WO2005051411A1 - Neues arzneimittel oxachelin und derivate - Google Patents

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WO2005051411A1
WO2005051411A1 PCT/EP2004/013360 EP2004013360W WO2005051411A1 WO 2005051411 A1 WO2005051411 A1 WO 2005051411A1 EP 2004013360 W EP2004013360 W EP 2004013360W WO 2005051411 A1 WO2005051411 A1 WO 2005051411A1
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WO
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substituted
formula
compound
unsubstituted
cycloalkyl
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PCT/EP2004/013360
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English (en)
French (fr)
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Iris GRÜN-WOLLNY
Thomas Paululat
Friedrich Hansske
Bernd Sontag
Original Assignee
Biofrontera Discovery Gmbh
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a new antibiotic or antifungal, in particular oxachelin and derivatives, which is available from Actinomycetes in the group of so-called gram-positive bacteria.
  • Actinomycetes occur mainly in the soil, where they play an important ecological role in the decomposition of organic materials.
  • the actinobacteria show a mushroom-like growth that clearly distinguishes them from other bacteria.
  • Actinomycetes are particularly interesting for pharmaceutical research because of their secondary metabolic products.
  • About 2/3 of the antibiotics produced by microorganisms are produced by Actinomycetes, in particular by representatives of the genus Streptomyces.
  • the antibiotic or antifungal agent according to the invention is preferably obtained from an actinomycete, namely DSM 15508.
  • Oxachelin and its derivatives belong to the chelines, whereby the ring D (azole) is characteristic of oxachelin.
  • the antibiotic or antifungal which is preferably obtainable from fermentation of the above-mentioned strain, has only a marginal cytotoxic effect and has selective activity in the test, for example against fungi, such as the infection fungus Cryptococcus neoformans or Gram-positive bacteria, such as the gram-positive Staphylococcus aureus.
  • fungi such as the infection fungus Cryptococcus neoformans or Gram-positive bacteria, such as the gram-positive Staphylococcus aureus.
  • the oxachelines according to the invention are very strong complexing agents for iron ions and can therefore be used as therapeutic agents against iron excess diseases and iron excess reactions caused, for example, by frequent blood transfusions.
  • the object of the present invention is to provide a medicament.
  • the invention therefore relates to compounds of general formula I.
  • Rl, R2, R3, R4, R5, R6 the same or different from each other, hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl (C0-9) alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or are unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted aryl,
  • R, R ⁇ form hydrogen or methyl, ethyl or together form a bond
  • R9 RIO, Riir R12 such as Ri-R ⁇ or the same or different, F, Cl, Br, I, CF 3 , C 2 F 5 , N0 2 , NH 2 , NH-acyl,
  • A is selected from
  • R ⁇ 3 0-CH 2 -, R ⁇ -WN CH-, R15-NH-CO- with
  • W 0, NH, N-alkyl
  • C is a cycloalkyl with one or more double bonds, it being possible for one or two carbon atoms of the cycloalkyl to be replaced by a hetero atom, namely 0, S, N, NH, and the cycloalkyl can be aromatic or non-aromatic,
  • Z a bond, -CH 2 - or -CHR16 with Ri6, as Ri-Re is.
  • R 1, R 2 and R 3 are preferably, independently of one another, hydrogen, methyl.
  • R 4 , R5, Re and R13, Ri4, Ri5 Ri ⁇ independently of one another, is hydrogen, methyl or ethyl.
  • C and / or D is preferably an aromatic.
  • R and Rs are preferably hydrogen or a common bond.
  • Rg, Rio, Rn, R12 is, independently of one another, methyl, ethyl, F, Cl, Br, CF 3 , N0 2 , NH 2 .
  • Oxachelin - Above and below called Oxachelin.
  • acyl ⁇ X is a substituent and means the residue of an organic acid which formally arises from the deletion of an OH group from the organic acid, preferably with 1-6 C atoms, for example the residue of an aliphatic or aromatic carboxylic acid and residues thereof derived acids such as thiocarboxylic acid, possibly N-substituted iminocarboxylic acids or the residues of carbonic acid onoesters, or -CO-NH 2 , -CO-N (dialkyl), optionally N-substituted carbamic acids, sulfonic acids, sulfinic acids, phosphonic acids, phosphinic acids.
  • Aliphatic acyl groups are acyl radicals derived from an aliphatic acid, which include the following:
  • Alkanoyl e.g. for yl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl etc.
  • Alkenoyl e.g. acryloyl, methacryloyl, crotonoyl etc.
