WO2006006617A1 - 中枢神経疾患発症後の機能障害の回復促進剤 - Google Patents

中枢神経疾患発症後の機能障害の回復促進剤 Download PDF

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Sachiko Yatsugi
Masayasu Takahashi
Shinichi Yatsugi
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Astellas Pharma Inc.
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, in particular, a dysfunction recovery promoter after the onset of a central nervous disease, and an enhancer and Z or a promoter of the dysfunction recovery training effect after the onset of a central neurological disease.
  • disorders caused by these diseases include various disorders such as mobility disorders of the limbs, motor function disorders such as gait disorders, neurological disorders such as hemiplegia, and neuropsychiatric disorders such as cognitive impairment and depression.
  • Drug treatment and functional recovery training are conducted according to the course of the patient and the degree of disability.
  • Compound A (S) —2 -— [[(7Fluoro-4-indanyl) oxy] methyl] monorephorin hydrochloride (hereinafter referred to as Compound A) was found as a compound having a serotonin reuptake inhibitory activity and a 5-HT2A receptor antagonistic action.
  • Patent Document 1 it has been reported that Compound A has not only a serotonin reuptake inhibitory action based on serotonin-induced neurotransmission but also a norepinephrine-based neurotransmission enhancer based on 5-HT2 A receptor antagonism.
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 2
  • Compound A is a compound that has both the neurotransmission enhancing action of serotonin and norepinephrine.
  • Patent literature discloses that Compound A is useful as a therapeutic agent for peripheral symptoms of cerebrovascular disorders such as spontaneous depression and depressed mood, and as a blood function improving agent having an antihypoxic effect if it has a blood viscosity improving effect. 1 is disclosed. However, there is no suggestion or specific disclosure regarding the action of promoting the recovery of dysfunction, including motor dysfunction due to central nervous disease, or the enhancement and Z or promotion of the function recovery training effect.
  • Non-patent Document 3 Non-patent document 7
  • Non-patent Document 6 Non-Patent Document 6
  • SSR I selective serotonin reuptake inhibitor
  • a compound having an effect of enhancing neurotransmission of the norepinephrine nerve or the serotonin nerve has an effect of promoting the recovery of dysfunction after the onset of the central nervous disease.
  • D-amphetamine has side effects such as drug dependence, excitability, and circulatory effects, and fluoxetine's ability to promote functional recovery is not sufficient compared to D-amphetamine.
  • fluoxetine's ability to promote functional recovery is not sufficient compared to D-amphetamine.
  • Patent Document 1 International Publication Pamphlet W094 / 18182
  • Non-Patent Document 1 Eur. J. Pharmacol. 395 (1), 31-36, 2000
  • Non-Patent Document 2 J. Pharmacol. Exp. Ther. 302 (3), 983-991, 2002
  • Non-Patent Document 3 Science 217, 855-857, 1982
  • Non-Patent Document 4 Stroke 29, 2381-2395, 1998
  • Non-Patent Document 5 Ann Neurol. 23, 94-97, 1988
  • Non-Patent Document 6 Stroke 26, 2254-2259, 1995
  • Non-Patent Document 7 Am J Phys Med Rehabil 72, 286-293, 1993
  • Non-Patent Document 8 Stroke 27, 1121-1214, 1996
  • Non-Patent Document 9 Am J Phys Med Rehabil 73, 76-83, 1994
  • An object of the present invention is to provide a dysfunction recovery promoter after the onset of a central nervous disease, and a pharmaceutical useful as an enhancer and Z or an enhancer of the dysfunction recovery training effect after the onset of a central nervous disease. It is in.
  • the present invention is to provide a drug that is superior to the above-mentioned promoting effects and Z or enhancing effects, or reducing side effects, as compared with conventionally known drugs fluoxetine, decibramin, and D-amphetamine.
  • the present invention contains a compound that selectively and simultaneously enhances serotonin neurotransmission and norepinephrine neurotransmission as active ingredients, after the onset of central nervous disease such as stroke, brain injury, neurodegenerative disease, spinal cord injury, etc.
  • Dysfunction-promoting agent, and a compound that selectively and simultaneously enhances neurotransmission by serotonin and norepinephrine as an active ingredient about.
  • the present invention is useful as an agent for providing an excellent recovery accelerator for dysfunction caused by a central nervous disease, an enhancement of functional recovery training, and a Z or accelerator.
  • the medicament of the present invention is useful as a safe drug without side effects due to anticholinergic action such as rheumatoid arthritis, constipation, dysuria, and blurred vision, and no drug dependence.
  • Compound A is a compound that is superior in the above-mentioned accelerating effect and Z or enhancing effect, or reducing side effects, as compared to fluoxetine, desipramine, and D-amphetamine, which are conventionally known drugs.
  • Compound A also has a mitochondria protective effect and affinity for sigma receptors, and thus has a cell death inhibitory effect due to stroke and a neurite outgrowth enhancing effect, and is useful as a therapeutic agent of the present invention.
  • a dysfunction-promoting agent after the onset of a central nervous disease comprising as an active ingredient a compound that selectively enhances both neurotransmission by serotonin and neurotransmission by norepinephrine.
  • a potentiator and Z or promoter of a function disorder recovery training effect after the onset of a central nervous disease comprising as an active ingredient a compound that selectively enhances the neurotransmission by serotonin and the neurotransmission by norepinephrine simultaneously.
  • An agent for promoting recovery from dysfunction after onset of central nervous system disease comprising as an active ingredient a compound having a serotonin reuptake inhibitory action and a 5-HT2A receptor antagonistic action.
  • a compound that selectively and simultaneously enhances neurotransmission by serotonin and norepinephrine means a compound that has the effect of simultaneously enhancing these neurotransmissions by inhibiting the uptake or release of serotonin and norepinephrine. means. That is, a compound that selectively enhances neurotransmission by serotonin (for example, fluoxetine) or a compound that selectively enhances neurotransmission by norepinephrine. A compound (for example, decibramin) is not included in the active ingredient of the present invention.
  • compounds that selectively enhance neurotransmission by serotonin and neuroepinephrine simultaneously do not include compounds that exhibit an action of enhancing neurotransmission by dopamine, one of the monoamines.
