WO2005011663A1 - Utilisation d’un derive de biguanide pour proteger la peau des radiations uvb - Google Patents

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Nobumichi-André Sasaki
Maria Conception Achab
Gisèle FRANCK
Joanna Bakala
Françoise PICOT
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    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Definitions

  • the present invention relates to the use of a biguanide derivative to protect the skin against the harmful effects of UVB radiation and / or to protect the skin against the undesirable and / or unsightly effects of UVB radiation.
  • UV radiation of wavelengths between 280 nm and 400 nm which arrive on the skin from the sun, are of 2 types, namely UVA and UVB.
  • Their erythemal power is 1000 times greater than UVA and their participation in the genesis of cancers is not negligible.
  • sensitivity to solar radiation varies widely depending on the individual. It is a function of what is called the “phototype” of the individual. It is also necessary to differentiate the effects of UV at the usual doses according to the frequency of exposure. In fact, exposure to medium-energy UVA rays only causes pigmentation, while exposure to medium-energy UVB rays only causes sunburn. On the other hand, long and chronic exposure to UVB leads to skin senescence and skin cancers. Indeed in the long term, the sun's rays are responsible for the aging of the skin (wrinkles, rosacea, thinning of the skin), and especially for skin cancers. 95% of these cancers are located in the places most often exposed to the sun. Severe sunburn during youth can lead to serious cancer in adulthood.
  • a biguanide derivative advantageously metformin, has a protective effect on the skin against UVB.
  • compositions based on biguanides are already known. They are used in oral form in the treatment of certain forms of diabetes, and mainly non-insulin-dependent type II diabetes, as antihyperglycemic agents which promote the return to glycemic control.
  • Metformin is the most widely used biguanide derivative in this type of treatment. This medication is taken by mouth as tablets containing 500, 850 mg or 1 g. active ingredient.
  • the daily dosage is between 1 and 2 g. a few more times.
  • the clinical evaluation of metformin in phase I showed the absence of toxicity of the molecule studied at hypoglycemic doses. Tolerance to the product appears to be good, its chronic toxicity almost zero. There is no change in the growth or behavior of the animals; blood count, uremia and liver function are not altered.
  • the antihyperglycemic effect of metformin is due on the one hand to the increase in the activity of endogenous insulin and on the other hand to the action of metformin through mechanisms independent of insulin.
  • metformin results in a decrease in the intestinal absorption of glucose, an increase in cellular absorption of blood glucose and a decrease in the production of glucose by the liver (suppression neoglucogenesis) as well as the amount of insulin needed to normalize blood sugar.
  • Metformin is also known in topical compositions for promoting healing and as having an angiogenic action (FR 2 809 310).
  • the present invention therefore relates to the use of a biguanide derivative of general formula I below:
  • R 1 NH NH R N II II / NCNC-R3 R2 IH 0) in which: the groups R1 and R2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C ⁇ -C 7 alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycle, a C 2 -C alkenyl group, an aryl group, an aralkyl group, an aryloxylalkyl group or a heteroaryl group or R1 and R2 taken together represent a C 2 -C 7 alkylene which may contain one or several heteroatoms and the group R3 represents a primary, secondary or tertiary amine or its pharmaceutically acceptable salt with the exception of the compound of formula to make a medicine to protect the skin from the harmful effects of UVB radiation.
  • C 1 -C 7 alkyl group is meant in the sense of the present invention any C ⁇ ⁇ C 7 alkyl group, linear or branched, such as for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl groups as well as their isomers.
  • cycloalkyl group is meant in the sense of the present invention any cycloalkyl group containing from 3 to 7 carbon atoms, such as for example the cyclohexanyl group.
  • heterocycle By the term of “heterocycle”, one understands within the meaning of the present invention any cycle containing from 3 to 7 atoms, one or more of them being a heteroatom such as for example the atom of nitrogen, oxygen or of sulfur, the others being carbon atoms.
  • C 2 -C 7 alkenyl group is meant in the sense of the present invention any C 2 -C 7 alkenyl group, linear or branched such as vinyl or allyl groups.
  • aryl group is meant in the sense of the present invention any aromatic hydrocarbon group such as for example the phenyl group, which may contain one or more substituents, such as for example, a C 1 -C 7 alkyl group as defined above, a C 2 -C 7 alkenyl group as defined above, or a halogen.
