WO2004104000A1 - Tricyclic condensed ring compound and medical use thereof - Google Patents

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WO2004104000A1
WO2004104000A1 PCT/JP2004/007212 JP2004007212W WO2004104000A1 WO 2004104000 A1 WO2004104000 A1 WO 2004104000A1 JP 2004007212 W JP2004007212 W JP 2004007212W WO 2004104000 A1 WO2004104000 A1 WO 2004104000A1
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group
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
hydrogen atom
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PCT/JP2004/007212
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hisashi Kawasaki
Tetsudo Kaya
Hiroto Imai
Tomoya Miura
Yukihiro Nomura
Hiroshi Chatani
Yoshifumi Ueda
Takayuki Mimura
Hiroyuki Iwamura
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • Tricitral fused ring compounds and their pharmaceutical uses
  • the present invention relates to a 2-oxoquinoline compound, which is a novel tricyclic fused ring compound, and a pharmaceutical use thereof.
  • the present invention also relates to a novel use of a certain tricyclic fused ring compound. More specifically, a novel tricitalic condensed ring compound that selectively acts on cannabinoid receptors, particularly peripheral receptors, has few central side effects, has antiallergic, immunomodulatory and anti-inflammatory effects, and its pharmaceutical use About. Background art
  • THC tetrahydrocannabinol
  • Cannabis has been used since ancient times for pain relief, antipyretics, hypnosis, etc., and as a medicine. In Japan, it was listed as Indian Cannabis in the Pharmacopoeia from 1886 to 1951, and was used as an analgesic and anesthetic. In the United States, alcoholic solvents for cannabis were recognized as drugs for rheumatism, asthma, and tonsillitis in the Pharmacopoeia from 1850 to 1942.
  • ⁇ 9-tetrahydrid cannabinol which is considered to be a major component of cannabis or its psychoactive manifestations, has visual and auditory abnormalities, temporal and spatial cognitive abnormalities, and darkness. It is known that if the proficiency is large, the ability to think and the spontaneity decrease, it can cause memory impairment and cause significant changes in mental function. Other pharmacological effects are also extremely diverse, including reports on ataxia, increased irritability, decreased body temperature, respiratory depression, increased heart rate, stimulatory effects on blood pressure, increased blood pressure, vasodilatory effects, immunosuppressive effects, and the like At present, there are restrictions on its use.
  • cannobinoids A series of hallucinogenic substances contained in cannabis are collectively called cannobinoids, and more than 60 cannabinoids including THC have been found at present.
  • CB1 biodistribution is detected in many tissues other than brain, such as human testis, human prostate, ovary, uterus 'bone marrow, thymus', tonsils, pituitary gland, adrenal gland, heart, lungs, stomach, large intestine, bile duct, leukocytes, etc. But its level is much lower than the brain.
  • CB2 was absent in rat brain but found in monocytes in the marginal zone of the spleen. In human spleen, leukocytes, tonsils, thymus, and knees, CB2 is present at much higher levels than CB1.
  • CB1 and CB2 The existence of two subtypes of receptors (CB1 and CB2) and endogenous ligands such as anandamide and 2-arachidonylglycerol were confirmed, and their physiological roles were examined.
  • CB2 suppressed the proliferation of T cells and B cells, induced apoptosis and exhibited immunosuppressive effects
  • CB1-deficient knockout mice did not show the central effects observed with cannabinoid administration.
  • Various findings are being obtained, such as the lack of suppression of helper T cell activation by cannabinoid in knockout mice with deficiency.
  • CB1-related Parkinson's disease, Alzheimer's disease, memory impairment, senile dementia, multiple sclerosis, loss of appetite, pain, etc.Immune diseases, rheumatism, inflammation, etc. related to CB2 are considered for drug development ing.
  • drugs that selectively act on CB2 that is, modulators that are selective for the peripheral cell type (also referred to as peripheral type or peripheral type) cannabinoid receptor are expected to be safe drugs without central action Have been.
  • cannapinoids show a central effect on CB1 at extremely low concentrations, it is desirable that the CB1 effect be lower among CB2-selective modulators.
  • non-selective cannapinoid receptor ligands include ⁇ 9-THC, CP55940, WIN55212-2, HU-243, HU-210, etc.
  • CBl-selective ligands include SR141716A, LY320135, and arachidonol-2.
  • -Cloethylethylamide, CP56667 and the like and CB2 selective ligands such as SR144528, AM630, HU-308, JWH-051, L-768242 and the like are known (for example, see Non-patent Document 1 and Non-patent Document 2). )).
  • the allergic reaction is recognized as a hypersensitivity reaction of the living body based on the antigen-antibody reaction, which is different from the usual inflammatory response characterized by accumulation of monocytes, macrophages, neutrophils, etc. Eosinophils, basophils, and mast cells contribute greatly.
  • the antigen-presenting cells such as macrophages Is taken up by the vesicles.
  • Antigen presenting cells transmit the information of the taken-in antigen to T cells.
  • T cells instruct B cells to produce antigen-specific IgE antibodies.
  • IgE antibodies bind to mast cells, which renders mast cells sensitized.
  • the mast cell When the antigen re-enters and the IgE antibody on the mast cell binds to the antigen, the mast cell releases various chemical mediators such as histamine, eosinophil chemotactic factor, leukotriene and cytokines such as interleukin.
  • various chemical mediators such as histamine, eosinophil chemotactic factor, leukotriene and cytokines such as interleukin.
  • bronchial smooth muscle contracts, swelling of mucous membranes, secretion of sputum, etc., narrowing the airway and causing asthma attacks. Acts on the skin, causing inflammation, swelling and itching, and skin diseases such as rash. When it acts on the mucous membrane of the nose, it increases vascular permeability, collects water in the blood and swells the nasal mucosa, causing nasal congestion, and allergic rhinitis, which produces a large amount of sneezing and nasal discharge due to nerve stimulation. When this reaction occurs in the gastrointestinal tract, intestinal smooth muscle contracts and intestinal movement (peristalsis) abnormally increases, resulting in gastrointestinal allergies such as abdominal pain, vomiting, and diarrhea.
  • This reaction occurs within 30 minutes after the antigen has entered, and is called an immediate allergic reaction or a type I allergic reaction. Usually, an immediate reaction can be settled in about an hour. Representative diseases include anaphylaxis, allergic rhinitis, hay fever, jungle rash, and allergic gastroenteropathy. However, after several hours to several days, eosinophils, which are released from mast cells, are attracted to eosinophil chemotactic factors and cytokines, and eosinophils, which have highly toxic chemicals, gather at sites of allergic reactions. Releases and causes tissue damage.
  • late-onset allergic reaction When this reaction occurs in the bronchi, the mucosal epithelium detaches, making it easier for antigen to penetrate, prolonging allergic reactions, increasing airway irritability, and making asthma intractable. This is called a late asthmatic reaction. For example, this late-onset response occurs mainly after 4-8 hours in asthma and mainly 12-48 hours in atopic dermatitis.
  • Type II allergic reaction is also called cytolytic type, and IgM or IgG anti- This is a reaction in which a captor acts on the body to make holes in the cell membrane and lyse the cells. Separately, there is also a reaction in which macular phage ⁇ killer cells act on cells that have received antibody binding to release damaging substances and break cells and tissues. Representative diseases include hemolytic anemia, thrombocytopenic purpura, myasthenia gravis, and Goodpathia's syndrome.
  • an antigen-antibody complex in which an antigen and an antibody (IgG antibody) are bound cannot be processed by phagocytic cells and deposits in tissues, where traps, macrophages, and neutrophils collect and inflame.
  • Representative diseases include acute glomerulonephritis due to streptococcus, rheumatoid arthritis, collagen disease, serum sickness, viral hepatitis, and allergic alveolitis.
  • Type IV allergic reactions unlike types 1-3, do not involve antibodies.
  • the T cells When sensitization is established and the antigen re-enters, the T cells release cytotoxicity, migrate immune cells such as lymphocytes, neutrophils, and macrophages to break down the antigen, but at the same time cause inflammation. Causes tissue rupture. If the invading antigen is a cell, killer T cells break down the antigen. The reaction usually takes one to two days to complete and is also called a "delayed allergic response.” Tuberculin reaction, tuberculosis lesions, rejection after organ transplantation, dermatitis such as irritation, cosmetic rash, etc. are type IV allergic reactions.
  • allergic asthma atopic dermatitis
  • allergic rhinitis atopic dermatitis
  • allergic conjunctivitis a chronic inflammation
  • Asthma is known as “allergic asthma” induced by allergens and non-allergic asthma induced by cold, exercise, etc., regardless of the specific allergen.
  • Airway inflammation are thought to involve many inflammatory cells such as eosinophils, T cells, mast cells, mast cells for immediate response, eosinophils for late response, eosinophils and CD4 positive helper for delayed response T cell involvement may be important.
  • Anti-asthmatics have shifted from a bronchodilator-centered treatment for reversible airway obstruction to an anti-inflammatory-centered treatment for chronic inflammation.
  • the treatment time of seizure depending on the symptoms, short-acting i3 2 agonists, short-acting theophylline drugs, inhaled anticholinergics, injection 'oral steroids, or the like are used.
  • Xan A2 inhibition antagonists, ⁇ ⁇ ⁇ 2- site force-in inhibitors have been used.
  • side effects such as suppression of adrenal function seen in steroids, as well as symptoms with low effects (resistance) such as steroids and leukotriene antagonists are also known, and further antiasthmatics are expected.
  • Atopic asthma or atopic dermatitis is a symptom of an allergic disorder with a family or medical history. Since atopic asthma and dermatitis often occur in children, a drug with fewer side effects is particularly desirable.
  • Atopic dermatitis is a disease in which pruritus eczema is the main lesion, with repeated exacerbations and remissions. Many patients have atopic predisposition.
  • Atopic predisposition (1) Family history, medical history (one or more diseases of bronchial asthma, allergic rhinitis, conjunctivitis, atopic dermatitis), or (2) Predisposition to easily produce IgE antibodies " It is distinguished from other inflammatory skin diseases.
  • Symptoms include irritability of the skin and dryness, and the characteristic rash (erythema, papule, crust, scale, lichenified lesion, prurigo, etc.) has a chronic and repetitive course. It also causes complications such as rash for varicella, rash for varicella, viral infection (simple herpes virus infection, etc.), impetigo, and infectious molluscs (cataract, retinal detachment, etc.). '
  • the lesions include immediate and delayed IgE * mast cells
  • the delayed allergic reaction by Langerhans cells and T cells is considered to be involved in addition to the type allergic reaction.
  • the treatment is based on the removal of foods, mites and other causes and exacerbation factors, and skin care (keeping the skin clean, using a moisturizer to prevent dry skin, etc.), and using drug therapy depending on the symptoms.
  • Antihistamines are used for pruritus, but their effect is not as pronounced as in the case of juniper.
  • Topical steroids are used for inflammation in principle.
  • Oral medications of antihistamines or antiallergic drugs are used as supplements, but it is considered difficult to control dermatitis by using them alone.
  • atopic dermatitis is intractable, and there are many voices that avoid steroids due to side effects, so the development of new drugs is desired.
  • tacrolimus ointment an immunosuppressant, has been used and has been effective, but there are concerns about its side effects, and its use is restricted. It is also used for the treatment of severely damaged skin lesions that are difficult to apply externally, symptoms that occur in sensitive areas where the epidermis is originally thin and sensitive, such as the inner layer of the epidermis and diseases that cover a wide range of the body.
  • the development of an easy and safe oral preparation is also desired.
  • Patent Literatures 1 to 3 Pyrazole derivatives (Patent Literatures 1 to 3), THC Ning conductor (Patent Literature 4), benzoxazine derivatives (Patent Literature 5), indole derivatives (Patent Literatures 2, and 6, Patent Literature 6) include modulators of cannabinoid receptors.
  • Fatty acid derivatives (Patent Document 7), indazole derivatives (Patent Document 2) and the like are known. :: ⁇ The tricitral 2 oxoquinoline compound, which is a feature of the compound of the present invention, is not known.
  • Non-Patent Document 3 6,7-dimethoxy-12-oxo-1,1,2-dihydroquinoline-13-butyronic acid benzylamide (compound A), which is useful as a central nervous system stimulant.
  • Non-Patent Document 4 4-hydroxy-21-oxo-1,1,2-dihydroquinoline-13-potassium ribonate (pyridine-12-yl) amide (compound B below) useful as an anti-inflammatory agent has been shown (Non-Patent Document 4), Pharmaproject and others include 4-hydroxy-2-oxo-11-methyl-1,2-dihydroquinoline-13-carboxylate N-methyl-N-phenylamide (compound C), known as roquini mex, as an anti-inflammatory agent, It has been shown that it can be used for various diseases including immunosuppressants and antirheumatic drugs.
  • Non-Patent Document 5 2-oxo-1,2-dihydroquinoline_3-capillonic acid cyclohexylamide
  • Patent Document 9 useful quinoline compounds as immunomodulators
  • Patent Document 10 useful quinoline compounds as analgesics
  • Patent Document 1 5-HT 4 useful quinoline compounds as receptor agonists
  • N- (3,4-methylenedioxyphenyl) _1,2-dihydro4 —Hydroxy-11-methyl-2-oxoquinoline-13-potassium lipoxamide (the following compound E) has been disclosed (Patent Document 12).
  • Compound E Compound F
  • a compound having a quinoline structure is useful as an immunomodulator, an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent, etc. (Patent Document 14 ) .
  • the quinoline compound disclosed in the literature is simply a quinoline substituted with a hydroxyl group, and there is no description suggesting 2-oxoquinoline having a tricyclic fused ring as in the present compound.
  • quinoline compounds having an adhesion-inhibiting action are known as quinoline compounds having an adhesion-inhibiting action, and their indications include allergic diseases, inflammatory diseases, and autoimmune diseases (Patent Document 15) .
  • an immunomodulator comprising a cannabinoid receptor agonist and an antagonist as active ingredients
  • a compound having a 2-oxoquinoline structure which is one of the features of the compound of the present invention.
  • 7-methoxy-12-oxo-8-pentynoleoxy-1,2-dihydroquinoline-13-forcenolevonic acid (4-aminophenyl) amide is disclosed (Patent Document 16).
  • Patent Document 16 only specifically discloses, in addition to the compound H, three other compounds, for example.
  • compound L compound ⁇ , compound ⁇ , compound 0, and compound ⁇ ⁇ are known as tricital 2-oxoquinoline compounds, and have tachykinin receptor antagonistic activity, and are used for various diseases including inflammation and allergy. It has been shown that it can be used as a therapeutic agent (Patent Document 20, Patent Document 21, Patent Document 22, Patent Document 23, Patent Document 24, respectively).
  • Non-Patent Document 6 The following compound Q is known as a tricital 2-oxoquinoline compound (Non-Patent Document 6).
  • Non-Patent Documents 7 and 8 are known as tricyclic 2-oxoquinoline compounds.
  • Non-patent Document 1 Shozo Yamamoto et al., Biology and Chemistry, vol. 39, No. 5, pp. 293-300, 2001
  • Non-Patent Document 2 E p art O i n i o n o n Th e r a p e u t i c P a t e n t ss, Vo l. 12, No. 10, 1475—1489, 2002
  • Non-Patent Document 3 J. Pharm. Sci., 73, 11, 1652-1653 (1984)
  • Non-Patent Document 5 Synthesis, 11, 1362-1364 (1995) (Non-Patent Document 6) J ournalof He terocyc 1
  • Non-Patent Document 7 CAS Reg. No. 400631— 70— 1
  • Non-Patent Document 8 CAS Reg. No. 400631—54—1
  • Patent Document 1 JP-A-6-173014
  • Patent Document 2 EP 65 6 3 5 4
  • Patent Document 3 EP 65 8 5 4 6
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 3209377
  • Patent Document 5 US 51 1 2 8 20
  • Patent Document 6 US 50 8 1 1 2 2
  • Patent Document 7 WO 94/1 2 4 66
  • Patent Document 8 Japanese Examined Patent Publication No. 471-1414 107
  • Patent Literature 9 Tokuhyohei 4-1 500 373
  • Patent Document 10 French Patent Publication No. 2377400
  • Patent Document 11 Re-publication publication WO 96/05166
  • Patent Document 12 JP-A-57-171975 (EP 59698)
  • Patent Document 13 Japanese Translation of International Patent Application No. 6-506925 (WO 92Z18483)
  • Patent Document 14 WO 97Z29079
  • Patent Document 15 WO 2000/37429 (Table, page 44, page 5, line 5 to line 27)
  • Patent Document 16 Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-180124 (WO 99/02499)
  • Patent Document 17 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-256323 (Compounds 3-10 on pages 26, 27 and 42) (WO00 / 40562)
  • Patent Document 18 WO02 / 53543 (pages 23 to 24, 221)
  • Patent Document 19 JP-A-2003-12667 (page 5, Table 1: Compound No. 24); WO 2003/681 6-
  • Patent Document 20 WO 2001/85732 (1 page, 88 pages)
  • Patent Document 21 JP-A-2000-44560 (pages 8 to 9, 18); WO 2000/6572
  • Patent Document 22 JP-A-2000-44561 (pages 8 to 9, 16); WO 2000/6571
  • Patent Document 23 JP-A-2000-103792 (pages 8 to 9, 17); WO 2000/6578
  • Patent Document 24 JP-A-2000-103793 (pages 6 and 19); WO20 00/6580
  • Patent Document 25 Patent No. 31 75164 (pages 23 to 24, page 27, column 54, compound (7) of Example 4); WO 93/1 5083
  • Patent Document 26 JP-T-Hei 6-506925 (p. 24, p. 35, compound of Example 10 (10)); WO 92/18483
  • Patent Document 27 JP-A-57-171975 (page 12, lower left column example 12 on page 20); US4738971 Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that selectively acts on a cannapinoid receptor, particularly a peripheral receptor, and a pharmaceutical composition thereof.
