WO2005055990A1 - Hartkapseln, hergestellt aus wasserdispergierbaren copolymerisaten von hydroxyalkyl(meth)acrylat, polyvinylalkohol und/oder polyvinylpyrrolidon - Google Patents

Hartkapseln, hergestellt aus wasserdispergierbaren copolymerisaten von hydroxyalkyl(meth)acrylat, polyvinylalkohol und/oder polyvinylpyrrolidon Download PDF

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WO2005055990A1
WO2005055990A1 PCT/EP2004/013991 EP2004013991W WO2005055990A1 WO 2005055990 A1 WO2005055990 A1 WO 2005055990A1 EP 2004013991 W EP2004013991 W EP 2004013991W WO 2005055990 A1 WO2005055990 A1 WO 2005055990A1
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WO
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weight
hard capsules
copolymers
capsules according
polyvinyl alcohol
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PCT/EP2004/013991
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Maximilian Angel
Nathalie Bouillo
Ronald Frans Maria Lange
Andre SCHÄFER
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F261/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of oxygen-containing monomers as defined in group C08F16/00
    • C08F261/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of oxygen-containing monomers as defined in group C08F16/00 on to polymers of unsaturated alcohols
    • C08F261/04—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of oxygen-containing monomers as defined in group C08F16/00 on to polymers of unsaturated alcohols on to polymers of vinyl alcohol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F271/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of nitrogen-containing monomers as defined in group C08F26/00
    • C08F271/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers of nitrogen-containing monomers as defined in group C08F26/00 on to polymers of monomers containing heterocyclic nitrogen

Definitions

  • the present invention relates to the use of water-soluble or water-dispersible copolymers of hydroxyalkyl (meth) acrylates for the production of hard capsules, process for their production and the corresponding hard capsules.
  • Hard capsules are characterized by the fact that the capsules are produced as two-part, empty capsules, which are only filled and sealed after production. In the majority of cases, the hard capsules are produced from aqueous solution using the so-called immersion process (S. Stegmann, PZ Prisma, 5, 42-56, 1998).
  • An overview of the prior art of injection molding for the production of pharmaceutical hard capsules from starch or gelatin is given by L. Eith et al. in Drug Dev. Ind. Pharm., 12, 2113-2126 (1986). On closer inspection of this processing, it is clear that the two capsule parts must be mechanically very stable, especially since the filling machines run very quickly and changes in shape would have a very disruptive effect on the filling process.
  • the capsule material Since the two molded parts are joined together tightly after filling, it is necessary that the capsule material has sufficient dimensional stability.
  • hard capsules for medical applications are often packaged in so-called blister packs to increase storage stability.
  • blister packs When the hard capsules are pressed out of this packaging, there is a mechanical load which must not lead to the hard capsules being deformed. Hard capsules must therefore necessarily have sufficient mechanical stability.
  • hard capsules for pharmaceutical dosage forms have been predominantly made from gelatin.
  • gelatin has some key disadvantages. Gelatin is a material of animal origin and therefore not kosher.
  • there is always a low residual risk of BSE since gelatin from cattle is preferred for their production.
  • Obtaining a suitable gelatin is very complex and requires strict monitoring of the process. Nevertheless, the batch differences are large due to the animal origin, which is subject to a certain variability.
  • Gelatin is very susceptible to microbes because it is a good breeding ground for microorganisms. Appropriate measures must therefore be taken in the manufacture and use of such packaging materials. The use of preservatives is often essential.
  • gelatin Since gelatin is itself a very brittle, not very flexible material, it must be softened accordingly, i.e. it must have plasticizers in the form of low molecular weight compounds can be added. These necessary plasticizers often pass from the casing into the contents and lead to changes there. The shell becomes poor in plasticizers and becomes brittle and mechanically unstable during storage.
  • the dissolution rate of gelatin is relatively slow. A higher dissolution rate in gastric or intestinal juice would be desirable for rapid release of active ingredients.
  • Gelatin can be split enzymatically. Contamination by enzymes or enzymes secreted by bacteria can change the properties of gelatin dramatically.
  • polyvinyl alcohol is described for this purpose.
  • polyvinyl alcohol has a slow dissolution rate, also requires additional plasticizers, which in turn can migrate and, as already described above, can change the properties of the filling material, and can also become very brittle as a result of internal crystallization. In the case of low ambient humidity in particular, the flexibility decreases dramatically during storage.
  • polyvinyl alcohol was used as the base material for hard capsules.
  • DE OS-1 965 584 also describes the use of polyvinyl alcohol and other polymers for the medical hard capsules. In the technology and practice of capsule production and their application, these polymers have not proven to be a full substitute for common gelatin.
  • DE-OS 23 63 853 describes self-supporting packs or capsules for medicaments which are produced using graft copolymers of polyvinyl alcohol on polyethylene glycol.
  • the graft polymers preferred for this application are prepared by grafting vinyl acetate onto polyethylene glycol with a molecular weight of 20,000 to 25,000 and subsequent methanolysis of the vinyl acetate units. Such polymers are very soft and easily deformable.
  • DE 1 077 430 describes a process for the preparation of graft polymers of vinyl esters onto polyalkylene glycols.
  • DE 1 094 457 and DE 1 081 229 describe processes for the preparation of graft polymers of polyvinyl alcohol on polyalkylene glycols by saponification of the vinyl esters and their use as protective colloids, water-soluble packaging films, as sizing and finishing agents for textiles and in cosmetics.
  • Hard capsules are known from EP-A 1 323 404 which are obtained from copolymers which are prepared by polymerizing vinyl monomers in the presence of PVA.
  • the copolymers are preferably produced with a proportion of (meth) acrylic acid.
  • the rate of dissolution of the copolymers is unsatisfactory.
  • the object of the present invention was to obtain hard capsules with improved properties.
  • the object was achieved according to the invention by using water-soluble or water-dispersible copolymers which are obtained by radical-initiated polymerization, preferably emulsion polymerization, from 20 to 80% by weight, preferably 30 to 70% by weight, particularly preferably 45 to 65% by weight. -% of a monomer mixture
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the invention further relates to the corresponding hard capsules and methods for their production.
  • Hard capsules in the sense of this invention are two-part shaped bodies, consisting of two dimensionally stable capsule halves inserted into one another.
  • a process for the preparation of such copolymers is known from EP-A 1195394.
  • the preparation is carried out by free-radically initiated polymerization, preferably emulsion polymerization, in an aqueous or non-aqueous but water-miscible solvent or in mixed non-aqueous / aqueous solvents. Production in water as a solvent or dispersion medium is preferred.
  • Suitable non-aqueous solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol and isopropanol, and glycols, such as ethylene glycol and glycerin.
  • Hydroxy-methyl (meth) acrylate hydroxymethyl methacrylate, hydroxypropyl methacrylate, hydroxybutyl methacrylate, hydroxypentyl methacrylate, hydroxyethyl methacrylate, hydroxyethyl acrylate or hydroxypropyl acrylate, preferably hydroxyethyl methacrylate, can be used as the hydroxy-CrC 6 -alkyl (meth) acrylate.