  • heteroaryl group in the sense of the present invention any aromatic hydrocarbon group containing one or more heteroatoms, such as for example nitrogen or oxygen sulfur atoms, and which may carry one or more substituents, such as for example , a C 1 -C 7 alkyl group as defined above, a group C 2 -C 7 alkenyl as defined above, or halogen.
  • heteroaryl groups are furyl, isoxazyl, pyridyl, pyrimidyl.
  • C 2 -C 7 alkylene group is meant in the sense of the present invention any C 2 -C 7 alkylene group such as for example the ethylene, trimethylene, tetramethylene or pentamethylene groups.
  • pharmaceutically acceptable salt is meant in the sense of the present invention any salt prepared from any pharmaceutically acceptable non-toxic acid, including organic and inorganic acids.
  • Such acids include acetic, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, tartaric. and paratoluenesulfonic.
  • hydrochloric acid is used.
  • the medicament is intended to protect the skin against sunburn and skin cancers.
  • the medicament has a protective activity with respect to the photo immunosuppressive effect induced by UVB irradiation on Langerhans cells.
  • the group R3 represents the secondary amine of the following formula:
  • the group R3 represents NH 2 .
  • the groups R1 and R2 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 7 alkyl group.
  • the biguanide derivative is metformin, even more advantageously in the form of a hydrochloride.
  • the medicament may be in a pharmaceutical form for local use, advantageously of the oil, cream, foam, unit, lotion, ointment, liquid, gel, milk or "spray" type.
  • the forms can be single-phase vehicles consisting of a neutral hydroxypropylcellulose gel or a charged gel formed of sodium carboxymethylcellulose. It is also possible to prepare creams, forms with a biphasic vehicle, comprising a hydrophilic phase dispersed in a lipophilic phase.
  • the medicament contains from 0.02 to 2% by weight of the biguanide derivative of general formula I or of its pharmaceutically acceptable salt and an appropriate excipient.
  • excipients can be chosen from compounds having good compatibility with this active principle. These are, for example, water-soluble polymers of the natural polymer type, such as polysaccharides (xanthan gum, locust bean gum, peptine, etc.) or polypeptides, cellulose derivatives of methylcellulose type, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-methylcellulose or also synthetic polymers, polaxamers, carbomers, PVA or PVP.
  • cosolvent type excipients such as ethanol, glycerol, benzyl alcohol, humectants (glycerol), agents facilitating the diffusion to this cosmetic composition ( transcurol, urea), or antibacterial preservatives (0.15% methyl p-hydroxybenzoate). It can also contain surfactants, stabilizing agents, emulsifiers, thickeners, other active ingredients leading to a complementary or possibly synergistic effect, trace elements, essential oils, perfumes, dyes, collagen, chemical or mineral filters, moisturizers or thermal waters.
  • this sunscreen medication is in the form of an oil-in-water type emulsion (that is to say a pharmaceutically acceptable carrier consisting of a continuous aqueous dispersing phase and an oily dispersed discontinuous phase) which contains, at various concentrations, the biguanide derivative according to the present invention alone or in combination with one or more conventional organic filters, lipophilic and / or hydrophilic, capable of selectively absorbing harmful UV radiation, the biguanide derivative and optionally these filters (and their quantities) being selected according to the sun protection factor sought (the sun protection factor expressed mathematically by the ratio of the time of irradiation necessary to reach the erythematogenic threshold with the UV filter to the time necessary to reach the erythematogenic threshold without UV filter).
  • the sun protection factor sought expressed mathematically by the ratio of the time of irradiation necessary to reach the erythematogenic threshold with the UV filter to the time necessary to reach the erythematogenic threshold without UV filter.
  • mineral (nano) pigments (“nanopigments” are understood to mean pigments whose average size of the primary particles generally does not exceed 100 nm, this size preferably being between 5 nm and 100 nm, and even more preferably (between 10 and 50 nm) based on metal oxides, and in particular titanium oxide, can be used in the medicament according to the present invention.
  • these substances whether or not combined with conventional organic filters absorbing UVA and / or UVB, are capable of providing the sunscreen compositions which contain them with a certain own or complementary photoprotective power, however quite limited, and this by acting by simple physical blocking of UV rays (mechanisms of reflection and / or diffusion of radiation).
  • the biguanide derivative or its pharmaceutically acceptable salt is combined with at least one other active principle.
