WO2005067916A1 - Schwache bis mittelstarke opioide oder kombinationen dieser opioide mit antidepressiva für die behandlung von depressionen und angststörungen - Google Patents

Schwache bis mittelstarke opioide oder kombinationen dieser opioide mit antidepressiva für die behandlung von depressionen und angststörungen Download PDF

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WO2005067916A1
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quinupramin
opioids
antidepressants
opioid
depression
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PCT/EP2005/000255
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Petra Bloms-Funke
Thomas Tzschentke
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Grünenthal GmbH
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the invention relates to weak to moderate opioids or combinations of these opioids with antidepressants for the treatment of depression and anxiety disorders, drugs for the treatment of
  • weak to moderately strong opioids are understood to mean opioids with a lower analgesic activity than morphine.
  • Anxiety disorders are diseases whose main symptoms are manifestations of unrealistic or excessive anxiety.
  • phobias the subtypes of which include so-called simple phobias, social anxiety disorders, agoraphobias, the anxiety attacks are associated with certain objects or situations. Pronounced anxiety attacks can also occur without being triggered by specific situations or circumstances. So draw yourself
  • Generalized anxiety disorders are floating, persistent fears with diverse, especially vegetative symptoms.
  • Patients suffering from post-traumatic stress disorders (PTSD) were of a short or long-lasting event or events of exceptional threat or with exposed to catastrophic proportions. This event would trigger almost every profound despair.
  • Affected people experience the stresses again and again in the pictures, accompanied by psycho-vegetative symptoms such as severe sweating and rapid heartbeat.
  • OCD OCD
  • Depression is a disorder of affectivity, in which a depressive syndrome is in the foreground, whereby depressive is associated with an upset or sad mood.
  • Depressive disorders include unipolar severe depression with or without delusion, moderate depression, mild depression, dysthymia, melancholy, bipolar depression (bipolar disorder I, mania and severe depression; bipolar disorder II, hypomania and severe depression; cyclothymic personality disorders, hypomania and mild Depression).
  • the object of the present invention was therefore to find substances, in particular opioid substances or their combinations with antidepressants, which are suitable for the therapy of anxiety disorders, depression or mixed forms of anxiety and depression with or without chronic pain.
  • substances in particular opioid substances or their combinations with antidepressants, which are suitable for the therapy of anxiety disorders, depression or mixed forms of anxiety and depression with or without chronic pain.
  • compounds / combinations with an earlier onset of action, improved action in pharmacotherapy-resistant patients and a lower risk of suicide should Comparison to the monoamine reuptake inhibitors widely used for anxiety disorders and depression.
  • the combinations should in particular have a lower potential for abuse, fewer physical withdrawal symptoms and less tolerance development than the strong opioids commonly used in pain therapy.
  • the opioids / combinations used according to the invention have a therapeutically relevant anxiolytic and antidepressant active component which is distinguished by an early onset of action and a lack of anxiogenic effects.
  • the use according to the invention of the compounds or combinations mentioned provides a particularly effective treatment option, especially for pharmacoresistant anxiety and depression patients Through the early onset of action, the risk of suicide can be significantly reduced.
  • the present invention therefore relates to weak to moderately strong opioids or combinations of these opioids with antidepressants for the treatment of depression and anxiety, the opioids being selected from pethidine, tilidine, nalbufin, pentazocine, dextropropoxyphene and
  • Escitalopram fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, lofepramine, maprotiline, medifoxamine, mianserin, milnacipran, minaprin, Mirtazapine, nefazodone, nomelidine, nisoxetine, nomifensin, paroxetine, pizzotylin, protriptylin, quinupramine, reboxetine, sertraline, sibutramine, tianeptine, trazodone, trimipramine, tomoxetine, venlafaxine, vilazodon, viloxazine group and zimeldine group.
  • opioids pethidine or tilidine or their combinations with the antidepressants citalopram, nisoxetine or venlafaxine are preferred.
  • tilidine with nisoxetine tilidine with venlafaxine
  • pethidine with nisoxetine are particularly preferred.
  • the opioids / combinations according to the invention show a balanced relationship between the ⁇ -opioid component and the monoamine reuptake inhibition.