  • CrC 24 alkyl vinyl esters in particular vinyl acetate, are used as compounds of the formula (II).
  • Possible compounds (iii) are: acrylic and methacrylic acid, furthermore crotonic acid, maleic acid mono (CrC 8 ) alkyl ester, maleic acid, ethylenically unsaturated sulfonic acids or sulfonic acid derivatives such as vinyl sulfonic acid or its alkali metal salts.
  • Acyclic N-vinyl carboxamides and N-vinyl lactams such as vinyl pyrrolidone.
  • polyethylenically unsaturated copolymerizable compounds which can have a crosslinking action, preferably from the group divinylbenzene, diallyl phthalate, butanediol diacrylate, butanediol dimethacrylate.
  • crosslinking monomers are e.g. in DE 197 12247 A1, page 5.
  • the proportion of compounds (iii) is preferably 0% by weight, in particular if only PVA is used as the protective colloid.
  • Preferred polymers are obtained from:
  • the polymers are obtained by polymerizing the monomer mixture in the presence of the protective colloids PVA and / or PVP.
  • polyvinyl alcohols are preferably partially saponified, but also fully saponified, (cold) water-soluble PVA with molecular weights between about 2000 and about 250,000, in particular about 10,000 to 100,000, as obtained by alcoholysis or hydrolysis of polyvinyl esters, preferably of polyvinyl acetates .
  • Polyvinyl alcohols with a degree of saponification of 65 to 99% are preferred, particularly preferably 80 to 90%.
  • Products with a K value according to Fikentscher of. Can be used as polyvinyl pyrrolidone (PVP)
  • K12 to K90 preferably K30 to K60, are used. Also suitable
  • the emulsion polymerization is preferably carried out at temperatures from 60 to 100 ° C.
  • Free radical initiators are used to initiate the emulsion polymerization.
  • the amounts of initiator or initiator mixtures used, based on the monomer used, are between 0.01 and 10% by weight, preferably between 0.3 and 5% by weight.
  • organic and inorganic peroxides such as sodium persate or azo starters such as azo-bis-isobutyronitrile, azo-bis- (2-amidopropane) dihydrochloride or 2,2'-azo-bis- (2-methyl- butyronitrile).
  • Peroxidic initiators are, for example, dibenzoyl peroxide, diacetyl peroxide, succinyl peroxide, tert-butyl perpivalate, tert-butyl 2-ethylhexanoate, tert-butyl permaleinate, bis (tert-butyl peroxy) cyclohexane, tert-butyl peroxy isopropyl carbonate .
  • the initiators mentioned can also be used in combination with redox components such as ascorbic acid.
  • Alkali metal or ammonium persulfate are particularly suitable as initiators.
  • the radical emulsion polymerization preferably takes place in water using polyvinyl alcohol, in the presence of radical-forming polymerization initiators, optionally emulsifiers, optionally further protective colloids, optionally molecular weight regulators, optionally buffer systems and optionally subsequently adjusting the pH by means of bases or acids.
  • the copolymers are obtained as aqueous dispersions or aqueous solutions with a viscosity of less than 500 mPas, preferably less than 250 mPas, particularly preferably less than 150 mPas, or after removal of the water content, as water-dispersible or water-soluble powders.
  • Suitable molecular weight regulators are hydrogen sulfide compounds such as alkyl mercaptans, for example n-dodecyl mercaptan, tert-dodecyl mercaptan, thioglycolic acid and their esters, mercaptoalkanols such as mercaptoethanol. Further suitable regulators are mentioned, for example, in DE 197 12247 A1, page 4. The required amount of moles The molecular weight regulator is in the range from 0 to 5% by weight, based on the amount of (co) monomers to be polymerized, in particular 0.05 to 2% by weight, particularly preferably 0.1 to 1.5% by weight.
  • the emulsifiers used are, for example, ionic or nonionic surfactants whose HLB value is usually in the range from 3 to 13.
  • HLB value is usually in the range from 3 to 13.
  • the type of emulsifier and the manner in which the emulsifier is added influence the polymerization: differences in particle size, particle size distribution, stability of the copolymer dispersion and the extent of the grafting reactions have been observed, for example depending on whether the emulsifier is initially introduced or whether it is present during the Copolymerization is metered.
  • Preferred anionic emulsifiers in the preparation of anionic emulsion copolymers are, for example, surface-active alkyl sulfates, alkyl sulfonates, alkyl aryl sulfates, alkyl aryl sulfonates, alkali metal and / or ammonium salts of alkyl or alkyl aryl mono- or polyglycol ether sulfates.
  • Preferred nonionic emulsifiers are, for example, ethoxylated fatty alcohols or ethoxylated alkylphenols.
  • sodium lauryl sulfate is particularly preferably used, also in combination with polysorbate 80.
  • the amount of surfactants based on the polymer is 0.05 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight.
  • aqueous emulsion of the monomers generally contains water, anionic and / or nonionic emulsifiers and / or protective colloids such as polyvinyl alcohol and possibly further protective colloids and possibly regulators.
  • the monomer or a monomer mixture or the monomer (s) emulsion are introduced together with the initiator, which is generally in solution, in a stirred reactor at the polymerization temperature (batch process), or, if appropriate, metered into the polymerization reactor continuously or in several successive stages (feed process).
  • the reactor in addition to water (in order to allow the reactor to be stirred) before the actual polymerization begins, with partial amounts, rarely the total amount intended for the polymerization, of the starting materials such as emulsifiers, protective colloids, monomers, regulators etc. or partial quantities of the feeds (generally monomer or emulsion feed and initiator feed) is filled.
  • the solids content of the aqueous polymer dispersions or solutions obtained is generally 10 to 70% by weight, preferably 20 to 60% by weight, particularly preferably 25 to 40% by weight.
  • the polymer dispersions or solutions can be prepared by various drying processes such as e.g. Spray drying, fluidized spray drying, roller drying or freeze drying can be transferred in powder form or in granules. Fluidized bed drying is preferably used as the drying process or drying is carried out in the extruder.
  • the polymers have glass transition temperatures in the range from 30 to 90, preferably 50 to 80 ° C.
  • the invention relates to hard pebbles which are obtained from the copolymers.
  • Hard capsules in the sense of this invention consist of two capsule halves put together.
  • the hard capsules can be produced by the so-called immersion process known per se or by thermoplastic processes such as preferably injection molding or deep drawing.
  • the melted polymer which may be mixed with additives, is injected into the mold cavity of an injection molding machine device. After the melt mixture has cooled, the molding obtained is removed from the mold.
  • a previously produced film is deformed with the aid of a die and a drawing ring to give the corresponding shaped bodies, the drawing ring and die preferably being heated to a specific processing temperature.
  • the polymers can be used to produce the hard capsules in pure form or together with the customary auxiliaries.
  • Typical materials that can be packaged in the hard capsules according to the invention are, for example, pharmaceutical products, such as solid and liquid active ingredients, but also vitamins, carotenoids, minerals, trace elements, food supplements, spices and sweeteners or formulations of such substances.
  • the capsules can be used for cosmetic active ingredients ("personal care"), such as hair and skin formulations, for oils, fragrances, bath additives or proteins.
