WO2005085267A1 - 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 - Google Patents

含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2005085267A1
WO2005085267A1 PCT/JP2005/004145 JP2005004145W WO2005085267A1 WO 2005085267 A1 WO2005085267 A1 WO 2005085267A1 JP 2005004145 W JP2005004145 W JP 2005004145W WO 2005085267 A1 WO2005085267 A1 WO 2005085267A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
inhibitor
alkyl
amino
inhibitors
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/004145
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuhiko Fushimi
Hirotaka Teranishi
Kazuo Shimizu
Shigeru Yonekubo
Fumiaki Ito
Masayuki Isaji
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to ES05720416.6T priority Critical patent/ES2468219T3/es
Priority to AU2005219776A priority patent/AU2005219776B2/en
Priority to CN2005800142872A priority patent/CN1950389B/zh
Priority to JP2006510802A priority patent/JP4902348B2/ja
Priority to US10/591,757 priority patent/US7375113B2/en
Priority to KR1020067019604A priority patent/KR101179451B1/ko
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to CA2557766A priority patent/CA2557766C/en
Priority to EP05720416.6A priority patent/EP1724278B1/en
Priority to BRPI0508243-9A priority patent/BRPI0508243A/pt
Priority to NZ549628A priority patent/NZ549628A/en
Publication of WO2005085267A1 publication Critical patent/WO2005085267A1/ja
Priority to US12/032,411 priority patent/US7998975B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing fused ring derivative, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • the present invention relates to a nitrogen-containing fused ring derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof, which are useful as a pharmaceutical.
  • the present invention includes a human SGLT activity inhibitory activity which is useful as an agent for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia, such as diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications or obesity.
  • the present invention relates to a nitrogen-fused ring derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • Diabetes is one of lifestyle-related diseases due to changes in diet and lack of exercise. Therefore, diabetic patients receive diet and exercise therapy, but when sufficient control and continuous administration are difficult, pharmacotherapy is also used.
  • large-scale clinical studies have confirmed that long-term strict glycemic control is necessary to prevent the onset and progression of chronic complications by treating diabetes (for example, see References 1 and 2 below). 2).
  • many epidemiological studies on glucose intolerance--macrovascular disorders show that, in addition to diabetes, borderline glucose intolerance is also a risk factor for macrovascular disorders, and it is necessary to correct postprandial hyperglycemia. (See, for example, Reference 3 below).
  • ⁇ -Darcosidase inhibitors which delay the digestion and absorption of carbohydrates in the small intestine, have been used to improve postprandial hyperglycemia. Has been reported to have an effect of preventing or delaying the onset of diabetes (see, for example, Reference 4 below).
  • SGLT1 sodium-dependent glucose transporter 1
  • SGL ⁇ 1 sodium-dependent glucose transporter 1
  • SGLT1 mRNA and protein are increased and glucose and other absorptions are enhanced in OLETF rats and streptozotocin-induced diabetic rats (see, for example, Reference 13 and 14).
  • diabetes patients generally have enhanced digestion and absorption of carbohydrates.
  • mRNA and protein of SGLT1 are highly expressed in the human small intestine (for example, see the following text). See page 15). Therefore, by inhibiting human SGLT1, it is possible to inhibit the absorption of carbohydrates such as glucose 'in the small intestine and thereby suppress the rise in blood glucose level. It is considered possible to correct postprandial hyperglycemia. Therefore, in order to reduce or eliminate the above-mentioned problems, early development of a therapeutic agent for diabetes having a new mechanism of action and having a human SGLT activity inhibitory effect has been desired.
  • the nitrogen-containing fused ring derivative according to the present invention is a completely novel compound, which has SGLT1 inhibitory activity and Z or SGLT2 inhibitory activity, and inhibits the absorption of darco-sugaractose in the small intestine. Alternatively, it has not been reported that it is useful as a drug for suppressing reabsorption of excessive glucose in the kidney.
  • Bunnan 1 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, "N. Engl. J. Med.”, September 1993, Vol. 329, No. 14, p. 977-986; Reference 2: UK Prospective Diabetes Study Group, "Lancet”, September 1998, Vol. 352, No. 9131, p. 837-853;
  • Literature 8 Tadao Baba, et al., "Separate volume Japanese clinical domain syndrome series", 1998, No. 19, p. 552-554;
  • Literature 9 Michihiro Kasahara, 2 others, “Latest Medicine”, January 1996, Vol. 51, No. 1, p. 84-90;
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that expresses a human SGLT activity inhibitory action.
  • a certain type of nitrogen-containing fused ring derivative represented by the following general formula (I) was converted into human SGLT1 and The present inventors have found that it is an excellent drug that exhibits SGLT2 inhibitory activity and has a blood sugar level-suppressing action or a blood sugar-lowering action, and has accomplished the present invention.
  • the present invention provides a novel compound exhibiting a human SGLT activity inhibitory action, a pharmaceutical composition containing the compound, and a pharmaceutical use thereof.
  • R 1 is hydrogen atom, - 6 alkyl group, halo (C alkyl) group, a hydroxy (C, - 6 alkyl) group, dihydroxy (CM alkyl) group, d_ 6 alkoxy (C M alkyl) group, C 27 alkoxy Cal Poni Le (C alkyl) group, Karupokishi (C, _ 6 alkyl) group, C 2 - 6 Arukeniru group, - JN (R 5) -Z one J-CON (R 5) substituents below the -Z ⁇ or ring substituent
  • substituents (a) to (d) which may have 1 to 3 optional groups selected from the group ⁇ ;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or C, be a _ 6 alkyl group;
  • R3 ⁇ 4 beauty R 4 is independently hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, C M alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, an alkoxy group, c 2 - 6 Arukeniruokishi group, c t _ 6 alkylthio group, c 2 - 6 alkenylthio group, a halo (- 6 alkyl) group, C port '(C 1HI alkoxy) group, a halo 6 alkylthio) group, a hydroxy alkyl), hydroxy (C 2 _ 6 alkenyl ) group, hydroxy (Cw alkoxy) group, hydrin proxy (C M Arukiruchio) group, a carboxy group, Karupokishi (Cw alkyl) group, Karupokishi ( ⁇ 2 - 6 Arukeniru) group, Karupokishi (CM alkoxy) group
  • J may have a hydroxyl group _ 6 alkylene group, or a C 2 _ 6 alkenylene group;
  • U is —O—, one S— or a single bond (however, when U is —0— or —S—, V and W are not simultaneously a single bond);
  • V is a C M alkylene group which may have a hydroxyl group, a C 2 _ 6 alkenylene group or a single bond;
  • R 5 , R 6 , ⁇ R e and RD are each independently a hydrogen atom, an alkyl group optionally having 1 to 5 arbitrary groups selected from the following substituent group 3)
  • the following substituents (xx i to (XXX ii) which may have 1 to 3 optional groups selected from the group ⁇ :
  • Z 1 and R 5 or Z 2 and R 6 are bonded together with the adjacent nitrogen atom, Forming an alicyclic amino group optionally having 1 to 3 optional groups selected from the group of substituents; or
  • R e and R D combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group optionally having 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent group ⁇ ;
  • R B is, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, an alkylsulfonyl ⁇ amino group, C 6 _ 10 ⁇ Li one Le sulfonyl ⁇ amino group, five 1 any group selected from the following substituent group iS it is a optionally may CI_ 6 alkyl group, or any group from 1 to 3 optionally having the following substituent group selected from the following substituent group ⁇ (XXX ii) ⁇ (XXXV i); ⁇ iii) (6 - 10 Ariru, (xxxiv) Heteroariru group, xxxv) C 3 _ 7 cycloalkyl or (XXXV i) heterocycloalkyl group
  • R E , R F and R G independently represent a hydrogen atom, a cyano group, a carbamoyl group, a C 2 _ 7 acyl group, a C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, —, Ariru (C 2 - 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le) group, a nitro group, an alkylsulfonyl group, a sulfamoyl group, Karupamimidi group, Also, the following substituent group
  • R E and R F combine to form an ethylene group
  • R F and R G combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group which may have an arbitrary group selected from the following substituent groups;
  • Y is CH or N
  • Q is, -C ⁇ - 6 alkylene -, - C 2 - 6 alkenylene one, - C 2 _ 6 alkynylene one, one alkylene one hundred and one, one 6 alkylene one S-, one O- alkylene one, one S -Cw Alkylene, alkylene, O-alkylene, CH; alkylene, S-alkylene, CON (R 7 ) —, N (R 7 ) CO—, C 6 alkylene CON (R 7 ) —, Or —CON (R 7 ) —Cw alkylene—;
  • R 7 is a hydrogen atom or CH; an alkyl group
  • Ring A is An aryl group or a heteroaryl group
  • E 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a hydroxyl group
  • E 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group or a hydroxymethyl group
  • Halogen atom a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, _ 6 alkoxy group, halo (C
  • H alkyl) group a halo (C alkoxy) group, hydroxy (C, - 6 alkyl) group, C 2 - 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le (CH; alkyl) group, a hydroxy (Cw alkoxy) group, Amino (C, - 6 alkyl) group, amino (C -!
  • Halogen atom Taukappa acid group, an amino group, _ 6 alkoxy group, an alkylthio group, a halo (C alkoxy) group, a halo (Cw alkylthio) group, a hydroxy (C an alkoxy) group, hydroxy (C alkylthio) group, Amino (Cw alkoxy) group, amino (C ⁇ alkylthio) group, a mono- or di (- 6 alkyl) amino group, mono- or di [hydroxy (C, _ 6 alkyl)] amino group, a ureido group, Surufuamido group, mono- or di ( C alkyl) ureido group, mono or di [hydroxy (C M alkyl)] ure W
  • R H and R 1 are independently a hydrogen atom or an alkyl group optionally having 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent group a; or
  • Halogen atom a hydroxyl group, an amino group, 0 DOO 6 alkoxy group, halo ((g 6 alkoxy) group, hydroxy (Cw alkoxy) group, Amino (( ⁇ 6 alkoxy) group, a mono or di (alkyl) amino group, a mono- or di [hydroxy (C, - 6 alkyl)] amino group, a ureido group, Surufuamido group, mono- or di (Cw alkyl) ureido group, Moso or di [hydroxy (Cw alkyl)] ureido group, a mono- or di (C 1- 6 alkyl) sulfates Fuamido group, mono- or di [hydroxy (C alkyl)] Surufuamido groups, C 2 - 7 ⁇ Shiruamino group, Amino (C 2 _ 7 Ashiruamino) group, 6 alkylsulfonyl group, c, _ 6 alkyls
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, alkyl group, CH alkoxy group, halo (C
  • Hi alkyl group, a halo (C, - 6 alkoxy) group, hydroxy (C ⁇ alkyl) groups, C
  • R3 ⁇ 4 beauty R K is independently hydrogen atom, or a hydroxyl group, an amino group, mono- or di (C Preparative 6 alkyl) amino groups, C 2 - 7 alkoxycarbonyl Cal Poni group, and from the force Rubamoiru group any that are selected CH which may have 1 to 3 groups; an alkyl group; or ⁇ together with an adjacent nitrogen atom, a 7-acid group, an amino group, a mono- or di- (C-alkyl) amino group, C 6 alkyl group, hydroxyalkyl (Cw alkyl) group, C 2 - 7 ⁇ Le Koki deer Lupo alkenyl group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le (CM alkyl) group, and three 1 any group selected from Cal Bamoiru group Forming an alicyclic amino group which may be carried;
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, C M alkyl group, CM alkoxy, CM alkyl Chiomoto, hydroxy (Cw alkyl) group , C 3 _ 7 cycloalkyl, or - U a - V a -W a -N (R 6a) be single Z 2a
  • U a is an O- or a single bond (and ⁇ , U a is 'for one 0-, V a and W a are not a single bond at the same time);
  • V a is an alkylene group, C 2 - be a 6 alkenylene group or a single bond;
  • W a is -CO- or a single bond Yes
  • [9] is a hydrogen atom, a C M alkyl group, a hydroxy (C 6 alkyl) group, or one J a _CONH 2 ; J a is a C M alkylene group; and R 2 is a hydrogen atom.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the nitrogen-containing fused ring derivative according to any one of the above [1] to [9], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
  • [15] Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism
  • a postprandial meal comprising administering an effective amount of the nitrogen-containing fused ring derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any of the above [1;] to [9]. How to control hyperglycemia 3 ⁇ 4 ;
  • Hyperglycemia comprising administering an effective amount of the nitrogen-containing fused ring derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any of [1] to [9].
  • a method for preventing or treating a disease caused by a disease comprising administering an effective amount of the nitrogen-containing fused ring derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any of [1] to [9].
  • Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, hypertrophy, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, triglycerideemia, and lipid metabolism disorders
  • a glucose tolerance comprising administering an effective amount of the nitrogen-containing fused ring derivative according to any one of the above [1] to [9], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. How to prevent the transition of abnormal people to diabetes;
  • Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, fl
  • diabetes impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, fl
  • the use according to [24] which is a disease selected from the group consisting of umbilical metabolic disorder, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia and gout;
  • insulin sensitizers include sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, triptidyl II Peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-IB inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-16-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogena Glycagon-like peptide 1, Glucagon-like peptide 1, Analog of glucagon-like peptide 1, Glucagon-like peptide 11-agonist , Amylin, amylin analogs, amylin Agonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation end product formation inhibitor, protein kinase C inhibitor, argininobutyric acid receptor antagonist, sodium salt Channel antagonists, transcription factors
  • Insulin sensitivity enhancer Tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-16-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase Ipase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency iono-inositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide 1 analog, glucagon-like Peptide-1 agonist, amylin, amylin analog, Amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation end product formation inhibitor, protein
  • Insulin sensitivity enhancers insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl Peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose 16-phosphatase inhibitor, fructos 1 bisphosphatase inhibitor, pyruvate Dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen Synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1, glucagon-like peptide 1 analog, glucagon-like peptide 1 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, terminal glycation Product production inhibitor, protein
  • Insulin sensitizers include sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogues, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, birds Beptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-1 6 —Phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1-1, glucagon-like peptide 1-analog, glucagon-like peptide-11 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced g
  • Insulin sensitivity enhancers insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucago Receptor receptor agonist, insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, Glucose-1 6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, daricogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like beptide 1, glucagon-like peptide 1-analog, glucagon-like peptide-11agonist, amylin, amylin analog, amylinagonist, aldose reductase inhibitor, advanced
  • a pharmaceutical composition for suppressing postprandial hyperglycemia (A) the nitrogen-containing fused ring derivative or the pharmacologically acceptable derivative thereof according to any one of the above [1] to [9]. Salt or a prodrug thereof, and (B) an insulin sensitizer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide drug, an insulin secretagogue, an SGLT2 activity inhibitor, an insulin or insulin analog, a glucagon receptor receptor.
  • Gonists insulin receptor kinase-stimulants, tripeptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors , Glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-Chiroy Citole, Daricogen synthase kinase-3 inhibitor, Glucagon-like peptide-1, Glucagon-like peptide 1-analog, Dalcagon-like peptide-1 agonist, Amylin, Amylin analog, Amirina Gonists, aldose reductase inhibitors, advanced glycation end product formation inhibitors, protein kinase C inhibitors, aminobutyric acid receptor antagonists, sodium channel antagonists, transcription factor NF- / B inhibitors,
  • a nitrogen-containing fused ring derivative or a nitrogen-containing fused derivative according to any of [1] to [: 9] for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, and ( ⁇ ) an insulin sensitizer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue, an SGLT2 activity inhibitor, insulin or Insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase-1 ⁇ inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, Glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, neogenesis Inhibitor, D-caylinositol, Daricogen synthase kina
  • a nitrogen-containing fused ring derivative or a nitrogen-containing fused ring derivative according to any one of the above [1:] to [9] for producing a pharmaceutical composition for preventing a patient with impaired glucose tolerance into diabetes Pharmacologically acceptable salts or their prodrugs, and (B) insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGL T2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs , Glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, diptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, glycogen phosphoryla Glucose inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructosubs-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis Harmful drug, D-caylinositol, Daricogen synthase kina
  • the alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isoptyl group, a sec-butyl group, an er-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, a ter-pentyl group
  • C Hi alkylene or alkylene refers to a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, propylene, and 1,1-dimethylethylene.
  • a C w alkylene group or — C M alkylene is a linear group having 1 to 4 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pyrene group, and a 1,1-dimethylethylene group. Or a branched alkylene group.
  • Hydroxy (C, _ 6 alkyl) is a base, the CH substituted by a hydroxyl group; refers to an alkyl group.
  • the dihydroxy (C alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with two hydroxyl groups such as a 2,3-dihydroxypropyl group and a 1,3-dihydroxy-2-propyl group.
  • the Amino 6 alkyl) group refers to amino Nomechiru group, such as 2-aminoethyl group, the C is substituted with Amino group, a _ 6 alkyl group.
  • the carboxy (C alkyl) group is the above C, _ 6 substituted by a carboxy group. Refers to an alkyl group.
  • the “hydroxy- 6 alkoxy” group refers to the above alkoxy group substituted with a hydroxyl group.
  • the “carboxy- 6 alkoxy” group refers to the above alkoxy group substituted with a carboxyl group.
  • An amino (C alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted with an amino group.
  • An alkoxy (Cw alkyl) group refers to an alkyl group substituted with the above alkoxy group.
  • c t — 6- alkylthio group means methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec_butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentyl.
  • a straight-chain or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as a luthio group, a tert-pentylthio group, and a hexylthio group.
  • the hydroxy (CH alkylthio) group means the above substituted with a hydroxyl group c, and _ 6 alkylthio group.
  • the Karupokishi (C M alkylthio) group means the above C M alkylthio group substituted with a carboxy group.
  • amino (C alkylthio) group means the above alkylthio group substituted with an amino group.
  • the Arukeniru group a vinyl group, Ariru group, 1-propenyl group, isopropenyl base two group, 1 Buarticulu, 2-butenyl, 2-Mechiruariru carbon number 2 to 6 straight such groups It refers to a linear or branched alkenyl radical C 2 -. 6 alkenylene group or a - C 2 - 6 ⁇ Luque two Len - and represents a vinylene group, Purobe two alkylene carbon number 2-6 linear such groups or refers to a branched alkenylene group C 2 -..
  • the alkenylene group refers to a straight-chained or branched alkenylene group having a carbon number from 2 to 4, such as pro Beniren group hydroxy (C 2 _ 6 the alkenyl) group, the C 2 substituted with a hydroxyl group -..
  • C 2 _ s alkenyl refers to 6 alkenyl group and is carboxy (C 2 _ s alkenyl) group means the above C 2 _ 6 alkenyl group substituted with Karupokishi group C the 2 _ 6 Arukeniruokishi group, a bicycloalkyl Ruokishi group, Ariruo 'alkoxy group, 1-propenyl Niruokishi group, isopropenyl Niruokishi group, 1 Buentuokishi A linear or branched alkenyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, such as a group, 2-butenyloxy group or 2-methylaryloxy group.
  • C 2 _ 6 alkenylthio group refers to the number of carbon atoms such as vinylthio group, arylthio group, 1-propenylthio group, isopropylenylthio group, 1-butenylthio group, 2-butenylthio group, 2-methylarylthio group, etc.
  • the C 2 _ 6 alkynyl group, Edji group refers to a straight-chained or branched Arukini Le groups from 2 to 6 carbon atoms such as 2-propynyl group.
  • 1 C M alkynyl- refers to a linear or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms such as an ethynylene group and a propynylene group.
  • the mono- or di (Cw alkyl) Amino group refers to di-substituted amino group mono-substituted Amino group or heterologous or homologous above (Micromax alkyl group the alkyl group.
  • Mono- or di [hydroxy (CW Alkyl)] amino group is an amino group mono-substituted with the above-mentioned hydroxy (CH; alkyl) group or any of the above-mentioned hydroxy (
  • the mono- or di (Cw alkyl) Ureido group the C, _ 6 alkyl group monosubstituted Ureido groups or any upper Symbol CH; refers to di-substituted Ureido group with an alkyl group.
  • the mono- or di [hydroxy (alkyl)] ureido group refers to the hydroxy (C, _ 6 alkyl) monosubstituted ureido group or any of the above hydroxy (Cw alkyl) by groups disubstituted ureido groups in group .
  • the mono- or di (Cw alkyl) Surufuamido group refers to disubstituted Surufuamido group Surufuamido group or any of the above alkyl groups that are mono-substituted by the above C M alkyl group.
  • Mono or di [hydroxy (C, _ 6 alkyl)] and Surufuamido group, the hydroxy (Cw alkyl) sulfates are mono-substituted with a group Fuamido group or any of the above hydroxy (C alkyl) disubstituted Sulf amide group Group.
  • the C M Ashiru group refers Asechiru group, a propionyl group, Puchiriru group, Isopuchiriru group, valeryl group, a straight-chained or branched Ashiru group with carbon number 2-7 such as Kisanoiru group pivaloyl group to.
  • the C 2 _ 7 Ashiruamino group refers to an Amino group substituted by the above C 2 _ 7 ⁇ sill group.
  • the Amino (C 2 _ 7 Ashiruamino) group means 2 ⁇ amino ⁇ cetyl ⁇ amino group, such as 3 ⁇ amino propionyl Rua amino group, the C 2 _ 7 Ashiruamino group substituted with Amino groups.
  • C 6 alkylsulfinyl group is methyls A linear or branched alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a rufinyl group and a ⁇ tylsulfinyl group.
  • the C M alkylsulfonyl group refers to methanesulfo group, a linear or branched alkyl Rusuruhoniru group of from 1 to 6 carbon such as ethanesulfonyl group.
  • the alkylsulfonylamino group refers to an amino group substituted with the above-mentioned alkylsulfonyl group.
  • the force Rubamoiru (C alkylsulfonyl two Ruamino) groups such as the force Luba moil methanesulfonyl ⁇ amino group, refers to a force Rubamoiru the C Bok 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group substituted with a group.
  • the c M alkylsulfonyl two Ruamino (C alkyl) group means the above C Myu6 alkyl group substituted by the above alkylsulfonyl ⁇ amino group.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • Ha port - A ( " ⁇ 6 alkyl) group means from 1 to trisubstituted the alkyl groups in any of the above halogen atom.
  • Halo (C, - 6 alkoxy) The group refers to 1-3 substituted the alkoxy group in any of the above halogen atom.
  • the halo (C w alkylthio) group refers to the above CM alkylthio group substituted with 1 to 3 of any of the above halogen atoms.
  • the C 2 _ 7 alkoxyl radical is a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, erf —C2-C7 linear chains such as butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, ter-pentyloxycarbonyl, and hexyloxycarbonyl.
  • a branched or branched alkoxycarbonyl group is a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, erf —C2-C7 linear chains such as butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl,
  • the C 2 _ 7 alkoxycarbonyl (C w alkyl) group refers to the above CH; alkyl group substituted by the above C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group.
  • the C 2 _ 7 alkoxycarbonyl (C w alkylthio) group refers to the above alkylthio group substituted by the above C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group.
  • the C 3 _ 7 cycloalkyl (C w alkyl) group refers to the above 6 alkyl group substituted with the above c 3 _ 7 cycloalkyl group.
  • c 3 - 7 cycloalkyl (c, _ 6 alkoxy) The group refers to substituted the alkoxy group in the above C 3 _ 7 cycloalkyl group.
  • a heterocycloalkyl group or a heterocycloalkyl is derived from morpholine, thiomorpholine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidin, oxazoline, piperidin, piperazine, pyrazolidine, pyrrolidine, imidazoline, etc.
  • the heterocycloalkyl (Cw alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with the above heterocycloalkyl group.
  • heterocycloalkyl (C alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted with the above heterocycloalkyl group.
  • Li Ichiru group or C 6 _ 1Q ⁇ Li Ichiru - refers to a phenyl group, an aromatic cyclic hydrocarbon group having a carbon number of 6 or 1 0, such as naphthyl.
  • Ariru (C, _ 6 alkyl) and group refers to substituted the alkyl group in the above C 6 _ 1Q 7 aryl group.
  • the Ariru (C M alkoxy) group means the above C alkoxy group substituted by the above C 6 _ 1Q Ariru group.
  • C 6 - 1 () Ariru (Cw alkylthio) The group above. The above alkylthio group substituted with an aryl group.
  • the C 6 _ 1Q ⁇ Li one Le sulfonyl ⁇ amino group, such as benzene sulfonyl ⁇ amino group, the c 6-1.
  • the C 6 _ lfl 7 reel (C 2 _ 7 alkoxy force Lupo) group, the C 6 ",. Left at Ariru group Refers to the substituted C 2 _ 7 alkoxyl propyl group.
  • a heteroaryl group or heteroaryl is defined as thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrrol, thiophene, imidazole, pyrazole, oxaziazol, thiodizole, tetrazole, tetrazole.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 arbitrary heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in a ring other than the bonding site Or indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, indazole, benzimidazo; K quinoline, isoquinoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, sinoline, indolizine, nafti 5- or 6-membered and 6-membered rings derived from gin, pteridine, etc.
  • the heteroaryl (Cw alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with the above heteroaryl group.
  • the heteroaryl (Cw alkoxy) group refers to the above C 1-6 alkoxy group substituted with the above heteroaryl group.
  • the Heteroariru (C M alkylthio) group intends Les the c M alkylthio group substituted with Teroari Ichiru groups to above.
  • the alicyclic amino group is a binding site such as a morpholino group, a thiomorpholino group, a 1-aziridinyl group, a 1-azetidinyl group, a 1-pyrrolidinyl group, a piperidino group, a 1-imidazolidinyl group, a 1-piperazinyl group, and a virazolidinyl group.
  • a 5- or 6-membered aliphatic J3 non-cyclic amino group which may have in the ring one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to the nitrogen atom.
  • An aromatic cyclic amino group refers to a group having one to three nitrogen atoms in addition to the nitrogen atom at the bonding site, such as 1-imidazolyl group, 1-pyrrolyl group, pyrazolyl group, and 1-tetrazolyl group.
  • the aromatic cyclic amino (C i_ 6 alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with the above aromatic cyclic amino group.
  • the aromatic cyclic amino (0 Bok 6 alkoxy) group means the above C, _ 6 alkoxy group substituted by the above aromatic cyclic amino group.
  • Aromatic cyclic amino (c, _ 6 alkylthio) the group refers to the C, _ 6 alkylthio group substituted by the above aromatic cyclic amino group.
  • the hydroxyl-protecting group includes generally organic groups such as methylyl, benzyl, methoxymethyl, acetyl, bivaloyl, benzoyl, terf-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, and aryl groups. Refers to a hydroxyl-protecting group used in a synthesis reaction.
  • the protecting group for an amino group refers to protection of amino groups commonly used in organic synthesis reactions, such as benzyloxycarbonyl, ter-butoxycarbyl, benzyl, acetyl, and trifluoroacetyl. Group.
  • protecting group for a carbonyl group means a protecting group for a carbonyl group such as a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, a terf_butyldimethylsilyl group and an aryl group which are generally used in an organic synthesis reaction.
  • the bonding site on the left side means bonding to the nitrogen-containing fused ring
  • the bonding site on the right side means bonding to ring A.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention can be produced according to the following method or a method analogous thereto, a method described in other documents, a method analogous thereto, or the like.
  • G 1 is the above-mentioned G in which a hydroxyl group is protected by M;
  • M is a protecting group for a hydroxyl group such as an acetyl group, a pivaloyl group, and a benzoyl group;
  • E 2a is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group or a hydroxymethyl group protected with M;
  • R ′ to R 4 , G, Q, Y and a ring Has the same meaning as described above, except that the hydroxyl group, amino group and Z or When a oxy group is present, one having an appropriate protecting group may be used.
  • Benzyltri (-butyl) ammonium bromide, tetra (2-butyl) ammonium hydrogensulfate, etc. in the presence or absence of a phase transfer catalyst to give a compound represented by the above general formula (III).
  • Glycosides can be produced.
  • the solvent used include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, N, iV-dimethylformamide, acetonitrile, methylene chloride, toluene, benzotrifluoride, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 3 days, varying depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by removing the protecting group by subjecting the glycoside represented by the general formula (III) to alkaline hydrolysis.
  • the solvent to be used include water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the basic substance include, for example, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, and the like. Methoxide, sodium methoxide and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound wherein R 1 is a group other than a hydrogen atom can be prepared according to the following step 3 using the following compound (Ia) which can be produced by the above method. It can also be manufactured.
  • R 10 is a group other than a hydrogen atom
  • L 1 is a leaving group such as a bromine atom, an iodine atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group
  • R 2 to R 4 , G, Q, Y and Ring A has the same meaning as above.
  • a compound represented by the general formula (Ia) is combined with a compound represented by the general formula (IV) in an inert solvent in the presence of a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, and the like.
  • a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, and the like.
  • the compound represented by I b) can be produced.
  • the solvent used if, acetone, N, for example - dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc. can be mentioned those mixed-solvent, the reaction temperature is usually 0 D Celsius to reflux temperature, the starting material used and the reaction time The time is usually 1 hour to 1 day, depending on the substance, solvent, reaction temperature, etc.
  • the compound having an unsaturated aliphatic chain is subjected to catalytic reduction using a palladium catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent to form a double bond or By reducing the triple bond, the compound can be converted to a compound represented by the general formula (I) having a corresponding saturated fatty chain.
  • a palladium catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent
  • Examples of the solvent used in the catalytic reduction include methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time The reaction time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 2 days.
  • the starting material in the above-mentioned production method can be produced according to the method described in the literature or a method analogous thereto.
  • the compound wherein R 1 is a group other than a hydrogen atom can be produced according to the following step 4 using the following compound (I lia) which can be produced by the above method. Can also.
  • the compound represented by the general formula (Ilia) is combined with 1) the compound represented by the general formula (IV) and an inert solvent in the presence of a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, or sodium hydride.
  • a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, or sodium hydride.
  • a compound represented by the above general formula (V) and an inert solvent such as getyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarbonate, etc.
  • the compound represented by the general formula (IIIb) can be produced by condensing to the presence of in the presence of a reagent and triphenylphosphine.
  • Examples of the solvent used in the method 1) include acetone, N, V-dimethylformamide, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 to reflux temperature, and the reaction time is The time is usually 1 hour to 1 day, depending on the raw materials used, solvent, reaction temperature, etc.
  • As the solvent used in the method 2) for example, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is used. It usually varies from 1 hour to 1 day, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc.
  • a compound having an unsaturated fatty chain is subjected to catalytic reduction using a palladium catalyst such as palladium carbon powder in an inert solvent, By reducing a heavy bond or a triple bond, the compound can be converted to a compound represented by the general formula (III) having a corresponding saturated aliphatic chain.
  • the solvent used in the catalytic reduction include methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 to reflux temperature, and the reaction time is preferably The time is usually 1 hour to 2 days, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc.
  • the following compound (IIC) having a vinylene group in Q can also be produced according to the following step 5.
  • Q 1 in the formula is a single bond, - C 1-4 alkylene - one C, - 4 alkylene one O-, one C M Al Killen one S-, - C M alkylene - ⁇ one c, _ 6 alkylene one or be single C M alkylene one S- alkylene one; R' ⁇ R 4, GY and ring a one also as defined above).
  • a compound represented by the general formula (VI) is reacted with an olefin derivative represented by the general formula (VII), in an inert solvent, palladium carbon powder, palladium acetate, tetrakistriphenylphenylphosphine palladium, dibenzylideneacetone palladium Using a palladium-based catalyst such as bistriphenylphosphinepalladium dichloride in the presence or absence of ligands such as tris (2-methylphenyl) phosphine and triphenylphosphine; and triethylamine, N, N-diphenyl.
  • a palladium-based catalyst such as bistriphenylphosphinepalladium dichloride in the presence or absence of ligands such as tris (2-methylphenyl) phosphine and triphenylphosphine; and triethylamine, N, N-diphenyl.
  • the Heck reaction is carried out in the presence of a base such as isopropylethylamine, sodium ter-butoxide, potassium terf-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium fluoride, and the like.
  • Solvents used include, for example, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, Examples include ethylethylamine, N, -diisopropylethylamine, a mixed solvent thereof, and the like, and the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature, and the like. However, it is usually one hour to one day.
  • the following compound (IIId) having an ethynylene group in Q is prepared in the following step 6 or? It can also be manufactured according to ⁇ 9.
  • L 2 is a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, and a trifluoromethanesulfonyloxy group; 1 to R 4 , GQY and ring A have the same meanings as described above.
  • a compound represented by the general formula (VI) is combined with an acetylene derivative represented by the general formula (VI II) in an inert solvent, palladium carbon powder, palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, dibenzylidene Using a palladium-based catalyst such as acetone palladium and bistriphenylphosphinepalladium dichloride, in the presence or absence of a ligand such as tris (2-methylphenyl) phosphine or triphenylphosphine, and triethylamine, N, — In the presence of bases such as diisopropylethylamine, sodium ⁇ er-butoxide, potassium "e” ⁇ -butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium fluoride and cuprous iodide By carrying out the reaction, the compound represented by the general formula (IIId) can be produced.
  • a palladium-based catalyst such as acetone palla
  • Examples of the solvent used include acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, triethylamine, N, i-diisopropylethylamine, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting material used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually from 1 hour to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (X) can be produced by performing a bacterial head reaction in the presence of a base such as sodium, carbonated lime, cesium fluoride and cuprous iodide.
  • reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature
  • reaction time is usually from room temperature to reflux temperature. The time varies depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (X) is treated with a reagent such as tetra (-butyl) ammonium fluoride and pyridine hydrofluoride in an inert solvent to remove a trimethylsilyl group.
  • a reagent such as tetra (-butyl) ammonium fluoride and pyridine hydrofluoride
  • an inert solvent such as tetra (-butyl) ammonium fluoride and pyridine hydrofluoride
  • the compound represented by the general formula (XI) can be produced.
  • the solvent used include tetrahydrofuran and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like. One day.
  • Process 9 Using a compound represented by the general formula (XI) and a compound represented by the general formula (XII) in an inert solvent, palladium carbon powder, palladium acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium, dibenzylideneacetone palladium Palladium-based catalysts such as bistriphenylphosphinepalladium dichloride, and triethylamine, ⁇ ', N-diisopropylethylamine, sodium e / "f-butoxide, potassium e-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium fluoride And the presence of a ligand such as tris (2-methylphenyl) phosphine or triphenylphosphine in the presence or absence of a base such as tris (2-methylphenyl) phosphine, and cuprous iodide.
  • a ligand such as tris (2-methylphenyl) phos
  • reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting material used, the solvent, the reaction temperature, and the like, but is usually 1 hour to 1 day.
  • the following compound (IIe) having an amide group in Q can also be produced according to the following steps 10 to 12.
  • R is a methyl group, an ethyl group or a benzyl group; Q 2 is a single bond or -alkylene); Ri to R 4 , R 7 , GY and ring A have the same meaning as described above. )
  • reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time depends on the starting material, solvent, Although it depends on the reaction temperature, it is usually 1 hour to 1 day.
  • a compound represented by the general formula (XIII) is alkali-hydrolyzed using a basic substance such as sodium hydroxide, or 2) a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder in an inert solvent.
  • the compound represented by the general formula (XIV) can be produced by catalytic reduction using Examples of the solvent used in the method 1) include water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually from o ° c to reflux temperature, and the reaction time is used. It is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc.
  • Examples of the solvent used in the method 2) include, for example, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature,
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 2 days.
  • Process 1 2 Using a compound represented by the general formula (XIV) and a compound represented by the general formula (XV), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride in an inert solvent Or a condensing agent such as dicyclohexylcarposimide and, if necessary, 1-hydroxybenzotriazole, in the presence or absence of a base such as triethylamine, N, iV-diisopropylethylamine.
  • a condensing agent such as dicyclohexylcarposimide and, if necessary, 1-hydroxybenzotriazole
  • a base such as triethylamine, N, iV-diisopropylethylamine.
  • the compound represented by the aforementioned general formula (IIIe) can be produced by condensation below.
  • Examples of the solvent used include N, V-dimethylformamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is The time is usually 1 hour to 2 days, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc.
  • R a and R b are hydrogen atom or a C M alkyl group which may have 1 to 5 arbitrary groups selected from the substituent group / 3, and the other is the substituent group
  • 3 to any group 1 may be five has selected from 0, be a _ 6 alkyl group
  • L 3 is a leaving group such as Meshiruokishi group, 'Toshiruokishi group; V 1 is an alkylene group or C 2 _ 6 alkenylene group; ⁇ scale 3, G 1, Q, U , Y and ring A are the Has the same meaning as )
  • the compound represented by the general formula (IIIf) in the presence of a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, using an acid chloride such as mesyl chloride, tosyl chloride.
  • a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine
  • an acid chloride such as mesyl chloride, tosyl chloride.
  • a leaving group By introducing a leaving group, the compound represented by the general formula (XVI) can be produced.
  • the solvent used for example, Methylene chloride, ethyl acetate, tetrahydrofuran, pyridine, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a compound represented by the above general formula (XVI) was mixed with an inert solvent in the form of trieduramine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Sene, sodium hydride, potassium er-in the presence or absence of a base such as butoxide, potassium carbonate, cesium carbonate, etc., if necessary, by adding sodium iodide, the compound represented by the above general formula (XVII) By condensing with the amine compound or a salt thereof, the compound represented by the above general formula (IIIg) can be produced.
  • Examples of the solvent used include acetonitrile, N, iV-dimethyl'formamide, dimethyl sulfoxide, -methylpyrrolidone, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 3 days, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XV III) is produced by subjecting the compound represented by the general formula (XV I) to azidation using an azide reagent such as sodium azide in an inert solvent.
  • an azide reagent such as sodium azide in an inert solvent.
  • the solvent to be used include methylene chloride, ethyl acetate, N, V-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpiperidone, N, N-dimethylimidazolidinone, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (IIIh) By catalytically reducing the compound represented by the general formula (XVIII) in an inert solvent using a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder, the compound represented by the general formula (IIIh) ) Can be produced.
  • the solvent used include tetrahydrofuran, methanol, ethanol, ethyl acetate, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature. ⁇
  • L 4 is a pyrazolyl group of the formula, a methylthio group, a leaving group such as a benzo Bok Riazoriru group;
  • R' ⁇ R 3, R B , R c, R ⁇ R E, R F, GQ, U, V, Y Oyopi ring a have the same meanings as defined above).
  • the compound represented by the general formula (IIIj) can be produced from the compound represented by the general formula (IIIi).
  • the compound represented by the above general formula (IIIi) is prepared by mixing triethylamine, N, V-diisopropylethylamine in an inert solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, tetrahydrofuran, pyridine, acetonitrile, toluene, or a mixed solvent thereof.
  • an isocyanate compound represented by the general formula (XXI) is usually performed at reflux temperature for 30 minutes to 1 day.
  • a compound represented by the above general formula (IIIi) is treated with 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide in an inert solvent such as N, V-dimethylformamide, methylene chloride, or a mixed solvent thereof.
  • an inert solvent such as N, V-dimethylformamide, methylene chloride, or a mixed solvent thereof.
  • a condensing agent such as hydrochloride or dicyclohexylcarposimide
  • a base such as triethylamine, N, N-diisopropylpropylethylamine, etc.
  • the reaction is usually performed at a reflux temperature for 1 hour to 2 days.
  • the compound represented by the general formula (IIIi) is mixed with an inert solvent such as triethylamine, N, V-diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-cene, etc.
  • an active esterification reagent represented by the above formula (XIV) in the presence of a base of the formula (1), an active ester compound represented by the above general formula (XXV) can be produced.
  • the solvent to be used include methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • Examples of the solvent used include methylene chloride, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, pyridine, N, -dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is The time is usually 30 minutes to 2 days, depending on the starting material used, the solvent and the reaction temperature.
  • L 5 is chlorine atom in the formula, a bromine atom, an iodine atom, a leaving group such as Torifuruorome evening Nsuruhoniru Okishi group;
  • V 2 is an C w alkylene group, C 2 _ 4 alkenylene group or Tan'yui if ;
