WO2005085183A1

WO2005085183A1 - Procede utile pour la preparation de benzazepines et derives de celles-ci

Info

Publication number: WO2005085183A1
Application number: PCT/FR2005/050110
Authority: WO
Inventors: Samir Zard; Alejandro Cordero Vargas; Béatrice SIRE
Original assignee: Centre National De La Recherche Scientifique; Ecole Polytechnique
Priority date: 2004-03-02
Filing date: 2005-02-21
Publication date: 2005-09-15
Also published as: EP1720827A1; FR2867187B1; US20070185323A1; FR2867187A1; CA2557731A1; IL177649A0; JP2007526288A

Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation de composés benzazépines de formule générale (IA) comprenant la réaction d'au moins un composé de formule générale (IIA) avec une oléfine, ledit composé ainsi obtenu étant ensuite cyclisé de manière à obtenir un tétralone, puis le dérivé oxime de celle-ci qui par transformation selon un réarrangement de Beckmann conduit aux composés attendus.

Description

Procédé utile pour la préparation de benzazépines et dérivés de celles-ci La présente invention vise plus particulièrement à proposer une nouvelle voie d'accès à des molécules de type benzazepine. Les benzazépines et molécules apparentées comme les benzazépinones et benzodiazépines constituent des familles de composés intéressantes pour leurs activités pharmacologiques. Récemment, il a ainsi été montré que deux dérivés benzazépines N-substituées à savoir le (±) -N-[4-(7-c oro-5-hydroxy-2,3,4,5-térahydro-lH-lberιzazépin-l- ylcarbonyl)-3-méthyl phényl]-2-méthylbenzamide (OPC-41061) et le (±) -N-[4-(7-chloro- 5-hy<koxy-2,3A5-té1xahydro-lH-lbenzazépm-l-ylcarbonyl) - phényl]-2-méthylbenzamide (OPC-31260) de la société OTSUKA PHARMACEUTICALS pouvaient agir comme des puissants antagonistes du récepteur V₂ de l'Arginine Vasopressine (AVP) et être donc efficacement utilisés pour le traitement des désordres cardiaques. Toutefois, les différents modes de synthèse actuellement disponibles pour obtenir ces dérivés benzazépines constituent un obstacle majeur d'une part, pour obtenir ces composés dans des conditions satisfaisantes en terme de rendement et de coût et d'autre part, pour le développement de nouveaux dérivés. Ainsi, le procédé, représenté en figure 1, qui correspond à la voie de synthèse actuellement utilisée pour obtenir le dérivé OPC-41061, comprend onze étapes consécutives dont certaines impliquant des conditions drastiques non compatibles avec la présence d'un certain nombre de groupements fonctionnels. La présente invention a précisément pour objet de proposer une nouvelle voie d'accès aux composés de type benzazepine, permettant avantageusement d'une part, la préparation de composés connus dans des conditions satisfaisantes et d'autre part, d'accéder à de nouveaux dérivés de ces composés.

Plus précisément, la présente invention concerne selon un premier de ses aspects un procédé de préparation d'au moins un composé benzazepine de formule générale (TA) :

dans laquelle :

- R¹ représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le fluor, le brome et l'iode, un groupement al yle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle, aryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, une chaîne polymère, un groupement -<CH₂)_m-OR , -CHCOR^COR¹), -(CH₂)_m-SR , - (CH₂)_m-S(O)R^k, -(CH₂)_m-SO₂R^k, -(CH₂)_m-SO₂NR^kR¹, -(CH₂)_m-SO₃R^k,-(CH₂)_m-NO₂, - (CH₂)_m-CN, -(CH₂)_m-PO(OR^k)(OR¹), -(Clfc)_nrSiR^kR^{1 m}, -(CH₂)_m-COOR^k, -(CH₂)_m- NCOR^k, -(CHs -N ^¹, avec : R^k, R¹ et R^m désignant chacun de façon indépendante un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, acyle, aryle, alcényle, arylalcényle, alcynyle, arylalcynyle, aralkyle, alkaryle, un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, ou bien R^k et R¹ forment ensemble avec l'atome auquel ils sont rattachés un hétérocycle, avec m désignant un nombre entier supérieur ou égal à 0, notamment allant de 0 à 100, et en particulier allant de 0 à 20,

- n représente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, avec lorsque n est supérieure ou égal à 2, les groupements R¹ correspondants pouvant être identiques ou différents, et le cas échéant pouvant former ensemble un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, par exemple à 5 ou 6 chaînons.

- R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ et R⁷ représentent ind endamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le fluor et le brome, un groupement alkyle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle, aryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, une chaîne polymère, un groupe -(CH₂)_m-OR^k, -CH(OR^k)(OR¹), -(CH₂)_m-SR^k, -(CH₂)_ffi-S(O)R^k, -(CH₂)_m-SO₂R^k, -(CH₂)_m-SO₂NR^kR¹, -(CH₂)_m-SO₃R^k,-(CH₂)_m-NO₂, - (CH₂)_m-CN, -(CH₂)_m-PO(OR^k)(ORj, -(Œb)_m-SiR^fcR^IR^m, -(CH₂)_m-COOR^k, -(CH₂)_m- NCOR^k, -(CH₂)_m- R^kR¹, avec R^k, R¹, R^m et m tels que définis ci-dessus, ou R⁴, R⁵, R⁶ et R⁷ forment deux à deux un ou plusieurs cycles(s) hydrocarboné(s) ou hétérocycle(s), avec au moins l'un des groupements R⁴, R⁵, R⁶ et R⁷ représentant un atome d'hydrogène, à partir d'au moins un composé de formule générale (IIA)

dans laquelle

- Z¹ représente un groupement choisi parmi : (i) les groupements alkyle, acyle, aryle, aralkyle, alcène ou alcyne, les cycles hydrocarbonés ou les hétérocycles, (ii) un groupement -OR^a ou -SR^a dans lequel R^a est un groupement choisi parmi : - un groupement alkyle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle, aryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, ou bien une chaîne polymère ; - un groupement -CR^bR°PO(OR^d)(OR^e) dans lequel : • R^b et R^c représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle, perfluoroalkyle, un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, ou bien encore un groupement -NO₂, -NCO, -CN, ou un groupement choisi parmi les groupements de type -R^f, -SO₃R^f, - OR^f, -SR^f, -NR^fR⁸, -COOR, -O₂CR^f, -CO R^fR⁸, -NR^QR⁸, dans lesquels R et R^ë désignent chacun, de façon indépendante, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalcényle, cycloalcynyle, aryle éventuellement condensé à un hétérocycle, alkaryle, arylalkyle, hétéroaryle, • ou bien R^b et R° forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont rattachés un groupement C=O ou C=S ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle ; et • R^d et R^e représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical répondant à une des définitions données ci-dessus pour le groupement R^f ; • ou bien R^d et R^e forment ensemble une chaîne hydrocarbonée comportant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un groupement choisi parmi -O-, -S- et-NR^h-; où R^h répond à l'une des définitions données ci-dessus pour le groupement R^f ; (ϋi) un groupement -NR'R¹, dans lequel : - R¹ et R^j, représentent md endamment l'un de l'autre un radical choisi parmi un groupement alkyle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle, ester, aryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien encore un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle ; ou - R¹ et R. forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, comportant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un groupement -O-, -S-, ou -NR^h-, où R^h répond à l'une des définitions données ci- dessus pour le groupement R^f, (ladite chaîne hydrocarbonée formant avantageusement un cycle à 5 chaînons avec l'atome d'azote auquel sont rattachés R¹ et R^j),

- R^2a représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, en particulier fluor, chlore ou brome, un groupement alkyle, halogénoalkyle, acyle, aryle, arylalkyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, une chaîne polymère, un groupement -(CH₂)_m-OR^k, -CH OR^k)(OR¹), -(CH₂)_m-SR^k, -(CH₂)_m-S(O)R^k, -(CH₂)_m- SO₂R , -(CH₂)_m-SO₂NR^kR¹, -(CH₂)_m-SO₃R ,-(CH₂)_m-NO₂, -(CH₂)_m-CN, -(CH₂)_m-

-(CH₂)_m-COOR , -(CH₂)_m-NCOR^k, -(CH₂)_m-NR^kR¹, dans lesquels R^k, R¹, R^m et m sont tels que définis ci-dessus et de préférence un atome d'hydrogène,

- R¹ et n sont tels que définis ci-dessus, comprenant au moins les étapes consistant à : a- faire réagir ledit composé de formule générale (HA) avec au moins une oléfîne de formule générale (A)

dans laquelle :

R⁴, R⁵, R⁶ et R⁷ sont tels que définis ci-dessus, avec au moins l'un des groupements R⁴, R⁵, R⁶ ou R⁷ représentant un atome d'hydrogène, pour obtenir au moins un composé de formule générale (IIIA)

dans laquelle :

R¹, R^2a, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Z¹ et n sont tels que définis ci-dessus, b- cycliser par voie radicalaire ledit composé de formule générale (IHA) pour obtenir au moins un composé tetralone de formule générale (INA)

dans laquelle :

R¹, R^2a, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ et n sont tels que définis ci-dessus, c- transformer ledit composé de formule générale (INA) en au moins son dérivé oxime de formule générale (VA)

dans laquelle :

R¹, R^2a, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ et n sont tels que définis ci-dessus, d- transformer ledit composé de formule générale (VA) par un réarrangement de Beckmann et réduction(s) consécutive(s) en au moins un composé de formule générale (IA), et e- récupérer ledit composé de formule générale (IA). Selon un autre de ses aspects, l'invention a également pour objet un procédé de préparation d'au moins un composé de formule générale (EB)

dans laquelle :

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶et n sont tels que définis ci-dessus, X représente O, R⁹, S, S(O), SO₂, SO₂NR⁹ et

R⁸ et R⁹ représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle, aryle, arylalkyle, alkaryle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, une chaîne polymère, le cas échéant substitué(e), ou bien R⁸ et R⁹ forment ensemble avec l'atome auquel ils sont attachés un hétérocycle, à partir d'au moins un composé de formule générale (TVB)

dans laquelle : R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, X et n sont tels que définis ci-dessus, et R^2a est tel que défini ci-dessus, comprenant au moins les étapes consistant à : a'- transformer ledit composé de formule générale (IVB) en au moins son dérivé oxime de formule générale (VB)

dans laquelle :

R¹, R , R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, X et n sont tels que définis ci-dessus. b'- transformer ledit composé de formule générale (VB) par réarrangement de Beckmann et réduction(s) consécutive(s) en au moins ledit composé de formule générale (TB), et c'- récupérer ledit composé de formule générale (IB).