  • Other packaged materials can be, for example, cleaning agents such as soaps, detergents, dyes and bleaches, agricultural chemicals such as fertilizers (combinations), crop protection agents such as herbicides, fungicides or pesticides and seeds.
  • solid as well as liquid filling goods can be packed, depending on the sealing method.
  • edges can be used to obtain self-locking (“soap locking") capsule halves. This can be achieved by shaping the injection molding device accordingly.
  • the capsule halves can also be sealed by exposure to water vapor or elevated temperature.
  • the polymers according to the invention can be used to package ingredients which are to be protected before they are brought into an aqueous environment.
  • Hard capsules of the composition according to the invention can also be coated using aqueous polymer solutions or polymer suspensions.
  • Kollicoat ® MAE 30 DP methacrylic acid copolymer type C of the USP
  • an enteric coating that adheres strongly to the surface can be applied, which is also stable in storage.
  • an enteric polymer in order to achieve gastric juice resistance, 20 to 80%, preferably 30 to 70%, of an enteric polymer can also be contained in the casing.
  • the hard capsules according to the invention can also contain other conventional constituents (B) in the casing.
  • these include fillers, mold release agents, pouring aids, stabilizers, preservatives and water-soluble or water-insoluble colors, flavors and sweeteners.
  • Dyes are, for example, iron oxides, titanium dioxide, which are added in an amount of about 0.001 to 10, preferably 0.5 to 3,% by weight, triphenylmethane dyes, azo dyes, quinoline dyes, indigo dyes, carotenoids to color the capsules, opacifying agents such as titanium diodide or Talc to increase opacity and to save on dyes.
  • Flavors and sweeteners are particularly important when a bad smell or taste is to be masked and the capsule is torn apart.
  • Fillers are e.g. inorganic fillers such as oxides of magnesium, aluminum, silicon, titanium or calcium carbonate.
  • the preferred concentration range for the fillers is about 1 to 50% by weight, particularly preferably 2 to 30% by weight, based on the total weight of all components.
  • Lubricants are stearates of aluminum, calcium, magnesium and tin, as well as magnesium silicate, silicones and the like.
  • the preferred concentration range is about 0.1 to 5% by weight, particularly preferably about 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of all components.
  • Flow aids are e.g. finely divided or very finely divided silicas, modified if necessary.
  • the preferred concentration range is 0.05 to 3% by weight, particularly preferably 0.1 to 1% by weight, based on the total weight of all components.
  • a special case is the incorporation of active ingredients into the shell. This can be advantageous in order to separate incompatible active ingredients from one another. The active ingredient with the lowest dosage should then be incorporated into the shell.
  • the shell of the hard capsules according to the invention consists of 20 to 100% by weight, preferably> 50% by weight, particularly preferably> 70% by weight, of polymers (A) and, if appropriate, other conventional constituents listed.
  • the amounts of (A) and (B) add up to 100% by weight.
  • the hard capsules obtained from these polymers also have good disintegration properties due to the good water dispersibility of the polymers.
  • the pH-independent good solubility is also advantageous.
  • the capsules keep their shape in a wide humidity range and are therefore very easy to handle in standard filling machines.
  • due to the good thermoplastic processability of the polymers they can be produced not only by immersion processes, but also by thermoplastic processes such as injection molding, extrusion or deep drawing.
  • the template was heated to 65 ° C. internal temperature under nitrogen. Feed 2 was added at 65-70 ° C. and the mixture was polymerized for 20 minutes. At the same time, the mixture was heated to 80-82 ° C. Then feed 1 was added over a period of 3 hours and feed 3 over a period of 4 hours. The mixture was then stirred at 82 ° C for 2 hours. The mixture was cooled and filtered through a 400 / m filter. The solids content was 25.8% by weight.
  • Copolymers of the composition listed in Table 1 were prepared analogously to the specification according to Example. The numerical values each mean% by weight. The quantitative ratio of protective colloid (mixture) to monomer mixture was 54:46 in each case.
  • HEMA hydroxyethyl methacrylate
  • EA ethyl acrylate
  • VAc vinyl acetate
  • copolymers according to Examples 2 to 6 were processed on an injection molding machine (Demag M35) in order to test the flowability of the material. Flow spirals with lengths of 3 to 4 cm were obtained with a diameter of the flow spiral of 0.3 mm.
  • a polymer was produced in accordance with Example E-3003 of EP-A 1 323404, processed analogously to a film, and the dissolution rate of the film was determined. At pH 1.2 the dissolution time was 5.9 min and at pH 6.83.24 min.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Hartkapseln, hergestellt aus wasserdispergierbaren Copolymeren (A), wobei die Copolymeren durch radikalisch initiierte Polymerisation, von 20 bis 80 Gew.-% einer Monomerenmischung aus i) 50 bis 100 Gew.-% Hydroxy-C1-C6-alkyl(meth), ii) 0 bis 50 Gew.-% einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) oder (II) mit R1 = C1-C6-Alkyl, R2 = H, CH3, R3 = C1-C24-Alkyl, iii) gegebenenfalls 0 bis 20 Gew.-% weiterer polymerisierbarer Verbindungen, in Gegenwart von 20 bis 80 Gew.-% Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon oder Gemischen erhalten werden, mit der Maßgabe, das die Summe von i), ii) und iii) 100 Gew.-% beträgt.

Description

HARTKAPSELN, HERGESTELLT AUS WASSΞRDISPERGIERBARΞN COPOLYMERISATEN VON HYDRθXYALKYL (METH) ACRYLAT , POLYVINYLALKOHOL UND/ODER POLYVINYLPYRROLIDON
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von wasserlöslichen oder wasser- dispergierbaren Copolymerisaten von Hydroxyalkyl(meth)acrylaten zur Herstellung von Hartkapseln, verfahren zu deren Herstellung sowie die entsprechenden Hartkapseln. Hartkapseln zeichnen sich dadurch aus, dass die Kapseln als zweiteilige, zusammengesteckte Leerkapseln produziert werden, die erst nach der Produktion gefüllt und verschlossen werden. Die Hartkapseln werden in den überwiegenden Fällen aus wässriger Lösung im sogenannten Tauchverfahren (S. Stegmann, PZ Prisma, 5, 42-56, 1998) hergestellt. Eine Übersicht zum Stand der Technik des Spritzgießens zur Herstellung von pharmazeutischen Hartkapseln aus Stärke oder Gelatine ist von L. Eith et al. in Drug Dev. Ind. Pharm., 12, 2113-2126 (1986) gegeben. Bei näherer Betrachtung dieser Verarbeitung ist klar, dass die beiden Kapselteile mechanisch sehr stabil sein müssen, zumal die Füllmaschinen sehr schnell laufen und Formveränderungen sich sehr störend auf den Füllprozess auswirken würden.
Da die beiden Formteile nach Befüllen dicht zusammengefügt werden, ist notwendig, dass das Kapselmaterial eine ausreichende Formstabilität aufweist.