  • cannabinoid receptors especially peripheral cell receptors
  • effects on the central nervous system ie, excitement, hallucinations, motor dynamism, increased irritability, body temperature.
  • Compounds with low side effects such as lowering of blood pressure, respiratory depression, stimulative action of tallepsy, lowering of blood pressure, etc., low toxicity, and therapeutic effects such as antiallergic action, immunomodulatory action and anti-inflammatory action, and pharmaceutical compositions thereof It is to provide things.
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, have obtained Disease areas, which have selective affinity for receptor, especially peripheral cell-type receptors, and are therefore known to involve cannabinoid receptors, especially disease areas involving peripheral cell-type tissues (immune diseases, various inflammations, allergies) 2-oxoquinoline compounds having a tricyclic fused ring useful as pharmaceuticals in sexual diseases and the like have been found, and the present invention has been completed.
  • X is one CR 81 R 82 —, _0—, one S— or one NR 83 —,
  • Y is one CRUR 12 —, one 0_, _S— or one NR 13 —
  • R 83 , R 13 and R 14 are the same or different and are each a hydrogen atom, A 1 k or —CO—A 1 k, wherein Alk is one to three selected from the following group A A C- 8 alkyl group which may be substituted by a substituent of
  • R 81 , R 82 , R 11 and R 12 are the same or different and are each a hydrogen atom, A 1k, a substituent selected from the following group A, or R 81 and R 82 , or R 11 connexion R 12 is a together form a C 3 6 cycloalkyl group; '
  • n and n are the same or different and are each 0 or an integer of 1 to 4 Yes,
  • R 14 may be the same or different;
  • R 5, R 6 and R 7 are the same or different and each is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, Al k, -0_Al k, one O- heterocyclic group, One OCO- Al k one OS0 2 - Al k , NR ql — Al k, _NR q2 CO_A 1 k or _ S — A 1 k,
  • R 2 is the same or different and is a hydrogen atom or a Ci- 4 alkyl group.
  • the 1-O-heterocyclic group is substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group B) It may be.
  • Group A Halogen atom, — OR al , _OCOR a2 , one COOR a3 , one NR a4 COR a5 , one NR a6 R a7 , one CONR a8 R a9 , one SR al0 , — SOR all , one S0 2 R al2 , — OS0 2 R AL3, one S0 2 NR al4 R al5, 1 to 5 substituents which may be substituted by a substituent carbocyclic group selected from the following group B, ⁇ Pi, 1 to 5 substituents selected from the following group B A heterocyclic group which may be substituted by a substituent;
  • R al , R a3 , R a4 , R a6 , R a7 , R a8 , R a9 , R al0 , R al4 and R al5 are the same or different, respectively, a hydrogen atom, C— 4 An alkyl group or a hydroxy d- 4 alkyl group, and R a2 , R a5 , R all , R al2 and R al3 are alkyl groups.
  • Group B halogen atom,. 4 alkyl groups, one OR bl , — COOR b2 , one
  • R bl , R b2 , R b3 and R b4 are the same or different and are each independently a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from the following group C) Is.
  • Group C hydroxyl and phenyl groups
  • R 2 , R 21 , R 22 and R 23 are a hydrogen atom or A 1 k; R 3 is
  • R 31 , R 32 and R 33 are the same or different and are each a hydrogen atom, a cyano group, Alk, one COOR 36 , one CONR 37 R 38 , and 1 to 5 selected from the above group B Or a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B (where R 36 , R 37 R 38 and R 38 are the same or different and each is a hydrogen atom ⁇ or Alk, and R 37 and R 38 may form a heterocycle together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 31 and R 32 may be taken together to form a cycloalkyl group, a saturated heterocyclic group or a bridged ring group, and the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring.
  • the cycloalkyl group, saturated heterocyclic group or bridged ring group may be substituted with 1 to 5 Alk or hydroxyl groups.
  • pl, p4, p5, p6 , p7, P 8 and P 9 are 0 or an integer der of 1 to 4 Ri
  • p2 ⁇ Pi P 3 is an integer of 1 to 4
  • the carbon The ring may be replaced by one to five A 1 k. ⁇ Or
  • R 34 and R 35 are a hydrogen atom, A lk, a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B, or R 34 and R 35 35 may form a heterocyclic ring together with an adjacent nitrogen atom, and the heterocyclic ring may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group D.) ,
  • R 2 and R 3 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic ring, and the heterocyclic ring may be condensed with a benzene ring, a pyridine ring or a cycloalkyl,
  • the heterocycle, benzene ring, pyridine ring or cycloalkyl may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group D;
  • R 3 ° is the same substituent as R 3 except for a hydrogen atom ;
  • Group D halogen atom, A lk, one OR dl , one COOR d2 , one CON R d3 R d4 , one NR d5 R d6 , even if substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B A good carbocyclic group, and a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B;
  • R dl , R d2 , R d3 , R d4 , R d5 and R ds are the same or different, It is a hydrogen atom or A 1 k. ):]
  • R 3Z is Al 3 ⁇ 4, a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B, and 1 to 5 carbon atoms selected from the above group B
  • the tricyclic condensed ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [12] which is a heterocyclic group which may be substituted by a substituent.
  • one of R 31 and R 33 is a hydrogen atom, and the other is —COOR 36 or one CONR 37 R 38 ; (13) the tricyclic fused ring compound or a pharmaceutically acceptable compound thereof; salt.
  • R 31 and R 32 together form a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring or may be substituted with 1 to 5 A 1 k
  • the tricyclic fused ring compound of [12] or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used to form a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring or may be substituted with 1 to 5 A 1 k.
  • R 31 is a hydrogen atom
  • R 32 is A 1k or a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B.
  • R 31 and R 32 are each the same or different and Ru carbocyclic ring group Der be substituted with 1 to 5 substituents selected from Al k or the Group B [12], wherein Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the tricyclic fused ring compound according to any one of [1] to [19] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a cannabinoid receptor modulator comprising, as an active ingredient, the tricitral fused ring compound according to any one of [1] to [19] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the cannabinoid receptor modulator is an inverse agonist [22]
  • a therapeutic agent for an allergic disease comprising the tricyclic fused ring compound according to any one of [1] to [19] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • an immunomodulator comprising a tricyclic fused ring compound according to any one of (1) to (19) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a therapeutic agent for autoimmune disease And anti-inflammatory agents.
  • Alkyl is a straight or branched chain having 1 to 10 carbon atoms (may be referred to as. The same applies to the following.), Specifically, methyl, ethyl And propyl, isopropyl, butynole, isobutynole, s-butyl, t-butynole, pentinole, isopenentole, neopentinole, t-pentyl, hexinole, isohexyl, neohexyl, heptyl and the like.
  • it has 1 to 7 carbon atoms.
  • methyl, ethyl, propyl, isopropyl, petit / le, t-pentinole, pliers / le, isopentinole, and t-pentyl are exemplified.
  • . ⁇ 6 alkyl group means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 preferably has 1 to 6 carbon atoms, and more preferably has 1 to 4 carbon atoms. Specifically, preferably, it is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, pentyl, isopentyl or t-pentyl.
  • R 3 preferably has 1 to 6 carbon atoms, and more preferably has 1 to 4 carbon atoms. Specifically, it is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-pentinole, pentyl, isopentyl, or t-pentyl, and more preferably ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl. Tyl, pentyl, isopentyl and t-pentyl, and particularly preferably butyl.
  • R 31 , R 32 and R 33 preferably have 1 to 6 carbon atoms, and more preferably have 1 to 4 carbon atoms. Specifically, it is preferably methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl, more preferably methyl, ethyl, propyl or butyl, and particularly preferably methyl or ethyl.
  • R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , and R 38 preferably have 1 to 6 carbon atoms, and more preferably have 1 to 4 carbon atoms. Specifically, it is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or pentyl, more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, and particularly preferably methyl, ethyl or isopropyl.
  • R 5 , R 6 , R 7 , R ", R 12 , R 81 , R 82 , and R 83 preferably have 1 to 6 carbon atoms, and more preferably have 1 to 4 carbon atoms. .
  • Alkoxy means that the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms among the alkyls defined above, and “_OAlk” includes alkoxy. Specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyloxy, butoxy, t_butyloxy and the like are preferred, and methoxy is more preferred.
  • R 7 preferably include main butoxy.
  • “Cycle mouth alkyl” is a cyclic alkyl having 3 to 10 carbon atoms and is saturated, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclootatyl and the like.
  • R u , R 12 , R 81 , R 82 , R 31 , and R 32 preferably have 3 to 9 carbon atoms, and more preferably have 3 to 8 carbon atoms.
  • R ", in R 12 is preferably a 3 to 6 carbon atoms, and more preferably from 5 3 carbon. Specifically, preferably cyclopropyl, and cyclopentyl. R 31 and R 32 preferably have 5 to 8 carbon atoms. Specifically, preferably, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl are mentioned.
  • Hydroalkyl is a group in which any hydrogen atom of the above-defined alkyl group having 14 to 14 carbon atoms has been replaced with a hydroxyl group.
  • a hydroxymethyl group a 2-hydroxyethyl group, a 4-hydroxybutyl group, or a 2-hydroxy-t-butyl group is preferred, and a hydroxymethyl group is more preferred.
  • Aryl is an aromatic hydrocarbon having 6 to 16 carbon atoms, specifically, phenyl, naphthyl, biphenyl, anthracenyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, phenanthryl, pyrenyl and the like. Preferably it is phenyl or naphthyl, particularly preferably phenyl.
  • Arylalkyl means that the aryl moiety is an aryl as defined above, and the alkyl moiety is an alkyl having the above definition having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include benzyl / phenyl, pheninole, feninolepropynole, phenylinolebutinole, naphthinolemethyl, biphenylmethyl, and the like, with benzyl being preferred.
  • Alkylenedioxy is a divalent group represented by one O—R—O— (R is an alkylene group having preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms).
  • R is an alkylene group having preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylenedioxy group include, for example, preferably methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy, tetramethylenedioxy, one O—CH (CH 3 ) — 0—, one O—C (CH 3 ) 2 — O—, and more preferably methylenedioxy.
  • Bridged ring means a group having two or more rings that share two or more atoms. Examples of the bridged ring include a group represented by the following formula.
  • pll, pl4, pl5, pl6 , pl7, pl8 ⁇ Pi P 19 is 0 or an integer of 1 to 4
  • pl2 ⁇ Pi pl3 is an integer of 1 to 4
  • the carbocycle It may be substituted with 1 to 5 A 1 k.
  • Such a group examples include adamantyl, norbornyl, polnanyl, fentanyl, and pinanyl. Of these, adamantyl, 2-norbornyl and 2-phenfenyl are preferred.
  • Carbocycle means a non-aromatic ring or an aromatic ring in which all atoms constituting the ring are carbon atoms. It includes a cycloalkyl group as defined above, an aryl group as defined above, a bridged ring as defined above, and a partially saturated ring.
  • Heterocycle refers to a ring containing from 1 to 4 heteroatoms in the atoms that constitute the ring, which may contain double bonds in the ring, a non-aromatic ring or an aromatic ring. Means a ring.
  • heterocyclic ring examples include, for example, pyrimigel, pyrazur, pyrrolyl, chenyl, furyl, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidiel, imidazolidinyl, piperidyl, 2,6,2,6 Tetramethyl-4-piperidyl, piperazur, morpholinyl, azepael, and diazepanil ([1,4-diazepanyl]) And piperidyl and pyridyl are preferred.
  • “Saturated heterocyclic group” means a saturated group among the groups contained in the heterocycle as defined above.
  • piperidyl, piperazur, 2,2,6,6-tetramethyl-14-piperidyl, and the like, and 2,2,6,6-tetramethyl-14-piperidinole are preferred.
  • cycloalkyl fused to a benzene ring for R 3 means a structure in which the cycloalkyl portion is ortho-fused to a benzene ring, and cycloalkyl is cycloalkyl as defined above, specifically, tetrahydronaphthalene, Indane and the like are mentioned, and preferred is tetrahydronaphthalene.
  • Heterocycle fused to a benzene ring means a cyclic structure in which the heterocyclic portion is ortho-condensed with a benzene ring, and the heterocyclic portion is a heterocycle as defined above.
  • heterocycle fused with cycloalkyl means a cyclic structure in which the heterocyclic moiety is ortho-fused with cycloalkyl, and cycloalkyl excludes one hydrogen atom at any position in the above cycloalkyl group.
  • the bicyclic group is a heterocyclic ring as defined above. Specific examples include perhydroindolyl, perhydroisoindolyl, perhydroquinolyl, and perhydroisoquinolyl.
  • each of the optionally substituted groups may be substituted with one or more substituents, preferably one or two substituents. The group used as the substituent will be described below.
  • Halogen atom is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • Alkoxycarbonyl means that the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms among the alkyls defined above. Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbon, butoxycarbonyl, and the like, preferably methoxycarbon or ethoxycarbon, and more preferably methoxycarboninole.
  • Group C is a hydroxyl group and a phenyl group.
  • Group B is a halogen atom, as defined above.
  • R bl , R b2 , R b3 and R b4 are the same or different and are each independently a hydrogen atom, or may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the above group C-4. Is an alkyl group as defined.
  • Group A is a halogen atom, one OR al , one OCOR a2 , one COOR a3 , —NR a4 COR a5 , _NR a6 R a7 , —CONR a8 R a9 , one SR al as defined above.
  • R al , R a3 , R a4 , R a6 , R a7 , R a8 , R a9 , R al0 , R al4, and R al5 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxy group.
  • an alkyl group, R a2, R a5, R all, R aI2 and R AL3 is - 4 alkyl der You.
  • a lk is an alkyl group as defined above, which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from the above group A.
  • Group D means a halogen atom as defined above, A lk, one OR dl , one COOR d2 , _CO NR d3 R d4 , one NR d5 R d6 as defined above, and the following group: B A carbocyclic group as defined above which may be substituted by 5 substituents; and a heterocyclic group as defined above which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from group B above. .
  • R dl , R d2 , R d3 , R d4 , R d5 and R d6 are the same or different and are each a hydrogen atom or A 1k as defined above.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” may be any salt that forms a nontoxic salt with the compound represented by the above general formula [I].
  • Inorganic acids such as hydrofluoric acid; or oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, dalconic acid, roscorbic acid, methylsulfonic acid, benzylsulfonic acid
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, hydroxylating lime, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, hydroxylammonium, etc .; or chilamine, getylamine, triethylamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris
  • Organic bases such as methylamine, guanidine, choline, and cinchonine; or lysine , Arg
  • Autoimmune diseases include diseases associated with cannapinoid receptors, and include systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, and the like. Inflammatory diseases include acute and chronic knee inflammation.
  • Cannabinoid receptor modulators and “cannabinoid receptor modulators” are substances that regulate the biological activity of cannapinoid receptors or substances that regulate the expression of cannabinoid receptors. Examples include agonists, antagonists, inverse agonists, and other substances that enhance or reduce the sensitivity of cannapinoid receptors, and the latter include substances that enhance or suppress cannabinoid receptor gene expression. No. Inverse agonists have the opposite effect to that of the receptor agonist. For example, in terms of the level of cyclic AMP (cAMP) at the cannapinoid receptor, it indicates a compound that increases cAMP levels as compared to cannapinoids that suppress the increase.