Dans l'ensemble de la présente description, on entend couvrir par le terme de groupement "alkyle" un radical hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, pouvant éventuellement inclure un ou plusieurs cycle(s) aliphatique(s) saturé(s). Au sens de l'invention, les groupes alkyles peuvent présenter jusqu'à 25 atomes de carbone, notamment de 1 à 12 atomes de carbone, et en particulier de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les radicaux alkyle envisageables, on peut notamment citer le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, octyle, decyle ou dodecyle. De façon particulière, un groupe alkyle peut également désigner, au sens de la présente description, un groupe cycloalkyle, c'est-à-dire un radical hydrocarboné saturé cyclique, présentant notamment de 3 à 10 atomes de carbone. Un groupement "alkoxy" désigne quant à lui, au sens de la présente description, un radical -OAlk, où Alk désigne un groupement alkyle tel que défini ci- dessus. Par groupement "halogénoalkyle" au sens de la présente description, on entend un radical alkyle tel que défini précédemment et substitué par au moins un atome d'halogène, où le terme "atome d'halogène" désigne ici, comme dans l'ensemble de la description, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, notamment un atome de fluor ou de chlore. Les groupements "halogénoalkyle" de l'invention peuvent ainsi être par exemple des groupements "perfluoroalkyle", c'est à dire, au sens de l'invention, des groupements répondant à la formule -CH_C_T__₊ι, où n représente un entier allant de 1 à 20. Par groupement "alcényle", au sens où il est employé dans la présente description, on entend désigner un radical hydrocarboné insaturé, linéaire ou ramifié, présentant au moins une double liaison C=C. Les groupes alcényles de l'invention peuvent présenter de 2 à 25 atomes de carbone, notamment de 2 à 12 atomes de carbone, et en particulier de 2 à 6 atomes de carbone. De même, on entend par groupe "alcynyle" un radical hydrocarboné insaturé, linéaire ou ramifié et présentant au moins une triple liaison C≡C. Les groupes alcynyles de l'invention présentent généralement de 2 à 25 atomes de carbone, notamment de 2 à 15 atomes de carbone, et en particulier de 2 à 6 atomes de carbone. Par groupement "ester" et "acyle" au sens de la présente description, on entend respectivement un groupement -C(=O)-OB, et -C(=O)-B où B désigne une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, et comportant de 1 à 25 atomes de carbone, et qui peut notamment être un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle tels que définis ci-dessus. Au sens de la présente description, un radical de type "cycle hydrocarboné" désigne un groupement cyclique saturé, insaturé ou aromatique, notamment de type cycloalkyle, cycloalcényle ou cycloalcynyle, éventuellement substitué, et comportant de 3 à 20 atomes de carbone. Un radical de type "hétérocycle" désigne quant à lui un tel cycle carboné interrompu par au moins un hétéroatome choisi par exemple parmi N, O, S, P et Si, ledit cycle carboné pouvant être saturé ou iπsa-uré. Un groupement "aryle" désigne quant à lui, au sens de la présente description, un groupe aromatique mono- ou poly-cyclique possédant généralement de 5 à 20 atomes de carbone, et notamment de 6 à 10 atomes de carbone. Ainsi, il peut par exemple s'agir d'un groupe phényle, ou encore 1- ou 2- naphtyle. Selon une variante particulière un groupe "aryle" au sens de l'invention peut intégrer un ou plusieurs hétéroatomes tels que le soufre, l'oxygène, ou l'azote. Dans ce cas particulier, le groupe "aryle" désigne un groupement hétéroaromatique mono- ou polycyclique. Les groupes "arylalkyles", "aralcényles" et "aralcynyles" au sens de la présente description sont respectivement des chaînes alkyles, alcényles et alcynyles substituées par un groupement aryle tel que défini ci-dessus. Les différents radicaux peuvent éventuellement être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis notamment parmi O, S, N, P et Si, ou par des groupes -(C=O)-, -(C=S)-, -SO₂-, -SO-, ou aminés secondaires ou tertiaires, et ils peuvent être substitués par tout type de groupements non susceptible d'interférer avec la réaction considérée ou de mener à des réactions parasites entre les composés en présence, et notamment par un ou plusieurs groupements identiques ou différents choisis parmi les groupements alkoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle (-COOR), carboxy (-COOH), acyloxy (-O2CR), carbamoyle (-CONR₂), cyano (-CN), alkylcarbonyle, alkylarylcarbonyle, arylcarbonyle, arylalkylcarbonyle, phtalimido, maleïmido, succinimido, amidino, guanidino, hydroxy (-OH), amino (-NR₂) ou (-NH₂), halogène, perfluoroalkyle (C_T?__₊_), allyle, époxy, alkoxy (-OR), thioalkoxy ou thioaryloxy (-SR), sulfones, phosphonates, un groupement silylé, un atome d'halogène, des groupes présentant un caractère hydrophile ou ionique tels que les sels alcalins d'acides carboxyliques, les sels alcalins d'acides sulfoniques ou phosphoniques, les chaînes polyoxyde d'alkylène (POP, POE), les substituants cationiques (sels d'ammonium quaternaires), R représentant un groupe alkyle ou aryle, ou une chaîne polymère, lesdits substituants pouvant éventuellement être interrompus par des hétéroatomes. π est des compétences de l'homme du métier de choisir la nature des différents groupements et substituants présents dans les composés mis en œuvre pour éviter toute réaction secondaire indésirable.

Les procédés selon l'invention sont particulièrement intéressants pour préparer des composés benzazepine répondant à la formule générale (LA) ou (IB) dans laquelle n = 1, et en particulier dans laquelle R¹ est en position para (par rapport à l'atome d'azote). Le groupement R¹ peut représenter un atome d'halogène, notamment de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupement alcoxy, notamment méthoxy. Selon une variante de l'invention, le composé benzazepine peut répondre à la formule (LA) ou (EB) dans laquelle R² et R³ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle. Selon une autre variante de l'invention, le composé benzazepine peut répondre à la formule générale (IA) ou (IB) dans laquelle R² et R³ représentent chacun un atome d'halogène, et notamment de chlore, de fluor ou de brome.

Parmi les composés de formule générale (IIA) qui peuvent être mis en œuvre dans l'étape a- du procédé constituant le premier aspect de l'invention, on peut citer en particuHer les composés xanthates, c'est-à-dire dans lesquels Z¹ représente -OR^a et notamment ceux dans lesquels R^a représente un groupement alkyle en Ci à Cι₂, et en particulier un groupement éthyle. En ce qui concerne Toléfine de formule (A), elle peut être mono- ou di- substituée. Dans le cas d'oléfines disubstituées, il peut s'agir d'oléfines cycliques à l'image par exemple du cyclopentène ou du norbornène, avec dans ce cas soit R⁴ et R⁷ soit R⁶ et R⁵ représentant chacun un atome d'hydrogène, ou encore d'oléfines disubstituées terminales, c'est-à-dire avec soit R⁴ et R⁵, soit R⁷ et R⁶ représentant chacun un atome d'hydrogène. Dans ce cas, les benzazépines selon l'invention répondent à la formule générale (LA) ou (IB) dans lesquelles au moins deux des substituants R⁴, R⁵, R⁶ et R⁷, et en particulier soit R⁴ et R⁵, soit R⁷ et R⁶, ou encore soit R⁴ et R⁷, soit R⁶ et R⁵ représentent chacun un atome d'hydrogène. Selon une variante particulière de l'invention, l'oléfine est monosubstituée. Conviennent ainsi tout particulièrement à l'invention, les oléfines de formule (A) dans laquelle R⁴, R⁵ et R⁶ représentent simultanément un atome d'hydrogène et en particulier celles dans lesquelles R⁷ représente un groupement -XR⁸ tel que défini ci-dessus. Plus particulièrement, les benzazépines selon l'invention répondent à la formule générale (LA) ou (IB) dans lesquelles R⁴, R⁵ et R⁶ représentent simultanément un atome d'hydrogène. Le ou les substituants) de cette oléfîne peuvent être choisis parmi les groupements -O acyles et les groupements de type -(CH2)_PCN, avec p représentant un nombre entier variant de 1 à 10, et en particulier égal à 1. A titre illustratif des oléfines de formule (A) susceptibles d'être mises en œuvre selon l'invention, on peut notamment citer : - les pivalate de vinyle, cyanure d'allyle, et N-vinyle phtalimide. Cette oléfîne est généralement mise en présence du composé de formule (HA) dans l'étape a, dans un rapport molaire au moins égal à 1, notamment supérieur ou égal à 1,5. Généralement, les deux composés sont mis en présence sous une forme soluble dans un solvant organique. Les étapes a et b sont généralement réalisées par voie radicalaire. En particulier, les composés de formule (HA) et/ou (TUA) peuvent subir une activation de nature photochimique, notamment par exposition à la lumière et/ou chimique, par exemple par décomposition d'un peroxyde, comme le peroxyde de dilauryle ou un composé diazo (décomposition thermique) ou décomposition par autooxydation avec l'oxygène d'un composé organométallique tel que le triéthylborane, le diéthylzinc, un trialkylaluminium. Comme exemple de peroxydes particulièrement adaptés à titre de source de radicaux libres dans le procédé de l'invention, on peut notamment citer le peroxyde de diisobutyryle, peroxynéodécanoate de cumyle, peroxynéodécanoate de tert-amyle, peroxydicarbonate de di(2-éthylhexyle), peroxynéodécanoate de tert-butyle, peroxydicarbonate de dibutyle, peroxydicarbonate de dicétyle, peroxydicarbonate de dimyristyle, peroxynéoheptanoate de tert-butyle, peroxypivalate de tert-amyle, peroxyde de didécanoyle, peroxy-2-éthylhexanoate de tert-amyle, peroxyisobutyrate de tert-butyle, l,4-di(tert-butylperoxycarbo)cyclohexane, peroxyacétate de tert-butyle, peroxybenzoate de tert-butyle, peroxyde de di-tert-amyle, peroxyde de tert-butyle cumyle, le peroxyde de bis- tertiobutyle, le peroxyde de dicumyle, le peroxyde de dilauroyle (DLP) ou le peroxydicarbonate de di(4-tert-butylcyclohexyle). En particulier, l'étape a peut être effectuée en présence d'une quantité efficace d'au moins un initiateur radicalaire, notamment le peroxyde de dilauroyle. Quelle que soit sa nature exacte, la source de radicaux libres mise en œuvre selon le procédé de l'invention est utilisée dans des conditions permettant la production de radicaux libres, ce qui est généralement réalisé par activation thermique, c'est à dire en élevant la température du milieu réactionnel, généralement à une température de l'ordre de l'ambiante (environ 20 °C) à 200 °C, notamment de 40 °C à 180 °C, en particulier de 80°C à 160 °C. La production de radicaux libres peut également être réalisée à basse température, généralement à une température inférieure à l'ambiante, notamment de 10 °C à -78 °C, en utilisant des sources de radicaux libres sensibles au processus d'autooxydation avec l'oxygène. De façon générale, le choix de la source de radicaux libres dépend de la température à laquelle on souhaite réaliser la réaction. La quantité de la source de radicaux libres à introduire dans le milieu dépend de plusieurs paramètres, notamment de son efficacité, de son mode d'introduction, de la pureté des réactifs, de la concentration du milieu réactionnel, de l'efficacité de l'oléfine comme piège à radicaux. Il est des compétences de l'homme de l'art d'ajuster la quantité de source de radicaux libre à introduire dans le milieu en fonction de ces différents paramètres. Généralement, l'amorceur est ajouté en plusieurs fois au milieu réactionnel jusqu'à totale consommation du composé de formule générale (HA) ou (HIA). Le solvant mis en œuvre dans l'étape a- etfou b- est choisi parmi les solvants utilisés classiquement en synthèse radicalaire, comme le 1,2-dichloroéthane, le dichlorométhane, le benzène, le toluène, le trifluorométhylbenzène (trifluorotoluène), le chlorobenzène, l'hexane, le cyclohexane, l'heptane, l'octane, l'acétate d'éthyle, l'alcool tertiobutylique, et leurs mélanges. La réaction est généralement réalisée sous pression atmosphérique, à la température d'ébullition du solvant choisi. Dans le cas particulier de l'étape b-, la cyclisation radicalaire est en outre généralement réalisée en milieu acide. En quel cas, la réaction peut être effectuée en présence d'une quantité catalytique d'acide, notamment d'acide camphorsulfonique. A l'issue de la réaction, le produit attendu de formule générale (TVA) ou (INB) peut être isolé ou directement transformé dans le milieu réactionnel en composé de formule générale (VA) ou (VB).