  • alkylthioalkanoyl e.g. methylthioacetyl, ethylthioacetyl etc.
  • Alkanesulfonyl e.g. mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, etc.
  • Alkoxycarbonyl e.g.
  • the aliphatic hydrocarbon part in particular the alkyl group or the alkane radical, may optionally have one or more suitable substituents, such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine, etc.), hydroxy, hydroxyimino, carboxy, Alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy etc.), alkoxycarbonyl, acylamino (e.g. benzyloxycarbonylamino etc.), acyloxy (e.g.
  • Aromatic acyl radicals are those acyl radicals which originate from an acid having a substituted or unsubstituted aryl group, where the aryl group can include phenyl, toluyl, xylyl, naphthyl and the like; Suitable examples are given below: aroyl (e.g. benzoyl, toluoyl, xyloyl, " naphthoyl, phthaloyl etc.); aralkanoyl (e.g. phenylacetyl etc.); aralkenoyl (e.g. cinna oyl etc.); aryloxyalkanoyl (e.g.
  • phenoxyacetyl etc. arylthioalkanoyl (e.g. phenylthioacetyl etc.); arylaminoalkanoyl (e.g. N-phenylglycyl, etc.); arenesulfonyl (e.g. benzenesulfonyl, tosyl or toluenesulfonyl, naphthalenesulfonyl etc.); aryloxycarbonyl (e.g. phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl etc.); e.g. aralkoxycarbonyl Benzyloxycarbonyl etc.); arylcarbamoyl (e.g. phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl etc.); arylglyoxyloyl (e.g. phenylglyoxyloyl etc.).
  • the aromatic hydrocarbon part and / or the aliphatic hydrocarbon part can optionally have one or more suitable substituents, such as those which have already been indicated as suitable substituents for the alkyl group or the alkane radical.
  • aromatic acyl radicals with special substituents are understood to be aroyl substituted with halogen and hydroxy or with halogen and acyloxy, and aralkanoyl substituted with hydroxy, hydroxyino, dihalogenalkanoyloxyimino, and arylthiocarbamoyl (eg phenylthiocarbamoyl etc.); Arylcarbamimidoyl (e.g. phenylcarbamimidoyl etc.).
  • a heterocyclic acyl radical is understood to mean an acyl radical which comes from an acid with a heterocyclic group; this includes:
  • Heterocyclic carbonyl in which the heterocyclic radical is an aromatic or aliphatic 5 to 6-membered heterocycle with at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (e.g. thiophenyl, furoyl, pyrrolocarbonyl, nicotinoyl etc.);
  • Heterocycle alkanoyl in which the heterocyclic radical is 5- to 6-membered and has at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (eg thiophenyl-acetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino-4- thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.) and the like.
  • nitrogen, oxygen and sulfur eg thiophenyl-acetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino-4- thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.
  • heterocyclic acyl groups the heterocycle and / or the aliphatic hydrocarbon portion may optionally have one or more suitable substituents, such as the same ones that have been indicated as being suitable for alkyl and alkane groups.
  • alkyl is a straight-chain or branched-chain alkyl radical having up to 26 carbon atoms, but preferably C1-C6 with methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and structural isomers from that. He can e.g. with hydroxy, amino, halogen (e.g. fluorine, bromine, chlorine), oxo residues and alkoxy residues, such as methoxy, ethoxy residues.
  • halogen e.g. fluorine, bromine, chlorine
  • Cycloalkyl or “aryl” is a cyclic radical preferably having 3 to 8 carbon atoms, optionally aromatic and / or optionally heterocyclic in the case of double bonds containing it. However, 5 to 6 carbon atoms are preferred.
  • Cycloalkyl- (C0-9) alkyl are cyclic compounds with 3 to 8 carbon atoms, unless otherwise defined, which are bonded to the backbone directly or via an alkyl radical.
  • the alkyl radical can be branched, unbranched and saturated or unsaturated with double bonds.
  • Possible substituents of the cycloalkyl radical include alkoxy radicals, alkyl radicals, hydroxy radicals, halogen radicals, amino radicals, oxo radicals.
  • the cycloalkyl groups with the corresponding number of double bonds can also be aromatic (for example phenyl, pyridyl, naphthyl, etc.).
  • the aromatic cyclic compounds can also contain substituents such as nitro groups and CF 3 and phenyl radicals.
