Antimikrobiell wirksame Zubereitungen Antimicrobial preparations
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure und Derivaten der Geraniumsäure, der Citronellsäure, des Geraniols und des Citronellols als antimikrobielle Wirkstoffe gegen Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilze, nachfolgend Mikroorganismen genannt. Insbesondere betrifft die vorliegenden Erfindung die Verwendung der genannten antimikrobiellen Wirkstoffe zur Herstellung von kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, sowie von Nahrungs- und Futtermittel- Zusammensetzungen. Bei den antimikrobiellen Wirkstoffen handelt es sich um natürliche Monoterpene und Derivate ihrer Oxidationsprodukte .
Natürliche Inhaltsstoffe zahlreicher Heil- und Gewürzpflanzen weisen antimikrobielle Eigenschaften auf. Zu diesen Inhaltsstoffen gehören phenolische Verbindungen wie beispielsweise Flavonoide, Catechole oder Coumarine sowie die in diversen ätherischen Ölen vorkommenden Monoterpene.The present invention relates to the use of perillic acid, geranic acid, citronellic acid and derivatives of geranic acid, citronellic acid, geraniol and citronellol as antimicrobial agents against bacteria, yeasts and / or molds, hereinafter called microorganisms. In particular, the present invention relates to the use of the aforementioned antimicrobial active ingredients for the production of cosmetic or pharmaceutical preparations, and of food and feed compositions. The antimicrobial agents are natural monoterpenes and derivatives of their oxidation products. Natural ingredients of numerous medicinal and spice plants have antimicrobial properties. These ingredients include phenolic compounds such as flavonoids, catechols or coumarins as well as the monoterpenes found in various essential oils.
Ein gemeinsames Merkmal vieler Monoterpene ist ein mehr oder weniger ausgeprägter Eigengeruch. Zur Gruppe der Monoterpene gehören auch Perillasäure, Geraniol und Geraniumsäure sowie Citronellol und Citronellsäure. Perillasäure bildet weiße, schwach aromatische Kristalle. Geraniol ist eine ölige, aromatische Flüssigkeit. Geraniumsäure ist eine farblose, schwach aromatische, in Ethanol oder DMSO lösliche, in Wasser schwerlösliche Flüssigkeit. Citronellol ist eine klare Flüssigkeit mit einem rosenartigen Aroma. Citronellsäure stellt eine klare, schwach aromatische Flüssigkeit dar. Die chemischen Formeln der Perillasäure, der Geraniumsäure, der Citronellsäure, des Citronellols und des Geraniols sind nachstehend dargestellt:A common characteristic of many monoterpenes is a more or less distinctive smell. The group of monoterpenes also includes perillic acid, geraniol and geranic acid as well as citronellol and citronellic acid. Perillic acid forms white, slightly aromatic crystals. Geraniol is an oily, aromatic liquid. Geranic acid is a colorless, slightly aromatic liquid that is soluble in ethanol or DMSO and sparingly soluble in water. Citronellol is a clear liquid with a rose-like aroma. Citronellic acid is a clear, slightly aromatic liquid. The chemical formulas of perillic acid, geranic acid, citronellic acid, citronellol and geraniol are shown below:
Perillasäure Geraniumsäure Citronellsäure Citronellol GeraniolPerillic acid geranic acid citronellic acid citronellol geraniol
Hinsichtlich ihrer antimikrobiellen Eigenschaften verhalten sich diese und ähnliche Verbindungen trotz ähnlicher Struktur ganz unterschiedlich. Während das natürlich vorkommende Monoterpen Limonen z.B. nur schwache bakteriostatische und nahezu keine bakterizide Wirkung aufweist, stellen andere
Monoterpene zum Teil wirksame Bakterizide, Hefizide oder Fungizide dar. Insbesondere Monoterpene mit freien Hydroxylgruppen, wie beispielsweise Carvol, Carvacrol,Regarding their antimicrobial properties, these and similar compounds behave very differently despite their similar structure. For example, while the naturally occurring monoterpene limonene has only weak bacteriostatic and almost no bactericidal effects, others Monoterpenes are in part effective bactericides, yeasticides or fungicides. In particular monoterpenes with free hydroxyl groups, such as, for example, Carvol, Carvacrol,
Eugenol, Linalool, Menthol, Terpinen-4-ol, Terpineol, Thymol und solche mit Aldehyd- oder Ketofunktion, wie beispielsweiseEugenol, linalool, menthol, terpinen-4-ol, terpineol, thymol and those with aldehyde or keto function, such as
Carvon oder Menthon zeigen laut Literatur hingegen signifikante, wenn auch auf bestimmte Mikroorganismen beschränkte antimikrobielle Wirkung (Inouye et al . Journal ofHowever, according to the literature, carvone or menthone show significant antimicrobial activity, although limited to certain microorganisms (Inouye et al. Journal of
Antimicrobial Chemotherapy 47 (2001) 565-573; Kim et al . Journal of Agricul ture and Food Chemistry 43 (1995) 2839- 2845) . Perillaalkohol wurde in der DE 692 18 933 T2, die auch die Synthese des Perillaalkohols beschreibt, als Bakterien- und Hefen-abtötendes Mittel offenbart. Perillasäure wurde hierin nicht erwähnt. In der DE 27 28 921 C3 wird die Verwendung von Farnesol wegen der spezifischen Aktivität gegen Corynebacterien und Staphylokokken als Bakteriostatikum in Körperdesodorantien vorgeschlagen, allerdings bei einer Einsatzkonzentration von mindestens 0,3 Gew.-%. Farnesol wird hierin als unwirksam gegen Hefen beschrieben. Für Geraniol wurden antibakterielle Aktivitäten gegen gram-negative Bakterien (E. coli , Haemophil us infl uenza , Sal onella typhimuri um, Listeria und Vibrio vulnificus) und grampositive Bakterien (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes und Staphylococcus aureus) nachgewiesen (Inouye et al. Journal of An timicrobial Chemotherapy 47 (2001) 565-573) .Antimicrobial Chemotherapy 47 (2001) 565-573; Kim et al. Journal of Agricultural and Food Chemistry 43 (1995) 2839-2845). Perilla alcohol was disclosed in DE 692 18 933 T2, which also describes the synthesis of perilla alcohol, as a bacterial and yeast-killing agent. Perillic acid was not mentioned here. DE 27 28 921 C3 proposes the use of farnesol as a bacteriostat in body deodorants because of the specific activity against Corynebacteria and staphylococci, but at an application concentration of at least 0.3% by weight. Farnesol is described herein as ineffective against yeast. Antibacterial activities against gram-negative bacteria (E. coli, Haemophil us infl uenza, Sal onella typhimuri um, Listeria and Vibrio vulnificus) and gram-positive bacteria (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes and Staphylococcus aureus) have been demonstrated for geraniol (Inouye et al. Journal of An timicrobial Chemotherapy 47 (2001) 565-573).
Alkohole und Aldehyde sind bereits als antimikrobiell wirksam bekannt. So werden Ethanol oder Propanol ebenso wie Formaldehyd seit langer Zeit als Konservierungsmittel eingesetzt. Die zu den Phenylhydroxy-alkylethern gehörende Verbindung Phenoxyethanol wird ebenfalls seit langem in der pharmazeutischen und kosmetischen Industrie als Konservierungsmittel eingesetzt. Eugenol, Isoeugenol, Citral oder Hydroxycitral sind Monoterpene mit freien Hydroxyl- oder
Aldehydgruppen, die antimikrobielle Wirkung zeigen und in Kosmetika oder Pharmazeutika Verwendung finden. Der Einsatz insbesondere aldehydischer Verbindungen in Kosmetika oder Pharmazeutika ist jedoch gesundheitlich sehr bedenklich. Aldehyde stellen bekannte Kontaktallergene dar. So konnten für die Duftstoffe Anisaldehyd, Citral, Benzaldehyd, Piperonal und Perillaaldehyd allergene Hautreaktionen beobachtet werden (Watanabe et al . Journal of Heal th Science 47 (2001) 327-329) . Dabei reagieren Aldehyde auf der menschlichen Haut sensibilisierend, indem sie mit Hautproteinen durch Bildung Schiff'scher Basen oder über Michael Addition Haptene bilden (Dupuis & Benezra. Allergie contact dermatitis to simple chemicals. New York. Marcel Dekker Inc. 1982; Majeti & Suskind Con tact Derma ti tis 3 (1977) 16-18) . In zahlreichen Studien wurde exemplarisch gezeigt, dass sowohl Zimtaldehyd als auch Zimtalkohol, der durch hauteigenen Enzyme in Zimtaldehyd umgewandelt wird, hautsensibilisierend wirken, Zimtsäure jedoch nicht (Cheung et al. Journal of Derma tological Science 31 (2003 9-19). Nach Sensibilisierung von Meerschweinchenhaut mit Zimtaldehyd zeigten Meerschweinchen 15-fach niedrigere Kreuzreaktionen mit Zimtalkohol als mit Zimtaldehyd und sogar 25-fach niedrigere Kreuzreaktionen mit Zimtsäure als mit Zimtaldehyd (Weibel et al. Acta Dermati ca Venereol . 69 (1989) 302-307) . Das Monoterpen Perillaaldehyd ruft im Gegensatz zu Perillasäure Hautirritationen hervor (Okazaki et al . Skin Research 24 (1982) 250-256). Motoyoschi et al . (Cosmetics & Toiletries 94 (1979) 41-48) zeigten, dass die als Parfumkomponenten eingesetzten Monoterpene Linalool. Geraniol, Citral und Citronellol ein signifikant größeres hautirritierendes Potenzial aufweisen als die Ester Linalylacetat oder Geranylacetat .
Aufgrund ihres demzufolge signifikant geringeren allergenen und hautsensibilisierenden Potenzials würden Monoterpensäuren oder Derivate der Monoterpensäuren oder -alkohole besonders attraktive antimikrobielle Verbindungen darstellen.Alcohols and aldehydes are already known to have antimicrobial activity. For example, ethanol or propanol as well as formaldehyde have been used as preservatives for a long time. The compound phenoxyethanol, which belongs to the phenylhydroxyalkyl ethers, has also long been used as a preservative in the pharmaceutical and cosmetic industry. Eugenol, isoeugenol, citral or hydroxycitral are monoterpenes with free hydroxyl or Aldehyde groups that show antimicrobial activity and are used in cosmetics or pharmaceuticals. However, the use of aldehydic compounds in particular in cosmetics or pharmaceuticals is very unsafe for health. Aldehydes are known contact allergens. For example, allergenic skin reactions were observed for the fragrances anisaldehyde, citral, benzaldehyde, piperonal and perillaaldehyde (Watanabe et al. Journal of Health Science 47 (2001) 327-329). Aldehydes react sensitizing to human skin by forming haptens with skin proteins by forming Schiff bases or via Michael Addition (Dupuis & Benezra. Allergy contact dermatitis to simple chemicals. New York. Marcel Dekker Inc. 1982; Majeti & Suskind Con tact Derma ti tis 3 (1977) 16-18). Numerous studies have shown that cinnamaldehyde as well as cinnamon alcohol, which is converted into cinnamaldehyde by the skin's own enzymes, have a skin-sensitizing effect, but cinnamic acid does not (Cheung et al. Journal of Dermatological Science 31 (2003 9-19) Guinea pig skin with cinnamaldehyde showed guinea pigs 15 times lower cross-reactions with cinnamon alcohol than with cinnamaldehyde and even 25 times lower cross-reactions with cinnamic acid than with cinnamaldehyde (Weibel et al. Acta Dermati ca Venereol. 69 (1989) 302-307). The monoterpene calls perilla aldehyde in contrast to perillic acid, it causes skin irritation (Okazaki et al. Skin Research 24 (1982) 250-256). Motoyoschi et al. (Cosmetics & Toiletries 94 (1979) 41-48) showed that the monoterpenes used as perfume components are Linalool. Geraniol, Citral and citronellol have a significantly greater skin-irritating potential than the esters linalyl acetate or geranyl acetate. Because of their significantly lower allergenic and skin-sensitizing potential, monoterpenic acids or derivatives of monoterpenic acids or alcohols would represent particularly attractive antimicrobial compounds.
In Pflanzenölen kommen Monoterpene insbesondere als Alkohole oder Aldehyde vor. Ätherisches Zitronengrasöl besteht zu etwa 70% aus Citral, Korianderöl zu 74% aus Linalool, Zimtöl zu etwa 60% aus Zimtaldehyd und Geraniumöl zu 30% aus Citronellol und zu 10% aus Linalool. Monoterpensäuren reichern sich in Pflanzen nur in geringen Prozentanteilen an. Aufgrund der oben genannten Problematik bei der Verwendung von Alkoholen und Aldehyden ist der Einsatz der meisten ätherischen Öle in Kosmetika abzulehnen und die Applikation definierter Monoterpensäuren vorzuziehen.In vegetable oils, monoterpenes occur especially as alcohols or aldehydes. Lemongrass essential oil consists of approximately 70% citral, coriander oil 74% linalool, cinnamon oil approximately 60% cinnamaldehyde and geranium oil 30% citronellol and 10% linalool. Monoterpenic acids accumulate in plants only in small percentages. Because of the problems mentioned above when using alcohols and aldehydes, the use of most essential oils in cosmetics should be rejected and the application of defined monoterpenic acids should be preferred.
Im Gegensatz zu Monoterpenen mit freier Alkohol-, Aldehydoder Ketogruppe werden Monoterpensäuren, zu denen beispielsweise Perillasäure, Citronellsäure oder Geraniumsäure zählen, Derivate der Monoterpenalkohole und Derivate der Monoterpensäuren in der Literatur nahezu nicht mit antimikrobiellen Wirkungen in Verbindung gebracht. Das aromatische Monoterpen Carvacrol weist eine Hydroxylgruppe auf, die sich als essentiell für die antimikrobielle Wirkung der Verbindung herausgestellt hat. Jedoch zeigen weder der Methylester des Carvacrols noch Cymen, das sich von Carvacrol durch das Fehlen der Hydroxylgruppe unterscheidet, antimikrobielle Wirkung (ültee et al. Applied and Environmen tal Microbiology 68 (2002) 1561-1568) . Die antibakterielle Wirkung von Citronellsäure wurde bisher nur gegen Mycobacteri um tuberculosis beschrieben (0. Okuda & K.K. Soran, Fragrance Chemistry Comprehensive Bibliography II, 1968; 1.15, S. 1140). In der US Patentschrift 5,658,584 wird eine antimikrobielle Formulierung bestehend aus einer
Mischung von Hinokitiol und Citronellsäure zur Anwendung in Toiletten- und Haushaltsartikeln vorgeschlagen. Es wurden weder antimikrobielle Aktivitäten der Einzelsub≤tanzIn contrast to monoterpenes with free alcohol, aldehyde or keto groups, monoterpenic acids, which include, for example, perillic acid, citronellic acid or geranic acid, derivatives of monoterpene alcohols and derivatives of monoterpenic acids are almost not associated with antimicrobial effects in the literature. The aromatic monoterpene carvacrol has a hydroxyl group which has been found to be essential for the antimicrobial activity of the compound. However, neither the methyl ester of carvacrol nor cymen, which differs from carvacrol in that it lacks the hydroxyl group, has no antimicrobial activity (ültee et al. Applied and Environmen tal Microbiology 68 (2002) 1561-1568). The antibacterial effect of citronellic acid has so far only been described against Mycobacteri um tuberculosis (0. Okuda & KK Soran, Fragrance Chemistry Comprehensive Bibliography II, 1968; 1.15, p. 1140). In US Pat. No. 5,658,584 an antimicrobial formulation consisting of a Mixture of hinokitiol and citric acid suggested for use in toilet and household items. There were no antimicrobial activities of the single substance
Citronellsäure noch weitere Monoterpensäuren oder deren antimikrobielle Wirkungen beschrieben. Auch werden keine antimikrobiellen Wirkungen gegen Mikroorganismen, die Schuppen, Dermatomykosen, Körpergeruch oder Akne verursachen, beschrieben .Citronellic acid also described other monoterpenic acids or their antimicrobial effects. No antimicrobial effects against microorganisms that cause dandruff, dermatomycoses, body odor or acne are described.
Seit langem ist bekannt, dass Bakterien, Hefen und Schimmelpilze organische Materialien, insbesondere bei Feuchtigkeitsoder Luftzutritt, in unerwünschter Weise verändern. Gefährdet sind kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen wie Salben, Cremes, Hydrogele, Emulsionen, Pasten, Tinkturen, Pumpsprays, Zahncremes, Reinigungsmilche oder Säfte, ebenso wie Lebensmittel oder technische Produkte, zum Beispiel Wandanstriche oder Farben. Dabei sind insbesondere solche Zubereitungen, Lebensmittel oder Produkte gefährdet, die entweder selbst wasserhaltig sind oder die im Laufe ihrer Entstehung, Lagerung oder Verwendung Feuchtigkeit ausgesetzt sind.It has long been known that bacteria, yeasts and molds change organic materials in an undesirable manner, especially when they are exposed to moisture or air. Cosmetic and pharmaceutical preparations such as ointments, creams, hydrogels, emulsions, pastes, tinctures, pump sprays, toothpastes, cleansing milks or juices are at risk, as are foods or technical products, for example wall paintings or paints. Preparations, foods or products that are either themselves watery or that are exposed to moisture in the course of their formation, storage or use are particularly at risk.
Die Zersetzung von Kohlenhydraten, Eiweißen oder Fetten in solchen Produkten ist schon äußerlich durch das Auftreten von Trübungen, Färbungen und fremdartigen Gerüchen, der Bildung von Schimmelrasen oder dem Aufsteigen von Bläschen erkennbar. Der Befall mit Mikroorganismen führt häufig aber nicht nur zu Veränderungen des äußerlichen Bildes, sondern auch zur Beeinträchtigung der Qualität des befallenen Produkts. Viele Mikroorganismen zerstören nicht nur wertvolle Inhaltsstoffe, sondern produzieren auch gesundheitsschädliche Stoffwechselprodukte. So können z.B. in Kosmetika durch Zersetzung von Fetten oder Ölen hautirritierende Substanzen entstehen.
Solche Produkt-Kontaminationen mit Stoffwechselprodukten können durch gram-negative oder gram-positive Bakterien, durch Hefen oder durch Schimmelpilze hervorgerufen werden. Zu den gram-negativen Bakterien gehören beispielsweise Escherichia coli , Salmonella typhimuri um oder Pseudomonas aeruginosa . Den gram-positiven Bakterien gehören u.a. Bacill us subtilis , Staphylococcus aureus oder Micrococcus varians an. Als Schimmelpilze werden beispielsweise Gießkannen-, Pinsel- oder Brotschimmelarten der Klasse der Askomyzeten oder Köpfchenschimmelarten der Klasse der Zygomyceten bezeichnet. Bekannte Hefen sind beispielsweise Candida albicans oder Saccharomyces cerevisiae .The decomposition of carbohydrates, proteins or fats in such products can already be recognized externally by the appearance of cloudiness, coloring and strange smells, the formation of mold lawn or the rising of bubbles. The infestation with microorganisms often leads not only to changes in the external appearance, but also to the quality of the infected product. Many microorganisms not only destroy valuable ingredients, but also produce harmful metabolic products. In cosmetics, for example, skin-irritating substances can develop through the decomposition of fats or oils. Such product contamination with metabolic products can be caused by gram-negative or gram-positive bacteria, by yeasts or by mold. Gram-negative bacteria include, for example, Escherichia coli, Salmonella typhimuri um or Pseudomonas aeruginosa. The gram-positive bacteria include Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus or Micrococcus varians. Molds are, for example, watering can, brush or bread mold types from the class of the askomycetes or head mold types from the class of the zygomycetes. Known yeasts are, for example, Candida albicans or Saccharomyces cerevisiae.
