WO2005074699A2 - Method for the production of solid dispersions - Google Patents

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WO2005074699A2
WO2005074699A2 PCT/AT2005/000039 AT2005000039W WO2005074699A2 WO 2005074699 A2 WO2005074699 A2 WO 2005074699A2 AT 2005000039 W AT2005000039 W AT 2005000039W WO 2005074699 A2 WO2005074699 A2 WO 2005074699A2
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the invention relates to a method for encapsulating sensitive substances.
  • Sensitive substances that is, volatile and / or hydrolysis-sensitive and / or oxidation-sensitive substances.
  • a frequently used process would be spray drying.
  • aqueous solutions of the matrix materials are mixed with an essential oil or an active ingredient, and the dispersion is pressed through nozzles in a wide vertical shaft and the fine droplets are dried by a hot air stream.
  • the drying process results in a highly porous matrix.
  • Another possible method is freeze drying, in which one must again expect a porous product and loss of low-boiling components.
  • DE 198 22 036 A discloses an effervescent preparation.
  • an effervescent preparation By embedding at least one CO 2 dispenser or an acidic component and optionally further ' effervescent preparation components in a sugar alcohol, there is an improvement in stability. Reactions that take place (are catalyzed) by the presence of the acid or the C0 2 donor can thus be prevented. Protection against external influences such as oxygen or moisture is not disclosed.
  • GB 972 459 describes a process for the production of confectionery based on starch (derivatives) and sugar alcohols.
  • a recrystallizing sugar alcohol such as mannitol or xylitol
  • a dry and solvent-free (plasticizer-free) extrusion is described, on the contrary: the presence of water is mandatory. Encapsulation of pharmaceutical or sensitive substances is also not described.
  • WO 98/12932 describes confectionery containing xylitol. Extrusion or encapsulation is not disclosed.
  • the present invention accordingly sets itself the task To develop methods with which preparations of volatile and / or hydrolysis-sensitive and / or oxidation-sensitive and / or temperature-sensitive substances can be produced, which are stable and in which no or only slight losses of the substances to be processed occur. Furthermore, the process should be simple to carry out and easy to implement and implement on an industrial scale. Finally, the method according to the invention should be carried out as possible without adding moisture. The method described should also make it possible to significantly reduce the temperature load via melt extrusion and thus to significantly protect the substances to be enclosed.
  • the present invention provides a method for encapsulating substances in a matrix containing sugar, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof, by means of extrusion through an extruder with one or more temperature zones, which is characterized in that the matrix with the substances to be encapsulated are extruded at a temperature at which the sugars, sugar substitutes or mixtures thereof leave the extruder in a partially melted state (at least 20%, preferably 60%).
  • the present invention provides a method for encapsulating substances in a matrix containing sugar and / or sugar alcohols and / or sugar substitutes and mixtures thereof, by means of extrusion through an extruder with one or more temperature zones, which is characterized in that the matrix with the substances to be encapsulated is extruded at a temperature at which the matrix leaves the extruder in a partially melted state.
  • the invention also relates to a method for encapsulating substances, in particular temperature-sensitive (heat-sensitive) substances, in a matrix consisting of
  • dry means that the process does not require an additional drying step.
  • “partially melted” means that component A) leaves the extruder in a partially melted state.
  • temperature profile is understood to mean the sequence of the temperature settings of the successive heating zones (cylinders).
  • the invention also relates to a method for encapsulating substances, in particular heat-sensitive substances, in a matrix consisting of
  • the matrix is mixed with the substances to be encapsulated and the mixture is extruded dry and solvent-free at a temperature at which component A) is partially melted.
  • the amorphous components contained in the matrix should show a glass transition greater than 30 ° C.
  • the object according to the invention is also achieved by a method for encapsulating substances, in particular temperature-sensitive (heat-sensitive) substances, the substances being mixed with a matrix which contains at least 20%, preferably at least 30%, of a recrystallizing sugar alcohol and the mixture is melt-extruded dry and solvent-free.
  • a method for encapsulating substances in particular temperature-sensitive (heat-sensitive) substances, the substances being mixed with a matrix which contains at least 20%, preferably at least 30%, of a recrystallizing sugar alcohol and the mixture is melt-extruded dry and solvent-free.
  • all possible substances can be encapsulated, in particular pharmaceutical or cosmetic substances.
  • the present invention is particularly suitable for providing volatile and / or oxidation-sensitive and / or hydrolysis-sensitive and / or difficult to disperse substances in encapsulated form, in particular active pharmaceutical ingredients, vitamins and oils, fats and waxes.
  • the present invention is particularly suitable for providing volatile and / or hydrolysis-sensitive and / or difficult to disperse substances in encapsulated form, in particular active pharmaceutical ingredients, vitamins and oils, fats, waxes, in particular if they are also temperature-sensitive (heat-sensitive), because the processing temperatures can be significantly reduced by the process according to the invention described.
  • the present invention also provides a method for encapsulating temperature-sensitive (heat-sensitive) substances in a matrix containing sugar and / or sugar alcohols and / or sugar substitutes and mixtures thereof, by extrusion through an extruder having one or more temperature zones, which is characterized in that the matrix with the substances to be encapsulated is extruded at a temperature at which the matrix leaves the extruder in a partially molten state.
  • heat sensitive it is meant that the substances decompose at a temperature above 100 ° C, that is, they form decomposition products or react with atmospheric oxygen.
  • sugar alcohols have a lower calorific value and are not cariogenic.
  • sugar, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof can also be processed with a glass transition below 30 ° C. to give a matrix which is hard and stable at room temperature and in which the substance to be encapsulated is enclosed.
  • the method according to the invention results in, inter alia, the following advantages over the prior art.
  • Active pharmaceutical ingredients and vitamins can be distributed homogeneously and protected against external influences.
  • sugar alcohols are usually monomers or dimers.
  • their melts show too low a viscosity to be suitably carried (conveyed) by the screw in the extruder, to ensure dispersibility and thus an extrudate of homogeneous composition or to generate high material pressure and thus to be able to encapsulate volatile substances without loss.
  • sugar alcohols are eminently suitable as matrix material for processing by melt extrusion.
  • the matrix preferably consists of
  • component A is partially melted (partially crystalline) (at least 20%, preferably at least 60% solid (crystalline)).
  • component A) can also be used to process sugar alcohols with a glass transition below room temperature, resulting in a hard and stable matrix in which the substance to be encapsulated is present.
  • a and / or sugar alcohol and / or sugar substitute with a melting point between 60 and 200 ° C. and a molecular weight between 90 and 500 g / mol is preferably used as component A).
  • a recrystallizing sugar alcohol, in particular mannitol or xylitol, is preferably used, but not in a limiting manner, as component A).
  • Recrystallizing sugar alcohol is understood to mean a sugar alcohol which can be brought to crystallization by extrusion by convection and in which the crystallized portion brings about complete crystallization after it has left the extruder, or which recrystallizes from the melt without convection. Should no such sugar alcohol be used, component A) would be partly amorphous and partly crystalline in accordance with the process according to the invention. Molecular transport processes could lead to changes in the composition of the matrix, with the subsequent exclusion of the sensitive substances, which would therefore not be expedient.
  • Mixtures of sugar (s) and / or sugar alcohol (s) and / or sugar substitute (s) and / or component B are preferably used, which result in a broadening of the melting range. This makes the process more controllable (a narrow throughput would not allow a constant throughput to be set (increased risk of clogging of the extruder and consequently no constant product quality)).
  • a mixture of a recrystallizing sugar alcohol with a sugar substitute, in particular glucono-delta-lactone, is preferably used.
  • the processing conditions are preferably chosen so that the matrix forms a solid solution, this means that the process parameters are selected so that despite extrusion of a locally only partially melted matrix mass, this (especially component A) and B)) after extrusion in the form a solid solution, which would mean that the matrix material was completely melted at least once during the entire process.
  • This especially component A) and B)
  • the screw speed is between 30 and 1000 rpm, preferably between 100 and 300 rpm.
  • the material pressure is between 0 and 200, preferably between 3 and 30 bar.
  • the torque is between 0 and 90, preferably between 15 and 45 numbers.
  • “sugar substitutes” are understood to mean all substances which have at least a weak degree of sweetening and a melting point between 60 ° C. and 200 ° C. and have a molecular weight between 90-500 g / mol. Examples include, in particular, glucono-delta-lactone, aspartame, acesulfa, saccharin, sodium cyclamate.
  • Xylitol and / or mannitol are preferably used as sugar alcohols.
  • other sugar alcohols such as erythitol, threitol, ribitol, arabitol and dulcitol, can also be used.
  • Monosaccharides di- and trisaccharides, in particular glucose and fructose, are suitable as sugars.
  • the matrix material contains 50-80% of component A).
  • component B substances are used which, with component A), result in an expansion of the melting range, as a result of which the process can be better controlled and / or the viscosity increases, which leads to stronger temperature gradients of the extrusion composition.
  • component B is a substance which can form a eutectic with component A), that is to say that the two melts are soluble in one another.
  • oligosaccharides and polysaccharides such as maltodextrins and / or modified starches and / or pharmacologically acceptable polymers, in particular polyethylene glycols. Acids are excluded.
  • component C because these would cause a strong change in taste, they are then only added in small amounts (0-5%, preferably 0-3%) (component C)).
  • the processing conditions are preferably chosen so that component A) and optionally B) form a solid solution in the extrudate obtained.
  • solid solution it is meant that component (s) A) and optionally B) show a uniform melting peak in DSC analyzes.
  • the temperature settings of the individual heating zones are preferably below the peak onset (melting point).
  • the additives can contain low-molecular constituents, in particular in the case of starch degradation products.
  • component B tasteless or at least slightly sweet tasting substances are used.
  • the matrix material contains 0-70%, preferably 20-50%, in particular 20-30% component B).
  • the matrix should therefore be homogeneous in the molten state, i.e. that it essentially ( ⁇ 10%, in particular ⁇ 2%) does not exist in two liquid phases.
  • auxiliary substances C can serve as auxiliary substances C).
  • substances can be added that facilitate the subsequent processing, grinding (Aerosil), granulation, etc. or improve the dispersibility (emulsifiers) or the stability (antioxidants).
  • food colors etc. can also be added.
  • component C) can also be dispensed with.
  • additional organic acids such as malic acid, preferably in an amount of 0-5%, admix.
  • weak organic acids such as malic acid or citric acid, ensure an optimal pH of the matrix in the slightly acidic range, which in particular improves the durability of essential oils, which usually have a high sensitivity to alkaline hydrolysis.
  • water can also be added in a small amount as an auxiliary. It is crucial that the process does not require an additional drying step.
  • component C) can also be dispensed with.
  • Sensitive substances that are encapsulated according to the invention are oxidation-sensitive and / or hydrolysis-sensitive and / or volatile and / or temperature-sensitive substances. Examples of this, but not limiting, would be odorants and flavors, essential oils, such as orange oil, orange peel oil, lemon oil, eucalyptus oil and mixtures thereof and / or vitamins, in particular vitamins C, D 3 , A, K, E, vegetable extracts, such as extracts from grapes, St. John's wort, thyme or resveratrol and / or active pharmaceutical ingredients, in particular active ingredients sensitive to hydrolysis.
  • essential oils such as orange oil, orange peel oil, lemon oil, eucalyptus oil and mixtures thereof and / or vitamins, in particular vitamins C, D 3 , A, K, E, vegetable extracts, such as extracts from grapes, St. John's wort, thyme or resveratrol and / or active pharmaceutical ingredients, in particular active ingredients sensitive to hydrolysis.
  • the substances preferably form a solid dispersion with the matrix.
  • the substances can be molecularly dispersed in the matrix in the form of a solid solution.
  • oily solutions or dispersions of active substances in particular lipophilic active substances or vitamins such as vitamin K or vitamin D in oils, in particular medium-chain and long-chain triglycerides, can also be regarded as sensitive according to the invention.
  • solutions and / or dispersions of sensitive substances in oils, fats or waxes can be encapsulated according to the invention.
  • extrusion is carried out at a temperature at which component A) is partially melted.
  • component A) and component B) are partially as melted, or the homogeneous mixture of A) and B) is partially melted.
  • it can also be extruded just above the melting point of component A), provided that this does not adversely affect the homogeneity of the composition. It is particularly important that component A) leaves the extruder in the partially molten state.
  • the outlet nozzle is usually heated with cartridge heaters to prevent clogging.
  • the process steps of mixing and extruding can be carried out in one apparatus or in several devices.
  • the substances can be mixed with the matrix material without prior melting, or the sensitive substances can be introduced into zones of different material pressures in the extruder via suitable feeder systems.
  • single-screw machines, multi-screw machines, intermeshing and non-intermeshing can be used in the same direction and in opposite directions as extruders.
  • a co-rotating twin-screw extruder is used.
  • sugars, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof show no recrystallization and remain in the amorphous state.
  • sugar, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof via extrusion, quasi shear-induced, partially crystallize, and the crystallized fraction causes the complete crystallization of the sugar, the sugar alcohols, the sugar substitutes and mixtures thereof after they have left the extruder, or can also be extruded as a semi-crystalline mass of a mixture of sugar alcohols, or a mixture of sugar alcohols with acids, such as citric acid, malic acid, internal esters of acids such as gluconic acid delta-lactone, or sugars such as glucose or fructose, and are suitable as a successful encapsulation method ,
  • the crystallization-suppressing substance mentioned in EP 1 013 176, in particular glucono-delta-lactone is amorphous, whereas it can be largely crystalline in the preparation according to
  • the matrix material used in the process according to the invention preferably contains mannitol, xylitol, maltitol, sorbitol, isomalt, lactitol, mono-, di- and trisaccharides such as glucose, fructose, gluconic acid delta-lactone or mixtures thereof.
  • the matrix material independently of one another contains an oligosaccharide or polysaccharide, in particular maltodextrin, modified starch or mixtures thereof, an organic acid, in particular malic acid, in small amounts, ⁇ preferably 0-3%, 0-5%, component C) , the cyclic ester of an organic acid, emulsifiers, in particular sugar esters, lecithin or mixtures thereof.
  • the matrix material preferably contains, independently of one another, 30-90%, preferably 50-80%, sugar alcohol, preferably recrystallizing sugar alcohol, in particular mannitol or xylitol, 5-50%, preferably 10-30%, the internal ester of an organic acid, 0-55% , preferably 10-30%, oligosaccharide or polysaccharide, in particular a hydrolysis product of starch or a modified starch, and optionally 0-10%, in particular 0-5%, emulsifiers, 0-5%, preferably 0-3%, one organic acid,
  • the matrix material according to the invention preferably consists of A) 50-100%, in particular 70-80%, sugar, sugar alcohols, sugar additives or mixtures thereof, B) 0-50%, preferably 20-30%, of a substance associated with A) a eutectic can form and has a molecular weight of greater than 900 g / mol and C) 0-10%, in particular 1-5%, auxiliaries.
  • the substances can be mixed with the matrix material without prior melting, or the substances are continuously fed into zones of different materials via feeder systems in the extruder. rial pressures introduced.
  • the “melting point of the matrix” is understood to mean the peak onset in DSC analyzes of component A) or the solid solution of components A) and / or component B).
  • the matrix material in particular matrix materials containing mannitol, is preferably mixed with the substances at a material pressure of at least 1, preferably at least 5 bar, in particular from 2 to 10 bar.
  • the corresponding sugar alcohols are brought to crystallization by convection.
  • the extrusion is preferably carried out at at least 5 ° C., preferably at least 15 ° C., below the melting point of the sugar alcohol corresponding to the extrudate [A), or A) and B)].
  • preferred substances to be extruded or encapsulated according to the invention are polyunsaturated fatty acids, omega-fatty acids, fish oils, vitamins, in particular fat-soluble vitamins, such as vitamins A, D, E, K, vegetable extracts such as grape extract, odorants , essential oils, as well as solutions or dispersions of active ingredients or vitamins, in particular vitamin D and vitamin K in oils, fats or waxes, oily solutions of lipophilic active ingredients, or mixtures thereof.
  • vitamins in particular fat-soluble vitamins, such as vitamins A, D, E, K, vegetable extracts such as grape extract, odorants , essential oils, as well as solutions or dispersions of active ingredients or vitamins, in particular vitamin D and vitamin K in oils, fats or waxes, oily solutions of lipophilic active ingredients, or mixtures thereof.
  • melt extrudates according to the invention are also characterized in that the substances are completely enclosed and there is therefore no contact of the substance with the outer surface of the capsule.
  • vitamins for example vitamin C, in particular fat-soluble vitamins, such as vitamins A, D, E, K; further unsaturated fatty acids, such as omega-fatty acids, essential oils and extracts (Anethol nat. chines, Angelica root oil Belgian, anise oil, Swiss stone pine (Swiss stone pine)), valerian oil, basil oil (Comoros), bay oil, mugwort oil, bergamot oil, blood orange oil, cade oil rect., Cajeput oil, cananga oil, cardamom oil, cassia oil, cedar leaf oil, cedar wood oil, citronella oil, lemon juice aroma oil, coriander oil, curry leaf oil, davana oil, dill herb oil, d-limon oil, d Tarragon oil, eucalyptus citriodora, eucalyptus oil radia- ta, fennel oil, spruce needle oil, galangal leaf oil, galangal root oil, ger
  • hydrolysis-sensitive substances such as acetysalicylic acid, are also preferred.
  • Essential oils and vegetable extracts encapsulated according to the invention can be: Anethol nat. chinese, angelica root oil belg., anise oil, stone pine (pine), valerian oil, basil oil (Comoros), bay oil, mugwort oil, bergamot oil, blood orange oil, cade oil rect.
  • Another aspect of the present invention relates to a melt extrudate consisting of (encapsulated) substances encapsulated in a matrix containing sugar, sugar alcohols, sugar substitutes or mixtures thereof.
  • the substances are preferably volatile and / or hydrolysis-sensitive and / or oxidation-sensitive and / or difficult to disperse substances, in particular active pharmaceutical ingredients and / or vitamins and solutions or dispersions of active pharmaceutical ingredients and / or vitamins in oils, fats or waxes; the matrix preferably contains at least 30% of a recrystallizing sugar alcohol.
  • melt extrudates which can be obtained by the process according to the invention.
  • the melt extrudates according to the invention are characterized in that the sensitive substances are completely encapsulated in the matrix. By crushing the melt extrudate, a little material can remain on the surface in one case or another. However, at least 90%, preferably 99%, in particular 99.9%, should be included in the matrix, ie that by solid / liquid (solvent in which the matrix does not dissolve or, in the case of volatile substances, extraction in air) not more than 90%, preferably 99%, in particular 99.9%, can be removed.
  • active pharmaceutical ingredients can be molten under the processing conditions and be finely dispersed in the sugar alcohol matrix. Active ingredients can also be introduced in micronized form.
  • oils, fats or waxes can be encapsulated as carriers of active pharmaceutical ingredients and / or vitamins by the method according to the invention in order to improve their bioavailability, stability or tolerance, and to effect taste protection.
  • the invention relates to a method for producing solid solutions of pharmaceutical active substances in sugar (s), sugar alcohol (s) and / or sugar substitute (s) and optionally auxiliary substances.
  • the object of the present invention is to develop a method with which preparations of solid solutions of poorly water-soluble (difficult to disperse) active pharmaceutical ingredients can be produced and this without the addition of solvents.
  • the present invention also provides a method for producing solid solutions of substances in a matrix containing sugar, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof, by means of extrusion through an extruder with one or more temperature zones, which is characterized in that the Matrix with the active pharmaceutical ingredients is extruded at a temperature at which the sugar, sugar substitutes or mixtures thereof leave the extruder in a partially melted state (at least 20%, preferably 50%). This is achieved in that the individual heating zones are at a temperature below the melting point of the solid solution of matrix material with the difficultly dispersible substance (poorly water-soluble pharmaceutical active ingredient).
  • the present invention provides a process for the preparation of solid solutions of pharmaceutical active substances in a matrix, containing sugar and / or sugar alcohols and / or sugar substitutes and mixtures thereof, by means of extrusion through an extruder with one or more temperature zones, which is characterized by this , that the Matrix with the poorly dispersible substances (poorly water-soluble pharmaceutical active substances) is extruded at a temperature at which the mixture leaves the extruder in a partially molten state.
  • the temperature profile is understood to mean the sequence of the temperature settings of the successive heating zones (cylinders)).
  • the invention also relates to a method for producing solid solutions of active pharmaceutical ingredients in a matrix consisting of
  • “partially melted” means that component A) or the solid solution of component A) and optionally B) and / or C) which is formed leaves the extruder in a partially melted state.
  • the invention also relates to a method for encapsulating substances in a matrix consisting of
  • the matrix being mixed with the active pharmaceutical ingredient and the mixture being extruded dry and solvent-free at a temperature at which component A) or the solid solution of component A) and the difficultly dispersible substance (poorly water-soluble active pharmaceutical ingredient) partially melted.
  • the object of the invention is also achieved by a process for the preparation of solid solutions of active pharmaceutical ingredients, the poorly dispersible substances (poorly water-soluble active pharmaceutical ingredients) being mixed with a matrix which contains at least 30% of a recrystallizing sugar alcohol and the mixture is melt-extruded dry and solvent-free ,
  • the present invention all possible solid solutions of active pharmaceutical ingredients can be produced.
  • the present invention is particularly suitable for providing substances which are difficult to disperse (poorly water-soluble substances), in particular active pharmaceutical ingredients.
  • solid solutions of pharmaceutical active substances can be produced in a simple manner, namely with only a single extrusion step, dry, that is to say without an additional drying step, and without prior melting of the matrix material.
  • water can also be added.
  • the amorphous parts of the matrix should show a glass transition above 30 ° C.
  • solvents which are undesirable in the preparations obtained is not necessary, which is why in the present process completely without addition of moisture and other solvents, in particular without addition of alcohols, alcohol / water mixtures, polyhydrogenated alcohols such as glycerin , or propylene glycol, can be worked.
  • sugars, sugar alcohols, sugar substitutes substances and mixtures thereof are processed with a glass transition below 30 ° C. to give a matrix which is hard and stable at room temperature and in which the difficultly dispersible substance, usually a poorly water-soluble pharmaceutical active ingredient, is present in molecular form and enclosed.
  • Solid solutions of poorly water-soluble pharmaceutical active ingredients can be formed in rapidly soluble matrices.
  • Solid solutions of difficult to disperse substances (active pharmaceutical ingredients) in matrices of natural or natural materials without solvents and moisture can be continuously produced by melt extrusion.
  • sugar alcohols are monomeric substances. As a result, their melts show insufficient viscosity in order to be carried (conveyed) appropriately by the screw in the extruder, to ensure dispersibility and thus an extrudate of homogeneous composition or to generate high material pressure.
  • sugar alcohols are eminently suitable as matrix material for processing by means of melt extrusion.
  • the matrix preferably consists of
  • component A) or the mixture of component A) and the difficultly dispersible substance (poorly water-soluble pharmaceutical active ingredient) is partially melted (partially crystalline) (at least 20%, preferably at least 50% solid (crystalline) is present).
  • component A) can also be used to process sugar alcohols with a glass transition below room temperature, in order to give a hard and stable matrix in which the substance to be encapsulated is present.
  • a and / or sugar alcohol and / or sugar substitute with a melting point between 60 and 200 ° C. and a molecular weight between 90 and 500 g / mol is preferably used as component A).
  • a recrystallizing sugar alcohol in particular mannitol or xylitol
  • Recrystallizing sugar alcohol is understood to mean a sugar alcohol which can be brought to crystallization by extrusion by convection and in which the crystallized portion brings about complete crystallization after it has left the extruder, or which recrystallizes from the melt without convection.
  • DSC analyzes the sugar alcohol is at least 95% crystalline. If no such sugar alcohol was used, the extrudate obtained would be partly amorphous and partly crystalline in accordance with the process according to the invention.
  • Molecular transport processes could lead to changes in the composition of the matrix with the following exclusion of the difficult to disperse Carry substances, which would therefore not be useful.
  • Mixtures of sugar (s) and / or sugar alcohol (s) and / or sugar substitute (s) and / or component B are preferably used, which result in a broadening of the melting range. This makes the process more controllable (narrow melting ranges would not allow a constant throughput to be set (increased risk of clogging of the extruder and consequently no constant product quality)).
  • a mixture of a recrystallizing sugar alcohol with a sugar substitute, in particular glucono-delta-lactone, is preferably used.
  • the processing conditions are preferably selected so that the matrix forms a solid solution with the substance which is difficult to disperse, this means that the process parameters are selected such that, despite the extrusion of a predominantly solid mass, this (especially component A) and possibly B) and / or C) after extrusion with the active ingredient in the form of a solid solution, which would mean that the matrix material with active ingredient was completely melted at least once. Surprisingly, this is possible despite the extrusion of a largely solid mass.
  • an active pharmaceutical ingredient could itself a sugar alcohol, such as mannitol or xylitol, are melt-extruded and thereby give a wide melting range and form a solid solution by extrusion.
  • the processing conditions are preferably chosen so that component A) and optionally component B) form a solid solution with the difficult-to-disperse substance in the extrudate obtained.
  • solid solution it is meant that component (s) A) and, where appropriate, B) and / or C) with the difficultly dispersible substance (poorly water-soluble pharmaceutical active ingredient) show a uniform melting peak in DSC analyzes.
  • the temperature settings of the individual heating zones are preferably below the peak onset (melting point), the solid solution formed by extrusion of component A) and optionally B) and / or C) with the substance which is difficult to disperse (poorly water-soluble pharmaceutical active ingredient).