L'étape de formation de Poxime (VA) ou (VB) peut être réalisée de manière conventionnelle. En particulier, le composé de formule (IVA) ou (TVB) peut être mis en présence avec une quantité efficace de nitrométhane ou d'hydroxylamine, et en particulier de sel d'hydroxylamine comme par exemple de l'hydrochlorure d'hydroxylamine. De manière générale, l'hydroxylamine est introduite en excès molaire par rapport au composé de formule générale (TVA) ou (INB), en particulier elle est présente en une quantité d'environ 1,3 équivalent. La réaction de formation de Poxime de formule (VA) ou (VB) peut se faire dans différents solvants comme par exemple méthanoL éthanol, pyridine, toluène, benzène et leurs mélanges, et en particulier dans l'éthanol. Dans cette réaction de formation d'oxime, à la solution de composé de formule (INA) ou (TVB) lorsque du sel d'hydroxylamine est utilisé, peut être ajoutée une base faible, comme par exemple de l'acétate de sodium, de la triéthylamine, ΝaHCO₃, Na₂CO₃ et leurs mélanges. Cette base faible peut être présente en une teneur supérieure ou égale à 1 équivalent par rapport au composé de formule (TVA) ou (TVB) et ou inférieure à 1 équivalent par rapport à l'hydroxylamine. Le mélange comprenant au moins un composé de formule (TVA) ou (TVB) et d'hydroxylamine peut être chauffé, et en particulier porté à reflux, par exemple pour une durée variant de 30 minutes à 3 heures. Selon une variante particulière, les procédés de préparation selon l'invention peuvent comprendre une étape de récupération du produit de formule (VA) ou (VB), not-imment par recristallisation. Toutefois, le composé obtenu peut ne pas être purifié et être utilisé tel quel dans l'étape suivante. Les procédés de préparation selon l'invention comprennent une étape de transformation des composés (VA) ou (VB) par réarrangement de Beckmann, selon un procédé classique, tel que décrit par exemple par Donaruma et Heldt dans Org. React. (NY) 1960, 11, 1. En particulier, le réarrangement de Beckmann peut être effectué en présence d'une quantité efficace d'un réactif tel que, par exemple PCI5, HSO concentré, acide formique, SO₂ liquide, HMPA, SOCl₂, gel de silice, P₅O₅-ac.de méthanesulfonique, HCl-acide acétique-anhydride acétique ou acide polyphosphorique (PPA). Le dérivé PCI₅ s'avère particulièrement avantageux notamment par son efficacité. Il est généralement mis en présence avec l'oxime de formule (VA) ou (VB) en excès molaire, notamment dans un rapport molaire supérieur à 2, en particulier supérieur ou égal à 3, et tout particulièrement allant de 3 à 6. Le réarrangement de Beckmann peut être effectué dans de nombreux solvants comme par exemple pyridine, acide acétique, phénol toluène, benzène, éther, méthylamine, cyclohexylamine, morpholine, dioxane, tétr- ydrofiiranne (THF), chloroforme, dichlorométhane, solution aqueuse d'acide chlorhydrique, et en particulier dans du dichlorométhane. Selon un mode de réalisation particulier, l'oxime de formule (VA) et (VB) en solution est ajoutée goutte à goutte à la solution de PCI₅, par exemple à 0 °C et la réaction est poursuivie à température ambiante. A l'issue de la réaction, le mélange réactionnel est neutralisé, par exemple par une solution aqueuse de NaHCO₃ saturée, traité par un solvant organique, comme du CH₂C1₂, séché, filtré puis concentré. Le produit ainsi obtenu peut être utilisé sans autre purification dans l'étape de réduction suivante. Le produit issu du réarrangement de Beckmann, isolé ou non, peut être réduit par une quantité efficace d'au moins un réducteur métallique, tel que par exemple du magnésium, du zinc ou du fer, et en particulier du zinc. Ce réducteur métallique est généralement utilisé en excès molaire, et notamment environ 6 équivalents. Cette réduction peut avoir lieu dans différents solvants comme par exemple l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol ou leurs mélanges. La température à laquelle cette réduction a lieu peut notamment varier de 0 °C à la température d'ébullition du solvant utilisé. Le produit formé à l'issue de cette réduction peut être utilisé sans autre purification dans une autre étape de réduction, impliquant un traitement par une quantité efficace de réducteur, notamment du BH₃ et en particulier de BH₃.TΗF, POC-₃/NaBH-_t, PCIs/NaBH-i, LiAlH-j ou hydrure de diisobutylalurninium (DIBAH). Cette seconde réduction peut être effectuée à reflux du solvant, notamment à reflux du THF. Ce mode de réduction impliquant les deux types de réductions consécutives conduit à des composés de formule (LA) ou (IB) dans lesquels R² et R³ sont des atomes d'hydrogène. Selon une autre variante, la réduction peut être effectuée en une étape unique avec une quantité efficace de NaBH , le NaBH est généralement présent en excès molaire par rapport au produit de réarrangement de Beckmann. Dans ce mode de réalisation particulier, le réarrangement de Beckmann et la réduction par NaBEU peuvent être effectués séquentiellement dans le même récipient. Dans le produit de formule (LA) ou (IB) obtenu à l'issue de cette réduction, les groupes R² et R³ sont des atomes de chlore. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a également pour objet des composés de formule générale (IA)

dans laquelle : R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ et n sont tels que définis ci-dessus, et notamment R⁷ peut représenter -XR⁸, XR⁸ étant tel que défini ci-dessus. Par exemple, le composé benzazepine peut répondre à la formule (LA) dans laquelle n = 1, et en particulier dans laquelle R¹ est en position para. Selon une variante de l'invention, le composé benzazepine peut répondre à la formule (IA) dans laquelle R² et R³ représentent chacun md endamment un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle. Selon une autre variante de l'invention, le composé benzazepine peut répondre à la formule générale (LA) dans laquelle R² et R³ représentent chacun un atome de chlore. En particulier, le groupement R⁷ peut représenter : - un groupement -XR⁸ dans lequel X peut représenter un atome d'oxygène et R⁸ peut être un groupement acyle comme par exemple - C(=O)C(CH₃)₃, ou - un groupement ~ CH_)p CN dans lequel p peut représenter un entier allant de 1 à 10, et notamment 1, 2, 3 ou 4. Parmi les composés de formule ( A) ou (IB) on peut citer :

- le 2,2-diméthyl-propionate de 7-c oro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-benzo[b]azépin-5-yle,

- le 2,2-diméthyl-propionate de 7-fluoro-2,3,4,5-té^rahydro-lH-benzoP-t]azépin-5-yle, - le 2,2-diméthyl-propionate de 7-méthoxy-2,3,4,5-tétrahydro-lH-benzo-azépin-5-yle,

- le (7-fluoro-2,3,4,5-tâxahydro-lH-benzo[b]azépin-5-yl)-acétonitrile,

- le 2,2-diméthyl-propionate de 3,3,7-1richoloro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]-azépin-5- yle, et

- leurs dérivés.

Selon encore un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (VB)

dans laquelle : R¹, R^2a, R⁴, R⁵, R⁶, XR⁸ etn sont tels que définis ci-dessus. Plus particulièrement, ce composé peut être choisi parmi - le 2,2-diméthyl propionate de 4-[(E)-hydroxyimino]-7-chloro-l,2,3,4- tétrahydro-naphtalen- 1 -yle, - le 2,2 diméthyl propionate de 4-[(Ε)-hydroxyimino]-7-fluoro-l,2,3,4- tétrahydronaphtalen-1-yle, et - le 2,2 diméthyl propionate de 4-[(E)-hydroxyimino]-7-méthoxy-l,2,3,4- tétrahydronaphtalen-1-yle, et - leurs dérivés.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de benzazepine de formule générale (NIA) :

dans laquelle :

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ et n sont tels que définis ci-dessus, et

R¹⁰ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, acyle, et notamment un groupement méthyle, comprenant au moins la transformation d'un composé de formule générale (IIA) en un composé de formule (LA) selon un procédé conforme à l'invention. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation de benzazepine de formule générale (VLB) :

dans laquelle :

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, X et n sont tels que définis ci-dessus, et

R¹⁰ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, acyle, et notamment un groupement méthyle, comprenant au moins la transformation d'un composé de formule générale (TVB) en un composé de formule (LB), selon un procédé conforme à l'invention.

Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.

Exemples

Préparation des composés de formule générale (HA)

Méthode générale 1 : A une solution contenant 1 mmol de dérivé halogène dans l'acétone (2 mL) à 0 °C à l'abri de la lumière et sous argon sont ajoutés, par portions, 1,1 équivalents d'O- éthylxanthate de potassium. La solution est mise sous agitation pendant 1 heure à température ambiante, ensuite, l'acétone est évaporée sous vide et le résidu est repris au CH2CI2. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par cristallisation. Exemple 1 : Dithiocarbonate 5-r2-f4-chloro-phénylV2-oxo-éthyll-O-éthyle En suivant la méthode générale 1, on prépare une solution de 20 g. (85,6 mmol) de ?-chloro-bromoacétophénone dans 172 mL d'acétone à 0 °C et 15,1 g. (94,2 mmol) d'O-éthylxanthate de potassium sont ajoutés à cette solution. Après cristallisation dans l'eau le produit titre est obtenu avec un rendement de 96 % sous forme de cristaux jaunes (p. f. = 64 - 65 °C). RMN ^JH (CDC1₃, 300 MHz) : 7,96 (d, 2H, CJÏarom, J= 8,4 Hz), 7,47 (d, 2H, CH arom, J= 7,5 Hz), 4,63 (q, 2H, O-CH2, J= 6,9 Hz), 4,62 (s, 2H, CO- CH_), 1,39 (t, 3H, C2Ï₃, J= 7,1 Hz) ; RMN ¹³C (CDCI3, 62,9 MHz) : 213,1 (CS), 194,8 (CO), 140,3 (C-CO), 134,2 (C-Cl), 129,9 (CH arom), 129,1 (CH arom), 70,9 (CO-CH₂), 43,4 (O-CH2), 13,8 (CH₃).

Exemple 2 : Dithiocarbonate S-[2-(4-fluoro-phénylV2-oxo-é yl1-O-éthyle En suivant la méthode générale 1, on fait une solution de 20 g. (115,5 mmol) de 7-fluoro-γ-chloroacétophénone dans 232 mL d'acétone à 0° C et 20,4 g. (127,4 mmol) d'O-éthylxanthate de potassium sont ajoutés à cette solution. Après recristallisation au CH₂C1₂ / éther de pétrole, le produit titre est obtenu avec un rendement de 98 % sous forme de cristaux jaunes (p. f. = 58 - 61 °C). RMN 1H (CDC1₃, 400 MHz) : 8,07 (dd, 2H, CH arom, J= 10 et 6 Hz), 7,18 (t, 2H, C-ffarom, J= 8 Hz), 4,64 (s, 2H, CO-Cflz), 4,63 (q, 2H, O-CH2, J= 6 Hz), 1,4 (t, 3H, C-rJ₃, J= 7,1 Hz) ; RMN ¹³C (CDCI3, 100*5 MHz) : 213,29 (CS), 190,93 (CO), 167,43 (C-CO), 167,43 ; 164,88 (d, 1C, C-F, ^_C-_F = 256 Hz), 131,32 (CH arom), 131,23 (CH arom), 116,19 (CH arom), 115,97 (CH arom), 70,92 (CH₂-S), 43,48 (O-CH2), 13,73 (CH₃) ; MS (ICP; m/z) : 276 (Mtf+NHs), 259 (Mît) ; IR (cm¹, CCU) : 1688 (C=O), 1233 (C=S), 1052 (S-(S)C-O).

Exemple 3 : Dithiocarbonate 5-r2-f4-méthoxy-phényl -2-oxo-émyl1-O-éthyle Préparé selon le protocole décrit dans la traduction Letters, 1997, 38, 1759- 1762.

Préparation des produits de formule générale (THA)

Méthode générale 2 : A une solution de 1 mmole de xanthate de formule (HA) dans du 1,2- dichloroéthane (1 mL) sont ajoutés 2 équivalents de l'oléfine de formule générale (A). La solution est portée à reflux et dégazée sous atmosphère d'argon. Après 15 minutes à reflux, 0,05 mmole de peroxyde de dilauroyle (DLP) est ajoutée au mélange réactionnel et 0,02 mmole toutes les 1,5 heures jusqu'à la consommation totale du produit de départ. Quand la réaction est finie, le solvant est évaporé sous vide et le produit purifié par chromatographie.

Exemple 4 : 2.2-Diméthyl-ρropionate de l-éthoxythiocarbonylsul-ànyl-4-r4-chloro- phényr.-4-oxo-butyle En suivant la méthode générale 2, une solution de 5 g. (18 mmol) de xanthate de l'exemple 1 et de 5,38 mL (3,1 g, 36,3 mmol) de pivalate de vinyle dans 18 L de 1,2- dichloroéthane est portée à reflux et traitée avec le DLP. Le produit titre est obtenu après chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (95 :5)) avec 97 % de rendement (huile jaune). RMN 1H (CDC1₃, 400 MHz) : 7,89 (d, 2H, Cff arom, J= 8 Hz), 7,44 (d, 2H, CH arom, J= 8 Hz), 6,71 (t, IH, C T-S, J= 8 Hz), 4,62 (dq, 2H, O-C-ff₂, J= 8 et 4 Hz), 3,1 (dt, 2H, CO-C-H^, J= 7,3 et 3,2 Hz), 2,41 (m, 2H, CH-C- ₂), 1,41 (t, 3H, CH₂-Cfl3, J= 8 Hz), 1,2 (s, 9H, (0*3)3) ; RMN ¹³C (CDCI3, 100 MHz) : 210,02 (CS), 196,67 (CO), 176,77 (O-CO), 139,75 (C-CO), 134,82 (C-Cl), 129,47 (2C, CH arom), 129,03 (2C, CH arom), 80,21 (CH-S), 70,33 (O-CH₂), 38,9 (C-(CH₃)₃), 34,18 (CO-CH₂), 28,46 (CH-CH2), 27,01 (3C, (CH₃)₃), 13,73 (CH₂-CH₃) ; MS (TCP; m/z) : 403 et 405 (MIT), 301 et 303 (MH^-OPiv) ; LR (cm^-1, CCL,) : 1738 (O-C=0), 1692 (C=O), 1229 (OS), 1050 (S-C).

Exemple 5 : 2.2-Diméthyl-ρropionate de l-éthoxythiocarbonylsulfanyl-4-(4-fluoro- phényl -oxo-butyle En suivant la méthode générale 2, une solution de 5 g. (19,3 mmol) de xanthate de l'exemple 2 et de 5,72 mL (4,9 g, 38,7 mmol) de pivalate de vinyle dans 19 mL de 1,2- dichloroéthane est portée à reflux et traitée avec le DLP. Le produit titre est obtenu après chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (95 :5)) avec 90 % de rendement (huile jaune). RMN *H (CDCI₃, 400 MHz) : 7,97 (dd, 2H, GH^"arom, J= 8,8 et 5,2 Hz), 7,14 (t, 2H, CH arom, J= 8,2 Hz), 6,71 (t, IH, CH S, J= 8 Hz), 4,63 (m, 2H, O-C0₂), 3,1 (dt, 2H, CO-C-H2, J= 7,5 et 2,9 Hz), 2,40 (m, 2H, CR-CH₂), 1,42 (t, 3H, CH₂-Cfl₃, J = 8 Hz), 1,2 (s, 9H, (CH_)_) ; RMN ¹³C (CDCI3, 100 MHz) : 210,16 (CS), 196,4 (CO), 176,88 (O-CO), 167,2 ; 164,6 (d, 1C, C-F, ^_C-F = 255 Hz), 116,22 (C-CO), 130,81 (CH arom), 130,72 (CH arom), 116,0 (CH arom), 115,79 (CH arom), 80,36 (CH- S), 70,40 (O-CH₂), 45,53 (C-(CH₃)₃), 34,19 (CO-CH₂), 28,61 (CH-CH₂), 27,07 (3C, (CH₃)₃), 13,79 (CH₂-CH₃).