  • the compounds of the formula I according to the invention can form salts in which the acidic hydrogens are replaced by a metal suitable for pharmacy, in particular alkali metal salts (Na, K) or alkaline earth metal salts, or ammonium salts or salts with organic amines. Salt formation can likewise take place by addition of a strong acid to the heterocyclic part of the compounds of the formula I. Suitable for this are e.g. HC1, HN03, trichloroacetic acid, acetic acid or palmitic acid.
  • Particularly pharmaceutically acceptable salts of the compounds include salts which form the compounds of the formula I according to the invention in their protonated form as the ammonium salt of inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid.
  • the salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, ammonium salt, ethanolamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and salts of an amino acid such as arginine salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt, are also particularly pharmaceutically suitable.
  • the compounds of formula I and / or their salts according to the invention contain one or more asymmetric carbon atoms or also double bonds, which in general Formula are not specified separately, they are also included in Formula I.
  • the stereoisomers defined by their special three-dimensional shape, such as enantiomers, diastereomers, Z and E isomers, are all encompassed by the formula I and can be obtained from mixtures of the stereoisomers by customary methods or likewise prepared by stereoselective reactions in combination with the use of stereochemically pure starting materials become.
  • the compounds of formula I are suitable as medicaments. Since oxacheline and derivatives according to formula I can remove iron ions, which are essential for microorganisms and fungi, the compounds according to the invention are suitable as antibiotics or antifungals.
  • the invention therefore also relates to a fungicide containing a compound according to the invention of the formula I, preferably oxacheline.
  • compounds of the formula I can be used for the therapy or treatment of diseases which are essentially associated or associated with the metabolism of iron in humans and animals, as a result of excess iron diseases in connection with Friedreich's ataxia, Cardiomyopathy, aplastic anemia, sickle cell anemia, anemia related to neoplastic diseases, sideroblastic anemia, thalassemia, myelodysplasia, hemochromatosis, chronic renal insufficiency, hepatitis, hyperglycemic ischemia, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, cerebral parkinsonism malaria, amber disease, morbid.
  • Cardiomyopathy aplastic anemia, sickle cell anemia, anemia related to neoplastic diseases, sideroblastic anemia, thalassemia, myelodysplasia, hemochromatosis, chronic renal insufficiency, hepatitis, hyperglycemic ischemia, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, cerebral parkinsonism malaria
  • the invention further relates to a siderophore containing a compound according to the invention of the formula I, in particular oxacheline. Because of the selection of the ring D and the specific arrangement / configuration of the complexing ligands to the iron ion the excellent value of a binding constant of 10E31 or dissociation constant of 10E-31 could be measured for oxachelin and derivatives.
  • the pharmaceutically active agents can be prepared in the form of pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparation in the form of individual parts, e.g. Tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules are available, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single dose.
  • the dosage units can e.g. 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
  • Non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients include solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and Understand all types of formulation aids.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual excipients, such as a) fillers and extenders, e.g. Starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica, b) binders, e.g. Carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin,
  • Polyvinylpyrrolidone c) humectants, e.g. glycerin, d) disintegrants, e.g. agar-agar, calcium carbonate and sodium carbonate, e) solution retarders, e.g. paraffin and f) absorption accelerators, e.g. quaternary ammonium compounds, g) wetting agents, e.g. cetyl alcohol, glycerol monostearate, h) adsorbents, eg kaolin and bentonite and i) Lubricants, for example talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under a) to i).
  • disintegrants e.g. agar-agar, calcium carbonate and sodium carbonate
  • solution retarders e.g. paraffin
  • absorption accelerators e.g. quaternary ammonium compounds
  • wetting agents e.g. cetyl alcohol
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with the customary coatings and casings, optionally containing opacifying agents, and can also be composed such that they release the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly with a delay, where as Embedding materials, for example Polymer substances and waxes can be used.
  • the active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble excipients, e.g. Polyethylene glycols, fats, e.g. Cocoa fat and higher esters (e.g. C14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • water-soluble or water-insoluble excipients e.g. Polyethylene glycols, fats, e.g. Cocoa fat and higher esters (e.g. C14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • ointments, pastes, creams and gels can contain the usual carriers, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • carriers e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powders and sprays can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. Milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also contain the usual propellants, e.g. Chlorofluorocarbons.
  • solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents,
  • Solubilizers and emulsifiers for example water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, Corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
  • suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. Water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose,
  • liquid diluents e.g. Water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and additives which improve the smell and taste, e.g. Peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners e.g. Saccharin.