  • Substances which are difficult to disperse are in particular poorly water-soluble active substances (see the following list of preferred substances).
  • sugars, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof do not show any recrystallization after melting and remain in the amorphous state.
  • sugar, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof quasi-shear-induced, partly crystallize via extrusion, and the crystallized fraction causes the complete crystallization of the sugar, the sugar alcohols, the sugar substitutes and mixtures thereof after they have left the extruder, or else can be extruded as a semi-crystalline mass of a mixture of sugar alcohols, or a mixture of sugar alcohols with acids, such as citric acid, malic acid, inner esters of acids such as gluconic acid delta-lactone, or sugars such as glucose or fructose, and thereby prove to be a successful method for producing the aforementioned solid solutions.
  • the matrix material used in the process according to the invention preferably contains mannitol, xylitol, maltitol, sorbitol, Isomalt, lactitol, mono-, di- and trisaccharides such as glucose, fructose, gluconic acid delta-lactone or mixtures thereof.
  • the “melting point of the matrix” is understood to mean the peak onset in DSC analyzes of component A) or the solid solution of components A) and / or component B) formed by extrusion.
  • the extrusion is preferably carried out at least 5 ° C., preferably at least 15 ° C. below the melting point of the extrudate [solid solution of A), optionally also B), with the substance which is difficult to disperse] (set temperature profile, does not correspond to the actual one).
  • the temperature ranges during the extrusion are therefore preferably 5 to 15 ° C. below the melting point of component A) or the solid solution formed of component A) and optionally component B) and / or C) with the substance which is difficult to disperse.
  • the following substances or groups of substances can be processed according to the invention and incorporated into the matrix according to the invention, wherein the release can be controlled.
  • the substances processed according to the invention can be administered directly or, preferably but not in a limiting manner, further processed to oral or parenteral pharmaceutical forms or nutraceuticals.
  • the substances mentioned can be processed alone or in combination of two or more substances or groups of substances.
  • Vitamins and their derivatives especially vitamins C, D, A, K, E, biotin, nicotinic acid, folic acid, vitamin B1, B2, B6, B12, thiamine, D-alpha-tocopherol, DL-alpha-tocopherol, alpha- Lipoic acid, pantothenic acid, vitamin F, and vitamin-like substances such as caritin, flavonoids etc.
  • Amino acids and their salts preferably as a natural left-handed form, in particular arginine, L-alanine, aspartic acid, Aspartic acid, cystine, glutamine, glutamic acid, glycine, hydroxyproline, hydroxylysine, histidine, isoleucine, leucine, methionine, ornithine, phenylalanine, proline, cysteine, serine, threonine, thyroxine, tryptophan, tyrosine, valine etc.
  • Minerals and trace elements and their salts or complexes in particular calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, selenium, molybdenum, iodine, cobalt, chromium etc.
  • Edible acids and their salts especially citric acid, tartaric acid, malic acid, gluconic acids, fruit acids etc.
  • Plant extracts for example, but not obtained from aloe, Rhamnus frangula, Rheum palmatum, Rubus fruticosus, Salix species, Solidago serotina, Thymus vulgaris, Valeriana officinalis, Vitis vinifera, Zingiber officinale, Cetraria islandica, Ginkgo biloba, Fraxinus ornust, Echinac, Echinac Humulus lupulus, Pygeum Africanum, Panax Ginseng and other extracts or extracts from plants.
  • Fats, oils or waxes and their concentrates such as in particular vegetable oils or fish oils and their extracts.
  • the following active substances and auxiliaries and their salts or derivatives can be processed, for example, but not in a limiting manner: abacavir, acamprosate, acarbose, aceclofenac, acetylcysteine, acetylsalicylic acid, aciclovir, aescin, albendazole, alendronic acid, alfacalcidol, allopurinol, alprazolam minium glycinate, aluminum hydroxide, aluminum oxide, amantadine, ambroxol, amfebutanone, amiloride, amidotrizoic acid, p-aminobenzoic acid, aminogluthetimide, amiodarone, amoidin, amoxicillin, amphotericin B, ampicillin, amprenavir, anastolaminolinol, aastrozolinol, aastrozolinol, aastrozolin, a
  • the present invention relates to a melt extrudate consisting of sugar, sugar alcohols, sugar substitutes or mixtures thereof in a matrix containing them, and substance which is difficult to disperse dissolved therein.
  • the matrix preferably contains at least 30% of a recrystallizing sugar alcohol.
  • melt extrudates which can be obtained by the process according to the invention.
  • the melt extrudates according to the invention are characterized in that the sensitive substances are completely encapsulated in the matrix. By crushing the melt extrudate, a little material can remain on the surface in one case or another.
  • the strand obtained by extrusion can be shredded in every conceivable way.
  • a hot-cut system preferably serves as the shredding apparatus.
  • the above-mentioned particles can be coated with conventional film materials of different solubility.
  • Cellulose derivatives are mainly used.
  • H1-H6 heating zones 1-6 S screw speed, D throughput, K screw configuration
  • H1-H6 heating zones 1-6 S screw speed, D throughput, K screw configuration
  • a matrix material B poorly dispersible substance (poorly water-soluble active ingredient), C target product (solid solution of the difficultly dispersible substance (the active pharmaceutical ingredient) in sugar alcohol).
  • Fig. 3 shows the apparatus structure for the melting tests.
  • Fig. 4 shows the cooling curve of xylitol.
  • Fig. 9 shows the first heating run of a DSC analysis of the extrudate of sample No. 8 (see examples).
  • FIG. 17 schematically shows an extruder and its adjustable process parameters: H1-H6 heating zones 1-6, S screw speed, D throughput, K screw configuration; A matrix material, B substance to be encapsulated, C target product (-> max. Wt.%, -> max. Efficiency of the encapsulation, -> max. Homogeneity.
  • DSC analyzes of individual sugar alcohols and sugar substitutes are to be shown. Of interest is the glass transition of the sugar alcohol or to what extent it crystallizes from the melt. Essentially, the substances mannitol, sorbitol, xylitol and maltitol are to be investigated.
  • the cooling curve in FIG. 4 was obtained as a function of time. From a certain solids content (at 12 min) the stirring had to be stopped because the mass became too viscous. However, xylitol remained at 83 ° C. for a further 20 min.
  • Sugar alcohols with a glass transition above at least 40 ° C. could also be produced, which would show comparable properties. These also crystallize under convection. Examples of this would be isomalt or maltitol, ie dimeric sugar alcohols, but complete crystallization via melt extrusion would not be possible.
  • the two or more matrix components were mixed and triturated, weighed between 1-20 mg into a DSC pan. Melted in the 1st heating run at a heating rate of 20 ° C / min at at least 10 ° C above the melting point, then cooled with a cooling rate of 20 ° C / min to 40 ° C and below and further in the 2nd heating run with a heating rate of Re-measure 20 ° C / min. The 2nd heating run was used for the evaluation.
  • Vitamin D 3 is sensitive to thermal stress, exposure to light and oxidation by atmospheric oxygen. The suitability of the method for the use of sensitive substances should therefore be examined. Vitamin E acetate was added as an anti-oxidant.
  • the process and the system should be shown as follows (Fig. 6).
  • the matrix mixture is weighed, mixed by hand, filled into the solids feeder and from there fed into the extruder.
  • the model substances are introduced into zones of different material pressure using an HPLC pump.
  • the analyzes described in this subchapter serve to qualitatively record the influence of various process parameters such as throughput, screw speed, temperature profile and the matrix composition on the extrudate obtained.
  • the extruder is understood as a "black box" (FIG. 1), the interior of which cannot be seen.
  • the aim is to obtain a product which is characterized in that the matrix materials have been completely melted at least once (in the There is a solid solution in the extrudate), which allows the greatest amount of substance to be trapped.
  • the parameter of interest was changed in all cases and all others were kept constant if possible.
  • the extrudate obtained is crushed and (2-8) mg analyzed and interpreted by DSC. In all cases it is assumed that the added substance to be encapsulated does not represent a parameter influencing the process.
  • Samples 2 and 8 are to be examined with regard to the influence of the temperature profile on the described target product.
  • Sample 2 was extruded isothermally at a temperature profile of 115 ° C.
  • FIG. 10 shows the DSC of the extrudate from sample No. 13.
  • the DSC analysis shows a multi-phase system. There are several discontinuities. The matrix was not completely melted. No defined decomposition products could be found.
  • sample 10 (FIG. 12)
  • the xylitol content was reduced to 5% by weight and the mannitol content increased accordingly.
  • a solid solution is formed with a uniform peak and a melting range starting at 109 ° C, i.e. 10 ° C higher than normal equally in sample 9. Since the melting range also depends on the initial weight, care was taken to ensure that these differ only slightly. No decomposition products of the matrix are detectable.
  • Samples 2-6 are to be examined for their content of oleum eucalypti and the efficiency of the encapsulation.
  • Samples 22-25 should be analyzed for decomposition products and vitamin D 3 content. The results should be summarized here.
  • Table 8 Content of alpha-pinene, 1,8-cineol and oleum eucalypti in samples 2-7 using HS / GC / MS
  • the strand of sample 2 was crushed and kept in a closed vial at a temperature of 80 ° C. for half an hour and then the gas phase was measured by gas chromatography. No volatile constituents were released from the matrix, which suggests a high efficiency of the encapsulation.
  • Glucono-delta-lactone is used as a model substance to determine whether the process can be used to produce solid solutions of poorly water-soluble pharmaceutical active ingredients.
  • a mixture containing 20% by weight of glucono-delta-lactone, 60% by weight of mannitol and 20% by weight of maltodextrin was introduced at a throughput of 3 kg / h in a co-rotating twin-screw extruder with 6 temperature zones (Werner and Pfleiderer series ZSK 25.
  • FIGS. 7 and 9 show DSC analyzes of the mixture before and after the extrusion.
  • the set temperatures of the individual heating zones are well below the melting point of the mixture. Nevertheless, a solid solution of glucono-delta-lactone forms in a matrix of 60% by weight mannitol and 20% by weight maltodextrin (uniform melting peak in the DSC).

Abstract

The invention relates to a method for encapsulating substances in a matrix containing sugar, sugar alcohols, sugar substitutes or the mixtures thereof by extrusion using an extruder having one or more temperature zones. Said method is characterized in that the matrix and the substances to be encapsulated are extruded at a temperature in which the sugar, the sugar alcohols, the sugar substitutes or the mixtures thereof come out of the extruder in a partly molten state.

Description

Verfahren zur Herstellung fester Dispersionen Process for the production of solid dispersions
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Einkapselung empfindlicher Substanzen. Empfindliche Substanzen, das heißt, flüchtige und/oder hydrolyseempfindliche und/oder oxidationsempfindliche Substanzen.The invention relates to a method for encapsulating sensitive substances. Sensitive substances, that is, volatile and / or hydrolysis-sensitive and / or oxidation-sensitive substances.
Zahlreiche Substanzen sind flüchtig oder zeigen hohe Empfindlichkeit gegenüber äußeren Einflüssen (Feuchtigkeit, Luftsauerstoff) . Beispiele dafür wären ätherische Öle, pflanzliche Extrakte, wie Traubenextrakte, pharmazeutische Wirkstoffe, im Besonderen hydrolyse- und/oder oxidationsempfindliche Wirkstoffe oder auch Lebensmittelfarbstoffe. Die damit verbundene schlechte Haltbarkeit kann durch Einkapselung deutlich verbessert werden. Zahlreiche Verfahren wurden somit entwickelt um dieses Ziel zu erreichen, wobei als Matrix bevorzugt hydrierte Zucker und Kombinationen mit Polysacchariden oder auch modifizierten Stärken dienen .-Numerous substances are volatile or show high sensitivity to external influences (moisture, atmospheric oxygen). Examples of this would be essential oils, vegetable extracts, such as grape extracts, active pharmaceutical ingredients, in particular active ingredients sensitive to hydrolysis and / or oxidation, or also food colors. The associated poor durability can be significantly improved by encapsulation. Numerous processes have thus been developed to achieve this goal, hydrogenated sugars and combinations with polysaccharides or modified starches preferably being used as the matrix.
Ein häufig eingesetztes Verfahren wäre die Sprühtrocknung. Hier werden im einfachsten Fall wässrige Lösungen der Matrix-mate- rialien mit einem ätherischen Öl oder einem Wirkstoff vermischt, und die Dispersion in einem weiten senkrechten Schacht oben durch Düsen gepresst und die feinen Tröpfchen durch einen Heiß- luftstrom getrocknet. Durch den Trocknungsprozess ergibt sich eine stark poröse Matrix.A frequently used process would be spray drying. In the simplest case, aqueous solutions of the matrix materials are mixed with an essential oil or an active ingredient, and the dispersion is pressed through nozzles in a wide vertical shaft and the fine droplets are dried by a hot air stream. The drying process results in a highly porous matrix.
Ein weiteres mögliches Verfahren stellt die Gefriertrocknung dar, bei der man erneut mit einem porösen Produkt sowie Verlust an niedrig siedenden Bestandteilen rechnen muss.Another possible method is freeze drying, in which one must again expect a porous product and loss of low-boiling components.
Seit einiger Zeit sind auch Verfahren zur Einkapselung über Schmelzen bekannt (EP 1 013 176 AI) . Beschrieben ist ein Verfahren, bei dem ein Gemisch aus Mannit und Sorbit zunächst bei 190° C aufgeschmolzen wird und beim Abkühlen eine die Kristallisation unterdrückende Substanz beigefügt wird, so dass man zu einer Temperatur der Schmelze von 150 °C kommt. Danach werden die Flüssigstoffe, wie beispielsweise ätherische Öle, unter Druck im Temperaturbereich zwischen 150 und 14β°C eingebracht, das Gemisch auf dieser Temperatur gehalten und auf ein Förderband ge- bracht, wo es nach einiger Zeit erstarrt. Nachteilig an diesem Prozess ist die lange und hohe Temperaturbelastung der einzukapselnden Substanz. Besonders ätherische Öle sind meist komplexe Gemische von zahlreichen Komponenten, die bei Temperaturbelastung zahlreiche Reaktionen eingehen können. Weiter können sich bei so hohen Temperaturen auch Zersetzungsprodukte der Matrixbestandteile bilden.Processes for encapsulation by melting have also been known for some time (EP 1 013 176 AI). A process is described in which a mixture of mannitol and sorbitol is first melted at 190 ° C. and a substance which suppresses crystallization is added on cooling, so that a temperature of the melt of 150 ° C. is reached. Then the liquids, such as essential oils, are introduced under pressure in the temperature range between 150 and 14 ° C, the mixture is kept at this temperature and transferred to a conveyor belt brings where it freezes after some time. The disadvantage of this process is the long and high temperature load on the substance to be encapsulated. Essential oils in particular are usually complex mixtures of numerous components that can undergo numerous reactions when exposed to high temperatures. At such high temperatures, decomposition products of the matrix components can also form.
In der DE 198 22 036 A wird eine Brausezubereitung geoffenbart. Durch Einbettung von zumindest einem C02 - Spender oder einer sauren Komponente und gegebenenfalls weiteren ' Brausezubereitungskomponenten in einem Zuckeralkohol ergibt sich eine Stabilitätsverbesserung. Reaktionen, die durch die Anwesenheit der Säure oder des C02 - Spenders stattfinden (katalysiert werden) können so verhindert werden. Ein Schutz vor äußeren Einflüssen, wie Sauerstoff oder Feuchtigkeit, wird nicht offenbart .DE 198 22 036 A discloses an effervescent preparation. By embedding at least one CO 2 dispenser or an acidic component and optionally further ' effervescent preparation components in a sugar alcohol, there is an improvement in stability. Reactions that take place (are catalyzed) by the presence of the acid or the C0 2 donor can thus be prevented. Protection against external influences such as oxygen or moisture is not disclosed.
Gemäß der EP 0 629 393 A2 werden Zubereitungen auf Basis von kristallinen Polyolen beschrieben. Dabei wird ein Zuckeralkohol geschmolzen, ein Phosphopeptid im geschmolzenen Zuckeralkohol dispergiert und die Mischung unter Rühren abgekühlt. Schließlich wird noch langsam gekühlt, bis der Zuckeralkohol vollkommen kristallisiert. Eine Schmelzextrusion mit wesentlich kürzerer Temperaturbelastung wurde im beschriebenen Dokument nicht erwähnt .Preparations based on crystalline polyols are described in EP 0 629 393 A2. A sugar alcohol is melted, a phosphopeptide is dispersed in the melted sugar alcohol and the mixture is cooled with stirring. Finally, it is slowly cooled until the sugar alcohol crystallizes completely. Melt extrusion with a significantly shorter temperature load was not mentioned in the document described.
In der GB 972 459 wird ein Verfahren zur Herstellung von Süßwaren auf Basis von Stärke (derivaten) und Zuckeralkoholen beschrieben. Hierbei wird aber weder die Verwendung eines rekristallisierenden Zuckeralkoholes, wie Mannitol oder Xylitol, noch eine trockene und lösungsmittelfreie (weichmacherfreie) Extrusion beschrieben, im Gegenteil: Die Präsenz von Wasser ist zwingend. Auch wird keine Einkapselung pharmazeutischer oder empfindlicher Substanzen beschrieben.GB 972 459 describes a process for the production of confectionery based on starch (derivatives) and sugar alcohols. However, neither the use of a recrystallizing sugar alcohol, such as mannitol or xylitol, nor a dry and solvent-free (plasticizer-free) extrusion is described, on the contrary: the presence of water is mandatory. Encapsulation of pharmaceutical or sensitive substances is also not described.
Die WO 98/12932 beschreibt Süßwaren, enthaltend Xylitol. Eine Extrusion oder Einkapselung wird nicht geoffenbart.WO 98/12932 describes confectionery containing xylitol. Extrusion or encapsulation is not disclosed.
Die vorliegende Erfindung stellt sich demgemäß zur Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, mit welchem Präparate flüchtiger und/oder hydrolyseempfindlicher und/oder oxidations-empfindli- cher und/oder temperaturempfindlicher Substanzen hergestellt werden können, die stabil sind und bei welchem keine oder nur geringe Verluste an den zu verarbeitenden Substanzen entstehen. Weiters soll das Verfahren einfach durchzuführen und in industriellen Maßstäben leicht umzusetzen und zu realisieren sein. Schließlich soll das erfindungsgemäße Verfahren möglichst ohne Zugabe von Feuchtigkeit durchgeführt werden. Durch das beschriebene Verfahren soll es auch möglich werden die Temperaturbelastung über Schmelzextrusion deutlich zu senken und somit die einzuschließenden Substanzen deutlich zu schonen.The present invention accordingly sets itself the task To develop methods with which preparations of volatile and / or hydrolysis-sensitive and / or oxidation-sensitive and / or temperature-sensitive substances can be produced, which are stable and in which no or only slight losses of the substances to be processed occur. Furthermore, the process should be simple to carry out and easy to implement and implement on an industrial scale. Finally, the method according to the invention should be carried out as possible without adding moisture. The method described should also make it possible to significantly reduce the temperature load via melt extrusion and thus to significantly protect the substances to be enclosed.
Demgemäß wird mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Einkapselung von Substanzen in einer Matrix, enthaltend Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon, mittels Extrusion durch einen Extruder mit einer oder mehreren Temperaturzonen zur Verfügung gestellt, welches sich dadurch auszeichnet, dass die Matrix mit den zu verkapselnden Substanzen bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Zucker, Zuckerersatzstoffe oder Mischungen davon in teilweise geschmolzenem Zustand (zumindest 20%, vorzugsweise 60%) den Extruder verlassen.Accordingly, the present invention provides a method for encapsulating substances in a matrix containing sugar, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof, by means of extrusion through an extruder with one or more temperature zones, which is characterized in that the matrix with the substances to be encapsulated are extruded at a temperature at which the sugars, sugar substitutes or mixtures thereof leave the extruder in a partially melted state (at least 20%, preferably 60%).
Demgemäß wird mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Einkapselung von Substanzen in einer Matrix, enthaltend Zucker und/oder Zuckeralkohole und/oder Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon, mittels Extrusion durch einen Extruder mit einer oder mehreren Temperaturzonen zur Verfügung gestellt, welches sich dadurch auszeichnet, dass die Matrix mit den zu verkapselnden Substanzen bei einer Temperatur extrudiert wird, bei dem die Matrix den Extruder in teilweise geschmolzenem Zustand verlässt.Accordingly, the present invention provides a method for encapsulating substances in a matrix containing sugar and / or sugar alcohols and / or sugar substitutes and mixtures thereof, by means of extrusion through an extruder with one or more temperature zones, which is characterized in that the matrix with the substances to be encapsulated is extruded at a temperature at which the matrix leaves the extruder in a partially melted state.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Einkapselung von Substanzen, insbesondere von temperaturempfindlichen (hitzeempfindlichen) Substanzen, in einer Matrix, bestehend ausThe invention also relates to a method for encapsulating substances, in particular temperature-sensitive (heat-sensitive) substances, in a matrix consisting of
A) Zuckeralkohol (en) und/oder Zucker (n) und/oder Zuckerersatzstoff (en) B) Zusatzstoffe, die mit A) ein Eutektikum bilden können C) Hilfsstoffe (Additive, wenn Säuren, dann nur schwache Sau- ren, insbesondere Apfelsäure und nur in einer geringen Menge zwischen 0-5%) , wobei die Matrix mit den zu verkapselnden Substanzen vermischt wird und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei bei einer Temperatur (Temperaturprofil) extrudiert wird, bei der die Komponente A) teilweise geschmolzen vorliegt.A) Sugar alcohol (s) and / or sugar (s) and / or sugar substitute (s) B) Additives that can form a eutectic with A) C) Excipients (additives, if acids, then only weak acid) ren, in particular malic acid and only in a small amount between 0-5%), the matrix being mixed with the substances to be encapsulated and the mixture being extruded dry and solvent-free at a temperature (temperature profile) at which component A) is partially melted is present.
Erfindungsgemäß bedeutet "trocken", dass das Verfahren ohne zusätzlichen Trocknungsschritt auskommt.According to the invention, "dry" means that the process does not require an additional drying step.
"Teilweise geschmolzen" heißt erfindungsgemäß, dass die Komponente A) den Extruder in teilweise geschmolzenem Zustand verlässt .According to the invention, “partially melted” means that component A) leaves the extruder in a partially melted state.
Unter "Temperaturprofil" wird erfindungsgemäß die Abfolge der Temperatureinstellungen der einander folgenden Heizzonen (Zylinder) verstanden.According to the invention, “temperature profile” is understood to mean the sequence of the temperature settings of the successive heating zones (cylinders).
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Einkapselung von Substanzen, insbesondere von hitzeempfindlichen Substanzen, in einer Matrix, bestehend ausThe invention also relates to a method for encapsulating substances, in particular heat-sensitive substances, in a matrix consisting of
A) einem Zuckeralkohol oder einem Zuckeralkohol-Gemisch B) Zusatzstoffe, die mit A) ein Eutektikum bilden können, und C) Hilfsstoffen,A) a sugar alcohol or a sugar alcohol mixture B) additives which can form a eutectic with A) and C) auxiliaries,
wobei die Matrix mit den zu verkapselnden Substanzen vermischt wird und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Komponente A) teilweise geschmolzen vorliegt. Die in der Matrix enthaltenen amorphen Anteile sollen dabei einen Glasübergang größer als 30°C zeigen.wherein the matrix is mixed with the substances to be encapsulated and the mixture is extruded dry and solvent-free at a temperature at which component A) is partially melted. The amorphous components contained in the matrix should show a glass transition greater than 30 ° C.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird auch durch ein Verfahren zur Einkapselung von Substanzen, insbesondere von temperaturempfindlichen (hitzeempfindlichen) Substanzen, gelöst, wobei die Substanzen mit einer Matrix, die zumindest 20%, vorzugsweise zumindest 30%, eines rekristallisierenden Zuckeralkoholes enthält, vermischt werden und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei schmelzextrudiert wird. Mit der vorliegenden Erfindung können alle möglichen Substanzen verkapselt werden, insbesondere pharmazeutische oder kosmetische Substanzen. Die vorliegende Erfindung eignet sich aber ganz besonders zur Bereitstellung von flüchtigen und/oder oxidations- empfindlichen und/oder hydrolyseempfindlichen und/oder schwer dispergierbaren Substanzen in eingekapselter Form, insbesondere pharmazeutischen Wirkstoffen, Vitaminen sowie Ölen, Fetten und Wachsen.The object according to the invention is also achieved by a method for encapsulating substances, in particular temperature-sensitive (heat-sensitive) substances, the substances being mixed with a matrix which contains at least 20%, preferably at least 30%, of a recrystallizing sugar alcohol and the mixture is melt-extruded dry and solvent-free. With the present invention, all possible substances can be encapsulated, in particular pharmaceutical or cosmetic substances. However, the present invention is particularly suitable for providing volatile and / or oxidation-sensitive and / or hydrolysis-sensitive and / or difficult to disperse substances in encapsulated form, in particular active pharmaceutical ingredients, vitamins and oils, fats and waxes.
Die vorliegende Erfindung eignet sich aber ganz besonders zur Bereitstellung von flüchtigen und/oder hydrolyseempfindlichen und/oder schwer dispergierbaren Substanzen in eingekapselter Form, insbesondere pharmazeutischen Wirkstoffen, Vitaminen sowie Ölen, Fetten, Wachsen, insbesondere, wenn diese auch temperaturempfindlich (hitzeempfindlich) sind, da durch den beschriebenen erfindungsgemäßen Prozess die Verarbeitungstemperaturen deutlich reduziert werden können.However, the present invention is particularly suitable for providing volatile and / or hydrolysis-sensitive and / or difficult to disperse substances in encapsulated form, in particular active pharmaceutical ingredients, vitamins and oils, fats, waxes, in particular if they are also temperature-sensitive (heat-sensitive), because the processing temperatures can be significantly reduced by the process according to the invention described.