Um durch diese Organismen verursachte, unerwünschte Verände- rungen zu verhindern oder zu verzögern werden den Produkten daher Konservierungsmittel zugesetzt; diese sind antimikro- biell wirksam, wobei der Begriff antimikrobiell sowohl für die Inhibierung des Wachstums und der Vermehrung von Mikroorganismen als auch für die Abtötung vorhandener Mikro- Organismen steht.In order to prevent or delay undesired changes caused by these organisms, preservatives are therefore added to the products; these are antimicrobial, the term antimicrobial both for the inhibition of the growth and the multiplication of microorganisms and for the killing of existing microorganisms.
Zahlreiche synthetische Konservierungsstoffe, z.B. in Kosmetika, zeigen allerdings ein hohes Allergiepotential. So reizen Formaldehyd oder Formaldehydfreisetzer Schleimhäute und Augen, lassen die Haut altern und haben sich zum Teil in Tierversuchen als krebserregend und allergen erwiesen.Numerous synthetic preservatives, e.g. in cosmetics, however, show a high allergy potential. For example, formaldehyde or formaldehyde releasers irritate the mucous membranes and eyes, age the skin and have been shown to be carcinogenic and allergenic in animal experiments.
Auch halogenorganische konservierende Verbindungen mit Chlor, Brom, Fluor oder Jod sind oft hautreizend und können Aller- gien auslösen. Einige dieser Verbindungen reichern sich in der Umwelt und im Fettgewebe des Menschen an und stehen im Verdacht, krebserregend zu sein.
Auf das allergene und hautsensibilisierende Potenzial insbesondere von Verbindungen, auch Monoterpenen, mit freier Aldehydgruppe wurde bereits oben eingegangen.Halogen-organic preservative compounds with chlorine, bromine, fluorine or iodine are often irritating to the skin and can trigger allergies. Some of these compounds accumulate in the environment and in adipose tissue in humans and are suspected of being carcinogenic. The allergenic and skin-sensitizing potential, in particular of compounds, including monoterpenes, with a free aldehyde group has already been discussed above.
Ein großes Problem bei der Auswahl geeigneter Konservierungsmittel ist auch, dass antibakterielle Verbindungen normalerweise keine Wirkung gegen Hefen oder Pilze zeigen, während Verbindungen, die gegen Hefen und Pilze wirken, nicht oder nur wenig antibakteriell wirksam sind. Dieses Phänomen findet sich bei vielen Antibiotika wieder. So sind antibakterielle Antibiotika wie Ampicillin oder Streptomycin wirkungslos gegen Pilze, während Hefen- oder Schimmelpilzeabtötende Substanzen wie Nystatin oder Clotrimazol unwirksam gegen Bakterien sind. Das gebräuchliche Konservierungsmittel Phenoxyethanol wirkt insbesondere gegen gram-negative Bakterien und nur unzureichend gegen viele gram-positive Bakterien .Another major problem in the selection of suitable preservatives is that antibacterial compounds normally have no activity against yeasts or fungi, while compounds which act against yeasts and fungi are not or have little antibacterial activity. This phenomenon is found in many antibiotics. Antibacterial antibiotics such as ampicillin or streptomycin are ineffective against fungi, while yeast or mold-killing substances such as nystatin or clotrimazole are ineffective against bacteria. The common preservative phenoxyethanol works especially against gram-negative bacteria and only inadequately against many gram-positive bacteria.
Aus der Kosmetikindustrie ist bekannt, dass gegen den Schimmelpilz Aspergill us, insbesondere gegen Aspergill us niger wirksame antifungale Verbindungen kaum existieren. Für das Monoterpen Citral wurden antimikrobielle Wirkung gegen die Schimmelpilze Microsporum gypseum, Aspergillus fumiga tus verschiedene Pe-nicilliu-m-Arten und Tri chophyton mentagrophytes beschrieben (Dünn. Honours thesis, University of Adelaide (1998); Balacs . I . Journal Aromatherapy 4 (1993) 25), jedoch nicht gegen Aspergill us niger.It is known from the cosmetics industry that there are hardly any antifungal compounds effective against the Aspergillus mold, especially against Aspergillus. For the monoterpene citral, antimicrobial activity against the molds Microsporum gypseum, Aspergillus fumiga tus various types of Pe-nicilliu-m and Tri chophyton mentagrophytes have been described (Dünn. Honors thesis, University of Adelaide (1998); Balacs. I. Journal Aromatherapy 4 ( 1993) 25), but not against Aspergill us niger.
Von großem Interesse sind daher antimikrobielle Wirkstoffe, die gleichzeitig gegen gram-negative Bakterien, gram-positive Bakterien, Hefen und Schimmelpilze wirken. Von besonderem Interesse sind dabei vor allem solche auch gegen Schimmelpilze wie Aspergillus wirksamen antimikrobiellen Substanzen, vorzugsweise solche natürlichen Ursprungs.
Es ist daher eine bevorzugte Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und Zusammensetzungen bereitzustellen, die gegen Bakterien, Hefen und/oder Schim- melpilze wirksam sind, vorzugsweise von Verbindungen, die gleichzeitig gegen Bakterien, Hefen und Schimmelpilze wirksam sind.Antimicrobial agents that act simultaneously against gram-negative bacteria, gram-positive bacteria, yeasts and mold are therefore of great interest. Of particular interest are those antimicrobial substances which are also effective against molds such as Aspergillus, preferably those of natural origin. It is therefore a preferred object of the present invention to provide compounds and compositions which are active against bacteria, yeasts and / or molds, preferably compounds which are simultaneously active against bacteria, yeasts and molds.
Ein weiterer, wichtiger Aspekt ist die kosmetische oder pharmazeutische Behandlung von Schuppen verursachenden Mikroorganismen. Für mit einer Bildung von Hautschuppen einhergehende Hautveränderungen sind lipophile Hefe-Arten, insbesondere Malassezia für für (vormals Pi tyrosporum ovale) in der Myzelform verantwortlich. Dieser Organismus siedelt sich insbesondere in Hautbereichen mit hohen Konzentrationen an freien, langkettigen Fettsäuren an. Scheiden die Talgdrüsen beispielsweise auf dem behaarten Kopf oder im Gesicht vermehrt Sebum (Talg) aus, können infolge einer Besiedelung dieser Regionen durch Malassezia furfur unerwünschte, zum Teil pathologische Hautveränderungen auftereten. Solche Hautveränderungen sind beispielsweise Pi tyrlasis versi color (Kleienpilzflechte) , Seborrhoea oleosa und Seborrhoea si cca, insbesondere in Form der Kopfschuppen ( Seborrhoea capi tis) oder Pityrosporum-Follikulitis . Personen mit solchen Hautschuppenbildungen werden üblicherweise noch mit keratolytischen oder entzündungshemmenden, proliferationsinhibierende (die Zellteilung hemmende) Präparaten behandelt. Proliferationsinhibierende Präparate enthalten häufig übelriechende Wirkstoffe, beispielsweise Teer-Präparate, oder aus gesundheitlicher und/oder umweltrelevanter Sicht umstrittene Metallverbindungen wie Cadmium-, Zink- oder Selensalze. Die alleinige Verwendung eines Keratolytikums, beispielsweise Salicylsäure, hat lediglich die Ablösung der momentan vorhandenen Schuppen zur
Folge und beseitigt nicht die wirkliche Ursache der Schuppenbildung .Another important aspect is the cosmetic or pharmaceutical treatment of dandruff-causing microorganisms. Lipophilic yeast species, especially Malassezia for (formerly Pi tyrosporum ovale) in the mycelium form are responsible for skin changes associated with the formation of dandruff. This organism settles in particular in skin areas with high concentrations of free, long-chain fatty acids. If the sebum glands on the hairy head or face, for example, increasingly excrete sebum (sebum), undesirable and sometimes pathological skin changes can occur as a result of Malassezia furfur being colonized in these regions. Such skin changes are, for example, Pi tyrlasis versi color (bran fungus), Seborrhoea oleosa and Seborrhoea si cca, in particular in the form of dandruff (Seborrhoea capi tis) or Pityrosporum folliculitis. People with such skin scales are usually treated with keratolytic or anti-inflammatory, proliferation-inhibiting (cell division-inhibiting) preparations. Proliferation-inhibiting preparations often contain malodorous active substances, for example tar preparations, or controversial metal compounds such as cadmium, zinc or selenium salts from a health and / or environmentally relevant point of view. The sole use of a keratolytic, for example salicylic acid, has only the detachment of the currently existing dandruff Do not follow and eliminate the real cause of dandruff.
Von besonderer Attraktivität ist dagegen der Einsatz antimikrobieller Wirkstoffe zur kosmetischen oder pharmazeutischen Behandlung von Schuppen verursachenden Hefen, da diese Wirkstoffe die eigentliche Ursache der Schuppenbildung bekämpfen. Zu solchen momentan genutzten antifungalen Mitteln zählen ebenfalls die aus gesundheitlicher und/oder umweltrelevanter Sicht umstrittenen Metallverbindungen wie Cadmium-, Zink- oder Selensalze oder unangenehm riechende ätherische Öle wie beispielsweise Thymian- oder Rosmarinöl .On the other hand, the use of antimicrobial agents for the cosmetic or pharmaceutical treatment of yeast causing dandruff is particularly attractive, since these agents combat the actual cause of dandruff formation. Such antifungal agents currently used also include the metal compounds, such as cadmium, zinc or selenium salts, which are controversial from a health and / or environmental point of view, or unpleasant-smelling essential oils such as thyme or rosemary oil.
Es ist daher eine bevorzugte Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen und Zusammensetzungen bereit zu stellen, welche gegen die Schuppen verursachende Hefe Malassezia furfur wirken, in kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen gegen die Schuppen verursachende Hefe Malassezia furfur eingesetzt werden können und die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile nicht aufweisen .It is therefore a preferred object of the present invention to provide compounds and compositions which act against the dandruff-causing yeast Malassezia furfur, can be used in cosmetic or pharmaceutical preparations against the dandruff-causing yeast Malassezia furfur and which are known from the prior art Do not have disadvantages.
Ein weiteres Problem, das es zu lösen gilt, ist die kosmetische oder pharmazeutische Behandlung bestimmter Dermatomykosen verursachender Mikroorganismen. Von Dermatomykosen spricht der Fachmann, wenn gewisse Pilzarten in Haut, Haare, Haarfollikel sowie Finger- und Zehennägel eindringen und infolgedessen Symptome wie Bläschen, Rötungen, Abschälungen, Schrunden oder Erosionen, häufig verbunden mit Juckreiz oder allergischem Ekzem, auftreten. Hefemykosen können beispielsweise durch fakultativ pathogene Candida- Arten hervorgerufen werden. Schimmelmykosen treten infolge einer Infektion beispielsweise mit Aspergill us-Arten auf.
Dermatomykosen lassen sich zwar prinzipiell mit antifungalen Antibiotika bekämpfen. Topisch verabreichte Antibiotika beeinträchtigen jedoch in hohem Maße die physiologische Hautflora und behindern somit den natürlichen Hautheilungsprozeß. Desweiteren zeigen viele pathogene Pilze mittlerweile unvorhersehbare Resistenzen gegen Antibiotika, so dass von einer derartigen Behandlung von Dermatomykosen abzuraten ist. Pharmazeutisch werden Dermatomykosen mit Formulierungen, welche beispielsweise Menthol, Salicylsäure oder Kresol enthalten, therapiert. Diese Verbindungen riechen jedoch streng und reizen die Haut stark bis hin zur Schmerzauslösung .Another problem to be solved is the cosmetic or pharmaceutical treatment of certain dermatomycosis causing microorganisms. The specialist speaks of dermatomycoses when certain types of fungus penetrate the skin, hair, hair follicles as well as fingernails and toenails and consequently symptoms such as blisters, redness, peeling, cracks or erosions, often associated with itching or allergic eczema. For example, yeast mycoses can be caused by facultatively pathogenic Candida species. Mold mycoses occur as a result of infection with, for example, Aspergillus species. In principle, dermatomycoses can be combated with antifungal antibiotics. Topically administered antibiotics, however, impair the physiological skin flora to a great extent and thus hinder the natural skin healing process. Furthermore, many pathogenic fungi now show unpredictable resistance to antibiotics, so that such treatment of dermatomycoses is not recommended. Dermatomycoses are treated pharmaceutically with formulations which contain, for example, menthol, salicylic acid or cresol. However, these compounds smell strongly and irritate the skin to the point of triggering pain.
Aufgrund dieser Nachteile des Standes der Technik ist es eine bevorzugte Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue und bisher nicht eingesetzte Verbindungen und Zusammensetzungen bereitzustellen, die antifungal gegen Candida- und/oder gegen Aspergillus-Arten wirken und in kosmetischen' oder pharmazeutischen Zubereitungen gegen Dermatomykosen eingesetzt werden können.Because of these disadvantages of the prior art, it is a preferred object of the present invention to provide new and not previously used compounds and compositions which are antifungal against Candida and / or against Aspergillus species and are used in cosmetic 'or pharmaceutical preparations against dermatomycoses can.
Im Zusammenhang mit der Bereitstellung antimikrobiell wirksamer Zubereitungen spielt ferner die kosmetische oder pharmazeutische Vorbeugung und/oder Behandlung von Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen eine besondere Rolle. Zur Vorbeugung oder Behandlung unangenehmer Körpergerüche, welche durch die Einwirkung bestimmter Hautbakterien auf den zunächst nahezu geruchlosen Schweiß infolge der Bildung von stark riechenden Zersetzungsprodukten entstehen, werden desodorierende Mittel eingesetzt. Zur Verwendung kommen einerseits Moleküle, welche Gerüche lediglich absorbieren oder überdecken, die eigentliche mikrobielle Schweißzersetzung aber nicht verhindern. Zur
Bekämpfung unangenehmer Körpergerüche werden andererseits auch Antitranspirantien eingesetzt, welche die Schweißbildung unterbinden oder stark hemmen, wie die als Adstringentien wirkenden Aluminium- oder Zirkoniumsalze . Die Wirksamkeit der genannten Antitranspirantien beruht auf der Bildung schwerlöslicher Niederschläge, welche die Ausgänge ekkriner Schweißdrüsen verstopfen und folglich den Schweißfluß unterdrücken. Während Zirkoniumsalze in Verwendung als Pumpspray toxische Aerosole bilden können, werden beim Einsatz von Aluminiumsalzen, insbesondere sauren Aluminiumsalzen, häufig Hautirritationen, Rötungen und Juckreiz beobachtet. Im Gegensatz zu Antitranspirantien handelt es sich bei kosmetischen oder pharmazeutischen Mitteln mit desodorierender Wirkung um eine Klasse von Mitteln, die nicht auf das Schweißvolumen einwirken, sondern aufgrund ihrer antimikrobiellen Wirkung die an der Zersetzung des Schweißes beteiligten Bakterien abtöten. An der Entstehung unangenehmer Körpergerüche sind maßgeblich coryneforme Bakterien, insbesondere die Bakterienart Corynebacteri um xerosis beteiligt. Als antimikrobielle Wirkstoffe gegen Corynebacteri um xerosis werden momentan in der Kosmetikindustrie zunehmend kritisch hinterfragte Phenolderivate mit oder ohne Halogensubstituenten, quarternäre Ammoniumverbindungen oder organische Quecksilberverbindungen beschrieben. Insbesondere die verbreiteten halogenierten Phenolderivate gelten als gesundheitlich bedenklich und riechen häufig unangenehm phenolisch. Das Terpen Farnesol wird, insbesondere in Kombination mit Phexoxyethanol, als antimikrobieller Zusatz zu Deo-Formulierungen verwendet. Farnesol ist jedoch insbesondere gegen gram-positive Bakterien, zu denen auch die Körpergeruch verursachenden Corynebacterien zählen, in Konzentrationen unter 0,5% nicht ausreichend wirksam.
Problematisch ist ausserdem, dass Farnesol hautirritierendes und allergenes Potenzial aufweist.In connection with the provision of antimicrobially active preparations, the cosmetic or pharmaceutical prevention and / or treatment of microorganisms causing body odor also plays a special role. Deodorants are used to prevent or treat unpleasant body odors, which are caused by the action of certain skin bacteria on the initially almost odorless sweat due to the formation of strong-smelling decomposition products. On the one hand, molecules are used which only absorb or mask odors, but do not prevent the actual microbial decomposition of sweat. to To combat unpleasant body odors, on the other hand, antiperspirants are also used, which prevent or strongly inhibit perspiration, such as the aluminum or zirconium salts, which act as astringents. The effectiveness of the above-mentioned antiperspirants is based on the formation of poorly soluble precipitates, which block the outlets of eccrine sweat glands and consequently suppress the sweat flow. While zirconium salts can form toxic aerosols when used as a pump spray, skin irritation, redness and itching are frequently observed when using aluminum salts, especially acidic aluminum salts. In contrast to antiperspirants, cosmetic or pharmaceutical agents with a deodorant effect are a class of agents which do not affect the volume of sweat, but, because of their antimicrobial action, kill the bacteria involved in the decomposition of sweat. Coryneform bacteria, especially the bacterial species Corynebacteri um xerosis, play a major role in the development of unpleasant body odors. Phenol derivatives with or without halogen substituents, quaternary ammonium compounds or organic mercury compounds are increasingly being critically questioned in the cosmetics industry as antimicrobial agents against Corynebacteri um xerosis. In particular, the widely used halogenated phenol derivatives are considered to be harmful to health and often have an unpleasant phenolic smell. The terpene farnesol is used, especially in combination with phexoxyethanol, as an antimicrobial additive to deodorant formulations. Farnesol, however, is not particularly effective against gram-positive bacteria, which also include body odor-causing corynebacteria, in concentrations below 0.5%. Another problem is that farnesol has skin-irritating and allergenic potential.
Daher ist es eine bevorzugte Aufgabe der vorliegenden Erfindung, antimikrobielle Verbindungen und Zusammensetzungen zur kosmetischen oder pharmazeutischen Vorbeugung und/oder Behandlung von Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen bereitzustellen, die die vorgenannten Nachteile nicht aufweisen .It is therefore a preferred object of the present invention to provide antimicrobial compounds and compositions for the cosmetic or pharmaceutical prevention and / or treatment of body odor-causing microorganisms which do not have the aforementioned disadvantages.
