WO2005111027A1 - Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5­ tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable - Google Patents

Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5­ tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable Download PDF

Info

Publication number
WO2005111027A1
WO2005111027A1 PCT/FR2005/000396 FR2005000396W WO2005111027A1 WO 2005111027 A1 WO2005111027 A1 WO 2005111027A1 FR 2005000396 W FR2005000396 W FR 2005000396W WO 2005111027 A1 WO2005111027 A1 WO 2005111027A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
ivabradine
process according
synthesis process
Prior art date
Application number
PCT/FR2005/000396
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Michel Lerestif
Jean-Pierre Lecouve
Jean-Claude Souvie
Daniel Brigot
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of WO2005111027A1 publication Critical patent/WO2005111027A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a process for the synthesis of 1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one derivatives, and their application to the synthesis of ivabradine and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid.
  • the present invention relates to a method for synthesizing compounds of formula (I):
  • R 1 and R 2 which are identical or different, each represent a linear or branched alkoxy group (C ⁇ -C 8 ), or together form with the carbon atom carrying them a 1,3-dioxane ring, 1,3 -dioxolane or 1,3-dioxepane.
  • Ivabradine as well as its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and more particularly its hydrochloride, have very interesting pharmacological and therapeutic properties, especially bradycardic properties, which render these compounds useful in the treatment or prevention of different clinical situations of myocardial ischemia such as angina pectoris, myocardial infarction and associated rhythm disorders, as well as in various pathologies including rhythm disorders, particularly supraventricular disorders.
  • This method has the disadvantage of leading to ivabradine hydrochloride with a very low yield, less than 17% over all 3 stages.
  • This very low yield is due in part to the poor yield of the catalytic hydrogenation step of the 1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one function of the compound of formula (V) in 1, 3,4 Corresponding 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one.
  • i and R 2 which may be identical or different, each represents a linear or branched alkoxy (Ci-C 8 ) group or, together with the carbon atom carrying them, form a 1,3-dioxane ring, 1,3 -dioxolane or 1,3-dioxepane,
  • nonacidic solvents that can be used for the process of the invention, mention may be made, without limitation, of acetates, alcohols, preferentially ethanol, methanol or isopropanol, tetrahydrofuran, toluene, dichloromethane and xylene.
  • catalysts that can be used for the process of the invention, mention may be made, without limitation, of palladium, platinum, nickel, ruthenium and rhodium, as well as their derivatives, in particular in supported form or in the form of oxides.
  • the preferred catalyst is palladium on carbon.
  • the temperature of the hydrogenation reaction of the compound of formula (VI) is preferably between 20 and 100 ° C, more preferably between 40 ° C and 80 ° C, even more preferably between 45 and 65 ° C.
  • the hydrogen pressure during the hydrogenation reaction of the compound of formula (VI) is preferably between 1 and 220 bar, more preferably between 1 and 100 bar, more preferably between 1 and 30 bar.
  • the compounds of formula (VI) which are preferably used are the compounds of formula (VIa), in particular cases of the compounds of formula (VI) for which R 1 and R 2 together with the carbon atom which form carries them a 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane or 1,3-dioxepane ring.
  • the compounds of formula (I) are novel products, useful as synthesis intermediates in the chemical or pharmaceutical industry, in particular in the synthesis of ivabradine and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid, and make it part of the present invention.
  • the preferred compounds of formula (I) are those for which R 1 and R 2 together with the carbon atom carrying them form a 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane or 1,3-dioxepane ring.
  • MTBE tert-butyl ethyl ether
  • the expected product is obtained with a yield of 88%, and a chemical purity greater than 98%.

Abstract

Procédé de synthèse des composés de formule (I) : dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy (C1-C8) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane. Application à la synthèse de l'ivabradine, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates.

