WO2005019216A1 - Aminobenzimidazolderivate - Google Patents

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amine
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phenyl
yloxy
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Günter Hölzemann
Helene Crassier
Karl-August Ackermann
Wolfgang Stähle
Alfred Jonczyk
Wilfried Rautenberg
Francesco Mitjans
Elisabet Rosell-Vives
Jaume Adan
Marta Soler
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    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases, in particular the tyrosine kinases and / or Raf kinases, plays a role, furthermore pharmaceutical compositions which contain these compounds and the use of the compounds for treatment of kinase-related diseases.
  • the present invention relates to compounds that inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of tyrosine kinases, compositions containing these compounds, and methods of their use for the treatment of tyrosine kinase-related diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumor growth , Arteriosclerosis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, inflammatory diseases and the like in mammals.
  • tyrosine kinase-related diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumor growth , Arteriosclerosis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, inflammatory diseases and the like in mammals.
  • Tyrosine kinases are a class of enzymes that catalyze the transfer of the terminal phosphate of adenosine triphosphate to tyrosine residues on protein substrates. It is believed that tyrosine kinases play an essential role in signal transduction in various cell functions via substrate phosphorylation. Although the exact mechanisms of signal transduction are still unclear, the tyrosine kinases have been shown to be important factors cell proliferation, carcinogenesis and cell differentiation.
  • the tyrosine kinases can be divided into receptor tyrosine kinases and cytosolic tyrosine kinases.
  • the receptor tyrosine kinases have an extracellular part, a transmembrane part and an intracellular part, while the cytosolic tyrosine kinases are only present intracellularly.
  • the receptor tyrosine kinases consist of a large number of transmembrane receptors with different biological effectiveness. About 20 different subfamilies of receptor tyrosine kinases have been identified.
  • a tyrosine kinase subfamily called the HER subfamily consists of EGFR, HER2, HER3 and HER4. Ligands of this receptor subfamily include epithelial growth factor, TGF- ⁇ , amphiregulin, HB-EGF, betacellulin and heregulin.
  • the insulin subfamily which includes INS-R, IGF-IR and IR-R, is another subfamily of these receptor tyrosine kinases.
  • the PDGF subfamily includes the PDGF- ⁇ and ⁇ receptor, CSFIR, c- kit and FLK-II.
  • FLK family which consists of the kinase insert domain receptor (KDR), fetal liver kinase-1 (FLK-1), fetal liver kinase-4 (FLK-4) and fms tyrosine kinase-1 (flt-1 ) consists.
  • KDR kinase insert domain receptor
  • FLK-1 fetal liver kinase-1
  • FLK-4 fetal liver kinase-4
  • flt-1 fms tyrosine kinase-1
  • receptor tyrosine kinases and the growth factors that bind them have been suggested to play a role in angiogenesis, although some may promote angiogenesis indirectly (Mustonen and Alitalo, J. C0ll Biol. 129: 895-898, 1995).
  • One of these receptor tyrosine kinases is fetal liver kinase 1, also called FLK-1.
  • the human analogue of FLK-1 is the kinase insert domain-containing receptor KDR, which is also known as vascular endothelial cell growth factor receptor 2 or VEGFR-2, because it binds VEGF with high affinity.
  • the mouse version of this receptor was also called NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8 (1): 11-
  • VEGF and KDR represent a ligand-receptor pair that play an essential role in the proliferation of vascular endothelial cells and
  • vasculogenesis Formation and sprouting of the blood vessels, which are called vasculogenesis or
  • Angiogenesis plays.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the KDR induces the mitogenic function of VEGF, while Flt-1 non-mitogenic functions, such as those involved in cell adhesion Connected, seems to modulate. Inhibition of the KDR therefore modulates the level of mitogenic VEGF activity. In fact, it has been shown that tumor growth is affected by the antiangiogenic effects of the VEGF receptor antagonists (Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993).
  • VEGFR-1 Flt-1
  • VEGRF-2 Flk-1 or KDR
  • VEGFR-3 Flt-4
  • Solid tumors can therefore be treated with tyrosine kinase inhibitors, since these tumors rely on angiogenesis for the formation of the blood vessels required to support their growth. 5 These solid tumors include monocyte leukemia, brain,
  • Urogenital, lymphatic, gastric, larynx and lung carcinomas including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • Other examples include carcinomas in which overexpression or activation of Raf-activating oncogenes (eg K-ras, erb-B) 0 is observed.
  • Raf-activating oncogenes eg K-ras, erb-B
  • These cancers include pancreatic and breast cancer.
  • Inhibitors of these tyrosine kinases are therefore suitable for the prevention and treatment of proliferative diseases which are caused by these enzymes.
  • the angiogenic activity of VEGF is not limited to tumors. VEGF is responsible for the angiogenic activity produced in or near the retina in diabetic retinopathy. This vascular growth in the retina leads to weakened eyesight and eventually Q blindness.
  • VEGF mRNA and protein levels in the eye are increased due to conditions such as retinal venous occlusion in the primate and reduced p ⁇ 2 levels in the mouse, which lead to neovascularization.
  • Intraocularly injected monoclonal anti-VEGF antibodies, or VEGF receptor immunoconjugates inhibit vascularization in the eye in both the primate and rodent models. Regardless of the reason for the induction of VEGF in human diabetic retinopathy, the inhibition of eye VEGF is suitable for the treatment of these
  • VEGF expression is also greatly increased in hypoxic regions of animal and human tumors in addition to necrosis zones.
  • VEGF is also characterized by the expression of the oncogenes ras, raf, src and p53-
  • VEGF vascular endothelial cell chemotaxis and mitogenesis activity.
  • monoclonal antibodies also inhibit the growth of typically less vascularized human colon carcinomas in thymus-less mice and reduce the number of tumors arising from inoculated cells.
  • Receptor homolog in viruses virtually stops the growth of a transplantable glioblastoma in the mouse, presumably due to the dominant-negative mechanism of heterodimer formation with transmembrane endothelial cell VEGF receptors.
  • Embryo stem cells which usually grow in the form of solid tumors in the nude mouse, do not form any detectable knock-out of both VEGF alleles
  • KDR or Flt-1 are involved in pathological angiogenesis and these receptors are useful for the treatment of diseases in which angiogenesis is part of the total pathology, e.g. Inflammation, diabetic retinal
  • Vascularization as well as various forms of cancer, represents that tumor growth is known to be angiogenic (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, pp. 1-8, 1991).
  • angiopoietin 1 (Ang1), a ligand for the endothelium-specific
  • Receptor tyrosine kinase TIE-2 it is a new angiogenic factor (Davis et al, Gell, 1996, 87: 1161-1169; Partanen et al,
  • TIE stands for "tyrosine kinase with Ig and EGF homology domains". TIE is used to identify a class of receptor tyrosine kinases that are only expressed in vascular endothelial cells and early hemopoietic cells. TIE receptor kinases are typically present an EGF-like domain and an immunoglobulin (IG) -like domain, which consists of extracellular folding units that are stabilized by inter-chain disulfide bonds (Partanen et al Curr. Topics Microbiol.
  • IG immunoglobulin
  • TIE-2 would be expected to disrupt the remodeling and maturation of a new vascular system initiated by angiogenesis and thereby the angiogenesis process. Furthermore, inhibition at the kinase domain binding site of VEGFR-2 would block the phosphorylation of tyrosine residues and serve to interrupt the initiation of angiogenesis. It can therefore be assumed that the inhibition of TIE-2 and / or VEGFR-2 should prevent tumor angiogenesis and serve to slow down or eliminate growth entirely.
  • the present invention is directed to methods for regulating, modulating or inhibiting TIE-2 for the prevention and / or treatment of diseases in connection with unregulated or impaired TIE-2 activity.
  • the compounds according to the invention can also be used in the treatment of certain forms of cancer.
  • the compounds of the invention can be used to provide additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapies, and / or can be used to restore the efficacy of certain existing cancer chemotherapies and radiation treatments.
  • the present invention is directed to methods for regulating, modulating or inhibiting VEGFR-2 for the prevention and / or treatment of diseases in connection with unregulated or impaired VEGFR-2 activity.
  • the compounds according to the invention are aminobenzimidazoid derivatives of TIE-2 and / or VEGFR-2 kinase activity.
  • Role of protein phosphorylation is in signal transduction when extracellular signals are amplified and by a cascade of protein Phosphorylation and dephosphorylation events, e.g. B. be propagated in the p21 ra raf way.
  • the p21 ras gene was identified as an oncogene of the Harvey and Kirsten rats
  • H-Ras or K-Ras Sarcoma viruses
  • c-Ras characteristic mutations in the cellular Ras gene
  • the p21 ras oncogene is an important contributing factor in the development and progression of solid human carcinomas and is mutated in 30% of all human carcinomas (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9).
  • the Ras protein is a key element of the signal transduction cascade, which is controlled by growth factor receptors in almost all tissues (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 279-83) ,
  • Ras is a guanine nucleotide binding protein, and the cycling between a GTP-linked activated and a GDP-linked quiescent form is strictly controlled by Ras endogenous GTPase activity and other regulatory proteins.
  • the Ras gene product binds to guanine triphosphate (GTP) and guanine diphosphate (GDP) and hydrolyzes GTP to GDP.
  • Ras is active in the GTP-bound state.
  • endogenous GTPase activity is weakened, and consequently the protein emits constitutive growth signals to "downstream" effectors, such as the Raf kinase enzyme. This leads to the cancerous growth of the cells that produce them Mutants carry (Magnuson et al.
  • the Ras proto-oncogene requires a functionally intact C-Raf-1 proto-oncogene in order to be able to and not- Transduce receptor tyrosine kinases initiated growth and differentiation signals.
  • Ras is necessary for the activation of the C-Raf-1 proto-oncogene, the biochemical steps through which Ras activates the Raf-1 protein
  • Raf kinase signaling pathway Inhibition of the Raf kinase signaling pathway by administration of deactivating antibodies against Raf kinase or by means of coexpression of dominant negative Raf kinase or dominant negative MEK (MAPKK), the substrate of the Raf kinase, leads to the reversion of transformed cells to the normal growth phenotype, see: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269,
  • Raf kinase by antisense oligodeoxynucleotides
  • inhibition of Raf kinase in vitro and in vivo has been associated with the inhibition of growth in a number of different human tumor types (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668- 75).
  • Raf-serine and threonine-specific protein kinases are cytosolic enzymes that stimulate cell growth in a number of different cell systems (Rapp, UR, et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T. Curran, EP Reddy and A. Skalka (Ed.) Elsevier Science Publishers; Netherlands, pp. 213-253; Rapp, UR, et al. (1988) Gold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184; Rapp, UR, et al. (1990 ) Inv Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter and Melchers (ed.), Berlin, Springer-Verlag 166: 129-139).
  • C-Raf (Raf-1) (Bonner, TI, et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14: 1009-1015).
  • A-Raf (Beck, TW, et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15: 595-609)
  • B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8: 2651 -2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene: 1775).
  • Raf-1 is expressed in all organs and in all cell lines that have been examined, and A- and B-Raf are expressed in urogenital and brain tissues, respectively (Storm, SM (1990) Oncogene 5: 345-351).
  • Raf genes are proto-oncogenes: they can initiate the malignant transformation of cells if they are expressed in specifically modified forms. Genetic changes that lead to oncogenic activation produce a constitutively active protein kinase by removal or interference with an N-terminal negative regulatory domain of the protein (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 2503-2512 ; Rapp, UR, et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; SA Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima and PK Vogt (ed.) Japan Scientific Press, Tokyo).
  • Raf-1 protein serine kinase is a candidate for the "downstream" effector of mitogen signal transduction because Raf oncogenes face growth arrest resulting from blockade of cellular Ras activity due to a cellular mutation (Ras revertant cells) or micro-injection of anti-Ras antibodies results (Rapp, UR, et al. (1988) in
  • the C-Raf function is required for transformation by a number of different membrane-bound oncogenes and for growth stimulation by mitogens contained in sera (Smith, M.R., et al. (1986)
  • Raf-1 protein serine kinase activity is regulated by mitogens via phosphorylation (Morrison, DK, et al. (1989) Cell 58: 648-657), which also effects the subcellular distribution (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, UR, et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184.
  • Raf-1 activating growth factors include those from platelets growth factor (PDGF) (Morrison, DK, et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci.