Außerdem werden Hartkapseln für medizinische Anwendungen häufig zur Erhöhung der Lagerstabilität in sogenannten Blisterverpackungen verpackt. Beim Herausdrücken der Hartkapseln aus diesen Verpackungen findet eine mechanische Belastung statt, die nicht zu einem Verformen der Hartkapseln führen darf. Notwendigerweise müssen Hartkapseln deshalb eine ausreichende mechanische Stabilität aufweisen. Bisher werden Hartkapseln für pharmazeutische Darreichungsformen überwiegend aus Gelatine hergestellt. Gelatine weist jedoch einige entscheidende Nachteile auf. So ist Gelatine ein Material tierischen Ursprungs und damit nicht kosher. Außerdem bleibt immer ein geringes Restrisiko von BSE, da zu ihrer Herstellung bevorzugt Gelatine von Rindern verwendet wird. Die Gewinnung einer geeigneten Gelatine ist sehr aufwendig und erfordert eine strenge Überwachung des Prozesses. Trotzdem sind die Chargenunterschiede aufgrund des tierischen Ursprungs, der einer gewissen Variabilität unterliegt, groß. Gelatine ist mikrobiell sehr anfällig, da sie einen guten Nährboden für Mikroorganismen darstellt. Bei der Herstellung, wie auch der Verwendung von solchen Verpackungsmaterialien müssen deshalb entsprechende Maßnahmen ergriffen werden. Häufig ist der Einsatz von Konservierungsmitteln unerlässlich.
Da Gelatine an sich ein sehr sprödes, wenig flexibles Material ist, muss es entsprechend weichgemacht werden, das heißt es müssen Weichmacher in Form von niedermolekularen Verbindungen zugesetzt werden. Diese erforderlichen Weichmacher treten häufig von der Hülle in das Füllgut über und führen dort zu Veränderungen. Die Hülle verarmt an Weichmachern und wird im Laufe der Lagerung spröde und mechanisch instabil.
Die Lösungsgeschwindigkeit von Gelatine ist verhältnismäßig langsam. Für schnelle Wirkstofffreisetzungen wäre eine höhere Auflösungsgeschwindigkeit in Magen- bzw. Darmsaft wünschenswert.
Zahlreiche Stoffe führen mit Gelatine zu Interaktionen wie z.B. Aldehyde, Polyphenole, reduzierende Zucker, mehrwertige Kationen, Elektrolyte, kationische oder anionische Polymere etc., wobei häufig Vernetzung eintritt und die Kapsel nicht mehr oder nur noch ganz langsam zerfällt bzw. sich auflöst. Für ein Arzneimittel sind solche Veränderungen verheerend, da die Wirksamkeit nicht mehr gegeben ist. Auch viele Arzneistoffe führen mit Gelatine zu Interaktionen. Zum Teil bilden sich während der Lagerung Abbauprodukte von Arzneistoffen mit beispielsweise aldehydischer Struktur, die zu einer Vernetzung der Gelatine führen. Da Gelatine sowohl saure wie auch basische Gruppen aufweist, ist verständlich, dass Reaktionen mit anderen geladenen Molekülen leicht eintreten.
Gelatine kann enzymatisch gespalten werden. Verunreinigungen durch Enzyme bzw. von Bakterien abgesonderte Enzyme können die Eigenschaften von Gelatine dramatisch verändern.
Aufgrund dieser vielen Nachteile hat es nicht an Versuchen gefehlt, die Gelatine in Hartkapseln ganz oder teilweise zu ersetzen.
Es sind deshalb Versuche gemacht worden, synthetische Polymerisate zu finden, die für die Herstellung von Hartkapseln eingesetzt werden können.
Polyvinylalkohol ist beispielsweise für diesen Zweck beschrieben. Polyvinylalkohol weist jedoch eine langsame Lösungsgeschwindigkeit auf, erfordert ebenfalls zusätzliche Weichmacher, die wiederum migrieren können und die, wie oben bereits beschrieben, die Eigenschaften des Füllguts verändern können, und kann außerdem in Folge innerer Kristallisation stark verspröden. Insbesondere bei niedriger Umgebungsfeuchte nimmt die Flexibilität im Laufe der Lagerung dramatisch ab.
In der JP Sho-45-1277 wurde beispielsweise Polyvinylalkohol als Grundstoff von Hartkapseln verwendet. In der DE OS-1 965 584 ist ebenfalls die Verwendung von Polyvinylalkohol und anderen Polymeren für die medizinischen Hartkapseln beschrieben. Diese Polymerisate erwiesen sich in Technik und Praxis der Kapselherstellung und ihrer Anwendung nicht als vollwertiger Ersatz für gebräuchliche Gelatine.
DE-OS 23 63 853 beschreibt selbsttragende Packungen oder Kapseln für Medika- mente, die unter Verwendung von Pfropfcopolymerisaten von Polyvinylalkohol auf Polyethylenglykol hergestellt werden. Die für diese Anwendung bevorzugten Pfropfpolymerisate werden durch Pfropfung von Vinylacetat auf Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 20000 bis 25000 und anschließender Methanolyse der Vinylacetat-Einheiten hergestellt. Solche Polymerisate sind sehr weich und leicht verformbar.
Pfropfpolymerisate von Polyvinylalkohol auf Polyalkylenglykole sind bereits anderen Patentschriften beschrieben.
DE 1 077 430 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Pfropfpolymerisaten von Vinylestem auf Polyalkylenglykole.
DE 1 094 457 und DE 1 081 229 beschreiben Verfahren zur Herstellung von Pfropfpolymerisaten von Polyvinylalkohol auf Polyalkylenglykolen durch Verseifung der Vinylester und deren Verwendung als Schutzkolloide, wasserlösliche Verpackungsfolien, als Schlichte- und Appreturmittel für Textilien und in der Kosmetik.
Die Verwendung der beschriebenen Pfropfpolymerisate für Hartkapseln ist nicht offenbart.
Aus der EP-A 1 323 404 sind Hartkapseln bekannt, die aus Copolymeren erhalten werden, welche durch Polymerisation von Vinylmonomeren in Gegenwart von PVA hergestellt werden. Die Copolymeren werden vorzugsweise mit einem Anteil von (Meth)acrylsäure hergestellt. Die Auflösungsgeschwindigkeit der Copolymeren ist jedoch unbefriedigend.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Hartkapseln mit verbesserten Eigenschaften zu erhalten.
Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Copolymerisaten, die erhalten werden durch radikalisch initiierte Polymerisation, bevorzugt Emulsionspolymerisation, von 20 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 30 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt 45 bis 65 Gew.-% einer Monomerenmischung aus
i) 50 bis 100 Gew.-% Hydroxy-C C6-alkyl(meth)acrylat , ii) 0 bis 50 Gew.-% oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) oder (II)
Figure imgf000005_0001
(I) (ii) mit R1 = d-Ce-Alkyi, R2 = H, CH3 R3 = C C24-Alkyl
iii) gegebenenfalls 0 bis 20 Gew.-% weiterer polymerisierbarer Verbindungen (III),
mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist,
in Gegenwart von 20 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge von Monomerenmischung und Schutzkolloid, bevorzugt 30 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Polyvinylalkohol (PVA) oder Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Gemischen davon.
