WO2005053747A1 - Composition pour perfusion d’un principe actif, notamment le paracetamol, contenant peg - Google Patents

Composition pour perfusion d’un principe actif, notamment le paracetamol, contenant peg Download PDF

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peg
composition
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André Bianchi
Didier Paluszezak
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a composition in the aqueous state for the administration by infusion of at least one active principle, in particular a pharmacological principle such as paracetamol.
  • a pharmacological principle such as paracetamol.
  • Paracetamol which is used in particular in the composition of sixty pharmaceutical specialties, can be presented in different forms or packaging, namely: syrups, diluting powders, suppositories, capsules, effervescent tablets, cachets, solution for infusion, etc.
  • Paracetamol is a drug used mainly for its central or peripheral analgesic properties and its antipyretic properties by activity on the hypothalamic thermoregulatory center by inhibiting the action of endogenous pyrogens and the synthesis of prostaglandins.
  • paracetamol is often preferred to aspirin. This medical preference is based on the fact that the inhibition of prostaglandin synthesis is exerted almost exclusively in the brain, avoiding the side effects of aspirin such as heartburn and gastric lesions with blood loss.
  • paracetamol like many active ingredients, presents stability problems in aqueous solutions. First, its solubility decreases in the cold.
  • Paracetamol dissolved in an aqueous medium tends to precipitate at temperatures close to 5 ° C, which can cause transport and storage problems in winter. Second, it is sensitive to oxidation and forms unwanted degradation products by reaction with the oxygen in the air and the oxygen dissolved in the aqueous solution.
  • paracetamol in aqueous solution undergoes, on the one hand a hydrolysis, and on the other hand, decomposes to form a quinone-imine capable of polymerizing into nitrogenous polymers.
  • the derivatives from these reactions are also sensitive to oxidation and form unwanted side products.
  • the secondary products formed by reaction with paracetamol lead to many disadvantages such as, for example, a drop in pharmacological activity or the production of products which can cause undesirable effects.
  • the object of the present invention is to provide a composition in the aqueous state of at least one active principle which overcomes the aforementioned drawbacks, in particular as regards its stability in solution.
  • Another object of the present invention is to provide a composition in the aqueous state with isotonia and a pH ideal for administration by intravenous infusion.
  • Another object of the present invention is to provide a composition in the aqueous state of at least one active principle, perfectly solubilized and resistant to recrystallization, ideal for administration by infusion.
  • Another object of the invention is to provide an infusion set for the intravenous injection of a paracetamol solution which is particularly suitable for packaging in flexible bags.
  • the present invention relates to a composition in the aqueous state for the administration by infusion of at least one active principle, in particular pharmacological, characterized in that the composition comprises, on the one hand, a concentrated solution of an active principle or a combination of active principles in an organic solvent and, on the other hand, water, making it possible to obtain a stable composition with isotonia and a pH ideal for an intravenous infusion.
  • the composition in the aqueous state for the administration by infusion of at least one active principle is stable and resists oxidation without the addition of antioxidant agents.
  • parenteral administration of the solutions requires that they be adjusted to isotonia.
  • the isotonia of the preparation can be obtained by adding a judiciously calculated amount of sodium chloride, glucose, mannitol, sorbitol, potassium chloride or calcium chloride, the isotonizing agent often preferred being chloride sodium.
  • the preparation of the composition in the aqueous state for administration by infusion is obtained with ideal isotonia without the need to add an isotonizing agent, thanks to the combination, on the one hand, a concentrated solution of an active ingredient or a combination of active ingredients in an organic solvent and, on the other hand, water, making it possible to obtain a perfectly stable composition with isotonia and a pH ideal for intravenous infusion.
  • the active principle is an analgesic and / or an antipyretic, in particular paracetamol.
  • the active principle can be administered alone but also combined with other analgesic and / or antipyretic active principles so as to reinforce the therapeutic effect.
  • the preparation according to the invention can also be supplemented with an analgesic or anti-inflammatory agent.
  • An analgesic, or pain reliever, medicine is used for pain.
  • Antipyretics are drugs that have the ability to bring down a fever in a patient. Most antipyretics also have anti-inflammatory activity and analgesic action.
  • the organic solvent is a polyethylene glycol of suitable molecular weight and viscosity known in particular under the name PEG-300 and water is water for injections (EPPI).
