CN112741825A

CN112741825A - 二甲双胍在制备治疗皮肤光损伤药物中的应用

Info

Publication number: CN112741825A
Application number: CN202110158596.8A
Authority: CN
Inventors: 陈旭; 肖塔; 顾恒; 李岷; 龚春燕; 余辉
Original assignee: Institute of Dermatology and Skin Disease Hospital of CAMS
Current assignee: Institute of Dermatology and Skin Disease Hospital of CAMS
Priority date: 2021-02-04
Filing date: 2021-02-04
Publication date: 2021-05-04

Abstract

本发明涉及抗光损伤药物技术领域，具体涉及二甲双胍在治疗皮肤光损伤药物中的应用，尤其是在UVB急性损伤治疗药物中的应用。本发明发现外用二甲双胍制剂能对UVB产生的皮肤损伤起到良好的治疗效果，同时，本研究中还证实二甲双胍外用制剂的皮肤刺激性小、安全性高，因此，将二甲双胍制成外用制剂可以有效解决目前UVB所致皮肤光损伤缺乏有效外用治疗手段的问题。

Description

二甲双胍在制备治疗皮肤光损伤药物中的应用

技术领域

本发明涉及抗光损伤药物技术领域，尤其涉及二甲双胍在制备治疗皮肤光损伤药物中的应用。

背景技术

皮肤是人体最大的器官，并直接暴露于外界环境中，因此易受外界环境的影响，紫外线(UV)辐射是导致皮肤损伤的主要环境因素。随着臭氧层的破坏，紫外线辐射对人类的损害也越来越受到人们关注。依据波长由长到短，紫外线可分为长波紫外线(UVA)、中波紫外线(UVB)以及短波紫外线(UVC)。其中UVC大部分被大气层吸收而不能到达地表，能够到达地表作用于人体的主要为UVA及UVB。UV的波长越长其穿透能力越强而能量越弱，相同辐照剂量UVB与UVA，前者对皮肤的损伤程度显著强于后者。UVB主要由表皮吸收，UVB辐射可诱发一系列损伤反应，包括诱导应激蛋白产生、炎症因子分泌、表皮细胞坏死等，导致皮肤出现光损伤，患者可出现皮肤红肿、水疱、脱屑等一系列症状。UVB皮肤损伤可以触发红斑狼疮(系统性红斑狼疮对患者危害尤其巨大)等自身免疫性疾病的发生和发展，反复发生的UVB损伤与多种皮肤癌、光敏性皮肤病、皮肤光老化等疾病的发生发展等密切相关。因此，防治UVB所致皮肤急性光损伤，开发创新药物，是目前实验研究和临床实践急待解决的重大问题之一。

目前，对于UVB所致皮肤光损伤(如日晒伤、光变态反应相关皮肤病等)的治疗，主要采用外用糖皮质激素制剂的方式进行治疗(中国临床皮肤病学(第2版),江苏凤凰科学技术出版社,2017年4月,722-740页)。然而，不规范或错误地外用糖皮质激素制剂可能导致皮肤出现萎缩、多毛等一系列不良反应。外用糖皮质激素制剂治疗一方面存在非处方外用药的滥用、误用、不合理使用的情况，导致出现较多的不良反应报道；另一方面，由于医学健康宣教工作仍有待加强，部分患者对于外用糖皮质激素制剂存在严重的抵触和畏惧心理，影响了外用糖皮质激素制剂在医疗领域中的正常使用。除外用糖皮质激素外用制剂外，其他治疗UVB所致皮肤光损伤的外用药物多为起到安抚作用的药物，如炉甘石洗剂等。因此，临床实践中迫切需要研发创新外用药物，以应对患者的临床需求。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种新的用于治疗皮肤光损伤的药物，所述药物的安全性较好且能有效地治疗皮肤光损伤，尤其是UVB损伤。

为达到上述技术效果，本发明采用了以下技术方案：

二甲双胍在制备治疗皮肤光损伤药物中的应用。

进一步地，所述药物用于治疗UVB光致损伤。

进一步地，所述药物用于治疗UVB急性光致损伤。

进一步地，所述药物中二甲双胍的有效量为0.3％-10％质量分数，优选地，所述药物中二甲双胍的有效量为0.6％-4％质量分数。

进一步地，所述药物包括有效量的二甲双胍以及药学上可接受的辅料，所述辅料为增稠剂、成膜剂、乳化剂、矫味剂、pH值调节剂、防腐抗菌剂、缓释材料、表面活性剂、增溶剂等中的任意组合，在具体实施时，可通过选用不同的辅料将其制备为不同的外用制剂。