  • Raf-1 protein serine kinase translocates into the perinuclear region and the nucleus (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, UR, et al. (1988) Cold Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184).
  • Cells containing activated Raf are changed in their gene expression pattern (Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and Signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, P. 339-
  • Raf-oncogenes activate transcription from Ap-1 / PEA3-dependent promotors in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science 344: 463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264: 20855-20858; Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9: 2247-2250).
  • Raf-1 protein phosphorylation may be a result of a kinase cascade that is amplified by autophosphorylation, or may be entirely caused by autophosphorylation that is initiated by binding a putative activation ligand to the Raf-1 regulator domain, analogous to PKC activation by diacylglycerol becomes
  • the compounds according to the invention are inhibitors of the enzyme Raf kinase. Since the enzyme is a "downstream" effector of p21 ras , the inhibitors in pharmaceutical compositions for human or veterinary use are found to be useful when inhibiting the Raf kinase pathway, for example in the treatment of tumors and / or cancer cell mediated by Raf kinase.
  • the compounds are particularly useful in the treatment of solid carcinomas in humans and animals, e.g., murine cancer, since the progression of these cancers is dependent on the Ras protein signal transduction cascade and therefore the treatment by interrupting the cascade, ie by inhibiting the Raf kinase, responds. Accordingly, the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for the treatment of diseases mediated by the Raf kinase route, particularly cancer, including solid carcinomas such as
  • Example carcinomas e.g. the lungs, the pancreas, the thyroid, the
  • myeloid disorders e.g. myeloisehe
  • Leukemia Leukemia
  • adenomas e.g. villous colon adenoma
  • the compounds are also useful in the treatment of complement activation dependent chronic inflammation (Niculescu et al. (2002) Immunol. Res., 24: 191-199) and immunodeficiency induced by HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Type 1) (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-6413).
  • compounds according to the invention can interact with signaling pathways, in particular with the signaling pathways described herein and preferably with the Raf kinase signaling pathway.
  • the compounds according to the invention preferably exhibit an advantageous biological activity which is easily detectable in enzyme-based assays, for example assays as described here.
  • enzyme-based assays exhibit and cause the compounds of the invention preferably have an inhibiting effect, which is usually by IC 5 o values in a suitable range, preferably in the micromolar range and more preferably will be documented in the nanomolar range.
  • the compounds of the invention are useful in the prophylaxis and / or treatment of diseases which are dependent on the said signaling pathways through interaction with one or more of the said signaling pathways.
  • the present invention therefore relates to the invention
  • the invention therefore relates to compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of the Raf kinase pathway.
  • a preferred subject of the invention are therefore according to the invention
  • a more preferred subject of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of one or more Raf kinases, selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1.
  • a particularly preferred subject of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of C-Raf-1.
  • Another object of the present invention is the use of one or more compounds according to the invention in the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably the diseases described here, which are caused, mediated and / or propagated by Raf kinases and in particular diseases caused by Raf -Kinases selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1 are caused, mediated and / or propagated.
  • diseases discussed here are usually divided into two groups, hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases.
  • psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, autoimmune diseases and immunodeficiency diseases are considered non-cancerous diseases, of which arthritis, inflammation, immunological diseases, autoimmune diseases and immunodeficiency diseases are usually regarded as non-hyperproliferative diseases.
  • brain cancer, lung cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, stomach cancer, Pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer, breast cancer, head cancer, neck cancer, esophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia and acute leukemia are all considered cancerous diseases, all of which are usually considered to be hyperproliferative diseases.
  • cancerous diseases all of which are usually considered to be hyperproliferative diseases.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned and the use of compounds according to the invention for the production of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned and also a method for treatment of said diseases comprising the administration of one or more compounds according to the invention to a patient in need of such an administration.
  • the compounds according to the invention are antiproliferative in vivo in a xenograft tumor model
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disease, e.g. For example, to inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with lymphoproliferative disease, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • a hyperproliferative disease e.g. for example, to inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with lymphoproliferative disease, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the term "treating" is used to refer to both the prevention of diseases and the treatment of pre-existing conditions. The prevention of proliferation is described by
  • the host or patient can belong to any mammalian species, e.g. B. a primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for treating a human disease.
  • mammalian species e.g. B. a primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for treating a human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds according to the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to enable the active agents to induce cell death or to inhibit migration, usually between about an hour and a week. Cultured cells from a biopsy sample can be used for in vitro testing. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • a therapeutic dose varies depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose is sufficient to significantly reduce the undesired cell population in the target tissue while the
  • Viability of the patient is maintained. Treatment generally continues until there is a substantial reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • Various assay systems are available for the identification of kinase inhibitors. In the scintillation proximity assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) and the flash plate assay, the radioactive phosphorylation of a protein or peptide is considered
  • HTR-FRET Homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • FP fluorescence polarization
  • phospho-AK specific phospho-antibodies
  • the phospho-AK only binds the phosphorylated substrate. This binding can be detected with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody by chemiluminescence (Ross et al., 2002, Biochem. J., immediately before publication, manuscript BJ20020786).
  • the sufferings of interest include, but are not limited to, the following sufferings.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of a
  • Occlusive graft vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, venous graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis and restenosis
  • the compounds according to the invention are also suitable as p38 kinases
  • WO 02/44156 describes benzimidazole derivatives other than TIE-2 and / or VEGFR2 inhibitors.
  • WO 99/32436 discloses substituted phenylureas as Raf kinase inhibitors. From WO 02/062763 and WO 02/085857, quinolyl, isoquinolyl and pyridylurea derivatives are known as Raf kinase inhibitors. Heteroaryl ureas as p38 kinase inhibitors are described in WO 02/85859.
  • WO 00/42012 describes ⁇ -carboxyaryl-diphenylureas as Raf kinase inhibitors and WO 00/41698 as p38 kinase inhibitors.
  • Other aryl and heteroaryl-substituted heterocyclic ureas are disclosed in WO 99/32455 as Raf kinase inhibitors and in WO 99/32110 as p38 kinase inhibitors.
  • Other diphenyl urea derivatives are known from WO 99/32463.
  • Substituted heterocyclic urea derivatives as p38 kinase inhibitors are disclosed in WO 99/32111.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • Y is a heterocycle selected from the list
  • R 2 shark A, OH, OA, CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA or
  • Atoms in which 1-7 H atoms can also be replaced by F and / or chlorine, shark F, Cl, Br or I, m, p, q each independently represent 0, 1, 2, 3 or 4, n 1, 2 or 3, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
  • compositions are e.g. the salts of the compounds according to the invention and also so-called prodrug compounds.
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • This also includes biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, as described, for. B. in Int. J. Pharm. 115. 61-67 (1995).
  • an effective amount means the amount of a drug or active pharmaceutical ingredient that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human that is sought or sought by, for example, a researcher or medical professional.
  • therapeutically effective amount means an amount which, compared to a corresponding subject, means that
  • terapéuticaally effective amount also includes
  • the invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-,
  • 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably, for example, trifluoromethyl.
  • Atoms preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or
  • A also means cycloalkyl.
  • Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • R 1 preferably denotes A or shark, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, Fluorine or chlorine; trifluoromethyl, F or Br is particularly preferred.
  • a or shark such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, Fluorine or chlorine; trifluoromethyl, F or Br is particularly preferred.
  • R 1 ' is preferably A or shark, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, fluorine or bromine; very particularly preferably methyl, ethyl, propyl, fluorine or bromine.
  • a or shark such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, fluorine or bromine; very particularly preferably methyl, ethyl, propyl, fluorine or bromine.
  • L is preferably O, S or CH 2 , particularly preferably O.
  • R s2. preferably means A, e.g. Methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl; COOA, such as Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl; or CONH.
  • R 3 is preferably H, NH 2 or COOA, such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
  • m is preferably 1, 2 or 3.
  • p is preferably 0 or 1.
  • q is preferably 0 or 1.
  • radical (s) R and the linking bond - ⁇ can occupy any position in the bi- or tricyclic ring system, and is not restricted to the ring, as indicated in the formulas.
  • the compounds of formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ig, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • m 1, 2 or 3;
  • R 1 is CF 3 , F or Br, m is 1, 2 or 3;
  • P represents 0 or 1
  • Id means LO, S or CH 2 ;
  • le R 2 is A, COOA or CONH 2 , q is 0, 1 or 2;
  • R 3 is H, NH 2 or COOA
  • R ° is H, NH 2 or COOA, n is 1, 2 or 3; as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-10 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, characterized in that
  • the compounds of the invention and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Veriag, Stuttgart) , namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail. If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately converted further into the compounds according to the invention.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of a coupling reagent such as e.g. N, N'-diisopropyl carbodiimide.
  • a coupling reagent such as e.g. N, N'-diisopropyl carbodiimide.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days
  • the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF);
  • the starting compounds are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
  • the thioisocyanates of the formula III are preferably obtained from the corresponding aniline derivatives by reaction with, for example, 1,1'-thiocarbonyldiimidazole.
  • a base of the compounds according to the invention can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g.
  • Formic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane- or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2- hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic , p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, laurylsulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds according to the invention.
  • Salts with physiologically unacceptable acids e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds
  • the invention further relates to the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the production of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular in a non-chemical way.
  • a medicament pharmaceutical preparation
  • they can be combined with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and if necessary, in combination with one or more other active ingredients are brought into a suitable dosage form.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their
  • compositions can be presented in the form of dose units containing a predetermined amount of active ingredient per dose unit.
  • a unit can contain, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, particularly preferably 5 mg to 100 mg, of a compound according to the invention, depending on the condition of the disease treated, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations can be presented in the form of dose units containing a predetermined amount of active ingredient per dose unit.
  • Preferred dosage unit formulations are those which contain a daily dose or partial dose, as stated above, or a corresponding fraction thereof of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be produced using one of the methods generally known in the pharmaceutical field.
  • compositions can be administered by any suitable route, for example orally
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example by the Active ingredient is brought together with the carrier (s) or auxiliary (s).
  • compositions adapted for oral administration can be used as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam dishes; or
  • Oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions Oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be treated with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as e.g. Ethanol, glycerin, water etc. combine.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as e.g. Ethanol, glycerin, water etc. combine.
  • Powders are made by comminuting the compound to an appropriate fine size and with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and color may also be present.
  • Capsules are made by making a powder mixture as described above and filling shaped gelatin shells with it.
  • Lubricants such as e.g. finely divided silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • a disintegrant or solubilizer e.g. Agar, calcium carbonate or sodium carbonate can also be added to improve the availability of the medication after taking the capsule.
  • suitable binding lubricants and disintegrants and dyes can also be added to the mixture be incorporated.
  • suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or beta-lactose, sweeteners from corn, natural and synthetic gums such as acacia,
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder such as e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions made of cellulose or polymer materials are wetted and pressed through a sieve.
  • a binder such as e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions made of cellulose or polymer materials are wetted and pressed through a sieve.
  • a binder such as e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions made of cellulose or polymer materials are wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture can be granulated through a tabletting machine, with irregularly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules can be greased by adding stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry compression steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of A shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to be able to differentiate between different dosage units.
  • Oral liquids e.g. Solution, syrups and elixirs can be prepared in unit dosage forms so that a given quantity contains a given amount of the compound.
  • Syrups can be made by dissolving the compound in an aqueous solution with a suitable taste, while elixirs are made using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers,
  • flavor additives e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, etc. can also be added.
  • Dosage unit formulations for oral administration can optionally be enclosed in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared in such a way that the release is prolonged or delayed, for example by coating or embedding particulate material in polymers, wax and the like.
  • Liposome delivery systems such as administer small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be made from various phospholipids, e.g.
  • Drug carriers are coupled.
  • Such polymers can be polyvinyl pyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamide phenol,
  • compositions adapted for transdermal administration can be administered as independent patches for prolonged, close contact with the epidermis of the recipient.
  • the active ingredient can be supplied from the patch by means of iontophoresis, as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration can be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can be a Cream can be formulated with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • compositions adapted for topical application to the eye include eye drops, the active ingredient being dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration can be administered in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the carrier substance is a solid, contain a coarse powder with a particle size, for example in the range of 20-500 micrometers, which is administered in the manner in which snuff is taken up, i.e. by rapid inhalation via the nasal passages from a container with the powder held close to the nose.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid as carrier include active ingredient solutions in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists using various types of pressurized dispensers
  • Aerosols, nebulizers or insufflators can be generated.