  • cAMP cyclic AMP
  • Allergic diseases include anaphylaxis, gastrointestinal allergy, allergic gastroenteropathy, allergic dermatitis, dermatitis such as rash, rash and cosmetic rash, rash, measles, atopic dermatitis, asthma, allergic asthma, atopic Asthma, allergic bronchopulmonary aspergillosis, hay fever, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic granulomatous vasculitis, drug allergy, serum sickness, tuberculosis lesions, rejection after organ transplantation, tuberculosis lesions, Examples include, but are not limited to, rejection after organ transplantation, and can be applied to any disease related to allergy.
  • allergic dermatitis More preferred are allergic dermatitis, atopic dermatitis, asthma, allergic asthma, atopic asthma, allergic rhinitis, and allergic conjunctivitis. Particularly preferred are skin and respiratory organs. Allergic diseases can be cited, and more specific indications are allergic dermatitis, atopic dermatitis, allergic asthma, and atopic asthma. "Allergic dermatitis” refers to dermatitis associated with an allergic reaction, including, for example, atopic dermatitis. It is classified as non-allergic dermatitis such as dermatitis due to a wound. As the "agent for treating atopic dermatitis", a drug which enhances the therapeutic effect by acting on an allergic reaction of atopic dermatitis is preferable.
  • a delayed type reaction it is preferable to have an effect on the delayed type reaction, the delayed type reaction, or the delayed type reaction and the delayed type reaction of the allergy reaction. More preferably, in addition to the immediate type reaction, a delayed type reaction, It is a delayed response or a therapeutic agent that has an effect on delayed response and delayed response.
  • Allergic asthma refers to the allergic aspect of asthma symptoms and includes, for example, mixed asthma and atopic asthma. It is distinguished from non-allergic asthma such as aspirin asthma.
  • a drug which enhances the therapeutic effect by acting on the allergic reaction of asthma is preferable.
  • Antipruritic effect refers to the effect of reducing itching or removing itching, thereby reducing the itching response and reducing mental stress from itching. It is preferable to eliminate the cause of pain, for example, antihistamine action, antisubstance P action, rather than central action. Further, it preferably has an antipruritic effect on the above allergic diseases, especially on atopic dermatitis.
  • prodrugs and metabolites of each compound are also included.
  • a “prodrug” is a derivative of a compound of the present invention that has a group that can be chemically or metabolically degraded, and that, after being administered to a living organism, reverts to the original compound and exhibits its original efficacy, Conjugates and salts.
  • Prodrugs can be used, for example, to improve absorption in oral administration or to target Used for position targeting.
  • modification site examples include highly reactive functional groups such as a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, and a thiol group in the compound of the present invention.
  • the modifying group for the hydroxyl group include an acetyl group, a propionyl group, an isobutylinole group, a bivaloyl group, a benzoyl group, a 4-methylbenzoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and a sulfo group.
  • Specific examples of the carboxyl group-modifying group include an ethyl group, a piperyloxymethyl group, an 11- (acetyloxy) ethyl group, a 1- (ethoxycarbo-loxy) ethynole group, and an 11- (cyclohexynoleoxycanolevoni).
  • Roxy ethyl group, propyloxylmethyl group, (5-methyl-2-oxo-11,3-dioxol-14-yl) methyl group, phenyl group, o-tolyl group and the like.
  • Specific examples of the modifying group for the amino group include a hexylcarbamoyl group, 3-methylthio-11- (acetylamino) propylcarbonyl group, 1-sulfo-11- (3-ethoxy-4-hydroxyphenyl) methyl group, (5 —Methyl-1-oxo-1,3-dioquil—4T) methyl group and the like.
  • Preferred embodiments of the compound of the present invention include compounds having good pharmacological activity (for example, compounds having high binding activity to CB 2, compounds having high CB 2 selectivity for CB 1 in CB binding activity, compounds having high anti-allergic activity, Compounds with high gonist activity, etc.), compounds with good bioavailability (eg, compounds with high oral absorption, compounds with high cell membrane permeability, compounds that are stable against metabolic enzymes, etc.), and compounds with high safety (eg, And compounds having low binding activity to CB1, compounds having low inhibitory activity to P450 (CYP), etc.).
  • compounds having good pharmacological activity for example, compounds having high binding activity to CB 2, compounds having high CB 2 selectivity for CB 1 in CB binding activity, compounds having high anti-allergic activity, Compounds with high gonist activity, etc.
  • compounds with good bioavailability eg, compounds with high oral absorption, compounds with high cell membrane permeability, compounds that are stable against metabolic enzymes, etc.
  • compounds with high safety
  • those having a CZ S of 10 times or more are preferable, those having a C / S of 100 times or more are more preferable, and those having a CZ S of 300 times or more are more preferable. Those having a C / S of 100 times or more are particularly preferred.
  • R 5 and R 6 are preferably hydrogen atoms.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom and —O—A 1 k, and one O—A lk Preferred is an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, and among them, a methoxy group is particularly preferred.
  • A is preferably one CONR 2 R 3 , -NR 21 CON R 2 R 3 , one NR 22 COR 3 . , One NR 22 COOR 3 , _NR 23 SO 2 R 3 . Or one COCH 2 —R 2 , more preferably one CONR 2 R 3 .
  • the group represented by the formula, one A lk, or R 2 and R 3 form a heterocyclic ring together with the adjacent nitrogen atom.
  • R 31 , R 32 and R 33 are the same or different, each is selected from a hydrogen atom, a cyano group, Alk, one COOR 36 , —CONR 37 R 38 , and the group B group A carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents; or a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B.
  • R 32 is preferably Alk, and 1 to 5 substituents selected from the group B Or a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B.
  • one of R 31 and R 33 is preferably a hydrogen atom, and the other is preferably —COOR 36 or —CON R 37 R 38 .
  • R 31 and R 32 may combine to form a cycloalkyl group, a saturated heterocyclic group or a bridged ring group, preferably a cycloalkyl group or a saturated heterocyclic group, more preferably Preferably forms a cycloalkyl group.
  • the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and may be substituted with 1 to 5 A 1k.
  • R 31 is a hydrogen atom
  • R 32 is A 1k or a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the aforementioned Group B forces.
  • R 31 and R 32 are the same or different and are each a carbocyclic group which may be substituted with Alk or 1 to 5 substituents selected from the above group B.
  • R 33 is one COOR 36 or one CONR 37 R 38 , and in this, one COOR 36 is more preferred.
  • R 3 R 32 and R 33 include, for example, the following embodiments.
  • R 31 , R 32 and R 33 are all the same or different and are Alk. ⁇
  • R 31 , R 32 and R 33 are the same or different and each is Al k, and the other one is a hydrogen atom, one COOR 36 or one CONR 37 R 38
  • R 31 and R 32 together form a cycloalkyl group or a saturated heterocyclic group
  • R 33 is a hydrogen atom, Alk, -COOR 36 , one CONR 37 R 38 , or When it is a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B
  • R 31 , R 32 and R 33 in the embodiments (1) to (5) include, for example, the following embodiments.
  • R 31 , R 32 and R 33 are the same or different and are each more preferably a C 4 alkyl group which may have one or two hydroxyl groups as a substituent, more preferably An alkyl group which may have one or two hydroxyl groups as a substituent, or
  • R 31 and R 32 are Ci- 4 alkyl groups and R 33 is HOCH 2 CONHCH 2 —.
  • R 31 and R 32 are the same or different and are each a C ⁇ 4 alkyl group and R 33 is —COOR 36 , more preferably R 36 is a hydrogen atom or an alkyl group ,
  • R 31 and R 32 are the same or different and each is an alkyl group, and R 33 is one CONHR 38 ; in this case, more preferably, R 38 is a Ci- 4 alkyl group; or
  • R 31 and R 32 may be the same or different and each may have 1 to 2 hydroxyl groups as substituents, or 4 alkynole groups or 1 to 2 alkyloxy groups as substituents.
  • a C 4 alkyl group, and R 33 is a hydrogen atom.
  • R 31 is a C 2-5 alkyl group which may have a hydroxyl group or a phenyl group as a substituent, and R 32 is one COOR 36 ; in this case, more preferably, R 36 is A hydrogen atom, an alkyl group or a benzyl group, and R 33 is a hydrogen atom If it is
  • R 31 is a d- 4 alkyl group optionally having 1 to 2 substituents selected from group A, and the substituent is preferably a phenyl group, a phenyl halide group, or a pyridinole group , hydroxyl, C 5 - 8 a cyclohexyl group, or a HO CH 2 CONH- (hydroxymethyl Cal Poni Rua amino group), R 32 ⁇
  • 'And R 33 are hydrogen atoms
  • R 31 and R 32 and are together a connexion, 1-4 alkyl groups which may have a substituent C 5 have the substituent to form a good piperidyl group
  • R 33 is a hydrogen atom, water acid groups or HOCH 2 CONHCH 2 - which may have a substituent CI_ 4 ⁇ alkyl group
  • one COOR 36 more preferably R 36 is a hydrogen atom or an 0 2 alkyl group,
  • -CONR 37 R 38 R 37 R 38 are each independently preferably a hydrogen atom, 2 an alkyl group or HOC 2 H 4 - is Or in the case of a piperidyl group which may be substituted by 1 to 5 C ⁇ s alkyl groups. More specifically, such R 3 includes, for example, the following groups.
  • R 3 examples include groups having the following structures.
  • —NR 2 R 3 of CONR 2 R 3 preferably includes the following groups.
  • R 21 and R 2 are preferably hydrogen atoms, and R 3 is all An benzyl group is preferred.
  • R 22 is a hydrogen atom or a C- 4 alkyl group. Of the ⁇ 4 alkyl groups, an isopropyl group is preferred.
  • R 30 examples include 1 C (CH 3 ) 3 and —CH 2 C (CH 3 ) 3 .
  • R 22 is a hydrogen atom
  • R 3 include a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkyl group a methyl group, an ethyl group, and a t-butyl group are preferable, and a t-butyl group is more preferable.
  • - NR 23 S0 2 R 3 ° of, R 23 is preferably a hydrogen atom.
  • R 3. Examples include a p-tolyl group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 3 include a hydrogen atom, a benzyl group, and a 2,2,6,6-tetramethyl-4-piberidinole group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 includes one CH 2 C (CH 3 ) 3 .
  • X is preferably one CR 81 R 82 —, one O— or one NR 83 —,
  • the R 81, R 82, each independently, lay preferred is hydrogen atom or C _ 4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 83 is preferably a hydrogen atom, a C 4 alkyl group or 1 CO—A 1 k.
  • a C 4 alkyl group is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an n-butyl group.
  • One CO—Alk is preferably one CO——4 alkyl group, and among the alkyl groups, an n-propyl group is preferred.
  • Such X include, for example, one CH 2 —, —CH (CH 3 ) one O—, —NH—, —N (CH 3 ) one, and —N (nC 4 H 9 ) -, One N (COC 3 H 7 )-and the like.
  • the Y, one CR U R 12 - one O- one NR 13 _ is rather preferable one CR "R 12 - one O- is more preferred.
  • R u and R 12 are each independently preferably a hydrogen atom or Alk—COOR a3 .
  • a 1 k Alkyl groups or hydroxymethyl groups are more preferred,
  • alkyl groups are more preferred.
  • alkyl groups a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an n_butyl group are preferable.
  • R a3 is a hydrogen atom.
  • a ⁇ 4 alkyl group is more preferred. Examples of the alkyl group include a methyl group and an ethyl group.
  • I 11 and R 12 are preferably both hydrogen atoms or both alkyl groups, and more preferably both hydrogen atoms, methyl groups or ethyl groups, is mentioned. Further, an embodiment in which either R u or R 12 is a hydrogen atom, and the remainder is an alkyl group or one COOR a3 is also preferable.
  • R " may be R 12 together form a C 3 _ 6 cycloalkyl group.
  • Al k and one CO—A 1 k are preferable.
  • Alk an alkyl group, a methoxycarbonyl-4 alkyl group, or a carboxylalkyl group is more preferred. Specific examples include an n-butyl group, a methoxycarbonylmethyl group, a carboxylmethyl group, and the like.
  • a -42-alkylcarbonyl group is more preferred. Specific examples include a methylcarbonyl group and a propyloxypropyl group.
  • n and n are the same or different and are each preferably an integer of 1 to 4, and more preferably an integer of 1 to 2.
  • R “R 12 is a hydrogen atom, and any one is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 3 carbon atoms. It is desirable that the alkyl group be an alkylcarbonyl group or a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group.
  • the alkylcarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferably an ethoxycarbonyl group, and the hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferably a hydroxymethyl group.
  • any of R "R 12 is a hydrogen atom and any one is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R" R 12 is the same or different, and includes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 11 and R 12 are the same or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, for example, the alkyl group is preferably methyl. group, Echiru group, a propyl group, and butyl group, more preferably a Echiru group, a propyl group or a butyl group. it is more preferred R U R 12 are the same alkyl group.
  • one CR 11 R 12 - as preferably include cycloalkylene group 3-6 carbon atoms, Preferably, a cyclopropylene group and a cyclobutylene group are used.
  • 1 C (cyclopropylene group) 1 indicates that a cyclopropyl group is formed including the C atom (the same shall apply hereinafter in this specification).
  • the alkyl group, methyl group, is Echiru group preferably, Of these, more methyl group It is preferable.
  • R U R 12 are the same alkyl group.
  • R “R 12 with each other may also be connexion bond such together R “R 12 with each other, for example, one CR 11 R 12 - as preferably include cycloalkylene group 3-6 carbon atoms, preferably cyclopropylene Group, cyclobutylene group and cyclopentylene group.
  • R 12 is preferably any one of R n R 12 is a hydrogen atom and any one is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R U R 12 can be mentioned the same or different alkyl group having a carbon number of 1-3 together. Of these, R "shall either one is a hydrogen atom of R 12 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms are preferred. For example, the alkyl group, methyl group, Echiru group, propyl And among these, a propyl group is preferred.
  • R U R 12 preferably, R "R 12 caries Chiizure or either an alkyl group from 1 to 3 carbon atoms with hydrogen atoms, Or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which R 11 and R 12 are the same or different from each other, and among these, any of RUR 12 is a hydrogen atom and any of RUR 12 is a hydrogen atom having 1 to 3 carbon atoms.
  • R U R 12 preferably, R "R 12 caries Chiizure or either an alkyl group from 1 to 3 carbon atoms with hydrogen atoms, Or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which R 11 and R 12 are the same or different from each other, and among these, any of RUR 12 is a hydrogen atom and any of RUR 12 is a hydrogen atom having 1 to 3 carbon atoms.
  • Preferred is an alkyl group of 3.
  • the alkyl group includes a methyl group, an ethyl group, and a propyl group, and among
  • R ⁇ R 12 is a hydrogen atom and any one is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or, RHR 12 and the like are the same or different alkyl group having a carbon number of 1-3 together. of these, R "one of R 12 is a hydrogen atom or is a carbon atom number of from 1 to 3 Those which are alkyl groups are preferred.
  • examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Of these, a methyl group is preferable. Specifically, for example, the following groups may be mentioned.
  • R 81 R 82 CR 8i R82 _ (CH 2 ) 2 - of, as the R 81 R 82, preferably, either one is an alkyl group having 1-3 carbon atoms in the hydrogen atom of R 81 R 82 or, And R 81 and R 82 are the same or different and are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms. Among them, it is preferable that any one of R 81 R 82 is a hydrogen atom and any one of them is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Of these, a methyl group is preferable.
  • R 81 R 82 is a hydrogen atom and any one is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R 81 and R 82 are the same or different, and are each an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 81 R 82 is a hydrogen atom and any one of them is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Of these, a methyl group is preferable.
  • R 83 preferably includes an alkyl (Ci-s alkyl) group having 1 to 6 carbon atoms and a C 6 alkyl monocarbonyl group.
  • alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Of these, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group are preferable.
  • the C ⁇ e alkyl monocarbonyl group is preferably And a pillcarboel group.
  • R 13 is preferably Al k or CO 1 A 1 k.
  • — 4 alkyl groups methoxycarbonylalkyl groups, or hepoxyl.
  • ⁇ 4 alkyl groups are more preferred. Specific examples include an n-butyl group, a methoxycarbonylmethyl group, and a carboxylmethyl group.
  • a C 1-4 alkylcarbonyl group and a carboxyl C 1-4 alkylcarbonyl group are more preferred. Specific examples include a methylcarbonyl group and a carboxylpropylcarbonyl group.
  • R 83 is a hydrogen atom or a C 4 alkyl group preferable.
  • alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • R "R 12 either a hydrogen atom, it is preferred that one is CI_ 4 alkyl group.