Demgemäß wird mit der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur Einkapselung von temperaturempfindlichen (hitzeempfindlichen) Substanzen in einer Matrix, enthaltend Zucker und/oder Zuckeralkohole und/oder Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon, mittels Extrusion durch einen Extruder mit einer oder mehreren Temperaturzonen zur Verfügung gestellt, welches sich dadurch auszeichnet, dass die Matrix mit den zu verkapselnden Substanzen bei einer Temperatur extrudiert wird, bei dem die Matrix den Extruder in teilweise geschmolzenem Zustand verlässt.Accordingly, the present invention also provides a method for encapsulating temperature-sensitive (heat-sensitive) substances in a matrix containing sugar and / or sugar alcohols and / or sugar substitutes and mixtures thereof, by extrusion through an extruder having one or more temperature zones, which is characterized in that the matrix with the substances to be encapsulated is extruded at a temperature at which the matrix leaves the extruder in a partially molten state.
Mit "hitzeempfindlich" ist gemeint, dass die Substanzen sich bei einer Temperatur über 100 °C zersetzen, also Abbauprodukte bilden, beziehungsweise mit Luftsauerstoff reagieren.By "heat sensitive" it is meant that the substances decompose at a temperature above 100 ° C, that is, they form decomposition products or react with atmospheric oxygen.
Überraschenderweise hat sich im Zuge der Forschungen zur vorliegenden Erfindung gezeigt, dass sich Zuckeralkohole, die als monomere Substanzen eigentlich nicht als Matrix für Extrudate geeignet erscheinen, im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens hervorragend als Basis für Schmelzextrudate der erwähnten, meist instabilen Substanzen eignen. Mit dem erfindungsgemäßen Schmelzextrudat können lagerstabile Präparate derartiger flüchtiger und/oder oxidationsempfindlicher und/oder hydrolyseempfindlicher Substanzen in einfacher Weise, nämlich mit nur einem einzelnen Extrusionsschritt, trocken, also ohne zusätzlichen Trocknungsschritt, und ohne vorheriges Aufschmelzen des Matrixmaterials hergestellt werden. Ohne zusätzlichen Trocknungsschritt bedeutet, dass die amorphen Anteile der Matrix nach Austritt aus dem Extruder trotz Zugabe von Feuchtigkeit einen Glasübergang über Raumtemperatur (30°C) zeigen. Weiters ist die Zugabe von Lösungsmitteln, die in den erhaltenen Präparaten unerwünscht sind, nicht erforderlich, weshalb im vorliegenden Verfahren völlig ohne Zugabe von Lösungsmitteln, insbesondere ohne Zugabe von Alkoholen, Alkohol/Wasser-Gemischen, polyhydrierten Alkoholen, wie Glycerin, oder Propylenglycol, gearbeitet werden kann.Surprisingly, it has been shown in the course of the research on the present invention that sugar alcohols, which as monomeric substances do not actually appear to be suitable as a matrix for extrudates, are outstandingly suitable as a basis for melt extrudates of the above-mentioned, mostly unstable substances in the process according to the invention. With the melt extrudate according to the invention, storage-stable preparations of such volatile and / or oxidation-sensitive and / or hydrolysis-sensitive substances can be produced in a simple manner, namely with only a single extrusion step, dry, that is to say without an additional drying step, and without prior melting of the matrix material. Without an additional drying step means that the amorphous parts of the matrix show a glass transition above room temperature (30 ° C) despite the addition of moisture. Furthermore, the addition of solvents, which are undesirable in the preparations obtained, is not necessary, which is why the present process works completely without the addition of solvents, in particular without the addition of alcohols, alcohol / water mixtures, polyhydrogenated alcohols, such as glycerol, or propylene glycol can be.
Darüber hinaus zeigen Zuckeralkohole einen niedrigeren Brennwert und sind nicht kariogen.In addition, sugar alcohols have a lower calorific value and are not cariogenic.
Erfindunggemäß können auch Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon mit einem Glasübergang unter 30 °C verarbeitet werden, um eine bei Raumtemperatur harte und stabile Matrix zu ergeben, in der die einzukapselnde Substanz eingeschlossen vorliegt.According to the invention, sugar, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof can also be processed with a glass transition below 30 ° C. to give a matrix which is hard and stable at room temperature and in which the substance to be encapsulated is enclosed.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ergeben sich u.a. folgende Vorteile gegenüber dem Stand der Technik.The method according to the invention results in, inter alia, the following advantages over the prior art.
- Es können Matrixmaterialien geringerer Kosten mittels Schmelzextrusion verarbeitet werden.- Matrix materials of lower cost can be processed by melt extrusion.
- Es können pharmazeutische Wirkstoffe und Vitamine homogen verteilt und gegen äußere Einflüsse geschützt werden.- Active pharmaceutical ingredients and vitamins can be distributed homogeneously and protected against external influences.
- Die Extrusionstemperatur und somit die Hitzebelasung für die empfindlichen Substanzen kann deutlich reduziert werden.- The extrusion temperature and thus the heat load for the sensitive substances can be significantly reduced.
- Es können Zuckeralkohole mit antikariogener Wirkung, insbesondere Xylitol, verarbeitet werden. - Optimierung der Prozessparameter: Erzielung höherer Drücke;- Sugar alcohols with an anti-cariogenic effect, especially xylitol, can be processed. - Optimization of process parameters: achieving higher pressures;
- bei der Einkapselung flüchtiger Substanzen zeigt der Prozess auch für Substanzen mit niedrigem Siedepunkt nur geringe Anzeichen von Schäumen nach Austritt aus der Düse.- When volatile substances are encapsulated, the process shows only slight signs of foaming even after substances with a low boiling point after exiting the nozzle.
Kommerziell erhältliche Zuckeralkohole sind üblicherweise Monomere oder Dimere. Folglich zeigen ihre Schmelzen zu geringe Viskosität, um von der Schnecke im Extruder geeignet mitgeschleppt (gefördert) zu werden, die Dispergierbarkeit und damit ein Extrudat homogener Zusammensetzung zu gewährleisten oder hohen Materialdruck zu erzeugen und damit flüchtige Substanzen verlustfrei verkapseln zu können.Commercially available sugar alcohols are usually monomers or dimers. As a result, their melts show too low a viscosity to be suitably carried (conveyed) by the screw in the extruder, to ensure dispersibility and thus an extrudate of homogeneous composition or to generate high material pressure and thus to be able to encapsulate volatile substances without loss.
Allerdings eignen sich Zuckeralkohole durch die erfindungsgemäße Verarbeitungsweise hervorragend als Matrixmaterial zur Verarbeitung mittels Schmelzextrusion.However, due to the processing method according to the invention, sugar alcohols are eminently suitable as matrix material for processing by melt extrusion.
Vorzugsweise besteht die Matrix ausThe matrix preferably consists of
A) Hauptbestandteil: Zucker (n) und/oder Zuckeralkohol (en) und/oder Zuckerersatzstoff (en) B) Zusatzstoffe (alle Angaben in Gew.%) 0-50%, vorzugsweise 20-30%, Substanz oder Substanzgemisch, das mit A) ein Eu- tektikum bilden kann C) 0-10% Hilfsstoffe, vorzugsweise 0-5%,A) main component: sugar (s) and / or sugar alcohol (s) and / or sugar substitute (s) B) additives (all figures in% by weight) 0-50%, preferably 20-30%, substance or mixture of substances with A) can form an eutectic C) 0-10% auxiliary substances, preferably 0-5%,
und wird bei einer Temperatur schmelzextrudiert, bei der die Komponente A) teilweise geschmolzen (teilkristallin) vorliegt (zumindest 20%, vorzugsweise zumindest 60% fest (kristallin) vorliegt) .and is melt extruded at a temperature at which component A) is partially melted (partially crystalline) (at least 20%, preferably at least 60% solid (crystalline)).
Erfindungsgemäß können nach diesem Verfahren als Komponente A) auch Zuckeralkohole mit einem Glasübergang unter Raumtemperatur verarbeitet werden und dabei eine harte und stabile Matrix ergeben, in der die einzukapselnde Substanz eingeschlossen vorliegt. Bevorzugt wird als Komponente A) ein Zucker und/oder Zuckeralkohol und/oder Zuckerersatzstoff mit einem Schmelzpunkt zwischen 60 und 200 °C sowie einem Molekulargewicht zwischen 90 und 500 g/mol verwendet. Bevorzugt aber nicht limitierend wird als Komponente A) ein rekristallisierender Zuckeralkohol, insbesondere Mannitol oder Xylitol verwendet. Unter rekristallisierendem Zuckeralkohol wird dabei ein Zuckeralkohol verstanden, der über Extrusion durch Konvektion zur Kristallisation gebracht werden kann und bei dem der kristallisierte Anteil die vollständige Kristallisation nach Austritt aus dem Extruder bewirkt, oder der ohne Konvektion aus der Schmelze rekristallisiert. Sollte kein solcher Zuckeralkohol verwendet werden, würde entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren die Komponente A) teils amorph und teils kristallin vorliegen. Molekulare Transportprozesse könnten zu Änderungen der Zusammensetzung der Matrix, mit folgendem Ausschließen der empfindlichen Substanzen führen, was somit nicht zweckdienlich wäre.According to the invention, component A) can also be used to process sugar alcohols with a glass transition below room temperature, resulting in a hard and stable matrix in which the substance to be encapsulated is present. A and / or sugar alcohol and / or sugar substitute with a melting point between 60 and 200 ° C. and a molecular weight between 90 and 500 g / mol is preferably used as component A). A recrystallizing sugar alcohol, in particular mannitol or xylitol, is preferably used, but not in a limiting manner, as component A). Recrystallizing sugar alcohol is understood to mean a sugar alcohol which can be brought to crystallization by extrusion by convection and in which the crystallized portion brings about complete crystallization after it has left the extruder, or which recrystallizes from the melt without convection. Should no such sugar alcohol be used, component A) would be partly amorphous and partly crystalline in accordance with the process according to the invention. Molecular transport processes could lead to changes in the composition of the matrix, with the subsequent exclusion of the sensitive substances, which would therefore not be expedient.
Bevorzugt werden Gemische von Zucker (n) und/oder Zuckeralkohol (en) und/oder Zuckerersatzstoff (en) und/oder Komponente B verwendet, durch die sich eine Verbreiterung des Schmelzbereiches ergibt. Dadurch wird der Prozess besser kontrollierbar (durch einen engen Schmelzbereich würde sich kein konstanter Durchsatz einstellen lassen (erhöhte Gefahr des Verstopfens des Extruders und folgend keine konstante Produktqualität) ) . Bevorzugt wird ein Gemisch eines rekristallisierenden Zuckeralkoholes mit einem Zuckerersatzstoff, insbesondere Glucono-delta-lacton, verwendet.Mixtures of sugar (s) and / or sugar alcohol (s) and / or sugar substitute (s) and / or component B are preferably used, which result in a broadening of the melting range. This makes the process more controllable (a narrow throughput would not allow a constant throughput to be set (increased risk of clogging of the extruder and consequently no constant product quality)). A mixture of a recrystallizing sugar alcohol with a sugar substitute, in particular glucono-delta-lactone, is preferably used.
Die Verarbeitungsbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass die Matrix eine feste Lösung bildet, dies heißt, dass die Prozessparameter so gewählt werden, dass trotz Extrusion einer lokal nur zum Teil geschmolzenen Matrixmasse diese (vor allem Komponente A) und B) ) nach Extrusion in Form einer festen Lösung vorliegt, was bedeuten würde, dass das Matrixmaterial über den gesamten Prozess gesehen zumindest einmal vollkommen geschmolzen wurde. Dass dies möglich ist, soll in den späteren Beispielen gezeigt werden.The processing conditions are preferably chosen so that the matrix forms a solid solution, this means that the process parameters are selected so that despite extrusion of a locally only partially melted matrix mass, this (especially component A) and B)) after extrusion in the form a solid solution, which would mean that the matrix material was completely melted at least once during the entire process. The later examples will show that this is possible.
Die Schneckendrehzahl beträgt erfindungsgemäß dabei zwischen 30 bis 1000 U/min, vorzugsweise zwischen 100 bis 300 U/min. Der Materialdruck beträgt erfindungsgemäß zwischen 0 bis 200, vorzugsweise zwischen 3 bis 30 bar.According to the invention, the screw speed is between 30 and 1000 rpm, preferably between 100 and 300 rpm. According to the invention, the material pressure is between 0 and 200, preferably between 3 and 30 bar.
Das Drehmoment beträgt erfindungsgemäß zwischen 0 bis 90, vorzugsweise zwischen 15 bis 45 Nrn.According to the invention, the torque is between 0 and 90, preferably between 15 and 45 numbers.
Unter "Zuckerersatzstoffen" sind erfindungsgemäß alle Substanzen zu verstehen, die zumindest einen schwachen Süßungsgrad und einen Schmelzpunkt zwischen 60 °C und 200 °C zeigen und ein Molekulargewicht zwischen 90-500 g/mol haben. Beispiele dafür sind insbesondere, Glucono-delta-lacton, Aspartam, Acesulfa , Saccharin, Natriumcyclamat .According to the invention, “sugar substitutes” are understood to mean all substances which have at least a weak degree of sweetening and a melting point between 60 ° C. and 200 ° C. and have a molecular weight between 90-500 g / mol. Examples include, in particular, glucono-delta-lactone, aspartame, acesulfa, saccharin, sodium cyclamate.
Als Zuckeralkohole finden bevorzugt Anwendung Xylitol und/oder Mannitol. Es können aber auch andere Zuckeralkohole, wie Ery- thrit, Threit, Ribit, Arabit und Dulcit, verwendet werden.Xylitol and / or mannitol are preferably used as sugar alcohols. However, other sugar alcohols, such as erythitol, threitol, ribitol, arabitol and dulcitol, can also be used.
Als Zucker kommen Monosaccharide, Di- und Trisaccharide, insbesondere Glucose und Fructose, in Frage.Monosaccharides, di- and trisaccharides, in particular glucose and fructose, are suitable as sugars.
Erfindungsgemäß können aber auch andere Zuckeralkohole und Mischungen davon als Matrix dienen. Beispiele dafür, aber nicht limitierend, wären Isomalt, Sorbitol, Maltitol oder Lactitol. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthält das Matrixmaterial 50-80% der Komponente A) .According to the invention, however, other sugar alcohols and mixtures thereof can also serve as a matrix. Examples, but not limiting, would be isomalt, sorbitol, maltitol or lactitol. According to the preferred embodiment of the method, the matrix material contains 50-80% of component A).
Als Komponente B) werden Substanzen verwendet, die mit der Komponente A) eine Erweiterung des Schmelzbereiches ergeben, wodurch der Prozess besser kontrollierbar wird und/oder die visko- sitätserhöhend wirken, wodurch es zu stärkeren Temperaturgradienten der Extrusionsmasse kommt. Wesentlich ist dabei, dass es sich bei Komponente B um eine Substanz handelt, die mit Komponente A) ein Eutektikum bilden kann, dass heißt, dass die beiden Schmelzen ineinander löslich sind. Beispiele dafür sind Oligo- und Polysaccharide, wie beispielsweise Maltod- extrine und/oder modifizierte Stärken und/oder pharmakologisch akzeptable Polymere, insbesondere Polyethylenglykole. Ausgenommen sind Säuren. Weil diese eine starke Geschmacksveränderung bewirken würden, werden sie wenn dann nur in geringen Mengen (0- 5%, vorzugsweise 0-3%) beigefügt (Komponente C) ) . Bevorzugter- weise werden als Komponente B) Zusatzstoffe mit einem Molekulargewicht von größer als 500 g/mol, vorzugsweise größer als 900 g/mol, verwendet. Es kann aber auch vollkommen auf Komponente B) verzichtet werden.As component B), substances are used which, with component A), result in an expansion of the melting range, as a result of which the process can be better controlled and / or the viscosity increases, which leads to stronger temperature gradients of the extrusion composition. It is essential here that component B is a substance which can form a eutectic with component A), that is to say that the two melts are soluble in one another. Examples of these are oligosaccharides and polysaccharides, such as maltodextrins and / or modified starches and / or pharmacologically acceptable polymers, in particular polyethylene glycols. Acids are excluded. Because these would cause a strong change in taste, they are then only added in small amounts (0-5%, preferably 0-3%) (component C)). Bevorzugter- as components B) additives with a molecular weight of greater than 500 g / mol, preferably greater than 900 g / mol, are used. However, component B) can also be dispensed with entirely.
Die Verarbeitungsbedingungen werden dabei bevorzugt so gewählt, dass im erhaltenen Extrudat Komponente A) und gegebenenfalls B) eine feste Lösung bilden.The processing conditions are preferably chosen so that component A) and optionally B) form a solid solution in the extrudate obtained.
Unter "fester Lösung" ist dabei gemeint, dass die Komonente (n) A) und gegebenenfalls B) in DSC-Analysen einen einheitlichen Schmelzpeak zeigen. Die Temperatureinstellungen der einzelnen Heizzonen liegen dabei bevorzugt unter dem Peak onset (Schmelzpunkt) .By "solid solution" it is meant that component (s) A) and optionally B) show a uniform melting peak in DSC analyzes. The temperature settings of the individual heating zones are preferably below the peak onset (melting point).
Selbstverständlich können in den Zusatzstoffen herstellungsbedingt, insbesondere bei Stärkeabbauprodukten, niedrig molekulare Bestandteile enthalten sein.It goes without saying that the additives can contain low-molecular constituents, in particular in the case of starch degradation products.
Weiters werden als Komponente B) geschmacksneutrale oder zumindest leicht süßlich schmeckende Substanzen verwendet.Furthermore, as component B) tasteless or at least slightly sweet tasting substances are used.
Entsprechend der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens enthält das Matrixmaterial 0-70%, vorzugsweise 20-50%, insbesondere 20-30% Komponente B) .According to the preferred embodiment of the method, the matrix material contains 0-70%, preferably 20-50%, in particular 20-30% component B).
Die Matrix sollte also im geschmolzenen Zustand homogen sein, d.h., dass sie im Wesentlichen (<10%, insbesondere <2%) nicht in zwei flüssigen Phasen vorliegt.The matrix should therefore be homogeneous in the molten state, i.e. that it essentially (<10%, in particular <2%) does not exist in two liquid phases.
Als Hilfsstoffe C) können alle pharmazeutisch und lebensmittelrechtlich akzeptierten Stoffe dienen. Z.B. können Stoffe beigemengt werden, die die anschließende Verarbeitung, Mahlen (Aerosil) , Granulieren, etc. erleichtern oder die Dispergier- barkeit (Emulgatoren) , oder auch die Stabilität (Antioxidanti- en) verbessern. Es können aber auch Lebensmittelfarbstoffe etc. beigemengt werden. Erfindungsgemäß kann auf Komponente C) auch verzichtet werden. Wenn als Komponente C) zusätzlich organische Säuren eingesetzt werden, dann sind diese vor allem schwache Säuren, wie Apfelsäure vorzugsweise in einer Menge von 0-5%, beizumengen. Beispielsweise sorgen schwache organische Säuren, wie Apfelsäure oder Zitronensäure, für einen optimalen pH der Matrix im leicht sauren Bereich, was besonders die Haltbarkeit ätherischer Öle, die üblicherweise eine hohe Empfindlichkeit gegenüber alkalischer Hydrolyse zeigen, verbessert. Es kann aber auch Wasser als Hilfsstoff in einer geringen Menge beigemengt werden. Entscheidend ist, dass das Verfahren ohne einen zusätzlichen Schritt des Trocknens auskommt. Erfindungsgemäß kann auf Komponente C) auch verzichtet werden.All pharmaceutically and foodstuff-approved substances can serve as auxiliary substances C). For example, substances can be added that facilitate the subsequent processing, grinding (Aerosil), granulation, etc. or improve the dispersibility (emulsifiers) or the stability (antioxidants). However, food colors etc. can also be added. According to the invention, component C) can also be dispensed with. If additional organic acids are used as component C), then these are, above all, weak acids, such as malic acid, preferably in an amount of 0-5%, admix. For example, weak organic acids, such as malic acid or citric acid, ensure an optimal pH of the matrix in the slightly acidic range, which in particular improves the durability of essential oils, which usually have a high sensitivity to alkaline hydrolysis. However, water can also be added in a small amount as an auxiliary. It is crucial that the process does not require an additional drying step. According to the invention, component C) can also be dispensed with.
Empfindliche Substanzen, die erfindungsgemäß verkapselt werden sind oxidationsempfindliche und/oder hydrolyseempfindliche und/oder flüchtige und/oder temperaturempfindliche Substanzen. Beispiele dafür, aber nicht limitierend, wären Geruchs- und Geschmacksstoffe, ätherische Öle, wie Orangenöl, Apfelsinen- schalenöl, Zitronenöl, Eukalyptusöl und Mischungen davon und/oder Vitamine, insbesondere Vitamin C, D3, A, K, E, pflanzliche Extrakte, wie Extrakte aus Weintrauben, Johanniskraut, Thymian oder Resveratrol und/oder pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere hydrolyseempfindliche Wirkstoffe.Sensitive substances that are encapsulated according to the invention are oxidation-sensitive and / or hydrolysis-sensitive and / or volatile and / or temperature-sensitive substances. Examples of this, but not limiting, would be odorants and flavors, essential oils, such as orange oil, orange peel oil, lemon oil, eucalyptus oil and mixtures thereof and / or vitamins, in particular vitamins C, D 3 , A, K, E, vegetable extracts, such as extracts from grapes, St. John's wort, thyme or resveratrol and / or active pharmaceutical ingredients, in particular active ingredients sensitive to hydrolysis.
Bevorzugterweise bilden die Substanzen mit der Matrix eine feste Dispersion.The substances preferably form a solid dispersion with the matrix.
Die Substanzen können in der Matrix molekulardispers verteilt in Form einer festen Lösung vorliegen.The substances can be molecularly dispersed in the matrix in the form of a solid solution.
Es können aber auch ölige Lösungen oder Dispersionen von Wirkstoffen, insbesondere lipophilen Wirkstoffen oder Vitaminen wie Vitamin K oder Vitamin D in Ölen, insbesondere mittellang- kettigen und langkettigen Triglyceriden, erfindungsgemäß als empfindlich angesehen werden.However, oily solutions or dispersions of active substances, in particular lipophilic active substances or vitamins such as vitamin K or vitamin D in oils, in particular medium-chain and long-chain triglycerides, can also be regarded as sensitive according to the invention.
Gemäß einem weiteren Aspekt können Lösungen und/oder Dispersionen empfindlicher Substanzen in Ölen, Fetten oder Wachsen erfindungsgemäß verkapselt werden.According to a further aspect, solutions and / or dispersions of sensitive substances in oils, fats or waxes can be encapsulated according to the invention.
Erfindungsgemäß wird bei einer Temperatur extrudiert, bei der die Komponente A) teilweise geschmolzen vorliegt. Üblicherweise liegen dabei sowohl Komponente A) als auch Komponente B) teil- weise geschmolzen vor, beziehungsweise das homogene Gemisch von A) und B) liegt teilweise geschmolzen vor. Es kann aber auch kurz über dem Schmelzpunkt der Komponente A) extrudiert werden, sofern dies nicht die Homogenität der Zusammensetzung negativ beeinflusst. Wichtig ist vor allem, dass die Komponente A) den Extruder im teilweise geschmolzenen Zustand verlässt.According to the invention, extrusion is carried out at a temperature at which component A) is partially melted. Usually both component A) and component B) are partially as melted, or the homogeneous mixture of A) and B) is partially melted. However, it can also be extruded just above the melting point of component A), provided that this does not adversely affect the homogeneity of the composition. It is particularly important that component A) leaves the extruder in the partially molten state.
Die Austrittsdüse wird üblicherweise mit Heizpatronen beheizt, um eine Verstopfung zu verhindern.The outlet nozzle is usually heated with cartridge heaters to prevent clogging.
Erfindungsgemäß können die Verfahrensschritte Vermischen und Extrudieren in einer Apparatur oder in mehreren Vorrichtungen vorgenommen werden.According to the invention, the process steps of mixing and extruding can be carried out in one apparatus or in several devices.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Substanzen ohne voriges Aufschmelzen mit dem Matrixmaterial vermischt werden, oder die empfindlichen Substanzen können über geeignete Zubringersysteme in den Extruder in Zonen unterschiedlicher Materialdrücke eingebracht werden.In the process according to the invention, the substances can be mixed with the matrix material without prior melting, or the sensitive substances can be introduced into zones of different material pressures in the extruder via suitable feeder systems.
Erfindungsgemäß können als Extruder Einschneckenmaschinen, Mehrschneckenmaschinen, kämmend und nicht kämmend, gleichläufig und gegenläufig verwendet werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird ein gleichsinnig drehender Zweischneckenextruder verwendet.According to the invention, single-screw machines, multi-screw machines, intermeshing and non-intermeshing, can be used in the same direction and in opposite directions as extruders. According to a preferred embodiment of the method, a co-rotating twin-screw extruder is used.