进一步地，所述药物以二甲双胍作为第一活性成分，同时还含有第二活性成分以及药学上可接受的辅料，同样地，所述辅料为增稠剂、成膜剂、乳化剂、矫味剂、pH值调节剂、防腐抗菌剂、缓释材料、表面活性剂、增溶剂等中的任意组合。

进一步地，所述第二活性成分为糖皮质激素。

进一步地，当所述药物以单一的糖皮质激素作为第二活性成分，所述药物中的糖皮质激素的含量为0.01％-0.2％质量分数。

进一步地，所述药物的剂型为外用剂型，包括溶液、洗剂、醑剂、酊剂、软膏剂、乳膏剂、霜剂、油剂、凝胶剂、涂膜制剂等，优选为乳膏剂、软膏剂或凝胶剂中的任意一种。

进一步地，所述药物中的二甲双胍包括二甲双胍衍生物、前药以及其药学上可接受的盐。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明首次发现了二甲双胍对光损伤、尤其是UVB急性损伤的治疗效果，并将其制备为外用制剂以解决现有技术中的存在的治疗光损伤药物带来的皮肤刺激性以及安全性问题，丰富皮肤光损伤有效的治疗手段，且其安全性较高、皮肤刺激性小、原料来源广泛，可广泛推广应用。

附图说明

图1为本发明实施例1中的对C57BL/6J小鼠进行皮肤刺激性试验的实验照片；

图2为本发明实施例2中采用二甲双胍凝胶剂型1处理的C57BL/6J小鼠皮肤损伤情况实验照片；

图3为本发明实施例3中采用二甲双胍凝胶剂型2处理的无毛白化小鼠皮肤损伤情况实验照片；

图4为本发明实施例4中采用二甲双胍乳膏剂处理的无毛白化小鼠的皮肤损伤情况实验照片。

具体实施方式

下面将结合附图对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1

皮肤刺激性试验

采用C57BL/6J小鼠共4只进行皮肤封闭型斑贴实验，C57BL/6J小鼠周龄为8-12周，采用自体对照，具体操作如下：

使用打孔器将定性滤纸裁剪成正圆形，分别浸没于不同浓度的二甲双胍凝胶(设置二甲双胍的浓度为：0％、0.6％、1％、2％、4％、10％)中5分钟，将吸收有不同浓度的二甲双胍凝胶的定性滤纸分别贴敷于小鼠背部相应区域，并使用塑料薄膜覆盖，再使用无纺布覆盖于塑料薄膜外并使用胶带对无纺布进行黏贴固定。于实验进行24h后依次揭去无纺布、塑料薄膜及定性滤纸，并分别于0.5h、24h、48h对小鼠背部进行拍照，观察小鼠背部是否出现红斑、脱屑、水疱、坏死等急性皮肤刺激症状，实验结果如附图1所示，其中，1A、1B、1C分别为0.5h、24h、48h的C57BL/6J小鼠皮肤刺激情况。

如附图1所示,皮肤封闭型斑贴实验中使用的所有浓度的二甲双胍凝胶均未出现上述皮肤改变，提示凝胶基质本身(0％)及二甲双胍浓度为0.6％、1％、2％、4％、10％五个浓度的二甲双胍凝胶制剂均对小鼠皮肤无明显刺激作用。

实施例2

(1)按照下述配方制备二甲双胍凝胶剂型1

制备方法具体为：称取盐酸二甲双胍置容器中，加入丙二醇、纯化水适量，超声使其溶解，加入甲基纤维素，搅拌，静置，使充分溶胀，加入纯化水补足至处方量，充分搅拌均匀，静置排除气泡，即得。

(2)基于C57BL/6J小鼠的研究结果

S1：采用C57BL/6J小鼠共12只，周龄为8-12周，随机均分为4组，所有组小鼠背部剃毛后24小时分别予以UVB 430mJ/cm²照射背部。

S2：将经过UVB照射的小鼠，分别于UVB照射后于UVB照射处外涂0％(基质对照)、0.6％、4％、10％的二甲双胍凝胶剂型1，于UVB照射后0、12h、24h、48h、60h、72h、84h各外用基质对照及不同浓度二甲双胍凝胶剂型1一次。

S3：照光后96h牺牲小鼠，观察小鼠背部皮疹，按照2015年版光斑贴试验临床应用专家共识对小鼠皮肤损伤情况进行评分，使用红斑、水肿等指标量化评价紫外线导致的皮肤损伤。本研究中，依据被国内外相关研究采用的评价方法，采用的评分项目包括红斑、水肿、渗出和结痂，每项评分按照损伤程度分为0～3：无＝0，轻度＝1，中度＝2，重度＝3，取4项指标的评分之和，最高评分为12分。实验统计结果见表1所示；并留取照片，实验结果如附图2所示。