Description

NOXJVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE DERIVES DE LA 1,3,4,5- TETRAïRTDRO-Zff-3-BENZAZEPIN-2-ONE, ET APPLICATION A LA SYNTHESE DE L'IVABRADINE ET DE SES SELS D'ADDITION A UN ACIDE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE
La présente invention concerne un procédé de synthèse de dérivés de la 1,3,4,5-tétrahydro- 2H-3-benzazépin-2-one, et leur application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy (Cι-C8) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane.
Les composés de formule (I) obtenus selon le procédé de l'invention sont utiles dans la synthèse de l'ivabradine de formule (II) :
Figure imgf000002_0002
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]méthyl}(méthyl)amino] propyl}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates.
L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra- ventriculaires.
La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP 0534 859.
Ce brevet décrit la synthèse du chlorhydrate de l'ivabradine par réaction du composé de formule (III) :
Figure imgf000003_0001
avec le composé de formule (IV)
Figure imgf000003_0002
pour conduire au composé de formule (V)
Figure imgf000004_0001
dont l'hydrogénation catalytique conduit à l'ivabradine, qui est alors transformée en son chlorhydrate.
Cette méthode a l'inconvénient de ne conduire au chlorhydrate de l'ivabradine qu'avec un rendement très faible, inférieur à 17 % sur l'ensemble des 3 étapes.
Ce rendement très faible est dû en partie au rendement médiocre de l'étape d'hydrogénation catalytique de la fonction l,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one du composé de formule (V) en l,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one correspondante.
En effet, dans les conditions utilisées (hydrogénation catalysée par l'hydroxyde de palladium à 10%, à température ambiante, dans l'acide acétique glacial), le rendement de cette réaction de réduction n'est que de 40%.
Or, compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de l'ivabradine et de ses sels, il était impératif de pouvoir accéder au dérivé de l,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one de formule (I) avec un procédé industriel performant, et notamment avec un bon rendement.
Au vu du rendement médiocre décrit dans EP 0534859 pour la réduction de la fonction 1,3- dihydro-2H-3-benzazépin-2-one, une hydrogénation catalytique ne semblait pas pouvoir remplir un tel cahier des charges.
La Demanderesse a pourtant trouvé que, de manière surprenante, le choix de conditions réactionnelles bien spécifiques, en particulier du solvant, permettait d'accéder au dérivé de l,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one de formule (I) par hydrogénation catalytique de la l,3-dihydro-2Hr-3-benzézapin-2-one correspondante, avec un très bon rendement. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse des composés de formule (I) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle i et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy (Ci -C8) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane,
caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (VI) :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis précédemment,
à une réaction d'hydrogénation catalytique,
dans un solvant non acide,
puis que l'on filtre le milieu réactionnel,
pour conduire au composé de formule (I).
Parmi les solvants non acides utilisables pour le procédé de l'invention, on citera à titre non limitatif les acétates, les alcools, préférentiellement l'éthanol, le méthanol ou l'isopropanol, le tétrahydrofurane, le toluène, le dichlorométhane et le xylène. Parmi les catalyseurs utilisables pour le procédé de l'invention, on peut citer à titre non limitatif le palladium, le platine, le nickel, le ruthénium, le rhodium, ainsi que leurs dérivés, notamment sous forme supportée ou sous forme d'oxydes. Le catalyseur préféré est le palladium sur charbon.
La température de la réaction d'hydrogénation du composé de formule (VI) est préférentiellement comprise entre 20 et 100°C, plus préférentiellement entre 40°C et 80°C, encore plus préférentiellement entre 45 et 65°C.
La pression d'hydrogène lors de la réaction d'hydrogénation du composé de formule (VI) est préférentiellement comprise entre 1 et 220 bars, plus préférentiellement entre 1 et 100 bars, encore plus préférentiellement entre 1 et 30 bars.
Dans le procédé selon l'invention, les composés de formule (VI) préférentiellement utilisés sont les composés de formule (Via), cas particuliers des composés de formule (VI) pour lesquels Ri et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3- dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane.
Les composés de formule (I) sont des produits nouveaux, utiles comme intermédiaires de synthèse dans l'industrie chimique ou pharmaceutique, notamment dans la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et font à ce titre partie intégrante de la présente invention.
A titre d'exemple, la déprotection du diacétal de formule (I) conduit à l'aldéhyde de formule (VIT) :
Figure imgf000006_0001
qui est mis en réaction avec la (7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7-yl]-N- méthylméthanamine dans des conditions d'amination réductrice, pour conduire à l'ivabradine.
Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels Rt et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3- dioxépane.
L'exemple ci-dessous illustre l'invention.
EXEMPLE : S-ia-Cl^-Dioxolan^-y^-é h lJ-T^-dîiiiéthox -l^^jS-tétr hydro- JS- 3-benzazépra-2-one
Dans un hydrogénateur, charger 100 g de 3-[2-(l,3-dioxolan-2-yl)-éthyl]-7,8-diméthoxy- l,3-dihydro-2H-3-benzazépin-2-one, 500 ml d'isopropanol et 10 g de Pd/C. Purger à l'azote puis à l'hydrogène, chauffer à 60°C, puis hydrogéner à cette température sous une pression de 1 bar pendant 4h.
Filtrer le milieu réactionnel à 60°C afin d'éliminer le catalyseur. Rincer avec 2 x 50 ml d'isopropanol.
Refroidir à 50°C et ajouter 200 ml de tert-butyl éthyl éfher (MTBE).
Refroidir à 20°C puis glacer à 5°C pendant lhOO.
Filtrer les cristaux obtenus à 5°C. Sécher jusqu'à poids constant.
Le produit attendu est obtenu avec un rendement de 88 %, et une pureté chimique supérieure à 98 %.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de synthèse des composés de formule (I)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy (Cι-C8) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane,
caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (VI) :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle Ri et R2 sont tels que définis précédemment,
à une réaction d'hydrogénation catalytique,
dans un solvant non acide,
puis que l'on filtre le milieu réactionnel,
pour conduire au composé de formule (I).
2. Procédé de synthèse selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur de la réaction d'hydrogénation du composé de formule (VI) est le palladium sur charbon.
3. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la pression d'hydrogène lors de la réaction d'hydrogénation du composé de formule (VI) est comprise entre 1 et 220 bars.
4. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction d'hydrogénation du composé de formule (VI) est conduite dans un solvant alcoolique.
5. Procédé de synthèse selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant alcoolique est l'éthanol, le méthanol ou l'isopropanol.
6. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la température est comprise entre 20 et 100°C.
7. Procédé de synthèse selon la revendication 6, caractérisé en ce que la température est comprise entre 40 et 80°C.
8. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il utilise comme matière première un composé de formule (Via), cas particulier des composés de formule (VI) pour lesquels Ri et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane.
9. Composé de formule (I) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle i et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupement alkoxy (Cι-C8) linéaire ou ramifié, ou bien forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3-dioxolane ou 1,3-dioxépane.
10. Composé de formule (I) selon la revendication 9, caractérisé en ce que Ri et R2 forment ensemble avec l'atome de carbone qui les porte un cycle 1,3-dioxane, 1,3- dioxolane ou 1,3-dioxépane.
11. Procédé de synthèse de l'ivabradine, de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de ses hydrates, dans lequel le composé de formule (VI) est transformé en intermédiaire de formule (I) suivant le procédé de la revendication 1, puis l'intermédiaire de formule (I) est transformé en ivabradine.
PCT/FR2005/000396 2004-04-13 2005-02-21 Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5­ tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable WO2005111027A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0403828A FR2868775B1 (fr) 2004-04-13 2004-04-13 Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR0403828 2004-04-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005111027A1 true WO2005111027A1 (fr) 2005-11-24