  • the compounds of the formula I according to the invention can be present in the pharmaceutical preparations listed above, preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight, preferably of about 0.5 to 95% by weight, of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations can contain further active pharmaceutical ingredients, such as in combination with sulfonamide, sulfadoxine, artemisinin, atovaquone, quinine; Chloroquine, hydroxychloroquine, mefloquine, halofantrine, pyrimethamine, armesin, tetracycline, doxycycline, proguanil, metronidazole, praziquantil, niclosamide, mebendazole, pyrantel, tiabendazole, diethylcarbazine, piperazine, pyrivinum, metrifinate, bionamolniquinamine, oxam.
  • active pharmaceutical ingredients such as in combination with sulfonamide, sulfadoxine, artemisinin, atovaquone, quinine; Chloroquine, hydroxychloroquine, mefloquine, halofantrine, pyrimethamine, armesin, te
  • the pharmaceutical preparations are prepared in a customary manner by known methods, for example by mixing the active ingredient (s) with the carrier (s).
  • the preparations mentioned can be either orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local (powder, ointment, drops) and for the treatment of infections in cavities, body cavities.
  • Suitable preparations include injection solutions, solutions and suspensions for oral therapy, gels, infusion formulations, emulsions, ointments or drops.
  • ophthalmic and dermatological formulations silver and other salts, ear drops, eye ointments, powder or solutions can be used.
  • suitable formulations can also be ingested through feed or drinking water.
  • gels, powders, powders, tablets, prolonged-release tablets, premixes, concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules, aerosols, sprays, inhalants can be used in humans and animals.
  • the compounds according to the invention can be incorporated into other carrier materials such as plastics, (plastic chains for local therapy), collagen or bone cement.
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 1 to about 200, in particular 1 to 60 mg / kg body weight.
  • the active ingredient preferably in amounts of about 1 to about 200, in particular 1 to 60 mg / kg body weight.
  • the person skilled in the art can determine the optimum dosage and type of application of the active ingredients required on the basis of his specialist knowledge.
  • DSM 15508 took place on March 14, 2003 at the DSMZ (i.e.German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH, Mascheroder Weg lb, 38124 Braunschweig, Germany).
  • the derivatives of the formula I according to the invention can be obtained semisythetically from oxachelin by means of customary derivatization reactions (e.g. Organikum, Stuttgart). Furthermore, there is the possibility of full synthesis or half synthesis, possibly from similar chelines.
  • Oxachelin can be obtained by fermentation of the undetermined actinomycete DSM 15508 (GW9 / 1258). Oxachelin can be fermented by 7 days at 27 ° C in 15 liters of a common medium such as DSMZ Medium 65: GYM Streptomyces Medium [g / 1]; Glucose 4.0; Yeast extract 4.0; Malt extract 10.0.
  • DSMZ Medium 65 GYM Streptomyces Medium [g / 1]; Glucose 4.0; Yeast extract 4.0; Malt extract 10.0.
  • the resulting crude product was taken up in 1 L of methanol, separated from the residue, freed from the solvent again in vacuo, dissolved in 500 ml of water and left to stand at 4 ° C. for 48 hours.
  • the mother liquor was decanted off and the precipitated, colorless gel (pure oxacheline; 800 mg) was dried in vacuo.
  • the antifungal microdilution assay showed the following inhibition concentrations:
  • oxachelin shows selective activity against Staphylococcus aureus.
  • Oxachelin complexes iron III ions into a red, neutral, mononuclear complex that is readily soluble in water and does not have an antibiotic effect in anti-infective test assays.
  • Oxachelin is able to remove iron III ions from iron III rhodanide in aqueous solution, but not from potassium hexacyanoferrate III. The iron ion is not removed from the oxachelin-iron-III complex by cyanide ions or by the introduction of H 2 S.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Antibiotikum oder Antimykotikum sowie deren Verwendung zur Behandlung von Eisenüberschuss-Erkrankungen und assoziierten Krankheiten.

Description

Titel : Neues Arzneimittel Oxachelin und Derivate
Besehreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Antibiotikum oder Antimykotikum, insbesondere Oxachelin und Derivate, welche (s) erhältlich ist/sind aus Actinomyceten in der Gruppe der so genannten grampositiven Bakterien. Actinomyceten kommen vorwiegend im Boden vor, wo sie eine bedeutende ökologische Rolle bei der Zersetzung organischen Materials spielen. Erstaunlicherweise zeigen die Actinobakterien ein pilzähnliches Wachstum, das sie klar von anderen Bakterien unterscheidet. Für die Pharmaforschung sind Actinomyceten vor allem aufgrund ihrer sekundären Stoffwechselprodukte interessant. Ungefähr 2/3 der von Mikroorganismen produzierten Antibiotika werden von Actinomyceten, insbesondere von Vertretern der Gattung Streptomyces hergestellt. Im Rahmen dieser Erfindung wird das erfindungsgemäße Antibiotikum oder Antimykotikum vorzugsweise aus einem Actinomyceten, nämlich DSM 15508 erhalten. Oxachelin und dessen Derivate sind zu den Chelinen zu zählen, wobei für Oxachelin der Ring D (Azol) charakteristisch ist.