  • W 1 is - CO- or - S0 2 - a and;! 1 ⁇ ⁇ 3, R a, R b, GQ, Y and ring a have the same meanings as defined above).
  • a compound represented by the general formula (XXV II) is combined with an olefin derivative represented by the general formula (XXV III) in an inert solvent, palladium carbon powder, palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dibenzylidene
  • palladium catalysts such as acetone paradium and bis (triphenylphosphine) palladium dichloride
  • phosphine ligands such as tris (2-methylphenyl) phosphine and triphenylphosphine, and triethylamine, nato Erium-butoxide, potassium er-butoxide, cesium fluoride, etc.
  • the olefin derivative represented by the general formula (XXIX) can be produced.
  • the solvent to be used include acetate nitrile, toluene, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 2 days, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XX IX) is dissolved in an inert solvent in the presence of a condensing agent such as 11-ethyl-3- (imide) and a base such as triethylamine and N, N-diisopropylpropylethylamine.
  • a condensing agent such as 11-ethyl-3- (imide)
  • a base such as triethylamine and N, N-diisopropylpropylethylamine.
  • 1-hydroxybenzotriazole is appropriately added as necessary to condense with the amine derivative represented by the general formula (XVII) or a salt thereof, thereby obtaining the compound represented by the general formula (III 1
  • the solvent used can be, for example, N, iV-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof or the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the reflux temperature, and
  • a compound represented by the general formula (XXV II) is reacted with an olefin derivative represented by the general formula (XXX), in an inert solvent, palladium carbon powder, palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dibenzylidene Using a palladium-based catalyst such as acetone palladium and bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, in the presence or absence of a phosphine ligand such as tris (2-methylphenyl) phosphine or triphenylphosphine, and triethylamine
  • a base such as sodium ter-butoxide, potassium er-butoxide, and cesium fluoride
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is based on the starting materials and solvent used. The reaction time is usually 1 hour to 2 days, depending on the reaction temperature.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms;
  • Q is a single bond, one alkylene—, one alkylene—0—, one alkylene—S—, and one C 6 alkylene - O _ C, _ 6 alkylene one or - C DOO 6 alkylene - S- C DOO 6 alkylene -, and;
  • Y compound is a nitrogen atom can also be prepared according to the following process 2 3-26.
  • R ′ is a methyl group or an ethyl group;
  • Q 3 is a single bond, one C Hi alkylene—, one alkylene one O—, one CM alkylene one S—, —alkylene—O—alkylene one or —alkylene —S— alkylene—;
  • R 3 , R 4, and A have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula (XXXIII) can be produced.
  • the solvent used include toluene, benzene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature, and the like. , Usually 1 hour to 1 day.
  • Step 24- The compound represented by the general formula (XXXV) is condensed in an inert solvent with the compound represented by the general formula (XXXIII) and the compound represented by the above formula (XXXIV).
  • Compounds can be prepared.
  • the solvent used include methanol, ethanol, 2-propanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is based on the starting materials and solvent used. The force varies depending on the reaction temperature, etc., usually 1 hour to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (XXXV I) can be produced by treating the compound represented by the general formula (XXXV) with hydrobromic acid in an inert solvent to cyclize the compound.
  • hydrobromic acid for example, acetic acid and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature. Hours to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (IIa) is produced by subjecting the compound represented by the general formula (XXXVI) to cyclization using hydrazine or a hydrate thereof in an inert solvent.
  • a solvent examples include V-methylpyrrolidone, N, -dimethylformamide, butanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is preferably The time is usually 1 hour to 1 day, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc.
  • the compound wherein Y is CH can be produced according to the following steps 27-31. 5004145
  • the compound represented by the general formula (XXXVI I) is oxidized with an oxidizing agent such as permanganate potassium in an inert solvent in the presence of a base such as sodium carbonate, thereby obtaining the compound represented by the general formula (XXXVI I).
  • XXXV III) can be produced.
  • the solvent used includes, for example, water.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like. 3 days.
  • the compound represented by the general formula (XXXV III) is reduced by using a reducing agent such as tin dichloride or a hydrate thereof in an inert solvent in the presence of an acid such as hydrochloric acid, thereby obtaining the compound represented by the general formula (XXXV III).
  • a reducing agent such as tin dichloride or a hydrate thereof in an inert solvent in the presence of an acid such as hydrochloric acid, thereby obtaining the compound represented by the general formula (XXXV III).
  • XXX IX can be produced.
  • the solvent used include water, and the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature. The reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent used, the reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (XXX IX) is diazotized with sodium nitrate in an inert solvent in the presence of an acid such as hydrochloric acid, and then in an inert solvent in the presence of an acid such as hydrochloric acid. Then, the compound represented by the general formula (XXXX) can be produced by cyclization after reduction using a reducing agent such as tin dichloride or a hydrate thereof.
  • a reducing agent such as tin dichloride or a hydrate thereof.
  • the solvent used for diazotization include water, and the like.
  • the reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature, and the like. However, it is usually 30 minutes to 1 day.
  • Examples of the solvent used for the reduction and cyclization reactions include water. The reaction temperature is usually from o ° C to reflux temperature, and the reaction time depends on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, and
  • silver salt such as silver carbonate, silver oxide, or sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrogenation in an inert solvent.
  • benzylite (3-butyl) ammonium chloride benzyltri (/ 2— Glycoside represented by the above general formula (VIa) by glycosylation in the presence or absence of a phase transfer catalyst such as tyl) ammonium bromide and tetra (2-butyl) ammonium hydrogensulfate
  • a phase transfer catalyst such as tyl) ammonium bromide and tetra (2-butyl) ammonium hydrogensulfate
  • the solvent used include tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, N, V-dimethylformamide, acetonitrile, methylene chloride, toluene, and benzene.
  • examples thereof include zotrifluoride, water, and a mixed solvent thereof. Usually 1 hour to 3 days.
  • the compound represented by the above general formula (VIa) is combined with 1) the compound represented by the above general formula (IV) in an inert solvent in the presence of a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and the like. By condensing in the presence or absence of sodium iodide, or 2) a compound represented by the general formula (V) and acetyl dicarboxylate and diisopropyl azodicarboxylate in an inert solvent.
  • the compound represented by the above general formula (VIb) can be produced by condensing to the presence of a reagent such as above and triphenylphosphine.
  • the solvent used in the method 1) for example, acetone, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is The time is usually 1 hour to 1 day, depending on the starting material used, the solvent and the reaction temperature.
  • Examples of the solvent used in the method 2) include tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is usually room temperature to reflux temperature, and the reaction time is It usually varies from 1 hour to 1 day, depending on the substance, solvent, reaction temperature, etc.
  • a compound having a hydroxyl group, an amino group and a Z or hydroxyl group can be subjected to a reaction after optionally introducing a protecting group according to a conventional method, if necessary.
  • the protecting group can be appropriately removed in a later step according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the above-mentioned production method may be a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method. Can be isolated and purified.
  • the nitrogen-containing fused ring derivative represented by the above general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid , Methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid,?
  • -Toluenesulfonic acid propionic acid, citric acid, 'succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid
  • Acid addition salts with organic acids such as, aspartic acid and salts with inorganic bases such as sodium and potassium salts, -methyl-D-glucamine, N, 'N, dibenzylethylenediamine, 2-amino- In the evening, addition salts with organic bases such as nol, tris (hydroxymethyl) aminoamino, arginine, and lysine can be mentioned.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • the compounds having an unsaturated bond include two geometric isomers, a cis) compound and a trans (isomer) compound. )), But any of these compounds may be used in the present invention.
  • compounds having an asymmetric carbon atom excluding a sugar moiety include two kinds of optical isomers, There are a compound and a compound having the S configuration, and in the present invention, either optical isomer may be used or a mixture of these optical isomers may be used.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be prepared by a conventional method using a corresponding prodrug-forming reagent such as a halogenated compound. After appropriately introducing a group constituting a prodrug into one or more arbitrary groups selected from a hydroxyl group, an amino group and an amino group (eg, a pyrazole ring and a piperazin ring) according to a conventional method, if necessary, It can be produced by appropriately isolating and purifying according to a conventional method.
  • a corresponding prodrug-forming reagent such as a halogenated compound.
  • C 2 _ 7 Ashiru groups As a group forming a prodrug used in a hydroxy group or an amino group, e.g., C 2 _ 7 Ashiru groups, alkoxy (C 2 _ 7 Ashiru) groups, C 2 - 7 alkoxycarbonyl (C 2 - 7 Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, C rH.
  • Ariru (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group, alkoxy (C 2 - 7 alkoxy force Ruponiru) can include groups such as, forming a prodrug used in a cyclic amino group As the base, for example, c 2-7 Ashiru groups, c, _ s alkoxy (c 2 _ 7 Ashiru) group, c 2 _ 7 alkoxide aryloxycarbonyl (C 2 - 7 Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le Group,.
  • groups such as, forming a prodrug used in a cyclic amino group As the base, for example, c 2-7 Ashiru groups, c, _ s alkoxy (c 2 _ 7 Ashiru) group, c 2 _ 7 alkoxide aryloxycarbonyl (C 2 - 7 Ashiru) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le Group,.
  • the - (7 Ashiru C 2) group means the C 2 _ 7 Ashiru group substituted by the CM alkoxy group, C 2 - alkoxy and 7 alkoxycarbonyl Cal Poni Le (c 2 _ 7 Ashiru) group, the C 2 _ 7 alkoxy wherein substituted by a carbonyl group C 2 - 7 Ashiru refers to the group, and is an alkoxy (C 2 _ 7 alkoxy force Ruponiru) group, said substituted with an alkoxy group
  • (C M alkoxy alkoxyl) oxymethyl group refers to a hydroxymethyl group O-substituted by the above-mentioned C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, and is defined as 1 1 ((c 2 _ 7 alkoxy alkoxyl) oxymethyl group.
  • the ethyl group refers to a 1-hydroxyethyl group which is 0-substituted by the above-mentioned C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group.
  • (C 3 - 7 cycloalkyl) The Okishi force Lupo group, wherein not have a cyclic alkoxy force Ruponiru group having c 3 _ 7 cycloalkyl, (C 3 _ 7 cycloalkyl) O carboxymethyl Cal Poni Ruo carboxymethyl the methyl group, the - refers to (C 3 7 cyclo alkyl) Okishikaruponiru o- substituted hydroxymethyl group in group, the 1 one [(C 3 _ 7 cycloalkyl) Okishi force Ruponiruokishi] Echiru group, the It refers to (C 3 _ 7 cycloalkyl) Okishikaruponiru O- substituted 1 primary hydroxy E butyl group in group.
  • a darcopyranosyl group or a galactopyranosyl group can be exemplified. It is more preferable to introduce the amino group into the hydroxyl group at the 4- or 6-position of the dalcopyranosyloxy group.
  • the nitrogen-containing fused ring derivative represented by the general formula (I) of the present invention is, for example, In an SGLT1 or SGLT2 activity inhibitory activity confirmation test, a strong human SGLT1 or SGLT2 activity inhibitory activity was demonstrated.
  • the nitrogen-containing fused ring derivative represented by the general formula (I) of the present invention exhibits an excellent SGLT1 activity inhibitory action in the small intestine, or an excellent SGLT2 activity inhibitory action in the kidney, It can markedly suppress an increase in blood sugar level or significantly reduce blood sugar level. Therefore, the nitrogen-containing fused ring derivative represented by the general formula (I) of the present invention, its pharmacologically acceptable salt and their prodrugs are useful for postprandial hyperglycemic inhibitors and those with impaired glucose tolerance.
  • Inhibitors of the transition to diabetes and SGLT 1 activity in the small intestine and SGLT 2 activity in the kidney such as diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications (eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, Ulcer, macroangiopathy), obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure It is extremely useful as an agent for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia, such as edema, hyperuricemia, and gout.
  • diabetes impaired glucose tolerance
  • diabetic complications eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, Ulcer, macroangiopathy
  • hyperinsulinemia hyperlipidemia
  • hypercholesterolemia hypertriglyceridemia
  • dyslipidemia atherosclerosis
  • hypertension congestive heart failure
  • Drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include, for example, insulin sensitivity enhancers, sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor and gononiists , Insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, glucose 6-phosphatase inhibitor, fruc] subbisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol (D-chloroinosito 1), glycogen synthase kinase 3 Inhibitors, glucagon-like peptide 1-1, glucagon-
  • the present invention provides for simultaneous administration as a single formulation, co-administration as a separate formulation through the same or different routes of administration, and separate administration as separate formulations.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the above-mentioned drug may be administered in the form of a single preparation, as described above, including any of the administration forms of the same or different administration routes at different intervals as a preparation. And administration forms that combine separate formulations.
  • the compound of the present invention is used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it is possible to obtain more advantageous effects than additive effects in preventing or treating the above-mentioned diseases. Wear. Or, similarly, the amount of use can be reduced as compared with the case of using alone, or the side effect of the concomitant drug can be avoided or reduced.
  • Insulin sensitizers include Torodari evening, pioglitazone hydrochloride, rosiglitazone maleate, Dardari evening zonadium, GI-262570, isaglitazone, LG-100641, NC_2100, T_174, DRF-2189 , CLX-0921, CS-011, GW-1929, peroxisome-activated receptor agonist such as Sigli Yuzon, Englitazone sodium, NI P-221, Peroxisome proliferation such as GW-9578, BM-170744 Drug-activated receptor ⁇ agonist, GW-409544, KRP-1297, ⁇ -622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158, DRF-MDX8, etc.
  • peroxisome-activated receptor agonist such as Sigli Yuzon, Englitazone sodium, NI P-221, Peroxisome proliferation such as GW-9578, BM-170744 Drug-activated receptor ⁇ agonist, GW-409544, KRP-1297,
  • Insulin sensitivity enhancers are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorders, It is preferred for the treatment of loam arteriosclerosis and improves abnormalities in the insulin stimulatory transmission mechanism in the peripheral region, thereby increasing blood glucose uptake into tissues and lowering blood glucose levels. More preferred for the treatment of impaired glucose tolerance and hyperinsulinemia That's right.
  • sugar absorption inhibitor examples include acarpoise, poglipoise, miglitol, CKD-711, emiglitate, MDL-25, 637, force miglipose, MDL-73, 945 and the like.
  • Amylase inhibitors compounds such as SGLT1 activity inhibitors described in International Publication WOO-2098893 pamphlets, International Publication WO 2004/014932 pamphlets and the like.
  • Glucose absorption inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, and hyperinsulinemia, and inhibit the enzymatic digestion of carbohydrates contained in food in the digestive tract. Since it delays or inhibits the absorption of glucose and the like into glucose, it is more preferable for the treatment of impaired glucose tolerance.
  • biguanide drugs examples include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like.
  • the biguanide drug is particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and hyperinsulinemia. Since it lowers blood glucose by its action, it is more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and hyperinsulinemia.
  • Insulin secretagogues include tolpumidamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glyburide (daribenclamide), dali clazide, 1-butyl-13-methanilylprea, carptamide, glipornulide, glipizidolide, glipizidone, glipizidone , Glibuthiazole, daribazole, glyhexamide, glymidine sodium, dalipinamide, fenbutamide, tolcyclamide, glimepiride, nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, repadalinide, etc., and dalcokinase such as RO-28-1675 Activators are also included. Insulin secretagogues are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications.In addition, insulin secretagogues act on ⁇ -cells to increase insulin secretion and lower blood sugar levels. It is
  • S GLT 2 activity inhibitors include ⁇ -1095, JP-A-10-237089, JP-A-2001-288178, and International Publication “WO01Zl6147.
  • Pamphlet International Publication WOO 1/27128 Pamphlet, International Publication WOO 1/68660 Pamphlet, International Publication WO01 / 74834 Pamphlet, International Publication WO01 / 74835 Pamphlet, International Publication WO02 / 28872 Pamphlet, International Publication WO02 / No. 36602 pamphlet, WO WO 2Z 44192 pamphlet, WO WO 2Z53573 pamphlet, WO 03/000712 pamphlet, WO 03 020737 Pamphlet and the like.
  • SGLT2 activity inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, and hyperinsulinemia, and reduce blood glucose levels by suppressing reabsorption of glucose in renal tubules. It is more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, and hyperinsulinemia.
  • Examples thereof include human insulin, animal-derived insulin, and human or animal-derived insulin analogs. These drugs are particularly preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance and diabetic complications, and more preferable for the treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Glucagon receptor antagonists include BAY-27-9955, NNC-92-1687, and the like, and insulin receptor kinase stimulants include TER-17411, L-783281, KRX-613, and the like.
  • insulin receptor kinase stimulants include TER-17411, L-783281, KRX-613, and the like.
  • tripeptidyl peptidase II inhibitors include UCL-1397
  • examples of dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP-DPP728A, TSL-225, P-32X98, and the like.
  • protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors include PTP-112, ⁇ C-86839, PNU-177496, and the like
  • glycogen phosphorylase inhibitors include NN-4201 and CP-368296, and fructoses.
  • Examples of the monobisphosphatase inhibitor include R-132917 and the like
  • examples of the pyruvate dehydrogenase inhibitor include AZD-7754, and the like
  • examples of the hepatic gluconeogenesis inhibitor include FR-225659 and the like
  • glucagon-like peptide - as 1 Agonisuto Examples include AZM_134 and LY-315902.
  • Examples of amylin, amylin analogs or amylin agonists include pramlintide acetate and the like.
  • glucose-16-phosphatase inhibitors D-chiroinosyl] daricogen synthase kinase-3 inhibitors and glucagon-like peptides-1 are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, Preferred for treatment of hyperinsulinemia, more preferred for treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Aldose reductase inhibitors include ascorbyl gamolate, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP1447, IDD-598, fidalestat, solvinyl, ponalrestat (pona lrestat :), risarestat (risarestat), zenarestatt (zena restat), mina J relestat (mina lrestat), methosol vinyl, AL-1567, imirestat (imirestat), M-16209, TAT, AD-5467, Zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG_210, JTT-811, and Lindleless evening (1nd o1 restat).
  • Aldose reductase inhibitors reduce intracellular sorbitol, which is excessively accumulated due to enhancement of the polyol metabolic pathway in sustained hyperglycemia observed in diabetic complication tissues, by inhibiting aldose reductase Therefore, it is particularly preferred for treating diabetic complications.
  • Examples of the advanced glycation end product inhibitor include pyridoxamine, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, pimagedin hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous inhibitor is particularly preferred for the treatment of diabetic complications because it inhibits the end glycation endogenous production that is promoted by sustained hyperglycemia in diabetic conditions, thereby reducing cell damage.
  • protein kinase C inhibitors examples include LY-333531, midostaurin and the like. Protein kinase C inhibitors are particularly preferable for the treatment of diabetic complications because they suppress the increase in protein kinase C activity observed due to persistent hyperglycemia in diabetic conditions.
  • an araminobutyric acid receptor antagonist examples include topiramate and the like
  • sodium channel antagonists examples include mexiletine hydrochloride and oxcarbazepine
  • examples of a transcription factor NF- ⁇ inhibitor examples include dexlipotam (dex 1 i). potam)
  • lipid peroxidase inhibitors include tilirazad mesylate, and the like.
  • V-acetylation-one-link toacid dibeptidase inhibitors include GP I-5693
  • carnitine derivatives include carnitine, levasecarnin hydrochloride, lepocarnitine chloride, repocarnitine, ST-261, and the like.
  • These drugs insulin-like growth factor-I, platelet-derived growth factor, platelet-derived growth factor analog, epidermal growth factor, nerve growth factor, peridine, 5-hydroxy-1-methylhydantoin, EGB-761, bimoclomol, Sulodexide and Y-128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • Antidiarrheal or laxatives include polypyrrophyll calcium, albumin tannate, bismuth subnitrate and the like. These drugs are particularly preferable for the treatment of diarrhea and constipation associated with diabetes and the like.
  • Hydroxymethyldallyl rilcoenzyme A reductase inhibitors include cerivastatin sodium, pravathine sodium, mouth bath chintin (1 oV astatin), simbasitin, flubasitin sodium, atorbasitin calcium hydrate, SC_45355, SQ_33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-I x 2678, BAY-10-2987, Pi-basin, Calcium, Ross-ba Calcium, cholestrone (colesto 1 on e), darvas evening chin (dalva statin), acetimate, mebas evening chin, crillus evening chin (cri 1 vastatin), BMS—180431, BMY—21950, Glenbas evening chin, calvas Evening Chin, BMY-22089, Verbas Evening Chin (bervastatin) and the like.
  • Hydroxymethyldalyl rilcoenzyme A reductase inhibitor is particularly suitable for treating hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, and atherosclerosis, and inhibits hydroxymethyl reductase.
  • hyperlipidemia hyperlipidemia
  • hypercholesterolemia hypercholesterolemia
  • atherosclerosis it is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis.
  • fibrate compounds include bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, crofibrate aluminum, clofibric acid, ethoibrate, fenofibrate, gemfibrate, and nicoft. Ibrate, pyrifibrate, ronifibrate, simfibrate, theophibrate, AHL-157, and the like. Fibrates are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, triglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and lipoproteins in the liver. Since it lowers blood triglycerides by activating lipase and increasing fatty acid oxidation, it is more preferable for treating hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis.
  • Adrenergic receptor agonists include BRL_28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR -59062 A, BMS-210285, LY—3 77604, SWR-0342SA, AZ—40140, SB-226552, D-1114, BRL—35135, FR—149175, BRL—26830A, CL-1316243, AJ—9677, GW -427353, N-5984, GW-2696, YM 178.
  • / 3 3 -Adrenergic receptor agonists are especially obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertrig It is preferable for the treatment of lyseridemia and dyslipidemia, and it is more preferable for the treatment of hypertension and hyperinsulinemia because it stimulates the ⁇ -adrenergic receptor in fat and consumes energy by enhancing fatty acid oxidation.
  • Asilcoenzyme A NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676 , P-06139, CP-1138 18, RP—73163, FR—129169, FY—038, EAB—309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-12591, J—104 127, R—755, FCE—28654, YI C—C8—434, Avasimib (ava s imi be), CI-1976, RP— 64477, F—1394, El dac imibe, CS—505, CL-283546, YM—l7E, lecimi bide, 447C88, YM—750, E—5324, KW-3033 , HL-004, eflucimib (ef 1 uc imibe) and the like.
  • Asilcoenzyme A A cholesterol acyltransferase inhibitor is particularly preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and abnormal lipid metabolism.
  • A Since cholesterol acyltransferase is inhibited to lower blood cholesterol, it is more preferable for treatment of hyperlipidemia and hypercholesterolemia.
  • Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, repothiloxin sodium, KB-2611, and the like.
  • Cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, and lipase inhibitors. , Orlistat, ATL-962, AZM-131, RED-103004, and the like.
  • Carnitine palmitoyltransferase inhibitor includes etomoxil, and squalene synthase inhibitor includes SDZ-268-. 198, BMS—188494, A—87049, RPR—101821, ZD-9720, RPR—107393, ER—27856, TAK—475, and the like.
  • Nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, nicomol, Niceritrol, Acipimox, Nicorandil, etc.
  • bile acid adsorbents include cholestyramine, cholestyrane Colesevelam hydrochloride, GT-102-279, etc.
  • sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors include 264W94, S-8921, SD-5613, etc.
  • cholesterol ester transfer protein inhibitors PNU- 107368 E, SC-795, JTT_705, CP-529414 and the like.
  • These drugs are particularly useful for hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and hypertriglyceridemia. It is suitable for the treatment of blood disorder and lipid metabolism disorder.
  • Appetite suppressants include monoamine reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, serotonin release stimulants, serotonin agonists (especially 5 HT 2C -agonists), norepinephrine reuptake inhibitors, norepinephrine release stimulants, ⁇ , —Adrenergic receptor agonist,] 3 2 —Adrenergic receptor agonist, dopamine agonist, cannabinoid receptor antagonist, arnaminobutyric acid receptor antagonist, f / 3 histamine antagonist, L-histidine, lebutin, Lebutin analog, levulin receptor agonist, melanocortin receptor agonist (especially MC3-Ragonist, MC4-Ragonist), ⁇ —melanocyte stimulating hormone, cocaine-and-anhuemin-regulated transcript, mahogany Protein, Telostatin agonist, calcitonin, calcitonin gene-related peptide, bombesin, cholecystokinin
  • monoamine reabsorption inhibitors include mazindol and the like
  • serotonin reabsorption inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, flupoxamine maleate, sertraline hydrochloride and the like.
  • Serotonin agonists include inotributane, (+) norfenfluramine, etc.
  • noradrenaline reabsorption inhibitors include bupropion, GW-320659, and the like, and noradrenaline release stimulants.
  • rolipram, YM-992, and the like, and ⁇ 2 _7-drainergic receptor agonists include amphetamine, dextroamphetamine, phentermine, benzfuethamine, methamphetamine, and phendimethtra.
  • Gin, phenmetrazine, getylpropion, phenylpropanolamine, benzobenzolex, etc., and dopamine agonists include ER-230, dobrexin, promocribtin mesylate, and cannapinoid receptor antagonists.
  • Examples of the evening gonist include rimonabant, etc.
  • examples of the arginol butyric acid receptor antagonist include topiramate, etc.
  • Examples of the histamine anthony gonist include GT-2394, and the like, lebutin, Examples of lebutin analogs or lebutin receptor agonists include LY-355101 and the like.
  • agonists especially CCK-A agonists
  • Examples of agonists are SR-146131, SSR-125180, BP- 3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-1811771, GW-7854. , A-71 378, etc., and as neuropeptide Y antagonists, SR-120 819-1 A, PD-160170, NGD-95-1, BI BP-3226, 1229-U-91, CGP- 71683, B IBO-3304, CP-671906-01, Jl 15814.
  • Appetite suppressants especially diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension It is suitable for treating congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout, and suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of monoamine ⁇ bioactive peptide in the brain in the central appetite control system, It is more preferable for treating obesity because it reduces the energy intake.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include captopril, enarubril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fosinopril sodium, perindopril Examples include tipril calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandolapril, zofenopril calcium, moexipril hydrochloride (moeXipri1), and lentil april. Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Neumapeptidase inhibitors include omapatrilat, MDL-1002 40, fasidotril, sampatrilat, GW-66 051 IX, mixanpril (mixanpri1), SA-7060, E-4030, SLV-306, ekadotril and the like. Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of ⁇ uremic complications and hypertension.
  • Angiotensin II receptor antagonists include candesartan cilexetil,
  • Angiotensin II receptor antagonists are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • endothelin converting enzyme inhibitors include CGS-31447, CGS-35066, SM-19712 and the like
  • endothelin receptor antagonists include L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610 TA-0201 , SB—215355, PD—180988, Xixanthenan sodium (sit ax sent an), BMS-193884, Darusentan (darusent an), TBC—3711, Posentan, Tezosentan sodium (tez 0 sent an) J-104132, YM-598, S-0139, SB-1234551, RPR-118031 A, ATZ-1993, RO 61-1790, ABT-546, Enlasentan, BMS-207940 and the like.
  • These drugs are particularly preferable for treating diabetic complications and hypertension, and more preferably for treating hypertension.
  • Diuretics include chlorthalidone, metolazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, bentilhydrochlorotiazide, penflutizide, meticlothiazide, indapamide, tripamide, mefluside, ezazomide, semitride, equatemide , Bumeinide, methicran, potassium canrenoate, spironolactone, triamterene, aminophylline, cicleclenin hydrochloride, LLU-o ;, PNU-80873A, Sosorbide, D-mannitol, D-sorbitol, Flux!
  • Diuretics are particularly suitable for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure and edema, and also increase urine output to lower blood pressure and improve edema, to increase blood pressure, congestion More preferred for the treatment of heart failure and edema.
  • Calcium antagonists include aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, norenidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, disol dipin, nitrendipine, difuedipin, nirevadipine, foradipine, amlodipine hydrochloride, pramidipine hydrochloride, Lercanidipine, isradipine, ergodipine, azelnidipine, lasidipine, batanidipine hydrochloride, remildipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, clenchazem maleate, verapamil hydrochloride, S-verapamil, rezil hydrochloride, bepridyl hydrochloride, galopamil hydrochloride, etc.
  • scalable antihypertensives include indapamide, todralazine hydrochloride, hydralazine hydrochloride, hydralazine, budralazine, and the like. Mothralol, terazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride, prazosin hydrochloride, doxazosin mesylate, propranolol hydrochloride, atenolol hydrochloride, metoprolol tartrate, carvedilol, nipradilol, celiprolol hydrochloride, nebivolol, bexosol hydrochloride, Pindolol, Hydrochloric acid, Nitrol and Hydrochloride, Bevantrol hydrochloride, Timolol maleate, Carteo hydrochloride mouth, Pisopro fumarate mouth, Popindolol malonate, Nipradilol, Pembbutol sulf
  • Antiplatelet agents include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, syros perazole, ethyl icosapentate, salpodalelate hydrochloride, dilazep hydrochloride, trapidil, verapil Lost sodium, aspirin and the like. Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Uric acid production inhibitors include aloprinol, oxypurinol, etc.
  • uric acid excretion promoters include benzbromarone, probenecid, etc. Potassium and sodium citrate. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitivity enhancers when used in combination with the compound of the present invention, in the treatment of diabetes, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGL T2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs , Glucagon receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor Drugs, Glucose-l-6-phosphorase inhibitor, Fructose-bisphosphatase inhibitor, Pyruvate dehydrogenase inhibitor, Hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency-irono-sitol, Darikogen synthase Kinase — 3 inhibitors, glucagon-like peptide— 1, glucagon-like peptide-1 Body, glucagon-like beptide 1 agonist, amylin,
  • insulin sensitizers in the treatment of diabetic complications, insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity
  • ⁇ -ze inhibitors More preferably, it is combined with at least one drug selected from the group consisting of '-ze inhibitors and angiotensin II receptor antagonists.
  • insulin sensitizers glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogues, glucagon receptors, and insulin receptors
  • Body kinase stimulant triptidyl peptida Inhibitor II, Deptidyl Peptidase IV Inhibitor, Protein Tyrosine Phosphatase-IB Inhibitor, Daricogen Phosphorylase Inhibitor, Darcos-6-Phosphorase Inhibitor, Fructose-bisphosphatase Glycagon-like peptide, Glucagon-like peptide-1, Glucagon-like peptide-1, Glycagon-like peptide-1, Glycagon-like peptide-1 1 analog, glucagon-like
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, various dosage forms are used depending on the usage. Such dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered parenterally. Also, the pharmaceutical composition of the present invention includes a sustained-release preparation containing a preparation capable of adhering to the gastrointestinal mucosa (for example, pamphlet of International Publication No. W0991010, International Publication No. No. 6606 pamphlet and JP-A-2001-25767).
  • a sustained-release preparation containing a preparation capable of adhering to the gastrointestinal mucosa (for example, pamphlet of International Publication No. W0991010, International Publication No. No. 6606 pamphlet and JP-A-2001-25767).
  • compositions can be used in the form of appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, It can be manufactured by mixing or diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as an agent, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and a solubilizing agent, and dispensing according to a conventional method.
  • pharmaceutical additives such as an agent, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and a solubilizing agent, and dispensing according to a conventional method.
  • pharmaceutical additives such as an agent, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and a solubilizing agent, and dispensing according to a conventional method.
  • pharmaceutical additives such as an agent, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, and
  • the dose of the active ingredient, a compound represented by the above general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is determined as follows.
  • the dose is appropriately determined depending on the age, gender, body weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient.
  • the dose is generally in the range of 0.1 to 100 mg / day for adults.
  • an adult in the case of parenteral administration, an adult can be administered in a dose of about 0.01 to 30 mg per day, once or in several divided doses.
  • the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the other drug.
  • the mixture was stirred at 80 ° C for 30 minutes.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.27 g).
  • the extract was washed sequentially with water (twice), a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (twice), water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with getyl ether.
  • the extract was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction mixture was poured into 0.5 mo 1ZL hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed successively with water, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to ODS solid phase extraction (washing solvent: Distilled water, elution solvent: methanol) and reversed-phase preparative column chromatography (CAP CELL PAK UG120 ODS, 5 xm, 12 OA, 20 X 50 mm, flow rate 3 OmL / min linear gradient, water Z methano
  • the residue was purified in that order (90/10 to 90/90) to give the title compound (6 mg).
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in methylene chloride (15 mL), and triethylamine (1.22 mL) and pivaloyl chloride (0.93 mL) were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature overnight.
  • the reaction mixture was poured into 0.5mo 1ZL hydrochloric acid and extracted with getyl ether.
  • the extract was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained compound (0.52 g) was dissolved in a mixed solvent of acetonitrile (2.5 mL) -ethanol (2.5 mL), and 2-amino-1,3-propanediol (0.12 g) and Sodium iodide (77 mg) was added, and the mixture was stirred at 75 ° C for 24 hours.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 65 The compounds described in Tables 5 to 9 were obtained in the same manner as in Example 65 using the corresponding starting materials.
  • Examples 84 to 86 a hydroxyl group was converted to an amino group in the same manner as in Example 32.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, added with 2 ml of 1 / L hydrochloric acid (15 mL), stirred for 30 minutes, filtered to remove insolubles, and separated the organic layer of the filtrate. The layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and dissolved.
  • the medium was distilled off under reduced pressure. ⁇ was dissolved in N, V-dimethylformamide (5 mL), and 2-amino-2-methylpropionic acid benzyl ester hydrochloride (WO 2004/0149 32A1, 0.26 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.1 5 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.32 g) and triethylamine (0.52 mL) were added, and the mixture was stirred at 45 ° C for 3 days. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed successively with Imo 1 ZL hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with getyl ether.
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction mixture was poured into 0.5 mo 1ZL hydrochloric acid and extracted with getyl ether.
  • the extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • RNA from human small intestine was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • this cDNA library as type ⁇ , the nucleotide sequence from No. 1 to No. 2005 of human S GLT1 (ACC ESS ION: M24847) reported by Hediger et al. was amplified by the PCR method. 1 (I) was inserted into the multicloning site of (In V itro gon). The nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
  • 0- Kl cells were transfected by the lipofection method (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN).
  • Neomycin-resistant cell lines were obtained with lmg / mL G418 (LIFE TECNOLOG IES), and methyl- ⁇ -D-darcopyranoside uptake activity was measured by the method described below.
  • CS 1-5-1 1D by selecting a strain which showed the greatest uptake activity, thereafter, were cultured in the presence of G418 at 200 / g / / mL.
  • ⁇ -MG mixture was added after mixing to a final concentration of 1 mM.
  • the test conjugate was dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted appropriately with distilled water, and added to an uptake buffer containing 1 mM a-MG to prepare a measurement buffer.
  • a measurement buffer containing no test compound was prepared, and for the measurement of basal uptake, a buffer for measurement of basal uptake containing 14 OmM choline chloride was prepared instead of sodium chloride.
  • the culture medium of CS1 that had been cultured was removed, and a buffer for pretreatment (a buffer for incorporation of a basic MG without heat MG) was added in an amount of 180 L per well and allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.
  • the buffer for pretreatment was removed, and a buffer for measurement or a buffer for incorporation of base was added at 75 L per well, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C.
  • the measurement buffer was removed, and the wells were washed twice with 180 L of a washing buffer per well (basic uptake buffer containing 1 OmM unlabeled body MG).
  • Cells were lysed with 75 L of 0.2 mol 1ZL sodium hydroxide sodium per well, and the solution was transferred to a picoplate (Packard).
  • 150 microscints 40 Pac card
  • the radioactivity was measured using a microscintillation counter top count (Packard).
  • the value obtained by subtracting the amount of basal uptake from the uptake of the control group was taken as 100%, and the amount of uptake of methyl-1- ⁇ -D-dalcopyranoside at each concentration of the test compound was calculated.
  • the concentration at which the test compound inhibited the incorporation of methyl-a_D-darcopyranoside by 50% (IC 5Q value) was calculated by mouth gitt plot. Table 16 shows the results.
  • RNA (Ori gene) derived from human kidney was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • human SGLT2 (A The base sequence from No. 2 to No. 2039 of CCES SION: M95549, M95299) was amplified by PCR method and inserted into the multiple cloning site of PCDNA3.1 (-) (Invitrogen). The nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
  • the human SGLT2 expression vector was digested with ScaI to obtain linear DNA, and then introduced into CH0-K1 cells by the lipofection method (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN).
  • Neomycin-resistant cell lines were obtained using lmgZmL G418 (LIFE TECNOLOG IES), and the uptake activity of methyl- ⁇ -D-darcopyranoside was measured by the method described below.
  • the strain showing the strongest uptake activity was selected to be CS 2-5 ⁇ and subsequently cultured in the presence of 200 g gmL of G418.
  • Uptake buffer 14 OmM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 1 OmM 2— [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM tris (hydroxy
  • the final concentration of 1 mM non-radioactive label (Sigma) and 14 C-labeled (Amersh am Pharmamacia Biotech) in buffer pH 7.4 containing methyl) aminomethane is 1 mM. And mixed.
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, diluted appropriately with distilled water, and added to a buffer for uptake containing 1 mM ⁇ -MG to prepare a buffer for measurement.
  • a measurement buffer containing no test compound was prepared, and for the basal uptake measurement, a basal uptake buffer containing 14 OmM choline chloride was used instead of sodium chloride.
  • the culture medium of the cultured cells was removed, and a pretreatment buffer (Q! -MG-free basal uptake buffer) was added at 180 L per well, and the plate was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.
  • the buffer for uptake was removed, and a buffer for measurement or a buffer for basal uptake was added in an amount of 75 L per well and allowed to stand at 37 ° C. After 1 hour, remove the measurement buffer 2005/004145
  • Nicotinamide (23 Omg / kg) was intraperitoneally administered to male 8-week-old Wistar rats (Charles River Japan), and 15 minutes later, streptozotocin (85 mgZkg) was injected into the tail vein under ether anesthesia. One week after the administration, the rats were fasted overnight, and a glucose tolerance (2 g / kg) test was performed. One hour later, animals showing a plasma glucose concentration of 26 Omg / dL or more were selected and used for a liquid feed tolerance test.
  • a drug 0.5, 2 mg / kg dissolved in distilled water was orally administered to a drug-administered group and distilled water alone was administered to a control group.
  • a liquid feed of 4.5 kca IZbody Oriental Yeast Co., Ltd .: No. 038 Dextrin (maltose blended) was orally administered.
  • Blood was collected from the tail artery immediately before drug administration and over time after drug administration, and immediately treated with heparin. After centrifuging the blood, the blood plasma was collected and the glucose concentration was determined by the glucose oxidase method.
  • Table 18 shows the plasma glucose concentration immediately before drug administration (0 hour) and 0.5 hour and 1 hour after drug administration. The values in the table are expressed as the average standard error of the Futo.
  • the nitrogen-containing fused ring derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a prodrug thereof exhibit human SGLT activity inhibitory activity, and exhibit glucose and the like in the small intestine. Inhibits the absorption of carbohydrates or suppresses the reabsorption of glucose in the kidney, thereby suppressing an increase in blood sugar levels or decreasing blood sugar levels. Therefore, the present invention can provide an excellent preventive or therapeutic agent for diseases caused by hyperglycemia, such as diabetes, postprandial hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and obesity.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、ヒトSGLT活性阻害作用を発現し、糖尿病、食後高血糖、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症等の、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤として有用な、下記一般式(I)で表される含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ〔式中、R1はH、置換可アルキル基、アルケニル基等;R2はH、ハロゲン原子又はアルキル基;R3及びR4はH、OH、ハロゲン原子、置換可アルキル基等;YはCH又はN;Qはアルキレン、アルケニレン等;環Aはアリール基又はヘテロアリール基;Gは下記一般式(G-1)又は(G-2)で表される基(式中、E1はH、F、OH;E2はH、F、メチル基等)〕、並びにそれを含有する医薬組成物及びその医薬用途を提供するものである。

