WO2005016907A1 - Novel flavone derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same - Google Patents

Novel flavone derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same Download PDF

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WO2005016907A1
WO2005016907A1 PCT/FR2004/001544 FR2004001544W WO2005016907A1 WO 2005016907 A1 WO2005016907 A1 WO 2005016907A1 FR 2004001544 W FR2004001544 W FR 2004001544W WO 2005016907 A1 WO2005016907 A1 WO 2005016907A1
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WO
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groups
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hydrogen atom
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PCT/FR2004/001544
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French (fr)
Inventor
Guy Charles Lewin
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
Universite Paris Sud Xi
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Filing date
Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to new flavone derivatives, as well as their preparation process. It also relates to pharmaceutical compositions containing these new derivatives.
  • the skeleton of flavones corresponds to the general formula indicated below and it is found in the structure of many compounds of natural origin belonging to the class of flavonoids. Natural flavones are characterized by the presence of several oxygen substitutions corresponding to free phenol functions, or etherified or else engaged in an osidic bond with a sweet part (we speak in this latter case of flavonic heterosides).
  • a and B aromatic rings denoted A and B.
  • the ring A almost constantly a free phenol function in 5 and a free phenol function or engaged in an osidic bond in 7.
  • the ring B can be unsubstituted, but is generally monosubstituted in 4 ', disubstituted in 3', 4 'or trisubstituted in 3', '4' and 5 '.
  • the presence of phenol functions gives these flavones antioxidant and more particularly scavenging properties of oxygenated free radicals (Current Medicinal Chemistry, 2001, 8, 191).
  • diosmin (7-O-rutinosyldiosmetin or 7-O-rhamnoglucoside of 5,7,3'-trihydroxy-4 , -methoxyflavone) is a flavonic heteroside widely used in therapy as a vasculoprotective and veinotonic in various disorders related to venous insufficiency and capillary fragility (edemas of the lower limbs, hemorrhoidal disease).
  • new water-soluble diosmin analogs at physiological pH may be more effective orally than diosmin because of improved intestinal absorption and therefore bioavailability.
  • good water solubility would allow the use of other routes of administration and therefore the possible extension to therapeutic indications which cannot be envisaged with diosmin.
  • the invention takes advantage of the development of a process making it possible to prepare such halogenated polyoxygenated flavones in position 3 to provide a solution to the needs for water-soluble diosmin analogs, insofar as, unexpectedly, some of the derivatives diosmin and diosmetin halogen in position 3 are very water-soluble.
  • the present invention aims to provide new flavones, in particular derived from diosmin and diosmetin, halogenated in position 3, among which some are water-soluble.
  • the present invention also aims to provide new derivatives of diosmin which are very water-soluble.
  • the present invention also aims to provide a new and simple process for the halogenation of polyoxygenated flavones.
  • the present invention relates to a compound corresponding to the following general formula (I):
  • - R represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * an acyl group COR 4 , R 4 representing an alkyl group, linear or 1 branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms;
  • - R represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain, in particular chosen from the following sugars: glucosyl, galactosyl, rhamnosyl, xylosyl, glucuronyl, methyl glucuronylate, galacturonyl, galacturonylate methyl, rutinosyl, neohesperidosyl, sophorosyl, gentiobiosyl, * an acyl group COR4, -E ⁇ representing an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms; * an
  • R a representing a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • R b and R o representing independently of one another an alkyl group, linear or branched, comprising 1 to 6 carbon atoms
  • Z representing a saturated pentagonal or hexagonal monocyclic radical, in particular an N-substituted pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl radical, * an OCOR group, Rt being as defined above; provided that at least one of the groups R 6 and R 8 represent a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 represent, independently one of l other, one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group , Alk representing
  • Ra representing a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • Rb and Rc representing independently of each other an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • Z representing a saturated pentagonal or hexagonal monocyclic radical, in particular an N-substituted pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl radical, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, * an OR 9 group, R representing a sugar chain, optionally peracylated, as defined above with respect to R;
  • - X represents a halogen atom, as well as any addition salts on a base or on an acid of these compounds, in particular the pharmaceutically acceptable salts.
  • the compounds of the invention have two aromatic rings: the left ring is also called “ring A” and the right ring is also called “ring B”.
  • the expression “non-acylated sugar chain” designates an osidic part linked by its anomeric carbon numbered 1 to a phenolic oxygen of the flavone located in position 7 on the nucleus A and or on the nucleus B. This osidic part is in particular constituted by one of the remains represented below:
  • Methyl D-galacturonylate Methyl D-glucuronylate
  • peracylated sugar chain designates an osidic part as defined above in which all the hydrogen atoms of the hydroxyl groups are replaced by a CORj group.
  • the compounds of the invention can therefore also be represented as follows:
  • the compounds of the invention are characterized by the presence in 3 of a halogen atom, which gives them, for some of them, water-solubility properties which were not present in the starting analog non-halogen.
  • the present invention also relates to a compound as defined above, characterized in that R represents a non-acylated sugar chain or a peracylated sugar chain, as defined above. Certain compounds in which R 7 represents a nonacylated sugar chain exhibit significant water solubility, which distinguishes them from their non-halogenous analogues which are completely insoluble in water.
  • the present invention also relates to a compound as defined above, corresponding to the following general formula (II):
  • - 4 is as defined above;
  • - R represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , j being as defined above, * a peracylated sugar chain as defined above, provided that the latter does not contain a COOH function free;
  • - R 6 and R 8 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, R 3 being other than COOH, * an OCOR 4 group, R * being as defined above; with the proviso that at least one of the groups R ⁇ and R 8 represent a hydrogen atom, - R ' 2 .
  • R'3, '4, R'5 and R' 6 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCO-R group, R being as defined above, * an OR 9 group , R 9 representing a peracylated sweet chain, as defined above for R 7 ; , - X represents a halogen atom.
  • the compounds of formula (II) are compounds of formula (I) in which on the one hand R 5 represents a group CORj, and on the other hand in which there is no free hydroxyl group.
  • the invention relates to a compound corresponding to the following general formula (III):
  • - R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above;
  • - R 6 and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, provided that at least one of the groups R 6 and R 8 represents a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R ', R'5 and R' 6 independently represent one of.
  • the compounds of formula (III) are compounds of formula (I) in which on the one hand R 5 represents a hydrogen atom, and on the other hand in which there does not exist no ester function OCOR ⁇ They can be obtained from the abovementioned compounds of formula (II).
  • the compounds corresponding to the general formula (III) are therefore halogenated compounds in position 3 in which all the hydroxyl functions of phenols, and if appropriate alcohols of the sweetened part, which were protected by COI residues in the compounds of formula (II), are free.
  • the present invention also relates to a compound as defined above, corresponding to formula (I) in which at most 3 of the groups chosen from R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 are hydrogen atoms.
  • Such a compound is therefore a protected compound (corresponding to formula (II)) or deprotected on the hydroxyl functions (corresponding to formula (III)) in which the ring B contains at least 2 substituents.
  • the present invention also relates to a compound as defined above, deprotected, corresponding to formula (III) in which at most 3 of the groups chosen from R ' 2 , R' 3 , R ', R ' 5 and R' 6 are hydrogen atoms.
  • a compound is therefore a deprotected compound in which the ring B contains at least 2 substituents.
  • Such compounds can be prepared in particular from one of the following natural flavones:
  • R rutinosyl diosmin
  • R glucosyl cynaroside
  • R H diosmetin
  • R 7 H luteolin
  • the present invention also relates to a compound as defined above, corresponding to formula (I) in which four of the groups chosen from R ' 2 , R' 3 , R ', R' 5 and R ' 6 are hydrogen atoms.
  • Such a compound is therefore a protected compound (compound of formula (II)) or deprotected on the hydroxyl functions (compound of formula (III)) and in which the ring B contains a substituent.
  • the present invention relates to a compound as defined above, deprotected, corresponding to formula (III), in which four of the groups chosen from R ' 2 , R' 3 , R ', R' 5 and R ' 6 are hydrogen atoms.
  • a compound is therefore a deprotected compound of formula (III) in which the ring B contains a substituent.
  • Such a compound can be prepared in particular from one of the flavones
  • R 7 rutinosyle linarine
  • R rutinosyle isorhoifoline
  • R neohesperidosyl fortunellin
  • R neohesperidosyl rhoifoline
  • R 7 H acacetin
  • R glucosyl apigitrin
  • R 7 H apigenin
  • the present invention also relates to a compound as defined above, corresponding to formula (I) in which R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 are hydrogen atoms.
  • a compound is therefore a protected compound (compounds of formula (II)) or deprotected on the hydroxyl functions (compound of formula (III)) in which the ring B is not substituted.
  • the present invention relates to a compound as defined above, deprotected, corresponding to formula (III) in which R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 are hydrogen atoms.
  • Such a compound is therefore a deprotected compound of formula (III) in which the ring B is not substituted.
  • Such a compound can be prepared in particular from one of the following natural flavones:
  • R 7 H baalcein
  • R 8 OH norwogonin
  • the present invention also relates to a compound as defined above, corresponding to formula (I) in which 3 or 4 of the groups chosen from R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 are hydrogen atoms.
  • a compound can be a protected compound or an unprotected compound in which the ring B contains 1 or 2 substituents.
  • An advantageous compound of the invention is a compound as defined above corresponding to formula (II) in which at least one of the groups R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 is different from a hydrogen atom.
  • Such a compound is a protected compound in which the nucleus B carries at least one substituent.
  • An advantageous compound of the invention is a compound as defined above corresponding to formula (III) in which at least 3 of the groups chosen from R ' 2 , R'3, R' 4 , R ' 5 and R' 6 are hydrogen atoms.
  • Such a compound is an unprotected compound in which the ring B carries 1 or 2 substituents.
  • An advantageous compound of the invention is a compound as defined above corresponding to formula (I) in which RQ or R 8 is different from a hydrogen atom.
  • Such a compound comprises 3 substituents on the A ring; it can correspond to a derivative of norwogonine or baicalein. He can in particular respond to one of the following formulas
  • R 5 , R and X being as defined above with regard to formula (I).
  • An advantageous compound of the invention is a compound as defined above corresponding to formula (I) in which R 6 and R 8 represent hydrogen atoms, and in which X is different from a chlorine atom, and is in particular a bromine atom. Such a compound corresponds to the following formula:
  • R 5 , R 7 , R ' 2 , R' 3 , R 5 4 , R's and R ' 6 are as defined above with regard to formula (I).
  • Such a compound corresponds in particular to certain protected derivatives of chrysin.
  • An advantageous compound of the invention is a compound as defined above corresponding to formula (III) in which R represents a hydrogen atom, and in which the groups R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R ' 5 and R' 6 are hydrogen atoms.
  • Such an advantageous compound corresponds to the following formula:
  • R â , R 8 and X are as defined above with respect to the compounds of formula (III).
  • the compounds corresponding to the above formula are deprotected compounds derived from chrysin.
  • the present invention also relates to a compound as defined above, characterized in that it corresponds to the following general formula (IV):
  • - X is as defined above; - R represents a hydrogen atom or a non-acylated sugar chain as defined above; - R'3 is as defined above in formula (III); - R ' 4 represents an alkoxy group as defined above or an OH group.
  • the present invention relates to a compound as defined above, characterized in that R'3 represents an OH group or an OCOR 4 group, R 4 being as defined above.
  • Such a compound corresponds to one of the following formulas:
  • - X is as defined above;
  • - R represents an acyl group COR 4 , R 4 being as defined above, or a peracylated sugar chain as defined above;
  • - R ' 4 represents an alkoxy group as defined above or an OCOR 4 group, R4 being as defined above.
  • the present invention therefore also relates to deprotected compounds corresponding to the following formula:
  • the present invention also relates to a compound as defined above, characterized in that R'4 represents an OMe group. Such a compound corresponds to the following formula:
  • - X is as defined above; and - R 7 represents a hydrogen atom or a non-acylated sugar chain as defined above.
  • the present invention also relates to a compound as defined above, characterized in that it corresponds to the following formula (V):
  • - R5 represents a COR 4 group, R 4 being as defined above
  • - R 7 represents a COR 4 group, or a peracylated rutinosyl chain or a peracylated glucosyl chain or a peracylated methyl glucuronate group
  • - R ' 3 represents a hydrogen atom or an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, or a peracylated methyl O-glucuronate group
  • - X is as defined above.
  • the compound of formula (V) therefore corresponds to the following formula:
  • - R 7 represents a hydrogen atom, or a rutinosyl chain, a glucosyl chain, a glucuronic acid or methyl glucuronate group
  • - R ' 3 represents a hydrogen atom or an OH group, or a group O-glucuronyl or methyl O-glucuronate
  • - X is as defined above.
  • the present invention also relates to a compound as defined above, characterized in that X represents a chlorine or bromine atom.
  • An advantageous compound of the present invention is a compound of formula (VI) in which X is a chlorine or bromine atom, characterized in that R 7 represents a rutinosyl chain and R ' 3 represents an OH group, or in that R represents a hydrogen atom and R ' 3 represents an OH group.
  • An advantageous compound of the present invention therefore corresponds to one of the following formulas (Vl-a), (Vl-b), (VI-c) or (Vl-d):
  • R 7 representing a rutinosyle chain
  • the preferred compounds corresponding to the formula (Nl-a) or (Vl-b) are water-soluble compounds at concentrations of the order of 25 to 50 g per liter at room temperature while the analogous starting compound, non-halogen, namely diosmin, is rigorously insoluble in water at all concentrations.
  • the compounds of the invention can be chosen in particular from the following:
  • the present invention also relates to a process for the preparation of a compound as defined above, characterized in that it comprises the following steps: - a halogenation reaction of a compound of formula (B), corresponding to the following formula:
  • - R 4 is as defined above;
  • - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR4, R 4 being as defined above, * a peracylated sugar chain as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COI groups, provided that this does not contain a free COOH function;
  • - R ⁇ and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; provided that at least one of the groups R $ and R 8 represents a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R 'independently of one another one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon
  • - R 4 , R, R 7 , R 8 , R ' 2 , R'3, R' 4 , R ' 5 and R' 6 have the same meanings as in formula (B) above, - X represents a halogen atom, and preferably being a chlorine or bromine atom,
  • - X is as defined above, and - R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above; - R ⁇ and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclical, * an O-Alk-R 3 group as defined above, provided that at least one of the groups R 6 and R 8 represents a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R'4 , R'5 and R ' 6 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a non-acylated sugar chain as defined above with respect to R 7 .
  • the halogenation step can be carried out at room temperature in a mixture of solvents containing pyridine in the presence of a reagent chosen in particular from bromine, N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, N-chlorosuccinimide or tert-butyl hypochlorite. It can also be carried out by sulfuryl chloride in a solvent such as dichloromethane at room temperature or also by the iodine-cerium and ammonium nitrate system in hot acetonitrile.
  • the halogenation reaction is advantageously carried out at room temperature using N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide in a solvent medium consisting of a mixture of dichloromethane and pyridine for a period of 20 hours to a week.
  • the last step of the above-mentioned process corresponds to a step of deprotecting the compounds corresponding to formula (II) in order to obtain the deprotected compounds corresponding to formula (m).
  • This step can consist either of a hydrolysis reaction in an acid medium, or in a hydrolysis reaction in an alkaline medium, or in an alcoholysis reaction in an acid medium, or in an alcoholysis reaction in an alkaline medium.
  • Said hydrolysis or alcoholysis reactions are carried out either in an alkaline medium to allow the transformation of the acyl groups COR 4 into hydrogen atoms, and therefore of the OCOR 4 groups into OH groups and, according to the conditions used, any other ester functions of carboxylic acid to carboxylic acid, ie in an acid medium to allow the transformation of the acyl groups COR 4 into hydrogen atoms, and therefore of the OCOR 4 groups into OH groups and, according to the conditions used, (a) the elimination of any sugar chains; (b) replacement of any branched or cyclic alkoxy groups such as isopropyloxy, cyclopentyloxy or cyclohexyloxy groups, by OH groups; (c) the transformation of possible ester functions of carboxylic acid into carboxylic acid.
  • the hydrolysis reaction in an acid medium allows the transformation of the COR4 acyl groups into hydrogen atoms, the elimination of any sugar chains, the replacement of any branched or cyclic alkoxy groups such as isopropyloxy groups, cyclopentyloxy or cyclohexyloxy, by OH groups and the transformation of possible ester functions of carboxylic acid into carboxylic acid.
  • the hydrolysis reaction in an alkaline medium allows the conversion of the acyl groups COR 4 to hydrogen atoms and any other ester functions of carboxylic acid to carboxylic acid.
  • the alcoholysis reaction in an acid medium allows the transformation of the COR 4 acyl groups into hydrogen atoms and, depending on the nature of the alcohol used, either the conservation of possible carboxylic acid ester functions, or their transformation into other carboxylic acid ester functions by transesterification.
  • the alcoholysis reaction in an alkaline medium allows the transformation of the COR4 acyl groups into hydrogen atoms and, depending on the nature of the alcohol used, either the conservation of possible esters of carboxylic acid functions, or their transformation into d other carboxylic acid ester functions by transesterification.
  • the acid hydrolysis reaction can be carried out at room temperature or under hot conditions in various high titer acid aqueous media.
  • the reaction is advantageously carried out at room temperature for 24 to 72 hours or at 50 ° C for 1 to 2 hours in a reaction medium consisting of concentrated hydrochloric acid U N.
  • the reaction d hydrolysis in an alkaline medium can be carried out hot or at room temperature in various solvent media in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the reaction is advantageously carried out at room temperature for 1 to 3 hours in a reaction medium consisting of a mixture of tetrahydrofuran and 0.5 to 2 N aqueous sodium hydroxide.
  • the alcoholysis reaction in medium acid can be carried out hot in various acidic alcoholic media.
  • the reaction is advantageously carried out by heating at reflux for 2 to 5 hours in a reaction medium consisting of an alcohol containing 1% of concentrated sulfuric acid.
  • the alcoholysis reaction in an alkaline medium can be carried out hot in various alcoholic media in the presence of a corresponding alkaline alcoholate.
  • the reaction is advantageously carried out by heating at reflux for 3 to 5 hours in a reaction medium consisting of a solution of sodium alcoholate 0.2 to 0.5 N in the corresponding alcohol.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound as defined above of formula (I), characterized in that it comprises the following steps: - a peracylation reaction of a compound of formula (A) below
  • - R represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above, provided that this does not contain a free COOH function;
  • - R and R 8 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an O-Alk-R 3 group as defined above, R3 being different from COOH, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, provided that at least one of the groups R ⁇ and R 8 represent a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R'4, R's and R' ⁇ independently represent one of the following groups: * an atom of hydrogen, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH , * a group OR9, R 9 representing a non-acy
  • R 4 is as defined above;
  • R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , R 4 being as defined above, * a peracylated sugar chain as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that the latter does not contain a free COOH function;
  • - R ⁇ and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; provided that at least one of the groups R 6 and Rg represent a hydrogen atom, - R ', R'3, R'4, R's and R' 6 independently of one another represent one from the following groups:.
  • R 9 representing a peracylated sugar chain, as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR groups, provided that it does not contain a free COOH function; , - a halogenation reaction of a compound of formula (B) as obtained in the previous step, with a halogenating agent chosen in particular from N-chlorosuccinimide, .tertiobutyl hypochlorite, sulfuryl chloride, bromine,
  • - R4, R ⁇ , R7, Rg, R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 have the same meanings as in formula (B) above, - X represents an atom d halogen, and preferably being a chlorine or bromine atom,
  • - X is as defined above, and - R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above;
  • - R â and Rg independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, provided that at least one of the R and Rg groups represents a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R'4 , R'5 and R ' 6 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R3 group as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a non-acylated sugar chain as defined above about R 7 .
  • the peracylation reaction is a peracetylation reaction, with an acid chloride of formula Me cl or an acid anhydride of formula Me ⁇ O ⁇ M e ⁇ said reaction of OOO peracetylation allowing the transformation of the hydrogen atoms of the OH groups into acetyl COMe groups.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of a compound as above corresponding to the following formula (IN):
  • - R 7 represents one of the following groups * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above, provided that this does not contain a free COOH function
  • - R ' 3 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk- group R 3 as defined above, R 3 being different from COOH, * an ORg group, Rg being a non-acylated sugar chain as defined above for R 7 , provided that this does not contain a COOH function free
  • - R ' represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OH group; with an acid chloride of formula R 4 ⁇ cl or an acid anhydride of formula 4 Y 4 O o t being as defined above, said
  • - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , R 4 being as defined above; * a peracylated sugar chain, as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR4 groups, provided that the latter does not contain a free COOH function;
  • - R ' 3 represents one of the following groups: 5 * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group such as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR4 group, R4 being as defined above, 0 * an OR 9 group, R 9 representing a peracylated sweet chain, as defined above for R 7 ;
  • - R ' 4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, 5 * an OCOR 4 group, R 4
  • a halogenation reaction of a compound of formula (B1) as obtained in the previous step with a halogenating agent chosen in particular from N-chlorosuccinimide, tert-butyl hypochlorite, sulfuryl chloride, bromine, le0 N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, iodine-cerium and ammonium nitrate system, in order to obtain a halogen and peracylated compound of formula (IV) above, in which R 4 , R 7 , R ' 3 and R' have the same meanings as in the above formula (B1): 5 - and optionally a hydrolysis or alcoholysis reaction as defined above, in order to obtain a compound of the above formula (IV), in which: - R 5 represents a hydrogen atom, - R represents one of the following groups:) * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above; - R ' 3 represents one of the following groups: *
  • - R represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above, provided that this does not contain a free COOH function;
  • - R ' 4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OH group; with an acid chloride of formula ⁇ - ⁇ Y 1 OR an acid anhydride of formula ⁇ V * 4 ° oo R 4 being as defined above, said peracylation reaction allowing the transformation of the hydrogen atoms of OH groups into COR 4 acyl groups, in order to obtain a protected compound corresponding to the following formula (B-2):
  • - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , R 4 being as defined above; * a peracylated sugar chain, as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR4 groups, provided that the latter does not contain a free COOH function;
  • - R ' 4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined below -above ;
  • - X represents a chlorine or bromine atom
  • - R ' 3 represents an OH group
  • - R 7 represents a rutinosyl chain or a hydrogen atom
  • - R 4 is as defined above, - R 7 represents respectively a peracylated rutinosyl chain, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, or a COR4 group;
  • R 7 representing a rutinosyle chain
  • the present invention also relates to a process for the preparation of a compound as defined above, corresponding to the following formula (Vl-a):
  • R 7 represents a rutinosyl chain
  • said process being characterized in that it comprises the following stages: - a peracylation reaction of a compound of formula (A-3-a) below
  • - R 4 is as defined above, - R 7 represents a peracylated rutinosyl chain, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups;
  • R 7 representing a rutinosyle chain
  • the compound of formula (NI-c) can also be prepared according to the following process, characterized in that it comprises the following steps: - a peracylation reaction of a compound of formula (A-3-c) following
  • the present invention also relates to a process for the preparation of a compound as defined above, corresponding to the following formula (Nl-b):
  • R 7 represents a rutinosyl chain
  • said process being characterized in that it comprises the following steps: - a peracylation reaction of a compound of formula (A-3-b) below
  • - R 4 is as defined above, - R 7 represents a peracylated rutinosyl chain, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups;
  • R 7 representing a rutinosyle chain
  • the compound of formula (Vl-d) can also be prepared according to the following method, characterized in that it comprises the following steps: - a peracylation reaction of a compound of formula (A-3-d) following
  • - R 4 is as defined above in formula (I); - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , R 4 being as defined above, * a peracylated sugar chain as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that this does not contain a free COOH function; - R ⁇ and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a O-AU0R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; provided that at least one of the groups R ⁇ and R $ represent a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 represent independently of each other one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to
  • - R 7 represents a hydrogen atom or a non-acylated sugar chain as defined above
  • - R ' 3 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, • * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, * an OR 9 group, R 9 being a non-acylated sugar chain such as defined above
  • - R ' 4 represents an OH group or an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, said process being characterized in that it comprises the following stages: • a bromination reaction of a compound of formula (B1), corresponding to the following formula
  • - R 4 is as defined above in formula (I); - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR], R 4 being as defined above, * a peracylated sugar chain as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR4 groups, provided that this does not contain a free COOH function; - R ' 4 represents an OCOR 4 group, R 4 being as defined above or an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, - R' 3 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an 0-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a peracylated sugar chain, as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR
  • - R 4 is as defined above in formula (I); - R 7 represents respectively a peracylated rutinosyl chain, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, or a COR 4 group; with a brominating agent chosen in particular from bromine, N-bromosuccinimide and pyridinium tribromide, and in the presence of an alcohol ROH, R representing an alkyl group comprising from 1 to 3 carbon atoms, the alcohol used being of preferably methanol, in order to obtain a 2-alkoxy-3-bromo-flavanone compound of formula (1-ter) below
  • the present invention also relates to compounds corresponding to the following general formula (1):
  • - R represents an alkyl group comprising from 1 to 3 carbon atoms, and preferably a methyl group; - R 4 is as defined above in formula (I);
  • R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR, R 4 being as defined above in formula (I), * a peracylated sugar chain as defined in formula (I), in which the hydrogens OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that the latter does not contain a free COOH function;
  • R 6 and R 8 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; provided that at least one of the groups R 6 and R 8 represents a hydrogen atom,
  • R - R ' 2 , R'3, R'4, R'5 and R' 6 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising of 1 with 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R being as defined above, * an OR9 group, R 9 representing a peracylated sweet chain, as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR4 groups, provided that said peracylated sweet chain does not contain a free COOH function.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above, in association with at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • compositions according to the invention mention may be made in particular of those intended for oral, parenteral, rectal, per- or transcutaneous administration and in particular tablets, sachets, capsules, suppositories, creams, ointments, dermal gels, oral ampoules and injectable ampoules.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (VI) in which X is a chlorine or bromine atom, and in which R7 represents a rutinosyl chain and R ' 3 represents a group
  • An advantageous pharmaceutical composition according to the invention is characterized in that it contains per unit dose of approximately 50 mg to approximately 1000 mg, and preferably approximately 50 to approximately 500 mg, of one of the compounds such as defined above.