  • D-amphetamine is a compound that promotes monoamine release and cannot be said to be a compound that selectively and simultaneously enhances neurotransmission by serotonin and neurotransmission by norepinephrine, and is therefore included in the active ingredient of the present invention. Absent.
  • the active ingredient of the present invention includes SNRI and compound A, and compound A is particularly preferable.
  • rSNRIJ is a drug that selectively inhibits reuptake of serotonin and norepinephrine, and specifically includes milnacipran (Asahi Kasei), venlafaxine (Wyeth), duloxetine (Lilly) , F- 98214- TA (FAES Far ma ) , and the like.
  • milnacipran, venlafaxine, and duloxetine are each known as an “antidepressant”, and all of them are the dysfunction recovery promoter after the onset of the central nervous disease of the present invention, and the It should be known as an enhancer and Z or enhancer of dysfunction recovery training effect.
  • Dysfunction after onset of central nervous disease '' refers to motor dysfunction, sensory impairment, language due to impairment of neurological function of the site affected by stroke, brain trauma, neurodegenerative disease, spinal cord injury, etc. It means disability and does not include mental disorders such as depressive symptoms and cognitive disorders such as dementia. Preferably, it is a motor dysfunction.
  • “Stroke” is classified into hemorrhagic and non-hemorrhagic.
  • hemorrhage include cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, intracranial hemorrhage associated with cerebral artery malformation, and non-hemorrhagic cerebral infarction.
  • Brain trauma refers to a condition in which the brain has been traumatically damaged due to a traffic accident, etc., including brain contusion, epidural hematoma, subdural hematoma, intracerebral hematoma, diffuse axonal injury And so on.
  • Spinal cord injury refers to a condition in which the spinal cord is compressed or crushed by vertebral fracture or dislocation, resulting in functional impairment.
  • Neurodegenerative disease means that neurons belonging to a specific functional system die chronically and progressively It shows the disease group going on. Examples include Parkinson's disease, spinocerebellar degeneration, multiple system atrophy, and amyotrophic lateral sclerosis.
  • “Motor dysfunction” means a state in which voluntary movement is difficult, impossible, or cannot be performed smoothly, and refers to motor paralysis and ataxia. Specifically, skillful movement disorders, Babins ki signs, spastic paralysis, spasticity (chronic phase), deep tendon reflexes (chronic phase), muscle rigidity (rigidity), slow movement, involuntary movements (tremor, dance) Exercise, athetosis, dystonia, etc.), ataxia (limb's trunk), or speech disorder, eating 'swallowing disorder. Gait dysfunction and upper limb dysfunction are preferred.
  • “Sensory dysfunction” refers to superficial sensations such as tactile sensation, pressure sensation, and warm sensation, deep sensation such as position sensation, vibration sensation, etc. This refers to a state in which the sensation is not correctly recognized. Depending on the degree, there are loss of sensation (loss), dullness of sensation (decrease), hypersensitivity, and abnormal sensation (illusion). It also includes sensory disorders caused by sensory disorders such as half-body sensory disorders, superficial sensory disorders, and total sensory disorders.
  • “Language dysfunction” means aphasia with decreased language skills such as reading, speaking, and writing, and speech, such as lips, tongue, vocal cords, etc. Or a dysarthria exhibiting symptoms such as poor voicing or pronunciation due to dysregulation of movement (ataxia) !, preferably dysarthria.
  • “Promotion of functional disorder recovery” is intended to shorten the hospitalization period after onset, promote early self-care, and improve quality of life (QOL). Means to recover.
  • a preferred use of the present invention relates to stroke, brain trauma, neurodegenerative disease, motor dysfunction due to spinal cord injury, more preferably gait dysfunction after stroke and upper limb dysfunction.
  • “Functional impairment recovery training” refers to muscle strength enhancement during the acute phase, recovery phase, and maintenance phase, joint range of motion training such as fingers and knees, walking, etc., depending on the time after the onset of CNS disease and the patient's condition It means motor function recovery training, language function recovery training, cognitive function recovery training, etc. Preferably, it is exercise function recovery training.
  • “Enhancement of dysfunction recovery training effect” is higher than when only training is performed It means restoring the function to the level and reducing the obstacles.
  • “Promotion of functional impairment recovery training effect” means that functional recovery is promoted in a shorter period of time compared to the case where only training is performed.
  • (S) -2-[[((7-Fluoro-4-indanyl) oxy] methyl] morpholine and its pharmaceutically acceptable salt can be easily prepared by the method described in Patent Document 1 or a method similar thereto. Is available.
  • Milnacipran is the production method described in US Pat. 25), 5512-5532, or can be easily obtained by a method similar thereto.
  • Compound A can form salts with acids in addition to hydrochloride.
  • the strong salt is a pharmaceutically acceptable salt, it is encompassed by the present invention.
  • inorganic acids such as hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid
  • Organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid, aspartic acid, or glutamic acid can be mentioned.
  • Compound A also includes various hydrates and solvates of a free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and substances having a crystalline polymorph.
  • the preparation of the present invention can be prepared by a commonly used method using a pharmaceutical carrier, excipient and the like which are usually used in the art. Administration is orally by tablets, pills, force capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions. Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used. As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are combined with at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, It is mixed with polybulurpyrrolidone and / or magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition should be diluted in an inert manner according to conventional methods.
  • Additives other than the agent for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium calcium glycolate, a stabilizer, and a solubilizing agent may be contained.
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs, etc., commonly used inert diluents such as purified Contains water or ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, suspending agents and other adjuvants, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration contain sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • aqueous solution or suspension include distilled water for injection or physiological saline.
  • water-insoluble solution or suspension include propylene dallicol, vegetable oils such as polyethylene glycol or olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (a pharmacopeia name).
  • Such compositions may further contain tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending of a bactericidal agent or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • a transmucosal agent such as a nasal agent is used in the form of a solid, liquid or semi-solid, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known pH adjusters, preservatives, thickeners and excipients are appropriately added to form solids, liquids or semisolids.
  • Nasal agents are administered using ordinary spray devices, nasal containers, tubes, or intranasal inserts.