Exemple 6 : 2.2-Diméthyl-propionate de l-éthoxymiocarbonylsulfanyl-4-f4-méthoxy- phényl)-4-oxo-butyle Selon la méthode générale 2, 0,5 g (1,85 mmol) de xanthate de l'exemple 3 et 0,55 mL (2,7 mmol) de pivalate de vinyle sont dissous dans 2 mL de 1,2-dichloroéthane. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (95 :5)) pour donner le produit titre avec 86 % de rendement (huile jaune). RMN 1H (CDCI₃, 400 MHz) : 7,92 (d, 2H, C-ffarom, J= 8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, C-ffarom, J= 8,8 Hz), 6,71 (t, IH, CH-S, J= 8 Hz), 4,65-4,59 (m, 2H, O-Cflâ), 3,87 (s, 3H, OCH_), 3,08 (dq, 2H, CO-CH₂, J= 7,2 et 4,4 Hz), 2,42-2,35 (m, 2H, CH-GH2), 1,41 (t, 3H, CH₂-C-ff₃, J = 6 Hz), 1,19 (s, 9H, (CH₃)₃) ; RMN ¹³C (CDCI3, 100 MHz) : 210,3 (CS), 196,6 (CO), 176,9 (O-CO), 163,7 (C-CO), 130,9 (C-OMe), 130,4 (CH arom), 113,9 (CH arom), 80,4 (CH-S), 70,4 (O-CH2), 55,6 (OCH₃), 43,5 (C-(CH₃)₃), 33,9 (CO-CH₂), 28,8 (CH-CH₂), 27,1 (3C, (CH₃)₃), 13,8 (CH₂-CH₃) ; MS (ICP; m/z) : 416 (M-^+NHa), 399 (Mît), 297 (MH⁺-OPiv) ; IR (cm ¹, CCI*) : 1738 (O-OO), 1683 (C=O), 1229 (C=S), 1051 (S-(S)C- O).

Exemple 7 : Dithiocarbonate 5-ri-cvanomethyl-4-(^'4-fluoro-phenyl -4-oxo-butvn-O-éthyle En suivant la méthode générale 2, une solution de 2 g. (7,74 mmol) de xanthate de l'exemple 2 et de 1,25 mL (1,03 g, 15,48 mmol) de cyanure d'allyle dans 8 mL de 1,2- dichloroéthane est portée à reflux et traitée avec le DLP. Le produit titre est obtenu après chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9 :1)) avec 81

% de rendement (huile jaune). RMN 1H (CDCI₃, 400 MHz) : 7,98 (dd, 2H, Cfl^"arom, J=

8,4 et 5,2 Hz), 7,14 (t, 2H, C-ffarom, J= 8,4 Hz), 4,63 (ddd, 2H, 0-CH₂, J= 10,2 et 7,1 et 1,4 Hz), 4,01 (dddd, IH, CH-S, J= 15,2, 5,3, 5,3 et 5,3 Hz), 3,19 (t, 2H, CO-CH₂, J= 7,2

Hz), 2,96 (t, 2H, CH₂-CN), 2,39 (ddt, IH, CO-CH₂-CfT₂, J = 10,9, 7,2 et 4,3 Hz), 2,15

(dddd, IH, CO-CΑ₂-CH₂, J= 18, 7,2, 6,8 et 6,8 Hz), 1,42 (t, 3H, CH₂-C-ff₃, J= 7 Hz) ;

RMN ¹³C (CDCI3, 100 MHz) : 212,03 (CS), 196,5 (CO), 165,97 (d, 1C, C-F, ^C-F = 255,2

Hz), 132,93 (C-CO), 130,7 (d, 2C, CH arom, ²J_C-_F = 13 Hz), 117,08 (CNN), 115,9 (d, 2C, CH arom, ³J_C-_F = 22 Hz), 70,74 (O-CH₂), 46,24 (CH-S), 35,42 (CO-CH₂), 26,72 (CH₂- CN), 24,5 (CO-CH₂-CH₂), 13,81 (CH2-CH3) ; MS (ICP; m/z) : 342 (-SHT+NHa), 325 (Mît), 205

; IR (cm^"1, CCU) : 2250 (C≡N), 1741 (C=O), 1236 (OS), 1051 (S-(S)C-O).

Préparation des tétralones de formule (TVA) ou (TVB)

Méthode générale 3 : Une solution de 1 mmol de composé de formule (HIA) et de 0,1 mmol d'acide camphorsulphonique (ACS) dans le 1,2-dichloroéthane (10 mL) est portée à reflux et dégazée sous atmosphère d'argon. Après 15 minutes à reflux, 0,2 mmole de DLP est ajoutée au mélange de réactionnel et 0,2 mmole toutes les heures jusqu'à la consommation totale du produit de départ. Quand la réaction est finie, le solvant est évaporé sous vide et le produit purifié par chromatographie.

Exemple 8 : 2.2-Diméthyl-propionate de 7-chloro-4-oxo-1.2.3.4-tétr--hvdro-naphthalén-l- yle En suivant la méthode générale 3, une solution de 3,5 g (8,67 mmol) de composé de l'exemple 4 et de 0,2 g (0,86 mmol) d'ACS dans 87 mL de 1,2-dichloroéthane est portée à reflux et traitée avec du DLP. Le produit titre est purifié sur une colonne de gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9:1) et recristallisé à l'éther de pétrole pour obtenir un solide légèrement jaune (p.f = 76 - 80 °C) avec 84 % de rendement. RMN

1H (CDCI₃, 400 MHz) : 8,0 (d, IH, CH arom, J= 8 Hz), 7,42 (d, IH, Cffarom, J= 8 Hz), 7,41 (s, IH, Cffarom), 6,05 (dd, IH, GH-OPiv, J= 8 et 4 Hz), 2,9 (ddd, IH, CO-C-H2, J=

18, 10 et 4 Hz), 2,69 (ddd, IH, CO-GH2, J= 20, 8 et 4 Hz), 2,41 (m, IH, CO-CH₂-ClT₂),

2,26 (m, IH, CO-CH2-C-H2), 1,25 (s, 9H, CH_) ; RMN ¹³C (CDCI₃, 100 MHz) : 195,32

(CO), 177,34 (O-CO), 142,5 (C-CO), 139,94 (C-Cl), 129,92 (C-C-CO), 128,91 (CH arom), 128,64 (CH arom), 127,45 (CH arom), 67,99 (CH-OPiv), 38,66 (C-(CH₃)₃), 34,24 (CO-CH₂), 28,14 (CO-CH2-CH2), 27,14 (3C, CH₃) ; MS (ICP; m/z) : 297 et 299

(MH^+NHa), 281 et 283 (Mît), 180 et 182 (ME^-OPiv) ; IR (cm¹, CCI₄) : 1733 (O-C=0),

1696 (C=O), 1143 (O-OO) ; Microanalyse calculée pour Cι₅Hι₇O₃Cl : C, 64,17 ; H,

6,103. Trouvée : C, 64,04 ; H, 6,25. Exemple 9 : 2-2-Diméthyl-proρionate de 7-fluoro-4-oxo-1.2.3.4-tétrahvdro-naphthalen-l- yle En suivant la mélhode générale 3, une solution de 3 g (7,76 mmol) de composé de l'exemple 5 et de 0,18 g (0,77 mmol) d'ACS dans 78 mL de 1,2-dichloroéthane est portée à reflux et traitée avec du DLP. Le produit titre (huile jaune) est obtenu avec 54 % de rendement après purification par chromatographie sur gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9: 1). RMN ^αH (CDC1₃, 400 MHz): 7,97 (dd, IH, CH arom, J= 8,8 et 5,2 Hz), 7,12 (m, 2H, CH arom), 6,06 (dd, IH, C-ff-OPiv, J= 8 et 4 Hz), 2,89 (ddd, IH, CO-CH₂, J= 20, 8 et 4 Hz), 2,68 (ddd, IH, CO-CH₂, J= 16,8, 8 et 4 Hz), 2,42 (m, IH, CO-CH2-C-H2), 2,24 (m, IH, CO-CH2-CH2), 1,25 (s, 9H, (CH₃)₃) ; RMN ¹³C (CDCI₃, 100,5 MHz) : 195,4 (CO), 176,3 (O-CO), 144,5 (C-F), 130,59 (d, 1C, CH arom, ³Jc-F = 10,5 Hz), 116,41 (d, 1C, CH arom, ²J_C-_F = 23 Hz), 115,94 (C-CO), 115,50 (C- CCO), 114,4 (d, 1C, CH arom, J_C-_F = 23 Hz), 68,62 (CH-OPiv), 39,09 (C-(CH₃)₃), 34,75 (CO-CH2), 28,7 (CO-CH₂-CH₂), 27,17 (3C, (CH₃)₃).

Exemple 10 : 2.2-Diméthyl-propionate de 7-méthoxy-4-oxo-1.2.3.4-tétrahydro-naphthalen- 1-yle Selon la méthode générale 3, 3 g (7,5 mmol) de composé de l'exemple 6 sont dissous dans 75 mL de 1,2-dichloroéthane et traités avec du DLP. Le produit titre est purifié sur une colonne de gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9:1) et recristallisé à l'éthanol pour obtenir un solide jaune (p.f = 80 °C) avec 30 % de rendement. RMN ^αH (CDCI₃, 400 MHz) : 8,06 (d, IH, C#arom, J= 8 Hz), 6,96 (dd, IH, CET arom, J = 8 et 4 Hz), 6,89 (d, IH, CH arom, J= 4 Hz), 6,08 (dd, IH, CAT-OPiv, J= 8 et 4 Hz), 3,89 (s, 3H, OC-H₃), 2,87 (ddd, IH, CO-CH₂, J= 18, 9 et 6 Hz), 2,66 (ddd, IH, CO-CH2, J= 16, 8 et 4 Hz), 2,45-2,37 (m, IH, CO-CR₂-CH₂), 2,29-2,21 (m, IH, CO-CR₂-CH₂), 1,26 (s, 9H, CH₃) ; RMN ¹³C (CDCI₃, 100,5 MHz) : 195,75 (CO), 177,91 (O-CO), 163,99 (C-CO), 143,7 (C-OMe), 129,85 (CH arom), 125,47 (C-C-CO), 114,94 (CH arom), 111,92 (CH arom), 69,13 (CH-OPiv), 55,59 (OCH₃), 39,07 (C-(CH₃)₃), 34,61 (CO-CH₂), 28,77 (CO- CH₂-CH₂), 27,18 (3C, CH₃) ; MS (ICP; m z) : 294 (MH NH3), 277 (Mît), 176 (MH⁺- OPiv) ; TR (cm^'1, CC ) : 1731 (O- O), 1687 (OO), 1146 (0- O) ; Microanalyse calculée pour Cι₆H₂oO : C, 69,54 ; H, 7,3. Trouvée : C, 69,07 ; H, 7,27. Exemple 11 : (7-Fluoro-4-oxo-l-2₁3.4-tétrahvdro-naphthalen-l-yl1-acétonitrile En suivant la méthode générale 3, une solution de 2 g (6,14 mmol) de composé de l'exemple 7 et de 0,143 g (0,61 mmol) d'ACS dans 61 mL de 1,2-dichloroéthane est portée à reflux et traitée avec du DLP. Le produit titre est purifié sur une colonne de gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (8:2) et recristallisé à l'éther de pétrole pour obtenir un solide jaune (p.f = 126 - 128 °C) avec 36 % de rendement. RMN ^JH (CDC1₃, 400 MHz) : 8,12 (dd, IH, Cffarom, J= 9 et 5,8 Hz), 7,1 (dt, IH, C-ffarom, J= 8,2 et 2,4 Hz), 7,05 (d, IH, CH arom, J= 9,6 Hz), 3,38 (tt, IH, CH, J= 11,6 et 6,1 Hz), 2,75-2,83 (m, 3H, C -CH₂ et C-ff₂-CN), 2,68 (ddd, IH, C-ff₂-CN, J= 18, 7,4 et 5 Hz), 2,45 (dddd, IH, CO-CH2-C.H2, J = 19, 9,4 et 4,6 Hz), 2,2-2,28 (m, IH, CO-CH₂-C-ff₂) ; RMN ¹³C (CDCI₃, 100,5 MHz) : 194,9 (CO), 166,06 (d, 1C, C-F, ^lJ -v = 256 Hz), 146,05 (C-CO), 131,3 (d, 1C, CH arom, ³J_C._F ≈ 10,9 Hz), 121,98 (C≡ N), 117,64 (C-CCO), 115,86 (d, 1C, CH arom, ²J_C-_F = 23 Hz), 114,24 (d, 1C, CH arom, ²J_C-_F = 22 Hz), 35,14 (CH), 34,95 (COCH₂), 27,58 (CH2-CN), 22,95 (CO-CH₂-CH₂) ; MS (ICP; m/z) : 221 (MH'+NHs), 204 (Mît) ; R (cm^-1, CCI ) : 2254 (C≡ N), 1693 (OO), 1250(C-F) ; Microanalyse calculée pour Cι₂Hι₀NOF : C, 70,93 ; H, 4,96 ; N, 6,44. Trouvée : C, 70,53 ; H, 5,03 ; N, 6,56.