  • compositions adapted for vaginal administration can be administered as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • Pharmaceutical formulations adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions, the antioxidants, buffers, bacteriostatics and solutes, through which the formulation is isotonic with the blood of the person to be treated
  • Recipient is made included; as well as aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which can contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations can be in single dose or multiple dose containers, e.g. sealed ampoules and vials, presented and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections is required immediately before use.
  • sterile carrier liquid e.g. Water for injections
  • Injection solutions and suspensions prepared according to the recipe can be made from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may contain, in addition to the above-mentioned ingredients, other means common in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the present invention depends on a number of factors, including, for example, the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and will ultimately determined by the attending doctor or veterinarian.
  • an effective amount of a compound according to the invention for the treatment of neoplastic growth, for example colon or breast carcinoma is generally in the range from 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and particularly typically in the range from 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day is usually between 70 and 700 mg, which amount can be given as a single dose per day or more usually in a series of divided doses (such as two, three, four, five or six) per day so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be used as a proportion of the effective
  • Amount of the compound of the invention can be determined perse. It is believed that similar dosages are suitable for the treatment of the other conditions mentioned above.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can contain, for example, separate ampoules, each containing an effective amount of a compound according to the invention and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates, salts and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and an effective amount of another drug ingredient is dissolved or in lyophilized form.
  • the present compounds are suitable as pharmaceutical active substances for mammals, in particular for humans, in the treatment of tyrosine kinase-related diseases.
  • neovascularization or angiogenesis
  • inflammation 5 psoriasis, rheumatoid arthritis and the like
  • the present invention comprises the use of the compounds according to the invention according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer.
  • Preferred carcinomas for the treatment come from the group of brain carcinoma, urogenital tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, larynx carcinoma and lung carcinoma.
  • Another group of preferred 5 types of cancer are monocyte leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
  • the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease in which angiogenesis is involved is also included. 5
  • One such disease in which angiogenesis is involved is an eye disorder such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like.
  • a medicament for the treatment or prevention of inflammatory diseases also falls within the scope of the present invention.
  • inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction and the like.
  • compounds according to the invention as claimed in claim 1 and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a tyrosine kinase-related disease or a tyrosine kinase-related condition in a mammal, this method being a sick mammal such treatment requires a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the therapeutic amount depends on the respective disease and can be determined by the person skilled in the art without any great effort.
  • the present invention also includes the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of retinal vascularization.
  • Methods for treating or preventing eye diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention.
  • the use for the treatment or prevention of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late types of the hypersensitivity reaction, as well as the treatment or prevention of bone pathologies from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets also falls within the scope of the present invention.
  • the term "tyrosine kinase-related diseases or conditions” refers to pathological conditions that result from the activity of one or more
  • Tyrosine kinases are dependent.
  • the tyrosine kinases are either directly or indirectly involved in the signal transduction pathways of various cell activities, including proliferation, adhesion and migration as well as differentiation.
  • Diseases associated with tyrosine kinase activity include tumor cell proliferation, pathological neovascularization that promotes the growth of solid tumors, neovascularization (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like), and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis and the like) ).
  • the present compounds inhibit tumor angiogenesis and thus influence the growth of tumors (J. Rak et al. Cancer Research, 55: 4575-4580, 1995).
  • the angiogenesis-inhibiting properties of the present compounds according to claim 1 are also suitable for the treatment of certain forms of blindness which are associated with retinal vascularization.
  • the compounds according to claim 1 are also suitable for the treatment of certain bone pathologies such as osteosarcoma, osteoarthritis and
  • Rhohitis which is also known as oncogenic osteomalacia (Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, pp. 41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Vol. 5, No. 6, p. 623- 628, June 1999). Since VEGF directly promotes osteoclastic bone resorption through the KDR / Flk-1 expressed in mature osteoclasts (FEBS Let. 473: 161-164 (2000); Endocrinology, 141: 1667 (2000)), the present compounds are also suitable for treatment and prevention of conditions related to bone resorption, such as osteoporosis and Paget's disease. The compounds can be characterized by the fact that they have cerebral edema,
  • Kinases are preferably selected from the group of tyrosine kinases and Raf kinases.
  • the tyrosine kinases are preferably TIE-2.
  • the use for the treatment of a disease is particularly preferred, the disease being a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group consisting of brain tumor, tumor of the genitourinary tract, tumor of the lymphatic system, stomach tumor, larynx tumor and lung tumor.
  • the solid tumor is also preferably selected from the group consisting of monocyte leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
  • the invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of a disease in which angiogenesis is involved.
  • the disease is preferably an eye disease.
  • the invention further relates to the use for the treatment of retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and / or inflammatory diseases.
  • the inflammatory disease is preferably selected from the group rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reaction.
  • the invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of bone pathologies, the bone pathology coming from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets.
  • the compounds according to claim 1 are suitable for the preparation of a
  • the use for the treatment of diseases preferably from the group of hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases.
  • the non-cancerous diseases are selected from the group consisting of psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, autoimmune diseases and immune deficiency diseases.
  • the cancerous diseases are selected from the group consisting of brain cancer, lung cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer, breast cancer, head cancer, neck cancer, esophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma and chronic leukemia, chronic leukemia.
  • the compounds of the invention can also be used in conjunction with other well-known therapeutic agents based on their respective
  • anti-cancer agents include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxics, antiproliferative Agent, prenyl protein transferase inhibitor, HMG-CoA reductase inhibitor,
  • HIV protease inhibitors HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and others
  • Angiogenesis inhibitors are particularly suitable for joint use with radiotherapy.
  • Androgen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor, regardless of how this is done.
  • the androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5 ⁇ -reductase inhibitors, Nilutamide, Flutamide, Bicalutamide , Liarozole and abiraterone acetate.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this is done.
  • retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9- cis-retinoic acid, ⁇ -difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxics refers to compounds that are primarily affected by direct action on cell function lead to cell death or which inhibit or interfere with cell myosis, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalating agents, microtubulin inhibitors and topoisomerase
  • the cytotoxics include, for example, tirapazimin, sertenef, cachectin,
  • Dibromodulcite ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin,
  • Temozolomide Temozolomide, heptaplatin, estramustine, improsulfan tosylate, trofosfamide,
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesin sulfate, S ' ⁇ ' - Dideshydro ⁇ '- deoxy- ⁇ '-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulin isethionate, auristatin, cemadotin, RPR1097676, VinMSin Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N, N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl -L-prolyl-L-prolin-t-butylamide, TDX258 and BMS188797.
  • paclitaxel vindesin sulfate
  • Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecan, e-ethoxypropionyl-S ' ⁇ ' - O-exo-benzylidene-chartreusin, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4,5 -kl] acridine-2- ( ⁇ H) propanamine, 1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1 H, 12H-benzo [de] pyrano [3 ', 4,: b, 7] indolizino [1, 2b] quinoline-10 J 13 (9H, 15H) - dione, lurtotecan, 7- [2- (N-isopropylamino) ethyl] - (20S) camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80
  • antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and INX3001, as well as antimetabolites such as enocitabine, Carmofur, Tegafur, pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, flabinarababin, capud ocfosfat, fosteabin sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabine, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabine, 2'-deoxy-2'-methylidencytidine, 2'-fluoromethylene-2'-deoxycytidine, 3- dihydrobenzofuryl) sulfonyl] -N '- (3,4-dichlorophenyl) urea, N6- [4-deoxy- 4- [N2- [2 (E),
  • antiproliferative agents also contain monoclonal antibodies against growth factors other than those already mentioned under the “angiogenesis inhibitors”, such as trastuzumab, and tumor suppressor genes, such as p53, which mediate via recombinant virus Gene transfer can be delivered (see, for example, US Patent No. 6,069,134).
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for
  • Angiogenesis is characterized.
  • the disease is preferably cancer.
  • the disturbed angiogenesis preferably results from an impaired VEGFR-1, VEGFR-2 and / or VEGFR-3 activity. It is therefore particularly preferred to use the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for inhibiting VEGFR-2 activity.
  • VEGF receptor kinase activity is determined by incorporating radioactively labeled phosphate in 4: 1 polyglutamic acid / tyrosine substrate (pEY).
  • pEY polyglutamic acid / tyrosine substrate
  • the phosphorylated pEY product is held on a filter membrane and the incorporation of the radioactively labeled phosphate is quantified by scintillation counting.
  • Glutathione-S-transferase GST gene fusion proteins. This was done by cloning the cytoplasmic domain of the KDR kinase as a read-frame fusion at the carboxy terminus of the GST gene. The soluble recombinant GST-kinase domain fusion proteins were found in
  • Tris pH 7.4 50mM Tris pH 7.4, 0.5M NaCl, 5mM DTT, 1mM EDTA, 0.5% Triton X-
  • Tris pH 7.4 50mM Tris pH 7.4, 0.5M NaCI, 5mM DTT, 1mM EDTA, 0.05% Triton X-
  • Tris pH 7.4 50mM Tris pH 7.4, 0.5M NaCI, 5mM DTT, 1mM EDTA, 0.05% Triton X-
  • Bovine serum albumin BSA] (Sigma).
  • Millipore #MAFC NOB GF / C 96-well glass fiber plate.
  • Method A Protein Purification 1.
  • the Sf21 cells were challenged with the recombinant virus in an m.o.i. (Multiplicity of infection) of 5 virus particles / cell infected and grown for 48 hours at 27 ° C. 2. All steps were carried out at 4 ° C.
  • the infected cells were harvested by centrifugation at 1000xg and lysed for 30 minutes at 4 ° C with 1/10 volume of lysis buffer and then centrifuged at 100,000xg for 1 hour. The supernatant was then passed over a glutathione-Sepharose acid (Pharmacia) equilibrated with lysis buffer and washed with 5 volumes of the same buffer and then 5 volumes of wash buffer.
  • Method B VEGF Receptor Kinase Assay 1. Add 5 ⁇ l inhibitor or control to 50% DMSO in the assay.
  • HUVECs Cultivated human umbilical vein endothelial cells proliferate in response to treatment with VEGF and can be used as an assay system to quantify the effects of KDR kinase inhibitors on VEGF stimulation.
  • single cell layers of HUVECs are treated with the constituent or the test compound at rest 2 hours before the addition of VEGF or "basic fibroblast growth factor" (bFGF).
  • bFGF basic fibroblast growth factor
  • Frozen HUVECs as primary culture isolates are obtained from Clonetics Corp. The cells are in the endothelial growth medium (endothelial
  • NUNCLON 96-well polystyrene tissue culture plates (NUNC # 167008).
  • Dulbecco modified Eagle medium with 1 g / ml glucose (DMEM with low glucose content; Mediatech) plus 10% (v / v) fetal
  • VEGF 165 500 ng / ml; R&D Systems
  • bFGF 10 ng / ml; R&D Systems
  • Bovine serum albumin (Boehringer-Mannheim).
  • HUVEC single cell layers kept in EGM are harvested by trypsin treatment and inoculated in a density of 4000 cells per 100 ⁇ l assay medium per well in 96-well plates.
  • the growth of the cells is stopped for 24 hours at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% CO 2 .
  • Method 2 The growth stop medium is replaced with 100 ul assay medium containing either the constituent (0.25% [v / v] DMSO) or the desired final concentration of the test compound. All determinations are carried out in triplicate.
  • the cells are then incubated for 2 hours at 37 ° C / 5% CO 2 so that the test compounds can penetrate the cells.
  • Procedure 3 Procedure 3
  • the cells are stimulated by adding 10 ⁇ l assay medium, 10x VEGF solution or 10x bFGF solution per well. The cells are then incubated at 37 ° C / 5% CO 2 . Procedure 4 After 24 hours in the presence of the growth factors, 10x
  • the medium is suctioned off and the cells are washed twice with cell washing medium (400 ⁇ l / well, then 200 ⁇ l / well).
  • the washed, adherent cells are then solubilized by adding cell lysis solution (100 ⁇ l / well) and heating to 37 ° C. for 30 minutes.
  • the cell lysates are transferred to 7 ml glass scintillation tubes containing 150 ul water.
  • the scintillation cocktail (5 ml / tube) is added and the radioactivity associated with the cells is determined by liquid scintillation spectroscopy.