  • Polyethylene glycols are often used in the preparation of medicines, including preparations for infusion. They are generally used to help dissolve compounds that are poorly soluble in water. Polyethylene glycols are chemically stable to cold and heat in contact with air or in aqueous solution, prevent microbial growth, and are considered non-toxic and non-irritant.
  • the water used in the preparation of the composition for administration by infusion is water for injections (EPPI).
  • Another object of the present invention consists in the preparation of a composition, is to start from a concentrated solution which is in the form of a solution of an active principle in an organic solvent.
  • This concentrated solution is more precisely in the form of a solution of paracetamol in PEG-300 and in which the weight ratio paracetamol: PEG-300 is 1: 6.
  • one prepare said concentrated solution by mixing 1 g of paracetamol in 6 g of PEG-300.
  • This solution concentrated in an anhydrous medium is kept in a bottle, possibly under vacuum in order to avoid the problems of degradation of the active principle, in particular due to its oxidation by atmospheric oxygen or by oxygen dissolved in the solution.
  • Another object of the present invention consists in the process for preparing a composition
  • a composition comprising, on the one hand, a concentrated solution of an active principle in an organic solvent and, on the other hand, water, allowing '' obtain, in particular extemporaneously, a stable composition with isotonia and a pH perfectly suited to intravenous infusion.
  • the paracetamol: PEG-300 weight ratio of 1: 6 allows us to obtain, when it is diluted in a pocket of 100 ml of water for injections, a final solution with an isotonia of 270 milli osmol and a pH between 5 and 6 ready to use.
  • the choice of PEG-300 makes it possible to obtain a concentrated solution of suitable viscosity, in particular facilitating its transfer to an infusion bag and making it possible to obtain an ideal injectable solution after 2 or 3 "washes" of the vial containing the concentrated solution.
  • the process for the preparation of such a composition comprises several steps: - a mixing step in which the active principle is dissolved in an organic solvent to obtain a first concentrated solution, - a step of storing the concentrated solution in a bottle, possibly under vacuum, prior to sterilization. - a stage of dilution of the concentrated solution, obtained during the first stage, in water for injections.
  • the last dilution step as mentioned above is carried out extemporaneously.
  • the bottle can be closed by means of a synthetic or natural elastomer stopper and capped by an aluminum cap crimped on the neck.
  • the EPPI can be packaged in a flexible polyethylene, polyvinyl chloride pocket, etc. Another object of the present invention is the manufacture of an analgesic and / or antipyretic medicament for human or veterinary use.
  • an infusion set consisting of a flexible bag, in particular pre-mounted with an infusion line, containing water for injections connected by means of a transfer device to a vial containing said solution Paracetamol concentrate, designed for carrying out the process of the invention, described above, and / or obtaining said final composition, is used in order to inject it intravenously into the human or animal body.
  • the studies carried out on the stability of the concentrated solution and of the final composition at 4 ° C. made it possible to confirm the absence of crystallization of the paracetamol and the absence of opalescence or coloration after several months of storage. We can therefore note the good cold stability of the concentrated and reconstituted solutions.
  • concentrated solution is meant the solution of paracetamol and PEG- 300, in which the weight ratio paracetamol: PEG-300 is 1: 6
  • reconstituted solution is meant the solution final obtained after dilution of the above-mentioned concentrated solution (7% by weight) in EPPI water (93% by weight). This makes it possible to note that the anhydrous environment is more favorable for the conservation of paracetamol.
  • the concentrated solution (without the addition of nitrogen) proves to be as stable to oxidation as known aqueous solutions stored under a nitrogen atmosphere.

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Abstract

La présente invention concerne une composition à état aqueux pour l'administration en perfusion d'au moins un principe actif, notamment pharmacologique. Selon l'invention, ladite composition est obtenue à partir d'un mélange d'une solution concentrée d'un principe actif, tel que notamment du paracétamol, avec de l'eau pour préparations injectables. La présente invention concerne également un ensemble de perfusion, constitué d'une poche souple, notamment pre-montée d'une ligne de perfusion, reliée au moyen d'un dispositif de transfert à un flacon, utilisé dans l'application de la composition décrite dans l'invention.