  • the invention furthermore relates to medicaments for the treatment of depression and anxiety states comprising as active ingredient at least one weak to medium-strength opioid or at least a combination of this opioid with an antidepressant, the opioid being selected from
  • Pethidine, tilidine, nalbufin, pentazocin, dextropropoxyphene and meptazinol and the antidepressant group are selected from the group
  • Clomipramine demexiptilin, desipramine, doxepin, duloxetine, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, lofepramine, maprotiline, medifoxamine, mianserin, milnacipran, minaprine, mirtazapine, nefazodon, nomelidine, protinoxinylinopinylinopinylinopinoxin Sertraline, sibutramine,
  • opioids / combinations according to the invention can also be used to produce a medicament for the treatment of obsessive-compulsive disorder, migraine, fibromyalgia, eating disorders, bulimia, hyperactivity, drug addiction, addiction and withdrawal, trichotillomania, Tourette's syndrome, skin diseases, in particular post-therapeutic neuralgia and pruritus, psychoses , Memory disorders, cognitive disorders and / or Alzheimer's disease.
  • auxiliaries for the compounds used according to the invention in the process for the preparation of the medicament are all substances known to the person skilled in the art from the prior art for achieving galenic formulations.
  • the selection of these auxiliaries and the amounts to be used depend on whether the medicament is to be administered orally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally or locally.
  • Preparations in the form of tablets, chewable tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices or syrups are suitable for oral administration, solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations as well as for parenteral, topical and inhalative administration
  • suppositories for use in the rectum.
  • the use in a depot in dissolved form, a carrier film or a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are examples of suitable percutaneous administration forms.
  • Application forms are disintegrants, lubricants, binders, fillers, mold release agents, optionally solvents, flavors, sugar, in particular carriers, diluents, dyes, antioxidants etc.
  • suppositories i.a. Waxes or fatty acid esters and carriers for parenteral application agents,
  • Preservatives, suspension aids etc. can be used.
  • the amounts of active ingredient to be administered to patients vary in Depends on the patient's weight, the type of application and the severity of the disease.
  • the compounds used according to the invention can be released in a delayed manner from preparation forms which can be used orally, rectally or percutaneously.
  • corresponding slow-release formulations in particular in the form of a “once-daily” preparation, which only has to be taken once a day, are particularly preferred.
  • Drugs are preferred which contain at least 0.05 to 90.0% of the active ingredient, in particular low effective doses, in order to avoid side effects or analgesic effects.
  • 0.1 to 5000 mg / kg, in particular 1 to 500 mg / kg, preferably 2 to 250 mg / kg body weight of at least one compound used according to the invention are applied.
  • 0.01 to 5 mg / kg, preferably 0.03 to 2 mg / kg, in particular 0.05 to 1 mg / kg of body weight is also preferred and usual.
  • Excipients can be, for example: water, ethanol, 2-propanol, glycerol, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glucose, fructose, lactose, sucrose, dextrose, molasses, starch, modified starch, gelatin, sorbitol, inositol, mannitol, microcrystalline cellulose , Methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate, shellac, cetyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, paraffins, waxes, natural and synthetic rubbers, acacia gum, alginates, dextran, saturated and unsaturated fatty acids, stearic acid,
  • compositions are carried out with the aid of means, devices, methods and processes well known in the art of pharmaceutical formulation, as described, for example, in "Remington 's Pharmaceutical Sciences”, ed. AR Gennaro, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa , (1985), in particular in part 8, chapters 76 to 93.
  • a solid formulation such as a tablet
  • the active ingredient of the drug with a pharmaceutical carrier, e.g. conventional tablet ingredients such as corn starch, lactose, sucrose, sorbitol, talc, magnesium stearate, dicalcium phosphate or pharmaceutically acceptable gums, and pharmaceutical diluents such as Water, granulated to form a solid composition containing a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in homogeneous distribution.
  • a homogeneous distribution is understood here to mean that the active ingredient is uniformly distributed over the entire composition, so that it can be easily divided into equally effective unit dose forms, such as tablets, pills or capsules.
  • the solid composition is then divided into unit dose forms.
  • the tablets or pills of the medicament according to the invention or of the compositions according to the invention can also be coated or compounded in some other way in order to provide a dosage form with delayed release.
  • Suitable coating agents include polymeric acids and mixtures of polymeric acids with materials such as shellac, cetyl alcohol and / or cellulose acetate. Even if the medicinal products only show minor side effects, it should - if it should be necessary at all - for example to avoid certain forms of dependency, it may be advantageous to use morphine antagonists, in particular naioxon, naitrexone and / or levallorphan, in addition to the compounds used.
  • the invention also relates to a method for the treatment of depression and anxiety, in which the opioids / combinations according to the invention are used.
  • Tilidine was combined with nisoxetine.
  • Tilidine was combined with venlafaxine.
  • Pethidine was combined with nisoxetine.
