WO2005026185A1 - 抗腫瘍性新規インドロピロロカルバゾール誘導体 - Google Patents

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WO2005026185A1
WO2005026185A1 PCT/JP2004/014661 JP2004014661W WO2005026185A1 WO 2005026185 A1 WO2005026185 A1 WO 2005026185A1 JP 2004014661 W JP2004014661 W JP 2004014661W WO 2005026185 A1 WO2005026185 A1 WO 2005026185A1
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WO
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group
compound
dione
lower alkyl
methanol
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/014661
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koji Yamada
Satoshi Sunami
Masaaki Hirose
Mitsuru Ohkubo
Hiroharu Arakawa
Original Assignee
Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to CA002538434A priority patent/CA2538434A1/en
Priority to AU2004272457A priority patent/AU2004272457A1/en
Priority to US10/571,861 priority patent/US20070042975A1/en
Priority to JP2005513990A priority patent/JPWO2005026185A1/ja
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine, and specifically relates to a novel indopyrrolocarbazole derivative which inhibits the growth of tumor cells and exerts an antitumor effect, and uses thereof. . Background Art
  • the problem to be solved by the present invention is to chemically modify the indolopyrrolocarpazole antitumor substance disclosed in the aforementioned patent application to create a compound having excellent antitumor activity.
  • the present inventors have widely synthesized indolopyrrolocarpazole derivatives, and As a result of investigations, they have found that a compound represented by the following formula [I] exhibits excellent antitumor activity, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula [I]:
  • A is 0, NH, or CH 2 ;
  • R i is a single bond, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, or a formula: —W (where Y 1 is a lower alkyl group, a lower alkenyl group or 1,3-dioxanyl; W is a single bond or an oxygen atom; the lower alkyl group, the lower alkenyl group, or the lower alkynyl group is one or more identical or different substituents selected from May be substituted with a group.),
  • R 2 is a phenyl group, a naphthyl group, or a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic group containing at least one N, S or ⁇ selected from ⁇ substituent group ⁇ > (Wherein the phenyl group, the naphthyl group, the aromatic or aliphatic heterocyclic group is one or two or more identical or different substituents selected from ⁇ Substituent group JS>, and And / or a lower alkyl group substituted with one or more same or different substituents selected from ⁇ substituent group>3>, and when A is O, R 2 may be a hydrogen atom, provided that when A is NH and is CH 2 , R 2 is a substituted phenyl group, a naphthyl group substituted with hydroxymethyl, an unsubstituted pyridyl group, or hydroxymethyl Pyridyl group, unsubstituted phenyl group, 2-Cheny
  • G is a pentasaccharide group or a hexasaccharide group
  • the compound of the present invention exhibits an excellent inhibitory effect on cancer cell proliferation, and is useful as an antitumor agent for preventing or treating diseases, particularly for treating cancer.
  • G is a 6-Darcobilanosyl group
  • the substitution positions of OH are 2 and 10 positions
  • 1 ⁇ is a lower alkyl group
  • R 2 is A compound represented by the general formula [I], which is a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic group containing at least one N, S or ⁇ ⁇ ⁇ selected from It relates to a pharmaceutically acceptable salt.
  • A is ⁇ and '
  • a compound represented by the general formula [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or
  • NH is NH or CH 2 ,
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (I) together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent; or a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • a compound represented by the general formula (I) as an active ingredient.
  • the “lower alkyl group” in the above formula (I) refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group.
  • methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group and pentyl group are preferable.
  • methyl group Til, propyl and isopropyl groups are preferred.
  • the “lower alkenyl group” in the above formula (I) refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, a vinyl group, a 1-propenyl group, an aryl group, an isopropyl group.
  • a 1-propenyl group, an aryl group, an isopropyl group, and a 1-butenyl group are preferable.
  • the “lower alkynyl group” in the above formula (I) refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a 2-propynyl group, a 2-butenyl group, and a 3-butynyl group.
  • 2-pentynyl groups among which, for example, a 2-propenyl group and a 2-butynyl group are preferable.
  • pentose group in the above formula (I) is, for example, report, arabinose, xylose, 2-dexoxylipose, etc., preferably, reportose, xylose, and more preferably, lipose. It is.
  • the hydroxyl group of these carbohydrate groups is substituted with one or three same or different substituents selected from the group consisting of hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkylcarbonyloxy group, lower alkoxy group and amino group. May be oxidized.
  • the “hexose sugar group” in the above formula (I) is, for example, aloose, glucose, mannose, galactose, dalcosamine, galactosamine, 2-deoxyglucose, 4-O-methylglucose, rhamnoone. , Glucuronic acid, etc., preferably, glucose, mannose, galactose, arose, and more preferably, dalcose, and particularly preferably, a) 3-darcopyranosyl group.
  • the hydroxyl group of these carbohydrate groups is substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl carbonyloxy group, a lower alkoxy group and an amino group. And may be oxidized.
  • halogen atom examples include, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like. Among them, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom is preferable, and a fluorine atom is more preferable. preferable.
  • the “lower alkanol group” in the above formula (I) refers to the above “lower alkyl group” A group in which a carbonyl group is substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutylyl group, a valeryl group, an isovaleryl group, and a pivaloyl group. And a pentanoyl group. Among them, for example, an acetyl group, a propionyl group and a bivaloyl group are preferable.
  • the "lower alkanoyloxy group” in the above formula (I) refers to a group in which a "lower alkenyl group” is placed on an oxygen atom, and specific examples include an acetyloxy group and a propyloxy group. Among them, for example, an acetyloxy group is preferable.
  • the “lower alkoxy group” in the above formula (I) refers to a group in which an oxygen atom has been substituted by a “lower alkyl group”, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an izbutoxy group, sec-butoxy flower, tert-butoxy group, pentyloxy group, neopentyloxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group, etc.
  • the “hydroxy lower alkoxy group” in the above formula (I) is a “lower alkoxy group” substituted by one or more hydroxy groups, such as a hydroxymethoxy group, a hydroxyethoxy group, and a hydroxypropoxy group. Among them, for example, a hydroxyethoxy group and a hydroxypropoxy group are preferable, and a hydroxyethoxy group is particularly preferable.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” in the above formula (I) refers to a group in which the above “lower alkoxy group” is substituted on a carbonyl group, specifically, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group , Isopropoxy carbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, iso Hexyloxycarbonyl groups and the like are preferred, and among them, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, isopropyloxycarbonyl group and tert-butoxycarbonyl group are preferred, and methoxycarbonyl group or ethoxycarbonyl group is particularly preferred.
  • lower alkyl group in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is N-substituted on a carpamoyl group.
  • N-hexylcarbamoyl groups among which N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl and N-butylcarbamoyl groups are preferred.
  • the “di-lower alkyl group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is N, N-disubstituted with respect to the group, for example, an N, N-dimethylcarbamoyl group N, N-diethylcarbamoyl group, N, N-dipropylcarbamoyl group, N, N-diisopropylpropylammonium group, N, N-dibutylcarbamoyl group, N, N-diisobutylcarbamoyl group, N, N-ditert —Butyl carbamoyl, N, N-dibenzylcarbamoyl, N, N-dihexylcarbamoyl, N-ethyl-N-methylcarbamoyl, N-methyl-N-propylcarbamoyl, and the like.
  • An N_propylcaproluvyl group is preferred.
  • lower alkyl rubamoyloxy group refers to a substituent in which an oxygen atom is substituted by the above-mentioned “lower alkyl rubamoyl group", for example, N-methylcarbamoyloxy group, N-ethylcarbamoyloxy group.
  • the “di-lower alkyl rubamoyloxy group” refers to a substituent in which an oxygen atom is substituted by the above “di-lower alkyl rubamoyl group”, for example, an N, N-dimethylcarbamoyloxy group , N, N_Jetylcarbamoyloxy group, N, N-dipropyl carbamoyloxy group, N, N-diisopropyl rubamoyloxy group, N, N-dibutyl carbamoyloxy group, N, N-diisobutyl carbamo Yloxy group, N, N-ditert-butylcarbamoyloxy group, N, N-dibenzylcarbamoyloxy group, N, N-dihexylcarbamoyloxy group, N-ethyl-N-methylcarbamoyloxy group And N, N-methyl-N-
  • the “lower alkylamino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is N-substituted on an amino group, such as N-methylamino group, N-ethylamino group, N_ Propylamino group, N-isopropylamino group, N-butylamino group, N-isobutylamino group, N-tert-butylamino group, N-pentylamino group, N-hexylamino group and the like.
  • N-methylamino group Groups N-ethylamino and N-butylamino.
  • the “di-lower alkylamino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is N, N-disubstituted with an amino group, such as N, N-dimethylamino group, N-getylamino group, N, N-dipropylamino group, N, N-diisopropylamino group, N, N-dibutylamino group, N, N-diisopropylamino group, N, N-ditert-butylamino group, N, N-dipentylamino group, N, N-dihexylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl_N-propylamino group and the like, among which, for example, N, N-dimethylamino group, N N, N-ethylamino, N, N-dibutylamino, N-eth
  • the “tri-lower alkylammonio group” in the above formula (I) means a substituent in which the above “lower alkyl group” is N, N, N-trisubstituted with an amino group, for example, N, N, N— Trimethylammonio group, N, N, N-triethylammonio group, N, N, N-Tripropylammonio group, N, N, N-Triisopropylammonio group, N, N-triptyl Ammonio group, N, N, N-triisobutylammonio group, N, N, N-tritert-butylammonio group, N, N, N-tripentylammonio group, N, N, N-trihexylammonio group Group, N—ethyl—N, N—dim And a N, N, N-trimethylammonio group, an N, N, N-triethylammonio group, an N, N, N-tri
  • lower alkanoylamino group in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkanoyl group” is substituted on an amino group, for example, N-acetylamino, N-pyonoylamino, —Butyrylamino group and the like, among which an N-acetylamino group and an N-propionylamino group are preferable.
  • aroylamino group in the above formula (I) refers to a substituent obtained by substituting an aroyl group with an amino group, for example, an N-benzoylamino group, an N-naphthylcarponylamino group and the like, and among them, for example, N-benzoylamino Groups are preferred.
  • lower alkanoylamidino group in the above formula (I) refers to a substituent in which the above-mentioned "lower alkanoyl group” is substituted for an amidino group, for example, N-acetylamidino group, N-propionylamidino group, Examples thereof include an N-butylylamidino group, and among them, an N-acetylamidino group and an N-propionylamidino group are preferable.
  • the “lower alkoxyimino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkoxy group” is substituted for an imino group, such as a methoxyimino group, an ethoxyimino group, and a propoxyimino group.
  • an imino group such as a methoxyimino group, an ethoxyimino group, and a propoxyimino group.
  • a methoxyimino group and an ethoxyimino group are preferable.
  • the “lower alkylthio group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkyl group” is substituted on a sulfur atom, for example, a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, Examples include an isobutylthio group, a tert-butylthio group, a pentylthio group, and a hexylthio group.
  • a methylthio group, an ethylthio group, a butylthio group, and a tert-butylthio group are preferable.
  • the “lower alkylsulfinyl group” in the above formula (I) is preferable.
  • "" Means a substituent in which the above-mentioned "lower alkyl” is substituted on a sulfinyl group, for example, a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a butylsulfinyl group and the like. Fier groups and ethylsulfinyl groups are preferred.
  • the ⁇ lower alkylsulfonyl group '' in the above formula (I) refers to a substituent in which the above ⁇ lower alkyl '' is substituted on a sulfonyl group, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and a butylsulfonyl group.
  • a methylsulfonyl group and an ethylsulfonyl group are preferable.
  • the “lower alkylsulfonylamino group” in the above formula (I) refers to a substituent in which the above “lower alkylsulfonyl group” is N-substituted with an amino group, such as N-methylsulfonylamino group, N-ethylsulfonyl group.
  • an amino group such as N-methylsulfonylamino group, N-ethylsulfonyl group.
  • Examples thereof include a lumino group and an N-butylsulfonylamino group, and among them, for example, an N-methylsulfonylamino group and an N-ethylsulfonylamino group are preferable.
  • a in the above formula (I) is 0, NH, or CH 2 , and preferably is ⁇ or NH.
  • Y is a lower alkyl group, a lower alkenyl group or 1,3-dioxanyl
  • W is a single bond or an oxygen atom.
  • the lower alkyl group, the lower alkenyl group, or the lower alkynyl group may be substituted with one or more same or different substituents selected from ⁇ substituent group> 3>.
  • 1 ⁇ is preferably a lower alkyl group or a lower alkenyl group, and more preferably a lower alkyl group.
  • R 2 in the above formula (I) is a phenyl group, a naphthyl group, or a 5-membered or 6-membered ring containing at least one N, S or ⁇ ⁇ ⁇ selected from a substituent group (3 ⁇ 4)
  • the phenyl group, the naphthyl group, and the aromatic or aliphatic heterocyclic group are one or two selected from ⁇ substituent group / 3>
  • R 2 may be a hydrogen atom.
  • R 2 is a substituted phenyl group, a naphthyl group substituted with hydroxymethyl, an unsubstituted pyridyl group, or hydroxymethyl Substituted pyridyl group, unsubstituted phenyl group, 2-methyl group substituted with hydroxymethyl, 3-phenyl group substituted with one hydroxymethyl, unsubstituted furyl group, and furyl substituted with hydroxymethyl None of the groups.
  • R 2 is preferably a 5- or 6-membered aromatic or aliphatic heterocyclic group containing at least one N, S or ⁇ ⁇ selected from ⁇ Substituent group H>.
  • R 2 is an aromatic or aliphatic heterocyclic group is a N selected from ⁇ substituent group alpha>, S or 5-membered containing at least one ⁇ ring or 6-membered ring, R 2 And when adjacent to each other (however, when is a single bond, to A), they are bonded by a bondable atom (carbon atom or nitrogen atom) in the aromatic or aliphatic heterocyclic group.
  • bondsable atom carbon atom or nitrogen atom
  • G in the above formula (I) is a pentose or hexose group, preferably a hexose group, and more preferably a 3-darcopyranosyl group.
  • substitution positions of the two hydroxyl groups in the indolopyrrolocarbazole skeleton in the formula (I) are the 2-position and the 10-position, or the 1- and 11-positions, and preferably the 2-position and the 10-position.
  • Particularly preferred is a hydroxyl group.
  • Z is represented by NH.
  • the reaction with the resulting compound is the reaction of an imide or acid anhydride with a hydrazine derivative, which is widely known in the chemical arts.
  • the reaction between the compound represented by ⁇ and the compound represented by the general formula [III] wherein Z is 0 or CH 2 is an acid anhydride widely known in the field of chemistry.
  • the amount is usually from a small excess to 5 molar equivalents relative to the compound of [II], but if necessary, a large excess can be used.
  • the reaction temperature is usually in the range of 150 ° C. to the boiling point of the solvent, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but can be longer or shorter as necessary.
  • the indolopyrrolocarbazole derivative of the present invention has the general formula [IV]:
  • R 2 have the above-mentioned meanings, or represent a hydroxyl group S-protected group present in R 2 ], and then reduced, and if necessary, To remove the protecting group.
  • the compound of the formula [I] in which A is NH is obtained by condensing the compound of the formula [IV] and the compound of the formula [V], and then reducing the compound of the formula [I].
  • the reaction can be carried out in the same reaction system, but in some cases, the intermediate product, a Schiff base (hydrazone), can be isolated once.
  • a Schiff base hydrochloric acid
  • the reaction is preferably performed in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid.
  • Solvents that can be used here include, for example, methanol and ethanol.
  • aprotic polar solvents such as tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide.
  • the reduction of the Schiff base can be carried out using a metal hydride complex such as sodium cyanoborohydride or the like, but can also be carried out by a catalytic reduction method using palladium or the like.
  • the indolopyrrolocarbazole derivative of the present invention is obtained by adding a compound of the general formula [IV] to a compound of the general formula [VI]:
  • the compound of the formula [I] in which A is NH can be produced by a 7-min alkylation reaction comprising the reaction of the compound of the general formula [IV] and the compound of the general formula [VI].
  • the reaction can be performed by a known method, for example, a reaction with an alkyl halide, an alkyl mesylate, an alkyltosylate, or the like.
  • the product of the above reaction can be purified by a known method in the field of synthetic organic chemistry, for example, a precipitation method, a solvent extraction method, a recrystallization, a chromatography method and the like.
  • the compound represented by the general formula [III], [V], or [VI] is a known compound, or can be easily produced from a known compound by using a method well known or commonly used by those skilled in the art. be able to.
  • the compound of the general formula [IV] can be produced based on or according to the examples of Japanese Patent No. 2629542.
  • the present invention further includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds obtained by the above method.
  • such salts include salts with alkali metals such as potassium and sodium, salts with alkaline earth metals such as calcium, and salts with basic organic compounds such as ethylamine and arginine.
  • examples thereof include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, citric acid, and maleic acid.
  • the method for producing a pharmaceutically acceptable salt of the compound according to the present invention can be carried out by appropriately combining methods usually used in the field of synthetic organic chemistry. Specific examples include neutralization titration of a free solution of the compound according to the present invention with an alkali solution or an acidic solution.
  • the compound represented by the formula [I] of the present invention has an excellent cell growth inhibitory effect on human-derived cancer cells (MKN-45 or HCT116) as shown in Tables 1 and 2 below. .
  • FCS Fetal calf serum
  • MKN-45 human gastric cancer cells were obtained from the Institute for Immunobiology.
  • HCT116 human colorectal cancer cells were obtained from the American Type Culture Collection (American Type eCulture Coollection; ATCC).
  • the cells were suspended in a DMEM medium supplemented with 10% FCS, and a cell suspension of 1000 cells per well and a microliter of Z50 was dispensed into a 96-well plastic plate. 37 ° C,
  • the cells were cultured for 1% in 5% CO 2 —95% air. Each drug was serially diluted with dimethylsulfoxide or an appropriate solvent, and dispensed at 50 microliters into a plate on which cells had been seeded in advance. Additional 3 days, and cultured at 37 ° C, 5% C0 2 one 95% air. Propagation of cells after culture was performed using the WST-8 method (H. Tominaga, eta).