Description

明細書 含窒素縮合環誘導体、 それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 技術分野
本発明は、医薬品として有用な含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬 用途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併 症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤として有用な、ヒト S G L T活性阻害作用を有する含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用- 途に関するものである。 背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故 、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや 継続的実施が困難な場合、 薬物療法が併用されている。 また、糖尿病の治療により 慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、長期に亘る厳格な血糖コントロール が必要であることが大規模臨床試験により確認されている （例えば、下記文献 1及 び 2参照） 。 更には、 耐糖能異常ゃ大血管障害に関する多くの疫学研究は、 糖尿病 に加え、境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因子であることを示してお り、 食後高血糖是正の必要性が着目されている （例えば、 下記文献 3参照） 。
現在、近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発 されており、 ビグアナィド薬、 スルホニルゥレア薬、 ィンスリン感受性増強薬や a 一ダルコシダ一ゼ阻害薬などの糖尿病治療薬が使用されている。 しかしながら、 ビ グアナイド薬には乳酸ァシド一シス、スルホニルゥレア薬には低血糖、インスリン 感受性増強薬には浮腫などの副作用が認められることがある上、肥満化を促進させ ることが懸念されている。 また、 小腸における糖質の消化 ·吸収を遅延させる α― ダルコシダーゼ阻害薬が食後高血糖改善のために使用されており、その一つである ァカルポ一スには、耐糖能異常者に適応することにより、糖尿病の発症を予防又は 遅延させる効果があることが報告されている （例えば、 下記文献 4参照） 。 しかし ながら、 ·α_ダルコシダ一ゼ阻害薬は、単糖であるグルコース摂取による血糖上昇 には作用しないため （例えば、 下記文献 5参照） 、 最近における食事中の糖質構成 の変化に伴い、 更に広範な糖質吸収阻害作用が要請されている。
また、近年、腎臓において過剰なグルコースの再吸収を阻害することで尿糖の排 泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推 進されている （例えば、 下記文献 6参照） 。 また、 腎臓の近位尿細管の S 1領域に SGLT2 (ナトリウム依存性グルコース輸送担体 2) が存在し、 この SGLT2 が糸球体ろ過されたグルコースの再吸収に主として関与していることが報告され ている （例えば、 下記文献 7参照） 。 それ故、 ヒト SGLT2を阻害することによ り腎臓での過剰なグルコースの再吸収を抑制し、尿から過剰なグルコースを排泄さ せて血糖値を正常化することができる。また、 このような尿糖排泄促進薬は過剰な 血糖を尿から排泄させるため、体内での糖の蓄積が減少することから、肥満症の防 止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。更には、 高血糖症に起因し、糖尿病や肥 満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。
更には、糖質の吸収を司る小腸には、 SGLT1 (ナトリウム依存性グルコース 輸送担体 1 ) が存在することが知られている。 また、 ヒト S G L Τ 1の先天的異常 による機能不全の患者ではダルコ一ス及びガラクト一スの吸収が不良となること が報告されており （例えば、 下記文献 8〜10参照） 、 SGLT1はグルコースと ガラクト一スの吸収に閧与することが確認されている （例えば、下記文献 11及び 12参照） 。加えて、 OLETFラッ卜やストレブトゾトシン誘発糖尿病ラットに おいて SGLT 1の mRNAや蛋白が増加し、グルコース等の吸収が宂進している ことが確認されている （例えば、 下記文献 13及び 14参照） 。 また、 糖尿病患者 は、 一般的に糖質の消化 ·吸収が亢進しており、 例えば、 ヒト小腸において、 SG LT1の mRNAや蛋白が高発現していることが確認されている （例えば、下記文 献 15参照）。それ故、 ヒト SGLT1を阻害することにより小腸でのグルコース ' 等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特には、上記作用機 作に基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。 従って、上述の問題を軽減又は解消すべく、 ヒト SGLT活性阻害作用を有する 、 新しい作用機序による糖尿病治療薬の早期開発が嘱望されている。
本発明記載の含窒素縮合環誘導体は全く新規な化合物であり、当該誘導体が SG LT1阻害活性及び Z又は S GLT2阻害活性を有しており、小腸においてダルコ —スゃガラクトースの吸収を阻害する、或いは腎臓での過剰なグルコースの再吸収 を抑制する薬剤として有用であることは何ら報告されていない。
文南 1 ： The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 「 N. Engl. J. Med. 」， 1993年 9月， 第 329巻， 第 14号， p. 977- 986 ； 文献 2 ： UK Prospective Diabetes Study Group, 「 ランセット （Lancet) 」 ， 1998年 9月， 第 352卷， 第 9131号， p. 837-853 ；
文献 3 :富永真琴， 「内分泌 ·糖尿病科」 ， 2001年 11月， 第 13巻， 第 5号， p. 534— 542 ；
文献 4： Jean-Louis Chiasson、 外 5名， 「 ランセッ卜 （Lancet) 」 ， 200 2年 6月， 第 359巻， 第 9323号， p. 2072-2077 ；
文献 5：小高裕之、 外 3名， 「 日本栄養 ·食糧学会誌」 ， 1992年， 第 45 巻， 第 1号， p. 27 ；
文献 6 ： LucianoRosse.Ui、 外 4名， 「 J. Clin. Invest.」 ， 1987年 5月， 第 79巻， p. 1510-1515
文献 7 ： YoshikatsuKanai、 外 4名， 「 J. Clin. Invest.」 ， 1994年 1月， 第 93巻， p. 397-404
文献 8：馬場忠雄、 外 1名， 「別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ」 ， 19 98年， 第 19号， p. 552 - 554 ;
文献 9：笠原道弘、 外 2名， 「最新医学」 ， 1996年 1月， 第 51巻， 第 1 号， p . 84-90 ；
文献 10 ：土星友房、 外 1名， 「 日本臨牀」 ， 1997年 8月， 第 55巻， 第 8号， ； . 2131-2139 ;
文献 11 ：金井好克， 「腎と透析」 ， 1998年 12月， 第 45卷， 臨時増刊 号， p. 232- 237 ；
文献 12 ： E.Turk、 外 4名， 「ネイチヤー （Nature) 」 ， 1991年 3月， 第 350巻， p. 354-356 ；
文献 13 ： Y. Fujita、 外 5名， 「 Diabetologia」 ， 1998年， 第 41巻， p. 1459-1466 ；
文献 14： J.Dyer, 外 5名， 「 Biochem. Soc. Trans. 」 ， 1997年， 第 25 巻， p. 479 S ；
文献 15 ： J.Dyer, 外 4名， 「 Am. L Physiol. 」 ， 2002年 2月， 第 28 2巻， 第 2号， p. G241 -G248 発明の開示
本発明者らは、ヒト S G L T活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく鋭意検 討した結果、 下記一般式 (I) で表されるある種の含窒素縮合環誘導体が、 下記の 如くヒト SGLT1及び/又は S G L T 2阻害活性を発現し、血糖値上昇抑制作用 若しくは血糖低下作用を有する優れた薬剤であるという知見を得、本発明を成すに 至った。
本発明は、 ヒト SGLT活性阻害作用を発現する新規な化合物、それを含有する 医薬組成物及びその医薬用途を提供するものである。
即ち、 本発明は、
[1]下記一般式 (I) で表される含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000006_0001
R1は、 水素原子、 — 6アルキル基、 ハロ （C アルキル） 基、 ヒドロキシ （C,— 6 アルキル) 基、 ジヒドロキシ (CMアルキル） 基、 d_6アルコキシ （CMアルキル ) 基、 C27アルコキシカルポニル （C アルキル） 基、 カルポキシ （C,_6アルキル ) 基、 C2— 6ァルケニル基、 - J-N (R5) -Z 一 J—CON (R5) -Z\ 又は 環置換基として下記置換基群 ο;から選択される任意の基を 1〜 3個有していても よい下記置換基 (a) 〜 （d) であり；
(a) C3-7シクロアルキル基、 (b) C3— 7シクロアルキル （C アルキル） 基、 （ c) 。ァリ一ル基又は （d) C6— ,。ァリール 6アルキル） 基
R2は、 水素原子、 ハロゲン原子又は C,_6アルキル基であり ； .
R¾び R4は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 CMアルキル基、 C2-6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 アルコキシ基、 c2— 6アルケニルォキシ 基、 ct_6アルキルチオ基、 c2—6アルケニルチオ基、 ハロ （ — 6アルキル） 基、 ハ口' (C1Hiアルコキシ） 基、 ハロ 6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ アルキル ) 基、 ヒドロキシ （C2_6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （Cwアルコキシ） 基、 ヒド ロキシ （CMアルキルチォ） 基、 カルボキシ基、 カルポキシ （Cwアルキル） 基、 カルポキシ （〇2—6ァルケニル） 基、 カルポキシ （CMアルコキシ） 基、 カルボキシ (CH;アルキルチオ） 基、 C2-7アルコキシカルボ二ル基、 C2— 7アルコキシ力ルポ二 ル （Cwアルキル） 基、 C2— 7アルコキシカルポニル （C2_6アルケニル） 基、 C2_7ァ ルコキシカルポニル （C アルコキシ） 基、 C2— 7アルコキシカルポニル （C アル キルチオ） 基、 C,-6アルキルスルフィニル基、 _6アルキルスルホニル基、 — U— V-W-N (R6) ~Z 又は環置換基として下記置換基群ひから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 ( i ) 〜 （XX V i i i ) であり；
(i) C6-107リール基、 (i i) 06-10ァリール—O—、 （i i i) C6— 10ァリール — S—、 (i v) Cs_10ァリール （C【— sアルキル） 基、 （v) C6 0ァリール （C,_6 アルコキシ） 基、 （V i ) 。ァリール （〇ト6アルキルチオ） 基、 （V i i ) へテ ロアリール基、 (v i i i) ヘテロァリール一 O—、 （i x) ヘテロァリール _S 一、 (x) ヘテロァリール （C アルキル） 基、 i) ヘテロァリール （Ci-6ァ ルコキシ） 基、 （X i i) ヘテロァリール （C,—6アルキルチオ） 基、 （X i i i) C3— 7シクロアルキル基、 (x i v) C3-7シクロアルキル一〇一、 (X V) C3-7シク 口アルキル一 S―、 （XV i) C3— 7シクロアルキル （C,-6アルキル） 基、 （X V i i) C3— 7シクロアルキル 6アルコキシ） 基、 （X V i i i) C3— 7シクロアルキ ル （C アルキルチオ） 基、 （X i X) ヘテロシクロアルキル基、 （X X) ヘテロ シクロアルキル一 0—、 (X X i) ヘテロシクロアルキル一 S—、 (X X i i) へ テロシクロアルキル （C 6アルキル） 基、 （X X i i i) ヘテロシクロアルキル （ (：ト 6アルコキシ） 基、 （X X i v) ヘテロシクロアルキル （C^アルキルチオ） 基 、 （X X V) 芳香族環状アミノ基、 （X X V i) 芳香族環状アミノ （Cい 6アルキル ) 基、 （X X V i i) 芳香族環状アミノ （C 6アルコキシ） 基又は （X X V i i i ) 芳香族環状アミノ （CMアルキルチオ） 基
Jは、 水酸基を有していてもよい _6アルキレン基、 又は C2_6アルケニレン基 であり ；
Uは、 —O—、 一 S—又は単結合であり （但し、 Uが— 0—又は— S—の場合 、 V及び Wは同時に単結合ではない） ；
Vは、 水酸基を有していてもよい CMアルキレン基、 C2_6アルケニレン基又は 単結合であり ；
Wは、 —CO -、 — S〇2 -、 一 C (=NH) 一又は単結合であり； ∑1及び∑2は、 独立して、 水素原子、 CMアルコキシカルボ二ル基、 C6_1Qァリ —ル （C2_7アルコキシ力ルポニル） 基、 ホルミル基、 一 RA、 — CORB、 一 S02R B、 -CON (Rc) RD、 -CSN (Rc) RD、 _S02NHRA又は一 C (=NRE) N (RF) RGであり ；
R5、 R6、 \ Re及び RDは、 独立して、 水素原子、 下記置換基群) 3から選択 される任意の基を 1〜5個有していてもよい アルキル基、又は下記置換基群 α 力、ら選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 (xx i 〜（ X X X i i) であり ；
(xx i x) C6—l0ァリ一ル基、 （X X X) ヘテロァリール基、 (xxx i) C3—7 シクロアルキル基又は （xxx i i) ヘテロシクロアルキル基
或いは、 Z1及び R5或いは Z2及び R6が結合して隣接する窒素原子と共に、下記 置換基群ひから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基 を形成し；若しくは
Re及び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 αから選択され る任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
RBは、 C2_7アルコキシカルボ二ル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 C6_10 ァリ一ルスルホニルァミノ基、下記置換基群 iSから選択される任意の基を 1〜 5個 有していてもよい Ci_6アルキル基、又は下記置換基群 αから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （X X X i i i ) 〜 （X X X V i ) であり ； χχχ i i i ) ( 6—10ァリール 、 (x x x i v)ヘテロァリール基、 xxxv ) C3_7シクロアルキル基又は （XXXV i) ヘテロシクロアルキル基
RE、 RF及び RGは、 独立して、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2_7ァ シル基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 —,。ァリール （C2— 7アルコキシカルポニル ) 基、 ニトロ基、 アルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 カルパミミドィ ル基、又ば下記置換基群 |8から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい C 6アルキル基であるか；或いは
RE及び RFが結合してエチレン基を形成し；若しくは
RF及び RGが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 から選択され る任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
Yは、 CH又は Nであり；
Qは、 —C^— 6アルキレン—、 — C2— 6アルケニレン一、 — C2_6アルキニレン一、 一 アルキレン一〇一、 一 6アルキレン一 S—、 一 O— アルキレン一、 一 S —Cwアルキレン一、 一 アルキレン一 O— アルキレン—、 一 CH;アルキレ ン— S— アルキレン—、 一CON (R7) ―、 — N (R7) CO—、 一 Cト 6アル キレン一 CON (R7) —、 又は—CON (R7) —Cwアルキレン—であり ；
R7は、 水素原子又は CH;アルキル基であり；
環 Aは、 。ァリ一ル基又はへテロアリール基であり ；
Gは、
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
で表される基であり ；
E1は水素原子、 フッ素原子又は水酸基であり ；
E2は水素原子、 フッ素原子、 メチル基又はヒドロキシメチル基であり ；
〔置換基群 0!〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 _6アルコキシ基、 ハロ （C
Hアルキル） 基、 ハロ （C アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C,— 6アルキル） 基、 C 2— 7アルコキシカルポニル （CH;アルキル） 基、 ヒドロキシ （Cwアルコキシ） 基、 ァミノ （C,— 6アルキル） 基、 ァミノ （C!— 6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （C アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 アミノ基、 アル キルスルホニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 c,_6アルキルスルホニルァ ミノ （CH;アルキル） 基、 カルポキシ基、 C2— 7アルコキシカルボ二ル基、 スルファ モイル基、 及び一 C〇N (RH) R1
〔置換基群 /3〕
ハロゲン原子、 τΚ酸基、 アミノ基、 _6アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ (C アルコキシ） 基、 ハロ （Cwアルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （C アルコキ シ） 基、 ヒドロキシ （C アルキルチオ） 基、 ァミノ （Cwアルコキシ） 基、 アミ ノ （C^アルキルチオ） 基、 モノ又はジ （ — 6アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔 ヒドロキシ （C,_6アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又は ジ （C アルキル） ウレイド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （CMアルキル） 〕 ウレ W
9 イド基、 モノ又はジ （C,— 6アルキル） スルフアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （ c,_6アルキル） 〕 スルフアミド基、 c2_7ァシルァミノ基、 ァミノ （c2_7ァシルアミ ノ） 基、 c,_sアルキルスルホニル基、 c,_6アルキルスルホニルアミノ基、 カルバモ ィル (c^アルキルスルホニルァミノ) 基、 カルボキシ基、 c2_7アルコキシ力ルポ ニル基、 '_C〇N (RH) R 及び環置換基として前記置換基群 αから選択される 任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 (xxxv i i) 〜（xxxxv i i i) ；
(xxxv i i) C6— 10ァリール基、 （xxxv i i i) C6— 10ァリール一 O -、 （ xxx i x) C6—l0ァリール （< ト 6アルコキシ） 基、 （X X XX) ( 6—10ァリール （C 卜6アルキルチオ） 基、 （xxxx i) ヘテロァリール基、 (xxxx i i) ヘテロ ァリ一ルー O—、 （xxxx i i i) C3_7シクロアルキル基、 (xxxx i v) C 3— 7シクロアルキル一 O—、 (x x xxv) ヘテロシクロアルキル基、 (χχ χ χ V i) ヘテロシクロアルキル一 O—、 （xxxxv i i) 脂環式ァミノ基又は（XX XXV i i i ) 芳香族環状アミノ基
RH及び R1は、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群ァから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基であるか；或いは
両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 δから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
〔置換基群ァ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 0ト6アルコキシ基、 ハロ （(ト6アルコキシ） 基 、 ヒドロキシ （Cwアルコキシ） 基、 ァミノ （(^6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （ アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C,— 6アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又はジ （Cwアルキル） ウレイド基、 モソ又は ジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 ウレイド基、 モノ又はジ （C1-6アルキル） スル フアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2-7ァ シルァミノ基、 ァミノ （C2_7ァシルァミノ） 基、 6アルキルスルホニル基、 c,_6 アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル （C卜 6アルキルスルホニルァミノ） 基
、 カルポキシ基、 C2— 7アルコキシカルポニル基、 及び一 CON (RJ) RK 〔置換基群 δ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 CHアルコキシ基、 ハロ （C
Hiアルキル） 基、 ハロ （C,— 6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C^アルキル） 基、 C
2-7アルコキシカルボニル （d— 6アルキル） 基、 ヒドロキシ （Cwアルコキシ） 基、 ァミノ （CMアルキル） 基、 ァミノ （Cwアルコキシ） 基、 モノ又はジ （d— 6アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ アルキル） 〕 アミノ基、 。ト6アル キルスルホニル基、 C アルキルスルホニルァミノ基、 C卜 6アルキルスルホニルァ ミノ （C,— 6アルキル） 基、 カルポキシ基、 C2— 7アルコキシカルボニル基、 スルファ モイル基及び—CON (RJ) RK
R¾び RKは、 独立して、 水素原子、 又は水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C ト6アルキル） アミノ基、 C2— 7アルコキシカルポニル基、 及び力ルバモイル基から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい CH;アルキル基であるか；或いは · 両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 7酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C アルキル） アミノ基、 C 6アルキル基、 ヒドロキシ （Cwアルキル） 基、 C2-7ァ ルコキシカルポニル基、 C2_7アルコキシカルポニル （CMアルキル） 基、 及びカル バモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基 を形成する；
[2] Qがエチレン基である、 前記 [1] 記載の含窒素縮合環誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[3] Qがメチレン基である、 前記 [1] 記載の含窒素縮合環誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[4] Gが式
Figure imgf000012_0001
で表される基である、 前記 [1] 〜 [3] 記載の含窒素縮合環誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[5] 環 Aがベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環又はピリダジ ン環から誘導される基である、 前記 [1] 〜 [4] 記載の含窒素縮合環誘導体また はその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[6]環 Aがベンゼン環である、 前記 [5] 記載の含窒素縮合環誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[7]環 Aがピリジン環である、 前記 [5] 記載の含窒素縮合環誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[8] R3が、 水素原子、 ハロゲン原子又は アルキル基であり； R4が、 水素 原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 CMアルキル基、 CMアルコキシ基、 CMアルキル チォ基、 ヒドロキシ （Cwアルキル） 基、 C3_7シクロアルキル基、 又は— Ua— Va -Wa-N (R6a) 一 Z2aであり； Uaは、 一 O—又は単結合であり （伹し、 Uaが' 一 0—の場合、 V a及び Waは同時に単結合ではない） ； Vaは、 アルキレン基、 C2—6アルケニレン基又は単結合であり ； Waは、 —CO—又は単結合であり ； Z2a は、 水素原子、 一 RAa、 -CON (Rc) RD、 又は— C (=NRE) N (RF) RGで あり ； R6a及び RAaは、 独立して、 水素原子、 又は置換基群 i3から選択される任意 の基を 1〜 5個有していてもよい アルキル基であり； Rc、 RD、 RE、 RF、 RG 及び置換基群) 3は前記と同じ意味をもつ、 前記 [5]記載の含窒素縮合環誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[9] が、 水素原子， CMアルキル基、 ヒドロキシ （Cト 6アルキル） 基、 又は 一 Ja_CONH2であり ； J aが C Mアルキレン基であり ； R2が水素原子である、 前記 [5] 又は [8] 記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許容される 塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[10] 前記 [1：] 〜 [9] の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医 薬組成物；
[11] 前記 [1] 〜 [9] の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒ ト SGLT活性阻害剤；
[12] 30 丁が30し丁1及ぴン又は3&し丁2でぁる、 前記 [ 11 ] 記載 のヒト SGLT活性阻害剤；
[13] 食後高血糖抑制剤である、 前記 [11] 記載のヒト SGLT活性阻害剤 ；
[14] 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 前記 [11] 記載の ヒ卜 SGLT活性阻害剤；
[15] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高ィンスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高卜リグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [14]記載の ヒ卜 SGLT活性阻害剤；
[16]耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、 前記 [11] 記載のヒト SGLT活性阻害剤；
[17] 剤形が徐放性製剤である、 前記 [10] 記載の医薬組成物；
[18]剤形が徐放性製剤である、 前記 [11]記載のヒト SGLT活性阻害剤
[19] 前記 [1；] 〜 [9] の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからな る、 食後高血糖の抑制方 ¾；
[20] 前記 [1] 〜 [9] の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからな る、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
[21] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 髙トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [20]記載の 予防又は治療方法； [22] 前記 [1] 〜 [9] の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからな る、 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法；
[23] 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 前記 [1] 〜 [9] の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いは それらのプロドラッグの使用；
[24]高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 前記 [1] 〜 [9] の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
' [25] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高ィンスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高卜リグリセリド 血症、 fl旨質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [24]記載の 使用；
[26] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 前記 [1] 〜 [： 9] の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
[27] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 SGLT2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロテインチロシン ホスファターゼ—IB阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナ一ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 S 質過酸化酵素阻害薬、 Ν- ァセチル化一 —リンクト—ァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ _ 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉藥、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 i3「アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリゥム共役胆汁酸トランスポ一ター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 前記 [ 1 0 ] 記載の医薬組成物；
[ 2 8 ] インスリン感录性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S GL T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニス卜、 転写因子 N F— K B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化ー α—リンクト—ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 Γ、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下藥 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 i33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルド ランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 前記 [ 1 1 ] 記載のヒト S G L T活性阻害剤；
[ 2 9 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロティンチロシン ホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6 一ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F - κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化ーひ—リンクトーァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 ]33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 1 9 ] 記載の食後高血糖の抑制方法；
[ 3 0 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニス卜、ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化一ひ一リンクトーァシッド一ジぺプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化 合物、 |33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニス卜、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一ター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮醒、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 2 0 ]記載の高血糖症に起因する疾患の予防又は 治療方法；
[ 3 1 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 ダリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニス卜、 ナトリウムチヤ ンネルァン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化ーひ一リンクトーァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 i3「アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニス卜、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 2 2 ]記載の耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止 方法；
[ 3 2 ] 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 （A) 前記 [ 1 ] 〜 [ 9 ] の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害 薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S GL T 2活性阻害薬、 インスリン 又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナ —ゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホ リラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホ スファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D - カイロイノシト一ル、 ダリコゲン合成酵素キナ一ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ぺプ チド— 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 ダルカゴン様べプチド— 1ァゴニス ト、アミリン、ァミリン類縁体、ァミリンァゴニスト、アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体ァ ンタゴニスト、ナトリウムチヤンネルアンタゴニスト、転写因子 N F - / B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチルイ匕一ひ一リンクトーァシッドージべプチダ一 ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、血小板由来成長因子 類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロ キシー 1—メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— i 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵 素阻害薬、 フィブラ一ト系化合物、 ]3「アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシル コェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺 ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロ ソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食 欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 ァ ンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受 容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮 断薬、 中枢性降圧薬、 α2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生 成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なく とも 1種の薬剤の使用；
[ 3 3 ]高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 （Α) 前記 [ 1 ] 〜 [： 9 ] の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（Β) インスリン感 受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S GL T 2 活性阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、グルカゴン受容体ァンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺ プチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼー 1 Β阻害 薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 新生阻害薬、 D一カイロイノシトール、 ダリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害 薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様 ぺプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アル ドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ c阻害薬、 ァ一ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転 写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 TV—ァセチル化ー 一リンクト 一ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子一 I、血小板由来成長 因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導 体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタ リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化合物、 /33—アドレナリン 受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ一ルァシル基転移酵素阻害 薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、ス クアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁 酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻害薬、 コレステロールエステ ル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性ェン ドぺプチダ一ゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、ェンドセリン変換酵 素阻害薬、 ェンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管 拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニ スト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からな る群より選択される少なくとも 1種の薬剤の使用；
[ 3 4 ] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 (A) 前記 [ 1：] 〜 [ 9 ] の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（B) インスリン感受性 増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S GL T 2活性 阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 ィ ンスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプ チジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファ夕一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フル クト一スービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖 新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 ダリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド一 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ぺプ チドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一 ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ c阻害薬、 r - ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因 子 N F— κ B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N-ァセチル化ー《—リンクトーァ シッド―ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥ リジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモ ル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコ ェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 「アドレナリン受容体 ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プ ロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ —ゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトランスファ一プロティン阻害薬、 リポ キシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルドランスフェラーゼ阻害薬、スクァ レン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸 着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転 送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻 害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、血管拡張 性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小 «、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群よ' り選択される少なくとも 1種の薬剤の使用；等に関するものである。
本発明において、 アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 s e c—ブチル基、 e r —ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r —ペンチル基、 へキシル 基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 C Hiアルキレ ン基又は一 アルキレン一とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テ トラメチレン基、 プロピレン基、 1， 1—ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜6の 直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。 Cwアルキレン基又は— CMアル キレン一とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 プ 口ピレン基、 1， 1—ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜 4の直鎖状または枝分か れ状のアルキレン基をいう。 ヒドロキシ （C,_6アルキル） 基とは、 水酸基で置換さ れた上記 C H;アルキル基をいう。 ジヒドロキシ （C アルキル） 基とは、 2， 3— ジヒドロキシプロピル基、 1 , 3—ジヒドロキシー 2—プロピル基等の二つの水酸 基で置換された上記 アルキル基をいう。 ァミノ 6アルキル） 基とは、 アミ ノメチル基、 2—アミノエチル基等の、 ァミノ基で置換された上記 C,_6アルキル基 をいう。 カルポキシ （C アルキル） 基とは、 カルポキシ基で置換された上記 C ,_6 アルキル基をいう。
CMアルコキシ基とは、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキ シ基、 ブ卜キシ基、 ィソブトキシ基、 s 6 c—づ卜キシ基、 e r _ブ卜キシ基 、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t— ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状 のアルコキシ基をいう。 ヒドロキシ 6アルコキシ） 基とは、 水酸基で置換され た上記 アルコキシ基をいう。 カルボキシ 6アルコキシ） 基とは、 カルポキ シ基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 ァミノ （C アルコキシ） 基とは 、 ァミノ基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 アルコキシ （Cwアル キル） 基とは、 上記 アルコキシ基で置換された アルキル基をいう。 c t— 6ァ ルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピル チォ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s e c _プチルチオ基、 t e r t—ブ チルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t e r ί—ペンチルチオ基、へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状 のアルキルチオ基をいう。 ヒドロキシ （C Hアルキルチオ） 基とは、 水酸基で置換 された上記 c,_6アルキルチオ基をいう。 カルポキシ （C Mアルキルチオ） 基とは、 カルボキシ基で置換された上記 C Mアルキルチオ基をいう。 ァミノ （C アルキル チォ） 基とは、 ァミノ基で置換された上記 アルキルチオ基をいう。
( 2-6ァルケニル基とは、 ビニル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 イソプロべ二 ル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 2—メチルァリル基等の炭素数 2〜 6の 直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。 C2— 6アルケニレン基又は— C2— 6ァ ルケ二レン—とは、 ビニレン基、 プロべ二レン基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または 枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 C2— 4アルケニレン基とは、 ビニレン基、 プロ ベニレン基等の炭素数 2〜 4の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 ヒドロキシ （C2_6アルケニル） 基とは、 水酸基で置換された上記 C2—6アルケニル基 をいう。 カルボキシ （C2_sアルケニル） 基とは、 カルポキシ基で置換された上記 C 2_6アルケニル基をいう。 C2_6アルケニルォキシ基とは、 ビニルォキシ基、 ァリルォ 'キシ基、 1—プロぺニルォキシ基、 イソプロぺニルォキシ基、 1ーブテニルォキシ 基、 2—ブテニルォキシ基、 2—メチルァリルォキシ基等の炭素数 2 ~ 6の直鎖状 または枝分かれ状のアルケニルォキシ基をいう。 C2_6アルケニルチオ基とは、 ビニ ルチオ基、 ァリルチオ基、 1一プロべ二ルチオ基、 イソプロべ二ルチオ基、 1—ブ テニルチオ基、 2一ブテニルチオ基、 2—メチルァリルチオ基等の炭素数 2〜 6の 直鎖状または枝分かれ状のアルケニルチオ基をいう。 C2_6アルキニル基とは、 エヂ ニル基、 2—プロピニル基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキニ ル基をいう。 一 CMアルキニルーとは、 ェチニレン基、 プロピニレン基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキニレン基をいう。
モノまたはジ （Cwアルキル） ァミノ基とは、 上記 アルキル基でモノ置換さ れたァミノ基或いは異種又は同種の上記 ( Μアルキル基でジ置換されたアミノ基 をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ (C Wアルキル) 〕 ァミノ基とは、 上記ヒドロ キシ (C H;アルキル) 基でモノ置換されたァミノ基或いは任意の上記ヒドロキシ (
C H;アルキル） 基でジ置換されたァミノ基をいう。 モノまたはジ （Cwアルキル） ゥレイド基とは、上記 C,_6アルキル基でモノ置換されたゥレイド基或いは任意の上 記 C H;アルキル基でジ置換されたゥレイド基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （ アルキル） 〕 ウレイド基とは、 上記ヒドロキシ （C,_6アルキル） 基でモノ置換 されたウレイド基或いは任意の上記ヒドロキシ（Cwアルキル）基でジ置換された ウレイド基をいう。 モノまたはジ （Cwアルキル） スルフアミド基とは、 上記 CM アルキル基でモノ置換されたスルフアミド基或いは任意の上記 アルキル基で ジ置換されたスルフアミド基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （C,_6アルキル） 〕 スルフアミド基とは、 上記ヒドロキシ （Cwアルキル） 基でモノ置換されたスル フアミド基或いは任意の上記ヒドロキシ（C アルキル）基でジ置換されたスルフ アミド基をいう。 CMァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ピバロイル基、 へキサノィル基等の炭素数 2〜 7の 直鎖状または枝分かれ状のァシル基をいう。 C2_7ァシルァミノ基とは、 上記 C2_7ァ シル基で置換されたァミノ基をいう。 ァミノ （C2_7ァシルァミノ） 基とは、 2—ァ ミノァセチルァミノ基、 3—ァミノプロピオニルァミノ基等の、 ァミノ基で置換さ れた上記 C2_7ァシルァミノ基をいう。 C 6アルキルスルフィニル基とは、 メチルス ルフィニル基、 ^チルスルフィニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状 のアルキルスルフィニル基をいう。 C Mアルキルスルホニル基とは、 メタンスルホ ニル基、エタンスルホニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキ ルスルホニル基をいう。 アルキルスルホニルァミノ基とは、 上記 アルキル スルホニル基で置換されたァミノ基をいう。 力ルバモイル（C アルキルスルホ二 ルァミノ）基とは、 力ルバモイルメタンスルホニルァミノ基等の、 力ルバモイル基 で置換された上記 C卜6アルキルスルホニルァミノ基をいう。 c Mアルキルスルホ二 ルァミノ （C アルキル） 基とは、 上記 アルキルスルホニルァミノ基で置換さ れた上記 C μ6アルキル基をいう。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子をいう。ハ 口 （《^— 6アルキル） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1〜 3置換された上記 アルキル基をいう。 ハロ （C ,— 6アルコキシ） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1 〜3置換された上記 アルコキシ基をいう。 ハロ （C wアルキルチオ） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1〜 3置換された上記 C Mアルキルチオ基をいう。 C2_7 アルコキシ力ルポニル基とは、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プ 口ポキシカルボ二ル基、 イソプロポキシカルポニル基、 ブトキシカルポニル基、 ィ ソブチルォキシカルポニル基、 s e c—ブトキシカルポニル基、 e r f —ブトキ シカルボ二ル基、 ペンチルォキシカルポニル基、イソペンチルォキシカルポニル基 、 ネオペンチルォキシカルポニル基、 t e r 一ペンチルォキシカルポニル基、 へ キシルォキシ力ルポニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のアルコ キシカルポニル基をいう。 C2_7アルコキシカルポニル (C wアルキル) 基とは、 上 記 C 2_7アルコキシカルポニル基で置換された上記 C H;アルキル基をいう。 C 2_7アル コキシカルポニル (c,-6アルコキシ) 基とは、 上記 CMアルコキシカルポニル基で 置換された上記 C ,_6アルコキシ基をいう。 C2_7アルコキシカルポニル （C wアルキ ルチオ） 基とは、 上記 C2_7アルコキシカルボニル基で置換された上記 アルキル チォ基をいう。 C2„7アルコキシカルボニル (C2-6アルケニル） 基とは、 上記 C 2-7ァ ルコキシカルポニル基で置換された上記 c 2_6アルケニル基をいう。
c3_7シクロアルキル基又は c3_7シクロアルキル一とは、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基またはシクロへプチル基をいう 。 C3_7シクロアルキル （C wアルキル） 基とは、 上記 c3_7シクロアルキル基で置換 された上記 6アルキル基をいう。 c3— 7シクロアルキル（c,_6アルコキシ）基とは、 上記 C3_7シクロアルキル基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 c3_7シクロ アルキル （Cwアルキルチオ） 基とは、 上記 C3—7シクロアルキル基で置換された上 記 c wアルキルチォ基をレ ぅ。ヘテロシクロアルキル基又はへテロシクロアルキル 一とは、 モルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン 、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ォキサゾリン、 ピペリ ジン、 ピぺラジン、 ピラゾリジン、 ピロリン、 イミダゾリン等から派生される、 酸 素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜2個結合 部位以外の環内に含む 3〜 7員環の脂肪族へテロ環基、又はィンドリン、ィソィン ンドリン、 へキサヒドロイソインドリン等から派生される、 酸素原子、硫黄原子お よび窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜2個結合部位以外の環内に 含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した脂肪族へテロ環基をいう。ヘテロシクロアル キル （Cwアルキル） 基とは、 上記へテロシクロアルキル基で置換された上記 アルキル基をいう。 ヘテロシクロアルキル （C アルコキシ） 基とは、 上記へテロ シクロアルキル基で置換された上記 アルコキシ基をいう。ヘテロシクロアルキ ル（C,_6アルキルチオ） 基とは、 上記へテロシクロアルキル基で置換された上記 C wアルキルチオ基をいう。
c6— ,。ァリ一ル基又は C6_1Qァリ一ル—とは、 フエニル基、 ナフチル基等の炭素数 6又は 1 0の芳香族環状炭化水素基をいう。 CfH。ァリール (C,_ 6アルキル）基とは 、上記 C6_1Q7リール基で置換された上記 アルキル基をいう。 。ァリール（C Mアルコキシ）基とは、 上記 C6_1Qァリール基で置換された上記 C アルコキシ基を いう。 C6-1()ァリール（Cwアルキルチオ）基とは、 上記 。ァリ一ル基で置換され た上記 アルキルチオ基をいう。 C6_1Qァリ一ルスルホニルァミノ基とは、ベンゼ ンスルホニルァミノ基等の、上記 c6-1。ァリール基を有するスルホニルァミノ基をい う。 C6_lfl7リール（C2_7アルコキシ力ルポ二ル）基とは、 上記 C6„,。ァリール基で置 換された上記 C2_7アルコキシ力ルポニル基をいう。ヘテロァリ一ル基又はへテロア リール一とは、 チアゾール、 ォキサゾール、 イソチアゾール、 イソォキサゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ピロ一ル、 チォフェン、 イミダゾ —ル、 ピラゾール、 ォキサジァゾ一ル、 チォジァゾール、 テトラゾール、 フラザン 等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテ 口原子を 1〜 4個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環の芳香族へテロ環基、又 はインド一ル、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチオフ ェン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 インダゾール、 ベンゾイミダゾー ； K キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シノリン 、 インドリジン、 ナフチリジン、 プテリジン等から派生される、 酸素原子、 硫黄原 子および窒素原子から選択される任意のへデロ原子を 1〜 4個結合部位以外の環 内に含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した芳香族へテロ環基をいう。ヘテロァリー ル （Cwアルキル） 基とは、 上記へテロアリール基で置換された上記 アルキル 基をいう。 ヘテロァリール （Cwアルコキシ） 基とは、 上記へテロアリール基で置 換された上記 C1-6アルコキシ基をいう。 ヘテロァリール （CMアルキルチオ） 基と は、 上記へテロアリ一ル基で置換された上記 c Mアルキルチオ基をレ う。
脂環式ァミノ基とは、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 1—アジリジニル基、 1一ァゼチジニル基、 1—ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 1 _イミダゾリジニル 基、 1—ピペラジニル基、 ビラゾリジニル基等の、 結合部位の窒素原子の他に酸素 原子、硫黄原子および窒素原子から選択される 1個のへテロ原子を環内に有してい てもよい、 5又は 6員環の脂 J3嫌環状アミノ基をいう。 芳香族環状アミノ基とは、 1一イミダゾリル基、 1—ピロリル基、 ピラゾリル基、 1—テトラゾリル基等の、 結合部位の窒素原子の他に窒素原子を 1〜 3個環内に有していてもよい 5員環の 芳香族環状アミノ基をいう。 芳香族環状アミノ （C i_6アルキル） 基とは、 上記芳香 族環状アミノ基で置換された上記 アルキル基をいう。 芳香族環状アミノ （0卜6 アルコキシ）基とは、 上記芳香族環状アミノ基で置換された上記 C,_6アルコキシ基 をいう。 芳香族環状アミノ （c ,_6アルキルチオ） 基とは、 上記芳香族環状アミノ基 で置換された上記 C ,_6アルキルチオ基をいう。 水酸基の保護基とは、 メチリレ基、 ベンジル基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 t e r f一プチルジメチルシリル基、 t e r t—づ チルジフエニルシリル基、ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる 水酸基の保護基をいう。 ァミノ基の保護基とは、 ベンジルォキシカルボ二ル基、 t e r 一ブトキシカルボ二ル基、 ベンジル基、 ァセチル基、 トリフルォロアセチル 基等の一般的に有機合成反応において用いられるァミノ基の保護基をいう。力ルポ キシ基の保護基とは、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 t e r f _ブチルジメチ ルシリル基、ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる力ルポキシ基 の保護基をいう。 また、 置換基 Qにおいて、 左側の結合部位が含窒素縮合環との結 合を意味し、 右側の結合部位が環 Aとの結合を意味する。
本発明の前記一般式 ( I )で表される化合物は、 以下の方法或いはそれらに準じ た方法、又はその他文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等に従い製造するこ とができる。
Figure imgf000030_0001
(式中の G1は水酸基が Mで保護されている前記 Gであり ； Mはァセチル基、 ピバ ロイル基、 ベンゾィル基等の水酸基の保護基であり； Ela«水素原子、 フッ素原子 又は Mで保護されている水酸基であり； E2aは水素原子、 フッ素原子、 メチル基又 は Mで保護されているヒドロキシメチル基であり ； R'〜R4、 G、 Q、 Yおよび環 Αは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、 アミノ基及び Z又はカル ポキシ基が存在する場合、 適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。 ） 工程 1
前記一般式（I I ) で表される化合物をァセトブロモ _ひ一 D—グルコース、 ァ セトブロモ一 α—D—ガラクトース、 2 , 3， 4 , 6—テトラー O—ピバロイルー Q!— D グルコピラノシルブロミド、 2 , 3， 4， 6—テトラ一 O—ピバロイル一 «—D—ガラクトピラノシルブロミド、 2， 3 , 4 , 6—テトラー (9—ベンゾィル —«— D—ダルコピラノシルブ口ミド、 2 , 3 , 4 , 6—テトラ一 (9—ベンゾィル 一ひ—D—ガラクトピラノシルプロミド等の前記一般式 (G a ) 又は（G b) で表 される糖供与体を用いて、不活性溶媒中、 炭酸銀、酸化銀等の銀塩又は炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化 ナトリウム等の塩基の存在下、 ベンジルトリ （ —プチル） アンモニゥムクロリド
、 ベンジルトリ （ —プチル） アンモニゥムブロミド、 テトラ （ 2—プチル） アン モニゥム硫酸水素塩等の相間移動触媒の存在下又は非存在下に配糖ィ匕させること により前記一般式 ( I I I ) で表される配糖体を製造することができる。用いられ る溶媒としては、 例えば、 テ卜ラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 N, iV—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、塩化メチレン、 トルエン、 ベンゾト リフルオリド、水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常室 温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異 なるが、 通常 1時間〜 3日間である。
工程 2
前記一般式（I I I )で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去 することにより、本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物を製造することがで きる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、 例 えば、 水酸^ナトリゥム、 フ酸ィ匕リチウム、 ナトリゥムメトキシド、 ナトリゥムェ トキシドなどを使用することができる。反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、反 応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物の内、 R1が水素原子以外の基であ る化合物は、 前記方法により製造できる下記化合物（I a) を用いて下記工程 3に 従い製造することもできる。
Figure imgf000032_0001
(式中の R1 0は水素原子以外の であり； L 1は臭素原子、 ヨウ素原子、 メシルォ キシ基、 トシルォキシ基等の脱離基であり； R2〜R4、 G、 Q、 Yおよび環 Aは前 記と同じ意味をもつ。 ）
工程 3
前記一般式 ( I a) で表される化合物を前記一般式 ( I V) で表される化合物と 、 不活性溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウム等の塩基の存在 下、 ヨウ化ナトリウムの存在下又は非存在下に縮合することにより、 前記一般式 (
I b) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例え ば、 アセトン、 N, —ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 それらの混 合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 DC〜還流温度であり、反応時間 は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間で ある。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物の内、 不飽和脂肪鎖を有する化合物 は、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元し 、二重結合或いは三重結合の還元を行うことにより、対応する飽和脂肪鎖を有する 前記一般式 ( I ) で表される化合物に変換することもできる。 接触還元において用 いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常 0 °c〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異 なるが、 通常 1時間〜 2日間である。 前記製造方法における出発原料は、文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等 に従い製造することができる。 また、 前記一般式 (I I I) で表される化合物の内 、 R1が水素原子以外の基である化合物は、 前記方法により製造できる下記化合物 (I l i a) を用いて下記工程 4に従い製造することもできる。
Figure imgf000033_0001
R10-OH
( )
(式中の R2〜R4、 R10, G Ι Q、 Yおよ ϋ環 Aは前記と同じ意味をもつ。 ） 工程 4
前記一般式 (I l i a) で表される化合物を、 1) 前記一般式 (IV) で表され る化合物と、 不活性溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウム等の 塩基の存在下、 ョゥ化ナトリゥムの存在下又は非存在下に縮合することにより、或 いは、 2) 前記一般式 (V) で表される化合物と、 不活性溶媒中、 ァゾジカルボン 酸ジェチル、ァゾジカルポン酸ジィソプロピル等の試薬及びトリフェニルホスフィ ンの存在下、 に縮合することにより、 前記一般式 (I I I b) で表される化合物を 製造することができる。 方法 1) に用いられる溶媒としては、 例えば、 アセトン、 N, V—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙 げることができ、反応温度は通常 0 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 方法 2) に用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセトニ トリル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0°C〜還流温 度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通 常 1時間〜 1日間である。
前記一般式 (I I I) で表される化合物の内、 不飽和脂肪鎖を有する化合物は、 不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元し、二 重結合或いは三重結合の還元を行うことにより、対応する飽和脂肪鎖を有する前記 一般式 ( I I I )で表される化合物に変換することもできる。接触還元において用 いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常 0 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異 なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
前記一般式 ( I I I )で表される化合物の内、 Qにビニレン基を有する下記化合 物 （I I I c ) は、 下記工程 5に従い製造することもできる。
Figure imgf000034_0001
(式中の Q1は単結合、 — C1-4アルキレン—、 一 C,— 4アルキレン一 O—、 一 CMアル キレン一 S—、 — CMアルキレン—〇一 c,_6アルキレン一又は一 CMアルキレン一 S— アルキレン一であり； R'〜R4、 G Yおよび環 Aは前記と同じ意味をも つ。 ）
工程 5
前記一般式 (V I ) で表される化合物を前記一般式 (V I I ) で表されるォレフ イン誘導体と、 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末、 酢酸パラジウム、 テトラキス 卜リフエニルホスフィンパラジウム、 ジベンジリデンアセトンパラジウム、 ビスト リフエニルホスフィンパラジウムジクロリド等のパラジウム系触媒を用いて、 トリ ス （2—メチルフエニル） ホスフィン、 卜リフエニルホスフィン等の配位子の存在 下又は非存在下、 及びトリェチルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルアミン、 ナトリウム t e r —ブトキシド、カリウム t e r f—ブトキシド、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、 フッ化セシウム等の塩基の存在下に H e c k反応を行うことに より前記一般式（I I I c )で表される化合物を製造することができる。用いられ る溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 トリ ェチルァミン、 N, —ジイソプロピルェチルァミン、 それらの混合溶媒などを挙 げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料 物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
前記一般式 (I I I)で表される化合物の内、 Qにェチニレン基を有する下記ィ匕 合物 （I I I d) は、 下記工程 6又は？〜 9に従い製造することもできる。
Figure imgf000035_0001
(式中の L2は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 トリフルォロメ夕ンスルホニル ォキシ基等の脱離基であり； 1〜 R4、 G Q Yおよび環 Aは前記と同じ意味を もつ。 ）
工程 6
前記一般式 (VI) で表される化合物を前記一般式 (VI I I) で表されるァセ チレン誘導体と、 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末、 酢酸パラジウム、 テトラキ ストリフエニルホスフィンパラジウム、 ジベンジリデンアセトンパラジウム、 ビス トリフエニルホスフィンパラジウムジクロリド等のパラジウム系触媒を用いて、 卜 リス （2—メチルフエニル） ホスフィン、 トリフエニルホスフィン等の配位子の存 在下又は非存在下、 及び卜リエチルァミン、 N, —ジイソプロピルェチルァミン 、 ナトリウム ί e r —ブトキシド、 カリウム ί e " ί—ブトキシド、 炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウム、 フッ化セシウム等の塩基及びヨウ化第一銅の存在下に菌頭反 応を行うことにより前記一般式 ( I I I d)で表される化合物を製造することがで きる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 トルエン、 テトラヒド 口フラン、 トリエチルァミン、 N, i —ジイソプロピルェチルァミン、 それらの混 合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間 は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間で ある。
工程 7
前記一般式 (V I ) で表される化合物を前記一般式 ( I X) で表されるァセチレ ン誘導体と、 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末、 酢酸パラジウム、 テトラキスト リフエニルホスフィンパラジウム、 ジベンジリデンアセトンパラジウム、 ビストリ フエニルホスフィンパラジウムジクロリド等のパラジウム系触媒を用いて、 トリス