Im Stand der Technik sind ähnliche Moleküle zu Oxachelin beschrieben und zwar N-Hydroxy-delta-Lactam-2-amid: Exochelin MN, Sharman, G.J. et al: Chem. Biol., 2, 1995, 553-561 oder Salicylsäure-verknüpftes Siderophor: aduraferrin; Keller- Schierlein, W. et al; Helv. Chim. Acta, 71, 1988, 1528-1540.
Das vorzugsweise aus Fermentation des obig genannten Stamm erhältliche Antibiotikum oder Antimykotikum wirkt nur marginal cytotoxisch und besitzt im Test selektive Aktivität zum Beispiel gegen Pilze, wie den Infektionspilz Cryptococcus neoformans oder Gram-positive Bakterien, wie das Grampositive Staphylococcus aureus. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Oxacheline (einschließlich Derivate) sehr starke Komplexbildner für Eisenionen und sind daher als Therapeutikum gegen Eisenüberschuss-Erkrankungen, sowie Eisenüberschuss- Reaktionen, hervorgerufen beispielsweise durch häufige Bluttransfusionen einsetzbar.
Daher ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines Arzneimittels.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
wobei
Rl, R2, R3, R4, R5, R6 gleich oder verschieden voneinander, Hydrogen, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl (C0-9) alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Älkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sind,
R , Rβ Hydrogen oder Methyl, Ethyl oder gemeinsam eine Bindung bilden,
R9 RIO, Riir R12 wie Ri-Rε oder gleich oder verschieden, F, Cl, Br, I, CF3, C2F5, N02, NH2, NH-Acyl sind,
A ausgewählt ist aus
Rι30-CH2-, Rι -W-N=CH-, R15-NH-CO- mit
R13, Ri4, R15, wie Rι-R6,
W = 0, NH, N-Alkyl,
B ausgewählt ist aus
C=0, CH(OH), C=NH, CH-NH2, CH2,
und
C ein Cycloalkyl ist, mit ein oder mehreren Doppelbindungen, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome des Cycloalkyl durch ein Heteroatom, nämlich 0, S, N, NH ersetzt sein können, und das Cycloalkyl aromatisch oder nicht-aromatisch sein kann,
und
X = 0, NH, S
Z = eine Bindung, -CH2- oder -CHR16 mit Ri6, wie Ri-Re ist .
Bevorzugt sind Ri , R2 und R3 unabhängig voneinander Hydrogen, Methyl .
Weiterhin bevorzugt ist , dass R4 , R5, Re und R13, Ri4 , Ri5 Riδ, unabhängig voneinander, Hydrogen, Methyl oder Ethyl ist . C und / oder D ist bevorzugt ein Aromat . In D ist vorzugsweise R und Rs Hydrogen oder eine gemeinsame Bindung. Bevorzugt ist in Ring D X = 0, S.
Bevorzugt für Rg, Rio, Rn, R12 ist, unabhängig voneinander, Methyl, Ethyl, F, Cl, Br, CF3, N02, NH2.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist die Verbindung
Figure imgf000005_0001
- vor- und nachstehend Oxachelin genannt.
Maßgeblich für die erfindungsgemäße Komplexierung von Eisen sind die strukturimmanenten Stellungen der ORi, OR2, OR3 Reste und Ring (Azol) D (Oxa, Thio, Iminoazol) . Solche analogen erfindungsgemäßen Derivate bewahren die hohe Eignung zur Komplexbildung mit Eisen.