  • the present invention also relates to the cosmetic use of a biguanide derivative of general formula I below:
  • the groups R1 and R2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C 1 -C 7 alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocycle, a C alkenyl group 2 -C 7 , an aryl group, an aralkyl group, an aryloxylalkyl group or a heteroaryl group or R1 and R2 taken together represent a C 2 -C 7 alkylene which may contain one or more heteroatoms and the group R3 represents a primary, secondary amine or tertiary or its pharmaceutically acceptable salt with the exception of the compound of formula to protect the skin against the undesirable and / or unsightly effects of UVB radiation, such as for example sunburn, aging, (appearance of wrinkles and dark spots).
  • UVB radiation such as for example sunburn, aging, (appearance of wrinkles and dark spots).
  • compositions according to the invention and of activity study are given by way of illustration and without limitation.
  • Example of formulation 1 Metformin: 1%.
  • Metformin 1%. Gel loaded with sodium carboxymethylcellulose (Aqualon) at 4.5%: 100% complement.
  • Metformin 1% by weight relative to the lipophilic phase.
  • Hydrocerin emulsion (fatty excipient from Roc® containing petrolatum, paraffin oil, triglycerides, polyoxyethylene ethers and cerisine) at 33% (H / L): complement to 100%.
  • the aim of this study is to demonstrate the protective activity of metformin vis-à-vis a photo immunosuppressive effect (depletion of Langerhans cells) induced by UVB irradiation, on a model of human skin maintained in survival.
  • the photo immunosuppressive activity induced by UVB is evaluated by counting Langerhans cells in separate epidermis and in tissue sections after anti-CD1a labeling.
  • Explants procedure 27 explants of human skin were prepared and put into survival in culture medium. They are divided into 9 lots of three explants: three control lots, three excipient lots and three ointment lots containing 1% metformin (formulation example 3).
  • the analysis of the control and treated explants was carried out 24 h after the irradiation.
  • the immunostaining of Langerhans cells with anti-CD1a was carried out in separate epidermis and in tissue sections.
  • the Langerhans cells observed are very large, very dendritic, rising well in the epidermis.
  • Langerhans cells are significantly lower compared to the non-irradiated controls. They have condensed cell bodies and a sharp decrease in dendricity.
  • Langerhans cells are depleting. Their morphology is identical to that seen in the explants irradiated at 4 J / cm 2 and 6 J / cm 2 and not treated.
  • Explants treated with the ointment and irradiated at 4 J / cm 2 and at 6 J / cm 2 The number of Langerhans cells is greater in explants irradiated and treated with the ointment containing metformin, than in untreated irradiated explants . In addition, these cells are well dendritic and have a general morphology close to that observed in non-irradiated explants. conclusions

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'un dérivé de biguanide pour protéger la peau contre les effets nocifs des radiations UVB et/ou pour protéger la peau contre les effets indésirables et/ou inesthétiques des radiations UVB.

Description

Titre : Utilisation d'un dérivé de biguanide pour protéger la peau des radiations UVB.
La présente invention concerne l'utilisation d'un dérivé de biguanide pour protéger la peau contre les effets nocifs des radiations UVB et/ou pour protéger la peau contre les effets indésirables et/ou inesthétiques des radiations UVB.
Il est connu que les rayonnements ultraviolets (UV) de longueurs d'ondes comprises entre 280 nm et 400 nm qui arrivent sur la peau en provenance du soleil, sont de 2 types, à savoir les UVA et les UVB. Les rayons de longueur d'ondes comprises entre 280 nm et 320 nm, appelés UVB sont très énergétiques mais pénètrent peu profondément dans la peau. Ils sont à l'origine des érythèmes et des brûlures cutanées, et empêchent ainsi le développement du bronzage. Leur pouvoir érythémal est 1000 fois supérieur aux UVA et leur participation à la genèse des cancers est non négligeable.
On sait également que la sensibilité aux rayonnements solaires est très variable selon l'individu. Elle est fonction de ce qui est appelé le « phototype » de l'individu. Il faut aussi différencier les effets des UV aux doses habituelles en fonction de la fréquence d'exposition. En effet, une exposition aux UVA d'énergie moyenne n'entraîne qu'une pigmentation, alors qu'une exposition aux UVB d'énergie moyenne n'entraîne qu'un coup de soleil. Par contre les expositions longues et chroniques aux UVB entraînent la sénescence cutanée et les cancers cutanés. En effet à long terme, les rayons solaires sont responsables du vieillissement de la peau, (les rides, la couperose, l'amincissement de la peau), et surtout des cancers de la peau. 95 % de ces cancers sont situés aux endroits les plus souvent exposés au soleil. Les coups de soleil sévères au cours de la jeunesse peuvent donner des cancers graves à l'âge adulte.