( 2—メチルフエニル）ホスフィン、 トリフェニルホスフィン等の配位子の存在下 又は非存在下、 及びトリェチルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン、 ナ トリウム f e r —ブトキシド、カリウム e r f—ブトキシド、炭酸ナトリウム 、炭酸力リゥム、 フッ化セシウム等の塩基及びョゥ化第一銅の存在下に菌頭反応を 行うことにより前記一般式 (X)で表される化合物を製造することができる。用い られる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 トリェチルァミン、 N, T —ジイソプロピルェチリレアミン、 それらの混合溶媒など を挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する 原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 工程 8
前記一般式 （X) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 テトラ （ —プチル） ァ ンモニゥムフルオリド、 フッ化水素酸ピリジン等の試薬を用いて処理し、 トリメチ ルシリル基を除去することにより前記一般式 (X I )で表される化合物を製造する ことができる。用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフランなどを挙げ ることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 9 前記一般式 (X I ) で表される化合物を前記一般式 (X I I ) で表される化合物 を用いて、 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末、 酢酸パラジウム、 テトラキストリ フエニルホスフィンパラジウム、 ジベンジリデンアセトンパラジウム、 ビストリフ ェニルホスフィンパラジウムジクロリド等のパラジウム系触媒及びトリェチルァ ミン、 Ν', N—ジィソプロピルェチルァミン、 ナトリウム e /" f —ブトキシド、 カリウム e —ブトキシド、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 フッ化セシウム 等の塩基の存在下、 トリス （2—メチルフエニル） ホスフィン、 トリフエニルホス フィン等の配位子の存在下又は非存在下、及びヨウ化第一銅の存在下に菌頭反応を 行うことにより前記一般式 ( I I I d ) で表される化合物 （Q1は単結合である） を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 ト ルェン、 テトラヒドロフラン、 トリエチルァミン、 N, V—ジイソプロピルェチル ァミン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温 度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通 常 1時間〜 1日間である。
前記一般式（I I I ) で表される化合物の内、 Qにアミド基を有する下記化合物 ( I I I e ) は、 下記工程 1 0〜1 2に従い製造することもできる。
Figure imgf000037_0001
(式中の Rはメチル基、 ェチル基又はべンジル基であり； Q2は単結合又は— アルキレン一であり ； Ri〜R4、 R7、 G Yおよび環 Aは前記と同じ意味をもつ。 )
工程 1 0
前記一般式 (V I ) で表される化合物を一酸化炭素雰囲気下に、 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末、酢酸パラジウム、テトラキストリフエニルホスフィンパラジ ゥム、 ジベンジリデンアセトンパラジウム、 ピストリフエニルホスフィンパラジゥ ムジクロリド等のパラジウム系触媒及びトリェチルァミン、 N, —ジイソプロピ ルェチルァミン、ナトリウム e r —ブトキシド、カリウム t e r 一ブトキシ ド、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 フッ化セシウム等の塩基の存在下、 及び 1， 3 _ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン、 トリス （2—メチルフエニル） ホス フィン、 トリフエニルホスフィン等の配位子の存在下又は非存在下に処理すること により前記一般式 (X I I I )で表される化合物を製造することができる。用いら れる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 ベンジルアルコール、 それ らの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反 応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1 日間である。
工程 1 1
前記一般式 (X I I I ) で表される化合物を、 1 ) 水酸化ナトリウム等の塩基性 物質を用いてアルカリ加水分解させるカゝ、 或いは、 2 )不活性溶媒中、 パラジウム 炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより、前記一般式 (X I V) で表される化合物を製造することができる。方法 1 ) に用いられる溶媒とし ては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 それらの混合 溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 o°c〜還流温度であり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間で ある。 方法 2 ) に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノ一ル、 エタノール、 酢 酸ェチル、 テトラヒドロフラン、酢酸、 それらの混合溶媒などを挙げることができ 、 反応温度は通常 o°c〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反 応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 1 2 前記一般式 (XIV) で表される化合物を前記一般式 (XV) で表される化合物 を用いて、 不活性溶媒中、 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミド塩酸塩、ジシクロへキシルカルポジイミド等の縮合剤、及び必要に応じ て 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルの存在下、 トリェチルァミン、 N, iV—ジィ ソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下又は非存在下に縮合することにより、前 記一般式 (I I I e)で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒 としては、 例えば、 N, V—ジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、 テトラヒドロ フラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0°C〜還流温 度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通 常 1時間〜 2日間である。
前記一般式 (I I I) で表される化合物の内、 R4が下記置換基である下記化合 物 （I I I g) 及び（I I I h) は、 下記工程 13〜16に従い製造することもで きる。
Figure imgf000040_0001
工程 1 6 接触還元
Figure imgf000040_0002
(式中の R a及び R bはどちらか一方が水素原子又は前記置換基群 /3から選択され る任意の基を 1〜 5個有していてもよい CMアルキル基であり、他方が前記置換基 群) 3から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい 0,_6アルキル基であり
； L3はメシルォキシ基、 'トシルォキシ基等の脱離基であり ； V1は アルキレン 基又は C2_6アルケニレン基であり ； 〜尺3、 G1, Q、 U、 Yおよび環 Aは前記と 同じ意味をもつ。 ）
工程 1 3
前記一般式 ( I I I f ) で表される化合物を不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, N-ジィソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下、 メシルク口リド、 トシル クロリド等の酸クロリドを用いて脱離基を導入することにより、前記一般式 (XV I ) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば 、 塩化メチレン、 酢酸ェチル、 ·テトラヒドロフラン、 ピリジン、 それらの混合溶媒 などを挙げることができる。その反応温度は通常 0 °C〜室温であり、反応時間は使 用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間であ る。
工程 1 4
前記一般式 (XV I ) で表される化合物を不活性溶媒中、 トリエヂルァミン、 N , N—ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5. 4 . 0〕 ゥンデ一 7—セン、 水素化ナトリウム、 カリウム e r —ブトキシド、 炭 酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じてヨウ化ナ トリゥムを添加して、 前記一般式 (XV I I ) で表されるアミン化合物又はその塩 と縮合することにより、 前記一般式 ( I I I g)で表される化合物を製造すること ができる。用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 N, iV—ジメチル' ホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 —メチルピロリドン、 メタノール、 エタ ノール、 テトラヒドロフラン、 水、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 3日間である。
工程 1 5
前記一般式 (XV I )で表される化合物を不活性溶媒中、 アジ化ナトリウム等の アジド化試薬を用いてアジド化することにより、 前記一般式 (XV I I I )で表さ れる化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、 例えば、塩化メチ レン、 酢酸ェチル、 N, V—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 N— メチルピ口リドン、 N, N—ジメチルイミダゾリジノン、 それらの混合溶媒などを 挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用 する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である 。
工程 1 6
前記一般式 (XV I I I )で表される化合物を不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉 末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより前記一般式（I I I h ) で表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 それらの混合溶媒な どを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間で ある。 ·
前記一般式 ( I I I ) で表される化合物の内、 R4が下記置換基である下記化合 物 （I I I j ) 及び（I I I k) は、 下記工程 1 7又は 1 8〜1 9に従い製造する こともできる。
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
(XXVI)
Figure imgf000042_0003
(式中の L4はピラゾリル基、 メチルチオ基、 ベンゾ卜リアゾリル基等の脱離基で あり； Z3は C〇RB、 S 02RB、 C ONHRc、 C (=NRE) NHRFであり ； R'〜 R3、 RB、 Rc、 R\ RE、 RF、 G Q、 U、 V、 Yおよぴ環 Aは前記と同じ意味を もつ。 )
工程 1 7
以下の方法 1乃至 4に従い処理することにより、 前記一般式 ( I I I i )で表さ れる化合物から前記一般式 ( I I I j )で表される化合物を製造することができる く方法 1 >
前記一般式 ( I I I i ) で表される化合物を、 塩化メチレン、 酢酸ェチル、 テト ラヒドロフラン、 ピリジン、 ァセトニトリル、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中 、 トリェチルァミン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 1， 8— ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデ—7—セン等の塩基の存在下、 前記一般式 ( X I X)又は（XX) で表される酸クロリドと通常' 0 °C〜還流温度で通常 3 0分間 〜1日間反応を行う。
く方法 2 >
前記一般式 ( I I I i ) で表される化合物を、 塩化メチレン、 酢酸ェチル、 テト ラヒドロフラン、 ピリジン、 ァセトニトリル、 トルエン、 それらの混合溶媒等の不 活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, V—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン 、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4. 0〕 ゥンデ一 7—セン等の塩基の存在下又は 非存在下、 前記一般式 (XX I ) で表されるイソシァネ一ト化合物と通常 o :〜還 流温度で通常 3 0分間〜 1日間反応を行う。
<方法 3 >
前記一般式 ( I I I i ) で表される化合物を、 N, V—ジメチルホルムアミド、 塩化メチレン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 1—ェチルー 3— （ 3—ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩、 ジシクロへキシルカルポジイミド等 の縮合剤の存在下、 及びトリェチルァミン、 N, N-ジィソプロピルェチルァミン 等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて適宜 1一ヒドロキシベンゾトリァゾ ールを添加して、 前記一般式 (X X I I ) で表されるカルボン酸化合物と通常 o°c
〜還流温度で通常 1時間〜 2日間反応を行う。
く方法 4 >
前記一般式 ( I I I i ) で表される化合物を、 テ卜ラヒドロフラン、 メタノール 、 エタノール、 トルエン、 それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 N— (ベンジルォ キシカルボニル） - 1 /·ーピラゾールー 1一力ルポキサミジン等の前記一般式 (X X I I I )で表されるグァニジン化試薬と通常室温〜還流温度で通常 1時間〜 5日 間反応を行う。
工程 1 8
前記一般式 ( I I I i ) で表される化合物を不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N, V—ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4. 0〕 ゥンデ一 7—セン等の塩基の存在下、 前記式 (X I V) で表される活性 エステル化試薬と縮合することにより、 前記一般式 (XXV)で表される活性エス テル化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチ レン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 ピリジン、 それらの混 合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、反 応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 1 9
前記一般式 (X XV) で表される化合物を不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 N , —ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデ _ 7—セン、 水素化ナトリウム、 カリウム t e r ーブトキシド、 炭 酸カリウム、 炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、 前記一般式 (XXV I )で表されるァミン化合物又はその塩と縮合することにより、 前記一般式（I I I k) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、 例えば 、 塩化メチレン、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァ セトニトリル、 ピリジン、 N, —ジメチレホルムアミド、 それらの混合溶媒など を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使 用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 2日間であ る。
前記一般式 (I I I) で表される化合物の内、 R4が下記置換基である下記化合 物 （I I I 1) は、 下記工程 20〜2 1又は 22に従い製造することもできる。
Figure imgf000045_0001
(式中の L5は塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 トリフルォロメ夕ンスルホニル ォキシ基等の脱離基であり； V2は Cwアルキレン基、 C2_4アルケニレン基又は単結 合であり ； W1は— CO—又は— S02—であり； 1〜!^3、 Ra、 Rb、 G Q、 Y および環 Aは前記と同じ意味をもつ。 ）
工程 20
前記一般式 (XXV I I) で表される化合物を前記一般式 (XXV I I I) で表 されるォレフィン誘導体と、 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末、 酢酸パラジウム 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 ジベンジリデンアセトンパ ラジウム、 ビス （トリフエニルホスフィン）パラジウムジクロリドなどのパラジゥ ム系触媒を用いて、 トリス （2—メチルフエニル） ホスフィン、 トリフエニルホス フィン等のホスフィン配位子の存在下又は非存在下、及びトリェチルァミン、ナト リウム e r —ブトキシド、カリウム e r —ブトキシド、 フッ化セシウム等 の塩基の存在下に H e c k反応を行うことにより、 前記一般式 (XX I X) で表さ れるォレフイン誘導体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば 、 ァセ卜二トリル、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙げ ることができる。その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する 原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。 工程 2 1
前記一般式 (XX I X) で表される化合物を不活性溶媒中、 1一ェチル—3— ( ィミド等の縮合剤及びトリェチルァミン、 N, N-ジィソプロピルェチルァミン等 の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて適宜 1ーヒドロキシベンゾトリァゾー ルを添加して、 前記一般式 (XV I I )で表されるァミン誘導体又はその塩と縮合 させることにより、 前記一般式 ( I I I 1 )で表される化合物を製造することがで きる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 N, iV—ジメチルホルムアミド、 テトラ ヒドロフラン、塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。その 反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応 温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 2 2
前記一般式 (XXV I I ) で表される化合物を前記一般式 (XXX) で表される ォレフィン誘導体と、 不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末、 酢酸パラジウム、 テト ラキス （トリフエニルホスフィン）パラジウム、 ジベンジリデンアセトンパラジゥ ム、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウムジクロリドなどのパラジウム系触 媒を用いて、 トリス ( 2—メチルフエニル) ホスフィン、 トリフエニルホスフィン 等のホスフィン配位子の存在下又は非存在下、及びトリェチルァミン、ナトリウム t e r —ブ卜キシド、カリウム ί e r —ブトキシド、 フッ化セシウムなどの塩 基の存在下に H e c k反応を行うことにより、 前記一般式 ( I I I 1 ) で表される 化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 ァセトニトリ ル、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙げることができる 。その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒 、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
前記一般式 （I I) で表される化合物の内、 R1及び R2が水素原子であり ； Qが 単結合、一 アルキレン—、一 アルキレン— 0—、 一 アルキレン一 S—、 一 Cト6アルキレン— O _ C ,_6アルキレン一又は— Cト 6アルキレン— S— Cト 6アルキ レン—であり； Yが窒素原子である化合物は、下記工程 2 3〜26に従い製造する こともできる。
Figure imgf000047_0001
(XXXII)
|M25 環化
Figure imgf000047_0002
(式中の R' はメチル基又はェチル基であり ； Q3は単結合、 一 C Hiアルキレン—、 一 アルキレン一 O—、 一 CMアルキレン一 S―、 — アルキレン— O— アルキレン一又は— アルキレン—S— アルキレン—であり； R3、 R4およ び驚 Aは前記と同じ意味をもつ。 )
工程 23
前記一般式 (XXX I) で表される化合物と前記一般式 (XXX I I) で表され るシァノ酢酸誘導体とを、 不活性溶媒中、 酢酸、酢酸アンモニゥム等の添加剤の存 在下に縮合することにより前記一般式（XXX I I I)で表される化合物を製造す ることができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 トルエン、 ベンゼン、 それら の混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応 時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日 間である。 工程 2 4 - 前記一般式（XXX I I I ) で表される化合物と前記式 （XXX I V) で表され る化合物とを、不活性溶媒中で縮合することにより前記一般式 (XXXV)で表さ れる化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノ一 ル、 エタノール、 2—プロパノール、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応 温度などにより異なる力、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 2 5
前記一般式 (XXXV) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 臭化水素酸で処理 して環化することにより前記一般式 (XXXV I )で表される化合物を製造するこ とができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 酢酸などを挙げることができ、 反 応温度は通常 0 °c〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温 度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 2 6
前記一般式 (XXXV I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 ヒドラジン又は その水和物を用いて環ィヒすることにより前記一般式 ( I I a )で表される化合物を 製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 V—メチルピロリドン 、 N, —ジメチルホルムアミド、 ブタノ一ル、 それらの混合溶媒などを挙げ ることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
前記一般式 (V I ) で表される化合物の内、 Yが CHである化合物は、 下記工程 2 7 - 3 1に従い製造することができる。 5004145
47
Figure imgf000049_0001
(式中の： 2、 R Ela、 E2a、 ΙΛ G1および Mは前記と同じ意味をもつ。 ） 工程 27
前記一般式 (XXXVI I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 炭酸ナトリウ ム等の塩基の存在下に過マンガン酸力リゥム等の酸化剤を用いて酸化することに より前記一般式 (XXXV I I I)で表される化合物を製造することができる。用 いられる溶媒としては、例えば、水などを挙げることができ、 反応温度は通常室温 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異な るが、 通常 1時間〜 3日間である。
工程 28
前記一般式 (XXXV I I I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸 の存在下に二塩化錫又はその水和物等の還元剤を用いて還元することにより前記 一般式 (XXX IX) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒 としては、例えば、 水などを挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還流温度で あり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 2 9
前記一般式 (XXX I X) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の存 在下に蓝硝酸ナトリゥムを用いてジァゾニゥム化した後、不活性溶媒中、塩酸等の 酸の存在下に二塩化錫又はその水和物等の還元剤を用いて還元後、環化することに より前記一般式 (XXXX)で表される化合物を製造することができる。 ジァゾ二 ゥム化に用いられる溶媒としては、例えば、 水などを挙げることができ、 反応温度 は通常 o °c〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度など により異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。還元及び環化反応に用いられる溶 媒としては、例えば、水などを挙げることができ、 反応温度は通常 o °c〜還流温度 であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、 通常
3 0分間〜 1日間である。
工程 3 0
前記一般式 (XXXX)で表される化合物をァセトブロモ—ひ—D—グルコース 、 ァセトブロモー a— D—ガラク 1 ^一ス、 2， 3 , 4 , 6—テトラ一 C*—ピバロイ ル一ひ一D—ダルコピラノシルブ口ミド、 2， 3 , 4， 6—テトラ一 Ο—ピバロイ ル一《— D—ガラクトビラノシルブロミド、 2， 3 , 4， 6—テトラ _ 0_ベンゾ ィル一 Q!—D—ダルコピラノシルブ口ミド、 2， 3 , 4， 6—テトラ一 O—ベンゾ ィル—ひ一D—ガラクトピラノシルプロミド等の前記一般式 (G a ) 又は （G b) で表される糖供与体を用いて、不活性溶媒中、 炭酸銀、酸化銀等の銀塩又は炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水 素化ナトリウム等の塩基の存在下、 ベンジレトリ （ 3—ブチレ） アンモニゥムクロ リド、 ベンジルトリ （/2—プチル） アンモニゥムプロミド、 テトラ （2—プチル） アンモニゥム硫酸水素塩等の相間移動触媒の存在下又は非存在下に配糖化させる ことにより前記一般式 (V I a) で表される配糖体を製造することができる。用い られる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 N, V—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 塩化メチレン、 トルエン、 ベン ゾトリフルオリド、水、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通 常室温〜還流?显度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などによ り異なるが、 通常 1時間〜 3日間である。
工程 3 1
前記一般式 (V I a ) で表される化合物を、 1 ) 前記一般式 ( I V) で表される 化合物と、 不活性溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウム等の塩 基の存在下、 ヨウ化ナトリウムの存在下又は非存在下に縮合することにより、或い は、 2 ) 前記一般式 (V) で表される化合物と、 不活性溶媒中、 ァゾジカルボン酸 ジェチル、ァゾジ力ルポン酸ジィソプロピル等の試薬及びトリフェニルホスフィン の存在下、 に縮合することにより、 前記一般式 (V I b ) で表される化合物を製造 することができる。 方法 1 ) に用いられる溶媒としては、 例えば、 アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げる ことができ、反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質 や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。方法 2 ) に用 レ^れる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリ ル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度で あり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1 時間〜 1日間である。
前記製造方法において、水酸基、 アミノ基及び Z又は力ルポキシ基を有する化合 物においては、必要に応じて、適宜常法に従い任意に保護基を導入した後反応に供 することができる。また保護基は後の工程にて適宜常法に従い除去することができ る。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 慣用の分離手段である分別再結晶法、 クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽 出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される含窒素縮合環誘導体は、 常法により、 その 薬理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、塩酸、 臭化 水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸 、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ?—トルエンスルホン酸、 プロピオン 酸、 クェン酸、'コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイ ン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付 加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩、 —メチル一D—グルカミ ン、 N, 'N, ージベンジルエチレンジァミン、 2—アミノエ夕ノール、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との付加塩を挙 げることができる。
本発明の前記一般式 ( I )で表される化合物には、水やエタノール等の医薬品と して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 ( I )で表される含窒素縮合環誘導体およびそのプロドラッ グのうち、 不飽和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体である、 シス ） 体の化合物及びトランス （ ）体の化合物が存在するが、 本発明においてはそのい ずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式 ( I )で表される含窒素縮合環誘導体およびそのプロドラッ グのうち、糖部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、 2種類の光学異性体で ある、 配置の化合物及び S配置の化合物が存在するが、本発明においてはそのい ずれの光学異性体を使用してもよぐそれらの光学異性体の混合物であっても構わ ない。
本発明の前記一般式 ( I )で表される化合物のプロドラッグは、 相当するハロゲ ン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、 常法により、 前記一般式 ( I ) で表され る化合物における水酸基、 アミノ基およぴ 状ァミノ基（ピラゾール環、 ピペラジ ン環等）から選択される 1以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成 する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造す ることができる。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基 としては、 例えば、 C2_7ァシル基、 アルコキシ （C2_7ァシル） 基、 C2-7アルコ キシカルボニル (C 2-7ァシル) 基、 C2_7アルコキシカルボニル基、 CrH。ァリール ( C2_7アルコキシカルボニル） 基、 アルコキシ （C2— 7アルコキシ力ルポニル） 基 等を挙げることができ、環状アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する 基としては、 例えば、 c2-7ァシル基、 c,_sアルコキシ （c2_7ァシル） 基、 c2_7アル コキシカルボニル （C2— 7ァシル） 基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 。ァリール
(C2— 7アルコキシカルボニル） 基、 6アルコキシ （c2-7アルコキシ力ルポニル） 基、 （C2_7ァシルォキシ） メチル基、 1— (C2— 7ァシルォキシ） ェチル基、 (C2_7 アルコギシ力ルポニル） ォキシメチル基、 1一 〔 （C2_7アルコキシ力ルポニル） ォ キシ〕 ェチル基、 （C3_7シクロアルキル） ォキシカルボニルォキシメチル基、 1一 〔 （c3_7シクロアルキル） ォキシ力ルポニルォキシ〕 ェチル基等を挙げることがで きる。 アルコキシ （C 2— 7ァシル） 基とは、 前記 C Mアルコキシ基で置換された 前記 C2_7ァシル基をいい、 C2-7アルコキシカルポニル （c2_7ァシル） 基とは、 前記 C2_7アルコキシカルボニル基で置換された前記 C2— 7ァシル基をいい、 アルコキ シ （C2_7アルコキシ力ルポニル） 基とは、 前記 アルコキシ基で置換された前記
C2_7アルコキシカルボニル基をいい、 （C2-7ァシルォキシ） メチル基とは、 前記 C
2_7ァシル基で O—置換されたヒドロキシメチル基をいい、 1— (c2-7ァシルォキシ ) ェチル基とは、 前記 C2— 7ァシル基で O—置換された 1ーヒドロキシェチル基をい レ 、 （CMアルコキシ力ルポニル） ォキシメチル基とは、 前記 C2_7アルコキシカル ポニル基で O—置換されたヒドロキシメチル基をいい、 1一 〔 （c2_7アルコキシ力 ルポニル） ォキシ〕 ェチル基とは、 前記 C2_7アルコキシカルポニル基で 0—置換さ れた 1—ヒドロキシェチル基をいう。 また、 （C3-7シクロアルキル） ォキシ力ルポ ニル基とは、前記 c3_7シクロアルキル基を有する環状アルコキシ力ルポニル基をい い、 （C3_7シクロアルキル） ォキシカルポニルォキシメチル基とは、 上記 （C3— 7シ クロアルキル） ォキシカルポニル基で o—置換されたヒドロキシメチル基をいい、 1一 〔 （C3_7シクロアルキル） ォキシ力ルポニルォキシ〕 ェチル基とは、 上記 （C 3_7シクロアルキル）ォキシカルポニル基で O—置換された 1一ヒドロキシェチル基 をいう。更には、 プロドラッグを構成する基として、 ダルコピラノシル基又はガラ クトピラノシル基を挙げることができ、例えば、 ダルコピラノシルォキシ基又はガ ラクトピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが好ましく、ダル コピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが更に好ましい。 本発明の前記一般式 ( I ) で表される含窒素縮合環誘導体は、 例えば、 下記ヒト SGLT1又は SGLT2活性阻害作用確認試験において、強力なヒト S G L T 1 又は SGLT 2活性阻害作用を示した。 それ故、 本発明の前記一般式 (I) で表さ れる含窒素縮合環誘導体は、小腸において優れた S G L T 1活性阻害作用を発現し 、或いは腎臓において優れた SGLT 2活性阻害作用を発現し、血糖値の上昇を顕 著に抑制し、若しくは血糖値を顕著に低下させることができる。それ故、 本発明の 前記一般式 (I)で表される含窒素縮合環誘導体、 その薬理学的に許容される塩及 びそれらのプロドラッグは、食後高血糖抑制剤、耐糖能異常者の糖尿病への移行阻 止剤、並びに小腸における S G L T 1活性並びに腎臓における S G L T 2活性に関 連する、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症（例えば、 網膜症、 神経障 害、 腎症、 潰瘍、 大血管症） 、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレス テロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬ィ匕症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風等の高血糖症に起因する疾患の 予防または治療剤として極めて有用である。
また、本発明の化合物は、少なくとも 1種の下記薬剤と適宜組み合わせて使用す ることもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば 、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進 薬、 SGLT2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファ 夕一ゼー 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスフ ァタ一ゼ阻害薬、 フルク ] スービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロ ゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール（D— ch i r o i n o s i t o 1) 、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド 一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終 末糖化産物 advanc ed g 1 y c a t i on endp r oduc t s) 生成阻害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 ァ一ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト 、 ナトリゥムチヤンネルアン夕ゴニスト、転写因子 NF—κΒ阻害薬、 脂質過酸化 酵素阻害薬、 —ァセチル化一ひ一リンクト一ァシッドージべプチダ一ゼ（iV— a c e t y l a t e d— α— 1 i nked— ac i d— d i p e p t i da s e)阻 害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子（PDGF) 、 血小板由来 成長因子 （PDGF) 類縁体 （例えば、 PDGF— AA、 PDGF— BB、 PDG F-AB) 、 上皮増殖因子 （EGF) 、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジ ン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 EGB— 761、 ビモクロモル （ b i mo c 1 omo 1 ) 、 スロデキシド （s u l odex i de) 、 Y— 128、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フ イブラート系化合物、 )33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコ一ル、 甲状腺ホルモン受容 体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグ リセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチン パルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ 蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トラ ンスポ一夕一阻害薬、 コレステロ一ルエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アン夕 ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢 性降圧薬、 ひ2_アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬、 尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、 本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与 経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔 をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わ せてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わ せた投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組み合わせて使用する ことにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることがで きる。 または、 同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり 、 或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体 的な化合物においてはそのフリ一体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を 含む。
インスリン感受性増強薬としては、 トロダリ夕ゾン、塩酸ピオグリタゾン、 マレ ィン酸ロシグリタゾン、 ダルダリ夕ゾンナトリゥム、 GI— 262570、 ィサグ リタゾン （i s ag l i t az one) 、 LG— 100641、 NC_2100、 T_174、 DRF-2189, CLX - 0921、 CS— 011、 GW- 192 9、 シグリ夕ゾン、 エングリタゾンナトリウム、 N I P-221等のペルォキシソ —ム増赚活性化受容体ァァゴニスト、 GW— 9578、 BM— 170744等の ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体 αァゴニスト、 GW—409544、 KRP 一 297、 ΝΝ— 622、 CLX-0940, LR— 90、 SB— 219994、 DRF-4158, DRF-MDX8等のペルォキシソ一ム増殖薬活性ィ匕受容体 a /Tァゴニスト、 ALRT— 268、 AGN-4204, MX— 6054、 AGN — 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン （b e xa r o t ene)等 のレチノイド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 ONO-5816、 MBX 一 102、 CRE- 1625 FK— 614、 CLX— 0901、 CRE- 163 3、 NN— 2344、 BM— 13125、 BM— 501050、 HQL- 975, CLX— 0900、 MBX-668, MB X - 675、 S— 15261、 GW- 5 44、 AZ— 242、 LY— 510929、 AR— H 049020、 GW- 501 516等のその他のィンスリン感受性増強薬が挙げられる。ィンスリン感受性増強 薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロ一ル血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテ ローム性動脈硬ィ匕症の処置に好ましく、また抹消におけるィンスリン刺激伝達機構 の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値 を低下させること力ゝら、糖尿病、 耐糖能異常、 高インスリン血症の処置に更に好ま しい。
糖吸収阻害薬としては、 ァカルポース、 ポグリポース、 ミグリトール、 CKD— 711、 エミグリテート、 MDL— 25， 637、 力ミグリポース、 MDL— 73 , 945等の《—ダルコシダ一ゼ阻害薬、 AZM—127等の α—アミラーゼ阻害 薬、 国際公開 WOO 2 Ζ098893号パンフレツト、国際公開 WO 2004/0 14932号パンフレツト等記載の S GLT 1活性阻害薬等の化合物が挙げられ る。糖吸収阻害薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高ィ ンスリン血症の処置に好ましく、また食物中に含まれる炭水化物の消化管における 酵素消化を阻害し、 体内へのグルコース等の吸収を遅延または阻害することから、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナィド薬としては、 フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン 等が挙げられる。 ビグアナィド薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、糖尿病性合併症 、高インスリン血症の処置に好ましく、 また肝臓における糖新生抑制作用や組織で の嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改善作用などによ り、 血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 高インスリン血症の処置 に更に好ましい。
ィンスリン分泌促進薬としては、 トルプ夕ミド、 クロルプロパミド、 トラザミド 、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリブリド （ダリベンクラミド） 、 ダリ クラジド、 1一ブチル一3—メタ二リルゥレア、 カルプタミド、 グリポルヌリド、 グリピジド、 グリキドン、 ダリソキセピド、 グリブチアゾール、 ダリブゾール、 グ リへキサミド、 グリミジンナトリウム、 ダリピナミド、 フェンブタミド、 トルシク ラミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカルシウム水和物、 レパダリ ニド等が挙げられ、また RO— 28- 1675等のダルコキナーゼ活性化薬も含ま れる。 インスリン分泌促進薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、糖尿病性合併症の処 置に好ましく、また勝 fl蔵 β細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血 糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
S GLT 2活性阻害薬としては、 Τ— 1095を始め、特開平 10— 23708 9号公報、特開 2001— 288178号公報、国際公開" WO 0 lZl 6147号 パンフレツト、国際公開 WOO 1/27128号パンフレツト、国際公開 WOO 1 /68660号パンフレツト、 国際公開 WO01/74834号パンフレツト、 国 際公開 WO01/74835号パンフレツト、国際公開 WO02/28872号パ ンフレツト、国際公開 WO02/36602号パンフレツト、国際公開 WOO 2Z 44192号パンフレツト、国際公開 WOO 2Z53573号パンフレツト、国際 公開 WO03/000712号パンフレツト、国際公開 WO03 020737号 パンフレット等記載の化合物等が挙げられる。 SGLT2活性阻害薬は、特には糖 尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく 、また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低 下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 肥満症、 高インスリン血症の処置に更に 好ましい。
Figure imgf000058_0001
しては、 ヒトインスリン、動物由来のインス リン、 ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤は、特に は糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の 処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アン夕ゴニストとしては、 BAY— 27 -9955, NNC— 92- 1687等が挙げられ、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、 TER 一 17411、 L— 783281、 KRX-613等が挙げられ、 トリべプチジル ぺプチダ一ゼ I I阻害薬としては、 UCL- 1397等が挙げられ、ジぺプチジル ぺプチダ一ゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP728A、 TSL— 225、 P -32X98等が挙げられ、プロテインチロシンホスファターゼー 1B阻害薬とし ては、 PTP— 112、 〇C— 86839、 PNU— 177496等が挙げられ、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、 NN— 4201、 CP— 368296 等が挙げられ、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬としては、 R- 1329 17等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、 A Z D— 754 5等が挙げられ、 肝糖新生阻害薬としては、 FR— 225659等が挙げられ、 グ ルカゴン様ペプチド一 1類縁体としては、ェキセンジン一 4 (exend i n— 4 )、 C J C- 1131等が挙げられ、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニストとして は、 AZM_ 134、 LY- 315902が挙げられ、 アミリン、 アミリン類縁体 またはアミリンァゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。 これら の薬剤、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 D—カイロイノシ] ル、 ダリ コゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬及びグルカゴン様べプチド— 1は、特には糖尿 病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸ァスコルビル、 トルレスタツト 、 ェパルレスタツト、 ADN— 138、 BAL-AR I 8、 ZD— 5522、 AD N— 311、 GP 1447、 IDD— 598、 フィダレスタツト、 ソルビニール 、 ポナルレスタツト （pona l r e s t a t：) 、 リサレスタツ卜 （r i s a r e s t a t) 、 ゼナレスタツ卜 （z ena r e s t a t) 、 ミナ Jレレスタツ.ト （m i na l r e s t a t) 、 メトソルビニール、 AL- 1567、 イミレスタツト （ i mi r e s t a t) 、 M— 16209、 TAT、 AD— 5467、 ゾポルレスタツ ト、 AS— 3201、 NZ— 314、 SG_210、 JTT— 811、 リンドルレ ス夕ット （ 1 i nd o 1 r e s t a t) が挙げられる。 アルドース還元酵素阻害薬 は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール 代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルド一ス還元酵 素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ま しい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB— 9195、 ALT — 946、 ALT— 711、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻 害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻 害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ま しい。
プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY-333531, ミドスタウリン等 が挙げられる。プロテインキナーゼ C阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖 により認められるプロティンキナ一ゼ C活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、 トピラマート等が挙げられ、ナ トリウムチャンネルアン夕ゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼ ピン等が挙げられ、 転写因子 NF— κΒ阻害薬としては、 デクスリポタム （dex 1 i po t am)等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラ ザド等が挙げられ、 V—ァセチル化ー 一リンクトーァシッドージべプチダーゼ阻 害薬としては、 GP I— 5693等が挙げられ、 カルニチン誘導体としては、 カル 二チン、 塩酸レバセカルニン、 塩化レポカルニチン、 レポカルニチン、 ST—26 1等が挙げられる。 これらの薬剤、 インスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因 子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒ ドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 EGB— 761、 ビモクロモル、 スロデキシ ド及び Y— 128は、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
止瀉薬または瀉下薬としては、ポリ力ルポフィルカルシウム、タンニン酸アルブ ミン、次硝酸ビスマス等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病等に伴う下 痢、 便秘等の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬としては、セリバス タチンナトリゥム、 プラバス夕チンナトリゥム、 口バス夕チン （ 1 o V a s t a t i n) 、 シンバス夕チン、 フルバス夕チンナトリウム、 アトルバス夕チンカルシゥ ム水和物、 SC_45355、 SQ_ 33600、 CP— 83101、 BB-47 6、 L— 669262、 S - 2468、 DMP - 565、 U - 20685、 BAY 一 x— 2678、 BAY- 10-2987, ピ夕バス夕チンカルシウム、 ロスバス 夕チンカルシウム、 コレストロン (c o l e s t o 1 on e) 、 ダルバス夕チン ( da l va s t a t i n) , ァシテメート、 メバス夕チン、 クリルバス夕チン （c r i 1 v a s t a t i n) 、 BMS— 180431、 BMY— 21950、 グレン バス夕チン、 カルバス夕チン、 BMY— 22089、 ベルバス夕チン （b e r v a s t a t i n)等が挙げられる。 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元 酵素阻害薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症 、脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチ 還元酵素を阻害することにより血中コレステロール 5004145
59 を低下させることから、高脂質血症、 高コレステロール血症、 ァテローム性動脈硬 化症の処置に更に好ましい。
フイブラート系化合物としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラ一ト、 ビニフィ ブラー卜、 シプロフイブラー卜、 クリノフィブラー卜、 クロフィブラ一卜、 クロフ イブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 ェトフイブラート、 フエノフィブラ ート、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフィブラ一ト、 ロニフィブラー ト、 シムフイブラート、 テオフイブラート、 AHL— 157等が挙げられる。 フィ ブラ一ト系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、 高コレステロール血 症、 髙トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症の処置に好ま しく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中ト リグリセリドを低下させることから、 高脂質血症、高トリグリセリド血症、 ァテロ —ム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
「アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL_28410、 SR— 5 8611 A、 I C I一 198157、 ZD— 2079、 BMS-194449, B RL-37344, CP— 331679、 CP - 114271、 L一 750355 、 BMS— 187413、 SR- 59062 A, BMS-210285, LY— 3 77604、 SWR- 0342SA、 AZ— 40140、 SB - 226552、 D 一 7114、 BRL— 35135、 FR— 149175、 BRL— 26830A、 CL一 316243、 AJ— 9677、 GW - 427353、 N— 5984、 GW -2696, YM 178等が挙げられる。 /33—アドレナリン受容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグ リセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 また脂肪における^一アドレナ リン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥 満症、 高ィンスリン血症の処置に更に好ましい。
ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 NT E— 122、 MCC - 147、 PD— 132301— 2、 DUP— 129、 U - 7 3482、 U - 76807、 RP— 70676、 P - 06139、 CP - 1138 18、 RP— 73163、 FR— 129169、 FY— 038、 EAB— 309、 KY-455、 LS - 3115、 FR - 145237、 T一 2591、 J— 104 127、 R— 755、 FCE— 28654、 YI C— C8— 434、 アバシミブ （ ava s imi be) , C I一 976、 RP— 64477、 F— 1394、 エルダ シミブ（e l dac imi be) 、 CS— 505、 CL一 283546、 YM—l 7 E、 レシミビデ（l e c imi b i de) 、 447C88、 YM— 750、 E— 5324、 KW- 3033、 HL— 004、 エフルシミブ（e f 1 u c im i b e )等が挙げられる。 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代 謝異常の処置に好ましく、 またァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転 移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血 症、 高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニンナトリウム、 レポチロ キシンナトリウム、 KB— 2611等が挙げられ、 コレステロール吸収阻害薬とし ては、 ェゼチミブ、 SCH— 48461等が挙げられ、 リパ一ゼ阻害薬としては、 オルリスタツト、 ATL— 962、 AZM— 131、 RED— 103004等が挙 げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬としては、エトモキシ ル等が挙げられ、 スクァレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ— 268— 198、 BMS— 188494、 A— 87049、 RPR— 101821、 ZD- 9720 、 RPR— 107393、 ER— 27856、 TAK— 475等が挙げられ、 ニコ チン酸誘導体としては、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミド、 ニコモール、 ニセリトロ ール、 ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁酸吸着薬としては、 コレス チラミン、 コレスチラン、塩酸コレセベラム、 GT— 102— 279等が挙げられ 、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、 264W94、 S— 8 921、 SD-5613等が挙げられ、 コレステロールエステル転送タンパク阻害 薬としては、 PNU— 107368 E、 SC— 795、 JTT_705、 CP- 5 29414等が挙げられる。 これらの薬剤、 プロブコール、 ミクロゾームトリダリ セリドトランスファ一プロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ 蛋白受容体増強薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリ ド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロ トニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト （特に 5 HT2C—ァゴニスト） 、 ノルァ ドレナリン再吸収阻害薬、 ノルァドレナリン放出刺激薬、 α ,—アドレナリン受容 体ァゴニスト、 ]32—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ド一パミンァゴニスト、 力 ンナビノイド受容体アン夕ゴニスト、 ァ一ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 f/3 一ヒスタミンアンタゴニス卜、 L—ヒスチジン、 レブチン、 レブチン類縁体、 レブ チン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト (特に MC 3— Rァゴニ スト、 MC 4— Rァゴニス卜) 、 《—メラニン細胞刺激ホルモン、 コカイン一アン ドアンフエ夕ミンーレギユレ一テドトランスクリプト、 マホガニータンパク、 ェン テロスタチンァゴニスト、 カルシトニン、 カルシトニン遺伝子関連ペプチド、 ボン ベシン、 コレシストキニンァゴニス卜 (特に C C K— Aァゴニスト) 、 コルチコト 口ピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、 コルチコトロピン放 出ホルモンァゴニス卜、 ゥロコルチン、 ソマトス夕チン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマ卜スタチン受容体ァゴニスト、下垂体アデ二レートシクラ一ゼ活性化ぺプチド 、 脳由来神経成長因子、 シリアリ一ニュートロピックファクタ一、 サイロトロピン 放出ホルモン、 二！一口テンシン、 ソーバジン、 ニューロペプチド Yアンタゴニス ト、 ォピオイドペプチドアンタゴニスト、 ガラニンアン夕ゴニスト、 メラニン一コ ンセントレイティングホルモン受容体アン夕ゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、 ォレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、 モノアミン再吸収 阻害薬としては、 マジンドール等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、 塩酸デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 塩酸シブトラミン、 マレイン酸 フルポキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、 セロトニンァゴニストとしては 、 イノトリブタン、 （+) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアドレナリン 再吸収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 3 2 0 6 5 9等が挙げられ、 ノルァ ドレナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 YM— 9 9 2等が挙げられ、 β 2_ 7ドレナリン受容体ァゴニス卜としては、 アンフェタミン、 デキストロアンフエ夕 ミン、 フェンテルミン、 ベンズフエタミン、 メタアンフェタミン、 フェンジメトラ ジン、 フェンメトラジン、 ジェチルプロピオン、 フエニルプロパノールァミン、 ク 口べンゾレックス等が挙げられ、 ド一パミンァゴニストとしては、 ER— 230、 ドブレキシン、 メシル酸プロモクリブチンが挙げられ、カンナピノイド受容体アン 夕ゴニストとしては、 リモナバント等が挙げられ、 ァ一ァミノ酪酸受容体アンタゴ 二ストとしては、 トピラマ一ト等が挙げられ、 一ヒスタミンアン夕ゴニストと しては GT— 2394等が挙げられ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受 容体ァゴニストとしては、 LY— 355101等が挙げられ、 コレシストキ！ンァ ゴニスト （特に CCK一 Aァゴニス卜） としては、 SR— 146131、 SSR— 125180、 BP— 3. 200、 A— 71623、 FPL— 15849、 G I - 248573、 GW- 7178、 GI— 181771、 GW- 7854、 A— 71 378等が挙げられ、ニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 SR— 120 819一 A、 PD - 160170、 NGD— 95— 1、 B I BP- 3226, 12 29— U— 91、 CGP— 71683、 B IBO— 3304、 CP - 671906 — 01、 J-l 15814等が挙げられる。 食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 耐糖能 異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 髙脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセ リド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬ィ匕症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮 腫、 高尿酸血症、痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節系における脳内モノ アミンゃ生理活性べプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑 制し、 摂取エネルギ一を減少させることから、 肥満症の処置に更に好ましい。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸ェナラブ リル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、 塩酸イミダブ リル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フオシノプリル ナトリウム、 ペリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプ リル、 塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 トランドラプリル、 ゾフエノプリル カルシウム、 塩酸モエキシプリル（mo e X i p r i 1 ) 、 レンチアプリル等が挙 げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の 処置に好ましい。
中性ェンドぺプチダ一ゼ阻害薬としては、ォマパトリラート、 MDL— 1002 40、 ファシドトリル（i a s i do t r i l) 、 サムパトリラート、 GW— 66 051 IX、 ミキサンプリル （mi xanp r i 1) 、 S A— 7060、 E-40 30、 SLV— 306、 ェカドトリル等が挙げられる。 中性ェンドぺプチダーゼ阻 害薬は、 特に〖嫌尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、力
Figure imgf000065_0001
酸ェプロサルタン、 ノ^レサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 EXP— 3 174、 L一 158809、 EXP— 3312、 オルメサルタン、 タソサルタン、 KT一 3— 671、 GA— 0113、 RU— 64276、 EMD— 90423、 B R-9701等が挙げられる。アンジォテンシン I I受容体拮抗薬は、特には糖尿 病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS-3506 6、 SM- 19712等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては 、 L— 749805、 TBC— 3214、 BMS - 182874、 BQ-610 TA—0201、 SB— 215355、 PD— 180988、 シ夕クセンタンナト リウム （s i t ax s e n t an) 、 BMS- 193884、 ダルセンタン （d a r u s e n t an) 、 TBC— 3711、 ポセンタン、 テゾセンタンナトリウム ( t e z 0 s e n t an) J一 104132、 YM— 598、 S - 0139、 SB 一 234551、 RPR - 118031 A、 AT Z— 1993、 RO 61 - 17 90、 ABT— 546、 ェンラセンタン、 BMS— 207940等が挙げられる。 これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置 に更に好ましい。