  • the dosage can vary widely depending on the age and weight of the patient, the route of administration and the nature of the condition to be treated.
  • the present invention also relates to the use of a compound as defined above, for the preparation of a medicament intended for the prevention and / or treatment of pathologies involving an excess of oxidizing species, and in particular of free radicals oxygenates.
  • the present invention also relates to the use as defined above, characterized in that the pathology is chosen from the following pathologies: cancers, ischemic diseases, dermatoses induced by UV rays, neurodegenerative diseases, acute or chronic or different inflammatory diseases manifestations of chronic venous insufficiency.
  • the present invention also relates to the use of a compound as defined above, as a synthesis intermediate.
  • the medium is taken up in 100 ml of dichloromethane and washed with water; the organic phase is dried and evaporated to dryness.
  • the dry residue is redissolved after one night in 100 ml of dichloromethane and the organic solution is washed with 50 ml of an aqueous 0.1M sodium thiosulfate solution and then with 50 ml of water.
  • the usual treatment of the organic phase followed by crystallization of the dry residue in the dichloromethane-methanol mixture provides a first stream of 0.356 g of 3-bromodiosmetin triacetate (70).
  • acacetin provides, with an overall yield of 93%, 3-bromoacacetin diacetate which crystallizes from methanol.
  • 3-bromolinarine heptacetate provides, with an overall yield of 75%, pure 3-bromolinarine 1 H NMR (DMSO d6, ⁇ ppm): 1.08 (d, J ⁇ 6 Hz , CH 3 of the rest rhamnosyle); 3.81 (s, 3H, OCH 3 ); 4.58 (enlarged s, anomeric H from the rhamnosyl residue); 5.09 (d, J ⁇ lUz, H anomeric of the glucosyl residue); 6.49 and 6.68 (2d, J ⁇ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.19 (d, J ⁇ 9 Hz, H3 'and H5'); 7.88 (d, J ⁇ 9 Hz, H2 'and H6').
  • MS ionization by electrospray
  • chrysin provides, after purification of the dry residue of the bromination reaction on a silica column in the dichloromethane / methanol 99.5 mixture. / 0.5 3-bromochrysin diacetate which crystallizes in methanol (Yield 48%) as well as chrysin diacetate which has not reacted (16%).
  • the 7-O-glucosylluteoline provides, after purification of the dry residue of the bromination reaction on a silica column in the dichloromethane mixture.
  • methanol 99.2 / 0.8 7-O-glucosyl-3-bromoluteoline heptaacetate which crystallizes in methanol (Yield 42%) as well as unreacted 7-O-glucosylluteoline heptaacetate (23%).
  • 7-O-glucosylluteoline provides 7-O-glucosyl-3-chloroluteoline heptaacetate which crystallizes in methanol (Yield 44%) than unreacted 7-O-glucosylluteolin heptaacetate (27%).
  • EXAMPLE 24 3-bromodiosmetin from diosmetin triacetate To 0.213 g (0.5 mmol) of diosmetin triacetate in 15 ml of a 2/1 (v / v) mixture of dichloromethane-methanol, 0.18 is added and dissolved. g (1 mmol) of N- bromosuccinimide. After 3 hours of reaction at room temperature, the medium is taken up in 50 ml of dichloromethane and the organic solution is washed with 20 ml of an aqueous 0.1M sodium thiosulfate solution and then with 20 ml of water.
  • EXAMPLE 25 3-bromodiosmin from diosmin octoacetate
  • diosmetin triacetate by replacing diosmetin triacetate with diosmin octoacetate, 3-bromo-2-methoxy-hesperidin octoacetate lb is isolated in the form of '' an amorphous dry residue (90%).
  • the duplication of certain signals of the 1 H NMR spectrum shows that lb is a mixture (55-45) of
  • DPPH 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyle

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Abstract

The invention relates to a compound having general formula (I), wherein: R5 represents, for example, a hydrogen atom; R7 represents, for example, a hydrogen atom or a non-acylated sugar chain; R6 and R8 represent, for example, a hydrogen atom; R'2, R'3, R'4, R'5 and R'6 represent, for example, a hydrogen atom or an OH group; and X represents a halogen atom. The invention further relates to the optional base or acid addition salts of said compounds, e.g. the pharmaceutically acceptable salts.

Description

NOUVEAUX DÉRIVÉS DE FLAVONES, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LESNOVEL FLAVON DERIVATIVES, THEIR PREPARATION METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF
CONTENANTCONTAINING
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de flavones, ainsi que leur procédé de préparation. Elle concerne également des compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux dérivés. Le squelette des flavones répond à la formule générale indiquée ci-après et il est retrouvé dans la structure de très nombreux composés d'origine naturelle appartenant à la classe des flavonoïdes. Les flavones naturelles sont caractérisées par la présence de plusieurs substitutions oxygénées correspondant à des fonctions phénol libres, ou éthérifiées ou encore engagées dans une liaison osidique avec une partie sucrée (on parle dans ce dernier cas d'hétérosides flavoniques).The present invention relates to new flavone derivatives, as well as their preparation process. It also relates to pharmaceutical compositions containing these new derivatives. The skeleton of flavones corresponds to the general formula indicated below and it is found in the structure of many compounds of natural origin belonging to the class of flavonoids. Natural flavones are characterized by the presence of several oxygen substitutions corresponding to free phenol functions, or etherified or else engaged in an osidic bond with a sweet part (we speak in this latter case of flavonic heterosides).
Figure imgf000003_0001
Ces composés contiennent donc deux noyaux aromatiques notés A et B. Parmi les substitutions privilégiées, on retrouve sur le noyau A de façon quasi constante une fonction phénol libre en 5 et une fonction phénol libre ou engagée dans une liaison osidique en 7. Le noyau B peut être non substitué, mais est généralement monosubstitué en 4', disubstitué en 3', 4' ou trisubstitué en 3','4' et 5'. La présence des fonctions phénol confère à ces flavones des propriétés antioxydantes et plus particulièrement piégeuses de radicaux libres oxygénés (Current Médicinal Chemistry, 2001, 8, 191). Or la majorité des auteurs admet aujourd'hui l'hypothèse de la responsabilité de ces radicaux libres dans, d'une part le vieillissement, d'autre part la genèse de pathologies diverses telles les lésions athéromateuses, l'apparition de certains cancers ou les dégénérescences nerveuses. D'une façon générale, de nombreuses flavones naturelles, en particulier les flavones retrouvées dans le genre Citrus, présentent d'ailleurs des activités bénéfiques dans les domaines de l'inflammation et du cancer, ces activités s'expliquant à la fois par le pouvoir antioxydant et par l'interaction avec différents systèmes enzymatiques (Current Médicinal Chemistry, 2001, 8, 135). Parmi les flavones naturelles, la diosmine (7-O-rutinosyldiosmétine ou encore 7- O-rhamnoglucoside de la 5,7,3'-trihydroxy-4,-méthoxyflavone) est un hétéroside flavonique largement utilisé en thérapeutique comme vasculoprotecteur et veinotonique dans différents troubles liés à une insuffisance veineuse et à une fragilité capillaire (oedèmes des membres inférieurs, maladie hémorroïdaire). Par ailleurs, les propriétés biologiques, notamment antioxydantes et piégeuses de radicaux libres, de la diosmine expliquent son intérêt potentiel dans des pathologies diverses telles que les cancers comme décrit notamment dans la demande internationale WO 00/04878, les hyperlipidemies et l'artériosclérose comme notamment décrit dans le brevet américain US 6,133,241, l'ischémie cérébrale comme décrit dans la demande internationale
Figure imgf000003_0001
These compounds therefore contain two aromatic rings denoted A and B. Among the preferred substitutions, there is on the ring A almost constantly a free phenol function in 5 and a free phenol function or engaged in an osidic bond in 7. The ring B can be unsubstituted, but is generally monosubstituted in 4 ', disubstituted in 3', 4 'or trisubstituted in 3', '4' and 5 '. The presence of phenol functions gives these flavones antioxidant and more particularly scavenging properties of oxygenated free radicals (Current Medicinal Chemistry, 2001, 8, 191). However, the majority of authors today accept the hypothesis of the responsibility of these free radicals in, on the one hand aging, on the other hand the genesis of various pathologies such as atheromatous lesions, the appearance of certain cancers or nervous degenerations. In general, many natural flavones, in particular the flavones found in the genus Citrus, also exhibit beneficial activities in the fields of inflammation and cancer, these activities being explained both by the power antioxidant and through interaction with different enzyme systems (Current Medicinal Chemistry, 2001, 8, 135). Among the natural flavones, diosmin (7-O-rutinosyldiosmetin or 7-O-rhamnoglucoside of 5,7,3'-trihydroxy-4 , -methoxyflavone) is a flavonic heteroside widely used in therapy as a vasculoprotective and veinotonic in various disorders related to venous insufficiency and capillary fragility (edemas of the lower limbs, hemorrhoidal disease). Furthermore, the biological properties, in particular antioxidants and scavengers of free radicals, of diosmin explain its potential interest in various pathologies such as cancers as described in particular in international application WO 00/04878, hyperlipidemias and arteriosclerosis as in particular described in American patent US Pat. No. 6,133,241, cerebral ischemia as described in the international application
WO 02/47680 ou encore des affections dermatologiques induites par les rayons UN comme décrit dans la demande internationale WO 02/00214. Cependant, la totale insolubilité de la diosmine dans l'eau et dans la très grande majorité des solvants explique, d'une part, sa moyenne biodisponibilité par voie orale et, d'autre part, l'impossibilité de l'administrer par une autre voie (locale ou parentérale). Les procédés d'hydrosolubilisation de la diosmine ou d'analogues proches ont jusqu'à présent fait appel soit à l'emploi d'une base forte et donc d'un pH alcalin incompatible avec un pH physiologique comme cela est décrit dans les demandes de brevets français 2 692 145, 2 668 705 et 2 577 437, soit au greffage sur la molécule de fonctions acide carboxylique ionisables selon le pH, comme décrit dans le brevet européen 0 420 232, ou de groupes β-hydroxyéthyle fortement hydrophiles comme cela est décrit dans les documents ES 554 841 et ES 469 101. Dans ces deux documents, le composé hydrosoluble obtenu (hydrosmine) n'est pas pur chimiquement et est constitué par un mélange de trois éthers β-hydroxyéthyliques de diosmine. Ainsi, de nouveaux analogues de diosmine hydrosolubles aux pH physiologiques pourraient être par voie orale plus efficaces que la diosmine en raison d'une amélioration de l'absorption intestinale et donc de la biodisponibilité. De plus, une bonne hydrosolubilité permettrait l'utilisation d'autres voies d'administration et donc l'extension éventuelle à des indications thérapeutiques non envisageables avec la diosmine. Par ailleurs, à ce jour, il n'existe pas de procédé permettant de greffer spécifiquement un groupe halogène en position 3 de flavones polyoxygénées possédant au moins deux substitutions oxygénées en position 5 et 7. Or l'invention met à profit la mise au point d'un procédé permettant de préparer de telles flavones polyoxygénées halogénées en position 3 pour apporter une solution aux besoins en analogues de diosmine hydrosolubles, dans la mesure où, de façon inattendue, certains des dérivés de la diosmine et de la diosmétine halogènes en position 3 sont très hydrosolubles. Ainsi, la présente invention a pour but de fournir de nouvelles flavones, notamment dérivées de la diosmine et de la diosmétine, halogénées en position 3, parmi lesquelles certaines sont hydrosolubles. La présente invention a également pour but de fournir de nouveaux dérivés de la diosmine très hydrosolubles. La présente invention a également pour but de fournir un procédé nouveau et simple d'halogénation de flavones polyoxygénées. La présente invention concerne un composé répondant à la formule générale suivante (I) :WO 02/47680 or dermatological conditions induced by UN rays as described in international application WO 02/00214. However, the total insolubility of diosmin in water and in the vast majority of solvents explains, on the one hand, its average oral bioavailability and, on the other hand, the impossibility of administering it by another route (local or parenteral). The processes for water-solubilization of diosmin or of similar analogs have hitherto called for either the use of a strong base and therefore of an alkaline pH incompatible with a physiological pH as described in the applications for French patents 2,692,145, 2,668,705 and 2,577,437, either by grafting on the molecule of carboxylic acid functions ionizable according to the pH, as described in European patent 0 420 232, or of highly hydrophilic β-hydroxyethyl groups as is described in documents ES 554 841 and ES 469 101. In these two documents, the water-soluble compound obtained (hydrosmin) is not chemically pure and consists of a mixture of three β-hydroxyethyl diosmin ethers. Thus, new water-soluble diosmin analogs at physiological pH may be more effective orally than diosmin because of improved intestinal absorption and therefore bioavailability. In addition, good water solubility would allow the use of other routes of administration and therefore the possible extension to therapeutic indications which cannot be envisaged with diosmin. Furthermore, to date, there is no method allowing a specific grafting of a halogen group in position 3 of polyoxygenated flavones having at least two oxygen substitutions in position 5 and 7. However, the invention takes advantage of the development of a process making it possible to prepare such halogenated polyoxygenated flavones in position 3 to provide a solution to the needs for water-soluble diosmin analogs, insofar as, unexpectedly, some of the derivatives diosmin and diosmetin halogen in position 3 are very water-soluble. Thus, the present invention aims to provide new flavones, in particular derived from diosmin and diosmetin, halogenated in position 3, among which some are water-soluble. The present invention also aims to provide new derivatives of diosmin which are very water-soluble. The present invention also aims to provide a new and simple process for the halogenation of polyoxygenated flavones. The present invention relates to a compound corresponding to the following general formula (I):
Figure imgf000005_0001
dans laquelle : - R représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe acyle COR4, R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou 1 ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de ' carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; - R représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée, notamment choisie parmi les sucres suivants : glucosyle, galactosyle, rhamnosyle, xylosyle, glucuronyle, glucuronylate de • méthyle, galacturonyle, galacturonylate de méthyle, rutinosyle, neohespéridosyle, sophorosyle, gentiobiosyle, * un groupe acyle COR4, -E^ représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; * une chaîne sucrée peracylée, ladite chaîne sucrée étant telle que définie ci-dessus et dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR , R étant tel que défini ci-dessus, ladite chaîne sucrée peracylée étant notamment choisie parmi les suivantes : peracétylglucosyle, peracétylgalactosyle, peracétylrhamnosyle, peracétylxylosyle, peracétylglucuronyle, peracétyl(glucuronylate de méthyle), peracétylgalacturonyle, peracétyl(galacturonylate de méthyle), peracétylrutinosyle, peracétylneohespéridosyle, peracétyl-sophorosyle, peracétylgentiobiosyle, R et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3, Alk représentant un reste alkylène, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R3 étant choisi parmi les radicaux suivants :
Figure imgf000005_0001
in which: - R represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * an acyl group COR 4 , R 4 representing an alkyl group, linear or 1 branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms; - R represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain, in particular chosen from the following sugars: glucosyl, galactosyl, rhamnosyl, xylosyl, glucuronyl, methyl glucuronylate, galacturonyl, galacturonylate methyl, rutinosyl, neohesperidosyl, sophorosyl, gentiobiosyl, * an acyl group COR4, -E ^ representing an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms; * a peracylated sweet chain, said sweet chain being as defined above and in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR groups, R being as defined above, said peracylated sweet chain being chosen in particular from the following : peracétylglucosyle, peracétylgalactosyle, peracétylrhamnosyle, peracétylxylosyle, peracétylglucuronyle, peracetyl (methyl glucuronylate) peracétylgalacturonyle, peracetyl (methyl galacturonylate) peracétylrutinosyle, peracétylneohespéridosyle, peracetyl-sophorosyle, peracétylgentiobiosyle, R and R 8 represent independently of one another one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group , Alk representing an alkylene residue, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, and R 3 being chosen from the following radicals :
Figure imgf000006_0001
Ra représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Rb et Ro représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Z représentant un radical monocyclique saturé pentagonal ou hexagonal, notamment un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle N-substitué, * un groupe OCOR , Rt étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3, Alk représentant un reste alkylène, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R3 étant choisi parmi les radicaux suivants :
Figure imgf000006_0001
R a representing a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, R b and R o representing independently of one another an alkyl group, linear or branched, comprising 1 to 6 carbon atoms, Z representing a saturated pentagonal or hexagonal monocyclic radical, in particular an N-substituted pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl radical, * an OCOR group, Rt being as defined above; provided that at least one of the groups R 6 and R 8 represent a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 represent, independently one of l other, one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group , Alk representing a linear or branched alkylene residue, comprising from 1 to 6 carbon atoms, and R 3 being chosen from the following radicals:
Figure imgf000007_0001
Ra représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Rb et Rc représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Z représentant un radical monocyclique saturé pentagonal ou hexagonal, notamment un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle N-substitué, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R représentant une chaîne sucrée, éventuellement peracylée, telle que définie ci-dessus à propos de R ; - X représente un atome d'halogène, ainsi que les éventuels sels d'addition sur une base ou sur un acide de ces composés, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention comportent deux noyaux aromatiques : le noyau de gauche est également appelé "noyau A" et le noyau de droite est également appelé "noyau B". L'expression "chaîne sucrée non acylée" désigne une partie osidique liée par son carbone anomérique numéroté 1 à un oxygène phénolique de la flavone située en position 7 sur le noyau A et ou sur le noyau B. Cette partie osidique est notamment constituée par un des restes représentés ci-dessous :
Figure imgf000007_0001
Ra representing a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, Rb and Rc representing independently of each other an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, Z representing a saturated pentagonal or hexagonal monocyclic radical, in particular an N-substituted pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl radical, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, * an OR 9 group, R representing a sugar chain, optionally peracylated, as defined above with respect to R; - X represents a halogen atom, as well as any addition salts on a base or on an acid of these compounds, in particular the pharmaceutically acceptable salts. The compounds of the invention have two aromatic rings: the left ring is also called "ring A" and the right ring is also called "ring B". The expression “non-acylated sugar chain” designates an osidic part linked by its anomeric carbon numbered 1 to a phenolic oxygen of the flavone located in position 7 on the nucleus A and or on the nucleus B. This osidic part is in particular constituted by one of the remains represented below:
Figure imgf000008_0001
D-galacturonyle D-xylosyle D-glucuronyle
Figure imgf000008_0001
D-galacturonyl D-xylosyl D-glucuronyl
Figure imgf000008_0002
D-galacturonylate de méthyle D-glucuronylate de méthyle
Figure imgf000008_0002
Methyl D-galacturonylate Methyl D-glucuronylate
Figure imgf000008_0003
rutinosyle
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000008_0003
rutinosyle
Figure imgf000009_0001
L'expression "chaîne sucrée peracylée" désigne une partie osidique telle que définie ci-dessus dans laquelle tous les atomes d'hydrogène des groupes hydroxyle sont remplacés par un groupe CORj. Les composés de l'invention peuvent donc également être représentés comme suit :The expression “peracylated sugar chain” designates an osidic part as defined above in which all the hydrogen atoms of the hydroxyl groups are replaced by a CORj group. The compounds of the invention can therefore also be represented as follows:
Figure imgf000009_0002
Les composés de l'invention sont caractérisés par la présence en 3 d'un atome d'halogène, ce qui leur confère, pour certains d'entre eux, des propriétés d'hydrosolubilité qui n'étaient pas présentes dans l'analogue de départ non halogène. Les composés avantageux de l'invention sont de préférence différents des composés de formule (I) - dans laquelle X=Br, R5=R6=R7=R8=R'3=R'5=H et R'2=R'4=R'6=OH, et - dans laquelle X≈Cl, R5=R7=Ac, R6=R8=R'2=R'3=R'4=R'5=R'6=H, à savoir sont de préférence différents des composés répondant respectivement aux formules suivantes (I-a) et (I-b) :
Figure imgf000009_0002
The compounds of the invention are characterized by the presence in 3 of a halogen atom, which gives them, for some of them, water-solubility properties which were not present in the starting analog non-halogen. The advantageous compounds of the invention are preferably different from the compounds of formula (I) - in which X = Br, R 5 = R 6 = R 7 = R 8 = R ' 3 = R' 5 = H and R ' 2 = R ' 4 = R' 6 = OH, and - in which X≈Cl, R 5 = R 7 = Ac, R 6 = R 8 = R ' 2 = R' 3 = R ' 4 = R' 5 = R ' 6 = H, namely, are preferably different from the compounds corresponding respectively to the following formulas (Ia) and (Ib):
Figure imgf000010_0001
(I-a) (I-b) Selon un mode de réalisation avantageux de la présente invention, les composés de l'invention sont différents du composé de formule (I) dans laquelle X=C1, R5=R-6=R =R8=R'2=R'3=R'5=R'6 :=H et R' =OMe, à savoir sont de préférence différents du composé répondant à la formule suivante (I-c) :
Figure imgf000010_0001
(Ia) (Ib) According to an advantageous embodiment of the present invention, the compounds of the invention are different from the compound of formula (I) in which X = C1, R 5 = R- 6 = R = R 8 = R ' 2 = R' 3 = R ' 5 = R' 6 : = H and R '= OMe, i.e. are preferably different from the compound corresponding to the following formula (Ic):
Figure imgf000010_0002
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R représente une chaîne sucrée non acylée ou une chaîne sucrée peracylée, telles que définies précédemment. Certains composés dans lesquels R7 représente une chaîne sucrée non acylée présentent une hydrosolubilité importante, ce qui les distingue de leurs analogues non halogènes totalement insolubles dans l' eau. La présente invention concerné également un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule générale suivante (II) :
Figure imgf000010_0002
The present invention also relates to a compound as defined above, characterized in that R represents a non-acylated sugar chain or a peracylated sugar chain, as defined above. Certain compounds in which R 7 represents a nonacylated sugar chain exhibit significant water solubility, which distinguishes them from their non-halogenous analogues which are completely insoluble in water. The present invention also relates to a compound as defined above, corresponding to the following general formula (II):
Figure imgf000010_0003
dans laquelle : - 4 est tel que défini ci-dessus ; - R représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, j étant tel que défini ci-dessus, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie ci-dessus, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R* étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes Rβ et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2. R'3, '4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCO-R , R étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus pour R7 ; , - X représente un atome d'halogène. Les composés de formule (II) sont des composés de formule (I) dans laquelle d'une part R5 représente un groupe CORj, et d'autre part dans laquelle il n'existe aucun groupe hydroxyle libre. Les composés répondant à la formule générale (II) sont donc des composés halogènes en position 3 et protégés par des groupes COR sur toutes les fonctions hydroxyle de phénols, et le cas échéant d'alcools de la partie sucrée. Selon un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne un composé répondant à la formule générale suivante (III) :
Figure imgf000010_0003
in which: - 4 is as defined above; - R represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , j being as defined above, * a peracylated sugar chain as defined above, provided that the latter does not contain a COOH function free; - R 6 and R 8 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, R 3 being other than COOH, * an OCOR 4 group, R * being as defined above; with the proviso that at least one of the groups Rβ and R 8 represent a hydrogen atom, - R ' 2 . R'3, '4, R'5 and R' 6 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCO-R group, R being as defined above, * an OR 9 group , R 9 representing a peracylated sweet chain, as defined above for R 7 ; , - X represents a halogen atom. The compounds of formula (II) are compounds of formula (I) in which on the one hand R 5 represents a group CORj, and on the other hand in which there is no free hydroxyl group. The compounds corresponding to the general formula (II) are therefore halogenated compounds in position 3 and protected by COR groups on all the hydroxyl functions of phenols, and if necessary of alcohols of the sweetened part. According to an advantageous embodiment, the invention relates to a compound corresponding to the following general formula (III):
Figure imgf000012_0001
dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R' , R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de. l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 étant une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - X représente un atome d'halogène. Les composés de formule (III) sont des composés de formule (I) dans laquelle d'une part R5 représente un atome d'hydrogène, et d'autre part dans laquelle il n'existe aucune fonction ester OCORμ Ils peuvent être obtenus à partir des composés susmentionnés de formule (II). Les composés répondant à la formule générale (III) sont donc des composés halogènes en position 3 dans lesquels toutes les fonctions hydroxyle de phénols, et le cas échéant d'alcools de la partie sucrée, qui étaient protégées par des restes COI j dans lès composés de formule (II), sont libres. La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (I) dans laquelle au plus 3 des groupes choisis parmi R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène. Un tel composé est donc un composé protégé (répondant à la formule (II)) ou déprotégé sur les fonctions hydroxyle (répondant à la formule (III)) dans lequel le noyau B comporte au minimum 2 substituants. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, déprotégé, répondant à la formule (III) dans laquelle au plus 3 des groupes choisis parmi R'2, R'3, R' , R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène. Un tel composé est donc un composé déprotégé dans lequel le noyau B comporte au minimum 2 substituants. De tels composés peuvent être préparés notamment à partir de l'une des flavones naturelles suivantes :
Figure imgf000012_0001
in which: - R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above; - R 6 and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, provided that at least one of the groups R 6 and R 8 represents a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R ', R'5 and R' 6 independently represent one of. the other one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, * an OR 9 group, R 9 being a non-acylated sugar chain as defined above; - X represents a halogen atom. The compounds of formula (III) are compounds of formula (I) in which on the one hand R 5 represents a hydrogen atom, and on the other hand in which there does not exist no ester function OCORμ They can be obtained from the abovementioned compounds of formula (II). The compounds corresponding to the general formula (III) are therefore halogenated compounds in position 3 in which all the hydroxyl functions of phenols, and if appropriate alcohols of the sweetened part, which were protected by COI residues in the compounds of formula (II), are free. The present invention also relates to a compound as defined above, corresponding to formula (I) in which at most 3 of the groups chosen from R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 are hydrogen atoms. Such a compound is therefore a protected compound (corresponding to formula (II)) or deprotected on the hydroxyl functions (corresponding to formula (III)) in which the ring B contains at least 2 substituents. According to an advantageous embodiment, the present invention also relates to a compound as defined above, deprotected, corresponding to formula (III) in which at most 3 of the groups chosen from R ' 2 , R' 3 , R ', R ' 5 and R' 6 are hydrogen atoms. Such a compound is therefore a deprotected compound in which the ring B contains at least 2 substituents. Such compounds can be prepared in particular from one of the following natural flavones:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