De nombreux filtres solaires sont connus à ce jour. Toutefois, en raison du besoin de plus en plus important de tels filtres afin de se protéger du soleil tout en bronzant, la recherche de nouveaux produits protégeant la peau contre les UVB est toujours d'actualité.
De façon surprenante, les inventeurs ont découvert qu'un dérivé de biguanide, avantageusement la metformine, avait un effet protecteur de la peau contre les UVB.
Des compositions pharmaceutiques à base de biguanides sont déjà connues. Elles sont utilisées sous forme orale dans le traitement de certaines formes de diabète, et principalement du diabète du type II non insulino-dépendant, comme agents antihyperglycémiants qui favorisent le retour à l'équilibre glycémique.
La metformine est le dérivé de biguanide le plus utilisé dans ce type de traitement. Ce médicament est administré par voie orale sous forme de comprimés contenant 500, 850 mg ou 1 g. de principe actif.
La posologie journalière est comprise entre 1 et 2 g. quelques fois plus. L'évaluation clinique de la metformine en phase I a montré l'absence de toxicité de la molécule étudiée aux doses hypoglycémiantes. La tolérance au produit se révèle bonne, sa toxicité chronique quasi-nulle. II n'y a pas de modification de la croissance ni du comportement des animaux; la formule sanguine, l'urémie et les fonctions hépatiques ne sont pas altérées. L'effet antihyperglycémique de la metformine serait dû d'une part à l'augmentation de l'activité de l'insuline endogène et d'autre part à l'action de la metformine à travers des mécanismes indépendants de l'insuline. En effet, l'action de la metformine se traduit par la diminution de l'absorption intestinale du glucose, l'augmentation de l'absorption cellulaire du glucose sanguin et la diminution de la production du glucose par le foie (suppression de la neoglucogenese) ainsi que la quantité d'insuline nécessaire pour normaliser la glycémie. Ces effets résultent, en partie, du pouvoir de la metformine à amplifier l'action de l'insuline existante par une augmentation de l'activité de l'enzyme tyrosine kinase du récepteur de l'insuline, ce qui déclenche la cascade de signalisation "post-récepteur".
La metformine est également connue dans des compositions topiques pour favoriser la cicatrisation et comme ayant une action angiogénique (FR 2 809 310).
De plus, certains dérivés de biguanides sont également connus comme ayant une action anti-inflammatoire (US 4 163 800).
Toutefois, aucun de ces documents ne décrit ni ne suggère l'utilisation d'un dérivé de biguanide pour protéger la peau contre les UVB.
La présente invention concerne donc l'utilisation d'un dérivé de biguanide de formule générale I suivante :
R 1 NH NH R N II II /N-C-N-C-R3 R2 I H 0) dans laquelle : les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cι-C7, un groupe cycloalkyle, un hétérocycle, un groupe alcényle en C2-C , un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe aryloxylalkyle ou un groupe hétéroaryle ou R1 et R2 pris ensemble représentent un alkylène en C2-C7 pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes et le groupe R3 représente une aminé primaire, secondaire ou tertiaire ou de son sel pharmaceutiquement acceptable à l'exception du composé de formule
Figure imgf000005_0001
pour fabriquer un médicament destiné à protéger la peau contre les effets nocifs des radiations UVB.
Par le terme de « groupe alkyle en C1-C7 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle en Cι~C7, linéaire ou ramifié, comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle ainsi que leurs isomères. Par le terme de « groupe cycloalkyle », on entend au sens de la présente invention tout groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbones, comme par exemple le groupe cyclohéxanyle.
Par le terme de « hétérocycle », on entend au sens de la présente invention tout cycle contenant de 3 à 7 atomes, un ou plusieurs d'entre eux étant un hétéroatome tel que par exemple l'atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, les autres étant des atomes de carbones.