Description

COMPOSITION POUR PERFUSION D ' UN PRINCIPE ACTIF, NOTAMMENT LE PARACETAMOL, CONTENANT PEG
La présente invention concerne une composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion d'au moins un principe actif, notamment pharmacologique tel que le paracetamol. Il est connu depuis très longtemps l'utilisation du paracetamol comme médicament antalgique et anti-pyrétique bien toléré par l'homme. Le paracetamol qui entre notamment dans la composition d'une soixantaine de spécialités pharmaceutiques, peut se présenter sous différentes formes ou conditionnements, à savoir : sirops, poudres à diluer, suppositoires, gélules, comprimés effervescents, cachets, solution pour perfusion, etc. Le paracetamol est un médicament utilisé essentiellement pour ses propriétés analgésiques centrales ou périphériques et ses propriétés antipyrétiques par activité sur le centre thermorégulateur hypothalamique en inhibant l'action des pyrogènes endogènes et la synthèse des prostaglandines. En outre, en vertu de sa remarquable tolérance, le paracetamol est souvent préféré à l'aspirine. Cette préférence médicale est basée sur le fait que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est exercée presque exclusivement au niveau du cerveau, évitant les effets secondaires de l'aspirine tels que les brûlures d'estomac et les lésions gastriques avec pertes de sang. Bien que très utilisé comme médicament, le paracetamol, comme de nombreux principes actifs, présente en solution aqueuse des problèmes de stabilité. Premièrement, sa solubilité diminue au froid. Le paracetamol dissout en milieu aqueux a tendance à précipiter à des températures voisines de 5°C, ce qui peut poser des problèmes de transport et de stockage en période hivernale. Deuxièmement, il s'avère sensible à l'oxydation et forme des produits de dégradation non désirés par réaction avec l'oxygène de l'air et l'oxygène dissout dans la solution aqueuse. En outre, le paracetamol en solution aqueuse subit, d'une part une hydrolyse, et d'autre part, se décompose pour former une quinone-imine susceptible de se polymériser en polymères azotés. Les dérivés issus de ces réactions sont eux aussi sensibles à l'oxydation et forment des produits secondaires non désirés. Les produits secondaires formés par réaction avec le paracetamol conduisent à de nombreux inconvénients comme par exemple une baisse d'activité pharmacologique ou la production de produits qui peuvent provoquer des effets indésirables. En effet, en conséquence de la dégradation par oxydation, la concentration du principe actif diminue d'une façon non contrôlable et ceci pose un problème lorsque les solutions sont utilisées en thérapeutique, où il est indispensable que la dose de principe actif soit parfaitement connue. Par ailleurs, les produits d'oxydation normalement colorés conduisent à la formation d'une solution colorée et, par conséquent impropre aux applications thérapeutiques. Afin de surmonter les problèmes de dégradation et par conséquent d'augmenter la stabilité des principes actifs en solution aqueuse, plusieurs méthodes ont été proposées, à savoir : l'élimination de l'oxygène par élévation de la température de la solution aqueuse, la mise sous vide de la solution aqueuse, le barbotage dans la solution d'un gaz inerte tel que l'azote ou l'argon ou encore par la neutralisation de l'oxygène dissout dans la solution aqueuse avec un agent antioxydant, comme les dérivés de l'acide sulfureux, les dérivés de l'acide ascorbique ou encore les thiols. Cela étant, l'oxygène manifeste une très grande facilité à se dissoudre dans l'eau, ce qui oblige à garder la solution une fois désoxygénée à l'abri de tout contact ultérieur avec l'air atmosphérique. Par ailleurs, l'addition des agents antioxydants n'est pas très souhaitable non plus car ces agents peuvent provoquer des effets secondaires, tels que des allergies. En outre, si la solution aqueuse contenant le paracetamol doit être stérilisée par la chaleur, en particulier à température élevée, la quantité d'oxygène présent, même résiduel, peut facilement réagir avec le principe actif. En effet, il est connu que même des quantités infinitésimales d'oxygène peuvent induire une réaction d'oxydation, surtout à la température de stérilisation. La concentration limite résiduelle d'oxygène présente dans le milieu apte à produire un effet oxydant est de l'ordre de 2 ppm. Le but de la présente invention est de proposer une composition à l'état aqueux d'au moins un principe actif qui pallie les inconvénients précités, notamment en ce qui concerne sa stabilité en solution. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition à l'état aqueux avec une isotonie et un pH idéals pour l'administration en perfusion intraveineuse. Un autre but de la présente invention est de proposer une composition à l'état aqueux d'au moins un principe actif, parfaitement solubilisé et résistant à la recristallisation, idéale pour l'administration en perfusion. Un autre but de l'invention est de proposer un ensemble de perfusion pour l'injection intraveineuse d'une solution de paracetamol particulièrement adapté au conditionnement en poches souples. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront au cours de la description qui va suivre qui n'est donnée qu'à titre indicatif et qui n'a pas pour but de la limiter. La présente invention concerne une composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion d'au moins un principe actif, notamment pharmacologique, caractérisée en ce que la composition comporte, d'une part, une solution concentrée d'un principe actif ou d'une association de principes actifs dans un solvant organique et, d'autre part, de l'eau, permettant d'obtenir une composition stable avec une isotonie et un pH idéals pour une perfusion intraveineuse. Selon la présente invention, la composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion d'au moins un principe actif est stable et résiste à l'oxydation sans l'ajout d'agents antioxydants. En outre, l'administration parentérale des solutions exige que celles-ci soient ajustées à l'isotonie. L'isotonie de la préparation peut être obtenue par ajout d'une quantité judicieusement calculée de chlorure de sodium, de glucose, de mannitol, de sorbitol, de chlorure de potassium ou de chlorure de calcium, l'isotonisant souvent préféré étant le chlorure de sodium. Cela étant, selon la présente invention, la préparation de la composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion est obtenue avec une isotonie idéale sans le besoin d'ajouter un agent isotonisant, grâce à la combinaison, d'une part, d'une solution concentrée d'un principe actif ou d'une association de principes actifs dans un solvant organique et, d'autre part, de l'eau, permettant d'obtenir une composition parfaitement stable avec une isotonie et un pH idéals pour la perfusion intraveineuse. Dans ces conditions, le pH obtenu, voisin de 6, correspond à un pH optimal pour la perfusion et la stabilité du paracetamol en solution aqueuse. Selon la présente invention, le principe actif est un analgésique et/ou un antipyrétique, notamment le paracetamol. Le principe actif peut être administré seul mais aussi associé à d'autres principes actifs analgésiques et/ou antipyrétiques de façon à renforcer l'effet thérapeutique. La préparation selon l'invention peut être additionnée, en outre, d'un agent antalgique ou anti-inflammatoire. Un médicament analgésique, ou antalgique, est un médicament utilisé contre la douleur. Les antipyrétiques sont des médicaments ayant la propriété de faire baisser la fièvre chez un malade. La plupart des antipyrétiques ont aussi une activité anti-inflammatoire et une action analgésique. Selon la présente invention, le solvant organique est un polyéthylène glycol de poids moléculaire et de viscosité adaptés connu notamment sous l'appellation PEG-300 et l'eau est l'eau pour préparations injectables (EPPI). Les polyéthylènes glycols sont souvent utilisés dans la préparation des médicaments, y compris les préparations pour perfusion. Ils sont en général utilisés afin d'aider à solubiliser des composés qui sont faiblement solubles dans l'eau. Les polyéthylènes glycols sont chimiquement stables au froid et à la chaleur en contact avec de l'air ou en solution aqueuse, empêchent la croissance microbienne, et sont considérés comme non toxiques et non irritants. L'eau utilisée dans la préparation de la composition pour l'administration en perfusion est l'eau pour préparations injectables (EPPI). Dans la préparation de la composition, on a obtenu de bons résultats en utilisant les constituants suivants dans les limites pondérales indiquées : - principe actif : 0,5 à 1 ,5 % - PEG -300 : 5 à 7 %, - EPPI : 91 ,5 à 94,5 %. la somme des constituants étant égale à 100 % en poids. A titre d'exemple avantageux, sans toutefois la limiter, selon la présente invention, on a obtenu de bons résultats en utilisant le paracetamol, le PEG-300 et l'eau pour préparations injectables dans des limites pondérales indiquées : - paracetamol : 1 %, - PEG-300 : 6 %, - EPPI : 93 %. La solution de paracetamol obtenue telle que décrite ci-dessus présente une isotonie idéale et un pH compatible avec l'administration intraveineuse et peut être utilisée sans l'ajout d'aucun autre composé. Un autre but de la présente invention consiste dans la préparation d'une composition, est partir d'une solution