  • the tricyclic fused ring compound represented by the general formula (I) according to the present invention (hereinafter referred to as “the compound”) Below it is sometimes referred to as "Compound I”. ) Can be produced, for example, as in the following production method A or production method B, but is not limited thereto. [Production method A]
  • Step A 3 R p10 2 cA CO R P2 AV]
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6, RR ”, t , X , Y , m , and n have the same meanings as in the above formula ( I)
  • R P1 and R P2 are the same or different, respectively.
  • Al k represents a methyl group, an ethyl group, a benzyl group or the like, or a carboxylic acid protecting group (for example, a toshimethylsilyl group)
  • Z represents a protecting group (for example, a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, a trimethylsilyl group, a methoxymethyl group).
  • Ha 1 is chlorine atom, bromine. Indicates a halogen atom such as an atom.
  • Y is —O—
  • one S— or one NR 81 —, m and n are the same or different and are each an integer of 1 to 4. ⁇ .
  • R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 14 , t, X, Y, m, n, and P 1 have the same meanings as in the above-mentioned Production Method A.
  • the nitro compound can be obtained by reacting the compound [All] with fuming nitric acid in a solvent in the presence of concentrated sulfuric acid.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; and ethyl acetate.
  • Ester solvents such as acetic acid, methyl acetate and butyl acetate; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; acid solvents such as acetic acid and acetic anhydride; and acetic acid is preferable.
  • the reaction temperature is usually from 15 to 200 ° C, preferably from 10 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually from 15 minutes to 48 hours, preferably from 1 to 8 hours. It is.
  • the compound [AIII] can be obtained by reacting the obtained nitro compound with an alkylpromide such as promopentane in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Suitable bases include, for example, sodium carbonate, Potassium carbonate, lithium carbonate Sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydride, n-butyl lithium, s-butyl lithium t-butyl lithium, lithium diisopropylamide, etc. And preferably potassium carbonate.
  • Suitable solvents include, for example, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and hexane; getyl ether, 1,2-dimethoxetane, and tetrahydrogen.
  • Ether solvents such as furan and diglyme; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane and the like; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butyl acetate; dimethylformamide And polar solvents such as dimethylsulfoxide acetonitrile and acetone; alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; and the like, preferably dimethylformamide.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane and the like
  • ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butyl acetate
  • dimethylformamide And polar solvents such as dimethylsulfoxide acetonitrile and acetone
  • alcoholic solvents such
  • the reaction temperature is usually from 110 to 200 ° C, preferably from 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually from 15 minutes to 48 hours, preferably from 1 to 8 hours.
  • the compound [AIV] can be obtained by reducing the nitro group of the compound [AIII] by a conventional method.
  • Compound [AIV] can be obtained by condensing compound [AIV] with malonic acid derivative [AV] in the presence of an appropriate acid or base.
  • the malonic acid derivative include getyl malonate, dimethyl malonate, dibenzyl malonate, ethyl cyanoacetate, methyl cyanoacetate and the like, and preferably dimethyl malonate is used.
  • Suitable acids include, for example, benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the like, preferably benzoic acid.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, ammonium acetate, sodium acetate, piperidine, pyridine, pyrrolidine, n-methylmorpholine, morpholine-triethylamine and the like. And preferably piperidine.
  • the solvent examples include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, hexane, and heptane; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; ethyl acetate, methyl acetate, Ester solvents such as butyl acetate; dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetate Polar solvents such as nitrile and acetone; alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; and the like, preferably toluene.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, hexane, and heptane
  • ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and diglyme
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 120 ° C.
  • the reaction time is generally 2 hours to 48 hours, preferably 24 hours.
  • Compound [AVII] can be obtained by hydrolyzing compound [AVII] in a solvent in the presence of a suitable acid or base.
  • the solvent examples include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol, or water or a mixed solvent thereof.
  • Suitable bases include, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide, and the like, with preference given to lithium carbonate.
  • Suitable acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., preferably hydrochloric acid.
  • Compound [AIX] can be obtained by converting compound [AVII] into an activated carboxylic acid derivative and reacting with compound [AVIII].
  • Examples of the activated carboxylic acid derivative include, for example, an acid halide obtained by treating a carboxylic acid with thiol chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, etc .; Condensation with benzotriazole, N-hydroxysuccinimide, etc., and condensing agents such as dicyclohexylcarpoimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) hydrochloride And a mixed acid anhydride obtained by reacting a carboxylic acid with ethyl ethyl carbonate, pivaloyl chloride, isobutyl carbonate, and the like.
  • DCC dicyclohexylcarpoimide
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • a mixed acid anhydride obtained by
  • Examples of the base include organic amines such as triethynoleamine, tert-butylamine, pyridin, and N-methylmorpholine, and preferably tert-butynoleamine.
  • Halogen solvents such as 2-dichloromethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butynole acetate; polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, and acetone; and preferably dimethylform Amido.
  • the reaction temperature is usually from 0 to 100 ° C, preferably from 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is generally 15 minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the compound [AX] can be obtained by treating the compound [AIX] with a Lewis acid in a solvent to dealkylate the ether moiety.
  • Lewis acid examples include titanium tetrachloride, aluminum chloride, aluminum bromide, trimethylsilinole iodide, boron trichloride, boron tribromide, and the like, with boron tribromide being preferred.
  • a sulfur compound such as thiophenol or ethyl mercaptan may coexist.
  • the solvent examples include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; ether solvents such as tetrahydrofuran and diglyme; halogens such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane. Examples include a system solvent, and dichloromethane is preferable.
  • the reaction temperature is usually from 100 to 100 ° C, preferably from 180 to 0 ° C.
  • the reaction time is generally 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours.
  • the catalytic reduction may be carried out in a solvent in the presence of a catalyst such as palladium-activated carbon.
  • the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and diglyme; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; and mixed solvents thereof.
  • the compound [AX] is reacted with a compound [AX I] such as an alkyl dihalide, and the compound is cyclized to obtain the target compound [I].
  • a compound [AX I] such as an alkyl dihalide
  • the reaction is preferably performed in a solvent in the presence of a base.
  • a base include sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, and the like, with potassium carbonate being preferred.
  • the solvent examples include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, and tetrahydrofuran diglyme; dichloromethane, chloroform, and tetrachloride Hapogen-based solvents such as carbon and 12-dichloroethane; ester-based solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butyl acetate; polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, and acetone; Is dimethylformamide.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene
  • ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, and tetrahydrofuran diglyme
  • the reaction temperature is usually 20 to: L 00 ° C, and preferably a temperature under reflux.
  • the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 5 hours.
  • a compound [BIII] having a tricyclic structure is obtained from a compound [BII] having a dicyclic structure.
  • the method described in J. Heterocycle Chem. 1997 : 34, 969-972. Can be.
  • compound [BII] is heated with HC (C 0 2 R P 3 ) 3 (where R P 3 is an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group or a benzyl group).
  • R P 3 is an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group or a benzyl group.
  • xylene for example, xylene, mesitylene, nitrobenzene.
  • diphenyl ether for example, xylene, mesitylene, nitrobenzene.
  • dautherm mixed solution of biphenyl and diphenyl ether
  • the reaction temperature is usually from 100 to 300 ° C, preferably from 150 to 250 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 24 hours, preferably 5 minutes to 3 hours.
  • the hydroxyl group of the compound [Bill] is converted to a leaving group T to produce the compound [BIV].
  • T halogen atom (chlorine atom, bromine atom, etc.), OS 0 2 R (where, R represents a methyl group, triflate Ruo Russia methyl, p- Toruiru group) and the like.
  • This step can be carried out, for example, when T is a halogen atom, by reacting a halogenating agent in the presence or absence of a solvent.
  • halogenating agent examples include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride and the like.
  • a halogenating agent such as hypochlorite or N-chlorosuccinimide
  • phosphines such as triptylphosphine and triphenylphosphine may be added.
  • the solvent examples include ether solvents such as 1,4-dioxane, dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; and polar solvents such as dimethylformamide and aceto nitrile are preferred.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane
  • Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene
  • polar solvents such as dimethylform
  • the reaction temperature is usually an 7 8 ⁇ 4 0 ° C, preferably also is an 3 0 ° C ⁇ 3 0 ° C, for example, in the case of T is OS_ ⁇ 2 R, and sulfonating reagent, and a base
  • the reaction can be carried out in the presence of a solvent.
  • sulfonating reagent examples include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonyl anhydride, and N-phenyltrifluoromethanesulfonylimide.
  • Examples of the base include triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, butyllithium, lithium diisopropylamide and the like.
  • a solvent for example, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually from _78 to 100 ° C, and preferably from 30 to 80 ° C.
  • Normal hydrogenation may be used.
  • the compound [B IV] is subjected to catalytic reduction with hydrogen in a solvent in the presence of a catalyst such as palladium-activated carbon, palladium hydroxide, Raney nickel, oxidized platinum and the like.
  • the compound [BV] can be obtained.
  • the solvent examples include ether solvents such as tetrahydrofuran; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; acetic acid; or a mixed solvent thereof.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol
  • acetic acid or a mixed solvent thereof.
  • the pressure of hydrogen gas can be, for example, in the range of normal pressure to about 10 atm.
  • the reaction temperature is usually 0 to 50 ° C., preferably about room temperature.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • Compound [BV I] can be obtained by hydrolyzing compound [BV] in a solvent in the presence of a suitable acid or base.
  • step A4 It can be carried out by the same operation as in step A4.
  • Compound [I] can be obtained by converting compound [BVI] into an activated carboxylic acid derivative and reacting with compound [BVII].
  • step A5 It can be carried out by the same operation as in step A5.
  • any of the above-mentioned production methods A and B can be adopted.
  • the production method A or B Either can be preferably employed.
  • X is bonded to an aromatic ring by a carbon atom, a nitrogen atom, or a diatom
  • Production Method B may be preferably used.
  • the tricyclic compound can be obtained by the methods described in, for example, JP-A-2000-44561, JP-A-2000-103792, JP-A-2000-103793, and JP-A-7-503248. It can also be manufactured by appropriate application.
  • the compound [I] produced as described above can be separated and purified by known means such as, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the pharmaceutically acceptable salt of compound [I] and various isomers of compound [I] can be produced by a conventionally known method.
  • the tricyclic fused ring compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful for mammals, in which disease areas known to involve cannapinoid receptors, particularly disease areas involving peripheral cell tissues. (Pharmaceutical effects in immune diseases, various inflammations, allergic diseases, etc.)
  • the tricyclic fused ring compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof selectively act on cannabinoid receptors, particularly peripheral receptors, have few side effects in the central system, and have excellent immunomodulatory effects. It has anti-inflammatory and anti-allergic effects.
  • the tricyclic polycondensation therapeutic compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof include a cannabinoid receptor (particularly, peripheral cannabinoid receptor) modulator, an immunomodulator, an autoimmune disease therapeutic agent, an anti-inflammatory agent and the like. ⁇ Useful as an antiallergic agent.
  • a tricyclic fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof When used as a pharmaceutical preparation, it is usually a pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, bulking agent, disintegration known per se. Agents, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, coloring agents, sweeteners, thickeners, flavoring agents, solubilizers, and other additives, specifically water, vegetable oils, ethanol or base Alcohols such as benzyl alcohol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, ratatose, starch, etc. W
  • the dosage may vary depending on the type and extent of the disease, the compound to be administered and the route of administration, the age, sex, weight, etc. of the patient.
  • oral administration usually 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 300 mg of the tricyclic fused ring compound per adult is administered in 1 to several times per day.
  • the compound of the present invention can also be applied as a veterinary medicine.
  • room temperature means a temperature range of about 20 to 30 ° C.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the target compound 10 as a colorless oil (4.1 g, yield 64%).
  • compound 7 (190 mg, 654 umol) prepared in the first 16 steps of Example 1, compound 11 (202 mg, 784 umol) obtained in the second to second steps, and sodium hydrogen carbonate ( A suspension of 165 mg (1, 96 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at 60 ° C for 3 hours, at 90 ° C for 2 hours, and at 120 ° C for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate.
  • the desiccant was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the desired product 12 (97 mg, yield 32%) as a yellow oil. .
  • Step 3 _ 1
  • camphasulfuronic acid 113 mg, 486 g was added to a solution of compound 9 (4.9 g, 47 t ol) and benzaldehyde dimethyl acetal (6.5 mL, 42 t) in chloroform (50 mL). umol) and stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After filtering the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound 16 (9.3 g, quant.) As a colorless oil.
  • the compound 17 (4.2 g, 21 mmol) obtained in the third step was treated in the same manner as in the second step to give the target compound 18 (4.3 g, yield, colorless oil). 77%).
  • the solid thus obtained was collected by filtration, washed with n-hexane, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 26 (45 mg, yield 34%) as a white solid.
  • Example 736 The compound 7 (100 mg, 0.34 mL) obtained in Example 1 was dissolved in dimethylformamide (DMF; 5 ml) under an argon stream, and potassium carbonate (105 mg , 0.76 mmol) and 1 , 4-Dibromobutane (45 ⁇ l, 0.38 mmol) were added in sequence, and the mixture was stirred at 90 ° C for 5 hours. After cooling, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate.
  • DMF dimethylformamide
  • 4-Dibromobutane 45 ⁇ l, 0.38 mmol
  • Step 1 0-2 0 4-
  • step 10-4 Compound 4 3 (4.0 g, 8.9 mmol) obtained in step 10-4 was subjected to the same procedure as step 2-4. 0 6-The desired product 4 4 (2.6 g, 80% yield) was obtained as a yellow solid,
  • Step 10-8 0 7- Compound a-3 obtained in Preparation Example 2 was reacted with compound 46 obtained in Steps 10-7 in the same manner as in Steps 1-5 of Example 1 to obtain target compound 47. .
  • Methyl ester carboxylate was produced by applying the same method as in Steps 5_1 to 5-4 of Example 5, and the compound a-3 obtained in Preparation Example 2 was used. In the same manner as in 1, 5, the following compound 52 was produced.
  • the compound 61 (1.76 g, 5.28 mmol) obtained in the 1912 step was dissolved in tetrahydrofuran (THF; 22 ml) and methanol (22 ml), and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (5.30 ml) was added. , 10.6 mmol) and stirred at room temperature for 0.7 hours. After neutralizing the reaction solution by adding 2 N hydrochloric acid, water was added and the mixture was stirred. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a mixed solvent of methanol and water at a ratio of 1: 2, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 62 (1.57 g, yield 97%) as a white solid.
  • the desiccant was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and t-butyl methyl ether was added. The precipitated solid was collected by filtration, washed with t-butyl methyl ether, and dried under reduced pressure to obtain the target product 85 (56 mg, Yield 72%).
  • Step 2-1 step Compound 84 (13 mg, 0.050 mmol) obtained in Step 20-6 of Example 20 was dissolved in DMF (1 ml) under an argon stream, and potassium carbonate (14 mg , 0.1 OlOmmol) and sodium methane were added at room temperature. (51, 0.075 l) and stirred at 40 ° C for 1.5 hours. After cooling, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After filtering the drying agent, the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain the target product 88 (I2mg, yield 85%) as a yellow solid.
  • the mixture was stirred at 5 ° C for 2 hours. After allowing to cool, water and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate were added to the reaction solution, and the mixture was stirred. The precipitated solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the target product 90 (2.5 mg, yield 31%) as a yellow solid.
  • the precipitated solid was separated by filtration with celite and washed with ethyl acetate.
  • Step B 2 Step 2
  • Dibromide was synthesized in the same manner as in Step B-12 of Reference Example 1 to synthesize Compound 70.
  • Step B3-1 Step 1 W
  • Human Cannabinoid Receptor human CB 1-CHO, hereinafter hCBl
  • Human Peripheral Cannabinoid Receptor human CB2-CHO, hCB 2
  • hCBl Human Cannabinoid Receptor
  • human CB2-CHO Human Peripheral Cannabinoid Receptor
  • Assay buffer used was 50 mM Tris-HC1, 1 mM EDTA-4Na, 3 mM MgCl 2 , 0.2% Alubumin Bovine, 0.2% ethanol, H 7.4. After completion of the incubation, the mixture was filtered through a filter (Packard, Unifilter 96GF / B), dried, added with scintilation solution (Packard, Microsint-20), and the radioactivity of the sample was measured (Packard, Top count A9912V). Non-specific binding was obtained by adding an excess amount of CPS5940 (10 M), and specific binding was calculated by subtracting non-specific binding from total binding obtained by adding only labeled ligand. The test substance was dissolved in DMSO so that the final concentration of DMSO was 0.1%.
  • the IC50 value was determined from the ratio of the bound test substance to the specific binding, and the Ki value of the test substance was calculated from the IC50 value and the Kd value of [3H] CP55940.