Par le terme de « groupe alcényle en C2-C7 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alcényle en C2-C7, linéaire ou ramifié tel que les groupes vinyle ou allyle. Par le terme de « groupe aryle », on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique hydrocarboné tel que par exemple le groupe phényle, qui peut contenir un ou plusieurs substituants, comme par exemple, un groupe alkyle en C1-C7 tel que défini ci-dessus, un groupe alcényle en C2-C7 tel que défini ci-dessus, ou un halogène. Par le terme de « groupe hétéroaryle », on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique hydrocarboné contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre nitrogène ou oxygène, et pouvant porter un ou plusieurs substituants, comme par exemple, un groupe alkyle en C1-C7 tel que défini ci-dessus, un groupe alcényle en C2-C7 tel que défini ci-dessus, ou un halogène. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, isoxazyle, pyridyle, pyrimidyle.
Par le terme de « groupe alkylene en C2-C7 », on entend au sens de la présente invention tout groupe alkylene en C2-C7 tels que par exemple les groupes éthylène, triméthylène, tétraméthylène ou pentaméthylène. Par le terme « de sel pharmaceutiquement acceptable », on entend au sens de la présente invention tout sel préparé à partir de tout acide non toxique pharmaceutiquement acceptable, y compris les acides organiques et inorganiques. De tels acides incluent l'acide acétique, benzènesulfonique, benzoïque, citrique, éthanesulfonique, fumarique, gluconique, glutamique, bromhydrique, chlorydrique, lactique, maléique, malique, mandélique, méthanesulfonique, mucique, nitrique, pamoique, pantothénique, phosphorique, succinique, tartarique et paratoluènesulfonique. Avantageusement, on utilise l'acide chlorhydrique.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le médicament est destiné à protéger la peau contre les coups de soleil et les cancers de la peau De façon avantageuse, le médicament a une activité protectrice vis à vis de l'effet photo immunosuppresseur induit par une irradiation UVB sur les cellules de Langerhans.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, le groupe R3 représente l'aminé secondaire de formule suivante :
Figure imgf000006_0001
Dans un mode avantageux de réalisation de l'invention, le groupe R3 représente NH2. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7.
Avantageusement, le dérivé de biguanide est la metformine, de façon encore plus avantageuse sous la forme d'un chlorhydrate.
En particulier, le médicament peut se présenter sous une forme pharmaceutique à usage local, avantageusement du type huile, crème, mousse, uniment, lotion, pommade, liquide, gel, lait ou « spray ». Les formes peuvent être à véhicule monophasique constituées d'un gel neutre d'hydroxypropylcellulose ou d'un gel chargé formé de carboxyméthylcellulose de sodium. On peut également préparer des crèmes, formes à véhicule biphasique, comportant une phase hydrophile dispersée dans une phase lipophile.
Avantageusement, le médicament contient de 0,02 à 2% en poids du dérivé de biguanide de formule générale I ou de son sel pharmaceutiquement acceptable et un excipient approprié. Ces excipients peuvent être choisis parmi des composés présentant une bonne compatibilité avec ce principe actif. Il s'agit par exemple des polymères hydrosolubles de type polymère naturel, tels les polysaccharides (gomme xanthane, gomme de caroube, peptine...) ou polypeptides, des dérivés cellulosiques type méthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-méthylcellulose ou encore des polymères synthétiques, polaxamers, carbomers, PVA ou PVP. Enfin, il est à la portée de tout homme de l'art d'ajouter dans cette composition cosmétique divers excipients type cosolvant comme l'éthanol, le glycérol, l'alcool benzylique, des humectants (glycérol), des agents facilitant la diffusion (transcurol, urée), ou encore des conservateurs antibactériens (p-hydroxybenzoate de méthyle à 0,15%). Elle peut également contenir des agents tensioactifs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagène, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales.