  • the compounds of the formula I are VEGF inhibitors and are therefore suitable for inhibiting angiogenesis, such as in the treatment of eye diseases, for example diabetic retinopathy, and for the treatment of carcinomas, for example solid tumors.
  • the present compounds inhibit VEGF-stimulated mitogenesis of cultured human vascular endothelial cells with HK50 values of 0.01-5.0 ⁇ M.
  • These compounds are also selective in comparison to related tyrosine kinases (eg FGFR1 and Src family; for the relationship between Src kinases and VEGFR kinases see Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp. 915-924, December 1999) ,
  • the T / E-2 tests can e.g. can be carried out analogously to the methods specified in WO 02/44156.
  • the assay determines the inhibitory activity of those to be tested
  • Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) ⁇ 4 +
  • the nitro compound is hydrogenated with Raney nickel to the desired compound.
  • the solvent is evaporated in a rotary evaporator and the residue is chromatographed (silica gel chromatography, petroleum ether / ethyl acetate
  • a preparative HPLC can be used with the following
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient according to the invention and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared according to the invention, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 • 12 H 2 0 and 0.1 g of
  • Benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • Example E tablets
  • Example F coated tablets
  • Example E “ 10 Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I), worin R1, R1‘, L, Y, m und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere TIE-2, und der Raf-Kinasen und können zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Aminobenzimidazolderivate
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von kinasebedingter Krankheiten.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von tyrosinkinase- bedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumor- Wachstum, Arteriosklerose, altersbedingte Makula-Degeneration, diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen und dergleichen bei Säugetieren.
Bei den Tyrosinkinasen handelt es sich um eine Klasse von Enyzmen, die die Übertragung des endständigen Phosphats des Adenosintriphosphats auf Tyrosinreste bei Proteinsubstraten katalysieren. Man nimmt an, dass den Tyrosinkinasen bei verschiedenen Zellfunktionen über die Substrat- phosphorylierung eine wesentliche Rolle bei der Signaltransduktion zukommt. Obwohl die genaue Mechanismen der Signaltransduktion noch unklar sind, wurde gezeigt, dass die Tyrosinkinasen wichtige Faktoren bei der Zellproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung darstellen.
Die Tyrosinkinasen lassen sich in Rezeptor-Tyrosinkinasen und zytosolische Tyrosinkinasen einteilen. Die Rezeptor-Tyrosinkinasen weisen einen extrazellulären Teil, einen Transmembranteil und einen intrazellulären Teil auf, während die zytosolischen Tyrosinkinasen ausschließlich intrazellulär vorliegen.
Die Rezeptor-Tyrosinkinasen bestehen aus einer Vielzahl von Trans- membranrezeptoren mit unterschiedlicher biologischer Wirksamkeit. So wurden ungefähr 20 verschiedene Unterfamilien von Rezeptor-Tyrosinkinasen identifiziert. Eine Tyrosinkinase-Unterfamilie, die die Bezeichnung HER-Unterfamilie trägt, besteht aus EGFR, HER2, HER3 und HER4. Zu den Liganden dieser Rezeptor-Unterfamilie zählen der Epithel-Wachstumsfaktor, TGF-α, Amphiregulin, HB-EGF, Betacellulin und Heregulin. Die Insulin-Unterfamilie, zu der INS-R, IGF-IR und IR-R zählen, stellt eine weitere Unterfamilie dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen dar. Die PDGF- Unterfamilie beinhaltet den PDGF-α- and -ß-Rezeptor, CSFIR, c-kit und FLK-II. Außerdem gibt es die FLK-Familie, die aus dem Kinaseinsert- domänenrezeptor (KDR), der fötalen Leberkinase-1 (FLK-1), der fötalen Leberkinase-4 (FLK-4) und der fms-Tyrosinkinase-1 (flt-1) besteht. Die PDGF- und FLK-Familie werden üblicherweise aufgrund der zwischen den beiden Gruppen bestehenden Ähnlichkeiten gemeinsam diskutiert. Für eine genaue Diskussion der Rezeptor-Tyrosinkinasen siehe die Arbeit von Plowman et al., D/V& P 7(6):334-339, 1994, die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Die zytosolischen Tyrosinkinasen bestehen ebenfalls aus einer Vielzahl von Unterfamilien, darunter Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, and LIMK. Jede dieser Unterfamilien ist weiter in verschiedene Rezeptoren unterteilt So stellt zum Beispiel die Src-Unterfamilie eine der größten Unterfamilien dar. Sie beinhaltet Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr und Yrk. Die Src-Enzymunterfamilie wurde mit der Onkogenese in Verbindung gebracht. Für eine genauere Diskussion der zytosolischen Tyrosinkinasen, siehe die Arbeit von Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Sowohl die Rezeptor-Tyrosinkinasen als auch die zytosolischen Tyrosinkinasen sind an Signalübertragungswegen der Zelle, die zu verschiedenen
Leidenszuständen führen, darunter Krebs, Schuppenflechte und Hyper- immunreaktionen, beteiligt.
Es wurde vorgeschlagen, dass verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen sowie die an sie bindenden Wachstumsfaktoren eine Rolle bei den Angiogenese spielen, obwohl einige die Angiogenese indirekt fördern könnten (Mustonen und Alitalo, J. Cθll Biol. 129:895-898, 1995). Eine dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen ist die fötale Leberkinase 1 , auch FLK-1 genannt. Das menschliche Analog der FLK-1 ist der kinase-insert- domänenhaltige Rezeptor KDR, der auch unter der Bezeichnung Gefäß- endothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 2 bzw. VEGFR-2 bekannt ist, da er VEGF hochaffin bindet. Schließlich wurde die Maus-Version dieses Rezeptors auch ebenfalls NYK genannt (Oelrichs et al., Oncogene 8(1 ):11-
15, 1993). VEGF und KDR stellen ein Ligand-Rezeptor-Paar dar, das eine wesentliche Rolle bei der Proliferation der Gefäßendothelzellen und der
Bildung und Sprossung der Blutgefäße, die als Vaskulogenese bzw.
Angiogenese bezeichnet werden, spielt.
Die Angiogenese ist durch eine übermäßig starke Aktivität des Gefäß- endothelwachstumsfaktors (VEGF) gekennzeichnet. Der VEGF besteht eigentlich aus einer Familie von Liganden (Klagsbum und D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). Der VEGF bindet den hochaffinen transmembranösen Tyrosinkinaserezepzor KDR und die verwandte fms-Tyrosinkinase-1 , auch unter der Bezeichnung Flt-1 oder Gefäßendothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 1 (VEGFR-1) bekannt. Aus Zellkultur- und Gen- Knockout- Versuchen geht hervor, dass jeder Rezeptor zu unterschiedlichen Aspekten der Angiogenese beiträgt. Der KDR führt die mitogene Funktion des VEGF herbei, während Flt-1 nichtmitogene Funktionen, wie diejenigen, die mit der Zelladhäsion in Zusammenhang stehen, zu modulieren scheint. Eine Hemmung des KDR moduliert daher das Niveau der mitogenen VEGF-Aktivität. Tatsächlich wurde gezeigt, dass das Tumorwachstum von der antiangiogenen Wirkung der VEGF-Rezeptor-Antagonisten beeinflusst wird (Kim et al., Nature 362, S. 841 - 844, 1993).
Drei PTK (Protein-Tyrosinkinase)-Rezeptoren für VEGFR sind identifiziert worden : VEGFR-1 (Flt-1); VEGRF-2 (Flk-1 oder KDR) und VEGFR-3 (Flt- 4). Von besonderem Interesse ist VEGFR-2. 0
Feste Tumore können daher mit Tyrosinkinasehemmern behandelt werden, da diese Tumore für die Bildung der zur Unterstützung ihres Wachstums erforderlichen Blutgefäße auf Angiogenese angewiesen sind.5 Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-,
Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Karzinome, bei denen eine Überexpression oder Aktivierung von Raf-aktivierenden Onkogenen (z.B. K-ras, erb-B)0 beobachtet wird. Zu diesen Karzinomen zählen Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom. Hemmstoffe dieser Tyrosinkinasen eignen sich daher zur Vorbeugung und Behandlung von proliferativen Krankheiten, die durch diese Enzyme bedingt sind. 5 Die angiogene Aktivität des VEGF ist nicht auf Tumore beschränkt. Der VEGF ist für die bei diabetischer Retinopathie in bzw. in der Nähe der Retina produzierte angiogene Aktivität verantwortlich. Dieses Gefäßwachstum in der Retina führt zu geschwächter Sehkraft und schließlich Q Erblindung. Die VEGF-mRNA- und -protein-Spiegel im Auge werden durch Leiden wie Netzhautvenenokklusion beim Primaten sowie verringertem pθ2-Spiegel bei der Maus, die zu Gefäßneubildung führen, erhöht. Intraokular injizierte monoklonale Anti-VEGF-Antikörper, oder VEGF- Rezeptor-Immunkonjugate, hemmen sowohl im Primaten- als auch im5 Nagetiermodell die Gefäßneubildung im Auge. Unabhängig vom Grund der Induktion des VEGF bei der diabetischen Retinopathie des Menschen, eignet sich die Hemmung des Augen-VEGF zur Behandlung dieser
Krankheit.
Die VEGF-Expression ist auch in hypoxischen Regionen von tierischen und menschlichen Tumoren neben Nekrosezonen stark erhöht. Der VEGF wird außerdem durch die Expression der Onkogene ras, raf, src und p53-
Mutante (die alle bei der Bekämpfung von Krebs von Bedeutung sind) hinaufreguliert. Monoklonale Anti-VEGF-Antikörper hemmen bei der
Nacktmaus das Wachstum menschlicher Tumore. Obwohl die gleichen Tumorzellen in Kultur weiterhin VEGF exprimieren, verringern die Antikörper ihre Zellteilungsrate nicht. So wirkt der aus Tumoren stammende VEGF nicht als autokriner mitogener Faktor. Der VEGF trägt daher in vivo dadurch zum Tumorwachstum bei, dass er durch seine parakrine Gefäß- endothelzellen-Chemotaxis- und -Mitogeneseaktivität die Angiogenese fördert. Diese monoklonalen Antikörper hemmen auch das Wachstum von typischerweise weniger stark vaskularisierten Human-Kolonkarzinomen bei thymuslosen Mäusen und verringern die Anzahl der aus inokulierten Zellen entstehenden Tumore.
Die Expression eines VEGF-bindenden Konstrukts von Flk-1 , Flt-1 , dem zur Entfernung der zytoplasmatischen Tyrosinkinasedomänen, jedoch unter Beibehaltung eines Membranankers, verkürzten Maus-KDR-
Rezeptorhomologs, in Viren stoppt praktisch das Wachstum eines transplantierbaren Glioblastoms bei der Maus, vermutlich aufgrund des dominant-negativen Mechanismus der Heterodimerbildung mit trans- membranösen Endothelzellen-VEGF-Rezeptoren. Embryostammzellen, die in der Nacktmaus üblicherweise in Form von festen Tumoren wachsen, bilden bei Knock-out aller beider VEGF-Allele keine nachweisbaren
Tumore. Aus diesen Daten gemeinsam geht die Rolle des VEGF beim
Wachstum fester Tumore hervor. Die Hemmung von von KDR bzw. Flt-1 ist an der pathologischen Angiogenese beteiligt, und diese Rezeptoren eignen sich zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Angiogenese einen Teil der Gesamtpathologie, z.B. Entzündung, diabetische Retina-
Vaskularisierung sowie verschiedene Formen von Krebs, darstellt, da bekannt ist, dass das Tumorwachstum angiogeneseabhängig ist (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, S. 1-8, 1991).