Die meisten Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon zeigen keine Rekristallisation und verbleiben im amorphen Zustand. Überraschenderweise konnte erfindungsgemäß gezeigt werden, dass Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon über Extrusion, quasi scherinduziert, teilweise kristallisieren, und der kristallisierte Anteil die vollkommene Kristallisation des Zuckers, der Zuckeralkohole, der Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon nach Austritt aus dem Extruder bewirkt, oder auch als teilkristalline Masse eines Gemisches von Zuckeralkoholen, oder Gemisches von Zuckeralkoholen mit Säuren, wie Zitronensäure, Apfelsäure, innere Ester von Säuren wie Gluconsäure-delta-lacton, oder Zuckern wie Glucose oder Fructose extrudiert werden können und sich dabei als erfolgreiche Methode zur Einkapselung eignen. Die in EP 1 013 176 erwähnte kristallisationsunterdrückende Substanz, insbesondere Glucono-delta-lacton, ist amorph, während sie bei der erfindungsgemäßen Herstellung über Schmelzextrusion zum Großteil kristallin vorliegen kann.Most sugars, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof show no recrystallization and remain in the amorphous state. Surprisingly, it has been possible to show according to the invention that sugar, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof via extrusion, quasi shear-induced, partially crystallize, and the crystallized fraction causes the complete crystallization of the sugar, the sugar alcohols, the sugar substitutes and mixtures thereof after they have left the extruder, or can also be extruded as a semi-crystalline mass of a mixture of sugar alcohols, or a mixture of sugar alcohols with acids, such as citric acid, malic acid, internal esters of acids such as gluconic acid delta-lactone, or sugars such as glucose or fructose, and are suitable as a successful encapsulation method , The crystallization-suppressing substance mentioned in EP 1 013 176, in particular glucono-delta-lactone, is amorphous, whereas it can be largely crystalline in the preparation according to the invention by melt extrusion.
Vorzugsweise enthält das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Matrixmaterial Mannitol, Xylitol, Maltitol, Sorbitol, Isomalt, Lactitol, Mono-, Di- und Trisaccharide, wie Glucose, Fructose, Gluconsäure-delta-lacton oder Mischungen hievon.The matrix material used in the process according to the invention preferably contains mannitol, xylitol, maltitol, sorbitol, isomalt, lactitol, mono-, di- and trisaccharides such as glucose, fructose, gluconic acid delta-lactone or mixtures thereof.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Matrixmaterial unabhängig voneinander ein Oligo- bzw. Polysaccharid, insbesondere Maltodextrin, modifizierte Stärke oder Mischungen hievon, eine organische Säure, insbesondere Apfelsäure in geringen Mengen, < vorzugsweise 0-3%, 0-5%, Komponente C) , den zyklischen Ester einer organischen Säure, Emulgatoren, insbesondere Zuckerester, Lecithin oder Mischungen hievon.According to a preferred embodiment, the matrix material independently of one another contains an oligosaccharide or polysaccharide, in particular maltodextrin, modified starch or mixtures thereof, an organic acid, in particular malic acid, in small amounts, <preferably 0-3%, 0-5%, component C) , the cyclic ester of an organic acid, emulsifiers, in particular sugar esters, lecithin or mixtures thereof.
Bevorzugterweise enthält das Matrixmaterial unabhängig voneinander 30-90%, vorzugsweise 50-80%, Zuckeralkohol, vorzugsweise rekristallisierenden Zuckeralkohol, insbesondere Mannitol oder Xylitol, 5-50%, vorzugsweise 10-30%, den inneren Ester einer organischen Säure, 0-55%, vorzugsweise 10-30%, Oligo- bzw. Polysaccharid, insbesondere ein Hydrolyseprodukt von Stärke oder eine modifizierte Stärke, und gegebenenfalls 0-10%, insbesondere 0-5%, Emulgatoren, 0-5%, vorzugsweise 0-3%, einer organischen Säure,The matrix material preferably contains, independently of one another, 30-90%, preferably 50-80%, sugar alcohol, preferably recrystallizing sugar alcohol, in particular mannitol or xylitol, 5-50%, preferably 10-30%, the internal ester of an organic acid, 0-55% , preferably 10-30%, oligosaccharide or polysaccharide, in particular a hydrolysis product of starch or a modified starch, and optionally 0-10%, in particular 0-5%, emulsifiers, 0-5%, preferably 0-3%, one organic acid,
Vorzugsweise besteht das erfindungsgemäße Matrixmaterial aus A) 50-100 %, insbesondere 70-80%, Zucker, Zuckeralkoholen, Zuckerzusatzstoffen oder Mischungen hievon, B) 0-50%, vorzugsweise 20-30%, einer Substanz, die mit A) ein Eutektikum bilden kann und ein Molekulargewicht von größer als 900 g/mol aufweist und C) 0-10%, insbesondere 1-5%, Hilfsstoffe.The matrix material according to the invention preferably consists of A) 50-100%, in particular 70-80%, sugar, sugar alcohols, sugar additives or mixtures thereof, B) 0-50%, preferably 20-30%, of a substance associated with A) a eutectic can form and has a molecular weight of greater than 900 g / mol and C) 0-10%, in particular 1-5%, auxiliaries.
Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Substanzen ohne vorheriges Aufschmelzen mit dem Matrixmaterial vermischt werden, oder die Substanzen werden kontinuierlich über Zubringersysteme in den Extruder in Zonen unterschiedlicher Mate- rialdrücke eingebracht.In the context of the method according to the invention, the substances can be mixed with the matrix material without prior melting, or the substances are continuously fed into zones of different materials via feeder systems in the extruder. rial pressures introduced.
Als "Schmelzpunkt der Matrix" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung der Peak-onset in DSC-Analysen der Komponente A) bzw. der festen Lösung der Komponenten A) und/oder Komponenten B) verstanden.In the context of the present invention, the “melting point of the matrix” is understood to mean the peak onset in DSC analyzes of component A) or the solid solution of components A) and / or component B).
Vorzugsweise wird das Matrixmaterial, insbesondere Mannitol-ent- haltende Matrixmaterialien, mit den Substanzen bei einem Materialdruck von zumindest 1, vorzugsweise mindestens 5 bar, insbesondere von 2 bis 10 bar, vermischt.The matrix material, in particular matrix materials containing mannitol, is preferably mixed with the substances at a material pressure of at least 1, preferably at least 5 bar, in particular from 2 to 10 bar.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die entsprechenden Zuckeralkohole über Konvektion zur Kristallisation gebracht.According to a further preferred embodiment, the corresponding sugar alcohols are brought to crystallization by convection.
Bevorzugter Weise wird die Extrusion bei zumindest 5°C, vorzugsweise bei zumindest 15°C, unter dem Schmelzpunkt des des Extru- dats [A) , bzw. A) und B) ] entsprechenden Zuckeralkoholes durchgeführt .The extrusion is preferably carried out at at least 5 ° C., preferably at least 15 ° C., below the melting point of the sugar alcohol corresponding to the extrudate [A), or A) and B)].
Wie bereits erwähnt, sind bevorzugte, erfindungsgemäß zu extru- dierende bzw. zu verkapselnde Substanzen polyungesättigte Fettsäuren, omega-Fettsäuren, Fischöle, Vitamine, insbesondere fettlösliche Vitamine, wie Vitamin A, D, E, K, pflanzliche Extrakte, wie beispielsweise Traubenextrakt, Geruchsstoffe, ätherische Öle, sowie Lösungen oder Dispersionen von Wirkstoffen oder Vitaminen, insbesondere Vitamin D und Vitamin K in Ölen, Fetten oder Wachsen, ölige Lösungen lipophiler Wirkstoffe, oder Mischungen hievon.As already mentioned, preferred substances to be extruded or encapsulated according to the invention are polyunsaturated fatty acids, omega-fatty acids, fish oils, vitamins, in particular fat-soluble vitamins, such as vitamins A, D, E, K, vegetable extracts such as grape extract, odorants , essential oils, as well as solutions or dispersions of active ingredients or vitamins, in particular vitamin D and vitamin K in oils, fats or waxes, oily solutions of lipophilic active ingredients, or mixtures thereof.
Die erfindungsgemäßen Schmelzextrudate zeichnen sich auch dadurch aus, dass die Substanzen vollständig eingeschlossen sind und sich daher kein Kontakt der Substanz zur äußeren Oberfläche der Kapsel vorhanden ist.The melt extrudates according to the invention are also characterized in that the substances are completely enclosed and there is therefore no contact of the substance with the outer surface of the capsule.
Bevorzugte Substanzen sind Vitamine, beispielsweise Vitamin C, insbesondere fettlösliche Vitamine, wie die Vitamine A, D, E, K; weiters ungesättigte Fettsäuren, wie omega-Fettsäuren, ätherische Öle und Extrakte (Anethol nat. chines, Angelikawurzelöl belg., Anisöl, Arvenöl (Zirbelkiefern), Baldrianöl, Basilikumöl (Comoren) , Bayöl, Beifussöl, Bergamottöl, Blutorangenöl, Cadeöl rekt., Cajeputöl, Canangaöl, Cardamomenöl, Cassiaöl, Cedernblät- teröl, Cedernholzöl, Citronellöl, Citronensaftaromaöl, Cori- anderöl, Curryblätteröl, Davanaöl, Dillkrautöl, d-Limonen, Elemiöl, Estragonöl, Eucalyptus Citriodora, Eucalyptusöl radia- ta, Fenchelöl, Fichtennadelöl, Galgantblätteröl, Galgantwurzel- öl, Geraniumöl, Grapefruitöl, Guajackholzöl, Helichcrysumöl, Hoblätteröl, Hopfenöl, Ingweröl, Jasmin absolue, Jatamansi (Naardenöl) , Kamillenöl, Kampferöl, Kanukaöl, Karottensamenöl, Kiefernnadelöl, Krauseminzöl, Kümmelöl, Latschenkiefernöl, La- vandinöl, Lavendelöl, Lemongrasöl, Liebstockwurzelöl, Limetten- öl, Litseaöl, Cubebaöl, Lorbeerblätteröl, Macisblütenöl, Majoranöl, Mandarinenöl, Manukaöl, Melissenöl, Menthol brasil, Minzöl, Salbeiöl, Muskatnussöl, Myrrhenöl, Myrthenöl, Nelken- blätteröl, Nelkenblütenöl, Neroliöl, Orangenöl, Orangenterpene, Origanumöl, Palmarosaöl, Patchouliöl, Petersilienblätteröl, Pe- titgrainöl, Pfefferminzöl, Rosenöl, Salbeiöl, Sandelholzöl, Selleriesamenöl, Thujaöl, Thymianöl, Traubenextrakt Verbenaöl, Wacholderbeeröl, Weihrauchöl, Weinhefeöl, Ylang Ylang Öl I (Comoren), Zimtblätteröl, Zirbelkiefernöl (Arvenöl) , Zitronenöl, Citronenöl, Zwiebelöl, Zypressenöl) . Weiters bevorzugte Substanzen sind pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere oxidationsempfindliche (z.B ungesättigte Verbindungen, insbesonderePreferred substances are vitamins, for example vitamin C, in particular fat-soluble vitamins, such as vitamins A, D, E, K; further unsaturated fatty acids, such as omega-fatty acids, essential oils and extracts (Anethol nat. chines, Angelica root oil Belgian, anise oil, Swiss stone pine (Swiss stone pine)), valerian oil, basil oil (Comoros), bay oil, mugwort oil, bergamot oil, blood orange oil, cade oil rect., Cajeput oil, cananga oil, cardamom oil, cassia oil, cedar leaf oil, cedar wood oil, citronella oil, lemon juice aroma oil, coriander oil, curry leaf oil, davana oil, dill herb oil, d-limon oil, d Tarragon oil, eucalyptus citriodora, eucalyptus oil radia- ta, fennel oil, spruce needle oil, galangal leaf oil, galangal root oil, geranium oil, grapefruit oil, guaiac wood oil, helichcrysum oil, hobo leaf oil, hop oil, ginger oil, jasmine absolute, rabbit oil, camel oil, nama oil oil, camel oil oil, camel oil oil, camel oil oil, jam oil oil, camel oil oil, camel oil oil, jam oil oil, camel oil oil, camel oil oil, jam oil oil, camomile oil oil Pine needle oil, spearmint oil, caraway oil, mountain pine oil, lavender oil, lavender oil, lemongrass oil, lovage root oil, lime oil, litsea oil, cubeba oil, bay leaf oil, macis flower oil, marjoram oil, tangerine oil, manuka oil, lemon oil, nutmeg oil, menthol oil, menthol brazil oil, menthol oil, menthol brazil oil , Clove leaf oil, clove blossom oil, neroli oil, orange oil, orangenter pene, origanum oil, palmarosa oil, patchouli oil, parsley leaf oil, petitgrain oil, peppermint oil, rose oil, sage oil, sandalwood oil, celery seed oil, thuja oil, thyme oil, grape extract verbena oil, juniper berry oil, frankincense oil, wine yeast oil, ylang oil, pine oil oil ), Lemon oil, lemon oil, onion oil, cypress oil). Further preferred substances are active pharmaceutical ingredients, in particular those sensitive to oxidation (for example unsaturated compounds, in particular)
Steroiαe, BBeettaaccaarroottiinn uussww..). Schließlich sind auch hydrolyseemp- findliche WWiirrkkssttooffffee,, wwiiee beispielsweise Acetysalicylsäure, be- vorzuσ .Steroiαe, BBeettaaccaarroottiinn uussww ..). Finally, hydrolysis-sensitive substances, such as acetysalicylic acid, are also preferred.
Erfindungsgemäß verkapselte ätherische Öle und pflanzliche Extrakte können sein: Anethol nat . chines, Angelikawurzelöl belg., Anisöl, Arvenöl (Zirbelkiefern), Baldrianöl, Basilikumöl (Comoren) , Bayöl, Beifussöl, Bergamottöl, Blutorangenöl, Cadeöl rekt., Cajeputöl, Canangaöl, Cardamomenöl, Cassiaöl, Cedernblät- teröl, Cedernholzöl, Citronellöl, Citronensaftaromaöl, Cori- anderöl, Curryblätteröl, Davanaöl, Dillkrautöl, d-Limonen, Elemiöl, Estragonöl, Eucalyptus citriodora, Eucalyptusöl radia- ta, Fenchelöl, Fichtennadelöl, Galgantblätteröl, Galgantwurzel- öl, Geraniumöl, Grapefruitöl, Guajackholzöl, Helichcrysumöl, Hoblätteröl, Hopfenöl, Ingweröl, Jasmin absolue, Jatamansi (Naardenöl) , Kamillenöl, Kampferöl, Kanukaöl, Karottensamenöl, Kiefernnadelöl, Krauseminzöl, Kümmelöl, Latschenkiefernöl, La- vandinöl, Lavendelöl, Lemongrasöl, Liebstockwurzelöl, Limetteöl, Litseaöl cubebaöl, Lorbeerblätteröl, Macisblütenöl, Majoranöl, Mandarinenöl, Manukaöl, Melissenöl, Menthol brasil, Minzöl, Salbeiöl, Muskatnussöl, Myrrhenöl, Myrthenöl, Nelkenblätteröl, Nelkenblütenöl, Neroliöl, Orangenöl, Orangenterpene, Origanumöl, Palmarosaöl, Patchouliöl, Petersilienblätteröl, Petitgrainöl, Pfefferminzöl, Rosenöl, Salbeiöl, Sandelholzöl, Selleriesamenöl, Thujaöl, Thymianöl, Traubenextrakt Verbenaöl, Wacholderbeeröl, Weihrauchöl, Weinhefeöl, Ylang Ylang Öl I (Comoren) , Zimtblät- teröl, Zirbelkiefernöl (Arvenöl) , Zitronenöl, Citronenöl, Zwiebelöl, Zypressenöl.Essential oils and vegetable extracts encapsulated according to the invention can be: Anethol nat. chinese, angelica root oil belg., anise oil, stone pine (pine), valerian oil, basil oil (Comoros), bay oil, mugwort oil, bergamot oil, blood orange oil, cade oil rect. Coriander oil, curry leaf oil, davana oil, dill herb oil, d-limonene, elemi oil, tarragon oil, eucalyptus citriodora, eucalyptus oil radiate, fennel oil, spruce needle oil, galangal leaf oil, galangal root oil, geranium oil, grapefruit oil, guava wax oil, helichool oil, helichool oil, helichool oil, helicho oil, helicho oil, helicho oil, helicho oil, helicho oil, helicho oil, helicho oil, heli oil, guajack oil, helicho oil, heli oil, heli oil, guajack oil, heli oil, guajack oil, heli oil, guajack oil, heli oil, heli oil, guajack oil, heli oil, guajack oil, heli oil, heli oil, guajack wood oil, heli oil, guajack oil, heli oil Jasmin absolue, Jatamansi (Naarden oil), chamomile oil, camphor oil, Kanuka oil, carrot seed oil, pine needle oil, spearmint oil, caraway oil, mountain pine oil, La- vandin oil, lavender oil, lemongrass oil, lovage root oil, lime oil, litsea oil, cubeba oil, bay leaf oil, macis flower oil, marjoram oil, mandarin oil, manuka oil, lemon balm oil, menthol brasil, mint oil, sage oil, nutmeg oil, myrrh oil, myrtle oil, clove oil, clove oil, clove leaf oil Palmarosa oil, patchouli oil, parsley leaf oil, petitgrain oil, peppermint oil, rose oil, sage oil, sandalwood oil, celery seed oil, thuja oil, thyme oil, grape extract verbena oil, juniper berry oil, incense oil, wine yeast oil, ylang ylang oil I (Comoros), cinnamon oil, cinnamon oil, cinnamon oil, cinnamon oil, cinnamon oil, cinnamon oil, cinnamon oil Lemon oil, onion oil, cypress oil.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Schmelzextrudat, bestehend aus in einer Matrix, enthaltend Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe oder Mischungen davon, verkapselte (eingeschlossene) Substanzen. Die Substanzen sind dabei vorzugsweise flüchtige und/oder hydrolyseempfindliche und/oder oxidationsempfindliche und/oder schwer dispergierbare Substanzen, insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe und/oder Vitamine sowie Lösungen oder Dispersionen pharmazeutischer Wirkstoffe und/oder Vitamine in Ölen, Fetten oder Wachsen; die Matrix enthält dabei vorzugsweise zumindest 30% eines rekristallisierenden Zuckeralkohols .Another aspect of the present invention relates to a melt extrudate consisting of (encapsulated) substances encapsulated in a matrix containing sugar, sugar alcohols, sugar substitutes or mixtures thereof. The substances are preferably volatile and / or hydrolysis-sensitive and / or oxidation-sensitive and / or difficult to disperse substances, in particular active pharmaceutical ingredients and / or vitamins and solutions or dispersions of active pharmaceutical ingredients and / or vitamins in oils, fats or waxes; the matrix preferably contains at least 30% of a recrystallizing sugar alcohol.
Bevorzugt sind dabei Schmelzextrudate, welche mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind.Preference is given to melt extrudates which can be obtained by the process according to the invention.
Die erfindungsgemäßen Schmelzextrudate zeichnen sich dadurch aus, dass die empfindlichen Substanzen in der Matrix vollkommen eingekapselt sind. Durch die Zerkleinerung des Schmelzextrudates kann in einem oder anderem Falle ein wenig Material an der Oberfläche bleiben. Es sollten allerdings zumindest 90%, vorzugsweise 99%, insbesondere 99,9%, in der Matrix eingeschlossen sein, d.h., dass durch fest/flüssig (Lösungsmittel, bei dem sich die Matrix nicht löst bzw. bei flüchtigen Substanzen Extraktion an Luft) Extraktion nicht mehr als 90%, vorzugsweise 99%, insbesondere 99,9%, entfernt werden können.The melt extrudates according to the invention are characterized in that the sensitive substances are completely encapsulated in the matrix. By crushing the melt extrudate, a little material can remain on the surface in one case or another. However, at least 90%, preferably 99%, in particular 99.9%, should be included in the matrix, ie that by solid / liquid (solvent in which the matrix does not dissolve or, in the case of volatile substances, extraction in air) not more than 90%, preferably 99%, in particular 99.9%, can be removed.
Sollten pharmazeutische Wirkstoffe eingesetzt werden, so können diese bei den Verarbeitungsbedingungen geschmolzen vorliegen und so in der Zuckeralkoholmatrix fein dispergiert werden. Wirkstoffe können aber auch in mikronisierter Form eingebracht werden. Zusätzlich können Öle, Fette oder Wachse als Träger pharmazeutischer Wirkstoffe und/oder Vitamine nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verkapselt werden, um deren Bioverfügbarkeit, Stabili- ät oder Verträglichkeit zu verbessern, sowie Geschmacksschütz zu bewirken.If active pharmaceutical ingredients are used, they can be molten under the processing conditions and be finely dispersed in the sugar alcohol matrix. Active ingredients can also be introduced in micronized form. In addition, oils, fats or waxes can be encapsulated as carriers of active pharmaceutical ingredients and / or vitamins by the method according to the invention in order to improve their bioavailability, stability or tolerance, and to effect taste protection.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung fester Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe in Zucker (n), Zuckeralkohol (en) und/oder Zuckerersatzstoff (en) und gegebenenfalls Hilfsstoffen.According to a further aspect, the invention relates to a method for producing solid solutions of pharmaceutical active substances in sugar (s), sugar alcohol (s) and / or sugar substitute (s) and optionally auxiliary substances.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt sich die vorliegende Erfindung zur Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, mit welchem Präparate fester Lösungen schlecht wasserlöslicher (schwer di- spergierbarer) pharmazeutischer Wirkstoffe hergestellt werden können und dies ohne Zugabe von Lösungsmittel.According to a further aspect, the object of the present invention is to develop a method with which preparations of solid solutions of poorly water-soluble (difficult to disperse) active pharmaceutical ingredients can be produced and this without the addition of solvents.
Demgemäß wird mit der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung fester Lösungen von Substanzen in einer Matrix, enthaltend Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon, mittels Extrusion durch einen Extruder mit einer oder mehreren Temperaturzonen zur Verfügung gestellt, welches sich dadurch auszeichnet, dass die Matrix mit den pharmazeutischen Wirkstoffen bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Zucker, Zuckerersatzstoffe oder Mischungen davon in teilweise geschmolzenem Zustand (zumindest 20%, vorzugsweise 50%) den Extruder verlassen. Dies wird dadurch erreicht, dass die einzelnen Heizzonen bei einer Temperatur unter dem Schmelzpunkt der festen Lösung von Matrixmaterial mit der schwer dispergierbaren Substanz (schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff) liegt.Accordingly, the present invention also provides a method for producing solid solutions of substances in a matrix containing sugar, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof, by means of extrusion through an extruder with one or more temperature zones, which is characterized in that the Matrix with the active pharmaceutical ingredients is extruded at a temperature at which the sugar, sugar substitutes or mixtures thereof leave the extruder in a partially melted state (at least 20%, preferably 50%). This is achieved in that the individual heating zones are at a temperature below the melting point of the solid solution of matrix material with the difficultly dispersible substance (poorly water-soluble pharmaceutical active ingredient).
Demgemäß wird mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung fester Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe in einer Matrix, enthaltend Zucker und/oder Zuckeralkohole und/oder Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon, mittels Extrusion durch einen Extruder mit einer oder mehreren Temperaturzonen zur Verfügung gestellt, welches sich dadurch auszeichnet, dass die Matrix mit den schlecht dispergierbaren Substanzen (schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffen) bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der das Gemisch den Extruder in teilweise geschmolzenem Zustand verlässt. (Unter Temperaturprofil wird erfindungsgemäß die Abfolge der Temperatureinstellungen der einander folgenden Heizzonen (Zylinder) verstanden) .Accordingly, the present invention provides a process for the preparation of solid solutions of pharmaceutical active substances in a matrix, containing sugar and / or sugar alcohols and / or sugar substitutes and mixtures thereof, by means of extrusion through an extruder with one or more temperature zones, which is characterized by this , that the Matrix with the poorly dispersible substances (poorly water-soluble pharmaceutical active substances) is extruded at a temperature at which the mixture leaves the extruder in a partially molten state. (According to the invention, the temperature profile is understood to mean the sequence of the temperature settings of the successive heating zones (cylinders)).
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung fester Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe in einer Matrix, bestehend ausThe invention also relates to a method for producing solid solutions of active pharmaceutical ingredients in a matrix consisting of
A) Zuckeralkohol (en) und/oder Zucker (n) und/oder Zuckerersatzstoff (en) B) Zusatzstoffe, die mit A) ein Eutektikum bilden können C) Hilfsstoffe (Additive, wenn Säuren, dann nur schwache Säuren, insbesondere Apfelsäure und nur in einer geringen Menge zwischen 0-5%) , wobei die Matrix mit dem pharmazeutischen Wirkstoff vermischt wird und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei bei einer Temperatur (Temperaturprofil) extrudiert wird, bei der die Komponente A) teilweise geschmolzen vorliegt.A) Sugar alcohol (s) and / or sugar (s) and / or sugar substitute (s) B) Additives that can form a eutectic with A) C) Excipients (additives, if acids, then only weak acids, especially malic acid and only in a small amount between 0-5%), the matrix being mixed with the active pharmaceutical ingredient and the mixture being extruded dry and solvent-free at a temperature (temperature profile) at which component A) is partially melted.