Weiterhin betrifft die Erfindung die entsprechenden Hartkapseln sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Hartkapseln im Sinne dieser Erfindung sind zweiteilige Formkörper, bestehend aus zwei ineinander gesteckten formstabilen Kapselhälften.
Ein Verfahren zur Herstellung solcher Copolymerisate ist aus der EP-A 1195394 bekannt. Die Herstellung erfolgt durch radikalisch initiierte Polymerisation, bevorzugt Emulsionspolymerisation, in einem wässrigen oder nichtwässrigen, aber wassermischbaren Lösungsmittel oder in gemischt nichtwässrigen/wässrigen Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Herstellung in Wasser als Lösungs- bzw. Dispersionsmittel.
Geeignete nichtwässrige Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, und Isopropanol sowie Glykole, wie Ethylenglykol und Glycerin.
Als Hydroxy-CrC6-alkyl(meth)acrylat können Hydroxymethylmethacrylat, Hydroxypro- pylmethacrylat, Hydroxybutylmethacrylat, Hydroxypentylmethacrylat, Hydroxyethyl- methacrylat, Hydroxyethylacrylat oder Hydroxypropylacrylat eingesetzt werden, bevorzugt Hydroxyethyl methacrylat. Als Verbindungen der Formel (I) werden bevorzugt C1-C6-Alkyl-(meth)acrylate, insbesondere Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Methylacrylat oder Gemische davon, eingesetzt. Als Verbindungen der Formel (II) werden CrC24-Alkylvinylester, insbesondere Vinylacetat eingesetzt.
Als Verbindungen (iii) kommen in Betracht: Acryl- und Methacrylsäure, weiterhin Crotonsäure, Maleinsäuremono(CrC8)-alkylester, Maleinsäure, ethylenisch ungesättigte Sulfonsäuren oder Sulfonsäurederivate wie Vinylsulfonsäure oder deren Alkalisalze. Acyclische N-Vinylcarbonsäureamide und N-Vinyllactame wie Vinylpyrrolidon.
Auch mehrfach ethylenisch ungesättigte copolymerisationsfähige Verbindungen, die vernetzend wirken können enthalten sein, vorzugsweise aus der Gruppe Divinylbenzol, Diallylphthalat, Butandioldiacrylat, Butandioldimethacrylat. Weitere geeignete vernetzende Monomere sind z.B. in der DE 197 12247 A1, Seite 5, genannt.
Bevorzugt beträgt der Anteil an Verbindungen (iii) aber 0 Gew.-%, insbesondere wenn nur PVA als Schutzkolloid eingesetzt wird.
Bevorzugte Polymerisate werden erhalten aus:
i) 50 bis 95 Gew.-% Hydroxyethylmethacrylat ii) 2 bis 20 Gew.-% Methylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat oder Mischungen davon, und 0 bis 30 Gew.-% Vinylacetat.
Ebenso bevorzugte Polymerisate werden erhalten aus:
i) 60 bis 95 Gew.-% Hydroxyethylmethacrylat ii) 2 bis 10 Gew.-% Ethylacrylat und 15 bis 30 Gew.-% Vinylacetat.
Die Polymerisate werden durch Polymerisation der Monomerenmischung in Gegenwart von den Schutzkolloiden PVA und/oder PVP erhalten.
Als Polyvinylalkohole (PVA) kommen vorzugsweise teilverseifte, aber auch vollverseifte, (kalt-) wasserlösliche PVA mit Molekulargewichten zwischen etwa 2000 und etwa 250000, insbesondere etwa 10000 bis 100000, wie sie durch Alkoholyse oder Hydrolyse von Polyvinylestern, vorzugsweise von Polyvinylacetaten erhalten werden in Frage. Bevorzugt sind Polyvinylalkohole mit einem Verseifungsgrad von 65 bis 99 %, insbesondere bevorzugt von 80 bis 90 %. Als Polyvinylpyrrolidon (PVP) können Produkte mit einem K-Wert nach Fikentscher von
K12 bis K90, bevorzugt K30 bis K60, einsetzt werden. Weiterhin eignen sich auch
Mischungen aus PVA und PVP, wobei das Mengenverhältnis von PVA:PVP von 1:1,5 bis 1:0,1, bevorzugt 1:1 bis 1:0,1 beträgt.
Die Emulsionspolymerisation wird vorzugsweise bei Temperaturen von 60 bis 100°C durchgeführt.
Zur Initiierung der Emulsionspolymerisation werden radikalische Initiatoren eingesetzt. Die verwendeten Mengen an Initiator bzw. Initiatorgemischen bezogen auf eingesetztes Monomer liegen zwischen 0,01 und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,3 und 5 Gew.-%.
Je nach Art des verwendeten Lösungsmittels eignen sich sowohl organische als auch anorganische Peroxide wie Natriumpersultat oder Azostarter wie Azo-bis-isobutyronitril, Azo-bis-(2-amidopropan)dihydrochlorid oder 2,2'-Azo-bis-(2-methyl-butyronitril).
Peroxidische Initiatoren sind beispielsweise Dibenzoylperoxid, Diacetylperoxid, Succin- ylperoxid, tert.-Butylperpivalat, tert.-Butyl-2-ethylhexanoat, tert.-Butylpermaleinat, Bis- (tert.-Butylperoxi)-cyclohexan, tert.-Butylperoxi-isopropylcarbonat, tert.-Butylperacetat, 2,2-Bis-(tert.-butylperoxi)-butan, Dicumylperoxid, Di-tert.-amylperoxid, Di-tert.-butyl- peroxid, p-Menthanhydroperoxid, Pinanhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, tert.-Butyl- hydroperoxid, Wasserstoffperoxid sowie Mischungen der genannten Initiatoren. Die genannten Initiatoren können auch in Kombination mit Redoxkomponenten wie Ascorbinsäure verwendet werden.
Besonders geeignet als Initiator sind Alkali- oder Ammoniumpersulfat.
Die radikalische Emulsionspolymerisation findet vorzugsweise in Wasser unter Mit- Verwendung von Polyvinylalkohol, in Gegenwart von radikalbildenden Polymerisationsinitiatoren, gegebenenfalls Emulgatoren, gegebenenfalls weiteren Schutzkolloiden, gegebenenfalls Molekulargewichtsreglern, gegebenenfalls Puffersystemen und gegebenenfalls nachfolgender pH-Einstellung mittels Basen oder Säuren statt. Die Copolymerisate werden als wässrige Dispersionen oder wässrige Lösungen mit einer Viskosität kleiner als 500 mPas, bevorzugt kleiner 250 mPas, besonders bevorzugt kleiner 150 mPas, oder nach Entfernung des Wasseranteils, als wasserdispergierbare oder wasserlösliche Pulver, gewonnen.
Als Molekulargewichtsregler eignen sich Schwefelwasserstoffverbindungen wie Alkyl- mercaptane, z.B. n-Dodecylmercaptan, tert.-Dodecylmercaptan, Thioglykolsäure und deren Ester, Mercaptoalkanole wie Mercaptoethanol. Weitere geeignete Regler sind z.B. in der DE 197 12247 A1, Seite 4, genannt. Die erforderliche Menge der Mole- kulargewichtsregler liegt im Bereich von 0 bis 5 Gew.-% bezogen auf die zu polymeri- sierenden (Co-)Monomerenmenge, insbesondere 0,05 bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 1,5 Gew.-%.