  • the apparatus was set up approx. 1 m above the floor and consisted of four arms which were arranged in a cross, two opposite arms being open and two being closed.
  • the rats were individually placed in the central square compartment from which access to all four arms was possible and the behavior of the animals was observed for 5 minutes.
  • the length of stay and the number of entries into the open arms were evaluated.
  • the group size was 10-15 animals.
  • the single test substances or control vehicle were administered 30 minutes before the test.
  • the Elevated plus maze test is a suitable animal model for the investigation of new therapies, the one Aim to accelerate the onset of action of monoamine reuptake inhibitors.
  • Diazepam increased the length of stay and entry into the open arms.
  • the mixed serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor venlafaxine had no single anxiolytic effect.
  • the space conditioning (CPP) model is based on the principles of classic conditioning. An animal learns, a rewarding one
  • the animals were treated on day 1, 3 and 5 with substance and on day 2, 4 and 6 with vehicle and 5 min after the injection for 40 min in the compartment corresponding to the treatment.
  • day 7 there was a 15-minute test in the untreated state, in which the passages between the compartments were open, so that the animal was able to switch freely between the compartments. Paired t-tests were used to compare the time in the substance-paired with the time in the vehicle-paired compartment for each treatment group in order to check for significant substance effects.
  • Morphine (2.15 mg / kg i.p.) produced a significant CPP. If morphine with citalopram (3.16 and 10 mg / kg ip), desipramine (3.16 and 10 mg / kg ip), venlafaxine (3.16 and 10 mg / kg ip) or nisoxetine (3.16 mg / kg ip) was combined, this additional treatment had no effect on the emergence of the morphine-induced CPP. Tilidine (3.16 mg / kg i.p.) produced a significant CPP.
  • the rewarding effects of a low dose of morphine were not reduced by concomitant use of an antidepressant.
  • the rewarding effect of a moderate dose of tilidine or pethidine was reduced by the simultaneous administration of a noradrenaline or noradrenaline / serotonin reuptake inhibitor.

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Abstract

Die Erfindung betrifft schwache bis mittelstarke Opioide oder Kombinationen dieser Opioide mit Antidepressiva zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen sowie einem Verfahren zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen.

Description

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen: GRA 3233)
Schwache bis mittelstarke Opioide oder Kombinationen dieser Opioide mit Antidepressiva für die Behandlung von Depressionen und
Angststörungen
Die Erfindung betrifft schwache bis mittelstarke Opioide oder Kombinationen dieser Opioide mit Antidepressiva für die Behandlung von Depressionen und Angststörungen, Arzneimittel zur Behandlung von
Depressionen und Angststörungen, die diese schwachen bis mittelstarken Opioide oder Kombinationen dieser Opioide mit Antidepressiva enthalten, sowie ein Verfahren zur Behandlung von Depressionen und Angststörungen. Unter schwachen bis mittelstarken Opioiden werden im Sinne dieser Erfindung Opioide mit einer geringeren analgetischen Wirksamkeit als Morphin verstanden.
Angststörungen sind Erkrankungen, deren Hauptsymptomatik Manifestationen von unrealistischer bzw. übermäßig ausgeprägter Angst darstellen. Im Falle von Phobien, zu deren Subtypen sogenannte Einfache Phobien, Soziale Angststörungen, Agoraphobien gehören, sind die Angstattacken verbunden mit bestimmten Objekten oder Situationen. Ausgeprägte Angstattacken können aber auch ohne Auslösung durch spezifische Situationen oder Umstände auftreten. So zeichnen sich
Panikstörungen durch wiederkehrende, ausgeprägte Angstattacken aus, die nicht vorhersehbar sind und deshalb zur Erwartungsangst führen. Generalisierte Angststörungen sind flottierende, anhaltende Ängste mit vielfältigen, insbesondere vegetativen Symptomen. Patienten, die unter Posttraumatischen Belastungsstörungen (englisch: posttraumatic stress disorders, PTSD) leiden, waren einem kurz- oder langanhaltendem Ereignis oder Geschehen von außergewöhnlicher Bedrohung oder mit katastrophalem Ausmaß ausgesetzt. Dieses Ereignis würde nahezu bei jedem tiefgreifende Verzweiflung auslösen. Betroffene durchleben in einschießenden Bildern die Belastungen immer wieder, einhergehend mit psychovegetativen Symptomen wie u.a. starken Schweißausbrüchen und Herzrasen. Zwangsstörungen (englisch: obsessive compulsive disorders
(OCD)) sind gekennzeichnet durch sich wiederholende unangenehme Gedanken, Impulse oder Handlungen, die mehrere Wochen andauern, als zur eigenen Person gehörig gelebt werden und gegen die zumindest partiell Widerstand geleistet wird, da der Betroffene sie als sinnlos empfindet. Sehr häufig bestehen gemischte Angststörungen oder Angststörungen, die mit Depressionen vergesellschaftet sind.
