WO2005012322A1 - エリスロマイシンａ １１，１２−サイクリックカーボネートの製造方法 - Google Patents

エリスロマイシンａ １１，１２−サイクリックカーボネートの製造方法 Download PDF

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Masato Kashimura
Hiroaki Kamiyama
Takashi Adachi
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing erythromycin A 11, 12-cyclic carbonate.
  • clarithromycin second generation macrolide antimicrobial agent typified by clarithromycin Ya Ajisuromaishin is appeared in the early 1990s E, due to its superior therapeutic effects are now widely clinical field as Osamu Ryoyaku respiratory infections Used in.
  • Osamu Ryoyaku respiratory infections Used in.
  • penicillin and erythromycin resistant bacteria has become a major therapeutic problem in the respiratory tract infection area, and the development of new macrolide antibiotics having strong activity against these resistant bacteria has been actively promoted. Have been.
  • erythromycin A 11, 12-cyclic carbonate derivative, 3_ ⁇ _ (3-pyridyl) -acetyl-5-0-desosaminyl 9-dihydroerythronolide A 6,9; 11,12-dicylic Patent Document 1 discloses click carbonate as a compound having the above-mentioned resistant bacterium activity.
  • Patent Document 2 discloses the reaction conditions (potassium carbonate in toluene solvent) at 40 ° C. for 6 days, and the yield is only 24%.
  • Patent Document 3 a target product is obtained by performing a reaction at a boiling temperature using a large amount of potassium carbonate in a benzene solvent. Furthermore, in this reaction, due to the presence of a large amount of base and the high reaction temperature, the target product undergoes a decarboxylation reaction to produce 10,11-anhydroerythromycin A as a by-product, thereby reducing the yield. As a result, the isolation of the target product is complicated.
  • Patent document 1 International publication W098 / 13373 pamphlet
  • Patent document 2 International publication WO02 / 14339 pamphlet
  • Patent Document 3 US Patent No. 3417077
  • An object of the present invention is to provide a method for efficiently producing erythromycin A 11, 12-cyclic carbonate.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies and as a result, when a certain kind of base is used in combination with a certain kind of base in a certain kind of ether solvent, an efficient isolation operation is not required.
  • the present inventors have found that erythromycin A 11, 12-cyclic carbonate can be produced, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a reaction formula
  • erythromycin A (I-drug compound (1)) to be represented by the formula (1) is also different from the method for producing erythromycin A 11,12-cyclic carbonate (compound (II)).
  • Erythromycin A 11, 12-cyclic characterized by reacting erythromycin A with ethylene carbonate and cesium carbonate in one or more solvents selected from getyl ether, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether A method for producing a carbonate is provided.
  • the production method of the present invention provides an efficient erythromycin A without the need for complicated isolation operations.
  • Erythromycin A is dissolved in toluene, etc., the insoluble matter is removed by filtration, concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in one or more solvents selected from getyl ether, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether. Ethylene carbonate and cesium carbonate are dried and reacted, and the precipitated crystals are collected by filtration and washed to produce erythromycin A 11, 12-cyclic carbonate. As a solvent, getyl ether or diisopropyl ether is preferable.
  • Erythromycin A (294 g, 0.40 mol) was dissolved in toluene (1470 mL), the insoluble material was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 2900 mL of diisopropyl ether, and 53.0 g (0.60 mol) of ethylene carbonate and 65.5 g (0.20 mol) of cesium carbonate were added. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 1500 mL of water. The obtained crystals were dried with hot air at 50 ° C. to obtain 206 g (yield: 68%) of erythromycin A 11, 12-cyclic carbonate.
  • Erythromycin A (73.39 g, 0.10 mmol) was dissolved in 367 mL (5 mL / g) of toluene by heating, a trace amount of insoluble matter was removed by filtration, and the mixture was concentrated under reduced pressure. As a residue, 74.27 g of a colorless amorphous (containing a trace amount of Tonolen) was obtained. 743 mg (l. 00) of this amorphous
  • the reaction was carried out in substantially the same manner as in Example 1 except that the reaction solvent was changed in various ways, and the formation of erythromycin A 11,12-cyclic carbonate was monitored by thin-layer chromatography (TLC).
  • TLC thin-layer chromatography
  • the production method of the present invention is an industrially useful method for producing erythromycin A 11,12-cyclic power carbonate.