Ein weiterer, wichtiger Aspekt betrifft die kosmetische oder pharmazeutische Behandlung von Akne verursachenden Mikroorganismen. Die Hauterkrankung Akne ist gekennzeichnet durch entzündliche oder nicht entzündliche Knötchen, ausgehend von verstopften Haarfollikeln, die zur Bildung von Mitessern (Komedonen) , Pusteln, Abzessen oder Narben führen kann. Die häufigste Erscheinungsform, Acne vulgaris, tritt vorwiegend in der Pubertät auf. Als Ursachen für Acne vulgaris zählen die Verhornung und Verstopfung der Haarfollikelmündungen, eine vermehrte Taigproduktion und die Produktion" gewebeschädigender Enzyme und freier Fettsäuren durch das anaerobe, gram-positive, coryneforme Bakterium Propionibacteri um acnes . Folgen der Stoffwechselaktivitäten von Propionibacteri um acnes sind die Aktivierung der Komplementkaskade und die Auslösung von Entzündungsreaktionen. In der topischen Akne-Behandlung werden neben stark hautreizenden komedolytischen Retinoiden, beispielsweise Tretinoin, insbesondere antibakterielle Wirkstoffe gegen Propionibacteri um acnes eingesetzt. Von einer zur Zeit noch angewandten Antibiotika-Verabreichung ist abzuraten, da Resistenzen gegen die üblichen Antibiotika, wie beispielsweise Erythromycin oder Clindamycin, bei Propionibacterium acnes häufig beobachtet werden. Alternative
antibakterielle Verbindungen sind Benzoylperoxid oder Azelainsäure . Eine topische Applikation von Benzoylperoxid führt bei vielen Betroffenen zu Hautirritationen wie Brennen, Rötungen oder Schuppungen. Zudem bleicht das starke Oxidationsmittel Benzoylperoxid Haare und Kleidungsstücke aus . Azelainsäure wirkt zwar weniger hautirritierend, zeigt jedoch auch deutlich geringere antibakterielle Aktivitäten gegen Propionibacterium acnes . Die Verwendung von Terpenen zur Behandlung von Acne vulgaris ist kaum beschrieben. Lediglich in der US-Patentschrift 5,453,276 ist die Verwendung einer Formulierung aus Indol und einer natürlichen Substanz, beispielsweise Farnesol, Citronellol oder Limonen zur Behandlung von Propionibacterium acnes erwähnt. Monoterpensäuren, Geraniol oder Derivate von Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol oder Citronellol werden nicht beschrieben. Die US-Patentschrift 5,175,190 beschreibt die Behandlung von Hautverletzungen mit Hilfe verschiedener Säuren, u.a. auch Geraniumsäure. Die zugrundeliegende Wirkung ist nicht antimikrobiell sondern basierend auf einer Zell- Lyse, ausgelöst durch die Applikation von Formulierungen mit über 7% Säure. In der angegebenen Konzentration ist die topische Applikation von Säuren wegen des gewebeschädigenden Potenzials nicht zu empfehlen. In den US-Patentschriften 6,423,329, 6,344,218, 5,411,742 und 5,082,656 wird Geraniol als Zusatz zu Akne-Behandlungsmitteln vorgeschlagen. Dabei wird Geraniol nur als Parfüm oder Penetrations-Verstärker und nicht als antimikrobieller Wirkstoff verwendet. In früheren Patentanmeldungen wurde zur Behandlung von Acne vulgaris die Verwendung verschiedener, natürlich vorkommender Verbindungen, beispielsweise Totarol (JP-A-311019) , Sempervirol (JP-A-1-311020) oder Ferruginol (JP-A-1-311018) , vorgeschlagen. Diese Substanzen können aber nur bedingt eingesetzt werden, da die zur Gewinnung genutzten natürlichen Quellen lediglich Spuren dieser Komponenten aufweisen.
Es ist daher eine bevorzugte Aufgabe der vorliegenden Erfindungen, neue antimikrobielle Verbindungen und Zusammensetzungen zur kosmetischen oder pharmazeutischen Behandlung des Akne verursachenden Bakteriums Propionibacterium acnes bereitzustellen, die die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile nicht aufweisen.Another important aspect relates to the cosmetic or pharmaceutical treatment of acne-causing microorganisms. The skin disease acne is characterized by inflammatory or non-inflammatory nodules, starting from blocked hair follicles, which can lead to the formation of blackheads (comedones), pustules, abscesses or scars. The most common manifestation, acne vulgaris, occurs mainly during puberty. The causes of acne vulgaris include the cornification and constipation of the hair follicle mouths, an increased production of taig and the production of " tissue-damaging enzymes and free fatty acids by the anaerobic, gram-positive, coryneform bacterium Propionibacteri um acnes. Consequences of the metabolic activities of Propionibacteri um acnes are the activation of Complement cascade and the triggering of inflammatory reactions. In topical acne treatment, in addition to strong skin-irritating comedolytic retinoids, for example tretinoin, in particular antibacterial active substances against Propionibacteri um acnes are used. It is not advisable to administer antibiotics at present, since resistance to the usual antibiotics is advisable , such as erythromycin or clindamycin, are frequently observed in Propionibacterium acnes Antibacterial compounds are benzoyl peroxide or azelaic acid. A topical application of benzoyl peroxide leads to skin irritation such as burning, reddening or scaling in many sufferers. In addition, the strong oxidizing agent benzoyl peroxide bleaches hair and clothing. Azelaic acid is less irritating to the skin, but also shows significantly lower antibacterial activities against Propionibacterium acnes. The use of terpenes to treat acne vulgaris has hardly been described. Only the use of a formulation of indole and a natural substance, for example farnesol, citronellol or limonene, is mentioned in US Pat. No. 5,453,276 for the treatment of Propionibacterium acnes. Monoterpenic acids, geraniol or derivatives of geranic acid, citronellic acid, geraniol or citronellol are not described. US Pat. No. 5,175,190 describes the treatment of skin injuries using various acids, including geranic acid. The underlying effect is not antimicrobial but based on cell lysis, triggered by the application of formulations with over 7% acid. In the given concentration, topical application of acids is not recommended due to the tissue-damaging potential. In U.S. Patents 6,423,329, 6,344,218, 5,411,742 and 5,082,656, geraniol is suggested as an additive to acne treatment agents. Geraniol is only used as a perfume or penetration enhancer and not as an antimicrobial agent. In previous patent applications, the use of various naturally occurring compounds, for example Totarol (JP-A-311019), Sempervirol (JP-A-1-311020) or Ferruginol (JP-A-1-311018), was proposed for the treatment of acne vulgaris , However, these substances can only be used to a limited extent, since the natural sources used for their recovery only contain traces of these components. It is therefore a preferred object of the present invention to provide new antimicrobial compounds and compositions for the cosmetic or pharmaceutical treatment of the acne-causing bacterium Propionibacterium acnes which do not have the disadvantages known from the prior art.
Die gestellten Aufgaben werden dabei durch Verwendung von Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure und von Verbindungen, die von Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol und Citronellol abgeleitet sind, wie Ester, Amide und Hydroxycarbonsäureamidester, gelöst .The tasks are solved by using perillic acid, geranic acid, citronellic acid and compounds derived from geranic acid, citronellic acid, geraniol and citronellol, such as esters, amides and hydroxycarboxylic acid amide esters.
Zur Lösung werden insbesondere die Verwendungen nach den Ansprüchen 1 bis 25 sowie die Präparate und Mittel nach den Ansprüchen 26 bis 30 vorgeschlagen. Die Verwendung von Verbindungen, die gleichzeitig gegen Bakterien, Hefen und Schimmelpilze wirksam sind, sowie diese Verbindungen enthaltende kosmetische, dermatologische und pharmazeutische Präparate, Lebensmittel und Pflanzenschutzmittel sowie technischen Zubereitungen, sind ebenfalls Bestandteil der Erfindung. Ebenfalls Bestandteil der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen, die gegen Schuppen verursachende und/oder Dermatomykosen verursachende und/oder Körpergeruch verursachende und/oder Akne verursachende Mikroorganismen wirksam sind, sowie diese Verbindungen enthaltende kosmetische, dermatologische oder pharmazeutische Präparate.In particular, the uses according to claims 1 to 25 and the preparations and agents according to claims 26 to 30 are proposed as solutions. The use of compounds which are simultaneously active against bacteria, yeasts and molds, and cosmetic, dermatological and pharmaceutical preparations, foods and crop protection agents and industrial preparations containing these compounds are also part of the invention. Also part of the invention is the use of the compounds which are effective against dandruff-causing and / or dermatomycosis and / or body odor and / or acne-causing microorganisms, and cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparations containing these compounds.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I
The invention relates in particular to compounds of the general formula I.
bei der R CRVo (CO) R3 , COOR4 , CONR5R6 , COO (CH2 ) nCONR7R8, CORs oder COO(CH2)nCOR 1l0u ist, wobeiwhere R is CRVo (CO) R 3 , COOR 4 , CONR 5 R 6 , COO (CH 2 ) n CONR 7 R 8 , COR s or COO (CH 2 ) n COR 1 l 0 u , where
X-Z eine C-C-Einfachbindung oder eine C=C-Doρpelbindung kennzeichnet, d.h. X-Z CH-CH2 oder C=CH ist undX-Z denotes a single C-C bond or a C = C double bond, i.e. X-Z is CH-CH2 or C = CH and
R1 und R2 jeweils unabhängig von einander Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest sind,R 1 and R 2 are each independently hydrogen or a linear or branched alkyl radical,
R3 Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure oder Fettsäure, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert, sulfoniert oder aminiert ist, ist,R 3 is hydrogen or a linear or branched alkyl radical, alkenyl radical, alkynyl radical, a cycloaliphatic radical, a mono-, di-, tri- or polycyclic aryl radical, an alkyl radical of a branched or unbranched, saturated or unsaturated mono -, Di-, Tri-, or polycarboxylic acid or fatty acid, which is optionally hydroxylated, sulfonated or aminated one to more times,
R4 ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättig- ten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert ist, ist,R 4 is a linear or branched alkyl radical, alkenyl radical, alkynyl radical, a cycloaliphatic radical, a mono-, di-, tri- or polycyclic aryl radical, an alkyl radical of a branched or unbranched, saturated or unsaturated mono -, Di-, tri-, or polycarboxylic acid, which is optionally hydroxylated once to several times,
R5 und R6 jeweils unabhängig von einander Wasserstoff, ein Alkyl-, ein Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-,
Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycar- bonyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Carboxyalkyl-Rest sind, wobei der Alkylrest ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphati- scher Rest ist,R 5 and R 6 each independently of one another are hydrogen, an alkyl, a hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Are dialkylaminoalkyl, sulfoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl or carboxyalkyl radicals, the alkyl radical being a linear or branched alkanyl, alkenyl, alkynyl radical, an aromatic or cycloaliphatic radical,
n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist undn is an integer from 1 to 22 and
R7 und R8 unabhängig von einander Wasserstoff, ein Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl- oder Carboxy-Rest sind, wobei der Alkylrest ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest ist oder R7 und R8 gemeinsam ein cyclisches System bilden, das gegebenenfalls auch die Heteroatome 0, S, N enthält und gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarboxy-, Aminocarbonyl-Gruppen substituiert ist,R 7 and R 8 are independently hydrogen, an alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, sulfoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl or carboxy radical, the alkyl radical being a linear or branched alkanyl, alkenyl, alkynyl radical, an aromatic or cycloaliphatic radical or R 7 and R 8 together form a cyclic system which optionally also contains the heteroatoms 0, S, N and optionally one to more times by linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, hydroxy, carboxy, alkoxycarboxy, aminocarbonyl groups,
R9 und R10 jeweils der Rest einer -Aminosäure ist, der über seine NH2-Gruppe an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist,R 9 and R 10 are each the residue of an amino acid which is bonded to the carbonyl carbon atom via its NH 2 group,
sowie Salze derselben.as well as salts thereof.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist/sind in der vorstehenden FormelAccording to a preferred embodiment of the invention is / are in the above formula
R3 Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkanyl- Rest mit einer Kettenlänge von 1 oder 3 bis 8 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, ein linearer oder verzweigter Alkenyl-Rest aus der
Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3- Pentenyl, Citronellyl, Geranyl, ein linearer oder verzweigter Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propmyl, 2- But nyl, 3-Butιnyl, 2-Pentmyl, oder der Rest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Polycarbonsäure mit einer Lange von 2 bis 5 C- Atomen aus der Gruppe bestehend aus Oxalsäure, Ethyloxalsaure, Malonsaure, Bernsteinsaure, Glutarsaure oder der Rest einer Hydroxysaure mit einer Lange von 2 bis 5 C- Atomen aus der Gruppe bestehend aus Glycolsaure, Milchsäure, Apfelsaure, Hydroxybuttersaure, Gylcermsaure, Hydroxypropionsaure, Zitronensaure, Isozitronensaure oder Weinsaure, oder der Rest einer Aminosäure aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Glyc n oder Glutamm,R 3 is hydrogen or a linear or branched alkanyl radical with a chain length of 1 or 3 to 8 carbon atoms from the group consisting of methyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, a linear or branched alkenyl radical from the Group consisting of 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl, citronellyl, geranyl, a linear or branched alkynyl radical from the group consisting of propyl, 2-butyl, 3-butylyl, 2-pentmyl, or the rest of a branched or unbranched, saturated or unsaturated polycarboxylic acid with a length of 2 to 5 carbon atoms from the group consisting of oxalic acid, ethyl oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid or the rest of a hydroxy acid with a length of 2 to 5 carbon atoms. Atoms from the group consisting of glycolic acid, lactic acid, malic acid, hydroxybutyric acid, glyceric acid, hydroxypropionic acid, citric acid, isocitric acid or tartaric acid, or the rest of an amino acid from the group consisting of alanine, glyc n or glutamm,
R4 ein linearer oder verzweigter Alkanyl-Rest mit einerR 4 is a linear or branched alkanyl radical with one
Kettenlange von 1 bis 8 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, ein linearer oder verzweigter Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3- Pentenyl, Citronellyl, Geranyl, ein linearer oder verzweigter Alkmyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propmyl, 2- Butmyl, 3-Butιnyl, 2-Pentmyl, oder der Rest einer verzweigten oder unverzweigten, gesattigten oder ungesättigten Mono- oder Polycarbonsäure, die ein- bis fünffach hydroxyliert ist, wobei die Carbonsaure aus der Gruppe bestehend aus Glycolsaure, Milchsäure, Apfelsaure, Hydroxybuttersaure, Gylcermsaure, Hydroxypropionsaure, Zitronensaure, Isozitronensaure ausgewählt ist,Chain length of 1 to 8 carbon atoms from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, a linear or branched alkenyl radical from the group consisting of 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl, citronellyl, geranyl, a linear or branched alkmyl radical from the group consisting of propyl, 2-butyl, 3-butyl, 2-pentmyl, or the remainder of a branched or unbranched, saturated or unsaturated mono- or polycarboxylic acid which is hydroxylated one to five times, the carboxylic acid from the group consisting of glycolic acid, Lactic acid, malic acid, hydroxybutyric acid, glyceric acid, hydroxypropionic acid, citric acid, isocitric acid is selected,
R5 und R6 jeweils unabhängig von einander Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, oder Alkinyl- Rest m t einer Kettenlange von 1 bis 8 C-Atomen ist, wobei
der Alkanyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, der Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Proρenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 3-Pentenyl und der Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propmyl, 2-But nyl, 3-Butmyl, 2-Pentmyl ausgewählt ist,R 5 and R 6 are each independently hydrogen, a linear or branched alkanyl, alkenyl, or alkynyl radical with a chain length of 1 to 8 carbon atoms, where the alkanyl radical from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, the alkenyl radical from the group consisting of 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl and the alkynyl radical from the group consisting of propyl, 2-butyl, 3 -Butmyl, 2-Pentmyl is selected
R7 und R8 unabhängig von einander Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Rest mit einer Kettenlange von 1 bis 5 C-Atomenist, wobei der Alkanyl- Rest aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, der Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 3-Pentenyl und der Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propmyl, 2-Butmyl, 3-Butmyl, 2-Pentιnyl ausgewählt ist.R 7 and R 8 independently of one another are hydrogen, a linear or branched alkanyl, alkenyl or alkynyl radical with a chain length of 1 to 5 carbon atoms, the alkanyl radical being selected from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, the alkenyl radical from the group consisting of 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl and the alkynyl radical from the group consisting of propyl, 2-butmyl, 3- Butmyl, 2-Pentιnyl is selected.
Hier und im folgenden sind jeweils sowohl die R- als auch die S-Konflgurationen der Verbindungen sowie Gemische derselben, einschließlich racemischer Gemische, eingeschlossen. Die Be¬ zeichnung R/S gekennzeichnet kennzeichnet somit sowohl die R- als auch die S-Konfiguration von Verbindungen sowie Gemische dieser, einschließlich racemischer Gemische.Here and below, both the R and S configurations of the compounds and mixtures thereof, including racemic mixtures, are included. In the drawing Be ¬ R / S thus denotes both the R and S configuration of compounds and mixtures of these, including racemic mixtures.
Soweit die erf dungsgemaßen Verbindungen zur Salzbildung befähigt sind, werden unter 'Salzen' im Wesentlichen Saure- additionssalze bzw. Salze mit anorganischen Sauren aber auch Salze mit Basen verstanden. Bevorzugt sind insbesondere wasserlösliche Salze mit Sauren wie Salzsaure, Bromwasserstoff- saure, Phosphorsaure, Salpetersaure, Kohlensaure, Schwefel¬ saure, Toluolsulfonsaure . Beispiele für bevorzugte basische
Salze sind Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium- und Ammoniumsalze.Insofar as the compounds according to the invention are capable of salt formation, the term “salts” essentially means acid addition salts or salts with inorganic acids, but also salts with bases. Especially water-soluble salts with acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid, sulfur ¬ acid, toluenesulfonic acid are preferred. Examples of preferred basic Salts are lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum, magnesium and ammonium salts.
Die Erfindung betrifft insbesondere von Geraniol oder Citronellol abgeleitete Verbindungen der Formel I, bei der R CR1 (R2) 0 (CO) R3 ist, wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben .The invention relates in particular to compounds of the formula I derived from geraniol or citronellol, in which R is CR 1 (R 2 ) 0 (CO) R 3 , where R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above.
Die Erfindung betrifft somit gemäß einem ersten Aspekt Ester der Formel IIAccording to a first aspect, the invention thus relates to esters of the formula II
wobeiin which
X-Z die vorstehende Bedeutung hat,X-Z has the above meaning,
R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben undR 1 and R 2 have the above meaning and
R Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder unge¬ sättigten Mono-, Di-, Tri- oder Polycarbonsäure oder Fettsäure, die gegebenenfalls ein- bis mehrfach hydroxyliert, sulfoniert oder aminiert ist, ist,R is hydrogen or a linear or branched alkyl radical, alkenyl radical, alkynyl radical, a cycloaliphatic radical, a mono-, di-, tri-, or polycyclic aryl radical, an alkyl radical of a branched or unbranched, saturated or unsaturated ¬ saturated Mono-, di-, tri- or polycarboxylic acid or fatty acid, which is optionally hydroxylated, sulfonated or aminated one to more times,
sowie Salze derselben.