Depressionen sind Störungen der Affektivität, bei denen ein depressives Syndrom im Vordergrund steht, wobei depressiv mit Verstimmung verbunden bzw. traurig gestimmt heißt. Zu den depressiven Erkrankungen werden unipolare schwere Depressionen mit oder ohne Wahn, mittelgradige Depressionen, leichte Depressionen, Dysthymie, Melancholie, bipolare Depressionen (Bipolare Erkrankung I, Manie und schwere Depression; Bipolare Erkrankung II, Hypomanie und schwere Depressionen; zyklothyme Persönlichkeitsstörungen, Hypomanie und milde Depressionen) gezählt.
Zur Therapie von Angststörungen und Depressionen werden solche Medikamente breit eingesetzt, deren anxiolytische und antidepressive Wirkung auf einer Wiederaufnahmehemmung der Monoamine
Noradrenalin und / oder Serotonin basieren (Pacher, P., Kohegyi, E., Kecskemeti, V., Fürst, S., Current Medicinal Chemistry 2001 , 8, 89-100; Goddard, A. W., Coplan, J.D., Gorman, J. M., Charney, D. S., In: Neurobiology of mental illness, Charney, D.S., Nestler, E.J., Bunney, B.S. (Hrsg.), Oxford Univerity Press, New York, 1999, S. 548-563). Von großem Nachteil ist dabei, dass die Monoaminwiederaufnahmehemmer ihre anxiolytische und antidepressive Wirkung erst nach mehrwöchiger Behandlung entfalten und erst nach ca. 3-4 Wochen ihre volle Wirksamkeit erreichen. Zu Beginn der Behandlung von Angst-, aber auch Depressionspatienten werden durch Standardmedikationen häufig Angstzustände, Unruhe, erhöhte Reizbarkeit sowie Suizidgedanken verstärkt bzw. induziert. Diese psychomotorischen Erregungszustände und Suizidgedanken treten besonders häufig in den ersten Tagen nach Therapiebeginn sowohl von Tricyclischen Antidepressiva, selektiven Serotonin (sogenannte SSRIs)- als auch gemischten Serontonin- Noradrenalin (sog. SNRIs)- Wiederaufnahmehemmern auf und sind mit einem erhöhten Suizidrisiko verbunden (Jick, H., Kaye, JA, Jick, S.S.:
Antidpressants and the risk of suicidal behaviours, JAMA (2004) 292, 338- 343). Daraus ergibt sich die Notwendigkeit zur strengen Überwachung von Patienten, die mit Standardantidepressiva behandelt werden, und ggf. zur Dosisreduktion. Für Angststörungen und Depressionen besteht daher ein hoher Bedarf für eine Therapie, die sich durch einen frühen Wirkeintritt auszeichnet und zu Therapiebeginn keine anxiogenen Nebenwirkungen und damit kein erhöhtes Suizidrisiko auslöst bzw. solche, die durch Antidepressiva induziert sind, hemmt.