Bei Angiopoietin 1 (Ang1), einem Liganden für die endothelspezifische
Rezeptor-Tyrosinkinase TIE-2, handelt es sich um einen neuen angiogenen Faktor (Davis et al, Gell, 1996, 87:1161-1169; Partanen et al,
Mol. Cell Biol., 12:1698-1707 (1992); US-Patent Nr. 5,521 ,073; 5,879,672;
5,877,020; und 6,030,831). Das Akronym TIE steht f ür „Tyrosinkinase mit Ig- und EGF-Homologiedomänen". TIE wird zur Identifizierung einer Klasse von Rezeptor-Tyrosinkinasen verwendet, die ausschließlich in Gefäßendothelzellen und frühen hämopoietischen Zellen exprimiert werden. TIE-Rezeptorkinasen sind typischerweise durch das Vorhanden- sein einer EGF-ähnlichen Domäne und einer Immunglobulin (IG)- ähnlichen Domäne charakterisiert, die aus extrazellulären Faltungseinheiten, die durch Disulfidbrückenbindungen zwischen den Ketten stabilisiert sind, besteht (Partanen et al Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237:159-172). Im Gegensatz zu VEGF, der seine Funktion während der frühen Stadien in der Gefäßentwicklung ausübt, wirken Ang1 und sein Rezeptor TIE-2 während der späteren Stadien in der Gefäßentwicklung, d.h. während der Gefäßumbildung (Umbildung bezieht sich auf die Bildung eines Gefäßlumens) und Reifung (Yancopoulos et al, Cell, 1998, 93:661- 664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3):342-3; Suri et al, Cell 87, 1171- 1180 (1996)).
Demzufolge würde man erwarten, daß eine Hemmung von TIE-2 die Umbildung und Reifung eines durch Angiogenese initiierten neuen Gefäßsystems und dadurch den Angiogeneseprozeß unterbrechen sollte. Weiterhin würde eine Hemmung an der Kinasedomäne-Bindungsstelle von VEGFR-2 die Phosphorylierung von Tyrosinresten blockieren und dazu dienen, die Initiation der Angiogenese zu unterbrechen. Daher darf man annehmen, daß die Hemmung von TIE-2 und/oder VEGFR-2 die Tumorangiogenese verhindern und dazu dienen sollte, das Tumor- wachstum zu verlangsamen oder vollständig zu beseitigen.
Dementsprechend könnte man eine Behandlung von Krebs und anderen mit unangemessener Angiogenese einhergehehden Erkrankungen bereitstellen.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation, Modulation oder Hemmung der TIE-2 zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter TIE-2-Aktivität. Insbesondere lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation, Modulation oder Hemmung des VEGFR-2 zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter VEGFR-2-Aktivität.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Aminobenzimidazoiderivate der TIE-2- und/oder VEGFR-2-Kinaseaktivität.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen als Inhibitoren von Raf-Kinasen. Protein-Phosphorylierung ist ein fundamentaler Prozess für die Regulation von Zellfunktionen. Die koordinierte Wirkung von sowohl Proteinkinasen als auch Phosphatasen kontrolliert die Phosphorylierungsgrade und folglich die Aktivität spezifischer Zielproteine. Eine der vorherrschenden
Rollen der Protein-Phosphorylierung ist bei der Signaltransduktion, wenn extrazelluläre Signale amplifiziert und durch eine Kaskade von Protein- Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsereignissen, z. B. im p21ra raf-Weg propagiert werden.
Das p21ras-Gen wurde als ein Onkogen der Harvey- und Kirsten-Ratten-
Sarkom-Viren (H-Ras bzw. K-Ras) entdeckt. Beim Menschen wurden charakteristische Mutationen im zellulären Ras-Gen (c-Ras) mit vielen verschiedenen Krebstypen in Verbindung gebracht. Von diesen mutanten
Allelen, die Ras konstitutiv aktiv machen, wurde gezeigt, dass sie Zellen, wie zum Beispiel die murine Zelllinie NIH 3T3, in Kultur transformieren.
Das p21ras-Onkogen ist ein wichtiger beitragender Faktor bei der Entwicklung und Progression humaner solider Karzinome und ist bei 30 % aller humaner Karzinome mutiert (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9). In seiner normalen, nicht mutierten Form ist das Ras-Protein ein Schlüsselelement der Signal- transduktionskaskade, die durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren in fast allen Geweben gesteuert wird (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 279-83).
Biochemisch ist Ras ein Guanin-Nukleotid-bindendes Protein, und das Zyklieren zwischen einer GTP-gebundenen aktivierten und einer GDP- gebundenen ruhenden Form wird von Ras-endogener GTPase-Aktivität und anderen Regulatorproteinen strikt kontrolliert. Das Ras-Genprodukt bindet an Guanintriphosphat (GTP) und Guanindiphosphat (GDP) und hydrolysiert GTP zu GDP. Ras ist im GTP-gebundenen Zustand aktiv. In den Ras-Mutanten in Krebszellen ist die endogene GTPase-Aktivität abgeschwächt, und folglich gibt das Protein konstitutive Wachstumssignale an „Downstream"-Effektoren, wie zum Beispiel an das Enzym Raf-Kinase ab. Dies führt zum krebsartigen Wachstum der Zellen, die diese Mutanten tragen (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53). Das Ras-Proto-Onkogen benötigt ein funktioneil intaktes C-Raf-1-Proto- Onkogen, um in höheren Eukaryoten durch Rezeptor- und Nicht- Rezeptor-Tyrosin-Kinasen initiierte Wachstums- und Differenzierungssignale zu transduzieren.
Aktiviertes Ras ist für die Aktivierung des C-Raf-1-Proto-Onkogens not- wendig, die biochemischen Schritte, durch die Ras die Raf-1-Protein-
(Ser/Thr)-Kinase aktiviert, sind jedoch inzwischen gut charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass das Inhibieren des Effekts von aktivem Ras durch
Inhibition des Raf-Kinase-Signalwegs mittels Verabreichung von deaktivie- renden Antikörpern gegen Raf-Kinase oder mittels Koexpression dominanter negativer Raf-Kinase oder dominanter negativer MEK (MAPKK), dem Substrat der Raf-Kinase, zur Reversion transformierter Zellen zum normalen Wachstumsphänotyp führt, siehe: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269,
30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 426-28) und zur Besprechung Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279.
Auf ähnliche Weise wurde die Inhibition von Raf-Kinase (durch Antisense- Oligodesoxynukleotide) in vitro und in vivo mit der Inhibition des Wachstums einer Reihe verschiedener humaner Tumortypen in Beziehung gebracht (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Raf-Serin- und Threonin-spezifische Protein-Kinasen sind cytosolische Enzyme, die das Zellwachstum in einer Reihe verschiedener Zellsysteme stimulieren (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T. Curran, E.P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.) Elsevier Science Publishers; Niederlande, S. 213-253; Rapp, U.R., et al. (1988) Gold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter und Melchers (Hrsg.), Berlin, Springer-Verlag 166:129-139).
Drei Isozyme wurden charakterisiert: C-Raf (Raf-1) (Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009- 1015). A-Raf (Beck, T.W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609), und B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene: 1775). Diese Enzyme unterscheiden sich durch ihre Expression in verschiedenen Geweben. Raf-1 wird in allen Organen und in allen Zelllinien, die untersucht wurden, exprimiert, und A- und B-Raf werden in Urogenital- bzw. Hirngeweben exprimiert (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5:345-351).
Raf-Gene sind Proto-Onkogene: Sie können die maligne Transformation von Zellen initiieren, wenn sie in spezifisch veränderten Formen exprimiert werden. Genetische Veränderungen, die zu onkogener Aktivierung führen, erzeugen eine konstitutiv aktive Proteinkinase durch Entfernung oder Interferenz mit einer N-terminalen negativen Regulatordomäne des Proteins (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R., et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan Scientific Press, Tokyo). Mikroinjektion in NIH 3T3-Zellen von onkogen aktivierten, aber nicht Wildtyp-Versionen des mit Expressionsvektoren von Escherichia coli präparierten Raf-Proteins führt zu morphologischer Transformation und stimuliert die DNA-Synthese (Rapp, U.R., et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan Scientific Press, Tokyo; Smith, M. R., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833).
Folglich ist aktiviertes Raf-1 ein intrazellulärer Aktivator des Zellwachstums. Raf-1 -Protein-Serin-Kinase ist ein Kandidat für den „Downstream"- Effektor der Mitogen-Signaltransduktion, da Raf-Onkogene dem Wachstumsarrest begegnen, der aus einer Blockade zellulärer Ras-Aktivität aufgrund einer zellulären Mutation (Ras-revertante Zellen) oder Mikro- injektion von Anti-Ras-Antikörpern resultiert (Rapp, U.R., et al. (1988) in
The Oncogene Handbook, T. Curran, E.P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.), Elsevier Science Publishers; Niederlande, S. 213-253; Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543).
Die C-Raf-Funktion ist für die Transformation durch eine Reihe verschie- dener Membran-gebundener Onkogene und für die Wachstumsstimulation durch in Sera enthaltene Mitogene erforderlich (Smith, M.R., et al. (1986)
Nature (London) 320:540-543). Raf-1 -Protein-Serin-Kinase-Aktivität wird durch Mitogene über die Phosphorylierung reguliert (Morrison, D.K., et al. (1989) Cell 58:648-657), welche auch die subzelluläre Verteilung bewirkt (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184. Zu Raf-1 -aktivierenden Wachstumsfaktoren zählen der aus Thrombozyten stammende Wachs- tumsfaktor (PDGF) (Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei.
USA 85:8855-8859), der Kolonien-stimulierende Faktor (Baccarini, M., et al. (1990) EMBO J. 9:3649-3657), Insulin (Blackshear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118), der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) (Morrison, R.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859), lnterleukin-2 (Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88:1227) und lnterleukin-3 und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonien- stimulierende Faktor (Carroll, M.P., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:19812- 19817).
Nach der Mitogen-Behandlung von Zellen transloziert die transient aktivierte Raf-1 -Protein-Serin-Kinase in den perinukleären Bereich und den Nukleus (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). Zellen, die aktiviertes Raf enthalten, sind in ihrem Genexpressionsmuster verändert (Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and Signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (Hrsg.), Marcel Dekker, Inc., New York, S. 339-
374) und Raf-oncogenes activate transcription from Ap-l/PEA3-dependent promotors in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science 344:463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264:20855-20858; Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:2247-2250).
Es gibt mindestens zwei unabhängige Wege für die Raf-1 -Aktivierung durch extrazelluläre Mitogene: Einen, der Proteinkinase C (KC) beinhaltet, und einen zweiten, der durch Protein-Tyrosin-Kinasen initiiert wird (Black- shear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12131-12134; Kovacina, K.S., et al. (1990) J.. Biol. Chem. 265:12115-12118; Morrison, D;K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859; Siegel, J.N., et al. (1990) J. Bioi. Chem. 265:18472-18480; Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88:1227). In jedem Fall beinhaltet die Aktivierung Raf-1 -Protein- Phosphorylierung. Raf-1 -Phosphorylierung kann eine Folge einer Kinase- Kaskade sein, die durch Autophosphorylierung amplifiziert wird, oder kann vollkommen durch Autophosphorylierung hervorgerufen werden, die durch Bindung eines vermutlichen Aktivierungsliganden an die Raf-1 -Regulatordomäne, analog zur PKC-Aktivierung durch Diacylglycerol initiiert wird
(Nishizuka, Y. (1986) Science 233:305-312).
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein- Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Protein- kinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von
Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylie- rungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen
Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur
Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt
(Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &.
Therap., 2000, 88, 229-279).
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften der Tyrosinkinase. Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitoren des Enzyms Raf-Kinase sind. Da das Enzym ein „Downstream"- Effektor von p21ras ist, erweisen sich die Inhibitoren in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die human- oder veterinärmedizinische Anwendung als nützlich, wenn Inhibition des Raf-Kinase-Weges, z. B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder durch Raf-Kinase vermitteltem krebsartigen Zellwachstum, angezeigt ist. Die Verbindungen sind insbesondere nützlich bei der Behandlung solider Karzinome bei Mensch und Tier, z. B. von murinem Krebs, da die Progression dieser Krebse abhängig ist von der Ras-Protein- Signaltransduktionskaskade und deshalb auf die Behandlung durch Unterbrechung der Kaskade, d. h. durch Inhibition der Raf-Kinase, anspricht. Dementsprechend wird die erfindungsgemäßen Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krankheiten verabreicht, die durch den Raf-Kinase-Weg vermittelt werden, besonders Krebs, einschließlich solider Karzinome, wie zum
Beispiel Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der
Harnblase oder des Kolons), myeloisehe Erkrankungen (z. B. myeloisehe
Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom), pathologische
Angiogenese und metastatische Zellmigration. Die Verbindungen sind ferner nützlich bei der Behandlung der Komplementaktivierungs- abhängigen chronischen Entzündung (Niculescu et al. (2002) Immunol. Res., 24:191-199) und durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1) induzierte Immunschwäche (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406- 6413).