Unter 'linearer oder verzweigter Alkylrest' wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Kohlenwasserstoffrest der allgemeinen Formel CnH2n+ verstanden. Explizit eingeschlossen sind die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl, Eicosanyl und Octacosanyl .as well as salts thereof. In the context of the present invention, “linear or branched alkyl radical” is understood to mean a hydrocarbon radical of the general formula C n H 2n + . The residues methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Are explicitly included. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, decyl, dodecyl, eicosanyl and octacosanyl.
Nicht einschränkende Beispiele für ein erfindungsgemäßes lineares oder verzweigtes Alkenyl sind Propenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 3-Pentenyl, 1, 3-Hexadienyl u.a., d.h. für einen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere C-C-Doppelbindungen enthält .Non-limiting examples of a linear or branched alkenyl according to the invention are propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl, 1, 3-hexadienyl and others, i.e. for a hydrocarbon residue which contains one or more C-C double bonds.
'Alkinyl' steht für z.B. Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 4- Hexinyl, 1-Decinyl u.a., d.h. für einen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere C-C-Dreifachbindungen enthält.'Alkynyl' stands for e.g. Propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 4-hexynyl, 1-decynyl, etc., i.e. for a hydrocarbon radical containing one or more C-C triple bonds.
Es versteht sich, dass auch Kohlenwasserstoffreste eingeschlossen sind, die sowohl Doppel- als auch Dreifachbindungen enthalten.It is understood that hydrocarbon residues are also included which contain both double and triple bonds.
Unter cycloaliphatischen Resten sind allgemein cyclische ali- phatische Kohlenwasserstoff-Ringsysteme zu verstehen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sind, z.B. durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen .Cycloaliphatic radicals are generally understood to mean cyclic aliphatic hydrocarbon ring systems which are optionally mono- or polysubstituted, e.g. by alkyl, halogen, hydroxyl and / or amino groups.
Der Begriff Αryl ' kann mono-, di-, tri- oder polycyclisches Aryl wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl, Biphenylyl, Indacenyl u.a. sein und bezeichnet allgemein einzelne aromatische Kohlenstoffringe oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die gegebenenfalls ein- oder mehr¬ fach substituiert sind, wie z.B. durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- und/oder Amino-Gruppen.
Nichtlimitierende Beispiele für die vorstehend und im folgenden genannten verzweigten oder unverzweigten, gesattigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri- oder Polycarbonsauren oder -Fettsauren sind:The term Αryl 'can be mono-, di-, tri-, or polycyclic aryl such as phenyl, naphthyl, indenyl, fluorenyl, biphenylyl, indacenyl, inter alia, be and generally designated single aromatic carbon rings, or fused aromatic ring systems optionally substituted one or more ¬ times are substituted, such as by alkyl, halogen, hydroxyl and / or amino groups. Non-limiting examples of the branched or unbranched, saturated or unsaturated mono-, di-, tri- or polycarboxylic acids or fatty acids mentioned above and below are:
Ameisensaure, Essigsaure, Propansaure, Buttersaure, Valerian- saure, Hexansaure, Sorbinsaure, Ascorbmsaure, Laurmsaure, Palmitinsaure, Stearinsaure, Heptansaure, Octansaure, Pela- gonsaure, Stearinsaure, Olsaure, Palmitinsaure, Lmolsaure, L olensaure , Aconitsaure, Adipmsaure, Oxalsäure, Bern- stemsaure, Malonsaure, Apfelsaure, Fumarsaure, Phthalsaure, Adipmsaure, Pimel saure, Azelainsäure oder Sebacmsaure .Formic acid, acetic acid, propanoic acid, butyric acid, valeric acid, hexanoic acid, sorbic acid, ascorbic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, heptanoic acid, octane acid, pelagonic acid, stearic acid, oleic acid, palmitic acid, amic acid, lamic acid, lmoleic acid, lmoleic acid - Steric acid, malonic acid, malic acid, fumaric acid, phthalic acid, adipic acid, pimelic acid, azelaic acid or sebacic acid.
Darüber hinaus können die vorgenannten Sauren auch ein bis fünffach hydroxyliert sein. Beispiele für derartige Sauren sind u.a. Glykolsaure, Milchsaure, Apfelsaure, Hydroxybuttersaure, Weinsäure, Zitronensaure, Isozitronensaure und Glyce- rmsaure .In addition, the abovementioned acids can also be hydroxylated once to five times. Examples of such acids include Glycolic acid, lactic acid, malic acid, hydroxybutyric acid, tartaric acid, citric acid, isocitric acid and glyceric acid.
Des weiteren können die vorgenannten Sauren auch sulfoniert oder aminiert sein, d.h. eine Sulfo- bzw. Ammo-Guppe tragen. Beispiele für sulfonierte Sauren sind u.a. Sulfoessigsaure, 3-Sulfopropansaure, 3-Sulfobutansaure, Homocyste nsaure u.a. Beispiele für aminierte Sauren sind Aminosäuren wie Glycm, Alanin, Glutamm u.a.Furthermore, the aforementioned acids can also be sulfonated or aminated, i.e. wear a sulfo or ammo group. Examples of sulfonated acids include Sulfoacetic acid, 3-sulfopropanoic acid, 3-sulfobutanoic acid, homocystic acid, etc. Examples of aminated acids are amino acids such as Glycm, Alanin, Glutamm and others.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung ist R3 Wasserstoff oder ein linearer oder verzweigter Alkanyl-Rest mit einer Kettenlange von 1 oder 3 bis 8 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, e n linearer oder verzweigter Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3- Pentenyl, Citronellyl, Geranyl, ein linearer oder verzweigter
Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2- Butninyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl, oder der Rest einer verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Polycarbonsäure mit einer Länge von 2 bis 5 C- Atomen aus der Gruppe bestehend aus Oxalsäure, Ethyloxalsaure, Malonsaure, Bernsteinsäure, Glutarsaure oder der Rest einer Hydroxysäure mit einer Länge von 2 bis 5 C- Atomen aus der Gruppe bestehend aus Glycolsaure, Milchsäure, Äpfelsäure, Hydroxybuttersaure, Gylcerinsäure, Hydroxypropionsaure, Zitronensäure, Isozitronensäure oder Weinsäure, oder der Rest einer Aminosäure aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Glycin oder Glutamin.According to a preferred embodiment of the invention, R 3 is hydrogen or a linear or branched alkanyl radical with a chain length of 1 or 3 to 8 carbon atoms from the group consisting of methyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, a linear or branched alkenyl radical from the group consisting of 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl, citronellyl, geranyl, a linear or branched Alkynyl radical from the group consisting of propynyl, 2-butynynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, or the radical of a branched or unbranched, saturated or unsaturated polycarboxylic acid with a length of 2 to 5 carbon atoms from the group consisting of oxalic acid , Ethyl oxalic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid or the rest of a hydroxy acid with a length of 2 to 5 carbon atoms from the group consisting of glycolic acid, lactic acid, malic acid, hydroxybutyric acid, glyceric acid, hydroxypropionic acid, citric acid, isocitric acid or the rest of a tartaric acid, or Amino acid from the group consisting of alanine, glycine or glutamine.
Die Erfindung betrifft ferner insbesondere von Geraniumsäure oder Citronellsäure abgeleitete Verbindungen der Formel I, bei der R COOR4 ist, wobei R4 die oben angegebene Bedeutung hat.The invention further relates in particular to compounds of the formula I derived from geranic acid or citronellic acid, in which R is COOR 4 , where R 4 has the meaning given above.
Dies schließt insbesondere Ester der Formel IIIThis particularly includes esters of formula III
ein, bei denenone where
X-Z die vorstehende Bedeutung hat,X-Z has the above meaning,
R4 ein linearer oder verzweigter Alkyl-Rest, Alkenyl-Rest, Alkinyl-Rest, ein cycloaliphatischer Rest, ein mono-, di-, tri- oder polycyclischer Aryl-Rest, ein Alkylrest einer
verzweigten oder unverzweigten, gesattigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri-, oder Polycarbonsäure ist, wobei die Carbonsaure gegebenenfalls em- bis mehrfach hydroxyliert ist, sowie Salze derselben.R 4 is a linear or branched alkyl radical, alkenyl radical, alkynyl radical, a cycloaliphatic radical, a mono-, di-, tri- or polycyclic aryl radical, an alkyl radical is branched or unbranched, saturated or unsaturated mono-, di-, tri-, or polycarboxylic acid, the carboxylic acid being optionally hydroxylated to multiple, and salts thereof.
Beispiele für erf dungsgemaße lineare oder verzweigte Alkyl- reste sind: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobu- tyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Decyl, Dodecyl, Eicosanyl und Octacosanyl .Examples of linear or branched alkyl radicals according to the invention are: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, decyl, dodecyl, eicosanyl and octacosanyl.
Nicht einschränkende Beispiele für em erfindungsgemaßes lineares oder verzweigtes Alkenyl sind Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl, 1, 3-Hexadιenyl u.a., d.h. für einen Kohlenwasserstoffrest , der eine oder mehrere C-C-Doppelbm- dungen enthalt.Non-limiting examples of a linear or branched alkenyl according to the invention are propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl, 1,3-hexadienyl and others, i.e. for a hydrocarbon residue that contains one or more C-C double bonds.
Αlkmyl' steht für z.B. Propmyl, 2-Butmyl, 3-Butmyl, 4- Hexmyl, 1-Decmyl u.a., d.h. für einen Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere C-C-Dreifachbmdungen enthalt.Αlkmyl 'stands for e.g. Propyl, 2-butyl, 3-butyl, 4-hexyl, 1-decyl, etc., i. for a hydrocarbon residue containing one or more C-C triple bonds.
Es versteht sich, dass auch Kohlenwasserstoffreste eingeschlossen sind, die sowohl Doppel- als auch Dreifachbindungen enthalten.It is understood that hydrocarbon residues are also included which contain both double and triple bonds.
Unter ' cycloaliphatischen Resten' sind allgemein cyclische aliphatische Kohlenwasserstoff-Ringsysteme zu verstehen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sind, z.B. durch Alkyl-, Halogen-, Hydroxy- und/oder Ammo-Gruppen .'Cycloaliphatic radicals' are generally understood to mean cyclic aliphatic hydrocarbon ring systems which are optionally mono- or polysubstituted, e.g. by alkyl, halogen, hydroxyl and / or ammo groups.
'Aryl' kann mono-, di-, tri- oder polycyclisches Aryl wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl, Biphe- nylyl, Indacenyl u.a. se n und der Begriff bezeichnet
allgemein einzelne aromatische Kohlenstoffringe oder kondensierte aromatische Ringsysteme, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sind, wie z.B. durch Alkyl-, Halogen-, OH- und/oder NH2-Gruppen.'Aryl' can be mono-, di-, tri- or polycyclic aryl such as, for example, phenyl, naphthyl, indenyl, fluorenyl, biphenylyl, indacenyl and the like generally single aromatic carbon rings or condensed aromatic ring systems which are optionally mono- or polysubstituted, such as by alkyl, halogen, OH and / or NH 2 groups.
Die oben genannten Mono-, Di-, Tri- oder Polycarbonsauren können, wie bereits erwähnt, einfach oder mehrfach hydroxyliert sein. Insbesondere geeignet sind z.B. em- bis fünffach hydroxylierte Carbonsauren, vor allem Glykolsaure, Milch- saure, Apfelsaure, Hydroxybuttersaure, Weinsäure, Zitronen¬ saure, Isozitronensaure und Glycermsaure .As already mentioned, the mono-, di-, tri- or polycarboxylic acids mentioned above can be hydroxylated once or several times. Particularly suitable examples em to five times hydroxylated carboxylic acids, especially glycolic acid, lactic acid, malic acid, hydroxybutyric acid, tartaric acid, lemon ¬ acid, Isozitronensaure and Glycermsaure.
Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung ist R em linearer oder verzweigter Alkanyl-Rest mit einer Kettenlange von 1 bis 8 C-Atomen aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2- Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl, Citronellyl, Geranyl, Alkmyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propmyl, 2-Butnιnyl, 3-Butnmyl, 2-Pentmyl, oder der Rest einer verzweigten oder unverzweigten, gesattigten oder ungesättigten Mono- oder Polycarbonsäure, die em- bis fünffach hydroxyliert ist, wobei die Carbonsaure aus der Gruppe bestehend aus Glycolsaure, Milchsaure, Apfelsaure, Hydroxybuttersaure, Gylcermsaure, Hydroxypropionsaure, Zitronensaure, Isozitronensaure ausgewählt ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Amide der Formel IVAccording to a preferred embodiment of the invention, R em is a linear or branched alkanyl radical with a chain length of 1 to 8 carbon atoms from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, alkenyl radical from the group consisting of 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl, citronellyl, geranyl, alkmyl radical from the group consisting of propyl, 2-butynyl, 3-butylmyl, 2-pentmyl, or the remainder of a branched or unbranched, saturated or unsaturated mono- or polycarboxylic acid which is hydroxylated from one to five times, the carboxylic acid from the group consisting of glycolic acid, lactic acid, malic acid, hydroxybutyric acid, gylcermic acid, Hydroxypropionic acid, citric acid, isocitric acid is selected. According to a further embodiment, the invention relates to amides of the formula IV
bei denenat them
X-Z die vorstehende Bedeutung hat undX-Z has the above meaning and
R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung habenR 5 and R 6 have the meaning given above
Insbesondere bevorzugt sind Amide, bei denen R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Alkyl-, ein Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylal- kyl- oder Carboxyalkyl-Rest sind, wobei der Alkylrest, wie oben bereits unter Formel III detailliert erläutert, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest sein kann.Amides in which R 5 and R 6 independently of one another are hydrogen, an alkyl, a hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, sulfoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl or carboxyalkyl radical are particularly preferred are, where the alkyl radical, as already explained in detail above under formula III, can be a linear or branched alkanyl, alkenyl, alkynyl radical, an aromatic or cycloaliphatic radical.
Hydroxyalkyl- steht für einen vorstehend genannten Alkylrest, der hydroxyliert ist. Beispielsweise sei hier Hydroxyethyl genannt .Hydroxyalkyl stands for an alkyl radical mentioned above which is hydroxylated. For example, hydroxyethyl may be mentioned here.
Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl stehen je- weils für einen vorstehend genannten Alkylrest der eine Aminogruppe trägt, die mono- aber auch dialkyliert sein kann. Beispiele sind der Aminoethyl- und der Dimethylamino- ethylrest .
Unter Sulfoalkyl wird ein vorstehend genannter Alkylrest verstanden, der eine Sulfogruppe trägt. Ein Beispiel ist der Sulfoethylrest .Aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl each represent an alkyl radical mentioned above which carries an amino group which can be mono- or dialkylated. Examples are the aminoethyl and the dimethylaminoethyl radical. Sulfoalkyl is understood to mean an alkyl radical mentioned above which bears a sulfo group. One example is the sulfoethyl radical.
Alkoxyalkyl steht für einen vorstehend genannten Alkylrest, an den eine Alkoxygruppe gebunden ist. Beispiele hierfür sind der Ethoxyethyl- und der Ethoxypropylrest .Alkoxyalkyl stands for an alkyl radical mentioned above, to which an alkoxy group is bonded. Examples of this are the ethoxyethyl and the ethoxypropyl radical.
Alkoxycarbonyl steht für einen Carbonylrest an den eine Alk- oxygruppe gebunden ist. Beispiele sind der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest .Alkoxycarbonyl stands for a carbonyl radical to which an alkoxy group is attached. Examples are the methoxycarbonyl and the ethoxycarbonyl radical.
Alkoxycarbonylalkyl steht für einen vorstehend genannten Alkylrest an den eine Alkoxycarbonylgruppe gebunden ist. Beispiele hierfür sind der Ethoxycarbonylmethyl- und der Methoxycarbonylmethylrest .Alkoxycarbonylalkyl stands for an alkyl radical mentioned above to which an alkoxycarbonyl group is bonded. Examples of this are the ethoxycarbonylmethyl and the methoxycarbonylmethyl radical.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind:Examples of preferred compounds are:
Geraniumsäureamid, N-Methylgeraniumsäureamid, N,N- Dimethylgeraniumsäureamid, N-Ethylgeraniumsäureamid, N,N- Diethylgeraniumsäureamid, N-Hydroxyethylgeraniumsäureamid, N,N-Di (Hydroxyethyl) geraniumsäureamid, N-Ethoxycarbonyl- geraniumsäureamid, N, N-Diethoxycarbonylgeraniumsäureamid und N-Methoxycarbonyl-Methylgeraniumsäureamid .Geraniumsäureamid, N-Methylgeraniumsäureamid, N, N-Dimethylgeraniumsäureamid, N-Ethylgeraniumsäureamid, N, N-Diethylgeraniumsäureamid, N-Hydroxyethylgeraniumsäureamid, N, N-Di (Hydroxyethyl) geraniumsäureamid, N-Ethoxycarbonyl- geraniumsäureamidhid, N Methoxycarbonyl-methyl geranic acid amide.