Als Emulgatoren verwendet man beispielsweise ionische oder nichtionische Tenside, deren HLB-Wert üblicherweise im Bereich von 3 bis 13 liegt. Zur Definition des HLB- Werts wird auf die Veröffentlichung von W.C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chem., Band 5, 249 (1954) hingewiesen.
Der Emulgatortyp und die Art und Weise der Zugabe des Emulgators beeinflussen die Polymerisation: es können dabei Unterschiede hinsichtlich Teilchengröße, Teilchengrößenverteilung, Stabilität der Copolymerisatdispersion sowie des Ausmaßes der Pfropfungsreaktionen beobachtet worden, beispielsweise in Abhängigkeit davon, ob der Emulgator vorgelegt wird oder ob er während der Copolymerisation zudosiert wird. Bevorzugte anionische Emulgatoren sind bei der Herstellung anionischer Emulsions- copolymerisate beispielsweise grenzflächenaktive Alkylsulfate, Alkylsulfonate, Alkyl- arylsulfate, Alkylarylsulfonate, Alkali- und/oder Ammoniumsalze von Alkyl- beziehungsweise Alkylarylmono- oder -polyglykolethersulfaten. Bevorzugte nichtionogene Emulgatoren sind beispielsweise oxethylierte Fettalkohole oder oxethylierte Alkyl- phenole. Besonders bevorzugt wird erfindungsgemäß Natriumlaurylsulfat, auch in Kombination mit Polysorbat 80, verwendet.
Die Menge an Tensiden bezogen auf das Polymerisat beträgt 0,05 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-%.
Im Falle der Emulsionspolymerisation kann es von entscheidender Bedeutung sein, ob das Monomere für sich allein oder als wässrige Emulsion zudosiert wird. Die wässrige Emulsion der Monomeren enthält in aller Regel Wasser, anionische und/oder nichtionische Emulgatoren und/oder Schutzkolloide wie Polyvinylalkohol und ggf. weitere Schutzkolloide sowie ggf. Regler. Das Monomere bzw. eine Monomerenmischung oder die Monomer(en)emulsion werden zusammen mit dem Initiator, der i.a. in Lösung vorliegt, in einem Rührreaktor bei der Polymerisationstemperatur vorlegt (batch- Prozess), oder gegebenenfalls kontinuierlich oder in mehreren aufeinanderfolgenden Stufen in den Polymerisationsreaktor zudosiert (Zulaufverfahren). Beim Zulaufver- fahren ist es üblich, dass der Reaktor vor Beginn der eigentlichen Polymerisation neben Wasser (um eine Rührung des Reaktors zu ermöglichen) bereits mit Teilmengen, selten der gesamten für die Polymerisation vorgesehenen Menge, der Einsatzstoffe wie Emulgatoren, Schutzkolloiden, Monomeren, Regler usw. oder Teilmengen der Zuläufe (i.a. Monomer- oder Emulsionszulauf sowie Initiatorzulauf) befüllt wird. Der Feststoffgehalt der erhaltenen wässrigen Polymerisat-Dispersionen bzw. Lösungen beträgt in der Regel 10 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 25 bis 40 Gew.-%.
Die Polymerisat-Dispersionen oder Lösungen können durch verschiedenen Trocknungsverfahren wie z.B. Sprühtrocknung, Fluidized Spray Drying, Walzentrocknung oder Gefriertrocknung in Pulverform oder in Granulate überführt werden. Als Trocknungsverfahren wird bevorzugt die Wirbelschichttrocknung verwandt oder eine Trocknung im Extruder vorgenommen.
Die Polymerisate weisen Glasübergangstemperaturen im Bereich von 30 bis 90, vorzugsweise 50 bis 80°C, auf.
Gegenstand der Erfindung sind Hartkaspeln, welche aus den Copolymerisaten erhalten werden. Hartkapseln im Sinne dieser Erfindung bestehen aus zwei zusammengesteckten Kapselhälften.
Die Hartkapseln können durch das an sich bekannte sogenannte Tauchverfahren hergestellt werden oder durch thermoplastische Verfahren wie vorzugsweise Spritz- guss oder Tiefziehen.
Beim Spritzguss wird das aufgeschmolzene und gegebenenfalls mit Additiven vermischte Polymerisat in den Formhohlraum einer Spritzgießwerkvorrichtung eingespritzt. Nach dem Abkühlen der Schmelzemischung wird der erhaltene Formkörper aus der Form entfernt.
Beim Tiefziehen wird ein vorher erzeugter Film mit Hilfe eines Formstempels und eines Ziehrings zu den entsprechend Formkörpern verformt, wobei Ziehring und Formstempel vorzugsweise auf eine bestimmte Verarbeitungstemperatur erwärmt werden.
Die Polymere können zur Herstellung der Hartkapseln in reiner Form oder aber zusammen mit den üblichen Hilfsstoffen verwendet werden.
Typische Materialien, die in die erfindungsgemäßen Hartkapseln verpackt werden können, sind beispielsweise pharmazeutische Erzeugnisse, wie feste und flüssige Wirkstoffe, aber auch Vitamine, Carotinoide, Mineralstoffe, Spurenelemente, Nah- rungsergänzungsstoffe, Gewürze sowie Süßstoffe oder Formulierungen solcher Stoffe. Weiterhin können die Kapseln für kosmetische Wirkstoffe ("personal care"), wie beispielsweise Haar- und Hautformulierungen, für Öle, Duftstoffe, Badezusätze oder Proteine verwendet werden. Weitere verpackte Materialien können sein, z.B. Reinigungsmittel, wie Seifen, Waschmittel, Färb- und Bleichmittel, Agrarchemikalien wie Düngemittel (-kombinationen), Pflanzenschutzmittel wie Herbizide, Fungizide oder Pestizide und Saatgut.
Grundsätzlich können feste ebenso wie flüssige Füllgüter verpackt werden, je nach Verschlussverfahren.
Als Verschlussverfahren eignen sich alle hierfür üblichen an sich bekannten Verfahren.
So können zum Beispiel durch spezielle Ausformung der Ränder sich selbstverschlies- sende („seif locking")Kapselhälften erhalten werden. Dies kann durch entsprechende Ausformung der Spritzgussvorrichtung erreicht werden.
Weiterhin ist es auch möglich, die Kapselhälften nach befüllen durch Auftragen einer Versiegelungsmasse zu verschliessen. Dies kann sich insbesondere dann empfehlen, wenn relativ niedrig viskose Füllgüter verpackt werden sollen.
Ebenso können die Kapselhälften durch Einwirkung von Wasserdampf oder erhöhter Temperatur versiegelt werden.
Generell lassen sich mit den erfindungsgemäßen Polymerisaten Inhaltsstoffe verpacken, die geschützt werden sollen, bevor sie in eine wässrige Umgebung gebracht werden.