  • the drug used in the present invention is administered to a patient having a functional disorder after the onset of a central nervous disease, preferably administered to a patient within 6 months from the onset of the disease, and administered during a functional recovery training period (1 month). For up to 1 year, preferably 3 to 6 months).
  • the daily dose is usually about 0.01 to 1000 mg, preferably 0.1 to 300 mg / kg, more preferably 0.1 to 100 mg, which is once a day during the functional recovery training period.
  • the appropriate daily dose is approximately 0.001 to 100 mg per body weight, and should be administered once or multiple times a day.
  • the dosage is appropriately determined according to the individual case, taking into account the symptom, age and sex.
  • the foot-fault test was performed by walking on a grid of 53 cm x 36 cm and a grid size of 6.5 mm 2 for 2 minutes to measure the ratio of foot slip to the total number of steps in the forelimb on the hand side.
  • the above test was performed immediately before cerebral infarction, 2, 3, and 5 days after cerebral infarction, and then twice a week thereafter.
  • Compound A and fluoxetine were administered from the pre-drug measurement 2 days after cerebral infarction to the end of evaluation.
  • Compound A was administered 45 minutes before the ambulatory function test and fluoxetine 60 minutes before.
  • the same amount of distilled water was administered to the control group.
  • D-amphetamine was administered intraperitoneally 60 minutes before the ambulatory function test from 3 days to 2 weeks after the creation of cerebral infarction.
  • p-value of treatment effect 0.0053, time effect p value ⁇ 0.001, interaction p value ⁇ 0.001, multiple comparisons; *** p ⁇ 0.001 (1.5 mg / kg vs. vehicle input # p ⁇ 0.05, p ⁇ 0.01 (0.75 mg / kg vs. vehicle).
  • b foot-fault test
  • fluoxetine did not show a clear improvement effect in the beam walking test (a) and foot fault test (b) compared with the control group.
  • Compound A is orally administered at a dose of 5 mg / kg for 5 days a week from the next week to 6 weeks after the creation of cerebral infarction. It was administered intraperitoneally on the day. The same amount of distilled water or physiological saline was administered to the control group. The test was conducted 60 minutes after drug administration. For the analysis of drug efficacy, multiple comparisons by Dunnett method were performed. The results are shown in Fig. 4. As shown in Fig. 4, in the steer case test, forelimb dysfunction was compared using the number of foods picked up (a) and the number of foods eaten (b) as an index.Compound A was compared with the control group. Significant improvement (* p ⁇ 0.05, ** p ⁇ 0.01 vs vehicle) 0 D-An Although the phetamine administration group showed an improvement trend compared with the control group, no significant effect was observed.
  • the D-amphetamine administration group showed an excitatory effect during the administration period and a marked increase in the number of gait was observed.
  • A (Two-way analysis of variance; p-value for treatment effect ⁇ 0.001, p-value of time effect ⁇ 0.001, p-value of interaction ⁇ 0.001; multiple comparisons; *** p ⁇ 0.001 (1.5 mg / kg vs vehicle), leakage p ⁇ 0.001 (0.75 mg / kg vs. vehicle)
  • the compound A administration group did not affect the number of walks (b).
  • D-amphetamine exhibits both a favorable and effective action at the same time as the effective dose, but compound A does not have such an effect.
  • D-amphetamine shows both an increased heart rate (cardiovascular action) and a favorable action at the same time at the effective dose, but Compound A has no such action.
  • compound A showed an improvement effect over fluoxetine in the beam walking test and the foot fault test. Therefore, Compound A is more useful than fluoxetine as a dysfunction recovery promoter after the onset of CNS disease, and as an enhancer and Z or promoter of the dysfunction recovery training effect after the onset of CNS disease.
  • compound A and D-amphetamine as is clear from Fig. 1, Fig. 2 and Fig. 4, compound A is equivalent to or better than D-amphetamine in beam walking test, foot fault test and steer case test. It can be seen that it has a medicinal effect. Furthermore, from FIG. 5 and FIG. 6, it was revealed that D-amphetamine exhibits undesirable side effects such as excitability and increased heart rate at the same dose at the same dose. Therefore, Compound A is a dose that exhibits a wider safety range than D-amphetamine, has no side effects, and is a dysfunction recovery promoter after the onset of CNS disease, and dysfunction recovery training effect after the onset of CNS Enhancer and Z or accelerator.
  • FIG. 1 shows the gait improvement effect of Compound A in the beam walking test (a) and the foot fault test (b).
  • Example 1 score is the score of the beam walking test, day after MCAo is the number of days after the creation of the cerebral infarction,% foot-faults is the ratio of foot slip to the total number of steps in the foot fault test, vehicle represents a solvent administration control group.
  • FIG. 2 Shows the effect of D-amphetamine on walking function in beam walking test (a) and foot fault test (b).
  • Example 1 The symbols in the figure are the same as above.
  • Figure 3 This shows the effect of fluoxetine on the walking function in the beam walking test (a) and the foot fault test (b).
  • Example 1 The symbols in the figure are the same as above.
  • [0022] [Figure 4] Number of baits that took up the effects of compound A and D-amphetamine on forelimb function. (a) and the number of foods eaten (b) are shown as indices.
  • Example 2 In the figure, Total number of pellets (D) indicates the number of foods taken up, Total number of pellets (E) indicates the number of foods eaten.
  • Left Paw is healthy forelimb
  • V is the solvent administration control group
  • Amp is the D-amphetamine administration group
  • Cpd.A is the compound A administration group).
  • FIG. 5 shows changes in the number of walks in the D-amphetamine (a) and compound A (b) administration groups.
  • Example 3 In the figure, No. of step indicates the number of walks in the foot fault test. Other symbols are the same as in Figure 1)
  • FIG. 6 shows heart rate variability in the D-amphetamine administration group (a), the compound A administration group (b), and the control group (c).
  • Example 4 (In the figure,% Change in HR indicates the rate of change in heart rate, and Time after dosing (hr) indicates the elapsed time after administration)
  • the present invention can be applied as a medicine, in particular, a dysfunction recovery promoter after the onset of central nervous disease, and an enhancer and Z or promoter of the dysfunction recovery training effect after the onset of central nervous disease.