Weitere Beispiele sind:Other examples are:
Citronellsäureamid, N-Methylcitronellsäureamid, N,N- Dimethylcitronellsäureamid, N-Ethylcitronellsäureamid, N,N- Diethylcitronellsäureamid, N-Hydroxyethylcitronellsäureamid, N,N-Di (Hydroxyethyl) citronellsäureamid, N-Ethoxycarbonyl- citronellsäureamid, N, N-Diethoxycarbonylcitronellsäureamid und N-Methoxycarbonyl-methylcitronellsäureamid.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R und Rδ jeweils unabhängig von einander Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, oder Alkinyl- Rest mit einer Kettenlänge von 1 bis 8 C-Atomen, wobei der Alkanyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, der Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 3-Pentenyl und der Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2-Butninyl, 3-Butninyl, 2-Pentinyl ausgewählt ist.Citronellic acid amide, N-methylcitronellic acid amide, N, N-dimethylcitronellic acid amide, N-ethylcitronellic acid amide, N, N-diethylcitronellic acid amide, N-hydroxyethylcitronellic acid amide, N, N-di (hydroxyethyl) citronellic acid amide, N-ethoxycarbonyl-diethylamide, nitronic acid amide, methoxycarbonyl-methylcitronellsäureamid. According to a preferred embodiment of the invention, R and R δ are each independently hydrogen, a linear or branched alkanyl, alkenyl or alkynyl radical with a chain length of 1 to 8 carbon atoms, the alkanyl radical from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, the alkenyl radical from the group consisting of 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl and the alkynyl radical from the group consisting of propynyl, 2-butyninyl, 3- Butninyl, 2-pentinyl is selected.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Hydroxy- carbonsäureamidester der Geraniumsäure und der Citronellsäure der Formel VA further embodiment of the invention relates to hydroxycarboxylic acid amide esters of geranic acid and citronellic acid of the formula V.
bei denenat them
X-Z die zuvor genannte Bedeutung hat,X-Z has the meaning given above,
n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist undn is an integer from 1 to 22 and
R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,R 7 and R 8 have the meaning given above,
sowie Salze derselben
Insbesondere bevorzugt sind Hydroxycarbonsäureamidester der Geraniumsäure und der Citronellsäure, bei denen R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Sulfoalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-,as well as salts thereof Particularly preferred are hydroxycarboxylic acid amide esters of geranic acid and citronellic acid, in which R 7 and R 8 independently of one another are hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, sulfoalkyl, alkoxyalkyl, alkoxycarbonyl,
Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl- oder Carboxy-Rest sind, wobei der Alkylrest, wie oben bereits zu Formel III detailliert erläutert, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-Rest, ein aromatischer oder cycloaliphatischer Rest ist, oder R7 und R8 gemeinsam ein cyclisches System bilden, das gegebenenfalls auch die Heteroatome 0, S, N enthält und gegebenenfalls ein- bis mehrfach durch lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, Carboxy-, Alkoxycarboxy-, Aminocarbonyl-Gruppen substituiert ist.Alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl or carboxy radical, where the alkyl radical, as already explained in detail above for formula III, is a linear or branched alkanyl, alkenyl, alkynyl radical, an aromatic or cycloaliphatic radical, or R 7 and R 8 together form a cyclic system which optionally also contains the heteroatoms 0, S, N and optionally one to more times by linear or branched alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, hydroxyl, carboxy, alkoxycarboxy, aminocarbonyl Groups is substituted.
Beispiele für ein derartiges cyclisches (substituiertes) System sind u.a. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 4-Piperi- dinol und Piperazin.Examples of such a cyclic (substituted) system include Pyrrolidine, piperidine, morpholine, 4-piperidine and piperazine.
Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind:Examples of preferred compounds are:
Glycolamidgeranylat, N-Hydroxyethylglycolamidgeranylat, N- Aminoethyl-glycolamidgeranylat, N-Methylglycolamidgeranylat, N-Ethylglycolamidgeranylat, N, N-Dimethylglycolamidgeranylat und N,N-Diethylglycolamidgeranylat sowieGlycolamide geranylate, N-hydroxyethylglycolamide geranylate, N-aminoethylglycolamide geranylate, N-methylglycolamide geranylate, N-ethylglycolamide geranylate, N, N-dimethylglycolamide geranylate and N, N-diethylglycolamide geranylate as well
Glycolamidcitronellat, N-Hydroxyethylglycolamidcitronellat , N-Aminoethyl-glycolamidcitronellat, N-Methylglycolamid- citronellat, N-Ethylglycolamidcitronellat, N, N-Dimethylgly- colamidcitronellat und N, N-Diethylglycolamidcitronellat .Glycolamide citronellate, N-hydroxyethylglycolamide citronellate, N-aminoethylglycolamide citronellate, N-methylglycolamide citronellate, N-ethylglycolamide citronellate, N, N-dimethylglycolamide citronellate and N, N-diethylglycolamide citronellate.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R und R8 unabhängig von einander Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Rest mit einer Kettenlänge von 1 bis 5 C-Atomenist, wobei der Alkanyl-Rest
aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, der Alkenyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl und der Alkinyl-Rest aus der Gruppe bestehend aus Propinyl, 2-Butninyl, 3-Butninyl, 2-Pentinyl ausgewählt ist.According to a preferred embodiment of the invention, R and R 8 are independently hydrogen, is a linear or branched alkanyl, alkenyl or alkynyl radical with a chain length of 1 to 5 carbon atoms, the alkanyl radical from the group consisting of methyl, ethyl, hydroxyethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, the alkenyl radical from the group consisting of 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl and the alkynyl radical from the group consisting of propynyl, 2-butninyl, 3- Butninyl, 2-pentinyl is selected.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Amide der Geraniumsäure und der Citronellsäure der Formel VIAnother embodiment of the invention relates to amides of geranic acid and citronellic acid of the formula VI
bei denenat them
X-Z die vorher genannte Bedeutung hat,X-Z has the meaning given above,
R9 der Rest einer Aminosäure ist, der über seine NH2-Gruppe an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist,R 9 is the residue of an amino acid which is bonded to the carbonyl carbon atom via its NH 2 group,
sowie Salze derselben.as well as salts thereof.
Vorzugsweise handelt es sich um die Aminosäuren Glycin, Alanin, Cystein, Serin, Threonin, Lysin, Asparaginsäure und Glutaminsäure .The amino acids are preferably glycine, alanine, cysteine, serine, threonine, lysine, aspartic acid and glutamic acid.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Hydroxy- carbonsäureamidester der Geraniumsäure und der Citronellsäure der Formel VII
VI I ,A further embodiment of the invention relates to hydroxycarboxylic acid amide esters of geranic acid and citronellic acid of the formula VII VI I,
bei denenat them
X-Z die vorher genannte Bedeutung hat,X-Z has the meaning given above,
n eine ganze Zahl von 1 bis 22 ist undn is an integer from 1 to 22 and
R ,10 der Rest einer Aminosäure, ist, der über seine NH2-Gruppe an das Carbonylkohlenstoffatom gebunden ist,R, 10 is the residue of an amino acid which is bonded to the carbonyl carbon atom via its NH 2 group,
sowie Salze derselben.as well as salts thereof.
Vorzugsweise handelt es sich um die -Aminosäuren Glycin, Alanin, Cystein, Serin, Threonin, Lysin, Asparaginsäure und Glutaminsäure .The amino acids are preferably glycine, alanine, cysteine, serine, threonine, lysine, aspartic acid and glutamic acid.
Gegenstand der Erfindung sind demnach auch alle Derivate der Geraniumsäure, der Citronellsäure, des Geraniols und des Citronellols gemäß den Formeln II bis VII, welche gegen Bakterien und/oder Hefen und/oder Schimmelpilze wirksam sind.The invention accordingly also relates to all derivatives of geranic acid, citronellic acid, geraniol and citronellol according to formulas II to VII which are active against bacteria and / or yeasts and / or molds.
Die Erfindung betrifft insbesondere all diejenigen Verbindungen, die gegen Bakterien und/oder Hefen und/oder Schimmelpilze besser wirken als R/S-Limonen und/oder Geraniol und/oder Citronellol.The invention relates in particular to all those compounds which work better against bacteria and / or yeasts and / or molds than R / S limonene and / or geraniol and / or citronellol.
Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel II sind beispielsweise:
Ester des Geraniols und einer verzweigten oder unverzweigten, gesattigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri- oder Polycarbonsäure oder Polyfettsaure, welche gegebenenfalls hydroxyliert, sulfoniert oder amidiert ist, sowie Ester des Citronellols und einer verzweigten oder unverzweigten, gesattigten oder ungesättigten Mono-, Di-, Tri- oder Polycarbonsäure oder -Fettsaure, welche gegebenenfalls hydroxyliert, sulfoniert oder amidiert ist.Preferred compounds according to formula II are, for example: Esters of geraniol and a branched or unbranched, saturated or unsaturated mono-, di-, tri- or polycarboxylic acid or polyfatty acid, which is optionally hydroxylated, sulfonated or amidated, and esters of citronellol and a branched or unbranched, saturated or unsaturated mono-, Di-, tri- or polycarboxylic acid or fatty acid, which is optionally hydroxylated, sulfonated or amidated.
Solche bevorzugten Ester des Geraniols sind beispielsweise: Geranylmalat, Geranylsuccmat , Geranylbutyrat, Geranyltartrat, Geranylcitrat , Geranylglycolat oder Geranylglycerat .Examples of such preferred esters of geraniol are: geranyl malate, geranyl succat, geranyl butyrate, geranyl tartrate, geranyl citrate, geranyl glycolate or geranyl glycerate.
Solche bevorzugten Ester des Citronellols sind beispielsweise :Examples of such preferred esters of citronellol are:
Citronellylmalat, Citronellylsuccmat, Citronellylbutyrat, Citronellyltartrat, Citronellylcitrat, Citronellylglycolat oder Citronellylglycerat .Citronellylmalate, Citronellylsuccmat, Citronellylbutyrat, Citronellyltartrat, Citronellylcitrat, Citronellylglycolat or Citronellylglycerat.
Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel III sind: Ester der Geraniumsäure mit einem linearen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder Carboxyalkylrest einer Carbon¬ saure oder aromatischem Rest sowie Ester der Citronellsäure mit einem linearen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder Carboxyalkylrest einer Carbonsaure oder aromatischem Rest .Preferred compounds according to formula III are: esters of geranic acid with a linear or branched or cyclic alkyl radical or carboxyalkyl radical of a carboxylic or aromatic radical and esters of citric acid with a linear or branched or cyclic alkyl radical or carboxyalkyl radical of a carboxylic acid or aromatic radical.
Solche bevorzugten Ester sind beispielsweise: Methylgeranylat, Ethylgeranylat, Propylgeranylat, Butylgeranylat, Hexadienylgeranylat, Phenylgeranylat, Glycylgeranylat, Hydroxybutylgeranylat, Citrylgeranylat oder Glycerylgeranylat sowie Methylcitronellat, Ethylcitronellat, Propylcitronellat, Butylcitronellat, Hexadienylcitronellat,
Phenylcitronellat, Glycylcitronellat , Hydroxybutyl- citronellat, Citrylcitronellat oder Glycerylcitronellat.Examples of such preferred esters are: methyl geranylate, ethyl geranylate, propyl geranylate, butyl geranylate, hexadienylgeranylate, phenylgeranylate, glycylgeranylate, hydroxybutylgeranylate, citrylgeranylate or glycerylgeranylate, and methylcitronellate, ethylcitronitellate, ethyl citronellellate, Phenyl citronellate, glycyl citronellate, hydroxybutyl citronellate, citryl citronellate or glyceryl citronellate.
Bevorzugte Verbindungen gemäß der Formeln IV und VI sind bei- spielsweise:Preferred compounds according to formulas IV and VI are, for example:
Geraniumsäureamide, die sich von der Geraniumsäure und verschiedenen Aminen ableiten, beispielsweise auch Aminosäuren, entsprechend der Formeln IV und VI sowie Citronellsäureamide, die sich von der Citronellsäure und verschiedenen -Aminen ableiten, beispielsweise auch Aminosäuren, entsprechend der Formeln IV und VI.Geranic acid amides, which are derived from geranic acid and various amines, for example also amino acids, according to formulas IV and VI, and citronellic acid amides, which are derived from citronellic acid and various amines, for example also amino acids, according to formulas IV and VI.
Solche bevorzugten Verbindungen sind beispielsweise: Geraniumsäureamid, N-Methylgeraniumsäureamid, N,N- Dimethylgeraniumsäureamid, N-Ethylgeraniumsäureamid, N,N- Diethylgeraniumsäureamid, N-Hydroxyethylgeraniumsäureamid, N, N-Di (Hydroxyethyl) geraniumsäureamid, N-Examples of such preferred compounds are: geranic acid amide, N-methylgeranic acid amide, N, N-dimethylgeranic acid amide, N-ethylgeranic acid amide, N, N-diethylgeranic acid amide, N-hydroxyethylgeranic acid amide, N, N-di (hydroxyethyl) geranic acid amide, N-
Ethoxycarbonylgeraniumsäureamid, N, N-Diethoxycarbonyl- geraniumsäureamid und N-Methoxycarbonyl-methylgeranium- säureamid sowie Citronellsäureamid, N-Methylgeraniumsäureamid, N, N-Dimethylcitronellsäureamid, N- Ethylcitronellsäureamid, N,N-Diethylcitronellsäureamid, N- Hydroxyethylcitronellsäureamid, N,N-Di (Hydroxyethyl) citronellsäureamid, N-Ethoxycarbonylcitronellsäureamid, N,N- Diethoxycarbonylcitronellsäureamid und N-Methoxycarbonyl- Methylcitrone11säureamid.Ethoxycarbonylgeraniumsäureamid, N, N-Diethoxycarbonyl- geraniumsäureamid and N-methoxycarbonyl-methylgeranium- acid amide and Citronellsäureamid, N-Methylgeraniumsäureamid, N, N-Dimethylcitronellsäureamid, N- Ethylcitronellsäureamid, N, N-Diethylcitronellsäureamid, N- Hydroxyethylcitronellsäureamid, N, N-di ( Hydroxyethyl) citronellamide, N-ethoxycarbonylcitronellamide, N, N-diethoxycarbonylcitronellamide and N-methoxycarbonylmethylcitrone11 acid amide.
Bevorzugte Verbindungen gemäß Formel V und VII sind beispielsweise : Hydroxycarbonsäureamidester der Geraniumsäure, erhältlich durch Veresterung der Geraniumsäure mit einem Hydroxy- carbonsäureamid, sowie Hydroxycarbonsäure-amidester der Citronellsäure, erhältlichdurch Veresterung der Citronellsäure mit einem Hydroxycarbonsäureamid.
Solche bevorzugten Verbindungen sind beispielsweise: Glycolamidgeranylat, N-Hydroxyethylglycolamidgeranylat, N- Aminoethylglycolamidgeranylat, N-Methylglycolamidgeranylat, N-Ethylglycolamidgeranylat, N, N-Dimethylglycolamidgeranylat oder N,N-Diethylglycolamidgeranylat sowie Glycolamid- citronellat, N-Hydroxyethylglycolamidcitronellat, N- Aminoethylglycolamidcitronellat, N-Methylglycolamid- citronellat, N-Ethylglycolamidcitronellat, N, N-Dimethylgly- colamidcitronellat oder N,N-Diethylglycolamidcitronellat .Preferred compounds according to formulas V and VII are, for example: hydroxycarboxylic acid amide esters of geranic acid, obtainable by esterifying geranic acid with a hydroxycarboxylic acid amide, and hydroxycarboxylic acid amide esters of citronellic acid, obtainable by esterifying citronellic acid with a hydroxycarboxylic acid amide. Examples of preferred compounds of this type are: glycolamide geranylate, N-hydroxyethylglycolamide geranylate, N-aminoethylglycolamide geranylate, N-methylglycolamide geranylate, N-ethylglycolamide geranylate, N, N-dimethylglycolamide geranylate or N, N-diethylglycolamide geranylate, nitrous glycolate, Methyl glycol amide citronellate, N-ethyl glycol amide citronellate, N, N-dimethyl glycol amide citronellate or N, N-diethyl glycol amide citronellate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Gemische derselben eignen sich als antimikrobielle Wirkstoffe bzw. Wirkstoffgemisehe • zur Konservierung mikrobiell verderblicher Zubereitungen und Zusammensetzungen • und/oder zur Behandlung von unerwünschten Mikroorganismen auf oder in Lebensmitteln oder unbelebter Materie • und/oder zur kosmetischen oder pharmazeutischen Behandlung von Schuppen verursachenden Mikroorganismen • und/oder zur kosmetischen oder pharmazeutischen Behandlung bestimmter Dermatomykosen verursachenden Mikroorganismen • und/oder zur kosmetischen oder pharmazeutischen Vorbeugung und/oder Behandlung von Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen • und/oder zur kosmetischen oder pharmazeutischen Behandlung von Akne verursachenden Mikroorganismen.The compounds according to the invention and mixtures thereof are suitable as antimicrobial active ingredients or active ingredient mixtures • for the preservation of microbially perishable preparations and compositions • and / or for the treatment of undesirable microorganisms on or in food or inanimate matter • and / or for the cosmetic or pharmaceutical treatment of dandruff Microorganisms • and / or for cosmetic or pharmaceutical treatment of certain dermatomycosis-causing microorganisms • and / or for cosmetic or pharmaceutical prevention and / or treatment of body odor-causing microorganisms • and / or for cosmetic or pharmaceutical treatment of acne-causing microorganisms.
in wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung ist somit ie Verwendung der vorgenannten Verbindungen, zur Bekämpfung on Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen, insbesondere
zur gleichzeitigen Bekämpfung von Bakterien, Hefen und Schimmelpilzen .An essential aspect of the present invention is thus the use of the abovementioned compounds, in particular for combating bacteria, yeasts and / or molds for the simultaneous control of bacteria, yeast and mold.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung von Derivaten der Geraniumsäure, der Citronellsäure oder des Geraniols und Citronellols (ausgenommen Geranylacetat und Citronellylacetat ) zur Bekämpfung von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen, insbesondere von Geraniumsäure, Citronellsäure, Perillasäure, Geranylacetat und Citronellylacetat zur gleichzeitigen Bekämpfung von Bakterien, Hefen und Schimmelpilzen.According to a further embodiment, the invention also relates to the use of derivatives of geranic acid, citronellic acid or geraniol and citronellol (with the exception of geranyl acetate and citronellyl acetate) for combating bacteria, yeasts and / or molds, in particular geranic acid, citronellic acid, perillic acid, geranyl acetate and citronellyl acetate for the simultaneous control of bacteria, yeast and mold.