Die erfindungsgemäßen Derivate erlauben eine Modulation der Lipophilität, welche einen Einfluss auf die Resorption des Wirkstoffes in Mensch und Tier bewirkt. Der Begriff „AcylλX ist ein Substituent und bedeutet den Rest einer organischen Säure, der formal durch Deletion einer OH- Gruppe aus der organischen Säure entsteht, vorzugsweise mit 1-6 C-Atomen, z.B. der Rest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure und Reste davon abgeleiteter Säuren wie die Thiocarbonsäure, ggfs. N-substituierten Iminocarbonsäuren oder die Reste von Kohlesäure onoestern, oder -CO-NH2, -CO-N (Dialkyl) , ggfs. N-substituierten Carbaminsäuren, Sulfonsäuren, Sulfinsäuren, Phosphonsäuren, Phosphinsäuren.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z.B. For yl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.); Alkenoyl (z.B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc. ) ;Alkylthioalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc.); Alkansulfonyl (z.B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc.); Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl etc.); Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl etc.); (N-Alkyl)- thiocarbamoyl (z.B. (N-Methyl) -thiocarba oyl etc.); Alkylcarbamimidoyl (z.B. Methylcarbamimidoyl etc.); Oxalo; Alkoxalyl (z.B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc. ) .
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acylamino (z.B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z.B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z.B. mit Amino, Carboxy, A ino und Carboxy, Halogen, Acyla ino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Toluyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben: Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, "Naphthoyl, Phthaloyl etc.); Aralkanoyl (z.B. Phenylacetyl etc.); Aralkenoyl (z.B. Cinna oyl etc.); Aryloxyalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl etc.); Arylthioalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl etc.); Arylaminoalkanoyl (z.B. N-Phenylglycyl, etc.); Arensulfonyl (z .B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl etc.); Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc.); Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.); Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.); Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylgruppen kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil , (insbesondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben sind. Als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyi ino, Dihalogenalkanoyloxyimino substituiertes Aralkanoyl verstanden sowie Arylthiocarbamoyl (z.B. Phenylthiocarbamoyl etc.); Arylcarbamimidoyl (z.B. Phenylcarbamimidoyl etc.). Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z.B. Thiophenyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.);
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z.B. Thiophenyl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2- methoxyiminoacetyl etc. ) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.
"Alkyl" ist, soweit nicht anders definiert, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 26 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise jedoch C1-C6 mit Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und Struktursomeren davon. Er kann z.B. mit Hydroxy-, Amino-, Halogen- (z.B. Fluor, Brom, Chlor), Oxoresten und Alkoxyresten, wie Methoxy-, Ethoxyresten, substituiert sein.
"Cycloalkyl" oder „Aryl" ist ein cyclischer Rest mit vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, ggfs. bei enthaltenden Doppelbindungen aromatisch und/oder ggfs. heterocyclisch. Bevorzugt sind jedoch 5 bis 6 Kohlenstoffatome . "Cycloalkyl- (C0-9) -alkyl" sind cyclische Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatome, soweit sie nicht anders definiert sind, die direkt oder über einen Alkylrest an das Grundgerüst gebunden sind. Der Alkylrest kann verzweigt, unverzweigt und gesättigt oder mit Doppelbindungen ungesättigt sein. Mögliche Substituenten des Cycloalkylrestes sind u.a. Alkoxyreste, Alkylreste, Hydroxyreste, Halogenreste, Aminoreste, Oxoreste. Die Cycloalkylgruppen können mit der entsprechenden Anzahl an Doppelbindungen auch aromatisch sein (z.B. Phenyl-, Pyridyl-, Naphthyl- etc.) sein. Insbesondere die aromatischen cyclischen Verbindungen können ferner Substituenten, wie Nitrogruppen und CF3 und Phenylreste, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können Salze bilden, bei denen die acide Wasserstoffe durch ein für die Pharmazie geeignetes Metall, insbesondere Alkalisalze (Na, K) oder Erdalkalisalze, oder Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Aminen ersetzt wird. Ebenso kann eine Salzbildung durch Anlagerung einer starken Säure an den Heterocyclenteil der Verbindungen der Formel I erfolgen. Geeignet hierfür sind z.B. HC1, HN03, Trichloressigsäure, Essigsäure oder Palmitinsäure. Zu insbesondere pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, p- Toluolsulfonsäure, bilden. Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Ethanolaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze ein oder mehrere asymmetrische C-Atome oder auch Doppelbindungen enthalten, die in der allgemeinen Formel nicht gesondert angegeben sind, sind diese ebenfalls von Formel I umfasst. Die durch ihre spezielle Raumform definierten Stereoisomeren, wie Enantiomere, Diastereomere, Z und E- Isomere sind alle von der Formel I umfasst und können nach üblichen Methoden aus Gemischen der Stereoisomeren erhalten oder ebenfalls durch stereoselektive Reaktionen in Kombination mit dem Einsatz von stereochemisch reinen Ausgangsstoffen hergestellt werden.