Avantageusement ce médicament antisolaire se présente sous la forme d'une émulsion de type huile-dans-eau (c'est-à-dire un support pharmaceutiquement acceptable constitué d'une phase continue dispersante aqueuse et d'une phase discontinue dispersée huileuse) qui contient, à des concentrations diverses, le dérivé de biguanide selon la présente invention seul ou en association avec un ou plusieurs filtres organiques classiques, lipophiles et/ou hydrophiles, capables d'absorber sélectivement les rayonnements UV nocifs, le dérivé de biguanide et éventuellement ces filtres (et leurs quantités) étant sélectionnés en fonction du facteur de protection solaire recherché (le facteur de protection solaire s'exprimant mathématiquement par le rapport du temps d'irradiation nécessaire pour atteindre le seuil érythématogène avec le filtre UV au temps nécessaire pour atteindre le seuil érythématogène sans filtre UV). Par ailleurs, des (nano)pigments minéraux (on entend par « nanopigments » des pigments dont la taille moyenne des particules primaires n'excède généralement pas 100 nm, cette taille étant de préférence comprise entre 5 nm et 100 nm, et plus préférentiellement encore comprise entre 10 et 50 nm) à base d'oxydes métalliques, et en particulier d'oxyde de titane, peuvent être utilisés dans le médicament selon la présente invention. On sait en particulier que ces substances, qu'elles soient ou non associées avec des filtres organiques usuels absorbeurs d'UVA et/ou UVB, sont capables d'apporter aux compositions antisolaires qui les contiennent un certain pouvoir photoprotecteur propre ou complémentaire, toutefois assez limité, et ceci en agissant par simple blocage physique des rayons UV (mécanismes de réflexion et/ou diffusion du rayonnement).
Dans le but d'améliorer les propriétés du médicament selon la présente invention, il est par ailleurs intéressant d'introduire dans ce dernier des polymères épaississants à propriétés émulsionnantes et parmi lesquels on peut tout particulièrement citer les copolymères réticulés de type acide acrylique/acrylates d'alkyles en C10-C30, tels que ceux connus sous les noms de marque « PEMULEN TR-1 » et « CARBOPOL 1342» de chez Goodrich, dont l'emploi est en fait aujourd'hui des plus répandu.
Dans un mode de réalisation particulière de l'invention, le dérivé de biguanide ou son sel pharmaceutiquement acceptable est combiné avec au moins un autre principe actif.
La présente invention concerne également l'utilisation cosmétique d'un dérivé de biguanide de formule générale I suivante :
Figure imgf000009_0001
(I) dans laquelle : les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle, un hétérocycle, un groupe alcényle en C2-C7, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe aryloxylalkyle ou un groupe hétéroaryle ou R1 et R2 pris ensemble représentent un alkylene en C2-C7 pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes et le groupe R3 représente une aminé primaire, secondaire ou tertiaire ou de son sel pharmaceutiquement acceptable à l'exception du composé de formule
Figure imgf000010_0001
pour protéger la peau contre les effets indésirables et/ou inesthétiques des radiations UVB, tels que par exemple coups de soleil, le vieillissement, (apparition des rides et des tâches brunes).
Les exemples ci-après de compositions selon l'invention et d'étude d'activité sont donnés à titre d'illustration et sans caractère limitatif.
EXEMPLES
Plusieurs formes pharmaceutiques ont été préparées sans agent conservateur. Les pourcentages sont exprimés en poids.
Exemple de formulation 1 : Metformine : 1%.
Gel neutre d'hydroxypropylcellulose (Klucel d'Aqualon type 99 MF EP) à
2,9% : complément à 100%.
Exemple de formulation 2 :
Metformine : 1%. Gel chargé de carboxyméthylcellulose de sodium (Aqualon) à 4,5% : complément à 100%.
Exemple de formulation 3 :
Metformine : 1% en poids par rapport à la phase lipophile.
Emulsion d'hydrocérine (excipient gras de chez Roc® contenant de la vaseline, de l'huile de paraffine, des triglycérides, des éthers de polyoxyéthylène et de la cérisine) à 33% (H/L) : complément à 100%. ETUDE DE L'ACTIVITE PROTECTRICE D'UNE POMMADE COMPRENANT DE LA METFORMINE VIS A VIS D'UN EFFET IMMUNOSUPRESSEUR SUR LES CELLULES DE LANGERHANS
Cette étude a pour but de mettre en évidence l'activité protectrice de la metformine vis-à-vis d'un effet photo immunosuppresseur (déplétion des cellules de Langerhans) induit par une irradiation UVB, sur un modèle de peau humaine maintenue en survie.
L'activité photo immunosuppressive induite par les UVB est évaluée par le dénombrement des cellules de Langerhans dans épiderme séparé et dans les coupes tissulaires après marquage anti-CD1a.
Mode opératoire Explants : 27 explants de peau humaine ont été préparés et mis en survie en milieu de culture. Ils sont répartis en 9 lots de trois explants : trois lots témoins, trois lots excipients et trois lots pommade contenant de la metformine à 1 % (exemple de formulation 3).