concentrée qui se présente sous la forme d'une solution d'un principe actif dans un solvant organique. Cette solution concentrée se présente plus précisément sous la forme d'une solution de paracetamol dans le PEG-300 et dans laquelle le rapport pondéral paracetamol: PEG-300 est de 1 : 6. Autrement dit, dans un exemple de mise en œuvre, on prépare ladite solution concentrée en mélangeant 1 g de paracetamol dans 6 g de PEG-300. Cette solution concentrée en milieu anhydre est conservée dans un flacon, éventuellement sous vide afin d'éviter les problèmes de dégradation du principe actif, notamment dus à son oxydation par l'oxygène atmosphérique ou par oxygène dissout dans la solution. Un autre but de la présente invention consiste dans le procédé de préparation d'une composition comportant, d'une part, une solution concentrée d'un principe actif dans un solvant organique et, d'autre part, de l'eau, permettant d'obtenir, notamment extemporanément, une composition stable avec une isotonie et un pH parfaitement adaptés à la perfusion intraveineuse. Par ailleurs, le rapport pondéral paracetamol: PEG-300 de 1 : 6 nous permet d'obtenir, lorsque l'on effectue sa dilution dans une poche de 100 ml d'eau pour préparations injectables, une solution finale avec une isotonie de 270 milli osmole et un pH compris entre 5 et 6 prête à l'emploi. Le choix du PEG-300 permet d'obtenir une solution concentrée de viscosité adaptée facilitant notamment son transfert dans une poche pour perfusion et permettant d'obtenir une solution injectable idéale après 2 ou 3 « lavages » du flacon contenant la solution concentrée. Le procédé de préparation d'une telle composition comprend plusieurs étapes : - une étape de mélange dans laquelle le principe actif est dissout dans un solvant organique pour obtenir une première solution concentrée, - une étape de stockage de la solution concentrée dans un flacon, éventuellement sous vide, préalablement à une stérilisation. - une étape de dilution de la solution concentrée, obtenue lors de la première étape, dans de l'eau pour préparations injectables. En outre, selon la présente invention, la dernière étape de dilution telle que mentionnée ci-dessus est réalisée extemporanément. Par ailleurs, lors de l'étape de stockage, le flacon pourra être bouché au moyen d'un bouchon en élastomère synthétique ou naturel et capsulé par une capsule en aluminium sertie sur le goulot. De même, lors de l'étape de dilution, l'EPPI pourra être conditionnée en poche souple de polyéthylène, polychlorure de vinyle, etc. Un autre but de la présente invention est la fabrication d'un médicament analgésique et/ou antipyrétique à usage humain ou vétérinaire. Selon la présente invention, un ensemble de perfusion constitué d'une poche souple, notamment pré-montée d'une ligne de perfusion, contenant de l'eau pour préparations injectables relié au moyen d'un dispositif de transfert à un flacon contenant ladite solution concentrée de paracetamol, conçu pour la mise en œuvre du procédé de l'invention, ci-dessus décrit, et/ou l'obtention de ladite composition finale, est utilisé afin de l'injecter par voie intraveineuse dans le corps humain ou animal. Les études réalisées sur la stabilité de la solution concentrée et de la composition finale à 4 °C ont permis de confirmer l'absence de cristallisation du paracetamol et l'absence d'opalescence ou coloration après plusieurs mois de conservation. On peut donc remarquer la bonne stabilité au froid des solutions concentrées et reconstituées. Cette caractéristique permet de résoudre les problèmes de conservation au froid constatés avec les solutions aqueuses actuellement connues. On a soumis plusieurs solutions concentrées et reconstituées à 5 cycles de congélation et décongélation (16 heures à -18°C et 8 heures à +25°C). Encore une fois, l'absence de cristallisation, de coloration ou d'opalescence nous permet de confirmer la bonne stabilité au froid de telles solutions. Dans les solutions connues, aqueuses ou partiellement aqueuses de paracetamol, il se forme rapidement des composés d'oxydation colorés de teinte rosâtre dont la vitesse de formation est température et lumière dépendante. En revanche, les solutions concentrées et reconstituées selon l'invention ont été soumises à des essais d'oxydation dans différentes conditions: 105°C pendant 24 heures à l'obscurité ou rayonnement d'une lumière actinique à 20°C pendant 120 heures. La formation des produits de dégradation a été suivie par spectrophotométrie d'absorption à 475 nm. Les résultats de ces essais (cf. tableau ci-dessous) montrent que l'oxydation du paracetamol est nettement moins importante en solution concentrée qu'en solution reconstituée.