Préparation des oximes de formule (VA) ou (VB)

Méthode générale 4 : A une solution contenant 1 mmol de tetralone de formule (LVA) ou (IVB) dans l'éthanol (0,75 mL) est ajouté une autre solution faite de 1,3 équivalents de NH₂OHΗCl et 1,2 équivalents d'acétate de sodium dans l'eau (0,3 L). La solution résultante est portée à reflux pendant 2 heures, ensuite, l'éthanol est évaporé sous vide et le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide.

Exemple 12 : 2.2-Diméthyl-proρionate de 4-r(E)-hvdroxyiminol-7-chloro-1.2.3,4- tétrahvdro-naphthalen- 1 -vie

En suivant la méthode générale 4, à une solution de 1,99 g (7,11 mmol) de tetralone de l'exemple 8 dans 5,3 mL d'éthanol est ajouté une solution de 0,596 g (9,24 mmol) de NH₂OHΗCl et 1,16 g (8,53 mmol) d'acétate de sodium dans 2,1 mL d'eau. La mélange est porté à reflux et traitée de la façon décrite. Ensuite, le produit titre est recristallisé dans l'éther de pétrole et un solide jaune (p. f. = 110 - 112 °C) est isolé avec un rendement de 96 %. RMN 1H (CDC1₃, 400 MHz) : 9,19 (si, IH, OH), 7,86 (d, IH, CH arom, J= 8 Hz), 7,35 (d, IH, Ci-T arom, J= 4 Hz), 7,29 (dd, IH, CH arom, J= 8 et 4 Hz), 5,89 (t, IH, CH-OPiv, J= 4 Hz), 2,93 (t, 2H, C(NOH)-C -T₂, J= 6 Hz), 2,07 (m, 2H, CH- CH₂), 1,22 (s, 9H, (CH₃)₃) ; RMN ¹³C (CDC1₃, 100 MHz) : 178,03 (O-CO), 153,35 (C- NOH), 138,27 (C-C(NOH)), 135,65 (C-Cl), 129,04 (CH arom), 128,87 (C-C-C(NOH)), 128,0 (CH arom), 125,69 (CH arom), 68,99 (CH-OPiv), 39,09 (C-(CH₃)₃), 27,19 (3C, (CH₃)₃), 26,33 (C(NOH)-CH₂), 19,33 (CH-CH₂).

Exemple 13 : 2.2-Diméthyl-propionate de 4-rffiVhv(lroxyiînino1-7-fluoro-l.2.3.4- tétrahvdro-naphthalen- 1 -vie

En suivant la méthode générale 4, à une solution de 1,14 g (4,31 mmol) de tetralone de l'exemple 9 dans 3,2 mL d'éthanol est ajoutée une solution de 0,362 g (5,6 mmol) de NH2OHΗCI et 0,425 g (5,17 mmol) d'acétate de sodium dans 1,3 mL d'eau. La réaction est portée à reflux et traitée de la façon décrite. Ensuite, le produit est recristallisé dans l'éther de pétrole et un solide jaune (p. f. = 125 - 128 °C) est isolé avec un rendement de 92 %. RMN 1H (CDCI₃, 400 MHz) : 9,10 (si, IH, OH), 7,92 (dd, IH, Tarom, J= 8,8 et 6 Hz), 7,05 (dt, IH, CH arom, J= 8,5 et 2,5 Hz), 7,02 (dd, H, CH arom, J= 8,2 et 3

Hz), 5,89 (dd, IH, CH-OPiv, J= 7 et 3,8 Hz), 2,94 (m, 2H, C(NOH)-CH₂), 2,07 (m, 2H,

CÎL-CH₂), 1,23 (s, 9H, CH₃) ; RMN ¹³C (CDC1₃, 100,5 MHz) : 178,04 (O-CO), 164,7 ;

162,21 (d, 1C, C-F, ^_C-_F = 250 Hz), 153,32 (C(NOH)), 139,2 (d, 1C, CH arom, ³Jc-_F = 8

Hz), 126,55 (C-C(NOH)), 116,19 (d, 1C, CH arom, ²J_C-_F = 22 Hz), 114,35 (d, 1C, CH arom, ²J_C-_F = 23 Hz), 69,13 (CH-OPiv), 39,08 (C-(CH₃)₃), 27,18 (3C, (CH₃)₃), 26,47

(C(NOH)-CH₂), 19,48 (CH-CH₂) ; MS (ICP; m/z) : 297 (MKf'+NHa), 280 (Mît), 179

(MET'-OPiv) ; IR (cm^-1, CCL : 3593 (N-OH), 3300 (OH, liaison Hydrogène), 1730 (O-

C=0), 1279 (O-CO).

Exemple 14 : 2.2-Diméthyl-ρropionate de 4-r(Ε)-hvdroxyimino1-7-méthoxy-l .2.3,4- tétrahydro-naphthalen- 1 -vie Selon la méthode générale 4, 0,065 g (1,011 mmol) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,127 g (0,933 mmol) d'acétate de sodium sont dissous dans 0,2 mL d'eau. Cette solution est ajoutée a une solution contenant 0,215 g (0,778 mmol) de tetralone de l'exemple 10 dans 0,6 mL d'éthanol et portée à reflux. Après traitement, le produit titre est recristallisé à l'éther de pétrole et on obtient un solide jaune (p. f. = 114 - 115 °C) avec un rendement de 92 %. RMN 1H (CDC1₃, 400 MHz) : 9,34 (si, IH, OH), 7,86 (d, IH, CH arom, J= 8 Hz), 6,9 (d, IH, CH arom, J= 2 Hz), 6,87 (dd, IH, CH arom, J≈ 7,8 et 2,2 Hz), 5,91 (dd, IH, Cfl-OPiv, J≈ 6 et 4 Hz), 3,82 (s, 3H, OCH3), 2,93 (t, 2H, C(NOH)-C-H2, J≈ 6,8 Hz), 2,04-2,11 (m, 2H, CH-C-H2), 1,22 (s, 9H, (CH₃)₃) ; RMN ¹³C (CDCI₃, 100,5 MHz) : 178,13 (O-CO), 160,66 (C-NOH), 153,75 (C-C(NOH)), 138,38 (C- OMe), 125,8 (CH arom), 122,99 (C-C-C(NOH)), 115,38 (CH arom), 112,15 (CH arom), 69,65 (CH-OPiv), 55,44 (OCH₃), 39,09 (C-(CH₃)₃), 27,22 (3C, (CH₃)₃), 26,63 (C(NOH)- CH₂), 19,43 (CH-CH2) ; MS (ICP; m/z) : 292 (Mît), 191 (MH'-OPiv) ; IR (cm^-1, CC ) : 3596 (N-0-ff), 1727 (O-OO), 1604 (OtV-OH), 1272 (0-OO).

Exemple 15 : {7-Fluoro-4-r(EVhvdroxyimino1 - 1.2.3.4-tétrahydro-naphthalen- 1 -vil - acétonitrile En suivant la méthode générale 4, à une solution de 0,4 g (1,96 mmol) de tetralone de l'exemple 11 dans 0,9 mL d'éthanol est ajoutée une solution de 0,165 g (2,55 mmol) de NH₂OHΗCI et 0,321 g (2,36 mmol) d'acétate de sodium dans 0,4 mL d'eau. La réaction est portée à reflux et traitée de la façon décrite. Le produit titre est ensuite recristallisé dans l'acétate d'éthyle / éther de pétrole pour donner un solide jaune (p. f. = 167 - 168 °C) avec un rendement de 78 %. RMN ^XH (CDC1₃, 400 MHz): 9,94 (si, IH, OH), 7,97 (dd, IH, CET arom, J≈ 8,8 et 6 Hz), 6,93-7,0 (m, 2H, CET arom), 3,16-3,22 (m, m,CH), 2,96 (dt, IH, C(NOH)-CH₂, J≈ 18,8 et 5,2 Hz), 2,73 (dtd, IH, C(NOî£)-CH₂, J≈ 27, 8,3 et 2 Hz), 2,58-2,66 (m, IH, CH₂-CN), 2,05-2,12 (m, 2H, CH-C-δT₂) ; RMN ¹³C (CDCI₃, 100 MHz) : 162,3 (d, 1C, C-F, V_C-_F = 250 Hz), 150,71 (ONOH), 140,02 (C- ONOH), 126,8 (C≡ N), 126,24 (d, 1C, CH arom, ³J_C-_F ≈ 7,7 Hz), 117,77 (C-CH), 114,36 (d, 1C, CH arom, ²J_C-_F = 15 Hz), 113,56 (d, 1C, CH arom, ²J_C-_F ≈ 23 Hz), 34,73 (CH), 24,8 (C(NOH)-CH₂), 21,93 (CH₂-CN), 19,15 (CH-CH₂) ; MS (ICP; m/z) : 236 (MH⁺+NH₃), 219 (Mît) ; LR (cm¹, CCI ) : 3591 (N-OH), 1741 (OiV-OH), 1239 (O- O).

Préparation des Benzazépines de formule (IA) ou (IB)

Méthode générale 5 : Une solution de 1 mmole de l'oxime de formule (VA) ou (VB) dans 10 ml de dichlorométhane est ajoutée goutte à goutte à une autre solution contenant 4 mmoles de PC1₅ dans le dichlorométhane (10 mL) à 0°C. La solution est alors mise sous agitation à température ambiante pendant 2 heures puis est neutralisée avec solution aqueuse de NaHCθ₃, extraite au CH2CI2, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. L'huile ainsi obtenue est solubilisée dans 10 mL d'acide acétique et portée à reflux, après, 6 mmoles de Zn en poudre sont ajoutées lentement dans cette solution et le reflux est maintenu pendant 30 minutes. Le mélange résultant est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, filtré sur célite, lavé avec solution saturée de N-1HCO₃ et concentré sous vide. Le produit obtenu de cette façon est alors solubihsé dans 1,5 mL de THF et ajouté goutte à goutte dans une solution de 2 mmoles de complexe BH₃ ΗF dans 1,5 mL de THF à 0°C. La solution est portée à reflux pendant 30 minutes et laissée refroidir, ensuite elle est traitée avec quelques gouttes d'une solution saturée d'acide citrique, le THF est évaporé, la phase aqueuse est basifiée avec une solution aqueuse de Na2θO₃ et extraite au CH2CI2. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie.