Insbesondere ist ein wesentlicher Aspekt der Erfindung die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel II, III, IV, V, VI und/oder VII unter Berücksichtigung der durch die Derivatisierung optimierten spezifischen Wirkung gegen gram-negative oder gram-positive Bakterien und/oder Hefen und/oder Schimmelpilze. Überraschenderweise können durch die Derivatisierungen von Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol oder Citronellol neue Verbindungen mit neuen, spezifischen Wirkungen gegenüber gram-positiven und/oder gram-negativen Bakterien und/oder Hefen und/oder Schimmelpilzen bereitgestellt werden. Unvorhersehbarerweise kann insbesondere hinsichtlich der spezifischen Wirkungen der Verbindungen eine Abhängigkeit vom Verteilungskoeffizienten in Wasser/Octanol (log Po/w) und somit der Hydrophobizität festgestellt werden. Insbesondere werden die lipophile, Schuppen verursachende Hefe Malassezia furfur, das Akne verursachende Bakterium Propionibacteri um acnes sowie das Körpergeruch verursachende Bakterium Corynebakteri um xerosis deutlich stärker durch die im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten Terpene und davon abgeleiteten Derivate mit im Vergleich zu Geraniol oder Citronellol höherer Hydrophobizität und entsprechend höherem log Po/w, in
besonderem Maße durch Verbindungen mit einem log Po/w-Wert von > 3,59, insbesondere durch Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Methylgeranylat, Ethylgeranylat , Methylcitronellat, Ethylcitronellat , Geranylsuccinat und Citronellylsuccmat, im Wachstum gehemmt. Als besonders vorteilhaft hat sich unvorhersehbarerweise die Verwendung von Perillasäure, Geraniumsäure und/oder Citronellsäure zur Bekämpfung von Schuppen verursachenden Mikroorganismen, vor allem zur Bekämpfung der Schuppen verursachenden Hefe Malassezia furfur, herausgestellt. Ebenfalls erwies sich die Verwendung von Perillasäure und/oder Citronellsäure zur Bekämpfung von Korpergeruch verursachenden Mikroorganismen, vor allem zur Bekämpfung des Korpergeruch verursachenden Bakteπums Corynebacteri um xerosis, unerwarteterweise als besonders vorteilhaft. Überraschenderweise wurde ferner festgestellt, dass Carbonsaureamidester der Geraniumsäure und der Citronellsäure, insbesondere Glycolamidpeπllat und Glycolamidcitronellat, deutlich starker gegen Schimmelpilze wie beispielsweise Aspergillus niger und gegen Hefen, wie beispielsweise Candida kefyr, wirken.In particular, an essential aspect of the invention is the use of one or more compounds of the formula II, III, IV, V, VI and / or VII, taking into account the specific activity against gram-negative or gram-positive bacteria and / or yeasts optimized by the derivatization and / or mold. Surprisingly, the derivatization of geranic acid, citronellic acid, geraniol or citronellol can provide new compounds with new, specific effects against gram-positive and / or gram-negative bacteria and / or yeasts and / or molds. Unpredictably, a dependency on the partition coefficient in water / octanol (log Po / w) and thus the hydrophobicity can be determined, in particular with regard to the specific effects of the compounds. In particular, the lipophilic, dandruff-causing yeast Malassezia furfur, the acne-causing bacterium Propionibacteri um acnes and the body odor-causing bacterium Corynebacteri um xerosis become significantly stronger due to the terpenes mentioned in the context of the present invention and derivatives derived therefrom with higher hydrophobicity compared to geraniol or citronellol and correspondingly higher log Po / w, in Particularly inhibited in growth by compounds with a log Po / w value of> 3.59, in particular by perillic acid, geranic acid, citronellic acid, methyl geranylate, ethyl geranylate, methyl citronellate, ethyl citronellate, geranyl succinate and citronelly succinate. The use of perillic acid, geranic acid and / or citric acid to control dandruff-causing microorganisms, especially to combat the dandruff-causing yeast Malassezia furfur, has unexpectedly turned out to be particularly advantageous. The use of perillic acid and / or citronellic acid to combat body odor-causing microorganisms, especially to combat the body odor-causing bacterium Corynebacteri um xerosis, has also unexpectedly proven to be particularly advantageous. Surprisingly, it was also found that carboxylic acid amide esters of geranic acid and citronellic acid, in particular glycolamide pellet and glycolamide citronellate, have a significantly stronger action against molds such as Aspergillus niger and against yeasts such as Candida kefyr.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln I bis VII, von Derivaten der Geraniumsäure, der Citronellsäure oder des Geraniols und Citronellols (ausgenommen Geranylacetat und Citronellylacetat) zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen, insbesondere von Geraniumsäure, Citronellsäure, Perillasäure, Geranylacetat und Citronellylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur gleichzeitigen Bekämpfung von Bakterien, Hefen und Schimmelpilzen. Dabei ist die Verwendung von Perillasäure, Geraniumsäure oder Citronellsäure zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Bekämpfung von
Schimmelpilzen besonders bevorzugt. Em weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen der Formeln I bis VII, gegebenenfalls in Kombination mit Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geranylacetat und/oder Citronellylacetat. In diesem Zusammenhang können die Zusammensetzungen neben den vorgenannten Verbindungen gegebenenfalls auch zusatzlich Phenoxyethanol enthalten. Dadurch kann die antimikrobielle Wirkung des Phenoxyethanols ergänzt oder verstärkt werden. Insbesondere betrifft em Aspekt der Erfindung die Verwendung der auch gegen Schimmelpilze und Hefen wirksamen Verbindungen der Formel I bis VII und Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geranylacetat und/oder Citronellylacetat in Kombination mit Phenoxyethanol, welches nur geringe antimikrobielle Wirkung gegen Schimmelpilze und Hefen aufweist, zur Herstellung von Zusammensetzungen zur gleichzeitigen Bekämpfung von Bakterien, Hefen und Schimmelpilzen. Phenoxyethanol wird aufgrund des eingeschränkten Wirkspektrums üblicherweise in Kombination mit solchen antimikrobiellen Wirkstoffen - beispielsweise Chlorhexidm - eingesetzt, welche die o.g. Nachteile bezüglich Hautreizung, Allergien, Krebs oder Umweltbelastung aufweisen. Diese Nachteile werden durch die erfmdungsgemaßen Kombinationen vermieden.The invention further relates to the use of one or more compounds from the group consisting of compounds of the formulas I to VII, derivatives of geranic acid, citronellic acid or geraniol and citronellol (except geranyl acetate and citronellyl acetate) for the preparation of compositions for combating bacteria, yeasts and / or molds, in particular geranic acid, citric acid, perillic acid, geranyl acetate and citric acid acetate, for the production of compositions for the simultaneous control of bacteria, yeasts and molds. The use of perillic acid, geranic acid or citronellic acid is used to produce a composition for combating Molds particularly preferred. Another aspect of the invention relates to the use of one or more compounds of the formulas I to VII, optionally in combination with perillic acid, geranic acid, citronellic acid, geranyl acetate and / or citronellyl acetate. In this connection, the compositions may optionally also contain phenoxyethanol in addition to the aforementioned compounds. The antimicrobial effect of phenoxyethanol can thereby be supplemented or enhanced. In particular, em aspect of the invention relates to the use of the compounds of the formulas I to VII, which are also active against molds and yeasts, and perilla acid, geranic acid, citronellic acid, geranyl acetate and / or citronellyl acetate in combination with phenoxyethanol, which has only a slight antimicrobial activity against molds and yeasts Manufacture of compositions for the simultaneous control of bacteria, yeasts and molds. Due to the limited spectrum of activity, phenoxyethanol is usually used in combination with such antimicrobial agents - for example chlorhexide - which have the above-mentioned disadvantages with regard to skin irritation, allergies, cancer or environmental pollution. These disadvantages are avoided by the combinations according to the invention.
Em bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln I bis VII, Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Citronellol, Geranylacetat und/oder Citronellylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Schuppen verursachenden Mikroorganismen und von Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol, Geranylacetat und/oder Citronellylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur
Behandlung von Akne verursachenden Mikroorganismen bzw. die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln I bis VII, Perillasäure, Citronellsäure, Geranylacetat und/oder Citronellylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Körpergeruch verursachenden Mikroorganismen bzw. die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln I bis VII, Perillasäure, Citronellsäure Citronellol und/oder Citronellylacetat zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Behandlung von Dermatomykosen verursachenden Mikroorganismen.A preferred aspect of the present invention is the use of one or more compounds from the group consisting of compounds of the formulas I to VII, perillic acid, geranic acid, citronellic acid, citronellol, geranyl acetate and / or citronellyl acetate for the preparation of compositions for treating dandruff-causing microorganisms and of Perillic acid, geranic acid, citric acid, geraniol, geranyl acetate and / or citric acid acetate for the preparation of compositions for Treatment of acne-causing microorganisms or the use of one or more compounds from the group consisting of compounds of the formulas I to VII, perillic acid, citric acid, geranyl acetate and / or citric acid acetate for the preparation of compositions for the treatment of body odor-causing microorganisms or the use of one or several compounds from the group consisting of compounds of the formulas I to VII, perillic acid, citronellic acid, citronellol and / or citronellyl acetate for the preparation of compositions for the treatment of dermatomycosis-causing microorganisms.
Erfindungsgemäß kann die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung kosmetischer, dermatologischer oder pharmazeu- tischer Präparate sein.According to the invention, the composition can be an agent for the preservation of cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparations.
Die Zusammensetzung kann allgemein ein Mittel zur Konservierung wasserhaltiger Zubereitungen sein.The composition can generally be a means of preserving water-containing preparations.
Vorzugsweise ist die Zusammensetzung eine Salbe, eine Creme, ein Hydrogel, eine Emulsion, eine Lotion, eine Paste, eine Tinktur, ein Shampoo, ein Pumpspray, eine Zahncreme, eine Reinigungsmilch, eine Seife, ein Mundwasser oder ein Saft.The composition is preferably an ointment, a cream, a hydrogel, an emulsion, a lotion, a paste, a tincture, a shampoo, a pump spray, a toothpaste, a cleansing milk, a soap, a mouthwash or a juice.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung von Lebensmitteln.In another embodiment, the composition is a food preservative.
Erfindungsgemäß eingeschlossen ist ferner eine Zusammensetzung, die ein Mittel zur Konservierung von Obst, Gemüse und lebenden Tieren ist.Also included in the present invention is a composition that is a means of preserving fruits, vegetables, and live animals.
Besonders bevorzugt ist eine Verwendung, bei der die lebenden Tiere Hummer, Muscheln oder Austern sind.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt ist eine Verwendung, bei der die Zusammensetzung ein Mittel zur Behandlung von Hüllen,A use in which the living animals are lobsters, mussels or oysters is particularly preferred. Another preferred aspect is a use in which the composition is an agent for treating casings,
Häuten oder Pellen von Käse oder Wurstwaren ist, um dasSkinning or peeling cheese or sausages is all about that
Wachstum von Bakterien, Hefen und/oder Schimmelpilzen zu verhindern, die die Genießbarkeit, Haltbarkeit und gesundheitliche Unbedenklichkeit beeinträchtigen.Prevent the growth of bacteria, yeast and / or mold, which affect the edibility, shelf life and harmlessness to health.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung einesPflanzenschutzmittels .According to a further embodiment, the invention relates to the use for the production of a crop protection agent.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei der Zusammensetzung um ein pharmazeutisches Präparat.The composition is particularly preferably a pharmaceutical preparation.
Gemäß einer weiteren Verwendung ist die Zusammensetzung ein Mittel zur Konservierung technischer Zubereitungen wie Farben, Lacke, Holzschutzmittel, Leime oder ein gegen Wandschimmel wirksamer Bestandteil von Wandschimmelentfer- nungspräparaten .According to a further use, the composition is a means of preserving technical preparations such as paints, varnishes, wood preservatives, glues or a component of wall mold removal preparations which is effective against wall mold.
Bei den genannten Verwendungen ist es besonders vorteilhaft, wenn die Verbindung oder die Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln I bis VII, Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol und Citronellol, Citronellylacetat und/oder Geranylacetat in einer Gesamt-Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.%, insbesondere 0,1 bis 2 Gew.%, in der Zubereitung vorliegt/vorliegen .For the uses mentioned, it is particularly advantageous if the compound or compounds from the group consisting of compounds of the formulas I to VII, perillic acid, geranic acid, citronellic acid, geraniol and citronellol, citronellyl acetate and / or geranyl acetate in a total concentration of 0.001 to 10% by weight, in particular 0.1 to 2% by weight, is / are present in the preparation.
Ein besonderer Vorzug der erfindungsgemäßen Verwendung von Verbindungen der Formel I bis VII, von Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol, Citronellol, Citronellylacetat und/oder Geranylacetat liegt darin, dass auf den Einsatz herkömmlicher, insbesondere aber mehrerer verschiedener Konservierungsmittel verzichtet werden kann, da
für die vorgenannten Wirksubstanzen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl antibakterielle Wirkung als auch Wirkung gegenüber Hefen und Schimmelpilzen nachgewiesen wurde. Gerade im Hinblick auf den kritischen Verbraucher von z.B. Kosmetika ist es ein weiterer Vorteil, dass es sich bei Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol und Citronellol um in der Natur vorkommende Verbindungen handelt.A particular advantage of the use according to the invention of compounds of the formula I to VII, of perillic acid, geranic acid, citronellic acid, geraniol, citronellol, citronellyl acetate and / or geranyl acetate is that the use of conventional, but in particular several different preservatives can be dispensed with, since for the above-mentioned active substances in the context of the present invention, both antibacterial activity and activity against yeasts and molds have been demonstrated. Especially with regard to the critical consumer of cosmetics, for example, it is a further advantage that perillic acid, geranic acid, citronellic acid, geraniol and citronellol are naturally occurring compounds.
Kosmetische, dermatologische oder pharmazeutische Präparate, Lebensmittel oder Pflanzenschutzmittel sowie technische Zubereitungen wie Farben, Lacke, Holzschutzmittel oder Wandschim- melentfernungsmittel, die eine oder mehrere Verbindungen der Formeln I bis VII sowie gegebenenfalls zusätzlich Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol, Citronellol, Citronellylacetat und/oder Gernaylacetat enthalten, bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.Cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparations, food or pesticides as well as technical preparations such as paints, varnishes, wood preservatives or wall mold removers which contain one or more compounds of the formulas I to VII and, if appropriate, additionally perillic acid, geranic acid, citronellic acid, geraniol, citronellol, citronelly acetate and / or contain Gernay acetate form a further aspect of the invention.
Dabei sind solche kosmetischen, dermatologischen oder pharmazeutischen Präparate, Lebensmittel, Pflanzenschutzmittel oder technische Zubereitungen bevorzugt, die die Verbindung oder Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen der Formeln I bis VII, Perillasäure, Geraniumsäure, Citronellsäure, Geraniol, Citronellol, Citronellylacetat und/oder Gernaylacetat in einer Gesamt-Konzentration von 0,001 bis 10 Gew.%, vorzugsweise von 0,1 bis 2 Gew.%, enthalten .Preferred cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparations, foods, crop protection agents or technical preparations are those which contain the compound or compounds from the group consisting of compounds of the formulas I to VII, perillic acid, geranic acid, citronellic acid, geraniol, citronellol, citronelly acetate and / or Gernay acetate in a total concentration of 0.001 to 10% by weight, preferably 0.1 to 2% by weight.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel II, bei denen man Geraniol oder Citronellol mit organischen Säuren oder Fettsäuren bzw. deren Halogenide oder Anhydride chemisch oder enzymatisch acyliert, bilden einen weiteren Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
Ebenso sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den Formeln III, IV, V, VI und VII Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wobei man Geraniumsäure oder Citronellsäure mit Alkoholen oder hydroxylierten Carbonsäuren chemisch oder enzymatisch verestert oder Geraniumsäure oder Citronellsäure mit Aminen oder Aminosäuren amidiert oder Geraniumsäure oder Citronellsäure mit einem Chlorcarbonsäureamid verestert. Für N-substituierte Chlorcarbonsäureamide wird das Verfahren in der Weise abgewandelt, dass man die Amidfunktion einer Verbindung der Formel III, bei der R4 ein Alkenylrest wie Propenyl, 2- Butenyl, 3-Butenyl, 3-Pentenyl oder 1, 3-Hexadienyl, oder ein Alkinylrest, wie Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 4-Hexinyl oder 1-Decinyl, ist, durch basenkatalysierte Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure und nachfolgend durch Halogenierungsagenzien in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt, welches anschließend mit einem entsprechenden N-substituierten Amin umgesetzt wird.Processes for the preparation of compounds according to formula II, in which geraniol or citronellol are chemically or enzymatically acylated with organic acids or fatty acids or their halides or anhydrides, form a further part of the present invention. The present invention likewise relates to processes for the preparation of compounds of the formulas III, IV, V, VI and VII, in which geranic acid or citronellic acid is esterified chemically or enzymatically with alcohols or hydroxylated carboxylic acids or geranic acid or citronellic acid is amidated with amines or amino acids or geranic acid or Citronellic acid esterified with a chlorocarboxamide. For N-substituted chlorocarboxamides, the process is modified in such a way that the amide function of a compound of the formula III in which R 4 is an alkenyl radical such as propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-pentenyl or 1,3-hexadienyl, or an alkynyl radical, such as propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 4-hexynyl or 1-decynyl, is converted into the corresponding carboxylic acid by base-catalyzed hydrolysis and subsequently converted into the corresponding carboxylic acid chloride by halogenating agents, which is then substituted with an appropriate N-substituted one Amine is implemented.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert .
The invention is explained below using examples.
BeispieleExamples
Beispiel 1:Example 1:
Darstellung von GlycolamidgeranylatPreparation of glycolamide geranylate
3,06 g Geraniumsäure wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst und mit 5,75 ml Triethylamin, 571 mg Natriumiodid und 3,84 g 2- Chloracetamid versetzt. Das Gemisch wurde für 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nachdem der Ansatz abgekühlt war, wurde er filtriert und das Filtrat je 2-mal mit 2%-iger Natrium- thiosulfat-Lösung, 2%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Ethylacetat abgezogen. Der Rückstand (3,23 g) stellte das saubere Produkt dar. Die Ausbeute an Glycolamidgeranylat betrug 80%.3.06 g of geranic acid were dissolved in 50 ml of ethyl acetate, and 5.75 ml of triethylamine, 571 mg of sodium iodide and 3.84 g of 2-chloroacetamide were added. The mixture was refluxed for 6 hours. After the mixture had cooled, it was filtered and the filtrate was washed twice with 2% sodium thiosulfate solution, 2% sodium hydrogen carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and the ethyl acetate was stripped off. The residue (3.23 g) was the clean product. The yield of glycolamide geranylate was 80%.
Beispiel 2:Example 2:
HPLC-Analytik des GlycolamidgeranylatsHPLC analysis of glycolamide geranylate
Die HPLC-Analytik des Glycolamidgeranylats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8-Säule; 40 °C; 1 ml/min; Eluent: 20% Wasser, 32% Ammoniumacetat (pH 5), 48% Methanol im Gradient auf 100% Methanol; λ = 220 nmThe HPLC analysis of the glycolamide geranylate was carried out under the following running conditions: LiChrospher RP-8 column; 40 ° C; 1 ml / min; Eluent: 20% water, 32% ammonium acetate (pH 5), 48% methanol in a gradient to 100% methanol; λ = 220 nm
Beispiel 3:Example 3:
Darstellung von N, N-DiethylqlycolamidgeranylatPreparation of N, N-diethylglycolamide geranylate
3,06 g Geraniumsäure wurden in 50 ml Ethylacetat gelöst und mit 5,75 ml Triethylamin, 571 mg Natriumiodid und 6,14 g N,N- Diethyl-2-chloracetamid versetzt. Das Gemisch wurde für 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nachdem der Ansatz abgekühlt war, wurde er filtriert und das Filtrat je 2-mal mit 2%-iger Natriumthiosulfat-Lösung, 2%-iger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und das Ethylacetat abgezogen. Der Rückstand (5,59 g) stellte das saubere Produkt dar. Die Ausbeute an N,N-Diethyl- glycolamidgeranylat betrug 85%.3.06 g of geranic acid were dissolved in 50 ml of ethyl acetate, and 5.75 ml of triethylamine, 571 mg of sodium iodide and 6.14 g of N, N-diethyl-2-chloroacetamide were added. The mixture was refluxed for 6 hours. After the mixture had cooled, it was filtered and the filtrate was washed twice with 2% sodium thiosulfate solution, 2% sodium hydrogen carbonate solution and water, and dried over sodium sulfate and stripped off the ethyl acetate. The residue (5.59 g) was the clean product. The yield of N, N-diethylglycolamide geranylate was 85%.