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Abstract

　新規な中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤又は機能回復訓練効果の増強及び／又は促進剤を提供する。本発明は、セロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤、及びセロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能回復訓練効果の増強及び／又は促進剤に関する。本発明は、中枢神経疾患発症後の機能障害の優れた回復促進剤及び機能回復訓練の増強及び／又は促進剤を提供するものとして有用である。また、本発明の医薬は、副作用の原因となる抗コリン作用や薬物依存性や、循環器作用を有さず安全な薬剤として有用である。

Description

中枢神経疾患発症後の機能障害の回復促進剤
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊に中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤、及び中枢神 経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び Z又は促進剤に関する。 背景技術
[0002] 我が国において、脳卒中、脳外傷、脊髄損傷、神経変性疾患などの中枢神経疾患 患者の多くがリハビリテーション医療の対象となっている。これらの疾患による障害に は、四肢の可動性障害、歩行障害等の運動機能障害や、片麻痺などの神経障害、 認知障害やうつ状態などの精神神経系の障害など様々な障害があり、病状の経過 及び障害の程度に応じて、薬物治療や機能回復訓練が行われている。
こうしたリハビリテーション医療対象患者のうち、脳卒中患者の占める割合は最も多 ぐ我が国では寝たきりの原因の約 30%に相当し、後遺症に悩む患者数は約 170万 人と推計される (脳卒中治療ガイドライン 2004 (日本脳卒中学会)）。特に脳卒中によ る運動機能障害に対しては、発症後早期からの機能回復訓練が最も効果的であると 言われている。し力しながらその期間は長期に亘り、また訓練効果は必ずしも十分で はないことから、更に機能回復訓練の期間を短縮し、かつ訓練効果を最大限まで高 めることができる薬剤が求められている。
(S)— 2— [ [ (7 フルォロ 4 インダニル)ォキシ]メチル]モノレホリン塩酸塩（以下 、化合物 Aと示す）は、セロトニン再取り込み阻害作用及び 5— HT2A受容体拮抗作 用を有する化合物として見いだされた (特許文献 1)。つまり、化合物 Aはセロトニン再 取り込み阻害作用に基づくセロトニンによる神経伝達増強作用のみならず、 5— HT2 A受容体拮抗作用に基づくノルェピネフリンによる神経伝達増強作用を有することが 報告されており、その作用は後述する SNRI (Serotonin- Norepinephrine Reuptake Inhi bitor)であるベンラフアキシンに匹敵する（非特許文献 1、非特許文献 2)。すなわち化 合物 Aはセロトニン及びノルェピネフリンによる神経伝達増強作用を併せ持つ化合物 である。 [0003] 化合物 Aは自発性低下や抑うつ気分といった脳血管障害の周辺症状の治療薬とし て、また血液粘度改善作用ゃ抗低酸素作用を有し脳機能改善薬として有用であるこ とが特許文献 1に開示されている。しかしながら、中枢神経疾患による運動機能障害 を含めた機能障害の回復促進作用、又は機能回復訓練効果の増強及び Z又は促 進作用につ 、ては示唆も具体的な開示もな 、。
これまでに、ノルエブネフリンによる神経伝達を増強することにより、脳損傷後の機 能障害の回復が促されることが確認されており（非特許文献 3、非特許文献 7)、特に モノアミン放出促進剤である D-アンフェタミンの効果が良く検討されて 、る（非特許文 献 4、非特許文献 5、非特許文献 6)。一方、選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSR I)であるフルォキセチンも運動機能の回復に効果を示したことが報告されている（非 特許文献 8)。
これらのことから、ノルェピネフリン神経又はセロトニン神経の神経伝達増強効果を 有する化合物は中枢神経疾患発症後の機能障害の回復促進効果をもたらすと考え られる。し力しながら、 D-アンフェタミンは薬物依存性や興奮作用、循環器作用など の副作用を有しており、またフルォキセチンの機能回復に対する促進作用は D-アン フエタミンと比較すると充分ではない (非特許文献 9)ことより、更に安全で効果の優れ た薬剤が求められていた。
[0004] 特許文献 1：国際公開パンフレット W094/18182
非特許文献 1 : Eur. J. Pharmacol. 395(1),31- 36, 2000
非特許文献 2 : J. Pharmacol. Exp.Ther. 302(3), 983-991, 2002
非特許文献 3 : Science 217, 855-857, 1982
非特許文献 4 : Stroke 29, 2381-2395, 1998
非特許文献 5 : Ann Neurol. 23, 94-97, 1988
非特許文献 6 : Stroke 26, 2254-2259, 1995
非特許文献 7 : Am J Phys Med Rehabil 72, 286-293, 1993
非特許文献 8 : Stroke 27, 1121-1214, 1996
非特許文献 9 : Am J Phys Med Rehabil 73, 76-83, 1994
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の課題は、中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤、及び中枢神経疾 患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び Z又は促進剤として有用な医薬 を提供することにある。特に、従来公知の薬剤であるフルォキセチン、デシブラミン、 及び D-アンフェタミンと比較して、上記促進効果及び Z又は増強効果、若しくは副作 用の低減にぉ 、て勝る医薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 発明者等は、中枢神経疾患による機能障害の回復を促進する薬剤について更に 検討した結果、セロトニンによる神経伝達及びノルェピネフリンによる神経伝達をそれ ぞれ同時に選択的に増強する化合物、特に化合物 Aが優れた運動機能回復促進効 果を有すること確認し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、セロトニンによる神経伝達及びノルェピネフリンによる神経伝達を それぞれ同時に選択的に増強する化合物を有効成分として含有する、脳卒中、脳外 傷、神経変性疾患、脊髄損傷等の中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤及 びセロトニンによる神経伝達及びノルェピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に 選択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能回 復訓練効果の増強及び Z又は促進剤に関する。
発明の効果
[0007] 本発明は、中枢神経疾患による機能障害の優れた回復促進剤及び機能回復訓練 の増強及び Z又は促進剤を提供するものとして有用である。また、本発明の医薬は、 ロ渴、便秘、排尿障害、かすみ目等の抗コリン作用による副作用や、薬物依存性を 有さず安全な薬剤として有用である。特に、化合物 Aは、従来公知の薬剤であるフル ォキセチン、デシプラミン、及び D-アンフェタミンと比較して、上記促進効果及び Z又 は増強効果、若しくは副作用の低減において勝る化合物である。また、化合物 Aは、 ミトコンドリア保護作用やシグマ受容体に対する親和性を有するため脳卒中による細 胞死抑制効果や神経突起伸展の増強作用も有し、本発明の治療剤として有用であ る。 発明を実施するための最良の形態