„Teilweise geschmolzen" heißt erfindungsgemäß, dass die Komponente A) beziehungsweise die sich bildende feste Lösung von Komponente A) und gegebenenfalls B) und/oder C) den Extruder in teilweise geschmolzenem Zustand verlässt.According to the invention, “partially melted” means that component A) or the solid solution of component A) and optionally B) and / or C) which is formed leaves the extruder in a partially melted state.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Einkapselung von Substanzen in einer Matrix, bestehend ausThe invention also relates to a method for encapsulating substances in a matrix consisting of
A) einem Zuckeralkohol oder einem Zuckeralkohol-Gemisch B) Zusatzstoffe, die mit A) ein Eutektikum bilden können, und C) Hilfsstoffen,A) a sugar alcohol or a sugar alcohol mixture B) additives which can form a eutectic with A) and C) auxiliaries,
wobei die Matrix mit dem pharmazeutischen Wirkstoff vermischt wird und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Komponente A) bzw. die feste Lösung aus Komponente A) und der schwer dispergierbaren Substanz (schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff) teilweise geschmolzen vorliegt.the matrix being mixed with the active pharmaceutical ingredient and the mixture being extruded dry and solvent-free at a temperature at which component A) or the solid solution of component A) and the difficultly dispersible substance (poorly water-soluble active pharmaceutical ingredient) partially melted.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird auch durch ein Verfahren zur Herstellung fester Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe gelöst, wobei die schlecht dispergierbaren Substanzen (schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoffe) mit einer Matrix, die zumindest 30% eines rekristallisierenden Zuckeralkoholes enthält, vermischt werden und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei schmelzextrudiert wird.The object of the invention is also achieved by a process for the preparation of solid solutions of active pharmaceutical ingredients, the poorly dispersible substances (poorly water-soluble active pharmaceutical ingredients) being mixed with a matrix which contains at least 30% of a recrystallizing sugar alcohol and the mixture is melt-extruded dry and solvent-free ,
Mit der vorliegenden Erfindung können alle möglichen festen Lösungen von pharmazeutischen Wirkstoffen hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung eignet sich aber ganz besonders zur Bereitstellung schwer dispergierbarer Substanzen (schlecht wasserlöslicher Substanzen) insbesondere pharmazeutischer Wirkstoffe .With the present invention, all possible solid solutions of active pharmaceutical ingredients can be produced. However, the present invention is particularly suitable for providing substances which are difficult to disperse (poorly water-soluble substances), in particular active pharmaceutical ingredients.
Überraschenderweise hat sich im Zuge der Forschungen zur vorliegenden Erfindung gezeigt, dass sich monomere oder dimere Zuckeralkohole, die eigentlich nicht als Matrix für Extrudate geeignet erscheinen, im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens hervorragend als Basis für Schmelzextrudate der erwähnten, meist schwer dispergierbaren, Substanzen eignen.Surprisingly, it has been shown in the course of the research on the present invention that monomeric or dimeric sugar alcohols, which actually do not appear to be suitable as a matrix for extrudates, are outstandingly suitable as a basis for melt extrudates of the above-mentioned, mostly difficult to disperse, substances in the process according to the invention.
Mit dem erfindungsgemäßen Schmelzextrudat können feste Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe in einfacher Weise, nämlich mit nur einem einzelnen Extrusionsschritt, trocken, also ohne einen zusätzlichen Trocknungsschritt, und ohne vorheriges Aufschmelzen des Matrixmaterials hergestellt werden. Erfindungsgemäß kann neben der den Matrixmaterialien ohnehin enthaltenen Feuchtigkeit zusätzlich auch Wasser beigemengt werden. Die amorphen Anteile der Matrix sollten dabei einen Glasübergang über 30°C zeigen. Weiters ist die Zugabe von Lösungsmitteln, die in den erhaltenen Präparaten unerwünscht sind, nicht erforderlich, weshalb im vorliegenden Verfahren völlig ohne Zugabe von Feuchtigkeit und anderen Lösungsmitteln, insbesondere ohne Zugabe von Alkoholen, Alkohol/Wasser-Gemischen, polyhydrierten Alkoholen, wie Glyce- rin, oder Propylenglycol, gearbeitet werden kann.With the melt extrudate according to the invention, solid solutions of pharmaceutical active substances can be produced in a simple manner, namely with only a single extrusion step, dry, that is to say without an additional drying step, and without prior melting of the matrix material. In addition to the moisture contained in the matrix materials, water can also be added. The amorphous parts of the matrix should show a glass transition above 30 ° C. Furthermore, the addition of solvents which are undesirable in the preparations obtained is not necessary, which is why in the present process completely without addition of moisture and other solvents, in particular without addition of alcohols, alcohol / water mixtures, polyhydrogenated alcohols such as glycerin , or propylene glycol, can be worked.
Erfindunggemäß können auch Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatz- stoffe und Mischungen davon mit einem Glasübergang unter 30°C verarbeitet werden, um eine bei Raumtemperatur harte und stabile Matrix zu ergeben, in der die schwer dispergierbare Substanz, üblicherweise ein schlecht wasserlöslicher pharmazeutischer Wirkstoff, molekulardispers und eingeschlossen vorliegt.According to the invention, sugars, sugar alcohols, sugar substitutes substances and mixtures thereof are processed with a glass transition below 30 ° C. to give a matrix which is hard and stable at room temperature and in which the difficultly dispersible substance, usually a poorly water-soluble pharmaceutical active ingredient, is present in molecular form and enclosed.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ergeben sich u. a. folgende Vorteile gegenüber dem Stand der Technik.The method according to the invention results in. a. the following advantages over the prior art.
- Es können feste Lösungen schlecht wasserlöslicher pharmazeutischer Wirkstoffe in schnell löslichen Matrices gebildet werden.- Solid solutions of poorly water-soluble pharmaceutical active ingredients can be formed in rapidly soluble matrices.
- Es können feste Lösungen schwer dispergierbarer Substanzen (pharmazeutischer Wirkstoffe) in Matrices natürlicher oder naturnaher Materialien ohne Lösungsmittel und Feuchtigkeit kontinuierlich über Schmelzextrusion hergestellt werden.- Solid solutions of difficult to disperse substances (active pharmaceutical ingredients) in matrices of natural or natural materials without solvents and moisture can be continuously produced by melt extrusion.
- Es können schnell lösliche Zuckeralkohole mit gleichzeitiger antikariogener Wirkung, insbesondere Xylitol, verarbeitet werden.- Quickly soluble sugar alcohols with simultaneous anticariogenic effects, especially xylitol, can be processed.
Es ist zwar bekannt gewesen, dass besonders die Extrusion sich zur Verarbeitung thermisch empfindlicher Substanzen eignet (J. Breitenbach, Schmelzextrusion, ein integriertes Herstellungskonzept, Pharmazie in unserer Zeit, 2000) , wobei dies auf die kurze Verweilzeit und somit kurze Hitzebelastung der zu verarbeitenden Substanzen zurückzuführen ist, allerdings wurde dieses Verfahren nur unter Verwendung thermoplastisch verarbeitbarer Polymere für verschiedene Wirkstoffe genützt.It has been known that extrusion is particularly suitable for processing thermally sensitive substances (J. Breitenbach, melt extrusion, an integrated manufacturing concept, pharmacy in our time, 2000), due to the short dwell time and thus short heat exposure of the substances to be processed is to be attributed, however, this method was only used using thermoplastically processable polymers for various active ingredients.
Wie bereits erwähnt, sind die üblicherweise verwendeten Zuckeralkohole monomere Substanzen. Folglich zeigen ihre Schmelzen zu geringe Viskosität, um von der Schnecke im Extruder geeignet mitgeschleppt (gefördert) zu werden, die Dispergierbarkeit und damit ein Extrudat homogener Zusammensetzung zu gewährleisten oder hohen Materialdruck zu erzeugen. Allerdings eignen sich Zuckeralkohole durch die erfindungsgemäße Verarbeitungsweise hervorragend als Matrixmaterial zur Verarbeitung mittels Schmelzextrusio . Vorzugsweise besteht die Matrix ausAs already mentioned, the commonly used sugar alcohols are monomeric substances. As a result, their melts show insufficient viscosity in order to be carried (conveyed) appropriately by the screw in the extruder, to ensure dispersibility and thus an extrudate of homogeneous composition or to generate high material pressure. However, due to the processing method according to the invention, sugar alcohols are eminently suitable as matrix material for processing by means of melt extrusion. The matrix preferably consists of
A) Hauptbestandteil: Zucker (n) und/oder Zuckeralkohol (en) und/oder Zuckerersatzstoff (en) B) Zusatzstoffe (alle Angaben in Gew.%) 0-50%, vorzugsweise 20-30%, Substanz oder Substanzgemisch, das mit A) ein Eutektikum bilden kann C) 0-10% Hilfsstoffe, vorzugsweise 0-5%,A) main ingredient: sugar (s) and / or sugar alcohol (s) and / or sugar substitute (s) B) additives (all figures in% by weight) 0-50%, preferably 20-30%, substance or mixture of substances that with A) can form a eutectic C) 0-10% excipients, preferably 0-5%,
und wird bei einer Temperatur schmelzextrudiert, bei der die Komponente A) beziehungsweise das Gemisch aus Komponente A) und der schwer dispergierbaren Substanz (schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff) teilweise geschmolzen (teilkristallin) vorliegt (zumindest 20%, vorzugsweise zumindest 50% fest (kristallin) vorliegt) .and is melt extruded at a temperature at which component A) or the mixture of component A) and the difficultly dispersible substance (poorly water-soluble pharmaceutical active ingredient) is partially melted (partially crystalline) (at least 20%, preferably at least 50% solid (crystalline) is present).
Erfindungsgemäß können nach diesem Verfahren als Komponente A) auch Zuckeralkohole mit einem Glasübergang unter Raumtemperatur verarbeitet werden, um dabei eine harte und stabile Matrix zu ergeben, in der die einzukapselnde Substanz eingeschlossen vorliegt. Bevorzugt wird als Komponente A) ein Zucker und/oder Zuckeralkohol und/oder Zuckerersatzstoff mit einem Schmelzpunkt zwischen 60 und 200 °C sowie einem Molekulargewicht zwischen 90 und 500 g/mol verwendet.According to the invention, component A) can also be used to process sugar alcohols with a glass transition below room temperature, in order to give a hard and stable matrix in which the substance to be encapsulated is present. A and / or sugar alcohol and / or sugar substitute with a melting point between 60 and 200 ° C. and a molecular weight between 90 and 500 g / mol is preferably used as component A).
Bevorzugt, aber nicht limitierend, wird als Komponente A) ein rekristallisierender Zuckeralkohol, insbesondere Mannitol oder Xylitol, verwendet. Unter rekristallisierendem Zuckeralkohol wird dabei ein Zuckeralkohol verstanden, der über Extrusion durch Konvektion zur Kristallisation gebracht werden kann und bei dem der kristallisierte Anteil die vollständige Kristallisation nach Austritt aus dem Extruder bewirkt, oder der ohne Konvektion aus der Schmelze rekristallisiert. Das heißt, dass in DSC-Analysen der Zuckeralkohol zu zumindest 95 % kristallin vorliegt. Sollte kein solcher Zuckeralkohol verwendet werden, würde entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren das erhaltene Extrudat teils amorph und teils kristallin vorliegen. Molekulare Transportprozesse könnten zu Änderungen der Zusammensetzung der Matrix mit folgendem Ausschließen der schwer dispergierbaren Substanzen führen, was somit nicht zweckdienlich wäre.Preferably, but not by way of limitation, a recrystallizing sugar alcohol, in particular mannitol or xylitol, is used as component A). Recrystallizing sugar alcohol is understood to mean a sugar alcohol which can be brought to crystallization by extrusion by convection and in which the crystallized portion brings about complete crystallization after it has left the extruder, or which recrystallizes from the melt without convection. This means that in DSC analyzes the sugar alcohol is at least 95% crystalline. If no such sugar alcohol was used, the extrudate obtained would be partly amorphous and partly crystalline in accordance with the process according to the invention. Molecular transport processes could lead to changes in the composition of the matrix with the following exclusion of the difficult to disperse Carry substances, which would therefore not be useful.
Bevorzugt werden Gemische von Zucker (n) und/oder Zuckeralkohol (en) und/oder Zuckerersatzstoff (en) und/oder Komponente B verwendet, durch die sich eine Verbreiterung des Schmelzbereiches ergibt. Dadurch wird der Prozess besser kontrollierbar (durch enge Schmelzbereiche würde sich kein konstanter Durchsatz einstellen lassen (erhöhte Gefahr des Verstopfens des Extruders und folgend keine konstante Produktqualität) ) . Bevorzugt wird ein Gemisch eines rekristallisierenden Zuckeralkoholes mit einem Zuckerersatzstoff insbesondere Glucono-delta-lacton verwendet.Mixtures of sugar (s) and / or sugar alcohol (s) and / or sugar substitute (s) and / or component B are preferably used, which result in a broadening of the melting range. This makes the process more controllable (narrow melting ranges would not allow a constant throughput to be set (increased risk of clogging of the extruder and consequently no constant product quality)). A mixture of a recrystallizing sugar alcohol with a sugar substitute, in particular glucono-delta-lactone, is preferably used.
Die Verarbeitungsbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass die Matrix mit der schwer dispergierbaren Substanz eine feste Lösung bildet, dies heißt, dass die Prozessparameter so gewählt werden, dass trotz Extrusion einer zum überwiegenden Teil festen Masse diese (vor allem Komponente A) und gegebenenfalls B) und/oder C) nach Extrusion mit dem Wirkstoff in Form einer festen Lösung vorliegen, was bedeuten würde, dass das Matrixmaterial mit Wirkstoff zumindest einmal vollkommen geschmolzen wurde. Erstaunlicher Weise ist dies trotz Extrusion einer zum überwiegenden Teil festen Masse möglich.The processing conditions are preferably selected so that the matrix forms a solid solution with the substance which is difficult to disperse, this means that the process parameters are selected such that, despite the extrusion of a predominantly solid mass, this (especially component A) and possibly B) and / or C) after extrusion with the active ingredient in the form of a solid solution, which would mean that the matrix material with active ingredient was completely melted at least once. Surprisingly, this is possible despite the extrusion of a largely solid mass.
Nur durch eine genügend hohe Viskosität wird eine Masse von der Schnecke im Extruder mitgeschleppt und die Dispergierbarkeit mit folgender homogener Zusammensetzung des Extrudats gewährleistet. Zuckeralkohole, Zucker, und auch Zuckerersatzstoffe sind monomere und mit abnehmenden Süßungsgrad oligomere Substanzen. Eine entsprechende Förderung wird erreicht, in dem bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Matrixsubstanzen beziehungsweise das Gemisch der Matrixsubstanzen mit dem pharmazeutischen Wirkstoff teilweise geschmolzen vorliegt. Durch die Temperaturgradienten, die insbesondere in Zweischneckenextrudern auftreten stellt sich ein dynamischer Schmelz- und Kristallisationsprozess ein. Dadurch werden empfindliche Substanzen gleichzeitig homogen verteilt und eingeschlossen bzw. bilden sich feste Lösungen pharmazeutischer Wirkstoffe in der beschriebenen Matrix.Only with a sufficiently high viscosity is a mass carried by the screw in the extruder and the dispersibility with the following homogeneous composition of the extrudate is ensured. Sugar alcohols, sugar, and also sugar substitutes are monomeric and with decreasing degree of sweetening oligomeric substances. A corresponding conveyance is achieved by extruding at a temperature at which the matrix substances or the mixture of the matrix substances with the pharmaceutical active ingredient is partially melted. The temperature gradients, which occur particularly in twin-screw extruders, result in a dynamic melting and crystallization process. As a result, sensitive substances are homogeneously distributed and enclosed at the same time or solid solutions of active pharmaceutical ingredients are formed in the matrix described.
Erfindungsgemäß könnte ein pharmazeutischer Wirkstoff selbst mit einem Zuckeralkohol, wie Mannitol oder Xylitol schmelzextrudiert werden und dabei einen breiten Schmelzbereich ergeben und über Extrusion eine feste Lösung bilden. Die Verarbeitungsbedingungen werden dabei bevorzugt so gewählt, dass im erhaltenen Extrudat Komponente A) und gegebenenfalls Komponente B) mit der schwer dispergierbaren Substanz eine feste Lösung bildet.According to the invention, an active pharmaceutical ingredient could itself a sugar alcohol, such as mannitol or xylitol, are melt-extruded and thereby give a wide melting range and form a solid solution by extrusion. The processing conditions are preferably chosen so that component A) and optionally component B) form a solid solution with the difficult-to-disperse substance in the extrudate obtained.
Unter fester Lösung ist dabei gemeint, dass die Komonente (n) A) und gegenenenfalls B) und/oder C) mit der schwer dispergierbaren Substanz (schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff) in DSC-Analysen einen einheitliche Schmelzpeak zeigen.By solid solution it is meant that component (s) A) and, where appropriate, B) and / or C) with the difficultly dispersible substance (poorly water-soluble pharmaceutical active ingredient) show a uniform melting peak in DSC analyzes.
Die Temperatureinstellungen der einzelnen Heizzonen liegen dabei bevorzugt unter dem Peak-onset (Schmelzpunkt) , der sich über Extrusion gebildeten festen Lösung von Komponente A) und gegebenenfalls B) und/oder C) mit der schwer dispergierbaren Substanz (schlecht wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff) .The temperature settings of the individual heating zones are preferably below the peak onset (melting point), the solid solution formed by extrusion of component A) and optionally B) and / or C) with the substance which is difficult to disperse (poorly water-soluble pharmaceutical active ingredient).
Schwer dispergierbare Substanzen sind insbesondere schlecht wasserlösliche Wirkstoffe (siehe folgende Aufzählung bevorzugter Substanzen) .Substances which are difficult to disperse are in particular poorly water-soluble active substances (see the following list of preferred substances).
Die meisten Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon zeigen nach dem Schmelzen keine Rekristallisation und verbleiben im amorphen Zustand. Überraschenderweise konnte erfindungsgemäß gezeigt werden, dass Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon über Extrusion quasi scherinduziert, teilweise kristallisieren, und der kristallisierte Anteil die vollkommene Kristallisation des Zuckers, der Zuckeralkohole, der Zuckerersatzstoffe und Mischungen davon nach Austritt aus dem Extruder bewirkt, oder auch als teilkristalline Masse eines Gemisches von Zuckeralkoholen, oder Gemisches von Zuckeralkoholen mit Säuren, wie Zitronensäure, Apfelsäure, innere Ester von Säuren wie Gluconsäure-delta-lacton, oder Zuckern wie Glucose oder Fructose extrudiert werden können und sich dabei als erfolgreiche Methode zur Herstellung der erwähnten festen Lösungen eignen.Most sugars, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof do not show any recrystallization after melting and remain in the amorphous state. Surprisingly, it was possible to show according to the invention that sugar, sugar alcohols, sugar substitutes and mixtures thereof quasi-shear-induced, partly crystallize via extrusion, and the crystallized fraction causes the complete crystallization of the sugar, the sugar alcohols, the sugar substitutes and mixtures thereof after they have left the extruder, or else can be extruded as a semi-crystalline mass of a mixture of sugar alcohols, or a mixture of sugar alcohols with acids, such as citric acid, malic acid, inner esters of acids such as gluconic acid delta-lactone, or sugars such as glucose or fructose, and thereby prove to be a successful method for producing the aforementioned solid solutions.
Vorzugsweise enthält das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Matrixmaterial Mannitol, Xylitol, Maltitol, Sorbitol, Isomalt, Lactitol, Mono-, Di- und Trisaccharide, wie Glucose, Fructose, Gluconsäure-delta-lacton oder Mischungen hievon.The matrix material used in the process according to the invention preferably contains mannitol, xylitol, maltitol, sorbitol, Isomalt, lactitol, mono-, di- and trisaccharides such as glucose, fructose, gluconic acid delta-lactone or mixtures thereof.
Als "Schmelzpunkt der Matrix" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung der Peak-onset in DSC-Analysen der Komponente A) bzw. der sich über Extrusion gebildeten festen Lösung der Komponenten A) und/oder Komponenten B) verstanden.In the context of the present invention, the “melting point of the matrix” is understood to mean the peak onset in DSC analyzes of component A) or the solid solution of components A) and / or component B) formed by extrusion.
Bevorzugterweise wird die Extrusion bei zumindest 5°C, vorzugsweise bei zumindest 15 °C unter dem Schmelzpunkt des Extrudats [Feste Lösung von A) , gegebenenfalls auch B) , mit der schwer dispergierbaren Substanz] durchgeführt (eingestelltes Temperaturprofil, entspricht nicht dem tatsächlichen) . Die Temperaturbereiche bei der Extrusion liegen daher vorzugsweise 5 bis 15 °C unter dem Schmelzpunkt der Komponente A) bzw. der gebildeten festen Lösung von Komponente A) und gegebenenfalls Komponente B) und/oder C) mit der schwer dispergierbaren Substanz .The extrusion is preferably carried out at least 5 ° C., preferably at least 15 ° C. below the melting point of the extrudate [solid solution of A), optionally also B), with the substance which is difficult to disperse] (set temperature profile, does not correspond to the actual one). The temperature ranges during the extrusion are therefore preferably 5 to 15 ° C. below the melting point of component A) or the solid solution formed of component A) and optionally component B) and / or C) with the substance which is difficult to disperse.
Als erfindungsgemäße Wirkstoffe können insbesondere die folgenden Stoffe vorgesehen werden:The following substances in particular can be provided as active substances according to the invention:
Folgende Substanzen bzw. Substanzgruppen können erfindungsgemäß verarbeitet und in die erfindungsgemäße Matrix eingearbeitet werden wobei die Freisetzung gesteuert sein kann. Die erfindungsgemäß verarbeiteten Substanzen können direkt verabreicht oder vorzugsweise aber nicht limitierend zu oralen bzw. parente- ralen Arzneiformen bzw. Nutraceuticals weiter verarbeitet werden. Die genannten Substanzen können alleine oder in Kombination zweier oder mehrerer Substanzen bzw. Substanzgruppen verarbeitet werden.The following substances or groups of substances can be processed according to the invention and incorporated into the matrix according to the invention, wherein the release can be controlled. The substances processed according to the invention can be administered directly or, preferably but not in a limiting manner, further processed to oral or parenteral pharmaceutical forms or nutraceuticals. The substances mentioned can be processed alone or in combination of two or more substances or groups of substances.
Vitamine und deren Derivate, insbesondere Vitamin C, D, A, K, E, Biotin, Nicotinsäure, Folsäure, Vitamin Bl, B2, B6, B12, Thia- min, D-alpha-Tocopherol, DL-alpha-Tocopherol, alpha-Liponsäure, Pantothensäure, Vitamin F, und Vitamin ähnliche Stoffe wie Car- nitin, Flavonoide etc.Vitamins and their derivatives, especially vitamins C, D, A, K, E, biotin, nicotinic acid, folic acid, vitamin B1, B2, B6, B12, thiamine, D-alpha-tocopherol, DL-alpha-tocopherol, alpha- Lipoic acid, pantothenic acid, vitamin F, and vitamin-like substances such as caritin, flavonoids etc.
Aminosäuren und deren Salze vorzugsweise als natürliche linksdrehende Form, insbesondere Arginin, L-Alanin, Aspartinsäure, Asparaginsäure, Cystin, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Hydro- xyprolin, Hydroxylysin, Histidin, Isoleuzin, Leuzin, Methionin, Ornithin, Phenylalanin, Prolin, Cystein, Serin, Threonin, Thyro- xin, Tryptophan, Tyrosin, Valin etc.Amino acids and their salts preferably as a natural left-handed form, in particular arginine, L-alanine, aspartic acid, Aspartic acid, cystine, glutamine, glutamic acid, glycine, hydroxyproline, hydroxylysine, histidine, isoleucine, leucine, methionine, ornithine, phenylalanine, proline, cysteine, serine, threonine, thyroxine, tryptophan, tyrosine, valine etc.
Mineralstoffe und Spurenelemente und deren Salze bzw. Komplexe insbesondere Calcium, Magnesium, Eisen, Zink, Kupfer, Mangan, Selen, Molybdän, Iod, Kobald, Chrom etc.Minerals and trace elements and their salts or complexes, in particular calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese, selenium, molybdenum, iodine, cobalt, chromium etc.
Essbare Säuren und deren Salze, insbesondere Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Gluconsäuren, Fruchtsäuren etc.Edible acids and their salts, especially citric acid, tartaric acid, malic acid, gluconic acids, fruit acids etc.
Natürliche oder naturnahe ätherische Öle, insbesondere Aromen mit oder ohne Zusatz von natürlichen oder naturidenten Geschmacksverstärkern .Natural or near-natural essential oils, especially aromas with or without the addition of natural or natural-flavor enhancers.
Pflanzenextrakte beispielsweise aber nicht limitierend gewonnen von Aloe, Rhamnus frangula, Rheum palmatum , Rubus fruticosus , Salix Arten, Solidago serotina , Thymus vulgaris, Valeriana officinalis, Vitis vinifera, Zingiber officinale, Cetraria is- landica, Ginkgo biloba, Fraxinus ornus, Echinacea angustifolia, Humulus lupulus, Pygeum Africanum, Panax Ginseng und weiter Extrakte oder Auszüge von Pflanzen.Plant extracts, for example, but not obtained from aloe, Rhamnus frangula, Rheum palmatum, Rubus fruticosus, Salix species, Solidago serotina, Thymus vulgaris, Valeriana officinalis, Vitis vinifera, Zingiber officinale, Cetraria islandica, Ginkgo biloba, Fraxinus ornust, Echinac, Echinac Humulus lupulus, Pygeum Africanum, Panax Ginseng and other extracts or extracts from plants.
Fette, Öle oder Wachse und deren Konzentrate wie insbesondere pflanzliche Öle oder Fischöle und deren Extrakte.Fats, oils or waxes and their concentrates such as in particular vegetable oils or fish oils and their extracts.