Modèle d'oxydation Solution testée Absorbance à475 nm Solution concentrée avec azote 0,0043
Figure imgf000009_0001
* Témoin quinine a 2% : 00380 nm = 0,2863 Par solution concentrée, on entend la solution de paracetamol et PEG- 300, dans laquelle le rapport pondéral paracetamol: PEG-300 est 1 : 6 Par solution reconstituée, on entend la solution finale obtenue après dilution de la solution concentrée précitée (7 % en poids) dans de l'eau EPPI (93 % en poids). Ceci permet de remarquer que l'environnement anhydre est plus favorable à la conservation du paracetamol. A titre d'exemple, la solution concentrée (sans adjonction d'azote) se révèle aussi stable à l'oxydation que des solutions aqueuses connues conservées sous atmosphère d'azote. Cet effet stabilisant est même conservé en milieu aqueux puisque la solution reconstituée après dilution dans de l'eau EPPI sans adjonction d'azote s'avère plus stable à l'oxydation que les solutions connues sans adjonction d'azote mais contenant des antioxydants. Tout se passe comme si le PEG-300 jouait un rôle de stabilisant du paracetamol en solution aqueuse ou anhydre. Ceci renforce l'intérêt du PEG-300 comme excipient unique dans la composition selon l'invention car il contribue : - au maintien d'un pH optimal de la solution reconstituée, - à l'isotonie de la solution reconstituée, - à la résistance aux chocs thermiques exerces sur les solutions concentrées et reconstituées, - à la stabilité à l'oxydation des solutions concentrées et reconstituées. Naturellement, d'autres modes de réalisation de la présente invention, à la portée de l'homme de l'art, auraient pu être envisagés sans pour autant sortir du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition à l'état aqueux pour l'administration en perfusion d'au moins un principe actif, notamment pharmacologique, comportant, d'une part, une solution concentrée d'un principe actif, ou d'une association de principes actifs, dans du PEG-300 et, d'autre part, de l'eau pour préparations injectables, caractérisée en ce que les constituants suivants permettant d'obtenir une composition parfaitement stable avec une isotonie et un pH idéals pour la perfusion intraveineuse sont présents dans les limites pondérales indiquées: - principe actif : 0,5 à 1 ,5 % - PEG-300 : 5 à 7 % - EPPI : 91,5 à 94,5 %, la somme des constituants étant égale à 100 % en poids.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le ou les principes actifs sont des analgésiques.
3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le ou les principes actifs sont des antipyrétiques.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les principes actifs sont du paracetamol.
5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce les constituants suivants sont présents dans les limites pondérales indiquées : - paracetamol : 1 % - PEG-300 : 6 % - EPPI : 93 %.
6. Solution concentrée conçue pour la préparation d'une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution d'un principe actif dans un solvant organique.
7. Solution concentrée conçue pour la préparation d'une composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un mélange de paracetamol dans le PEG-300 et dans laquelle le rapport pondéral paracetamol: PEG-300 est 1 : 6.
8. Médicament analgésique et/ou antipyrétique à usage humain ou vétérinaire présentant une composition selon la revendication 1 ou 5.
9. Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape de mélange dans laquelle le principe actif est dissout dans un du PEG-300 pour obtenir une première solution concentrée, - une étape de stockage de la solution concentrée dans un flacon préalablement à une stérilisation, - une étape de dilution de la solution concentrée, obtenue lors de la première étape dans de l'eau pour préparations injectables.
10. Procédé de fabrication selon la revendication 9, caractérisé en ce que la dernière étape de dilution est réalisée extemporanément
11. Ensemble de perfusion constitué d'une poche souple, notamment prémontée d'une ligne de perfusion, contenant de l'eau pour préparations injectables reliée au moyen d'un dispositif de transfert à un flacon contenant la solution concentrée du ou des principes actifs, conçu pour la mise en œuvré dans un procédé selon la revendication 9 et/ou l'obtention de la composition finale selon la revendication 1.
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