Exemple 16 : 2.2-Dimethyl-ρroρionate de 7-cMoro-2.3.4,5-tétrahvdro-lH-benzorZ,1azépin- 5-yl ester En suivant la méthode générale 5, une solution de 1,1 g (3,71 mmol) d' oxime de l'exemple 12 dans 37 mL de CΗ₂C1₂ est traitée avec une solution dé 3,1 g (14,8 mmol) de PCI₅ dans 37 mL de CH₂C1₂. Le résidu ainsi isolé est solubilisé dans 35 mL d'acide acétique puis 1,4 g (21,45 mmol) de Zn sont ajoutés. Une solution de 1,1 (3,71 mmol) du produit ainsi obtenu dans 5,5 mL de THF est réduite avec une solution 1 M de BH₃-THF dans 5,5 mL de THF selon le procédé général. Le produit titre est purifié sur une colonne de gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9:1) pour obtenir un solide blanc (ρ.f = 65 - 66 °C) avec un rendement de 40 % sur les 3 étapes. RMN 1H (CDCI₃, 400 MHz) : 7,27 (d, IH, C-ETarom, J≈ 2,4 Hz), 7,02 (dd, IH, C-ETarom, J≈ 8,4 et 2,4 Hz), 6,64 (d, IH, C-ETarom, J≈ 8,8 Hz), 5,84 (d, IH, GET-OPiv, J≈ 8 Hz), 3,83 (si, IH, NET), 3,25 (dt, IH, NH-Cfl2, J≈ 13,2 et 4,2 Hz), 2,93 (ddd, IH, NH-GET₂, J≈ 13,2, 9,6 et 3,2 Hz), 1,8-2,0 (m, 4H, NH-C-Θ2 et NH-CH₂-GEr₂), 1,27 (s, 9H, (C-ET₃)₃) ; RMN ¹³C (CDCI3, 100 MHz): 177,35 (O-CO), 147,5 (C-Cl), 131,54 (C-NH), 128,14 (CH arom), 127,74 (CH arom), 125,23 (C-CNH), 120,75 (CH arom), 73,72 (CH-OPiv), 47,53 (NH-CH₂), 41,7 (C- (CH₃)₃), 31,3 (CH-Cfla), 27,31 (3C, (CH₃)₃), 27,0 (NH-CH₂-CH₂) ; MS (ICP; m/z) : 282 et 284 (Mît), 181 et 184 (MH⁺-OPiv) ; IR (cm^"1, CCI,) : 3386 (NH), 1729 (O-OO), 1151 (O- O) ; Microanalyse calculée pour C₁₅H₂₀NO₂C1 : C, 63,94 ; H, 7,15. Trouvée : C, 63,75 ; H, 7,15. Exemple 17 : 2.2-Diméthyl-propionate de 7-fluoro-2.3.4.5-tétrahvdro-lH-benzor&1azépin- 5-yle En suivant la méthode générale 5, une solution de 0,956 g (3,42 mmol) d'oxime de l'exemple 13 dans 34 mL de CΗ₂C1₂ est traitée avec une solution de 2,85 g (13,6 mmol) de PC1₅ dans 34 mL de CH₂C1₂. Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 34 mL d'acide acétique et 1,34 g (20,5 mmol) de Zn sont ajoutés. Une solution de 0,875 g (3,13 mmol) de produit ainsi obtenu dans 4,7 mL de THF est réduite avec une solution 1 M de BH₃ HF dans 4,7 mL de THF selon le procédé général. Le produit titre est purifié sur une colonne de gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9:1) pour obtenir un solide blanc (p.f = 58 - 60 °C) avec un rendement de 61 % sur les 3 étapes. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) : 7,05 (dd, IH, Ctf arom, J≈ 9,4 et 3 Hz), 6,78 (td, IH, C-E arom, J≈ 8,3 et 3,1 Hz), 6,68 (dd, IH, CET arom, J≈ 8,4 et 4,8 Hz), 5,84 (d, IH, Cff-OPiv, J≈ 10 Hz), 3,58 (sL IH, N-H), 3,26 (dt, IH, NH-C-H^" ₂, J≈ 13,2 et 4,2 Hz), 2,79 (td, IH, NH-C-ET₂, J ≈ 11,7 et 2,8 Hz), 1,7-2,0 (m, 4H, CH-CET₂ et NH-CH₂-OET₂), 1,26 (s, 9H, (CT-T₃)₃) ; RMN ¹³C (CDCI3, 100,5 MHz) : 177,2 (O-CO), 157,7 (d, IC, C-F, ._F = 236 Hz), 144,4

^« (C-NH), 133,19 (C-CH), 120,94 (d, IC, CH arom, ²J_C._F = 7 Hz) 114,06 (d, IC, CH arom, ²Jc-_F = 7 Hz), 113,71 (d, IC, CH arom, ³J_C-_F = 24 Hz), 73,57 (CH-OPiv), 47,57 (NH-CH₂), 39,04 (C-(CH₃)₃), 32,03 (NH-CH₂-CH₂), 27,52 (CH-CH₂), 27,31 (3C, (CH₃)₃) ; MS (ICP; m/z) : 266 (Mît), 165 (M^-OPiv) ; LR (cm^"1, CC14) : 3385 (NH), 1729 (O-OO), 1152 (O- O) ; Microanalyse calculée pour Cι₅H₂₀NO₂F : C, 67,9 ; H, 7,6. Trouvée : C, 67,93 ; H, 7,62.

Exemple 18 : 2.2-Diméthyl-propionate de 7-méthoxy-2.3A5-tétrahvdro-lH- benzorfrlazépin-5-yle Selon la méthode générale 5, une solution de 0,1 g (0,343 mmol) d'oxime de l'exemple 14 dans 3,4 mL de CΗ2CI2 est traitée, dans un premier temps, avec 0,286 g (1,37 mmol) de PCI₅ dans le dichlorométhane (3,4 mL). Deuxièmement, le brut la réaction ainsi obtenu est solubilisé dans l'acide acétique (3,4 mL) et 0,135 g (2,05 mmol) de Zn en poudre sont ajoutés. Finalement, ramide est réduite avec 0,68 mL (0,68 mol) de solution 1 M de BH₃«TΗF dans 1 mL de THF. Le produit titre est purifié sur une colonne de gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9:1) pour obtenir une huile jaune avec un rendement de 21 % sur les 3 étapes. RMN ^αH (CDC1₃, 400 MHz) : 6,93 (d, IH, C-ETarom, J = 2,4 Hz), 6,66-6,7 (m, 2H, CH arom), 5,87 (d, IH, GET-OPiv, J^≈ 9,2 Hz), 3,76 (s, 3H, OGH₃), 3,24 (dt, IH, NH-C-ET₂, J≈ 12,8 et 4,2 Hz), 2,78 (td, IH, NH-GET₂, J= 11,7 et 2,8 Hz), 1,75-2,0 (m, 4H, CH-C-ET₂ et NH-CH2-CET2), 1,28 (s, 9H, (C-ET₃)₃) ; RMN ¹³C (CDC1₃, 100 MHz) : 189,11 (O-CO), 141,93 (C-OMe), 134,04 (C-NH), 130,24 (C-CH), 120,99 (CH arom), 112,97 (CH arom), 112,49 (CH arom), 74,06 (CH-OPiv), 55,57 (OCH₃), 48,23 (NH-CH2), 39,1 (C-(CH₃)₃), 32,33 (NH-CH2-CH2), 27,73 (CH-CH₂), 27,38 (3C, (CH₃)₃) ; MS (ICP; m/z) : 278 (Mît), Vil (Mlf-OPiv) ; IR (cm^"1, CC ) : 3450 (NH), 1727 (O- OO), 1156 (0-00).

Exemple 19 : (7-Fluoro-2.3.4.5-téfaahvΦo-lH-berιzortlazépin-5-ylVacétomtrile En suivant la méthode générale 5, une solution de 0,25 g (1,14 mmol) d'oxime de l'exemple 15 dans 12 mL de CΗ₂C1₂ est traitée avec une solution de 0,954 g (4,58 mmol) de PCI₅ dans 12 mL de CH₂C1₂. Le résidu ainsi obtenu est solubilisé dans 12 mL d'acide acétique et 0,45 g (6,87 mmol) de Zn sont ajoutés. Une solution de 0,25 g (1,14 mmol) de produit ainsi obtenu dans 2 mL de THF est réduite avec 2,3 mL (2,3 mmol) de solution 1 M de BH₃ THF dans 2 mL de THF selon le procédé général. Le produit titre est purifié sur une colonne de gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9:1) pour obtenir un solide blanc (p.f = 74 - 75 °C) avec un rendement de 39 % sur les 3 étapes. RMN 1H (CDCI₃, 400 MHz) : 6,84 (dd, IH, C-ETarom, J= 9,2 et 2,4 Hz), 6,78 (td, IH, CH arom, J≈ 8,2 et 3 Hz), 6,67 (dd, IH, CET arom, J≈ 8,4 et 4,8), 3,59 (si, IH, Nfl), 3,19-3,29 (m, 2H, CH et NH-CEfc), 3,0 (dd, IH, C-ET₂-CN, J≈ 16,6 et 8,6 Hz), 2,81 (dd, IH, CH₂- CN. J= 16,6 et 7,4 Hz), 2,72 (ddd, IH, NH-C-ET₂, J≈ 12,6, 10,8 et 2 Hz), 2,05-2,1 (m, IH, NH-CH₂-C/Ï2), 1,84-1,95 (m, IH, NH-CH2-C-ET2), 1,71-1,79 (m, 2H, CH-CH₂) ; RMN ¹³C (CDCI₃, 100 MHz) : 157,78 (d, IC, C-F, = 241 Hz), 145,67 (C-NH), 134,36 (d, IC, CH arom, ³Jc-_F ≈ 6 Hz), 121,75 (O ), 119,17 (C-CH), 116,66 (d, IC, CH arom, ²Jc-_F = 22,1 Hz), 114,25 (d, IC, CH arom, 2JC-F = 19,1 Hz), 48,97 (NH-CH2), 42,49 (CH), 29,94 (CH₂-CN), 26,11 (NH-CH₂-CH₂), 19,12 (CH-CH₂) ; MS (ICP; m/z) : 206 (Mît) ; LR (cm^" CCl_t) : 3384 (NH), 2246 (ON), 1253 (O-OO) ; Microanalyse calculée pour Cι₂H₁₃N₂F : C, 70,57 ; H, 6,42. Trouvée : C, 70,42 ; H, 6,55. Exemple 20 : 2.2-Diméthyl-propionate de 3.3.7-trichloro-2.3.4.5-tétrahvdro-lH- benzorfrlazépin-5-yle A une solution de 0,28 g (1,35 mmol) de PC1₅ dans 1,5 mL de CH₂C1₂ à 0 °C est ajouté, goutte à goutte, une solution de 0,1 g (0,338 mmol) d'oxime de l'exemple 12 dans le même solvant. La réaction est alors mise sous agitation à température ambiante jusqu'à la disparition du produit de départ. Ensuite, la réaction est refroidie à 0 °C et une suspension de 0,128 g (3,38 mmol) de NaBELt dans 0,3 mL d'éthanol est ajoutée doucement dans le milieu réactionnel. L'agitation est maintenue à 0 °C jusqu'à la fin de la réaction. Finalement, le mélange réactionnel est extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (95 : 5) pour fournir un solide blanc (p. f. = 103 -104 °C) avec un rendement de 48 % sur les 2 étapes. RMN ^XH (CDC1₃, 400 MHz) : 7,21 (d, IH, C?7arom, J≈ 2 Hz), 7,10 (d, IH, CH arom, J≈ 8,8 et 2,4 Hz), 6,72 (d, IH, CH arom, J≈ 8,4 Hz), 6,03 (t, IH, C-T-T- OPiv, J≈ 5,6 Hz), 4,22 (sL IH, N-ET), 3,75 (dd, IH, CH-C-ff₂, J= 14,8 et 6,8 Hz), 3,57 (d, IH, CH-C-H2, J= 14 Hz), 3,86 (d, 2H, NH-C-ET₂, J≈ 4 Hz), 1,29 (s, 9H, (CH₃)₃) ; RMN ¹³C (CDCI₃, 100 MHz) : 177,0 (O-CO), 145,21 (C-Cl), 142,32 (C-NH), 128,52 (CH arom), 128,23 (CH arom), 126,62 (C-CH), 120,98 (CH arom), 88,36 (CC1₂), 69,19 (CH-OPiv), 61,65 (CH-CH₂), 50,08 (NH-CH₂), 38,97 (C-(CH₃)₃), 27,27 (3C, (CH₃)₃) ; MS (ICP; m/z)^': 350 et 352 (Mît), 248 et 250 (MH^-OPiv) ; IR (cm^"1, CCI4) : 3446 (NH), 1735 (O-OO), 1139 (O-OO) ; Microanalyse calculée pour Cι₅Hι₈NO₂Cl₃ :C, 51,38 ; H, 5,17. Trouvée : C, 51,31 ; H, 5,16.

Méthode générale 6 : Une solution contenant X mmol d'aminé et 4 X mmol de trié ylarnine, dissous dans le dichlorométhane (5 mL / mmol), est agité à 0 °C dans un bain d'eau glacée. A cette solution sont ajoutés goutte à goutte 3 X mmol de chlorure d'acide dissous dans 5 mL / mmol de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est laissé à 0 °C pendant 15 minutes, puis on le laisse revenir à température ambiante. Quand le produit de départ est entièrement consommé (à peu près 1 heure), on basifie la réaction en ajoutant quelques gouttes de solution saturée de Na₂Cθ3 saturée et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution est séchée, filtrée, concentrée sous vide et purifiée par chromatographie sur gel de silice.