Da ca. 20-30 % der Patienten, die an Angststörungen und Depressionen leiden, keine Verbesserung nach Behandlung mit zugelassenen Antidepressiva und Anxiolytika zeigen, sind neue therapeutische Ansätze zur Behandlung bisher pharmakotherapie-resistenter Patienten von hohem Nutzen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Stoffe, insbesondere Opioidsubstanzen oder deren Kombinationen mit Antidepressiva, aufzufinden, die sich zur Therapie von Angststörungen, Depressionen oder gemischten Angst- und Depressionsformen mit oder ohne chronische Schmerzen eignen. Im besonderen sollten Verbindungen/Kombinationen mit einem früheren Wirkeintritt, verbesserter Wirkung bei pharmakotherapie-resistenten Patienten und geringerem Suizidrisiko im Vergleich zu den bei Angststörungen und Depressionen breit eingesetzten Monoaminwiederaufnahmehemmem gefunden werden. Dabei sollen die Kombinationen insbesondere ein geringeres Missbrauchspotential, geringere körperliche Entzugssymptome und geringere Toleranzentwicklung aufweisen als die üblicherweise in der Schmerztherapie eingesetzten starken Opioide.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäß eingesetzten Opioide/Kombinationen über eine therapeutisch relevante anxiolytische und antidepressive Wirkkomponente verfügen, die sich durch einen frühen Wirkeintritt und Fehlen von anxiogenen Effekten auszeichnet. Basierend auf der durch die μ-opiatagonistische Wirkkomponente induzierten Potenzierung der anxiolytischen und antidepressiven Wirkungen, die durch Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmung vermittelt werden, stellt die erfindungsgemäße Verwendung der genannten Verbindungen bzw. Kombinationen eine besonders effektive Behandlungsmöglichkeit gerade auch von pharmakoresistenten Angst- und Depressionspatienten dar. Durch den frühen Wirkeintritt kann das Suizidrisiko deutlich gesenkt werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher schwache bis mittelstarke Opioide oder Kombinationen dieser Opioide mit Antidepressiva zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen, wobei die Opiode ausgewählt sind aus der Pethidin, Tilidin, Nalbufin, Pentazocin, Dextropropoxyphen und
Meptazinol umfassenden Gruppe und die Antidepressiva ausgewählt sind aus der
Buproprion, Teciptilin, Dothiepin, Lofepramin, Oxaflozan, Metralindol, Amineptin, Amitriptylin, Amoxapin, Citalopram, Clomipramin, Demexiptilin, Desipramin, Doxepin, Duloxetin,
Escitalopram, Fluoxetine, Fluvoxamin, Imipramin, Lofepramin, Maprotilin, Medifoxamin, Mianserin, Milnacipran, Minaprin, Mirtazapin, Nefazodon, Nomelidin, Nisoxetin, Nomifensin, Paroxetin, Pizotylin, Protriptylin, Quinupramin, Reboxetin, Sertralin, Sibutramin, Tianeptin, Trazodon, Trimipramin, Tomoxetin, Venlafaxin, Vilazodon, Viloxazin und Zimeldine umfassenden Gruppe.
Bevorzugt sind die Opioide Pethidin oder Tilidin oder ihre Kombinationen mit den Antidepressiva Citalopram, Nisoxetin oder Venlafaxin.
Besonders bevorzugt sind die Kombinationen von Tilidin mit Nisoxetin, Tilidin mit Venlafaxin sowie Pethidin mit Nisoxetin.
Die erfindungsgemäßen Opioide/Kombinationen zeigen ein ausgewogenes Verhältnis zwischen der μ-Opioidkomponente und der Monoaminwieder- aufnahmehemmung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen enthaltend als Wirkstoff wenigstens ein schwaches bis mittelstarkes Opioid oder wenigstens eine Kombination dieses Opioids mit einem Antidepressivum, wobei das Opioid ausgewählt ist aus der
Pethidin, Tilidin, Nalbufin, Pentazocin, Dextropropoxyphen und Meptazinol umfassenden Gruppe und das Antidepressivum ausgewählt sind aus der
Buproprion, Teciptilin, Dothiepin, Lofepramin, Oxaflozan, Metralindol, Amineptin, Amitriptylin, Amoxapin, Citalopram,
Clomipramin, Demexiptilin, Desipramin, Doxepin, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetine, Fluvoxamin, Imipramin, Lofepramin, Maprotilin, Medifoxamin, Mianserin, Milnacipran, Minaprin, Mirtazapin, Nefazodon, Nomelidin, Nisoxetin, Nomifensin, Paroxetin, Pizotylin, Protriptylin, Quinupramin, Reboxetin, Sertralin, Sibutramin,
Tianeptin, Trazodon, Trimipramin, Tomoxetin, Venlafaxin, Vilazodon, Viloxazin und Zimeldine umfassenden Gruppe. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Opioide/Kombinationen auch zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zwangsstörungen, Migräne, Fibromyalgia, Essstörungen, Bulimie, Hyperaktivität, Drogenabhängigkeit, -sucht und -entzug, Trichotillomanie, Tourette's Syndrom, Hauterkrankungen, insbesondere Postherpetische Neuralgie und Pruritus, Psychosen, Gedächtnisstörungen, kognitiven Störungen und/oder Morbus Alzheimer eingesetzt werden.
Geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe zu den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen beim Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels sind alle dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannten Stoffe zur Erreichung galenischer Formulierungen. Die Auswahl dieser Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder lokal appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Kautabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften oder Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie
Sprays. Eine weitere Möglichkeit sind Suppositorien für die Anwendung im Rektum. Die Anwendung in einem Depot in gelöster Form, einer Trägerfolie oder einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind Beispiele für geeignete perkutane Applikati- onsformen. Beispiele für Hilfs- und Zusatzmitteln für die oralen
Applikationsformen sind Sprengmittel, Gleitmittel, Binder, Füllmittel, Formtrennmittel, gegebenenfalls Lösungsmittel, Geschmacksstoffe, Zucker, insbesondere Trägermittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Antioxidantien etc. Für Suppositorien können u.a. Wachse bzw. Fettsäureester und für parenterale Applikationsmittel Trägerstoffe,
Konservierungsmittel, Suspensionshilfsmittel etc. verwendet werden. Die an Patienten zu verabreichenden Wirkstoffmengen variieren in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart und dem Schweregrad der Erkrankung. Aus oral, rektal oder perkutan anwendbaren Zubereitungsformen können die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen verzögert freigesetzt werden. Bei der erfindungsgemäßen Indikation sind entsprechende Retard-Formulierungen, insbesondere in Form eines „Once-daily"-Präparats, das nur einmal am Tag eingenommen werden muss, besonders bevorzugt.
Bevorzugt sind Arzneimittel, die wenigstens 0,05 bis 90,0 % des Wirkstoffes enthalten, insbesondere niedrige wirksame Dosierungen, um Neben- oder analgetische Wirkungen zu vermeiden. Üblicherweise werden 0,1 bis 5000 mg/kg, insbesondere 1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 250 mg/kg Körpergewicht wenigstens einer erfindungsgemäß verwendeten Verbindung appliziert. Ebenso bevorzugt und üblich ist aber auch die Applikation von 0,01 - 5 mg/kg, vorzugsweise 0,03 bis 2 mg/kg, insbesondere 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
Hilfsstoffe können beispielsweise sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine, Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure,
Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare Öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylen-fettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid, Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit.
Die Herstellung der Arzneimittel und pharmazeutischen
Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind.
So kann z.B. für eine feste Formulierung, wie eine Tablette, der Wirkstoff des Arzneimittels mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder pharmazeutisch akzeptable Gummis, und pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie z.B. Wasser, granuliert werden, um eine feste Zusammensetzung zu bilden, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in homogener Verteilung enthält. Unter einer homogenen Verteilung wird hier verstanden, dass der Wirkstoff gleichmäßig über die gesamte Zusammensetzung verteilt ist, so dass diese ohne weiteres in gleich wirksame Einheitsdosis-Formen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Zusammensetzung wird anschließend in Einheitsdosis-Formen unterteilt. Die Tabletten oder Pillen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch überzogen oder auf andere Weise compoundiert werden, um eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Geeignete Beschichtungsmittel sind u.a. polymere Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und/oder Celluloseacetat. Auch wenn die Arzneimittel lediglich geringe Nebenwirkungen zeigen , kann es - so dies überhaupt notwendig sein sollte - beispielsweise zur Vermeidung von bestimmten Formen der Abhängigkeit von Vorteil sein, neben den verwendeten Verbindungen auch Morphinantagonisten, insbesondere Naioxon, Naitrexon und/oder Levallorphan, zu verwenden.
Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen, bei dem die erfindungsgemäßen Opioide/Kombinationen verwendet werden.
Beispiele
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne dass der Gegenstand der Erfindung darauf beschränkt wäre.
Beispiel 1 :
Tilidin wurde mit Nisoxetin kombiniert.
Beispiel 2:
Tilidin wurde mit Venlafaxin kombiniert.
Beipiel 3:
Pethidin wurde mit Nisoxetin kombiniert.
Die Kombinationen nach Beispiel 1 bis 3 wurden hinsichtlich der belohnenden Wirkung im Platzkonditionierungsmodell an der Ratte untersucht. Die Ergebnisse sind nachfolgend unter Pharmakologische Untersuchungen, Abschnitt b) beschrieben und zeigen, dass mit den erfindungsgemäßen Kombinationen im Vergleich zu entsprechenden Kombinationen, welche als Opioid-Komponente Morphin enthalten, die Missbrauchsgefahr reduziert werden kann.
Pharmakologische Untersuchungen
a) Untersuchung des Wirkeintritts anxϊolytischer Wirkungen im Elevated plus maze-Test an der Ratte
Im Elevated plus maze-Test werden Substanzwirkungen auf die endogene Angst von Nagern vor offenen und erhöhten Plätzen bestimmt. Die Apparatur wurde ca. 1 m über dem Boden aufgestellt und bestand aus vier Armen, die im Kreuz angeordnet waren, wobei zwei gegenüberliegende Arme offen und zwei geschlossen waren. Die Ratten wurden einzeln in das zentrale quadratische Kompartiment gesetzt, von dem aus der Zugang zu allen vier Armen möglich war, und das Verhalten der Tiere wurde für 5 Minuten beobachtet. Ausgewertet wurde die Aufenthaltsdauer sowie die Zahl der Entritte in die offenen Arme. Die Gruppengröße betrug 10-15 Tiere. Die Einmalgabe der Prüfsubstanzen bzw. des Kontrollvehikels erfolgte 30 min vor der Testung.