利尿薬としては、 クロルタリドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリクロ ルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロク ロロチアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリパミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレ夕ニド、 フロセミド、 ブメ夕ニド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラク卜ン、 トリアムテレ ン、 アミノフィリン、 塩酸シクレ夕ニン、 LLU—o;、 PNU- 80873A、 ィ ソソルビド、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、 フルク！ ス、 グリセリン、 ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 FR— 179544、 OPC— 31260、 リキ シバプタン （1 i x i vap t an) 、 塩酸コニパプタンが挙げられる。利尿薬は 、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また 尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血 圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、 ァラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸二カルジピ ン、 塩酸ノ^レニジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソル ジピン、 ニトレンジピン、 二フエジピン、 ニレバジピン、 フエロジピン、 ベシリレ酸 アムロジピン、 プラニジピン、塩酸レルカ二ジピン、 イスラジピン、 ェルゴジピン 、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、塩酸バタニジピン、 レミルジピン、 塩酸ジルチア ゼム、 マレイン酸クレンチアゼム、 塩酸べラパミール、 S—ベラパミール、 塩酸フ ァスジル、塩酸べプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬とし ては、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒドララジン、 力ドララジン、 ブド ララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸ァモスラロール、塩酸テラ ゾシン、 塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラ ノロ一ル、 ァテノロ一ル、 酒石酸メトプロロール、 カルベジロール、 二プラジ口一 ル、 塩酸セリプロロール、 ネビボロール、 塩酸べ夕キソロール、 ピンドロ一ル、 塩 酸夕一夕トロ一ル、塩酸べバントロール、 マレイン酸チモロ一ル、塩酸カルテオ口 —ル、 フマル酸ピソプロ口一ル、 マロン酸ポピンドロ一ル、 二プラジロール、 硫酸 ペンブト口一ル、 塩酸ァセブトロール、 塩酸チリソロール、 ナドロール、 ゥラピジ ル、 インドラミン等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ 、 《2_アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、 CHF- 1035、 酢酸グアナべンズ、塩酸グアンファシン、 モクソニジン （mo on i d i ne) , ロフエキシジン （l o f ex i d i ne) 、 塩酸タリぺキソ —ル等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、 ジピリダモール、 シロス夕ゾール、 ィ コサペント酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラピジル、 ベラプ ロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、 特にはァテローム 性動脈硬化症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、 ァロプリノール、 ォキシプリノール等が挙げられ、尿 酸排泄促進薬としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、尿アル力 リ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナトリウム等 が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に好ましい。 例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては 、 インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進 薬、 S GL T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファ ターゼー 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスフ ァ夕一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロ ゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 ダリコゲン合成酵素 キナ一ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド一 1類縁 体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリン ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と 組合わせるのが好ましく、 インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類 緣体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリ ぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロ ティンチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬'、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトー ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様べプチド一 1類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 ァ ミリン類縁体およびアミリンァゴニストからなる群より選択される少なくとも 1 種の薬剤と組合わせるの力 S更に好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬 、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S GL T 2活性阻害薬およびインスリ ン又はィンスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合 わせるのが最も好ましい。 同様に、糖尿病性合併症の処置においては、 インスリン 感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性 |g害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニス ト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼー 1 B 阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害 薬、 フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害 薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3 阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴ ン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害 薬、 ァ一ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト 、転写因子 N F—κ Β阻害薬、脂質過酸ィ匕酵素阻害薬、 TV—ァセチル化—ひ—リン クト—ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子— I、血小板由来 成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン 誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 アンジォテンシン変 換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗 薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アン夕ゴニストおよび利尿 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、ァ ルド一ス還元酵素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ
'—ゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される 少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置におい ては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌 促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受 容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホス ファターゼ— I B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダルコ一ス— 6—ホ スファ夕一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒ ドロゲナ一ゼ阻害薬、月干糖新生阻害藥、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成 酵素キチ一ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド― 1 類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミ リンァゴニス卜、 「アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる 群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせるのが好ましぐ糖吸収阻害 薬、 S GL T 2活性阻害薬、 ]33—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好まし い。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが 使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシ ロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 座剤、 貼付剤などを挙げる ことができ、 経口または非経口的に投与される。 また、 本発明の医薬組成物には、 消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤（例えば、 国際公開第 W0 9 9 1 0 0 1 0号パンフレツト、 国際公開第 W〇 9 9 / 2 6 6 0 6号パンフレツト、特開 2 0 0 1 - 2 5 6 7号公報） も含まれる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦 形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 P方腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈' 溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。 また、 他の薬剤と 組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様 に製剤化することにより製造することができる。 '
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式 ( I )で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロ ドラッグの投与量は患者の年齢、 性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜 決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0 . 1〜1 0 0 O m gの範囲で TJP2005/004145
68
、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 01〜30 Omgの範囲で、 一回 または数回に分けて適宜投与することができる。また、他の薬剤と組合わせて使用 する場合、本発明の化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することが できる。 実施例
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はその内容に限定されるものではない。
(参考例 1)
2—ァミノ一 2—メチルプロピオンアミド
2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 2—メチルプロピオン酸 （l g) の V， T —ジメチルホルムアミド（1 OmL)溶液に 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル (0. 63 g)、 1—ェチルー 3— ( 3一ジメチルァミノプロピル) カルポジイミ ド塩酸塩（1. 21 g) 、 トリェチルァミン （1. 76mL) および 28%アンモ ニァ水溶液 (2mL) を加え、 室温で一 B免撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。有機層を 0. 5mo 1ZL塩酸、 水、 lmo 1 /L水酸化ナ トリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、溶媒を減圧下留去して 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ _ 2—メチルプロピ オンアミド （0. 26 g) を得た。 これをメタノール （5mL) に溶解し、 10% パラジウム炭素粉末 (3 Omg) を加え、 水素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。不 溶物を濾去した後、 濾液を減圧下濃縮して標記化合物 （0. 11 g) を得た。
^-NMR (DMSO - d6) δ ppm :
1.15 (6H, s)， 1.9 (2H, brs), 6.83 (1H, brs), 7.26 (1H, brs)
(参考例 2)
4—ブロモー 1 H—ィンダゾ一ルー 3—オール
2—ブロモー 6—二トロトルエン （8g；) 、 炭酸ナトリウム （18. 1 g) およ び水 (50 OmL) の混合物に過マンガン酸カリウム （23. 4 g) を加え、 ー晚 加熱還流した。不溶物を濾去し、 濾液をジェチルェ一テルで洗浄した。水層に濃塩 4145
69 酸を加え酸性とし、酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去することにより 2—ブロモ—6—ニトロ安息香酸 (2.
78g) を得た。 二塩化錫 ·二水和物 （9. 18 g) を濃塩酸 (3 OmL) に溶解 し、 2—プロモー 6—二トロ安息香酸 （2. 78 g) を加え 80°Cで 1· 5時間撹 拌した。 '不溶物を濾取し、 2mo 1ZL塩酸で洗浄後、 減圧下乾燥した。得られた 結晶 （2. 05g) を濃塩酸 (35mL) に懸濁し、 氷冷下亜硝酸ナトリウム （0 . 79g) の水 （6mL) 溶液を加え、 20分間撹拌した。 反応混合物に二塩化錫 •二水和物 （5. 78 g) の濃塩酸 (1 OmL) 溶液を加え室温で 1時間撹拌後、
80°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し析出した結晶を濾取し、 水で洗浄後、 減圧下乾燥することにより標記化合物 （1. 27g) を得た。
— NMR (CD3OD) δ p pm：
7.18 (1H, dd, J=6.3Hz， 1.8Hz), 7.2-7.3 (2H, m)
(参考例 3)
4一ブロモ一3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ビバロイルー ]3— D_ダルコピ ラノシルォキシ） 一 1H—インダゾ一ル
4一プロモー 1 J一インダゾ一ル—3—オール （1. 27 g) 、 炭酸カリウム （ 1. 65 g) および 2， 3， 4， 6—テトラ一 ( —ビバロイル一 Q!—D—グルコピ ラノシルブロミド （例えば、 L i e b i g s Ann. Ch em. 1982, pp . 41-48； J . Or g. Ch em. 1996， vo l. 61, pp. 9541 一 9545記載の方法により製造できる） （4. 15g) のァセトニトリル（20 mL)混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルエーテル で抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： 2—へキサン 1乍酸ェチル=5 1〜271)で精製して標記化合物（2. 0 4 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ρ扉：
1.09 (9Η, s) , 1.14 (9Η, s)， 1.17 (9Η, s), 1.19 (9H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.1-4. (1H, m), 4.2-4.3 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.5 (2H, m), 5.88 (1H, d, J=7.6Hz), 7.1-7.2 (1H, m), 7.2-7.3 (2H， m), 8.97 (1H, s)
(実施例 1)
4— ( (E) —2—フエ二ルビニル〕 —3— (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ピバ ロイルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 —インダゾ一ル
4ーブロモー 3_ (2, 3, 4， 6—テトラー O—ピバロィル— )3— D—グルコ ピラノシルォキシ) 一 1 /一インダゾール (75mg) 、 スチレン (33mg) 、 トリェチルァミン （0. 073mL) 、 酢酸パラジウム （I I) (2mg) および トリス （2—メチルフエニル） ホスフィン （6mg) のァセトニトリル （2mL) 混合物をアルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。反応混合物をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィ一（溶出溶媒： ーへキサン 酢酸ェチル=371〜2ダ1) で精製 して標記化合物 （50mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
0.98 (9H, s), 1.16 (9H， s)， 1.18 (9H, s)， 1.19 (9H, s), 3.95-4.05 (1H， m), 4.16 (1H, dd， J-12.5Hz, 5.7Hz), 4.24 (1H, dd, J=12.5Hz, 1.9Hz), 5.25-5.35 (1H, m), 5.45-5.6 (2H, m), 5.96 (1H, d， J=8.1Hz), 7.18 (1H, d， J=8.4Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7. -7.5 (3H, m), 7.67 (2H, d, J=7.7Hz) , 7.78 (1H, d, J=16.4Hz)， 8.89 (1H, s)
(実施例 2 )
3— (2, 3, 4， 6—テトラー O—ピバロイルー ]3— D—ダルコピラノシルォキ シ） — 4— 〔 （^) ー2— (ピリジン _ 4一ィル） ビエル〕 — 1 /一インダゾ一ル スチレンの代わりに、 4一ビニルピリジンを用いて実施例 1と同様の方法で標記 化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
0.97 (9H， s)， 1.17 (9H, s)， 1.18 (9H, s), 1.19 (9H, s)， 4.0-4.05 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J=l 2.7Hz, 5.4Hz), 4.25 (1H, dd, J=12.7Hz, 1.8Hz), 5.25-5.35 (1H, m), 5.45-5.6 (2H, m), 5.96 (1H, d, J=8.1Hz), 7.15 (1H, d, J=16.4Hz), 7.26 (1H, d, J =7.7Hz) , 7.38 (1H, t， J=7.7Hz), 7.45-7.6 (3H， m), 7.98 (1H, d, J=16.4Hz), 8.6-8.7 (2H, m), 8.97 (1H, s) (参考例 4)
4_ェチニルー 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイルー |3— D—グルコ ピラノシルォキシ） 一 1 / /ーィンダゾール
4ーブロモー 3— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ピバロイルー ]3— D—ダルコ ピラノジルォキシ) 一 1 —インダゾール (0. 5 g) のトリエチルァミン (5m L) 溶液にトリメチルシリルアセチレン （0. 2mL) 、 テトラキス （トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム （0) (81mg) およびヨウ化第一銅 (27mg) を 加え、 アルゴン雰囲気下 80°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、 ジ ェチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を水および飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィ一（溶出溶媒： /3—へキサン Z酢酸ェチル =4Z1〜3Z1〜2 /1) で精製することにより 4一 （2—卜リメチルシリルェチニル） -3- (2,
3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ) - 1H 一インダゾ一ル （0. 4g) を得た。 これをテトラヒドロフラン （5mL) に溶解 し、 テトラ ( —プチル) アンモニゥムフルオリド (0. 15 g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。反応混合物を 0. 5mo 1/L塩酸中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧下留去した。残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n— へキサンノ酢酸ェチル=2ノ1〜1 1) で精製することにより標記化合物 （0. 33 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ppm：
1.08 (9H, s), 1.14 (9H, s)， 1.17 (9H, s)， 1.2 (9H， s), 3.37 (1H, s)， 3.95-4.05 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J=12.4Hz, 5.2Hz), 4.26 (1H, dd， J=12.4Hz, 1.7Hz), 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.5 (2H, m), 5.84 (1H， d, J=8.0Hz) , 7.23 (1H, dd, J=4.7Hz, 3.0Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 9.0 (1H, s)
(実施例 3)
4- 〔2— （4ーヒドロキシー 3—メチルフエニル） ェチニル〕 —3— (2, 3,
4, 6—テトラー O—ピバロイルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1/ /ーィ ンダゾーリレ
4一ェチニルー 3— （2, 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイルー i3— D—グル コピラノシルォキシ） 一 インダゾール（66mg) のトリエチルァミン （1 mL) 溶液に 4—ョードー 2—メチルフエノール（25mg) 、 テトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （0) (12mg) およびヨウ化第一銅 （4mg ) を加え、 アルゴン雰囲気下 80°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後 、 酢酸ェチルで希釈し、 不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒： Λ—へキサン/ /酢酸ェチル =3Z1〜2 Z1〜1Z1)で精製することにより標記化合物 (47mg) を得た。
W— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.02 (9H， s), 1.14 (9H, s), 1.15 (9H, s)， 1.17 (9H, s), 2.32 (3H, s)， 3.9-4.0 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.7Hz), 4.22 (1H, dd, J=12.3Hz, 1.9Hz), 4.84 (1H, s)， 5.2-5.3 (1H, m), 5.35-5.5 (2H, m), 6.05 (1H, d, J=7.8Hz) , 6.8 (1H, d, J=8.3Hz), 7.2-7.35 (3H, m)， 7.4 (1H, dd, J=8.3Hz, 1.9Hz), 7.51 (1H, d， J=1.9Hz), 8.97 (1H, s)
(実施例 4)
3— （iS—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4_ (2—フエニルェチル） — 1H— ィンダゾール
4- 〔 (E) _2—フエ二ルビニル〕 一3— (2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ピ バロイルー iS— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 /一インダゾール （5 Omg) のテトラヒドロフラン （4mL) 溶液に 10%パラジウム炭素粉末 (25mg) を 加え、水素雰囲気下室温で 5時間撹拌した。不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮す ることにより 4一 （2—フエニルェチル） 一 3— (2， 3， 4, 6—テトラ一0— ピバロィル— /3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 Iff一インダゾール（5 Omg ) を得た。 これをメタノール （4mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （28% メタノール溶液、 0. 065mL) を加え、 50°Cで一晩撹拌した。 反応混合物に 酢酸 (0. 04mL) を加え、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： 塩化メチレンノメタノール =5ノ 1) で精製して標記化合物 （21mg) を得た。
Figure imgf000075_0001
2.9-3.1 (2H, m), 3.1-3.65 (6H, m), 3.71 (IH, dd, J=12.2Hz, 5.5Hz), 3.89 (1H， dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 5.66 (IH, d, J=7.9Hz), 6.76 (IH, d, J=6.9Hz), 7.1-7.3 (7H， m)
(実施例 5)
3— （jS— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔2— （4—ヒドロキシー 3—メ チルフエニル） ェチル〕 インダゾール
4- 〔 (E) 一 2—フエ二ルビニル〕 - 3 - (2, 3, 4, 6—テトラー O—ピ ノ ロイルー jS— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 //一インダゾ一ルの代わりに 4 — 〔2— （4—ヒドロキシー 3 _メチルフエニル） ェチニル〕 一 3— (2, 3, 4 , 6—テトラー σ—ピバロイル _ ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 /—イン ダゾールを用いて実施例 4と同様の方法で標記化合物を得た。
^-NMR (CD3OD) δ ppm：
2.16 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.05-3.2 (IH, m), 3.25-3.65 (5H, m), 3.72 (1H， dd, J=l 2.0Hz, 5.5Hz), 3.89 (IH, dd, J-l 2.0Hz, 2.1Hz), 5.65 (IH, d, J=7.9Hz), 6.64 (IH, d， J=8.1Hz), 6.76 (IH, d, J=6.5Hz), 6.89 (IH, dd, J=8.1Hz, 1.7Hz), 6.98 (IH, d， J=1.7Hz), 7.1-7.25 (2H, ni)
(実施例 6 )
3— （3— D_ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔2— （ピリジン一 4一ィル） ェ チル〕 一 1 /一インダゾ一ル
3- (2, 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイルー ]3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 4一 [ (E) -2- (ピリジン一 4一ィル） ビエル〕 一 1/J一インダゾー ル （0. 1 3 g) のテトラヒドロフラン （6mL) 溶液に 1 0%パラジウム炭素粉 末 （26mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾 液を減圧下濃縮することにより 3— （2， 3， 4, 6—テトラー O—ピバロイルー )3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔2— （ピリジン一 4一ィル） ェチル〕 一 1 /一インダゾール （0. 1 3 g) を得た。 これをメタノール （6mL) に溶解 し、 ナトリウムメ卜キシド （28%メタノール溶液、 0. 1 2mL) を加え、 50 °Cでー晚撹拌した。 反応混合物に酢酸 (0. 05mL) を加え、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒： 3%のトリエチルァミンを含有する塩化メチレン Zメタノール =5/1) で精製して標記化合物 (7 Omg) を得た。
^-NMR (CD3OD) (5 p pm：
3.0-3.15 (2H, m), 3.2-3.35 (1H, m)， 3.35-3.6 (5H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.2Hz), 3.88 (1H， dd, J=12.2Hz, 1.9Hz), 5.64 (1H, d, J=7.2Hz), 6.76 (1H, d, J=6.8Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 8.35-8.4 (2H, ra)
(参考例 5)
4一 （4一ブロモフエニル） 一 2—ブ夕ノン
4一プロモア二リン （1. 8 g) の濃塩酸 （4. 5 mL) 懸濁液に氷冷下亜硝酸 ナトリウム （0. 76 g) の水 （1. 68mL) 溶液を加え、 同温で 1時間撹拌し ジァゾ二ゥム塩を調製した。 10 %三塩化チタンの塩酸 （20 _ 30 %)溶液 (2 5mL) に氷冷下、 窒素ガスをバブリングしながら V， i —ジメチルホルムアミド (23mL) を 30分かけて滴下した後、 メチルビ二ルケトン （1. 28mL) を 加えた。ついで反応混合物に上述のジァゾ二ゥム塩を含む混合物を氷冷下加え、 1 時間撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルで抽出し、抽出物を 3%炭酸ナトリ ゥム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： 一へキサン Z酢酸ェチル =5Z1)で精製することにより標記化合物 (1. 27 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.13 (3H, s), 2.7-2.8 (2H, m), 2.8-2.9 (2H, m), 7.0-7.1 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m) ·
(参考例 6)
2—プロモー 3—メトキシカルポニル— 4一 （2—フエニルェチル） ピリジン
4—フエニル一 2—ブ夕ノン （l g) 、 シァノ酢酸メチル （0. 77 g) 、 酢酸 (0. 29mL) 、 酢酸アンモニゥム （0. l l g) およびトルエン （10mL) の混合物を発生する水分を除去しながら一晩加熱還流した。反応混合物を水中に注 ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル =3Z1)で精製することに より 2—シァノー 3—メチル _ 5—フエ二ルー 2—ペンテン酸メチル（1. 35 g. ) を得た。 これにメタノール（1 OmL) および iV， iV—ジメチルホルムアミドジ メチルァセタ一ル （0. 95mL) を加え、 ー晚加熱還流した。 反応混合物を減圧 下濃縮し、 残渣に酢酸 （8mL) および 30%臭化水素酸酢酸溶液 （5. 9 g) を 加え、 室温で 6時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽 出した。 抽出物を水 （2回） 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2回） 、 水および 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒： へキサン/酢酸ェ チル =6/1) で精製することにより標記化合物 (1. 7 g) を得た。
iH— NMR (CDC 13) δ p pm：
2.85-2.95 (4H, m), 3.97 (3H， s), 7.03 (1H, d， J=5.0Hz)， 7.1-7.15 (2H, m), 7.2-7.35 (3H, m), 8.26 (1H, d, J=5.0Hz)
(参考例 7) ■
2—ブロモー 4一 〔2— （4ーヒドロキシフエニル） ェチル〕 一 3—メトキシカル ポニルピリジン
4一フエ二ルー 2—ブ夕ノンの代わりに 4— (4ーヒドロキシフエニル） 一2— ブ夕ノンを用いて参考例 6と同様の方法で標記ィ匕合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ppm：
2.8-2.9 (4H, m), 3.97 (3H, s), 4.75 (1H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 6.95-7.05 (3H, i), 8.25 (1H, d, J=5.0Hz)
(参考例 8)
2—ブロモ—4一 〔2— (4—ブロモフエニル） ェチル〕 一 3—メトキシカルポ二 ルピリジン
4 -フエニル一 2—ブ夕ノンの代わりに 4— (4—ブロモフエニル)一 2 -ブタ ノンを用いて参考例 6と同様の方法で標記化合物を得た。 ^-N R (CDC 13) δ p pm :
2.8- 2.9 (4H， ra), 3.96 (3H, s), 6.95-7.05 (3H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 8.27 (1H, d， J=5.1Hz)
(参考例 9)
4- (2—フエニルェチル） 一 ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 3—ォー ル
2—ブロモ—3—メトキシカルポ二ルー 4一 (2—フエニルェチル） ピリジン ( 1. 42g) , ヒドラジン一水和物 （0. 65mL) およびV—メチルピロリドン (1 OmL) の混合物を 100°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、析 出した結晶を濾取し、 水で洗浄後、 減圧下乾燥することにより標記化合物 （0. 7 4g) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ p pm：
2.9- 3.0 (2H, m), 3.15-3.25 (2H， m), 6.81 (1H, d， J=4.8Hz) , 7.15-7.35 (5H, m), 8.25 (1H, d, J=4.8Hz)
(参考例 10)
4- (2- (4一ブロモフエニル） ェチル〕 一 1 /一ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリ ジン一 3—オール
2—ブロモ—3—メトキシカルポ二ルー 4一 （2—フエニルェチル） ピリジンの 代わりに 2—ブロモー 4— 〔2— (4—プロモフエ二ル） ェチル〕 一3—メトキシ 力ルポニルピリジンを用いて参考例 9と同様の方法で標記化合物を得た。
XH-NMR (CD3OD) δ p pm：
2.95-3.05 (2H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 6.78 (1H， d, J=4.8Hz) , 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 8.23 (1H, d, J=4.8Hz)
(参考例 1 1)
4— 〔2— （4—ヒドロキシフエニル） ェチル〕 一 1/ /一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン一 3—オール
2—プロモー 3—メトキシカルポ二ルー 4一 （2—フエニルェチル） ピリジンの 代わりに 2—ブロモー 4 _ 〔2— （4ーヒドロキシフエニル） ェチル〕 一 3—メト キシカルボニルピリジンを用いて参考例 9と同様の方法で標記化合物を得た。 - NMR (DMSO - d6) δ p pm：
2.8- 2.9 (2H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 6.6-6.7 (2H, m), 6.79 (1H， d， J=4.8Hz) , 6.95-7.05 (2H, m), 8.24 (1H, d, J=4.8Hz), 9.12 (1H, s)
(参考例 12)
4— 〔2— (4—ベンジルォキシフエニル） ェチル〕 一 1 一ピラゾ口 〔3， 4- b〕 ピリジン一 3—ォ一ル
2—ブロモー 4— 〔2— (4—ヒドロキシフエニル） ェチル〕 一 3—メトキシカ ルポニルピリジン （1 g) の V， V—ジメチルホルムアミド （1 OmL) 溶液に炭 酸カリウム （0. 49 g) およびベンジルブロミド （0. 37mL) を加え、 室温 で三日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。抽出 物を水（2回） および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧下留去した。残渣に —メチルピロリドン（1 OmL) およびヒドラジン一 水和物 （0. 38mL) を加え、 100°Cで 6時間撹拌した。 反応混合物を水中に 注ぎ、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物 (0. 71 ) を得た。
— NMR (DMSO - d6) δ p m：
2.85-2.95 (2H， m), 3.1-3.25 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6.8 (1H, d, J=4.8Hz) , 6.85-6.95 (2H， m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.25-7.35 (1H, m)， 7.35-7.5 (4H, m)， 8.25 (1H, d, J=4.8Hz)
(参考例 13)
4一 {2- 〔4_ (3—べンジルォキシプロボキシ） フエニル〕 ェチル } - 1H- ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン一 3—オール
ベンジルブロミドの代わりにベンジル 3—ブロモプロピルェ一テルを用いて参 考例 12と同様の方法で標記化合物を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) <5 ppm :
1.9- 2.0 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.58 (2H, t, J=6.3Hz), 4.0 (2H, t, J=6.5Hz), 4.48 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.25-7.4 (5H， m), 8.25 (1H， d, J=4.7Hz)
(実施例 7)
4— (2—フエニルェチル） 一3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 一ピラゾ口 〔3, 4-b) ピリジン
4- (2—フエニルェチル） 一 I f一ピラゾ口 〔3, 4-b] ピリジン一 3—ォ —ル （0. 59g) 、 炭酸カリウム （0. 68 g) 、 2, 3， 4， 6—テトラー O —ピバロイルー α—D—ダルコピラノシルブロミド （1. 7 l g) およびァセトニ 卜リル （10mL) の混合物を 50°Cで一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。 抽出物を水（2回） および飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（溶出溶媒： Λ—へキサン Z酢酸ェチル =3Z1〜1Z1) で精 製することにより標記化合物 （0. 22 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 P pm：
1.04 (9H, s), 1.13 (9H， s), 1.15 (9H， s)， 1.18 (9H, s), 2.95-3.1 (2H, m), 3.15-3.25 (IH, m), 3.25-3.35 (1H， m), 3.95-4.05 (IH, m), 4.14 (IH, dd, J=12.4Hz,
5.2Hz), 4.22 (1H， dd, J=12.4Hz, 2.0Hz), 5.2-5.3 (IH, m), 5.4-5.55 (2H, m),
6.05 (IH, d, J=8.3Hz), 6.71 (IH, d, J=4.9Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 8.31 (IH, d， J=4.9Hz) , 10.07 (IH, brs)
(実施例 8)
4— 〔2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチル〕 一 3— (2, 3, 4, 6—テ トラー O—ピバロイルー; 6— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 //一ピラゾ口 〔3 , 4-b] ピリジン
4- (2—フエニルェチル） 一 1 —ピラゾ口 〔3, 4-b] ピリジン一 3—才 ールの代わりに 4一 〔2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチル〕 一 1/ーピラ ゾロ 〔 3， 4一 b〕 ピリジン一 3—オールを用いて実施例 7と同様の方法で標記化 合物を得た。
一 NMR (CDC 13) <5 p pm：
1.04 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.15 (9H, s)， 1.17 (9H， s), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1-3.3 (2H, m)， 3.95-4.0 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=12.5Hz, 5.2Hz), 4.22 (1H, dd, J=12.5Hz, 1.7Hz), 5.05 (2H, s), 5.2-5.3 (1H， m), 5.4-5.55 (2H, m)， 6.04 (1H, d, J=7.9Hz), 6.7 (1H, d, J=4.8Hz), 6.85-6.95 (2H， m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.25-7.5 (5H, m), 8.3 (1H, d, J=4.8Hz) , 9.59 (1H, brs)
(参考 4)
4— {2- 〔4一 （3—ベンジルォキシプロボキシ） フエニル〕 ェチル } 一 3— （ 2, 3, 4, 6—テトラ— O—ピバロイルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 l J一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン
4— (2—フエニルェチル） — 1/f—ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン一 3—ォ ールの代わりに 4— {2_ 〔4一 (3 _ベンジルォキシプロポキシ) フエニル〕 ェ チル } 一 1//一ピラゾ口 〔3， 4-b] ピリジン一 3—オールを用いて実施例 7と 同様の方法で標記化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) <5 P pm：
1.04 (9H, s), 1.13 (9H, s)， 1.15 (9H, s), 1.17 (9H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.67 (2H, t， J=6.1Hz), 3.95-4.0 (1H, m),
4.06 (2H, t, J=6.3Hz), 4.13 (1H， dd, J=1 .4Hz, 4.8Hz), 4.22 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.9Hz), 4.53 (2H, s), 5.2-5.3 (1H, m)， 5.4-5.55 (2H, m), 6.04 (1H， d, J=7.9Hz),
6.7 (1H, d, J=4.8Hz) , 6.75-6.85 (2H， m)， 7.0-7.1 (2H, m), 7.25-7.35 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=4.8Hz) , 9.6 (1H, s)
(実施例 9)
4— 〔2— (4一ブロモフエニル) ェチル〕 -3- (2, 3, 4, 6—テトラー O 一ビバロイルー) 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 //一ピラゾ口 〔3, 4-b 〕 ピリジン
4- (2—フエニルェチル) 一 1/f一ピラゾ口 〔3， 4-b] ピリジン一 3—ォ —ルの代わりに 4一 [2- (4—ブロモフエニル） ェチル〕 — ピラゾ口 〔3 , 4-b] ピリジン一 3—オールを用いて実施例 7と同様の方法で標記化合物を得 た。
XH-NMR (CD。OD) δ ppm： 1.05 (9H, s), 1.08 (9H, s), 1.16 (9H, s), 1.17 (9H, s), 2.9-3.1 (2H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.25-3.4 (1H， m), 4.05-4.2 (2H， m), 4.2-4.3 (1H, ni), 5.2-5.4 (2H, m)， 5.5-5.6 (1H, m), 6.13 (1H, d, J=7.9Hz), 6.85 (1H， d, J=4.8Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=4.8Hz)
(実施例 10)
4一 〔2— （4ーヒドロキシフエニル） ェチル〕 一 3— (2， 3， 4, 6—テトラ —O—ピバロイルー ]3— D—ダリレコピラノシルォキシ） 一 ピラゾ口 〔3, 4 一 b〕 ピリジン
4一 〔2— (4—ヒドロキシフエニル） ェチル〕 一 1/ /一ピラゾ口 〔3， 4一 b 〕 ピリジン一 3—オール （3. 48 g) を N, —ジメチルホルムアミド （55m L) に 100°Cで撹拌し、 溶解させた。 溶液を室温まで冷却し、 炭酸カリウム （3 . 77 g) および 2, 3， 4, 6—テトラー O—ピバロイルー α— D—ダルコピラ ノシルプロミド （9. 48 g) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を水中に 注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒： —へキサン/酢酸ェチル =3/2〜1ノ；！〜 2Z3) で精製することにより標記化合物 (2. 26 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.05 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.18 (9H， s), 2.9-3.0 (2H, m), 3.1-3.35 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.15-4.25 (2H，'m), 5.07 (1H, brs), 5.2-5.3 (1H, m), 5.35-5.55 (2H, m), 6.01 (1H, d, J=8.0Hz) , 6.65-6.75 (3H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=4.8Hz) , 10.06 (1H, s)
(実施例 11)
3- ( 一D—ダルコピラノシリレオキシ） 一4一 （2—フエニルェチル） - 1H- ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン
4- (2—フエニルェチル） 一 3— (2, 3， 4， 6—テトラー O—ビバロイル 一 iS—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 ピラゾ口 〔3, 4-b] ピリジン （ 0. 26 g) のメタノール （5mL) 溶液にナトリウムメトキシド （28%メタノ ール溶液、 0. 067mL) を加え、 50°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 (0. 04mL) を加え、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化 メチレンノメタノール =10/1-5/1)で精製することにより標記化合物 (9 lmg) を得た。
XH-N'MR (CD3OD) δ pm：
2.95-3.15 (2H, m), 3.2-3.35 (1H, m), 3.35-3.55 (4H, m), 3.55-3.65 (1H， m), 3.71 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.2Hz), 3.88 (1H， dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 5.72 (1H, d, J=7.8Hz)， 6.87 (1H, d, J =4.8Hz) , 7.1-7.2 (1H, m), 7.2-7.3 (4H, m), 8.27 (1H, d， J=4.8Hz)
(実施例 12)
1一力ルバモイルメチル一 3— ( ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔2— (4—ヒドロキシフエニル） ェチル〕 一 1 //一ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン 4一 〔2— (4—べンジルォキシフエニル） ェチル〕 —3— (2, 3, 4, 6— テトラー ( 一ビバロイル一 i3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一1 if一ピラゾ口 〔 3, 4— b〕 ピリジン （73mg) のアセトン （4mL) 溶液に炭酸セシウム （5 6mg) 、 2—プロモアセトアミド (18mg) および触媒量のヨウ化ナトリウム を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =30/Ί-10/1)で精製することに より 4— 〔2— (4—べンジルォキシフエニル） ェチル〕 一 1—力ルバモイルメチ ル一 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ピバロィル一 ]3— D—ダルコピラノシル ォキシ） ー1 /一ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン （63mg) を得た。 これをメ タノ一ル （4mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0 . 027mL) を加え、 50°Cでー晚撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 析 出した結晶を濾取した。 結晶をメタノールで洗浄後、 減圧下乾燥して 4一 〔2— ( 4一べンジルォキシフエニル） ェチル〕 一 1—力ルバモイルメチルー 3— (β -Ό 一ダルコピラノシルォキシ） 一 ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン （25mg ) を得た。 これにメタノール （lmL) 、 テトラヒドロフラン （lmL) および 1 0%パラジウム炭素粉末 (1 Omg) を加え、水素雰囲気下室温で 5時間撹拌した 。不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮することにより標記化合物 (13mg) を得 た。
XH-NMR (CD3OD) (5 ppm:
2.85-3.0 (2H, m), 3.1-3.65 (6H, m), 3.69 (1H, dd， J=l .0Hz, 5.6Hz), 3.87 (1H, dd, J=l 2.0Hz, 2.1Hz), 4.98 (1H, d, J=17.2Hz), 5.03 (1H, d, J=17.2Hz), 5.75 (1H, d, J=7.9Hz), 6.65-6.7 (2H, m), 6.9 (1H, d, J=4.9Hz)， 7.0-7.1 (2H, m), 8.3 (1H, d, J=4.9Hz)
(実施例 13)
4一 〔2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチル〕 一 1_カルポキシメチルー 3 一 （i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 /一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン 4一 〔2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチル〕 一 3— (2, 3， 4, 6— テトラー O—ピバロイルー 0— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 ピラゾ口 〔 3， 4一 b〕 ピリジン （0. 43 g) のアセトン （7mL) 溶液に炭酸セシウム （ 0. 33 g)、 2—ブロモ酢酸メチル （0. 072mL) および触媒量のヨウ化ナ トリウムを加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出溶媒： /2—へキサン 酢酸ェチル=2/1〜3/2)で精製して 4 一 〔2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチル〕 — 1—メトキシカルポ二ルメチ ルー 3— (2， 3， 4， 6—テトラー O—ピバロィル一 ]3— D—ダルコビラノシル ォキシ） 一ピラゾ口 〔3， 4-b] ピリジン （0. 42 g) を得た。 これを メタノール （1 OmL) —テトラヒドロフラン （5mL) 混合溶媒に溶解し、 ナト リウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 3mL) を加え、 55 で 4時間 撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、 2 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液 (1 5mL) を加え、 室温で一 B免撹拌した。 反応混合物に 2mo 1/L塩酸 (17mL ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。混合物を酢酸ェチルで抽出し、 抽出物を水お よび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去するこ とにより標記化合物 （0. 16 g) を得た。
:H-NMR (CD3OD) (5 p pm：
2.9-3.1 (2H, m), 3.15-3.65 (6H, m), 3.71 (1H, dd, J-12.1Hz, 5.1Hz), 3.86 (1H, dd， J=12.1Hz, 2.3Hz), 5.0-5.15 (4H， m), 5.74 (1H, d, J=8.1Hz), 6.85-6.95 (3H, m), 7.15-7.2 (2H, m), 7.25-7.45 (5H, m), 8.29 (1H, d, J=4.6Hz)
(実施例 14)
3— (i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 〔2— （4—ヒドロキシフエニル ) ェチル〕 一 1— (N, V—ジメチルカルバモイルメチル） 一 1 /一ピラゾ口 〔3 ， 4-b] ピリジン
4- 〔2— （4—ベンジルォキシフエニル） ェチル〕 — 1—力ルポキシメチル一 3— （iS_D—ダルコピラノシルォキシ） 一 一ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジ ン （50mg) (DN, V—ジメチルホルムアミド （2mL) 溶液にジメチルァミン 塩酸塩 (9mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （14mg) 、 1—ェチル 一 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 (34mg) および トリェチルァミン （0. 049mL) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物を 水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン/メ タノ一ル = 1 0/：!〜 8/1) で精製し、 4— 〔2— （4一べンジルォキシフエ二 ル） ェチル〕 一 3— .（]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1一 （iV, iV—ジメヂ ルカルバモイルメチル） — 1 一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン （27mg) を 得た。 これをメタノール （4mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （10m g) を加え、 水素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。不溶物を濾去し、 濾液の溶媒を 減圧下留去することにより標記化合物 （20mg) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ p pm：
2.85-3.05 (5H， m), 3.1-3.55 (8H, m), 3.55-3.65 (1H， m), 3.69 (1H, dd， J=12.2Hz, 5.5Hz), 3.86 (1H, dd, J=12.2Hz, 1.8Hz), 5.24 (1H, d, J=17.0Hz), 5.28 (1H, d， J=17.0Hz)， 5.71 (1H, d, J=7.9Hz) , 6.65-6.75 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=4.9Hz) , 7.0-7.1 (2H, m), 8.27 (1H, d, J=4.9Hz)
(実施例 1 5)
3— （jS— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔2— （4ーヒドロキシフエニル ) ェチル〕 _ 1一 （iV—フエ二ルカルバモイルメチル） 一 1 /一ピラゾ口 〔3, 4 一 b〕 ピリジン
ジメチルァミン塩酸塩の代わりにァニリンを用いて実施例 14と同様の方法で 標記化合物を得た。
^-NMR (CD3OD) (5 pm：
2.85-3.05 (2H, m), 3.15-3.65 (6H, m), 3.69 (1H， dd, J=12.0Hz, 5.3Hz), 3.85 (IH, dd, J=12.0Hz, 1.8Hz), 5.15 (IH, d, J=17.0Hz), 5.22 (IH, d, J=17.0Hz), 5.76 (IH, d, J=7.9Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 6.91 (IH, d, J=5.1Hz), 7.0-7.15 (3H, m)， 7.25-7.35 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 8.31 (IH, d, J=5.1Hz)
(実施例 16)
3— (/3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔2— （4—ヒドロキシフエニル ) ェチル〕 一1J一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン
4— C2 - ( 4 _ベンジルォキシフエニル) ェチル〕 一3— (2, 3, 4, 6— テトラ一 O—ビバロイルー |3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 ピラゾ口 〔 3, 4_b〕 ピリジン （49mg) のメタノ一ル （4mL) 溶液にナトリウムメト キシド （0. 056mL) を加え、 50°Cで 5時間撹拌した。 反応混合物に酢酸 ( 0. 033mL) を加え、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化 メチレン Zメタノール =10/1-5/1) で精製して 4一 〔2— (4—べンジル ォキシフエニル） ェチル〕 一 3— ( 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 ピ ラゾロ 〔3, 4-b] ピリジン （25mg) を得た。 これをメタノール （4mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 (1 Omg) を加え、 水素雰囲気下室温で一 晚撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮することにより標記化合物 (16 mg) を得た。
— NMR (CD3OD) (5 p pm：
2.85-3.05 (2H, m), 3.1-3.6 (6H, m), 3.71 (IH, dd, J=l 2.0Hz, 5.2Hz), 3.88 (1H， dd, J=12.0Hz, 2.1Hz), 5.7 (IH, d, J=8.0Hz), 6.65-6.75 (2H, m)， 6.86 (IH, d， J=4.6Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 8.27 (IH, d, J=4.6Hz)
(参考例 15) 1— (2—ベンジルォキシェチル） 一 4— (2—フエニルェチル） —3— (2, 3 , 4, 6—テトラ一0—ピバロイルー i3—D—ダルコピラノシルォキシ） — 1 H— ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン
4- (2—フエニルェチル） 一 3— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ビバロイル 一 3— E)—ダルコピラノシルォキシ） 一 ピラゾ口 〔3, 4-b) ピリジン （ 98mg) のアセトン （4mL) 溶液に炭酸セシウム （87mg) 、 ベンジル 2— ブロモェチルエーテル（0. 032mL)および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え 、 室温で三日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒： 3—へキサン Z酢酸ェチル =3/1)で精製することにより標記化合物 ( 0. 11 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ρ扉 ：
1.02 (9H， s)， 1.12 (9H, s), 1.15 (9H， s)， 1.17 (9H， s)， 2.9-3.1 (2H, m), 3.1-3.35 (2H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.05-4.15 (IH, m), 4.16 (IH, dd, J=12.8Hz, 1.8Hz), 4.45-4.7 (4H, m), 5.2-5.3 (IH, m)， 5.35-5.55 (2H, in), 6.02 (IH, d, J=7.8Hz), 6.66 (IH, d, J=4.8Hz) , 7.15-7.4 (10H, m), 8.28 (1H， d, J=4.8Hz) (実施例 17)
3— (j3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1一 （2—ヒドロキシ工チル） 一 4一 (2—フエニルェチル） — ピラゾ口 〔3, 4-b] ピリジン
4一 〔2— （4一べンジルォキシフエニル） ェチル〕 -3- (2, 3， 4, 6— テトラ一 O—ピパロィル一]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 —ピラゾ口 〔 3, 4-b] ピリジンの代わりに 1— (2—ベンジルォキシェチル） 一 4— (2— フエニルェチル） 一 3_ (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ビバロイルー j3—D—グ ルコピラノシルォキシ） 一 1 /—ピラゾ口 〔 3， 4一 b〕 ピリジンを用いて実施例 16と同様の方法で標記化合物を得た。
^-NMR (CD3OD) (5 p pm：
2.95-3.15 (2H, ni), 3.2-3.55 (5H, m), 3.55-3.65 (1H， m), 3.69 (IH, dd, J-12.1Hz, 5.6Hz), 3.88 (IH, dd, J=12.1Hz, 2.2Hz), 3.95 (2H, t, J=5.6Hz), 4.4-4.5 (2H, m), 5.77 (IH, d， J=7.8Hz)， 6.86 (1H， d, J=4.9Hz), 7.1-7.2 (IH, m), 7.2-7.3 (4H， m)， 8.28 (1H, d, J=4.9Hz)
(実施例 1 8)
4— {2- 〔4一 （3—ヒドロキシプロボキシ） フエニル〕 ェチル } —3— (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ピバロイルー /3— D—ダルコビラノシルォキシ） 一 1// 一ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン
4- {2- 〔4一 （3—べンジルォキシプロボキシ） フエニル〕 ェチル } 一 3— (2, 3, 4， 6—テトラー O—ビバロイルー ;8— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1//一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン （0. 4 g) をテトラヒドロフラン （6 mL) —メタノール（6mL) 混合溶媒に溶解し、 1 0%パラジウム炭素粉末 (1 6 Omg) を加え、 水素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。不溶物を濾去し、 濾液を 減圧下濃縮することにより標記化合物 （0. 36 g) を得た。
iH— NMR (CDC 13) (5 p pm：
1.05 (9H, s)， 1.13 (9H, s)， 1.15 (9H, s)， 1.17 (9H, s)， 2.0-2.1 (2H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.8—3.9 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.05-4.25 (4H， m)， 5.2-5.3 (1H, m), 5.4-5.55 (2H, m), 6.04 (1H, d， J=7.9Hz), 6.71 (1H, d， J-4.7Hz) , 6.8-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=4.7Hz) , 9.77 (1H, s)
(実施例 1 9 )
4一 [2 - (4- {3— 〔1一力ルバモイルー 1一 （メチル） ェチルァミノ〕 プロ ポキシ } フエニル） ェチル〕 一 3— （；8— D—ダルコピラノシルォキシ） — 1H— ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン
4- {2- 〔4一 （3—ヒドロキシプロボキシ） フエニル〕 ェチル } —3— （2 ， 3, 4， 6—テトラー O—ピバロィル一j8— D—グルコピラノシルォキシ） 一 1 ff一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン （0. 22 g) およびトリェチルァミン （0 . 056mL) の塩化メチレン （4mL)溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド (0. 02 5mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジ ェチルェ一テルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去することにより 4— {2- 〔4一 （3—メタ ンスルホニルォキシプロボキシ) フエニル〕 ェチル } 一 3— (2, 3, 4， 6—テ トラ一 O—ピパロィル一 β— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 /一ピラゾ口 〔3 , 4一 b〕 ピリジンを得た。 これをァセトニトリル （3mL) —エタノール （3m L) 混合溶媒に溶解し、 2—ァミノ一 2—メチルプロピオンアミド （0. 14g) および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、 60°Cで三日間撹拌した。反応混合物を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =20Z 1-10/1) で精製して 4— 〔2— (4- {3- 〔1一力ルバモイルー 1一 （メ チル） ェチルァミノ〕 プロポキシ } フエニル） ェチル〕 一 3— （2, 3， 4， 6- テトラ一 O—ピバロイルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 一ピラゾ口 〔 3， 4一 b〕 ピリジン （0. 12 g) を得た。 これをメタノール （6mL) に溶角军 し、 ナトリウムメトキシド （28%メタノ一ル溶液、 0. 077mL) を加え、 5 0°Cで一晩撹拌した。 反応混合物に酢酸 (0. 034mL) を加え、 減圧下濃縮し た。 残渣を〇D S固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メタノール） で精製 して標記化合物 (62mg) を得た。
一 NMR (CD3OD) δ p pm：
1.37 (6H, s), 1.9-2.05 (2H, m), 2.77 (2H， t, J=7.1Hz), 2.9-3.05 (2H, m)， 3.15-3.65 (6H, m), 3.71 (1H, dd， J=12.1Hz, 5.0Hz), 3.88 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.0Hz), 4.04 (2H, t, J=6.0Hz), 5.71 (1H, d, J=7.8Hz), 6.8-6.9 (3H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=5.0Hz)
(実施例 20)
3— （j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔2— (4— {3- 〔4一 （2— ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル〕 プロポキシ } フエニル） ェチル〕 一 1 —ピラゾ口 〔3， 4_b〕 ピリジン
2—アミノー 2—メチルプロピオンアミドの代わりに 1一（2—ヒドロキシェチ ル） ピぺラジンを用いて実施例 19と同様の方法で標記化合物を得た。
^-NMR (CD3OD) a p pm： 1.9-2.05 (2H, m), 2.4-3.05 (1 H, m), 3.15-3.65 (6H， m)， 3.65-3.75 (3H, m), 3.88 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.0Hz), 4.0 (2H, t, J=6.0Hz), 5.7 (1H, d, J=8.1Hz), 6.75-6.9 (3H， m), 7.1-7.2 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=4.6Hz)
(実施例 2 1)
4- (2- {4- [ (E) 一 3—力ルポキシプロパー 1ーェニル〕 フエ二ル}ェチ ル） 一 3— （2， 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイルー) 3— D—ダルコビラノシ ルォキシ） 一 1 /一ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン
4— C2- (4—ブロモフエニル） ェチル〕 一 3— (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ピバロイルー jS— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 /一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン （0. 27 g) 、 3—ブテン酸 （56mg) 、 トリェチルァミン （0 . 23mL) 、 酢酸パラジウム （I I) (7mg) およびトリス （2—メチルフエ ニル） ホスフィン （2 Omg) のァセトニトリル（5mL) 混合物をアルゴン雰囲 気下一晩加熱還流した。 反応混合物を塩化メチレンで希釈し、 不溶物を濾去した。 濾液を 1 mo 1/L塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン メタノール =20Z1) で精製して標記化合物 （0. 1 9 g) を得た。
2H-NMR (CDC 13) ά p pm：
1.05 (9H， s)， 1.13 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.17 (9H, s)， 3.0—3.1 (2H, m), 3.15-3.35 (4H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.1-4.2 (1H, in), 4.22 (1H， dd, J=12.5Hz, 1.9Hz), 5.2-5.3 (1H, m), 5.4-5.55 (2H， m), 6.03 (1H, d, J=7.8Hz), 6.2-6.3 (1H, m), 6.47 (1H, d, J=15.9Hz), 6.56 (1H, d, J=4.8Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.2-7.25 (2H， m), 8.15 (1H, d, J -4.8Hz)
(実施例 22)
3— (j8— D—ダルコピラノシルォキシ） ー4一 〔2— (4— {3- 〔 (5) —2 —ヒドロキシー 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） ェチル 〕 一 1 ーピラゾロ 〔3, 4— b〕 ピリジン
4— (2- {4- 〔 (E) — 3—カルポキシプロパー 1—ェニル〕 フエ二ル}ェ チル） 一 3— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ピバロィル一 3— D—ダルコピラノ シルォキシ） 一 1 //一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン （0. 1 9 g) の N, N— ジメチルホルムアミド （5m.L) 溶液に （S) — 2—ァミノ— 1一プロパノール （ 52mg) 、 1—ヒドロキシベンゾ卜リアゾール （94mg；) 、 1—ェチル— 3— ( 3ージメチルアミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩（ 0. 1 3 g) およびトリ ェチルァミン （0. 03mL) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物を水中に 注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水 および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：塩化メチレン/ メタノ一ル =30Z1) で精製し、 4- 〔2— （4— { (E) — 3— 〔 (5) —2 ーヒドロキシー 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロパー 1—ェニル } フエ二 ル) ェチル〕 ー3— （2， 3， 4, 6—テトラー O—ピバロイルー ]3— D—ダルコ ピラノシルォキシ） 一 1//一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン （78mg) を得た 。 得られた化合物 （60mg) をメタノール （1. 3mL) に溶解し、 1 0%パラ ジゥム炭素粉末 (6mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。不溶物を 濾去し、 濾液の溶媒を減圧下留去して 4一 〔2— (4- {3- 〔 (5) —2—ヒド ロキシ— 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） ェチル〕 一 3 一 (2, 3， 4， 6—テトラ一 O—ピバロイルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ ) — 1 /一ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン （58mg) を得た。 これをメタノ一 リレ （lmL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 03 mL) を加え、 50°Cで一 B免撹拌した。 反応混合物に酢酸 (0. 07mL) を加え 、 減圧下濃縮し、 残渣を ODS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メタノ ール） で精製して標記化合物 （26mg) を得た。