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Description

明 細 書
エリスロマイシン A 11， 12—サイクリックカーボネートの製造方法 技術分野
[0001] 本発明は、エリスロマイシン A 11， 12—サイクリックカーボネートの製造方法に関す る。
背景技術
[0002] クラリスロマイシンゃァジスロマイシンに代表される第 2世代マクロライド系抗菌剤は ェ 990年代前半に登場し、現在ではその優れた治療効果により、呼吸器感染症の治 療薬として広く臨床の場で用いられている。しかし、近年呼吸器感染症領域において 、ペニシリンおよびエリスロマイシン耐性菌の増加が治療上の大きな問題となりつつ あり、これらの耐性菌に対して強い活性を有する新規マクロライド系抗生物質の開発 が活発に進められている。例えば、エリスロマイシン A 11 , 12—サイクリックカーボネ ート誘導体である、 3_〇_ (3—ピリジル)—ァセチルー 5—0—デソサミニルー 9—ジヒドロ エリスロノライド A 6, 9 ; 11 , 12—ジサイクリックカーボネートが前述の耐性菌活性を 有する化合物として特許文献 1に開示されている。
エリスロマイシン Aの 11 , 12—サイクリックカーボネートイ匕反応には、長時間の反応 あるいは加熱条件が必要とされる。例えば、特許文献 2では、 40°C、 6日間の反応条 件（トルエン溶媒中、炭酸カリウム）が開示されており、収率は僅かに 24%にとどまつ ている。また特許文献 3の記載によれば、ベンゼン溶媒中大量の炭酸カリウムを用い 、沸騰温度で反応を行うことにより目的物を得ている。さらに、この反応では、大量の 塩基の存在と高い反応温度が原因となって、 目的物が脱炭酸反応を起こし 10， 11- アンヒドロエリスロマイシン Aを副生し、それによつて収率の低下と目的物の単離を煩 雑化する結果となっている。
特許文献 1：国際公開 W098/13373号パンフレット
特許文献 2：国際公開 WO02/14339号パンフレット
特許文献 3：米国特許 3417077号明細書
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の目的は、エリスロマイシン A 11 , 12—サイクリックカーボネートの効率的な 製造方法を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、鋭意検討した結果、ある種のエーテル系溶媒中、ある種の塩基と力 ーボネート化剤を組み合わせて用いると、煩雑な単離操作の必要が無ぐ効率的な エリスロマイシン A 11, 12—サイクリックカーボネートの製造ができることを見出し、本 発明を完成した。
すなわち、本発明は、反応式
[0005] [化 1]
Figure imgf000004_0001
で示されるエリスロマイシン A (ィ匕合物（1) )力もエリスロマイシン A 11， 12—サイクリツ クカーボネート (化合物（II) )を製造する方法にぉレ、て、
エリスロマイシン Aをジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよび t-ブチルメチ ルエーテルから選ばれる 1種または 2種以上の溶媒中、炭酸エチレンおよび炭酸セ シゥムを用いて反応させることを特徴するエリスロマイシン A 11 , 12—サイクリックカー ボネートを製造する方法を提供する。
発明の効果
[0006] 本発明の製造方法は、煩雑な単離操作の必要が無ぐ効率的なエリスロマイシン A
11 , 12—サイクリックカーボネートの製造を可能とする。
発明を実施するための最良の形態 [0007] 本発明の製造方法は、例えば下記に示すように実施される。
エリスロマイシン Aをトルエン等に溶解し、不溶物を濾去後、減圧下濃縮し、残渣を ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよび t-ブチルメチルエーテルから選ば れる 1種または 2種以上の溶媒に溶解し、炭酸エチレンおよび炭酸セシウムをカ卩えて 反応を行い、析出した結晶を濾取 '洗浄し、エリスロマイシン A 11 , 12—サイクリック力 ーボネートを製造する。溶媒としては、ジェチルエーテルまたはジイソプロピルエーテ ルが好ましい。
実施例 1
[0008] 溶媒としてジイソプロピルエーテルを用いたときのエリスロマイシン A 1 1 , 12—サイ クリックカーボネートの製造
エリスロマイシン A 294g (0. 40 mol)をトルエン 1470mLに溶解し、不溶物を濾去 後、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル 2900mLに溶解し、炭酸ェチレ ン 53. 0g (0. 60 mol)および炭酸セシウム 65. 5g (0. 20 mol)をカロえ、室温で 20 時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、水 1500mLで洗浄した。得られた結晶を 50 °Cにて温風乾燥し 206g (収率： 68%)のエリスロマイシン A 11, 12—サイクリックカー ボネートを得た。結晶の濾液と洗液をあわせ、さらにトノレエン 500mLと水 200mLを 追加し分液した。有機層を飽和食塩水 50mLで 3回洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。減圧下、溶媒を留去し得られた残渣にジイソプロピルエーテル lOOmL をカロえ結晶化を行った。析出した結晶を先ほどと同様に水で洗浄し、次いで温風乾 燥することにより、 21. 7g (収率： 7%)のエリスロマイシン A 11， 12—サイクリックカー ボネートを回収した。その結果、エリスロマイシン A 11 , 12—サイクリックカーボネート を 227. 7g (収率： 75%)得ることができた。