R = rutinosyle diosmine R = glucosyle cynarosideR = rutinosyl diosmin R = glucosyl cynaroside
R = H diosmétine R7 = H lutéoline La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (I) dans laquelle quatre des groupes choisis parmi R'2, R'3, R' , R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène. Un tel composé est donc un composé protégé (composé de formule (II)) ou déprotégé sur les fonctions hydroxyle (composé de formule (III)) et dans lequel le noyau B comporte un substituant. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un composé tel que défini ci-dessus, déprotégé, répondant à la formule (III), dans laquelle quatre des groupes choisis parmi R'2, R'3, R' , R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène. Un tel composé est donc un composé déprotégé de formule (III) dans lequel le noyau B comporte un substituant. Un tel composé peut être préparé notamment à partir de l'une des flavonesR = H diosmetin R 7 = H luteolin The present invention also relates to a compound as defined above, corresponding to formula (I) in which four of the groups chosen from R ' 2 , R' 3 , R ', R' 5 and R ' 6 are hydrogen atoms. Such a compound is therefore a protected compound (compound of formula (II)) or deprotected on the hydroxyl functions (compound of formula (III)) and in which the ring B contains a substituent. According to an advantageous embodiment, the present invention relates to a compound as defined above, deprotected, corresponding to formula (III), in which four of the groups chosen from R ' 2 , R' 3 , R ', R' 5 and R ' 6 are hydrogen atoms. Such a compound is therefore a deprotected compound of formula (III) in which the ring B contains a substituent. Such a compound can be prepared in particular from one of the flavones
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
R7 = rutinosyle linarine R = rutinosyle isorhoifolineR 7 = rutinosyle linarine R = rutinosyle isorhoifoline
R = néohespéridosyle fortunelline R = néohespéridosyle rhoifolineR = neohesperidosyl fortunellin R = neohesperidosyl rhoifoline
R7 = H acacétine R = glucosyle apigitrine R7 = H apigénineR 7 = H acacetin R = glucosyl apigitrin R 7 = H apigenin
Figure imgf000014_0002
scutellaréine hispiduline
Figure imgf000014_0002
scutellarein hispidulin
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (I) dans laquelle R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène. Un tel composé est donc un composé protégé (composés de formule (II)) ou déprotégé sur les fonctions hydroxyle (composé de formule (III)) dans lequel le noyau B n'est pas substitué. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un composé tel que défini ci-dessus, déprotégé, répondant à la formule (III) dans laquelle R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène. Un tel composé est donc un composé déprotégé de formule (III) dans lequel le noyau B n'est pas substitué. Un tel composé peut être préparé notamment à partir de l'une des flavones naturelles suivantes :The present invention also relates to a compound as defined above, corresponding to formula (I) in which R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 are hydrogen atoms. Such a compound is therefore a protected compound (compounds of formula (II)) or deprotected on the hydroxyl functions (compound of formula (III)) in which the ring B is not substituted. According to an advantageous embodiment, the present invention relates to a compound as defined above, deprotected, corresponding to formula (III) in which R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 are hydrogen atoms. Such a compound is therefore a deprotected compound of formula (III) in which the ring B is not substituted. Such a compound can be prepared in particular from one of the following natural flavones:
Figure imgf000015_0001
R = glucuronyle baïcaline R8 — H chrysine
Figure imgf000015_0001
R = baïcaline glucuronyl R 8 - H chrysin
R7 = H baïcaléine R8 = OH norwogonineR 7 = H baalcein R 8 = OH norwogonin
La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (I) dans laquelle 3 ou 4 des groupes choisis parmi R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène. Un tel composé peut être un composé protégé ou un composé non protégé dans lequel le noyau B comporte 1 ou 2 substituants. Un composé avantageux de l'invention est un composé tel que défini ci-dessus répondant à la formule (II) dans laquelle l'un au moins des groupes R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 est différent d'un atome d'hydrogène. Un tel composé est un composé protégé dans lequel le noyau B porte au moins un substituant. Un composé avantageux de l'invention est un composé tel que défini ci-dessus répondant à la formule (III) dans laquelle au moins 3 des groupes choisis parmi R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène. Un tel composé est un composé non protégé dans lequel le noyau B porte 1 ou 2 substituants. Un composé avantageux de l'invention est un composé tel que défini ci-dessus répondant à la formule (I) dans laquelle RQ ou R8 est différent d'un atome d'hydrogène. Un tel composé comprend 3 substituants sur le cycle A ; il peut correspondre à un dérivé de la norwogonine ou de la baïcaléine. Il peut notamment répondre à l'une des formules suivantesThe present invention also relates to a compound as defined above, corresponding to formula (I) in which 3 or 4 of the groups chosen from R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 are hydrogen atoms. Such a compound can be a protected compound or an unprotected compound in which the ring B contains 1 or 2 substituents. An advantageous compound of the invention is a compound as defined above corresponding to formula (II) in which at least one of the groups R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 is different from a hydrogen atom. Such a compound is a protected compound in which the nucleus B carries at least one substituent. An advantageous compound of the invention is a compound as defined above corresponding to formula (III) in which at least 3 of the groups chosen from R ' 2 , R'3, R' 4 , R ' 5 and R' 6 are hydrogen atoms. Such a compound is an unprotected compound in which the ring B carries 1 or 2 substituents. An advantageous compound of the invention is a compound as defined above corresponding to formula (I) in which RQ or R 8 is different from a hydrogen atom. Such a compound comprises 3 substituents on the A ring; it can correspond to a derivative of norwogonine or baicalein. He can in particular respond to one of the following formulas
Figure imgf000016_0001
R5, R et X étant tels que définis précédemment à propos de la formule (I). Un composé avantageux de l'invention est un composé tel que défini ci-dessus répondant à la formule (I) dans laquelle R6 et R8 représentent des atomes d'hydrogène, et dans laquelle X est différent d'un atome de chlore, et est notamment un atome de brome. Un tel composé répond à la formule suivante :
Figure imgf000016_0001
R 5 , R and X being as defined above with regard to formula (I). An advantageous compound of the invention is a compound as defined above corresponding to formula (I) in which R 6 and R 8 represent hydrogen atoms, and in which X is different from a chlorine atom, and is in particular a bromine atom. Such a compound corresponds to the following formula:
Figure imgf000016_0002
dans laquelle X est différent de Cl et R5, R7, R'2, R'3, R5 4, R's et R'6 sont tels que définis précédemment à propos de la formule (I). Un tel composé correspond notamment à certains dérivés protégés de la chrysine. Un composé avantageux de l'invention est un composé tel que défini ci-dessus répondant à la formule (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et dans laquelle les groupes R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène. Un tel composé avantageux répond à la formule suivante :
Figure imgf000016_0002
in which X is different from Cl and R 5 , R 7 , R ' 2 , R' 3 , R 5 4 , R's and R ' 6 are as defined above with regard to formula (I). Such a compound corresponds in particular to certain protected derivatives of chrysin. An advantageous compound of the invention is a compound as defined above corresponding to formula (III) in which R represents a hydrogen atom, and in which the groups R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R ' 5 and R' 6 are hydrogen atoms. Such an advantageous compound corresponds to the following formula:
Figure imgf000016_0003
dans laquelle Râ, R8 et X sont tels que définis précédemment à propos des composés de formule (III). Les composés répondant à la formule susmentionnée sont des composés déprotégés dérivés de la chrysine. La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante (IV) :
Figure imgf000016_0003
in which R â , R 8 and X are as defined above with respect to the compounds of formula (III). The compounds corresponding to the above formula are deprotected compounds derived from chrysin. The present invention also relates to a compound as defined above, characterized in that it corresponds to the following general formula (IV):
Figure imgf000017_0001
dans laquelle : - X, R5, R7 et R'3 sont tels que définis ci-dessus ; - R'4 représente : * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus. Les composés répondant a la formule (IV) sont à la fois des composés protégés et déprotégés sur les fonctions hydroxyle. Les composés protégés de formule (IV) répondent à la formule suivante (IV-a) :
Figure imgf000017_0001
in which: - X, R 5 , R 7 and R ' 3 are as defined above; - R ' 4 represents: * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OCOR4 group, R4 being as defined above. The compounds corresponding to formula (IV) are both protected and deprotected compounds on the hydroxyl functions. The protected compounds of formula (IV) correspond to the following formula (IV-a):
Figure imgf000017_0002
dans laquelle : - X est tel que défini ci-dessus ; - R7 représente un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini précédemment, ou une chaîne sucrée peracylée telle que définie précédemment ; - R'3 est tel que défini précédemment dans la formule (II) ; - R'4 représente un groupe alcoxy tel que défini ci-dessus ou un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini précédemment. Les composés déprotégés de formule (IV) répondent à la formule suivante (IV-b)
Figure imgf000017_0002
in which: - X is as defined above; - R 7 represents an acyl group COR 4 , R 4 being as defined above, or a peracylated sugar chain as defined above; - R ' 3 is as defined above in formula (II); - R ' 4 represents an alkoxy group as defined above or an OCOR 4 group, R 4 being as defined above. The deprotected compounds of formula (IV) correspond to the following formula (IV-b)
Figure imgf000018_0001
dans laquelle : - X est tel que défini ci-dessus ; - R représente un atome d'hydrogène ou une chaîne sucrée non acylée telle que définie précédemment ; - R'3 est tel que défini précédemment dans la formule (III) ; - R'4 représente un groupe alcoxy tel que défini ci-dessus ou un groupe OH. La présente invention concerne un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R'3 représente un groupe OH ou un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci- dessus. Un tel composé répond à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000018_0001
in which: - X is as defined above; - R represents a hydrogen atom or a non-acylated sugar chain as defined above; - R'3 is as defined above in formula (III); - R ' 4 represents an alkoxy group as defined above or an OH group. The present invention relates to a compound as defined above, characterized in that R'3 represents an OH group or an OCOR 4 group, R 4 being as defined above. Such a compound corresponds to one of the following formulas:
Figure imgf000018_0002
X, R5, R , R4 et R'4 étant tels que définis précédemment à propos de la formule
Figure imgf000018_0002
X, R5, R, R4 and R'4 being as defined above with regard to the formula
(IV). La présente invention concerne donc également des composés protégés répondant à la formule suivante :(IV). The present invention therefore also relates to protected compounds corresponding to the following formula:
Figure imgf000018_0003
dans laquelle : - X est tel que défini ci-dessus ; - R représente un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini précédemment, ou une chaîne sucrée peracylée telle que définie précédemment ; - R'4 représente un groupe alcoxy tel que défini ci-dessus ou un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini précédemment. La présente invention concerne donc également des composés déprotégés répondant à la formule suivante :
Figure imgf000018_0003
in which: - X is as defined above; - R represents an acyl group COR 4 , R 4 being as defined above, or a peracylated sugar chain as defined above; - R ' 4 represents an alkoxy group as defined above or an OCOR 4 group, R4 being as defined above. The present invention therefore also relates to deprotected compounds corresponding to the following formula:
Figure imgf000019_0001
dans laquelle : - X est tel que défini ci-dessus ; - R7 représente un atome d'hydrogène ou une chaîne sucrée non acylée telle que définie précédemment ; - R'4 représente un groupe alcoxy tel que défini ci-dessus ou un groupe OH. La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que R'4 représente un groupe OMe. Un tel composé répond à la formule suivante :
Figure imgf000019_0001
in which: - X is as defined above; - R 7 represents a hydrogen atom or a non-acylated sugar chain as defined above; - R ' 4 represents an alkoxy group as defined above or an OH group. The present invention also relates to a compound as defined above, characterized in that R'4 represents an OMe group. Such a compound corresponds to the following formula:
Figure imgf000019_0002
dans laquelle X, R5, R et R'3 sont tels que définis précédemment pour la formule
Figure imgf000019_0002
in which X, R 5 , R and R ' 3 are as defined above for the formula
(IV). La présente inventio protégés répondant à la formule suivante :(IV). The present protected inventio responding to the following formula:
Figure imgf000019_0003
dans laquelle : - X est tel que défini ci-dessus ; et - R7 représente un groupe acyle COR4, 4 étant tel que défini précédemment, ou une chaîne sucrée peracylée telle que définie précédemment. La présente invention concerne donc également des composés déprotégés répondant à la formule
Figure imgf000019_0003
in which: - X is as defined above; and - R 7 represents an acyl group COR 4 , 4 being as defined above, or a peracylated sugar chain as defined above. The present invention therefore also relates to deprotected compounds corresponding to the formula
Figure imgf000020_0001
dans laquelle : - X est tel que défini ci-dessus ; et - R7 représente un atome d'hydrogène ou une chaîne sucrée non acylée telle que définie précédemment. La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus caractérisé en ce qu'il répond à la formule (V) suivante :
Figure imgf000020_0001
in which: - X is as defined above; and - R 7 represents a hydrogen atom or a non-acylated sugar chain as defined above. The present invention also relates to a compound as defined above, characterized in that it corresponds to the following formula (V):
Figure imgf000020_0002
dans laquelle : - R5 représente un groupe COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, - R7 représente un groupe COR4, ou une chaîne rutinosyle peracylée ou une chaîne glucosyle peracylée ou un groupe glucuronate de méthyle peracylé, et - R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, ou un groupe O-glucuronate de méthyle peracylé, - X est tel que défini ci-dessus. Le composé de formule (V) répond donc à la formule suivante :
Figure imgf000020_0002
in which: - R5 represents a COR 4 group, R 4 being as defined above, - R 7 represents a COR 4 group, or a peracylated rutinosyl chain or a peracylated glucosyl chain or a peracylated methyl glucuronate group, and - R ' 3 represents a hydrogen atom or an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, or a peracylated methyl O-glucuronate group, - X is as defined above. The compound of formula (V) therefore corresponds to the following formula:
Figure imgf000020_0003
dans laquelle R4, R5, R7, R'3 et X sont tels que définis ci-dessus. La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (VI) suivante :
Figure imgf000020_0003
wherein R 4 , R 5 , R 7 , R'3 and X are as defined above. The present invention also relates to a compound as defined above, characterized in that it corresponds to the following formula (VI):
Figure imgf000021_0001
dans laquelle : - R7 représente un atome d'hydrogène, ou une chaîne rutinosyle, une chaîne glucosyle, un groupe acide glucuronique ou glucuronate de méthyle, et - R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, ou un groupe O- glucuronyle ou O-glucuronate de méthyle, - X est tel que défini ci-dessus. La présente invention concerne également un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que X représente un atome de chlore ou de brome. Un composé avantageux de la présente invention est un composé de formule (VI) dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, caractérisé en ce que R7 représente une chaîne rutinosyle et R'3 représente un groupe OH, ou en ce que R représente un atome d'hydrogène et R'3 représente un groupe OH. Un composé avantageux de la présente invention répond donc à l'une des formules suivantes (Vl-a), (Vl-b), (VI-c) ou (Vl-d) :
Figure imgf000021_0001
in which: - R 7 represents a hydrogen atom, or a rutinosyl chain, a glucosyl chain, a glucuronic acid or methyl glucuronate group, and - R ' 3 represents a hydrogen atom or an OH group, or a group O-glucuronyl or methyl O-glucuronate, - X is as defined above. The present invention also relates to a compound as defined above, characterized in that X represents a chlorine or bromine atom. An advantageous compound of the present invention is a compound of formula (VI) in which X is a chlorine or bromine atom, characterized in that R 7 represents a rutinosyl chain and R ' 3 represents an OH group, or in that R represents a hydrogen atom and R ' 3 represents an OH group. An advantageous compound of the present invention therefore corresponds to one of the following formulas (Vl-a), (Vl-b), (VI-c) or (Vl-d):
Figure imgf000021_0002
R7 représentant une chaîne rutinosyle,
Figure imgf000021_0002
R 7 representing a rutinosyle chain,
Figure imgf000021_0003
Les composés préférés répondant à la formule (Nl-a) ou (Vl-b) sont des composés hydrosolubles à des concentrations de l'ordre de 25 à 50 g par litre à température ambiante alors que le composé analogue de départ non halogène, à savoir la diosmine, est rigoureusement insoluble dans l'eau à toutes les concentrations. Les composés de l'invention peuvent être notamment choisis parmi les suivants :
Figure imgf000021_0003
The preferred compounds corresponding to the formula (Nl-a) or (Vl-b) are water-soluble compounds at concentrations of the order of 25 to 50 g per liter at room temperature while the analogous starting compound, non-halogen, namely diosmin, is rigorously insoluble in water at all concentrations. The compounds of the invention can be chosen in particular from the following:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B), répondant à la formule suivante :
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
The present invention also relates to a process for the preparation of a compound as defined above, characterized in that it comprises the following steps: - a halogenation reaction of a compound of formula (B), corresponding to the following formula:
Figure imgf000024_0002
dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COI , sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - RÔ et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes R$ et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R' représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCORn, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR , R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que ladite chaîne sucrée peracylée ne contienne pas de fonction COOH libre ; avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le N-chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N- bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogène et peracylé de formule (II) suivante
Figure imgf000024_0002
in which: - R 4 is as defined above; - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR4, R 4 being as defined above, * a peracylated sugar chain as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COI groups, provided that this does not contain a free COOH function; - R Ô and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; provided that at least one of the groups R $ and R 8 represents a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R 'independently of one another one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCORn group, R4 being as defined above, * an OR group, R 9 representing a peracylated sugar chain, as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that said peracylated sugar chain does not contain a free COOH function; with a halogenating agent chosen in particular from N-chlorosuccinimide, tert-butyl hypochlorite, sulfuryl chloride, bromine, N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, the iodine-cerium and ammonium nitrate system, in order to obtain a halogenated and peracylated compound of formula (II) below
Figure imgf000026_0001
dans laquelle : - R4, R , R7, R8, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 ont les mêmes significations que dans la formule (B) susmentionnée, - X représente un atome d'halogène, et étant de préférence un atome de chlore ou de brome,
Figure imgf000026_0001
in which: - R 4 , R, R 7 , R 8 , R ' 2 , R'3, R' 4 , R ' 5 and R' 6 have the same meanings as in formula (B) above, - X represents a halogen atom, and preferably being a chlorine or bromine atom,
- et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d' alcoolyse, afin d'obtenir un composé de formule (III) suivante :- and optionally a hydrolysis or alcoholysis reaction, in order to obtain a compound of formula (III) below:
Figure imgf000026_0002
dans laquelle : - X est tel que défini précédemment, et - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - RÔ et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus à propos de R7. L'étape d'halogénation peut être effectuée à température ambiante dans un mélange de solvants contenant de la pyridine en présence d'un réactif choisi notamment parmi le brome, le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le N- chlorosuccinimide ou l'hypochlorite de tertiobutyle. Elle peut aussi être effectuée par le chlorure de sulfuryle dans un solvant comme le dichlorométhane à température ambiante ou encore par le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium à chaud dans l'acétonitrile. Selon des caractéristiques particulières de la présente invention, la réaction d'halogénation est avantageusement conduite à température ambiante en utilisant le N- bromosuccinimide ou le N-chlorosuccinimide dans un milieu solvant constitué par un mélange de dichlorométhane et de pyridine pendant une durée de 20 heures à une semaine. La dernière étape du procédé susmentionné correspond à une étape de déprotection des composés répondant à la formule (II) afin d'obtenir les composés déprotégés répondant à la formule (m). Cette étape peut consister soit en une réaction d'hydrolyse en milieu acide, soit en une réaction d'hydrolyse en milieu alcalin, soit en une réaction d'alcoolyse en milieu acide, soit en une réaction d'alcoolyse en milieu alcalin. Lesdites réactions d'hydrolyse ou d'alcoolyse sont effectuées soit en milieu alcalin pour permettre la transformation des groupes acyles COR4 en des atomes d'hydrogène, et donc des groupes OCOR4 en des groupes OH et, selon les conditions utilisées, des éventuelles autres fonctions esters d'acide carboxylique en acide carboxylique, soit en milieu acide pour permettre la transformation des groupes acyles COR4 en des atomes d'hydrogène, et donc des groupes OCOR4 en des groupes OH et, selon les conditions utilisées, (a) l'élimination d'éventuelles chaînes sucrées ; (b) le remplacement d'éventuels groupes alcoxy ramifiés ou cycliques tels que les groupes isopropyloxy, cyclopentyloxy ou cyclohexyloxy, par des groupes OH ; (c) la transformation d'éventuelles fonctions esters d'acide carboxylique en acide carboxylique. Plus exactement, la réaction d'hydrolyse en milieu acide permet la transformation des groupes acyles COR4 en des atomes d'hydrogène, l'élimination d'éventuelles chaînes sucrées, le remplacement d'éventuels groupes alcoxy ramifiés ou cycliques tels que les groupes isopropyloxy, cyclopentyloxy ou cyclohexyloxy, par des groupes OH et la transformation d'éventuelles fonctions esters d'acide carboxylique en acide carboxylique. La réaction d'hydrolyse en milieu alcalin permet la transformation des groupes acyles COR4 en des atomes d'hydrogène et des éventuelles autres fonctions esters d'acide carboxylique en acide carboxylique. La réaction d'alcoolyse en milieu acide permet la transformation des groupes acyles COR4 en des atomes d'hydrogène et, selon la nature de l'alcool utilisé, soit la conservation d'éventuelles fonctions esters d'acide carboxylique, soit leur transformation en d'autres fonctions esters d'acide carboxylique par transestérification. La réaction d'alcoolyse en milieu alcalin permet la transformation des groupes acyles COR4 en des atomes d'hydrogène et, selon la nature de l'alcool utilisé, soit la conservation d'éventuelles fonctions esters d'acide carboxylique, soit leur transformation en d'autres fonctions esters d'acide carboxylique par transestérification. La réaction d'hydrolyse en milieu acide peut être effectuée à température ambiante ou à chaud dans divers milieux aqueux acides de titre élevé. Selon des caractéristiques particulières de la présente invention, la réaction est avantageusement effectuée à température ambiante pendant 24 à 72 heures ou à 50°C pendant 1 à 2 heures dans un milieu réactionnel constitué par de l'acide chlorhydrique concentré U N. La réaction d'hydrolyse en milieu alcalin peut être effectuée à chaud ou à température ambiante dans divers milieux solvants en présence de soude ou de potasse. Selon des caractéristiques particulières de la présente invention, la réaction est avantageusement effectuée à température ambiante pendant 1 à 3 heures dans un milieu réactionnel constitué par un mélange de tétrahydrofuranne et de soude aqueuse 0,5 à 2 N. La réaction d'alcoolyse en milieu acide peut être effectuée à chaud dans divers milieux alcooliques acides. Selon des caractéristiques particulières de la présente invention, la réaction est avantageusement effectuée par chauffage à reflux pendant 2 à 5 heures dans un milieu réactionnel constitué par un alcool contenant 1% d'acide sulfurique concentré. La réaction d'alcoolyse en milieu alcalin peut être effectuée à chaud dans divers milieux alcooliques en présence d'un alcoolate alcalin correspondant. Selon des caractéristiques particulières de la présente invention, la réaction est avantageusement effectuée par chauffage à reflux pendant 3 à 5 heures dans un milieu réactionnel constitué par une solution d'alcoolate de sodium 0,2 à 0,5 N dans l'alcool correspondant. La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus de formule (I), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : — une réaction de peracylation d'un composé de formule (A) suivante
Figure imgf000026_0002