一 NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.12 (3H, d, J=6.7Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 2.19 (2H， t， J=7.6Hz), 2.59 (2H, t, J=7.7Hz), 2.9—3.1 (2H, m), 3.15-3.3 (1H, m), 3.3-3.65 (7H, m)， 3.71 (1H, dd, J-12.1Hz, 5.2Hz), 3.85-4.0 (2H, m), 5.72 (1H, d， J=7.8Hz), 6.87 (1H, d, J=4.9Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 8.27 (1H, d， J=4.9Hz) (実施例 23)
3— (2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー )3— D—ダルコピラノシルォキ シ） 一 4— C2- (4ーピバロィルォキシフエニル） ェチル〕 一1 一ピラゾ口 〔 3, 4— b〕 ピリジン
4— 〔2— （4—ヒドロキシフエニル） ェチル〕 -3- (2, 3, 4， 6—テト ラー O—ピバロイルー i3_D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 一ピラゾ口 〔3, 4_b〕 ピリジン （1. 6g) の塩化メチレン （20mL) 溶液にトリェチルアミ ン （0. 44mL) およびピバロイルクロリド （0. 3 lmL) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。反応混合物を 0. 5 mo 1ZL塩酸中に注ぎ、 ジェチルエーテルで 抽出した。 抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：
73—へキサン/酢酸ェチル =2/1〜： LZ1)で精製することにより標記化合物（
1. 76 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.04 (9H, s)， 1.13 (9H， s), 1.15 (9H， s)， 1.18 (9H, s), 1.35 (9H， s)， 2.9-3.1
(2H, m), 3.15-3.35 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m)， 4.1-4.2 (1H, m), 4.23 (1H, dd，
J=12.6Hz, 1.7Hz)， 5.2-5.3 (1H, m)， 5.4-5.55 (2H, m), 6.06 (1H, d, J=7.9Hz),
6.7 (1H， d, J=4.8Hz) , 6.95-7.0 (2H, m), 7.15-7.2 (2H, m), 8.32 (1H, d, J=4.8Hz) ,
10.3 (1H, s)
(実施例 24)
3— （j8— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔2— (4—ヒドロキシフエニル ) ェチル〕 一 1—イソプロピル _1 /一ピラゾ口 〔3， 4一 ピリジン
3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー /3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 4— 〔2— （4ーピバロィルォキシフエニル） ェチル〕 — 1 一ピラゾ口
[3, 4-b] ピリジン （84mg) のアセトン （1. 5mL) 溶液に炭酸セシゥ ム （0. 1 l g) および 2—ョ一ドプロパン （0. 03mL) を加え、 室温で二日 間撹拌した。 反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： n— へキサン/酢酸ェチル = 10X1-2/1)で精製して 1—ィソプロピル— 3— ( 2, 3， 4， 6—テトラー O—ピバロイルー )3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔2— .（4—ビバロイルォキシフエニル） ェチル〕 一 ピラゾ口 〔3， 4 — b〕 ピリジン （61mg) を得た。 これをメタノール （2mL) に溶解し、 ナト リウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 04mL) を加え、 60°Cでー晚 撹拌した'。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を OD S固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留 水、 溶出溶媒：メタノ一ル） で精製して標記化合物 （26mg) を得た。
XH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.48 (6H, d， J=6.6Hz), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1-3.4 (2H, m), 3.4-3.65 (4H, m), 3.7 (1H, dd， J=l 1.9Hz, 5.0Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 5.05-5.2 (1H, m), 5.78 (1H， d, J=7.他）， 6.65-6.75 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=4.7Hz) , 7.0-7.15 (2H, m), 8.25 (1H， d, J=4.7Hz)
(実施例 25)
3— （/3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔2— (4—ヒドロキシフエニル ) ェチル〕 ー1一 （2—メ卜キシェチル） ー1//—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジ ン
2—ョ一ドプロパンの代わりに 1一ブロモ—2—メトキシェ夕ンを用いて実施 例 24と同様の方法で標記化合物を得た。
一 NMR (CD3OD) δ p pm：
2.85-3.05 (2H, m)， 3.15-3.4 (5H, m), 3.4-3.65 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.2Hz), 3.81 (2H， t, J=5.7Hz), 3.87 (1H, dd, J-12.1Hz, 2.1Hz), 4. -4.55 (2H， m), 5.75 (1H, d, J=7.7Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 6.84 (1H, d， J=4.7Hz) , 7.0—7.1 (2H, m), 8.27 (1H, d, J=4.7Hz)
(実施例 26)
1一ベンジル一 3— （|3—D—グルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔2— （4—ヒド ロキシフエニル） ェチル〕 一1 //一ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン
2—ョードプロパンの代わりにベンジルブロミドを用いて実施例 24と同様の 方法で標記化合物を得た。
^-NMR (CD3OD) δ p pm： 2.85-3.05 (2H, m), 3.1-3.65 (6H, m), 3.65-3.75 (IH, m), 3.8-3.9 (IH, m), 5.48 (IH, d, J=15.7Hz), 5.57 (IH, d， J=15.7Hz), 5.73 (IH, d, J=7.9Hz), 6.6-6.7 (2H, m)， 6.87 (IH, d, J=4.9Hz), 7.0-7.3 (7H, m), 8.3 (IH, d, J=4.9Hz)
(実施例 27)
3— （j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔2— （4—ヒドロキシフエニル ) ェチル〕 —1— (2—フエ二ルェチル） 一 1/J一ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジ ン
2—ョードプロパンの代わりに 1ーブロモ— 2—フエニルェタンを用いて実施 例 24と同様の方法で標記化合物を得た。
1H— NMR (CD3OD) ppm :
2.85-3.0 (2H, m), 3.1-3.25 (3H, m), 3.25-3.4 (IH, m)， 3.4-3.65 (4H, m) , 3.74 (IH, dd, J=l 2.2Hz, 4.8Hz), 3.89 (IH, dd, J=12.2Hz, 2.3Hz) , 4. 5-4.6 (2H, m), 5.75 (IH, d， 1=7.5Hz), 6.65-6.75 (2H, m) , 6.77 (IH, d, J=4.9Hz), 7.1-7.25 (7H, m), 8.18 (IH, d, J=4.9Hz)
(実施例 28)
1- (3—力ルポキシプロピル） 一 3— (2, 3, 4， 6—テトラー O—ピバロイ ルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔2— （4ーピバロィルォキシフエ ニル） ェチル〕 一 1 一ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン
ベンジルアルコ一ル （lmL) およびトリェチルァミン （2. 69mL) の塩化 メチレン （15mL)溶液に氷冷下 4一ブロモ酪酸クロリド （1. 68mL) を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を lmo 1ZL塩酸中に注ぎ、 ジェチルェ —テルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水 で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル =8Z1 ) で精製することにより 4—ブロモ酪酸べンジル （2. 45 g) を得た。 3— （2 , 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一4 — 〔2— （4—ピバロィルォキシフエニル） ェチル〕 一1 /—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン （0. 17g) のアセトン （3mL) 溶液に炭酸セシウム （0. 16 g) 、 4一ブロモ酪酸べンジル （0. 1 g) および触媒量のヨウ化ナトリウムを加 え、室温で二日間撹捽した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ 溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 10/1-3/1)で精製することにより 1- (3—ベンジルォキシカルポニルプロピル） 一3— （/3— D—ダルコピラノシ ルォキジ） —4— 〔2— （4—ビバロイルォキシフエニル） ェチル〕 一 ーピラ ゾロ 〔3， 4一 b〕 ピリジン （0. 14g) を得た。 これをテトラヒドロフラン （ 5mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 (5 Omg) を加え、 水素雰囲気下 室温で 3時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル =1Z2〜塩 化メチレン Zメタノール =15ノ 1)で精製することにより標記化合物 (95mg ) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.04 (9H, s), 1.13 (9H, s)， 1.15 (9H， s), 1.17 (9H, s)， 1.35 (9H, s), 2.15-2.3 (2H, in), 2.3-2.45 (2H, m), 2.8-3.4 (4H, ra), 3.95-4.05 (1H, m)， 4.05-4.15 (1H, m), 4.31 (1H, dd， J=12.2Hz, 1.7Hz), 4.35-4.55 (2H, m), 5.2-5.35 (1H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.45-5.55 (1H, m), 6.03 (1H, d, J=8.1Hz), 6.7 (1H, d， J=4.9Hz) , 6.9-7.0 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 8.27 (1H， d, J=4.9Hz) (実施例 29)
1 - (3—力ルバモイルプロピル) -3- (β-Ό-ダルコピラノシルォキシ) 一 4- 〔2— （4ーヒドロキシフエニル） ェチル〕 一 ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン
1一 （3—カルポキシプロピル） 一 3— (2, 3， 4, 6—テトラ— (9—ピバロ ィル _ |3— D—ダルコピラノシルォキシ) —4— 〔2— （4ーピバロィルォキシフ ェニル） ェチル〕 一 17/—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン （95mg) (ON, N ージメチルホルムアミド （2mL)溶液にジ t e r —プチルジ力一ポネート （9 Omg) 、 ピリジン （0. 033mL) および炭酸水素アンモニゥム （33mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を 0. 5 mo 1/L塩酸中に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： /3—へキサン 酢酸ェチル二 1 /
2〜塩化メチレン/メタノール =15/1)で精製して 1一 (3—力ルバモイルプ 口ピル） —3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ピバロィル一 ]S—D—ダルコピラ ノシルォキシ） 一 4一 〔2— （4—ビバロイルォキシフエニル） ェチル〕 - 1H- ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン （80mg) を得た。 これをメタノール （2mL ) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （0. 05mL) を加え、 60°Cで一晩撹拌し た。 反応混合物に酢酸 (0. 025mL) を加え減圧下濃縮後、 残渣を飽和炭酸力 リウム水溶液に溶解し、 ODS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メタノ ール） で精製した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレ ン /メタノール =5/1〜 3/1)でさらに精製することにより標記化合物 (23 mg) を得た。
^-NMR (CD3OD) ά p pm：
2.05-2.3 (4H, m), 2.85-3.05 (2H, m)， 3.15-3.25 (1H, m), 3.25-3.65 (5H, m), 3.7 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.7Hz), 3.88 (1H, dd, J=12.2Hz, 2.0Hz), 4.3-4.45 (2H, m), 5.76 (1H, d, J=8.0Hz), 6.65-6.75 (2H, ra), 6.85 (1H， d， J=4.8Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=4.8Hz)
(実施例 30)
1— (3—ヒドロキシプロピル） 一3— (2, 3, 4， 6—テトラ一 C>ーピバロイ ルー jS_D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 C2- (4ーピバロィルォキシフエ ニル） ェチル〕 一 1 //一ピラゾ口 〔3, 4_b〕 ピリジン
3— (2, 3, 4, 6—テトラ一( —ビバロイルー /3—D—グルコピラノシルォ キシ） -4- 〔2— （4—ピバロィルォキシフエニル） ェチル〕 一 1/·—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン （l g) のアセトン （10mL) 溶液に炭酸セシウム （0 . 78 g) 、 ベンジル 3—ブロモプロピルエーテル （0. 32mL) および触媒量 のヨウ化ナトリウムを加え、室温で二日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 一へキサン 酢酸ェチル = 4/1-2/1) で精製することにより 1一 （3—べンジルォキシプロピル） 一 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロィル一 |3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔2— ( 4ーピバロィルォキシフエニル） ェチル〕 一 1 —ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジ ン （0. 77 g) を得た。 これをメタノール （1 OmL) に溶解し、 10%パラジ ゥム炭素粉末 （0. 25 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。不溶物 を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 溶出溶媒： n一へキサン/酢酸ェチル = 1/1-1/2)で精製することにより標 記化合物 （0. 54g) を得た。
^-NMR (CDC 13) Ppm:
1.03 (9H, s), 1.14 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.17 (9H, s)， 1.35 (9H， s), 1.9-2.1 (2H, m), 2.9-3.1 (2H， m), 3.1-3.35 (2H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 3.95-4.1 (2H, m), 4.1-4.2 (1H, m)， 4.24 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.7Hz), 4.49 (2H, t, J=6.1Hz), 5.2-5.3 (1H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.45-5.55 (1H, m), 6.03 (1H, d, J=7.9Hz), 6.68 (1H, d， J=4.8Hz) , 6.95-7.0 (2H， m), 7.15-7.2 (2H, m), 8.26 (1H, d, J=4.8Hz)
(実施例 31)
3— ( ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1一 （3—ヒドロキシプロピル） -4 一 〔2— （4ーヒドロキシフエニル） ェチル〕 一 —ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピ リジン
1— (3—ヒドロキシプロピル） -3- (2， 3， 4, 6—テトラー (9—ピバロ ィルー jS— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔2— （4一ビバロイルォキシフ ェニル） ェチル〕 一 1 //一ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジン （40mg) のメ夕ノ —ル （2mL) 溶液にナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 04m L) を加え、 60°Cで一晩撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を ODS固 相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メタノール） で精製することにより標記 化合物 （18mg) を得た。
XH-NMR (CD3OD) (5 ppm：
2.0-2.1 (2H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.25-3.4 (1H, m), 3.4-3.65 (6H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.0Hz), 3.88 (1H, dd, J=l 2.0Hz, 04145
96
2.0Hz), 4.43 (2H, t, J=6.8Hz), 5.74 (1H, d, J=7.7Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 6.84 (1H, d, J=4.8Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=4.8Hz)
(実施例 32)
1一 （3—ァミノプロピル） 一 3— (2, 3， 4， 6—テトラ一 O—ピバロイル一 3— D—グルコピラノシルォキシ） 一4— 〔2— （4ーピバロィルォキシフエニル ) ェチル〕 一1 ーピラゾロ 〔3, 4— b〕 ピリジン
1一 （3—ヒドロキシプロピル） 一3— （2, 3, 4, 6—テトラー O—ピバロ ィルー] 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔2— （4ーピバロィルォキシフ ェニル） ェチル〕 — ピラゾ口 〔3， 4-b) ピリジン （0. 49g) および トリェチルァミン （0. 1 lmL) の塩化メチレン （5mL) 溶液にメタンスルホ ニルクロリド （0. 05 lmL) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を 0. 5 mo 1ZL塩酸中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して 1一 （3—メ タンスルホニルォキシプロピル) 一 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロイ ルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔2— (4—ピバロィルォキシフエ ニル） ェチル〕 — I 一ピラゾ口 〔3, 4-b] ピリジン （0. 53 g) を得た。 得られた 1一 （3—メタンスルホニルォキシプロピル） 一 3— (2, 3， 4, 6 - テトラ一 O—ピバロイルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔2— (4- ピパロィルォキシフエニル） ェチル〕 一 1//一ピラゾ口 〔3, 4-b) ピリジン （ 0. 16 g) の N, T —ジメチルホルムアミド （3mL)溶液にアジ化ナトリウム (16mg) を加え、 100°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒： Λ—へキサン/酢酸ェチル =3 Z1)で精製して 1一 （3—アジドプロピ リレ） 一3— (2， 3， 4, 6—テトラー O—ピバロイルー j3— D—ダルコピラノシ ルォキシ） —4— 〔2— （4ーピバロィルォキシフエニル） ェチル〕 一 1 —ピラ ゾロ 〔3，' 4— b〕 ピリジン （94mg) を得た。 これをテトラヒドロフラン （3 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 (3 Omg) を加え、 水素雰囲気下室 温で 3時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮することにより標記ィ匕合 物 （9 Omg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ppm：
1.03 (9H, s), 1.13 (9H， s), 1.15 (9H, s)， 1.17 (9H, s), 1.35 (9H, s), 1.9-2.05 (2H, in), 2.55-2.7 (2H, m), 2.85-3.1 (2H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.95-4.05 (IH, m), 4.13 (IH, dd, J=12.5Hz, 4.7Hz) , 4.22 (1H， dd, J=12.5Hz, 1.8Hz), 4.3-4.55 (2H, m), 5.2-5.3 (IH, m), 5.35-5.45 (IH, m), 5.45-5.55 (1H， m), 6.06 (IH, d, J=8.2Hz), 6.65 (1H， d, J=4.8Hz) , 6.95-7.0 (2H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 8.27 (1H， d, J=4.8Hz)
(実施例 33)
1一 （3—ァミノプロピル） 一 3— （;3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔 2- (4ーヒドロキシフエニル) ェチル〕 一 ピラゾ口 〔3， 4— b〕 ピリジ ン
1— (3—ヒドロキシプロピル） —3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 Ο—ピバロ ィル— ]3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— [2- (4ーピバロィルォキシフ ェニル） ェチル〕 一 1 一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジンの代わりに 1一 （3— ァミノプロピル） -3- (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ビバロイル一 |3— D—グ ルコピラノシルォキシ） _4一 〔2— （4—ビバロイルォキシフエニル） ェチル〕 一 1 / /一ピラゾ口 〔 3 , 4— b〕 ピリジンを用いて実施例 31と同様の方法で標記 化合物を得た。
— NMR (CD3OD) δ ppm：
1.95-2.1 (2H, m), 2.55-2.7 (2H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1-3.65 (6H, m), 3.7 (IH, dd, J=l 2.0Hz, 5.7Hz), 3.89 (IH, dd, J=12.0Hz, 2.1Hz), 4.35-4.5 (2H, in), - 5.73 (IH, d, J=7.9Hz) , 6.65-6.75 (2H, m), 6.86 (IH, d, J =4.9Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 8.29 (IH, d, J=4.9Hz)
(実施例 34)
1一 〔3— （2—アミノアセチルァミノ） プロピル〕 一 3— （|3— D—ダルコピラ ノシルォキシ） 一 4— 〔2— （4—ヒドロキシフエニル） ェチル〕 一 ピラゾ 口 〔3, 4-b] ピリジン
1 - (3—ァミノプロピル） 一 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロィル —/3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔2— (4—ピバロィルォキシフエ二 ル） 工チル〕 一 ピラゾ口 〔3, 4-b) ピリジン （60mg) の N, —ジ メチルホルムアミド （3mL)溶液に 2—ベンジルォキシカルポニルァミノ酢酸 ( 17mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（1 lmg) 、 1ーェチルー 3— ( 3一ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド塩酸塩 (26mg)およびトリエ チルァミン （0. 037mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を 0. 5 mo 1ZL塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒 を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒： n- へキサン/酢酸ェチル =1ノ2〜 1/5) で精製し、 1一 {3- 〔2— （ベンジル ォキシ力ルポニルァミノ) ァセチルァミノ〕 プロピル } -3- (2, 3, 4, 6— テトラ一 (9—ピバロイルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔2— （4— ピバロィルォキシフエニル） ェチル〕 一 1 //一ピラゾ口 〔3, 4-b) ピリジン （ 48mg) を得た。 これをメタノール（2mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素 粉末 (2 Omg) を加え、 水素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾液の溶媒を減圧下留去することにより 1一 〔3— (2—アミノアセチルァミノ） プロピル〕 一3— (2, 3, 4, 6—テトラ一( —ビバロイルー /3—D—グルコピ ラノシルォキシ） 一4— 〔2— (4—ピパロィルォキシフエニル） ェチル〕 -1H —ピラゾロ 〔3, 4-b] ピリジン （39mg) を得た。 これをメタノール （2m L) に溶解し、 ナトリウムメ卜キシド （28%メタノール溶液、 0. 02mL) を 加え、 50^で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を ODS固相抽出 法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メタノール） および逆相分取カラムクロマトグ ラフィー （資生堂社製 CAP CELL PAK UG120 ODS, 5 xm, 1 2 OA, 20 X 50 mm, 流速 3 OmL/分リニアグラ一ジェント， 水 Zメタノ一 ル =90/10〜10/90) で順次精製することにより標記化合物 (6mg) を 得た。
Figure imgf000101_0001
2.0-2.15 (2H, m), 2.85-3.05 (2H， m)， 3.1-3.4 (6H, 1), 3.4-3.65 (4H, m), 3.7 (1H， dd, J=l 2.3Hz, 5.7Hz), 3.88 (1H， dd, J=12.3Hz, 2.2Hz), 4.3-4.45 (2H, m), 5.75 (1H, d， J=7.7Hz), 6.65-6.75 (2H, m)， 6.85 (1H, d, J=4.7Hz) , 7.0-7.1 (2H， m), 8.29 (1H, d, J -4.7Hz)
(実施例 35)
3— （i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔2— （4ーヒドロキシフエニル ) ェチル〕 -1- (2—ジメチルアミノエチル) 一 一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン
3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロィル一 )3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 4一 〔2— (4—ピバロィルォキシフエニル） ェチル〕 一 ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリジン （75mg) のテトラヒドロフラン （0. 5mL) 溶液に 2—ジメチノレアミノエタノール （9mg) 、 卜リフエニルホスフィン （26mg) およびァゾジ力ルポン酸ジェチル（40%トルエン溶液、 0. 059mL) を加え 、 室温で 3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =15/1) で精製して 1— (2—ジメチルァ ミノェチル） 一3— (2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー /3— D—グルコ ピラノシルォキシ） 一 4一 〔2— （4一ビバロイルォキシフエ二レ） ェチリレ〕 - 1 H—ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン （79mg) を得た。 これをメタノール （2 mL) に溶解し、 ナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 04mL) を加え、 50°Cで 3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =5ノ1〜1ノ1) で精製することに より標記化合物 （16mg) を得た。
^-NMR (CD3OD) (5 p pm：
2.3 (6H, s), 2.8-3.05 (4H, m), 3.15-3.25 (1H， m), 3.25-3.4 (1Η, m), 3.4-3.65 (4H, m), 3.69 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.5Hz), 3.86 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.1Hz), 4. 7 (2H, t, J=6.7Hz), 5.75 (1H, d, J=7.8Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 6.84 (1H, d， J=4.6Hz) , 7.0-7.1 (2H， m), 8.29 (1H, d, J=4.6Hz) (実施例 36)
3— (|3— D_ダルコピラノシルォキシ） 一 4— 〔2— (4—ヒドロキシフエニル ) ェチル〕 一 1一 〔2— （モルホリン— 4一ィル） ェチル〕 一 —ピラゾ口 〔3 ， 4一 b〕 ピリジン
2—ジメチルアミノエ夕ノールの代わりに 4— (2—ヒドロキシェチル）モルホ リンを用いて実施例 35と同様の方法で標記化合物を得た。
^-NMR (CD3OD) (5 p pm：
2.45-2.6 (4H, m), 2.8-3.05 (4H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.25-3.4 (1H， m), 3.4-3.65 (8H， m), 3.7 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.2Hz), 3.87 (1H, dd, J=12.2Hz， 1.9Hz), 4.48 (2H, t， J=6.6Hz), 5.74 (1H, d, J=8.0Hz), 6.65-6.75 (2H， m), 6.83 (1H， d，- J=4.7Hz), 7.0-7.1 (2H, m), 8.27 (1H, d， J-4.7Hz)
(実施例 3 7)
4一 〔2— (4ーメトキシフエ二ル) ェチル〕 一 3— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー i3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一ピラゾ口 〔3, 4— b〕 ピリジン
ベンジルブロミドの代わりにヨウ化メチルを用いて参考例 1 2と同様の方法で 4一 〔2— （4ーメトキシフエニル） ェチル〕 一 1 //一ピラゾ口 〔3, 4-b) ピ リジン一 3—オールを得、 ついで 4— (2—フエニルェチル） 一 ピラゾ口 〔 3， 4-b] ピリジン— 3—オールの代わりにこれを用いて実施例 7と同様の方法 で標記化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) 5 p pm：
1.04 (9H， s), 1.14 (9H， s)， 1.15 (9H, s)， 1.17 (9H， s), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 5.2-5.3 (1H, m), 5.4-5.55 (2H, m), 6.04 (1H， d, J=7.8Hz)， 6.7 (1H, d, J=4.9Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 8.3 (1H, d, J=4.9Hz)， 9.76 (1H, s) (実施例 38〜41)
対応する原料物質を用いて実施例 24と同様の方法で表 1に記載の化合物を得 た。 [表 1]
Figure imgf000103_0001
(実施例 42)
3— （j3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 4— 〔2— (4—ヒドロキシフエニル） ェチル〕 一1 /—ピラゾ口 〔3， 4一 b〕 ピリ ジン
ベンジル 3—ブロモプロピルエーテルの代わりにベンジル 2—ブロモェチルェ 一テルを用いて実施例 30と同様の方法で 1 _ ( 2—ヒドロキシェチル）— 3— ( 2 , 3， 4, 6—テトラー O—ビバロイルー j3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4— 〔2— (4—ピバロィルォキシフエニル）ェチル〕 一 1 —ピラゾ口 〔3, 4— b〕 OAVi ssu扁d liw s
Figure imgf000104_0001
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去してピバリン酸 (2—ブロモェチル） (1. 04g) を得た。 4—プロモー 3— (2, 3， 4， 6 ーテトラー O—ピバロイルー )3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H— ンダゾ —ル （0. 93 g)、 ピバリン酸 (2—プロモェチル) (0. 82g)、 炭酸セシゥ ム （1. 27 g) およびヨウィ匕ナトリウム （0. 2 g) の T , V—ジメチルホルム アミド （10mL) 混合物を 65 °Cで 6時間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル =4/1〜3ノ1)で精製して標記 化合物 （0. 73g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ppm：
1.02 (9H, s), 1.07 (9H， s)， 1.14 (9H, s)， 1.17 (9H, s)， 1.2 (9H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.16 (1H, dd， J=12.3Hz, 5.0Hz), 4.26 (1H, dd, J=12.3Hz, 1.6Hz)， 4.3-4.5 (4H, m), 5.25-5.35 (1H， m), 5.4-5.5 (2H, m)， 5.88 (1H, d, J=7.5Hz), 7.1-7.25 (3H, m)
(参考例 17)
4—ブロモー 1—イソプロピル一3— (2, 3， 4， 6—テトラー O—ビバロイル -j3-D-グルコピラノシルォキシ） 一 1 fーィンダゾール
ピバリン酸（2—プロモェチル） の代わりにヨウ化イソプロピルを用いて参考例 16と同様の方法で標記化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) (5 P pm：
1.06 (9H, s)， 1.14 (9H, s)， 1.17 (9H， s)， 1.19 (9H, s), 1.4-1.55 (6H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J=12.5Hz, 5.0Hz), 4.24 (1H, dd, J=12.5Hz, 1.7Hz), 4.55-4.7 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.5 (2H, m), 5.9-6.0 (1H, m), 7.05-7.25 (3H, m)
(参考例 18)
1— (2—ベンジルォキシェチル） 一 4—プロモー 3— (2, 3, 4, 6—テトラ 一 O—ピバロィル一；6— D—ダルコピラノシルォキシ） _ 1H—ィンダゾ一ル ピバリン酸（2—ブロモェチル）の代わりにベンジル 2—ブロモェチルエーテル を用いて参考例 1 6と同様の方法で標記化合物を得た。
一 NMR (CDC 13) δ P pm：
1.07 (9H, s), 1.14 (9H, s), 1.17 (9H, s)， 1.19 (9H, s), 3.75-3.9 (2H, m), 3.9-4.0'(lH, m), 4.13 (1H, dd, J=12.6Hz, 5.0Hz), 4.23 (1H, dd, J=12.6Hz, 1.7Hz), 4.25-4.5 (4H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.5 (2H, m), 5.85 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05-7.35 (8H, m)
(参考例 1 9)
4—ェチニルー 1一イソプロピル _ 3— (2, 3， 4， 6—テトラー O—ビバロイ ル一i3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 /-/—インダゾ一ル
4—ブロモ— 3— (2, 3, 4, 6—テトラー (9—ピバロィル _j3— D—グルコ ピラノシルォキシ) _ 1 ·/ーィンダゾ一ルの代わりに 4一ブロモ _ 1—イソプロピ ルー 3— (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ピバロィル一i3—D—ダルコピラノシル ォキシ） - 1 H—ィンダゾ一ルを用いて参考例 4と同様の方法で標記化合物を得た。
— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.06 (9H, s)， 1.14 (9H， s), 1.17 (9H, s), 1.2 (9H， s), 1.45-1.55 (6H, m), 3.33 (1H, s), 3.95-4.05 (1H, m), 4.17 (1H, dd, J=12.5Hz, 5.1Hz), 4.24 (1H, dd, J=l 2.5Hz, 1.8Hz), 4.6-4.7 (1H， m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.5 (2H, m), 5.9-5.95 (1H, m)， 7.15 (1H， dd, J=6.0Hz, 2.2Hz), 7.2-7.3 (2H, m)
(実施例 44〜 53)
対応する原料物質を用いて実施例 3および実施例 4と同様の方法で表 2〜 3に 記載の化合物を得た。なお実施例 5 1および' 52は実施例 4に記載の接触還元操作 を実施していない。
Figure imgf000107_0001
SOT
soozdf/ェ:) d Z,9iS80/S00∑: OAV (o z\ m
Figure imgf000108_0001
[ε拏]
9οτ 簡 SOOZdf/ェ:) d .9ZS80/S00Z OAV 4ーヒドロキシベンズアルデヒド （l g)、 ベンジル 3—ブロモプロピルエーテ ル （1. 88 g)、 炭酸セシウム （3. 2 g) および触媒量のヨウ化ナトリウムの N, Λ—ジメチルホルムアミド （15mL) 混合物を室温で一日免撹挣した。 反応混 合物を水中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 4一 （3—ベンジルォキシプロポキ シ） ベンズアルデヒド （2. 21 g) を得た。 メチルトリフエニルホスホニゥムブ ロミド （2. 92 g) のテトラヒドロフラン （30mL) 懸濁液に氷冷下 Λ—プチ ルリチウム （2. 7 lmo 1/L 一へキサン溶液、 3. 02mL) を加え、 5 分間撹拌した。反応混合物に 4— (3—べンジルォキシプロボキシ）ベンズァルデ ヒド （2. 21 g) のテトラヒドロフラン （1 OmL) 溶液を加え、 室温で 30分 間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルェ一テル で抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： —へキサン 酢酸ェチル =5/1) で精製して標記化合物 (1. 4g) を得 た。
一 NMR (CDC 13) <5 P pm：
2.05-2.15 (2H, m), 3.6-3.7 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m)， 4.52 (2H, s), 5.05-5.2 (1H， m), 5.55-5.65 (1H， in), 6.6-6.75 (1H, m)， 6.8-6.9 (2H, m), 7.25-7.4 (7H, m)
(参考例 21)
1—ベンジルォキシー 4一ビニルベンゼン
ベンジル 3—ブロモプロピルエーテルの代わりにベンジルブロミドを用いて参 考例 20と同様の方法で標記化合物を得た。
aH-NMR (CDC 13) ά p pm：
5.07 (2H, s), 5.1-5.15 (1H, in), 5.55-5.65 (1H, m), 6.66 (1H, dd， J=17.6Hz, 10.5Hz), 6.9-7.0 (2H, m), 7.3-7.45 (7H, m)
(参考例 22)
1—ベンジルォキシー 3—ビニルベンゼン を用い、ベンジル 3—ブロモプロピルェ一テルの代わりにベンジルブロミドを用い て参考例 20と同様の方法で標記ィ匕合物を得た。
- NMR (CDC 13) δ p pm：
5.08 (2H, s), 5.2-5.3 (IH, m)， 5.7-5.8 (IH, m), 6.68 (IH, dd, J=17.5Hz, 11.0Hz), 6.85-6.9 (IH, m), 7.0-7.05 (2H, m), 7.2-7.3 (IH, in), 7.3-7.5 (5H, m) (実施例 54)
4一 ί(Ε) — 2— (4—べンジルォキシフエニル） ビニル〕 一 3— (2, 3， 4, 6—テトラー 0—ビバロイルー β - Ό一グルコピラノシルォキシ）一 LH fンダ ゾ一ル
スチレンの代わりに 1一ベンジルォキシー 4 -ビニルベンゼンを用いて実施例 1と同様の方法で標記ィヒ合物を得た。
iH— NMR (CDC 13) δ p pm：
0.99 (9H， s), 1.17 (9H, s), 1.18 (9H， s)， 1.19 (9H， s)， 3.95-4.05 (1H， m), 4.16 (IH, dd, J=12.6Hz, 4.9Hz), 4.24 (IH, dd, J=12.6Hz, 1.8Hz), 5.13 (2H, s)， 5.25-5.35 (1H， m)， 5.45-5.6 (2H, m), 5.95 (IH, d, J=7.9Hz), 7.0-7.5 (11H, m), 7.55-7.7 (3H, m), 8.91 (IH, s)
(実施例 5 5)
1一力ルバモイルメチルー 3— (|S—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4一 〔2— (4—ヒドロキシフエニル） ェチル〕 — インダゾール
4一 〔2— (4—ベンジルォキシフエニル） ェチル〕 —3— (2, 3, 4, 6- テトラー O—ピバロイルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H—ビラゾロ 〔3， 4— b〕 ピリジンの代わりに 4一 ί(Ε) 一 2— （4一べンジルォキシフエ ニル） ビニル〕 一 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイルー jS— D—グル コピラノシルォキシ）― 1 H— ンダゾ一ルを用いて実施例 12と同様の方法で標 記化合物を得た。
一 NMR (CD3OD) 5 p pm：
2.8-3.0 (2H„ m) , 3.1-3.2 (IH, m), 3.25-3.65 (5H, m)， 3.69 (IH, dd, J=12.2Hz, 5.7Hz), 3.88 (IH, dd, J=12. Hz, 2.4Hz), 4.8-4.95 (2H, m)， 5.74 (IH, d, J=7.9Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 6.82 (IH, d, J=7.1Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.18 (IH, d， J=8.3Hz)， 7.28 (IH, dd, J=8.3Hz, 7.1Hz)
(実施例 56)
1一 （ 2'—ヒドロキシェチル） 一4一 〔2— (3—ヒドロキシフエニル） ェチル〕 一 3— （2， 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイルー j3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 インダゾール
1 - (2—ベンジルォキシェチル） _ 4ーブロモー 3— (2, 3, 4, 6—テト ラ一 O—ピバロィル— /3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 ーィンダゾ一ル (0. 85 g)、 1—ベンジルォキシ— 3—ビエルベンゼン （0. 32 g) 、 トリ ェチルァミン （2mL) 、 酢酸パラジウム （I I) (1 lmg) およびトリス （2 —メチルフエニル） ホスフィン （30mg) のァセトニトリル （8mL) 混合物を アルゴン雰囲気下一日免加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、 ジェチルエー テルで希釈し、 30分間撹拌した。不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサンノ酢酸ェチル = 4Z1〜3Z1) で精製して 1一 (2—ベンジルォキシェチル） -4- ((B) 一 2- (3—ベンジルォキシフエニル） ビニル〕 -3- (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 インダゾール （0. 92 g) を得た。 これを酢酸ェチル （10mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素 粉末 (0. 3 g) を加え、.水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾 液を減圧下濃縮した。残'渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n —へキサン Z酢酸ェチル =2Z1〜； IZ1) で精製して標記化合物 (0. 68 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.05-1.2 (36H, ra), 2.65-2.85 (IH, m), 2.95-3.2 (2H, m), 3.2-3.3 (IH, m), 3.9-4.0 (IH, m), 4.0-4.2 (4H, m)， 4.25-4.35 (2H, m), 5.25-5.35 (IH, m), 5.4-5.6 (2H, m), 6.04 (1H， d， J=8.6Hz), 6.7-6.95 (4H, m), 7.1-7.25 (2H, m), 7.25-7.35 (IH, m) (実施例 57)
1- (2—ヒドロキシェチル） _4— C2- (4ーヒドロキシフエニル） ェチル〕 一 3— (2, 3, 4, 6—テ卜ラー O—ピバロィル一 3— D—ダルコピラノシルォ キシ） — 17/—インダゾ一ル
1一ベンジルォキシー 3一ビエルベンゼンの代わりに 1一ベンジルォキシー 4 —ビニルベンゼンを用いて実施例 56と同様の方法で標記化合物を得た。
:H-NMR (CDC 13) (5 p pm：
1.05 (9H, s)， 1.12 (9H, s), 1.15 (9H, s)， 1.17 (9H, s)， 2.8-3.0 (2H, m)， 3.05-3.15 (1H, m), 3.2-3.3 (1H, m), 3.9—4.1 (3H, m), 4.1-4.3 (4H, m), 4.74 (1H， brs), 5.25-5.35 (1H, m), 5.35-5.55 (2H, m), 5.97 (1H, d, J=7.9Hz), 6.65-6.8 (3H, m), 7.0-7.1 (3H, m), 7.15-7.25 (1H, m)
(実施例 58 )
4- {2- 〔4— (3—ヒドロキシプロボキシ） フエニル〕 ェチル } 一 3— (2, 3， 4, 6—テトラー ( ーピバロイルー )3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1// —ィンダゾール
1一 （2 _ベンジルォキシェチル） —4—ブロモー 3— （2, 3, 4, 6—テト ラー O—ピバロイルー )3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—インダゾ一ルの 代わりに 4_ブロモ— 3— (2, 3， 4， 6—テトラ— O—ビバロイルー i3— D— ダルコピラノシ_；レオキシ） 一 1 H—ィンダゾ一ルを用い、 1一ベンジルォキシー 3 一ビニルベンゼンの代わりに 1— (3—ベンジルォキシプロポキシ） 一 4—ビニル ベンゼンを用いて実施例 56と同様の方法で標記化合物を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm：
1.04 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.15 (9H, s)， 1.17 (9H, s)， 1.89 (1H， t, J=5.5Hz), 2.0-2.1 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.2-3.3 (1H, m)， 3.85-3.9 (2H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 4.05-4.15 (3H， ra), 4.21 (1H, dd， J=12.1Hz, 1.8Hz)， 5.25-5.3 (1H， m)， 5.4-5.5 (2H, in), 6.04 (1H, d, J =7.9Hz) , 6.7 (1H, d, J=6.9Hz), 6.8-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (3H, m), 7.2 (1H， dd, J=8. Hz, 6.9Hz), 8.91 (1H, s) (実施例 59 )
3— （|3— D」ダルコピラノシルォキシ） 一1— (2—ヒドロキシェチル） -4- 〔2— （4ーヒドロキシフエニル） ェチル〕 一 1//一インダゾール
1一 (2—ヒドロキシェチル) 一 4一 〔2— (4—ヒドロキシフエニル)ェチル〕 —3— （·2, 3, 4, 6—テトラ一 Ο—ピバロイルー ]3— D—ダルコピラノシルォ キシ）一 If 一インダゾ一ル（0. 31 g)のメタノ一ル（6mL)溶液に水（0. 6mL) および水酸化リチウム一水和物 （0. 16 g) を加え、 室温で 8時間撹拌 した。 反応混合物を減圧下濃縮後、 残渣を水に溶解し酢酸 (0. 45mL) を加え 〇DS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メタノール） で精製して標記化 合物 （0. 14 g) を得た。
一 NMR (CD3OD) <5 p pm：
2.8-3.0 (2H, m), 3.05-3.2 (1H, m), 3.25-3.65 (5H， m), 3.69 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.6Hz), 3.85-3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t， J=5.6Hz), 5.72 (1H, d, J=7.9Hz), 6.65-6.75 (2H, m), 6.76 (1H, dd, J=5.4Hz, 2.7Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.2-7.3 (2H, m)
(実施例 60)
3— (/3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 {2- 〔4_ (3—ヒドロキシプ ロポキシ） フエニル〕 ェチル } -1H一^ Γンダゾール
1― (2—ヒドロキシェチル) —4一 〔2— (4ーヒドロキシフエニル)ェチル〕 -3- (2, 3, 4， 6—テトラー O—ビバロイルー ]3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 1 1 /一インダゾールの代わりに 4— {2- 〔4一 （3—ヒドロキシプロボ キシ） フエニル〕 ェチル } 一 3— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ピバロイルー j3 一 D—ダルコピラノシルォキシ）一 1 H—ィンダゾ一ルを用いて実施例 59と同様 の方法で標記化合物を得た。
^-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.9-2.0 (2H, m), 2.8-3.05 (2H, m), 3.05-3.2 (1H， m), 3.25-3.65 (5H, m), 3.65-3.8 (3H, m)， 3.88 (1H, dd, J=12.2Hz, 2.1Hz), 4.04 (2H, t, J=6.4Hz), 5.65 (1H, d, J-7.8Hz) , 6.7-6.85 (3H, m), 7.1-7.25 (4H, m) (実施例 61)
4一 {2— 〔4一 （3—ヒドロキシプロボキシ） フエニル〕 ェチル } —3— (2, 3， 4， 6—テトラー O—ピバロィル一j3— D—ダルコビラノシルォキシ） 一 1一 ( 2—ビバロイルォキシェチル） 一 1H—ィンダゾ一ル
1一 （2—ヒドロキシェチル） 一 4一 〔2— （4—ヒドロキシフエニル）ェチル〕 —3— （2， 3， 4， 6—テトラー O—ピバロィル一 ]3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 インダゾール （2 g)、 炭酸セシウム （1. 64g) およびヨウ化 ナトリウム （0. 38 g) の V, TV—ジメチルホルムアミド （10mL) 混合物に ベンジル 3—ブロモプロピルエーテル （0. 86 g) を加え室温でー晚撹拌した。 反応混合物を水中【こ注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化 メチレン （15mL) に溶解し、 氷冷下トリエチルァミン （1. 22mL) および ピバロイルクロリド （0. 93mL) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を 0. 5mo 1ZL塩酸中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶 媒： —へキサン/酢酸ェチル =3/1) で精製して 4— {2- 〔4— (3—ベン ジルォキシプロボキシ） フエニル〕 ェチル } 一 3— (2, 3, 4， 6—テトラー O ーピバロイルー J3—D—ダルコピラノシルォキシ） _1一 （2—ピバロィルォキシ ェチル） 一インダゾール （2. 11 g) を得た。 これを酢酸ェチル （20m L) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 (0. 5 g) を加え、 水素雰囲気下室温 で 2時間撹拌した。不溶物を濾去し、 濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル = 2 Z 1〜 1 Z 1 ) で精製して標記化合物 （1. 59 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.02 (9H, s)， 1.03 (9H, s), 1.13 (9H, s)， 1.15 (9H, s)， 1.17 (9H， s), 2.0-2.1 (2H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 2.9-3.0 (1H, m), 3.0-3.15 (1H, m), 3.2-3.3 (1H, m), 3.8-3.9 (2H, m)， 3.9-4.0 (1H, m)， 4.05-4.2 (3H, m), 4.21 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.6Hz), 4.3-4.5 (4H， m)， 5.2-5.3 (1H， m), 5.35-5.55 (2H, m), 6.05 (1H, d, J=7.8Hz), 6.64 (1H, d， J=6.9Hz), 6.75-6.85 (2H， m), 7.0-7.1 (3H, m), 7.15-7.2 (1H, m)
(実施例 62〜64)
対応する原料物質を用いて実施例 61と同様の方法で表 4に記載の化合物を得 た。
[表 4]
Figure imgf000116_0001
(実施例 65)
3— （|3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1— (2—ヒドロキシェチル） —4— C2- (4- {3- 〔2—ヒドロキシー 1一 （ヒドロキシメチル） エヂルァミノ〕 プロポキシ } フエニル） ェチル〕 一 1/J一インダゾ一ル
4- {2- C4- (3—ヒドロキシプロボキシ） フエニル〕ェチル }一 3_ (2， 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイルー i3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1一 ( 2一ピバロィルォキシェチル） 一 1 /—ィンダゾ一ル（ 1. 59 g) およびトリ ェチルァミン （0. 35mL) の塩化メチレン （1 OmL) 溶液にメタンスルホ二 ルクロリド （0. 16mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を 0· 5 mo 1/L塩酸中に注ぎ、ジェチルェ一テルで抽出した。抽出物を水および飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 4— { 2—〔4 一 ( 3—メタンスルホニルォキシプロポキシ)フエニル〕ェチル }— 3 -（2, 3, 4， 6—テトラ一 O—ビバロイル一 |3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1ー （2 —ピバロィルォキシェチル） — 一インダゾール （1. 67 g) を得た。 得られ た化合物 （0. 52 g) をァセトニトリル （2. 5mL) —エタノール （2. 5m L) 混合溶媒に溶解し、 2—ァミノ— 1， 3—プロパンジォ一ル （0. 12 g) お よびヨウ化ナトリウム （77mg) を加え、 75 °Cで 24時間撹拌した。反応混合 物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトダラ フィ一 (溶出溶媒：塩化メチレンノメタノール =20Ζ1〜10Ζ1〜8Ζ1)で 精製して 4一 〔2— （4一 {3- 〔2—ヒドロキシー 1— (ヒドロキシメチル) ェ チルァミノ〕 プロポキシ } フエニル） ェチル〕 —3— (2， 3， 4， 6—テトラー Ο—ピバロィル— ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1_ (2—ピバロイルォキ シェチル） 一 17/—インダゾ一ル（0. 36 g) を得た。 これをメタノール （6m L)に溶解し、 7K酸化リチウム一水和物（75mg)を加え、室温で一晩撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を OD S固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶 媒：メタノール） で精製して標記化合物 (0. 21 g) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ ppm：
1.9-2.05 (2H, in), 2.7-3.05 (5H, m), 3.05-3.2 (1H, m), 3.25-3.75 (画， m)， 3.8-3.95 (3H, m), 4.05 (2H， t, J=6.0Hz), 4.3 (2H, t, J=5.4Hz), 5.72 (1H, d, J=7.8Hz), 6.7-6.9 (3H， m), 7.1-7.3 (4H, m)
(実施例 66〜 87 )
対応する原料物質を用いて実施例 65と同様の方法で表 5〜 9に記載の化合物 を得た。なお実施例 84〜86は実施例 32と同様の方法で水酸基のァミノ基への
Figure imgf000118_0001
[S拏]
9Π
S OO/SOOZdf/ェ 9ZS80/S00i ΟΛ\ [表 6]
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
urn
8TT
S OO/SOOZdf/IDd .9ZS80/S00Z OAV
Figure imgf000121_0001
[8拏]
6IX
sn oo/soozdr/iDd .9ZS80/S00Z OAV 9]
Figure imgf000122_0001
(実施例 88)
1一力ルバモイルメチルー 3— （)3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 〔2— (4- {3- 〔2—ヒドロキシ一 1, 1—ビス （ヒドロキシメチル）ェチルァミノ〕 プロポキシ } フエニル） ェチル〕 _1 /—インダゾ一ル
3— (β-Ό-ダルコピラノシルォキシ) 一 4一 〔2— （4一 {3- 〔2—ヒド 口キシー 1， 1一ビス （ヒドロキシメチル）ェチリレアミノ〕 プロポキシ }フエ二リレ） ェチル〕一 インダゾール（57mg)、 2—ブロモアセトアミド（4 lmg)ゝ 炭酸セシウム （97mg) および触媒量のヨウ化ナトリウムの V， —ジメチルホ ルムアミド (lmL) 混合物を室温で一晩撹拌した。 反応混合物に水を加え OD S 固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メタノール） で精製後、 逆相分取カラ ムクロマトグラフィー（資生堂社製 CAPCELL PAK UG 120 ODS, 5 m, 12 OA, 20 X 50mm, 流速 3 OmLZ分リニアグラ一ジェント， 水 Zメタノール =90/10-10/90)で精製することにより標記化合物（7m g) を得た。
XH-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.9-2.05 (2H, in), 2.75-3.05 (4H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.25-3.65 (11H, m), 3.69 (1H， dd, J=12.2Hz, 5.9Hz), 3.87 (1H, dd, J=12.2Hz, 2.0Hz), 4.0-4.1 (2H, m)， 4.89 (2H, s)， 5.74 (1H, d, J=7.8Hz), 6.75-6.9 (3H, m), 7.1-7.35 (4H, m) (実施例 89)
4- 〔2— (4—ブロモフエニル） ェチニル〕 一 3— (2, 3， 4, 6—テ卜ラー O—ピバロイル一 ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一1— (2—ピバロイルォキ シェチル） 一インダゾール 4145
121
4—ブロモー 3— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイルー ]3— D—ダルコ ピラノシルォキシ） 一 1 /一インダゾ一ルの代わりに 4一プロモー 3— (2, 3 4, 6—テトラー O—ピバロイルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 2 —ビバロイルォキシェチル）一 1 H—ィンダゾールを用いて参考例 4と同様の方法 で 4—ェチニルー 3— (2, 3 4 6—テトラー (9—ピバロイルー j3_D—グル コピラノシルォキシ） — 1一 (2-ピバロィルォキシェチル) -1Η- ンダゾ一 ルを得、 ついで 4一ェチニルー 3— (2, 3 4 6—テトラ— O—ピバロィル— )3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 一インダゾールの代わりにこれを用 4ーョ一ド一 2—メチルフエノールの代わりに 1—ブロモ一4一ョードベンゼン を用いて実施例 3と同様の方法で標記化合物を得た。
^-NM (CDC 13) δ p pm：
0.98 (9H, s), 1.02 (9H s)， 1.15 (9H, s), 1.16 (9H, s), 1.17 (9H s)， 3.95-4.05 (1H m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J=12.5Hz, 1.8Hz), 4.35-4.5 (4H m)， 5.2-5.3 (1H, m), 5.3-5.4 (1H m), 5.4—5.5 (1H, m), 6.05 (1H, d J=8.3Hz), 7.2-7.35 (3H, m), 7.5—7.6 (4H, m)
(実施例 90)
4 2— （4 {3_ 〔1一力ルポキシ— 1 （メチル） エヂルカルバモイル〕 プロピル } フエニル） ェチル〕 —3— (2, 3 4, 6—テトラー O—ピバロィル 一 ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1一 （2—ビバロイルォキシェチル） 一 1 //一インダゾール
4 2— 4 ブロモフエニル） ェチニル〕 -3- (2 3 4, 6—テトラ 一 Ο—ビバロイルー 0— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1一 （2—ピパロィルォ キシェチル） — 1 一インダゾ一ル （0. 35 g 3—ブテン酸 （64'mg) 酢酸パラジウム （I I) (4mg) およびトリス （2—メチルフエニル） ホスフィ ン （1 lmg) のトリエチルァミン （4mL)混合物をアルゴン雰囲気下 80°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却後、酢酸ェチルで希釈し、 2mo 1/ L塩酸 (15mL) を加え 30分間撹拌した。不溶物を濾去し、 濾液の有機層を分 取した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を減圧下留去した。 德を N, V—ジメチルホルムアミド （5mL) に溶解し、 2—アミノー 2—メチルプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（WO 2004/0 149 32A1、 0. 26 g)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（ 0. 1 5 g)、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩（0. 3 2 g)およびトリェチルァミン（0. 52mL)を加え、 45 °Cで三日間撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を Imo 1 ZL塩酸、水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶出溶媒： Λ—へキサンノ酢酸ェチル =3/：！〜 2ノ1〜 3ノ 2) およびァ ミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン/酢 酸ェチル =3/2〜： LZ1) で順次精製し、 4一 〔2— (4- {(E) _3_ 〔1 一ベンジルォキシカルポ二ルー 1― (メチル）ェチルカルバモイル〕 プロパー 1一 ェニル } フエニル） ェチニル〕 一 3— (2, 3, 4， 6—テトラー O—ピバロィル 一 ;3— D—ダルコピラノシルォキシ） — 1— (2—ピバロィルォキシェチル） 一 1 一インダゾ一ル （0. 3 g) を得た。 これを酢酸ェチル （6mL) に溶解し、 1 0%パラジウム炭素粉末 (0. 1 5 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 4時間撹拌し た。不溶物を濾去し、 濾液の溶媒を減圧下留去して標記化合物 (0. 27 g) を得 た。
^-NMR (CDC 13) 5 p pm :
1.01 (9Η, s), 1.02 (9H, s), 1.11 (9H, s)， 1.14 (9H, s)， 1.18 (9H, s)， 1.55-1.65 (6H, m), 1.9-2.05 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.6-2.7 (2H, m), 2.8-2.9 (1H, m), 2.9-3.15 (2H, m), 3.2-3.35 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.14 (1H, dd， J=12.5Hz, 5.0Hz), 4.21 (1H, dd, J-12.5Hz, 1.7Hz), 4.3-4.5 (4H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.55 (2H, m), 6.0-6.1 (2H, m), 6.72 (1H, d, J=7.0Hz), 7.05-7.25 (6H, m)
(実施例 9 1〜 92 )
対応する原料物質を用いて実施例 9 0と同様の方法で表 1 0に記載の化合物を 得た。
Figure imgf000125_0001
(実施例 93)
3— (/3— D—ダルコピラノシルォキシ） _ 1一 （2—ヒドロキシェチル） 一4— 〔2— (4— {3— 〔1一 {〔4— (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1ーィ ル〕 力ルポ二ル} 一 1 - (メチル) ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル) ェ チル〕 一 1 / /ーィンダゾ一ル
4- C2 - (4- {3- 〔1一力ルポキシー 1一 （メチル）ェチルカルバモイル〕 プロピル） フエニル） ェチル〕 一 3— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ピパロィル 一) 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1— (2—ピバロィルォキシェチル) 一 1 //一インダゾール （40mg) ( N, —ジメチルホルムアミド （ImL) 溶液に 1一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン （6mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル （6mg) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミド塩酸塩（l lmg) およびトリェチルァミン （0. 016mL) を加え、 5 o°cで一晩撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を
7_K、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒：塩化メチレン Ζメタノール =10/l〜8Zl)で精製し、 4— 〔2 一 (4-· {3- 〔1一 {〔4一 （2—ヒドロキシェチル） ピペラジン— 1一ィル〕 力ルポ二ル}一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロピル } フエニル）ェチノレ〕 -3- (2， 3, 4, 6—テトラー Oーピバロィル一|3—D—ダルコピラノシルォ キシ） —1— (2—ピバロィルォキシェチル） 一 1 //一インダゾール （22mg) を得た。 これをメタノール（2mL) に溶解し、水酸化リチウム一水和物（8mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物に酢酸 (0. lmL) を加え減圧下濃縮 した。残渣に飽和炭酸力リゥム水溶液を加え、 〇D S固相抽出法'（洗浄溶媒：蒸留 水、 溶出溶媒：メタノール） で精製して標記化合物 （1 lmg) を得た。
aH-NMR (CD3OD) δ ppm：
1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.7Hz), 2.4-2.55 (6H, m)， 2.61 (2H, i, J=7.4Hz) , 2.85-3.05 (2H, m)， 3.1—3.2 (1H, m)， 3.25-3.75 (12H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.3 (2H, t, J=5.3Hz)， 5.73 (1H, d， J=7.7Hz), 6.75-6.85 (1H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.3 (4H, m)
(実施例 94〜106)
対応する原料物質を用いて実施例 22または実施例 93と同様の方法で表 1 1 〜 14に記載の化合物を得た。
Figure imgf000127_0001
ZI sti oo/soozdr/iDd .9ZS80/S00Z OJS\
Figure imgf000128_0001
[Z T拏]
9ST snpoo/soozdT/i3d
Figure imgf000129_0001
[ε τ拏]
LZl
SH^OO/SOOZdr/Xad ム 9 80/S00Z ΟΛ\ [表 14]
Figure imgf000130_0001
(実施例 107)
4一 {2- 〔4— (3—ァミノプロボキシ） フエニル〕 ェチル } 一 1一力ルバモイ ルメチル一 3— （3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一1 //一インダゾ一ル