  • ⁇ i values for central cell-type receptors and ⁇ i values for peripheral cell-type receptors (czs) were determined. The results are shown in Table 20. Table 20
  • the tricitral fused ring compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are It selectively acts on nabinoid receptors, especially peripheral receptors, has few side effects in the central system, and has excellent immunoregulatory, anti-inflammatory and antiallergic effects. Therefore, they are useful as modulators of cannapinoids, receptors (particularly peripheral cannabinoid receptors), therapeutic agents for allergic diseases, immunomodulators, therapeutic agents for autoimmune diseases or anti-inflammatory agents. Further, a modulator that acts as an inverse agonist can be a safe and effective drug for chronic and refractory allergic diseases, which is ineffective with existing therapeutic agents for allergic diseases.

Abstract

A novel compound capable of selectively acting on cannabinoid receptor, especially peripheral receptor; and a medical drug composition thereof. In particular, a tricyclic condensed ring compound of the general formula: (I) (wherein the characters are as defined in the description), or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and medical use thereof.

Description

トリサイタリック縮合環化合物およびその医薬用途 技術分野  Tricitral fused ring compounds and their pharmaceutical uses
本発明は、 2—ォキソキノリン化合物であって、 新規なトリサイクリック縮合 環化合物およびその医薬用途に関する。 また、 ある種のトリサイクリック縮合環 化合物の新規用途に関する。 より詳しくは、 カンナビノイドレセプター、 特に末 梢型レセプターに選択的に作用し、 中枢系の副作用が少なく、 抗アレルギー作用、 免疫調節作用および抗炎症作用を有する新規トリサイタリック縮合環化合物およ びその医薬用途に関する。 背景技術  The present invention relates to a 2-oxoquinoline compound, which is a novel tricyclic fused ring compound, and a pharmaceutical use thereof. The present invention also relates to a novel use of a certain tricyclic fused ring compound. More specifically, a novel tricitalic condensed ring compound that selectively acts on cannabinoid receptors, particularly peripheral receptors, has few central side effects, has antiallergic, immunomodulatory and anti-inflammatory effects, and its pharmaceutical use About. Background art
従来、 大麻成分としてカンナピノイドと呼ばれる一連の C、 H、 Oからなる化 合物群が知られている。 このうちテトラヒドロカンナビノール （T H C) が幻覚 作用の主体であること、 また、 大麻草中に含有される主成分は△ 9一 T H Cであ ることが知られている。 この Δ 9— T H Cは、 運動矢調、 被刺激性の増大、 制吐、 鎮痛、 体温低下、 呼吸抑制、 力タレプシー惹起作用、 血管拡張作用、 免疫抑制作 用等の作用を有することが報告されている。  Conventionally, a group of compounds consisting of a series of C, H, and O called cannapinoids is known as a cannabis component. Of these, tetrahydrocannabinol (THC) is known to be the main hallucinogen, and it is known that the major component contained in cannabis is △ 91 THC. It has been reported that this Δ9-THC has effects such as motor tone, increased irritability, antiemetic, analgesic, hypothermia, respiratory depression, stimulatory action, vasodilatory action, and immunosuppressive action. ing.
<大麻及びカンナピノイドについて > <About cannabis and cannapinoids>
大麻は古代から鎮痛、 解熱、 催眠等に用いられ、 薬として利用されてきた。 日 本では、 1886 - 1951年まで薬局方に印度大麻として収載され、 鎮痛 ·麻酔剤として 使用された。 また、 アメリカ合衆国では、 1850- 1942年まで薬局方でリウマチ、 喘 息、 扁桃炎などの薬として大麻のアルコール溶剤が認められていた。  Cannabis has been used since ancient times for pain relief, antipyretics, hypnosis, etc., and as a medicine. In Japan, it was listed as Indian Cannabis in the Pharmacopoeia from 1886 to 1951, and was used as an analgesic and anesthetic. In the United States, alcoholic solvents for cannabis were recognized as drugs for rheumatism, asthma, and tonsillitis in the Pharmacopoeia from 1850 to 1942.
一方、 大麻あるいはその精神作用発現の主要成分と考えられる Δ 9—テトラヒド 口カンナビノール (THC) は、 視覚 ·聴覚の異常、 時間 ·空間的認知の異常、 被暗 示性の增大、 思考能力 · 自発性の低下ならぴ記憶障害を誘発し、 精神機能に著明 な変化を起こすことが知られる。 その他の薬理作用も極めて多様であり運動失調、 被刺激性の増大、 体温低下、 呼吸抑制、 心拍数増大、 力タレプシー惹起作用、 血 圧上昇、 血管拡張作用、 免疫抑制作用、 ロ渴等が報告されており、 現在では、 そ の使用に制限が設けられている。 On the other hand, Δ9-tetrahydrid cannabinol (THC), which is considered to be a major component of cannabis or its psychoactive manifestations, has visual and auditory abnormalities, temporal and spatial cognitive abnormalities, and darkness. It is known that if the proficiency is large, the ability to think and the spontaneity decrease, it can cause memory impairment and cause significant changes in mental function. Other pharmacological effects are also extremely diverse, including reports on ataxia, increased irritability, decreased body temperature, respiratory depression, increased heart rate, stimulatory effects on blood pressure, increased blood pressure, vasodilatory effects, immunosuppressive effects, and the like At present, there are restrictions on its use.
大麻に含まれる一連の幻覚発現物質はカンノビノイドと総称され、 現在、 THCを はじめとする 60種以上のカンナビノィドが見出されている。  A series of hallucinogenic substances contained in cannabis are collectively called cannobinoids, and more than 60 cannabinoids including THC have been found at present.
天然のカンナビノィドよりも強力な種々の人工的リガンドが開発され、 そのレ セプターが探索された。 結果、 1988年にラット脳の膜成分にカンナピノイドレセ プターの存在が示され、 その後 1991年にはヒト cDNAがクローニングされた。 一方、 それと 44%の相同性を有する蛋白質が、 ヒト前骨髄性白血病細胞 HL60から見出さ れ、 その後、 脾臓などの末梢組織で分布することが確認された。 1993年、 脳の受 容体を CB1、 末梢組織に見出される受容体を CB2と呼ぶことが Munroらによって提唱 され、 現在はこの名称が一般に使われている。  A variety of artificial ligands have been developed that are more potent than natural cannabinoids, and their receptors have been sought. As a result, in 1988, it was shown that a cannapinoid receptor was present in the membrane components of rat brain, and in 1991, human cDNA was cloned. On the other hand, a protein having 44% homology with it was found in human promyelocytic leukemia cell HL60, and subsequently, it was confirmed that it was distributed in peripheral tissues such as spleen. In 1993, Munro et al. Proposed that the brain receptor be called CB1 and the receptor found in peripheral tissues be called CB2, and this name is now commonly used.
CB1の体内分布は脳以外に、 ヒト精巣、 ヒト前立腺 ·卵巣 ·子宮 '骨髄 ·胸腺' ' 扁桃 ·下垂体 ·副腎 ·心 ·肺 ·胃 ·大腸 ·胆管 ·白血球などの多くの組織で探知 されているがそのレベルは脳よりもはるかに低い。 これに対し CB2はラット脳には 存在せずに脾の辺縁帯の単球に見出された。 ヒトの脾 ·白血球 ·扁桃 ·胸腺 ·膝 では、 CB2は CB1よりはるかに高いレベルで存在する。  CB1 biodistribution is detected in many tissues other than brain, such as human testis, human prostate, ovary, uterus 'bone marrow, thymus', tonsils, pituitary gland, adrenal gland, heart, lungs, stomach, large intestine, bile duct, leukocytes, etc. But its level is much lower than the brain. In contrast, CB2 was absent in rat brain but found in monocytes in the marginal zone of the spleen. In human spleen, leukocytes, tonsils, thymus, and knees, CB2 is present at much higher levels than CB1.
受容体の 2つのサブタイプ （CB1と CB2) の実体と、 アナンダミド、 2-ァラキド ノィルグリセ口ール等の内因性リガンドの存在が確認され、 その生理的役割につ いての検討がなされた。 その結果、 CB2が T細胞及ぴ B細胞の増殖を抑えてアポト 一シスを誘導し免疫抑制作用を示すこと、 CB1欠損のノックァゥトマウスではカン ナビノィド投与で見られる中枢作用が示されないこと、 CB2欠損のノックアウトマ ウスではカンナビノィドによるヘルパー T細胞活' 14ィ匕抑制がみられないこと等 様々な知見が得られつつある。 現在、 これらの知見から CBlと CB2の分布と機能の違いを考え、 それぞれに特異 的なァゴニスト、 アンタゴニスト、 或いはインパースァゴニストの医薬品への応 用が試みられている。 CB1と関連してパーキンソン病、 アルツハイマー病、 記憶障 害、 老人性痴呆、 多発性硬化症、 食欲減退、 疼痛など、 CB2関連として免疫疾患、 リウマチ、 炎症などが、 創薬開発の対象として考えられている。 中でも、 CB2に選 択的に作用する薬剤、 すなわち末梢細胞型 （末梢型、 末梢性とも言う。 ） カンナ ビノィドレセプターに選択的な調節物質は、 中枢作用を示さない安全な薬剤とし て期待されている。 ここで、 カンナピノイドが極めて低濃度で CB1への中枢作用を 示すことから、 CB2選択的調節物質の中でも、 より CB1作用が少ないことが望まれ る。 The existence of two subtypes of receptors (CB1 and CB2) and endogenous ligands such as anandamide and 2-arachidonylglycerol were confirmed, and their physiological roles were examined. As a result, CB2 suppressed the proliferation of T cells and B cells, induced apoptosis and exhibited immunosuppressive effects, and CB1-deficient knockout mice did not show the central effects observed with cannabinoid administration. Various findings are being obtained, such as the lack of suppression of helper T cell activation by cannabinoid in knockout mice with deficiency. At present, considering the differences in distribution and function of CBl and CB2 based on these findings, attempts are being made to apply specific agonists, antagonists, or imperagonists to drugs. CB1-related Parkinson's disease, Alzheimer's disease, memory impairment, senile dementia, multiple sclerosis, loss of appetite, pain, etc.Immune diseases, rheumatism, inflammation, etc. related to CB2 are considered for drug development ing. Among them, drugs that selectively act on CB2, that is, modulators that are selective for the peripheral cell type (also referred to as peripheral type or peripheral type) cannabinoid receptor are expected to be safe drugs without central action Have been. Here, since cannapinoids show a central effect on CB1 at extremely low concentrations, it is desirable that the CB1 effect be lower among CB2-selective modulators.
なお、 現在、 非選択的カンナピノイドレセプターリガンドとして、 Δ 9— THC、 C P55940、 WIN55212- 2、 HU - 243、 HU-210等が、 CBl選択的リガンドとして、 SR141716 A、 LY320135、 ァラキドノィル- 2， -クロ口ェチルアミド、 CP56667等が、 CB2選択的 リガンドとして、 SR144528、 AM630、 HU- 308、 JWH - 051、 L- 768242等が知られてい る （例えば、 非特許文献 1及び非特許文献 2参照。 ） 。  Currently, non-selective cannapinoid receptor ligands include Δ9-THC, CP55940, WIN55212-2, HU-243, HU-210, etc., and CBl-selective ligands include SR141716A, LY320135, and arachidonol-2. , -Cloethylethylamide, CP56667 and the like, and CB2 selective ligands such as SR144528, AM630, HU-308, JWH-051, L-768242 and the like are known (for example, see Non-patent Document 1 and Non-patent Document 2). )).
<ァレノレギ一について > <About Arlenoregi>
ここで、 ァレルギ一疾患、 特にァレルギ一性皮膚炎及ぴァレルギ一性喘息につ いて説明をする。  Here, allergic diseases, particularly allergic dermatitis and allergic asthma, will be described.
ァレルギ一とは、 抗原抗体反応に基づく生体の過敏性の反応として認識され、 単球 ·マクロファージ ·好中球のなどの集積を特徴とする通常の炎症反応とは異 なり、 アレルギー反応では、 好酸球 ·好塩基球 ·肥満細胞の寄与するところが大 きい。  The allergic reaction is recognized as a hypersensitivity reaction of the living body based on the antigen-antibody reaction, which is different from the usual inflammatory response characterized by accumulation of monocytes, macrophages, neutrophils, etc. Eosinophils, basophils, and mast cells contribute greatly.
アレルギー反応は、 現在、 一般的に 4つの型に分類され、 生体ではこれら 4つの 反応が互いに独立して起こるのではなく、 いくつかの型の反応が同時に起こって いることもある。  Allergic reactions are now generally classified into four types. In living organisms, these four reactions do not occur independently of each other, and several types of reactions may occur simultaneously.
抗原 （アレルゲン） が体内に侵入すると、 まずマクロファージ等の抗原提示細 胞に取り込まれる。 抗原提示細胞は、 取り込んだ抗原の情報を T細胞に伝える。 さらに T細胞は B細胞に対して抗原特異的 IgE抗体を作るように命じる。 IgE抗体 は肥満細胞と結合し、 これにより肥満細胞は感作状態となる。 When an antigen (allergen) invades the body, the antigen-presenting cells such as macrophages Is taken up by the vesicles. Antigen presenting cells transmit the information of the taken-in antigen to T cells. In addition, T cells instruct B cells to produce antigen-specific IgE antibodies. IgE antibodies bind to mast cells, which renders mast cells sensitized.
再び抗原が侵入し、 肥満細胞上の IgE抗体と抗原とが結合すると、 肥満細胞から ヒスタミン、 好酸球走化因子、 ロイコトリェンなどの様々な化学伝達物質やイン ターロイキンなどのサイトカインが放出される。  When the antigen re-enters and the IgE antibody on the mast cell binds to the antigen, the mast cell releases various chemical mediators such as histamine, eosinophil chemotactic factor, leukotriene and cytokines such as interleukin.
例えば、 化学伝達物質が気管支に作用すれば、 気管支平滑筋が収縮し、 粘膜の 腫れ、 痰の分泌などによって気道が狭くなり喘息発作を起こす。 皮膚に作用する' と炎症や腫れ、 痒みが起き、 尊麻疹等の皮膚疾患を起こす。 鼻の粘膜に作用する と血管透過性が亢進し、 血液中の水分が集まり鼻粘膜が腫れて鼻づまりを起こし たり、 神経刺激によってクシャミ、 鼻汁が大量に出るアレルギー性鼻炎をもたら す。 消化管でこの反応が起こると腸の平滑筋が収縮して腸の動き （蠕動） が異常 に高まり、 腹痛、 嘔吐、 下痢などの消化管アレルギーをもたらす。  For example, when chemical mediators act on the bronchi, bronchial smooth muscle contracts, swelling of mucous membranes, secretion of sputum, etc., narrowing the airway and causing asthma attacks. Acts on the skin, causing inflammation, swelling and itching, and skin diseases such as rash. When it acts on the mucous membrane of the nose, it increases vascular permeability, collects water in the blood and swells the nasal mucosa, causing nasal congestion, and allergic rhinitis, which produces a large amount of sneezing and nasal discharge due to nerve stimulation. When this reaction occurs in the gastrointestinal tract, intestinal smooth muscle contracts and intestinal movement (peristalsis) abnormally increases, resulting in gastrointestinal allergies such as abdominal pain, vomiting, and diarrhea.
この反応は抗原が侵入して 30分以内におこるため、 即時型ァレルギ一反応或レヽ は I型アレルギー反応と言われる。 通常、 即時型反応は 1時間ほどで収まる。 代表 的な疾患としてはアナフィラキシー、 アレルギー性鼻炎、 花粉症、 蓴麻疹、 ァレ ルギー性胃腸症等が挙げられる。 しかし、 数時間から数日後には肥満細胞から放出された好酸球走ィヒ因子やサイ トカインに引き寄せられて、 毒性の強い化学物質を持つ好酸球がアレルギー反応 の部位に集まり、 化学物質を放出して組織障害を引き起こす。 これを 「遅発型ァ レルギ一反応」 という。 この反応が気管支で起これば粘膜上皮が剥離して、 抗原 がさらに容易に侵入できるようになり、 アレルギー反応が長引き、 気道の過敏性 が亢進し、 喘息が難治化する。 これを遅発型喘息反応という。 例えば、 この遅発 型反応は、 喘息においては主に 4— 8時間後であり、 アトピー性皮膚炎においては 主に 12— 48時間後に起こる。  This reaction occurs within 30 minutes after the antigen has entered, and is called an immediate allergic reaction or a type I allergic reaction. Usually, an immediate reaction can be settled in about an hour. Representative diseases include anaphylaxis, allergic rhinitis, hay fever, jungle rash, and allergic gastroenteropathy. However, after several hours to several days, eosinophils, which are released from mast cells, are attracted to eosinophil chemotactic factors and cytokines, and eosinophils, which have highly toxic chemicals, gather at sites of allergic reactions. Releases and causes tissue damage. This is called "late-onset allergic reaction." When this reaction occurs in the bronchi, the mucosal epithelium detaches, making it easier for antigen to penetrate, prolonging allergic reactions, increasing airway irritability, and making asthma intractable. This is called a late asthmatic reaction. For example, this late-onset response occurs mainly after 4-8 hours in asthma and mainly 12-48 hours in atopic dermatitis.