Family

ID=34941961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2005/000396 WO2005111027A1 (fr) 2004-04-13 2005-02-21 Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5­ tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7064200B2 (fr)
EP (1) EP1614687B1 (fr)
JP (2) JP4515933B2 (fr)
KR (1) KR100636499B1 (fr)
CN (1) CN100348585C (fr)
AR (1) AR047707A1 (fr)
AT (1) ATE448221T1 (fr)
AU (1) AU2005200884B2 (fr)
BR (1) BRPI0500590B8 (fr)
CA (1) CA2496712C (fr)
CY (1) CY1109740T1 (fr)
DE (1) DE602005017541D1 (fr)
DK (1) DK1614687T3 (fr)
EA (1) EA007743B1 (fr)
EG (1) EG25619A (fr)
ES (1) ES2336461T3 (fr)
FR (1) FR2868775B1 (fr)
GE (1) GEP20074136B (fr)
HK (1) HK1079777A1 (fr)
HR (1) HRP20100024T1 (fr)
MA (1) MA27598A1 (fr)
MX (1) MXPA05003696A (fr)
MY (1) MY140904A (fr)
NO (1) NO329861B1 (fr)
NZ (1) NZ538328A (fr)
PL (1) PL1614687T3 (fr)
PT (1) PT1614687E (fr)
RS (1) RS51232B (fr)
SG (1) SG116574A1 (fr)
SI (1) SI1614687T1 (fr)
UA (1) UA81773C2 (fr)
WO (1) WO2005111027A1 (fr)
ZA (1) ZA200501468B (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011098582A2 (fr) 2010-02-12 2011-08-18 Krka, D.D., Novo Mesto Nouvelles formes de chlorhydrate d'ivabradine