Es wurde überraschend gefunden, dass erfindungsgemäßen Verbindungen mit Signalwegen, besonders mit den hierin beschriebenen Signalwegen und bevorzugt dem Raf-Kinase-Signalweg interagieren können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in auf Enzymen basierenden Assays, zum Beispiel Assays wie hierin beschrieben, leicht nachweisbar ist. In derartigen auf Enzymen basierenden Assays zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch IC5o-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.
Wie hierin besprochen, sind diese Signalwege für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die von den genannten Signalwegen durch Interaktion mit einem oder mehreren der genannten Signalwege abhängig sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße
Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren der hierin beschriebenen Signalwege. Bevorzugter Gegenstand der
Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren des Raf-Kinase-Weges. Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße
Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren der Raf-Kinase. Ein noch bevorzugterer Gegenstand der Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren einer oder mehrerer Raf-Kinasen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und C-Raf-1. Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren von C-Raf-1.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, bevorzugt den hier beschriebenen Erkrankungen, die durch Raf-Kinasen veruraeht, vermittelt und/oder propagiert werden und insbesondere Erkrankungen, die durch Raf-Kinasen ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A-Raf, B-Raf and C-Raf-1 verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden. Gewöhnlich werden die hier besprochenen Erkrankungen in zwei Gruppen eingeteilt, in hyperproliferative und nicht hyperproliferative Erkrankungen. In diesem Zusammenhang werden Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten als nicht krebsartige Krankheiten angesehen, von denen Arthritis, Entzündung, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten gewöhnlich als nicht hyperproliferative Erkrankungen angesehen werden. In diesem Zusammenhang sind Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie als krebsartige Erkrankungen anzusehen, die alle gewöhnlich als hyper- proliferative Erkrankungen angesehen werden. Insbesondere krebsartiges
Zellwachstum und insbesondere durch Raf-Kinase vermitteltes krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative
Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch
Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums,
Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als
Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder
Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen
Symptome des Patienten verwendet.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die
Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden. Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem Flash Plate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als
Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay- Verfahren nützlich (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J., unmittelbar vor der Veröffentlichung, Manuskript BJ20020786).
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zeilproliferation und des Zelltods
(Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer
Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach
Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als p38 Kinase-
Inhibitoren.
Andere Heteroarylharnstoffe, die p38 Kinase inhibieren sind in der WO
02/85859 beschrieben.
STAND DER TECHNIK
In der WO 02/44156 sind andere Benzimidazol-Derivate als TIE-2 und/oder VEGFR2-lnhibitoren beschrieben. In der WO 99/32436 sind substituierte Phenylharnstoffe als Raf-Kinase-Inhibitoren offenbart. Aus der WO 02/062763 und der WO 02/085857 kennt man Chinolyl- , Isochinolyl- und Pyridylharnstoffderivate als Raf-Kinase-Inhibitoren. Heteroarylharnstoffe als p38-Kinase-lnhibitoren sind in der WO 02/85859 beschrieben. In der WO 00/42012 sind ω-Carboxyaryl-diphenyl-harnstoffe als Raf-Kinase-Inhibitoren und in der WO 00/41698 als p38-Kinase- Inhibitoren beschrieben. Andere Aryl- und Heteroaryl-substituierte heterocyclisehe Harnstoffe sind in WO 99/32455 als Raf-Kinase- Inhibitoren und in WO 99/32110 als p38-Kinase-lnhibitoren offenbart. Andere Diphenylhamstoffderivate kennt man aus der WO 99/32463. Substituierte heterocyclisehe Harnstoffderivate als p38-Kinase-lnhibitoren sind in der WO 99/32111 offenbart.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000020_0001
worin
R1, R1' jeweils unabhängig voneinander Hai, A, OH, OA, CN, COOH,
COOA, CONH2, CONHA oder CONA2, L CH2, CH2CH2, 0, S, SO, S02, NH, NA, C=0 oder CHOH,
Y ein Heterocyclus ausgewählt aus der Liste
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0004
Figure imgf000021_0003
R2 Hai, A, OH, OA, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA oder
CONA2, R3 H, A, NH2, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder
NHCOOA, X S, O, NH, NA oder CH2,
Z -CH=, CH2, NH, -N= oder C=0,
Z' S oder O,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, m, p, q jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3 oder 4, n 1 , 2 oder 3, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115. 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines
Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die
Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die
Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1:5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. R1, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, L, Y, m und p die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1 -Ethyl-1 -methyl- propyl, 1-Ethyi-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder
1 ,1 ,1 -Trifluorethyl. A bedeutet auch Cycloalkyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
R1 bedeutet vorzugsweise A oder Hai, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl, Fluor oder Chlor; besonders bevorzugt ist Trifluormethyl, F oder Br.
R1' bedeutet vorzugsweise A oder Hai, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 1 ,1 ,1 -Trifluorethyl, Fluor oder Brom; ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Fluor oder Brom.
L bedeutet vorzugsweise O, S oder CH2, besonders bevorzugt O.
R s2. bedeutet vorzugsweise A, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Pentyl; COOA, wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl; oder CONH .
R3 bedeutet vorzugsweise H, NH2 oder COOA, wie z.B. Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
m bedeutet vorzugsweise 1 , 2 oder 3. p bedeutet vorzugsweise 0 oder 1. q bedeutet vorzugsweise 0 oder 1.
In den Bedeutungen für Y
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
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Figure imgf000025_0003
kann der oder die Reste R sowie die Verknüpfungsbindung -} jede Position im bi- oder tricyclischen Ringsystem einnehmen, und ist nicht auf den Ring beschränkt, wie in den Formeln angegeben.
(R2)c
{
In
Figure imgf000025_0005
bedeutet die Punktierung, daß hier entweder eine
Einfach- oder eine Doppelbindung vorliegen kann.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R1 A oder Hai, m 1, 2 oder 3 bedeuten;
in Ib R1 CF3, F oder Br, m 1 , 2 oder 3 bedeuten;
in Ic R1' Hai oder A,
P 0 oder 1 bedeuten;
in Id L O, S oder CH2, bedeutet;
in le R2 A, COOA oder CONH2, q 0, 1 oder 2 bedeuten;
in If R3 H, NH2 oder COOA, bedeutet;
in ig R1 A oder Hai, m 1 , 2 oder 3, R1' Hai oder A,
P 0 oder 1 ,. L O, S oder CH2, ein Heterocyclus ausgewählt aus der Liste
Figure imgf000027_0001
Rώ A, COOA oder CONH2, q 0, 1 oder 2,
R° H, NH2 oder COOA, n 1 , 2 oder 3 bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-10 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000028_0001
worin R1 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000028_0002
worin R1 , L, Y und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Veriag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise erhalten, indem man
Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes wie z.B. N,N'-Diisopropyl- carbodiimid.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Thioisocyanate der Formel III werden vorzugsweise aus den entsprechenden Anilinderivaten durch Umsetzung mit beispielsweise 1 ,1 '- thiocarbonyldiimidazol.
Eine Base der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclisehe ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2- Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege- benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren
Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder
Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem
(einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen.
Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder
ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen ode Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht- toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kälziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs- Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,
Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol,
Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nicht- toxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether,
Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.ä. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.ä.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktioneile Derivate davon lassen sich auch in Form von
Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter
Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die
Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die
Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete
Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol,
Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharma- zeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit
Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden. Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden
Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach- dosisbehältem, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen
Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen
' ° Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung 5 (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter 5 Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom. Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen 0 Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist. 5 Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.
Die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen. Ebenfalls umfasst ist die Verwendung derverfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenk- liehen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungs- gemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer
Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivi- täten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 können an
Patienten zur Behandlung von Krebs verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen hemmen die Tumorangiogenese und beeinflussen so das Wachstum von Tumoren (J. Rak et al. Cancer Research, 55:4575-4580, 1995). Die angiogenesehemmenden Eigenschaften der vorliegenden Verbindungen nach Anspruch 1 eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Formen von Blindheit, die mit Retina-Gefäßneubildung in Zusammenhang stehen. Die Verbindungen nach Anspruch 1 eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Knochen-Pathologien wie Osteosarkom, Osteoarthritis und
Rachitis, die auch unter der Bezeichnung onkogene Osteomalazie bekannt ist (Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, S.41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Bd. 5, Nr. 6, S.623-628, Juni 1999). Da der VEGF durch den in reifen Osteoklasten exprimierten KDR/Flk-1 direkt die osteoklastische Knochenresorption fördert (FEBS Let. 473:161-164 (2000); Endocrinology, 141 :1667 (2000)), eignen sich die vorliegenden Verbindungen auch zur Behandlung und Vorbeugung von Leiden, die mit Knochenresorption in Zusammenhang stehen, wie Osteoporose und Morbus Paget. Die Verbindungen können dadurch, dass sie zerebrale Ödeme,
Gewebeschädigung und ischämiebedingte Reperfusionsverletzungen reduzieren, auch zur Verringerung oder Vorbeugung von Gewebeschäden, die nach zerebralen ischämischen Ereignissen wie Gehirnschlag auftreten, verwendet werden (Drug News Perspect 11 :265-270 (1998); J. Clin.
Invest. 104:1613-1620 (1999)).
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
Bevorzugt sind hierbei Kinasen ausgewählt aus der Gruppe der Tyrosinkinasen und Raf-Kinasen.
Vorzugsweise handelt es sich bei den Tyrosinkinasen um TIE-2.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von TIE-2 durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist. Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Gehirntumor, Tumor des Urogenitaltrakts, Tumor des lymphatischen Systems, Magentumor, Kehlkopftumor und Lungentumor.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
Vorzugsweise handelt es sich bei der Krankheit um eine Augenkrankheit.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung zur Behandlung von Retina-Vaskularisierung, diabetischer Retinopathie, altersbedingter Makula-Degeneration und/oder Entzündungskrankheiten.
Die Entzündungskrankheit ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion stammt.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.
Die Verbindungen nach Anspruch 1 eignen sich zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Raf-Kinasen verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden, wobei die Raf-Kinase aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und Raf-1 ausgewählt wird. Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen, vorzugsweise aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht hyperproliferativen Erkrankungen.
Hierbei handelt es sich um Krebserkrankungen oder nicht krebsartige Erkrankungen.
Die nicht krebsartigen Erkrankungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, immunologischer Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten.
Die krebsartigen Erkrankungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischem Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphom, chronischer Leukämie und akuter Leukämie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch gemeinsam mit anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen
Eignung für das behandelte Leiden ausgewählt werden, verabreicht werden. So wären zum Beispiel bei Knochenleiden Kombinationen günstig, die antiresorptiv wirkende Bisphosphonate, wie Alendronat und Risedronat, Integrinblocker (wie sie weiter unten definiert werden), wie αvß3-Antagonisten, bei der Hormontherapie verwendetete konjugierte Östrogene wie Prempro®, Premarin® und Endometrion®; selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) wie Raloxifen, Droloxifen, CP- 336,156 (Pfizer) und Lasofoxifen, Kathepsin-K-Hemmer und ATP- Protonenpumpenhemmer enthalten. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptor- modulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer,
HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere
Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit
Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO
00/61186).
„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 - benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptor- modulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid. „Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumomekrose- faktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase-
Hemmer.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin,
Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin,
Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin,
Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid,
Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin,
Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin- platin(ll)]bis[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1 -(11 -Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin,
Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino- 13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmem zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N- (3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797. Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, e-Ethoxypropionyl-S'^'-O-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2- (δH)propanamin, 1-Amino-9-ethyI-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- 1 H,12H-benzo[de]pyrano[3',4,:b,7]indolizino[1 ,2b]chinolin-10J13(9H,15H)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-
(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-
N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3',4,:6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-
(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium,
6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5, 10-dion, 5-(3-Amino- propylamino)-7, 10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7- methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl- amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3- hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna. Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'- Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-FluormethyIen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3- Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy- 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno- heptopyranosyljadenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino- 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]- 2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11- Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 ,11 -diaza- tetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1- B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmem" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungs- gemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Krankheiten, wobei die Krankheit durch gestörte
Angiogenese gekennzeichnet ist. Bei der Krankheit handelt es sich vorzugsweise um Krebserkrankungen. Die gestörte Angiogenese resultiert vorzugsweise aus einer gestörten VEGFR-1- , VEGFR-2- und/oder VEGFR-3-Aktivität. Besonders bevorzugt ist daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der VEGFR-2-Aktivität.