  • the WST-8 method means that 10 microliters of the WST-8 reagent solution is added to each well, the culture is continued for 1 to 6 hours 37, and the plate is stirred. In this method, the amount is measured by a colorimetric method to determine the inhibitory rate of the drug. 50% growth inhibitory concentration of the compound (IC 5.) was determined. table 1
  • the compounds of the present invention show an excellent inhibitory effect on cancer cell proliferation, and are useful as an antitumor agent for the prevention and treatment of diseases, particularly for the treatment of cancer.
  • a pharmaceutical composition comprising the novel indolopyrrolocarbazole derivative according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or an anti-drug comprising the novel indolopyroporous rubazole derivative according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • Drugs may be effective in treating cancer patients.
  • the pharmaceutical composition and the anticancer agent may contain a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • “pharmaceutically acceptable carrier or diluent” includes excipients [eg, fats, honey, semi-solid and liquid polyols, natural or dandelion oils, etc.]; water (eg, distilled water) , Especially distilled water for injection), physiological saline, alcohol (eg, ethanol), glycerol, polyol, Dextrose aqueous solution, mannitol, vegetable oil, etc .; additives [eg, bulking agents, disintegrants, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, dispersants, preservatives, sweeteners, coloring agents, seasonings or Fragrance, thickener, diluent, buffer substance, solvent or solubilizer, agent for achieving storage effect, salt for changing osmotic pressure, coating agent, or antioxidant].
  • excipients eg, fats, honey, semi-solid and liquid polyols, natural or dandelion oils
  • Suitable tumors in which the therapeutic effect of the compound according to the present invention is expected include, for example, human solid tumors.
  • Solid human cancers include, for example, brain, head and neck, esophagus, thyroid, small cell, non-small cell, breast, gastric, gallbladder, bile duct, Liver cancer, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, ovarian cancer, chorioepithelial cancer, endometrial cancer, cervical cancer, renal pelvis and ureter cancer, bladder cancer, prostate cancer, Penile cancer, testicular cancer, fetal cancer, Wilms cancer, skin cancer, melanoma, neuroblastoma, osteosarcoma, Ewing's tumor, soft tissue sarcoma and the like.
  • an oral preparation such as a tablet, capsule, powder, granule or liquid, or a solution or suspension, for example.
  • Sterilized liquid parenteral preparations for example, an oral preparation such as a tablet, capsule, powder, granule or liquid, or a solution or suspension, for example.
  • Solid preparations can be prepared as they are in the form of tablets, capsules, granules or powders, or they can be prepared using appropriate additives.
  • additives include sugars such as lactose or glucose, starches such as corn, wheat or rice, fatty acids such as stearic acid, inorganic salts such as magnesium aluminate metasilicate or anhydrous calcium phosphate, and the like.
  • synthetic polymers such as polyvinyl pyrrolidone or polyalkylene glycol, fatty acid salts such as calcium stearate or magnesium stearate, alcohols such as stearyl alcohol or benzyl alcohol, for example, methylcellulose, carboxymethylcellulose, ethylcellulose Synthetic cellulose derivatives such as hydroxypropyl methylcellulose, and other commonly used additives such as water, gelatin, talc, vegetable oil, and gum arabic It is.
  • synthetic polymers such as polyvinyl pyrrolidone or polyalkylene glycol, fatty acid salts such as calcium stearate or magnesium stearate, alcohols such as stearyl alcohol or benzyl alcohol, for example, methylcellulose, carboxymethylcellulose, ethylcellulose Synthetic cellulose derivatives such as hydroxypropyl methylcellulose, and other commonly used additives such as water, gelatin, talc, vegetable oil, and gum arabic It is.
  • These solid preparations such as tablets, capsules, granules and powders generally contain 0.1 to 100% by weight, preferably 5 to 100% by weight of the active ingredient.
  • Liquid preparations include water, alcohols or soybean oil, peanut oil, sesame oil, etc. It is manufactured in the form of a suspension, syrup, injection or the like by using an appropriate additive usually used in liquid preparations such as plant-derived oils.
  • Particularly suitable solvents for parenteral administration by intramuscular injection, intravenous injection or subcutaneous injection include, for example, distilled water for injection, lidocaine hydrochloride aqueous solution (for intramuscular injection), physiological saline, and glucose aqueous solution. , Ethanol, polyethylene glycol, a liquid for intravenous injection (for example, an aqueous solution of citric acid and sodium citrate) or an electrolyte solution (for intravenous drip and intravenous injection), or a mixed solution thereof.
  • injections may be in the form of a powder which is dissolved in advance or a powder to which an appropriate additive is added, which is dissolved at the time of use.
  • These injections usually contain 0.1 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, of the active ingredient.
  • Liquid preparations such as suspensions or syrups for oral administration contain 0.5 to 10% by weight of active ingredient.
  • the actual preferred dosage of the compounds of the present invention will depend on the type of compound used, the type of composition formulated, the frequency of application and the particular site to be treated, the host and the tumor. .
  • the dose per adult per day is 10 to 50 mg for oral administration and 10 to 10 mg per day for parenteral administration, preferably intravenous injection. O mg.
  • the frequency of administration varies depending on the administration method and symptoms, but is 1 to 5 times.
  • administration methods such as intermittent administration such as alternate day administration and alternate day administration can also be used.
  • FAB Fast atom bombardment mass spectrometry (Fast Atom Bomb e r dme n t)
  • APC I (m / z): Atmospheric pressure chemical ionization mass spectrometry (At omo s phe r ic P r e s s s ure chem e c a l I on i z a t ion)
  • Example 1 Atmospheric pressure chemical ionization mass spectrometry (At omo s phe r ic P r e s s s ure chem e c a l I on i z a t ion)
  • compound A The preparation of the compound A ′ (hereinafter referred to as “compound A”) is disclosed in Example 47 of Japanese Patent No. 2629542 and Example 47 of US Pat. No. 5,918,842.
  • compound B A method for preparing the above compound B (hereinafter, referred to as “compound B”) is disclosed in Example C of US Pat. No. 5,918,842.
  • the THF was distilled off under reduced pressure, and the residue was applied to Sephadex LH-20 column chromatography and eluted with methanol.
  • the product fractions (yellow fraction) were collected, concentrated under reduced pressure and expressed by the title formula.
  • the compound (36 mg) was obtained.
  • Example 24 The compound (5 lmg) obtained in Example 24 was dissolved in methanol-THF (1: 2) (3 ml) and stirred in the presence of palladium black (145 mg) in a stream of hydrogen (45 psi) at 35 degrees for 12 hours. After filtering off the palladium black, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was loaded on a Sephadex LH-20 column chromatography and eluted with methanol. The product fraction (yellow fraction) was collected and collected under reduced pressure. Concentration afforded the compound of the title formula (12 mg).
  • the THF was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to Sephadex LH-20 column chromatography and eluted with methanol-THF (1: 1). The product fraction (yellow fraction) was collected and concentrated under reduced pressure. The compound represented by the title formula (25 mg) was obtained.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent cancer cell growth inhibitory effect, it is useful as an antitumor agent in the field of medicine.

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Description

抗腫瘍性新規ィンドロピロロカルバゾール誘導体 技術分野
本発明は医薬の分野で有用であり、 具体的には、 腫瘍細胞の増殖を阻害し、 抗腫 瘍劲果を発揮する、 新規なィンドロピロロカルバゾール誘導体及びその用途に閱す る。 . . 背景技術
旌化学療法の分野においては、 すでに多数の化合物が医薬として実用化されてい る。 しかしながら， 様々な種類の腫瘍に対してその効果は必ずしも十分ではなく、 またこれらの薬剤に対する腫瘍細胞の耐性の問題も臨床上の使用を複雑にレている このような状況下、 癥治療の分野においては食に新規制癌物質の開発が求められ ている。 特に、 既存の制癌物質に対する耐性を克服し、 既存の制！^物質が十分に効 果を発揮できない種類の瘙に対して有効性を示す物質が必要とされている。
このような現状に鑑み、 我々は、 抗がん活性を有する新規インドロピロロカルバ ゾール誘導体を見出し、 かかる一連の化合物について特許出願をしてきた （米国特 許第 5 5 9 1 8 4 2号明細害、 米国特許第 5 6 6 8 2 7 1号明細害， 米国特許第 5 8 0 4 5 6 4号明細書， 来国特許第 5 9 2 2 8 6 0号明細書， 国際公開第 9 5 / 3 0 6 8 2号パンフレツト、 国際公開第 9 6 / 0 4 2 9 3号パンフレツト、 特開平 1 0 - 2 4 5 3 9 0号公報など） 。 発明の開示
前述の特許出願において開示したインドロピロロカルパゾール系の抗腫癟性物質 に化学修飾を施し、 優れた抗腫瘍活性を有する化合物を創製することが本発明が解 決しようとする課題である。
本発明者等は、 インドロピロロカルパゾール誘導体を広く合成し、 漏瘍活性に ついて検討した結果、 下記の一殺式 [ I ] で表される化合物が、 優れた抗腫瘍作用 を示すことを見いだして本発明を完成した。
即ち、 本発明は一般式 [ I ] ：
Figure imgf000004_0001
[式中、
Aは、 0、· NH、 又は CH 2であり、
R i は， 単結合、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 又は 式： — Wであり （ここで、 Y 1 は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基又は 1 , 3—ジォキサニルであり、 Wは、 単結合又は酸素原子であり； 該低級アルキル 基、 該低級アルケニル基、 又は該低級アルキニル基は、 く置換基群 /3 >より選択さ れる 1個若しくは 2個以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい。 ) ,
R 2 は、 フエニル基、 ナフチル基、 又は <置換基群 α>より選択される N、 S若 しくは〇を少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂肪族 複素澴基であり （ここで、 該フエニル基、 該ナフチル基、 ¾ ^香族若しくは脂肪族 複素環基は、 <置換基群 JS>より選 される 1個若しくは 2個 上の同一若しくは 異なる置換基、 及び/又は、 <置換基群 ]3 >より選択される 1個若しくは 2個以上 の同一若しくは異なる置換基で置換される低級アルキル基、 により置換されていて もよく ； Aが Oのときは、 R 2 は水素原子であってもよい。 但し、 Aが NHであ り、 が CH2であるとき、 R 2 は置換フエニル基、 ヒドロキシメチルで置換さ れたナフチル基、 未置換ピリジル基、 ヒドロキシメチルで置換されたピリジル基、 未置換チェニル基、 ヒドロキシメチルで置換された 2—チェニル基、 1個のヒドロ キシメチルで置換された 3〜チェニル基、 未置換フリル基、 及びヒドロキシメチル -で置換されたフリル基のいずれでもない。—) -、
Gは、 五単糖基又は六単糖基であり、
<置 基群 >：
Figure imgf000005_0001
<置換基群 j3 >： 水酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力'ルポキシル基、 力ルバモイル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、—低級アルカノ:ィルオ^シ基、 低級アルコキシ基 - 、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキルカル パモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキ ' ルカルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 アミノ基、 低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 トリ低級アルキルアンモニォ 、 低 - 級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アルカノィルアミジノ基、 ヒド 口キシィミノ基、 低級ァ.ルコキ イミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルス ルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 及 びスルファモイル基] - . . . —
で示される化合物又はその医薬上許容し得る塩に関する。 - - - 本発明の化合物は優れた癌細胞増殖抑制効果を示し、 抗腫瘍剤として疾病の予防 -治療のため、 殊に癌の処置のために有用である。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 好ましくは、 Gが、 ；6—ダルコビラノシル基であり、 OHの置換位置 が 2位及び 1 0位であり、 1^が、 低級アルキル基であり、 かつ、 R 2が、 <置 換基群 α >より選択される N、 S若しくは Οを少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂肪族複素環基である、 一般式 [I]で示される化合物 又はその医薬上許容し得る塩に関する。
また、 本発明は、 好ましくは、 く置換基群 0! >が、
Figure imgf000007_0001
であり、 かつ、 ·
く置換基群^〉が、
水酸基、 ニトロ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルコ キシ基、 及び低級アルコキシ力ルポニル基
である、 一般式 [I]で示される化合物又はその医薬上許容し得る塩、 に関する。 また、 本発明は、 さらに好ましくは、
Aが、 〇であり、 '
<置換基群 α >が、
Figure imgf000007_0002
であり、 かつ、
<置換基群 >が、
水酸基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 及び低級アルコキシ力 ルポニル基