in which: - X is as defined above, and - R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above; - R Ô and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclical, * an O-Alk-R 3 group as defined above, provided that at least one of the groups R 6 and R 8 represents a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R'4 , R'5 and R ' 6 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a non-acylated sugar chain as defined above with respect to R 7 . The halogenation step can be carried out at room temperature in a mixture of solvents containing pyridine in the presence of a reagent chosen in particular from bromine, N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, N-chlorosuccinimide or tert-butyl hypochlorite. It can also be carried out by sulfuryl chloride in a solvent such as dichloromethane at room temperature or also by the iodine-cerium and ammonium nitrate system in hot acetonitrile. According to particular features of the present invention, the halogenation reaction is advantageously carried out at room temperature using N-bromosuccinimide or N-chlorosuccinimide in a solvent medium consisting of a mixture of dichloromethane and pyridine for a period of 20 hours to a week. The last step of the above-mentioned process corresponds to a step of deprotecting the compounds corresponding to formula (II) in order to obtain the deprotected compounds corresponding to formula (m). This step can consist either of a hydrolysis reaction in an acid medium, or in a hydrolysis reaction in an alkaline medium, or in an alcoholysis reaction in an acid medium, or in an alcoholysis reaction in an alkaline medium. Said hydrolysis or alcoholysis reactions are carried out either in an alkaline medium to allow the transformation of the acyl groups COR 4 into hydrogen atoms, and therefore of the OCOR 4 groups into OH groups and, according to the conditions used, any other ester functions of carboxylic acid to carboxylic acid, ie in an acid medium to allow the transformation of the acyl groups COR 4 into hydrogen atoms, and therefore of the OCOR 4 groups into OH groups and, according to the conditions used, (a) the elimination of any sugar chains; (b) replacement of any branched or cyclic alkoxy groups such as isopropyloxy, cyclopentyloxy or cyclohexyloxy groups, by OH groups; (c) the transformation of possible ester functions of carboxylic acid into carboxylic acid. More precisely, the hydrolysis reaction in an acid medium allows the transformation of the COR4 acyl groups into hydrogen atoms, the elimination of any sugar chains, the replacement of any branched or cyclic alkoxy groups such as isopropyloxy groups, cyclopentyloxy or cyclohexyloxy, by OH groups and the transformation of possible ester functions of carboxylic acid into carboxylic acid. The hydrolysis reaction in an alkaline medium allows the conversion of the acyl groups COR 4 to hydrogen atoms and any other ester functions of carboxylic acid to carboxylic acid. The alcoholysis reaction in an acid medium allows the transformation of the COR 4 acyl groups into hydrogen atoms and, depending on the nature of the alcohol used, either the conservation of possible carboxylic acid ester functions, or their transformation into other carboxylic acid ester functions by transesterification. The alcoholysis reaction in an alkaline medium allows the transformation of the COR4 acyl groups into hydrogen atoms and, depending on the nature of the alcohol used, either the conservation of possible esters of carboxylic acid functions, or their transformation into d other carboxylic acid ester functions by transesterification. The acid hydrolysis reaction can be carried out at room temperature or under hot conditions in various high titer acid aqueous media. According to particular features of the present invention, the reaction is advantageously carried out at room temperature for 24 to 72 hours or at 50 ° C for 1 to 2 hours in a reaction medium consisting of concentrated hydrochloric acid U N. The reaction d hydrolysis in an alkaline medium can be carried out hot or at room temperature in various solvent media in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide. According to particular features of the present invention, the reaction is advantageously carried out at room temperature for 1 to 3 hours in a reaction medium consisting of a mixture of tetrahydrofuran and 0.5 to 2 N aqueous sodium hydroxide. The alcoholysis reaction in medium acid can be carried out hot in various acidic alcoholic media. According to particular features of the present invention, the reaction is advantageously carried out by heating at reflux for 2 to 5 hours in a reaction medium consisting of an alcohol containing 1% of concentrated sulfuric acid. The alcoholysis reaction in an alkaline medium can be carried out hot in various alcoholic media in the presence of a corresponding alkaline alcoholate. According to particular features of the present invention, the reaction is advantageously carried out by heating at reflux for 3 to 5 hours in a reaction medium consisting of a solution of sodium alcoholate 0.2 to 0.5 N in the corresponding alcohol. The present invention relates to a process for the preparation of a compound as defined above of formula (I), characterized in that it comprises the following steps: - a peracylation reaction of a compound of formula (A) below
Figure imgf000029_0001
dans laquelle : - R représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, sous réserve que l'un au moins des groupes R^ et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R's et R'β représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; avec un chlorure d'acide de formule ou un anhydride d'acide de
Figure imgf000030_0001
formule 4Y 4 O O R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B) suivante :
Figure imgf000029_0001
in which: - R represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above, provided that this does not contain a free COOH function; - R and R 8 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an O-Alk-R 3 group as defined above, R3 being different from COOH, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, provided that at least one of the groups R ^ and R 8 represent a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R'4, R's and R'β independently represent one of the following groups: * an atom of hydrogen, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH , * a group OR9, R 9 representing a non-acylated sugar chain as defined above, provided that the latter does not contain a free COOH function; with an acid chloride of formula or an acid anhydride of
Figure imgf000030_0001
formula 4 Y 4 OOR 4 being as defined above, said peracylation reaction allowing the transformation of hydrogen atoms from OH groups into acyl groups COR 4 , in order to obtain a protected compound corresponding to formula (B) next :
Figure imgf000030_0002
dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - RÔ et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et Rg représentent un atome d'hydrogène, - R' , R'3, R'4, R's et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : . * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR , sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; , - une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le N- chlorosuccinimide, rhypochlorite de .tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le
Figure imgf000030_0002
in which: - R 4 is as defined above; R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , R 4 being as defined above, * a peracylated sugar chain as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that the latter does not contain a free COOH function; - R Ô and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; provided that at least one of the groups R 6 and Rg represent a hydrogen atom, - R ', R'3, R'4, R's and R' 6 independently of one another represent one from the following groups:. * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a peracylated sugar chain, as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR groups, provided that it does not contain a free COOH function; , - a halogenation reaction of a compound of formula (B) as obtained in the previous step, with a halogenating agent chosen in particular from N-chlorosuccinimide, .tertiobutyl hypochlorite, sulfuryl chloride, bromine,
N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridimum, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogène et peracylé de formule (II) suivante :N-bromosuccinimide, pyridimum tribromide, the iodine-nitrate system of cerium and ammonium, in order to obtain a halogen and peracylated compound of formula (II) below:
Figure imgf000031_0001
dans laquelle : - R4, Rδ, R7, Rg, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 ont les mêmes significations que dans la formule (B) susmentionnée, - X représente un atome d'halogène, et étant de préférence un atome de chlore ou de brome,
Figure imgf000031_0001
in which: - R4, Rδ, R7, Rg, R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 have the same meanings as in formula (B) above, - X represents an atom d halogen, and preferably being a chlorine or bromine atom,
- et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse telle que définie précédemment, afin d'obtenir un composé de formule (III) suivante :- and optionally a hydrolysis or alcoholysis reaction as defined above, in order to obtain a compound of the following formula (III):
Figure imgf000032_0001
dans laquelle : - X est tel que défini précédemment, et - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - Râ et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, sous réserve que l'un au moins des groupes R et Rg représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus à propos de R7. Selon un mode de réalisation avantageux de la présente invention, la réaction de peracylation est une réaction de peracétylation, avec un chlorure d'acide de formule Me cl ou un anhydride d'acide de formule Me^O^Me^ ladite réaction de O O O peracétylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acétyle COMe. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que ci-dessus répondant à la formule (IN) suivante :
Figure imgf000032_0001
in which: - X is as defined above, and - R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above; - R â and Rg independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, provided that at least one of the R and Rg groups represents a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R'4 , R'5 and R ' 6 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R3 group as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a non-acylated sugar chain as defined above about R 7 . According to an advantageous embodiment of the present invention, the peracylation reaction is a peracetylation reaction, with an acid chloride of formula Me cl or an acid anhydride of formula Me ^ O ^ M e ^ said reaction of OOO peracetylation allowing the transformation of the hydrogen atoms of the OH groups into acetyl COMe groups. The present invention also relates to a process for the preparation of a compound as above corresponding to the following formula (IN):
Figure imgf000033_0001
dans laquelle : - X, R5, R7 et R'3 sont tels que définis ci-dessus ; - R'4 représente : * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A- 1) suivante
Figure imgf000033_0001
in which: - X, R5, R 7 and R ' 3 are as defined above; - R ' 4 represents: * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above above, said method being characterized in that it comprises the following steps: - a peracylation reaction of a compound of formula (A- 1) below
Figure imgf000033_0002
dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'3 représente l'une des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe ORg, Rg étant une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus pour R7, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R' représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH ; avec un chlorure d'acide de formule R4γcl ou un anhydride d'acide de formule 4Y 4 O o t étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-l) suivante :
Figure imgf000033_0002
in which: - R 7 represents one of the following groups * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above, provided that this does not contain a free COOH function; - R ' 3 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk- group R 3 as defined above, R 3 being different from COOH, * an ORg group, Rg being a non-acylated sugar chain as defined above for R 7 , provided that this does not contain a COOH function free; - R 'represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OH group; with an acid chloride of formula R 4 γ cl or an acid anhydride of formula 4 Y 4 O o t being as defined above, said peracylation reaction allowing the transformation of the hydrogen atoms of the OH groups into COR 4 acyl groups, in order to obtain a protected compound corresponding to the following formula (B1):
Figure imgf000034_0001
dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; * une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'3 représente l'un des groupes suivants : 5 * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus,0 * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus pour R7 ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe,5 * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ;
Figure imgf000034_0001
in which: - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , R 4 being as defined above; * a peracylated sugar chain, as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR4 groups, provided that the latter does not contain a free COOH function; - R ' 3 represents one of the following groups: 5 * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group such as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR4 group, R4 being as defined above, 0 * an OR 9 group, R 9 representing a peracylated sweet chain, as defined above for R 7 ; - R ' 4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, 5 * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above;
- une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B-l) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le N- chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le0 N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogène et peracylé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle R4, R7, R'3 et R' ont les mêmes significations que dans la formule (B-l) susmentionnée, :5 - et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse telle que définie précédemment, afin d'obtenir un composé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle : - R5 représente un atome d'hydrogène, - R représente l'un des groupes suivants : ) * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - R'3 représente l'une des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, * un groupe ORç,, Rg étant une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus pour R7 ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (IV) suivante :a halogenation reaction of a compound of formula (B1) as obtained in the previous step, with a halogenating agent chosen in particular from N-chlorosuccinimide, tert-butyl hypochlorite, sulfuryl chloride, bromine, le0 N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, iodine-cerium and ammonium nitrate system, in order to obtain a halogen and peracylated compound of formula (IV) above, in which R 4 , R 7 , R ' 3 and R' have the same meanings as in the above formula (B1): 5 - and optionally a hydrolysis or alcoholysis reaction as defined above, in order to obtain a compound of the above formula (IV), in which: - R 5 represents a hydrogen atom, - R represents one of the following groups:) * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above; - R ' 3 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, * an ORç group, Rg being a chain non-acylated sugar as defined above for R 7 ; - R ' 4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OH group. The present invention also relates to a process for the preparation of a compound as defined above, corresponding to the following formula (IV):
Figure imgf000036_0001
dans laquelle : - X, R5 et R sont tels que définis ci-dessus ; - R'4 représente : * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, - R'3 représente : * un groupe OH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-2) suivante
Figure imgf000036_0001
in which: - X, R 5 and R are as defined above; - R ' 4 represents: * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above above, - R ' 3 represents: * an OH group, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, said process being characterized in that it comprises the following steps: - a peracylation reaction of a compound of the following formula (A-2)
Figure imgf000036_0002
dans laquelle : - R représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH ; avec un chlorure d'acide de formule ^-^Y1 OU un anhydride d'acide de formule ^V *4 ° o o R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-2) suivante :
Figure imgf000036_0002
in which: - R represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined above, provided that this does not contain a free COOH function; - R ' 4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OH group; with an acid chloride of formula ^ - ^ Y 1 OR an acid anhydride of formula ^ V * 4 ° oo R 4 being as defined above, said peracylation reaction allowing the transformation of the hydrogen atoms of OH groups into COR 4 acyl groups, in order to obtain a protected compound corresponding to the following formula (B-2):
Figure imgf000037_0001
dans laquelle : , - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; * une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; - une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B-2) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le N- chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogène et peracylé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle R4, R7 et R'4 ont les mêmes significations que dans la formule (B-2) susmentionnée, - et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse telle que définie précédemment, afin d'obtenir un composé de formule (IN) susmentionnée, dans laquelle : - R5 représente un atome d'hydrogène, - R'3 représente un groupe OH, - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, . * une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (NI) suivante :
Figure imgf000037_0001
in which:, - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , R 4 being as defined above; * a peracylated sugar chain, as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR4 groups, provided that the latter does not contain a free COOH function; - R ' 4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined below -above ; - A halogenation reaction of a compound of formula (B-2) as obtained in the previous step, with a halogenating agent chosen in particular from N-chlorosuccinimide, tert-butyl hypochlorite, chloride of sulfuryl, bromine, N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, the iodine-cerium and ammonium nitrate system, in order to obtain a halogen and peracylated compound of formula (IV) above, in which R 4 , R 7 and R ' 4 have the same meanings as in the above-mentioned formula (B-2), - and optionally a hydrolysis or alcoholysis reaction as defined above, in order to obtain a compound of the above-mentioned formula (IN), in which: - R 5 represents a hydrogen atom, - R ' 3 represents an OH group, - R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom,. * a non-acylated sugar chain as defined above; - R ' 4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OH group. The present invention also relates to a process for the preparation of a compound as defined above, corresponding to the following formula (NI):
Figure imgf000038_0001
dans laquelle : - X représente un atome de chlore ou de brome, et - R'3 représente un groupe OH, - R7 représente une chaîne rutinosyle ou un atome d'hydrogène ; ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-3) suivante
Figure imgf000038_0001
in which: - X represents a chlorine or bromine atom, and - R ' 3 represents an OH group, - R 7 represents a rutinosyl chain or a hydrogen atom; said method being characterized in that it comprises the following steps: a peracylation reaction of a compound of formula (A-3) below
Figure imgf000039_0001
dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus ; avec un chlorure d'acide de formule R4 ^Cl ou un anhydride d'acide de formule 4Y Y 4 O O R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-3) suivante :
Figure imgf000039_0001
wherein R7 is as defined above; with an acid chloride of formula R 4 ^ Cl or an acid anhydride of formula 4 YY 4 OOR 4 being as defined above, said peracylation reaction allowing the transformation of the hydrogen atoms of the OH groups into COR 4 acyl groups, in order to obtain a protected compound corresponding to the following formula (B-3):
Figure imgf000039_0002
dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus, - R7 représente respectivement une chaîne rutinosyle peracylée, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, ou un groupe COR4 ;
Figure imgf000039_0002
in which: - R 4 is as defined above, - R 7 represents respectively a peracylated rutinosyl chain, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, or a COR4 group;
- une réaction de bromation ou de chloration d'un composé de formule (B-3) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec respectivement un agent de bromation notamment choisi parmi le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, Br2, ou un agent de chloration notamment choisi parmi le N-chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, afin d'obtenir un composé halogène et peracylé de formule (C-3) suivante :- a bromination or chlorination reaction of a compound of formula (B-3) as obtained in the previous step, with respectively a brominating agent chosen in particular from N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, Br 2 , or a chlorinating agent chosen in particular from N-chlorosuccinimide, tert-butyl hypochlorite, sulfuryl chloride, in order to obtain a halogenated and peracylated compound of formula (C-3) below:
Figure imgf000040_0001
dans laquelle R4 et R7 ont les mêmes significations que dans la formule (B-3) susmentionnée,
Figure imgf000040_0001
in which R 4 and R 7 have the same meanings as in the above-mentioned formula (B-3),
- et la réaction d'hydrolyse alcaline ou d'hydrolyse acide des composés de formule (C-3), afin d'obtenir respectivement l'un des composés suivants :- And the reaction of alkaline hydrolysis or acid hydrolysis of the compounds of formula (C-3), in order to respectively obtain one of the following compounds:
R7 représentant une chaîne rutinosyleR 7 representing a rutinosyle chain
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002
X étant tel que défini ci-dessus. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (Vl-a) suivante :X being as defined above. The present invention also relates to a process for the preparation of a compound as defined above, corresponding to the following formula (Vl-a):
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0003
dans laquelle R7 représente une chaîne rutinosyle, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-3-a) suivantein which R 7 represents a rutinosyl chain, said process being characterized in that it comprises the following stages: - a peracylation reaction of a compound of formula (A-3-a) below
Figure imgf000041_0001
dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus ; avec un chlorure d'acide de formule R4^ 1 ou un anhydride d'acide de o formule 'W *4 O o R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-3-a) suivante :
Figure imgf000041_0001
wherein R 7 is as defined above; with an acid chloride of formula R 4 ^ 1 or an acid anhydride of o formula 'W * 4 O o R 4 being as defined above, said peracylation reaction allowing the transformation of the hydrogen atoms of OH groups into COR 4 acyl groups, in order to obtain a protected compound corresponding to the following formula (B-3-a):
Figure imgf000041_0002
dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus, - R7 représente une chaîne rutinosyle peracylée, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4 ;
Figure imgf000041_0002
in which: - R 4 is as defined above, - R 7 represents a peracylated rutinosyl chain, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups;
- une réaction de chloration d'un composé de formule (B-3-a) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent de chloration notamment choisi parmi le N- chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle ou le chlorure de sulfuryle, afin d'obtenir un composé chloré et peracylé de formule (C-3-a) suivante :- A chlorination reaction of a compound of formula (B-3-a) as obtained in the previous step, with a chlorination agent chosen in particular from N-chlorosuccinimide, tert-butyl hypochlorite or chloride of sulfuryl, in order to obtain a chlorinated and peracylated compound of formula (C-3-a) below:
Figure imgf000041_0003
dans laquelle R4 et R7 ont les mêmes significations que dans la formule (B-3-a) susmentionnée, - et la réaction d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-a) afin d'obtenir le composé suivant :
Figure imgf000041_0003
in which R4 and R 7 have the same meanings as in the above-mentioned formula (B-3-a), - and the alkaline hydrolysis reaction of the compound of formula (C-3-a) in order to obtain the following compound:
R7 représentant une chaîne rutinosyle
Figure imgf000042_0001
R 7 representing a rutinosyle chain
Figure imgf000042_0001
Le procédé de préparation susmentionné peut également permettre de préparer le composé de formuleThe aforementioned preparation process can also make it possible to prepare the compound of formula
Figure imgf000042_0002
en remplaçant l'étape d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-a) par une étape d'hydrolyse acide, permettant ainsi l'élimination de la chaîne rutinosyle et donc la transformation du groupe OR7 en un groupe OH. Le composé de formule (NI-c) peut également être préparé selon le procédé suivant, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-3-c) suivante
Figure imgf000042_0002
replacing the alkaline hydrolysis step of the compound of formula (C-3-a) with an acid hydrolysis step, thus allowing the elimination of the rutinosyl chain and therefore the transformation of the group OR 7 into an OH group. The compound of formula (NI-c) can also be prepared according to the following process, characterized in that it comprises the following steps: - a peracylation reaction of a compound of formula (A-3-c) following
Figure imgf000042_0003
avec un chlorure d'acide de formule R4*γ"cl ou un anhydride d'acide de formule 4Y Y 4 O o R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-3-c) suivante
Figure imgf000042_0003
with an acid chloride of formula R 4 * γ " cl or an acid anhydride of formula 4 YY 4 O o R 4 being as defined above, said peracylation reaction allowing the transformation of the hydrogen atoms of the OH groups into COR 4 acyl groups, in order to obtain a protected compound corresponding to the following formula (B-3-c)
Figure imgf000043_0001
dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000043_0001
in which R4 is as defined above,
- une réaction de chloration d'un composé de formule (B-3-c) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent de chloration notamment choisi parmi le N- chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle ou le chlorure de sulfuryle, afin d'obtenir un composé chloré et peracylé de formule (C-3-c) suivante :- A chlorination reaction of a compound of formula (B-3-c) as obtained in the previous step, with a chlorination agent chosen in particular from N-chlorosuccinimide, tert-butyl hypochlorite or chloride of sulfuryl, in order to obtain a chlorinated and peracylated compound of formula (C-3-c) below:
Figure imgf000043_0002
- et la réaction d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-c) afin d'obtenir le composé de formule (NI-c) susmentionné. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé tel que défini ci-dessus, répondant à la formule (Nl-b) suivante :
Figure imgf000043_0002
- And the alkaline hydrolysis reaction of the compound of formula (C-3-c) in order to obtain the compound of formula (NI-c) mentioned above. The present invention also relates to a process for the preparation of a compound as defined above, corresponding to the following formula (Nl-b):
Figure imgf000043_0003
dans laquelle R7 représente une chaîne rutinosyle, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-3-b) suivante
Figure imgf000043_0003
in which R 7 represents a rutinosyl chain, said process being characterized in that it comprises the following steps: - a peracylation reaction of a compound of formula (A-3-b) below
Figure imgf000043_0004
dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus avec un chlorure d'acide de formule R4 ,γi ou un anhydride d'acide de ^4Y o formule Y Y o o j étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-3-b) suivante :
Figure imgf000043_0004
in which R 7 is as defined above with an acid chloride of formula R 4 , γi or an acid anhydride of ^ 4 Y o formula YY ooj being as defined above, said peracylation reaction allowing the transformation of the hydrogen atoms of the OH groups into COR 4 acyl groups, in order to obtain a protected compound corresponding to the following formula (B-3-b):
Figure imgf000044_0001
dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus, - R7 représente une chaîne rutinosyle peracylée, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4 ;
Figure imgf000044_0001
in which: - R 4 is as defined above, - R 7 represents a peracylated rutinosyl chain, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups;
- une réaction de bromation d'un composé de formule (B-3-b) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec respectivement un agent de bromation notamment choisi parmi le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, Br2, afin d'obtenir :a bromination reaction of a compound of formula (B-3-b) as obtained in the previous step, with a brominating agent respectively chosen in particular from N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, Br 2 , in order to obtain:
Figure imgf000044_0002
dans laquelle R4 et R7 ont les mêmes significations que dans la formule (B-3-b) susmentionnée, - et la réaction d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-b) afin d'obtenir le composé suivant de formule (Nl-b) susmentionnée :
Figure imgf000044_0002
in which R 4 and R 7 have the same meanings as in the above-mentioned formula (B-3-b), - And the alkaline hydrolysis reaction of the compound of formula (C-3-b) in order to obtain the following compound of formula (Nl-b) mentioned above:
R7 représentant une chaîne rutinosyle
Figure imgf000045_0001
Le procédé de préparation susmentionné peut également permetlxe de préparer le composé de formule (Nl-d) suivante :R 7 representing a rutinosyle chain
Figure imgf000045_0001
The above-mentioned preparation process can also allow the preparation of the compound of formula (Nl-d) below:
Figure imgf000045_0002
en remplaçant l'étape d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-b) par une étape d'hydrolyse acide, permettant ainsi l'élimination de la chaîne rutinosyle et donc la transformation du groupe OR7 en un groupe OH. Le composé de formule (Vl-d) peut également être préparé selon le procédé suivant, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-3-d) suivante
Figure imgf000045_0002
replacing the alkaline hydrolysis step of the compound of formula (C-3-b) with an acid hydrolysis step, thus allowing the elimination of the rutinosyl chain and therefore the transformation of the group OR 7 into an OH group. The compound of formula (Vl-d) can also be prepared according to the following method, characterized in that it comprises the following steps: - a peracylation reaction of a compound of formula (A-3-d) following
Figure imgf000045_0003
avec un chlorure d'acide de formule ou un anhydride d'acide de
Figure imgf000045_0004
formule R4Y° R4 O o R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-3-d) suivante
Figure imgf000045_0003
with an acid chloride of formula or an acid anhydride of
Figure imgf000045_0004
formula R4 Y ° R4 O o R 4 being as defined above, said peracylation reaction allowing the transformation of the hydrogen atoms of the OH groups into acyl groups COR 4 , in order to obtain a protected compound corresponding to the following formula (B-3-d)