Erfindungsgemäß eignen sich die Verbindungen der Formel I als Arzneimittel. Da Oxachelin und Derivate nach Formel I Eisenionen, die für Mikroorganismen und Pilze essentiell sind, entziehen können, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antibiotikum oder Antimykoti um.
Daher betrifft die Erfindung ebenfalls eine Fungizid enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung gemäß Formel I, vorzugsweise Oxachelin.
Aufgrund der Fähigkeit Eisen zu komplexieren, können Verbindungen der Formel I zur Therapie oder Behandlung von Krankheiten dienen, die essentiell mit dem Metabolismus von Eisen in Mensch und Tier in Verbindung stehen oder assoziiert sind und zwar resultierend aus Eisenüberschuss Erkrankungen in Zusammenhang mit Friedreich-Ataxie, Cardiomyopathie, aplastische Anämie, Sichelzellanämie, Anämie in Zusammenhang mit neoplastischen Erkrankungen, sideroblastische Anämie, Thalassämie, Myelodysplasie, Hemochromatose, chronische Niereninsuffizienz, Hepatitis, hyperglykämische Ischämie, cerebrale Vasospasmen, cerebrale Ischämien, cerebrale Malaria, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, amyotrophe laterale Sklerose.
Ferner betrifft die Erfindung einen Siderophor enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung gemäß Formel I, insbesondere Oxachelin. Aufgrund der Auswahl der Ringes D und der spezifischen Anordnung/Konfiguration der komplexierenden Liganden an das Eisenion konnte der hervorragende Wert einer Bindungskonstante von 10E31 bzw. Dissoziationskonstante von 10E-31 für Oxachelin und Derivate gemessen werden.
Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine,
Polyvinylpyrrolidon, c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartäre Ammoniumverbindungen, g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter a) bis i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können. Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant- Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,
Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3- Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose,
Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptus öl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel I weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, wie in Kombination mit Sulfonamid, Sulfadoxin, Artemisinin, Atovaquon, Chinin; Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol oder Suramin. Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen. Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan) , intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard- Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden. Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel I in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 600, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200, insbesondere 1 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die Ersthinterlegung von DSM 15508 erfolgte am 14.3.2003 an der DSMZ (d.h. Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Mascheroder Weg lb, 38124 Braunschweig, Deutschland) .
Die erfindungsgemäßen Derivate gemäß Formel I können semisythethisch aus Oxachelin mittels üblichen Derivatisierungsreaktionen erhalten werden (z.B. Organikum, Leipzig) . Ferner besteht die Mögkichkeit der Vollsynthese oder Halbsynthese, ggfs. aus ähnlichen Chelinen.
Nachstehende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken.
Beispiele
Beispiel 1: Fermentation
Oxachelin kann durch Fermentation des unbestimmten Actinomyceten DSM 15508 (GW9/1258) gewonnen werden. Oxachelin kann durch 7-tägige Fermentation bei 27 °C in 15 Litern eines üblichen Mediums, wie DSMZ Medium 65: GYM Streptomyces Medium [g/1] ; Glucose 4.0; Hefeextrakt 4.0; Malzextrakt 10.0, gewonnen werden.
Isolierung, Aufarbeitung
15 1 einer Fermentation des Stammes DSM 15508 (GW9/1258) wurden durch Zentrifugation in Mycel und Kulturfiltrat getrennt. Das Kulturfiltrat wurde in einer Glassäule (15 x 50 cm) an XAD16-HP (Rohm & Haas) gebunden, mit 50 L Wasser gewaschen und mit 20 L Methanol eluiert. Das Mycel wurde 3 x mit je 1.7 L Methanol extrahiert, die methanolischen Lösungen im Vakuum bis zur Trockene eingeengt und an XAD16-HP aufgereinigt .
Das anfallende Rohprodukt wurde in 1 L Methanol aufgenommen, vom Rückstand abgetrennt, erneut im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, in 500 ml Wasser gelöst und bei 4°C 48 h stehen gelassen. Die Mutterlauge wurde abdekantiert und das niedergeschlagene, farblose Gel (reines Oxachelin; 800 mg) im Vakuum getrocknet.