Erfindungsgemäß können folgende Wirk- und Hilfsstoffe und deren Salze bzw. Derivate beispielsweise aber nicht limitierend verarbeitet werden: Abacavir, Acamprosat, Acarbose, Aceclofenac, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Aescin, Albenda- zol, Alendronsäure, Alfacalcidol, Allopurinol, Alprazolam, Alu- miniumglycinat, Aluminiumhydroxyd, Aluminiumoxid, Amantadin, Ambroxol, Amfebutanon, Amilorid, Amidotrizoesäure, p-Ami- nobenzoesäure, Aminogluthetimid, Amjodaron, Amoidin, Amoxi- cillin, Amphotericin B, Ampicillin, Amprenavir, Anastrozol, Anethol, Apomorphin, Apramycin, Aprotinin, Atenolol, Atorvastin, Atovaquon, Aurofin, Azapropazon, Azathioprin, Azelastin, Azido- cillin, Azithromycin, Azreonam, Bacampicillin, Bacitracin, Bacl- ofen, Beclometason, Bariumsulfat, Bezafibrat, Biotin, Bisacodyl, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Buflomedil, Bu- metanid, Bupranolol, Buprenorphin, Buspiron, Busulfan, Bute- tamat, Butizid, Calcitriol, Calciumcarbonat, Candesartan, Canrenoinsäure, Capecitabin, Captopril, Carbamazepin, Carbasalat calcium, Carbidopa, Carbinoxamin, Carboplatin, Carmellose, Caro- tin, ß-Carotin, Caroverin, Carvedilol, Cassia Arten, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefamandol, Cefazolin, Cefepim, Cefixim, Cefmenoxim, Cefoperazon, Cefotaxim, Cefotiam, Cefoxitin, Cefpi- rom, Cefpodoxim, Cefquinom, Cefdazidim, Ceftiofur, Ceftriaxon, Cefuroxi , Celecoxib, Celiprolol, Cetirizin, Chlordiazepoxid, Chlorprotixen, Chlortalidon, Cholin Kation, Ciclosporin, Cidofo- vir, Cilastatin, Cilazapril, Citalopram, Clarithromycin, Clavu- lansäure, Clenbuterol, Clindamycin, Clioquinol, Clonidin, Clopamid, Clopidogrel, Cloprostenol, Cloxacillin, Clozapin, Co- lecalciferol, Cyanicobalamin, Cyclizin, Cyclophosphamid, Cynara scolymus Cyproteron, Cytarabin, Decarbazin, Daclizumab, Dactino- mycin, Dalfopristin, Dantrolen, Daunorubicin, De brexin, Deme- clocyclin, Desloratadin, Dexchlorpheniramin, Dexpanthenol, Dextrometorphan, Dextropropoxyphen, Diazepam, Dibezepin, Diclo- phenac, Didanosin, Difloxacin, Diflunisal, Dihydrocodein, Dihy- droergocornin, Dihydroergocristin, Dihydrotachisterol, Diltiazem, Dimenhydrinat , Diosmin, Diphenylpyralin, Dipyridamol, Domperidon, Donepezil, Dopamin, Dosulepin, Doxepin, Doxorubicin, Doxycyclin, Dxylamin, Dybenal, Enalaprilat, Epirubicin, Epros- artan, Ergocalciferol, Erythromycin, Esomeprazol, Etilefrin, Etofibrat, Etoposid, Famciclovir, Famotidin, Felbamat, Felodi- pin, Fenbendazol, Fenofibrat, Fexofenadin, Flavoxat, Flecainid, Fleroxacin, Flubendazol, Flucloxacillin, Fluconazol, Fludarabin, Fludrocortison, Flumetason, Flunarizin, Flunitrazepam, Fluoxe- tin, Flupentixol, Fluphenazin, Flurbiprofen, Fluvastatin, Flu- voxamin, Folsäure, Formestan, Fosfomycin, Fotemustin, D- Fructose, Furosemid, Fusidinsäure, Gabapentin, Galactansulfat , Galantamin, Ganciclovir, Gemcitabin, Gemfibrozil, Gentamicin, Glibenclamid, Glibornurid, Gliclazid, Gliquidon, Glycin, Granisetron, Griseofulvin, Guaifenesin, L-Histidin, Huminsäure, Hadralazin, Hydrochlorothiazid, Hydromorphon, Hydroxycarbamid, Hapericin, Ibandronsäure, Ibuprofen, Idarubicin, Ifosfamid, Imidapril, Imipenem, Indapamid, Indinavir, Indometacin, Isradi- pin, Itraconazol, Josamycin, Kaliumcarbonat, Kaliumchlorid, Kaliumhydrgencarbonat, Ketoprofen, Lactitol, Lactulose, Lamivu- din, Lamotrigin, Lanreotid, Lansoprazol, Leflunomid, Lercanidi- pin, Letrozol, L-Leucin, Levetiracetam, Levocabastin, ά-Lipon- säure, Lisinopril, Lonazolac, Loperamid, Lopinavir, Loratadin, Lorazepam, Lormetazepam, Lornoxicam, Losartan, Lovastatin, Magnesium-L-diglumat, Magnesium-L-hydrogenasparat, Magnesium- carbonat, Magnesiumchlorid, Magensiumcitrat, Magensiumoxid leicht, Magnesiumoxid schwer, Magnesiumsulfat, Mangan (II) sulfat, Maprotilin, Marbofloxacin, Mebendazol, Mefenaminsäure, Melitracen, Meloxicam, Melpron, Menadion, Meropenem, Mesalazin, Metformin, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopramid, Meto- prolol, Metrifonat, Mexiletin, Mezlocillin, Mianserin, Migli- tol, Milnacipran, Minocyclin, Minoxidil, Mirtazapin, Mitomycin, Moclobemid, Modafinil, Molsidomin, Morphin, Moxonidin, Myrte- cain, Nafcillin, Naftidrofuryl, Naproxen, Natriumcarbonat , Na- triumhydrogencarbonat, Natriumsulfat wasserfrei, Nefazodon, Neomycin, Nicocodin, Nicomorphin, Nicotin, Nicotinamid, Nicoti- säure, Nifedipin, Nilvadipin, Nimesulid, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Nitrofurantoin, Nitroglycerin, Nizatidin, Norfloxa- cin, Nortriptylin, Ofloxacin, Olanzapin, Omeprazol, Ondansetron, Opipramol, Orlistat, L (+) -Ornithin, Orotsäure, Orphenadrin, Oxa- tomid, Oxazepam, Oxcarbazepin, Oxerutine, Oxfendazol (vet) , Ox- prenolol, Oxycodon, Oxytetracyclin, Paclitaxel, Pamidronsäure, Pancuronium bromid, Pankreatin, Pantoprazol, Pantothensäure, Papain, Paracetamol, Paromomycin, Paroxetin, Pektin, Pentamidin, Perindopril, Perphenazin, Phenoxymethylpenicillin, L-Phenyl- alanin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Phytomenadion, Pimo- zid, Pindolol, Pioglitazon, Piracetam, Pirenzepin, Polyvidon, Pravastatin, Prazosin, Prednisolon, Primidon, Procyclicin, Proglumid, L-Prolin, Propafenon, Pyridoxin, Quinapril, Quinu- pristin, Rabeprazol, Raloxifen, Raltitrexed, Ramipril, Ranitidin, Ranitidin bismut-citrat , Reboxetin, Remifentanil, Re- paglinid, Reserpin, Retinol, Reviparin, Ribavirin, Riboflavin, Rifampicin, Rifamycin, Risedronsäure, Risperidon, Ritonavir, Rivastigmin, Rizatriptan, Rofecoxib, Ropinirol, Rosiglitazon, Roxithromycin, Rutosid, Salicylamid, Salicylsäure, Selegilin, Sertralin, Sibutramin, Sildenafil, Silicium dioxydatum disper- sum, Simethicon, Simvastatin, Somatostatin, Sotalol, Spectinomy- cin, Spiramycin, Spirapril, Spironolacton, Streptokinase, Streptomycin, Sucralfat, Sulbactam, Sulfadimidin, Sulfamethoxa- zol, Sulfametrol, Sulfasalazin, Sulindac, Sulpirid, Sumatriptan, Tamoxifen, Tamsulosin, Tannin, Taurolidin, Tazobactam, Tegafur, Teicoplanin, Telmisartan, Temozolomid, Tenecteplase, Tenoxicam, Terazosin, Terlipressin, Tertrazepam, Theophyllin, Thioridazin, Tianeptin, Tiaprid, Ticlopidin, Tilmicosin, Timolol, Tioconazol, Tizanidin, Tobramycin, Topiramat, Tormifen, Tramadol, Triamcino- lon, Trimethoprim, Tropisetron, Trospium chlorid, Troxerutin, Tylosin, Valaciclovir, Valepotriate, Valproinsäure, Venlafaxin, Verteporfin, Xipamid, Zalcitabin, Zanamivir, Zidovudin, Zo- ledronsäure, Zolmitriptan, Zolpidem, Zopiclon, Zotepin.According to the invention, the following active substances and auxiliaries and their salts or derivatives can be processed, for example, but not in a limiting manner: abacavir, acamprosate, acarbose, aceclofenac, acetylcysteine, acetylsalicylic acid, aciclovir, aescin, albendazole, alendronic acid, alfacalcidol, allopurinol, alprazolam minium glycinate, aluminum hydroxide, aluminum oxide, amantadine, ambroxol, amfebutanone, amiloride, amidotrizoic acid, p-aminobenzoic acid, aminogluthetimide, amiodarone, amoidin, amoxicillin, amphotericin B, ampicillin, amprenavir, anastolaminolinol, aastrozolinol, aastrozolinol, aastrozolin, aastrozolin, aastrozolin, aastrozolin , Atorvastine, atovaquone, aurofin, azapropazon, azathioprine, azelastine, azidocillin, azithromycin, azreonam, bacampicillin, bacitracin, bacl oven, beclometasone, barium sulfate, bezafibrate, biotin, bisacodyl, Bisoprolol, bromazepam, bromhexin, bromocriptine, buflomedil, butomanid, bupranolol, buprenorphine, buspirone, busulfan, butetamate, buticide, calcitriol, calcium carbonate, candesartan, canrenoic acid, capecitabine, captopril, carbamaoplin carbin, carbamazepine carbin, carbamazepine carbin, carbamazepine carbin , Carmellose, Carotin, ß-Carotin, Caroverin, Carvedilol, Cassia Species, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefamandol, Cefazolin, Cefepim, Cefixim, Cefmenoxim, Cefoperazon, Cefotaxim, Cefotiam, Cefoxi- romef, Cefoxi- mef, Cefoxitin, Cefoxitin, Cefoxitin, Cefoxitine Cefdazidim, Ceftiofur, Ceftriaxon, Cefuroxi, Celecoxib, Celiprolol, Cetirizine, Chlordiazepoxid, Chlorprotixen, Chlortalidon, Cholin Kation, Ciclosporin, Cidofovir, Clilastatin, Cilazapril, Citalopram, Claritlenoquinolone, Clarithronidinolomycin, Clarithrinidinolomycin, Clarithrincinomycinol, Clarithromycinol , Clopidogrel, Cloprostenol, Cloxacillin, Clozapin, Colecalciferol, Cyanicobalamin, Cyclizin, Cyclophosphamid, Cynara scolymus Cyproteron, Cytarabin, Decarbazin, Daclizum ab, dactinomycin, dalfopristin, dantrolene, daunorubicin, de brexin, demeclocycline, desloratadine, dexchlorpheniramine, dexpanthenol, dextrometorphan, dextropropoxyphene, diazepam, dibezepine, diclophenac, didanosine, diurodinodinodinodinoxin, difluninodin , Dihydrotachisterol, diltiazem, dimenhydrinate, diosmin, diphenylpyraline, dipyridamole, domperidone, donepezil, dopamine, dosulepin, doxepin, doxorubicin, doxycycline, doxylamine, dybenal, enalaprilat, epirubanin, erytolidin, ehromolomidomine, erycinol, eprolatin, erycinol, ehrocyl, erycinol, ehrocyl, erycinol, erycinol, erycinol, ehrocyl, erycinol, ehrocyl, erycinol, ehrocyl, erycinol, ezolin, ezolol , Famciclovir, famotidine, felbamate, felodipin, fenbendazole, fenofibrate, fexofenadine, flavoxate, flecainide, fleroxacin, flubendazole, flucloxacillin, fluconazole, fludarabine, fludrocortisone, flumetasone, flunaripin, flunarupin, flunarupin, flunarupin, flunaripin , Fluvoxamine, folic acid, formestan, fosfomycin, fotemustin, D-fructose, furosemide, fusidic acid, gabapentin, gal actan sulfate, galantamine, ganciclovir, gemcitabine, gemfibrozil, gentamicin, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, gliquidon, glycine, granisetron, griseofulvin, guaifenesin, L-histidine, humic acid, hadralazine, hydrochlorothiazide, hydromamidrofinic acid, hydroxomorphonone carbohydrate, idromarbonic acid, hydroxomorphonone carbohydrate, idromarbonic acid, hydroxomorphonone carbohydrate, idromarbonic acid, hydroxomorphonone carbohydrate, idromic acid, carbomide Ifosfamide, imidapril, imipenem, indapamide, indinavir, indomethacin, isradipin, itraconazole, josamycin, potassium carbonate, potassium chloride, potassium hydrogen carbonate, ketoprofen, lactitol, lactulose, lamivu din, pin lamotrigine, lanreotide, lansoprazole, leflunomide, Lercanidi-, letrozole, L-leucine, levetiracetam, levocabastine, acid ά-lipoic, lisinopril, lonazolac, loperamide, lopinavir, loratadine, lorazepam, lormetazepam, lornoxicam, losartan, lovastatin, Magnesium-L-diglumat, Magnesium-L-hydrogenasparat, Magnesium carbonate, Magnesium chloride, Magnesium citrate, Magnesium oxide light, Magnesium oxide heavy, Magnesium sulfate, Manganese (II) sulfate, Maprotilin, Marbofloxacin, Mebendazol, Mefenamic acid, Melitracen, Meloxicam, Melpron, Menad Meropenem, Mesalazin, Metformin, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopramid, Metoprolol, Metrifonat, Mexiletin, Mezlocillin, Mianserin, Migli- tol, Milnacipran, Minocyclin, Minoxidil, Mirtazapin, Mitomycin, Moclobemid, Modominoxinin, Modafinilin, Modafinilin, Modafinilin, Modafinilin cain, nafcillin, naftidrofuryl, naproxen, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium sulfate anhydrous, nefazodone, neomycin, nicocodine, nicomorphine, nicotine, nicotinamide, nicoti- s ure, nifedipine, nilvadipine, nimesulide, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, nitrofurantoin, nitroglycerin, nizatidine, norfloxacin, nortriptyline, ofloxacin, olanzapine, omeprazole, ondansetron, opipramol, oradic acid, oripnol, oradic acid, orotamate, oradic acid, oradic acid, loriphenol, oradic acid, oripidol, orlistic acid, oriphenol, orlistic acid, oripidol, or list acid - tomid, oxazepam, oxcarbazepine, oxerutine, oxfendazole (vet), oxprenolol, oxycodone, oxytetracycline, paclitaxel, pamidronic acid, pancuronium bromide, pancreatin, pantoprazole, pantothenic acid, papain, paracetamol, paramidopinopin, peromphenolinin, peromphenol , Phenoxymethylpenicillin, L-phenylalanine, phenylephrine, phenylpropanolamine, phytomenadione, pimozid, pindolol, pioglitazone, piracetam, pirenzepin, polyvidon, pravastatin, prazosin, prednisolone, primidon, procyclicin, quinolinoxin, proginolinoxin , Quinupristin, Rabeprazole, Raloxifene, Raltitrexed, Ramipril, Ranitidine, Ranitidine bismuth citrate, Reboxetine, Remifentanil, Repaglinide, Reserpine, Retinol, Reviparin, Ribavirin, Ribo flavin, rifampicin, rifamycin, risedronic acid, risperidone, ritonavir, rivastigmine, rizatriptan, rofecoxib, ropinirole, rosiglitazone, roxithromycin, rutoside, salicylamide, salicylic acid, selegiline, sertraline, sibutramine, simydatinatin, sildenafatin, sildenafatin, sildenafatin, sildenafatin, sildenafatin, sildenafatin Sotalol, Spectinomycin, Spiramycin, Spirapril, Spironolactone, Streptokinase, Streptomycin, Sucralfate, Sulbactam, Sulfadimidine, Sulfamethoxazole, Sulfametrol, Sulfasalazine, Sulindac, Sulpirid, Sumatriptan, Tamoxifen, tamsulosin, tannin, taurolidine, tazobactam, tegafur, teicoplanin, telmisartan, temozolomide, tenecteplase, tenoxicam, terazosin, terlipressin, tertrazepam, theophylline, thioridazine, tianeptin, tiololinopinol, tolinolinopinol, tolinopinol, tylolinopin, tiolinolid, ticlidinolinophenol, tiZolin, tiinolid, zinidolin, tzinolin, zinidolin Tormifene, tramadol, triamcino-lon, trimethoprim, tropisetron, trospium chloride, troxerutin, tylosin, valaciclovir, valepotriate, valproic acid, venlafaxine, verteporfin, xipamide, zalcitabine, zanamivir, zidovudine, zodipyridolin, zolodiridolinol, zolodiridolin, zolodiridolol, zolipyridol, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, zoliprone, polypol
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Schmelzextrudat, bestehend aus in einer Matrix enthaltend Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe oder Mischungen davon und darin gelöste schwer dispergierbare Substanz. Die Matrix enthält dabei vorzugsweise zumindest 30% eines rekristallisierenden Zuckeralkohols.According to a further aspect, the present invention relates to a melt extrudate consisting of sugar, sugar alcohols, sugar substitutes or mixtures thereof in a matrix containing them, and substance which is difficult to disperse dissolved therein. The matrix preferably contains at least 30% of a recrystallizing sugar alcohol.
Bevorzugt sind dabei Schmelzextrudate, welche mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind.Preference is given to melt extrudates which can be obtained by the process according to the invention.
Die erfindungsgemäßen Schmelzextrudate zeichnen sich dadurch aus, dass die empfindlichen Substanzen in der Matrix vollkommen eingekapselt sind. Durch die Zerkleinerung des Schmelzextrudates kann im ein oder anderen Falle ein wenig Material an der Oberfläche bleiben.The melt extrudates according to the invention are characterized in that the sensitive substances are completely encapsulated in the matrix. By crushing the melt extrudate, a little material can remain on the surface in one case or another.
Der durch Extrusion erhaltene Strang kann auf jede erdenkliche Art zerkleinert werden. Vorzugsweise dient als Zerkleinerungsapparatur ein Heißabschlagsystem.The strand obtained by extrusion can be shredded in every conceivable way. A hot-cut system preferably serves as the shredding apparatus.
Um Geschmacksschutz, kontrollierte Freisetzung oder Magensaftresistenz zu erlangen, können die oben genannten Partikel mit üblichen Filmmaterialien unterschiedlicher Löslichkeit überzogen werden. Dabei kommen hauptsächlich Cellulosederivate zur Anwendung .In order to achieve taste protection, controlled release or gastric juice resistance, the above-mentioned particles can be coated with conventional film materials of different solubility. Cellulose derivatives are mainly used.
Die erfindungsgemäßen Produkte können in verschiedenen Gebieten Anwendung finden, wobei die Weiterverarbeitung unter Zusatz gängiger, pharmazeutischer bzw. lebensmittelrechtlich akzeptierter Hilfsstoffe und Techniken erfolgt. Beispielsweise können die er- findungsgemäßen Präparate als Tabletten, Dragees, Filmtabletten, oder Lös- oder Schmelztabletten, die sich im Mundraum im Speichel rasch auflösen und die gelösten Wirkstoffe bzw. Wirkstoff- partikel feinst verteilt an der Mundschleimhaut anlagern und so zur Resorption bringen, zur Verfügung gestellt werden.The products according to the invention can be used in various fields, with further processing being carried out with the addition of conventional pharmaceutical and food-law-approved auxiliaries and techniques. For example, the Preparations according to the invention as tablets, dragees, film-coated tablets or dissolving or orodispersible tablets which dissolve rapidly in the mouth in the saliva and which finely disperse the dissolved active substances or active substance particles accumulate on the oral mucosa and thus bring them to resorption.
Die erfindungsgemäßen Extrudate können aber auch direkt auf Lebensmittel aufgestreut werden, z.B. auf Brot, Joghurt, Obstbestandteile, wobei dabei dem Schutz bzw. Geschmacksschutz besondere Bedeutung zukommt.The extrudates according to the invention can also be sprinkled directly onto food, e.g. on bread, yogurt, fruit ingredients, with protection and taste protection being of particular importance.
Die genannten festen Lösungen schwer dispergierbarer Substanzen können weiter zu Brausetabletten, Kaugummis oder bukal resorbierbaren Tabletten verarbeitet werden.The solid solutions mentioned, which are difficult to disperse, can be further processed into effervescent tablets, chewing gum or buccally absorbable tablets.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele und der Zeichnungsfiguren, auf die sie selbstverständlich nicht eingeschränkt ist, näher erläutert.The invention is explained in more detail with reference to the following examples and the drawing figures, to which it is of course not restricted.
Fig. 1 zeigt schematisch einen Extruder und dessen einstellbare Prozessparameter: H1-H6 Heizzonen 1-6, S Schneckendrehzahl, D Durchsatz, K Schneckenkonfiguration; A Matrixmaterial, B einzukapselnde Substanz, C Zielprodukt (Matrixmaterial wurde zumindest einmal vollständig geschmolzen -> liegt in Form einer festen Lösung vor) .1 schematically shows an extruder and its adjustable process parameters: H1-H6 heating zones 1-6, S screw speed, D throughput, K screw configuration; A matrix material, B substance to be encapsulated, C target product (matrix material was completely melted at least once -> is in the form of a solid solution).
Fig. 2 zeigt schematisch einen Extruder und dessen einstellbare Prozessparameter, wobei das resultierende Produkt eine feste Lösung einer schwer dispergierbaren Substanz ist: H1-H6 Heizzonen 1-6, S Schneckendrehzahl, D Durchsatz, K Schneckenkonfiguration; A Matrixmaterial, B schwer dispergierbare Substanz (schlecht wasserlöslicher Wirkstoff) , C Zielprodukt (feste Lösung der schwer dispergierbaren Substanz (des pharmazeutischen Wirkstoffes) im Zuckeralkohol) .2 schematically shows an extruder and its adjustable process parameters, the resulting product being a solid solution of a substance which is difficult to disperse: H1-H6 heating zones 1-6, S screw speed, D throughput, K screw configuration; A matrix material, B poorly dispersible substance (poorly water-soluble active ingredient), C target product (solid solution of the difficultly dispersible substance (the active pharmaceutical ingredient) in sugar alcohol).
Fig. 3 zeigt den Apparaturaufbau für die Schmelzversuche.Fig. 3 shows the apparatus structure for the melting tests.
Fig. 4 zeigt die Abkühlkurve von Xylitol.Fig. 4 shows the cooling curve of xylitol.
Fig. 5 zeigt die DSC-Analyse eines Gemisches von 30 Gew.-% Glu- cose und 70 Gew.-% Mannitol.5 shows the DSC analysis of a mixture of 30% by weight of glu cose and 70% by weight mannitol.
Fig. 6 zeigt den Versuchsaufbau für die Extrusionsversuche: M Mischen, F Feststoffdosierer, P HPLC-Pumpe (Dosierung der empfindlichen Substanzen) , Z Zerkleinerung.6 shows the experimental setup for the extrusion experiments: M mixing, F solids metering, P HPLC pump (metering of the sensitive substances), Z comminution.
Fig. 7 zeigt das Matrixgemisch aus Probe 2 (siehe Beispiele) vor der Extrusion.7 shows the matrix mixture from sample 2 (see examples) before the extrusion.
Fig. 8 zeigt das Extrudat der Probe 2.8 shows the extrudate of sample 2.
Fig. 9 zeigt den ersten Heizlauf einer DSC-Analyse des Extrudats von Probe Nr. 8 (siehe Beispiele) .Fig. 9 shows the first heating run of a DSC analysis of the extrudate of sample No. 8 (see examples).
Fig. 10 zeigt den ersten Heizlauf einer DSC-Analyse des Extrudats von Probe Nr. 13.10 shows the first heating run of a DSC analysis of the extrudate of sample No. 13.
Fig. 11 zeigt den ersten Heizlauf einer DSC-Analyse des Extrudats von Probe Nr. 9.11 shows the first heating run of a DSC analysis of the extrudate of sample No. 9.
Fig. 12 zeigt den ersten Heizlauf einer DSC-Analyse des Extrudats von Probe Nr. 10.12 shows the first heating run of a DSC analysis of the extrudate of sample No. 10.
Fig. 13 zeigt die DSC-Analyse des Extrudats von Probe 14.13 shows the DSC analysis of the extrudate of sample 14.
Fig. 14 zeigt die DSC-Analyse eines Extrudats von Probe 15.14 shows the DSC analysis of an extrudate from sample 15.
Fig. 15 zeigt die DSC-Analyse eines Extrudats von Probe 18.15 shows the DSC analysis of an extrudate from sample 18.
Fig. 16 zeigt die DSC-Analyse von Probe 24.16 shows the DSC analysis of sample 24.