Irradiation :
3 lots (témoin, excipient et pommade) sont exposés à une irradiation UVB de 4 J/cm2, trois lots (témoin, excipient et pommade) à une irradiation UVB de 6 J/cm2 et les trois derniers lots sont placés à l'obscurité le temps de l'irradiation.
Application des produits en mode préventif:
L'application quotidienne de pommade est de 4 mg par expiant, pendant 3 jours avant l'irradiation. Histologie :
L'analyse des explants témoins et traités a été réalisée 24 h après l'irradiation. L'immunomarquage des cellules de Langerhans avec l'anti-CD1a a été effectué dans épiderme séparé et dans les coupes tissulaires.
Résultats
Explants Témoins non irradiés:
Les cellules de Langerhans observées sont très grandes, très dendritiques, montant bien dans l'épiderme.
Explants Témoins irradiés avec UVB à 4 J/cm2 et à 6 J/cm2:
Le nombre des cellules de Langerhans est nettement plus faible par rapport au témoins non iradiés. Elles ont des corps cellulaires condensés et une forte diminution de la dendricité.
Explants traités avec les excipients seuls irradiés à 4 J/cm2 et à 6 J/cm2.
Les cellules de Langerhans sont en déplétion. Leur morphologie est identique à celle visualisée dans les explants irradiés à 4 J/cm2 et à 6 J/cm2 et non traités.
Explants traités avec la pommade et irradiés à 4 J/cm2 et à 6 J/cm2 : Le nombre des cellules de Langerhans est plus important dans les explants irradiés et traités avec la pommade contenant la metformine, que dans les explants irradiés non traités. De plus ces cellules sont bien dendritiques et ont la morphologie générale proche de celle observée dans les explants non irradiés. Conclusions
Les résultats des études histologiques et notamment l'immunomarquage des cellules de Langerhans dans des explants soumis aux observations 24 heures après l'irradiation montrent l'action protectrice de la metformine. En effet, lorsque la pommade est appliquée préventivement, son activité protectrice est très significative ce qui se traduit par un grand nombre de cellules Langerhans conservées intactes.
Sur la base de ces résultats, on peut donc envisager l'utilisation de la metformine pour la prévention des agressions des rayons solaires.

Claims

REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un dérivé de biguanide de formule générale I suivante :
CM NH NH R1 N II II /N-C-N-C-R3 R2 I H 0) dans laquelle : les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cι-C7) un groupe cycloalkyle, un hétérocycle, un groupe alcényle en C2-C7, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe aryloxylalkyle ou un groupe hétéroaryle ou R1 et R2 pris ensemble représentent un alkylene en C2-C pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes et le groupe R3 représente une aminé primaire, secondaire ou tertiaire ou de son sel pharmaceutiquement acceptable à l'exception du composé de formule
Figure imgf000014_0001
pour fabriquer un médicament destiné à protéger la peau contre les effets nocifs des radiations UVB.
2. Utilisation selon la revendication 1 destinée à protéger la peau contre les coups de soleil et les cancers de la peau.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 pour fabriquer un médicament ayant une activité protectrice vis à vis de l'effet photo immunosuppresseur induit par une irradiation UVB sur les cellules de Langerhans.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C7.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le groupe R3 représente NH2.
6. Utilisation selon la revendication 5 caractérisée en ce que le dérivé de biguanide est la metformine, avantageusement sous la forme d'un chlorhydrate.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes prises séparément caractérisée en ce que le médicament se présente sous une forme pharmaceutique à usage local.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes prise séparément caractérisée en ce que le médicament contient de 0,02 à 2% en poids du dérivé de biguanide ou de son sel pharmaceutiquement acceptable et un excipient approprié.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisée en ce que le dérivés de biguanides ou son sel pharmaceutiquement acceptable est combiné avec au moins un autre principe actif.
10. Utilisation cosmétique d'un dérivé de biguanide de formule générale I suivante :
C NH NH R s II II ^N-C-N-C-R3 R2 I H (I) dans laquelle : les groupes R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C7, un groupe cycloalkyle, un hétérocycle, un groupe alcényle en C2-C7, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe aryloxylalkyle ou un groupe hétéroaryle ou R1 et R2 pris ensemble représentent un alkylene en C2-C7 pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes et le groupe R3 représente une aminé primaire, secondaire ou tertiaire ou de son sel pharmaceutiquement acceptable à l'exception du composé de formule
Figure imgf000016_0001
pour protéger la peau contre les effets indésirables et/ou inesthétiques des radiations UVB.
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