Figure imgf000046_0001
dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000046_0001
in which R4 is as defined above,
- une réaction de bromation d'un composé de formule (B-3-d) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec respectivement un agent de bromation notamment choisi parmi le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, Br2, afin d'obtenir un composé bro e et peracylé de formule (C-3-d) suivante :a bromination reaction of a compound of formula (B-3-d) as obtained in the previous step, with respectively a brominating agent chosen in particular from N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, Br 2 , in order to obtain a bro e and peracylated compound of formula (C-3-d) below:
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0002
- et la réaction d'hydrolyse alcaline du composé de formule (C-3-d) afin d'obtenir le composé de formule (Vl-d) susmentionné.- And the alkaline hydrolysis reaction of the compound of formula (C-3-d) in order to obtain the compound of formula (Vl-d) mentioned above.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé, répondant à la formule (III) telle que définie ci-dessus dans laquelle X = Br, répondant à laThe present invention also relates to a process for the preparation of a compound, corresponding to formula (III) as defined above in which X = Br, corresponding to the
Figure imgf000046_0003
dans laquelle R5, R7, Rg, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont tels que définis ci-dessus concernant la formule (III), ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : • une réaction de bromation d'un composé de formule (B), répondant à la formule suivante :
Figure imgf000046_0003
in which R 5 , R 7 , Rg, R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 are as defined above concerning formula (III), said process being characterized in that it comprises the following stages: • a bromination reaction of a compound of formula (B), corresponding to the following formula:
Figure imgf000047_0001
dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus dans la formule (I) ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - RÔ et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-AU0R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes Rβ et R$ représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que ladite chaîne sucrée peracylée ne contienne pas de fonction COOH libre ; avec un agent de bromation notamment choisi parmi le brome, le N- bromosuccinimide et le tribromure de pyridinium, et en présence d'un alcool ROH, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, l'alcool utilisé étant de préférence le méthanol, afin d'obtenir un composé 2-alcoxy-3-bromo-flavanone de formule (1) suivante :
Figure imgf000047_0001
in which: - R 4 is as defined above in formula (I); - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , R 4 being as defined above, * a peracylated sugar chain as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that this does not contain a free COOH function; - R Ô and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a O-AU0R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; provided that at least one of the groups Rβ and R $ represent a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 represent independently of each other one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a peracylated sugar chain, as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that said peracylated sugar chain does not contain a free COOH function; with a brominating agent chosen in particular from bromine, N-bromosuccinimide and pyridinium tribromide, and in the presence of an alcohol ROH, R representing an alkyl group comprising from 1 to 3 carbon atoms, the alcohol used being of preferably methanol, in order to obtain a 2-alkoxy-3-bromo-flavanone compound of formula (1) below:
Figure imgf000048_0001
dans laquelle : - R4, Rg, R7, R8, R'2, R'3, R'4, R's et R'6 ont les mêmes significations que dans la formule (B) susmentionnée, et - R est tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000048_0001
in which: - R4, Rg, R 7 , R 8 , R'2, R'3, R'4, R's and R ' 6 have the same meanings as in formula (B) above, and - R is such that defined above,
• et une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse, afin d'obtenir un composé de formule (III-bis) susmentionnée. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (IV-b) telle que définie ci-dessus dans laquelle X = Br, répondant à la formule (IV-bis) suivante :• and a hydrolysis or alcoholysis reaction, in order to obtain a compound of formula (III-bis) above. The present invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula (IV-b) as defined above in which X = Br, corresponding to the following formula (IV-bis):
dans laquelle :
Figure imgf000048_0002
- R7 représente un atome d'hydrogène ou une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - R'3 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, • * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 étant une chaîne sucrée non acylée telle que définie ci-dessus ; - R'4 représente un groupe OH ou un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : • une réaction de bromation d'un composé de formule (B-l), répondant à la formule suivantein which :
Figure imgf000048_0002
- R 7 represents a hydrogen atom or a non-acylated sugar chain as defined above; - R ' 3 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, • * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, * an OR 9 group, R 9 being a non-acylated sugar chain such as defined above; - R ' 4 represents an OH group or an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, said process being characterized in that it comprises the following stages: • a bromination reaction of a compound of formula (B1), corresponding to the following formula
Figure imgf000049_0001
dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus dans la formule (I) ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR], R4 étant tel que défini ci-dessus, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'4 représente un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ou un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, - R'3 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe 0-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que ladite chaîne sucrée peracylée ne contienne pas de fonction COOH libre ; avec un agent de bromation notamment choisi parmi le brome, le N- bromosuccinimide et le tribromure de pyridinium, et en présence d'un alcool ROH, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, l'alcool utilisé étant de préférence le méthanol, afin d'obtenir un composé 2-alcoxy-3-bromo-flavanone de formule (1-bis) suivante : ,
Figure imgf000049_0001
in which: - R 4 is as defined above in formula (I); - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR], R 4 being as defined above, * a peracylated sugar chain as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR4 groups, provided that this does not contain a free COOH function; - R ' 4 represents an OCOR 4 group, R 4 being as defined above or an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, - R' 3 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an 0-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a peracylated sugar chain, as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that said peracylated sugar chain does not contain a free COOH function; with a brominating agent chosen in particular from bromine, N-bromosuccinimide and pyridinium tribromide, and in the presence of an alcohol ROH, R representing an alkyl group comprising from 1 to 3 carbon atoms, the alcohol used being of preferably methanol, in order to obtain a 2-alkoxy-3-bromo-flavanone compound of formula (1-bis) below:
Figure imgf000050_0001
dans laquelle : - R4, R7, R'3 et R'4 ont les mêmes significations que dans la formule (B-l) susmentionnée, et - R est tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000050_0001
in which: - R4, R 7 , R'3 and R ' 4 have the same meanings as in the above formula (B1), and - R is as defined above,
• et une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse, afin d'obtenir un composé de formule (IV-bis) susmentionnée. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (VI), dans laquelle X = Br, répondant à la formule (VT-bis) suivante :• and a hydrolysis or alcoholysis reaction, in order to obtain a compound of formula (IV-bis) mentioned above. The present invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula (VI), in which X = Br, corresponding to the following formula (VT-bis):
Figure imgf000050_0002
dans laquelle : - R'3 représente un groupe OH, - R7 représente une chaîne rutinosyle ou un atome d'hydrogène ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : • une réaction de bromation d'un composé de formule (B-3), répondant à la formule suivante
Figure imgf000050_0002
in which: - R ' 3 represents an OH group, - R 7 represents a rutinosyl chain or a hydrogen atom said process being characterized in that it comprises the following stages: • a bromination reaction of a compound of formula (B-3), corresponding to the following formula
Figure imgf000051_0001
dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus dans la formule (I) ; - R7 représente respectivement une chaîne rutinosyle peracylée, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, ou un groupe COR4 ; avec un agent de bromation notamment choisi parmi le brome, le N- bromosuccinimide et le tribromure de pyridinium, et en présence d'un alcool ROH, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, l'alcool utilisé étant de préférence le méthanol, afin d'obtenir un composé 2-alcoxy-3-bromo-flavanone de formule (1-ter) suivante
Figure imgf000051_0001
in which: - R 4 is as defined above in formula (I); - R 7 represents respectively a peracylated rutinosyl chain, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, or a COR 4 group; with a brominating agent chosen in particular from bromine, N-bromosuccinimide and pyridinium tribromide, and in the presence of an alcohol ROH, R representing an alkyl group comprising from 1 to 3 carbon atoms, the alcohol used being of preferably methanol, in order to obtain a 2-alkoxy-3-bromo-flavanone compound of formula (1-ter) below
Figure imgf000051_0002
dans laquelle : - R4 et R7 ont les mêmes significations que dans la formulé (B-3) susmentionnée, et - R est tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000051_0002
in which: - R4 and R 7 have the same meanings as in the above-mentioned formula (B-3), and - R is as defined above,
• et une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse, afin d'obtenir un composé de formule (Vl-bis) susmentionnée. La présente invention concerne également des composés répondant à la formule générale (1) suivante :• and a hydrolysis or alcoholysis reaction, in order to obtain a compound of formula (Vl-bis) mentioned above. The present invention also relates to compounds corresponding to the following general formula (1):
Figure imgf000051_0003
dans laquelle :
Figure imgf000051_0003
in which :
- R représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, et de préférence un groupe méthyle ; - R4 est tel que défini précédemment dans la formule (I) ;- R represents an alkyl group comprising from 1 to 3 carbon atoms, and preferably a methyl group; - R 4 is as defined above in formula (I);
- R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR , R4 étant tel que défini précédemment dans la formule (I), * une chaîne sucrée peracylée telle que définie dans la formule (I), dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ;- R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR, R 4 being as defined above in formula (I), * a peracylated sugar chain as defined in formula (I), in which the hydrogens OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that the latter does not contain a free COOH function;
- R6 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène,- R 6 and R 8 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; provided that at least one of the groups R 6 and R 8 represents a hydrogen atom,
- R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini ci-dessus, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que ladite chaîne sucrée peracylée ne contienne pas de fonction COOH libre. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini ci-dessus, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer en particulier celles destinées à l'administration orale, parentérale, rectale, per- ou transcutanée et notamment les comprimés, les sachets, les gélules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les ampoules buvables et les ampoules injectables. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (VI) dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, et dans lequel R7 représente une chaîne rutinosyle et R'3 représente un groupe- R ' 2 , R'3, R'4, R'5 and R' 6 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising of 1 with 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined above, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R being as defined above, * an OR9 group, R 9 representing a peracylated sweet chain, as defined above, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR4 groups, provided that said peracylated sweet chain does not contain a free COOH function. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above, in association with at least one pharmaceutically acceptable excipient. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made in particular of those intended for oral, parenteral, rectal, per- or transcutaneous administration and in particular tablets, sachets, capsules, suppositories, creams, ointments, dermal gels, oral ampoules and injectable ampoules. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (VI) in which X is a chlorine or bromine atom, and in which R7 represents a rutinosyl chain and R ' 3 represents a group
OH, sous forme d'une solution aqueuse, buvable, ou destinée à une administration par voie parentérale. Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient par dose unitaire d'environ 50 mg à environ 1000 mg, et de préférence d'environ 50 à environ 500 mg, de l'un .des composés tels que définis ci- dessus. La posologie peut varier largement selon l'âge et le poids du patient, selon la voie d'ad-ministration et selon la nature de l'affection à traiter. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de pathologies impliquant un excès d'espèces oxydantes, et notamment de radicaux libres oxygénés. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que la pathologie est choisie parmi les pathologies suivantes : cancers, maladies ischémiques, dermatoses induites par les rayons UV, maladies neurodégénératives, maladies inflammatoires aiguës ou chroniques ou différentes manifestations de l' insuffisances veineuse chronique. La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci-dessus, en tant qu'intermédiaire de synthèse. PARTIE EXPERIMENTALEOH, in the form of an aqueous, drinkable solution, or intended for parenteral administration. An advantageous pharmaceutical composition according to the invention is characterized in that it contains per unit dose of approximately 50 mg to approximately 1000 mg, and preferably approximately 50 to approximately 500 mg, of one of the compounds such as defined above. The dosage can vary widely depending on the age and weight of the patient, the route of administration and the nature of the condition to be treated. The present invention also relates to the use of a compound as defined above, for the preparation of a medicament intended for the prevention and / or treatment of pathologies involving an excess of oxidizing species, and in particular of free radicals oxygenates. The present invention also relates to the use as defined above, characterized in that the pathology is chosen from the following pathologies: cancers, ischemic diseases, dermatoses induced by UV rays, neurodegenerative diseases, acute or chronic or different inflammatory diseases manifestations of chronic venous insufficiency. The present invention also relates to the use of a compound as defined above, as a synthesis intermediate. EXPERIMENTAL PART
EXEMPLE 1 : 3-bromodiosmétine triacétate (Rs=R7=COCH3 ; R'3=OCOCH3 EXAMPLE 1: 3-bromodiosmetin triacetate (R s = R 7 = COCH 3 ; R ' 3 = OCOCH 3
Figure imgf000054_0001
Une solution de 1 g de diosmétine dans 6 ml d'un mélange pyridine-anhydride acétique 5/1 (v/v) est laissée 48 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors additionné d'eau glacée, agité pendant deux heures puis extrait à plusieurs reprises par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées, filtrées et évaporées pour fournir un résidu sec de triacétate de diosmétine pure (1,4 g ; 99%). A 0,426 g (1 mmol) de ce résidu en solution dans 12 ml d'un mélange de dichlorométhane- pyridine 10/2 (v/v), on ajoute et dissout 0,9 g (5 mmol) de N-bromosuccinimide. Après 20 heures de réaction à température ambiante, le milieu est repris par 100 ml de dichlorométhane et lavé à l'eau; la phase organique est séchée et évaporée à sec. Le résidu sec est redissout au bout d'une nuit dans 100 ml de dichlorométhane et la solution organique est lavée par 50 ml d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 0,1 M puis par 50 ml d'eau. Le traitement habituel de la phase organique suivi d'une cristallisation du résidu sec dans le mélange dichlorométhane-méthanol fournit un premier jet de 0,356 g de 3-bromodiosmétine triacétate (70 ). Les eaux mères de cristallisation sont purifiées par flash-chromatographie sur colonne de silice dans le solvant dichlorométhane-méthanol 99/1 et permettent d'isoler 0,075 g (15%) de 3- bromodiosmétine triacétate. P.R: 188-190°C RMN 1H (CDC13, δ ppm) : 2,35 ; 2,37 ; 2,46 (3s, 9H, 3 groupes OCOCH3) ; 3,90 (s, 3H, OCH3) ; 6,86 et 7,28 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,08 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,60 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,78 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6'). EXEMPLE 2 : 3-chlorodiosmétine triacétate (R5=R7=COCH3 ; R'3=OCOCH3 R'4=OCH3 ; X=C1 ; Rβ≈Rs≈R'i≈R's≈R'β≈H)
Figure imgf000054_0001
A solution of 1 g of diosmetin in 6 ml of a 5/1 (v / v) pyridine-acetic anhydride mixture is left for 48 hours at room temperature. The reaction medium is then added with ice water, stirred for two hours and then extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are dried, filtered and evaporated to provide a dry residue of pure diosmetin triacetate (1.4 g; 99%). To 0.426 g (1 mmol) of this residue dissolved in 12 ml of a mixture of dichloromethane-pyridine 10/2 (v / v), 0.9 g (5 mmol) of N-bromosuccinimide is added and dissolved. After 20 hours of reaction at room temperature, the medium is taken up in 100 ml of dichloromethane and washed with water; the organic phase is dried and evaporated to dryness. The dry residue is redissolved after one night in 100 ml of dichloromethane and the organic solution is washed with 50 ml of an aqueous 0.1M sodium thiosulfate solution and then with 50 ml of water. The usual treatment of the organic phase followed by crystallization of the dry residue in the dichloromethane-methanol mixture provides a first stream of 0.356 g of 3-bromodiosmetin triacetate (70). The mother liquors of crystallization are purified by flash chromatography on a silica column in the dichloromethane-methanol solvent 99/1 and make it possible to isolate 0.075 g (15%) of 3-bromodiosmetin triacetate. PR: 188-190 ° C 1 H NMR (CDC1 3 , δ ppm): 2.35; 2.37; 2.46 (3s, 9H, 3 OCOCH 3 groups); 3.90 (s, 3H, OCH 3 ); 6.86 and 7.28 (2d, J = 2.5 Hz, H6 and H8); 7.08 (d, J = 9 Hz, H5 '); 7.60 (d, J = 2.5 Hz, H2 '); 7.78 (dd, J = 9 and 2.5 Hz, H6 '). EXAMPLE 2: 3-chlorodiosmetin triacetate (R5 = R 7 = COCH 3 ; R ' 3 = OCOCH 3 R' 4 = OCH 3 ; X = C1; Rβ ≈ Rs ≈ R'i ≈ R's ≈ R'β ≈ H)
Figure imgf000055_0001
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, en remplaçant le N- bromosuccinimide par le N-chlorosuccinimide et avec un temps de réaction de chloration de 80 heures, la 3-chlorodiosmétine triacétate est obtenue en premier jet de cristallisation avec un rendement de 66%. P.F.: 164-165°C RMN 1H (CDC13, δ ppm): 2,32 ; 2,34 ; 2,47 (3s, 9H, 3 groupes OCOCH3) ; 3,93 (s, 3H, OCH3) ; 6,89 et 7,29 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,08 (d, J = 9 Hz, H5') ; 7,65 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,85 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
Figure imgf000055_0001
Following the procedure described in Example 1, replacing N-bromosuccinimide with N-chlorosuccinimide and with a chlorination reaction time of 80 hours, 3-chlorodiosmetin triacetate is obtained in the first crystallization jet with a yield 66%. Mp: 164-165 ° C 1 H NMR (CDC1 3 , δ ppm): 2.32; 2.34; 2.47 (3s, 9H, 3 OCOCH 3 groups); 3.93 (s, 3H, OCH3); 6.89 and 7.29 (2d, J = 2.5 Hz, H6 and H8); 7.08 (d, J = 9 Hz, H5 '); 7.65 (d, J = 2.5 Hz, H2 '); 7.85 (dd, J = 9 and 2.5 Hz, H6 ').
EXEMPLE 3 : 3-bromodiosmine octoacétate (R5≈COCH3 ; R7=peracétyl- rutinosyle ; R'3=OCOCH3 ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)EXAMPLE 3: 3-bromodiosmin octoacetate (R 5 ≈COCH 3 ; R 7 = peracetylrutinosyl; R ' 3 = OCOCH 3 ; R' 4 = OCH 3 ; X = Br; R6 = R 8 = R ' 2 = R' 5 = R ' 6 = H)
Figure imgf000055_0002
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, en remplaçant la diosmétine par la diosmine, la 3-bromodiosmine octoacétate est obtenue après flash- chromatographie du résidu sec de la réaction de bromation sur colonne de silice dans le mélange dichlorométhane-méthanol 98,5/1,5 (Rendement 90%). RMN 1H (CDCI3, δ ppm) : 1,13 (d, J = 6 Hz, CH3 du reste rhamnosyle), 1,9-2,1 (6s, 18H, 6 groupes OCOCH3 de la partie sucrée) ; 2,38, 2,47 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,95 (s, 3H, OCH3) ; 6,68 et 6,88 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,08 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,60 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,78 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6'). EXEMPLE 4 : 3-chlorodiosmine octoacétate (R5=COCH3 ; R7=peracétyl- rutinosyle ; R'3=OCOCH3 ; R'4=OCH3 ; X ≈ Cl ;
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000055_0002
Following the procedure described in Example 1, replacing diosmetin by diosmin, 3-bromodiosmin octoacetate is obtained after flash chromatography of the dry residue of the bromination reaction on a silica column in the dichloromethane-methanol mixture 98 , 5 / 1.5 (Yield 90%). 1 H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.13 (d, J = 6 Hz, CH 3 of the rhamnosyl residue), 1.9-2.1 (6s, 18H, 6 OCOCH 3 groups of the sweet part); 2.38, 2.47 (2s, 6H, 2 OCOCH3 groups); 3.95 (s, 3H, OCH 3 ); 6.68 and 6.88 (2d, J = 2.5 Hz, H6 and H8); 7.08 (d, J = 9 Hz, H5 '); 7.60 (d, J = 2.5 Hz, H2 '); 7.78 (dd, J = 9 and 2.5 Hz, H6 '). EXAMPLE 4: 3-chlorodiosmin octoacetate (R 5 = COCH 3 ; R 7 = peracetylrutinosyl; R ' 3 = OCOCH 3 ; R' 4 = OCH 3 ; X ≈ Cl;
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, en remplaçant le N- bromosuccinimide par le N-chlorosuccinimide et avec un temps de réaction de chloration de 80 heures, la 3-chlorodiosmine octoacétate est obtenue avec un rendement de 86%. RMN 1H (CDCI3, δ ppm) : 1 ,13 (d, J = 6 Hz, CH3 du reste rhamnosyle) ; 1,9-2,1Following the procedure described in Example 3, replacing N-bromosuccinimide by N-chlorosuccinimide and with a chlorination reaction time of 80 hours, 3-chlorodiosmin octoacetate is obtained with a yield of 86%. 1 H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.13 (d, J = 6 Hz, CH3 of the rhamnosyl residue); 1.9-2.1
(6s, 18H, 6 groupes OCOCH3 de la partie sucrée) ; 2,38 ; 2,47 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,92 (s, 3H, OCH3) ; 6,68 et 6,90 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,08 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,62 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,82 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').(6s, 18H, 6 groups OCOCH 3 of the sweet part); 2.38; 2.47 (2s, 6H, 2 OCOCH 3 groups); 3.92 (s, 3H, OCH 3 ); 6.68 and 6.90 (2d, J = 2.5 Hz, H6 and H8); 7.08 (d, J = 9 Hz, H5 '); 7.62 (d, J = 2.5 Hz, H2 '); 7.82 (dd, J = 9 and 2.5 Hz, H6 ').
EXEMPLE 5 : 7-0-glucosyl-3-bromodiosmétine hexaacétate (R5=COCH3 ; R7=ρeracétyl-β glucosyle ; R'3=OCOCH3 ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5= R'e≈H)EXAMPLE 5: 7-0-glucosyl-3-bromodiosmetin hexaacetate (R 5 = COCH 3 ; R 7 = ρeracetyl-β glucosyl; R ' 3 = OCOCH 3 ; R' 4 = OCH 3 ; X = Br; R 6 = R 8 = R ' 2 = R'5 = R'e ≈ H)
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Figure imgf000056_0003
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, en remplaçant la diosmétine par la 7-O-glucosyldiosmétine, la 7-O-glucosyl-3-bromodiosmétine hexaacétate est obtenue en premier jet de cristallisation avec un rendement de 66%. P.F.: 193-196°C RMN 1H (CDCI3, δ ppm): 1,9-2,1 (4s, 12H, 4 groupes OCOCH3 de la partie sucrée) ; 2,36 ; 2,44 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,93 (s, 3H, OCH3) ; 6,70 et 6,93 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,05 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,52 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,74 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').By following the procedure described in Example 1, by replacing diosmetin with 7-O-glucosyldiosmetin, 7-O-glucosyl-3-bromodiosmetin hexaacetate is obtained in the first crystallization spray with a yield of 66%. MP: 193-196 ° C 1 H NMR (CDCI3, δ ppm): 1.9-2.1 (4s, 12H, 4 OCOCH 3 groups of the sweet part); 2.36; 2.44 (2s, 6H, 2 OCOCH 3 groups); 3.93 (s, 3H, OCH3); 6.70 and 6.93 (2d, J = 2.5 Hz, H6 and H8); 7.05 (d, J = 9 Hz, H5 '); 7.52 (d, J = 2.5 Hz, H2 '); 7.74 (dd, J = 9 and 2.5 Hz, H6 ').
EXEMPLE 6 : 3-bromodiosmétine (R5=R7=H ; R'3=OH ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=:H)EXAMPLE 6: 3-bromodiosmetin (R 5 = R 7 = H; R ' 3 = OH; R' 4 = OCH 3 ; X = Br; R 6 = R 8 = R ' 2 = R' 5 = R ' 6 = : H)
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a) A partir de la 3-bromodiosmétine triacétate A 0,152 g (0,3 mmol) de 3-bromodiosmétine triacétate en solution dans 3 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 10 ml de soude aqueuse 0,5 N. Après 3 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué à l'eau, acidifié à pH 6 par addition d'acide chlorhydrique IN puis extrait deux fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Le traitement habituel des phases organiques réunies fournit un résidu sec de 0,102 g de 3- bromodiosmétine pure qui cristallise dans le méthanol (Rendement 90%). b) A partir de la 3-bromodiosmine octoacétate Une solution de 0,306 g (0,3 mmol) de 3-bromodiosmine octoacétate dans 5 ml d'HCl 1 IN est chauffée à 50° C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel cristallisé est refroidi à température ambiante puis filtré. Les cristaux sont lavés à l'eau puis séchés sous vide de P2O5. Les cristaux sont solubilisés par chauffage à reflux dans un mélange dichlorométhane-méthanol 1-1. Après élimination du dichlorométhane et refroidissement, le résidu méthanolique fournit après cristallisation 85 mg de 3- bromodiosmétine pure (Rendement 75%). P.F > 295°C RMN 1H (DMSO d6, δ ppm) : 3,88 (s, 3H, OCH ) ; 6,23 et 6,38 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,08 (d, J= 9 Hz, H5*) ; 7,26 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,32 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6') ; 12,40 (s, C5-OH). SM (impact électronique) : doublet isotopique à m/z 378 et 380 (M+). UV (EtOH, λmax n ) : 205, 258, 269, 343.
Figure imgf000057_0001
a) From 3-bromodiosmetin triacetate To 0.152 g (0.3 mmol) of 3-bromodiosmetin triacetate dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, 10 ml of 0.5N aqueous sodium hydroxide is added After 3 hours at room temperature , the reaction medium is diluted with water, acidified to pH 6 by addition of IN hydrochloric acid and then extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The usual treatment of the combined organic phases provides a dry residue of 0.102 g of pure 3-bromodiosmetin which crystallizes from methanol (Yield 90%). b) From 3-bromodiosmin octoacetate A solution of 0.306 g (0.3 mmol) of 3-bromodiosmin octoacetate in 5 ml of 1 IN HCl is heated at 50 ° C for 2 hours. The crystallized reaction medium is cooled to room temperature and then filtered. The crystals are washed with water and then dried under vacuum of P 2 O 5 . The crystals are dissolved by heating at reflux in a 1-1 dichloromethane-methanol mixture. After elimination of the dichloromethane and cooling, the methanolic residue provides, after crystallization, 85 mg of pure 3-bromodiosmetin (yield 75%). Mp> 295 ° C 1 H NMR (DMSO d6, δ ppm): 3.88 (s, 3H, OCH); 6.23 and 6.38 (2d, J = 2.5 Hz, H6 and H8); 7.08 (d, J = 9 Hz, H5 *); 7.26 (d, J = 2.5 Hz, H2 '); 7.32 (dd, J = 9 and 2.5 Hz, H6 '); 12.40 (s, C5-OH). SM (electronic impact): isotopic doublet at m / z 378 and 380 (M + ). UV (EtOH, λmax n): 205, 258, 269, 343.
EXEMPLE 7 : 3-chlorodiosmétine (R5=R7=H; R'3=OH ; R'4=OCH3 ; X≈Cl ; R^=R8=R'2=R'5=R'6=H)EXAMPLE 7: 3-chlorodiosmetin (R 5 = R 7 = H; R ' 3 = OH; R' 4 = OCH 3 ; X≈Cl; R ^ = R 8 = R ' 2 = R' 5 = R ' 6 = H)
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 a), la 3-chlorodiosmétine triacétate fournit la 3-chlorodiosmétine avec un rendement de 92%. P.F.: 287-289°C R.M.N 1H (DMSO d6, δ ppm) : 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 6,23 et 6,39 (2d, J= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,10 (d, J= 9 Hz, H5') ; 7,32 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,38 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6') ; 12,32 (s, C5-OH). SM (impact électronique): doublet isotopique à m/z 334 et 336 (M+-). UV (EtOH, λma nm): 209, 258, 269, 346.Following the procedure described in Example 6 a), 3-chlorodiosmetin triacetate provides 3-chlorodiosmetin with a yield of 92%. Mp: 287-289 ° C 1 H NMR (DMSO d6, δ ppm): 3.88 (s, 3H, OCH 3 ); 6.23 and 6.39 (2d, J = 2.5 Hz, H6 and H8); 7.10 (d, J = 9 Hz, H5 '); 7.32 (d, J = 2.5 Hz, H2 '); 7.38 (dd, J = 9 and 2.5 Hz, H6 '); 12.32 (s, C5-OH). SM (electronic impact): isotopic doublet at m / z 334 and 336 (M + -). UV (EtOH, λma nm): 209, 258, 269, 346.