である、 一般式 [I]で示される化合物又はその医薬上許容し得る塩；又は、
Αが、 NH、 又は C H 2であり、
<置換基群 α >が、
Figure imgf000008_0001
であり、 かつ、
<置換基群/ 3 >が、
水酸基、 低級アルカノィル基、 及び低級アルコキ :ンカルポニル基
である、 一般式 [I]で示される化合物又はその医薬上許容し得る塩、 に関する。 また、 本発明は、 特に好ましくは、
6 -N- (2， 5_ジヒドロキシメチルー 3—チェニルメチル) ァミノ— 12, 1 3ージヒドロ一 2， 10—ジヒドロキシー 12— )S— D—ダルコビラノシル一5 H —インドロ [2， 3 -a] ピロ口 [3， 4— c] 力ルバゾール一 5, 7 (6H) 一 ジオン、
6 _N—ピラジニルメチルアミノー 12, 13—ジヒドロ一 2, 10—ジヒドロキ シ— 12— 3— D—ダルコピラノシル一 5 H—インドロ [2, 3 - a] ピロ口 [3 ， 4一 c] 力ルバゾ一ル— 5， 7 (6H) ージオン、
6 -N- (4一キノリニルメチルァミノ) - 12, 13—ジヒドロ一 2， 10 -ジ ヒドロキシ一 12— 3— D—ダルコピラノシルー 5H—インドロ [2, 3— a] ピ ロロ [3， 4- c] カルバゾールー 5, 7 (6H) —ジオン、
6 -N- (4—ニトロ一 2— 1H—ピロリルメチル) アミノー 12， 13—ジヒド 口一 2, 1 0—ジヒドロキシー 12— β _D_ダルコビラノシル _ 5Η—インドロ [2， 3 - a] ピロ口 [3, 4— c] 力ルバゾ一ル—5， 7 (6H) ージオン、 6 -N- (2—1H—ピロリルメチル） アミノー 12， 1 3—ジヒドロー 2, 10 ージヒドロキシ一 12— /3—D—ダルコビラノシル一 5H—インドロ [2， 3— a ] ピロ口 [3, 4— c] 力ルバゾール一5， 7 (6H) —ジオン、
6-N- (3— 1H—ビラゾリルメチル） ァミノ一 12， 13—ジヒドロ _ 2， 1 0—ジヒドロキシ一 12— ;3— D—ダルコピラノシル一 5 H—インドロ [2, 3— a] ピロ口 [3, 4_c] 力ルバゾール— 5， 7 (6H) ージオン、
6— N— (4- 1H一^ Tミダゾリルメチル） ァミノ— 12， 13—ジヒドロ— 2， 10—ジヒドロキシ一 12— j8—D—ダルコビラノシル _ 5H—インドロ [2, 3
-a] ピロ口 [3,. 4— c] カルバゾールー 5， 7 (6H) ージオン、
6— N— (2—メトキシカルポ二ルー 6—ピリジルメチル) アミノー 12， 1 3 - ジヒドロー 2， 10—ジヒドロキシ一 12— jS— D—ダルコピラノシル一 5H—ィ ンドロ [2, 3 - a] ピロ口 [3， 4— c] カルバゾールー 5， 7 (6H) —ジォ ン、
6— N— (4—ピリジルメトキシ） — 12， 13—ジヒドロ一 2， 10—ジヒドロ キシ— 12— /3—D—ダルコピラノシルー 5H—インドロ [2, 3 - a] ピロ口 [ 3， 4— c] カルバゾールー ， 7 (6H) —ジオン、
6 -N- (6—ヒドロキシメチル一 2—ピリジルメトキシ） - 12, 13—ジヒド ロー 2, 10—ジヒドロキシ一 12— )3— D—ダルコピラノシルー 5 H—インドロ [2, 3 - a] ピロ口 [3， 4- c] 力ルバゾ一ル— 5， 7 (6H) ージオン、 6 -N- (3—ヒドロキシメチルー 4—ピリジルメトキシ） 一 12， 13—ジヒドロ -2, 10—ジヒドロキシ一 12— j3— D—ダルコピラノシルー 5H—インドロ [ 2, 3— a] ピロ口 [3， 4-c] カルバゾールー 5， 7 (6H) —ジオン、 又は 6 -N- (2— （4一ピリジル） ェチル） 一 12, 13—ジヒドロー 2, 10—ジ ヒドロキシー 1 2 _ β _D—ダルコピラノシルー 5 Η—インドロ [2, 3 - a] ピ ロロ [3， 4-c] カルバゾールー 5, 7 (6H) ージオン、 又はその医薬上許容 し得る塩である。
さらに、 本発明は、 医薬上許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、 一般式 （I) で 示される化合物を有効成分として含む、 医薬組成物； 又は、 医薬上許容し得る担 体又は希釈剤と一緒に、 一般式 （I) で示される化合物を有効成分として含む、 抗 がん剤に関する。
次に、 本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
上記式 （I) 中の 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6個の直鎖状又は分 岐状のアルキル基をいい、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル 基、 へキシル基等が挙げられ、 中でも、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基が好ましく、 特にメチル基、 ェ チル基、 プロピル基、 イソプロピル基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルケニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6個の直鎖状又は 分岐状のアルケニル基をいい、 例えばビニル基、 1—プロぺニル基、 ァリル基、 ィ ソプロぺニル基、 1—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1 , 3—ブタンジェニル基、 2—ペンテニル基、 4一ペンテニル基、 1一へキセニル基、 3—へキセニル基、 5 一へキセニル基等が挙げられ、 中でも、 例えば 1—プロぺニル基、 ァリル基、 イソ プロぺニル基、 1—ブテニル基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルキニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6個の直鎖状又は 分岐状のアルキニル基をいい、 例えば 2 _プロピニル基、 2—ブチェル基、 3—ブ チニル基、 2—ペンチニル基等が挙げられ、 中でも例えば 2—プロピエル基、 2— プチニル基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「五炭糖基」 とは、 例えば、 リポース、 ァラビノース、 キシロ ース、 及び 2—デォキシリポースなどであり、 好ましくは、 リポース、 キシロース であり、 さらに好ましくは、 リポ一スである。 これらの炭糖基の水酸基は、 水素原 子、 低級アルキル基、 低級アルキルカルボニルォキシ基、 低級アルコキシ基及びァ ミノ基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる 1ないし 3個の置換基で置換さ れていてもよく、 また酸化されていてもよい。
上記式 （I ) 中の 「六炭糖基」 とは、 例えば、 ァロース、 グルコース、 マンノ一 ス、 ガラクト一ス、 ダルコサミン、 ガラクトサミン、 2—デォキシグルコース、 4 —O—メチルグルコース、 ラムノ一ス、 グルクロン酸などであり、 好ましくは、 グ ルコース、 マンノース、 ガラク卜ース、 ァロースであり、 さらに好ましくは、 ダル コース、 とりわけ好ましくは、 ）3—ダルコピラノシル基である。 これらの炭糖基の 水酸基は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルカルポニルォキシ基、 低級ァ ルコキシ基及びァミノ基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる 1ないし 3個 の置換基で置換されていてもよく、 また酸化されていてもよい。
上記式 （I ) 中の 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子等が挙げられ、 中でも例えばフッ素原子、 塩素原子、 又は臭素 原子が好ましく、 フッ素原子がさらに好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルカノィル基」 とは、 カルポニル基に上記 「低級アル キル基」 が置換した基をいい、 カルポニル基に炭素数 1ないし 5個のアルキル基が 置換した基が好ましく、 例えばァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソブ チリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ピバロイル基、 ペンタノィル基等が挙げ られ、 中でも例えばァセチル基、 プロピオニル基、 ビバロイル基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルカノィルォキシ基」 とは、 酸素原子に 「低級アル力 ノィル基」 が置 した基をいい、 具体的には例えば、 ァセチルォキシ基、 プロピル ォキシ基等が挙げられ、 中でも例えば、 ァセチルォキシ基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルコキシ基」 とは、 酸素原子に 「低級アルキル基」 が 置換した基をいい、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキ シ基、 ブトキシ基、 ィゾブトキシ基、 s e c—ブトキシ華、 t e r t一ブトキシ基 、 ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォ キシ基等が挙げられ、 中でも例えばメトキシ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ 基、 t e r t—ブトキシ基が好ましく、 特にメトキシ基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「ヒドロキシ低級アルコキシ基」 とは、 1個又は 2個以上のヒ ドロキシ基が置換した 「低級アルコキシ基」 であり、 ヒドロキシメトキシ基、 ヒド ロキシエトキシ基、 ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられ、 中でも例えば、 ヒドロ キシエトキシ基、 ヒドロキシプロポキシ基が好ましく、 特にヒドロキシエトキシ基 が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルコキシカルポニル基」 とは、 カルポニル基に上記 「 低級アルコキシ基」 が置換した基をいい、 具体的には例えばメトキシカルポニル基 、 エトキシカルボ二ル基、 プロポキシカルポニル基、 イソプロポキシ力ルポニル基 、 ブトキシカルポニル基、 イソブトキシカルポニル基、 s e c—ブトキシカルポ二 ル基、 t e r t一ブトキシカルポニル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 ネオペン チルォキシカルポニル基、 へキシルォキシカルポニル基、 イソへキシルォキシカル ポニル基等が拿げられ、 中でも例えばメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル 基、 イソプロピルォキシカルポニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基が好まし く、 特にメトキシカルボニル基又はエトキシカルポニル基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 カルパモイル基に上記 「低級アルキル基」 が N—置換した置換基をいい、 例えば N—メチルカルバモイル 基、 N—ェチルカルバモイル基、 N—プロピル力ルバモイル基、 N—イソプロ ピル力ルバモイル基、 N—プチルカルバモイル基、 N—イソプチルカルバモイル 基、 N - t e r t—プチルカルバモイル基、 N—ペンチルカルバモイル基、 N 一へキシルカルバモイル基等が挙げられ、 中でも例えば N—メチルカルバモイル基 、 N—ェチルカルバモイル基、 N一プチルカルバモイル基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「ジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 力ルバモイル基に上 記 「低級アルキル基」 が N， N—ジ置換した置換基をいい、 例えば N, N—ジメチ ルカルバモイル基、 N, N -ジェチルカルバモイル基、 N, N—ジプロピルカル バモイル基、 N, N—ジィソプロピル力ルバモイル基、 N, N—ジブチルカルバ モイル基、 N, N—ジイソブチルカルバモイル基、 N, N—ジ t e r t—ブチル 力ルバモイル基、 N, N―ジぺンチルカルバモイル基、 N, N—ジへキシルカル バモイル基、 N— ェチルー N—メチルカルバモイル基、 N —メチルー N—プロピ ルカルバモイル基等が挙げられ、 中でも例えば N, N —ジメチルカルバモイル基 、 N, N —ジェチルカルバモイル基、 N, N 一ジブチルカルバモイル基、 N— ェチルー N—メチルカルバモイル基、 N 一メチル _ N _プロピル力ルバモイル基 が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 とは、 酸素原子に上記- 「低級アルキル力ルバモイル基」 が置換した置換基をいい、 例えば N—メチルカル バモイルォキシ基、 N—ェチルカルバモイルォキシ基、 N—プロピル力ルバモイ ルォキシ基、 N—イソプロピル力ルバモイルォキシ基、 N—ブチルカルバモイル ォキシ基、 N一^ Γゾブチルカルバモイルォキシ基、 N - t e r t—プチルカルバ モイルォキシ基、 N—ペンチルカルバモイルォキシ基、 N—へキシルカルバモイ ルォキシ基等が挙げられ、 中でも例えば N—メチルカルバモイルォキシ基、 N— ェチルカルバモイルォキシ基、 N -プチルカルバモイルォキシ基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基」 とは、 酸素原子に上 記 「ジ 級アルキル力ルバモイル基」 が置換した置換基をいい、 例えば N, N—ジ メチルカルバモイルォキシ基、 N, N _ジェチルカルバモイルォキシ基、 N, N ージプロピル力ルバモイルォキシ基、 N, N—ジイソプロピル力ルバモイルォキ シ基、 N， N—ジブチルカルバモイルォキシ基、 N， N—ジイソプチルカルバモ ィルォキシ基、 N, N—ジ t e r t—ブチルカルバモイルォキシ基、 N, N—ジ ぺンチルカルバモイルォキシ基、 N, N—ジへキシルカルバモイルォキシ基、 N ― ェチル—N—メチルカルバモイルォキシ基、 N 一メチル _ N—プロピル力ルバ モイルォキシ基等が挙げられ、 中でも例えば N， N 一ジメチルカルバモイルォキ シ基、 N, N 一ジェチルカルバモイルォキシ基、 N, N 一ジブチルカルバモイ ルォキシ基、 N - ェチル _ N—メチルカルバモイルォキシ基、 N ーメチルー N— プロピル力ルバモイルォキシ基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルキルアミノ基」 とは、 ァミノ基に上記 「低級アルキ ル基」 が N—置換した置換基をいい、 例えば N—メチルァミノ基、 N—ェチルァ ミノ基、 N _プロピルアミノ基、 N—イソプロピルアミノ基、 N—ブチルアミ ノ基、 N—イソプチルァミノ基、 N— t e r t—プチルァミノ基、 N—ペンチ ルァミノ基、 N—へキシルァミノ基等が挙げられ、 中でも例えば N—メチルアミ ノ基、 N—ェチルァミノ基、 N—プチルァミノ基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 ァミノ基に上記 「低級アル キル基」 が N， N—ジ置換した置換基をいい、 例えば N， N—ジメチルァミノ基、 N, N—ジェチルァミノ基、 N, N—ジプロピルアミノ基、 N, N—ジイソプロ ピルアミノ基、 N, N—ジブチルァミノ基、 N, N—ジイソプチルァミノ基、 N, N—ジ t e r t—プチルァミノ基、 N, N—ジペンチルァミノ基、 N, N— ジへキシルァミノ基、 N— ェチルー N—メチルァミノ基、 N 一メチル _ N—プロ ピルアミノ基等が挙げられ、 中でも例えば N, N —ジメチルァミノ基、 N, N ージェチルァミノ基、 N, N 一ジブチルァミノ基、 N— ェチル—N—メチルァ ミノ基、 N —メチルー N—プロピルアミノ基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「トリ低級アルキルアンモニォ基」 とは、 ァミノ基に上記 「低 級アルキル基」 が N, N， N—三置換した置換基をいい、 例えば N， N， N—トリ メチルアンモニォ基、 N， N, N—トリェチルアンモニォ基、 N, N, N—トリ プロピルアンモニォ基、 N, N, N—トリイソプロピルアンモニォ基、 N， N， N—トリプチルアンモニォ基、 N, N, N—トリイソプチルアンモニォ基、 N, N, N—トリ t e r t —ブチルアンモニォ基、 N, N, N—トリペンチルアンモ ニォ基、 N， N， N—トリへキシルアンモニォ基、 N— ェチル— N, N —ジメ チルアンモニォ基、 N ， N ージメチル— N—プロピルァンモニォ基等が挙げられ 、 中でも例えば N, N , N 一トリメチルアンモニォ基、 N, N, N 一トリェチ ルアンモニォ基、 N， N, N 一トリブチルアンモニォ基、 N— ェチルー N， N 一ジメチルアンモニォ基、 N , N ージメチル— N—プロピルアンモニォ基が好ま しい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルカノィルァミノ基」 とは、 ァミノ基に上記 「低級ァ ルカノィル基」 が置換した置換基をいい、 例えば N—ァセチルァミノ基、 N—プ 口ピオニルァミノ基、 N—プチリルアミノ基等が挙げられ、 中でも例えば N—ァ セチルァミノ基、 N—プロピオニルァミノ基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「ァロイルァミノ基」 とは、 ァミノ華にァロイル基が置換した 置換基をいい、 例えば N—ベンゾィルァミノ基、 N—ナフチルカルポニルァミノ 基等が挙げられ、 中でも例えば N—ベンゾィルァミノ基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルカノィルアミジノ基」 とは、 アミジノ基に上記 「低 級アルカノィル基」 が置換した置換基をいい、 例えば N—ァセチルアミジノ基、 N—プロピオニルァミジノ基、 N—プチリルァミジノ基等が挙げられ、 中でも例 えば N -ァセチルァミジノ基、 N—プロピオニルァミジノ基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルコキシィミノ基」 とは、 ィミノ基に上記 「低級アル コキシ基」 が置換した置換基をいい、 例えばメトキシィミノ基、 エトキシィミノ 基、 プロボキシィミノ基等が挙げられ、 中でも例えばメトキシィミノ基、 ェトキ シィミノ基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルキルチオ基」 とは、 硫黄原子に上記 「低級アルキル 基」 が置換した置換基をいい、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチ ォ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 t e r t—ブ チルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基等が挙げられ、 中でも例えばメチ ルチオ基、 ェチルチオ基、 プチルチオ基、 t e r t—プチルチオ基が好ましい 上記式 （I ) 中の 「低級アルキルスルフィニル基」 とは、 スルフィニル基に上記 「低級アルキル」 が置換した置換基をいい、 例えばメチルスルフィニル基、 ェチ ルスフィニル基、 プチルスルフィニル基等が挙げられ、 中でも例えばメチルスル フィエル基、 ェチルスルフィニル基が好ましい。
上記式 ( I ) 中の 「低級アルキルスルホニル基」 とは、 スルホニル基に上記 「低 級アルキル」 が置換した置換基をいい、 例えばメチルスルホニル基、 ェチルスホ ニル基、 プチルスルホニル基等が挙げられ、 中でも例えばメチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基が好ましい。
上記式 （I ) 中の 「低級アルキルスルホニルァミノ基」 とは、 ァミノ基に上記 「 低級アルキルスルホニル基」 が N—置換した置換基をいい、 例えば N—メチルスル ホニルァミノ基、 N—ェチルスホニルァミノ基、 N—ブチルスルホニルァミノ基 等が挙げられ、 中でも例えば N—メチルスルホニルァミノ基、 N—ェチルスルホ ニルァミノ基等が好ましい。
次に上記式 （I ) 中の記号について説明する。
上記式 （I ) 中の Aは、 0、 NH、 又は C H 2であり、 好ましくは、 〇又は NH である。
上記式 （I ) 中の は、 単結合、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級ァ ルキニル基、 又は式： 一 Wである。 ここで、 Y , は、 低級アルキル基、 低級ァ ルケニル基又は 1， 3—ジォキサニルであり、 Wは、 単結合又は酸素原子である。 該低級アルキル基、 該低級アルケニル基、 又は該低級アルキニル基は、 <置換基群 )3 >より選択される 1個若しくは 2個以上の同一若しくは異なる置換基で置換され ていてもよい。 1^ は、 好ましくは、 低級アルキル基又は低級アルケニル基であ り、 さらに好ましくは、 低級アルキル基である。
上記式 ( I ) 中の R 2は、 フエニル基、 ナフチル基、 又はく置換基群 (¾〉より選 択される N、 S若しくは〇を少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である芳香 族若しくは脂肪族複素環基である。 ここで、 該フエ二ル基、 該ナフチル基、 該芳香 族若しくは脂肪族複素環基は、 <置換基群 /3 >より選択される 1個若しくは 2個以 上の同一若しくは異なる置換基、 及び Z又は、 <置換基群 )3 >より選択される 1個 若しくは 2個以上の同一若しくは異なる置換基で置換される低級アルキル基、 によ り置換されていてもよい。 また、 Aが Oのときは、 R 2 は水素原子であってもよ い。 但し、 Aが NHであり、 が C H 2であるとき、 R 2は置換フエニル基、 ヒ ドロキシメチルで置換されたナフチル基、 未置換ピリジル基、 ヒドロキシメチルで 置換されたピリジル基、 未置換チェニル基、 ヒドロキシメチルで置換された 2—チ ェニル基、 1個のヒドロキシメチルで置換された 3—チェニル基、 未置換フリル基 、 及びヒドロキシメチルで置換されたフリル基のいずれでもない。 R 2は、 好ま しくは、 <置換基群ひ〉より選択される N、 S若しくは〇を少なくとも 1個含む 5 員環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂肪族複素環基である。
ここで、 R 2が、 <置換基群 α〉より選択される N、 S若しくは〇を少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂肪族複素環基であるとき、 R 2 は、 隣接する と （ただし、 が単.結合のときは、 Aと） 、 当該芳香族若 しくは脂肪族複素環基中の結合可能な原子 （炭素原子又は窒素原子） で結合する。 <置換基群 α >より選択される N、 S若しくは〇を少な とも 1個含む 5員環若し くは 6員環である芳香族若しぐは脂肪族複素環基の結合形態を例示すると次のよう になるが、 これらに限定されるものでない。
<置換基群 α>の結合形態の例：
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
上記式 （I) 中の Gは、 五炭糖基又は六炭糖基であり、 好ましくは、 六炭糖基で あり、 さらに好ましくは、 ；3—ダルコピラノシル基である。
上記式 （I) 中のインドロピロロカルバゾール骨格中の 2個の水酸基の置換位置 は、 2位及び 10位、 又は 1位及び 11位であり、 好ましくは、 2位及び 10位で ある。
上記式 （I) 中の <置換基群 α>は、
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0001
であり、 好ましくは、
Figure imgf000018_0002
であり、 さらに好ましくは、
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
又は、 ― リである。
上記式 （I ) 中の <置換基群^ >は、 .