Im Gegensatz zu Gelatine können in die erfindungsgemäßen Hüllen auch Stoffe verkapselt werden, die zu Interaktionen neigen, wie z.B. Aldehyde oder mehrwertige Kationen. Eine Verlängerung der Auflösungsgeschwindigkeit ist nicht zu erkennen.
Hartkapseln der erfindungsgemäßen Zusammensetzung lassen sich auch unter Verwendung von wässrigen Polymerlösungen oder Polymersuspensionen coaten. So kann durch Aufsprühen von Kollicoat® MAE 30 DP (Methacrylsäure-Copolymer Typ C der USP) in einem Horizontaltrommelcoater ein stark auf der Oberfläche haftender magensaftresistenter Überzug aufgebracht werden, der zudem lagerungsstabil ist.
Zur Erzielung einer Magensaftresistenz können in der Hülle außerdem 20 bis 80 %, vorzugsweise 30 bis 70 % eines magensaftresistenten Polymers enthalten sein.
Neben den genannten Komponenten können die erfindungsgemäßen Hartkapseln in der Hülle noch weitere übliche Bestandteile (B) enthalten. Dazu zählen Füllstoffe, Formtrennmittel, Rieselhilfsmittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel sowie wasserlösliche oder wasserunlösliche Farbstoffe, Aromen und Süßstoffe. Farbstoffe sind z.B. Eisenoxide, Titandioxid, die in einer Menge von etwa 0,001 bis 10, vorzugsweise von 0,5 bis 3 Gew.-% zugesetzt werden, Triphenylmethanfarbstoffe, Azofarbstoffe, Chinolinfarbstoffe, Indigofarbstoffe, Carotinoide, um die Kapseln einzufärben, Opakisierungsmittel wie Titandiodid oder Talkum, um die Lichtundurch- lässigkeit zu erhöhen und um Farbstoffe einzusparen.
Aromen und Süßstoffe sind insbesondere dann von Bedeutung, wenn ein schlechter Geruch oder Geschmack überdeckt werden soll und die Kapsel zerbissen wird.
Füllstoffe sind z.B. anorganische Füllstoffe wie Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium, Titan oder Calciumcarbonat. Der bevorzugte Konzentrationsbereich für die Füllstoffe ist etwa 1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 2 bis 30 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht sämtlicher Komponenten.
Schmiermittel sind Stearate von Aluminium, Calcium, Magnesium und Zinn, sowie Magnesiumsilikat, Silikone und ähnliche. Der bevorzugte Konzentrationsbereich ist etwa 0,1 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 0,1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht sämtlicher Komponenten.
Rieselhilfsmittel sind z.B. feinteilige bzw. feinstteilige Kieselsäuren, ggf. modifiziert. Der bevorzugte Konzentrationsbereich ist 0,05 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 1 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht sämtlicher Komponenten.
Ein Sonderfall stellt die Einarbeitung von Wirkstoffen in die Hülle dar. Dies kann vorteil- haft sein, um inkompatible Wirkstoffe voneinander zu trennen. Der Wirkstoff mit der geringsten Dosierung sollte dann in die Hülle eingearbeitet werden.
Die Hülle der erfindungsgemäßen Hartkapseln besteht aus 20 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise > 50 Gew.-%, besonders bevorzugt > 70 Gew.-% an Polymerisaten (A) sowie gegebenenfalls weiteren aufgeführten üblichen Bestandteilen. Dabei addieren sich die Mengen an (A) und (B) zu 100 Gew.-%.
Die Hartkapseln, die aus diesen Polymerisaten erhalten werden weisen aufgrund der guten Wasserdispergierbarkeit der Polymerisate ebenfalls gute Zerfallseigenschaften auf. Vorteilhaft ist auch die pH-unabhängige gute Löslichkeit. Die Kapseln behalten ihre Form in einen großen Luftfeuchtigkeitsbereich und sind deshalb sehr gut in den üblichen Abfüllmaschinen zu handhaben. Weiterhin können sie aufgrund der guten thermoplastischen Verarbeitbarkeit der Polymere nicht nur über Tauchverfahren hergestellt werden, sondern auch mit thermoplastischen Verfahren wie Spritzguss, Extrusion oder Tiefziehen. Herstellung eines Polymerisats (Beispiel 1)
Zusammensetzung 54 Gew.-% Mowiol 4-88 (Polyvinylalkohol, Fa. Clariant, Mw = 31 000 g/mol) 44 Gew.-% Hydroxyethylmethacrylat 2 Gew.-% Ethylacrylat
Vorlage 244,20 g VE-Wasser 0,60 g Natriumlaurylsulfat 705,30 g Mowiol 4-88 ( 23,8% ) 28,50 g Hydroxyethylmethacrylat 11 ,25 g Ethylacrylat
Zulauf 1 332,70 g VE-Wasser 0,60 g Natriumlaurylsulfat 567,30 g Mowiol 4-88 ( 23,8%-ige wässrige Lösung ) 219,75 g Hydroxyethylmethacrylat
Zulauf 2 4,50 Na-peroxodisulfat (7 %-ige wässrige Lösung)
Zulauf 3 60,00 g VE-Wasser 15,00 g Na-peroxodisulfat (7 %-ige wässrige Lösung)
Apparatur: Proger
Die Vorlage wurde unter Stickstoff auf 65°C Innentemperatur aufgeheizt. Bei 65-70°C wurde Zulauf 2 zugegeben und 20min anpolymerisiert. Gleichzeitig wurde auf 80-82°C aufgeheizt. Dann wurde Zulauf 1 über einen Zeitraum von 3h und Zulauf 3 über einen Zeitraum von 4h zugegeben. Anschliessend wurde noch 2h bei 82°C nachgerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt und über ein 400 /m-Filter abfiltriert. Der Feststoffgehalt betrug 25.8 Gew.-%.
Beispiele 2 bis 5
Analog zu der Vorschrift gemäß BeispieH wurden Copolymere der in Tabelle 1 aufgeführten Zusammensetzung hergestellt. Die Zahlenangaben bedeuten jeweils Gew.-%. Das Mengenverhältnis von Schutzkolloid(mischung) zu Monomerenmischung betrug jeweils 54:46. HEMA: Hydroxyethylmethacrylat, EA: Ethylacrylat, VAc: Vinylacetat
Anschließend wurden Filme von 0,1 mm Dicke gegossen und die physikalischen Eigenschaften dieser Filme bestimmt. Tabelle 1 : Zusammensetzung der Copolymeren
Figure imgf000013_0001
Tabelle 2: Auflösungsgeschwindigkeit der Filme in Wasser bei 37°C und unterschiedlichen pH-Werten
Figure imgf000013_0002
Tabelle 3: Mechanische Eigenschaften der Filme bei 54% relativer Feuchte (RF)
Figure imgf000014_0001
*) bestimmt gemäß DIN 53457 und DIN 53504 bei einer Zuggeschwindigkeit von 100 mm/min. Der E-Modul wurde erhalten bei Spannungs-Dehnungs-Werten < 1 % Dehnung
Tabelle 4: Thermische Eigenschaften der Polymere
Figure imgf000014_0002
Tabelle 5: Wasseraufnahme bei unterschiedlicher relativer Feuchte in Gew.-%
Figure imgf000014_0003
Verarbeitung durch Spritzguss
Die Copolymere gemäss den Beispielen 2 bis 6 wurden auf einer Spritzgussmaschine (Demag M35) verarbeitet um die Fließfähigkeit des Materials zu testen. Es wurden Fließspiralen mit Längen von 3 bis 4 cm erhalten, bei einem Durchmesser der Fließspirale von 0.3 mm.