II型アレルギー反応は細胞溶解型ともいわれ、 抗原に結合した IgMまたは IgG抗 体に捕体が作用し、 細胞膜に穴を開けて細胞を溶かす反応である。 これとは別に 抗体の結合をうけた細胞にマク口ファージゃキラー細胞が作用して傷害物質を放 出し、 細胞や組織を破壌する反応もある。 代表的な疾患として溶血性貧血、 血小 板減少性紫斑病、 重症筋無力症、 グッドパスチェア症候群などが挙げられる。 Type II allergic reaction is also called cytolytic type, and IgM or IgG anti- This is a reaction in which a captor acts on the body to make holes in the cell membrane and lyse the cells. Separately, there is also a reaction in which macular phage ゃ killer cells act on cells that have received antibody binding to release damaging substances and break cells and tissues. Representative diseases include hemolytic anemia, thrombocytopenic purpura, myasthenia gravis, and Goodpathia's syndrome.
III型アレルギー反応は、 抗原と抗体 （IgG抗体） が結合した抗原抗体複合体が 食細胞に処理されきれずに組織に沈着し、 そこへ捕体やマクロファージ、 好中球 が集まって炎症を起こし、 糸且織を障害する。 代表的な疾患として溶連菌による急 性糸球体腎炎、 関節リウマチや膠原病、 血清病、 ウィルス性肝炎、 アレルギー性 肺胞炎などが挙げられる。  In a type III allergic reaction, an antigen-antibody complex in which an antigen and an antibody (IgG antibody) are bound cannot be processed by phagocytic cells and deposits in tissues, where traps, macrophages, and neutrophils collect and inflame. Injury the yarn. Representative diseases include acute glomerulonephritis due to streptococcus, rheumatoid arthritis, collagen disease, serum sickness, viral hepatitis, and allergic alveolitis.
IV型アレルギー反応は、 1一 3型と異なり抗体は関与しない。 感作が成立した状 態で再度抗原が侵入すると、 T細胞はサイト力インを放出して、 リンパ球、 好中 球、 マクロファージなどの免疫細胞を遊走し抗原を破壌するが、 同時に炎症を起 こし組織破壌を引き起こす。 侵入した抗原が細胞であれば、 キラー T細胞が抗原 を破壌する。 反応が完了するのには通常 1—2日かかり、 「遅延型アレルギー反 応」 とも呼ばれる。 ッベルクリン反応、 結核病変、 臓器移植後の拒絶反応、 うる しかぶれ、 化粧品かぶれ等の皮膚炎などは IV型アレルギー反応である。  Type IV allergic reactions, unlike types 1-3, do not involve antibodies. When sensitization is established and the antigen re-enters, the T cells release cytotoxicity, migrate immune cells such as lymphocytes, neutrophils, and macrophages to break down the antigen, but at the same time cause inflammation. Causes tissue rupture. If the invading antigen is a cell, killer T cells break down the antigen. The reaction usually takes one to two days to complete and is also called a "delayed allergic response." Tuberculin reaction, tuberculosis lesions, rejection after organ transplantation, dermatitis such as irritation, cosmetic rash, etc. are type IV allergic reactions.
アレルギー性喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎およびアレルギー性 結膜炎などの一般的アレルギー疾患の急性症状は、 大部分が即時型反応であると されてきた。 しかし近年、 アレルギー性喘息は一過性の即時型過敏症ではなく、 慢性炎症に本体があるとの認識がなされてきた。  The acute symptoms of common allergic diseases such as allergic asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis and allergic conjunctivitis have been largely described as immediate reactions. However, in recent years it has been recognized that allergic asthma is not a transient immediate hypersensitivity, but a chronic inflammation.
喘息にはアレルゲンにより誘発される 「アレルギー性喘息」 と、 特定アレルゲ ンによらず、 寒冷、 運動、 等に誘発される非アレルギー性喘息が知られる。  Asthma is known as “allergic asthma” induced by allergens and non-allergic asthma induced by cold, exercise, etc., regardless of the specific allergen.
「喘息」 すなわち 「気管支喘息」 は、 かって可逆性の気流制限 （気道閉塞） と 気道の過敏性が特徴とされていたが、 喘息の気道には、 気道上皮の剥離、 基底膜 直下の繊維ィヒ （基底膜部の肥厚） 、 好酸球の集簇を特徴とする慢性の炎症が存在 することが明らかになり、 今日では慢性炎症性疾患と認識されている。 気道炎症 には、 好酸球、 T細胞、 肥満細胞など多くの炎症細胞が関与すると見られ、 即時 型反応では肥満細胞、 遅発型反応では好酸球、 遅延型反応では好酸球及び CD4陽性 ヘルパー T細胞の関与が重要と考えられる。 “Asthma” or “bronchial asthma” was previously characterized by reversible airflow limitation (airway obstruction) and airway hypersensitivity. However, the airways of asthma include detachment of the airway epithelium and fibrosis just below the basement membrane. It is now clear that there is chronic inflammation characterized by arboreal (thickening of the basement membrane) and eosinophils, and is now recognized as a chronic inflammatory disease. Airway inflammation Are thought to involve many inflammatory cells such as eosinophils, T cells, mast cells, mast cells for immediate response, eosinophils for late response, eosinophils and CD4 positive helper for delayed response T cell involvement may be important.
抗喘息薬は、 可逆的気道閉塞に対する気管支拡張薬中心の治療から、 慢性炎症 に対する抗炎症薬中心の治療へと移行してきた。 発作時の治療としては、 その症 状に応じ、 短時間作用性 i3 2刺激薬、 短時間作用性テオフィリン薬、 吸入抗コリン 薬、 注射'経口ステロイ ド剤等が用いられる。 また、 長期管理に際しては、 吸 入-経口ステロイ ド薬、 除放性テオフィリン薬、 長期作用性 2刺激薬の他、 抗ァ レルギ一剤 （メディエーター遊離抑制薬、 ヒスタミン 拮抗薬、 ロイコトリェン 拮抗薬、 トロンボキサン A2阻害'拮抗薬、 Ί¾2サイト力イン阻害薬） が用いられて いる。 し力 し、 ステロイ ド剤に見られる副腎機能抑制等の副作用、 ステロイ ド、 ロイコトリェン拮抗薬等の効果の低い症状 （抵抗性） も知られ、 更なる抗喘息薬 が期待されている。 Anti-asthmatics have shifted from a bronchodilator-centered treatment for reversible airway obstruction to an anti-inflammatory-centered treatment for chronic inflammation. The treatment time of seizure, depending on the symptoms, short-acting i3 2 agonists, short-acting theophylline drugs, inhaled anticholinergics, injection 'oral steroids, or the like are used. In terms of long-term management, in addition to inhaled-oral steroids, sustained-release theophylline, long-acting 2- stimulants, anti-allergic agents (mediator release inhibitors, histamine antagonists, leukotriene antagonists, thrombotics) Xan A2 inhibition antagonists, サ イ ト2- site force-in inhibitors) have been used. However, side effects such as suppression of adrenal function seen in steroids, as well as symptoms with low effects (resistance) such as steroids and leukotriene antagonists are also known, and further antiasthmatics are expected.
ァトピー性喘息あるいはァトピー性皮膚炎は、 家族歴あるいは既往歴でアレル ギー疾患を認める症状である。 アトピー型の喘息、 皮膚炎は小児に多いこともあ り、 特により副作用の少ない治療薬が望まれる。  Atopic asthma or atopic dermatitis is a symptom of an allergic disorder with a family or medical history. Since atopic asthma and dermatitis often occur in children, a drug with fewer side effects is particularly desirable.
『アトピー性皮膚炎』 は、 増悪 ·寛解を繰り返す、 搔痒のある湿疹を主病変と する疾患であり、 患者の多くはアトピー素因を持つ。  “Atopic dermatitis” is a disease in which pruritus eczema is the main lesion, with repeated exacerbations and remissions. Many patients have atopic predisposition.
アトピー素因： （1) 家族歴、 既往歴 （気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 結膜炎、 アトピー性皮膚炎のうちいずれか、 或いは複数の疾患） 、 または （2) IgE抗体を 産生しやすい素因」 と定義され、 他の炎症性皮膚疾患とは区別される。  Atopic predisposition: (1) Family history, medical history (one or more diseases of bronchial asthma, allergic rhinitis, conjunctivitis, atopic dermatitis), or (2) Predisposition to easily produce IgE antibodies " It is distinguished from other inflammatory skin diseases.
症状として皮膚の過敏性おょぴ乾燥を有し、 特徴的な皮疹 （紅斑、 丘疹、 痂皮、 鱗屑、 苔癬化病変、 痒疹等） は、 慢性 ·反復性経過をたどる。 また、 力ポジ水痘 用発疹症、 ウィルス感染症 （単純へルぺスウィルス感染症等） 、 膿痂疹、 伝染性 軟属種 （白内障、 網膜剥離等） 等の合併症を引き起こす。 '  Symptoms include irritability of the skin and dryness, and the characteristic rash (erythema, papule, crust, scale, lichenified lesion, prurigo, etc.) has a chronic and repetitive course. It also causes complications such as rash for varicella, rash for varicella, viral infection (simple herpes virus infection, etc.), impetigo, and infectious molluscs (cataract, retinal detachment, etc.). '
アトピー性皮膚炎でもまた、 その病変には、 IgE *肥満細胞による即時型 ·遅発 型ァレルギ一反応に加え、 ランゲルハンス細胞 · T細胞による遅延型ァレルギ一反 応が係わると考えられる。 Even in atopic dermatitis, the lesions include immediate and delayed IgE * mast cells The delayed allergic reaction by Langerhans cells and T cells is considered to be involved in addition to the type allergic reaction.
その治療には、 食物 ·ダニ等の原因 ·増悪因子の除去、 スキンケア （皮膚を清 潔に保つ、 皮膚の乾燥を防ぐため保湿剤を用いる等） とあわせ、 症状に応じて薬 物療法が用いられる。  The treatment is based on the removal of foods, mites and other causes and exacerbation factors, and skin care (keeping the skin clean, using a moisturizer to prevent dry skin, etc.), and using drug therapy depending on the symptoms. Can be
搔痒に対しては抗ヒスタミン剤が用いられるが、 その効果は蓴麻疹の場合とは 異なり顕著ではない。  Antihistamines are used for pruritus, but their effect is not as pronounced as in the case of juniper.
炎症に対しては原則としてステロイド外用剤が用いられる。 補助的に抗ヒスタ ミン剤あるいは抗アレルギー剤の内服薬が用いられるが、 それらのみで皮膚炎を コントロールすることは困難とされる。 一般的にアトピー性皮膚炎は難治であ'り、 副作用からステロイド剤を忌避する声も多いため、 新薬の開発が望まれている。 近年、 免疫抑制剤のタクロリムス軟膏剤が用いられ効果を上げているものの、 こ れもその副作用が懸念され、 使用に制限が設けられている。 また、 皮膚疾患部の 損傷が激しく外用が困難である症状、 顔 ·粘膜等もともと表皮が薄く敏感な箇所 におこる症状、 表皮の内層部 ·体の広範囲に及ぶ疾患の治療等のため、 取扱いが 容易で安全な経口剤の開発も望まれている。  Topical steroids are used for inflammation in principle. Oral medications of antihistamines or antiallergic drugs are used as supplements, but it is considered difficult to control dermatitis by using them alone. In general, atopic dermatitis is intractable, and there are many voices that avoid steroids due to side effects, so the development of new drugs is desired. In recent years, tacrolimus ointment, an immunosuppressant, has been used and has been effective, but there are concerns about its side effects, and its use is restricted. It is also used for the treatment of severely damaged skin lesions that are difficult to apply externally, symptoms that occur in sensitive areas where the epidermis is originally thin and sensitive, such as the inner layer of the epidermis and diseases that cover a wide range of the body. The development of an easy and safe oral preparation is also desired.
カンナビノイドレセプターの調節物質としては、 ピラゾール誘導体 （特許文献 1 ~ 3 ) TH C寧導体 （特許文献 4 ) 、 ベンゾォキサジン誘導体 （特許文献 5 ) 、 インドール誘導体 （特許文献 2、 及ぴ、 特許文献 6 ) 、 脂肪酸誘導体 （特 許文献 7 ) 、 インダゾール誘導体 （特許文献 2 ) 等が公知である。 し:^し、 本発 明化合物の特徴であるトリサイタリックな 2 _ォキソキノリン化合物については 知られていない。  Pyrazole derivatives (Patent Literatures 1 to 3), THC Ning conductor (Patent Literature 4), benzoxazine derivatives (Patent Literature 5), indole derivatives (Patent Literatures 2, and 6, Patent Literature 6) include modulators of cannabinoid receptors. Fatty acid derivatives (Patent Document 7), indazole derivatives (Patent Document 2) and the like are known. :: ^ The tricitral 2 oxoquinoline compound, which is a feature of the compound of the present invention, is not known.
また、 化学構造の観点から見た場合、 種々のキノリン誘導体について報告がな されている。  Also, various quinoline derivatives have been reported from the viewpoint of chemical structure.
例えば、 中枢神経刺激剤として有用な 6， 7—ジメトキシ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 ベンジルアミド （下記化合物 A) が知 られている （非特許文献 3) 。 また、 抗炎症剤として有用な 4ーヒドロキシー 2 一ォキソ一 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 （ピリジン一 2—ィ ル） アミド （下記化合物 B) が示され （非特許文献 4) 、 Pharmaproject等には r o q u i n i me xの名称で知られる 4ーヒドロキシー 2—ォキソ一 1一メチル — 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 N—メチルー N—フエニルアミ ド （下記化合物 C) が抗炎症剤、 免疫抑制剤、 抗リウマチ剤を含む種々疾患に用 いられ得ることが示されている。 For example, there is known 6,7-dimethoxy-12-oxo-1,1,2-dihydroquinoline-13-butyronic acid benzylamide (compound A), which is useful as a central nervous system stimulant. (Non-Patent Document 3). Further, 4-hydroxy-21-oxo-1,1,2-dihydroquinoline-13-potassium ribonate (pyridine-12-yl) amide (compound B below) useful as an anti-inflammatory agent has been shown (Non-Patent Document 4), Pharmaproject and others include 4-hydroxy-2-oxo-11-methyl-1,2-dihydroquinoline-13-carboxylate N-methyl-N-phenylamide (compound C), known as roquini mex, as an anti-inflammatory agent, It has been shown that it can be used for various diseases including immunosuppressants and antirheumatic drugs.
また、 中枢神経に作用する薬剤として 3—ベンゾィルアミノー 6， 7_ジメト キシー 2— (1H) キノロン （下記化合物 D) の合成法が開示されている （特許 文献 8) 。 In addition, a method for synthesizing 3-benzoylamino-6,7_dimethoxy 2- (1H) quinolone (the following compound D) has been disclosed as a drug acting on the central nervous system (Patent Document 8).
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化合物 A 化合物 B
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Compound A Compound B
Figure imgf000010_0002
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Me  Me
化合物 C (roquinimex) 化合物 D また、 2—ォキソ一1， 2—ジヒドロキノリン _ 3—力ルボン酸 シクロへキ シルアミド （非特許文献 5) 、 免疫調整剤として有用なキノリン化合物 （特許文 献 9) 、 鎮痛薬として有用なキノリン化合物 （特許文献 10) 、 5— HT4受容体 作動薬として有用なキノリン化合物 （特許文献 1 1) が開示されている。 更に、 3， 4—メチレンジォキシフエ二ル基を有する 2—ォキソキノリン化合 物として、 免疫系の活性を増大する化合物として、 N— （3， 4ーメチレンジォ キシフエニル） _ 1， 2—ジヒ ドロー 4—ヒドロキシ一 1ーメチルー 2—ォキソ キノリン一 3—力ルポキサミド （下記化合物 E) が開示 （特許文献 1 2 ) されて いる。 また、 免疫調節作用、 抗炎症作用、 鎮痛作用を有する化合物として、 1一 メチルー 2—ォキソ一 3— {N- ( 1， 3—べンゾジォキソール一 5 _ィル） 一 N—メチノレカノレパモイノレ） _ 4ーヒドロキシ一 6—メチノレチォー 1， 2—ジヒド 口キノリン （下記化合物 F) が開示 （特許文献 1 3 ) されている。 Compound C (roquinimex) Compound D Also, 2-oxo-1,2-dihydroquinoline_3-capillonic acid cyclohexylamide (Non-Patent Document 5), quinoline compounds useful as immunomodulators (Patent Document 9) useful quinoline compounds as analgesics (Patent Document 10), 5-HT 4 useful quinoline compounds as receptor agonists (Patent Document 1 1) is disclosed. Furthermore, as a 2-oxoquinoline compound having a 3,4-methylenedioxyphenyl group, as a compound that enhances the activity of the immune system, N- (3,4-methylenedioxyphenyl) _1,2-dihydro4 —Hydroxy-11-methyl-2-oxoquinoline-13-potassium lipoxamide (the following compound E) has been disclosed (Patent Document 12). Also, as a compound having an immunoregulatory action, an anti-inflammatory action, and an analgesic action, 1-methyl-2-oxo-13- {N- (1,3-benzozoxol-15-yl) -1-N-methinorecanolepa Moinole) _4-hydroxy-16-methinorethio-1,2-dihydroquinoline (compound F below) has been disclosed (Patent Document 13).