7j酸基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルコキシ基 、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル基、 低級アルキルカル バモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキ ルカルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 アミノ基、 低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 トリ低級アルキルアンモニォ基、 低 級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アルカノィルアミジノ基、 ヒド 口キシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルス ルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 及 びスルファモイル基
であり、 好ましくは、
7J酸基、 ニトロ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルコ キシ基、 及び低級アルコキシ力ルポニル基
であり、 さらに好ましくは
水酸基、 ニトロ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルコ キシ基、 及び低級アルコキシカルポニル基であるか、
又は、
水酸基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 及び低級アルコキシ力 ルポニル基であるか、
又は、
水酸基、 低級アルコキシカルポニル基、 及びニトロ基であり、
特に好ましくは水酸基である。
次に本発明化合物の製造法について説明する。
本発明のインドロピロロカルバゾール誘導体 （ここで、 一般式 [I]で A = 0、 N H、 又は CH2の場合） は、 ヨーロッパ特許公開公報 052803 OA 1、 ョ一口 ッパ特許公開公報 0545 195A1、 WO 95/30682及び WO 96/04 293に記載の公知化合物である、 一般式 [I I] ：
Figure imgf000020_0001
[式中、 λ は、 ΝΗ又は〇を示し、 Gは前記の意味を有する] で表される化合物 に、 一般式 [I I I] :
Η2 Ν- Z -R, -R2 [I I I]
[式中、 Zは、 0、 NH、 又は CH2であり、 及び R2は上記式 [I] で示し たのと同じ意味を有する] で表される化合物を反応させることにより製造すること ができる。
ここで、 一般式 [I I] で表される化合物と一般式 [I I I] 中、 Zが NHで表 される化合物との反応は化学の分野で広く知られたイミド又は酸無水物とヒドラジ ン誘導体との反応である。 また、 一般式 [I I] 中、 が〇で表される化合物 と一般式 [I I I] 中、 Zが 0、 又は CH2で表される化合物との反応は化学の 分野で広く知られた酸無水物とアミン誘導体、 又はヒドロキシアミン誘導体との反 応である。 この反応は、 通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒、 例えばテトラヒド 口フラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン等を用いて行 うことができ、 式 [I I I] の化合物の使用量は式 [I I] の化合物に対して通常 少過剰から 5モル当量であるが、 必要に応じて大過剰用いて行うこともできる。 反 応温度は通常一 50°C〜溶媒の沸点の範囲であり、 必要に応じてこれ以上又はこれ 以下の温度を選択することもできる。 反応時間は通常 30分〜 2日間の範囲である が必要に応じてこれ以上又はこれ以下の時間で行うことができる。
また、 一般式 [I] で Aが NHの場合、 本発明のインドロピロロカルバゾ一ル誘 導体は、 一般式 [I V] :
Figure imgf000021_0001
[式中、 Gは前記の意味を有する] で表される化合物と、 一般式 [V] ：
R2 — R CHO [V]
[式中、 及び R2 は前記の意味を有するか、 又は 及び R2 に存在する水酸基 力 S保護された基を意味する] で表される化合物を縮合させ、 次いで還元し、 そして 必要に応じて保護基の除去を行うことにより製造することができる。
即ち、 Aが NHである式 [I] の化合物は、 一般式 [I V] で表される化合物と 一般式 [V] で表される化合物を縮合させ、 ついで還元して式 [I] の化合物を製 造することができる。 反応は、 同一の反応系で行うことができるが、 場合により中 間生成物であるシッフ塩基 （ヒドラゾン） を一旦単離することもできる。 通常、 式 [IV] の化合物と式 [V] の化合物を適当な溶媒中で混合し、 次いで還元剤を添 加することにより行うことができる。 この際、 酢酸、 塩酸等の酸の存在下に反応を 行うことが好ましい。 ここで使用できる溶媒としては、 例えばメタノール、 ェ夕ノ
—ル等のアルコール系溶媒、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド 等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができる。 シッフ塩基の還元は、 シァノ 水素化ほう素ナトリゥム等の水素化金属錯体等を用いて行うことができるが、 また パラジウム等を用いる接触還元法により行うこともできる。
さらに、 一般式 [I] で Aが NHの場合、 本発明のインドロピロロカルバゾール 誘導体は、 一般式 [I V] の化合物に、 一般式 [V I] ：
R2 -R,-L [V I]
[式中、 Lは脱離基を示し、 1^及び R2は前記と同様の意味を有する] で表され る化合物を反応させ、 そして必要に応じて保護基の除去を行うことにより製造する ことができる。
即ち、 Aが NHである式 [I] の化合物は、 一般式 [I V] の化合物と一般式 [ V I] の化合物の反応からなる、 7ミンのアルキル化反応により製造することがで き、 例えば、 公知の方法、 例えばアルキルハライド、 アルキルメシレート又はアル キルトシレート等との反応等により行うことができる。
上記反応の生成物は有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば沈澱法、 溶 媒抽出法、 再結晶、 クロマトグラフィー法等により精製することができる。
一般式 [I I I] 、 [V] 、 又は [VI] で示される化合物は公知の化合物であ るか、 又は公知化合物から当業者に周知の方法ないし慣用される方法を用いること により容易に製造することができる。 なお、 一般式 [IV] の化合物は、 日本特許 第 2629542号明細書の実施例に基づいて又はこれに準じて製造することがで さる。
更に本発明には、 上記方法で得られる化合物の医薬上許容される塩も包含される 。 このような塩としては例えばカリウム、 ナトリウム等のアルカリ金属との塩、 例 えばカルシウム等のアル力リ土類金属との塩、 又は例えばェチルァミン及びアルギ ニン等の塩基性有機化合物との塩、 例えば塩酸、 硫酸等の無機酸との塩又は例えば 酢酸、 クェン酸、 マレイン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。 本発明に係る化合物の医薬上許容される塩の製造法は、 有機合成化学分野で通常 用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。 具体的には、 本発明に係る 化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙 げられる。
本発明の式 [I] で表される化合物は、 下記表 1及び表 2に示されるようにヒト 由来の癌細胞 （MKN— 45あるいは HCT116) に対し優れた細胞増殖抑制効 果を示す。 .
細胞を用いた薬剤効果判定方法
a) 試薬
牛胎児血清 （FCS) はモルゲート社から、 DMEMi^地は旭テクノグラス社か ら入手した。 .
b) 細胞
MKN— 45ヒト胃がん細胞は、 免疫生物研究所より入手した。 HCT116ヒ ト大腸がん «3胞は、 アメリカン タイプ カルチヤ コレクション （Ame r i c a n Typ e Cu l t u r e Co l l e c t i on ; ATCC) より入手 した。
c) 効果判定法
細胞を 10%FCS添加 DMEM培地に懸濁し、 1穴あたり 1000個 Z50マ イク口リットルの細胞懸濁液を 96穴プラスチックプレ一トに分注した。 37°C、
5%C02 — 95%空気中で 1晚培養した。 各薬剤をジメチルスルフオキサイド又 は適当な溶媒にて段階希釈し、 あらかじめ細胞を播いておいたプレートに 50マイ クロリツトルずつ分注した。 さらに 3日間、 37°C、 5 %C02 一 95%空気中で 培養する。 培養後細胞の増殖は WST— 8法 （H. Tomi n ag a, e t a
1. , Ana l. C ommu n. ， 36, 47— 50 (1999) ) により測定し た。 ここで、 WST— 8法とは、 各穴に 10マイクロリットルの WST— 8試薬溶 液を加え、 1〜6時間 37 で培養を続けてから、 プレ一トを攪拌後、 生成された フオルマザンの量を比色法にて測定し、 薬剤の阻害率を求める方法である。 化合物 の 50 %増殖阻止濃度 （ I C 5 。） を求めた。 表 1
MKN - 4 5 (ヒト胃癌細胞） に対する薬剤の細胞増殖抑制効果
Figure imgf000024_0001
表 2
H C T - 1 1 6 (ヒト大腸癌細胞） に対する薬剤の細胞増殖抑制効果
Figure imgf000024_0002
上記の薬理試験の結果から明らかなように、 本発明化合物は優れた癌細胞増殖抑 制効果を示し、 抗腫瘍剤として疾病の予防 ·治療のため、 殊に癌の処置のために有 用である。 即ち、 本発明に係る新規インドロピロロカルバゾール誘導体又はその 医薬上許容される塩を含む医薬組成物、 或いは、 本発明に係る新規インドロピロ口 力ルバゾール誘導体又はその医薬上許容される塩を含む抗がん剤は、 がん患者の治 療において有効と考えられる。 また、 該医薬組成物及び該抗がん剤は、 医薬上許容 できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。 ここで、 「医薬上許容できる担体又は 希釈剤」 は、 賦形剤 〔例えば、 脂肪、 蜜蠟、 半固体及び液体のポリオール、 天然若 しくは硬ィ匕オイルなど〕 ； 水 （例えば、 蒸留水、 特に、 注射用蒸留水など） 、 生 理学的食塩水、 アルコール （例えば、 エタノール） 、 グリセロール、 ポリオール、 ブドウ糖水溶液、 マンニトール、 植物オイルなど； 添加剤 〔例えば、 増量剤、 崩 壊剤、 結合剤、 潤滑剤、 湿潤剤、 安定剤、 乳化剤、 分散剤、 保存剤、 甘味料、 着色 剤、 調味料若しくは芳香剤、 濃化剤、 希釈剤、 緩衝物質、 溶媒若しくは可溶化剤、 貯蔵効果を達成するための薬剤、 浸透圧を変えるための塩、 コーティング剤、 又は 抗酸化剤〕 などを意味する。
また、 本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、 例えば ヒトの固形がん等が挙げられる。 ヒトの固形がんとしては、 例えば、 脳がん、 頭頸 部がん、 食道がん、 甲状腺がん、 小細胞がん、 非小細胞がん、 乳がん、 胃がん、 胆 のう ·胆管がん、 肝がん、 塍がん、 結腸がん、 直腸がん、 卵巣がん、 絨毛上皮がん 、 子宮体がん、 子宮頸がん、 腎盂 ·尿管がん、 膀胱がん， 前立腺がん、 陰茎がん、 睾丸がん、 胎児性がん、 ウィルムスがん、 皮膚がん、 悪性黒色腫、 神経芽細胞腫、 骨肉腫、 ユーイング腫、 軟部肉腫などが挙げられる。
本発明化合物を抗腫瘍剤として使用する際の投与形態としては各種の形態を選択 でき、 例えば錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤若しくは液剤等の経口剤、 又は例え ば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口剤が挙げられる。
固体の製剤は、 そのまま錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤又は粉末の形態として製造す ることもできるが、 適当な添加物を使用して製造することもできる。 そのような添 加物としては、 例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類、 例えばトウモロコシ、 小麦 若しくは米等の澱粉類、 例えばステアリン酸等の脂肪酸、 例えばメタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩、 例えばポリビニルピ ロリドン若しくはポリアルキレングリコ一ル等の合成高分子、 例えばステアリン酸 カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、 例えばステアリルァ ルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類、 例えばメチルセルロース 、 カルポキシメチルセルロース、 ェチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメ チルセルロース等の合成セルロース誘導体、 その他、 水、 ゼラチン、 タルク、 植物 油、 アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
これらの錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には 0 . 1〜 1 0 0重量％、 好ましくは 5〜1 0 0重量％の有効成分を含む。
液状製剤は、 水、 アルコール類又は例えば大豆油、 ピーナツ油若しくはゴマ油等 の植物由来の油等液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、 懸濁液 、 シロップ剤若しくは注射剤等の形態として製造される。
特に、 非経口的に筋肉内注射、 静脈内注射又は皮下注射で投与する場合の適当な 溶剤としては、 例えば注射用蒸留水、 塩酸リドカイン水溶液 （筋肉内注射用） 、 生 理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 エタノール、 ポリエチレングリコール、 静脈内注射用 液体 （例えばクェン酸及びクェン酸ナトリウム等の水溶液） 若しくは電解質溶液 （ 点滴静注及び静脈内注射用） 等、 又はこれらの混合溶液が挙げられる。
これらの注射剤は予め溶解したものの他、 粉末のまま或いは適当な添加物を加え たものを用時溶解する形態もとり得る。 これらの注射液は、 通常 0 . 1〜1 0重量 %、 好ましくは 1〜 5重量％の有効成分を含む。
また、 経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、 0 . 5〜1 0重量％の有効 成分を含む。
本発明の化合物の実際に好ましい投与量は、 使用される化合物の種類、 配合され た組成物の種類、 適用頻度及び治療すべき特定部位、 宿主及び腫瘍によって変化す ることに注意すべきである。 例えば、 1日当りの成人 1人当りの投与量は、 経口投 与の場合、 1 0ないし 5 0 O m gであり、 非経口投与、 好ましくは静脈内注射の場 合、 1日当り 1 0ないし 1 0 O m gである。 なお、 投与回数は投与方法及び症状に より異なるが、 1回ないし 5回である。 また、 隔日投与、 隔々日投与などの間歇投 与等の投与方法も用いることができる。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明はこれら実施例 のみに限定されるものではない。
NMR測定における略号の意味を以下に示す。
s ：シングレツ卜
d ：ダブレツ卜
d d：ダブル ダブレツト
t ： トリプレツ卜
d t ：ダブル トリプレツト q ：クアルテツト
m：マルチプレツト
b r ：ブロード
J ：カップリング定数
H z ：ヘルツ
DMS〇_d6 ：重ジメチルスルホキシド
また、 質量測定における略号の意味を以下に示す。
FAB (m /z) ： 高速原子衝撃式質量測定法 （F a s t At om Bomb e r dme n t )
ES I (m /z) ： エレクトロスプレーイオン化式質尊測定法 （E 1 e c t.r o s p r ay I o n i z a t i o n)
APC I (m /z) ： 大気圧化学イオン化式質量測定法 （At omo s phe r i c P r e s s u r e Ch emi c a l I on i z a t i on) 実施例 1
己式：
Figure imgf000027_0001
で示される化合物の合成。
Figure imgf000028_0001
上記化合物 A' (以下、 「化合物 A」 という。 ） の製法は、 日本特許第 26295 42号明細書の実施例 47及び米国特許第 5591842号明細書の実施例 47に 開示されている。
化合物 A (53mg) 及び 2—ベンゾチォフェンカルボアルデヒド (48mg) をメタノール （ MeOH ) (4ml) に溶解し、 少量の酢酸を加えた後、 80°C で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 析出固体をクロ口ホルムで洗浄後乾燥し た。 得られた固体 （55mg) をテトラヒドロフラン （THF) (3ml) に懸濁 させ、 シァノ水素化ほう素ナトリウム （NaBH3 CN ) (34mg) を加え、 室温にて撹拌した。 続いて 10%HC 1 (塩酸） -Me OH (0. 3m l ) を滴下 し 90分間撹拌した。 適量の水を加え、 酢酸ェチルーメチルェチルケトン混合溶媒 で抽出した。 有機相を濃縮した後、 残渣をセフアデックス LH— 20カラムクロマ トグラフィに充填し、 メタノールで展開した。 目的とする分画を濃縮乾燥すること により表題の式で表される化合物 （1 5mg) を赤色固体として得た。
R f値： 0. 47 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F 2 5 4、 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 =4 ： 2 ： 2 ： 0. 5 : 0. 1 )
FAB (m /z) : 654 (M) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMS〇—d 6、 δ p pm ) : 3. 42〜 3. 53 (2H、 m) 、 3. 70〜4. 08 (4H、 m) 、 4. 58 (2H、 d、 J = 4. 3Hz) 、 4. 86〜4. 93 ( 1 H、 b r) 、 5. 03〜5. 18 (1H、 b r) 、 5. 29〜5. 39 (1H、 b r) 、 5. 80〜5. 92 (1H、 b r)
、 5. 95 (1H、 d、 J = 8. 2Hz) 、 6. 34 ( 1 H、 t、 J = 4. 3Hz ) 、 6. 72-6. 83 (2H、 m) 、 6. 96 (1H、 s. 、 7. 1.5 (1H、 s) 、 7. 23〜7. 30 (2H、 m) 、 7. 39 (1H、 s) 、 7. 67〜7. 73 (lH、 m) 、 7. 85〜 7. 92 (lH、 m) 、 8. 77 (1H、 d、 J = 9. 0Hz) , 8. 84 (1H、 d、 J = 8. 5Hz) 、 9. 51〜： 10. 09 ( 2H、 b r) 、 11. 17 (1H、 b r) 実施例 2
下記式：
Figure imgf000029_0001
で示される化合物の合成。
化合物 A (5 Omg) 及びピぺロナール （27mg) をメタノール （10ml) に溶解し、 30/^ 1の酢酸を加えた後、 80°Cで 6時間撹拌した。 反応液を濃縮し た後、 残渣をメタノールに溶解しクロ口ホルム—へキサンで固化させた。 得られた 固体をメタノ一ルーテトラヒドロフラン （1 ： 1) 12mlに溶解し、 NaBH 3 CN (17mg) 及び 10%HC 1—MeOH (3ml ) を加え室温にて 90分 間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣をセフアデックス LH— 20カラムクロマ トグラフィに充填し、 メタノールで展開した。 目的とする分画を濃縮乾燥すること により赤色固体の目的化合物 （47. 3mg) を得た。
R f値： 0. 46 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F 2 5 4、 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 =4 ： 2 ： 2 ： 0. 5 : 0. 1
)
FAB (m / z) : 668 (M) + 、 692 (M + Na) + 1 H-NMR (300 MHz、 DMSO-d 6 δ p pm ) ： 3. 50 (2H 、 b r) 、 3. 75〜 3. 79 (1H、 m) 、 3. 90 (2H、 .b r) 、 3. 99 〜4. 03 (lH、 m) 、 4. 17 (2H、 d、 J =4. 8Hz) , 4. 91 (1 H、 d、 J = 5. 7Hz) , 5. 11 (1H、 d、 J = 4. 8Hz) 、 5. 33 ( 1H、 d、 J =4. 8Hz) 、 5. 86 ( 1 H、 t、 J = 3. 9Hz) 、 5. 94
(2H、 s) 、 5. 96 (1H、 d、 J = 10. 5Hz) 、 6. 04 ( 1 H、 t、 J = 5. lHz) 、 6. 77〜 6. 82 (3H、 m) 、 6. 86 (1H、 d t：、 J = 1. 2Hz、 8. 1Hz) 、 6. 97 ( 1 H、 d、 J = 1. 8 Hz) 、 7. 11
(1H、 d、 J = 1. 2Hz) 、 7. 17 ( 1 H、 d、 J = l. 6Hz) 、 8. 7 8 (1H、 d、 J = 8. 6Hz) > 8. 86 (1H、 d、 J = 8. 6Hz) 、 9. 74 (1H、 s) , 9. 77 (1H、 s) , 11. 18 (1H、 s) 実施例 3
d式：
Figure imgf000030_0001
で示される化合物の合成。
Figure imgf000031_0001
上記化合物 B (以下、 「化合物 B」 という。 ） の製法は、 米国特許第 55918 42号明細書の実施例 Cに開示されている。
化合物 B (11 Omg) 、 2—ヒドラジノ— 2—イミダゾリン ·ヒドロブロミド (115mg) 及びトリェチルァミン (88^ 1) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) (5ml) に溶解し、 80 °Cで 6時間撹拌した。 反応液を濃縮した後 、 残渣をセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィに充填し、 メタノール で展開した。 目的とする分画を濃縮乾燥することにより表題の式で表される化合物 (67. lmg) を赤色固体として得た。
FAB (m /z) : 603 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMSO_d 6、 δ p pm ) : 11. 31 (1 H、— s) 、 10. 80 (1H、 s) 、 9. 86 (1H、 s) 、 9. 84 (1H、 s ) 、 8. 81 (1H、 d、 J = 8. 6Hz) 、 8. 74 (1H、 d、 J = 8. 6H z) 、 7. 21 (1H、 d、 J = 1. 5Hz) 、 7. 01 (1H、 d、 J = 2. 0 Hz) 、 6. 81 (2H、 m) 、 6. 02 (1H、 d、 J = 8. 6Hz) 、 5. 9 1 (1H、 t、 J = 3. 4Hz) 、 5. 35 ( 1 H、 d、 J = l. 8Hz) 、 5. 16 (1H、 d、 J = 5. 3Hz) 、 4. 92 ( 1 H、 d、 J = 4. 9Hz) 、 4 . 05 (2H、 m) 、 3. 92 (2H、 b r) 、 3. 72 (4H、 m) 、 3. 51 (2H、 m) 実施例 4
~ 己式：
Figure imgf000032_0001
で示される化合物の合成。 ·
化合物 A (5 Omg) 及び 3 - (2 - t e r t一プチルジメチルシリルォキシメ チル— 5—ヒドロキシメチルチオフェン) 力ルポアルデヒド (27mg) をメタノ —ル （10ml) に溶解し、 50 1の酢酸を加えた後、 80°Cで 1時間撹拌した 反応液を濃縮した後、 残渣をメタノ一ルーテトラヒドロフラン (1 ： 1) 10m 1に溶解し、 NaBH3 CN (4 Omg) 及び 10%HC l—MeOH (3ml ) を加え室温にて 60分間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣をセフアデックス L H— 20カラムクロマトグラフィに充填し、 メタノールで展開した。 目的とする分 画を濃縮乾燥することにより表題の式で表される化合物 （15mg) を得た。 FAB (m /z) : 690 (M) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMS〇— d 6、 δ p pra ) : 11. 19 (1 H、 s) 、 9. 78 (2H、 b r) 、 8. 87 (1H、 d、 J = 8. 4Hz) 、 8 . 79 (1H、 d、 J = 9. OHz) 、 7. 17 ( 1 H、 d、 J = 1. 8Hz) 、 6. 98 (1H、 d、 J = l. 8Hz) 、 6. 83 (1H、 dd、 J = 1. 8Hz 、 8. 4Hz) , 6. 81 (1H、 dd、 J = 1. 8Hz、 8. 1Hz) 、 5. 9 7 (1H、 d、 J = 8. 1Hz) 、 5. 87 (1H、 b r) 、 5. 82 ( 1 H、 t 、 J = 5. 4Hz) 、 5. 34 (1H、 t、 J = 4. 2Hz) 、 5. 33 ( 1 H、 d、 J = 6. OHz) 、 5. 29 (1H、 t、 J = 5. 4Hz) 、 5. 12 (1H 、 b r) 、 4. 93 (1H、 d、 J =4. 2Hz) 、 4. 70 (2H、 d、 J = 5 . 1Hz) 、 4. 53 (2H、 d、 J =4. 8Hz) 、 4. 12 (2H、 d、 J = 6. 6Hz) 、 4. 01 (lH、 m) 、 3. 91 (2H、 s) 、 3. 77 (1H、 m) 、 3. 51 ( 2 H、 m) 実施例 5
B己 ：
Figure imgf000033_0001
で示される化合物の合成。
化合物 A (5 Omg) 及び 2—ピラジンカルポキシアルデヒド (20 Omg) を メタノール （1 Oml) に溶解し、 100 1の酢酸を加えた後、 80°Cで 3時間 撹拌した。 反応液をトリエチルァミンで中和した後、 セフアデックス LH— 20力 ラムクロマトグラフィに充填し、 メタノールで展開した。 目的とする分画を濃縮乾 燥することによりヒドラゾン体 （45mg) を得た。 得られたヒドラゾン体 （20 mg) をメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1) (10ml) に溶解し、 Na BH3 CN (2 Omg) 及び 10 HC 1一 Me OH (3ml ) を加え室温にて 6 0分間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣に少量のトリェチルァミンを加え、 セ フアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィに充填し、 メタノールで展開した 。 目的とする分画を濃縮乾燥することにより表題の式で表される化合物 （6. Om g) を赤色固体として得た。 .