Vergleichsbeispiel
Zum Vergleich wurde ein Polymer gemäss Beispiel E-3003 der EP-A 1 323404 hergestellt, analog zu einem Film verarbeitet und die Auflösungsgeschwindigkeit des Films bestimmt. Bei pH 1.2 betrug die Auflösungszeit 5.9 min und bei pH 6.83.24 min.

Claims

Patentansprüche
1. Hartkapseln, hergestellt aus einem Hüllmaterial aus wasserdispergierbaren Copolymeren (A), wobei die Copolymeren durch radikalisch initiierte Polymerisation, von 20 bis 80 Gew.-% einer Monomerenmischung aus i) 50 bis 100 Gew.-% Hydroxy-C C6-alkyl(meth)acrylat, ii) 0 bis 50 Gew.-% einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) oder (II)
Figure imgf000016_0001
(l) (II) mit R = d-Ce-Alkyl, R2 = H, CH3 R3 = C C24-Alkyl iii) 0 bis 20 Gew.-% weiterer polymerisierbarer Verbindungen (III), mit der Maßgabe, das die Summe von i), ii) und iii) 100 Gew.-% beträgt in Gegenwart von 20 bis 80 Gew.-% Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon oder Gemischen davon erhalten werden.
2. Hartkapseln nach Anspruch 1 , enthaltend als Komponenten (B) 0 bis 50 Gew.-% weitere übliche Bestandteile, mit der Maßgabe, dass die Summe von (A) und (B) 100 Gew.-% beträgt.
3. Hartkapseln nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Copolymere durch Polymerisation von 30 bis 70 Gew.-% der Monomermischung in Gegenwart von 30 bis 70 Gew.-% Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon oder Gemischen davon erhalten werden.
4. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Copolymere (A) durch Polymerisation von 45 bis 65 Gew.-% der Monomermischung in Gegenwart von 35 bis 55 Gew.-% Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon oder Mischungen davon erhalten werden.
5. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei zur Herstellung der Copolymeren als Hydroxy-Cι-C6-alkyl(meth)acrylat Hydroxyethylmethacrylat eingesetzt wird.
6. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Verbindungen der Formel (I), ausgewählt sind aus der Gruppe Methylmethacrylat, Ethylacrylat, Methylacrylat, oder Gemischen davon.
7. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei als Verbindungen der Formel (II) Vinylacetat eingesetzt wird.
8. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Copolymeren in Gegenwart einer Mischung von Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon bei ei- nem Mengenverhältnis von Polyvinylalkohol zu Polyvinylpyrrolidonen 1 :1 ,5 bis 1 :0,1 erhalten werden.
9. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 8, enthaltende zusätzlich als übliche Hüllbestandteile Füllstoffe, Formtrennmittel, Rieselhilfsmittel, Farb- Stoffe, Pigmente, Opakisierungsmittel, Aromen, Süßstoffe, Weichmacher, Konservierungsmittel oder Wirkstoffe.
10. Hartkapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 9, enthaltend als Füllgut einen oder mehrere pharmazeutischen Wirkstoffe, Vitamine, Carotinoide, Mineralstoffe, Sprühelemente, Nahrungsergänzungsmittel, kosmetischen Wirkstoffe, Pflanzenschutzmittel, Badezusätze, Parfüms, Aromastoffe, Reinigungsmittel oder Waschmittel oder Formulierungen entsprechender Stoffe.
11. Verfahren zur Herstellung von Hartkapseln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Copolymeren (A) und 0 bis 50 Gew.-% weiterer Inhaltsstoffe (B) durch Spritzguss oder Tiefziehen zu Kapselhälften ausgeformt werden.
12. Verfahren zur Herstellung von Hartkapseln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapselhälften durch ein Tauchverfahren hergestellt werden.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8927026B2 (en) 2011-04-07 2015-01-06 The Procter & Gamble Company Shampoo compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
US8980292B2 (en) 2011-04-07 2015-03-17 The Procter & Gamble Company Conditioner compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
US9162085B2 (en) 2011-04-07 2015-10-20 The Procter & Gamble Company Personal cleansing compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
US9186642B2 (en) 2010-04-28 2015-11-17 The Procter & Gamble Company Delivery particle
US9993793B2 (en) 2010-04-28 2018-06-12 The Procter & Gamble Company Delivery particles
CN109476786A (zh) * 2016-08-05 2019-03-15 东丽株式会社 共聚物以及使用了其的分离膜、医疗设备和血液净化器

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1298084A (en) * 1968-12-31 1972-11-29 Rech S Et D Applic Scient Et M Capsules and other self-supporting medicinal packaging means
EP1195394A1 (de) * 2000-10-04 2002-04-10 Basf Aktiengesellschaft (Co-)Polymerisate von Hydroxyalkyl(meth)acrylaten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung in pharmazeutischen Darreichungsformen
EP1323404A1 (de) * 2000-08-29 2003-07-02 Nisshin Kasei Co.,Ltd. Harte kapsel

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1298084A (en) * 1968-12-31 1972-11-29 Rech S Et D Applic Scient Et M Capsules and other self-supporting medicinal packaging means
EP1323404A1 (de) * 2000-08-29 2003-07-02 Nisshin Kasei Co.,Ltd. Harte kapsel
EP1195394A1 (de) * 2000-10-04 2002-04-10 Basf Aktiengesellschaft (Co-)Polymerisate von Hydroxyalkyl(meth)acrylaten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung in pharmazeutischen Darreichungsformen

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9186642B2 (en) 2010-04-28 2015-11-17 The Procter & Gamble Company Delivery particle
US9993793B2 (en) 2010-04-28 2018-06-12 The Procter & Gamble Company Delivery particles
US11096875B2 (en) 2010-04-28 2021-08-24 The Procter & Gamble Company Delivery particle
US8927026B2 (en) 2011-04-07 2015-01-06 The Procter & Gamble Company Shampoo compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
US8980292B2 (en) 2011-04-07 2015-03-17 The Procter & Gamble Company Conditioner compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
US9162085B2 (en) 2011-04-07 2015-10-20 The Procter & Gamble Company Personal cleansing compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
US9561169B2 (en) 2011-04-07 2017-02-07 The Procter & Gamble Company Conditioner compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
US10143632B2 (en) 2011-04-07 2018-12-04 The Procter And Gamble Company Shampoo compositions with increased deposition of polyacrylate microcapsules
CN109476786A (zh) * 2016-08-05 2019-03-15 东丽株式会社 共聚物以及使用了其的分离膜、医疗设备和血液净化器

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