ESI-MS m/z 760 (M+H)+； 'Η NMR (300MHZ, CDCl ) δ 0.93 (3H, t), 2.28 (6H, s)，
3
3.3
3 (3H, s), 4.94 (1H， dd), 5.12 (1H, d)； Anal Calcd for C H NO ： C 60.06, H 8.62,
38 65 14
N 1.84. Found : C 60.21, H 8.72， N 1.70
実施例 2
[0009] 溶媒としてジェチルエーテルを用いたときのエリスロマイシン A 1 1， 12—サイクリック カーボネートの製造
エリスロマイシン A 352g (0. 48 mol)に対し、ジェチルエーテル lOOOmLを反応 溶媒に用い、実施例 1と同様に反応を行い、エリスロマイシン A 11 , 12_サイクリック カーボネート 302g (収率 83%)を得た。
比較例 1 - 7
[0010] エリスロマイシン A 73. 39g (0. 10 mmol)をトルエン 367mL (5 mL/g)に加熱 溶解し、微量の不溶物を濾去後、減圧下濃縮した。残渣として、無色非晶 74. 27g ( 微量のトノレェンを含む）を得た。この非晶を各々 743mg (l . 00
mmol)用いて、反応溶媒を各種変化させた以外は実質的に実施例 1と同様に反応 を行い、エリスロマイシン A 11 , 12—サイクリックカーボネートの生成を薄層クロマトグ ラフィー（TLC)で追跡した。
すべての場合において、エリスロマイシン A 1 mmolに対して、 1. 5 mmol当量の 炭酸エチレンおよび 0. 5 mmol当量の炭酸セシウム、並びにエリスロマイシン A 100 mgに対して lmLの反応溶媒を用レ、、室温で 4時間撹拌して、反応させた。使用した 反応溶媒は、テトラヒドロフラン (THF) (比較例 1)、トルエン（比較例 2)、キシレン (比 較例 3)、酢酸ェチル（比較例 4)、酢酸イソプロピル（比較例 5)、ジクロロェタン（比較 例 6)、およびジメチルホルムアミド（DMF) (比較例 7)であった。比較例 1—6の場合、 反応中に結晶の析出は観察されず、反応は進行するが途中で停止した。したがって 、 11 , 12—サイクリックカーボネートイ匕反応は一旦進行するが、平衡状態に達し、そ れ以上進行しなレ、ものと考えられる。比較例 7の場合、反応の進行は僅かしか検知さ れなかった。
比較例 8 - 16
[0011] 前記比較例で調製した、無色非晶性エリスロマイシン Aを各々 743mg (1. 00 mm ol)用いて、反応溶媒をエーテル系溶媒の代わりにトルエンとし、塩基を各種変化さ せた以外は実質的に実施例 1と同様に反応を行い、エリスロマイシン A 11 , 12—サイ クリックカーボネートの生成を薄層クロマトグラフィーで追跡した。
すべての場合で、エリスロマイシン A 1 mmolに対して、 5 mmol当量の炭酸ェチレ ンぉよび 1 mmol当量の塩基、並びにエリスロマイシン A 100 mgに対して 0. 2mL のトルエンを用い、室温で 3時間撹拌して、反応させた。使用した塩基は、炭酸力リウ ム (比較例 8)、炭酸ナトリウム (比較例 9)、炭酸バリウム（比較例 10)、炭酸リチウム（ 比較例 11)、炭酸水素カリウム（比較例 12)、炭酸水素ナトリウム（比較例 13)、水酸 化カリウム（比較例 14)、水酸化ナトリウム（比較例 15)および水酸化リチウム（比較例 16)であった。これらすベての比較例において、反応の進行は僅力、しか検知されな かった。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法は、工業的に有用なエリスロマイシン A 11, 12—サイクリック力 ーボネートの製造方法である。

Claims

Figure imgf000008_0001
で示されるエリスロマイシン A (ィ匕合物（1) )力もエリスロマイシン A 11, 12—サイクリツ クカーボネート (化合物 (II) )を製造する方法にぉレ、て、
エリスロマイシン Aをジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよび t-ブチルメチ ルエーテルから選ばれる 1種または 2種以上の溶媒中、炭酸エチレンおよび炭酸セ シゥムを用いて反応させることを特徴とするエリスロマイシン A 11 , 12—サイクリック力 ーボネートを製造する方法。
PCT/JP2004/011150 2003-08-05 2004-08-04 エリスロマイシンａ １１，１２−サイクリックカーボネートの製造方法 Ceased WO2005012322A1 (ja)

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