FAB (m /z) : 627 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMS〇— d 6、 δ p pm ) : 11. 23 (1 H、 s)、 9. 03 (1H、 d、 J = l. 2Hz) 、 8. 82 ( 1 H、 d、 J = 8 . 7Hz) 、 8. 74 (1H、 d、 J = 8. 4Hz) 、 8. 51 (1H、 d、 J = 2. 7Hz) 、 8. 46 (1H、 dd、 J = 1. 2Hz、 2. 7Hz) 、 7. 19 (1H、 d、 J = l. 8Hz) 、 7. 03 (1H、 d、 J = l. 8Hz) 、 6. 8 3 (1H、 dd、 J = 1. 8Hz、 8. 7Hz) 6. 80 (1H、 dd、 J = l. 8Hz、 8. 4Hz) 、 6. 43 (1H、 t、 J =4. 5Hz) 、 6. 18 (1H 、 b r) 、 5. 96 (1H、 d、 J = 8. 4Hz) 、 5. 05 (1H、 b r) 、 4 • 43 (2H、 d、 J =4. 5Hz) 、 4. 05 ( 1 H、 m) 、 3. 92 (2H、 m) 、 3. 77 (1H、 m) 実施例 6
pd¾,：
Figure imgf000034_0001
で示される化合物の合成。
化合物 A (5 Omg) 及び 4—キノリンカルポキシアルデヒド (45mg) をメ タノ一ル （10m l) に溶解し、 100 1の酢酸を加えた後、 80°Cで終夜撹拌 した。 反応液を濃縮し残渣にメタノール—クロロフオルム—ノルマルへキサンを加 え固化させた。 得られた固体 （10. 2mg) をメタノール一テトラヒドロフラン (1 : 10) (5ml) に溶解し、 5%パラジウム炭素 （10mg) を加え、 水素 雰囲気下、 室温にて 60分間撹¾≥した。 反応液をセライトを用いて濾過した後、 濾 液を濃縮した。 残渣をセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィに充填し 、 メタノールで展開した。 目的とする分画を濃縮乾燥することにより表題の式で表 される化合物 (3. 5mg) を得た。
値： 0. 58 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F 2 5 4、 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 =4： 2 ： 2 ： 0. 5 : 0. 1 )
FAB (m /z) 6 76 (M + H) +
1 H — NMR (3 0 0 MHz、 DMSO- d 6、 δ p pm ) : 11. 13 (1
H、 b r) 、 8. 8 6 (1H、 d、 J = 4. 2Hz) , 8. 85 (1H、 d、 J =
8. 7Hz) 、 8 • 7 6 (1H、 d、 J = 8 . 4Hz) 、 8. 50 (1H、 d、 J
=8 . 1Hz) 、 8 • 03 (1H、 d、 J = 7. 2Hz) 、 7. 79 (1H、 d、
J = 4. 2Hz) 、 7 . 76 (1H、 dd、 J = 2. lHz、 9. 0Hz) 、 7.
69 (1H、 d t 、 J =1. 5Hz、 6. 9Hz) , 7. 12 (1H、 s) 、 6.
94 (1H、 s) 、 6 . 78 (2H、 2H、 d t、 J = 1. 8Hz、 8. 4Hz)
、 6 . 34 (1H 、 t 、 J = 5. 4Hz) 、 5. 94 (1H、 d、 J = 3. 9Hz
) 、 4. 95〜5 - 4 0 (3H、 b r) 、 4 . 76 (2H、 d、 J = 5. 4Hz)
、 4 . 02 (1 H 、 d 、 J = 10. 5Hz) 、 3. 86〜 3. 95 (2H、 m) 、
3. 77 (1H、 d 、 J = 10. 2Hz) , 3. 50 (2H、 m) 実施例 7
下記式：
Figure imgf000035_0001
で示される化合物の合成。
化合物 A (5 Omg) 及び 2—キノリンカルポキシアルデヒド （46. 5mg) をメタノ一ル （10m l) に溶解し、 100 1の酢酸を加えた後、 80°〇で1時 間撹拌した。 反応液を濃縮し残渣をセフアデックス LH— 20カラムクロマトダラ フィに充填し、 メタノールで展開した。 黄色分画を濃縮乾燥することにより 56. lmgのヒドラゾン体を得た。 得られたヒドラゾン体 （20mg) をテトラヒドロ フラン （5ml ) に溶解し、 NaBH3 CN (1 10. 5mg) 及び 1M塩化亜鉛 ジェチルエーテル溶液 （0. 9ml) のテトラヒドロフラン （5ml) 溶液に添加 した後終夜撹拌した。 反応液に水、 次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた 後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 乾燥濃縮した。 残 渣をダイアイオン HP— 20カラムクロマトグラフィ (メタノール) 、 次いでセフ アデックス LH— 20カラムクロマトグラフィ （メタノール） を用いて精製し表題 の式で表される化合物 （5. Omg) を得た。
R f ： 0. 44 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F 2 5 4、 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 = : 2 : 2 : 0. 5 : 0. 1
)
FAB (m /z) : 676 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMS〇— d 6、 δ p pm ) : 1 1. 18 (1 H、 s) 、 9. 7 8 (1H、 s) 、 9. 75 ( 1 H、 s) 、 8. 8 3 (1H、 d、 J = 8. 5Hz) 、 8. 75 (1H、 d、 J = 8. 5Hz) 、 8. 39 (1H、 d 、 J = 8. 2Hz) 、 7. 99 (1H、 d、 J = 8. 6Hz) 、 7. 93 (1H、 d、 J = 7. 2Hz) 、 7. 87 ( 1 H、 d、 J = 8. 1Hz) 、 7. 63〜7. 68 (lH、 m) 、 7. 63 (1H、 t、 J = 7. 8Hz) 、 7. 16 (1H、 d 、 J = 2. 1Hz) 、 6. 97 (1H、 d、 J = l. 8Hz) 、 6. 78-6. 8 3 (2H、 m) 、 6. 43 (1H、 t、 J =4. 8Hz) 、 5. 95 (1H、 d、 J = 8. 7Hz) 、 5. 86 (1H、 t、 J = 3. 9Hz) , 5. 33 (1H、 d 、 J = 5. 1Hz) 、 5. 10 (1H、 d、 J = 5. 4Hz) 、 4• 88 (1H、 d、 J = 5. 1Hz) 、 4. 56 (2H、 d、 J =4. 5Hz) 、 3. 99 (1H 、 m) 、 3. 87 (1H、 m) 、 3. 49 (2H、 m) 実施例 8 下記式
Figure imgf000037_0001
で示される化合物の合成。
化合物 A (5 Omg) 及び 3—キノリンカルポキシアルデヒド （45mg) をメ タノ一ル （10m 1 ) に溶解し、 100 i 1の酢酸を加えた後、 80。Cで 6. 5時 間撹拌した。 反応液を濃縮し残渣をセフアデックス LH— 20カラムクロマトダラ フィに充填し、 メタノールで展開した。 黄色分画を濃縮乾燥することにより （56 . 7mg) のヒドラゾン体を得た。 得られたヒドラゾン体 （2 Omg) をテトラヒ ドロフラン （5ml) に溶解し、 NaBH3 CN (110. 5mg) 及び 1M塩化 亜鉛ジェチルエーテル溶液 (0. 9ml ) のテトラヒドロフラン （5ml) 溶液に 添加した後終夜撹拌した。 反応液に水、 次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 乾燥濃縮した 。 残渣をセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィ (メタノール) を用い て精製し表題の式で表される化合物 （3. Omg) を得た。
R f値： 0. 48 (メルク社製、 キ一.ゼルゲル 60 F 2 5 4 、 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 =4 ： 2 2 : 0. 5 : 0. 1
)
FAB (m / z) : 676 (M + H) +
1 H-NM (300 MHz、 DMSO—d 6、 dp.pm) : 11. 16 (1H 、 s) 、 9. 75 (2H、 b r) 、 9. 08 (1H、 d、 J = 1. 9Hz) 、 8. 82 (1H、 d、 J = 8. 6Hz) 、 8. 74 (1H、 d、 J = 8. 4Hz) 、 8 . 37 (1H、 b r) 、 7. 97 (1H、 d、 J = 7. 8Hz) 、 7. 91 (1H 、 d、 J = 7. 8Hz) 、 7. 69 (lH、 m) 、 7. 54 (1H、 t、 J = 7. 8Hz) 、 7. 15 (1H、 d、 J = 2. 1Hz) 6. 96 (1H、 d、 J = 2 . 4Hz) , 6. 80 (2H、 m) 、 6. 37 (1H、 t、 J =4. 2Hz) 、 5 . 94 (1H、 d、 J = 8. 1Hz) 、 5. 86 (1H、 b r) 、 5. 34 (1H 、 b r) 、 5. 11 (1H, b r) 、 4. 88 (1H、 d、 J =4. 8Hz) 、 4 . 48 (2H、 d、 J = 4. 5Hz) 、 4. 01 (1H、 d、 J = 10. 5Hz) 、 3. 89 (2H, b r) 、 3. 76 (1H、 d、 J = 10. 5Hz) 、 3. 50 (2H、 m) 実施例 9·
" d式：
Figure imgf000038_0001
で示される化合物の合成。
化合物 A (1 Omg) 及び 4， 8—ジメトキシ _ 2—キノリンカルポキシアルデ ヒド （8. 3mg) をメタノール （2ml) に溶解し、 10 1の酢酸を加えた後 、 80°Cで 4. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮し残渣をセフアデックス LH— 20 カラムクロマトグラフィに充填し、 メタノール次いでエタノールで展開した。 黄色 分画を濃縮乾燥することにより 4. Omgのヒドラゾン体を得た。 得られたヒドラ ゾン体 （4. Omg) をテトラヒドロフラン （2ml) に溶解し、 NaBH3 CN (0. 3mg) 及び 1 M塩化亜鉛ジェチルエーテル溶液 （0. 17ml) のテトラ ヒドロフラン溶液 （1ml) に添加した後終夜撹拌した。 反応液に水、 次いで飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、 乾燥濃縮した。 残渣をセフアデックス LH— 20カラムクロマト グラフィ （メタノール） を用いて精製し表題の式で表される化合物 （2. 4mg) を得た。
FAB (m /z) : 736 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMS〇— d 6、 δ p pm ) : 1 1. 1 9 (1 H、 s) 、 9. 78 (2H、 b r) 、 8. 85 (1H、 d、 J = 8. 9Hz) 、 8 . 78 (1H、 d、 J = 8. 6Hz) 、 7. 68 (1H、 s) 、 7. 57 (1H、 d、 J = 8. 4Hz) 、 7. 35 ( 1 H、 t、 J = 8. 1Hz) 、 7. 16 (1H 、 d、 J = l. 6Hz) 、 7. 06 (1H、 dd、 J = l. lHz、 7. 2Hz) 、 6. 96 (1H、 s) 、 6. 78〜6. 84 (2H、 m) 、 6. 44 ( 1 H、 t 、 J = 3. 5Hz) 、 5. 94 (1H、 d、 J = 7. 8Hz) 、 5. 86 ( 1 H、 b r) 、 5. 32 (1H、 b r) 、 5. 09 ( 1 H、 d、 J = 4. 3Hz) 、 4. 85 (1H、 d、 J =4. 5Hz) 、 4. 52 (2H、 m) 、 4. 15 (3H、 s ) , 3. 98 ( 1 H、 m) 、 3. 89 ( 2 H、 m) 、 3. 81 ( 3 H、 s ) 、 3. 75 (1H、 m) 、 3. 47 (2H、 m) 実施例 10
" cl式：
Figure imgf000039_0001
で示される化合物の合成。
化合物 A (29mg) 及び 4—ニトロ一 2—ピロ一ルカルポキシアルデヒド （2 Omg) をメタノール （3ml) に溶解し、 少量の酢酸を加えた後、 80°Cで 2 1 時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 析出固体を酢酸ェチルで洗浄後乾燥した。 得 られた固体をテトラヒドロフラン （3ml) に懸濁させ、 NaBH3 CN (30m g) を加え、 室温にて撹拌した。 続いて 10%HC 1— MeOH (0. 3ml) を 滴下し 4時間撹拌した。 適量の水を加え、 メチルェチルケトンで抽出し、 飽和食塩 水で洗浄した。 有機相を濃縮した後、 残渣をセフアデックス LH— 20カラムクロ マトグラフィに充填し、 メタノールで展開した。 目的とする分画を濃縮乾燥するこ とにより表題の式で表される化合物 （8. 6mg) を得た。
R i値： 0. 30 (メルク社製、 キーゼルゲル 60F 2 5 4、 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 =4 ： 2 ： 2 ： 0. 5 : 0. 1 )
FAB (m /z) : 658 (M) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMSO— d 6、 <5 ppm ) ： 3. 48〜 3. 52 (2H、 m) 、 3. 73〜4. 03. (4H、 m) 、 4. 16 (2H、 d、 J = 3. 2Hz) 、 4. 92 (1H、 d、 J = 4. 9Hz) 、 5. 12 (1H、 d、 J =5. 1Hz) 、 5. 34 (1H、 d、 J =4. 5Hz) 、 5. 87 ( 1 H、 d、 J = 3. 2Hz) 、 5. 97 (1H、 d、 J = 8. 3Hz) 、 6. 15 ( 1 H、 b s) 、 6. 59 (1H、 s) , 6. 78〜 6. 84 (2H、 m) 、 6. 98 (1H 、 d、 J = 2. 4Hz) 、 7. 17 (1H、 d、 J = 2. 0Hz) 、 7. 81 (1 H、 s) 、 8. 75 (1H、 d、 J = 9. 0Hz) 、 8. 83 (1H、 d、 J = 8 . 5Hz) , 9. 76 (2H、 b r) 、 1 1. 19 (1H、 s) 実施例 11
"N己式：
Figure imgf000040_0001
で示される化合物の合成。
化合物 A (16 Omg) 及び 2— (3—ベンジルォキシー 1一プロぺニル） ピリ ジン _ 5—力ルポキシアルデヒド （436mg) をメタノール （20ml) に溶解 し、 20 1の酢酸を加えた後、 80°Cで 13時間撹拌した。 反応液を濃縮した後 、 析出固体を酢酸ェチルで洗浄後乾燥した。 得られた固体 （2 Omg) をメタノー ルーテトラヒドロフラン （1 : 1) (100ml) に溶解し、 2 Omgの 10 %パ ラジウム一炭素を加え、 水素雰囲気下 20時間撹拌した。 パラジウム一炭素を濾過 して除き、 反応液を濃縮した後、 残渣をダイアイオン HP— 20カラムクロマトグ
(メタノール） を用いて精製し表題の式で表される化合物 （2. 4mg) を得た。 FAB (m /z) : 684 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz , DMSO— d 6、 δ p pm ) ： 11. 15 (1 H、 s) 、 9. 76 (2H、 b r) 、 8. 84 (1H、 d、 J = 8. 6Hz) 、 8 . 75 (1H、 d、 J = 8. 5Hz) 、 8. 49 (1H、 d、 J = 2. 0Hz) 、 7. 80 (2H、 dd、 J = 2. 0Hz、 7. 9Hz) 、 7. 18 (1H、 d、 J =7. 9Hz) 、 7. 15 (1H、 s) 、 6. 97 (1H、 d、 J = 1. 9Hz) 、 6. 79 (2H、 d t、 J = 1. 9Hz、 8. 6Hz) , 6. 16 ( 1 H、 t、 J =4. 6Hz) 、 5. 96 (1H、 d、 J = 8. 1Hz) 、 5. 86 ( 1 H、 b s).、 5. 35 (1H、 b s) 、 5. 12 (1H、 b s) 、 4. 90 (1H、 b s ) 、 4. 40 (1H、 b s) 、 4. 23 (2H、 d、 J =4. 7Hz) 、 3. 76 〜4. 05 (4H、 m) 、 3. 48〜3. 55 (2H、 m) 、 3. 30〜3. 41 (2H、 m) 、 2. 69 (2H、 t、 J = 7. 9Hz) 、 1. 69〜： L. 70 (2 H、 m) 実施例 12
下記式：
Figure imgf000042_0001
で示される化合物の合成。
化合物 A (3 Omg) 及び 2—ピロ一ルカルポキシアルデヒド （50mg) をメ 夕ノール （3ml) に溶解し、 8 ^ 1の酢酸を加えた後、 80°Cで 15時間撹拌し た。 反応液を濃縮した後、 析出固体をクロ口ホルムで洗浄後乾燥した。 得られた固 体をテトラヒドロフラン （5ml) に溶解し、 NaBH3 CN (2 Omg) 及び 10%HC 1 -MeOH (2ml) を加え室温にて 15分間撹拌した。 反応液を濃 縮した後、 残渣をセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィに充填し、 メ タノ一ルで展開した。 目的とする分画を濃縮乾燥することにより表題の式で表され る化合物 （15. Omg) を得た。 ·
1 値： 0. 30 (メルク社製、 キーゼルゲル 60F 2 5 4、 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 =4： 2 ： 2 ： 0. 5 : 0. 1
)
FAB (m /z) : 613 (M) +
1 H-NMR (300 MHz, DMSO—d 6、 δ p pm ) : 11. 17 (1 H、 s) 、 10. 73 (1H、 s) 、 9. 79 (2H、 b r) 、 8. 85 (1H、 d、 J = 8. 5Hz) 、 8. 77 (1H、 d、 J = 8. 6Hz) , 7. 16 (1H 、 s) 、 6. 93 (1H、 s) , 6. 77〜 6. 83 (2H、 m) 、 6. 64 (1 H、 s) 、 5. 80〜 5. 97 (5H、 m) 、 5. 37 (1H、 b r) 、 5. 14 (1H、 b r) 、 4. 92 (1H、 b r) , 4. 17 (2H、 d、 J = 5. 1Hz ) 、 3. 75〜4. 03 (4H、 m) 、 3. 49〜3. 52 (2H、 m) 実施例 13
下記式：
Figure imgf000043_0001