ASSAYS
Die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549). VEGF-Rezeptorkinase-Assay
Die VEGF-Rezeptorkinaseaktivität wird durch Einbau von radioaktiv markiertem Phosphat in 4:1 Polyglutaminsäure/Tyrosin-Substrat (pEY) bestimmt. Das phosphorylierte pEY-Produkt wird auf einer Filtermembran festgehalten, und der Einbau des radioaktiv markierten Phosphats wird durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. MATERIALIEN
VEGF-Rezeptorkinase
Die intrazelluläre-Tyrosinkinase-Domänen des menschlichen KDR
(Terman, B. I. et al. Oncogene (1991) Bd. 6, S. 1677-1683.) und Flt-1
(Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) Bd. 5, S. 519-524) wurden als
Glutathion-S-transferase (GST)-Genfusionsproteine Moniert. Dies geschah durch Klonieren der Zytoplasma-Domäne der KDR-Kinase als leserastergerechte Fusion am Carboxy-Terminus des GST-Gens. Die löslichen rekombinanten GST-Kinasedomäne-Fusionsproteine wurden in
Spodoptera frugiperda (Sf21) Insektenzellen (Invitrogen) unter
Verwendung eines Baculovirus-Expressionsvektors (pAcG2T,
Pharmingen) exprimiert.
Lysepuffer
50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,5% Triton X-
100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie
1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (alle von Sigma). Waschpuffer
50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-
100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid.
Dialysepuffer
50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X-
100, 50% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid.
10x Reaktionspuffer
200 mM Tris, pH 7,4, 1 ,0 M NaCI, 50 mM MnCI2, 10 mM DTT und 5 mg/ml
Rinderserumalbumin [bovine serum albumin = BSA] (Sigma).
Enzymverdünnungspuffer
50 mM Tris, pH 7,4, 0,1 M NaCI, 1 mM DTT, 10% Glycerin, 100 mg/ml BSA.
10x Substrat 750 μg/ml Poly(glutaminsäure/Tyrosin; 4:1) (Sigma).
Stopp-Lösung
30% Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat (beide von Fisher).
Waschlösung
15% Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat.
Filterplatten
Millipore #MAFC NOB, GF/C 96-Well-Glasfaserplatte.
Verfahren A - Proteinaufreinigung 1. Die Sf21 -Zellen wurden mit dem rekombinanten Virus bei einer m.o.i. (Multiplizität der Infektion) von 5 Viruspartikeln/Zelle infiziert und 48 Stunden lang bei 27°C gezüchtet. 2. Alle Schritte wurden bei 4°C durchgeführt. Die infizierten Zellen wurden durch Zentrifugieren bei 1000xg geerntet und 30 Minuten bei 4°C mit 1/10 Volumen Lysepuffer lysiert und anschließend 1 Stunde lang bei 100.000xg zentrifugiert. Der Überstand wurde dann über eine mit Lysepuffer äquilibrierte Glutathion-Sepharose-Säure (Pharmacia) gegeben und mit 5 Volumina des gleichen Puffers und anschließend 5 Volumina Waschpuffer gewaschen. Das rekombinante GST-KDR-Protein wurde mit Waschpuffer/10 mM reduziertem Glutathion (Sigma) eluiert und gegen Dialysepuffer dialysiert. Verfahren B - VEGF-Rezeptorkinase-Assay 1. Assay mit 5 μl Hemmstoff oder Kontrolle in 50% DMSO versetzen.
2. Mit 35 μl Reaktionsmischung, die 5 μl 10x Reaktionspuffer, 5 μl 25 mM ATP/10 μCi[33 P]ATP (Amersham) und 5 μl 10x Substrat enthält, versetzen.
3. Reaktion durch Zugabe von 10 μl KDR (25 nM) in Enzymverdünnungspuffer starten.
4. Mischen und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubieren.
5. Reaktion durch Zugabe von 50 μl Stopp-Lösung stoppen. 6. 15 Minuten lang bei 4°C inkubieren.
7. 90-μl-Aliquot auf Filterplatte überführen.
8. Absaugen und 3 Mal mit Waschlösung waschen. 9. 30 μl Szintillations-Cocktail zugeben, Platte verschließen und in einem Szintillations-Zähler Typ Wallac Microbeta zählen. Mitogenese-Assay an menschlichen Nabelschnurvenenendothelzellen
Die Expression von VEGF-Rezeptoren, die mitogene Reaktionen auf den
Wachstumsfaktor vermitteln, ist größtenteils auf Gefäßendothelzellen beschränkt. Kultivierte menschliche Nabelschnurvenenendothelzellen (HUVECs) proliferieren als Reaktion auf Behandlung mit VEGF und können als Assaysystem zur quantitativen Bestimmung der Auswirkungen von KDR-Kinasehemmem auf die Stimulation des VEGF verwendet werden. In dem beschriebenen Assay werden Einzelzellschichten von HUVECs im Ruhezustand 2 Stunden vor der Zugabe von VEGF oder „basic fibroblast growth factor" (bFGF) mit dem Konstituens oder der Testverbindung behandelt. Die mitogene Reaktion auf VEGF oder bFGF wird durch Messung des Einbaus von [3H]Thymidin in die Zeil-DNA bestimmt. Materialien
HUVECs
Als Primärkulturisolate tiefgefrorene HUVECs werden von Clonetics Corp bezogen. Die Zellen werden im Endothel-Wachstumsmedium (Endothelial
Growth Medium = EGM; Clonetics) erhalten und in der 3. - 7. Passage für die Mitogenitätsassays verwendet.
Kulturplatten
NUNCLON 96-Well-Polystyrol-Gewebekulturplattten (NUNC #167008).
Assay-Medium
Nach Dulbecco modifiziertes Eagle-Medium mit 1 g/ml Glucose (DMEM mit niedrigem Glucosegehalt; Mediatech) plus 10% (v/v) fötales
Rinderserum (Clonetics).
Testverbindungen
Mit den Arbeitsstammlösungen der Testverbindungen wird mit 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) solange eine Reihenverdünnung durchgeführt, bis ihre Konzentrationen um das 400-fache höher als die gewünschte End- konzentration sind. Die letzten Verdünnungen (Konzentration 1x) werden unmittelbar vor Zugabe zu den Zellen mit Assay-Medium hergestellt.
10x Wachstumsfaktoren
Lösungen des menschlichen VEGF 165 (500 ng/ml; R&D Systems) und bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) werden mit Assay-Medium hergestellt.
10x [3H]-Thymidin
[Methyl-3H]-Thymidin (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) wird mit DMEM-Medium mit niedrigem Glucosegehalt auf 80 μCi/ml verdünnt. Zellwaschmedium
Hank's balanced salt solution (Mediatech) mit 1 mg/ml
Rinderserumalbumin (Boehringer-Mannheim).
Zell-Lyse-Lösung 1 N NaOH, 2% (w/v) Na2C03.
Verfahren 1
In EGM gehaltene HUVEC-Einzelzellschichten werden durch Trypsinbe- handlung geerntet und in einer Dichte von 4000 Zellen pro 100 μl Assay- Medium pro Näpfchen in 96-Well-Platten überimpft. Das Wachstum der Zellen wird 24 Stunden bei 37°C in einer 5% C02 enthaltenden feuchten Atmosphäre gestoppt. Verfahren 2 Das Wachstumsstoppmedium wird durch 100 μl Assay-Medium ersetzt, das entweder das Konstituens (0,25% [v/v] DMSO) oder die erwünschte Endkonzentration der Testverbindung enthält. Alle Bestimmungen werden in dreifacher Wiederholung durchgeführt. Die Zellen werden dann 2 Stunden bei 37°C/5% CO2 inkubiert, so dass die Testverbindungen in die Zellen eindringen können. Verfahren 3
Nach 2-stündiger Vorbehandlung werden die Zellen durch Zugabe von 10 μl Assay-Medium, 10x VEGF-Lösung oder 10x bFGF-Lösung pro Näpfchen stimuliert. Die Zellen werden dann bei 37°C/5% C02 inkubiert. Verfahren 4 Nach 24 Stunden in Anwesenheit der Wachstumsfaktoren wird mit 10x
[3H]-Thymidin (10 μl/well) versetzt.
Verfahren 5
Drei Tage nach dem Versetzen mit [3H]-Thymidin wird das Medium abgesaugt und die Zellen werden zweimal mit Zellwaschmedium gewaschen (400 μl/well, anschließend 200 μl/well). Die gewaschenen, adhärenten Zellen werden dann durch Zugabe von Zell-Lyse-Lösung (100 μl/well) und 30-minutiges Erwärmen auf 37°C solubilisiert. Die Zell-Lysate werden in 7-ml-Szintillationsrährchen aus Glas, die 150 μl Wasser enthalten, überführt. Man versetzt mit dem Szintillations-Cocktail (5 ml/Röhrchen), und die mit den Zellen assoziierte Radioaktivität wird flüssigkeitsszintillationsspektroskopisch bestimmt. Gemäß diesen Assays stellen die Verbindungen der Formel I VEGF- Hemmer dar und eignen sich daher zur Hemmung der Angiogenese, wie bei der Behandlung von Augenkrankheiten, z.B. diabetischer Retinopathie, und zur Behandlung von Karzinomen, z.B. festen Tumoren. Die vorliegenden Verbindungen hemmen die VEGF-stimulierte Mitogenese von kultivierten menschlichen Gefäßendothelzellen mit HK50-Werten von 0,01-5,0 μM. Diese Verbindungen sind im Vergleich zu verwandten Tyrosinkinasen (z.B. FGFR1 sowie Src-Familie; zur Beziehung zwischen Src-Kinasen und VEGFR-Kinasen siehe Eliceiri et al., Molecular Cell, Bd. 4, S.915-924, Dezember 1999) auch selektiv.
Die T/E-2-Tests können z.B. analog der in WO 02/44156 angegebenen Methoden durchgeführt werden. Der Assay bestimmt die inhibierende Aktivität der zu testenden
Substanzen bei der Phosphorylierung des Substrats Poly(Glu, Tyr) durch Tie-2-Kinase in Gegenwart von radioaktivem 33P-ATP. Das phosphorylierte Substrat bindet während der Inkubationszeit an die Oberfläche einer
"flashplate"-Mikrotiterplatte. Nach Entfernen der Reaktionsmischung wird mehrmals gewaschen und anschließend die Radioaktivität an der
Oberfläche der Mikrotiterplatte gemessen. Ein inhibierender Effekt der zu messenden Substanzen hat eine geringere Radioaktivität, verglichen mit einer ungestörten enzymatischen Reaktion, zur Folge.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) \4+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
Beispiel 1
Die Herstellung von [4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-phenyl]-(4-brom-6- trifluormethyl-1 H-benzimidäzol-2-yl)-amin ("A1 ") erfolgt analog nachstehendem Schema:
Figure imgf000055_0001
1.1 Herstellung von 4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-phenylamin
("A2") :
1.8 g Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-ol und 1.3 ml 4-Fluornitrobenzol werden in 25 ml DMF gelöst und 3.9 g Cäsiumcarbonat hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei 85 C gerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phase werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben. Man erhält 2.8 g von 5-(4-Nitro- phenoxy)-benzo[1 ,2,5]thiadiazol; Rf (CH2CI2) 0.65; EI-MS (M+H)+ 274.
Die Nitro-Verbindung wird mit Raney-Nickel zur gewünschten Verbindung hydriert. Nach Chromatographie mit Petrolether/Essigester erhält man 1.3 g "A2"; Rf (Petrolether/Essigester 1/1) 0,75, EI-MS (M+H)+ 244.
1.2 400 mg "A2" und 352 mg 1 ,1 '-Thiqcarbonyldiimidazol werden in 40 ml Dichlormethan gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel am Rotavapor abgezogen und der Rückstand mit Methanol verrieben. Die Festsubstanz wird abgesaugt. Man erhält 421 mg des gwünschten Thioisocyanates (Rf CH2CI2 0.67).
1.3 Zur weiteren Umsetzung werden 89 mg 1 -Brom-2,3-diamino-5- trifluormethyl-benzol in 0.4 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend wird eine Lösung von 100 mg des hergestellten Thioisocyanates in 0.4 ml Dichlormethan und 0.05 ml N,N'-Diisoρropylcarbodiimid in 0.3 ml Dichlormethan nacheinander zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter leichtem Erwärmen gerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel einrotiert und der Rückstand chromatographiert (Kieselgel-Chromatographie Petrolether/Essigester
8:2).
