機スルホン酸類を用いることを特徴とする 請求項 32に記載の 5 j3— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の 製造方法。
34. 酸化反応の酸化剤として、 ハロゲン酸類もしくはその塩、 又は分子状 ハロゲン、 又は過マンガン酸類、 重クロム酸類、 クロム酸類を用いることを特徴 とする請求項 1 7から 20および 26のいずれかに記載の 5 β - 3, 7—ジォキ ソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
3 5. 下記式 （4)
Figure imgf000097_0001
で表されるコレスター 4， 6, 24—トリェン一 3—オンとして、 下記式 （3)
Figure imgf000098_0001
で表されるコレスター 4， 7， 24—トリェンー 3—オンを異性化して得られた 化合物を用いることを特徴とする請求項 1 7から 20および 26のいずれかに記 载の 5 i3— 3， 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
36. 下記式 （3)
Figure imgf000098_0002
で表されるコレスター 4， 7, 24—トリェン _3—オンとして、 下記式 （2)
Figure imgf000098_0003
で表されるコレスター 5， 7, 24—トリェン一 3 j3—オールを酸化して得られ た化合物を用いることを特徴とする請求項 3 5に記載の 5 β— 3， 7—ジォキソ コラン酸又はそのエステル誘導体の製造方法。
3 7. 下記一般式 （1 6)
Figure imgf000098_0004
(式中、 R8は水酸基、 保護された水酸基、 カルボキシル基、 エステル基、 カル ボニル基、 シァノ基、 アミノ基、 又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素 数 1〜20のアルキル基、 アルケニル基もしくはアルキ-ル基を示す。 ） で表さ れるエポキシ化合物を、 シリカゲルを触媒として加水分解することを特徴とする 下記一般式 （1 7)
Figure imgf000099_0001
(式中、 R 8は水酸基、 保護された水酸基、 カルボキシル基、 エステル基、 カル ボニル基、 シァノ基、 アミノ基、 又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素 数 1〜2 0のアルキル基、 アルケニル基もしくはアルキニル基を示す。 ） で表さ れるビシナルジオールィヒ合物の製造方法。
3 8 . 下記式 （1 8 )
Figure imgf000099_0002
(式中、 S tは、 A環、 B環、 C環及び D環からなるステロイ ド骨格を表し、 該 ステロイ ド骨格は、 （1 ) C 1 7位で式中に示される側鎖と結合しており、
( 2 ) A環、 B環、 C環及び D環上に水酸基、 保護された水酸基、 ケト基又はェ ポキシ基を有していてもよく、 （3 ) C 1位〜 C 8位の群から選ばれる 1つ又は 複数の位置の炭素一炭素間結合が二重結合を有していてもよく、 （4 ) C 4位、 C 1 0位、 C 1 3位及び C 1 4位の群から選ばれる 1つ又は複数の位置がメチル 基で置換されていてもよい。 R 9は、 水酸基、 保護された水酸基、 カルボキシル 基、 エステル基、 カルポニル基、 シァノ基、 アミノ基、 又はハロゲン原子を有し ていてもよい炭素数 1〜 2 0のアルキレン基、 アルケニレン基もしくはアルキニ レン基を示す。 ） で表されるステロイ ド系エポキシ化合物を、 シリカゲルを触媒 として加水分解することを特徴とする下記一般式 （1 9 )
Figure imgf000099_0003
(式中、 S tは、 A環、 B環、 C環及ぴ D環からなるステロイ ド骨格を表し、 該 ステロイ ド骨格は、 （1 ) C 1 7位で式中に示される側鎖と結合しており、 (2) A環、 B環、 C環及ぴ D環上に水酸基、 保護された水酸基、 ケト基又はェ ポキシ基を有していてもよく、
(3) C 1位〜 C 8位の群から選ばれる 1つ又は複数の位置の炭素一炭素間結合 が二重結合を有していてもよく、 （4) C4位、 C 10位、 C 13位及び C 14 位の群から選ばれる 1つ又は複数の位置がメチル基で置換されていてもよい。 R 9は、 水酸基、 保護された水酸基、 カルボキシル基、 エステル基、 カルボエル基 シァノ基、 アミノ基、 又はハロゲン原子を有していてもよい炭素数 1〜 20のァ ルキレン基、 アルケニレン基もしくはアルキ-レン基を示す。 ) で表されるビシ ナルジオール化合物の製造方法。
39. 下記式 （ 5 )
Figure imgf000100_0001
で表される 6， 7 : 24， 25—ジエポキシコレスター 4一ェンー 3—オン, 40. 下記式 （10)
Figure imgf000100_0002
で表される 24， 25—エポキシコレスター 4
41. 下記式 （1 1)
Figure imgf000100_0003
で表されるコレスター 4， 6—ジェンー 3—オン一 24, 25-ジオール, 42. 下記式 （6)
Figure imgf000101_0001
で表される 5 ;3— 24， 25—エポキシコレスター 3—オン一 7—オール < 43 , 下記式 （ 7 )
Figure imgf000101_0002
で表される 5 ]3—コレスター 3 --オン一 7， 24， 25—トリオール,
44. 下記式 （9)
Figure imgf000101_0003
で表される 6， 7—エポキシコレスター 4—ェンー 3 _オン一 24， 25—ジォ 一ノレ o
45. 下記式 (12)
Figure imgf000101_0004
で表される 5 )3— 24， 25—エポキシコレスター 3， 7—ジオン,
46. 下記式 （13)
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0002
で表される 7， 24—ジクロローコレスター 3—オン一 6, 25—ジォーノレジホ ノレミノレエステノレ。
48. 下記式 （20)
Figure imgf000102_0003
で表される 24， 2 5—エポキシコレスター 4—ェンー 3—オン一 7—オール。
49. 請求項 1 7から 20および 26およぴ 3 5および 36のいずれかに記 載の方法で製造した下記一般式 （8)
Figure imgf000102_0004
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ） で表される 5 β-S, 7—ジォキソコラン酸又はそのエステル誘導体を還元し、 場合により再 酸化することを特徴とする下記一般式 （2 1 a) 、 （2 1 b) 、 （2 1 c) も
Figure imgf000103_0001
(式中、 R1は水素原子又は炭素数 1〜 6のアルキル基を示す。 ) で表されるゥ ルソデォキシコール酸 （2 1 a) 、 ケノデォキシコール酸 (2 1 b) もしくは 5 i3_ 3 α—ヒドロキシ一 7—ケトコラン酸 （2 1 c) 、 5 一 7—ヒドロキシー 3—ケトコラン酸 （20 d) 又はこれらの酸のエステル誘導体の製造方法。
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