で示される化合物の合成。
化合物 A (20 Omg) 及び 3— (3—ヒドロキシプロピル).ピリジン一 5—力 ルポキシアルデヒド (1 56mg) をメタノール （1 5m l) に溶解し、 36 1 の酢酸を加えた後、 80°Cで 1 3時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 析出固体を 酢酸ェチルで洗浄後乾燥した。 得られた固体 （2 Omg) をメタノール—テトラヒ ドロフラン （1 ： 1) (100ml) に溶解し、 1 Omgの 5%パラジウム一炭素 を加え、 水素雰囲気下 19時間撹拌した。 パラジウム—炭素を濾過してのぞき、 反 応液を濃縮した後、 残渣をダイアイオン HP— 20カラムクロマトグラフィ （メタ ノール) 、 次いでセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィ (メタノール ) を用いて精製し表題の式で表される化合物 （4. 8mg) を得た。
R f値： 0. 20 (メルク社製、 キーゼルゲル 60 F 2 5 4、 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 =4 ： 2 ： 2 ： 0. 5 : 0. 1 )
FAB (m /z) : 684 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMS〇—d 6、 .5 p pm ) : 1 1. 16 (1 H、 s) 、 9. 77 (2H、 b r) 、 8. 83 (1H、 d、 J = 8. 5Hz) 、 8 . 75 (1H、 d、 J = 8. 5 Hz) 、 8. 41 (1H、 d、 1 = 2. 1Hz) 、 8. 25 (1H、 d、 J = 1. 5Hz) 、 7. 79 ( 1 H、 s ) 、 7. 15 (1 H、 s ) 、 6. 96 (1H、 d、 J = 2. OHz) 、 6. 79 (2H、 d t：、 1 = 2. OHz、 8. 5Hz) 、 6. 22 ( 1 H、 t、 J =4. 7Hz) 、 5. 93 (1H、 d、 J =4. 9Hz) 、 5. 87 (1H、 b r ) 、 5. 33 (1 H 、 b r) 、 5. 12 (1H、 b r ) 、 4. 89 (1H、 b r ) 、 4. 44 ( 1H、 b r ) 、 4. 26 (2H、 d、 J = 4. 7Hz) 、 3. 75〜4. 04 ( 4H, m) , 3. 46〜 3. 52 (2H、 m) 、 2. 60 (2H、 t、 1 = 7. 8 Hz) 、 1. 65〜1. 7 3 (2H、 m) 実施例 14
己式：
Figure imgf000044_0001
で示される化合物の合成。 '
化合物 A (55mg) 及び 3 _ピラゾ一ルカルポキシアルデヒド (1 5mg) の メタノール溶液 （2. 7m l) を酢酸 （20 ^ 1) 存在下終夜加熱還流した。 生成 した沈殿を集めメタノールで洗浄し、 ついで、 メタノール （1ml) 、 THF (1 m l) 、 DMF (lml) に加熱溶解してから 10 %パラジウム一炭素 （30mg ) を加え水素気流中室温にて終夜攪拌した。 反応混合物をセライトパッドに通して パラジウム—炭素を除去した後、 濾液を濃縮した。 残渣をメタノールに溶かしセフ アデックス LH— 20 (30ml) で精製 （MeOH ) し黄色画分を集め表題の 式で表される化合物 （36. 4mg) を得た。
ES I (m /z) ： 61 5. 2 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMS〇—d 6、 δ p pm ) : 1 1. 29 (1 H、 s) , 9. 82 (2H、 b r ) 、 9. 38 (1H、 s) 、 8. 89 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 8. 81 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) , 7. 9 1 (1H 、 b r) 、 7. 21 (1 H、 s) 、 7. 02 (1H、 s) 、 6.
J = 8. 0Hz) 、 6. 80 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 5
(2H、 m) 、 5. 38 ( 1 H、 s) 、 5. 16 (1H、 s) 、
b r ) 、 4. 92 (lH、 m) 、 4. 24 (1H、 m) 、 3. '
4H、 m) 、 3. 43〜3. 52 (2H、 m) 実施例 15
己式：
Figure imgf000045_0001
で示される化合物の合成。
化合物 A (55mg) 、 4 _イミダゾ一ルカルポキシアルデヒド (1 5mg) のメタノール溶液 （2. 7ml) を酢酸 (2 O 1) 存在下終夜加熱還流した。 生 成した沈殿を集めメタノールで洗浄し、 ついで、 メタノール （1m l) 、 THF ( lm l) 、 DMF (lml) に加熱溶解してから 10 %パラジウム一炭素 （30m g) を加え水素気流中室温にて終夜攪拌した。 反応混合物をセライトパッドに通し てパラジウム—炭素を除去し濾液を濃縮した。 残渣をメタノールに溶かしセフアデ ックス LH— 20カラムクロマトグラフィーで精製し （Me〇H： THF= 1 ： 1 ) 黄色画分を集め表題の式で表される化合物 （30. Omg) を得た。
APC I (m /z) ： 61 5. 2 (M + H"
1 H-NMR (300 MHz、 DMS〇— d 6、 δ p pm ) : 1 1. 28 (1 H、 s) 、 9. 86 (2H、 b r ) 、 9. 16 (1H、 s) 、 8.. 89 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 8. 80 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 7. 88 (1H 、 s) 、 -7. 20 (1H、 5) 、 7. 02 (1H、 s) 、 6. 86 (2H、 s) 、 6. 85 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 6. 80 ( 1 H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 6. 00 (2H、 m) 、 5. 44 (1H、 b r s) , 5. 20 (1H、 b r) 、 5. 00 (1H、 b r ) 、 3. 76〜 4. 10 (4H、 m) 、 3. 43〜3. 5 2 (2H、 m) 実施例 16
"be己 ：
Figure imgf000046_0001
で示される化合物の合成。
化合物 A (46mg) 及び 2 - (6—メトキシカルボ二ルビリジン) カルボキ シアルデヒド （2 lmg) のメタノール溶液 （3. 0ml) を酢酸 （15 1) 存 在下終夜加熱還流し 。 生成した沈殿を集めメタノールで洗浄し、 ついで、 メタノ —ル (2ml ) 、 THF (2ml ) 、 DMF (lml) に溶解してから 10 %パラ ジゥム一炭素 （30mg) を加え水素気流中室温にて終夜攪拌した。 反応混合物を セライトパッドに通してパラジウム一炭素を除去し濾液を濃縮した。 残渣をメタノ ールに溶かしセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィーで精製し （Me OH： THF=2 ： 1) 黄色画分を集め表題の式で表される化合物 （45mg) を 得た。
ES I (m /z) ： 684. 3 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMSO— d 6、 δ p pm ) ： 11. 14 (1 H、 b r) 、 8. 82 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 8. 75 ( 1 H、 d、 J = 8. 0Hz) , 8. 10 (1H、 d、 J = 7Hz) 、 8. 02 ( 1 H、 t、 J = 7 Hz) 、 7. 90 (1H、 d、 J = 7Hz) 、 7. 15 ( 1 H、 s) 、 6. 97 ( 1H、 s) 、 6. 82 (1H、 d、 J = 8. OHz) 、 6. 78 ( 1 H、 d、 J = 8. OHz) , 6. 35 (1H、 m) 、 6. 00 (1H、 d、 J = 8. OHz) 、 4. 44 (2H、 m) 、 3. 72 (3H、 s) 、 3. 76〜4. 10 (4H、 m) 、 3. 43〜 3. 52 (2H、 m) 実施例 17
下記式：
Figure imgf000047_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (48mg) 、 〇一ベンジルヒドロキシルァミン (35 ^ 1) 、 及びト リエチルァミン （120 1) のメタノール溶液 （4ml) を約 5時間加熱還流し た。 反応混合物を酢酸ェチルにあけ 1M HC 1で洗浄した。 有機層を濃縮した後 、 残渣を分取薄層クロマトグラフィー （塩化メチレン：メタノール =4 ： 1) にて 精製し表題の式で表される化合物 （25mg) を得た。
APC I (m / z) : 626. 2 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMSO— d 6、 <5 ppm ) : 11. 26 (1 H、 s) 、 9. 82 (1H、 s) 、 9. 80 (1H、 s) 、 8. 80 (1H、 d、 J = 8. OHz) 、 8. 74 (1H、 d、 J = 8. OHz) 、 7. 60 (2H、 m ) , 7. 42 (3H、 m) 7. 19 (1H、 s) , 6. 98 (1H、 s) 、 6. 8 5 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 6. 81 (1H、 d、 J = 8. OHz) 、 5. 98 (1H、 d、 , J = 8. 0Hz) 、 5. 88 (1H、 b r、 s ) 、 5. 37 ( 2H、 s) 、 5. 16 (1H、 d J = 3. OHz ) 、 4. 94 (1H、 d、 J =3. 0Hz) 、 , 4. 08 (2H、 m) 、 3. 76〜4. 10 (4H、 m) 、 3. 43〜3. 52 (2H、 m) 実施例 18
下記式：
Figure imgf000048_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (5 Omg) 、 〇— （4一ピリジルメチル） ヒドロキシルァミン （25 1) 、 及びトリェチルァミン （1 O 1) のメタノール溶液 （3m l) を終夜加 熱還流した。 生成した沈殿を集めメタノールで洗浄し表題の式で表される化合物 （ 25mg) を得た。
ES I (m /z) : 627. 2 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMSO—d 6、 ά p pm ) : 1 1. 25 (1 H、 s) 、 9. 82 (1H、 b r ) 、 9. 80 (1H、 b r ) 、 8. 78 (1 H、 d、 J = 8. OHz) 、 8. 72 ( 1 H、 d、 J = 8. OHz) 、 8. 62 ( 2H、 d、 J =4. OHz) 、 7. 60 (2H、 d、 J =4. OHz) 、 7. 19 (1H、 s) 、 6. 99 (1H、 s) 、 6. 84 ( 1 H、 d、 J = 8. OHz) 、 6. 80 (1H、 d、 J = 8. OHz) 、 5. 36 (2H、 s) 、 5. 13 (1H 、 d、 J =4. OHz) 、 4. 94 ( i H、 d、 J =4. OHz) 、 3. 76〜4 (4H、 m) 、 3. 43〜3. 52 (2H 実施例 19
"bs己^;：
Figure imgf000049_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (57mg) 、 〇一 (6- t e r t—プチルジメチルシリルォキシメチ ルー 2—ピリジルメチル） ヒドロキシルァミン (35mg) 、 及びトリェチルアミ ン （1 O 1) のメタノール溶液 (3ml) を終夜加熱還流した。 反応液をセファ デックス LH— 20カラムクロマトグラフィー (30m l) に載せメタノールで溶 出し、 生成物の画分 （黄色フラクション） を集め濃縮して 42mgの生成物を得た 。 これを THF (2ml ) に溶かし 1M TBAF (0. 22ml) を加え 2時間 攪拌した。 THFを減圧下に留去し残渣をセフアデックス LH— 20カラムクロマ トグラフィ一に載せメタノールで溶出し、 生成物の画分 （黄色フラクション） を集 め減圧下に濃縮して表題の式で表される化合物 （36mg) を得た。
ES I (m /z) : 657. 3 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMSO— d 6、 δ p pm ) : 1 1. 25 (1 H、 s) 、 9. 82 (2H、. b r ) 、 8. 78 (1H、 d、 .J = 8. 0Hz) 、 8. 72 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 7. 92 ( 1 H、 t、 J = 7. 0Hz) 、 7. 66 (1H、 d、 J = 7、 0Hz) , 7. 46 (1H、 d、 J = 7. 0Hz ) 、 7. 1 9 (1H、 s) 、 6. 99 (1H、 s) 、 6. 84 (1H、 d、 J = 8 . 0Hz) 、 6. 80 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 5. 98 ( 1 H、 d、 J = 7. 0Hz) 、 5. 89 (1H、 b r ) 、 5. 35 (1H、 s) 、 5. 32 (2 H、 s) 、 5. 13 (1H、 d、 J =4. 0Hz) 、 4. 94 (1H、 d、 J = 4 . 0Hz) 、 4. 48 (2H、 s) 、 3. 76〜4. 10 (4H、 m) 、 3. 43 〜3. 52 (2H、 m) 実施例 20
卜 己式：
Figure imgf000050_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (57mg) 、 〇_ (6—メトキシカルポニル _ 2 _ピリジルメチル) ヒドロキシルァミン (24mg) 、 及びトリェチルァミン (10^ 1) のメタノー ル溶液 （4ml) を終夜加熱還流した。 反応液をセフアデックス LH— 20カラム クロマトグラフィーに載せメタノールで溶出し、 生成物の画分 （黄色フラクション ) を集め濃縮し、 表題の式で表される化合物 （16mg) を得た。
1 H-NMR (300 MHz、 DMS〇—d 6、 <5 p pm ) : 11. 25 (1 H、 s) 、 9. 82 (2H、 b r ) 、 8. 76 ( 1 H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 8. 05〜 8. 25 (3H、 m) 、 7. 19 (1H、 s) 、 6. 98 (1H、 s) 、 6. 85 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 6. 81 ( 1 H、 d、 J = 8. 0Hz ) 、 6. 00 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 5. 89 ( 1 H、 b r ) 、 5. 4 2 (2H、 s) 、 5. 34 (1H、 s) 、 5. 13 (1H、 d、 J =4. 0Hz) 、 4. 92 (1H、 d、 1=4. 0Hz) 、 4. 39 (2H、 s) 、 3. 76 (3 H、 s) 、 3. 76〜4. 10 (4H、 m) 、 3. 43〜3. 52 (2H、 m) 実施例 21
下記式：
Figure imgf000051_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (5 Omg) 、 〇— （6— (2—ァセトキシェチル) 一 2—ピリジルメ チル） ヒドロキシルァミン (3 Omg) 、 及びトリェチルァミン （10 z l) のメ 夕ノール溶液 （3ml) を終夜加熱還流した。 反応液をセフアデックス LH— 20 カラムクロマトグラフィーに載せメタノールで溶出し、 生成物の画分 （黄色フラク シヨン） を集め濃縮し、 表題の式で表される化合物 （37mg) を得た。
ES I (m /z) : 713. 3 (M + H) + 実施例 22
"bp己 ¾：
Figure imgf000051_0002
で示される化合物の合成。
化合物 B (4 Omg) 、 過剰量の〇一 （2， 6—ビス— （t e r t—ブチルジメ チルシリルォキシメチル) 一 4一ピリジルメチル) ヒドロキシルァミン、 及びトリ ェチルァミン (10 1) のメタノール溶液 (3ml) を終夜加熱還流した。 反応 液をセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィーに載せメタノールで溶出 し、 生成物の画分 （黄色フラクション） を集め濃縮して 36mgの固体を得た。 こ れを THF2mlに溶かし 1M TBAF (0. 30ml) を加え 1時間攪拌した THFを減圧下に留去し残渣をセフアデックス LH_ 20カラムクロマトグラフ ィ一に載せメタノールで溶出し、 生成物の画分 （黄色フラクション） を集め減圧下 に濃縮して表題の式で表される化合物 （23mg) を得た。
ES I (m /z) : 717. 3 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMSO— d 6、 δ p pm ) : 11. 25 (1 H、 s) 、 9. 82 (1H、 s) 、 9. 80 ( 1 H、 s) 、 8. 76 ( 1 H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 8. 70 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) , 7. 19 ( 1 H、 s ) 、 6. 99 (1H、 s) 、 6. 87 (2H、 s) 、 6. 85 ( 1 H、 d、 J = 8 . 0Hz) 、 6. 79 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 5. 98 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 5. 89 (1H、 b r ) 、 5. 33 (3H、 m) 、 5. 13 (1 H、 d、 J =4. 0Hz) 、 4. 60 (1H、 s) 、 4. 44 (2H、 s) 、 4. 42 (2H、 s) 、 3. 76〜4. 18 (4H、 m) 、 3. 43〜3. 52 (2H 、 m) 実施例 23
" 己式：
Figure imgf000052_0001
で示される化合物の合成。 .