Fig. 17 zeigt schematisch einen Extruder und dessen einstellbare Prozessparameter: H1-H6 Heizzonen 1-6, S Schneckendrehzahl, D Durchsatz, K Schneckenkonfiguration; A Matrixmaterial, B einzukapselnde Substanz, C Zielprodukt (-> max. Gew.-%, -> max. Effizienz der Einkapselung, -> max. Homogenität.17 schematically shows an extruder and its adjustable process parameters: H1-H6 heating zones 1-6, S screw speed, D throughput, K screw configuration; A matrix material, B substance to be encapsulated, C target product (-> max. Wt.%, -> max. Efficiency of the encapsulation, -> max. Homogeneity.
Beispiel 1 :Example 1 :
1 Thermische Charakterisierung der Einzelsubstanzen 1.1 DSC - Analysen:1 Thermal characterization of the individual substances 1.1 DSC analyzes:
Aufgabenstellungtask
Zunächst sollen DSC-Analysen von einzelnen Zuckeralkoholen und Zuckeraustauschstoffen gezeigt werden. Von Interesse ist der Glasübergang des Zuckeralkohols beziehungsweise zu welchem Anteil dieser aus der Schmelze kristallisiert. Untersucht werden sollen im Wesentlichen die Substanzen Mannitol, Sorbitol, Xylitol und Maltitol.First of all, DSC analyzes of individual sugar alcohols and sugar substitutes are to be shown. Of interest is the glass transition of the sugar alcohol or to what extent it crystallizes from the melt. Essentially, the substances mannitol, sorbitol, xylitol and maltitol are to be investigated.
Durchführungexecution
Zu diesem Zwecke wurde die einzelne Substanz in einer Menge zwischen 1-6 mg in ein DSC-Pfännchen eingewogen, im 1. Heizlauf mit einer Heizrate von 20° C/min bei zumindest 10° C über dem Schmelzpunkt geschmolzen, danach mit einer Kühlrate von 20° C/min bis zumindest 10° C unter den Glasübergang gekühlt und im 2. Heizlauf mit einer Heizrate von 20° C/min neu vermessen.For this purpose, the individual substance was weighed in an amount between 1-6 mg into a DSC pan, melted in the 1st heating run at a heating rate of 20 ° C / min at at least 10 ° C above the melting point, then at a cooling rate of Cooled 20 ° C / min to at least 10 ° C below the glass transition and remeasured in the 2nd heating run at a heating rate of 20 ° C / min.
Auswertung und Darstellung der ErgebnisseEvaluation and presentation of the results
Substanz Einwaage [mg] Schmelzpunkt [°C] Schmelzbereich [°C] Mannitol 3,34 166 162 - 178 Xylitol 2,64 95 94 - 105 Sorbitol 3,06 97 84 - 110 Maltitol 2,64 148 143 - 159Substance weight [mg] Melting point [° C] Melting range [° C] Mannitol 3.34 166 162 - 178 Xylitol 2.64 95 94-105 Sorbitol 3.06 97 84-110 Maltitol 2.64 148 143-159
Tab. 1: Daten der DSC-Analyse von verschiedenen Zuckeralkoholen und Zuckeraustauschstoffen. [Literaturwerte] .Tab. 1: Data from the DSC analysis of various sugar alcohols and sugar substitutes. [Literature values].
Glasübergang Schmelzenthalpie Rekristallisations- Substanz [°C] [J/g] grad [%] Mannitol Kein Tg 287 100 Xylitol -19 241 0 Sorbitol 2 169 0 Maltitol 49 94 0 Tab. 2: Daten der DSC-Analyse von verschiedenen Zuckeralkoholen und Zuckeraustauschstoffen [Literaturwerte] .Glass transition enthalpy of fusion recrystallization substance [° C] [J / g] degree [%] mannitol no Tg 287 100 xylitol -19 241 0 sorbitol 2 169 0 maltitol 49 94 0 Tab. 2: Data from the DSC analysis of various sugar alcohols and sugar substitutes [literature values].
1.2 Rekristallisation bei erzwungener Konvektion1.2 recrystallization with forced convection
Aufgabenstellungtask
Wie bereits erwähnt wurde, hängt der Rekristallisationsanteil stark von der Konvektion des Materials ab. Somit soll die Apparatur in Fig. 3 zur Untersuchung der Rekristallisation der Einzelsubstanzen dienen und das Geschehen im Extruder simulieren.As already mentioned, the proportion of recrystallization strongly depends on the convection of the material. The apparatus in FIG. 3 is thus intended to investigate the recrystallization of the individual substances and to simulate what is happening in the extruder.
Durchführungexecution
Die Apparatur setzte sich aus einem Zweihalskolben oder Dreihalskolben, der auf einer Heizplatte mit Ölbad stand, zusammen. Mit einem Thermometer wurde der Temperaturverlauf gemessen. Sobald die Substanz vollkommen geschmolzen war, wurde aufgehört zu heizen und das Material unter Rühren mit einem KPG-Rührer bei einer Umdrehungszahl auf Stufe 2 an der Luft abgekühlt. Der Rekristallisationsanteil wurde folgend über eine Abkühlkurve bestimmt. Mannitol kristallisierte auch ohne Rühren vollständig aus der Schmelze und musste somit nicht vermessen werden. The apparatus consisted of a two-necked flask or three-necked flask standing on a hot plate with an oil bath. The temperature profile was measured with a thermometer. As soon as the substance had completely melted, the heating was stopped and the material was cooled in air with a speed of 2 revolutions per minute using a KPG stirrer. The recrystallization fraction was subsequently determined using a cooling curve. Mannitol crystallized completely from the melt even without stirring and therefore did not have to be measured.
Auswertung und Darstellung der Ergebnisse:Evaluation and presentation of the results:
Substanz Rekristallisation Xylitol Vollst. Rekristallisation Sorbitol Unvollst.. Rekristallisation Maltitol Unvollst. Rekristallisation Isomalt Unvollst. Rekristallisation Tab. 3: Rekristallisation bei erzwungener Konvektion.Substance recrystallization xylitol complete. Recrystallization Sorbitol Incomplete. Recrystallization Maltitol Incomplete. Incomplete recrystallization isomalt. Recrystallization Tab. 3: Recrystallization with forced convection.
Es sei darauf hingewiesen, dass auch Extrusionsversuche, beispielsweise mit Sorbitol durchgeführt wurden. Alle Materialien kristallisieren bei einer bestimmten Konvektion, allerdings nicht vollständig, wie für Xylitol angenommen wird. Mit vollständig kristallisiert soll gemeint sein, dass die bereits gebildeten Kristalle als Impfkristalle wirken und für die restliche Kristallisation der Substanz sorgen. Bezogen auf den Extrusionsprozess würde dies bedeuten, dass die durch die Bewegung der Schnecken scherinduziert gebildeten Kristalle die vollständige Kristallisation des Stranges nach Austritt aus dem Düsenkopf bewirken. Durch eine Abkühlkurve soll Xylitol hinsichtlich dieser Eigenschaft geprüft werden.It should be noted that extrusion tests, for example with sorbitol, were also carried out. All materials crystallize at a certain convection, but not completely, as is assumed for xylitol. By fully crystallized is meant that the crystals already formed act as seed crystals and ensure the remaining crystallization of the substance. In relation to the extrusion process, this would mean that the crystals formed by shear-induced movement of the screws cause the complete crystallization of the strand after it has emerged from the die head. Xylitol is to be tested for this property by means of a cooling curve.
1.3 Abkühlkurve von Xylitol1.3 Cooling curve of xylitol
Aufgabenstellungtask
Es soll eine Abkühlkurve von Xylitol aufgenommen werden. Die Abkühlkurve soll nur für Xylitol aufgenommen werden, weil angenommen wird, dass diese Substanz unter dem Einfluss von erzwungener Konvektion in der Lage ist, vollständig aus der Schmelze zu kristallisieren. Alle anderen Substanzen mit Ausnahme von Mannitol bilden Mischungen kristalliner und amorpher Bereiche. Bei Lagerung kann es somit zu molekularen Transportprozessen, Rekristallisation und folglich zu Instabilität der Arzneiform kommen. DurchführungA cooling curve of xylitol is to be recorded. The cooling curve should only be recorded for xylitol because it is assumed that this substance is able to crystallize completely from the melt under the influence of forced convection. All other substances with the exception of mannitol form mixtures of crystalline and amorphous areas. During storage, molecular transport processes, recrystallization and consequently instability of the pharmaceutical form can occur. execution
Dazu wurden 60 g einer Schmelze von Xylitol in einem Dreihalskolben unter Rühren mit einem KPG-Rührer auf Stufe 2 an Luft gekühlt und in Abständen von einer halben bis einer Minute die Massetemperatur gemessen.For this purpose, 60 g of a melt of xylitol were cooled in air in a three-necked flask with stirring using a KPG stirrer at stage 2 and the melt temperature was measured at intervals of half to one minute.
Auswertungevaluation
Es ergab sich die Abkühlkurve in Fig. 4 als Funktion der Zeit. Ab einem bestimmten Feststoffgehalt (bei 12 min) musste das Rühren gestoppt werden, da die Masse zu viskos wurde. Xylitol blieb aber noch weitere 20 min auf 83 °C.The cooling curve in FIG. 4 was obtained as a function of time. From a certain solids content (at 12 min) the stirring had to be stopped because the mass became too viscous. However, xylitol remained at 83 ° C. for a further 20 min.
Es kann daraus abgeleitet werden, dass Xylitol bei einem Feststoffgehalt extrudierbar ist, bei dem der Strang nach Austritt aus der Düse vollkommen kristallisieren würde.It can be deduced from this that xylitol can be extruded at a solids content at which the strand would crystallize completely after exiting the die.
2 Thermische Charakterisierung der Matrixgemische2 Thermal characterization of the matrix mixtures
2.1 Theoretische Lösungsvorschläge und Aufgabenstellung2.1 Theoretical solutions and task
Die vorgehende thermische Untersuchung der genannten Substanzen zeigte insbesondere für Mannitol und Xylitol besondere Eigenschaften. Dadurch, dass diese Substanzen entweder aus eigenem Antrieb oder unter Konvektion rekristallisieren, werden auf diesem Wege Schmelzextrudate erhalten, die bei Raumtemperatur eine bestimmte Härte erreichen und nicht kleben.The preceding thermal examination of the substances mentioned showed particular properties, in particular for mannitol and xylitol. Because these substances either recrystallize on their own initiative or under convection, melt extrudates are obtained that reach a certain hardness at room temperature and do not stick.
Es könnten auch Zuckeralkohole mit einem Glasübergang über zumindest 40 °C hergestellt werden die vergleichbare Eigenschaften zeigen würden. Diese kristallisieren auch unter Konvektion. Beispiele dafür wären Isomalt oder Maltitol also dimere Zuckeralkohole, allerdings wäre hierbei eine vollständige Kristallisation über Schmelzextrusion nicht möglich.Sugar alcohols with a glass transition above at least 40 ° C. could also be produced, which would show comparable properties. These also crystallize under convection. Examples of this would be isomalt or maltitol, ie dimeric sugar alcohols, but complete crystallization via melt extrusion would not be possible.
Es wird angenommen, dass die eigenen Kristalle einer Substanz am besten geeignet sind, eine Kristallisation zu impfen und damit zu beschleunigen. Der Einfluss der molekularen Transportprozesse die in einer teils amorphen, teils kristallinen Matrix stattfinden würden, könnten zu Instabilitäten (beispielsweise zum Ausschließen der empfindlichen Substanzen) führen und damit die Lagerfähigkeit deutlich verschlechtern.It is believed that a substance's own crystals are best suited to inoculate and thereby accelerate crystallization. The influence of the molecular transport processes that would take place in a partly amorphous, partly crystalline matrix could lead to instabilities (for example to exclude the sensitive substances) and thus significantly worsen the shelf life.
Für Mannitol als auch für Xylitol stellt sich zumindest unter Konvektion eine vollständige Kristallisation ein. Somit kann aus den ersten Untersuchungen eine besondere Bedeutung dieser zwei Materialien für die Einkapselung von Substanzen über Schmelzextrusion erkannt werden. Folglich sollen die weiter zu untersuchenden Substanz (Matrix) gemische als Hauptbestandteil Mannitol oder Xylitol enthalten.Complete crystallization occurs for both mannitol and xylitol, at least under convection. Thus, from the first investigations, a special significance of these two materials for the encapsulation of substances via melt extrusion can be recognized. Consequently, the substance to be investigated (matrix) should contain mannitol or xylitol as the main constituent.
Bezogen auf die Verarbeitungsbedingungen sollte der Extruder entsprechend den Materialeigenschaften auf ein Temperaturprofil eingestellt werden, bei dem die Schmelzmasse scherinduziert zur Kristallisation gebracht wird, wobei der entsprechende Feststoffanteil die vollständige Kristallisation nach Verlassen des Düsenkopfes bewirkt.Based on the processing conditions, the extruder should be set to a temperature profile in accordance with the material properties, at which the melt mass is brought to crystallization in a shear-induced manner, the corresponding solids content causing the complete crystallization after leaving the die head.
Ein Ziel der thermischen Untersuchungen der Matrixgemische muss es folglich sein, Substanzen zu finden, mit denen der Schmelzbereich von Mannitol, beziehungsweise von Xylitol, erweitert werden kann um die scherinduzierte Kristallisation während der Extrusion besser kontrollieren zu können. Enge Schmelzbereiche bewirken erhöhte Gefahr der Verstopfung des Extruders bzw. einer fehlenden Rekristallisation aufgrund eines zu geringen Feststoffanteiles und folglich keine konstante Produktqualität.A goal of the thermal investigations of the matrix mixtures must therefore be to find substances with which the melting range of mannitol or xylitol can be expanded in order to be able to better control the shear-induced crystallization during the extrusion. Narrow melting ranges result in an increased risk of the extruder becoming blocked or a lack of recrystallization due to an insufficient solids content and consequently no constant product quality.
Theoretische Ansätze um dieses Ziel zu erreichen wären:Theoretical approaches to achieve this goal would be:
-^ Fehlstellen im Kristallgitter führen zu Abweichungen von der idealen Kristallstruktur und damit zu einem verbreiterten Schmelzbereich.- ^ Defects in the crystal lattice lead to deviations from the ideal crystal structure and thus to a broadened melting range.
•^ Das Beimengen von niedrig schmelzenden und in der Schmelze des Hauptbestandteiles löslichen Substanzen führt zu einer Verbreiterung des Schmelzbereiches. Ein weiteres Ziel der folgenden Untersuchungen von Substanzgemischen sollte es sein den Schmelzpunkt der Matrix zu senken und damit die Temperaturbelastung der empfindlichen Substanzen zu verringern.• ^ The addition of low-melting substances that are soluble in the melt of the main component leads to a broadening of the melting range. Another aim of the following investigations of substance mixtures should be to lower the melting point of the matrix and thus to reduce the temperature load of the sensitive substances.
Theoretische Ansätze dafür wären:Theoretical approaches for this would be:
-^ Beimengen einer Substanz, die mit dem Hauptbestandteil ein eutektisches Gemisch bildet.- ^ Add a substance that forms a eutectic mixture with the main component.
•^ Beimengen niedrig schmelzender Substanzen, die als Weichmacher für den höher schmelzenden Zuckeralkohol dienen. • ^ Mixing in low-melting substances that serve as plasticizers for the higher-melting sugar alcohol.
-^ Verzögerte Rekristallisation durch Fehlstellen im Kristallgitter.- ^ Delayed recrystallization due to defects in the crystal lattice.
2.3 Matrixgemische:2.3 Matrix mixtures:
DSC-AnalysenDSC analyzes
Durchführungexecution
Die zwei oder mehr Matrixbestandteile wurden gemischt und verrieben, in einer Menge zwischen 1 - 20 mg in ein DSC-Pfännchen eingewogen. Im 1. Heizlauf mit einer Heizrate von 20 °C/min bei zumindest 10 °C über dem Schmelzpunkt geschmolzen, danach mit einer Kühlrate von 20 °C/min bis 40 °C und darunter gekühlt und weiters im 2. Heizlauf mit einer Heizrate von 20° C/min neu vermessen. Zur Auswertung wurde der 2. Heizlauf herangezogen.The two or more matrix components were mixed and triturated, weighed between 1-20 mg into a DSC pan. Melted in the 1st heating run at a heating rate of 20 ° C / min at at least 10 ° C above the melting point, then cooled with a cooling rate of 20 ° C / min to 40 ° C and below and further in the 2nd heating run with a heating rate of Re-measure 20 ° C / min. The 2nd heating run was used for the evaluation.
Mannitol 70 % - Glucose 30 %Mannitol 70% - Glucose 30%
Fig. 5 zeigt den 2. Heizlauf eines Gemisches von Glucose mit Mannitol. Der exotherme Peak zeigt eine Rekristallisation, der zweite Peak charakterisiert einen Schmelzpunkt. Rekristallisa- tionspeak und Schmelzpeak zeigen dabei annährend den selben Wert. Glucose liegt amorph vor. Der Rekristallisationsanteil von Mannitol beträgt 100 %. Der Schmelzbereich ist stark erweitert und reicht bei einer Einwaage von nur 1,20 mg über 35 °C.5 shows the second heating run of a mixture of glucose with mannitol. The exothermic peak shows a recrystallization, the second peak characterizes a melting point. The recrystallization peak and the melting peak show approximately the same value. Glucose is amorphous. The recrystallization rate of mannitol is 100%. The melting range is greatly expanded and only weighs 1.20 mg over 35 ° C.
Des weiteren sollen Untersuchungen von Mannitol mit Xylitol, Sorbitol, Maltitol und Glucono-delta-lacton durchgeführt werden. Die Daten sollen in folgender Tabelle dargestellt werden.Furthermore, studies of mannitol with xylitol, sorbitol, maltitol and glucono-delta-lactone are to be carried out. The data should be shown in the following table.
Gemisch enhaltend Einwaage [mg] Schmelzbereich [°C] Gucono-delta-lactone 30 Gew.-% 0,991 123-170 Xylitol äquimolar 17,93 111-154 Maltitol 30 Gew.-% 2,059 113-175 Sorbitol 33 Gew.-% 11,64 120-165 Sorbitol 5 Gew.-% 2,25 149-173Mixture containing weight [mg] Melting range [° C] Gucono delta lactone 30% by weight 0.991 123-170 Xylitol equimolar 17.93 111-154 Maltitol 30% by weight 2.059 113-175 Sorbitol 33% by weight 11 , 64 120-165 sorbitol 5 wt% 2.25 149-173
Tab. 4: Zusammengefasste Daten aus den DSC-Analysen.Tab. 4: Summarized data from the DSC analyzes.
3 Versuche zur Schmelzextrusion3 attempts at melt extrusion
3.1 Wahl der ModellSubstanzen:3.1 Choice of model substances:
Um die Eignung des Verfahrens auf den Einsatz flüchtiger Substanzen zu testen, wurde Oleum Eucalypti als Modellsubstanz gewählt. Dieses ist, im Gegensatz zu natürlichen ätherischen Ölen, leicht zu analysieren. Das verwendete Öl enthielt als Hauptbestandteil 1,8-Cineol und als Nebenbestandteil -Pinen.In order to test the suitability of the process for the use of volatile substances, Oleum Eucalypti was chosen as the model substance. In contrast to natural essential oils, this is easy to analyze. The oil used contained 1,8-cineol as the main component and -pinene as the secondary component.
Als Modellsubstanz für eine schwer dispergierbare Substanz wurde Glucono-delta-lacton angesehen und dient somit als Modellsubstanz für einen schlecht wasserlöslichen Wirkstoff.Glucono-delta-lactone was regarded as a model substance for a substance that is difficult to disperse and thus serves as a model substance for a poorly water-soluble active substance.
Als dritte Modellsubstanz dient eine Lösung von Vitamin D3 in Erdnussöl. Vitamin D3 ist empfindlich gegenüber thermischer Belastung, Lichteinwirkung und Oxidation durch Luftsauerstoff. Untersucht werden soll folglich die Eignung des Verfahrens für den Einsatz empfindlicher Substanzen. Als Anti-Oxidans wurde Vitamin E-Acetat beigemengt.A solution of vitamin D 3 in peanut oil serves as the third model substance. Vitamin D 3 is sensitive to thermal stress, exposure to light and oxidation by atmospheric oxygen. The suitability of the method for the use of sensitive substances should therefore be examined. Vitamin E acetate was added as an anti-oxidant.
Als weitere Modellsubstanz wurde Orangenöl eingesetzt. Aus Zeitgründen konnte eine Gehalts- und Homogenitätsbestimmung leider nicht durchgeführt werden. 3.2 Versuch saufbauOrange oil was used as another model substance. Unfortunately, due to time constraints, it was not possible to determine the content and homogeneity. 3.2 Experiment setup
Der Prozess und die Anlage sollen folgendermaßen dargestellt werden (Fig. 6) . Das Matrixgemisch wird gewogen, händisch gemischt, in den Feststoffdosierer gefüllt und von dort in den Extruder eingeschleust. Die Modellsubstanzen werden über eine HPLC-Pumpe in Zonen unterschiedlichen Materialdruckes eingebracht.The process and the system should be shown as follows (Fig. 6). The matrix mixture is weighed, mixed by hand, filled into the solids feeder and from there fed into the extruder. The model substances are introduced into zones of different material pressure using an HPLC pump.
3.3 Extrusionsversuche zur Einkapselung empfindlicher Substanzen3.3 Extrusion experiments to encapsulate sensitive substances
In 3.3 sollen zunächst alle Versuche dargestellt werden. In weiterer Folge soll ein detaillierter Analysenreport die Eignung des Verfahrens zur Einkapselung empfindlicher Substanzen verifizieren.In 3.3 all experiments are to be shown first. Subsequently, a detailed analysis report should verify the suitability of the process for encapsulating sensitive substances.
3.3. 1 Darstellung der Versuche3.3. 1 Presentation of the experiments
Die folgenden Tabellen sollen die Extrusionsversuche detailliert beschreiben. Dargestellt werden sollen die Matrixmischungen, die entsprechenden Prozessparameter sowie das Temperaturprofil.The following tables are intended to describe the extrusion tests in detail. The matrix mixtures, the corresponding process parameters and the temperature profile are to be displayed.
Probe Glucono-δ- Nr. Mannitol Xylitol lacton Maltodextrin 1 60 0 20 20 2 60 0 20 20 3 60 0 20 20 4 60 0 20 20 5 60 0 20 20 6 60 0 20 20 7 59 0 19 20 8 60 0 20 20 9 66 10 9 20 10 66 5 9 20 11 66 5 9 20 12 71 0 9 20 13 71 0 9 20 14 50 0 30 20 15 50 0 30 20 16 50 0 30 20 17 0 71 9 20 18 0 76 9 15 19 0 80 0 20 20 10 81 9 0 21 0 80 0 20 22 0 80 0 20 23 0 80 0 20 24 0 80 0 20 25 0 71 9 20 26 0 80 0 20 Tab. 5: Matrixgemische. Alle Angaben in Gew.-%.Sample glucono-δ- no. Mannitol xylitol lactone maltodextrin 1 60 0 20 20 2 60 0 20 20 3 60 0 20 20 4 60 0 20 20 5 60 0 20 20 6 60 0 20 20 7 59 0 19 20 8 60 0 20 20 9 66 10 9 20 10 66 5 9 20 11 66 5 9 20 12 71 0 9 20 13 71 0 9 20 14 50 0 30 20 15 50 0 30 20 16 50 0 30 20 17 0 71 9 20 18 0 76 9 15 19 0 80 0 20 20 10 81 9 0 21 0 80 0 20 22 0 80 0 20 23 0 80 0 20 24 0 80 0 20 25 0 71 9 20 26 0 80 0 20 Tab. 5: Matrix mixtures. All figures in% by weight.
Chole- Oleum cal-ci- SchneMateriEuca- Apfel- ferol DurchckenDrehallypti sinen- -LsgChole- Oleum cal-ci- SchneMateriEuca- Apfel- ferol DurchckenDrehallypti sinen- -Lsg
Probe satz drehzahl moment druck [mL/min schalenöl [mL/min Nr. [kg/h] [U/min] [Nm] [bar] ] [mL/min] ] 1 3 150 40 9 0 0 0 2 3 150 34 8 3 0 0 3 3 253 33 6 6 0 0 4 3 253 33 6 9,9 0 0 5 3 251 33 6 3 0 0 6 3 251 33 6 2 0 0 7 3 251 33 6 0 3 0 8 3 251 33 6 0 3 0 9 3 252 21 2 0 3 0 10 3 252 27 2 0 2 0 11 3 252 27 2 0 3 0 12 3 251 36 5 0 0 0 13 3 150 46 9 0 0 0 14 5 250 59 9 9,9 0 0 15 5 156 76 1 9,9 0 0 16 3 251 50 1 2 0 0 17 3 150 35 u.b. 0 0 0 18 3 68 34 51 0 0 0 19 3 150 21 8 0 0 0 20 3 150 15 0 0 0 0
Figure imgf000041_0001
Sample set speed torque pressure [mL / min shell oil [mL / min No. [kg / h] [U / min] [Nm] [bar]] [mL / min]] 1 3 150 40 9 0 0 0 2 3 150 34 8 3 0 0 3 3 253 33 6 6 0 0 4 3 253 33 6 9.9 0 0 5 3 251 33 6 3 0 0 6 3 251 33 6 2 0 0 7 3 251 33 6 0 3 0 8 3 251 33 6 0 3 0 9 3 252 21 2 0 3 0 10 3 252 27 2 0 2 0 11 3 252 27 2 0 3 0 12 3 251 36 5 0 0 0 13 3 150 46 9 0 0 0 14 5 250 59 9 9.9 0 0 15 5 156 76 1 9.9 0 0 16 3 251 50 1 2 0 0 17 3 150 35 ub 0 0 0 18 3 68 34 51 0 0 0 19 3 150 21 8 0 0 0 20 3 150 15 0 0 0 0
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
3.3.2 Analysenreport Matrix3.3.2 Analysis report matrix
Die in diesem Unterkapitel beschriebenen Analysen dienen zum qualitativen Erfassen des Einflusses verschiedener Prozessparameter wie Durchsatz, Schneckendrehzahl, Temperaturprofil und der Matrixzusammensetzung auf das erhaltene Extrudat. Der Extruder versteht sich in diesem Fall als „Black Box" (Fig. 1) , in dessen inneres Geschehen kein Einblick genommen werden kann. Zielsetzend ist es ein Produkt zu erhalten, welches dadurch gekennzeichnet ist dass die Matrixmaterialien zumindest einmal vollkommen geschmolzen wurden (im Extrudat liegt eine feste Lösung vorliegt) . Auf diesem Wege kann die größte Menge an Substanz eingeschlossen werden.The analyzes described in this subchapter serve to qualitatively record the influence of various process parameters such as throughput, screw speed, temperature profile and the matrix composition on the extrudate obtained. In this case, the extruder is understood as a "black box" (FIG. 1), the interior of which cannot be seen. The aim is to obtain a product which is characterized in that the matrix materials have been completely melted at least once (in the There is a solid solution in the extrudate), which allows the greatest amount of substance to be trapped.