Exemple 21 : 2.2-Dime yl-propionic acid 7-chloro-l-(2-methyl-4-nitro-benzoylV2.3.4.5- tetrahvdro-lH-benzor >lazepin-5-yl ester En suivant la méthode générale 6, on ajoute une solution de 0,212 g (1,06 mmol) de chlorure de 2-méthyl-4-nitrobenzoyle dans 2 mL de dichlorométhane dans une solution de 0,1 g (0,35 mmol) du composé de l'exemple 16 et de 2 mL (0,143 g, 1,41 mmol) de trié ylamine dans 0,1 mL de dichlorométhane. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9 : 1) pour donner un solide blanc (p. f. = 58 - 60 °C) avec un rendement de 98 %. RMN 1H (CDC1₃, 400 MHz) : 7,92 (d,lH, CTTarom, J≈ 2 Hz), 7,77 (dd, IH, CH arom, J≈ 8,2 et 2,2 Hz), 7,15 (d, IH, C_ETarom, J≈ 8,4), 7,14 (s, IH, C-ETarom), 6,85 (dd, IH, C-ETarom, J= 8 et 2,4 Hz), 6,51 (d, IH, C-ET arom, J≈ 8,4 Hz), 5,95 (dd, IH, C-ET-OPiv, J≈ 5,6 et 2,6 Hz), 4,74 (dt, IH, N-C-ET₂, J≈ 14 et 4,1 Hz), 2,81 (ddd, IH, N-C-ET₂, J≈ 12, 10,1 et 2,1 Hz), 2,49 (s, 3H, Ar-C-ET₃), 2,09-2,19 (m, 2H, N-CH2-C-ET2), 1,67-1,82 (m, 2H, CH-C-ET₂), 1,29 (s, 9H, C-ET₃) ; RMN ¹³C (CDCI3, 100 MHz) : 177,2 (O-CO), 167,9 (N-CO), 147,7 (C-NO₂), 141,8 (C-NH), 140,2 (C-CO), 137,64 (C-Cl), 137,4 (C-CH), 134,28 (C-CH3), 128,88 (CH arom), 128,0 (CH arom), 127,59 (CH arom), 125,26 (CH arom), 124,65 (CH arom), 121,0 (CH arom), 71,83 (CBP-OPiv), 46,6 (N-CH₂), 39,14 (C-(CH₃)₃), 32,02 (N-CH₂-CH₂), 27,33^* (3C, (CH₃)₃), 25,4 (CH-CH₂), 20,23 (Ar-CH₃) ; MS (ICP; m/z) : 463 et 465 (MH'+NHs), 446 et 448 (Mît), 342 et 344 (MH'-OPiv) ; IR (cm ¹, CCL : 1735 (O-OO), 1659 (N-OO), 1529 (NO₂), 1139 (0-00).

Exemple 22 : 2-2-Diméthyl-propionate de 7-fluoro-l-(2-mé1hyl-4-mtro-benzoyl>2.3A5- tétrahvdro- lH-benzor&1azepin-5-yle En suivant la méthode générale 6, on traite une solution de 0,05 g (0,18 mmol) de benzazepine de l'exemple 17 et de 0,1 mL (0,076 g, 0,75 mmol) de triémyl-tmine dans 1 mL de dichlorométhane avec 0,112 g (0,565 mmol) de chlorure de 2-méthyl-4- nitrobenzoyle. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (9 : 1) pour donner une huile jaune avec un rendement de 97 %. RMN ^αΗ (CDCI3, 400 MHz): 7,98 (d,lH, Tarc-m, J≈ 2,4 Hz), 7,82 (dd, IH, C-ETarom, J≈ 8,6 et 2,6 Hz), 7,22 (d, IH, C-E arom, J≈ 8,8), 6,94 (d, IH, C-ET arom, J≈ 8,8 Hz), 6,63 (d, IH, CH arc-m, J^≈ 5,2 Hz), 6,63 (s, IH, C-ET arom), 6,03 (dd, IH, CH-OPiv, J≈ 11,4 et 3 Hz), 4,81 (dt, IH, N CH₂, J^≈ 13,6 et 4,2 Hz), 2,88 (td, IH, N- CH₂, J≈ 12,1 et 2 Hz), 2,56 (s, 3H, Ar-CH₃), 2,16-2,25 (m, 2H, N-CH₂-CH₂), 1,75-1,9 (m, 2H, CH-CH₂), 1,36 (s, 9H, CH₃) ; RMN ¹³C (CDCI3, 100 MHz) : 177,2 (O-CO), 168,04 (N-CO), 162,04 (d, IC, C-F, ^_C-_F = 248 Hz), 147,7 (C-NO₂), 142,05 (C-N), 137,58 (C- CO), 134,85 (C-CH), 129,38 (d, IC, CH arom, ²J_C-_F = 10,5 Hz), 127,54 (d, IC, CH arom), 125,22 (d, IC, CH arom, ²Jc-_F ≈ 4,2 Hz), 120,9 (CH arom), 120,2 (CH arom), 114,84 (C- CH₃), 111,63 (d, IC, CH arom, ³J_C-F = 28 Hz), 71,99 (CH-OPiv), 46,63 (N-CH₂), 39,06 (C- (CH₃)₃), 32,15 (N-CH₂-CH₂), 27,33 (3C, (CH₃)₃), 25,48 (CH-CH₂), 19,89 (Ar-CH₃) ; MS (ICP; m/z) : 446 (MH'+NHs), 429 (Mît), 326 (MH^-OPiv) ; LR (cm^"1, CC ) : 1735 (O- C≈O), 1659 (N-OO), 1529 (NO₂), 1346 (NO₂), 1139 (O-OO).

Exemple 23 : 2.2-Diméthyl-propionate de l-(4-amino-2-méthyl-benzoyl)-7-chloro-2.3.4.5- tetrahvdro- lH-benzo rfrlazepin-5-yle A une solution de 0,15 g (0,337 mmol) du composé de l'exemple 21 dans 0,6 mL d'éthanol et 0,2 mL d'ΗCl concentré à reflux sont ajoutés 0,32 g (1,68 mmol) de SnCl₂. La réaction est chauffée à cette température jusqu'à la consommation totale du produit de départ (lh 30). Ensuite, la réaction est laissée revenir à température ambiante, la solution est basifiée par l'addition d'une solution saturée de Na₂Cθ₃, extraite à l'acétate

'• ^* d'éthyle, séchée sur Na₂SO , filtrée et concentrée sous vide. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (4:1) pour fournir des cristaux blancs (p. f. = 185 -186 °C) avec un rendement de 82 %. RMN 1H (CDCI₃, 400 MHz) : 7,22 (s,lH, C-ETarom), 6,93 (d, IH, CH arom, J= 8 Hz), 6,73 (d, IH, CH arom, J = 8), 6,56 (d, IH, CH arom, J = 8 Hz), 6,4-6,46 (m, 2H, CH arom), 6,22 (d, IH, CET arom, J≈ 8 Hz), 6,02 (d, IH, CH-OPiv, J≈ 7,4 Hz), 4,84 (d, IH, N-CH₂, J= 8,4 Hz), 3,7 (si, 2H, NH), 3,78 (t, IH, N-CH₂, J≈ 12 Hz), 2,37 (s, 3H, Ar-CH₃), 2,05-2,21 (m, 2H, N-CH₂-CH2), 1,68-1,77 (m, 2H, CH-CH₂), 1,35 (s, 9H, CH₃) ; RMN ¹³C (CDCI₃, 100,5 MHz) : 177,07 (O-CO), 170,4 (N-CO), 147,14 (C-CO), 139,34 (C-NCO), 137,75 (C- Cl), 132,65 (C-NH₂), 129,58 (CH arom), 128,71 (CH arom), 127,75 (CH arom), 125,57 (C-CH), 124,22 (CH arom), 116,62 (CH arom), 114,32 (C-CH₃), 111,88 (CH arom), 72,1 (CH-OPiv), 46,18 (N-CH₂), 39,05 (C-(CH₃)₃), 32,05 (N-CH2-CH2), 27,32 (3C, (CH₃)₃), 25,56 (CH-CH₂), 20,1 (Ar-CH₃) ; MS (ICP; m/z) : 433 et 435 (MH⁺+NH₃), 416 et 418 (Mît), 312 et 314 (MH^-OPiv) ; LR (cm^-1, CC ) : 3400 (NH₂), 1734 (O-OO), 1651 (N- OO), 1142 (0-00).

Exemple 24 : 2.2-Diméthyl-propionate de l-(4-amino-2-méthyl-benzoyl)-7-fluoro-2.3.4.5- tetrahvdro- lH-benzortïlazepin-5-yle A une solution de 0,054 g (0,130 mmol) du composé de l'exemple 22 dans 0,3 mL d'éthanol et 0,1 mL d'ΗCl concentré à reflux sont ajoutés 0,124 g (0,654 mmol) de SnCl₂. La réaction est chauffée à cette température jusqu'à la consommation totale du produit de départ (lh 30). Ensuite, la réaction est laissée revenir à température ambiante, la solution est basifiée par l'addition d'une solution saturée de Na₂Cθ₃, extraite à l'acétate d'éthyle, séchée sur Na₂SO , filtrée et concentrée sous vide. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice, éluant éther de pétrole / acétate d'éthyle (4:1) pour fournir une huile incolore avec un rendement de 78 %. RMN 1H (CDC1₃, 400 MHz) : 6,95 (d,lH, CH arom, J≈ 9,6 Hz), 6,73 (d, IH, CH arom, J≈ 8 Hz), 6,56-6,66 (m,

2H, CH arom), 6,39 (s, IH, CH arom), 6,20 (d, IH, CH arom, J≈ 8,4 Hz), 6,03 (d, IH, CH-OPiv, J≈ 10,4 Hz), 4,84 (d, IH, N-CH₂, J≈ 13,6 Hz), 3,71 (si, 2H, NH₂), 2,77 (t, IH, N-CH₂, J≈ 12,2 Hz), 2,36 (s, 3H, Ar-CH₃), 2,13-2,15 (m, 2H, N-CH₂-CH₂), 1,69-1,84 (m, 2H, CH-CH₂), 1,34 (s, 9H, CH₃) ; RMN ¹³C (CDCI3, 100,5 MHz) : 177,1 (O-CO), 170,53 (N-CO), 161,26 (d, IC, C-F, _C-_F = 247 Hz), 150,33 (C-CO), 147,0 (CH arom), 140,08 (C- NCO), 137,62 (C-CH), 129,93 (C-NH₂), 128,46 (CH arom), 116,5 (d, IC, CH arom, ²J_C-_F = 12,6 Hz), 114,44 (d, IC, CH arom, ²J_C-_F = 6,03 Hz), 112,17 (C-CH), 111,12 (C-CH₃), 110,74 (d, IC, CH arom, ³J_C._F = 26 Hz), 72,24 (CH-OPiv), 46,19 (N-CH₂), 39,04 (C- (CH₃)₃), 32,17 (N-CH₂-CH₂), 27,32 (3C, (CH₃)₃), 25,69 (CH-CH₂), 19,34 (Ar-CH₃) ; MS (ICP; m/z) : 399 (MH ), 298 (MHT'-OPiv) ; LR (cm ¹, CCI4) : 3487 et 3399 (NH₂), 1734 (O- C≈O), 1649 (N-OO), 1148 (O-OO).

Exemple 25 : Tolvaptan En suivant la méthode générale 6, on traite une solution de 0,05 g (0,12 mmol) du composé de l'exemple 23 et de 0,07 mL (0,048 g, 0,48 mmol) de triémylamine dans 1 mL de dichlorométhane avec 0,046 g (0,301 mmol) de chlorure de 2-méthylbenzoyle. Ensuite, le brut de la réaction d'acylation est dissous dans 1,5 mL d'éthanol et 2 mL d'une solution de NaOH 2N sont ajoutés dans le milieu réactionnel. La solution résultante est chauffée à 50 °C pendant 2 heures. Après avoir laisser refroidir la réaction, quelques millilitres d'eau sont ajoutés et le produit précipite. Les cristaux sont essorés, lavés à l'eau froide et recristallisés au méthanol / éther pour conduire au Tolvaptan avec un rendement de 85 % sur les 2 étapes. Les caractéristiques spectroscopiques de ce produit correspondent à celles rapportées dans la littérature.