本発明の好ましい態様を以下（1)〜（8)に示す。
(1) セロトニンによる神経伝達及びノルェピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時 に選択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能 障害回復促進剤。
(2) セロトニンによる神経伝達及びノルェピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時 に選択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能 障害回復訓練効果の増強剤及び Z又は促進剤。
(3) 中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である（1)又は (2)記載の剤。
(4) 機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である（3)記載 の剤。
(5) デュロキセチン、ベンラフアキシン、ミルナシプラン、又は（S)— 2—[ [ (7—フル ォロ— 4—インダニル)ォキシ]メチル]モルホリン、若しくはそれらの製薬学的に許容 される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤。
(6) デュロキセチン、ベンラフアキシン、ミルナシプラン、又は（S)— 2— [ [ (7—フル ォロ— 4—インダニル)ォキシ]メチル]モルホリン、若しくはそれらの製薬学的に許容 される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果 の増強剤及び Z又は促進剤。
(7) 中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である（5)又は (6)記載の剤。
(8) 機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である（7)記載 の剤。
(9) セロトニン再取り込み阻害作用及び 5— HT2A受容体拮抗作用を有する化合物 を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤。
(10) セロトニン再取り込み阻害作用及び 5— HT2A受容体拮抗作用を有する化合 物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強 剤及び Z又は促進剤。 [0009] (11) 中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である（9)又 は（10)記載の剤。
(12) 機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である（11)記 載の剤。
本発明の更に好ましい態様を以下（13)〜（18)に示す。
(13) (S)— 2— [ [ (7 フルォロ 4 インダニル）ォキシ]メチル]モルホリン又はそ の製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能 障害回復促進剤。
(14) (S)— 2— [ [ (7 フルォロ 4 インダニル）ォキシ]メチル]モルホリン又はそ の製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能 障害回復訓練効果の増強剤及び Z又は促進剤。
(15) 中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である（13) 又は（14)記載の剤。
(16) 機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である（15)記 載の剤。
(17) (S)— 2— [ [ (7 フルォロ 4 インダニル）ォキシ]メチル]モルホリン又はそ の製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、心拍数の亢進又は興奮作 用を伴わない、脳卒中発症後の運動機能障害回復促進剤。
(18) (S)— 2— [ [ (7 フルォロ 4 インダニル）ォキシ]メチル]モルホリン又はそ の製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、心拍数の亢進又は興奮作 用を伴わない、脳卒中発症後の運動機能障害回復訓練効果の増強剤及び Z又は 促進剤。
[0010] 更に本発明を詳述する。
「セロトニンによる神経伝達及びノルェピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に 選択的に増強する化合物」とは、セロトニン及びノルェピネフリンの取込阻害或いは 放出促進作用によりこれらの神経伝達をそれぞれ同時に共に増強する効果を有する 化合物を意味する。すなわち、セロトニンによる神経伝達を選択的に増強する化合物 (例えばフルォキセチン)や、ノルェピネフリンによる神経伝達を選択的に増強する化 合物（例えばデシブラミン）は本発明の有効成分に含まれない。また「セロトニンによ る神経伝達及びノルェピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強す る化合物」には、モノアミンの 1つであるドパミンによる神経伝達の増強作用を示すィ匕 合物も含まれな 、。すなわち従来公知の D-アンフェタミンはモノアミンの放出を促進 させる力 セロトニンによる神経伝達及びノルェピネフリンによる神経伝達をそれぞれ 同時に選択的に増強する化合物とはいえないため、本発明の有効成分に含まれるも のではない。
本発明の有効成分に含まれるものは、具体的には SNRIやィ匕合物 Aであり、特に化合 物 Aが好ましい。
rSNRIJとは、選択的にセロトニン及びノルェピネフリンの再取り込み阻害作用を有 する薬剤であり、具体的には、ミルナシプラン (milnacipran、旭化成）、ベンラフアキシ ン（venlafaxine、 Wyeth)、デュロキセチン（duloxetine、 Lilly)、 F- 98214- TA(FAES Far ma)等が挙げられる。但し、ミルナシプラン、ベンラフアキシン及びデュロキセチンは、 それぞれ「抗うつ剤」として知られているが、何れも本発明の中枢神経疾患発症後の 機能障害回復促進剤、及び中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強 剤及び Z又は促進剤としては知られて ヽな ヽ。
「中枢神経疾患発症後の機能障害」とは、脳卒中、脳外傷、神経変性疾患、脊髄損 傷等の原因により障害を受けた部位が司る神経機能の障害による運動機能障害、感 覚障害、言語障害等を意味し、うつ症状等の精神障害や痴呆等の認知障害は含ま ない。好ましくは、運動機能障害である。
「脳卒中」とは、出血性及び非出血性に分けられ、出血性としては、脳出血、くも膜 下出血、脳動脈奇形に伴う頭蓋内出血、非出血性としては脳梗塞が挙げられる。
「脳外傷」とは、交通事故などの原因により外傷性に脳に損傷を受けた状態を指し、 脳挫傷、脳硬膜外血腫、脳硬膜下血腫、脳内血腫、びまん性軸索損傷などが挙げら れる。
「脊髄損傷」とは、脊椎の骨折や脱臼などにより、脊髄が圧迫 ·挫滅を受け機能障害 をきたす状態を示す。
「神経変性疾患」とは、特定の機能系に属する神経細胞が慢性かつ進行性に死ん でいく疾患群のことを示す。パーキンソン病、脊髄小脳変性症、多系統萎縮症、筋萎 縮性側索硬化症などが挙げられる。