4一 {2— 〔4一（3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } -3- (2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー j3— D—グルコピラノシルォキシ） 一 1 一インダゾ一ル （0. 35g) およびトリェチルァミン （0. 089mL) の塩化 メチレン (4mL) 溶液にメタンスルホニルクロリド (0. 036mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を 0. 5mo 1ZL塩酸中に注ぎ、 ジェチルェ —テルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去して 4— {2— 〔4一 （3—メタンスルホニルォキシプ ロポキシ） フエニル〕 ェチル } 一 3— (2， 3， 4, 6—テトラー O—ビバロイル -j3-D-ダルコピラノシルォキシ）一 1 H— ンダゾ一ル（ 0. 35 g)を得た。 得られた化合物 (0. 1 g)を N, iV—ジメチルホルムアミド（lmL)に溶解し、 アジ化ナトリウム （1 lmg) を加え、 100°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を 水中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（溶出溶媒： 一へキサンノ酢酸ェチル =3/1〜 2/1) で精 製して 4一 {2- 〔4一 （3—アジドプロボキシ） フエニル〕ェチル }一 3— (2， 3, 4， 6—テトラ一0—ピバロイルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） _ 1 / —インダゾール （76mg) を得た。 これをメタノール （lmL) —テトラヒドロ フラン（lmL)混合溶媒に溶解し、水酸ィ匕リチウム一水和物（19mg)を加え、 室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸（0. 05mL)を加え、減圧下濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ODS固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留 水、溶出溶媒：メタノール）で精製して 4 _ {2— 〔4— (3—アジドプロボキシ） フエニル〕 ェチル } 一 3— （j3—D_ダルコピラノシルォキシ） 一 —インダゾ —ル （44mg) を得た。 これを V， iV—ジメチルホルムアミド （lmL) に溶解 し、 2—プロモアセトアミド （24mg)、 炭酸セシウム （57mg) および触媒 量のヨウ化ナトリウムを加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物に水を加え OD S固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水、 溶出溶媒：メタノール） で精製後、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =8Z1〜5/ 1) で精製して 4一 {2- (4- (3—アジドプロボキシ） フエニル〕 ェチル } 一 1一力ルバモイルメチルー 3— (i3-D-ダルコピラノシルォキシ) 一 1/ /—イン ダゾ一ル （36mg) を得た。 これにメタノール （3mL) 、 テトラヒドロフラン (3mL) および 10%パラジウム炭素粉末 (3 Omg) を加え、 水素雰囲気下室 温で 2時間撹拌した。不溶物を濾去し、 濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸 ェチルで扱い濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して標記化合物 (1 Omg) を得た。
^-NMR (CD3OD) (5 ppm：
1.9-2.05 (2H, m), 2.8-3.05 (4H, m)， 3.1-3.2 (1H, m), 3.25-3.65 (5H, m), 3.69 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.7Hz), 3.88 (1H, dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 4.04 (2H, t, J=6.1Hz), 4.85-5.0 (2H, m), 5.74 (1H, d， J=7.8Hz) , 6.75-6.9 (3H, m), 7.1-7.35 (4H, m)
(実施例 108)
4- 〔2— (4— {(E) —3— 〔1一 {〔4一 （ベンジルォキシカルボニル） ピぺ ラジン一 1一ィル〕 力ルポ二ル} —1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロパー 1一ェニル } フエニル） ェチニル〕 一 3— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ピバロ ィルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 H—ィンダゾール
対応する原料物質を用いて実施例 3および実施例 21と同様の方法で得た 4一 (2- {4- (Ε) 一 3—力ルポキシプロパー 1—ェニル〕 フエ二ル}ェチニル） —3— (2, 3, 4, 6—テトラー Ο—ピバロイルー /3—D—グルコピラノシルォ キシ） 一インダゾール （0. 19 g) を V， iV—ジメチルホルムアミド （3 mL) に溶解し、 1一 （2—アミノー 2—メチルプロピオニル） 一 4一 （ベンジル ォキシカルボニル）ピぺラジン（W02004/014932A1, 0. 16 g)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （93mg) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチ ルアミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩（ 0. 13 g) およびトリェチルアミン
(0. 16mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物をジェチルエーテル で希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一（溶出溶媒： 23—へキサン Z酢酸ェチル =1/1〜塩化メチレン
/メタノール =40/1) で精製して標記化合物 (0. 12g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.01 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.16 (9H, s), 1.17 (9H, s), 1.57 (6H, s), 3.15-3.2 (2H, m)， 3.45-3.75 (8H， m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J=12.4Hz, 5.6Hz), 4.24 (1H, dd, J=12.4Hz, 1.8Hz), 5.15 (2H, s), 5.2-5.3 (1H, m), 5.35-5.5 (2H, m), 6.05 (1H, d, J=8.0Hz), 6.3—6.4 (1H, m)， 6.5-6.65 (2H, m)， 7.2-7.45 (蘭， m), 7.6-7.65 (2H, m), 9.04 (1H, s)
(実施例 109)
3— （ )3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一4一 {2— 〔4一 （3— {1— 〔（ピ ペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル} プロピ ル） フエニル〕 ェチル } 一 1 一インダゾール
4- 〔2— （4一 {(E) —3— 〔1一 {〔4一 （ベンジルォキシカルボニル） ピ ペラジン— 1一ィル〕 力ルポ二ル} — 1— (メチル） ェチルカルバモイル〕 プロパ — 1一ェニル } フエニル） ェチニル〕 一 3— (2, 3， 4， 6—テトラ— O—ピバ ロイルー |3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 一インダゾール（34mg) の メタノール （3mL)溶液に 10%パラジウム炭素粉末 (1 Omg) を加え、 水素 雰囲気下室温で 2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して 4 ― {2- 〔4— (3— {1一 〔（ピペラジン一 1—ィル） カルボニル〕 一 1— (メ チル） ェチルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 ェチル } 一 3— （2, 3， 4, 6—テトラー O—ビバロイルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ）— 1H—インタ ゾール （30mg) を得た。 これをメタノール （3mL) に溶解し、 水酸化リチウ ムー水和物 （6mg) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物に酢酸 (0. lm L) を加え、 減圧下濃縮し、 残渣を ODS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸留水および飽 和炭酸カリウム水溶液、溶出溶媒：メタノール）で精製して標記化合物（17mg) を得た。
— NMR (CD3OD) δ p pm：
1.43 (6H， s)， 1.8-1.95 (2H, m)， 2.19 (2H, t, J=7.8Hz), 2.61 (2H, t, J=7.5Hz), 2.65-2.8 (4H, m), 2.85-3.05 (2H, m)， 3.1-3.2 (1H, m), 3.25-3.75 (10H, m), 3.88 (1H, dd, J=12.1Hz, 1.8Hz), 5.65 (1H, d, J=8.0Hz), 6.78 (1H, d, J=6.9Hz), 7.05-7.3 (6H, m)
(実施例 110)
1一力ルバモイルメチルー 3— ( ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4— {2- 〔4一 （3— {1一 〔（ピペラジン一 1一ィル） 力ルポニル〕 一1— (メチル） ェ チルカルバモイル} プロピル） フエニル〕 ェチル } 一 一インダゾ一ル
4- 〔2— (4- {(E) 一 3— 〔1一 {〔4一 （ベンジルォキシカルポニル） ピ ペラジン _ 1_ィル〕 力ルポ二ル} 一 1一 （メチル） ェチルカルバモイル〕 プロパ — 1—ェ: 1；ル} フエ二ル)， ェチニル〕 _3— （2, 3， 4, 6—テトラー O—ピバ ロイル— iS— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 インダゾ一ル（73mg) の アセトン （4mL) 溶液に、 2—プロモアセトアミド （18mg)、 炭酸セシウム (54mg)および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、 室温で 5時間撹枠した。反 応混合物をジェチルェ一テルで希釈し、 水 （2回） および飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =40/1-30/1) で精製して 4— 〔2— (4— {(E) -3- 〔1— {〔4一 （ベンジルォキシカルポ ニル） ピぺラジン— 1—ィル〕力ルポ二ル}— 1一 （メチル）ェチルカルバモイル〕 プロパー 1一ェニル }フエニル）ェチニル〕一 1一力ルバモイルメチルー 3— (2， 3， 4, 6—テトラー O—ピバロイルー ι3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 Iff 一インダゾール（54mg) を得た。 これを原料物質として用い、 実施例 109と 同様の方法で標記化合物 (1 Omg) を得た。
—丽 R (CD3OD) δ p pm：
1.43 (6H, s), 1.8-1.95 (2H, m)， 2.19 (2H, i, J=7.7Hz), 2.5-2.85 (6H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.1-3.25 (IH, m), 3.25-3.75 (雇， m)， 3.87 (IH, dd， J=l 2.0Hz, 2.0Hz), 4.8-4.95 (2H, m), 5.75 (IH, d, J=7.9Hz), 6.85 (IH, d， J=6.8Hz), 7.05-7.35 (6H， m)
(実施例 111)
4—ベンジルー 1一 （2—ヒドロキシェチル） —3— （β— D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 17/—インダゾール
1— (2—ベンジルォキシェチル） 一 4—ブロモ _ 3— (2, 3, 4， 6—テ卜 ラー Ο—ピバロイルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 / /ーィンダゾール (0. 17 g)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (12m g) のテトラヒドロフラン （2mL) 懸濁液にベンジル亜鉛プロミド （0. 5mo 1ZLテトラヒドロフラン溶液， 0. 8mL) を加え、 アルゴン雰囲気下 60°Cで ー晚撹拌した。反応混合物を 0. 5 mo 1ZL塩酸中に注ぎ、 ジェチルエーテルで 抽出した。 抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル = 5 1〜 5ノ 2 )で精製することにより 4一べンジル 一 1一 （2—ベンジルォキシェチル） 一3— (2, 3， 4, 6—テトラ一 Ο—ピバ ロイル一 i3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 1 //一インダゾ一ル（4 Omg) を 得た。 これを酢酸ェチル（3mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 （20m g) を加え、 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。不溶物を濾去し、 濾液の溶媒を 減圧下留去して 4一べンジルー 1一（2—ヒドロキシェチル）—3—（2, 3， 4, 6—テトラー O—ピバロイルー i3— D—グルコピラノシルォキシ）一 1 ーィンダ ゾ一ル （32mg) を得た。 これをメタノール （0. 5mL) —テトラヒドロフラ ン （0. 5mL) に溶解し、 水酸化リチウム一水和物 （9mg) を加え、 室温で一 B免撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を ODS固相抽出法 （洗浄溶媒：蒸 留水、 溶出溶媒：メタノール） で精製して標記化合物 (15mg) を得た。
^-NMR (CD3OD) (5 ppm：
3.35-3.6 (4H, in), 3.67 (1H， dd, J=12.0Hz, 5.4Hz), 3.8-3.95 (3H, m), 4.29 (2H, t, J-5.6Hz), 4.35 (1H, d, J=l 5.0Hz), 4.46 (1H, d, J-15.0Hz), 5.62 (1H, d， J=7.6Hz), 6.7-6.8 (1H, m), 7.05-7.35 (7H, m)
表 15に記載の化合物は上記実施例および上記参考例に記載の方法と同様にし て合成することができる。
[表 15]
Figure imgf000136_0001
(試験例 1)
ヒト S G L T 1活性阻害作用確認試験
1) ヒ卜 SGLT 1のクロ一ニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総 RNA (Or i gen e) を、 オリゴ d Tをプライマーとし て逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリーを作成した。 この cDNAライブ ラリーを铸型として、 He d i ge rらにより報告されたヒト S GLT 1 (ACC ESS ION:M24847)の 1番から 2005番までの塩基配列を P CR法に より増幅し、 p cDNA3. 1 (一） （I n V i t r og e n) のマルチクロ一二 ング部位に挿入した。挿入した DN Aの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完 全に一致していた。
2) ヒト SGLT1安定発現株の樹立
ヒト SGLT1発現ベクターを S c a Iで消化して直鎖状 DNAとした後、 CH
0— Kl細胞にリポフエクシ ン法（E f f e c t e n e Tr an s f e c t i on Re a g e n t : Q I AGEN) にて導入した。 lmg/mL G418 ( L I FE TECNOLOG I ES) にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する 方法にてメチル—《—D—ダルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い 取り込み活性を示した株を選択して CS 1— 5— 1 1Dとし、以後、 200 /g// mLの G418存在下で培養した。
3) メチルーひ一 D—ダルコピラノシド （ 一 MG) 取り込み阻害活性の測定 96穴プレートに CS.1— 5— 11Dを 3 X 104個/穴で播種し、 2日間培養 した後に取り込み実験に供した。 取り込み用緩衝液 （140mM塩化ナトリウム、 2mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 1 OmM 2_ 〔4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラジニリレ〕 エタンスルホン酸、 5 mMトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) には、 非 放射ラベル体 （S i gma) と14 Cラベル体 （Ame r s h am P h a rma c
1 a B i o t e c h)の《— MG混合物を最終濃度が 1 mMとなるように混和し て添加した。試験ィ匕合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希 釈して 1 mM a一 MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対 照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナ トリゥムに替えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調 製した。培養した CS 1の培地を除去し、 前処置用緩衝液（ひ— MGを含まない基 礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 180 L加え、 37 °Cで 10分間静置した。 同一操作をもう 1度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液又は基 礎取り込み用緩衝液を 1穴当たり 75 Lずつ加え 37 °Cで静置した。 1時間後に 測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 180 Lの洗浄用緩衝液（1 OmM非ラベル 体ひ一 MGを含む基礎取り込み用緩衝液）で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo 1ZL水酸ィ匕ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （Pa c k a r d) に移した。 150 のマイクロシンチ 40 (Pac ka r d) を加 えて混和し、マイクロシンチレ一シヨンカウンター トップカウント （Pack a r d) にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引い た値を 100%として、試験化合物の各濃度におけるメチル一α— D—ダルコピラ ノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチルー a _ D—ダルコピラノシド の取り込みを 50%阻害する濃度 （I C5Q値） を、 口ジットプロットにより算出し た。 その結果は表 16の通りである。
[表 16]
Figure imgf000138_0001
(試験例 2)
ヒト SGLT2活性阻害作用確認試験 ·
1) ヒト SGLT2のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト腎臓由来の総 RNA (Or i gene) を、 オリゴ dTをプライマーとし て逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリ一を作成した。 この cDNAライブ ラリ一を铸型として、 R. G. We 1 1 sらにより報告されたヒト SGLT2 (A CCES S I ON : M95549, M95299) の 2番から 2039番までの塩 基配列を PC R法により増幅し、 PCDNA3. 1 (-) (I nv i t r ogen ) のマルチクローニング部位に挿入した。挿入した DN Aの塩基配列は、報告され ていた塩基配列と完全に一致していた。
2) ヒ卜 SGLT2安定発現株の樹立
ヒト SGLT2発現ベクターを S c a Iで消化して直鎖状 DNAとした後、 CH 0— K1細胞にリポフエクシヨン法（E f f e c t ene Tr ans f e c t i on Re a g e n t ： Q I AGEN) にて導入した。 lmgZmL G418 ( L I FE TECNOLOG I ES) にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する 方法にてメチルー α— D—ダルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い 取り込み活性を示した株を選択して CS 2— 5Εとし、以後、 20 O gZmLの G418存在下で培養した。
3) メチルー Q!— D—ダルコピラノシド （ひ一 MG) 取り込み阻害活性の測定 96穴プレートに CS 2— 5Eを 3X 104個ノ穴で播種し、 2日間培養した後 に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液 (14 OmM塩化ナトリウム、 2mM 塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 1 OmM 2— 〔 4- (2—ヒドロキシェチル） —1—ピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMト リス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 PH7. 4) には、 非放射ラ ベル体（S i gma)と14 Cラベル体（Ame r s h am Pha rmac i a B i o t e c h)のひ一 を最終濃度が 1 mMとなるように混和して添加した。試 験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して 1 mM α—MGを含む取り込み用緩衝液に添カロし、測定用緩衝液とした。対照群用には試 験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替 えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を調製した。培養した細 胞の培地を除去し、 前処置用緩衝液 （Q!—MGを含まない基礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 180 L加え、 37°Cで 10分間静置した。同一操作をもう 1度繰 り返した後、取り込み用緩衝液を除去し、測定用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液 を 1穴当たり 75 Lずつ加え 37 °Cで静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去 2005/004145
138 し、 1穴当たり 180 Lの洗浄用緩衝液 ( 10 mM非ラベル体 a-MGを含む基 礎取り込み用緩衝液）で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo lZL水 酸化ナトリゥムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （Pa c k a r d) に移し た。 150 のマイクロシンチ 40 (Pac k a r d) を加えて混和し、 マイク 口シンチレーションカウン夕一 トップカウント （P a c k a r d) にて放射活性 を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 100%とし て、試験化合物の各濃度におけるメチル一ひ一 D—ダルコビラノシドの取り込み量 を算出した。試験化合物がメチル— α— D—ダルコピラノシドの取り込みを 50% 阻害する濃度 （I C5。値） を、 口ジットプロットにより算出した。 その結果は表 1 7の通りである。 '
[表 17]
Figure imgf000140_0001
(試験例 3)
血糖値上昇抑制作用確認試験
1 ) 糖尿病モデルラットの作製
雄性 8週齢の Wi s t a r系ラット （日本チャールズリバ一） にニコチンアミド (23 Omg/kg) を腹腔内投与し、 15分後にエーテル麻酔下でストレブトゾ トシン（85mgZkg)を尾静脈注射した。投与 1週間後にラットを終夜絶食し、 グルコース負荷 (2g/kg)試験を行った。 1時間後の血漿中グルコース濃度が 26 Omg/dL以上を示した動物を選択し、 液体飼料負荷試験に用いた。
2) 液体飼料負荷試験
糖尿病モデルラットを終夜絶食後、 薬物投与群では蒸留水に溶解した薬物 (0. 5, 2mg/kg) を、 対照群には蒸留水のみを経口投与した。 薬物投与直後に、 4. 5 kc a IZbodyの液体飼料（オリエンタル酵母工業： No. 038 コ ントロール区 デキストリン 'マルトース配合） を経口投与した。 採血は、 薬物投 与直前および薬物投与後経時的に尾動脈より行い、直ちにへパリン処理した。血液 は遠心分離後、血漿を分取してグルコース濃度をグルコースォキシダーゼ法にて定 量した。 薬物投与直前 （0時間） および薬物投与後 0 . 5時間、 1時間における血 漿中グルコース濃度は、 表 1 8の通りである。 尚、 表中の数値は、 平均傅土標準誤 差で表す。
[表 1 8 ]
Figure imgf000141_0001
産業上の利用可能性
本発明の前記一般式 ( I )で表される含窒素縮合環誘導体、 その薬理学的に許容 される塩およびそれらのプロドラッグは、 ヒト S G L T活性阻害作用を発現し、小 腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害し、或いは腎臓でのグルコースの再吸収を抑 制して、 血糖値の上昇を抑制若しくは血糖値を低下することができる。それ故、本 発明により、 糖尿病、 食後高血糖、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症等の、 高 血糖症に起因する疾患に対する優れた予防または治療剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 ( I ) で表される含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的 ί 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000142_0001
〔式中
R1は、 水素原子、 CMアルキル基、 ハロ （ 6アルキル） 基、 ヒドロキシ （C,— 6 アルキル) 基、 ジヒドロキシ （C 6アルキル） 基、 CMアルコキシ (C,-6アルキル ) 基、 C2_7アルコキシカルポニル （C 6アルキル） 基、 カルボキシ (CHJアルキル ) 基、 C2— 6アルケニル基、 — J— N (R5) 一 Z'、 - J -CON (R5) — Z 又は 環置換基として下記置換基群 αから選択される任意の基を 1〜 3個有していても よい下記置換基 (a) 〜 （d) であり ；
(a) C3-7シクロアルキル基、 (b) C3— 7シクロアルキル （C,— 6アルキル） 基、 （ c) 。ァリール基又は （d) C6— ,。ァリール 6アルキル） 基
R2は、 水素原子、 ハロゲン原子又は アルキル基であり ；
R3及び R ま、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2—6アルキニル基、 CMアルコキシ基、 C2— 6アルケニルォキシ 基、 CMアルキルチオ基、 C2-6アルケニルチオ基、 ハロ （Cwアルキル） 基、 ハロ (Cwアルコキシ) 基、 ハロ (C Wアルキルチオ) 基、 ヒドロキシ 6アルキル ) 基、 ヒドロキシ （C2_6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （ _6アルコキシ） 基、 ヒド ロキシ （C アルキルチオ） 基、 カルポキシ基、 カルボキシ （C アルキル） 基、 カルポキシ （C2_6アルケニル） 基、 カルボキシ アルコキシ) 基、 カルポキシ (Cwアルキルチオ） 基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 C2_7アルコキシ力ルポ二 ル (c,_6アルキル) 基、 c2_7アルコキシカルポニル （c2— 6アルケニル） 基、 c2—7ァ ルコキシカルポニル アルコキシ） 基、 C2_7アルコキシカルポニル （Ci-6アル キルチオ） 基、 6アルキルスルフィエル基、 C,-6アルキルスルホニル基、 一 U— V-W-N (R6) -Z\ 又は環置換基として下記置換基群ひから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 (i) 〜 （XXV i i i) であり； (i) C6— 10ァリール基、 (i i) C6— 10ァリール一〇一、 （i i O C6-10ァリール 5 — S―、 ' （i V) <36—10ァリール （C,— 6アルキル） 基、 （V) (：6-10ァリール （C【— 6 アルコキシ） 基、 （V i ) C6— 10ァリール （C^アルキルチオ） 基、 （V i i ) へテ ロアリール基、 (V i i i ) ヘテロァリール— 0—、 ( i X) ヘテロァリール— S 一、 (χ) ヘテロァリール （Cwアルキル） 基、 （X i) ヘテロァリール （d— 6ァ ルコキシ） 基、 （X i i) ヘテロァリール （Cwアルキルチオ） 基、 （X i i i )
10 C3— 7シクロアルキル基、 (x i v) C3— 7シクロアルキル一 O—、 （XV) C3-7シク 口アルキル一 S—、 （X V i ) C3_7シクロアルキル （Cwアルキル） 基、 （XV i i) C3_7シクロアルキル （(：ト 6アルコキシ） 基、 （XV i i i) C3_7シクロアルキ ル （Cwアルキルチオ） 基、 （X i x) ヘテロシクロアルキル基、 （XX) ヘテロ シクロアルキル一 O—、 （XX i) ヘテロシクロアルキル一 S—、 (xx i i) へ
15 テロシクロアルキル （Ci— 6アルキル） 基、 (xx i i i) ヘテロシクロアルキル ( アルコキシ） 基、 （xx i V) ヘテロシクロアルキル （Cwアルキルチオ） 基 、 （XXV) 芳香族環状アミノ基、 （XX V i ) 芳香族環状アミノ （Cwアルキル ) 基、 （X XV i i) 芳香族環状アミノ （〇ト6アルコキシ） 基又は （XXV i i i ) 芳香族環状アミノ （CHアルキルチオ） 基
'20 Jは、 水酸基を有していてもよい CH;アルキレン基、 又は C2_6アルケニレン基 であり ；
Uは、 — 0—、 —S—又は単結合であり （但し、 Uがー O—又は— S—の場合 、 V及び Wは同時に単結合ではない） ；
Vは、 水酸基を有していてもよい C アルキレン基、 C2_6アルケニ'レン基又は 25 単結合であり ；
Wは、 一 C〇一、 一 S〇2—、 一 C (=NH) 一又は単結合であり；
Z1及び Z2は、 独立して、 水素原子、 CMアルコキシカルポニル基、 。ァリ —ル （C2_7アルコキシ力ルポニル） 基、 ホルミル基、 一 RA、 一 CORB、 — S02R \ -CON (Rc) RD、 -CSN (Rc) RD、 一 S〇2NHRA又は一 C (-NRE) N (RF) RGであり ；
R5、 R6、 RA、 Rc及び RDは、 独立して、 水素原子、 下記置換基群 3から選択 される任意の基を 1〜 5個有していてもよい CMアルキル基、又は下記置換基群 α から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（XX i X) 〜 （ X i i) であり ；
(XX i X) C6— 10ァリール基、 （XXX) ヘテロァリール基、 (xxx i ) C3.7 シクロアルキル基又は （xxx i i) ヘテロシクロアルキル基
或いは、 Z1及び R5或いは Z2及び R6が結合して隣接する窒素原子と共に、下記 置換基群 から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基 を形成し；若しくは
Rc及び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから選択され る任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
RBは、 CMアルコキシカルポニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 C6.10 7リ一ルスルホニルァミノ基、下記置換基群 βから選択される任意の基を 1〜 5個 有していてもよい C卜6アルキル基、又は下記置換基群 αから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（xxx i i i ) 〜'（xxx V i ) であり ； (xxx i i i) 〇610ァリール基、 （xxx i v) ヘテロァリ一ル基、 (xxxv ) C3_7シクロアルキル基又は （xxxv i) ヘテロシクロアルキル基
RE、 RF及び RGは、 独立して、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2_7ァ シル基、 c2_7アルコキシカルポニル基、 〇6-1()ァリール （c2_7アルコキシカルポニル
) 基、 ニトロ基、 0卜6アルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 力ルバミミドィ ル基、又は下記置換基群 iSから選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい C 卜 6アルキル基であるか；或いは
RE及び RFが結合してエチレン基を形成し；若しくは
RF及び RGが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから選択され る任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
Yは、 CH又は Nであり ； Qは、 一 アルキレン一、 一 C2— 6アルケニレン—、 _C2— 6アルキニレン一、 一 c 6アルキレン一 0—、 一 アルキレン一 S—、 一 O— (：ト 6アルキレン一、 一 S 一 CHアルキレン一、 一 C アルキレン一 O— C μ6アルキレン—、 —Cト 6アルキレ ン一 S— C,— 6アルキレン一、 一CON (R7) ―、 — N (R7) CO—、 一 C,— 6アル キレン一 CON (R7) 一、 又は— CON (R7) 一〇ト6アルキレン—であり ； R7は、 水素原子又は アルキル基であり ；
環 Aは、 CH。ァリ一ル基又はへテロアリール基であり ；
Gは、
Figure imgf000145_0001
または式
Figure imgf000145_0002
で表される基であり ；
E1は水素原子、 フッ素原子又は水酸基であり；
E2は水素原子、 フッ素原子、 メチル基又はヒドロキシメチル基であり ； 〔置換基群 α〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 CH;アルコキシ基、 ハロ （C Hiアルキル） 基、 ハロ （Cwアルコキシ） 基、 ヒドロキシ （CMアルキル） 基、 C 2—7アルコキシカルポニル （CH;アルキル） 基、 ヒドロキシ （C アルコキシ） 基、 ァミノ （Ct_6アルキル） 基、 ァミノ （Cwアルコキシ） 基、 モノ又はジ （ — 6アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ 6アルキル） 〕 アミノ基、 C アル キルスルホニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ （c^ 6アルキル） 基、 カルポキシ基、 c2_7アルコキシカルボ二ル基、 スルファ モイル基、 及び一 CON 11) R1
〔置換基群^'
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルコキシ基、 cMアルキルチオ基、 ハロ (d— 6アルコキシ） 基、 ハロ （c 6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （(ト 6アルコキ シ） 基、 'ヒドロキシ （Cwアルキルチオ） 基、 ァミノ （C,_ 6アルコキシ） 基、 .アミ ノ （C アルキルチオ） 基、 モノ又はジ （Cwアルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔 ヒドロキシ （CMアルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又は ジ (C,_6アルキル) ウレイド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C,— 6アルキル） 〕 ウレ イド基、 モノ又はジ （CMアルキル） スルフアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （ c,_6アルキル) 〕 スルフアミド基、 c2— 7ァシルァミノ基、 ァミノ （c2_7ァシルアミ ノ） 基、 アルキルスルホニル基、 c,_6アルキルスルホニルァミノ基、 カルバモ ィル ( C卜6アルキルスルホニルァミノ ) 基、 カルボキシ基、 c2_7アルコキシ力ルポ ニル基、 一 CON (RH) R 及び環置換基として前記置換基群ひから選択される 任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（xxxv i i) 〜（xxxxv i i i) ；
( xxv i i) C6一 10ァリール基、 （xxxv i i i) C6—10ァリ一ルー O—、 （ xxx i x) 。ァリール (Cト 6アルコキシ）基、 （XX XX) C6—,。ァリール (C ト6アルキルチオ） 基、 （xxxx i) ヘテロァリ一ル基、 （xxxx i i) ヘテロ ァリール— 0—、 （xxxx i i i) C3— 7シクロアルキル基、 (xxxx i v) C 3_7シクロアルキル一 O—、, (xxxx v) ヘテロシクロアルキル基、 (xxxx V i) ヘテロシクロアルキル一 0—、 （xxxxv i i) 脂環式ァミノ基又は（XX
XX V i i i ) 芳香族環状アミノ基
RH及び R1は、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群ァから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基であるか；或いは
両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 δから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
〔置換基群 r〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 CMアルコキシ基、 ハロ （C,— 6アルコキシ） 基 、 ヒドロキシ （C ,_6アルコキシ） 基、 ァミノ （Cwアルコキシ） 基、 モノ又はジ （ アルキル）'アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C wアルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又はジ （CMアルキル） ウレイド基、 モノ又は ジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 ウレイド基、 モノ又はジ （ ^— 6アルキル） スル フアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 スルフアミド基、 C2_7ァ シルァミノ基、 ァミノ （〇2„7ァシルァミノ） 基、 アルキルスルホニル基、 C,.6 アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル （C H;アルキルスルホニルァミノ） 基
、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 及び一 C ON (R】) RK 〔置換基群 (5〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 C,— 6アルコキシ基、 ハロ （C 6アルキル） 基、 ハロ （C I-6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C アルキル） 基、 C 2_7アルコキシカルポニル （C H;アルキル） 基、 ヒドロキシ ( C ,-Rアルコキシ) 基、 ァミノ （C Mアルキル） 基、 ァミノ （C ,_6アルコキシ） 基、 モノ又はジ 6アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 アミノ基、 C ,-6アル キルスルホニル基、 C Mアルキルスルホニルァミノ基、 Ci_6アルキルスルホニルァ ミノ （Cwアルキル） 基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシカルボ二ル基、 スルファ モイル基及び一 C ON (R]) RK
R¾び RKは、 独立して、 水素原子、 又は水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C wアルキル） アミノ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 及び力ルバモイル基から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい アルキル基であるか；或いは 両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C 卜 6アルキル） アミノ基、 C,_ 6アルキル基、 ヒドロキシ （C1-6アルキル） 基、 C2_7ァ ルコキシカルポニル基、 c2_7アルコキシカルポニル （c 6アルキル） 基、 及びカル バモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基 を形成する。
2 . Qがエチレン基である、請求項 1記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
3 . Qがメチレン基である、請求項 1記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
J 4. Gが式
Figure imgf000148_0001
で表される基である、 請求項 1〜 3記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
5. 環 Aがベンゼン環、 ピリジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環又はピリダジ ン環から誘導される基である、請求項 1〜 4記載の含窒素縮合環誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
6. 環 Aがベンゼン環である、請求項 5記載の含窒素縮合環誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
7 . 環 Aがピリジン環である、請求項 5記載の含窒素縮合環誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
8. R3が、 水素原子、 ハロゲン原子又は アルキル基であり ； R4が、 水素 原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基、 C Mアルコキシ基、 —6アルキル チォ基、 ヒドロキシ （C アルキル） 基、 C 3-7シクロアルキル基、 又は— U A— V A -Wa -N (R6a) 一 Z 2 aであり； Uaは、 —O—又は単結合であり （但し、 Uaが 一〇—の場合、 V a及び Waは同時に単結合ではない） ； Vaは、 アルキレン基、
C2— 6ァルケ二レン基又は単結合であり； Waは、 —C O—又は単結合であり ； Z 2 a は、 水素原子、 一 RAa、 - C ON (Rc) RD、 又は一 C (=NRE) N (RF) RGで あり ； R6 a及び RAaは、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群 |3から選択される 任意の基を 1〜 5個有していてもよい C,_6アルキル基であり； Re及び RDは、独立 して、水素原子、下記置換基群 0から選択される任意の基を 1〜5個有していても よい C アルキル基、又は下記置換基群 a;から選択される任意の基を 1〜 3個有し ていてもよい下記置換基 （X X i X ) 〜 （X X X i i ) であり； (x x i x) C6— ,。ァリール基、 （χ χ χ) ヘテロァリ一ル基、 （x x x i ) C3— 7 シクロアルキル基又は （X X X i i ) ヘテロシクロアルキル基
或いは、 Re及び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから選択 される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し； RE、 RF及 び RGは、 独立して、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2_7ァシル基、 C2.7 アルコキシカルポニル基、 C<H。ァリール（CMアルコキシ力ルポニル）基、 ニトロ 基、 C Hiアルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 力ルバミミドイル基、 又は下 記置換基群) 3から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい C wアルキル 基であるか；或いは RE及び RFが結合してエチレン基を形成し；若しくは RF及び R Gが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 αから選択される任意の基を 有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
〔置換基群 α〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 〇ト6アルキル基、 アルコキシ基、 ハロ （C Μアルキル） 基、 ハロ （ —6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C Mアルキル） 基、 C Mアルコキシカルボニル （C 6アルキル） 基、 ヒドロキシ （〇μ6アルコキシ） 基、 ァミノ （C 6アルキル） 基、 ァミノ （C,— 6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （<3ト6アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） ] アミノ基、 C,—6アル キルスルホニル基、 C,_6アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ （C1-6アルキル） 基、 カルポキシ基、 C2-7アルコキシカルポニル基、 スルファ モイル基、 及び一 C ON (RH) R1
〔置換基群 jS〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 C ,_6アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ハロ 6アルコキシ） 基、 ハロ （C,_6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （C,-6アルコキ シ） 基、 ヒドロキシ （C wアルキルチオ） 基、 ァミノ （C 6アルコキシ） 基、 アミ ノ （Cwアルキルチオ） 基、 モノ又はジ （CMアルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔 ヒドロキシ （C,_6アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又は ジ （C Mアルキル） ウレイド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 ウレ イド基、 モノ又はジ （C,— 6アルキル） スルフアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （ ト6アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2— 7ァシルァミノ基、 ァミノ （C2— 7ァシルアミ ノ） 基、 C,_6アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 カルバモ ィル (C,_6アルキルスルホニルァミノ) 基、 カルボキシ基、 C2— 7アルコキシカルボ ニル基、 -CON (RH) R\ 及び環置換基として前記置換基群 α;から選択される 任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（xxxv i i) 〜（xxxxv
(xxx V i i ) C6—10ァリール基、 （xxxv i i i ) C6— 10ァリール— O—、 ( xxx i x) C6— ,。ァリール（Cwアルコキシ） 基、 （xxxx) C6— i。ァリール (C Hアルキルチオ） 基、 （xxxx i) ヘテロァリール基、 （xxxx i i) ヘテロ ァリール一〇—、 (xxxx i i i) C3-7シクロアルキル基、 (xxxx i v) C 3_7シクロアルキル一〇一、 (XX XXV) ヘテロシクロアルキル基、 (xxxx V i) ヘテロシクロアルキル一 0—、 （xxxxv i i) 脂環式ァミノ基又は（XX XXV i i i ) 芳香族環状アミノ基
RH及び Riは、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群了から選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい CMアルキル基である力、；或いは両者が結合して 隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 δから選択される任意の基を：！〜 3個有し ていてもよい脂環式アミノ基を形成し；
〔置換基群ァ〕
ハロゲン原子、 7Κ酸基、 アミノ基、 アルコキシ基、 ハロ （c,_6アルコキシ） 基 、 ヒドロキシ （Cwアルコキシ） 基、 ァミノ （C,_ 6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （ アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （ -6アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又はジ （C 6アルキル） ウレイド基、 モノ又は ジ 〔ヒドロキシ （C1-6アルキル） 〕 ウレイド基、 モノ又はジ （C アルキル） スル フアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C,_6アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2— 7ァ シルァミノ基、 ァミノ （C2_7ァシルァミノ） 基、 C アルキルスルホニル基、 C,_6 アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル (c,-6アルキルスルホニルァミノ) 基
、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 及び一 CON (R1) RK 〔置換基群 δ〕 ハロゲン原子、 Τ酸基、 アミノ基、 6アルキル基、 アルコキシ基、 ハロ （C ト6アルキル） 基、 ハロ （(：ト 6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （(：ト 6アルキル） 基、 C 2_7アルコキシカルポニル （ 6アルキル） 基、 ヒドロキシ （Cwアルコキシ） 基、 ァミノ （C!— 6アルキル） 基、 ァミノ （C^アルコキシ） 基、 モノ又はジ （CMアル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （CWアルキル） 〕 アミノ基、 アル キルスルホニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 （^_6アルキルスルホニルァ ミノ （C 6アルキル） 基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシカルボ二ル基、 スルファ モイル基及び—CON (R]) RK
R¾び RKは、 独立して、 水素原子、 又は水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C ト 6アルキル） アミノ基、 c2_7アルコキシカルボ二ル基、 及び力ルバモイル基から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい CMアルキル基であるか；或いは両 者が結合して隣接する窒素原子と共に、 水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C,_6アル キル） アミノ基、 アルキル基、 ヒドロキシ （Cwアルキル） 基、 C2— 7アルコキ シカルボニル基、 C2_7アルコキシカルポニル （Cwアルキル） 基、 及び力ルバモイ ル基から選択される任意の基を 1〜3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成 する、請求項 5記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或 いはそれらのプロドラッグ。
9. R1が、 水素原子、 C 6アルキル基、 ヒドロキシ （C 6アルキル） 基、 又は 一 Ja— CON ^ ?あり； J aが C,-6アルキレン基であり ； R2が水素原子である、 請求項 5又は 8記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或 いはそれらのプロドラッグ。
10. 請求項 1〜 9の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成 物。
1 1. 請求項 1〜 9の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S G LT活性阻害剤。
1 2. SGLTが SGLT 1及ぴン又は SGLT2である、請求項 1 1記載の ヒト S GL T活性阻害剤。
1 3 . 食後高血糖抑制剤である、 請求項 1 1記載のヒ卜 S G L T活性阻害剤。
1 4. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、請求項 1 1記載のヒ ト S G L T活性阻害剤。
1 5 . ' 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロ一ル血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 1 4記載のヒ ト S G L T活性阻害剤。
1 6 . 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、請求項 1 1記載のヒト S
GL T活性阻害剤。
1 7 . 剤形が徐放性製剤である、 請求項 1 0記載の医薬組成物。
1 8 . 剤形が徐放性製剤である、 請求項 1 1記載のヒ卜 S G L T活性阻害剤。
1 9. 請求項 1〜 9の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、食 後高血糖の抑制方法。
2 0 . 請求項 1〜 9の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高 血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
2 1 . 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬ィ匕症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 2 0記載の予 防又は治療方法。
2 2 . 請求項 1〜 9の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、耐 糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法。
2 3 . 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、請求項 1〜 9の何れ かに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれら のプロドラッグの使用。
2 4 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、請求項 1〜 9の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 5 . 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高ィンスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬ィ匕症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 2 4記載の使 用。
2 6 . 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 • 請求項 1〜 9の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 7 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナ一ゼ剌激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、'ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 ダリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルァン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化一 α—リンクト一アシッド一ジぺプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一卜系化 合物、 i33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害藥、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 請求項 1 0記載の医薬組成物。
2 8. インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S GL T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニス卜、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、 トリべプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6 一ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナ一ゼ C阻害薬、 τ—ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν- ァセチル化一 α—リンクト一ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断藥、 中枢性降圧薬、 «2 ーァドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 請求項 1 1記載のヒト S G L T活性阻害剤。
2 9 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S GL T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロテインチロシン ホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 ダル力ゴン様べプチド 1一類縁体、 -グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 T—ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— /c B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N- ァセチル化一ひ一リンクトーァシッド一ジぺプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y—1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 j3「アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリゥム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿' 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 a , 一アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 請求項 1 9記載の食後高血糖の抑制方法。
3 0 . インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナ一ゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化ー《—リンクト一ァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 Γ、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化 合物、 i33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロ一ル吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 fl旦汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、請求項 2 0記載の高血糖症に起因する疾患の予防又は治 療方法。
3 1 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 ダリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F—κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化ー《—リンクトーァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類緣体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 jS 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、請求項 2 2記載の耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方 法。
3 2 . 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 （A)請求項 1〜 9 の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いは それらのプロドラッグ、 および（B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビ グアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はィ 'ンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌 激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻 害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一 ゼ阻害薬、 グルコース—6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファ 夕一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロ イノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末 糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— K B阻害薬、脂 質過酸化酵素阻害薬、 N—ァセチル化—ひ—リンクト—アシッド一ジぺプチダーゼ 阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類 縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキ シー 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y — 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素 阻害薬、 フイブラート系化合物、 i33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコ ェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコ一ル、 甲状腺ホ ルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ ームトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食 欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 ァ ンジォテンシン I I受容体拮抗薬、ェンドセリン変換酵素阻害薬、ェンドセリン受 容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、 交換神経遮 断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 坊血小板薬、 尿酸生 成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なく とも 1種の薬剤の使用。
3 3 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 （A)請求項 1〜 9の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（B) インスリン感受性増 強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S GL T 2活性阻 害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニス卜、 イン スリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチ ジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロティンチロシンホスファ夕一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フル クトース—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖 新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナ一ゼー 3阻害薬、 ダル力ゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ぺプ チドー 1ァゴニス卜、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一 ス還元酵素阻害薬、 終末謝匕産物生成阻害薬、 プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 一 ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因 子 N F— κ B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 iV—ァセチル化ー ーリンクト一ァ シッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥ リジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモ ル、 スロデキシド、 Y—i 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコ ェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /33—アドレナリン受容体 ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プ ロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ —ゼ阻害薬、 ミクロゾームトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポ キシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクァ レン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸 着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転 送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダーゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻 害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張 性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 α「アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
3 4. 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 (Α)請求項 1〜 9の何れかに記載の含窒素縮合環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Β)インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体ァンタゴニスト、インスリン 受容体キナ一ゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺ
• プチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 Β阻害薬、 グリコ ゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一 ス—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻 害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカ ゴン様ぺプチドー 1、 グルカゴン様ぺプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ぺプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元 酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ 酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子 N F 一 κ Β阻害薬、 S皆質過酸化酵素阻害薬、 一ァセチルイ匕一 α—リンクト一ァシッド ージぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小 板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジ ン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェン ザィム A還元酵素阻害薬、 フィブラ一ト系化合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴ 二スト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブ コール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ 阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシ ゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン 合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリゥム共役胆汁酸トランスポー夕一 P且害薬、コレステロールエステル転送夕ン パク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ
—ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニス卜、利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ「アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血 小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
PCT/JP2005/004145 2004-03-04 2005-03-03 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 WO2005085267A1 (ja)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2005219776A AU2005219776B2 (en) 2004-03-04 2005-03-03 Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
CN2005800142872A CN1950389B (zh) 2004-03-04 2005-03-03 含氮稠环衍生物，含该衍生物的药物组合物，和其作为药物的用途
JP2006510802A JP4902348B2 (ja) 2004-03-04 2005-03-03 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
US10/591,757 US7375113B2 (en) 2004-03-04 2005-03-03 Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
KR1020067019604A KR101179451B1 (ko) 2004-03-04 2005-03-03 질소 함유 축합 환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물및 그 의약 용도
ES05720416.6T ES2468219T3 (es) 2004-03-04 2005-03-03 Derivados de anillo condensado nitrogenados, composiciones medicinales que contienen los derivados y uso de los mismos como fármacos
CA2557766A CA2557766C (en) 2004-03-04 2005-03-03 Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
EP05720416.6A EP1724278B1 (en) 2004-03-04 2005-03-03 Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
BRPI0508243-9A BRPI0508243A (pt) 2004-03-04 2005-03-03 derivados de anéis fundidos nitrogenados, composições medicinais contendo os derivados e uso destas como drogas
NZ549628A NZ549628A (en) 2004-03-04 2005-03-03 Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
US12/032,411 US7998975B2 (en) 2004-03-04 2008-02-15 Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004-61426 2004-03-04
JP2004061426 2004-03-04