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
GT200500185A (es) * 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
KR101478855B1 (ko) 2007-05-30 2015-01-02 인드-스위프트 래버러토리즈 리미티드 이바브라딘 히드로클로라이드 및 그의 다형태의 제조방법
CN102264689B (zh) 2008-12-22 2014-12-31 新梅斯托克尔卡公司 制备伊伐布雷定的方法
FR2940287B1 (fr) * 2008-12-24 2010-12-24 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable.
FR2956401B1 (fr) * 2010-02-17 2012-02-03 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2971507B1 (fr) * 2011-02-14 2013-01-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2984320B1 (fr) * 2011-12-20 2013-11-29 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2993561B1 (fr) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0204349A2 (fr) * 1985-06-01 1986-12-10 Dr. Karl Thomae GmbH Dérivés d'amines hétéroaromatiques, médicaments les contenant et procédé pour leur préparation
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3119874A1 (de) * 1981-05-19 1982-12-09 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3519735A1 (de) * 1985-06-01 1986-12-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0204349A2 (fr) * 1985-06-01 1986-12-10 Dr. Karl Thomae GmbH Dérivés d'amines hétéroaromatiques, médicaments les contenant et procédé pour leur préparation
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011098582A2 (fr) 2010-02-12 2011-08-18 Krka, D.D., Novo Mesto Nouvelles formes de chlorhydrate d'ivabradine
EP2902384A1 (fr) 2010-02-12 2015-08-05 KRKA, D.D., Novo Mesto Formes de chlorhydrate d'ivabradine

Also Published As

Publication number Publication date
SI1614687T1 (sl) 2010-01-29
ES2336461T3 (es) 2010-04-13
NO329861B1 (no) 2011-01-17
GEP20074136B (en) 2007-06-25
PT1614687E (pt) 2009-12-02
JP4515933B2 (ja) 2010-08-04
CY1109740T1 (el) 2014-09-10
EP1614687B1 (fr) 2009-11-11
EG25619A (en) 2012-03-26
FR2868775A1 (fr) 2005-10-14
ZA200501468B (en) 2005-11-30
DK1614687T3 (da) 2010-03-29
ATE448221T1 (de) 2009-11-15
BRPI0500590B1 (pt) 2018-10-09
HRP20100024T1 (hr) 2010-02-28
CN100348585C (zh) 2007-11-14
CA2496712C (fr) 2010-04-06
CA2496712A1 (fr) 2005-10-13
US7064200B2 (en) 2006-06-20
MXPA05003696A (es) 2006-01-24
PL1614687T3 (pl) 2010-04-30
JP5277130B2 (ja) 2013-08-28
SG116574A1 (en) 2005-11-28
UA81773C2 (uk) 2008-02-11
NO20050888L (no) 2005-10-14
EP1614687A1 (fr) 2006-01-11
HK1079777A1 (en) 2006-04-13
MA27598A1 (fr) 2005-11-01
BRPI0500590A (pt) 2005-11-16
US20050228178A1 (en) 2005-10-13
DE602005017541D1 (de) 2009-12-24
JP2010047577A (ja) 2010-03-04
RS51232B (sr) 2010-12-31
AU2005200884B2 (en) 2010-07-15
EA200500240A1 (ru) 2005-10-27
AR047707A1 (es) 2006-02-08
CN1683343A (zh) 2005-10-19
EA007743B1 (ru) 2006-12-29
FR2868775B1 (fr) 2008-04-11
BRPI0500590B8 (pt) 2021-05-25
AU2005200884A1 (en) 2005-10-27
KR20060042117A (ko) 2006-05-12
NO20050888D0 (no) 2005-02-18
NZ538328A (en) 2005-10-28
KR100636499B1 (ko) 2006-10-18
JP2005298478A (ja) 2005-10-27
MY140904A (en) 2010-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1614687B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de dérivés de la 1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
CA2496723C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP1598333B1 (fr) Procédé de synthèse du (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2202225B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquemenet acceptable
EP1564202A1 (fr) Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme cristalline de l'agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
CA2750089C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CA2773064C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP1589014B1 (fr) Procédé de synthèse de dérives de la 1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-one et application à la synthèse de l'ivabradine et des sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2487158B1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
WO2014013179A1 (fr) Procede de synthese enzymatique de la (7s)-1-(3,4-dimethoxy bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-yl) n-methyl methanamine, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels
WO2014087110A1 (fr) Procédé de synthèse d'un sel d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide, ainsi que les formes cristallines associees
FR2984320A1 (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2988720A1 (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase