WO2005066140A1 - 3-hydroxymethyl-4-hydroxy-phenyl-derivate zur behandlung von atemwegserkrankungen - Google Patents

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WO2005066140A1
WO2005066140A1 PCT/EP2005/000011 EP2005000011W WO2005066140A1 WO 2005066140 A1 WO2005066140 A1 WO 2005066140A1 EP 2005000011 W EP2005000011 W EP 2005000011W WO 2005066140 A1 WO2005066140 A1 WO 2005066140A1
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methyl
hydrogen
methoxy
compounds
optionally
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PCT/EP2005/000011
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English (en)
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Inventor
Thierry Bouyssou
Frank Buettner
Ingo Konetzki
Sabine Pestel
Andreas Schnapp
Hermann Schollenberger
Kurt Schromm
Claudia Heine
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Definitions

  • the present invention relates to compounds of general formula 1
  • R 1 , X and Y can have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for the treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases.
  • Betamimetics ( ⁇ -adrenergic substances) are known from the prior art.
  • drugs For drug therapy of diseases, it is often desirable to provide drugs with a longer duration of action. This can generally ensure that the concentration of the active ingredient in the organism required to achieve the therapeutic effect is given over a longer period of time without having to repeat the drug too often.
  • the application of an active ingredient at longer intervals also contributes greatly to the well-being of the patient. It is particularly desirable to provide a drug that can be used therapeutically by applying it once per day (single dose). Use once a day has the advantage that the patient can get used to taking the medication regularly at certain times of the day relatively quickly.
  • betamimetics which are characterized by a longer duration of action and thus for the production of medicaments can be used with longer effectiveness. It is a particular object of the present invention to provide betamimetics which, owing to their long effectiveness, can be used to produce a medicament which can be applied once a day. Another object of the present invention is to provide new beta mimetics which, owing to their long effectiveness, can be used to produce a medicament which can be applied once a day for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases.
  • beta mimetics which are not only extremely potent but are also characterized by a high degree of selectivity towards the ⁇ 2 adrenoceptor.
  • Y is nitrogen, oxygen or CR 3 ;
  • R 1 is hydrogen, -Q-alkyl, halogen, OH or -O-C ⁇ -C 4 alkyl;
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, halogen, OH or -O-C 1 -C 4 -alkyl, or phenyl, which may optionally be mono-, di- or trisubstituted by one or more radicals selected from the group consisting of from CrGi alkyl, halogen, OH or -OC C 4 alkyl;
  • Y is nitrogen or CR 3 ;
  • R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, OH or methoxy, preferably hydrogen or methyl;
  • R 2 is methyl, fluorine, chlorine, bromine, OH or methoxy or phenyl, which can optionally be mono- or disubstituted by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, fluorine, chlorine, bromine, OH or methoxy;
  • R 3 is hydrogen, methyl, fluorine, chlorine, bromine, OH or methoxy, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 phenyl which can optionally be mono- or disubstituted by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, fluorine, chlorine, bromine, OH or methoxy; mean, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 2 phenyl which can be mono- or disubstituted by methyl, fluorine or methoxy; mean, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the free bases or the corresponding
  • Y is nitrogen or CR 3 ;
  • R 1 is hydrogen or methyl, preferably hydrogen
  • R 2 is methyl, OH or methoxy, or phenyl, which can optionally be simply substituted by a radical selected from the group consisting of methyl, OH or methoxy, preferably methoxy;
  • R 3 is hydrogen, methyl, OH or methoxy, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
  • X is nitrogen or CR 2 ;
  • Y is nitrogen or CR 3 , preferably CR 3 ;
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 phenyl which can optionally be substituted by OH or methoxy, preferably methoxy;
  • R 3 is hydrogen; mean, optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the free bases or the corresponding
  • salts are selected from the group consisting of hydrochloride, Hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethane sulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromate, hydrobromide, hydrobromate, hydrobromide, hydrobromate, hydrobromide, hydrobromate, hydrobromide, hydrobromate, hydrobromide, hydrobromate, hydrobromide, hydrobromate, hydrobromide, hydrobromate, hydrobromide, hydrobromate, hydrobromide, hydrobromate, hydrobromide, hydrobromate, hydrobromide, preferably hydrochloride, hydrobromide,
  • the compounds of general formula 1 can optionally be used in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates. If the compounds are used in enantiomerically pure form, the R enantiomers are preferably used.
  • the alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl. Abbreviations Me, Et, Prop or Bu may also be used to denote the groups methyl, ethyl, propyl or butyl. Unless otherwise described, the definitions propyl and butyl encompass all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec. Butyl and tert. -Butyl etc.
  • alkyloxy groups are branched and unbranched alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms which are linked via an oxygen atom. Examples include: methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • the abbreviations MeO-, EtO-, PropO- or BuO- are also used to denote the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy. Unless otherwise described, the definitions propyloxy and butyloxy encompass all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyloxy includes n-propyloxy and iso-propyloxy
  • butyloxy includes iso-butyloxy, sec. Butyloxy and tert-butyloxy, etc.
  • alkoxy may also be used instead of the term alkyloxy.
  • methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy are also used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless stated otherwise, fluorine and bromine are preferred halogens.
  • the compounds according to the invention can be prepared analogously to procedures already known in the prior art. Suitable manufacturing processes are known, for example, from US 4647563, to which reference is made here in full.
  • Example 1 4-r2- (l, l-Dimethyl-3- [1.2.41triazol-4-yl-propylamino) -l-hydroxyethyl-1-2-hydroxymethylphenol
  • the ethanol is distilled off, the remaining aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are dried with sodium sulfate and concentrated.
  • the residue is mixed with 80 mL ethanol, acidified with 3.2 g oxalic acid, dissolved in ethanol, and inoculated.
  • the catalyst is then separated off and the filtrate is concentrated.
  • the residue is dissolved in 15 mL acetonitrile, acidified with 0.5 mL glacial acetic acid and inoculated.
  • the precipitated solid is filtered off and washed with acetonitrile and diethyl ether.
  • Example 3 4- (l-Hvdro ⁇ y-2-l3-r3- (4-methoxy-phenyl-imidazole-l-vn-l, l-dimethyl-propylamino ⁇ -ethylV2-h ydroxy eth yl-phenol a) 2-Benzyloxy-5- (l-hydroxy-2- (3-r3- ( 4-methoxyphenyl) imidazol-l-yll-ll-dimethyl-propylaminol-ethvD-benzoic acid methyl ester
  • Precursor 2 3-r3- (4-fluoro-phenyl) -5-methyl-rL2,41triazol-l-yll-l.l-dimethyl-propylamine
  • V-4-c) (3-r5-ethyl-3- (4-methoxy-phenyl) -ri.2.41triazol-l-yll-ll-dimethylpropyl-carbamic acid tert-butyl ester 4.30 g (21.2 mmol) 5 -Ethyl-3- (4-methoxy-phenyl) - [1,2,4] triazole are dissolved in 30 mL DMPU and cooled to 0 ° C.
  • Example 7 4- (2- (3-r3- (3.5-difluorophenyl) -5-methyl-ri.2.41triazol-l-yll-ll-dimethv1-propylamino) -1-hydroxy-ethyl) -2- hydroxymeth yl phenol
  • Example 8 4- (2- ⁇ 3-r3- (4-fluorophenyl) -5-methyl-rL2.41triazol-l-yll-ll-dimethylpropylamino ⁇ - 1-hydroxy-ethyl) -2-h ydroxymeth yl- phenol
  • Example 9 4- (2- ⁇ 3-r5-ethyl-3-f4-metho ⁇ y -phenylVri.2.41triazol-l-vn-ll-dimethyl-propylamino ⁇ - 1 -h vdroxy-ethylV2-h ydroxymeth yl-phenol
  • the compounds of general formula 1 are distinguished by a wide range of possible uses in the therapeutic field. To be emphasized are those possible uses for which the compounds of formula 1 according to the invention can preferably be used as beta-mimetics due to their pharmaceutical activity.
  • inflammatory and obstructive respiratory diseases preferably the therapy of asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease), the inhibition of premature contractions in obstetrics (tocolysis), the restoration of the sinus rhythm in the heart in the case of an atrioventricular block, and the correction of bradycal arrhythmias (antiarrhythmic), the therapy of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) and the treatment of itching and inflammation of the skin.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • tocolysis the restoration of the sinus rhythm in the heart in the case of an atrioventricular block
  • bradycal arrhythmias antiarrhythmic
  • the therapy of circulatory shock vas and increase in cardiac output
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which therapeutically effective doses of a beta-mimetic can develop a therapeutic benefit.
  • Particularly preferred is the use of compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases, particularly preferably of asthma or COPD, for the inhibition of premature contractions in obstetrics (tocolysis), for the restoration of the sinus rhythm in the heart atrio-ventricular block, for the elimination of bradycal arrhythmias, for the therapy of circulatory shock (vasodilation and increase in cardiac output) as well as for the treatment of itching and inflammation of the skin.
  • particular preference is given to the use of compounds of the general formula 1 for the production of a medicament for the treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases, particularly preferably for
  • Treating asthma or COPD also of particular importance is the use of compounds of general formula 1 mentioned above for the manufacture of a medicament for the once-daily treatment of inflammatory and obstructive respiratory diseases, particularly preferably for the once-daily treatment of asthma or COPD.
  • the compounds of general formula 1 can be used on their own or in combination with other active compounds of formula 1 according to the invention. If appropriate, the compounds of the general formula 1 can also be used in combination with other pharmacologically active compounds. These are, in particular, anticholinergics, possibly other betamimetics, antiallergics, PDE IV inhibitors, PAF antagonists, leukotriene antagonists and steroids, and combinations of active substances thereof.
  • anticholinergics examples include ipratropium bromide,
  • Oxitropium bromide and especially tiotropium bromide are particularly preferred according to the invention.
  • Tiotropium bromide is particularly preferably in the form of its monohydrate, in particular in the form of its crystalline Monohydrate, for use. This crystalline monohydrate is described in detail in WO 02/30928.
  • corticosteroids which can optionally be used in combination with the compound of formula 1,
  • the corticosteroids are preferably selected from the group consisting of flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide and dexametasone, with here the budesonide, fluticasone, mometasone and ciclesonide, in particular the budesonasone and one in particular Importance.
  • steroids in the context of the present patent application instead of the term corticosteroids.
  • Reference to steroids in the context of the present invention includes reference to salts or derivatives which can be formed by the steroids. Examples of possible salts or derivatives are: sodium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates. If necessary, the corticosteroids can also be present in the form of their hydrates.
  • dopamine agonists which can optionally be used in combination with the compound of formula 1, are understood to mean compounds which are selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole , Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid and Viozan.
  • dopamine agonists preference is given to using dopamine agonists as combination partners with the compound of the formula 1, which are selected from the group consisting of pramipexole, talipexole and viozan, pramipexole being of particular importance.
  • a reference to the above-mentioned dopamine agonists includes a reference to their optionally existing pharmacologically acceptable acid addition salts and, if appropriate, their hydrates.
  • the physiologically tolerated acid addition salts which can be formed by the above-mentioned dopamine agonists are understood to mean, for example, pharmaceutically tolerable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, Acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid and maleic acid.
  • antiallergics which can be used according to the invention as a combination with the compound of formula 1 include epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, cexchlorpheniramine, pheniramine, Doxylamine, chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclozin.
  • Preferred antiallergics which can be used in the context of the present invention in combination with the compound of formula 1 are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, ebastine, desloratidine and mizolastine, with epinastine and desloratidine are particularly preferred.
  • a reference to the abovementioned antiallergics includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.
  • PDE-IN inhibitors which can be used according to the invention as a combination with the compound of formula 1
  • compounds which are selected from the group consisting of Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay-198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), Vl 1294A and AWD-12-281.
  • Preferred PDE-IV inhibitors are selected from the group consisting of enprofylline, roflumilast, Ariflo and AWD-12-281, with AWD-12-281 being particularly preferred as a combination partner with the compound of the formula I_ according to the invention.
  • a reference to the PDE-IV inhibitors mentioned above includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.
  • the physiologically acceptable acid addition salts which can be formed by the abovementioned PDE-IV inhibitors are understood to be pharmaceutically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid , Citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the salts selected from the group consisting of acetate, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and methanesulfonate are preferred in this context.
  • Suitable forms of application for applying the compounds of the formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, powders, etc.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 up to 50% by weight of the total composition.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • the tablets
  • coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers to achieve a deposit effect or to avoid incompatibilities.
  • the coated tablet shell can also consist of several layers in order to achieve a depot effect, it being possible to use the auxiliaries mentioned above for the tablets.
  • Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. They can also contain suspending agents or thickening agents, such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Solutions are in the usual way, for example with the addition of isotonants, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally using emulsifiers and / or dispersants, where, for example when using water as a diluent, organic solvents are optionally used as Solvent mediators or auxiliary solvents can be used, manufactured and filled into injection bottles or ampoules or infusion bottles.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliary substances include water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g. peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g. ethanol or glycerin), carriers such as e.g. natural stone flours (e.g. kaolins, clays,
  • paraffins e.g. petroleum fractions
  • oils of vegetable origin e.g. peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols e.g. ethanol or glycerin
  • carriers such as e.g. natural stone flours (e.g. kaolins, clays,
  • Talc chalk
  • synthetic rock flour e.g. highly disperse silica and silicates
  • sugar e.g. cane, milk and dextrose
  • emulsifiers e.g. lignin, sufite liquor, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants e.g. magnesium stearate, talc, stearic acid and Sodium lauryl sulfate
  • the tablets can of course also contain additives, such as e.g. Contain sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • Lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active ingredients can be mixed with various flavor enhancers or colorants.
  • inhalable dosage forms inhalation powders containing propellant gas or propellant-free inhalation solutions come into consideration.
  • propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions.
  • the dosage forms which can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.
  • Inhalable powders which can be used according to the invention may contain 1 either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable excipients. If the active ingredients 1 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries, the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention:
  • Monosaccharides e.g. glucose or arabinose
  • disaccharides e.g. lactose, sucrose, maltose
  • oligosaccharides and polysaccharides e.g. dextrans
  • polyalcohols e.g. sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts e.g. sodium chloride, calcium carbonate
  • Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, in particular, but not exclusively, in the form of their hydrates. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may seem sensible to add finer excipient fractions with an average particle size of 1 to 9 ⁇ m to the excipients mentioned above. The latter finer excipients are also selected from the group of excipients that can be used.
  • micronized active ingredient preferably with an average particle size of 0.5 to
  • inhalable powders according to the invention are admixed with the auxiliary mixture.
  • Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention may contain 1 dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • 1 can be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, where 1 can either be both dissolved, both dispersed or only one component dissolved and the other dispersed.
  • the propellant gases which can be used to prepare the inhalation aerosols are from the prior art
  • Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and Halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the inhalation aerosols containing propellant gas can also contain further constituents such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and agents for adjusting the pH. All of these components are known in the art.
  • the active compounds 1 according to the invention can be applied in the form of propellant-free inhalation solutions and inhalation suspensions.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, solutions.
  • the solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 percent by volume, in particular up to 60 percent by volume and particularly preferably up to 30 percent by volume.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions or suspensions containing 1 are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, using suitable acids. Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH.
  • inorganic acids examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • organic acids examples include: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid and
  • Sulfuric acid It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active ingredients. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids. If appropriate, mixtures of the acids mentioned can also be used, especially in cases of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, for example as flavorings, Have antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid. According to the invention, hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.
  • Complexing agents can be dispensed with.
  • Other embodiments include this connection (s).
  • the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below 50 mg / 100 ml, particularly preferably below 20 mg / 100 ml.
  • Inhalation solutions in which the sodium edetate content is 0 to 10 mg / 100 ml are generally preferred.
  • Co-solvents and / or other auxiliaries can be added to the propellant-free inhalation solutions.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives are understood to mean any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance but can be formulated together with the active substance (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active substance formulation.
  • the auxiliaries and additives include e.g. surfactants such as Soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives which ensure or extend the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavors, vitamins and / or other additives known in the prior art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
  • the preferred auxiliaries include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or pro vitamins occurring in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkomum chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the preservatives mentioned above are preferably present in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, particularly preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
  • preferred formulations only contain benzalkomum chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
  • the dosage of the compounds according to the invention is of course strongly dependent on the type of application and the disease to be treated. With inhalation
  • the compounds of formula 1 are characterized by a high effectiveness even at doses in the ⁇ g range. Even above the ⁇ g range, the compounds of formula 1 can be used expediently. The dosage can then be in the gram range, for example.
  • Another aspect of the present invention relates to the above-mentioned pharmaceutical formulations as such, which are characterized by a content of a compound of the formula 1, particularly preferably the above-mentioned inhalable pharmaceutical formulations.
  • the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
  • the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate which is dried and sieved.
  • the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, and the mixture is mixed and pressed into tablets of a suitable size.
  • Active ingredient 1 50 mg sodium chloride 50 mg aqua per inj. 5 ml
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as an isotonic agent.
  • the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed.
  • the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.
  • the suspension is filled into a conventional aerosol container with a metering valve. 50 ⁇ l of suspension are preferably dispensed per actuation. If desired, the active ingredient can also be dosed at a higher level (e.g. 0.02% by weight).
  • This solution can be prepared in the usual way.
  • the inhalable powder is produced in the usual way by mixing the individual components.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin die Gruppen R1, X und Y die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung = chronic obstructive pulmonary disease), sowie neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und Verfahren zu deren Herstellung.

Description

3-HYDROXYMETHYL-4-HYDROXY-PHENYL-DERINATE ZUR BEHANDLUNG NON ATEMWEGSERKRANKUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000003_0001
worin die Gruppen R1, X und Y die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen.
Hintergrund der Erfindung Betamimetika (ß-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise sei diesbezüglich auf die Offenbarung der US 4647563 verwiesen, die Betamimetika zur Therapie unterschiedlichster Erkrankungen vorschlägt.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, Arzneimittel mit einer längeren Wirkungsdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, daß die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei. Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, daß der Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können. Es ist insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines einmal täglich applizierbaren Arzneimittels eingesetzt werden können. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Betamimetika, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines einmal täglich applizierbaren Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen verwendet werden können.
Neben den vorstehend genannten Aufgaben ist es ferner Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Betamimetika bereitzustellen, die nicht nur außerordentlich potent sondern ferner durch ein hohes Maß an Selektivität gegenüber dem ß2-Adrenozeptor gekennzeichnet sind.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000004_0001
worin
X Stickstoff, Sauerstoff oder CR2;
Y Stickstoff, Sauerstoff oder CR3;
R1 Wasserstoff, -Q-Alkyl, Halogen, OH oder -O-Cι-C4-Alkyl;
R2 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, Halogen, OH oder -O-Cι-C4-Alkyl, oder Phenyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrGi-Alkyl, Halogen, OH oder -O-C C4-Alkyl;
RJ Wasserstoff, CrC4-Alkyl, Halogen, OH oder -O-Cι-C4-Alkyl; oder R2 und R3 gemeinsam eine verbrückende Gruppe -CH=CH-CH=CH-, in der ein, zwei oder drei Wasserstoffatome substituiert sind durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C -Alkyl, OH, Halogen und -O-Ci- -Alkyl, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R1 nicht Wasserstoff sein kann, wenn die Gruppen R2 und R3 für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren,
Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin X Stickstoff oder CR2;
Y Stickstoff oder CR3;
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Brom, OH oder Methoxy, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl; R2 Methyl, Fluor, Chlor, Brom, OH oder Methoxy oder Phenyl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Fluor, Chlor, Brom, OH oder Methoxy; R3 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, OH oder Methoxy, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
Bevorzugt sind ferner vorstehende Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin X CR2;
Y Stickstoff;
R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R2 Phenyl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Fluor, Chlor, Brom, OH oder Methoxy; bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin X CR2;
Y Stickstoff;
R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R2 Phenyl, welches ein- oder zweifach substituiert sein kann durch Methyl, Fluor, oder Methoxy; bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden
Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin X Stickstoff oder CR2;
Y Stickstoff oder CR3;
R1 Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Wasserstoff;
R2 Methyl, OH oder Methoxy, oder Phenyl, welches gegebenenfalls einfach substituiert sein kann durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, OH oder Methoxy, bevorzugt Methoxy; R3 Wasserstoff, Methyl, OH oder Methoxy, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
Besonders bevorzugt sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
X Stickstoff oder CR2; Y Stickstoff oder CR3, bevorzugt CR3;
R1 Wasserstoff;
R2 Phenyl, welches gegebenenfalls durch OH oder Methoxy, bevorzugt Methoxy substituiert sein kann;
R3 Wasserstoff; bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden
Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
Unter Säureadditionssalzen mit parmakologisch unbedenklichen Säuren werden dabei beispielsweise Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrobenzoat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat verstanden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate zur Anwendung gelangen. Werden die Verbindungen in enantiomerenreiner Form eingesetzt, werden bevorzugt die R-Enantiomere eingesetzt.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n- Propyl und iso-Propyl,- Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert. -Butyl etc. Als Alkyloxygruppen (oder auch -O- Alkylgruppen) werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert.-Butyloxy etc.. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor und Brom als bevorzugte Halogene. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Analogie zu im Stand der Technik bereits bekannten Vorgehensweisen erfolgen. Geeignete Herstellverfahren sind beispielsweise aus der US 4647563 bekannt, auf die an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen wird.
Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration von neuen erfindungs gemäßen Verbindungen. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
Beispiel 1: 4-r2-(l,l-Dimethyl-3-[1.2.41triazol-4-yl-propylamino)-l-hvdroxy-ethyl1-2- hydroxymethyl-phenol
Figure imgf000008_0001
a 2-Benzyloxy-5-[2-(l.l-dimethyl-3-π,2.41triazol-4-yl-ρropylimino -acetyll- ' benzoesäuremethylester .
16 g 2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-benzoesäuremethylester und 6 g 1,1- Dimethyl-3-[l,2,4]triazol-4-yl-propylamin werden eine Stunde in 100 mL Ethanol auf 70°C erwärmt. Anschließend destilliert man einen Teil des Lösungsmittels ab und kühlt das verbleibende Gemisch. Das auskristallisierende Produkt wird abgesaugt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 15.3 g (91%); Schmp. = 170-172°C.
b) 2-Benzyloxy-5-r2-( l-dimethyl-3-rL2.41triazol-4-yl-propylamino)-acetyll- benzoesäuremethylester
15.3 g der Schiffschen Base werden in 150 mL Ethanol vorgelegt, auf 10°C abgekühlt und portionsweise mit 1.1 g Natriumborhydrid versetzt. Man läßt 2 Stunden bei
Raumtemperatur rühren und versetzt dann mit 10 mL Aceton. Nach weiteren 30 Minuten Rühren gibt man 50 mL Wasser hinzu, säuert mit Eisessig an und destilliert das Ethanol ab. Der Rückstand wird mit 100 mL Wasser versetzt, zweimal mit Ethylacetat gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und einmal mit 150 mL Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 14 g gelbes Öl (91%). c) l-(4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-(l ,l-dimethyl-3-π .2.41triazol-4-yl- propylamino)-ethanol
5 g Calciumchlorid werden in 50 mL Ethanol gelöst. Dann werden 10 g 2-Benzyloxy-5-[2- (1 ,l-dimethyl-3-[l ,2,4]triazol-4-yl-propylamino)-acetyl]-benzoesäuremethylester in 100 mL Tetrahydrofuran zugegeben und man kühlt auf 5°C ab. Es wird portionsweise mit 3.5 g Natriumborhydrid versetzt und unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zur Reaktionsmischung werden 15 mL Aceton gegeben und man läßt 30 Minuten rühren. Man setzt Eisessig zu, destilliert die Lösungsmittel ab, gibt 100 mL Wasser zum Rückstand und stellt mit konz. Salzsäure auf pH 2 ein. Es wird einmal mit Ethylacetat gewaschen, dann mit Ammoniak basisch gestellt, mit 100 mL Wasser verdünnt und zweimal mit jeweils 200 mL Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase wird diese eingeengt und der Rückstand in Acetonitril gelöst. Man säuert mit Eisessig an und setzt Impfkristalle zu. Das ausfallende Produkt wird abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 6.5 g (43%, Acetat); Schmp. = 139-141 °C.
d) 4-[2-d,l-Dimethyl-3-r 2,41triazol-4-yl-propylamino)-l-hvdroxy-ethyl1-2- hydroxymethyl-phenol
5 g l-(4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-(l,l-dimethyl-3-[l,2,4]triazol-4-yl- propylamino)-ethanol Acetat werden mit 0.5 g Palladium auf Kohle (5 %ig) in 100 mL Methanol hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 10 mL Ethanol gelöst und angeimpft. Anschließend wird das auskristallisierende Produkt abgesaugt und gewaschen. Ausbeute: 3.2 g (74%, Acetat); Schmp. = 125-127°C.
Beispiel 2; 4-(l-Hvdroxy-2-{3-r3-(4-methoxy-phenylV5-methyl-fl.2.41triazol-l-vn-l.l- dimeth yl-propylamino } -ethyl -2-hydroxymethyl-phenol
Figure imgf000009_0001
a) 2-Benzyloxy-5-(l-hydroχy-2-|3-r3-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-[L2.41triazol-l-yn- Ll-dimethyl-propylamino)-ethyl -benzoesäuremethylester
8.5 g 2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-benzoesäuremethylester und 4.9 g 3-[3- (4-Methoxy-phenyl)-5-methyl-[l,2,4]triazol-l-yl]-l,l-dimethyl-proρylamin in 100 mL Ethanol werden bei 60°C drei Stunden gerührt, auf 10°C abgekühlt, portionsweise mit 0.8 g Natriumborhydrid versetzt und weitere drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 10 mL Aceton zugegeben und man läßt eine Stunde rühren. Dann wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit Eisessig angesäuert. Man destilliert das Ethanol ab, stellt die verbleibende wässrige Phase mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 80 mL Ethanol versetzt, mit 3.2 g Oxalsäure, gelöst in Ethanol, angesäuert und angeimpft. Das auskristallisierende Produkt wird abgesaugt und gewaschen. Ausbeute: 8 g (69%, Oxalat); Schmp. = 210-213°C.
b) l-(4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-{3-r3-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl- r 1 ,2,41triazol- 1 -yll - 1 , 1-dimeth yl-prop ylamino ) -ethanol
Analog zur Vorschrift für Beispiel lc werden 10 g 2-Benzyloxy-5-(l-hydroxy-2-{3-[3-(4- methoxy-phenyl)-5-methyl-[l,2,4]triazol-l-yl]-l,l-dimethyl-propylamino}-ethyl)- benzoesäuremethylester, in 100 mL Tetrahydrofuran, mit einer Lösung von 4.6 g
Calciumchlorid in 50 mL Ethanol, sowie 3.1 g Natriumborhydrid umgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 1.5 Tagen werden nochmals 4.6 g Calciumchlorid, gelöst in 50 mL Ethanol, und 3.1 g Natriumborhydrid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird anschließend wie beschrieben aufgearbeitet. Eine säulenchromatographische Reinigung (CHCl3/MeOH7NH3 = 90/10/0.5) liefert das Produkt in Form eines farblosen Öls. Ausbeute: 5 g (51%); Schmp. (Ethylacetat) = 139-141°C.
c) 4-(l-Hvdroxy-2-{3-r3-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-r 2.41triazol-l-vn-l.l-dimethyl- propylamino } -ethyl)-2-hvdrox vmeth yl-phenol 5 g l-(4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-{3-[3-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-
[l,2,4]triazol-l-yl]-l,l-dimethyl-propylamino}-ethanol gelöst in 100 mL Methanol werden unter Normaldruck mit 1 g Palladium auf Kohle (5 %ig) als Katalysator hydriert.
Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 15 mL Acetonitril gelöst, mit 0.5 mL Eisessig angesäuert und angeimpft. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 3.8 g (78%, Acetat); Schmp. = 110-116°C.
Beispiel 3: 4-(l-Hvdroχy-2-l3-r3-(4-methoxy-phenyl -imidazol-l-vn-l,l-dimethyl- propylamino } -ethylV2-h ydroxy eth yl-phenol
Figure imgf000011_0001
a) 2-Benzyloxy-5-(l-hydroxy-2-(3-r3-(4-methoxy-phenyl)-imidazol-l-yll-l.l-dimethyl- propylaminol-ethvD-benzoesäuremethylester
14 g -Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-benzoesäuremethylester und 7.7 g 3-[3- (4-methoxy-phenyl)-imidazol-l-yl]-l,l-dimethyl-propylamin werden analog zur Vorschrift für Beispiel 2a mit 1.1 g Natriumborhydrid umgesetzt und aufgearbeitet. Nachdem die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und mit Eisessig versetzt wurde, säuert man mit konz. Salzsäure an. Das ausfallende Dihydrochlorid wird abfiltriert, mit Aceton und Diethylether gewaschen und aus 75 %-i gern Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 15 g (82%, Dihydrochlorid); 230-232°C.
b) l-(4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-{3-r3-(4-methoxy-phenyl)-imidazol-l-yll- lXdimethyl-propylamino) -ethanol 13.g 2-Benzyloxy-5-(l-hydroxy-2-{3-[3-(4-methoxy-phenyl)-imidazol-l-yl]-l,l-dimethyl- propylamino}-ethyl)-benzoesäuremethylester in 100 mL Tetrahydrofuran werden analog zur Vorschrift für Beispiel lc mit einer Lösung von 6.5 g Calciumchlorid in 65 mL Ethanol und 4.5 g Natriumborhydrid umgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 12 Stunden werden 3 g Calciumchlorid, gelöst in 30 mL Ethanol, und 2 g Natriumborhydrid zugegeben und man läßt über weitere 12 Stunden rühren. Anschließend wird wie beschrieben aufgearbeitet mit dem Unterschied, dass nicht mit Ethylacetat, sondern mit Chloroform extrahiert wird. Beim Einengen dieser organischen Phase fällt ein Feststoff aus. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Ethylacetat verrührt und in Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 79.5 g (77%); Schmp. = 108-111 °C.
c 4-(l-Hvdroxy-2-{3-f3-(4-methoxy-phenvD-imidazol-l-yll- l-dimethyl-ρropylamino)- ethyl -2-hydroxymethyl-phenol
9.4 g l-(4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-{ 3-[3-(4-methoxy-phenyl)-imidazol-l- yl]-l,l-dimethyl-propylamino}-ethanol werden in 50 mL Tetrahydrofuran und 80 mL Methanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium auf Kohle (5%ig) hydriert. Nach Aufnahme der theoretisch berechneten Menge an Wasserstoff wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 20 mL Tetrahydrofuran gelöst, mit 1.1 mL Eisessig angesäuert und mit 1 mL Wasser versetzt. Nach Zugabe von Impfkristallen wird das ausfallende Produkt abfiltriert und gewaschen. Ausbeute: 7.4 g (84%, Acetat), Schmp. = 136-140°C.
Beispiel 4: 4-(l-Hvdroxy-2-{ 3-r3-(4-methoxy-phenviyri.2.41triazol-l-yll-l J-dimethyl- propylamino 1 -ethyl -2-hydroxymethyl-phenol
Figure imgf000012_0001
a) 2-Benzyloxy-5-(l-hvdroxy-2-{3-r3-(4-methoxy-phenylVn.2.41triazol-l-yll-l.l- dimethyl -propylamino I -ethyD-benzoesäuremethylester Die Umsetzung und Aufarbeitung von 7.65 g 2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)- benzoesäuremethylester und 4.7 g 3-[3-(4-Methoxy-phenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-l,l- dimethyl-propylamin erfolgt in Analogie zur Vorschrift für Beispiel 2a. Das Rohprodukt wird anschließend in der üblichen Weise in ein Oxalat überführt.
Ausbeute: 8.5 g (85%, Oxalat).
b) l-(4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-{3-r3-(4-methoxy-phenyl)-ri.2,41triazol-l- yll - 1 , 1 -dimethyl -propylamino ) -ethanol
7.3 g 2-Benzyloxy-5-(l-hydroxy-2-{3-[3-(4-methoxy-phenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-l,l- dimethyl-propylamino}-ethyl)-benzoesäuremethylester werden in 100 mL Tetrahydrofuran vorgelegt und wie für Beispiel lc beschrieben mit insgesamt 6.8 g in Ethanol gelösten
Calciumchlorid und 4.6 g Natriumborhydrid reduziert. Das Produkt wird nach säulenchromatographischer Reinigung (CHCl3/MeOH/NH3 = 90/10/0.5) und anschließender Umkristallisation aus Acetonitril erhalten.
Ausbeute: 4 g (58%); Schmp. = 120-123°C.
cH-(l-Hvdroxy-2-(3-r3-(4-methoχy-phenyl -r 2.41triazol-l-yll-l.l-dimethyl- propylamino)-ethyl)-2-hydroxymethyl-phenol
3.8 g l-(4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-{3-[3-(4-methoxy-phenyl)-
[l,2,4]triazol-l-yl]-l,l-dimethyl-propylamino}-ethanol werden mit 0.6 g Palladium auf Kohle (5%ig) als Katalysator in 75 mL Methanol und 75 mL Tetrahydrofuran hydriert.
Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 15 mL 15%igem Acetonitril gelöst, mit Ameisesäure angesäuert und mit einer Kristallisationshilfe versetzt. Das ausfallende Produkt wird abgetrennt und gewaschen. Ausbeute: 2.8 g (81%, Formiat); Schmp. = 142-145°C.
Beispiel 5; 4-r2-(Ll-Dimethyl-3-r 2.41triazol-l-yl-ρroρylaminoVl-hvdroχy-ethyll-2- hydroxymethyl-phenol
Figure imgf000013_0001
a) 2-Benzyloxy-5-[2-r l-dimethyl-3-ri,2.41triazol-l-yl-propylaminol-l-hydroxy-ethvn- benzoesäuremethylester
9.5 g 2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-benzoesäuremethylester und 3.1 g 1,1- Dimethyl-3-[l ,2,4]triazol-l-yl-propylamin werden in Analogie zur Vorschrift für Beispiel
2a umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird in 100 mL 95%igen Ethanol gelöst und mit einer ethanolischen Lösung von 1.8 g Oxalsäure versetzt. Nach Zugabe einer Kristallisationshilfe wird das ausfallende Produkt abgetrennt und gewaschen. Ausbeute: 8 g (64%, Bisoxalat), Schmp. = 220-222°C.
b l-(4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-(l,l-dimethyl-3-rL2.41triazol-l-vI- propylamino)-ethanol
7.6 g 2-Benzyloxy-5-[2-[l,l-dimethyl-3-[l,2,4]triazol-l-yl-propylamino]-l-hydroxy- ethyl]-benzoesäuremethylester werden wie für Beispiel lc beschrieben in einer ethanolischen Calciumchlorid-Lösung mit Natriumborhydrid reduziert. Das Produkt wird nach säulenchromatographischer Reinigung (CHCl3/MeOH NH3 = 90/10/0.5) als farbloses Öl erhalten. Ausbeute: 6 g (84%).
cH-r2-(Ll-Dimethyl-3-ri.2.41triazol-l-yl-propylamino -l-hydroχy-ethyll-2- hydrox ymethyl-phenol
Die Debenzylierung von 6 g l-(4-Benzyloxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-2-(l,l-dimethyl-3- [l,2,4]triazol-l-yl-propylamino)-ethanol erfolgt hydrogenolytisch mit 1 g Palladium auf Kohle (5 %ig) in 100 mL Methanol. Nach dem Absaugen des Katalysators und dem Einengen des Filtrats wird der Rückstand in 20 mL 90%-igem Ethanol gelöst, mit Schwefelsäure versetzt und angeimpft. Das ausfallende Produkt wird abfiltriert und gewaschen. Ausbeute: 3 g (55%, Hemisulfat); Schmp. = 177-180°C. Unter Anwendung der nachfolgenden Synthesemethoden wurden ferner die erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiele 6 - 9 erhalten.
Synthese der Vorstufen für die Beispiele 6-9:
Vorstufe 1) Ll-Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-rL2,41triazol-l-yll-propylamin
Figure imgf000014_0001
V-l-a) 4-Methyl-benzoesäure-(l-imino-ethyl)-hydrazid
1.65 g (72 mmol) Natrium werden in 80 mL Ethanol gelöst. 8.89 g (72 mmol) Ethylacetimidat hydrochlorid in 160 mL Ethanol werden bei Raumtemperatur zugegeben und das ausfallende Natriumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 6.00 g (40 mmol) 4-Methyl-benzoesäure hydrazid versetzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingeengt und gekühlt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem Ethanol und Diethylether gewaschen (5.7 g weißer Feststoff). Aus dem Filtrat werden nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel und Umkristallisation aus Ethanol weitere 1.2 g Feststoff gewonnen. Ausbeute: 6.93 g (91%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 192.
V-l-b 5-Methyl-3-p-tolyl-ri,2.41triazol
7.58 g (40 mmol) 4-Methyl-benzoesäure-(l-imino-ethyl)-hydrazid werden unter Rühren für 30 Minuten auf 180°C erwärmt. Nach Abkühlung wird der Feststoff in Chloroform gelöst. Der bei Kühlung ausfallende Niederschlag wird abgesaugt und aus Chloroform umkristallisiert. Ausbeute: 4.82 g (70%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 174.
V-l-c rLl-Dimethyl-3-(5-methyl-3-ρ-tolyl-rL2,41triazol-l-yl)-propyll-carbaminsäure tert-butyl ester
Zu einer Lösung von 4.87 g (28 mmol) 5-Methyl-3-ρ-tolyl-[l,2,4]triazol in 40 mL DMPU werden bei 0°C 1.35 g (34 mmol, 60%ig) Natriumhydrid gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann eine Stunde gerührt. 9.35 g (42 mmol) (3- Chlor-l,l-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 1.87 g (5 mmol) Tetrabutylammoniumiodid werden zugegeben und es wird über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend noch 2 Stunden bei 80°C gerührt. Man versetzt mit Wasser und Ethylacetat, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert diese mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; Petrolether/Ethylacetat = 1.1). Öl. Ausbeute: 2.97 g (30%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 359.
V-l-d Ll-Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-r 2,41triazol-l-vn-propylamin Zu eine Lösung von 2.97 g (8.3 mmol) [l,l-Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[l,2,4]triazol- l-yl)-propyl]-carbaminsäure tert-butyl ester in 80 mL Dichlormethan werden insgesamt 11 mL Trifluoressigsäure getropft und es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Diethylether versetzt und gerührt. Der ausfallende Feststoff wird abfiltriert und gewaschen. Ausbeute: 2.11 g (68%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 259.
Vorstufe 2) 3-r3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-rL2,41triazol-l-yll-l.l-dimethyl-propylamin
Figure imgf000015_0001
V-2-a) 4-Fluor-benzoesäure-(l-imino-ethyl)-hydrazid
Hergestellt aus 7.2 g (58 mmol) Ethylacetimidat hydrochlorid und 5.00 g (32 mmol) 4- Fluor-benzoesäure hydrazid in Analogie zu dem unter V-l-a) beschriebenen Verfahren. Ausbeute: 5.78 g (91%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 196.
V-2-b 3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-ri ,2,41triazol
Die Darstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift V-l-b) aus 5.77 g (30 mmol) 4-Fluor- benzoesäure-(l-imino-ethyl)-hydrazid. Ausbeute: 4.11 g (78%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 178.
V-2-cM3-r3-(4-Fluor-phenyl -5-methyl-r 2,41triazol-l-yll-l.l-dimethyl-propyn- carbaminsäure tert-butyl ester
5.88 g (33 mmol) 3-(4-Fluor-ρhenyl)-5-methyl-[l,2,4]triazol werden in 40 mL DMPU gelöst und in der unter V-l-c) ausgeführten Weise mit 11.04 g (50 mmol) (3-Chlor-l,l- dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester, 1.59 g (40 mmol, 60%ig) Natriumhydrid und 2.21 g (6 mmol) Tetrabutylammoniumiodid umgesetzt. Ausbeute: 4.22 g (35%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 363.
V-2-d 3-r3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-rL2.41triazol-l-yl1- l-dimethyl-propylamin Erhalten aus der Umsetzung von 4.22 g (11.6 mmol) {3-[3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl- [l,2,4]triazol-l-yl]-l,l-dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert-butyl ester in 100 mL Dichlormethan und 15 mL Trifluoressigsäure. Weißer Feststoff. Ausbeute: 4.43 g (Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 263.
Vorstufe 3) 3-r3-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-r 2.41triazol-l-yll-l.l-dimethyl- propylamin
Figure imgf000016_0001
V-3-a) 3,5-Difluor-benzoesäure-(l-imino-ethyl -hvdrazid
Aus 4.91 g (40 mmol) Ethylacetimidat hydrochlorid und 3.80 g (22 mmol) 3,5 Difluor- benzoesäure hydrazid in Analogie zur Vorschrift V-l-a) erhalten. Ausbeute: 4.49 g (95%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 214.
V-3-b) 3-(3.5-Difluor-phenyl)-5-methyl-r 2.41triazol
Hergestellt aus 4.61 g (22 mmol) 3,5-Difluor-benzoesäure-(l-imino-ethyl)-hydrazid. Ausbeute: 3.81 g (91%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 196.
V-3-c) (3-r3-(3.5-Difluor-phenyl)-5-methyI-ri,2.41triazol-l-yll-Ll-dimethyl-propyl)- carbaminsäure tert-butyl ester
3.74 g (19 mmol) 3-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-[l,2,4]triazol in 25 mL DMPU werden mit 0.92 g (23 mmol, 60%ig) Natriumhydrid, 6.37 g (29 mmol) (3-Chlor-l,l-dimethyl- propyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 1.27 g (3.5 mmol) Tetrabutylammoniumiodid in Analogie zu V-l-c) umgesetzt. Öl. Ausbeute: 2.62 g (36%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 381. V-3-d<> 3-r3-(3.5-Difluor-phenvn-5-methyl-rL2.41triazol-l-yll- l-dimethyl-propylamin 2.62 g (6.9 mmol) {3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-[l,2,4]triazol-l-yl]-l,l-dimethyl- propyl}-carbaminsäure tert-butyl ester in 65 mL Dichlormethan werden mit 9 mL Trifluoressigsäure in der unter V-l-d) beschriebenen Weise umgesetzt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 2.11 g (Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 281.
Vorstufe 4) 3-r5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-r 1 ,2,41triazol-l -yll- 1.1 -dimethyl-propylamin
Figure imgf000017_0001
V-4-a) 4-Methoxy-benzoesäure-(l-imino-propyl)-hydrazid
Herstellung aus 4.90 g (45 mmol) Propioamidine Hydrochlorid und 5. 00 g (30 mmol) 4- Methoxy-benzoesäurehydrazid in Analogie zur Vorschrift V-l-a). Nach dem Abdestillieren des Ethanols werden 10.0 g Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird.
V-4-b) 5-Ethyl-3-(4-methoxy-ρhenylVri.2,41triazol
9.99 g (60%ig , ca. 28 mmol) 4-Methoxy-benzoesäure-(l-imino-propyl)-hydrazid werden für zwei Stunden auf 150°C erwärmt. Nach Abkühlung wird die Schmelze mittels Chromatogrphie an einer Kieselgelsäule gereinigt (Petrolether/Ethylacetat = 3/7) gereinigt. Leicht gelber Feststoff. Ausbeute: 4.56 g (75% über zwei Stufen); Massenspektroskopie [M+H]+ = 204.