Beispiel 4 :Example 4:
HPLC-Analytik des N,N-DiethylglycolamidqeranylatsHPLC analysis of the N, N-diethylglycolamide qeranylate
Die HPLC-Analytik des N, N-Diethylglycolamidgeranylats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8- Säule; 40°C; 1 ml/min; Eluent: 20% Wasser, 32% Ammoniumacetat (pH 5), 48% Methanol im Gradient auf 100% Methanol; λ = 220 nmThe HPLC analysis of the N, N-diethylglycolamide geranylate was carried out under the following running conditions: LiChrospher RP-8 column; 40 ° C; 1 ml / min; Eluent: 20% water, 32% ammonium acetate (pH 5), 48% methanol in a gradient to 100% methanol; λ = 220 nm
Beispiel 5: Darstellung von MethylqeranylatExample 5: Preparation of methyl qeranylate
1 g Geraniumsäure wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 1,75 ml (2,86 g) Thionylchlorid versetzt und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 ml Methanol suspendiert und bei Raumtemperatur (20 °C) über Nacht gerührt. Das Methanol wurde anschließend abdestilliert. Die verbleibende ölige Flüssigkeit stellte das reine Produkt dar. Die Ausbeute an Methylgeranylat (1,02 g) betrug 93%.
1 g of geranic acid was dissolved in 20 ml of dichloromethane, treated with 1.75 ml (2.86 g) of thionyl chloride and heated under reflux for 2 h. The solvent and excess thionyl chloride were then distilled off. The residue was suspended in 10 ml of methanol and stirred at room temperature (20 ° C.) overnight. The methanol was then distilled off. The remaining oily liquid was the pure product. The yield of methyl geranylate (1.02 g) was 93%.
Bei spiel 6 :Example 6:
HPLC-Analytik des MethylqeranylatsHPLC analysis of methyl qeranylate
Die HPLC-Analytik des Methylgeramylats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8-Säule; 40 °C; 1 ml/min; Eluent: 40% Ammoniumacetat (pH 5), 60% Methanol; λ = 220 nm .The HPLC analysis of the methyl geramylate was carried out under the following running conditions: LiChrospher RP-8 column; 40 ° C; 1 ml / min; Eluent: 40% ammonium acetate (pH 5), 60% methanol; λ = 220 nm.
Beispiel 7 : Darstellung von Ethylqeranylat (enzymatisch)Example 7: Preparation of ethyl qeranylate (enzymatic)
82 mg (0,5 mmol) Geraniumsäure wurden in einem 25 ml- Schlenk-Rohr in 5 ml t-Butanol suspendiert. Nachfolgend wurden 29 μl (0,5 mmol) Ethanol und 100 mg Lipase (Candida antarctica, Novozym® 435) im Stickstoffström hinzugegeben. Der Ansatz wurde für 144 Stunden bei 60 °C gerührt. Zur Reaktionskontrolle wurden während der Reaktion kontinuierlich 10 μl Proben entnommen und diese chromatographisch (HPLC) analysiert. Nach Abbruch der Reaktion wurde das Lösungsmittel abgezogen und das Reaktionsgemisch chromatographisch aufgetrennt. Es wurden 19,6 mg Ethylgeranylat gewonnen, die Ausbeute betrug 20 %.82 mg (0.5 mmol) of geranic acid were suspended in 5 ml of t-butanol in a 25 ml Schlenk tube. 29 μl (0.5 mmol) of ethanol and 100 mg of lipase (Candida antarctica, Novozym® 435) were then added in a stream of nitrogen. The mixture was stirred at 60 ° C. for 144 hours. To control the reaction, 10 μl samples were taken continuously during the reaction and these were analyzed chromatographically (HPLC). After the reaction was stopped, the solvent was stripped off and the reaction mixture was separated by chromatography. 19.6 mg of ethyl geranylate were obtained, the yield was 20%.
Beispiel 8 HPLC-Analytik des EthylgeranylatsExample 8 HPLC analysis of ethyl geranylate
Die HPLC-Analytik des Ethylgeranylats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8-Säule; 40°C; 1 ml/min; Eluent: 40% Ammoniumacetat (pH 5), 60% Methanol; λ = 220 nm.
Bei spiel 9The HPLC analysis of the ethyl geranylate was carried out under the following running conditions: LiChrospher RP-8 column; 40 ° C; 1 ml / min; Eluent: 40% ammonium acetate (pH 5), 60% methanol; λ = 220 nm. In game 9
Chromatographische Reinigung des EthylgeranylatsChromatographic purification of ethyl geranylate
Die chromatographische Aufreinigung von Ethylgeranylat erfolgte an einer präparativen RP-Phase (C18; ODS-AQ) unter folgenden Laufbedingungen: RT, 5 ml/min; Eluent: 40 % Ammoniumacetat (pH 5) , 60 % Methanol, λ= 220 nm.The chromatographic purification of ethyl geranylate was carried out on a preparative RP phase (C18; ODS-AQ) under the following running conditions: RT, 5 ml / min; Eluent: 40% ammonium acetate (pH 5), 60% methanol, λ = 220 nm.
Beispiel 10: Darstellung von GeranylsuccinatExample 10: Preparation of geranyl succinate
100 mg Bernsteinsäureanhydrid wurden mit 79,2 mg DMAP in 10 ml Dichlormethan gelöst und mit 80 μl Geraniol versetzt und für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit 0,5 N Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Dichlormethan abdestilliert. Es blieben 104,7 mg Geranylsuccinat zurück, die Ausbeute betrug 90%.100 mg of succinic anhydride were dissolved in 79 ml of DMAP in 10 ml of dichloromethane, 80 μl of geraniol were added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was washed with 0.5 N hydrochloric acid and then with water, dried over sodium sulfate and the dichloromethane was distilled off. 104.7 mg of geranyl succinate remained, the yield was 90%.
Beispiel 11:Example 11:
HPLC-Analytik von GeranylsuccinatHPLC analysis of geranyl succinate
Die HPLC-Analytik des Geranylsuccinats erfolgte unter folgenden Laufbedingungen: LiChrospher RP-8-Säule; 40°C; 1 ml/min; Eluent: 60% Methanol: 40% Wasser im Gradienten auf 100% MeOH; λ = 210 nm.The HPLC analysis of the geranyl succinate was carried out under the following running conditions: LiChrospher RP-8 column; 40 ° C; 1 ml / min; Eluent: 60% methanol: 40% water in a gradient to 100% MeOH; λ = 210 nm.
Beispiel 12:Example 12:
Bestimmung der HydrophobizitätDetermination of hydrophobicity
Zur Bestimmung der Hydrophobizität, die Aufschluss über die Wasserlöslichkeit einer Verbindung gibt, wurde der Verteilungskoeffizient in Wasser/Octanol (log Po/w) mit Hilfe des Programms Interactive LogKow (SRC 's KowWin Program),
basierend auf der Publikation von Meylan und Howard (J. Pharm . Sei . 84 (1995) 83-92) ermittelt.To determine the hydrophobicity, which provides information about the water solubility of a compound, the partition coefficient in water / octanol (log Po / w) was determined using the Interactive LogKow program (SRC 's KowWin Program), based on the publication by Meylan and Howard (J. Pharm. Sei. 84 (1995) 83-92).
Je größer ein log Po/w ist, desto mehr Anteile der Verbindung lösen sich in Octanol, je kleiner der log Po/w ist, desto mehr Anteile lösen sich in Wasser. Ein großer log Po/w weist auf eine hydrophobere, ein kleiner log Po/w auf eine hydrophilere und somit wasserlöslichere Verbindung hin.
The larger a log Po / w, the more parts of the compound dissolve in octanol, the smaller the log Po / w, the more parts dissolve in water. A large log Po / w indicates a more hydrophobic, a small log Po / w indicates a more hydrophilic and therefore more water-soluble compound.
Folgende log Po/w-Werte wurden ermittelt:The following log Po / w values were determined:
Verbindung log Po/wConnection log Po / w
Geraniumsäure 3,70Geranic acid 3.70
Citronellsäure 3,78Citronellic acid 3.78
Glycolamidgeranylat 2,41Glycolamide geranylate 2.41
N, N-Diethylglycolamidgeranylat 4,22N, N -diethylglycolamide geranylate 4.22
Methylgeranylat 3,98Methyl geranylate 3.98
Ethylgeranylat 4,48Ethyl geranylate 4.48
Geraniol 3,47Geraniol 3.47
Citronellol 3,56Citronellol 3.56
Geranylmalat 3,81Geranyl malate 3.81
Geranylsuccinat 4,25Geranyl succinate 4.25
Perillasäure 3,59Perillic acid 3.59
Citral 3,45Citral 3.45
Limonen 4,83Lime 4.83
Linalool 3,38Linalool 3.38
Beispiel 13:Example 13:
Bestimmung der antimikrobiellen Wirkung im Agar- Diffusionstest (Disc-Agar-Diffusion-Assay)Determination of the antimicrobial effect in the agar diffusion test (disc agar diffusion assay)
Dieser Assay wurde eingesetzt, um die Wachstumshemmung von gram-negativen und gram-positiven Bakterien, von Hefen und von Schimmelpilzen zu testen.This assay was used to test the growth inhibition of gram-negative and gram-positive bacteria, yeasts and molds.
Beim Agar-Diffusionstest ergeben sich durch die Diffusion eines antimikrobiellen Wirkstoffs von einem Filterblättchen in ein festes, beimpftes Medium wachstumsfreie Hemmhöfe. Die Größe des Hemmhofes ist abhängig von der antimikrobiellen Wirkung. Die Testung erfolgte auf einem nach DIN 58940 standardisierten Referenzmedium, dem Müller-Hinton-Agar . Die
Testung gegen Propionibacteri um acnes erfolgte auf anaerobem Kochfleisch-Medium (Medium 78, DSMZ) . Die Testung gegen Malassezia furfur erfolgte auf Pityrosporum-Medium (Medium 472, DSMZ) . Verwendet wurden Petrischalen mit 9 cm Durchmesser, in die 20 +/- 1 ml Medium eingefüllt wurden.In the agar diffusion test, growth-free zones of inhibition result from the diffusion of an antimicrobial agent from a filter sheet into a solid, inoculated medium. The size of the zone of inhibition depends on the antimicrobial effect. The testing was carried out on a reference medium standardized according to DIN 58940, the Müller-Hinton agar. The Testing against Propionibacteri um acnes was carried out on anaerobic cooking meat medium (medium 78, DSMZ). Malassezia furfur was tested on Pityrosporum medium (Medium 472, DSMZ). Petri dishes with a diameter of 9 cm were used, into which 20 +/- 1 ml of medium were filled.
Verwendet wurden folgende Teststämme (bei angegebener Inkubationstemperatur) : Bacill us subtilis DSM 347 (gram¬ positiv; 30°C) , Micrococcus l uteus DSM 1790 (gram-positiv; 30°C), Escherichia coli DSM 498 (gram-negativ; 37°C), Pseudomonas aeruginosa DSM 1117 (gram-negativ; 37°C), Candida kefyr DSM 70073 (Hefe; 30°C), Aspergill us niger DSM 1988 (Schimmelpilz; 30°C) .The following test strains (at the indicated incubation temperature) were used: Bacill us subtilis DSM 347 (gram ¬ positive; 30 ° C), Micrococcus l uteus DSM 1790 (Gram-positive; 30 ° C), Escherichia coli DSM 498 (gram-negative; 37 ° C), Pseudomonas aeruginosa DSM 1117 (gram-negative; 37 ° C), Candida kefyr DSM 70073 (yeast; 30 ° C), Aspergill us niger DSM 1988 (mold; 30 ° C).
Zur Testung der antimikrobiellen Wirkung gegen Schuppen verursachende Mikroorganismen wurde die Hefe Malassezia furfur DSM 6171 (30°C) verwendet.The yeast Malassezia furfur DSM 6171 (30 ° C.) was used to test the antimicrobial activity against dandruff-causing microorganisms.
Zur Testung der antimikrobiellen Wirkung gegen Dermatomykosen verursachende Mikroorganismen wurde die Hefe Candida albicansThe yeast Candida albicans was used to test the antimicrobial activity against microorganisms causing dermatomycoses
DSM 1665 (30°C) verwendet. Zur Testung der antimikrobiellen Wirkung gegen Körpergeruch verursachende Mikroorganismen wurde das gram-positive, coryneforme Bakterium Corynebacterium xerosis DSM 20743DSM 1665 (30 ° C) was used. The gram-positive, coryneform bacterium Corynebacterium xerosis DSM 20743 was used to test the antimicrobial activity against body odors
(37 °C) verwendet.(37 ° C) used.
Zur Testung der antimikrobiellen Wirkung gegen Akne verursachende Mikroorganismen wurde das gram-positive, anaerobe, coryneforme Bakterium Propionibacteri um acnes DSMThe gram-positive, anaerobic, coryneform bacterium Propionibacteri by acnes DSM was used to test the antimicrobial activity against acne-causing microorganisms
1897 (37°C) verwendet.
Folgende Verbindungen wurden auf ihre antimikrobielle Wirkung getestet :Used in 1897 (37 ° C). The following compounds were tested for their antimicrobial activity:
Geraniumsäure, Citronellsäure, Perillasäure, Glycolamidgeranylat, N, N-Diethylglycolamidgeranylat,Geranium acid, citric acid, perilla acid, glycolamide geranylate, N, N-diethylglycolamide geranylate,
Methylgeranylat, Ethylgeranylat, Geraniol, Citronellol, Geranylsuccinat, Citral.Methyl geranylate, ethyl geranylate, geraniol, citronellol, geranyl succinate, citral.
Als Referenzsubstanzen wurden folgende in der Kosmetik- industrie als Konservierungsmittel verwendete Substanzen eingesetzt :The following substances used as preservatives in the cosmetics industry were used as reference substances:
Phenylethanol, R-Limonen, Linalool.Phenylethanol, R-limonene, linalool.
Die Bakterien und Hefen wurden als Vorkultur mit definierter Zellzahl auf die Agarplatten aufgegeben und ausplattiert. Pro Platte wurden etwa 5 x 105 CFUs (colony ~ forming units) aufgegeben. Vom Aspergill us niger wurde eine ausreichende Menge einer Stammkulturplatte entnommen und ausplattiert . Nach dem Trocknen der beimpften Platten wurden Filterblättchen (Cellulose, Sorte 740e, Schleicher & Schüll; Durchmesser 6 mm) mit leichtem Druck aufgelegt.The bacteria and yeasts were applied to the agar plates as a preculture with a defined number of cells and plated out. Per plate approximately 5 x 10 5 CFUs (colony forming units ~) were abandoned. A sufficient amount of a stock culture plate was removed from the Aspergillus niger and plated out. After the inoculated plates had dried, filter sheets (cellulose, grade 740e, Schleicher &Schull; diameter 6 mm) were applied with slight pressure.
Die Testsubstanzen werden als 5%-ige Lösung in Dimethylsulfoxid (mit 0,1% Tween 20) gelöst und jeweils 10 μl auf ein Filterblättchen aufgetropft. Nach einer anschlies- senden Inkubation (24 h) wurden die Durchmesser der wachstumsfreien, klaren Hemmhöfe gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und 2 dargestellt:
Tabelle 1: Ergebnisse des Agardiffusionstests (Durchmesser der Hemmhöfe in mm)
Eingesetzt wurden jeweils 10 μl einer 5%-igen Wirkstoff-Lösung Dimethylsulfoxid (mit 0,1% Tween 20) . Inkubiert wurde 24 h. Organismen Bacill US Micrococcus Escherichia Pse domonas Candida Aspergill us subtil i s l uteus coli aeruginosa kefyr niger Wirkstoff Geraniumsäure 18 16 11 9 20 11 Citronellsäure 21 15 12 11 22 11 Perillasäure 14 13 11 9 20 14 Glycolamidgeranylat 20 16 12 10 25 20 N,N-Diethyl-glycol- 18 10 10 9 18 14 amidgeranylat Methylgeranylat 12 10 8 6 13 11 Ethylgeranylat 11 10 8 6 12 10 Geraniol 17 14 8 8 17 9 Citronellol 16 12 10 8 17 10 Geranylsuccinat 14 11 8 9 14 9 Citral 18 14 9 7 18 8 Referenz : R-Limonen 7 7 9 6 9 6 Referenz : Linalool 9 8 9 7 9 6 Referenz :
Phenylethanol 10 10 9 7 8 6
The test substances are dissolved as a 5% solution in dimethyl sulfoxide (with 0.1% Tween 20) and 10 .mu.l in each case are dropped on a filter pad. After a subsequent incubation (24 h), the diameters of the growth-free, clear zones of inhibition were measured. The results are shown in Tables 1 and 2: Table 1: Results of the agar diffusion test (diameter of the inhibition zones in mm) ![Figure imgf000051_0001](https://patentimages.storage.googleapis.com/ba/e0/2b/8b47a32c99a68f/imgf000051_0001.png)
10 μl of a 5% active ingredient solution of dimethyl sulfoxide (with 0.1% Tween 20) were used in each case. The incubation was carried out for 24 hours. Organisms Bacill US Micrococcus Escherichia Pse domonas Candida Aspergill us subtle isl uteus coli aeruginosa kefyr niger Active ingredient Geranic acid 18 16 11 9 20 11 Citronellic acid 21 15 12 11 22 11 Perillic acid 14 13 11 9 20 14 Glycolamide geranylate 20 16 12 10 25 20 N, N- Diethyl glycol 18 10 10 9 18 14 amidgeranylate methyl geranylate 12 10 8 6 13 11 ethyl geranylate 11 10 8 6 12 10 geraniol 17 14 8 8 17 9 citronellol 16 12 10 8 17 10 geranyl succinate 14 11 8 9 14 9 citral 18 14 9 7 18 8 Reference: R-Limonen 7 7 9 6 9 6 Reference: Linalool 9 8 9 7 9 6 Reference: ![Figure imgf000051_0002](https://patentimages.storage.googleapis.com/f8/ff/cc/0df24b1c4158d4/imgf000051_0002.png)
Phenylethanol 10 10 9 7 8 6
Tabelle 2: Ergebnisse des Agardiffusionstests (Durchmesser der Hemmhöfe in mm) Eingesetzt wurden jeweils 10 μl einer 5%-igen Wirkstoff-Lösung in Dimethylsulfoxid (mit 0, Tween 20) . Inkubiert wurde 24 h. Organi smen Propi onibacteri um Cory-nejbacteri um Malassezia furfur Candida albi cans acnes xerosis Wirkstoff Geraniumsäure 11 14 22 18 Citronellsäure 11 20 22 21 Perillasäure 11 18 20 18 Glycolamidgeranylat 9 11 12 24 N,N-Diethyl-glycol- 11 18 20 18 amidgeranylat Methylgeranylat 12 16 16 14 Ethylgeranylat 13 16 18 13 Geraniol 9 14 12 16 Citronellol 9 13 12 17 Geranylsuccinat 12 17 20 14 Citral 9 14 16 18 Referenz : R-Limonen 6 6 6 9 Referenz : Linalool 6 7 6 9 Referenz : Phenylethanol 6 6 7 8
Table 2: Results of the agar diffusion test (diameter of the inhibition zones in mm) 10 μl of a 5% active ingredient solution in dimethyl sulfoxide (with 0, Tween 20) were used in each case. The incubation was carried out for 24 hours. Organi smen Propi onibacteri um Cory-nejbacteri um Malassezia furfur Candida albi cans acnes xerosis active ingredient geranic acid 11 14 22 18 citronellic acid 11 20 22 21 perillic acid 11 18 20 18 glycolamide geranylate 9 11 12 24 N, N-diethyl-glycol-11 18 20 18 amidgeranylate Methyl geranylate 12 16 16 14 ethyl geranylate 13 16 18 13 geraniol 9 14 12 16 citronellol 9 13 12 17 geranyl succinate 12 17 20 14 citral 9 14 16 18 reference: R-limonene 6 6 6 9 reference: linalool 6 7 6 9 reference: phenylethanol 6 6 7 8
Beispiel 14 : Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK)Example 14: Determination of the minimum inhibitory concentration (MIC)
Es wurde die Makrodilutionsmethode mit einem Gesamtvolumen von 2 ml Medium angewandt. Malassezia furfur wurde in Pityrosporum-Medium, Propionibacteri um acnes in Kochfleisch- Bouillon und alle anderen Mikroorganismen in Müller-Hinton- Bouillon getestet. Zur Bestimmung der MHK wurde jeweils eine Reihe an Teströhrchen mit definiertem Organismen-Inokulum (1 X 105 CFU/ml) , gleichem Volumen an Müller-Hinton-Bouillon (1,98 ml) und gleichem Volumen an unterschiedlich konzentrierten Wirkstofflösungen (20 μl) gefüllt. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) stellt die niedrigsteThe macrodilution method with a total volume of 2 ml of medium was used. Malassezia furfur was tested in Pityrosporum medium, Propionibacteri um acnes in cooking meat broth and all other microorganisms in Müller-Hinton broth. To determine the MIC, a series of test tubes with defined organism inoculum (1 X 10 5 CFU / ml), the same volume of Müller-Hinton broth (1.98 ml) and the same volume of differently concentrated drug solutions (20 μl) were used. filled. The minimum inhibitory concentration (MIC) represents the lowest
Konzentration (in %) eines Wirkstoffs dar, die die in -vi tro- Vermehrung von Bakterien oder Hefen innerhalb der festgelegten Zeitspanne von 48 h verhindert.Concentration (in%) of an active ingredient that prevents the in-vitro growth of bacteria or yeast within the specified period of 48 hours.