EXEMPLE 8 : 3-bromodiosmine (R5=H ; R7=rufinosyle ; R'3=OH ; R'4=OCH3 ; X=Br ; Ré≈Rg≈R'a≈R's^ 'ô^EXAMPLE 8: 3-bromodiosmin (R 5 = H; R 7 = rufinosyl; R ' 3 = OH; R' 4 = OCH 3 ; X = Br; R é ≈Rg≈R'a≈R's ^ ' ô ^
Figure imgf000058_0002
A 0,102 g (0J mmol) de 3-bromodiosmine octoacétate en solution dans 3 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 5 ml de soude aqueuse IN. Après 3 heures sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué à l'eau permutée, acidifié à pH 6 par addition d'acide chlorhydrique IN puis extrait deux fois par 50 ml de n-butanol. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau permutée puis évaporées à sec. Le résidu, hydrosoluble, redissous dans un minimum d'eau permutée, est réévaporé à sec sous pression réduite afin d'éliminer les traces de «-butanol par distillation azéotropique et fournit ainsi 0,057 g de 3-bromodiosmine pure (Rendement 82%). RMN 1H (DMSO d6, δ ppm) : 1,08 (d, J= 6 Hz, CH3 du reste rha nosyle) ; 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 4,54 (s élargi, H anomérique du reste rhamnosyle) ; 5,08 (d, J≈ 7Hz, H anomérique du reste glucosyle) ; 6,49 et 6,68 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,12 (d, J≈ 9 Hz, H5') ; 7,30 (d, J= 2,5 Hz, H2') ; 7,35 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6'). SM (ionisation par électrospray) : doublet isotopique à m/z 709 et 711 (M + Na)+ UV (EtOH, λmax nm) : 205, 258, 269, 346. Hydrosolubilité à 20°C : jusqu'à 50 g/litre.
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To 0.102 g (0J mmol) of 3-bromodiosmin octoacetate dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, 5 ml of IN aqueous sodium hydroxide is added. After 3 hours with stirring at room temperature, the reaction medium is diluted with deionized water, acidified to pH 6 by addition of IN hydrochloric acid and then extracted twice with 50 ml of n-butanol. The combined organic phases are washed with deionized water and then evaporated to dryness. The residue, water-soluble, redissolved in a minimum of deionized water, is re-evaporated to dryness under reduced pressure in order to remove the traces of "-butanol by azeotropic distillation and thus provides 0.057 g of pure 3-bromodiosmin (yield 82%). 1 H NMR (DMSO d6, δ ppm): 1.08 (d, J = 6 Hz, CH 3 of the rest rha nosyl); 3.88 (s, 3H, OCH 3 ); 4.54 (enlarged s, anomeric H from the rhamnosyl residue); 5.08 (d, J≈ 7Hz, anomeric H of the glucosyl residue); 6.49 and 6.68 (2d, J≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.12 (d, J≈ 9 Hz, H5 '); 7.30 (d, J = 2.5 Hz, H2 '); 7.35 (dd, J = 9 and 2.5 Hz, H6 '). MS (electrospray ionization): isotopic doublet at m / z 709 and 711 (M + Na) + UV (EtOH, λmax nm): 205, 258, 269, 346. Water solubility at 20 ° C: up to 50 g / liter.
EXEMPLE 9 : 3-chlorodiosmine (R5=H ; R7=rutinosyle ; R'3=OH ; R'4=OCH3 ;EXAMPLE 9: 3-chlorodiosmin (R 5 = H; R 7 = rutinosyl; R ' 3 = OH; R' 4 = OCH 3 ;
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Figure imgf000059_0001
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 8, la 3-chlorodiosmine octoacétate fournit la 3-chlorodiosmine avec un rendement de 88%. RMN 1H (DMSO d6, δ ppm) : 1,08 (d, J≈ 6 Hz, CH3 du reste rhamnosyle) ; 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 4,54 (s élargi, H anomérique du reste rhamnosyle) ; 5,08 (d, J= 7Hz, H anomérique du reste glucosyle) ; 6,48 et 6,70 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,14 (d, J≈ 9 Hz, H5') ; 7,35 (d, = 2,5 Hz, H2') ; 7,40 (dd, J≈ 9 et 2,5 Hz, H6'). SM (ionisation par électrospray) : doublet isotopique à m/z 665 et 667 (M + Na)+ UV (EtOH, λmax nm) : 206, 257, 269, 347. Hydrosolubilité à 20°C : jusqu'à 25 g/litre. EXEMPLE 10 : 7-0-glucosyl-3-bromodiosmétine (R5=H ; R7=β glucosyle ; R'3=OH ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)Following the procedure described in Example 8, 3-chlorodiosmin octoacetate provides 3-chlorodiosmin with a yield of 88%. 1 H NMR (DMSO d6, δ ppm): 1.08 (d, J≈ 6 Hz, CH 3 of the rhamnosyl residue); 3.88 (s, 3H, OCH 3 ); 4.54 (enlarged s, anomeric H from the rhamnosyl residue); 5.08 (d, J = 7 Hz, anomeric H of the glucosyl residue); 6.48 and 6.70 (2d, J≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.14 (d, J≈ 9 Hz, H5 '); 7.35 (d, = 2.5 Hz, H2 '); 7.40 (dd, J≈ 9 and 2.5 Hz, H6 '). MS (ionization by electrospray): isotopic doublet at m / z 665 and 667 (M + Na) + UV (EtOH, λmax nm): 206, 257, 269, 347. Water solubility at 20 ° C: up to 25 g / liter. EXAMPLE 10: 7-0-glucosyl-3-bromodiosmetin (R 5 = H; R 7 = β glucosyl; R ' 3 = OH; R' 4 = OCH 3 ; X = Br; R 6 = R 8 = R ' 2 = R ' 5 = R' 6 = H)
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 8, la 7-O-glucosyl-3- bromodiosmétine hexaacétate fournit la 7-O-glucosyl-3-bromodiosmétine qui cristallise dans le méthanol (Rendement 86%). P.F.: 238-240°C RMN 1H (DMSO d6, δ ppm) : 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 5,38 (d, J ≈ 7Hz, H anomérique du reste glucosyle) ; 6,53 et 6,77 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,11 (d, J≈ 9 Hz, H5') ; 7,31 (d, J≈ 2,5 Hz, H2') ; 7,34 (dd, J≈ 9 et 2,5 Hz, H6'). SM (ionisation par électrospray) : doublet isotopique à m/z 563 et 565 (M + Na)+
Figure imgf000060_0001
Following the procedure described in Example 8, 7-O-glucosyl-3-bromodiosmetin hexaacetate provides 7-O-glucosyl-3-bromodiosmetin which crystallizes from methanol (Yield 86%). Mp: 238-240 ° C 1 H NMR (DMSO d6, δ ppm): 3.88 (s, 3H, OCH 3 ); 5.38 (d, J ≈ 7 Hz, anomeric H of the glucosyl residue); 6.53 and 6.77 (2d, J≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.11 (d, J≈ 9 Hz, H5 '); 7.31 (d, J≈ 2.5 Hz, H2 '); 7.34 (dd, J≈ 9 and 2.5 Hz, H6 '). SM (ionization by electrospray): isotopic doublet at m / z 563 and 565 (M + Na) +
EXEMPLE 11 : 3-chloro-3'-0-cyclopentyldiosmétine diacétate (R5=R7= COCH3 ; R'3=O-cyclopentyle ; R'4=OCH3 ; X=C1 ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)EXAMPLE 11: 3-chloro-3'-0-cyclopentyldiosmetin diacetate (R 5 = R 7 = COCH 3 ; R ' 3 = O-cyclopentyl; R' 4 = OCH 3 ; X = C1; R 6 = R 8 = R ' 2 = R' 5 = R ' 6 = H)
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2, la 3'-O- cyclopentyldiosmétine diacétate fournit la 3-chloro-3'-O-cyclopentyldiosmétine diacétate qui cristallise dans le méthanol avec un rendement de 66%. P.F.: 142-143°C RMN 1H (CDCI3, δ ppm) : 1,6 à 1,9 (m, 8H, 4 CH2 du cyclopentyle) ; 2,33 ; 2,45 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,92 (s, 3H, OCH3) ; 4,77 (quintuplet, IH, CH du cyclopentyle) ; 6,87 et 7,25 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 6,98 (d, J≈ 9 Hz, H5') ; 7,39 (d, J≈ 2,5 Hz, H2') ; 7,48 (dd, J≈ 9 et 2,5 Hz, H6').
Figure imgf000060_0002
Following the procedure described in Example 2, 3'-O-cyclopentyldiosmetin diacetate provides 3-chloro-3'-O-cyclopentyldiosmetin diacetate which crystallizes from methanol with a yield of 66%. Mp: 142-143 ° C 1 H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.6 to 1.9 (m, 8H, 4 CH 2 of cyclopentyl); 2.33; 2.45 (2s, 6H, 2 OCOCH3 groups); 3.92 (s, 3H, OCH 3 ); 4.77 (quintuplet, IH, CH of cyclopentyle); 6.87 and 7.25 (2d, J≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 6.98 (d, J≈ 9 Hz, H5 '); 7.39 (d, J≈ 2.5 Hz, H2 '); 7.48 (dd, J≈ 9 and 2.5 Hz, H6 ').
EXEMPLE 12 : 3-chloro-3'-0-cyclopentyldiosmétme (R5=R7=H ; R'3=O- cyclopentyle ; R'4=OCH3 ; X=C1 ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)EXAMPLE 12: 3-chloro-3'-0-cyclopentyldiosmétme (R 5 = R 7 = H; R ' 3 = O- cyclopentyle; R' 4 = OCH 3 ; X = C1; R 6 = R 8 = R ' 2 = R ' 5 = R' 6 = H)
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 a), la 3-chloro-3'-O- cyclopentyldiosmétine diacétate fournit la 3-chloro-3'-O-cyclopentyldiosmétine avec un rendement de 88%. P.F.: 246-249°C RMN 1H (DMSO d6, δ ppm) : 1,6 à 1,9 (m, 8H, 4 CH2 du cyclopentyle) ; 2,33 ; 2,45 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,85 (s, 3H, OCH3) ; 4,81 (quintuplet, IH, CH du cyclopentyle) ; 6,26 et 6,45 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,13 (d, J≈ 9 Hz, H5') ; 7,43 (d, J≈ 2,5 Hz, H2') ; 7,45 (dd, J≈ 9 et 2,5 Hz, H6') ; 12,35 (s, C5-OH). SM (impact électronique) : doublet isotopique à m/z 402 et 404 (M*).Following the procedure described in Example 6 a), 3-chloro-3'-O-cyclopentyldiosmetin diacetate provides 3-chloro-3'-O-cyclopentyldiosmetin with a yield of 88%. Mp: 246-249 ° C 1 H NMR (DMSO d6, δ ppm): 1.6 to 1.9 (m, 8H, 4 CH 2 of cyclopentyl); 2.33; 2.45 (2s, 6H, 2 OCOCH 3 groups); 3.85 (s, 3H, OCH 3 ); 4.81 (quintuplet, 1H, cyclopentyl CH); 6.26 and 6.45 (2d, J≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.13 (d, J≈ 9 Hz, H5 '); 7.43 (d, J≈ 2.5 Hz, H2 '); 7.45 (dd, J≈ 9 and 2.5 Hz, H6 '); 12.35 (s, C5-OH). SM (electronic impact): isotopic doublet at m / z 402 and 404 (M *).
EXEMPLE 13 : 3-chlorodiosmétine (R5=R7=H ; R'3=OH ; R'4=OCH3 ; X=C1 ;EXAMPLE 13: 3-chlorodiosmetin (R 5 = R 7 = H; R ' 3 = OH; R' 4 = OCH 3 ; X = C1;
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 6 b), la 3-chloro-3'-O- cyclopentyldiosmétine diacétate fournit par hydrolyse concomitante des fonctions acétate et éther cyclopentylique la 3-chlorodiosmétine avec un rendement de 72%. EXEMPLE 14 : 3-bromo-3'-0-éthoxycarbonylmethyldiosmétine diacétateFollowing the procedure described in Example 6 b), 3-chloro-3'-O-cyclopentyldiosmetin diacetate provides, by concomitant hydrolysis of the acetate and cyclopentyl ether functions, 3-chlorodiosmetin with a yield of 72%. EXAMPLE 14 3-bromo-3'-0-ethoxycarbonylmethyldiosmetin diacetate
(R5=R7=COCH3 ; R'3=O-éthoxycarbonylméthyle ; R' =OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5 (R 5 = R 7 = COCH 3 ; R ' 3 = O-ethoxycarbonylmethyl; R' = OCH 3 ; X = Br; R6 = R 8 = R ' 2 = R' 5
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, la 3'-O- éthoxycarbonylméthyldiosmétine fournit avec un rendement global de 84% la 3-bromo- 3'-O-éthoxycarbonylméthyldiosmétine diacétate qui cristallise dans l'éthanol. P.F.: 137-139°C RMN !H (CDC13, δ ppm) : 1,25 (t, 3H, CO^CH^CH^ ; 2,32 ; 2,44 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,94 (s, 3H, OCH3) ; 4,22 (q, 2H, CO2ÇJ^CH3) ; 4,72 (s, 2H, OÇH2CO2C2H5) ; 6,86 et 7,35 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,00 (d, J≈ 9 Hz, H5') ; 7,28 (d, J≈ 2,5 Hz, H2') ; 7,52 (dd, J≈ 9 et 2,5 Hz, H6').Following the procedure described in Example 1, 3'-O-ethoxycarbonylmethyldiosmetin provides with an overall yield of 84% 3-bromo-3'-O-ethoxycarbonylmethyldiosmetin diacetate which crystallizes in ethanol. Mp: 137-139 ° C NMR ! H (CDC1 3 , δ ppm): 1.25 (t, 3H, CO ^ CH ^ CH ^; 2.32; 2.44 (2s, 6H, 2 OCOCH 3 groups); 3.94 (s, 3H, OCH 3 ); 4.22 (q, 2H, CO 2 ÇJ ^ CH 3 ); 4.72 (s, 2H, OÇH 2 CO 2 C2H 5 ); 6.86 and 7.35 (2d, J≈ 2, 5 Hz, H6 and H8); 7.00 (d, J≈ 9 Hz, H5 '); 7.28 (d, J≈ 2.5 Hz, H2'); 7.52 (dd, J≈ 9 and 2.5 Hz, H6 ').
EXEMPLE 15 : 3-bromo-3'-0-éthoxycarbonylmethyldiosmétine (R5=R7=H ; R'3=O-éthoxycarbonylméthyle ; R'4=OCH3 ; X=Br ;
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EXAMPLE 15: 3-bromo-3'-0-ethoxycarbonylmethyldiosmetin (R 5 = R 7 = H; R ' 3 = O-ethoxycarbonylmethyl; R' 4 = OCH 3 ; X = Br;
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a) par éthanolyse en milieu acide 0,055 g (0,1 mmol) de 3-bromo-3'-O-éthoxycarbonylméthyldiosmétine diacétate sont chauffés à reflux 3 heures dans 5 ml du mélange éthanol-acide sulfurique 96% 99-1. Le milieu réactionnel est dilué à l'eau puis extrait deux fois par 25 ml d'acétate d'éthyle. Le traitement habituel des phases organiques réunies fournit un résidu sec de 0,043 g de 3-bromo-3'-O-éthoxycarbonylmethyldiosmétine pure qui cristallise dans le méthanol (Rendement 92%). P.F.: 218-220°C RMN 1H (DMSO d6, δ ppm) : 1,22 (t, 3H, CO9CH7CH3) ; 3,93 (s, 3H, OCH3) ; 4,20 (q, 2H, CO7CHzCH^ ; 4,87 (s, 2H, OÇi^CO2C2H5) ; 6,29 et 6,42 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,20 (d, J≈ 9 Hz, H5') ; 7,44 (d, /= 2,5 Hz, H2') ; 7,56 (dd, J≈ 9 et 2,5 Hz, H6') ; 12,40 (s, C5-OH). SM (impact électronique) : doublet isotopique à m/z 464 et 466 (M ). b) par éthanolyse en milieu basique 0,055 g (0,1 mmol) de 3-bromo-3'-O- éthoxycarbonylméthyldiosmétine diacétate sont chauffés à reflux 3 heures dans 5 ml d'une solution d'éthylate de sodium 0,4 M dans l'éthanol. Le milieu réactionnel est dilué à l'eau, acidifié à pH 6 par addition d'acide chlorhydrique IN puis extrait deux fois par 25 ml d'acétate d'éthyle. Le traitement habituel des phases organiques réunies fournit un résidu sec de 0,039 g de 3- bromo-3'-O-éthoxycarbonylmethyldiosmétine pure qui cristallise dans le méthanol (Rendement 84%).
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a) by ethanolysis in acid medium 0.055 g (0.1 mmol) of 3-bromo-3'-O-ethoxycarbonylmethyldiosmetin diacetate are heated at reflux for 3 hours in 5 ml of the ethanol-sulfuric acid mixture 96% 99-1. The reaction medium is diluted with water and then extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The usual treatment of the combined organic phases provides a dry residue of 0.043 g of pure 3-bromo-3'-O-ethoxycarbonylmethyldiosmetin which crystallizes from methanol (Yield 92%). Mp: 218-220 ° C 1 H NMR (DMSO d6, δ ppm): 1.22 (t, 3H, CO9CH7CH 3 ); 3.93 (s, 3H, OCH 3 ); 4.20 (q, 2H, CO 7 CH z CH ^; 4.87 (s, 2H, OÇi ^ CO 2 C 2 H 5 ); 6.29 and 6.42 (2d, J ≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.20 (d, J≈ 9 Hz, H5 '); 7.44 (d, / = 2.5 Hz, H2'); 7.56 (dd, J≈ 9 and 2.5 Hz, H6 '); 12.40 (s, C5-OH) SM (electronic impact): isotopic doublet at m / z 464 and 466 (M). B) by ethanolysis in basic medium 0.055 g (0.1 mmol ) of 3-bromo-3'-O-ethoxycarbonylmethyldiosmetin diacetate are refluxed for 3 hours in 5 ml of a 0.4 M sodium ethylate solution in ethanol. The reaction medium is diluted with water, acidified to pH 6 by addition of IN hydrochloric acid and then extracted twice with 25 ml of ethyl acetate. The usual treatment of the combined organic phases provides a dry residue of 0.039 g of pure 3-bromo-3'-O-ethoxycarbonylmethyldiosmetin which crystallizes from methanol (yield 84%).
EXEMPLE 16 : 3-bromo-3'-0-carboxymethyldiosmétme (R5=R7=H ; R'3=Ο- carboxyméthyle ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5=R'6=H)EXAMPLE 16: 3-bromo-3'-0-carboxymethyldiosmétme (R 5 = R 7 = H; R ' 3 = Ο- carboxymethyl; R' 4 = OCH 3 ; X = Br; R 6 = R 8 = R ' 2 = R ' 5 = R' 6 = H)
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A 0,055 g (0,1 mmol) de 3-bromo-3'-O-éthoxycarbonylméthyldiosmétine diacétate en solution dans 3 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 5 ml de soude aqueuse 2N. Après 3 heures sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué à l'eau permutée, acidifié à pH 6 par addition d'acide chlorhydrique IN puis extrait deux fois par 30 ml de «-butanol. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau permutée puis évaporées à sec pour fournir 0,027 g de 3-bromo-3'-O- carboxymethyldiosmétine pure (Rendement 75%). RMN 1H (DMSO d6, δ ppm) : 3,89 (s, 3H, OCH3) ; 4,48 (s, 2H, OÇH2CO2H) ; 6,34 et 6,56 (2d, J ≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,18 (d, J ≈ 9 Hz, H5') ; 7,36 (d, J = 2,5 Hz, H2') ; 7,49 (dd, J≈ 9 et 2,5 Hz, H6') ; 12,35 (COOH). EXEMPLE 17 : 3-bromoacacétine diacétate (R5=R7=COCH3 ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'3=R'5 =:R'6 :=H)
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To 0.055 g (0.1 mmol) of 3-bromo-3'-O-ethoxycarbonylmethyldiosmetin diacetate dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, 5 ml of 2N aqueous sodium hydroxide is added. After 3 hours with stirring at room temperature, the reaction medium is diluted with deionized water, acidified to pH 6 by addition of IN hydrochloric acid and then extracted twice with 30 ml of "-butanol. The combined organic phases are washed with deionized water and then evaporated to dryness to provide 0.027 g of pure 3-bromo-3'-O-carboxymethyldiosmetin (yield 75%). 1H NMR (DMSO d6, δ ppm): 3.89 (s, 3H, OCH 3 ); 4.48 (s, 2H, OÇH 2 CO2H); 6.34 and 6.56 (2d, J ≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.18 (d, J ≈ 9 Hz, H5 '); 7.36 (d, J = 2.5 Hz, H2 '); 7.49 (dd, J≈ 9 and 2.5 Hz, H6 '); 12.35 (COOH). EXAMPLE 17: 3-bromoacacetin diacetate (R 5 = R 7 = COCH 3 ; R ' 4 = OCH 3 ; X = Br; R 6 = R 8 = R' 2 = R ' 3 = R' 5 =: R ' 6 : = H)
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, l'acacétine fournit avec un rendement global de 93% la 3-bromo-acacétine diacétate qui cristallise dans le méthanol. P.F.: 167-169°C RMN 1H (CDC13, δ ppm) : 2,35 ; 2,48 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,91 (s, 3H, OCH3) ; 6,90 et 7,30 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,05 (d, J≈ 9 Hz, H3' et H5') ; 7,83 (d, J= 9 Hz, H2' et H6').
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Following the procedure described in Example 1, acacetin provides, with an overall yield of 93%, 3-bromoacacetin diacetate which crystallizes from methanol. Mp: 167-169 ° C 1 H NMR (CDC1 3 , δ ppm): 2.35; 2.48 (2s, 6H, 2 OCOCH 3 groups); 3.91 (s, 3H, OCH 3 ); 6.90 and 7.30 (2d, J≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.05 (d, J≈ 9 Hz, H3 'and H5'); 7.83 (d, J = 9 Hz, H2 'and H6').
EXEMPLE 18 : 3-bromolmarine heptacétate (R5=COCH3 ; R7=peracétyl- rutinosyle ; R'4=OCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'3=R'5=R'6=H)EXAMPLE 18: 3-bromolmarine heptacetate (R 5 = COCH 3 ; R 7 = peracetylrutinosyl; R ' 4 = OCH 3 ; X = Br; R 6 = R 8 = R' 2 = R ' 3 = R' 5 = R ' 6 = H)
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Figure imgf000064_0002
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, la linarine fournit avec un rendement global de 95% la 3-bromolinarine heptacétate pure à l'état amorphe. RMN 1H (CDCI3, δ ppm) : 1,13 (d, /= 6 Hz, CH3 du reste rhamnosyle) ; 1,9-2,15 (6s, 18H, 6 groupes OCOCH3 de la partie sucrée) ; 2,48 (s, 3H, 1 groupe OCOCH3) ; 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 6,68 et 6,87 (2d, J ≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,02 (d, J≈ 9 Hz, H3' et H5') ; 7,77 (d, J≈ 9 Hz, H2' et H6'). EXEMPLE 19 : 3-bromolinarine (R5=H ; R7=rutinosyle ; R'4=OCH3 ; X≈Br ;Following the procedure described in Example 1, linarine provides an overall yield of 95% pure 3-bromolinarine heptacetate in the amorphous state. 1 H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.13 (d, / = 6 Hz, CH 3 of the rhamnosyl residue); 1.9-2.15 (6s, 18H, 6 OCOCH3 groups of the sweet part); 2.48 (s, 3H, 1 OCOCH3 group); 3.88 (s, 3H, OCH 3 ); 6.68 and 6.87 (2d, J ≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.02 (d, J≈ 9 Hz, H3 'and H5'); 7.77 (d, J≈ 9 Hz, H2 'and H6'). EXAMPLE 19: 3-bromolinarine (R 5 = H; R 7 = rutinosyl; R ' 4 = OCH 3 ; X≈Br;
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 8, la 3-bromolinarine heptacétate fournit avec un rendement global de 75% la 3-bromolinarine pure RMN 1H (DMSO d6, δ ppm) : 1,08 (d, J≈ 6 Hz, CH3 du reste rhamnosyle) ; 3,81 (s, 3H, OCH3) ; 4,58 (s élargi, H anomérique du reste rhamnosyle) ; 5,09 (d, J≈ lUz, H anomérique du reste glucosyle) ; 6,49 et 6,68 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,19 (d, J≈ 9 Hz, H3' et H5') ; 7,88 (d, J≈ 9 Hz, H2' et H6'). SM (ionisation par électrospray) : doublet isotopique à m/z 693 et 695 (M + Na)+ Hydrosolubilité à 20°C : jusqu'à 25 g/litre.Following the procedure described in Example 8, 3-bromolinarine heptacetate provides, with an overall yield of 75%, pure 3-bromolinarine 1 H NMR (DMSO d6, δ ppm): 1.08 (d, J≈ 6 Hz , CH 3 of the rest rhamnosyle); 3.81 (s, 3H, OCH 3 ); 4.58 (enlarged s, anomeric H from the rhamnosyl residue); 5.09 (d, J≈ lUz, H anomeric of the glucosyl residue); 6.49 and 6.68 (2d, J≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.19 (d, J≈ 9 Hz, H3 'and H5'); 7.88 (d, J≈ 9 Hz, H2 'and H6'). MS (ionization by electrospray): isotopic doublet at m / z 693 and 695 (M + Na) + Water solubility at 20 ° C: up to 25 g / liter.