V-4-c)(3-r5-Ethyl-3-(4-methoχy-phenyl)-ri.2.41triazol-l-yll-l.l-dimethyl-proρyl- carbaminsäure tert-butyl ester 4.30 g (21.2 mmol) 5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[l,2,4]triazol werden in 30 mL DMPU gelöst und auf 0°C gekühlt. Unter Schutzgasatmosphäre werden anschließend portionsweise 1.02 g (24 mmol, 60%ig) Natriumhydrid zugegeben und die Reaktionsmischung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann eine Stunde gerührt. 6.10 g (27.5 mmol) (3-Chlor-l,l-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester und 1.41 g (3.8 mmol) Tetrabutylammniumiodid werden zugesetzt. Man läßt über Nacht rühren und beendet dann die Reaktion durch Zugabe von Wasser und Ethylacetat. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ethyacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (Petrolether/Ethylacetat = 3:7) gereinigt. Ausbeute: 6.82 g (83%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 389.
V-4-d 3-r5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl -r 2.41triazol-l-yll-l.l-dimethyl-propylamin Zu einer Lösung von 6.81 g (17.5 mmol) {3-[5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[l,2,4]triazol- l-yl]-l,l-dimethyl-propyl-carbaminsäure tert-butyl ester in 150 mL Dichlormethan werden insgesamt 20 mL Trifluoressigsäure getropft. Nach drei Stunden Rühren bei
Raumtemperatur wird die Lösung eingeengt und das zurückbleibende Öl mit Diethylether versetzt. Der ausfallende weiße Feststoff wird abfiltriert mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7.86 g (Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 289.
Allgemeine Arbeitsvorschrift A zur Synthese der Beispiele 6 bis 9:
1 mmol Glyoxalaldehyd oder -acetal und 1 mmol Amin werden 15 Minuten in 5 mL Tetrahydrofuran bei 60°C gerührt. Man kühlt auf 0°C ab und tropft unter Argonatmosphäre
2 mL einer 2 molaren Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran zu. Man lässt 15 min bei 0°C Rühren, erwärmt dann auf Raumtemperatur und gibt weitere 2 mL der Lithiumborhydrid-Lösung zu. Nach 5 Stunden bei 50°C wird mit 10 mL Dichlormethan und 3 mL Wasser versetzt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann über Kieselgur filtriert, wobei man mit Dichlormethan und Methanol eluiert. Das Eluat wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand, falls notwendig, chromatographisch gereinigt. Der so erhaltene Benzylether wird in Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgetrennt und das Rohprodukt mittels Chromatographie (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt oder in Acetonitril auskristallisiert. Beispiel 6: 4-{2-rLl-Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-rL2,41triazol-l-yl)-propylamino1-l- hydroxy-ethyl ) -2-hydroxymethyl-phenol
Figure imgf000019_0001
Die Verbindung wird in Analogie zur allgemeinen Arbeitsvorschrift A aus 241 mg (0.7 mmol) 2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-benzoesäure methylester und 181 mg (0.7 mmol) l,l-Dimethyl-3-(5-methyl-3-p-tolyl-[l,2,4]triazol-l-yl)-propylamin hergestellt. Ausbeute: 13 mg (4%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 425.
Beispiel 7: 4-(2-(3-r3-(3.5-Difluor-phenyl)-5-methyl-ri.2.41triazol-l-yll-l.l-dimethv1- propylamino ) - 1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxymeth yl-phenol
Figure imgf000019_0002
Die Verbindung wird nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift A aus 121 mg (0.35 mmol) 2- Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-benzoesäure methylester und 98 mg (0.35 mmol) 3-[3-(3,5-Difluor-phenyl)-5-methyl-[l,2,4]triazol-l-yl]-l,l-dimethyl-propylamin erhalten. Ausbeute: 9 mg (6%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 447.
Beispiel 8; 4-(2-{3-r3-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-rL2.41triazol-l-yll-l.l-dimethyl- propylamino } - 1 -hydroxy-ethyl)-2-h ydroxymeth yl-phenol
Figure imgf000019_0003
Hergestellt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift A aus 344 mg (1 mmol) 2-Benzyloxy- 5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-benzoesäure methylester und 262 mg (1 mmol) 3-[3-(4- Fluor-phenyl)-5-methyl-[l,2,4]triazol-l-yl]-l,l-dimethyl-propylamin. Ausbeute: 8 mg (2%); Massenspektroskopie [M+H]+ = 429.
Beispiel 9: 4-(2-{3-r5-Ethyl-3-f4-methoχy-phenylVri.2.41triazol-l-vn-l.l-dimethyl- propylamino } - 1 -h vdroxy-ethylV2-h ydroxymeth yl-phenol
Figure imgf000020_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur allgemeinen Arbeits Vorschrift A aus 344 mg (1 mmol) 2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-benzoesäure methylester und 262 mg (1 mmol) 3-[5-Ethyl-3-(4-methoxy-phenyl)-[l,2,4]triazol-l-yl]-l,l-dimethyl-propylamin. Die Debenzylierung wird mit Raney-Nickel als Katalysator bei 3 bar und Raumtemperatur in Ethanol durchgeführt. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung wird dem Laufmittel (Acetonitril/Wasser-Gradient) 0.1 % Trifluoressigsäure zugesetzt. Ausbeute: 102 mg (18%, Trifluoracetat); Massenspektroskopie [M+H]+ = 455.
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Dies sind beispielsweise die Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, bevorzugt die Therapie des Asthmas oder der COPD (chronisch obstruktive Lungenerkrankung), die Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), die Wiederherstellung des Sinusthythmus im Herzen bei atrio- ventrikulärem Block, sowie die Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen (Antiarrhythmikum), die Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie die Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 als Arzneimittel. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen therapeutisch wirksame Dosen eines Betamimetikums einen therapeutischen Nutzen entfalten können. Besonders bevorzugt ist dabei die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt von Asthma oder COPD, zur Hemmung verfrüht einsetzender Wehen in der Geburtshilfe (Tokolyse), zur Wiederherstellung des Sinusthythmus im Herzen bei atrio-ventrikulärem Block, zur Behebung bradykaler Herzrhythmusstörungen, zur Therapie des Kreislaufschocks (Gefäßerweiterung und Steigerung des Herzzeitvolumens) sowie zur Behandlung von Juckreiz und Entzündungen der Haut. Besonders bevorzugt ist erfindungsgemäß die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur
Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur erfindungsgemäßen Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Es handelt sich hierbei insbesondere um Anticholinergika, gegebenenfalls andere Betamimetika, Antiallergika, PDE IV-Inhibitoren, PAF-Antagonisten, Leukotrien- Antagonisten und Steroide sowie Wirkstoffkombinationen davon.
Als Beispiele für Anticholinergika sind zu nennen das Ipratropiumbromid,
Oxitropiumbromid und insbesondere das Tiotropiumbromid. Arzneimittelkombinationen, die neben den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 das Tiotropiumbromid, gegebenenfalls in Form eines seiner Solvate oder Hydrate, als weiteren Wirkstoff enthalten sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt. Besonders bevorzugt gelangt Tiotropiumbromid in Form seines Monohydrats, insbesondere in Form seines kristallinen Monohydrats, zur Anwendung. Dieses kristalline Monohydrat ist detailliert in der WO 02/30928 beschrieben.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Corticosteroiden, die gegebenenfalls in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können,
Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide, Rofleponide und Dexametasone. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Corticosteroide ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flunisolide, Beclomethasone, Triamcinolone, Budesonid, Fluticasone, Mometasone, Ciclesonide und Dexametasone, wobei hier dem Budesonid, Fluticasone, Mometasone und Ciclesonide, insbesondere dem Budesonid und dem Fluticasone eine besondere Bedeutung zukommt. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung statt der Bezeichnung Corticosteroide auch nur die Bezeichnung Steroide verwendet. Eine Bezugnahme auf Steroide schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf Salze oder Derivate, die von den Steroiden gebildet werden können, mit ein. Als mögliche Salze oder Derivate werden beispielsweise genannt: Natriumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder Furoate. Gegebenenfalls können die Corticosteroide auch in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Dopamin-Agonisten, die gegebenenfalls in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha-Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan. Bevorzugt werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung Dopamin-Agonisten als Kombinationspartner mit der Verbindung der Formel 1 eingesetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Pramipexol, Talipexol und Viozan, wobei Pramipexol eine besondere Bedeutung zukommt. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Dopamin-Agonisten schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und gegebenenfalls deren Hydrate ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten Dopaminagonisten gebildet werden können, werden beispielsweise pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure sind.
Als Beispiel für Antiallergika, die erfindungsgemäß mit der Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin. Bevorzugte Antiallergika, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit der Verbindung der Formel 1 zum Einsatz gelangen können, sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Ebastin, Desloratidin und Mizolastin wobei Epinastin und Desloratidin besonders bevorzugt sind. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten Antiallergika schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
Als Beispiel für PDE-IN-Inhibitoren, die erfindungsgemäß mit der Verbindung der Formel 1 als Kombination zum Einsatz kommen können, seien genannt Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo, Bay- 198004, CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), V-l 1294A und AWD-12-281. Bevorzugte PDE-IV-Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Enprofylline, Roflumilast, Ariflo und AWD-12-281, wobei AWD-12-281 als Kombinationspartner mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel l_besonders bevorzugt ist. Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein. Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von den vorstehend genannten PDE-IV-Inhibitoren gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind in diesem Zusammenhang die Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Methansulfonat. Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Löse Vermittler bzw. Hilflösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt. Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden,
Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sufitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei der erfindungsgemäß bevorzugten Applikation der Verbindungen der Formel 1 zur Therapie von Asthma oder COPD werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben. Erindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können 1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen:
Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen iθ und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80 xm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mikronisierter Wirkstoff 1, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis
10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungs gemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei 1 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können.Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der
Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH- Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.
Ferner kann die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffe 1 in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die 1 enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH- Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH- Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure und
Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH- Werts verwendet.
In diesen Formulierungen kann gegebenenfalls auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder
Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/ 100ml, besonders bevorzugt unter 20 mg/ 100ml. Generell sind solche Inhalationslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis lOmg/lOOml liegt.
Den treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen- Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH- Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Pro vitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkomumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/lOOml enthalten. Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und dem Wirkstoff 1 nur noch Benzalkomumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer
Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel 1 sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Grammbereich liegen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten pharmazeutische Formulierungen als solche, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel 1 gekennzeichnet sind, besonders bevorzugt die vorstehend genannten inhalativ applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Ph armazeutische Formulierun gsbei spiele
A) Tabletten pro Tablette Wirkstoff l 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg
500 mg Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette Wirkstoff 1 80 mg Milchzucker 55 mg Maisstärke 190 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Ampullenlösung
Wirkstoff 1 50 mg Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff. D) Dosieraerosol
Wirkstoff l 0,005 Sorbitantrioleat 0,1 Monofluortrichlormethan und TG134a : TG227 2:1 ad 100
Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 μl Suspension abgegeben. Der Wirkstoff kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z.B. 0.02 Gew.-%).
E) Lösungen (in mg/lOOml)
Wirkstoff ! 333.3 mg Tiotropiumbromid 333.3 mg Benzalkomumchlorid 10.0 mg EDTA • 50.0 mg HC1 (In) ad pH 3.4
Diese Lösung kann in üblicher Art und Weise hergestellt werden.
F) Inhalationpulver Wirkstoff ! 6 μg Tiotropiumbromid-monohydrat 6 μg Lactose Monohydrat ad 25 mg
Die Herstellung des Inhalationspulvers erfolgt in üblicher Art und Weise durch Mischen der einzelnen Bestandteile.

Claims

Patentansprüche
1) Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000032_0001
worin
X Stickstoff, Sauerstoff oder CR2
Y Stickstoff, Sauerstoff oder CR ;
R1 Wasserstoff, C C4-Alkyl, Halogen, OH oder -O- -C4-Alkyl;
R2 Wasserstoff, -C4-Alkyl, Halogen, OH oder -O-C1-C4-Alkyl, oder Phenyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C C4-Alkyl, Halogen, OH oder -O- - -Alkyl;
R3 Wasserstoff, -Q-Alkyl, Halogen, OH oder -O- - -Alkyl; oder
R und R gemeinsam eine verbrückende Gruppe -CH=CH-CH=CH-, in der ein, zwei oder drei Wasserstoffatome substituiert sind durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus - -Alkyl, OH, Halogen und -O-Ci-C4-Alkyl, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R2 nicht Wasserstoff sein kann, wenn die Gruppen R1 und R3 für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren,
Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
2) Verbindungen der allgemeinen Formel ! nach Anspruch 1, worin
X Stickstoff oder CR2;
Y Stickstoff oder CR3;
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Brom, OH oder Methoxy, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl; Rz Methyl, Fluor, Chlor, Brom, OH oder Methoxy oder Phenyl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Fluor, Chlor, Brom, OH oder Methoxy;
R3 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, OH oder Methoxy, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden
Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
3) Verbindungen der allgemeinen Formel ! nach Anspruch 1 oder 2, worin
X Stickstoff oder CR2;
Y Stickstoff oder CR3;
R1 Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Wasserstoff;
R2 Methyl, OH oder Methoxy, oder Phenyl, welches gegebenenfalls einfach substituiert sein kann durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, OH oder Methoxy; R3 Wasserstoff, Methyl, OH oder Methoxy, bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
4) Verbindungen der allgemeinen Formel ! nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin X Stickstoff oder CR2;
Y Stickstoff oder CR3, bevorzugt CR3; R1 Wasserstoff;
R Phenyl, welches gegebenenfalls durch OH oder Methoxy substituiert sein kann; R3 Wasserstoff; bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. 5) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, worin
X CR2;
Y Stickstoff; R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R2 Phenyl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein kann durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Fluor, Chlor, Brom, OH oder Methoxy; bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
6) Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, worin X CR2;
Y Stickstoff;
R1 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R2 Phenyl, welches ein- oder zweifach substituiert sein kann durch Methyl, Fluor, oder Methoxy; bedeuten, gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.
7) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 als Arzneimittel.
8) Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel ! gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, in denen therapeutisch wirksame Dosen eines Betamimetikums einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
9) Pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel ! gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6. 10) Inhaltiv applizierbare pharmazeutische Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel ! gemäß einem Ansprüche 1 bis 6.
11) Inhalativ applizierbare pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Inhalationspulvern, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen.
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