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10/591,757 A-371-Of-International US7375113B2 (en) 2004-03-04 2005-03-03 Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
US12/032,411 Continuation US7998975B2 (en) 2004-03-04 2008-02-15 Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005085267A1 true WO2005085267A1 (ja) 2005-09-15

Family

ID=34918061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/004145 WO2005085267A1 (ja) 2004-03-04 2005-03-03 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7375113B2 (ja)
EP (1) EP1724278B1 (ja)
JP (1) JP4902348B2 (ja)
KR (1) KR101179451B1 (ja)
CN (1) CN1950389B (ja)
AU (1) AU2005219776B2 (ja)
BR (1) BRPI0508243A (ja)
CA (1) CA2557766C (ja)
ES (1) ES2468219T3 (ja)
NZ (1) NZ549628A (ja)
TW (1) TWI351281B (ja)
WO (1) WO2005085267A1 (ja)
ZA (1) ZA200608029B (ja)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006054629A1 (ja) * 2004-11-18 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. １－置換－３－（β－Ｄ－グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
WO2008046497A1 (de) * 2006-10-16 2008-04-24 Merck Patent Gmbh 3 -amino- imidazo [1,2-a] pyridinderivate mit sglt1 und sglt2 hemmender wirkung zur behandlung von diabetes vom typ 1 und typ 2
US7767651B2 (en) 2005-01-28 2010-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Spiroketal derivatives and use thereof as diabetic medicine
WO2011051864A1 (en) 2009-11-02 2011-05-05 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
US8853385B2 (en) 2008-01-17 2014-10-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combination therapy comprising SGLT inhibitors and DPP4 inhibitors
US9573959B2 (en) 2013-03-14 2017-02-21 Msd International Gmbh Methods for preparing SGLT2 inhibitors
CN104447893B (zh) * 2013-09-25 2018-01-23 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
JP2019535807A (ja) * 2016-10-14 2019-12-12 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2557766C (en) * 2004-03-04 2013-02-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
US8039456B2 (en) * 2004-08-12 2011-10-18 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin
ITMI20080846A1 (it) * 2008-05-09 2009-11-10 Andrea Balsari Composti a struttura glicosidica attivi nella terapia di stati infiammatori locali e sistemici
JP4825322B1 (ja) * 2008-08-28 2011-11-30 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
EP2593434A1 (en) 2010-07-16 2013-05-22 Purdue Pharma LP Pyridine compounds as sodium channel blockers
WO2012035421A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
CN102863417B (zh) * 2011-07-09 2015-01-14 山东轩竹医药科技有限公司 C-糖苷衍生物
US10806711B2 (en) 2011-08-12 2020-10-20 University Of Cincinnati Method of treating acute decompensated heart failure with probenecid
AU2013203824A1 (en) 2012-03-16 2013-10-03 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines and pryimidines as sodium channel blockers
WO2014096941A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
MX2015012547A (es) 2013-03-13 2016-02-10 Univ Cincinnati Tratamiento de una disfuncion cardiaca diastolica con un agonista del receptor trpv2.
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
US9394329B2 (en) * 2013-09-27 2016-07-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
WO2016004305A2 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN110054657B (zh) * 2018-01-18 2021-06-29 亚宝药业集团股份有限公司 吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999010010A1 (fr) 1997-08-27 1999-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparation orale a liberation prolongee
WO1999026606A2 (en) 1997-11-25 1999-06-03 Bayer Aktiengesellschaft SUSTAINED RELEASE FORMULATIONS COMPRISING α-GLUCOSIDASE-INHIBITORS
JP2001002567A (ja) 1999-04-20 2001-01-09 Takeda Chem Ind Ltd 水溶性薬物を含有する徐放性製剤
JP2003012686A (ja) * 2001-07-02 2003-01-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピラゾール誘導体
WO2004087727A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2004113359A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2032171A1 (de) * 1970-06-30 1972-01-13 Agfa Gevaert AG, 5090 Leverkusen Lichtempfindliches farbfotografisches Material
CA2557766C (en) * 2004-03-04 2013-02-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999010010A1 (fr) 1997-08-27 1999-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparation orale a liberation prolongee
WO1999026606A2 (en) 1997-11-25 1999-06-03 Bayer Aktiengesellschaft SUSTAINED RELEASE FORMULATIONS COMPRISING α-GLUCOSIDASE-INHIBITORS
JP2001002567A (ja) 1999-04-20 2001-01-09 Takeda Chem Ind Ltd 水溶性薬物を含有する徐放性製剤
JP2003012686A (ja) * 2001-07-02 2003-01-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピラゾール誘導体
WO2004087727A1 (ja) * 2003-03-31 2004-10-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2004113359A1 (ja) * 2003-06-20 2004-12-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. DYER, AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY, vol. 282, no. 2, 2002, pages G241 - G248
J. DYER, BIOCHEMICAL SOCIETY TRANSACTIONS, vol. 25, 1997, pages 479S
OHSUMI K. ET AL: "Pyrazole-O-Glucosides as Novel Na+-Glucose Cotransporter (SGLT)Inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 13, 2003, pages 2269 - 2272, XP002987944 *
See also references of EP1724278A4 *
Y. FUJITA, DIABETOLOGIA, vol. 41, 1998, pages 1459 - 1466

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006054629A1 (ja) * 2004-11-18 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. １－置換－３－（β－Ｄ－グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬
US7767651B2 (en) 2005-01-28 2010-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Spiroketal derivatives and use thereof as diabetic medicine
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
EP2351568A2 (de) 2006-05-04 2011-08-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendungen von dpp iv Inhibitoren
US8153649B2 (en) 2006-10-16 2012-04-10 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 3-aminoimidazo 1,2-A pyridine derivatives having an SGLT1- and SGLT2-inhibiting action for the treatment of type 1 and type 2 diabetes
JP2010506863A (ja) * 2006-10-16 2010-03-04 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １型および２型糖尿病を処置するためのＳＧＬＴ１およびＳＧＬＴ２阻害作用を有する３−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
WO2008046497A1 (de) * 2006-10-16 2008-04-24 Merck Patent Gmbh 3 -amino- imidazo [1,2-a] pyridinderivate mit sglt1 und sglt2 hemmender wirkung zur behandlung von diabetes vom typ 1 und typ 2
US8853385B2 (en) 2008-01-17 2014-10-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combination therapy comprising SGLT inhibitors and DPP4 inhibitors
WO2011051864A1 (en) 2009-11-02 2011-05-05 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
US9573959B2 (en) 2013-03-14 2017-02-21 Msd International Gmbh Methods for preparing SGLT2 inhibitors
EP3466431A1 (en) 2013-03-14 2019-04-10 MSD International GmbH Crystalline forms and methods for preparing sglt2 inhibitors
CN104447893B (zh) * 2013-09-25 2018-01-23 广东东阳光药业有限公司 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用
JP2019535807A (ja) * 2016-10-14 2019-12-12 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
US11220508B2 (en) 2016-10-14 2022-01-11 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
JP7082130B2 (ja) 2016-10-14 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用

Also Published As

Publication number Publication date
KR101179451B1 (ko) 2012-09-07
AU2005219776B2 (en) 2010-07-08
US20080188426A1 (en) 2008-08-07
CA2557766A1 (en) 2005-09-15
NZ549628A (en) 2010-06-25
EP1724278A1 (en) 2006-11-22
TWI351281B (en) 2011-11-01
EP1724278B1 (en) 2014-05-07
US7375113B2 (en) 2008-05-20
TW200533349A (en) 2005-10-16
EP1724278A4 (en) 2012-05-02
KR20060129499A (ko) 2006-12-15
BRPI0508243A (pt) 2007-07-24
US7998975B2 (en) 2011-08-16
ZA200608029B (en) 2008-12-31
JP4902348B2 (ja) 2012-03-21
CN1950389A (zh) 2007-04-18
ES2468219T3 (es) 2014-06-16
CN1950389B (zh) 2011-01-19
JPWO2005085267A1 (ja) 2008-01-17
AU2005219776A1 (en) 2005-09-15
CA2557766C (en) 2013-02-05
US20070191289A1 (en) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2005085267A1 (ja) 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
JP4540475B2 (ja) ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
JP4606876B2 (ja) ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
JP4597048B2 (ja) ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
JP4708187B2 (ja) ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
JP4651934B2 (ja) ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2004087727A1 (ja) 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2005085265A1 (ja) 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2002068440A1 (fr) Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci
WO2002053573A1 (fr) Derives de glucopyranosiloxypyrazole et leur utilisation dans des medicaments
WO2006035796A1 (ja) １－（β－Ｄ－グリコピラノシル）－３－置換含窒素ヘテロ環化合物、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2005085237A1 (ja) 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2005095429A1 (ja) フェノール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2006054629A1 (ja) １－置換－３－（β－Ｄ－グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬
WO2005095373A1 (ja) ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2005095372A1 (ja) ナフタレン誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
MXPA06009899A (en) Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006510802

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2557766

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2006/009899

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10591757

Country of ref document: US

Ref document number: 2007191289

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 549628

Country of ref document: NZ

Ref document number: 5080/DELNP/2006

Country of ref document: IN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005219776

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005720416

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020067019604

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200608029

Country of ref document: ZA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005219776

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20050303

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005219776

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580014287.2

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005720416

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020067019604

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0508243

Country of ref document: BR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10591757

Country of ref document: US