EXEMPLE 20 : 3-chlorolinarine (R5=H ; R7=rutinosyle ; R'4=OCH3 ; X≈Cl ; R5=R8=R'2=R'3=R'5=R'6=H)EXAMPLE 20: 3-chlorolinarine (R 5 = H; R 7 = rutinosyl; R ' 4 = OCH 3 ; X≈Cl; R 5 = R 8 = R' 2 = R ' 3 = R' 5 = R'6 = H)
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En suivant le mode opératoire décrit dans les exemples 2 et 8, la linarine conduit à la 3-chlorolinarine avec un rendement global de 73%. RMN lH (DMSO d6, δ ppm) : 1,08 (d, J≈ 6 Hz, CH3 du reste rhamnosyle) ; 3,81 (s, 3H, OCH3) ; 4,58 (s élargi, H anomérique du reste rhamnosyle) ; 5,09 (d, J≈ 7Hz, H anomérique du reste glucosyle) ; 6,52 et 6,76 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,19 (d, J≈ 9 Hz, H3' et H5') ; 7,92 (d, J≈ 9 Hz, H2' et H6'). SM (ionisation par électrospray) : doublet isotopique à m/z 649 et 651 (M + Na)+ EXEMPLE 21 : 3-bromochrysine diacétate (R5=R7=COCH3 ; X=BrFollowing the procedure described in Examples 2 and 8, linarine leads to 3-chlorolinarine with an overall yield of 73%. 1 H NMR (DMSO d6, δ ppm): 1.08 (d, J≈ 6 Hz, CH 3 of the rhamnosyl residue); 3.81 (s, 3H, OCH 3 ); 4.58 (enlarged s, anomeric H from the rhamnosyl residue); 5.09 (d, J≈ 7Hz, anomeric H of the glucosyl residue); 6.52 and 6.76 (2d, J≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.19 (d, J≈ 9 Hz, H3 'and H5'); 7.92 (d, J ≈ 9 Hz, H2 'and H6'). SM (ionization by electrospray): isotopic doublet at m / z 649 and 651 (M + Na) + EXAMPLE 21: 3-bromochrysin diacetate (R 5 = R 7 = COCH 3 ; X = Br
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais avec un temps de réaction de bromation de 80 heures, la chrysine fournit après purification du résidu sec de la réaction de bromation sur colonne de silice dans le mélange dichlorométhane- méthanol 99,5/0,5 la 3-bromochrysine diacétate qui cristallise dans le méthanol (Rendement 48%) ainsi que de la chrysine diacétate qui n'a pas réagi (16%). P.F.: 152-154°C RMN 1H (CDC13, δ ppm) : 2,36 ; 2,50 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 6,90 et 7,28 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,51 (m, H2', H4' et H6') ; 7,89 (m, H3' et H5').Following the procedure described in Example 1, but with a bromination reaction time of 80 hours, chrysin provides, after purification of the dry residue of the bromination reaction on a silica column in the dichloromethane / methanol 99.5 mixture. / 0.5 3-bromochrysin diacetate which crystallizes in methanol (Yield 48%) as well as chrysin diacetate which has not reacted (16%). Mp: 152-154 ° C 1 H NMR (CDC1 3 , δ ppm): 2.36; 2.50 (2s, 6H, 2 OCOCH 3 groups); 6.90 and 7.28 (2d, J ≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.51 (m, H2 ', H4' and H6 '); 7.89 (m, H3 'and H5').
EXEMPLE 22 : 7-0-glucosyl-3-bromolutéoline heptaacétate (R5=COCH3 ; R7=peracétyl-β glucosyle ; R'3=OCOCH3 ; R'4=OCOCH3 ; X=Br ; R6=R8=R'2=R'5=R'6 EXAMPLE 22: 7-0-glucosyl-3-bromoluteoline heptaacetate (R 5 = COCH 3 ; R 7 = peracetyl-β glucosyl; R ' 3 = OCOCH 3 ; R' 4 = OCOCH 3 ; X = Br; R 6 = R 8 = R ' 2 = R' 5 = R ' 6
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, mais avec un temps de réaction de bromation de 7 jours, la 7-O-glucosyllutéoline fournit après purification du résidu sec de la réaction de bromation sur colonne de silice dans le mélange dichlorométhane-méthanol 99,2/0,8 la 7-O-glucosyl-3-bromolutéoline heptaacétate qui cristallise dans le méthanol (Rendement 42%) ainsi que de la 7-O-glucosyllutéoline heptaacétate non réagie (23%). P.F.: 218-220°C RMN 1H (CDCI3, δ ppm) : 1,97-2,06 (4s, 12H, 4 groupes OCOCH3 de la partie sucrée) ; 2,35 ; 2,47 (2s, 9H, 3 groupes OCOCH3) ; 6,72 et 6,92 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,36 (d, J≈ 9 Hz, H5') ; 7,64 (d, J≈ 2,5 Hz, H2') ; 7,71 (dd, J= 9 et 2,5 Hz, H6').
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Following the procedure described in Example 1, but with a bromination reaction time of 7 days, the 7-O-glucosylluteoline provides, after purification of the dry residue of the bromination reaction on a silica column in the dichloromethane mixture. methanol 99.2 / 0.8 7-O-glucosyl-3-bromoluteoline heptaacetate which crystallizes in methanol (Yield 42%) as well as unreacted 7-O-glucosylluteoline heptaacetate (23%). Mp: 218-220 ° C 1H NMR (CDCI3, δ ppm): 1.97-2.06 (4s, 12H, 4 OCOCH 3 groups of the sweet part); 2.35; 2.47 (2s, 9H, 3 OCOCH 3 groups); 6.72 and 6.92 (2d, J≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.36 (d, J ≈ 9 Hz, H5 '); 7.64 (d, J≈ 2.5 Hz, H2 '); 7.71 (dd, J = 9 and 2.5 Hz, H6 ').
EXEMPLE 23 : 7-0-glucosyI-3-chlorolutéoline heptaacétate (R5=COCH3 ; R7=ρeracétyl-β glucosyle ; R'3=OCOCH3 ; R'4=OCOCH3 ; X=C1 ; RÔ≈RS≈R^≈ 'S≈R'OEXAMPLE 23: 7-0-glucosyI-3-chloroluteolin heptaacetate (R 5 = COCH 3 ; R 7 = ρeracetyl-β glucosyl; R ' 3 = OCOCH 3 ; R' 4 = OCOCH 3 ; X = C1; R Ô ≈R S ≈R ^ ≈ 'S ≈ R'O
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En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 22, mais en utilisant le N- c orosuccinimide, la 7-O-glucosyllutéoline fournit la 7-O-glucosyl-3-chlorolutéoline heptaacétate qui cristallise dans le méthanol (Rendement 44%) ainsi que de la 7-O- glucosyllutéoline heptaacétate non réagie (27%). P.F.: 229-231°C RMN 1H (CDCI3, δ ppm) : 1,97-2,06 (4s, 12H, 4 groupes OCOCH3 de la partie sucrée) ; 2,32 ; 2,47 (2s, 9H, 3 groupes OCOCH3) ; 6,71 et 6,92 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,37 (d, J≈ 9 Hz, H5') ; 7,68 (d, J≈ 2,5 Hz, H2') ; 7,72 (dd, J≈ 9 et 2,5 Hz, H6').Following the procedure described in Example 22, but using N-c orosuccinimide, 7-O-glucosylluteoline provides 7-O-glucosyl-3-chloroluteoline heptaacetate which crystallizes in methanol (Yield 44%) than unreacted 7-O-glucosylluteolin heptaacetate (27%). Mp: 229-231 ° C 1 H NMR (CDCI3, δ ppm): 1.97-2.06 (4s, 12H, 4 OCOCH 3 groups of the sweet part); 2.32; 2.47 (2s, 9H, 3 OCOCH 3 groups); 6.71 and 6.92 (2d, J≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.37 (d, J≈ 9 Hz, H5 '); 7.68 (d, J≈ 2.5 Hz, H2 '); 7.72 (dd, J≈ 9 and 2.5 Hz, H6 ').
EXEMPLE 24 : 3-bromodiosmétine à partir de diosmétine triacétate A 0,213 g (0,5 mmol) de diosmétine triacétate dans 15 ml d'un mélange de dichlorométhane-méthanol 2/1 (v/v), on ajoute et dissout 0,18 g (1 mmol) de N- bromosuccinimide. Après 3 heures de réaction à température ambiante, le milieu est repris par 50 ml de dichlorométhane et la solution organique est lavée par 20 ml d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 0,1 M puis par 20 ml d'eau. Le traitement habituel de la phase organique fournit un résidu sec amorphe de 0,260 g de 3-bromo-2- méthoxy-hespérétine triacétate (97%) la.
Figure imgf000068_0001
RMN 1H (CDCI3, δ ppm) : 2,32, 2,33, 2,37 (3s, 9H, 3 groupes OCOCH3) ; 3,10 et 3,87 (2s, 6H, 2 groupes OCH3) ; 4,25 (s, IH, H3) ; 6,68 et 6,98 (2d, /= 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,04 (d, J≈ 9 Hz, H5') ; 7,31 (d, J≈ 2,5 Hz, H2') ; 7,42 (dd, J≈ 9 et 2,5 Hz, H6').EXAMPLE 24 3-bromodiosmetin from diosmetin triacetate To 0.213 g (0.5 mmol) of diosmetin triacetate in 15 ml of a 2/1 (v / v) mixture of dichloromethane-methanol, 0.18 is added and dissolved. g (1 mmol) of N- bromosuccinimide. After 3 hours of reaction at room temperature, the medium is taken up in 50 ml of dichloromethane and the organic solution is washed with 20 ml of an aqueous 0.1M sodium thiosulfate solution and then with 20 ml of water. The usual treatment of the organic phase provides an amorphous dry residue of 0.260 g of 3-bromo-2-methoxy-hesperetin triacetate (97%) la.
Figure imgf000068_0001
1 H NMR (CDCI3, δ ppm): 2.32, 2.33, 2.37 (3s, 9H, 3 OCOCH 3 groups); 3.10 and 3.87 (2s, 6H, 2 OCH 3 groups); 4.25 (s, 1H, H3); 6.68 and 6.98 (2d, / = 2.5 Hz, H6 and H8); 7.04 (d, J≈ 9 Hz, H5 '); 7.31 (d, J≈ 2.5 Hz, H2 '); 7.42 (dd, J≈ 9 and 2.5 Hz, H6 ').
A 0,215 g (0,4 mmol) de la en solution dans 3 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 10 ml de soude aqueuse IN. Après 3 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué à l'eau, acidifié à pH 6 par addition d'acide chlorhydrique IN puis extrait deux fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Le traitement habituel des phases organiques réunies fournit un. résidu sec de 0,132 g de 3-bromodiosmétine pure qui cristallise dans le méthanol (Rendement 87%).To 0.215 g (0.4 mmol) of the dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran, 10 ml of IN aqueous sodium hydroxide are added. After 3 hours at room temperature, the reaction medium is diluted with water, acidified to pH 6 by addition of IN hydrochloric acid and then extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The usual treatment of the combined organic phases provides one. dry residue of 0.132 g of pure 3-bromodiosmetin which crystallizes from methanol (Yield 87%).
EXEMPLE 25 : 3-bromodiosmine à partir de diosmine octoacétate En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent, en remplaçant la diosmétine triacétate par la diosmine octoacétate, la 3-bromo-2-méthoxy-hespéridine octoacétate lb est isolée sous forme d'un résidu sec amorphe (90%). Le dédoublement de certains signaux du spectre RMN de 1H montre que lb est un mélange (55-45) deEXAMPLE 25 3-bromodiosmin from diosmin octoacetate By following the procedure described in the previous example, by replacing diosmetin triacetate with diosmin octoacetate, 3-bromo-2-methoxy-hesperidin octoacetate lb is isolated in the form of '' an amorphous dry residue (90%). The duplication of certain signals of the 1 H NMR spectrum shows that lb is a mixture (55-45) of
Figure imgf000068_0002
RMN 1H (CDCI3, δ ppm) : 1,12/1,15 (2d, J ≈ 6 Hz, intégrant au total pour 3 protons, CH3 du reste rhamnosyle) ; 1,9-2,2 (18H, 6 groupes OCOCH3 de la partie sucrée) ; 2,33 et 2,38 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,05/3,07 (2s, intégrant au total pour 3 protons, OCH3) ; 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 6,42/6,43 et 6,64/6,65 (2d, J ≈ 2,5 Hz, intégrant au total pour 2 protons, H6 et H8) ; 7,04 (d, J≈ 9 Hz, H5') ; 7,29 (d, J≈ 2,5 Hz, H2') ; 7,42 (dd, J≈ 9 et 2,5 Hz, H6'). SM (ionisation par électrospray) : doublet isotopique à m/z 1077 et 1079 (M+Na)+ En suivant le mode opératoire de l'hydrolyse en milieu basique décrit dans l'exemple 8, en remplaçant la 3-bromodiosmine octoacétate par lb, la 3-bromodiosmine est isolée avec le même rendement.
Figure imgf000068_0002
1 H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.12 / 1.15 (2d, J ≈ 6 Hz, integrating in total for 3 protons, CH 3 of the rhamnosyl residue); 1.9-2.2 (18H, 6 OCOCH3 groups of the sweet part); 2.33 and 2.38 (2s, 6H, 2 OCOCH3 groups); 3.05 / 3.07 (2s, integrating in total for 3 protons, OCH 3 ); 3.88 (s, 3H, OCH 3 ); 6.42 / 6.43 and 6.64 / 6.65 (2d, J ≈ 2.5 Hz, integrating in total for 2 protons, H6 and H8); 7.04 (d, J≈ 9 Hz, H5 '); 7.29 (d, J≈ 2.5 Hz, H2 '); 7.42 (dd, J≈ 9 and 2.5 Hz, H6 '). SM (ionization by electrospray): isotopic doublet at m / z 1077 and 1079 (M + Na) + By following the procedure for hydrolysis in basic medium described in Example 8, by replacing 3-bromodiosmin octoacetate with lb, 3-bromodiosmin is isolated with the same yield.
EXEMPLE 26 : 3-bromochrysine à partir de chrysine diacétate En suivant le mode opératoire décrit avec le triacétate de diosmétine, mais en laissant la réaction de bromation pendant 6 heures, le composé attendu le est obtenu pur (résidu sec amorphe) avec un rendement de 93%.EXAMPLE 26 3-bromochrysin from chrysin diacetate Following the procedure described with diosmetin triacetate, but leaving the bromination reaction for 6 hours, the expected compound is obtained pure (dry amorphous residue) with a yield of 93%.
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
RMN !H (CDC13, δ ppm) : 2,32, 2,42 (2s, 6H, 2 groupes OCOCH3) ; 3,05 (s, 3H, OCH3) ; 4,31 (s, IH, H3) ; 6,68 et 6,98 (2d, J≈ 2,5 Hz, H6 et H8) ; 7,43 et 7,63 (2m, 5H, H2'-H6').NMR ! H (CDC1 3 , δ ppm): 2.32, 2.42 (2s, 6H, 2 OCOCH 3 groups); 3.05 (s, 3H, OCH 3 ); 4.31 (s, 1H, H3); 6.68 and 6.98 (2d, J≈ 2.5 Hz, H6 and H8); 7.43 and 7.63 (2m, 5H, H2'-H6 ').
En suivant le mode opératoire décrit pour l'hydrolyse de la, le fournit par hydrolyse alcaline la 3-bromochrysine avec un rendement de 89%.By following the procedure described for the hydrolysis of, the provides by alkaline hydrolysis 3-bromochrysine with a yield of 89%.
MESURE DE L'ACTIVITÉ ANTIRADICALAIREMEASUREMENT OF ANTIRADICAL ACTIVITY
Les propriétés antiradicalaires des 3-bromo et 3-chlorodiosmine et des 3-bromo et 3-chlorodiosmétine ont été mesurées par rapport à celles de la diosmine et de la diosmétine dans le test au DPPH. Le DPPH (2,2-diphényl-l-picrylhydrazyle) est un radical stable dont la λ maximale d'absorption se situe dans le visible à 517 nm. La diminution de l'absorption par décoloration progressive de la solution de DPPH se produit en présence de composés permettant à l'électron célibataire du radical de s'apparier ; ce phénomène est donc bien représentatif de la capacité de piégeage des radicaux libres par les composés étudiés. Mode opératoire : Une solution éthanolique (2 ml) de DPPH à 0,01% est mélangée à une solution éthanolique (2 ml) de flavone pour aboutir à des concentrations finales en flavones de 8 et 4J0"5M. La lecture de l'absorbance est mesurée au bout de 10, 30 et 45 minutes. Les résultats (moyenne de trois expériences) sont exprimés en % de diminution de l'absorbance par rapport à celle d'une solution éthanolique témoin de DPPH à 0,005%).The anti-free radical properties of 3-bromo and 3-chlorodiosmine and 3-bromo and 3-chlorodiosmetin were measured compared to those of diosmin and diosmetin in the DPPH test. DPPH (2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyle) is a stable radical whose maximum absorption λ is in the visible at 517 nm. The decrease in absorption by gradual discoloration of the DPPH solution occurs in the presence of compounds allowing the single electron of the radical to pair; this phenomenon is therefore well representative of the capacity for trapping free radicals by the compounds studied. Procedure: An ethanolic solution (2 ml) of 0.01% DPPH is mixed with an ethanolic solution (2 ml) of flavone to reach final concentrations of flavones of 8 and 4 × 5 5 M. Reading the absorbance is measured after 10, 30 and 45 minutes. The results (average of three experiments) are expressed in% of decrease in absorbance compared to that of an ethanolic control solution of DPPH at 0.005%).
Résultats : Comme le montre le tableau ci-dessous, les dérivés bromes et chlorés présentent des activités antiradicalaires du même ordre que celles des dérivés témoins.Results: As the table below shows, the brominated and chlorinated derivatives exhibit anti-free radical activities of the same order as those of the control derivatives.
8 x 10"5 M 4 x lO"5 M8 x 10 "5 M 4 x lO " 5 M
10 min 30 min 45 min 10 min 30 min 45 min diosmine 8 12 13 3,5 5 5,5 bromodiosmine 7,5 11 12 3,5 5 6 chlorodiosmine 8,5 12 13 3,5 5 5,5 diosmétine 7,5 10 . 11,5 3,5 ,5 5 bromodiosmétine 8 12 13,5 3,5 5 6 chlorodiosmétine 8 11,5 13 3,5 4,5 5 10 min 30 min 45 min 10 min 30 min 45 min diosmin 8 12 13 3.5 5 5.5 bromodiosmin 7.5 11 12 3.5 5 6 chlorodiosmin 8.5 12 13 3.5 5 5.5 diosmetin 7, 5 10. 11.5 3.5.5 5 bromodiosmetin 8 12 13.5 3.5 5 6 chlorodiosmetin 8 11.5 13 3.5 4.5 5

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule générale suivante (I)1. Compound corresponding to the following general formula (I)
Figure imgf000071_0001
dans laquelle :
Figure imgf000071_0001
in which :
- R5 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe acyle COR , R4 représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;- R 5 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * an acyl group COR, R 4 representing an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms;
- R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée, notamment choisie parmi les sucres suivants : glucosyle, galactosyle, rhamnosyle, xylosyle, glucuronyle, glucuronylate de méthyle, galacturonyle, galacturonylate de méthyle, rutinosyle, néohespéridosyle, sophorosyle, gentiobiosyle, * un groupe acyle CO-R , -R représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; * une chaîne sucrée peracylée, ladite chaîne sucrée étant telle que définie ci-dessus et dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, ladite chaîne sucrée peracylée étant notamment choisie parmi les suivantes : peracétylglucosyle, peracétylgalactosyle, peracétylrhamnosyle, peracétylxylosyle, peracétylglucuronyle, peracétyl(glucuronylate de méthyle), peracétylgalacturonyle, peracétyl(galacturonylate de méthyle), peracétylrutinosyle, peracétylneohespéridosyle, peracétyl-sophorosyle, peracétylgentiobiosyle, - Rδ et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3, Alk représentant un reste alkylène, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R3 étant choisi parmi les radicaux suivants :- R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain, in particular chosen from the following sugars: glucosyl, galactosyl, rhamnosyl, xylosyl, glucuronyl, methyl glucuronylate, galacturonyl, galacturonylate methyl, rutinosyl, neohesperidosyl, sophorosyl, gentiobiosyl, * an acyl group CO-R, -R representing an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms; * a peracylated sweet chain, said sweet chain being as defined above and in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, R 4 being as defined above, said peracylated sweet chain being chosen in particular from the following: peracetylglucosyl, peracetylgalactosyl, peracetylrhamnosyl, peracetylxylosyl, peracetylglucuronyl, peracetyl (methyl glucuronylate), peracetylgalacturonyl, peracetyl (methyl galacturonylate), peracetylrutinosyl, peracetylneohesperidosyl, peracetyl-sophorosyl, peracetylgentiobiosyl, - R δ and R 8 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising of 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group , Alk representing an alkylene residue, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, and R 3 being chosen from radicals following:
Figure imgf000072_0001
Ra représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Rb et Rc représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Z représentant un radical monocyclique saturé pentagonal ou hexagonal, notamment un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle N-substitué, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes RÔ et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R' , R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-AU -R3, Alk représentant un reste alkylène, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R3 étant choisi parmi les radicaux suivants :
Figure imgf000072_0001
R a representing a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, R b and R c representing independently of one another an alkyl group, linear or branched, comprising 1 to 6 carbon atoms, Z representing a saturated pentagonal or hexagonal monocyclic radical, in particular an N-substituted pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl radical, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; provided that at least one of the groups R Ô and R 8 represent a hydrogen atom, - R ', R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 represent, independently one of the other, one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-AU -R 3 group , Alk representing an alkylene residue, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, and R 3 being chosen from the following radicals:
Figure imgf000073_0001
Ra représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Rb et Rc représentant indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Z représentant un radical monocyclique saturé pentagonal ou hexagonal, notamment un radical pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle N-substitué, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée, éventuellement peracylée, telle que définie ci-dessus à propos de R ; - X représente un atome d'halogène, ainsi que les éventuels sels d'addition sur une base ou sur un acide de ces composés, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables.
Figure imgf000073_0001
R a representing a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, Rb and Rc representing independently of each other an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, Z representing a saturated pentagonal or hexagonal monocyclic radical, in particular an N-substituted pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl radical, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, * an OR 9 group , R 9 representing a sugar chain, optionally peracylated, as defined above with respect to R; - X represents a halogen atom, as well as any addition salts on a base or on an acid of these compounds, in particular the pharmaceutically acceptable salts.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule (I) - dans laquelle X=Br, R5=R6=R7=R8=R'3=R'5=H et R'2=R'4=R'6 :=OH, et - dans laquelle X≈Cl, R5=R7=Ac, R6=R8=R'2=R'3=R'4=R'5=R'6=H sont exclus.2. Compound according to claim 1, characterized in that the compounds of formula (I) - in which X = Br, R 5 = R 6 = R 7 = R 8 = R ' 3 = R' 5 = H and R ' 2 = R ' 4 = R' 6 : = OH, and - in which X≈Cl, R 5 = R 7 = Ac, R 6 = R 8 = R ' 2 = R' 3 = R ' 4 = R' 5 = R ' 6 = H are excluded.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R7 représente une chaîne sucrée non acylée ou une chaîne sucrée peracylée, telles que définies dans la revendication 1. 3. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that R 7 represents a non-acylated sugar chain or a peracylated sugar chain, as defined in claim 1.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, répondant à la formule générale suivante (II) :4. Compound according to any one of claims 1 to 3, corresponding to the following general formula (II):
Figure imgf000074_0001
dans laquelle : - R4 est tel que défini dans la revendication 1 ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, Rj étant tel que défini dans la revendication 1, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie dans la revendication 1, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - RÔ et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes Rβ et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus pour R7 ; - X représente un atome d'halogène.
Figure imgf000074_0001
in which: - R 4 is as defined in claim 1; - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , Rj being as defined in claim 1, * a peracylated sugar chain as defined in claim 1, provided that this does not contain of free COOH function; - R Ô and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, R3 being other than COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; provided that at least one of the groups Rβ and R 8 represents a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R'5 and R' 6 represent independently of each other one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a peracylated sugar chain, as defined above for R 7 ; - X represents a halogen atom.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, répondant à la formule générale5. Compound according to any one of claims 1 to 3, corresponding to the general formula
Figure imgf000075_0001
dans laquelle : - R représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 ; - Rβ et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, sous réserve que l'un au moins des groupes Rβ et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, * un groupe OR9, R9 étant une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 ; - X représente un atome d'halogène.
Figure imgf000075_0001
in which: - R represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined in claim 1; - Rβ and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, provided that at least one of the groups Rβ and R 8 represent a hydrogen atom, - R ' 2 , R'3, R ' 4 , R' 5 and R ' 6 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms , linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, * an OR 9 group, R 9 being a non-acylated sugar chain as defined in claim 1; - X represents a halogen atom.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, répondant à la formule (I) dans laquelle au plus 3 des groupes choisis parmi R'2, R'3, R'4, R'5 et R'ό sont des atomes d'hydrogène.6. Compound according to one of claims 1 to 5, corresponding to formula (I) in which at most 3 of the groups chosen from R ' 2 , R'3, R'4, R'5 and R'ό are hydrogen atoms.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, répondant à la formule (I) dans laquelle quatre des groupes choisis parmi R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène.7. Compound according to one of claims 1 to 5, corresponding to formula (I) in which four of the groups chosen from R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R'5 and R' 6 are d atoms 'hydrogen.
8. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, répondant à la formule (I) dans laquelle R'2, R'3) R'4, R'5 et R'6 sont des atomes d'hydrogène.8. Compound according to one of claims 1 to 5, corresponding to formula (I) in which R ' 2 , R' 3) R'4, R'5 and R ' 6 are hydrogen atoms.
9. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale suivante (IV) :9. Compound according to one of claims 1 to 7, characterized in that it corresponds to the following general formula (IV):
Figure imgf000076_0001
dans laquelle : - X, R5, R7 et R'3 sont tels que définis dans la revendication 1 ; - R'4 représente : * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1.
Figure imgf000076_0001
in which: - X, R 5 , R 7 and R ' 3 are as defined in claim 1; - R ' 4 represents: * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined in claim 1.
10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R'3 représente un groupe OH ou un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1. 10. Compound according to claim 9, characterized in that R ' 3 represents an OH group or an OCOR 4 group, R 4 being as defined in claim 1.
11. Composé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que R'4 représente un groupe OMe.11. Compound according to claim 9 or 10, characterized in that R ' 4 represents an OMe group.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (N) suivante :12. Compound according to any one of claims 9 to 11, characterized in that it corresponds to the following formula (N):
Figure imgf000077_0001
dans laquelle : - R5 représente un groupe COR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, — R7 représente un groupe COR4, ou une chaîne rutinosyle peracylée ou une chaîne glucosyle peracylée ou un groupe glucuronate de méthyle peracylé, et - R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, ou un groupe O- glucuronate de méthyle peracylé, — X est tel que défini dans la revendication 1.
Figure imgf000077_0001
in which: - R5 represents a COR4 group, R 4 being as defined in claim 1, - R 7 represents a COR 4 group, or a peracylated rutinosyl chain or a peracylated glucosyl chain or a peracylated methyl glucuronate group, and - R'3 represents a hydrogen atom or an OCOR 4 group, R 4 being as defined in claim 1, or a peracylated methyl O-glucuronate group, - X is as defined in claim 1.
13. Composé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (NI) suivante :13. Compound according to any one of claims 9 to 11, characterized in that it corresponds to the following formula (NI):
Figure imgf000077_0002
dans laquelle : - R7 représente un atome d'hydrogène, ou une chaîne rutinosyle, une chaîne glucosyle, un groupe acide glucuronique ou glucuronate de méthyle, et - R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OH, ou un groupe O- glucuronyle ou O-glucuronate de méthyle, - X est tel que défini dans la revendication 1.
Figure imgf000077_0002
in which: - R 7 represents a hydrogen atom, or a rutinosyl chain, a glucosyl chain, a glucuronic acid or methyl glucuronate group, and - R ' 3 represents a hydrogen atom or an OH group, or a group O-glucuronyl or methyl O-glucuronate, - X is as defined in claim 1.
14. Composé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que X représente un atome de chlore ou de brome. 14. Compound according to one of claims 1 to 13, characterized in that X represents a chlorine or bromine atom.
15. Composé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que R7 représente une chaîne rutinosyle et R'3 représente un groupe OH, ou en ce que R7 représente un atome d'hydrogène et R'3 représente un groupe OH.15. A compound according to claim 13 or 14, characterized in that R 7 represents a rutinosyl chain and R ' 3 represents an OH group, or in that R7 represents a hydrogen atom and R' 3 represents an OH group.
16. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B), répondant à la formule suivante :16. Process for the preparation of a compound according to claim 1, characterized in that it comprises the following steps: - a halogenation reaction of a compound of formula (B), corresponding to the following formula:
Figure imgf000078_0001
dans laquelle : - R4 est tel que défini dans la revendication 1
Figure imgf000078_0001
in which: - R 4 is as defined in claim 1
R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; ' Rβ et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, *. un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes RÔ et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, '4, R's et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-Rj tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que ladite chaîne sucrée peracylée ne contienne pas de fonction COOH libre ; avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le N-chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N- bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogène et peracylé de formule (II) suivante :R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , R 4 being as defined in claim 1, * a peracylated sugar chain as defined in claim 1, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that this does not contain a free COOH function; 'Rβ and Rg independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a group O -Alk-R 3 as defined in claim 1, R3 being different from COOH, *. an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; with the proviso that at least one of the groups R Ô and R 8 represent a hydrogen atom, - R ' 2 , R'3,' 4, R's and R ' 6 represent independently of each other the one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-Rj group as defined in claim 1, R 3 being different from COOH, * an OCOR4 group, R4 being as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a peracylated sugar chain, as defined in claim 1, in which the OH group hydrogens are replaced by COR 4 groups, provided that said peracylated sugar chain does not contain a free COOH function; with a halogenating agent chosen in particular from N-chlorosuccinimide, tert-butyl hypochlorite, sulfuryl chloride, bromine, N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, the iodine-cerium and ammonium nitrate system, in order to obtain a halogenated and peracylated compound of formula (II) below:
Figure imgf000079_0001
dans laquelle : - R4, R<$, R7, R8, R'2, R'3, R'4, R's et R'Ô ont les mêmes significations que dans la formule (B) susmentionnée, - X représente un atome d'halogène, et étant de préférence un atome de chlore ou de brome, - et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse, afin d'obtenir un composé de formule (III) suivante :
Figure imgf000079_0001
in which: - R 4 , R <$, R 7 , R 8 , R'2, R'3, R'4, R's and R ' Ô have the same meanings as in formula (B) above, - X represents a halogen atom, and preferably being a chlorine or bromine atom, - and optionally a hydrolysis or alcoholysis reaction, in order to obtain a compound of the following formula (III):
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
dans laquelle :in which :
- X est tel que défini précédemment, et- X is as defined above, and
- R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 ;- R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined in claim 1;
- Rβ et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1 , sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, \ I- Rβ and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, provided that at least one of the groups R 6 and R 8 represent a hydrogen atom, \ I
- R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 à propos de R7. - R ' 2 , R'3, R' 4 , R'5 and R ' 6 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * a alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, * an OR 9 group, R 9 representing a non-acylated sugar chain as defined in claim 1 concerning R 7 .
17. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A) suivante17. Process for the preparation of a compound according to claim 1, characterized in that it comprises the following steps: - a peracylation reaction of a compound of formula (A) below
Figure imgf000081_0001
dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - Re et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, sous réserve que l'un au moins des groupes R6 et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; avec un chlorure d'acide de formule R4^C1 0u un anhydride d'acide de formule 4Y Y 4 O o R4 étant tel que défini dans la revendication 1, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B) suivante :
Figure imgf000081_0001
in which: - R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined in claim 1, provided that this does not contain a free COOH function; - Re and R 8 represent, independently of one another, one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, R 3 being different from COOH, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, provided that at least one of the groups R 6 and R 8 represents a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, R 3 being other than COOH, * an OR 9 group, R9 representing a non-acylated sugar chain as defined in claim 1, provided that this does not contain a free COOH function; with an acid chloride of formula R 4 ^ C1 0 u an acid anhydride of formula 4 YY 4 O o R 4 being as defined in claim 1, said peracylation reaction allowing the transformation of the hydrogen atoms of OH groups into COR 4 acyl groups, in order to obtain a protected compound corresponding to the following formula (B):
Figure imgf000082_0001
dans laquelle : - R4 est tel que défini dans la revendication 1 ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R-6 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes Rβ et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R's et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ;
Figure imgf000082_0001
in which: - R 4 is as defined in claim 1; - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR4, R 4 being as defined in claim 1, * a peracylated sugar chain as defined in claim 1, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that this does not contain a free COOH function; - R- 6 and Rg independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; provided that at least one of the groups Rβ and R 8 represents a hydrogen atom, - R ' 2 , R'3, R'4, R's and R' 6 independently of one another represent the one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, R 3 being different from COOH, * an OCOR4 group, R4 being as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a peracylated sweet chain, as defined in claim 1, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that this does not contain a free COOH function;
- une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B-l) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le N- chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogène et peracylé de formule (II) suivante :a halogenation reaction of a compound of formula (B1) as obtained in the previous step, with a halogenating agent chosen in particular from N-chlorosuccinimide, tert-butyl hypochlorite, sulfuryl chloride, bromine, N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, the iodine-cerium and ammonium nitrate system, in order to obtain a halogenated and peracylated compound of formula (II) below:
Figure imgf000083_0001
dans laquelle : - R4, R^, R7, R8, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'Ô ont les mêmes significations que dans la formule (B) susmentionnée, - X représente un atome d'halogène, et étant de préférence un atome de chlore brome,
Figure imgf000083_0001
in which: - R 4 , R ^, R 7 , R 8 , R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' Ô have the same meanings as in formula (B) above, - X represents a halogen atom, and preferably being a bromine chlorine atom,
- et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse afin d'obtenir un composé de formule (III) suivante :- And optionally a hydrolysis or alcoholysis reaction in order to obtain a compound of formula (III) below:
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
dans laquelle :in which :
- X est tel que défini précédemment, et- X is as defined above, and
- R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 ;- R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined in claim 1;
- Re et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, sous réserve que l'un au moins des groupes R et R8 représentent un atome d'hydrogène,- Re and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R3 group as defined in claim 1, provided that at least one of the groups R and R 8 represents a hydrogen atom,
- R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1 , * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 à propos de R7.- R ' 2 , R'3, R' 4 , R'5 and R ' 6 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * a alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, * an OR 9 group, R 9 representing a non-acylated sugar chain as defined in claim 1 with respect to R7.
18. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 9, répondant à la formule (IV)18. Process for the preparation of a compound according to claim 9, corresponding to formula (IV)
Figure imgf000085_0001
dans laquelle : - X, R5, R7 et R'3 sont tels que définis dans la revendication 1 ; — R'4 représente : * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1,
Figure imgf000085_0001
in which: - X, R5, R7 and R'3 are as defined in claim 1; - R ' 4 represents: * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined in claim 1,
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : — une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-l) suivantesaid process being characterized in that it comprises the following stages: - a peracylation reaction of a compound of formula (A-1) below
Figure imgf000085_0002
dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; — R'3 représente l'une des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe ORg, Rg étant une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 pour R7, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH ; avec un chlorure d'acide de formule R4^C1 ou un anhydride d'acide de αe R<Y°VR' O O R4 étant tel que défini dans la revendication 1, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-l) suivante :
Figure imgf000085_0002
in which: - R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined in claim 1, provided that this does not contain a free COOH function; - R ' 3 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, R 3 being different from COOH, * an ORg group, Rg being a non-acylated sugar chain as defined in claim 1 for R 7 , provided that this does not contain a free COOH function; - R ' 4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OH group; with an acid chloride of formula R 4 ^ C1 or an acid anhydride of αe R < Y ° V R 'OOR 4 being as defined in claim 1, said peracylation reaction allowing the transformation of hydrogen atoms OH groups into COR 4 acyl groups, in order to obtain a protected compound corresponding to the following formula (B1):
Figure imgf000086_0001
dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; * une chaîne sucrée peracylée, telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'3 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie ci-dessus pour R7 ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ;
Figure imgf000086_0001
in which: - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , R 4 being as defined above; * a peracylated sugar chain, as defined in claim 1, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that the latter does not contain a free COOH function; - R ' 3 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a peracylated sugar chain, as defined above for R 7 ; - R'4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined below -above ;
- une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B-l) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le N- chlorosucc-h-iimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogène et peracylé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle R4, R7, R'3 et R ont les mêmes significations que dans la formule (B-l) susmentionnée,a halogenation reaction of a compound of formula (B1) as obtained in the previous step, with a halogenating agent chosen in particular from N-chlorosucc-h-iimide, tertiobutyl hypochlorite, sulfuryl chloride, bromine, N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, iodine-cerium and ammonium nitrate system, in order to obtain a halogenated and peracylated compound of formula (IV) above, in which R 4 , R 7 , R ' 3 and R have the same meanings as in the above formula (B1),
- et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d' alcoolyse afin d'obtenir un composé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle : - R5 représente un atome d'hydrogène, - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 ; - R'3 représente l'une des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1 , * un groupe ORg, Rg étant une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 pour R7 ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH.- and optionally a hydrolysis or alcoholysis reaction in order to obtain a compound of the above-mentioned formula (IV), in which: - R 5 represents a hydrogen atom, - R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined in claim 1; R ′ 3 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, * an ORg group, Rg being a non-acylated sugar chain as defined in claim 1 for R 7 ; - R ' 4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OH group.
19. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 10, répondant à la formule (IV) suivante :19. Process for the preparation of a compound according to claim 10, corresponding to the following formula (IV):
Figure imgf000088_0001
dans laquelle : - X, R5 et R7 sont tels que définis dans la revendication 1 ; - R'4 représente : * un groupe OH, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, - R'3 représente : * un groupe OH, * un groupe OCOR4, 4 étant tel que défini dans la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-2) suivante
Figure imgf000088_0001
in which: - X, R5 and R 7 are as defined in claim 1; - R ' 4 represents: * an OH group, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined in claim 1, - R ' 3 represents: * an OH group, * an OCOR group 4 , 4 being as defined in claim 1, said process being characterized in that it comprises the following steps: - a peracylation reaction d '' a compound of the following formula (A-2)
Figure imgf000088_0002
dans laquelle : — R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH ; avec un chlorure d'acide de formule 0u un anhydride d'acide de
Figure imgf000089_0001
formule 4Y Y 4 O O R4 étant tel que défini dans la revendication 1, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-2) suivante
Figure imgf000088_0002
in which: - R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined in claim 1, provided that this does not contain a free COOH function; - R ' 4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OH group; with an acid chloride of formula 0 or an acid anhydride of
Figure imgf000089_0001
formula 4 YY 4 OOR 4 being as defined in claim 1, said peracylation reaction allowing the transformation of the hydrogen atoms of the OH groups into acyl groups COR 4 , in order to obtain a protected compound corresponding to the formula (B -2) next
Figure imgf000089_0002
dans laquelle : - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, étant tel que défini ci-dessus ; * une chaîne sucrée peracylée, telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ;
Figure imgf000089_0002
in which: - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , being as defined above; * a peracylated sugar chain, as defined in claim 1, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that the latter does not contain a free COOH function; R ' 4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OCOR4 group, R4 being as defined above;
- une réaction d'halogénation d'un composé de formule (B-2) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec un agent d'halogénation notamment choisi parmi le N- chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfuryle, le brome, le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, le système iode-nitrate de cérium et d'ammonium, afin d'obtenir un composé halogène et peracylé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle R4, R7 et R'4 ont les mêmes significations que dans la formule (B-2) susmentionnée,- A halogenation reaction of a compound of formula (B-2) as obtained in the previous step, with a halogenating agent chosen in particular from N-chlorosuccinimide, tert-butyl hypochlorite, chloride of sulfuryl, bromine, N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, the iodine-cerium and ammonium nitrate system, in order to obtain a halogen and peracylated compound of formula (IV) above, in which R 4 , R7 and R ' 4 have the same meanings as in formula (B-2) above,
- et éventuellement une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse afin d'obtenir un composé de formule (IV) susmentionnée, dans laquelle : - R5 représente un atome d'hydrogène, - R'3 représente un groupe OH, - R7 représente l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * une chaîne sucrée non acylée telle que définie dans la revendication 1 ; - R'4 représente l'un des groupes suivants : * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, et notamment un groupe OMe, * un groupe OH.- And optionally a hydrolysis or alcoholysis reaction in order to obtain a compound of the above-mentioned formula (IV), in which: - R 5 represents a hydrogen atom, - R ' 3 represents an OH group, - R 7 represents one of the following groups: * a hydrogen atom, * a non-acylated sugar chain as defined in claim 1; - R ' 4 represents one of the following groups: * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, and in particular an OMe group, * an OH group.
20. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 15, répondant à la formule (NI) suivante :20. Process for the preparation of a compound according to claim 15, corresponding to the following formula (NI):
Figure imgf000090_0001
dans laquelle : - X représente un atome de chlore ou de brome, et - R'3 représente un groupe OH, - R7 représente une chaîne rutinosyle ou un atome d'hydrogène ;
Figure imgf000090_0001
in which: - X represents a chlorine or bromine atom, and - R ' 3 represents an OH group, - R 7 represents a rutinosyl chain or a hydrogen atom;
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - une réaction de peracylation d'un composé de formule (A-3) suivantesaid process being characterized in that it comprises the following stages: - a peracylation reaction of a compound of formula (A-3) below
Figure imgf000091_0001
dans laquelle R7 est tel que défini ci-dessus ; avec un chlorure d'acide de formule ou un anhydride d'acide de
Figure imgf000091_0002
formule 4Y Y 4 o o R4 étant tel que défini dans la revendication 1, ladite réaction de peracylation permettant la transformation des atomes d'hydrogène des groupes OH en des groupes acyles COR4, afin d'obtenir un composé protégé répondant à la formule (B-3) suivante :
Figure imgf000091_0001
wherein R 7 is as defined above; with an acid chloride of formula or an acid anhydride of
Figure imgf000091_0002
formula 4 YY 4 oo R 4 being as defined in claim 1, said peracylation reaction allowing the transformation of the hydrogen atoms of the OH groups into acyl groups COR 4 , in order to obtain a protected compound corresponding to the formula ( B-3) following:
Figure imgf000091_0003
dans laquelle : - R4 est tel que défini ci-dessus, - R7 représente respectivement une chaîne rutinosyle peracylée, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, ou un groupe COR4 ; - une réaction de bromation ou de chloration d'un composé de formule (B-3) tel qu'obtenu à l'étape précédente, avec respectivement un agent de bromation notamment choisi parmi le N-bromosuccinimide, le tribromure de pyridinium, Br2, ou un agent de chloration notamment choisi parmi le N-chlorosuccinimide, l'hypochlorite de tertiobutyle, le chlorure de sulfxiryle, afin d'obtenir un composé halogène et peracylé de formule (C-3) suivante :
Figure imgf000091_0003
in which: - R 4 is as defined above, - R 7 represents respectively a peracylated rutinosyl chain, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, or a COR4 group; - a bromination or chlorination reaction of a compound of formula (B-3) as obtained in the previous step, with respectively a brominating agent chosen in particular from N-bromosuccinimide, pyridinium tribromide, Br 2 , or a chlorinating agent chosen in particular from N-chlorosuccinimide, tert-butyl hypochlorite, sulfxiryl chloride, in order to obtain a halogenated and peracylated compound of formula (C-3) below:
Figure imgf000092_0001
dans laquelle R4 et R7 ont les mêmes significations que dans la formule (B-3) susmentionnée,
Figure imgf000092_0001
in which R 4 and R 7 have the same meanings as in the above-mentioned formula (B-3),
- et la réaction d'hydrolyse alcaline ou d'hydrolyse acide des composés de formule (C-3), afin d'obtenir respectivement l'un des composés suivants :- And the reaction of alkaline hydrolysis or acid hydrolysis of the compounds of formula (C-3), in order to respectively obtain one of the following compounds:
R7 représentant une chaîne rutinosyleR 7 representing a rutinosyle chain
Figure imgf000092_0002
X étant tel que défini ci-dessus.
Figure imgf000092_0002
X being as defined above.
21. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 5, répondant à la formule (III) dans laquelle X = Br, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : • une réaction de bromation d'un composé de formule (B), répondant à la formule suivante21. Process for the preparation of a compound according to claim 5, corresponding to formula (III) in which X = Br, characterized in that it comprises the following steps: • a bromination reaction of a compound of formula ( B), responding to the following formula
Figure imgf000093_0001
dans laquelle : - R4 est tel que défini dans la revendication 1 ; - R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1, * une chaîne sucrée peracylée telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ; - R et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R? tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes et R8 représentent un atome d'hydrogène, - R'2, R'3, R'4, R's' et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que ladite chaîne sucrée peracylée ne contienne pas de fonction COOH libre ; avec un agent de bromation notamment choisi parmi le brome, le N- bromosuccinimide et le tribromure de pyridinium, et en présence d'un alcool ROH, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, l'alcool utilisé étant de préférence le méthanol, afin d'obtenir un composé 2-alcoxy-3-bromo-flavanone de formule (1) suivante :
Figure imgf000093_0001
in which: - R 4 is as defined in claim 1; - R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , R 4 being as defined in claim 1, * a peracylated sugar chain as defined in claim 1, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR4 groups, provided that this does not contain a free COOH function; - R and R 8 represent, independently of one another, one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a group O-Alk-R ? as defined in claim 1, R3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; with the proviso that at least one of the groups and R 8 represents a hydrogen atom, - R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R's' and R' 6 represent independently of each other the one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a peracylated sugar chain, as defined in claim 1, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that said peracylated sugar chain does not contain a free COOH function; with a brominating agent chosen in particular from bromine, N-bromosuccinimide and pyridinium tribromide, and in the presence of an alcohol ROH, R representing an alkyl group comprising from 1 to 3 carbon atoms, the alcohol used being of preferably methanol, in order to obtain a 2-alkoxy-3-bromo-flavanone compound of formula (1) below:
Figure imgf000094_0001
dans laquelle : - R4, R , R7, R8, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 ont les mêmes significations que dans la formule (B) susmentionnée, et - R est tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000094_0001
in which: - R4, R, R 7 , R8, R'2, R'3, R'4, R'5 and R ' 6 have the same meanings as in formula (B) above, and - R is such as defined above,
• et une réaction d'hydrolyse ou d'alcoolyse, afin d'obtenir un composé de formule (III) suivante :• and a hydrolysis or alcoholysis reaction, in order to obtain a compound of the following formula (III):
Figure imgf000094_0002
dans laquelle Rβ, R7, R8, R'2, R'3, R'4, R'5 et R'6 sont tels que définis dans la revendication 5.
Figure imgf000094_0002
in which Rβ, R 7 , R 8 , R ' 2 , R' 3 , R ' 4 , R' 5 and R ' 6 are as defined in claim 5.
22. Composés répondant à la formule générale (1) suivante :22. Compounds corresponding to the following general formula (1):
Figure imgf000095_0001
dans laquelle :
Figure imgf000095_0001
in which :
- R représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, et de préférence un groupe méthyle ;- R represents an alkyl group comprising from 1 to 3 carbon atoms, and preferably a methyl group;
- R4 est tel que défini dans la revendication 1 ;- R 4 is as defined in claim 1;
- R7 représente l'un des groupes suivants : * un groupe acyle COR4, R4 étant tel que défini dans la revendication 1 , * une chaîne sucrée peracylée telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que celle-ci ne contienne pas de fonction COOH libre ;- R 7 represents one of the following groups: * an acyl group COR 4 , R 4 being as defined in claim 1, * a peracylated sugar chain as defined in claim 1, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that this does not contain a free COOH function;
- Rô et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-AU -R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus ; sous réserve que l'un au moins des groupes et R8 représentent un atome d'hydrogène,- R 6 and R 8 independently of one another represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * a O-AU -R 3 group as defined in claim 1, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above; provided that at least one of the groups and R 8 represents a hydrogen atom,
- R'2, R's, R'4, R'5 et R'6 représentent indépendamment l'un de l'autre l'un des groupes suivants : * un atome d'hydrogène, * un groupe alcoxy comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, * un groupe O-Alk-R3 tel que défini dans la revendication 1, R3 étant différent de COOH, * un groupe OCOR4, R4 étant tel que défini ci-dessus, * un groupe OR9, R9 représentant une chaîne sucrée peracylée, telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle les hydrogènes des groupes OH sont remplacés par des groupes COR4, sous réserve que ladite chaîne sucrée peracylée ne contienne pas de fonction COOH libre.- R ' 2 , R's, R' 4 , R ' 5 and R' 6 independently represent one of the following groups: * a hydrogen atom, * an alkoxy group comprising from 1 to 6 carbon atoms, linear, branched or cyclic, * an O-Alk-R 3 group as defined in claim 1, R 3 being different from COOH, * an OCOR 4 group, R 4 being as defined above, * an OR 9 group, R 9 representing a peracylated sugar chain, as defined in claim 1, in which the hydrogens of the OH groups are replaced by COR 4 groups, provided that said peracylated sugar chain does not contain a free COOH function.
23. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.23. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 15, in association with at least one pharmaceutically acceptable excipient.
24. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon la revendication 15, dans lequel R7 représente une chaîne rutinosyle, sous forme d'une solution aqueuse, buvable, ou destinée à une administration par voie parentérale.24. A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 15, in which R 7 represents a rutinosyl chain, in the form of an aqueous solution, drinkable, or intended for administration by parenteral route.
25. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 23 ou 24, caractérisée en ce qu'elle contient par dose unitaire d'environ 50 mg à environ 1000 mg, et de préférence d'environ 50 à environ 500 mg, de l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 15.25. Pharmaceutical composition according to any one of claims 23 or 24, characterized in that it contains per unit dose of approximately 50 mg to approximately 1000 mg, and preferably approximately 50 to approximately 500 mg, of one of the compounds according to any one of claims 1 to 15.
26. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de pathologies impliquant un excès d'espèces oxydantes, et notamment de radicaux libres oxygénés.26. Use of a compound according to any one of claims 1 to 15, for the preparation of a medicament intended for the prevention and / or treatment of pathologies involving an excess of oxidizing species, and in particular of oxygenated free radicals .
27. Utilisation selon la revendication 26, caractérisée en ce que la pathologie est choisie parmi les pathologies suivantes : cancers, maladies ischémiques, dermatoses induites par les rayons UV, maladies neurodégénératives, maladies inflammatoires aiguës ou chroniques ou différentes manifestations de l'insuffisance veineuse chronique.27. Use according to claim 26, characterized in that the pathology is chosen from the following pathologies: cancers, ischemic diseases, dermatoses induced by UV rays, neurodegenerative diseases, acute or chronic inflammatory diseases or different manifestations of chronic venous insufficiency .
28. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, en tant qu'intermédiaire de synthèse. 28. Use of a compound according to any one of claims 1 to 15, as a synthetic intermediate.
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