Beispiel 2: Oxachelin, MF C27H37N7011, MW 635.623
Spektroskopische Daten
NMR (Lösungsmittel: DMSO-d6) :
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
*Rotarnere; verdoppelte C-13-Signale mit jeweils halber Intensitat, #bei >45°C nicht sichtbar, n.b. = nicht bestimmbar
Massenspektroskopie: (FT-MS: Bruker Apex)
Figure imgf000017_0002
UV-Spektrum:
Figure imgf000017_0003
Verbrennungsanalyse :
Figure imgf000017_0004
Biologische Wirkungen
In einer Testkonzentration von 128 μg/ml bis 0.125 μg/ml ergab der antifungische Mikrodilutions-Assay folgende Inhibitionskonzentrationen :
Antifungischer Mikrodilutions-Assay:
Figure imgf000018_0001
Im Agar-Diffusionsassay (antifungisch und antibakteriell) zeigt Oxachelin (BLN85) selektive Aktivität gegen Staphylococcus aureus. Hier wurde eine Testkonzentration von 1 mg/ml vorgelegt und 20 μl pro Testplättchen (Durchmesser = 6 mm) aufgelegt:
Agar-Diffusionsassay:
Figure imgf000018_0002
Eisenkomplex
Oxachelin komplexiert Eisen-III-Ionen zu einem roten, neutralen, einkernigen Komplex, der in Wasser gut löslich ist und in antiinfektiven Test-Assays nicht antibiotisch wirkt. Oxachelin vermag in wässriger Lösung Eisen-III-Ionen aus Eisen-III-rhodanid zu entfernen, jedoch nicht aus Kaliumhexacyanoferrat-III. Die Entfernung des Eisen-Ions aus dem Oxachelin-Eisen-III-Komplex gelingt weder durch Cyanid- Ionen noch durch Einleitung von H2S. Die Massenspur zeigt im positiven LC-MS m/z = 689 [M-2H++Fe3+] + und im negativen LC- MS m/z = 687 [M-4H++Fe3+] -. Die Absorption im UV ergibt UVmax = 299, 445 nm.

Claims

Patentansprüche
1. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder deren Salze
Figure imgf000020_0001
wobei Rl, R2, R3, R4, R5, R6 gleich oder verschieden voneinander, Hydrogen, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl (Co- g) alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Älkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Acyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl sind,
R, Rs Hydrogen oder Methyl, Ethyl oder gemeinsam eine Bindung bilden,
R9, Rio, R11, R12 wie Ri-Rβ oder gleich oder verschieden, F, Cl , Br , I , CF3 , C2F5 , N02 , NH2 , NH-Acyl s ind,
A ausgewählt ist aus Rχ30-CH2-, Ri4-W-N=CH-, R15-NH-CO- mit R13, Ri4, R15, wie R.-Re, W = 0, NH, N-Alkyl,
B ausgewählt ist aus C=0, CH(OH), C=NH, CH-NH2, CH2, und C ein Cycloalkyl ist, mit ein oder mehreren Doppelbindungen, wobei ein oder zwei Kohlenstoffatome des Cycloalkyl durch ein Heteroatom, nämlich 0, S, N, NH ersetzt sein können, und das Cycloalkyl aromatisch oder nicht-aromatisch sein kann, und X = 0, NH, S,
Z = eine Bindung, -CH2- oder -CHR16 mit Rie, wie Ri-Re ist.
2. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei Ri, R2, R3 , unabhängig voneinander, Hydrogen oder Methyl ist.
3. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, wobei R , R5, Re und R13, Rι4, Ri5,Ri6, unabhängig voneinander, Hydrogen, Methyl oder Ethyl und / oder Rg, Rio, R11, R12 , unabhängig voneinander, Methyl, Ethyl, F, Cl, Br, CF3, N02, NH2 sind.
4. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei C ein Aromat ist.
5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Eisenüberschuss Erkrankungen oder assoziierten Krankheiten wie Friedreich-Ataxie, Cardiomyopathie, aplastische Anämie, Sichelzellanämie, Anämie in Zusammenhang mit neoplastischen Erkrankungen, sideroblastische Anämie, Thalassämie, Myelodysplasie, Hemochromatose, chronische Niereninsuffizienz, Hepatitis, hyperglykämische Ischämie, cerebrale Vasospasmen, cerebrale Ischämien, cerebrale Malaria, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, amyotrophe laterale Sklerose.
6. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder:
Figure imgf000023_0001
8. Antibiotikum oder Antimykotikum enthaltend eine Verbindung nach einem der Verbindungen nach Anspruch 7
9. Fungizid enthaltend eine Verbindung nach einem der Verbindungen nach Anspruch 7.
10. Siderophor enthaltend eine Verbindung nach einem der Verbindungen nach Anspruch 7.
11, DSM 15508.
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