化合物 B (5 Omg) 、 〇— (6—メトキシメチルー 2—ピリジルメチル） ヒド ロキシルァミン (6 Omg) 、 及びトリェチルァミン (10 1 ) のメタノール溶 液 （4m l) を終夜加熱還流した。 反応液をセフアデックス LH— 20カラムクロ マトグラフィ一に載せメタノールで溶出し、.生成物の画分 （黄色フラクション） を 集め濃縮し、 表題の式で表される化合物 （38mg) を得た。
ES I (m /z) : 67 1. 3 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMS〇— d 6、 <5 ppm ) : 1 1. 24 (1 H、 s) 、 9. 81 (2H、 b r) 、 8. 77 ( 1 H、 d、 J = 8. OHz) 、 8 . 69 (1H、 d、 J = 8. OHz) , 7. 93 (1H, t、 J = 7. OHz) , 7. 71 (1H、 d、 J = 7. OHz) 、 7. 39 ( 1 H、 d、 J = 7. OHz) 、 7. 19 (1H、 s) 、 7. 13 (1H、 d、 J = 3. OHz) 、 6. 98 (1 H、 s) 、 6. 85 (1H、 d、 J = 8. OHz) 、 6. 81 (1H、 d、 J = 8 . OHz) 、 5. 98 (1H、 d、 J = 8. OHz) 、 5. 89 ( 1 H、 b r) 、 5. 34 (1H、 s) 、 5. 33 (2H、 s) 、 5. 13 ( 1 H、 d、 J = 4. 0 Hz) 、 4. 94 (1H、 d、 J =4. OHz) 、 4. 39 (2H、 s) 、 3. 7 6〜4. 10 (4H、 m) 、 3. 43〜3. 52 (2H、 m) 、 3. 23 (3H、 s) 実施例 24
下記式：
Figure imgf000054_0001
で示される化合物の合成。 ·
化合物 B (86mg) 、 O 一 （2—フエ二ルー 1、 3—ジォキサン一 5—ィル ) ヒドロキシァミン (97mg) 、 及びトリェチルァミン (20 ^ 1) のメタノー ル溶液 （4ml) を 12時間加熱還流した。 反応液をセフアデックス LH— 20力 ラムクロマトグラフィーに載せメタノール一 THF (2 ： 1) で溶出し、 生成物の 画分 （黄色フラクション） を集め濃縮して表題の式で表される化合物 （51mg) を得た。
APC I (m / z) : 698. 3 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz, DMS〇_d 6、 <5 p pm ) : 11. 28 (1 H、 s) 、 9. 84 (2H、 b r) 、 8. 82 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 8 . 75 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 7. 41 (2H、 m) 、 7. 35 (3H、 m) 、 7. 20 (1 H、 s) 、 7. 00 (1H、 s) 、 6. 86〜 6. 81 (2H 、 m) 、 6. 01 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) , 5. 90 (1H、 b r、 s) 、 5. 63 (1H、 s) 、 5. 35 (1H、 b r) 、 5. 13 (1H、 b r) 、 4. 94 (1H、 b r) 、 4. 53 (2H、 m) 、 3. 76〜 4. 10 (5H, m) , 3. 43〜 3. 52 (2H、 m) 実施例 25
下記式：
Figure imgf000055_0001
で示される化合物の合成。
実施例 24で得た化合物 (5 lmg) をメタノール一 THF (1 ： 2) (3ml ) に溶かしパラジウム黒 （145mg) 存在下、 水素気流中 （45 p s i)、 35 度にて 12時間攪拌した。 パラジウム黒をろ別したのち溶媒をを減圧下に留去し残 澄をセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィーに載せメタノ一ルで溶出 し、 生成物の画分 （黄色フラクション） を集め減圧下に濃縮して表題の式で表され る化合物 (12mg) を得た。
APC I (m /z) : 610. 2 (Μ+Ή) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMSO—d 6、 δ p pm ) : 11. 25 (1 H、. s) 、 9. 82 (2H、 b r) 、 8. 80 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 8 . 73 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 7. 19 ( 1 H、 s) 、 6. 99 ( 1 H、 s) 、 6. 85 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 6. 81 (1H、 d、 J = 8. 0 Hz) 、 5. 98 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 5. 89 (1H、 b r) 、 5. 35 (1H、 b r) 、 5. 13 (1H、 s) 、 4. 94 (1H、 d、 J = 4. OH z) 、 4. 74 (1H、 b r) 、 4. 26 (1H、 t、 J=4. 0Hz) 、 3. 7 6〜4. 10 (8H、 m) 、 3. 43〜 3. 52 (2H、 m) 実施例 26
下記式：
Figure imgf000056_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (10 Omg) 、 〇 一 ( 5—ヒドロキシメチル— 2ーチォフエニルメ チル） ヒドロキシァミン （159mg) 、 及びトリェチルァミン （30 1 ) のメ 夕ノール溶液 （4ml) を終夜加熱還流した。 反応液をセフアデックス LH— 20 カラムクロマトグラフィーに載せメタノール- THF (1 : 1) で溶出し、 生成物 の画分 （黄色フラクション） を集め濃縮して 206mgの固体を得た。 得られた固 体 （53mg) を THF (2ml ) に溶かし 1M TBAF (0. 30ml) を加 え 2時間攪拌した。 THFを減圧下に留去し残渣をセフアデックス LH— 20カラ ムクロマトグラフィーに載せメタノール- THF (1 : 1) で溶出し、 生成物の画 分 （黄色フラクション） を集め減圧下に濃縮して表題の式で表される化合物 （25 mg) を得た。
ES I (m /z) : 660. 4 (M— H) -
1 H-NMR (300 MHz、 DMSO— d 6、 δ p pm ) : 11. 25 (1 H、 s) 、 9. 81 (2H、 b r) 、 8. 80 ( 1 H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 8 . 72 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 7. 19 (1H、 s) 、 7. 13 ( 1 H、 d、 J = 3. 0Hz) 、 6. 98 (1H、 s) 、 6. 85 (1H、 d、 J = 8. 0 Hz) 、 6. 81 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 5. 98 ( 1 H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 5. 88 (1H、 b.r) 、 5. 37 (2H、 s) 、 5. 13 (1H、 s ) 、 4. 94 (1H、 d、 J =4. 0Hz) , 4. 61 (2H、 s) 、 3. 76〜 4. 10 (4H、 m) 、 3. 43〜3. 52 (2H、 m) 実施例 27
一 cl式：
Figure imgf000057_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (9 lmg) 、 〇 - (5—ヒ-ドロキシメチルー 2—フラニルメチル） ヒドロキシァミン (135mg) 、 .及びトリェチルァミン （20 1 ) のメタノー ル溶液 （4ml) を終夜加熱還流した。 反応液をセフアデックス LH— 20カラム クロマトグラフィーに載せメタノール- THF (1 ： 1) で溶出し、 生成物の画分 (黄色フラクション） を集め濃縮して 8 Omgの固体を得た。 これを THF (2. 4ml) に溶かし 1M TBAF (0. 31ml) を加え 2時間攪拌した。 THF を減圧下に留去し残渣をセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィーに載 せメタノールで溶出し、 生成物の画分 （黄色フラクション） を集め減圧下に濃縮し て表題の式で表される化合物 （64mg) を得た。
ES I (m / z) : 64 . 5 (M— H) 一 ·
1 H-NMR (300 MHz, DMS〇—d 6、 <5 ppm ) ： 11. 24 (1 H、 s) 、 9. 82 (2H、 b r) 、 8. 79 ( 1 H、 d、 J = 8. OHz) 、 8 . 72 (1H、 d、 J = 8. OHz) 、 7. 19 (1H、 s) 、 6. 99 (1H、 s) 、 6. 84 (1H、 d、 J = 8. OHz) , 6. 81 (1H、 d、 J = 8. 0 Hz) 、 6. 60 (1H、 d、 J = 2. 5Hz) 、 6. 27 ( 1 H、 d、 J = 2. 5Hz) 、 5. 98 (1H、 d、 J = 8. OHz) 、 5. 89 ( 1 H、 b r) 、 5 . 34 (1H、 s) 、 5. 29 ( 1 H、 t、 J =4. OHz) 、 5. 18 (2H、 s) 、 5. 13 (1H、 s) 、 4. 94 ( 1 H、 d、 J = 4. OHz) 、 4. 38 (2H、 d、 J = 4. OH.z) 、 3. 76〜4. 10 (4H、 m) 、 3. 43〜3 52 (2H、 ra) 実施例 28
" cl式：
Figure imgf000058_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (137mg) 、 O— ( 9 H—フルオレン一 9—ィル) ヒドロキシアミ ン （156mg) 、 及びトリェチルァミン （40 1 ) のメタノール溶液 （6ml ) を終夜加熱還流した。 反応液をセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフ ィ一に載せメタノールで溶出し、 生成物の画分 （黄色フラクション） を集め濃縮し て表題の式で表される化合物 （36mg) を得た。
APC I (m / z) : 700. 3 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMS〇—d 6、 δ p pm ) : 11. 29 (1 H、 s) 、 9. 82 (2H、 b r) 、 8. 84 (1H、 d、 J = 8. 5Hz) 、 8 . 78 (1H、 d、 J = 8. 5Hz) 、 7. 98 (2H、 m) 、 7. 85 (2H、 d、 J = 7. 5Hz) 、 7. 49 (2H、 t、 J = 7. 5Hz) 、 7. 40 (2H 、 t、 J = 7. 5Hz) 、 7. 17 (1H、 s) 、 7. 01 (1H、 s) 、 6. 8 6 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) , 6. 81 ( 1 H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 6. 39 (1H、 s) , 6. 02 (lH、 m) 、 5. 88 (lH、 m) 、 5. 91 (1 H、 m) 、 5. 36 (1 、 s) 、 5. 1 3 (1H、 m ) 、 4. 94 ( 1 H、 m
) 、 3. 76〜4· 10 (4H、 m) 、 3. 43〜3. 52 (2H、 m) 実施例 29
1" 己 ：
Figure imgf000059_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (13 lmg) 、 O 一 (6 - (1, 2一ジァセトキシェチル) 一 2 —ピリジルメチル） ヒドロキシァミン （203mg) 、 及びトリェチルァミン 40 1のメタノ一ル溶液 （5m l) を終夜加熱還流した。 反応液をセフアデックッス LH- 20カラムクロマ卜グラフィ (30ml) に載せメタノールで溶出し、 黄色 分画を集め濃縮して 124mgの固体を得た。 得られた固体 （45mg) をメタノ ール （4. 5ml ) に溶かし、 氷冷下 1M N aOH (260 ^ 1) を加え 30分 攪拌した。 1M HC 1 (130 ^ 1) を加えてからセフアデックッス LH— 20 カラムクロマトグラフィ （30m l) に載せメタノールで溶出し、 生成物の画分 （ 黄色フラクション） を集め減圧下に濃縮して表題の式で表される化合物 （25mg ) を得た。
ES I (m /z) : 687. 3 (M + H) +
1 H-NMR (300 MHz、 DMS〇— d 6、 δ p pm) : 1 1. 24 (1 H 、 s) 、 9. 82 (2H、 b r) 、 8. 76 (1H、 d、 J = 8. 7Hz) 、 8. 70 (1H、 d、 J = 8. 7Hz) 、 8. 04 ( 1 H、 t、 J = 7. 6Hz) 、 7 . 79 (1H、 d、 J = 7： 6Hz) 、 7. 60 ( 1 H、 d、 J = 7. 6Hz) 、 7. 19 (1H、 s) 、 6. 99 (1H、 s) 、 6. 86〜 6. 80 (2H、 m) 、 5. 98 (1H、 d、 J = 8. 2Hz) 、 5. 40 (2H、 s) 、 4. 62 (1 H、 m) 、 4. 40〜3. 40 (10H、 m) 実施例 30
"b 己 ：
Figure imgf000060_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (97. lmg) 、 〇 ― (3 - t e r t—プチルジメチルシ口キシメ チルー 4一ピリジルメチル) ヒドロキシルァミン (54. 3mg) 及びトリェチル ァミン （30 x l) のメタノール （4ml) 溶液を 3日間加熱還流した。 反応溶液 を減圧下濃縮後、 得られた残渣を THF (4ml) およびメ夕ノ一ル （3ml) の 混合溶媒に溶解し 1M TBAF (lml) を加え反応溶液を室温で 1. 5時間攪 拌した後、 再び 1M TBAF (lml) を加え反応溶液を室温で 1時間攪拌した 。 更に 1M TBAF (lml) を加え反応溶液を室温で 30分間攪拌した後、 3 0分間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮して得られた残渣をメタノールを溶出 溶媒に用いたセフアデックス L H— 20カラムクロマトグラフィーに供し表題の式 で表される化合物 （l lmg) を橙色固体として得た。
ES I (m /z) : 657. 1 (M + H) + 、 655. 2 (M— H) - 1 H-NMR (400 MHz、 DMS〇一d 6、 δ p pm) 11. 23 (1H , b r) , 9. 82 (2H， b r) ， 8. 77 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 70 (1H, d， J = 8. 4Hz) , 8. 63 ( 1 H, s) ， 8. 5 3 (1H, ， J = 5. 2Hz) ， 7. 60 ( 1 H, d, J = 5. 2Hz) , 7 . 18 (1H， s ， 6. 98 (1H， s) , 6. 80〜 6. 84 (2H， m) , 5. 93〜 5. 99 (2H, m) , 5. 30〜 5. 41 (5H， m) ， 5 . 16 (1H, b r) ， 4. 96 (1H, b r) ， 4. 82 (1H， b r) , 3. 50〜 4. 08 (6H, m) 実施例 31
下記式：
Figure imgf000061_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (13 Omg) 、 〇ー （2— (6— t e r t—プチルジフエ二ルシロ キシメチル） ピリジルプロピル) ヒドロキシルァミン (447mg) 、 及びトリェ チルァミン (40 1) のメタノール溶液 (5m l) を終夜加熱還流した。 反応液 をセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィー （30ml) に載せメタノ 一ルで溶出し、 生成物の画分 （黄色フラクション） を集め濃縮して 70. 2mgの 固体を得た。 これを THF (2. 8ml) に溶かし 1M TBAF (0. 35ml ) を加え 2時間攪拌した。 THFを減圧下に留去し残渣をセフアデックス LH— 2 0カラムクロマトグラフィーに載せメタノールで溶出し、 生成物の画分 （黄色フラ クシヨン） を集め減圧下に濃縮して表題の式で表される化合物 （50. 5mg) を 得た。
ES I (m /z) : 685. 3 (M + H) + 1 H-NMR (300 MHz、 DMSO—d 6、 δ p pm) : 1 1. 25 (1H 、 s) 、 9. 82 (2H、 b r) 、 8. 80 (1H、 d、 J = 8. 6Hz) 、 8. 73 (1H、 d、 J = 8. 6Hz) 、 7. 71 (1H、 t、 J = 7. 8Hz) 、 7 . 28 (1H、 d、 J = 7. 8Hz) 、 7. 20 (1H、 d、 J = 7. 8Hz) 、 7. 19 (1H、 s) 、 6. 99 (1H、 s) 、 6. 77〜 6. 86 (2H、 m) 、 5. 98 (1H、 d、 J = 8. 2Hz) 、 5. 89 ( 1 H、 b r) 、 5. 35 ( 2H、 m) 、 5. 13 (1H、 d、 J = 4. 2Hz) 、 4. 93 (1H、 d、 J = 4. 2 Hz) 、 4. 51 (2H、 d、 J = 5. 6Hz) 、 4. 28 (2H、 t、 J =6. 4Hz) 、 3. 76〜4. 10 (5H、 m) 、 3. 43〜3. 52 (2H、 m) 、 2. 96 (2H、 t、 J = 7. 8Hz) 、 2. 13 (2H、 m) 実施例 32
" Βΰ式：
Figure imgf000062_0001
で示される化合物の合成。
化合物 Β (100. 2mg) 、 〇ー （4一 （2— t e r t—プチルジフエニル シロキシメチル） チアゾリルメチル） ヒドロキシルァミン （87. lmg) 及びト リエチルァミン （30 1) のメタノール （4ml) 溶液を 2時間加熱還流した。 トリェチルァミン （I O O I) を加え更に 14時間加熱還流した。 反応溶液を減 圧下濃縮後、 得られた残渣をメタノール （3ml) 溶解し 1M TBAF (0. 8 ml) を加え反応溶液を 2日間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮して得られた 残渣をメタノールを溶出溶媒に用いたセフアデックス LH— 20カラムクロマトグ ラフィ一に供し表題の式で表される化合物 （12mg) を橙色固体として得た。 ES I (m /z) : 663. 2 (M + H) + 、 661. 2 (M— H) 一
1 H-NMR (400 MHz、 DMSO—d6 、 <5 ppm ) ： 8. 76 (1H 、 d、 J = 8. 5Hz) 、 8. 69 (1H、 d、 J = 8. 5Hz) 、 7. 83 (1 H、 s) > 7. 18 (1H、 s) 、 6. 98 (1H、 s) 6. 78〜 6. 83 ( 2H、 m) 、 5. 83〜6. 00 (2H, m) , 5. 40 (1H、 b r) 、 5. 27 (2H、 s) 、 5. 20 ( 1 H、 b r) 、 4. 94 ( 1 H、 b r) 、 4. 68 (2H、 s) 、 3. 22〜4. 03 (7H、 m) 実施例 33 .