In der Literatur ist beschrieben, dass Benzodiazepine eine erhöhte Aufenthaltsdauer und Eintritte in das offene Kompartiment induzieren. Im Gegensatz dazu bewirken Antidepressiva, deren Hauptmechanismus die Wiederaufnahmehemmung der Monamine Serotonin und / oder Noradrenalin ist, nach Einmalgabe in dem Elevated plus maze-Test keine anxiolytische Wirkung, sondern in einigen Fällen anxiogene Effekte, und erst nach chronischer Gabe über 2-4 Wochen können anxiolytische Effekte beobachtet werden (Borsini, F., Podhorna, J., Marazziti, D.,
Psychopharmacology, 2002, 163, S. 121-141 ). Somit lassen sich in dem Elevated plus maze-Test an der Ratte die in der Therapie von Angstpatienten typischen Nachteile der Monoaminwiederaufnahme- hemmer, nämlich der verzögerte Wirkeintritt und die initial anxiogenartigen Effekte, nachstellen. Daher stellt der Elevated plus maze-Test ein geeignetes Tiermodell für die Untersuchung neuer Therapien dar, die eine Beschleunigung des Wirkeintritts von Monoaminwideraufnahmehemmem zum Ziel haben.
Diazepam bewirkte eine Erhöhung der Aufenthaltsdauer und der Eintritte in die offenen Arme. Der gemischte Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer Venlafaxin zeigte keine anxiolytische Wirkung nach Einmalgabe.
b) Untersuchungen der belohnenden Wirkung in dem Platzkonditionierungsmodell an der Ratte
Versuchsmodell
Das Platzkonditionierungs (CPP) - Modell basiert auf den Prinzipien der klassischen Konditionierung. Dabei lernt ein Tier, eine belohnende
Substanz-Wirkung mit einer bestimmten Umgebung zu assoziieren. Nach erfolgter Konditionierung löst diese Umgebung dann Annäherungsverhalten aus, d.h. das Tier zeigt eine konditionierte Präferenz für die Substanzgepaarte Umgebung (im Vergleich zu einer neutralen Kontroll-Umgebung). Die Versuche wurden durchgeführt in experimentell naiven, adulten, männlichen Sprague Dawley Ratten. Die Versuchsapparatur bestand aus einem gestreiften und einem grauen Kompartiment (25x30x30 cm), welche durch ein kleines weißes Mittel-Kompartiment (10x30x25 cm) getrennt waren. Die Position des Tieres in der Apparatur wurde mittels Infrarot- Lichtschranken registriert. Das Substanz- und das Vehikel-Kompartiment wurden für jedes Tier zufällig festgelegt, da die Tiere keine initiale Bevorzugung eines der beiden Endkompartimente zeigten (in einem 15- minütigen Vortest). In der Konditionierungsphase wurden die Tiere an Tag 1 , 3, und 5 mit Substanz, und an Tag 2, 4, und 6 mit Vehikel behandelt und 5 min nach der Injektion für 40 min in das der Behandlung entsprechende Kompartiment gesetzt. An Tag 7 erfolgte ein 15-minütger Test im unbehandelten Zustand, bei dem die Durchgänge zwischen den Kompartimenten geöffnet waren, so dass das Tier frei zwischen den Kompartimenten wechseln konnte. Mittels gepaarten t-Tests wurde für jede Behandlungsgruppe die Zeit im Substanz- gepaarten mit der Zeit im Vehikel-gepaarten Kompartiment verglichen, um auf signifikante Substanz-Effekte zu prüfen.
Ergebnisse
Morphin (2,15 mg/kg i.p.) produzierte eine signifikante CPP. Wenn Morphin mit Citalopram (3,16 und 10 mg/kg i.p.), Desipramin (3,16 und 10 mg/kg i.p.), Venlafaxin (3,16 und 10 mg/kg i.p.) oder Nisoxetin (3,16 mg/kg i.p.) kombiniert wurde, hatte diese zusätzliche Behandlung keine Auswirkung auf das Entstehen der Morphin-induzierten CPP. Tilidin (3,16 mg/kg i.p.) produzierte eine signifikante CPP. Wenn Tilidin mit Nisoxetin (10 mg/kg i.p.) oder Venlafaxin (10 mg/kg i.p.) kombiniert wurde, wurde die Entstehung der Tilidin-induzierten CPP blockiert. Pethidin (10 mg/kg i.p.) produzierte eine signifikante CPP. Wenn Pethidin mit Nisoxetin (10 mg/kg i.p.) kombiniert wurde, wurde die Entstehung der Pethidin-induzierten CPP blockiert.