しかし、 これら文献には、 本発明のトリサイクリック縮合環を有する 2—ォキ ソキノリン化合物を教示する様な記載はなく、 カンナビノィドレセプターが介在 する作用機序に基づく薬理作用について示唆もない。 ，  However, there is no description in these documents that teaches the 2-oxoquinoline compound having a tricyclic fused ring of the present invention, and there is no suggestion of a pharmacological action based on a mechanism of action mediated by a cannabinoid receptor. . ,
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化合物 E 化合物 F ところで、 カンナビノィドレセプターァゴニスト及ぴアンタゴニストとして、 キノリン構造を有する化合物が、 免疫調製剤、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤等とし て有用である旨が記載されている （特許文献 1 4 ) 。  Compound E Compound F By the way, it is described that as a cannabinoid receptor agonist and antagonist, a compound having a quinoline structure is useful as an immunomodulator, an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent, etc. (Patent Document 14 ) .
しかし、 該文献に開示されるキノリン化合物は、 単に水酸基で置換されたキノ リンであって、 本化合物のごときトリサイクリック縮合環を有する 2—ォキソキ ノリンを示唆する記載はみられない。  However, the quinoline compound disclosed in the literature is simply a quinoline substituted with a hydroxyl group, and there is no description suggesting 2-oxoquinoline having a tricyclic fused ring as in the present compound.
また、 接着阻害作用を有するキノリン化合物として下記化合物 G等が知られて おり、 その適応症としてァレルギ一性疾患、 炎症性疾患、 自己免疫性疾患等が挙 げられている （特許文献 1 5 ) 。 In addition, the following compounds G and the like are known as quinoline compounds having an adhesion-inhibiting action, and their indications include allergic diseases, inflammatory diseases, and autoimmune diseases (Patent Document 15) .
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化合物 G  Compound G
また、 カンナビノィドレセプターァゴニスト及ぴアンタゴニストを有効成分と する免疫調製剤、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤が記載され、 かつ、 本発明化合物の 特徴の一つである 2—ォキソキノリン構造を有する化合物として 7—メトキシ一 2—ォキソー 8—ペンチノレオキシー 1， 2—ジヒドロキノリン一 3—力ノレボン酸 ( 4一アミノフヱニル） アミ ド （化合物 H) 等が開示されている （特許文献 1 6 ) 。 Also described are an immunomodulator, an anti-inflammatory agent, and an anti-allergic agent comprising a cannabinoid receptor agonist and an antagonist as active ingredients, and a compound having a 2-oxoquinoline structure which is one of the features of the compound of the present invention. For example, 7-methoxy-12-oxo-8-pentynoleoxy-1,2-dihydroquinoline-13-forcenolevonic acid (4-aminophenyl) amide (compound H) is disclosed (Patent Document 16).
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化合物 H より詳しく言えば、 上記特許文献 1 6には、 例えば上記化合物 Hの他 3化合物 が具体的に開示されるに止まる。  More specifically, Patent Document 16 only specifically discloses, in addition to the compound H, three other compounds, for example.
また、 カンナビノィド調節物質である 2—ォキソキノリン構造を有する化合物 として、 下記化合物 i等が知られており、 免疫調節剤、 抗炎症剤、 抗アレルギー 剤として有用であることが記載されている （特許文献 1 7 )' 。 In addition, as a compound having a 2-oxoquinoline structure, which is a cannabinoid modulator, the following compound i is known, and it is described that it is useful as an immunomodulator, an anti-inflammatory agent, and an anti-allergic agent (Patent Document 1 7) '.
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化合物 i その他カンナビノィド調節物質である 2—ォキソキノリン構造を有する化合物 として、 下記化合物 J等が知られており、 免疫抑制剤、 抗炎症剤として使用され ることが記載されている （特許文献 1 8 ) 。 As compound i and other compounds having a 2-oxoquinoline structure, which are cannabinoid modulators, the following compound J and the like are known, and are described as being used as immunosuppressants and anti-inflammatory agents (Patent Document 18) .
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MDU 化合物 J MDU compound J
し力 し、 これら特許には、 複数の 2—ォキソキノリン化合物が開示されるもの の、 本発明のごときトリサイクリック縮合環を有する 2—ォキソキノリン化合物 は開示されず、 それを示唆する記載もみられない。  However, these patents disclose a plurality of 2-oxoquinoline compounds, but do not disclose or suggest a 2-oxoquinoline compound having a tricyclic fused ring as in the present invention. .
また、 トリサイクリックな 2—ォキソキノリン化合物としては、 下記化合物 K が知られており抗菌剤として用いられることが示されている （特許文献 1 9 ) 。 2 - Further, as a tricyclic 2-oxoquinoline compound, the following compound K is known and has been shown to be used as an antibacterial agent (Patent Document 19). 2-
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化合物 κ  Compound κ
その他、 トリサイタリックな 2—ォキソキノリン化合物として、 下記化合物 L 化合物 Μ、 化合物 Ν、 化合物 0、 化合物 Ρが知られており、 タキキニン受容体拮 抗作用を有し、 炎症、 アレルギー等を含む種々疾患の治療剤として用いられ得る ことが示されている （それぞれ特許文献 2 0、 特許文献 2 1、 特許文献 2 2、 特 許文献 2 3、 特許文献 2 4 ) 。 In addition, the following compound L compound Μ, compound Ν, compound 0, and compound 下 記 are known as tricital 2-oxoquinoline compounds, and have tachykinin receptor antagonistic activity, and are used for various diseases including inflammation and allergy. It has been shown that it can be used as a therapeutic agent (Patent Document 20, Patent Document 21, Patent Document 22, Patent Document 23, Patent Document 24, respectively).
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化合物し 化合物 M  Compound Compound M
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化合物 N 化合物 O 3 - Compound N Compound O 3-
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化合物 P  Compound P
また、 トリサイタリックな 2—ォキソキノリン化合物として、 下記化合物 Qが 知られている （非特許文献 6 ) 。
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The following compound Q is known as a tricital 2-oxoquinoline compound (Non-Patent Document 6).
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化合物 Q  Compound Q
また、 トリサイクリックな 2—ォキソキノリン化合物として、 下記化合物 R、 化合物 Sが知られており、 自己抗体産生抑制作用を有し、 抗炎症剤、 免疫調節剤 として有用であることが示されている （それぞれ特許文献 2 5、 特許文献 2 6 )  In addition, the following compounds R and S are known as tricyclic 2-oxoquinoline compounds, which have an inhibitory effect on autoantibody production and have been shown to be useful as anti-inflammatory agents and immunomodulators. (Patent Documents 25 and 26, respectively)
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化合物 R 化合物 S また、 トリサイクリックな 2—ォキソキノリン化合物として、 下記化合物丁が 知られており、 免疫活性を増大させることが示されている （特許文献 27)。
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Compound R Compound S Further, as a tricyclic 2-oxoquinoline compound, the following compound is known and has been shown to increase immune activity (Patent Document 27).
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化合物 τ  Compound τ
また、 トリサイクリックな 2—ォキソキノリン化合物として、 下記化合物 U、 化合物 Vが知られている （非特許文献 7、 8) 。
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Also, the following compound U and compound V are known as tricyclic 2-oxoquinoline compounds (Non-Patent Documents 7 and 8).
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〔非特許文献 1〕 山本尚三ら著， 生物と化学， v o l . 39， No. 5, p p 293から 300， 2001年  [Non-patent Document 1] Shozo Yamamoto et al., Biology and Chemistry, vol. 39, No. 5, pp. 293-300, 2001
〔非特許文献 2〕 E p a r t O i n i o n o n Th e r a p e u t i c P a t e n t s, Vo l . 12， No. 10， 1475— 1489， 20 02  [Non-Patent Document 2] E p art O i n i o n o n Th e r a p e u t i c P a t e n t ss, Vo l. 12, No. 10, 1475—1489, 2002
〔非特許文献 3〕 J. Pharm. Sci. ， 73， 11， 1652 - 1653 (1984)  [Non-Patent Document 3] J. Pharm. Sci., 73, 11, 1652-1653 (1984)
〔非特許文献 4〕 Khim. Geterotsikl. Soedin. ， 8， 1101-1104 (1993) [Non-Patent Document 4] Khim. Geterotsikl. Soedin., 8, 1101-1104 (1993)
〔非特許文献 5〕 Synthesis, 11， 1362-1364 (1995) 〔非特許文献 6〕 J o u r n a l o f He t e r o c y c 1 [Non-Patent Document 5] Synthesis, 11, 1362-1364 (1995) (Non-Patent Document 6) J ournalof He terocyc 1
i s t r y, 34， 969- 972, 1997 (971頁表 2 )  istry, 34, 969-972, 1997 (Table 2 on page 971)
〔非特許文献 7〕 CAS Re g. No. 400631— 70— 1  [Non-Patent Document 7] CAS Reg. No. 400631— 70— 1
〔非特許文献 8〕 CAS Re g. No. 400631— 54— 1  [Non-Patent Document 8] CAS Reg. No. 400631—54—1
〔特許文献 1〕 特開平 6一 7 3 0 14号公報  (Patent Document 1) JP-A-6-173014
〔特許文献 2〕 EP 65 6 3 5 4号  (Patent Document 2) EP 65 6 3 5 4
〔特許文献 3〕 EP 65 8 5 4 6号  (Patent Document 3) EP 65 8 5 4 6
〔特許文献 4〕 特開平 3 2 0 9 377号公:  (Patent Document 4) Japanese Patent Application Laid-Open No. 3209377
〔特許文献 5〕 US 51 1 2 8 2 0号  (Patent Document 5) US 51 1 2 8 20
〔特許文献 6〕 US 50 8 1 1 2 2号  (Patent Document 6) US 50 8 1 1 2 2
〔特許文献 7〕 WO 94/1 2 4 66号  (Patent Document 7) WO 94/1 2 4 66
〔特許文献 8〕 特公昭 4 7一 1 4 107号  (Patent Document 8) Japanese Examined Patent Publication No. 471-1414 107
〔特許文献 9〕 特表平 4一 5 0 0 373号  (Patent Literature 9) Tokuhyohei 4-1 500 373
〔特許文献 10〕 フランス国公開公報 2377400号  [Patent Document 10] French Patent Publication No. 2377400
〔特許文献 11〕 再公表公報 WO 96/05166号  [Patent Document 11] Re-publication publication WO 96/05166
〔特許文献 12〕 特開昭 57— 171975号 （EP 59698号）  [Patent Document 12] JP-A-57-171975 (EP 59698)
〔特許文献 13〕 特表平 6— 506925号 （WO 92Z18483号） 〔特許文献 14 ] WO 97Z29079号  [Patent Document 13] Japanese Translation of International Patent Application No. 6-506925 (WO 92Z18483) [Patent Document 14] WO 97Z29079
〔特許文献 15〕 WO 2000/37429号 （44頁表、 5頁， 5行から 27 行）  [Patent Document 15] WO 2000/37429 (Table, page 44, page 5, line 5 to line 27)
〔特許文献 16〕 特開平 11一 80124号 （WO 99/02499号） 〔特許文献 17〕 特開 2000— 256323号 （26、 27頁、 42頁化合物 3-10) (WO00/40562号）  [Patent Document 16] Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-180124 (WO 99/02499) [Patent Document 17] Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-256323 (Compounds 3-10 on pages 26, 27 and 42) (WO00 / 40562)
〔特許文献 18〕 WO02/53543号 （23頁から 24頁、 221頁） 〔特許文献 19〕 特開 2003— 12667号 （5頁、 表 1 :化合物番号 2 4) ； WO 2003/681号 6 -[Patent Document 18] WO02 / 53543 (pages 23 to 24, 221) [Patent Document 19] JP-A-2003-12667 (page 5, Table 1: Compound No. 24); WO 2003/681 6-
〔特許文献 20〕 WO 2001/85732号 （1頁、 88頁） [Patent Document 20] WO 2001/85732 (1 page, 88 pages)
〔特許文献 21〕 特開 2000— 44560号 （8頁から 9頁、 18頁） ； W O 2000/6572  [Patent Document 21] JP-A-2000-44560 (pages 8 to 9, 18); WO 2000/6572
〔特許文献 22〕 特開 2000— 44561号 （8頁から 9頁、 16頁） ； WO 2000/6571  [Patent Document 22] JP-A-2000-44561 (pages 8 to 9, 16); WO 2000/6571
〔特許文献 23〕 特開 2000— 103792号 （8頁から 9頁、 17頁） ； W O 2000/6578  [Patent Document 23] JP-A-2000-103792 (pages 8 to 9, 17); WO 2000/6578
〔特許文献 24〕 特開 2000— 103793号 （6頁、 19頁） ； WO20 00/6580  [Patent Document 24] JP-A-2000-103793 (pages 6 and 19); WO20 00/6580
〔特許文献 25〕 特許 31 75164号 （23頁から 24頁、 27頁カラム 5 4、 実施例 4の化合物 （7) ) ； WO 93/1 5083  [Patent Document 25] Patent No. 31 75164 (pages 23 to 24, page 27, column 54, compound (7) of Example 4); WO 93/1 5083
〔特許文献 26〕 特表平 6— 506925号 （24頁、 35頁実施例 10の化 合物 （10) ) ； WO 92/18483号  [Patent Document 26] JP-T-Hei 6-506925 (p. 24, p. 35, compound of Example 10 (10)); WO 92/18483
〔特許文献 27〕 特開昭 57— 171975号 （4頁、 20頁左下欄例 1 2) ； US4738971 発明の開示 ·  [Patent Document 27] JP-A-57-171975 (page 12, lower left column example 12 on page 20); US4738971 Disclosure of Invention
本発明は、 カンナピノイドレセプター、 特に末梢型レセプターに選択的に作用 する新規化合物、 及びその医薬組成物を提供することを課題とする。  An object of the present invention is to provide a novel compound that selectively acts on a cannapinoid receptor, particularly a peripheral receptor, and a pharmaceutical composition thereof.
より詳細には、 本発明の目的は、 カンナビノイドレセプター、 特に末梢細胞系 レセプターに選択的に作用する一方、 中枢神経系へ 作用 （即ち、 興奮、 幻覚、 運動矢調、 披刺激性の増大、 体温低下、 呼吸抑制、 力タレプシー惹起作用、 血圧 低下等の副作用） が少なく、 毒性が低く、 力 抗アレルギー作用、 免疫調節作用 およぴ抗炎症作用等の治療効果を有する新規化合物、 及びその医薬組成物を提供 することである。  More specifically, it is an object of the present invention to selectively act on cannabinoid receptors, especially peripheral cell receptors, while exerting effects on the central nervous system (ie, excitement, hallucinations, motor dynamism, increased irritability, body temperature). Compounds with low side effects such as lowering of blood pressure, respiratory depression, stimulative action of tallepsy, lowering of blood pressure, etc., low toxicity, and therapeutic effects such as antiallergic action, immunomodulatory action and anti-inflammatory action, and pharmaceutical compositions thereof It is to provide things.
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、 カンナピノイドレセ プター、 特に末梢細胞系レセプターに選択的な親和性を有し、 従ってカンナビノ ィドレセプターが関与することが知られている疾患領域、 特に末梢細胞系組織が 関与する疾患領域 （免疫疾患、 各種炎症、 アレルギー性疾患等） における医薬品 として有用なトリサイクリックな縮合環を有する 2—ォキソキノリン化合物を見 出し、 本発明を完成した。 The present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, have obtained Disease areas, which have selective affinity for receptor, especially peripheral cell-type receptors, and are therefore known to involve cannabinoid receptors, especially disease areas involving peripheral cell-type tissues (immune diseases, various inflammations, allergies) 2-oxoquinoline compounds having a tricyclic fused ring useful as pharmaceuticals in sexual diseases and the like have been found, and the present invention has been completed.