表1采用二甲双胍凝胶剂型1处理的C57BL/6J小鼠皮肤损伤评分表(X±s)

*：与基质组比较，p＜0.05

S4：采用SPSS 21统计软件进行数据分析，数据采用均值±标准差(X±s)表示，各组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Tamhane's T2检验，P<0.05为差异有统计学意义。结果显示，相较于基质组(0％)，采用0.6％及4％的二甲双胍凝胶对小鼠进行处理可显著减轻UVB急性照射引起的皮肤红斑、水肿、渗出及结痂，差异有统计学意义。

实施例3

(1)按照下述配方制备二甲双胍凝胶剂型2

制备方法具体为：称取盐酸二甲双胍置容器中，加入丙二醇、纯化水适量，超声使溶解，加入卡波姆，搅拌、静置，使充分溶胀，加入三乙醇胺，搅拌，加入纯化水补足至处方量，充分搅拌均匀，静置排除气泡，即得。

(2)基于无毛白化小鼠的研究结果

S1：选用无毛白化鼠(Jackson,B6.Cg-Hrhr H2-T18a/J)共6只，周龄均为8-12周，将其随机均分为2组，2组小鼠均予以UVB 150mJ/cm²照射背部。

S2：将经过UVB照射的小鼠，分别于UVB照射后于UVB照射处外涂0％(基质对照)、0.6％的二甲双胍凝胶剂型2，于UVB照射后0、12h、24h、48h、60h各外用相应药物一次。

S3：照光后72h牺牲小鼠，观察小鼠背部皮疹，对小鼠的皮肤损伤情况进行评分，评分结果如表2所示。并留取照片，实验结果如附图3所示。

如前所述，本实验中评分项目同样包括红斑、水肿、渗出和结痂，每项评分按照损伤程度分为0～3：无＝0，轻度＝1，中度＝2，重度＝3，取4项指标的评分之和，最高评分为12分。

表2采用二甲双胍凝胶剂型2处理的无毛白化小鼠皮肤损伤评分表(X±s)

*：与基质组比较，p＜0.05

S4：采用SPSS 21统计软件进行数据分析，数据采用均值±标准差(X±s)表示，各组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Tamhane's T2检验，P<0.05为差异有统计学意义。结果显示，相较于基质组(0％)，采用0.6％浓度的二甲双胍凝胶剂型2对无毛白化小鼠进行处理可显著减轻UVB急性照射引起的皮肤红斑、水肿、渗出及结痂，差异有统计学意义，确认了低浓度(0.6％)二甲双胍凝胶外用即可起到有效的治疗效应。

实施例4

(1)按照下述配方制备二甲双胍乳膏剂

制备方法具体为：称取二甲双胍置于容器中，加入20g纯化水，超声使二甲双胍溶解，加入尼泊金乙酯、吐温80、甘油，加热使溶解，再依次加入其他成分，加入纯化水补足至处方量，边加热边搅拌，使乳化，搅拌至凝固，即得。

(2)基于无毛白化小鼠的研究结果

S1：选用无毛白化小鼠(Jackson,B6.Cg-Hrhr H2-T18a/J)共4只，周龄为8-12周，随机均分为2组，随上述2组小鼠均予以UVB 150mJ/cm²照射背部。

S2：对经过UVB照射的小鼠的2组小鼠，分别于UVB照射后于UVB照射处外涂0％(基质对照)、0.6％二甲双胍乳膏剂，于UVB照射后0、12、24、48、60h各外用相应药物一次。

S3：照光后72h牺牲小鼠，观察小鼠背部皮肤损伤情况并留取照片，实验结果如附图4所示。

S4：结果显示，相较于基质组(0％)，0.6％二甲双胍乳膏剂可显著减轻UVB急性照射引起的皮肤红斑、脱屑及结痂。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。

Claims

1.二甲双胍在制备治疗皮肤光损伤药物中的应用。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物用于治疗UVB光致损伤。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物用于治疗UVB急性光致损伤。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物中二甲双胍的有效量为0.3％-10％质量分数。

5.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物包括有效量的二甲双胍以及药学上可接受的辅料。

6.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物以二甲双胍作为第一活性成分，同时还含有第二活性成分以及药学上可接受的辅料。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述第二活性成分为糖皮质激素。

8.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述药物中的糖皮质激素的含量为0.01％-0.2％质量分数。

9.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为外用剂型。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述外用剂型为乳膏剂、软膏剂或凝胶剂中的任意一种。