Die belohnenden Effekte einer niedrigen Morphin-Dosis wurden nicht durch die gleichzeitige Gabe eines Antidepressivums reduziert. Dagegen konnte die belohnende Wirkung einer moderaten Dosis von Tilidin bzw. Pethidin durch die gleichzeitige Gabe eines Noradrenalin- bzw. Noradrenalin/Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmers reduziert werden.
Diese Befunde belegen, dass Antidepressiva die belohnende Wirkung von schwachen bis mittelstarken Opioiden abschwächen. Hingegen zeigen Kombinationen von starken Opioiden mit Antidepressiva keinen Vorteil.

Claims

Patentansprüche:
1. Schwache bis mittelstarke Opioide oder Kombinationen dieser Opioide mit Antidepressiva zur Behandlung von Depressionen und
Angstzuständen, wobei die Opiode ausgewählt sind aus der Pethidin, Tilidin, Nalbufin, Pentazocin, Dextropropoxyphen und Meptazinol umfassenden Gruppe und die Antidepressiva ausgewählt sind aus der Buproprion, Teciptilin, Dothiepin, Lofepramin, Oxaflozan,
Metralindol, Amineptin, Amitriptylin, Amoxapin, Citalopram, Clomipramin, Demexiptilin, Desipramin, Doxepin, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetine, Fluvoxamin, Imipramin, Lofepramin, Maprotilin, Medifoxamin, Mianserin, Milnacipran, Minaprin, Mirtazapin, Nefazodon , Nomelidin, Nisoxetin, Nomifensin, Paroxetin,
Pizotylin, Protriptylin, Quinupramin, Reboxetin, Sertralin, Sibutramin, Tianeptin, Trazodon, Trimipramin, Tomoxetin, Venlafaxin, Vilazodon, Viloxazin und Zimeldine umfassenden Gruppe.
2. Opioide oder ihre Kombinationen mit Antidepressiva nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Opioide Pethidin oder Tilidin sind und die Antidepressiva Citalopram, Nisoxetin oder Venlafaxin sind.
3. Kombination nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Tilidin mit Nisoxetin kombiniert ist.
4. Kombination nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Tilidin mit Venlafaxin kombiniert ist.
5. Kombination nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Pethidin mit Nisoxetin kombiniert ist.
6. Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen enthaltend als Wirkstoff wenigstens ein schwaches bis mittelstarkes Opioid oder wenigstens eine Kombination dieses Opioids mit einem Antidepressivum, wobei das Opioid ausgewählt ist aus der Pethidin, Tilidin, Nalbufin, Pentazocin, Dextropropoxyphen und
Meptazinol umfassenden Gruppe und das Antidepressivum ausgewählt sind aus der
Buproprion, Teciptilin, Dothiepin, Lofepramin, Oxaflozan, Metralindol, Amineptin, Amitriptylin, Amoxapin, Citalopram, Clomipramin, Demexiptilin, Desipramin, Doxepin, Duloxetin,
Escitalopram, Fluoxetine, Fluvoxamin, Imipramin, Lofepramin, Maprotilin, Medifoxamin, Mianserin, Milnacipran, Minaprin, Mirtazapin, Nefazodon, Nomelidin, Nisoxetin, Nomifensin, Paroxetin, Pizotylin, Protriptylin, Quinupramin, Reboxetin, Sertralin, Sibutramin, Tianeptin, Trazodon, Trimipramin, Tomoxetin, Venlafaxin, Vilazodon,
Viloxazin und Zimeldine umfassenden Gruppe.
7. Verfahren zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen in einem Säugetier und/oder Menschen, dadurch gekennzeichnet, dass eine therapeutisch wirksame Menge eines Opioids oder einer
Kombination dieses Opioids mit einem Antidepressivum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 verabreicht werden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das die therapeutisch wirksame Menge des Opioids oder der Kombination des
Opioids mit dem Antidepressivum gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 beim ersten Auftreten von Depressionen oder Angststörungen verabreicht wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung an suizidgefährdete Patienten erfolgt.
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