「運動機能障害」とは、随意運動が困難又は不能、或いは円滑に行えない状態を 意味し、運動麻痺及び運動失調を意味する。具体的には、巧緻運動の障害、 Babins ki徴候、痙性麻痺、 spasticity (慢性期）、深部腱反射亢進 (慢性期）、筋固縮 (rigidity) 、動作緩徐、不随意運動 (振戦、舞踏運動、ァテトーゼ、ジストニア等)、運動失調 (四 肢'体幹)、又は言語障害、摂食 '嚥下障害である。好ましくは歩行機能障害ならびに 上肢機能障害である。
「感覚機能障害」とは、脳の障害により、触覚、圧覚、温覚等の表在感覚、位置感覚 、振動覚などの深部感覚、 2点識別覚ゃ皮膚書字覚等の複合感覚などの感覚が正 常に認識されない状態をいい、その程度により、感覚消失 (脱失)、感覚鈍麻 (減退） 、感覚過敏、感覚異常 (錯感覚)がある。また、半身感覚障害、表在感覚障害、全感 覚障害などの感覚障害の生じている部位による感覚障害も含まれる。
「言語機能障害」とは、言語機能を司る領域の損傷により、言葉を聴ぐ読む、話す 、書くといった言語側面の能力低下を呈する失語症ならびに、唇、舌、声帯など発声 •発語器官の麻痺や、運動の調節障害 (失調）によって発声や発音がうまくできなくな るなどの症状を呈する構音障害を!、 、、好ましくは運動障害性構音障害である。
「機能障害回復促進」とは、発症後の入院期間の短縮やセルフケアの早期自立、 Q OL (クオリティ ·ォブ イフ）向上を促す等を目的とし、前記機能障害をより早期に高 V、レベルまで回復させることを意味する。
本発明の好ましい用途は、脳卒中、脳外傷、神経変性疾患、脊髄損傷による運動 機能障害に関し、更に好ましくは脳卒中後の歩行機能障害ならびに上肢機能障害 に関する。
「機能障害回復訓練」とは、中枢神経疾患発症後の時期及び患者の状態に応じて 、急性期、回復期、維持期に行われる筋力増強、手指や膝などの関節可動域訓練、 歩行などの動作訓練などの運動機能回復訓練、言語機能回復訓練、認知機能回復 訓練等を意味する。好ましくは、運動機能回復訓練である。
「機能障害回復訓練効果の増強」とは、訓練のみ行った場合と比較し、さらに高い レベルまで機能を回復させ障害を軽減させることを意味する。
「機能障害回復訓練効果の促進」とは、訓練のみ行った場合と比較し、より短期間 に機能の回復を促すことを意味する。
[0013] (S)— 2— [ [ ( 7 フルォロ 4 インダニル）ォキシ]メチル]モルホリン及びその製 薬学的に許容される塩は特許文献 1に記載された製法により、あるいはそれに準じた 製法により容易に入手が可能である。
ミルナシプランは米国特許 US4478836に記載の製法、ベンラフアキシンは英国特許 GB2227743に記載の製法、デュロキセチンは米国特許 US5362886に記載の製法、 F- 98214- TAは Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(25), 5512- 5532に記載の製 法、あるいはそれに準じた製法により容易に入手可能である。
化合物 Aは、塩酸塩の他、酸との塩を形成することができる。力かる塩が製薬学的 に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、臭化水素 酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シ ユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン 酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、ァスパラギン酸、又 はグルタミン酸等の有機酸が挙げられる。化合物 Aは、フリー体又はその製薬学的に 許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質も包含す る。
[0014] 本発明の製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用 いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、力 プセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内 等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜 液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、 1種又は 2種以上の有効成分を、少なく とも 1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピル セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、及び/又はメタケイ 酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈 剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコー ル酸カルシウムのような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤 又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィ ルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、 シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例え ば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化 剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してい てもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳 濁剤を含有する。水性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水又は生 理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えばプロピレンダリ コール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなァ ルコール類、又はポリソルベート 80 (局方名）等がある。このような組成物は、さらに等 張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでも よい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射 によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水 又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の 方法に従って製造することができる。例えば公知の pH調整剤、防腐剤、増粘剤ゃ賦 形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常の スプレー器具、点鼻容器、チューブ、又は鼻腔内挿入具等を用いて投与される。 本発明に用いられる薬剤は、中枢神経疾患発症後の機能障害を有する患者に対 し投与され、好ましくは発症直後から 6ヶ月以内の患者に対し投与され、機能回復訓 練期間中投与（1ヶ月間〜最大 1年間、好ましくは 3ヶ月間〜 6ヶ月間）される。 1日の投 与量は、通常経口投与の場合、約 0.01〜1000mg、好ましくは 0.1〜300mg/kg、更に 好ましくは 0.1〜100mgが適当であり、これを機能回復訓練期間中一日 1回で、あるい は 2乃至 4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、 1日の投与量は、体重当 たり約 0.001〜100mgが適当で、 1日 1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症 状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