Es wurde in allen Fällen der interessierende Parameter verändert und alle weiteren, wenn möglich, konstant gehalten. Das erhaltene Extrudat wird zerkleinert und (2-8) mg mittels DSC analysiert und interpretiert. In allen Fällen wird angenommen, dass die beigemengte einzukapselnde Substanz keinen den Prozess beeinflussenden Parameter darstellt.The parameter of interest was changed in all cases and all others were kept constant if possible. The extrudate obtained is crushed and (2-8) mg analyzed and interpreted by DSC. In all cases it is assumed that the added substance to be encapsulated does not represent a parameter influencing the process.
Einfluss des Temperaturprofils auf das ProduktInfluence of the temperature profile on the product
Untersucht werden sollen die Proben 2 und 8 hinsichtlich des Einflusses des Temperaturprofils auf das beschriebene Zielprodukt. Probe 2 wurde isotherm auf einem Temperaturprofil von 115 °C extrudiert.Samples 2 and 8 are to be examined with regard to the influence of the temperature profile on the described target product. Sample 2 was extruded isothermally at a temperature profile of 115 ° C.
Fig. 7 zeigt eine DSC-Analyse von Probe 2 vor der Extrusion und Fig. 8 zeigt eine DSC nach der Extrusion im ersten Heizlauf. Klar ersichtlich ist, dass die 2 Schmelzpeaks von Glucono-δ-lac- ton und Mannitol zu einem einzigen „verschmelzen" also bezogen auf die Empfindlichkeit der Messung eine feste Lösung vorliegt. Rückwirkend dient dies als Beweis dafür, dass das Material vollständig geschmolzen wurde.FIG. 7 shows a DSC analysis of sample 2 before the extrusion and FIG. 8 shows a DSC after the extrusion in the first heating run. It can clearly be seen that the 2 melting peaks of glucono-δ-lac-ton and mannitol "fuse" into a single solution, ie based on the sensitivity of the measurement, there is a solid solution. In retrospect, this serves as proof that the material was completely melted.
Probe 8 wurde bei einem isothermen Temperaturprofil von 110 °C extrudiert. Das erhaltene Extrudat zeigt, wie in Fig. 9 dargestellt, keinen einheitlichen Peak und liegt damit mehrphasig vor. Der Vergleich der beiden Proben zeigt, dass eine Temperatursteigerung von 110 °C auf 115 °C zu einer verbesserten Effizienz der Einkapselung führen kann (es sei darauf hingewiesen, dass sich das Drehmoment der beiden Proben nur um 1 Nm unterscheidet und folglich zu nur geringfügig unterschiedlichen Temperaturgradienten führt) .Sample 8 was extruded at an isothermal temperature profile of 110 ° C. As shown in FIG. 9, the extrudate obtained does not show a uniform peak and is therefore in multiphase. The comparison of the two samples shows that an increase in temperature from 110 ° C to 115 ° C can lead to improved efficiency of the encapsulation (it should be noted that the torque of the two samples only differs by 1 Nm and consequently leads to only slightly different temperature gradients).
Einfluss des Matrixgemisches auf das ProduktInfluence of the matrix mixture on the product
Beschrieben werden sollen die Proben 8, 9, 10 und 13. Fig. 10 zeigt die DSC des Extrudats von Probe Nr. 13.Samples 8, 9, 10 and 13 are to be described. FIG. 10 shows the DSC of the extrudate from sample No. 13.
Die Schneckendrehzahl wurde im Gegensatz zu den Proben 8, 9 und 10 nur bei 150 U/min gehalten, weil der Materialdruck und das Drehmoment bereits relativ hoch waren. Es zeigt sich eine feste Lösung von 9 Gew.-% Glucono-δ-lacton in 71 Gew.-% Mannitol. Der geringere Anteil an niedrig schmelzenden Glucono-δ-lacton führt zu einem höheren Schmelzpunkt. Der Schmelzbereich beginnt erst bei 120 °C. Trotzdem liegt eine feste Lösung vor. Zurückzuführen kann man dies auf höhere Temperaturgradienten durch höhere Viskosität der Schmelzmasse. Der Einfluss von Druck sollte auch angedacht werden. Es zeigen sich keine weiteren identifizierbaren Phasenübergänge in Probe 13.In contrast to samples 8, 9 and 10, the screw speed was only kept at 150 rpm because the material pressure and the torque were already relatively high. A solid solution of 9% by weight glucono-δ-lactone in 71% by weight mannitol is shown. The lower proportion of low-melting glucono-δ-lactone leads to a higher melting point. The melting range only begins at 120 ° C. Nevertheless, there is a fixed solution. This can be attributed to higher temperature gradients due to the higher viscosity of the melt. The influence of pressure should also be considered. There are no further identifiable phase transitions in sample 13.
Probe Nr. 9 (Fig. 11) enthält 10 Gew.-% Xylitol, 9 Gew.-% Glucono-δ-lacton, 20 Gew.-% Maltodextrin und 61 Gew.-% Mannitol und zeigt einen breiten und schon bei 100 °C beginnenden Schmelzbereich.Sample No. 9 (FIG. 11) contains 10% by weight of xylitol, 9% by weight of glucono-δ-lactone, 20% by weight of maltodextrin and 61% by weight of mannitol and shows a broad and already at 100 ° C beginning melting range.
Die DSC-Analyse zeigt ein mehrphasiges System. Es sind mehrere Unstetigkeiten zu sehen. Die Matrix wurde nicht vollkommen geschmolzen. Es konnten keine definierten Zersetzungsprodukte festgestellt werden.The DSC analysis shows a multi-phase system. There are several discontinuities. The matrix was not completely melted. No defined decomposition products could be found.
Probe 9 kristallisierte nach Austritt aus dem Extruder nur sehr langsam aus. Es wird daher angenommen, dass sich der Xylitol-An- teil sich nur langsam verfestigt. In Probe 9 liegt Xylitiol kristallin vor, weil kein Glasübergang zwischen -20° C und 0° C gefunden werden konnte.Sample 9 crystallized only very slowly after leaving the extruder. It is therefore assumed that the xylitol portion solidifies only slowly. In sample 9, xylitiol is crystalline because no glass transition between -20 ° C and 0 ° C could be found.
Bei Probe 10 (Fig. 12) wurde der Xylitol-Anteil auf 5 Gew.-% gesenkt und der Anteil Mannitol entsprechend erhöht. Es bildet sich eine feste Lösung mit einem einheitlichen Peak und einem Schmelzbereich beginnend bei 109° C, also 10° C höher als ver- gleichsweise in Probe 9 aus. Da der Schmelzbereich auch von der Einwaage abhängt wurde darauf geachtet, dass diese nur gering voneinander abweichen. Es sind keine Zersetzungsprodukte der Matrix nachweisbar.In sample 10 (FIG. 12), the xylitol content was reduced to 5% by weight and the mannitol content increased accordingly. A solid solution is formed with a uniform peak and a melting range starting at 109 ° C, i.e. 10 ° C higher than normal equally in sample 9. Since the melting range also depends on the initial weight, care was taken to ensure that these differ only slightly. No decomposition products of the matrix are detectable.
Allgemein kann festgestellt werden, dass ein niedrig schmelzendes Matrixgemisch bei unveränderten Prozessparametern nicht zwangsläufig zu einer homogeneren Matrix im Endprodukt führt.In general, it can be stated that a low-melting matrix mixture with unchanged process parameters does not necessarily lead to a more homogeneous matrix in the end product.
Einfluss der Schneckendrehzahl auf das ProduktInfluence of the screw speed on the product
Verglichen werden sollen die Proben 14 und 15.Samples 14 and 15 are to be compared.
Bei Probe 14 (Fig. 13) wurde die Schneckenumdrehungszahl bei 250 Umin-1 und bei Probe 15 (Fig. 14) bei 150 Urnin"1 gehalten. In beiden Fällen liegt keine feste Lösung vor. Allerdings ist ist der Peak in Fig. 13 deutlich einheitlicher als jener in Fig. 14. Höhere Umdrehungszahl der Schnecken bedeutet höheren Druck und höhere Temperaturgradienten im Extruder. Es ist ersichtlich, dass ein größerer Anteil der Matrix von Probe 14 geschmolzen wurde als vergleichsweise in Probe 15.In sample 14 (Fig. 13), the screw revolution speed at 250 rpm -1 and at sample 15 (Fig. 14) was maintained at 150 Urnin '1. In both cases, no solid solution is present. Is However, the peak in Fig. 13 A higher number of revolutions of the screws means higher pressure and higher temperature gradients in the extruder It can be seen that a larger proportion of the matrix of sample 14 was melted than comparatively in sample 15.
Folgend sollen noch die Extrudate, die als Hauptbestandteil Xylitol enthält beschrieben werden. Probe 18 (Fig. 15) enthält 9 Gew.-% Glucono-δ-lacton, 20 Gew.-% Maltodextrin und 71 Gew.-% Xylitol und zeigt kein einphasiges System. Das höher schmelzende Glucono-δ-lacton löst sich voraussichtlich zu langsam in der Xy- litol-Schmelze. Fig. 16 zeigt Probe 24 bestehend aus 20 Gew.-% Maltodextrin und 80 Gew.-% Xylitol. Es bildet sich wie zu erwarten ein einheitlicher Schmelzpeak von Xylitol. Es wurden keine tief liegende Glasübergänge (Abbauprodukte von Maltodextrin) gefunden.The extrudates which contain xylitol as the main constituent are described below. Sample 18 (Fig. 15) contains 9% by weight of glucono-δ-lactone, 20% by weight of maltodextrin and 71% by weight of xylitol and shows no single-phase system. The higher melting glucono-δ-lactone is likely to dissolve too slowly in the xylitol melt. 16 shows sample 24 consisting of 20% by weight of maltodextrin and 80% by weight of xylitol. As expected, a uniform melting peak of xylitol is formed. No deep-lying glass transitions (degradation products of maltodextrin) were found.
3.3.3 Analysenreport der einzuschließenden Substanzen3.3.3 Analysis report of the substances to be included
Untersucht werden sollen die Proben 2-6 auf deren Gehalt an Ole- um Eucalypti und die Effizienz der Einkapselung.Samples 2-6 are to be examined for their content of oleum eucalypti and the efficiency of the encapsulation.
Die Proben 22-25 sollen hinsichtlich Zersetzungsprodukte und Gehalt von Vitamin D3 analysiert werden. Die Ergebnisse sollen hier zusammengefasst werden.Samples 22-25 should be analyzed for decomposition products and vitamin D 3 content. The results should be summarized here.
ätherische Öleessential oils
In den Proben 2-7 sollte der Gehalt an alpha-pinen, 1,8-Cineol und Oleum Eucalypti mittels HS/GC/MS bzw. HS/GC/FID bestimmt werden Die Ergebnisse werden nochmals in Tabelle 22 und 23 zusammengefasst .In samples 2-7, the content of alpha-pinene, 1,8-cineol and oleum eucalypti should be determined using HS / GC / MS or HS / GC / FID. The results are summarized again in Tables 22 and 23.
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
Tab. 8: Gehalt an alpha- Pinen, 1,8-Cineol und Oleum Eucalypti in Proben 2-7 mittels HS/GC/MSTable 8: Content of alpha-pinene, 1,8-cineol and oleum eucalypti in samples 2-7 using HS / GC / MS
Der Strang von Probe 2 wurde zerkleinert, und in einem geschlossenen Vial auf einer Temperatur von 80 °C für eine halbe Stunde gehalten und danach die Gasphase mittels Gaschromatographie vermessen. Es wurden keinerlei flüchtige Bestandteile aus der Matrix freigesetzt, was auf eine hohe Effizienz der Einkapselung schließen lässt.The strand of sample 2 was crushed and kept in a closed vial at a temperature of 80 ° C. for half an hour and then the gas phase was measured by gas chromatography. No volatile constituents were released from the matrix, which suggests a high efficiency of the encapsulation.
Vi tamin DVitamin D
Alle Peaks im Chromatogramm konnten identifiziert werden. Es wurden somit keinerlei Zersetzungsprodukte gebildet. Zusätzlich gleichen sich die Verhältnisse von Cholecalciferol zu Tocophe- rol-Acetat der nicht extrudierten öligen Formulierung mit den Verhältnissen in den extrudierten Proben.All peaks in the chromatogram were identified. No decomposition products were thus formed. In addition, the ratios of cholecalciferol to tocopherol acetate of the non-extruded oily formulation are the same as the ratios in the extruded samples.
In Tabelle 9 wird der Gehalt an Vitamin D3 nocheinmal zusammengefasst werden.Table 9 will summarize the vitamin D 3 content again.
Probe Nr. Gehalt Cholecalciferol [mg/g]
Figure imgf000046_0001
Sample No. Content cholecalciferol [mg / g]
Figure imgf000046_0001
Tab. 9: Gehalt von Vitamin D3 in den Proben 22, 23 und 25.Tab. 9: Content of vitamin D 3 in samples 22, 23 and 25.
Beispiel 2 : Feste LösungExample 2: Solid solution
Zur Ermittlung, ob das Verfahren dazu dienen kann, feste Lösungen schlecht wasserlöslicher pharmazeutischer Wirkstoffe herzustellen dient Glucono-delta-lacton als Modellsubstanz.Glucono-delta-lactone is used as a model substance to determine whether the process can be used to produce solid solutions of poorly water-soluble pharmaceutical active ingredients.
Ein Gemisch enthaltend 20 Gew. % Glucono-delta-lacton, 60 Gew. % Mannitol und 20 Gew. % Maltodextrin wurde mit einem Durchsatz von 3 kg/h in einem gleichsinnig drehenden Doppelschneckenextruder mit 6 Temperaturzonen (Werner und Pfleiderer Serie ZSK 25 eingebracht .A mixture containing 20% by weight of glucono-delta-lactone, 60% by weight of mannitol and 20% by weight of maltodextrin was introduced at a throughput of 3 kg / h in a co-rotating twin-screw extruder with 6 temperature zones (Werner and Pfleiderer series ZSK 25.
Temperatureinstellungen der Heizzonen (in ° C) :Temperature settings of the heating zones (in ° C):
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0002
Das Material verfestigte sich innerhalb der ersten Minute nach Austritt aus dem Extruder.The material solidified within the first minute after it left the extruder.
Die Figuren 7 und 9 zeigen DSC-Analysen des Gemisches vor und nach der Extrusion. Die eingestellten Temperaturen der einzelnen Heizzonen liegen deutlich unter dem Schmelzpunkt des Gemisches. Dennoch bildet sich eine feste Lösung von Glucono-delta-lacton in einer Matrix von 60 Gew.% Mannitol und 20 Gew.% Maltodextrin aus (Einheitlicher Schmelzpeak in der DSC) . FIGS. 7 and 9 show DSC analyzes of the mixture before and after the extrusion. The set temperatures of the individual heating zones are well below the melting point of the mixture. Nevertheless, a solid solution of glucono-delta-lactone forms in a matrix of 60% by weight mannitol and 20% by weight maltodextrin (uniform melting peak in the DSC).

Claims

Patentansprüche : Claims:
1. Verfahren zur Herstellung fester Dispersionen in einer Matrix enthaltend Zucker, Zuckeralkohole und/oder Zuckerersatzstoffe oder Mischungen davon, mittels Extrusion durch einen Extruder mit ein oder mehreren Temperaturzonen, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix mit den einzuschließenden Substanzen bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Zucker, Zuckeralkohole, Zuckerersatzstoffe oder Mischungen davon den Extruder in teilweise geschmolzenem Zustand verlassen.1. A process for the preparation of solid dispersions in a matrix containing sugar, sugar alcohols and / or sugar substitutes or mixtures thereof, by extrusion through an extruder with one or more temperature zones, characterized in that the matrix with the substances to be included is extruded at a temperature at which the sugar, sugar alcohols, sugar substitutes or mixtures thereof leave the extruder in a partially melted state.
2. Verfahren zur Einkapselung von Substanzen in einer Matrix bestehend aus2. Method for encapsulating substances in a matrix consisting of
A) Zucker, Zuckeralkoholen, Zuckerersatzstoffe, oder Mischungen davon B) Zusatzstoffe, die mit A) ein Eutektikum bilden können und C) Hilfsstoffen,A) sugar, sugar alcohols, sugar substitutes, or mixtures thereof B) additives which can form a eutectic with A) and C) auxiliaries,
wobei die Matrix mit den einzukapselnden Substanzen vermischt wird und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei bei einer Temperatur extrudiert wird, bei der die Komponente A) teilweise geschmolzen vorliegt.wherein the matrix is mixed with the substances to be encapsulated and the mixture is extruded dry and solvent-free at a temperature at which component A) is partially melted.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekenn- zeichent, dass die Substanzen mit der Matrix enthaltend zumindest 20 Gew.-% eines rekristallisierenden Zuckeralkoholes vermischt werden und das Gemisch trocken und lösungsmittelfrei schmelzextrudiert wird.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the substances are mixed with the matrix containing at least 20% by weight of a recrystallizing sugar alcohol and the mixture is melt-extruded dry and solvent-free.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanzen flüchtige und/oder hydrolyseempfindliche und/oder oxidationsempfindliche und/oder schlecht dispergierbare, insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, Vitamine sowie Öle, Fette oder Wachse, sind.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the substances are volatile and / or hydrolysis-sensitive and / or oxidation-sensitive and / or poorly dispersible, in particular pharmaceutical active ingredients, vitamins and oils, fats or waxes.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix Mannitol, Xylitol, Maltitol, Sorbitol, Isomalt, Lactitol, Mono-, Di- und Trisaccharide, insbesondere Glucose oder Fructose, oder Mischungen hievon enthält.5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the matrix mannitol, xylitol, maltitol, sorbitol, Contains isomalt, lactitol, mono-, di- and trisaccharides, in particular glucose or fructose, or mixtures thereof.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix ein Polysaccharid, insbesondere Maltodextrin, modifizierte Stärke, oder Mischungen hievon enthält.6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the matrix contains a polysaccharide, in particular maltodextrin, modified starch, or mixtures thereof.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix den inneren Ester einer Säure insbesondere Glucono-delta-lacton enthält.7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the matrix contains the inner ester of an acid, in particular glucono-delta-lactone.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix Emulgatoren, insbesondere Zuckerester, Lecithin, oder Mischungen hievon enthält.8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the matrix contains emulsifiers, in particular sugar esters, lecithin, or mixtures thereof.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix unabhängig voneinander 30-90% vorzugsweise 50-80%, rekristallisierenden Zuckeralkohol, insbesondere Mannitol oder Xylitol, 5-50 %, vorzugsweise 10-30%, den inneren Ester einer organischen Säure, 0-55%, vorzugsweise 10-30%, eines Polysaccharides, insbesondere eines Hydrolyseproduktes von Stärke oder einer modifizierten Stärke enthält.9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the matrix independently of one another 30-90%, preferably 50-80%, recrystallizing sugar alcohol, in particular mannitol or xylitol, 5-50%, preferably 10-30%, the inner Contains esters of an organic acid, 0-55%, preferably 10-30%, of a polysaccharide, in particular a hydrolysis product of starch or a modified starch.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix ohne vorheriges Aufschmelzen mit den Substanzen vermischt wird.10. The method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the matrix is mixed with the substances without prior melting.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix, mit den Substanzen bei einem Materialdruck von zumindest 1 vorzugsweise mindestens 5 bar vermischt werden.11. The method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the matrix is mixed with the substances at a material pressure of at least 1, preferably at least 5 bar.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekenn- zeichenet, dass die entsprechenden Zuckeralkohole über erzwungene Konvektion im Extruder zur Kristallisation gebracht werden.12. The method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the corresponding sugar alcohols are brought to crystallization by forced convection in the extruder.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Extrusion unter dem Schmelzpunkt des Matrix- gemisches extrudiert wird.13. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the extrusion below the melting point of the matrix mixture is extruded.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass als zu verkapselnde Substanzen polyungesättigte Fettsäuren, omega-Fettsäuren, Fischöle, Vitamine, Geruchsstoffe, Geschmacksstoffe, ätherische Öle, sowie Lösungen oder Dispersionen von Wirkstoffen oder Vitaminen, insbesondere Vitamin D und Vitamin K in Ölen, Fetten oder Wachsen, ölige Lösungen li- pophiler Wirkstoffe, oder Mischungen hievon, eingesetzt werden.14. The method according to any one of claims 1 to 13, characterized in that the substances to be encapsulated are polyunsaturated fatty acids, omega-fatty acids, fish oils, vitamins, fragrances, flavors, essential oils, and solutions or dispersions of active ingredients or vitamins, in particular vitamin D and Vitamin K in oils, fats or waxes, oily solutions of lipophilic active ingredients, or mixtures thereof, can be used.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass bei einem Temperaturprofil extrudiert wird, bei dem die Komponenten A) und B) teilweise geschmolzen vorliegen.15. The method according to any one of claims 2 to 14, characterized in that is extruded at a temperature profile in which the components A) and B) are partially melted.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 15 dadurch gekennzeichnet, dass unter dem Schmelzpunkt des homogenen Gemisches von Komponente A) und B) extrudiert wird.16. The method according to any one of claims 2 to 15, characterized in that is extruded below the melting point of the homogeneous mixture of components A) and B).
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 16, dadurch gekenn- zeichent, dass als Komponente A) ein rekristallisierender Zuckeralkohol verwendet wird.17. The method according to any one of claims 2 to 16, characterized in that a recrystallizing sugar alcohol is used as component A).
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass als die Komponente A) aus einem rekristallisierenden Zuckeralkohol und Fructose, Glucose, Isomalt, Maltitol, Maltose, und dem inneren Ester einer Säure gebildet wird.18. The method according to any one of claims 2 to 17, characterized in that as component A) is formed from a recrystallizing sugar alcohol and fructose, glucose, isomalt, maltitol, maltose, and the internal ester of an acid.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass als Komponente B) Maltodextrine oder modifizierte Stärken verwendet werden.19. The method according to any one of claims 2 to 18, characterized in that maltodextrins or modified starches are used as component B).
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekenn- zeichent, dass als Extruder ein gleichsinnig drehender Zweischneckenextruder verwendet wird.20. The method according to any one of claims 1 to 19, characterized in that a co-rotating twin-screw extruder is used as the extruder.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Extrudat während oder nach dem Abkühlen zerkleinert. 21. The method according to any one of claims 1 to 20, characterized in that the extrudate obtained is comminuted during or after cooling.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren ohne Zugabe von Feuchtigkeit durchgeführt wird.22. The method according to any one of claims 1 to 21, characterized in that the method is carried out without adding moisture.
23. Schmelzextrudat, bestehend aus in einer Matrix, enthaltend Zuckeralkohole, verkapselten Substanzen.23. Melt extrudate, consisting of substances encapsulated in a matrix containing sugar alcohols.
24. Schmelzextrudat nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix A) Zucker, Zuckeralkoholen, Zuckerersatzstoffe, oder Mischungen davon, B) Zusatzstoffe, die mit A) ein Eutektikum bilden können und C) Hilfsstoffe, umfasst.24. Melt extrudate according to claim 23, characterized in that the matrix comprises A) sugar, sugar alcohols, sugar substitutes, or mixtures thereof, B) additives which can form a eutectic with A) and C) auxiliaries.
25. Schmelzextrudat nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Bestandteile der Komponente A) eine feste Lösung bilden, in der die Substanzen dispergiert sind.25. melt extrudate according to claim 23 or 24, characterized in that the components of component A) form a solid solution in which the substances are dispersed.
26. Schmelzextrudat nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Bestandteile der Komponente A) mit der Komponente B) eine feste Lösung bilden, in der die Substanzen dispergiert sind.26. melt extrudate according to any one of claims 23 to 25, characterized in that the components of component A) with component B) form a solid solution in which the substances are dispersed.
27. Schmelzextrudat nach einem der Ansprüche 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixbestandteile eine feste Lösung bilden, in der die Substanzen dispergiert sind. 27. melt extrudate according to one of claims 23 to 26, characterized in that the matrix constituents form a solid solution in which the substances are dispersed.
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