Exemple 26 : Fluoro-Tolvaptan En suivant la méthode générale 6, on traite une solution de 0,04 g (0,10 mmol) du composé de l'exemple 24 et de 0,05 mL (0,04 g, 0,40 mmol) de txiéthylamine dans 1 mL de dichlorométhane avec 0,046 g (0,301 mmol) de chlorure de 2-méthylbenzoyle. Ensuite, le brut de la réaction d'acylation est dissout dans 1 mL d'éthanol et 1,5 mL d'une solution de NaOH 2N sont ajoutés dans le milieu réactionnelle. La solution résultante est chauffée à 50 °C pendant 2 heures. Après avoir laisser refroidir la réaction, quelques milUlitres d'eau sont ajoutés et le produit précipite. Les cristaux sont essorés, lavés à l'eau froide et recristallisés au méthanol / éther éthylique pour donner le produit titre (solide blanc) avec un rendement quantitatif sur les 2 étapes.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'au moins un composé benzazepine de formule générale (IA)

dans laquelle :

- R¹ représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le fluor, le brome et l'iode, un groupement alkyle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle, aryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, une chaîne polymère, un groupement -(CH₂)_m-OR^k, -CH(OR )(OR¹), -(CH₂)_m-SR^k, - (CH₂)_m-S(O)R^k, -(CH₂)_m-SO₂R , -(CH₂)_m-Sθ2NR^kR¹, -(CH2)_m-SO₃R^k,-(CH₂)_m-Nθ2, - (CH₂)_m-CN, -(CH₂)_m-PO(OR^k)(ORj, -(CH^-SiR^R"¹, -(CH₂)_m-COOR^k, -(CH₂)_m- NCOR^k, -(CH₂)_m-NR^kR¹, avec : R^k, R¹ et R^m désignant chacun de façon indépendante un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, halogénoalkyle, acyle, aryle, alcényle, arylalcényle, alcynyle, arylalcynyle, aralkyle, alkaryle, un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, ou bien R^k et R¹ forment ensemble avec l'atome auquel ils sont rattachés, un hétérocycle, avec m désignant un nombre entier supérieur ou égal à 0, - n représente un entier choisi parmi 0, 1, 2, 3 et 4, avec lorsque n est supérieure ou égal à 2,. les groupements R¹ correspondants pouvant être identiques ou différents, et le cas échéant pouvant former ensemble un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle,

- R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ et R⁷ représentent md endamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le fluor et le brome, un groupement alkyle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle, aryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, une chaîne polymère, un groupe -(CH₂)_m-OR^k, -CH(OR^k)(OR¹), -(CH₂)_m-SR^k, -(CH₂)_m- S(O)R^k, -(CH₂)_m-SO₂R^k, -(CH^-SO^R¹, -(CH₂)_m-SO₃R ,-(CH₂)_m-NO₂, -(CH₂)_m- CN, -(CH₂)_m-PO(OR^k)(OR j, CH₂)m-SiR^fcR¹R^m, -(CH₂)_m-COOR , -(CH₂)_m-NCOR^k, - (CH₂)_m-NR^kR', avec R , R¹, R^m et m tels que définis ci-dessus, ou R⁴, R⁵, R⁶ et R⁷ forment deux à deux un ou plusieurs cycles(s) hydrocarboné(s) ou hétérocycle(s), avec au moins l'un des groupements R⁴, R⁵, R⁶ et R⁷ représentant un atome d'hydrogène, à partir d'au moins un composé de formule générale (LIA)

dans laquelle

- Z¹ représente un groupement choisi parmi : (i) les groupements alkyle, acyle, aryle, aralkyle, alcène ou alcyne, les cycles hydrocarbonés ou les hétérocycles, (ii) un groupement -OR ou — SR^a dans lequel R^a est un groupement choisi parmi : - un groupement alkyle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle, aryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, ou bien une chaîne polymère ; - un groupement -CR^bR^cPO(OR^d)(OR^e) dans lequel : • R^b et R° représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle, perfluoroalkyle, un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, ou bien encore un groupement -NO₂, -NCO, -CN, ou un groupement choisi parmi les groupements de type -R^f, -Sθ₃R^f, - OR^f, -SR^f, -NR^fR^g, -COOR^f, -O₂CR^f, -CONR^⁸, -NR^fCOR^g, dans lesquels R^f et R^g désignent chacun, de façon indépendante, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalcényle, cycloalcynyle, aryle, éventuellement condensé à un hétérocycle, alkaryle, arylalkyle, hétéroaryle, • ou bien R^b et R^c forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont rattachés un groupement C=O ou OS ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle ; et • R^d et R^e représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical répondant à une des définitions données ci-dessus pour le groupement R^f ; • ou bien R^d et R^e forment ensemble une chaîne hydrocarbonée comportant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un groupement choisi p-trmi -O-, -S- et -NR^h-; où R^h répond à l'une des définitions données ci- dessus pour le groupement R^f ; (iii) un groupement -NRW, dans lequel : - R¹ et R^J, représentent indépendamment l'un de l'autre un radical choisi parmi un groupement alkyle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle, ester, aryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien encore un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle ; ou - R¹ et R^J forment ensemble une chaîne hydrocarbonée, comportant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un groupement -O-, -S-, ou -NR^H-, où R^H répond à l'une des définitions données ci- dessus pour le groupement R^f,

- R^2a représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, en particulier fluor, chlore ou brome, un groupement alkyle, halogénoalkyle, acyle, aryle, arylalkyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, une chaîne polymère, un groupement -(CH₂)_m-OR^k,

-(CH₂)_m-SR^k, -(CH₂)_m-S(O)R^k, -(CH₂)_m- SO₂R^k, -(CH₂)_m-SO₂NR R¹, -(CH₂)_m-SO₃R^k,-(CH₂)_m-Nθ2, -(CH₂)_m-CN, -(CH₂)_m- PO(OR^k)(OR¹),

dans lesquels R^k, R¹, R^m et m sont tels que définis ci-dessus et de préférence un atome d'hydrogène,

- R¹ et n sont tels que définis ci-dessus, comprenant au moins les étapes consistant à : a- faire réagir ledit composé de formule générale (IIA) avec au moins une oléfîne de formule générale (A)

dans laquelle :

R⁴, R⁵, R⁶ et R⁷ sont tels que définis ci-dessus, avec au moins l'un des groupements R⁴ R⁵, R⁶ ou R⁷ représentant un atome d'hydrogène, pour obtenir au moins un composé de formule générale (HIA)

dans laquelle :

dans laquelle :

R¹, R^2a, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ et n sont tels que définis ci-dessus, c- transformer ledit composé de formule générale (TVA) en au moins son dérivé oxime de formule générale (VA)

dans laquelle :

R¹, R^2a, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ et n sont tels que définis ci-dessus, d- transformer ledit composé de formule générale (VA) par un réarrangement de Beckmann et réduction(s) consécutive(s) en au moins un composé de formule générale (LA), et e- récupérer ledit composé de formule générale (LA).

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composé benzazepine répond à la formule générale (LA) dans laquelle n = 1.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le groupement R¹ se situe en position para.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé benzazepine répond à la formule générale (LA) dans laquelle R¹ représente un atome d'halogène, ou un groupement alcoxy.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel ledit composé benzazepine répond à la formule générale (LA) dans laquelle R² et R³ représentent chacun ind endamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel ledit composé benzazepine répond à la formule (LA) dans laquelle R² et R³ représentent chacun un atome d'halogène, et notamment de chlore, de fluor ou de brome.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que dans le composé de formule (HA) Z¹ représente -OR^a, et en particuUer R^a représente un groupement alkyle en Ci à Cι₂.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'oléfine de formule générale (A) est disubstituée, et notamment cyclique ou disubstituée terminale.

9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'oléfine de formule générale (A) est monosubstituée, et notamment R⁴, R⁵ et R⁶ représentent chacun un atome d'hydrogène.

10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le ou les substituants) de ladite oléfîne de formule générale (A) est (sont) choisi(s) parmi les groupements -Oacyles et les groupements de type -(CH₂)pCN avec p représentant un nombre entier variant de 1 à 10.

11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'oléfine de formule (A) est choisie parmi : le pivalate de vinyle, - le cyanure d'allyle, et le N- vinyle phtalimide.

12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'étape a est effectuée en présence d'une quantité efficace d'au moins un initiateur radicalaire, notamment le peroxyde de dilauroyle (DLP).

13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'étape b est effectuée en milieu acide, notamment en présence d'acide camphorsulfonique.

14. Procédé de préparation d'au moins un composé de formule générale (LB)

dans laquelle : R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ et n sont tels que définis en revendication 1 à 6,

X représente O, NR⁹, S, S(O), SO₂, SO₂NR⁹, et R⁸ et R⁹ représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, alcényle, alcynyle, acyle, aryle, arylalkyle, alkaryle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, une chaîne polymère, le cas échéant substitué(e), ou bien R⁸ et R⁹ forment ensemble avec l'atome auquel ils sont rattachés un hétérocycle à partir d'au moins un composé de formule générale (TVB)

dans laquelle :

R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, X et n sont tels que définis ci-dessus, et

R^2a est tel que défini en revendication 1 comprenant au moins les étapes consistant à : a'- transformer ledit composé de formule générale (TVB) en au moins son dérivé oxime de formule générale (VB)

dans laquelle :

R¹, R^2a, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, Xet n sont tels que définis ci-dessus. b'- transformer ledit composé de formule générale (VB) par réarrangement de Beckmann et réduction(s) consécutive(s) en au moins ledit composé de formule générale HB), et c'- récupérer ledit composé de formule générale (LB).

15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que l'étape de préparation du dérivé oxime de formule (VA) ou (NB) comprend la mise en présence dudit composé de formule générale (LVA) ou (IVB) avec une quantité efficace de nitrométhane ou d'hyckoxylamine.

16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'elle comprend en outre une étape de récupération du produit de formule (VA) ou (VB), notamment par recristallisation.

17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que la transformation des composés (VA) ou (VB) par réarrangement de Beckmann est effectuée en présence d'une quantité efficace de PC1₅.

18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le PCI₅ est utilisé en excès molaire par rapport aux composés de formules (VA) ou (VB).

19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que le produit issu du réarrangement de Beckmann est réduit par une quantité efficace d'au moins un réducteur métallique, notamment du zinc.

20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que le produit de la réduction obtenu est traité par une quantité efficace réducteur, notamment de BH₃, et en particulier de BH₃.THF.

21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que le produit issu du réarrangement de Beckmann est traité par une quantité efficace de NaBH*. 22. Composé de formule générale (IA)

dans laquelle :

R¹ représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le fluor, le brome et l'iode, un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, acyle, aryle, arylalkyle, arylalcényle, arylalcynyle, ou bien un cycle hydrocarboné ou un hétérocycle, une chaîne polymère, un groupement - (CH₂)_m-OR , -CH(OR^k)(ORj, -(CH₂)_m-SR^k, -(CH₂)_m-S(O)R^k, -(CH₂)_m-SO₂R^k, -(CH₂)_a- SO₂NR^kR¹, -(CH2)_m-SO₃R ,-(CΗ₂)_m-NO₂, -(CH₂)_m-CN, -(CH^-PO^R^^R¹), -(CH₂)_m- SiR^R"¹, -(CH₂)_m-COOR^k, -(CH₂)_m-NCOR^k, -(CH^-NR¹^¹, avec R , R¹, R^m et m tel que défini en revendication 1, R², R³, R⁴, R⁵ et R⁶ sont tels que définis en revendications 1 à 6, R⁷ = -XR⁸, XR⁸ étant tel que défini en revendication 14, n = l. 23. Composé selon la revendication 22, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :

- le 2,2-diméthyl-propionate de 7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-benzo[b]azépin-5-yle, - le 2,2-diméthyl-propionate de 7-fluoro-2,3,4,5-tétrahydro-lH-berιzo[b]azépin-5-yle,

- le 2,2-diméthyl-propionate de 7-méthoxy-2,3,4,5-té1„rahydro-lH-benzo-azépin-5-yle,

- le (7-fluoro-2,3,4,5-té1rahy(-j:o-lH-benzo| ]azépm-5-yl)-acétom^'trile, et

- le 2,2-diméthyl-propionate de 3,3,7-trichloro-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzo[b]-azépin-5- yle, et - leurs dérivés. 24. Composé de formule générale (VB)

dans laquelle :

R¹, R^2a, R⁴, R⁵ et R⁶ sont tels que définis en revendications 1 à 6, XR⁸ est tel que défini en revendication 14 et n = 1. 25. Composé selon la revendication 24, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : - le 2,2-diméthyl propionate de 4-[(E)-hy(hoxyimino]-7-chloro-l,2,3,4- tétrahydro-naphtalen- 1 -yle, - le 2,2 diméthyl propionate de 4-[(E)-hydroxyimino]-7-fluoro-l,2,3,4- tétrahydronaphtalen-1-yle, et - le 2,2 diméthyl propionate de 4-[(E)-hydroxyimino]-7-méthoxy- 1 ,2,3 ,4-tétrahydronaphtalen- 1 -yle, et - leurs dérivés. 26. Procédé de préparation de benzazepine de formule générale (VIA) :

dans laquelle :

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ et n sont tels que définis en revendication 22, et R¹⁰ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, acyle, et notamment un groupement méthyle, comprenant au moins la transformation d'un composé de formule générale (HA) en un composé de formule (IA) selon le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 21. 27. Procédé de préparation de benzazepine de formule générale (VLB) :

dans laquelle :

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, XR⁸ et n sont tels que définis en revendication 22, et

R¹⁰ représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, acyle, et notamment un groupement méthyle, comprenant au moins la transformation d'un composé de formule générale (TVB) en un composé de formule (LB) selon le procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à

21.