実施例
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。
実施例 1
脳梗塞モデルラットにおける歩行機能評価試験
脳梗塞モデノレ動物の作製は J Cereb. Blood Flow Metab. 8, 474-485, 1988に記載 の方法を用いた。手術時体重 278〜350gの雄性高血圧自然発症ラット (星野試験動 物)を用い左総頸動脈および同側の中大脳動脈を閉塞して脳梗塞を作製した。歩行 機能は J. Neurotrauma 13, 293-307, 1996に記載の方法に準じて、ビームウォーキン グテストおよびフットフォルトテストを用いて評価した。ビームウォーキングテストは、幅 18 mm,距離 122cmの梁の上を歩かせた時の歩行能力を、 7段階 (正常 = 7〜歩行不 能 = 1)にスコアリングして測定した。フットフォルトテストは 53 cm X 36cm,格子サイズ 6.5 mm2のグリッドの上を 2分間歩力せて、障害側前肢の全歩数に対するフットスリツ プの割合を計測した。上記試験は脳梗塞作製直前、脳梗塞作製 2、 3、 5日後、以降 は週に 2回ずつ実施した。化合物 Aおよびフルォキセチンは脳梗塞作製 2日後の投 薬前値測定後より評価終了まで投与した。化合物 Aは歩行機能試験の 45分前、フル ォキセチンは 60分前に投与した。対照群には同量の蒸留水を投与した。 D-アンフエ タミンは脳梗塞作製 3日後より 2週間後まで歩行機能試験の 60分前に腹腔内投与し た。コントロール群には同量の生理食塩水を投与した。投薬前値との差を算出して反 復測定二元配置分散分析による統計検定を行い、有意差が認められた場合には多 重比較を行った。その結果を図 1〜3に示す。
図 1に示すように、ビームウォーキングテスト (a)およびフットフォルトテスト (b)にお 、て 化合物 Aはコントロール群に対し有意な改善効果を示した (ビームウォーキングテスト ；ニ元配置分散分析； treatment effectの p値 =0.0096、 time effectの p値〈0.001、交互 作用の P値 =0.021。多重比較； *p〈0.05、 **p<0.01 10 mg/kg vs. vehicle), # p〈0.05、 # # p〈0.01 (5 mg/kg vs. vehicle)。 フットフォルトテスト；二元配置分散分析； treatment effectの p値 =0.0019、 time effectの p値〈0.001、交互作用の p値 =0.022。多重比較； *pく 0.05 (10 mg/kg vs. vehicle), # pく 0.05、 ## p〈0.01 (5 mg/kg vs. vehicle))。
図 2に示すように、 D-アンフェタミンはビームウォーキングテスト (a)においてコントロー ル群に対し有意な改善効果を示した（二元配置分散分析; treatment effectの p値 =0. 0055、 time effectの p値〈0.001、交互作用の p値〈0.001。多重比較； ***p〈0.001 (1.5 mg/kg vs. vehicle入 # p〈0.05、 p〈0.01 (0.75 mg/kg vs. vehicle)。し力し、フットフォ ルトテスト (b)においてはコントロール群と比較して改善傾向は認められるものの、有意 な効果は示さなかった。
図 3に示すように、フルォキセチンはビームウォーキングテスト (a)およびフットフォルト テスト (b)においてコントロール群と比較し明らかな改善効果は示さな力つた。
従って、化合物 Aは上記試験により、脳卒中による歩行機能障害に対して D-アンフ エタミン、フルォキセチンより優れた回復促進効果を有することが分かる。
実施例 2
脳梗塞モデルラットにおける前肢機能評価試験 (ステアケーステスト）
体重 251〜339gの雄性高血圧自然発症ラット (星野試験動物)を用いた。前肢機能 は J Neurosci Methods 36, 219-228, 1991に記載の方法に準じて、ステアケーステス ト（ラット 1匹が入れるアクリルボックスの中に、台座とそれに平行する形で階段が左右 に設置されているケースを用いたテスト）により評価した。予め食餌制限したラットをス テアケースの中に入れ、階段の各ステップの窪みに設置した餌を摂取する技能を獲 得させた。左右それぞれの前肢で取り上げた餌の数及び食べた餌の数を測定した。 摂取技能獲得後、実施例 1と同様に脳梗塞を作製した。化合物 Aは 5 mg/kgの用量 で脳梗塞作製の翌週から 6週目まで週 5日経口投与し、 D-アンフェタミンは 1.5 mg/k gの用量で脳梗塞作製の翌週から 6週目まで週 2日腹腔内投与した。コントロール群 には同量の蒸留水もしくは生理食塩水を投与した。テストは薬物投与後 60分後に行 つた。薬効の解析には Dunnett法による多重比較を行った。その結果を図 4に示す。 図 4に示すように、ステアケーステストにおいて、取り上げた餌の数 (a)および食べた 餌の数 (b)を指標に前肢機能障害を比較した結果、化合物 A投与群ではコントロー ル群と比較し有意な改善作用が認められた（*p〈0.05、 **p<0.01 vs vehicle)0 D-アン フエタミン投与群ではコントロール群と比較し改善傾向を示すものの有意な作用は認 められなかった。
従って、化合物 Aは上記試験により、脳卒中による前肢機能障害に対して D-アンフエ タミンより優れた回復促進効果を有することが分かる。
[0018] 実施例 3
運動量に対する作用評価
実施例 1のフットフォルトテストにおける歩行数を指標に、 D-アンフェタミンおよびィ匕 合物 Aの運動量に対する影響を評価した。統計検定は反復測定二元配置分散分析 による統計検定を行い、有意差が認められた場合には Dunnett法による多重比較を 行った。その結果を図 5に示す。
図 5に示すように、上記試験において、 D-アンフェタミン投与群では投与期間中興奮 作用が発現し顕著な歩行数の亢進が認められた (a) (二元配置分散分析; treatment effectの p値〈0.001、 time effectの p値〈0.001、交互作用の p値〈0.001。多重比較； *** p〈0.001 (1.5 mg/kg vs vehicle)、漏 p〈0.001 (0.75 mg/kg vs. vehicle)。一方化合 物 A投与群では歩行数に影響を与えな力 た (b)。
従って薬効発現用量にぉ 、て D-アンフェタミンは興奮作用と 、つた好ましくな 、作用 も同時に示すが、化合物 Aはそのような作用は有さな 、ことが分力る。
[0019] 実施例 4
循環器系に対する作用評価
体重 240〜275gの雄性高血圧自然発症ラット (星野試験動物）を用い、総頸動脈に 力-ユーレを施した後、心拍数をモニターした。化合物 Aまたは D-アンフェタミンはそ れぞれ経口投与および腹腔内投与を行い、投与後 4時間目まで測定した。コントロー ル群には生理食塩水を腹腔内投与し、同様に測定を行った。統計検定は反復測定 一元配置分散分析を行い、有意差が認められた場合には二元配置 Dunnett法によ る多重比較を行った。その結果を図 6に示す。
図 6に示すように、 D-アンフェタミン投与群 (a)では、投与後 30分から 1時間目まで心 拍数の有意な亢進が認められた (一元配置分散分析の P値 =Pく 0.001、多重比較; *** p<0.001,*p<0.05 vs. basal value) 0一方化合物 A投与群（b)、及びコントロール群（c) では心拍数に対する影響は認められな力つた。
従って、 D-アンフェタミンは薬効発現用量において、心拍数の亢進 (循環器作用）と V、つた好ましくな 、作用も同時に示すが、化合物 Aはそのような作用は有さな 、ことが 分かる。