Man erhält 60 mg "A1 "; Rf (Petrolether/Essigester 1 :1) 0.51 ;
EI-MS (M+H)+ 508.
Zur Aufreinigung kann eine präparative HPLC mit den folgenden
Bedingungen verwendet werden:
Säule: RP 18 (7 μm) Lichrosorb 250x25
Fließmittel: A: 98 H20, 2 CH3CN, 0,1%TFA
B: 10 H20, 90 CH3CN, 0,1%TFA UV: 225NM; Fluß: 10ml/min.
Analog erhält man nachstehende Verbindungen durch Umsetzung des aromatischen Diamins mit dem entsprechenden Thioisocyanat:
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
35
Figure imgf000058_0001
35
Figure imgf000059_0001
35
Figure imgf000060_0001
35
Figure imgf000061_0001
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Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
ESI-MS
Pharmakologische Testergebnisse
Figure imgf000068_0002
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP0 • 12 H20 und 0,1 g
Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke,
0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu 5
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
"10 Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
^ 5 Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen 0
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
25
0
5

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000071_0001
worin
R1, R1' jeweils unabhängig voneinander Hai, A, OH, OA, CN, COOH,
COOA, CONH2, CONHA oder CONA2, L CH2, CH2CH2, O, S, SO, S02, NH, NA, C=0 oder CHOH,
Y ein Heterocyclus ausgewählt aus der Liste
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0003
Figure imgf000071_0005
Figure imgf000071_0004
R2 Hai, A, OH, OA, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA oder
CONA2, R3 H, A, NH2, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2 oder NHCOOA,
X S, O, NH, NA oder CH2,
Z -CH=, CH2, NH, -N= oder C=0, Z1 S oder O,
A unverzweigtes, verzweigtes oder cylisches Alkyl mit 1 -10 C-
Atomen, worin auch 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sein können, Hai F, Cl, Br oder I, m, p, q jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3 oder 4, n 1 , 2 oder 3, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 A oder Hai, m 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 CF3, F oder Br, m 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R Hai oder A, p 0 oder 1 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -4, worin L O, S oder CH2, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R2 A, COOA oder CONH2, q 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin R3 H, NH2 oder COOA, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin R1 A oder Hai, m 1 , 2 oder 3,
R1 Hai oder A, p 0 oder 1 ,
L O, S oder CH2,
Y ein Heterocyclus ausgewählt aus der Liste
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0004
Figure imgf000074_0003
R2 A, COOA oder CONH2) q 0, 1 oder 2,
R3 H, NH2 oder COOA, n 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
[4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-phenyl]-(4-brom-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-phenyl]-(4-chlor-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-yloxy)-phenyl]-(4-chlor-6-trifluormethyl- 1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yloxy)-phenyl]-(4-brom-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
(4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4- (imidazo[1,2-a]chinolin-9-yloxy)-phenyl]-amin,
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4- (imidazo[1 ,2-a]chinolin-9-yloxy)-phenyl]-amin,
(7-Brom-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2-butyl- imidazo[4,5-ό]pyridin-4-ylmethyl)-phenyl]-amin,
[4-(2-Butyl-imidazo[4,5-ό]pyridin-4-ylmethyl)-phenyl]-(7-chlor-5- trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amin,
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(1 H-indol-6- yloxy)-phenyl]-amin,
[4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yloxy)-phenyl]-(4-chlor-6- trifluormethyl-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-amin, (4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(1 H-indol-5- yloxy)-phenyl]-amin,
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(1 H-indol-5- yloxy)-phenyl]-amin, (4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(1 H-indol-6- yloxy)-phenyl]-amin,
(7-Brom-5-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)- (4-imidazo[4,5-ö]pyridin-3-ylmethyl-phenyl)-amin,
(7-Chlor-5-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-(4-imidazo[4,5- b]pyridin-3-ylmethyl-phenyl)-amin, (7-Brom-5-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,3,6,7- tetrahydro-1 H,5H-pyrido[3,2, 1 -ij]chinolin-8-yloxy)-phenyl]-amin,
(7-Chlor-5-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yI)-[4-(2,3,6,7- tetrahydro-1 H,5H-pyrido[3,2,1-ij]chinolin-8-yloxy)-phenyl]-amin,
5-[4-(7-Brom-5-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-ylamino)- phenoxy]-1 /--indol-2-carbonsäure-ethylester,
5-[4-(7-Chlor-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-ylamino)- phenoxy]-1 H-indol-2-carbonsäure-ethylester, 7-[4-(7-Brom-5-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-ylaminq)- phenoxy]-benzofuran-2-carbonsäure-methylester
7-[4-(7-Chlor-5-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-ylamino)- phenoxy]-benzofuran-2-carbonsäure-methylester, [4-(Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-yloxy)-phenyl]-(4-brom-6- trifluormethyl-1 /-/-benzimidazol-2-yl)-amin,
7-[4-(4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-ylamino)- phenoxy]-benzofuran-2-carbonsäure-amid,
7-[4-(4-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-ylamino)- phenoxy]-benzofuran-2-carbonsäure-amid,
[4-(Benzo[1 ,2,5]oxadiazol-5-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-yloxy)-phenyl]-(4-brom-6-trifluormethyl- 1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
(4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(3-methyl-3H- imidazo[4,5-c]pyridin-4-ylsulfanyl)-phenyl]-amin,
6-[4-(7-Chlor-5-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-ylamino)- phenoxy]-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-ylamin,
(7-Chlor-5-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(imidazo[1 ,2- a]pyridin-8-yloxy)-phenyl]-amin, [4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-phenyl]-(4,6-difluor-1 H- benzimidazol-2-yl)-amin,
(4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[2-(2,3-dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-6-yloxy)-phenyl]-amin,
[4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-phenyl]-(4,5-difluor-1 H- benzimidazol-2-yl)-amin, [4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-phenyI]-(5,6-difluor-1 H- benzimidazol-2-yl)-amin,
(7-Chlor-5-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[2-(2,3-dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-6-yloxy)-phenyl]-amin, 6-[4-(7-Chlor-5-trif luormethyl-1 H-benzimidazol-2-ylamino)- phenoxy]-benzothiazol-2-ylamin,
(6,7-Difluor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(3-methyl-3H- imidazo[4,5-c]pyridin-4-ylsulfanyl)-phenyl]-amin,
(4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yI)-[4-(2-methyl- benzothiazol-5-yloxy)-phenyl]-amin,
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2-methyl- benzothiazol-5-yloxy)-phenyl]-amin,
[2-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-phenyl]-(4-brom-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
(7-Brom-5-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)- [4-(imidazo[1 ,2-a]pyridin-8-yloxy)-phenyl]-amin,
[2-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-phenyl]-(7-chlor-5- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
(4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,3-dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-6-yloxy)-phenyl]-amin,
(7-Chlor-5-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,3-dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-6-yloxy)-phenyl]-amin, [2-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yloxy)-phenyl]-(4-brom-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
[2-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-4-yloxy)-phenyl]-(7-chlor-5- trifluormethyl-1 /- -benzimidazol-2-yl)-amin,
(4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(1 -methyl-1 H- imidazo[4,5-c]pyridin-4-ylsulfanyl)-phenyl]-amin,
[4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-3-methyl-phenyl]-(7-brom-5- trifluormethyl-1 --benzimidazol-2-yl)-amin, [4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-3-methyl-phenyl]-(7-chlor-5- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-2-methyl-phenyl]-(7-brom-5- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin, [4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-2-methyl-phenyl]-(7-chlor-5- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
(4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,3-dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-5-yloxy)-phenyl]-amin,
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,3-dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-5-yloxy)-phenylj-amin,
[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yloxy)-phenyl]-(4-brom-6-trifluormethyl- 1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yloxy)-phenyl]-(4-chlor-6-trifluormethyl- 1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-yloxy)-phenyl]-(4,5-difluor-1 H- benzimidazol-2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-yloxy)-phenyl]-(5-fluor-1 H-benzimidazol- 2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-5-yloxy)-phenyl]-(4,6-difluor-1 H- benzimidazol-2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloχy)-phenyl]-(5-fluor-1 H- benzimidazol-2-yl)-amin, [4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-phenyl]-(4,5,6-trifluor-1 H- benzimidazol-2-yl)-amin,
(6-Chlor-4-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[2-(2,3-dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-6-yloxy)-phenyl]-amin,
[4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-ylsulfanyl)-phenyl]-(4-brom-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-ylsulfanyl)-phenyl]-(4-chlor-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin, (4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(indan-5- yloxy)-phenyl]-amin,
5-[4-(6-Fluor-1 H-benzimidazol-2-ylamino)-phenoxy]-indan-1 -on,
[4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-3-fluor-phenyl]-(7-brom-5- trifluormethyl- 1 H-benzimidazol-2-yl)-amin,
[4-(Benzo[1 ,2,5]thiadiazol-5-yloxy)-3-fluor-phenyl]-(7-chlor-5- trifluormethyl-1 --benzimidazol-2-yl)-amin,
(6,7-Difluor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(indan-5-yloxy)-phenyl]- amin,
(6-Fluor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(indan-5-yloxy)-phenyl]-amin,
[4-(lndan-5-yloxy)-phenyl]-(5,6,7-trifluor-1 H-benzimidazol-2-yl)- amin,
(5,7-Difluor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(indan-5-yloxy)-phenyl]- amin,
5-[4-(4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-ylamino)- phenoxy]-benzofuran-2-carbonsäure-ethylester,
5-[4-(4-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-ylamino)- phenoxy]-benzofuran-2-carbonsäure-ethylester,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
0. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-9 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000080_0001
worin R1 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Figure imgf000080_0002
worin R1', L, Y und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch
1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate,
Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
12. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze0 und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der5 Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Kinasen ausgewählt sind aus der Gruppe der
Tyrosinkinasen und Raf-Kinasen. 0
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich bei den Tyrosinkinasen um TIE-2 handelt. 5 15. Verwendung nach Anspruch 12 von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, Q zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
16. Verwendung nach Anspruch 15, zur Herstellung eines Arzneimittels5 zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von TIE-2 durch die Verbindungen nach Anspruch 1 beeinflußt werden.
17. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16, wobei die zu behandelnde Krankheit ein fester Tumor ist.
18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei der feste Tumor aus der Gruppe Gehirntumor, Tumor des Urogenitaltrakts, Tumor des lymphatischen Systems, Magentumor, Kehlkopftumor und Lungentumor stammt.
19. Verwendung nach Anspruch 17, wobei der feste Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom stammt.
20. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16 zur Behandlung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei es sich bei der Krankheit um eine Augenkrankheit handelt.
22. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16 zur Behandlung von Retina- Vaskularisierung, diabetischer Retinopathie, altersbedingter Makula- Degeneration und/oder Entzündungskrankheiten.
23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Entzündungskrankheit aus der Gruppe rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion stammt.
24. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16 zur Behandlung von
Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe
Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.
25. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß
Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren
Arzneimittelwirkstoff.
26. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren
Arzneimittelswirkstoffs.
27. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogen- rezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoid- rezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6)
Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase- Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase- Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
28. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel,
6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-
Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-
Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
29. Verwendung nach Anspruch 12, 13 oder 14, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die auf einer gestörten TIE-2-Aktivität beruhen, 0 wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach
Anspruch 1 in Kombination mit einem Wachstumsfaktorrezeptor- Hemmer verabreicht wird.
5 30. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13 von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten,0 die durch Raf-Kinasen verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.
31. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Raf-Kinase aus der5 Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und Raf-1 ausgewählt wird.
32. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht Q hyperproliferativen Erkrankungen.
33. Verwendung nach Anspruch 30 oder 32, wobei die Erkrankung Krebs ist. 5
34. Verwendung nach Anspruch 30 oder 32, wobei die Erkrankung nicht krebsartig ist.
35. Verwendung nach Anspruch 30, 32 oder 34, wobei die nicht krebsartigen Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose,
Vernarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, immunologischer
Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten.
36. Verwendung nach einem der Ansprüche 30, 32 oder 33, wobei die Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolo- rektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischem Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphom, chronischer Leukämie und akuter Leukämie.
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