己式：
Figure imgf000063_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (89. 5mg) 、 〇一 （2—ベンズォキサゾリルメチル） ヒドロキ シルァミン (59mg) およびトリェチルァミン （80 1) のメタノール (3m 1) 溶液を 18時間加熱還流した。 反応溶液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をメタ ノールを溶出溶媒に用いたセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィーに 供し表題の式で表される化合物 （10mg) を橙色固体として得た。
ES I (m /z) : 667. 2 (M + H) + 、 665. 3 (M— H) - 1 H-NMR (400 MHz、 DMS〇— d6 、 δ p pm ) : 11. 25 (1 H、 b r) 、 9. 85 (2H、 b r) 、 8. 66 (1H、 d、 J = 8. 8Hz) 、 8. 58 (1H、 d、 J = 8. 8Hz) 、 7. 81 (1H、 d、 J = 8. 4Hz) 、 7. 73 (1H、 d、 J = 8. 4Hz ) 、 7. 45〜 7. 49 (lH、 m) 、 7 . 36〜 7. 40 (lH、 m) 、 7. 18 (1H、 s) 、 6. 99 (1H、 s) 、 6. 76〜 6. 81 (2H、 m) 、 5. 93〜 6. 00 (2H、 m) 、 5. 53 (2H、 m) 、 5. 39 (1H、 b r) 、 5. 17 (1H、 b r) 、 4. 95〜4 . 97 (lH、 m) 、 3. 45〜 4. 03 (6H、 m) 実施例 34
B己式：
Figure imgf000064_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (96. lmg) 、 0- (2—べンズチアゾリルメチル) ヒドロキシ ルァミン (71. 5mg) およびトリェチルァミン (200 1 ) の DMF ( 1 m 1) 溶液を 80°Cで 18時間加熱攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮後、 得られた残 渣をメタノ一ルを溶出溶媒に用いたセフアデックス L H— 20カラムクロマトダラ フィ一に供し表題の式で表される化合物 （19. lmg) を橙色固体として得た。 ES I (m /z) : 683. 2 (M + H) + 、 681. 2 (M— H) - 1 H-NMR (400 MHz、 DMS〇—d6 、 δ p pm ) ： 8. 74 (1H 、 d、 J = 8. 0Hz) 、 8. 67 ( 1 H、 d、 J = 9. 2Hz) 、 8. 19 (1 H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 8. 00 (1H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 7. 46〜 7. 56 (2H、 m) 、 7. 18 (1H、 s) 、 6. 98 (1H、 s) 、 6. 78 〜6. 83 (2H、 m) 、 5. 97〜 5. 99 (2H、 m) 、 5. 73 (2H、 m ) 、 5. 34 (1H、 b r) 、 5. 16 (1H、 b r) 、 4. 96 (1H、 b 、 3. 50〜 4. 03 (6H、 m) 実施例 35
下記式：
Figure imgf000065_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (102. 3mg) 、 〇一 （6—クロ口— 5—イミザゾ [2, 1— b ] [1, 3] チアゾリルメチル） ヒドロキシルァミン （42. 3rag) およびトリ ェチルァミン （100 1 ) の DMF溶液 （1ml) を 80 で 18時間加熱攪拌 した。 反応溶液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をメタノールを溶出溶媒に用いたセ フアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィーに供し表題の式で表される化合 物 （12. lmg) を橙色固体として得た。
ES I (m /z) : 706. 2 (M + H) + 、 704. 3 (M— H) - 1 H-NMR (400 MHz , DMSO— d6 、 δ p pm ) ： 1 1. 22 (1 H、 b r) 、 9. 84 (2H、 b r) 、 8. 7 1 (1H、 d、 J = 8. 4Hz) 、 8. 65 (1H、 d、 1 = 7. 7Hz) 、 8. 26 ( 1 H、 d、 J = 5. 0Hz) 、 7. 55 (1H、 d、 J = 5. 0Hz) 、 7. 18 ( 1 H、 s) 、 6. 99 (1 H、 s) , 6. 79〜 6. 88 (2H、 m) 、 5. 92〜 6. 07 (2H、 m) 、 5. 51 (2H、 s) 、 5. 40 ( 1 H、 b r) 、 5. 18 (1H、 b r) 、 4. 98 (1H、 b r) 、 3. 22〜 4. 03 (6H、 m) 実施例 36
下記式：
Figure imgf000066_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (101. 2mg) 、 0- (2—キノリルメチル） ヒドロキシルアミ ン （40. 7mg) およびトリェチルァミン （100 1 ) の DMF (lml) 溶 液を 8 Otで 18時間加熱攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をメ タノ一ルを溶出溶媒に用いた LH— 20カラムクロマトグラフィーに供し表題の式 で表される化合物 （11. 5mg) を橙色固体として得た。
ES I (m /z) : 677. 2 (M + H) + 、 675. 3 (M— H) - 1 H NMR (400MHz, DMSO— d6 ， d ppm) : 11. 20 (1 H、 b r) 、 8. 85 (1H、 dd、 J = 1. 8Hz、 4. 4Hz) 、 8. 73 ( 1H、 d、 J = 8. 7Hz) 、 8. 66 ( 1 H、 d、 J = 8. 4Hz) , 8. 38 (1H、 dd、 J = 1. 5Hz、 8. 1 Hz) 、 8. 09 (1H、 d、 J = 7. 0 Hz) 、 8. 01 (1H、 d、 J = 7. 0Hz) 、 7. 66 (1H、 t、 J = 8. 1Hz) 、 7. 52 (1H、 dd、 J = 4. 0Hz、 8. 1Hz) 、 7. 17 (1 H、 d、 J = 1. 8Hz) 、 6. 97 (1H、 d、 J = 2. 2Hz) 、 6. 77〜 6. 82 (2H、 m) 、 5. 82〜5. 96 (4H、 m) 、 5. 38 (1H、 b r ) 、 5. 15 (1H、 b r) 、 4. 95 (1H、 b r) 、 3. 04〜4. 10 (6 H、 m) 実施例 37
卜 B己式：
Figure imgf000067_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (85. 9mg) 、 〇一 (8—キノリルメチル) ヒドロキシルァミン (1 0 9. 8mg) およびトリェチルァミン （1 0 O 1 ) の DMF (lml) 溶 液を 80°Cで 3日間加熱攪拌した。 反応溶液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をメタ ノ一ルを溶出溶媒に用いたセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィーに 供した後、 HPLC精製 （溶出溶媒 0. 1%TFAを含むァセトニトリル—水） で 再度精製を行い表題の式で表される化合物 （2. 5mg) を橙色固体として得た。 ES I (m /z) : 677. 2 (M + H) + 、 675. 3 (M - H) - 1 H NMR (400MHz, DMS〇— d6 ， d ppm) ： 11. 22 (1 H、 b r) 、 9. 81 (2H、 b r) , 8. 74 (1H、 d、 J = 8. 6Hz) 、 8. 66 (1H、 d、 J = 8. 6Hz) 、 8. 50 ( 1 H、 d、 J = 8. 0Hz) 、 7. 93〜 8. 09 (3H、 m) 、 7. 71〜 7. 74 (lH、 m) 、 7. 57 〜7. 70 (lH、 m) 、 7. 15 (1H、 s) 、 6. 95 (1H、 s) 、 6. 7 7〜6. 81 (2H、 m) 、 5. 95 (1H、 d、 J = 8. 8Hz) 、 5. 52 ( 2H、 s) 、 3. 22〜4. 03 (6H、 m) 実施例 38
下記式：
Figure imgf000068_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (37. 8mg) 、 〇一 (3—インダゾリルメチル) ヒドロキシルァ ミン （211. 5mg) 、 及びトリェチルァミン （100 1 ) の DMF溶液 （1 ml) を 80°Cで 14時間加熱撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後セフアデックス L H— 20カラムクロマトグラフィーに展開しメタノールで溶出した。 生成物の画分 (黄色フラクション） を集め減圧下に濃縮して表題の式で表される化合物 （12. 3mg) を得た。
ES I (m /z) : 666. 3 (M + H) +、 664. 3 (M - H) - 1 H-NMR (400 MHz、 DMS〇—d 6、 δ p pm ) : 11. 21 (1 H、 b r) 、 8. 78 (1H、 d、 J = 8. 8Hz) 、 8. 71 (1H、 d、 J = 8. 2Hz) 、 8. 15 (1H、 d、 J = 8. 4Hz) 、 7. 54 (1H、 d、 J =8. 4Hz) 、 7. 38〜7. 42 (1H、 m) 、 7. 15〜7. 26 (2H、 m) 、 6. 98 (1H、 s) , 6. 80〜 6. 85 (2H、 m) 、 5. 97〜 6. 12 (2H、 m) 、 5. 59 (2H、 s) 、 5. 35 (1H、 b r) 、 5. 20 ( 1H、 b r) 、 4. 90 (1H、 b r) 、 3. 15〜4. 04 (6H、 m) 実施例 39
下記式
Figure imgf000069_0001
で示される化合物の合成。
化合物 B (81. 5mg) 、 4- (2—アミノエチル） ピリジン （l O Omg ) 、 及びトリェチルァミン （100 x 1) の N—メチルピロリドン溶液 （1ml) を 80°Cで 14時間加熱撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後セフアデックス LH— 2 0カラムクロマトグラフィーに展開しメタノールで溶出した。 生成物の画分 （黄色 フラクション） を集め減圧下に濃縮して表題の式で表される化合物 （20. 8mg ) を得た。
ES I (m /z) : 625. 3 (M + H) +、 623. 3 (M - H) ―
1 Ή-NMR (400 MHz、 DMSO - d 6、 p pm ) ： 11. 16 (1 H、 b r) 、 8. 80 ( 1 H、 d、 J = 8. 8Hz) 、 8. 72 ( 1 H、 d、 J = 8. 4Hz) 、 8. 41 (2H、 d、 J = 5. 5Hz) 、 7. 29 (2H、 d、 J =5. 5Hz) 、 7. 15 (1H、 s) 、 6. 97 ( 1 H、 s) 、 6. 77〜6. 81 (2H、 m) 、 5. 94〜5. 96 (2H、 m) 、 5. 42 (1 H、 b r) 、 5. 20 (1H、 b r) 、 4. 96 ( 1 H、 b r) 、 3. 15〜4. 04 (1 OH 、 m) 産業上の利用の可能性
本発明の化合物は優れた癌細胞増殖抑制効果を示すことから、 医薬の分野におい て抗腫瘍剤として有用である。

Claims

一般式 [I]
Figure imgf000070_0001
[式中、
Aは、 〇、 NH、 又は CH2であり、
Rx は、 単結合、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 又は 式： Y, — Wであり (ここで、 Yx は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 又は 1, 3 _ジォキサニルであり、 Wは、 単結合又は酸素原子であり ； 該低級アルキ ル基、 該低級アルケニル基、 又は該低級アルキニル基は、 <置換基群 /3>より選択 される 1個若しくは 2個以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよい
R2 は、 フエニル基、 ナフチル基、 又は <置換基群ひ>より選択される N、 S若 しくは〇を少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である芳香族若しくは脂肪族 複素環であり （ここで、 該フエ二ル基、 該ナフチル基、 該芳香族若しくは脂肪族複 素環は、 <置換基群 ]3>より選択される 1個若しくは 2個以上の同一若しくは異な る置換基、 及び Z又は、 <置換基群 /3>より選択される 1個若しくは 2個以上の同 一若しくは異なる置換基で置換される低級アルキル基、 により置換されていてもよ く ； Aが〇のときは、 R2 は水素原子であってもよい。 但し、 Aが NHであり、 1^が CH2であるとき、 R2 は置換フエニル基、 ヒドロキシメチルで置換された ナフチル基、 未置換ピリジル基、 ヒドロキシメチルで置換されたピリジル基、 未置 換チェ二ル基、 ヒドロキシメチルで置換された 2—チェニル基、 1個のヒドロキシ メチルで置換された 3 _チェニル基、 未置換フリル基、 換されたフリル基のいずれでもない。 ） 、
Gは、 五単糖基又は六単糖基であり、
<置換基群ひ〉：
¾.
Figure imgf000071_0001
ぐ置換基群 i3 > :
水酸基、 シァノ基、 八ロゲン原子、 ニトロ基、 力ルポキシル基、 力ルバモイル基、 ホルミル基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルコキシ基 、 ヒドロキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 低級アルキルカル バモイル基、 ジ低級アルキル力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキ ルカルバモイルォキシ基、 ジ低級アルキル力ルバモイルォキシ基、 アミノ基、 低級 アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 トリ低級アルキルアンモニォ基、 低 級アルカノィルァミノ基、 ァロイルァミノ基、 低級アル力ノィルアミジノ基、 ヒド 口キシィミノ基、 低級アルコキシィミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルス ルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 及 びスルファモイル基]
で示される化合物又はその医薬上許容し得る塩。
2 . Gが、 ）3—ダルコピラノシル基であり、 O Hの置換位置が 2位及び 1 0位で あり、 が、 低級アルキル基であり、 かつ、 R 2が、 <置換基群 α >より選択さ れる N、 S若しくは〇を少なくとも 1個含む 5員環若しくは 6員環である芳香族若 しくは脂肪族複素環である、 請求項 1記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。
3 . <置換基群ひ>が、
Figure imgf000072_0001
であり、 かつ、
<置換基群 3 >が、 水酸基、 ニトロ基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルコ キシ基、 及び低級アルコキシ力ルポニル基
である、 請求項 2記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。
4. Aが、 〇であり、
<置換基群 α〉が、
Figure imgf000073_0001
であり、 かつ、
<置換基群 が、
水酸基、 低級アルカノィル基、 低級アルカノィルォキシ基、 及び低級アルコキシ力 ルポニル基
である、 請求項 3記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。
5. Αが、 NH、 又は CH2であり、
<置換基群 α>が、
Figure imgf000073_0002
であり、 かつ、
<置換基群 3 >が、
水酸基、 低級アルカノィル基、 及び低級アルキルカルボニルォキシ基
である、 請求項 3記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩。
6. 一般式 [I]で示される化合物が、 6— Ν— (2， 5—ジヒドロキシメチルー
3—チェニルメチル） アミノー 12， 13—ジヒドロー 2， 10—ジヒドロキシ一
12— )3— D—ダルコピラノシルー 5Η—インドロ [2， 3 - a] ピロ口 [3, 4 一 c] カルバゾ一ルー 5， 7 (6H) ージオン、
6—N—ピラジニルメチルアミノー 12, 13—ジヒドロー 2， 10—ジヒドロキ シ一 12— i3— D—ダルコビラノシルー 5H—インドロ [2, 3 - a] ピロ口 [3 ， 4-c] カルバゾ一ルー 5, 7 (6H) ージオン、
6 -N- (4一キノリニルメチルァミノ） 一 12, 13ージヒドロ _ 2， 10—ジ ヒドロキシ— 12— jS_D—ダルコピラノシルー 5H—インドロ [2, 3— a] ピ ロロ [3, 4-c] カルバゾールー 5， 7 (6H) ージオン、
6-N- (4一二トロ一 2—1H—ピロリルメチル） アミノー 12, 13—ジヒド Π- 2, 10—ジヒドロキシ— 12-/3-D-ダルコピラノシルー 5 H—インドロ [2, 3— a] ピロ口 [3, 4-c] カルバゾ一ルー 5, 7 (6H) —ジオン、 6 -N- (2— 1H—ピロリルメチル） ァミノ— 12， 13—ジヒドロ一 2， 10 —ジヒドロキシ一 12— 3— D—ダルコピラノシル一 5H—インドロ [2, 3 - a ] ピロ口 [3, 4-c] カルバゾ一ルー 5， 7 (6H) —ジオン、
6—N— （3— 1H—ピラゾリルメチル） アミノー 12, 13—ジヒドロ一 2， 1 0—ジヒドロキシ一 12— i3— D—ダルコピラノシル一 5 H—インドロ [2, 3 - a] ピロ口 [3， 4-c] 力ルバゾール—5， 7 (6H) ージオン、
6-N- (4一 1H—イミダゾリルメチル) ァミノ— 12， 13—ジヒドロ— 2， 10—ジヒドロキシ _ 1 2— j3_D_ダルコピラノシル一 5H—インドロ [2, 3 -a] ピロ口 [3, 4-c] カルバゾールー 5， 7 (6H) ージオン、
6 -N- (2—メトキシカルポニル _ 6—ピリジルメチル） ァミノ— 12, 1 3- ジヒドロ一2, 10—ジヒドロキシ一 12— /3— D—ダルコピラノシルー 5H—ィ ンドロ [2， 3-a] ピロ口 [3， 4-c] カルバゾールー 5, 7 (6H) —ジォ ン、
6 -N- (4一ピリジルメトキシ） — 12, 13—ジヒドロ一 2, 10—ジヒドロ キシー 12— 3— D—ダルコピラノシル一 5 H—インドロ [2, 3-a] ピロ口 [ 3, 4-c] カルバゾ一ルー 5， 7 (6H) —ジオン、
6— N— (6—ヒドロキシメチルー 2 _ピリジルメトキシ） — 12， 13—ジヒド 口 _2， 10—ジヒドロキシー 12— ]3— D—ダルコピラノシル— 5 H—インドロ [2, 3-a] ピロ口 [3, 4-c] 力ルバゾール—5， 7 (6H) ージオン、 6— N— （3—ヒドロキシメチル一 4一ピリジルメトキシ） 一 12, 13—ジヒドロ —2, 10—ジヒドロキシ一 12— 3—D—ダルコピラノシルー 5 H—インドロ [ 2, 3-a] ピロ口 [3， 4-c] カルバゾ一ルー 5， 7 (6H) ージオン、 又は 6— N— （2— （4一ピリジル） ェチル） - 12, 13—ジヒドロー 2， 10—ジ ヒドロキシ— 12— ) 3— D—ダルコピラノシルー 5 H—インドロ [2, 3 ~ a] ピ ロロ [3, 4— c] カルバゾ一ルー 5， 7 (6H) ージオン、 である、 請求項 1記 載の化合物又はその医薬上許容される塩。
7. 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、 請求項 1ないし 6いずれか 1 項記載の化合物を有効成分として含む、 医薬組成物。
8. 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、 請求項 1ないし 6いずれか 1 項記載の化合物を有効成分として含む、 抗がん剤。
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