[0020] 以上のまとめとして、まず化合物 Aとフルォキセチンに関しては、図 1及び図 3から明 らかなように、ビームウォーキングテストおよびフットフォルトテストにおいて、化合物 A はフルォキセチン以上の改善効果を示した。従って、化合物 Aはフルォキセチンより も、中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤、及び中枢神経疾患発症後の機 能障害回復訓練効果の増強剤及び Z又は促進剤として有用である。
また、化合物 Aと D-アンフェタミンに関しては、図 1、図 2及び図 4から明らかなように、 ビームウォーキングテスト、フットフォルトテストおよびステアケーステストにおいて、ィ匕 合物 Aは D-アンフェタミンと同等以上の薬効を有することが分かる。更に、図 5及び図 6からは、 D-アンフェタミンは同薬効を示す用量で、同時に興奮作用及び心拍数の 亢進といった望ましくない副作用を示すことが明らかとなった。従って、化合物 Aは D- アンフェタミンよりも安全域が広ぐ薬効を示す用量で、副作用を示さない中枢神経 疾患発症後の機能障害回復促進剤、及び中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓 練効果の増強剤及び Z又は促進剤である。
図面の簡単な説明
[0021] [図 1]ビームウォーキングテスト（a)およびフットフォルトテスト（b)における化合物 Aの 歩行機能改善作用を示す。（実施例 1) (図中、 scoreはビームウォーキングテストのス コアを、 day after MCAoは脳梗塞作製後の日数を、％foot-faultsはフットフォルトテス トにおける全歩数に対するフットスリップの割合を、 vehicleは溶媒投与コントロール群 を示す。）
[図 2]ビームウォーキングテスト（a)およびフットフォルトテスト（b)における D-アンフエ タミンの歩行機能に対する作用を示す。（実施例 1) (図中の記号は上記と同じ。 ) [図 3]ビームウォーキングテスト（a)およびフットフォルトテスト（b)におけるフルォキセ チンの歩行機能に対する作用を示す。（実施例 1) (図中の記号は上記と同じ。 ) [0022] [図 4]化合物 Aおよび D-アンフェタミンの前肢機能に対する作用を取り上げた餌の数 (a)および食べた餌の数 (b)を指標として示す。（実施例 2) (図中、 Total number of p ellets (D)は取り上げた餌の数を、 Total number of pellets (E)は食べた餌の数を示す 。 Left Pawは健常側前肢、 Right Pawは障害側前肢を示す。 Vは溶媒投与コントロー ル群、 Ampは D -アンフェタミン投与群、 Cpd.Aは化合物 A投与群を示す)。
[図 5]D-アンフェタミン (a)および化合物 A (b)投与群の歩行数の変動を示す。（実施 例 3) (図中、 No. of stepはフットフォルトテストにおける歩行数を示す。その他の記号 は図 1と同じ）
[図 6]D-アンフェタミン投与群 (a)、化合物 A投与群 (b)、およびコントロール群 (c)に おける心拍数の変動を示す。（実施例 4) (図中、 %Change in HRは心拍数の変動率 を、 Time after dosing (hr)は投与後の経過時間を示す）
産業上の利用可能性
上述したとおり、本発明は、医薬、殊に中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進 剤、及び中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び Z又は促進 剤として適用できる。

Claims

請求の範囲
[I] セロトニンによる神経伝達及びノルェピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選 択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害 回復促進剤。
[2] セロトニンによる神経伝達及びノルェピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選 択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害 回復訓練効果の増強剤及び Z又は促進剤。
[3] 中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である請求の範囲 1 又は 2記載の剤。
[4] 機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である請求の範囲 3記 載の剤。
[5] デュロキセチン、ベンラフアキシン、ミルナシプラン、又は（S)— 2— [ [ (7—フルオロー 4—インダニル)ォキシ]メチル]モルホリン、若しくはそれらの製薬学的に許容される 塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤。
[6] デュロキセチン、ベンラフアキシン、ミルナシプラン、又は（S)— 2— [ [ (7—フルオロー 4—インダニル)ォキシ]メチル]モルホリン、若しくはそれらの製薬学的に許容される 塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強 剤及び Z又は促進剤。
[7] 中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である請求の範囲 5 又は 6記載の剤。
[8] 機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である請求の範囲 7記 載の剤。
[9] セロトニン再取り込み阻害作用及び 5— HT2A受容体拮抗作用を有する化合物を有 効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤。
[10] セロトニン再取り込み阻害作用及び 5— HT2A受容体拮抗作用を有する化合物を有 効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及 び Z又は促進剤。
[II] 中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である請求の範囲 9 又は 10記載の剤。
[12] 機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である請求の範囲 11 記載の剤。
[13] (S)— 2— [ [ (7 フルォロ 4 インダニル）ォキシ]メチル]モルホリン又はその製薬 学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回 復促進剤。
[14] (S)— 2— [ [ (7 フルォロ 4 インダニル）ォキシ]メチル]モルホリン又はその製薬 学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回 復訓練効果の増強剤及び Z又は促進剤。
[15] 中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である請求の範囲 13 又は 14記載の剤。
[16] 機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である請求の範囲 15 記載の剤。
[17] (S)— 2— [ [ ( 7 フルォロ 4 インダニル）ォキシ]メチル]モルホリン又はその製薬 学的に許容される塩を有効成分として含有する、心拍数の亢進又は興奮作用を伴わ ない、脳卒中発症後の運動機能障害回復促進剤。
[18] (S)— 2— [ [ (7 フルォロ 4 インダニル）ォキシ]メチル]モルホリン又はその製薬 学的に許容される塩を有効成分として含有する、心拍数の亢進又は興奮作用を伴わ ない、脳卒中発症後の運動機能障害回復訓練効果の増強剤及び Z又は促進剤。
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