Die Vermehrung der Mikroorganismen wurde über Messung der optischen Dichte bei 600 nm (OD60o) photometrisch bestimmt. Die MHK entspricht der Konzentration des Wirkstoffs, bei der keine Zunahme der OD6oo nach 48 h Inkubation festgestellt wurde .The multiplication of the microorganisms was determined photometrically by measuring the optical density at 600 nm (OD 60 o). The MIC corresponds to the concentration of the active ingredient, in which no increase in OD 6 oo after 48 h of incubation was determined.
Verwendet wurden folgende Teststämme (und Inkubationstempera- turen) :The following test strains (and incubation temperatures) were used:
Bacillus subtilis DSM 347 (gram-positiv; 30°C), Micrococcus luteus DSM 1790 (gram-positiv; 30°C), Escheri chia coli DSM 498 (gram-negativ; 37°C), Candida kefyr DSM 70073 (Hefe; 30°C);Bacillus subtilis DSM 347 (gram-positive; 30 ° C), Micrococcus luteus DSM 1790 (gram-positive; 30 ° C), Escheri chia coli DSM 498 (gram-negative; 37 ° C), Candida kefyr DSM 70073 (yeast; 30 ° C);
Malassezia furfur DSM 6171 (Schuppen verursachende Hefe, 30°C) ;Malassezia furfur DSM 6171 (dandruff yeast, 30 ° C);
Candida albicans DSM 1665 (Dermatomykosen verursachende Hefe, 30°C) ;
Propionibacteri um acnes DSM 1897 (Akne verursachend, grampositiv, 37 °C) ;Candida albicans DSM 1665 (dermatomycosis-causing yeast, 30 ° C); Propionibacteri um acnes DSM 1897 (acne causing, gram positive, 37 ° C);
Corynebacteri um xerosis DSM 20743 (Körpergeruch verursachend, gream-positiv, 37°C). Schimmelpilze können unter den Bedingungen dieser Methode nicht kultiviert werden.Corynebacteri um xerosis DSM 20743 (body odor, gream positive, 37 ° C). Molds cannot be cultivated under the conditions of this method.
Folgende Verbindungen wurden auf ihre antimikrobielle Wirkung getestet :The following compounds were tested for their antimicrobial activity:
Geraniumsäure, Citronellsäure, Perillasäure,Geranium acid, citric acid, perilla acid,
Glycolamidgeranylat, N, N-Diethylglycolamidgeranylat,Glycolamide geranylate, N, N-diethylglycolamide geranylate,
Methylgeranylat, Ethylgeranylat, Geraniol, Citronellol, Geranylsuccinat, Citral.Methyl geranylate, ethyl geranylate, geraniol, citronellol, geranyl succinate, citral.
Als Referenzsubstanzen wurden folgende in der Kosmetikindustrie als Konservierungsmittel verwendete Substanzen eingesetzt:The following substances used as preservatives in the cosmetics industry were used as reference substances:
Phenylethanol, R-Limonen.Phenylethanol, R-limonene.
Es wurden folgende Wirkstoffkonzentrationen (im 2 ml-Ansatz) eingesetzt :The following active ingredient concentrations (in a 2 ml batch) were used:
0,01% bis 0,1% (in 0,005% Schritten) und 0,1% bis 0,5% (in 0,05% Schritten)
0.01% to 0.1% (in 0.005% steps) and 0.1% to 0.5% (in 0.05% steps)
Tabelle 3: Ergebnisse der Makrodilutionstests zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) . Dargestellt ist diejenige Wirkstoffkonzentration (in % v/v, bezogen auf 2 ml Gesamtvolumen) , bei der keine Zunahme der OD6oo nach 48 h Inkubation festgestellt wurde. Eingesetzt wurden jeweils 20 μl einer Wirkstoff-Lösung in Dimethylsulfoxid (mit 0,1% Tween 20). Inkubiert wurde 48 h. Die Testung erfolgte in 1,98 ml Medium.Table 3: Results of the macrodilution tests to determine the minimum inhibitory concentration (MIC). The active substance concentration is shown (in% v / v, based on 2 ml total volume) at which no increase in OD 6 oo was found after 48 h of incubation. In each case 20 μl of an active ingredient solution in dimethyl sulfoxide (with 0.1% Tween 20) were used. The incubation was 48 h. The test was carried out in 1.98 ml of medium.
Organismen Bacillus Micrococcus E. coli Candida subtilis luteus kefyrOrganisms Bacillus Micrococcus E. coli Candida subtilis luteus kefyr
Wirksto f MHK (v/v)Active ingredient MHK (v / v)
Geraniumsäure 0,05% 0,1% 0, 1% 0,02%Geranic acid 0.05% 0.1% 0.1% 0.02%
Citronellsäure 0,05% 0,08% 0,08% 0,015%Citric acid 0.05% 0.08% 0.08% 0.015%
Perillasäure 0,06% 0,08% 0,1% 0,02%Perillic acid 0.06% 0.08% 0.1% 0.02%
Glycolamidgeranylat 0,03% 0,06% 0,05% 0,01%Glycolamide geranylate 0.03% 0.06% 0.05% 0.01%
N,N-Diethylglycol- 0,08% 0,08% 0,1% 0,03% amidgeranylat ethylgeranylat 0,1% 0,15% 0,15% 0,075%N, N-Diethylglycol- 0.08% 0.08% 0.1% 0.03% amidgeranylate ethylgeranylate 0.1% 0.15% 0.15% 0.075%
Ethylgeranylat 0,15% 0,2% 0,15% 0,15%Ethyl geranylate 0.15% 0.2% 0.15% 0.15%
Geraniol 0,08% 0,15% 0,1% 0,1%Geraniol 0.08% 0.15% 0.1% 0.1%
Citronellol 0,1% 0,15% 0,15% 0,1%Citronellol 0.1% 0.15% 0.15% 0.1%
Geranylsuccinat 0,1% 0,2% 0,2% 0,2%Geranyl succinate 0.1% 0.2% 0.2% 0.2%
Citral 0,08% 0,15% 0,15% 0,15%Citral 0.08% 0.15% 0.15% 0.15%
Referenz :Reference:
R-Limonen > 0,5% > 0,5% > 0,5% > 0,5%R-Limonene> 0.5%> 0.5%> 0.5%> 0.5%
Referenz :Reference:
Linalool 0,3% 0,4% > 0,5% 0,3%Linalool 0.3% 0.4%> 0.5% 0.3%
Referenz :Reference:
Phenylethanol > 0,5% > 0,5% > 0,5% > 0,5%
Phenylethanol>0.5%>0.5%>0.5%> 0.5%
Tabelle 4 Ergebnisse der Makrodilutionstests zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) . Dargestellt ist diejenige Wirkstoffkonzentration (in % v/v, bezogen auf 2 ml Gesamtvolumen) , bei der keine Zunahme der ODδoo nach 48 h Inkubation festgestellt wurde. Eingesetzt wurden jeweils 20 μl einer Wirkstoff-Lösung in Dimethylsulfoxid (mit 0,1% Tween 20). Inkubiert wurde 48 h. Die Testung erfolgte in 1, 98 ml Medium.Table 4 Results of the macrodilution tests to determine the minimum inhibitory concentration (MIC). The active substance concentration is shown (in% v / v, based on 2 ml total volume) at which no increase in OD δ oo was found after 48 h of incubation. In each case 20 μl of an active ingredient solution in dimethyl sulfoxide (with 0.1% Tween 20) were used. The incubation was 48 h. The test was carried out in 1.98 ml medium.
Organismen Propionib . Cory-πejact . Candida Malassezia acnes xerosis albicans furfurOrganisms propionib. Cory-πejact. Candida malassezia acnes xerosis albicans furfur
Wirkstoff MHK (v/v)Active ingredient MIC (v / v)
Geraniumsäure 0,15% 0,08% 0,025% 0,02%Geranic acid 0.15% 0.08% 0.025% 0.02%
Citronellsäure 0,1% 0,05% 0,02% 0,015%Citric acid 0.1% 0.05% 0.02% 0.015%
Perillasäure 0,2% 0,1% 0,025% 0,02%Perillic acid 0.2% 0.1% 0.025% 0.02%
Glycolamidgeranylat 0,1% 0,15% 0,02% 0, 1%Glycolamide geranylate 0.1% 0.15% 0.02% 0.1%
N, N-Diethylglycol- 0,15% 0,1% 0,08% 0,06% amidgeranylatN, N-diethylglycol 0.15% 0.1% 0.08% 0.06% amide geranylate
Methylgeranylat 0,2% 0,1% 0,075% 0,08%Methyl geranylate 0.2% 0.1% 0.075% 0.08%
Ethylgeranylat 0,3% 0,1% 0,05% 0,06%Ethyl geranylate 0.3% 0.1% 0.05% 0.06%
Geraniol 0,18% 0,3% 0,1% 0,3%Geraniol 0.18% 0.3% 0.1% 0.3%
Citronellol 0,16% 0,25% 0,15% 0,25%Citronellol 0.16% 0.25% 0.15% 0.25%
Geranylsuccinat 0,2% 0,08% 0,2% 0,1%Geranyl succinate 0.2% 0.08% 0.2% 0.1%
Citral 0,12% 0,2% 0,25% 0,25%Citral 0.12% 0.2% 0.25% 0.25%
Referenz :Reference:
R-Limonen > 0,5% > 0,5% > 0,5% > 0, 5%R-Limonene> 0.5%> 0.5%> 0.5%> 0.5%
Referenz :Reference:
Linalool > 0,5% > 0,5% > 0,5% > 0,5%Linalool> 0.5%> 0.5%> 0.5%> 0.5%
Referenz :Reference:
Phenylethanol > 0,5% > 0,5% > 0,5% > 0,5%Phenylethanol> 0.5%> 0.5%> 0.5%> 0.5%
Beispiel 15:Example 15:
Herstellung von Formulierungen, die die erfindungsqemäßen Verbindungen als antimikrobielle Substanzen enthaltenPreparation of formulations which contain the compounds according to the invention as antimicrobial substances
Die folgenden Formulierungen wurden mit Perillasäure,The following formulations were made with perillic acid,
Geraniumsäure, Hydroxycarbonsäureamidestern derGeraniumsäure, Hydroxycarbonsäureamidestern the
Geraniumsäure, Amiden der Geraniumsäure, Estern derGeranic acid, amides of geranic acid, esters of
Geraniumsäure , Geraniol oder Estern des Geraniols,Geranic acid, geraniol or esters of geraniol,
Citronellsäure, Hydroxycarbonsäureamidestern derCitronellic acid, Hydroxycarbonsäureamidestern der
Citronellsäure, Amiden der Citronellsäure, Estern der Citronellsäure, Citronellolol oder Estern des Citronellols zubereitet. Im Folgenden wird für all die genannten Substanzen der Begriff „Geranium-Verbindung" verwendet, der
Begriff "Formulierungen" wird hier als Synonym zum Begriff "Zubereitungen" verwendet.Citronellic acid, amides of citronellic acid, esters of citronellic acid, citronellolol or esters of citronellol are prepared. In the following, the term "geranium compound" is used for all of the substances mentioned The term "formulations" is used here as a synonym for the term "preparations".
Die Verbindungen können in den Formulierungen beispielsweise als Konservierungsmittel oder als Wirksubstanzen gegen bestimmte Bakterien, Hefen oder Schimmelpilze dienen. Versetzt man die Formulierungen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, so können die Substanzen Bakterien, Hefen oder Schimmelpilze abtöten oder deren Wachstum verhindern.In the formulations, the compounds can serve, for example, as preservatives or as active substances against certain bacteria, yeasts or molds. If the formulations are mixed with the compounds according to the invention, the substances can kill bacteria, yeasts or mold or prevent their growth.
Die nachfolgenden Formulierungen stellen nur einige erfindungsgemäße Beispiele bevorzugter Ausführungsformen dar. Es können zahlreiche Abwandlungen dieser Beispiele ausgeführt werden, folglich sind all diese Abwandlungen gemäß des Umfangs und Wesens der Erfindung mit einzuschließen.The following formulations represent only a few examples of preferred embodiments according to the invention. Numerous modifications of these examples can be made, and consequently all these modifications are to be included in accordance with the scope and essence of the invention.
Chemikalie q. Ge -s . -Gew de :r Formulierun X a.) konserviertes Öl Pflanzenöl 99- 99 , 99 Geranium-Verbindung 0 , 01-1 b.) ethanolische Lösung Ethanol 99- 99 , 99 Geranium-Verbindung 0 , 01-1 c.) Wasser/Öl Creme Vaseline 2 -5 Paraffinöl (DAB 9) 10 Wollwachsalkohol 1 Glycerin 1 -3 Pflanzl. Öle 1 -5 Wirkstoffe 0 , 1-10 Parfüm 0 , 1-2 Geranium-Verbindung 0 , 01-1 Wasser ad 100Chemical q. Ge -s. -Gew de: r formulation X a.) Preserved oil vegetable oil 99-99, 99 geranium compound 0, 01-1 b.) Ethanolic solution ethanol 99-99, 99 geranium compound 0, 01-1 c.) Water / Oil cream Vaseline 2 -5 paraffin oil (DAB 9) 10 wool wax alcohol 1 glycerin 1 -3 vegetable. Oils 1 -5 active ingredients 0, 1-10 perfume 0, 1-2 geranium compound 0, 01-1 water ad 100
d.) Wasser in Öl Lotion Paraffinöl (DAB 9) 20 Vaseline 2-5 Stearate/Palmitate 1-3 Glycerin 1-5 Emulgatoren 1-3 Wirkstoffe 0,1-10
Parfüm 0,1-2 Geranium-Verbindung 0,01-1 Wasser ad 100 e . ) Öl in Wasser Lotion Paraffinöl (DAB 9) 10 Vaseline 2-5 Stearate/Palmitate 2-5 Glycerin 1-5 Emulgatoren 1-3 Wirkstoffe 0,1-10 Parfüm 0,1-2 Geranium-Verbindung 0,01-1 Wasser ad 100d.) Water in Oil Lotion Paraffin Oil (DAB 9) 20 Vaseline 2-5 Stearate / Palmitate 1-3 Glycerin 1-5 Emulsifiers 1-3 Active Agents 0.1-10 Perfume 0.1-2 geranium compound 0.01-1 water ad 100 e. ) Oil in water lotion paraffin oil (DAB 9) 10 petroleum jelly 2-5 stearates / palmitates 2-5 glycerin 1-5 emulsifiers 1-3 active ingredients 0.1-10 perfume 0.1-2 geranium compound 0.01-1 water ad 100
Öl in Wasser Pflanzenöl 10-15 Emulsion Emulgator 1-3 Tween 40 2-4 Geranium-Verbindung 0,01-1 Wasser ad 100 g . ) Shampoo Wasser > 50 Lauryl erbindungen 10-20 Glycerin 0-,-l-l Waschaktive Subst. 0,2-5 Parfüm 0,1-1 Ethanol 0,1-1 Zitronensäure 0,1-1 Pflanzenextrakte 0,05-2 Geranium-Verbindung 0,01-1 h . ) Haarwasser Isopropanol 25-35 Pflanzenextrakte 0,05-2 Parfüm 0,1-1 Geranium-Verbindung 0, 01-1 Wasser > 50Oil in water vegetable oil 10-15 emulsion emulsifier 1-3 tween 40 2-4 geranium compound 0.01-1 water ad 100 g. ) Shampoo water> 50 lauryl compounds 10-20 glycerin 0 -, - ll wash-active substances 0.2-5 perfume 0.1-1 ethanol 0.1-1 citric acid 0.1-1 plant extracts 0.05-2 geranium Compound 0.01-1 h. ) Hair tonic isopropanol 25-35 plant extracts 0.05-2 perfume 0.1-1 geranium compound 0.01-1 water> 50
1. Mundwasser Ethanol 98-99,89 Aroma 0, 1-1 Geranium-Verbindung 0,01-2 j . ) Deo-Pumpspray Ethanol 30-65 Emulgator 1-5% Zitronensäure 0,02 Geranium-Verbindung 0,05-2 Wasser > 30
1. mouthwash ethanol 98-99.89 flavor 0, 1-1 geranium compound 0.01-2 j. ) Deodorant pump spray ethanol 30-65 emulsifier 1-5% citric acid 0.02 geranium compound 0.05-2 water> 30