即ち、 本発明は以下 〔1〕 〜 〔25〕 のとおりである。  That is, the present invention is as described in the following [1] to [25].
〔 1〕 下記一般式 （ I ) で表されるトリサイタリック縮合環化合物又は医薬上 許容されるその塩；  [1] a tricitral condensed ring compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
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〔式 （1) 中、 Aは、 一 CONR2R3、 _NR21CONR2R3、 -NR22COR30 一 NR22COOR3、 一 NR23S02R3。、 _NR2R3、 一COOR2または一 CO CH2— R2であり、 [In the formula (1), A one CONR 2 R 3, _NR 21 CONR 2 R 3, -NR 22 COR 30 one NR 22 COOR 3, one NR 23 S0 2 R 3. , _NR 2 R 3 , one COOR 2 or one CO CH 2 — R 2 ,
Xは、 一 CR81R82—、 _0—、 一 S—又は一 NR83—であり、 X is one CR 81 R 82 —, _0—, one S— or one NR 83 —,
Yは、 一 CRUR12—、 一 0_、 _S—又は一NR13—であり、 Y is one CRUR 12 —, one 0_, _S— or one NR 13 —
ここで、 R83、 R13及び R14、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 A 1 k又は— CO— A 1 kであり、 ここで A l kは、 下記グループ Aから選ばれる 1 乃至 3個の置換基によつて置換されてもよい C — 8アルキル基である； Here, R 83 , R 13 and R 14 are the same or different and are each a hydrogen atom, A 1 k or —CO—A 1 k, wherein Alk is one to three selected from the following group A A C- 8 alkyl group which may be substituted by a substituent of
R81、 R82、 R11及ぴ R12は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 A 1 k、 下記グループ Aから選ばれる置換基であるか、 R81と R82、 若しくは、 R11と R12が一緒になつて、 C 3 6シクロアルキル基を形成する； ' R 81 , R 82 , R 11 and R 12 are the same or different and are each a hydrogen atom, A 1k, a substituent selected from the following group A, or R 81 and R 82 , or R 11 connexion R 12 is a together form a C 3 6 cycloalkyl group; '
m及び nは、 それぞれ同一若しくは異なって、 0、 又は、 1乃至 4の整数で あり、 m and n are the same or different and are each 0 or an integer of 1 to 4 Yes,
tは、 0、 1又は 2であり、 tが 2のとき、 R14はそれぞれ同一若しくは異な つていてもよく ； t is 0, 1 or 2, and when t is 2, R 14 may be the same or different;
R5、 R6及び R7は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 Al k、 —0_Al k、 一 O—複素環基、 一 OCO— Al k、 一 OS02— Al k、 一 NRql— Al k、 _NRq2CO_A 1 k又は _ S— A 1 kで あり、 R 5, R 6 and R 7 are the same or different and each is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, Al k, -0_Al k, one O- heterocyclic group, One OCO- Al k one OS0 2 - Al k , NR ql — Al k, _NR q2 CO_A 1 k or _ S — A 1 k,
(ここで、 及ぴ R¾2は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子又は Ci― 4アルキル基である。 前記一 O—複素環基は、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5の置換基によって置換されていてもよい。 ） (Wherein R 2 is the same or different and is a hydrogen atom or a Ci- 4 alkyl group. The 1-O-heterocyclic group is substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group B) It may be.)
グループ A：ハロゲン原子、 — ORal、 _OCORa2、 一 COORa3、 一 NRa4 CORa5、 一 NRa6Ra7、 一 CONRa8Ra9、 一 S Ral0、 — SORall、 一 S02Ral2、 — OS02Ral3、 一 S02NRal4Ral5、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の 置換基によって置換されてもよい炭素環基、 及ぴ、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい複素環基であり ； Group A: Halogen atom, — OR al , _OCOR a2 , one COOR a3 , one NR a4 COR a5 , one NR a6 R a7 , one CONR a8 R a9 , one SR al0 , — SOR all , one S0 2 R al2 , — OS0 2 R AL3, one S0 2 NR al4 R al5, 1 to 5 substituents which may be substituted by a substituent carbocyclic group selected from the following group B,及Pi, 1 to 5 substituents selected from the following group B A heterocyclic group which may be substituted by a substituent;
(ここで、 Ral、 Ra3、 Ra4、 Ra6、 Ra7、 Ra8、 Ra9、 Ral0、 Ral4及び Ral5は、 そ れぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 C — 4アルキル基またはヒドロキシ d —4アルキル基であり、 Ra2、 Ra5、 Rall、 Ral2及ぴ Ral3は、 アルキル基であ る。 ） (Here, R al , R a3 , R a4 , R a6 , R a7 , R a8 , R a9 , R al0 , R al4 and R al5 are the same or different, respectively, a hydrogen atom, C— 4 An alkyl group or a hydroxy d- 4 alkyl group, and R a2 , R a5 , R all , R al2 and R al3 are alkyl groups.)
グループ B ：ハロゲン原子、 。 4アルキル基、 一 ORbl、 — COORb2、 一Group B: halogen atom,. 4 alkyl groups, one OR bl , — COOR b2 , one
CONRb3Rb4、 アルキレンジォキシ基； CONR b3 R b4 , an alkylenedioxy group;
(ここで、 Rbl、 Rb2、 Rb3及ぴ Rb4は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原 子又は下記グループ Cから選ばれる 1乃至 3個の置換基によって置換されてもよ い アルキル基である。 ) (Where R bl , R b2 , R b3 and R b4 are the same or different and are each independently a hydrogen atom or an alkyl group which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from the following group C) Is.)
グループ C：水酸基及ぴフエニル基；  Group C: hydroxyl and phenyl groups;
R2、 R21、 R22及ぴ R23は、 水素原子又は A 1 kであり、 R 3は、 R 2 , R 21 , R 22 and R 23 are a hydrogen atom or A 1 k; R 3 is
1) 水素原子、  1) hydrogen atom,
2) A 1 k、  2) A 1 k,
3) 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい ァリール基、  3) an aryl group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B;
4)  Four)
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{式中、 R31、 R32及び R33は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 シ ァノ基、 A l k、 一 C O O R36、 一 C O N R37R38、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基、 または、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい複素環基である力 (ここで、 R36、 R37及ぴ R38は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子 ■ 又は A l kである。 また、 R37及び R38は隣接する窒素原子と一緒になつてへテロ 環を形成していてもよい。 ） (Wherein R 31 , R 32 and R 33 are the same or different and are each a hydrogen atom, a cyano group, Alk, one COOR 36 , one CONR 37 R 38 , and 1 to 5 selected from the above group B Or a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B (where R 36 , R 37 R 38 and R 38 are the same or different and each is a hydrogen atom ■ or Alk, and R 37 and R 38 may form a heterocycle together with an adjacent nitrogen atom.
または、 R31と R32が一緒になつて、 シクロアルキル基、 飽和へテロ環基又は 架橋式環基を形成してもよく、 当該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合してい てもよく、 当該シクロアルキル基、 飽和へテロ環基または架橋式環基は、 1乃至 5個の A l k、 水酸基で置換されていてもよい。 Alternatively, R 31 and R 32 may be taken together to form a cycloalkyl group, a saturated heterocyclic group or a bridged ring group, and the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring. The cycloalkyl group, saturated heterocyclic group or bridged ring group may be substituted with 1 to 5 Alk or hydroxyl groups.
若しくは、 R31、 R32及ぴ R33が一緒になって、 Or R 31 , R 32 and R 33 together,
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又は で表される炭素環を形成してもよい；
Figure imgf000022_0001
Or may form a carbocyclic ring represented by or
ここで、 pl、 p4、 p5、 p6、 p7、 P8及び P9は、 0、 又は、 1乃至 4の整数であ り、 p2及ぴ P3は、 1乃至 4の整数であり、 当該炭素環は 1乃至 5個の A 1 kで置 換されていてもよい。 } 又は、 Here, pl, p4, p5, p6 , p7, P 8 and P 9 are 0 or an integer der of 1 to 4 Ri, p2及Pi P 3 is an integer of 1 to 4, the carbon The ring may be replaced by one to five A 1 k. } Or
5) -N R34R35 5) -NR 34 R 35
(式中、 R34及ぴ R35は、 水素原子、 A l k、 上記グループ Bから選ばれる 1 乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基であるか、 若しくは、 R34と R35が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環を形成してもよく、 当該複素環は、 下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい。 ) ■ であるか、 (In the formula, R 34 and R 35 are a hydrogen atom, A lk, a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B, or R 34 and R 35 35 may form a heterocyclic ring together with an adjacent nitrogen atom, and the heterocyclic ring may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group D.) ,
6) 若しくは、 R 2と R 3が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環を形成して もよく、 当該複素環は、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルと縮合し ていてもよく、 当該複素環、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルは、 下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい； R3°は、 水素原子を除き R 3と同じ置換基であり ； 6) Alternatively, R 2 and R 3 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic ring, and the heterocyclic ring may be condensed with a benzene ring, a pyridine ring or a cycloalkyl, The heterocycle, benzene ring, pyridine ring or cycloalkyl may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group D; R 3 ° is the same substituent as R 3 except for a hydrogen atom ;
グループ D：ハロゲン原子、 A l k、 一 O Rdl、 一 C O O Rd2、 一 C ON Rd3 Rd4、 一 N Rd5Rd6、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置 換されてもよい炭素環基、 及び、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換 基によって置換されてもよい複素環基； Group D: halogen atom, A lk, one OR dl , one COOR d2 , one CON R d3 R d4 , one NR d5 R d6 , even if substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B A good carbocyclic group, and a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B;
ここで、 Rdl、 Rd2、 Rd3、 Rd4、 Rd5及ぴ Rdsは、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子又は A 1 kである。 ） ：] 。 Here, R dl , R d2 , R d3 , R d4 , R d5 and R ds are the same or different, It is a hydrogen atom or A 1 k. ):]
〔2〕 Aが、 一 CONR2R3である 〔1〕 記載のトリサイクリック縮合環化合 物又は製薬上許容されるその塩。 [2] The tricyclic fused cyclic compound according to [1], wherein A is CONR 2 R 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔3〕 Xが、 一CR81R82—、 一 O—又は _NR83—である 〔1〕 記載のトリサ イクリック縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 [3] The tricyclic fused ring compound according to [1], wherein X is one CR 81 R 82 —, one O— or _NR 83 — or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔4〕 Xが、 一 O—である 〔1〕 記載のトリサイクリック縮合環化合物又は製 薬上許容されるその塩。  [4] The tricyclic fused ring compound according to [1], wherein X is 1 O—, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔5〕 Yが、 一 CRUR12—又は一 O—である 〔1〕 記載のトリサイクリック縮 合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 [5] The tricyclic fused ring compound according to [1], wherein Y is one CRUR 12 — or one O—, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔6〕 m及ぴ nが、 それぞれ同一若しくは異なって、 1乃至 4の整数である請 求項 1記載のトリサイタリック縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 [6] The tricitral fused ring compound according to claim 1, wherein m and n are the same or different and each is an integer of 1 to 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔7〕 m+nが、 2乃至 6の整数である 〔 1〕 記載のトリサイクリック縮合環 化合物又は製薬上許容されるその塩。 [7] The tricyclic fused ring compound according to [1], wherein m + n is an integer of 2 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔8〕 -X- (CH2) m-Y- (CH2) n -が、 (8) -X- (CH 2 ) m -Y- (CH 2 ) n-
一 O— CH2—、 One O—CH 2 —,
-O- (CH2) 2 -、 -O- (CH 2 ) 2-,
—O - (CH2) 3 -、 —O-(CH 2 ) 3-,
-O- (CH2) 4一、 -O- (CH 2 ) 4
— O - (CH2) 5 -、 — O-(CH 2 ) 5- ,
_0— (CH2) 6—、 _0— (CH 2 ) 6 —,
一 O— CH2— CRUR12—、 One O— CH 2 — CRUR 12 —,
一 O— CH2— CRUR12— CH2—、 One O— CH 2 — CRUR 12 — CH 2 —,
-O- (CH2) 2 - CRUR1し (CH2) 2 -、 -O- (CH 2 ) 2 -CRUR 1 (CH 2 ) 2- ,
-O- (CH2) 2— O - (CH2) 2—、 -O- (CH 2 ) 2 — O-(CH 2 ) 2 —,
_0— (CH2) 2-NR13- (CH2) 2_、 _0- (CH 2) 2 -NR 13 - (CH 2) 2 _,
一 O— CRHR12—、 W One O- CRHR 12 -, W
- 22 - 一 O— CRUR12— CH2—、 -22-one O— CRUR 12 — CH 2 —,
一 (CH2) 3 -、 One (CH 2 ) 3- ,
一 (CH2) 4一、 One (CH 2 ) 4
― (CH2) 2— CR"R12 -、 - (CH 2) 2 - CR "R 12 -,
一 CR81R82— (CH2) 2_、 One CR 81 R 82 — (CH 2 ) 2 _,
_ C R8iR82_. (CH2) 3—、 _ CR 8i R82 _. (CH 2 ) 3—,
一 NR83— (CH2) 2_または One NR 83 — (CH 2 ) 2 _ or
— NR83— CRUR12— CH2—である 〔1〕 記載のトリサイクリック縮合環化合物 又は製薬上許容されるその塩。 — The tricyclic fused ring compound according to [1], which is —NR 83 —CRUR 12 —CH 2 — or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔9〕 1 5及ぴ1 6が、 水素原子である 〔1〕 記載のトリサイクリック縮合環化 合物又は製薬上許容されるその塩。 [9] The tricyclic fused cyclized compound according to [1], wherein 15 and 16 are hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔10〕 R7が、 水素原子又は一 0_A 1 kである 〔1〕 記載のトリサイクリツ ク縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 [10] The tricyclic fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], wherein R 7 is a hydrogen atom or 10_A 1 k.
〔11〕 R2が、 水素原子である 〔1〕 記載のトリサイクリック縮合環化合物又 は製薬上許容されるその塩。 [11] The tricyclic fused ring compound according to [1], wherein R 2 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔12〕 R3が、 (12) R 3 is
Figure imgf000024_0001
である 〔1〕 記載のトリサイクリック縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 〔13〕 R3Zが、 Al ¾：、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によ つて置換されてもよい炭素環基、 及ぴ、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個 の置換基によって置換されてもよい複素環基である 〔12〕·記載のトリサイタリ ック縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 〔14〕 R31か R33の何れか一方が水素原子であり、 他方が—COOR36又は一 CONR37R38である 〔13〕 記載のトリサイクリック縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩。
Figure imgf000024_0001
[1] The tricyclic fused ring compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [13] R 3Z is Al ¾, a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B, and 1 to 5 carbon atoms selected from the above group B [12] The tricyclic condensed ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [12], which is a heterocyclic group which may be substituted by a substituent. (14) one of R 31 and R 33 is a hydrogen atom, and the other is —COOR 36 or one CONR 37 R 38 ; (13) the tricyclic fused ring compound or a pharmaceutically acceptable compound thereof; salt.
〔15〕 R31と R32が一緒になって、 シクロアルキル基を形成する （当該シクロ アルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、 1乃至 5個の A 1 kで置換され ていてもよい。 ） 〔12〕 記載のトリサイクリック縮合環化合物又は製薬上許容 されるその塩。 [15] R 31 and R 32 together form a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring or may be substituted with 1 to 5 A 1 k The tricyclic fused ring compound of [12] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔16〕 R31が水素原子であり、 R32が、 A 1 k又は上記グループ Bから選ばれ る 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基である 〔12〕 記載の トリサイクリック縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 (16) R 31 is a hydrogen atom, and R 32 is A 1k or a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B. A cyclic fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔17〕 R31及び R32が、 それぞれ同一若しくは異なって、 Al k又は上記グル ープ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基であ る 〔12〕 記載のトリサイタリック縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。[17] R 31 and R 32 are each the same or different and Ru carbocyclic ring group Der be substituted with 1 to 5 substituents selected from Al k or the Group B [12], wherein Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔18〕 R33が、 一COOR36又は一 CONR37R38である 〔12〕 記載のトリサ イクリック縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 [18] The tricyclic fused ring compound of [12], wherein R 33 is one COOR 36 or one CONR 37 R 38 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔19〕 R33が、 一 COOR36である 〔18〕 記載のトリサイクリック縮合環化 合物又は製薬上許容されるその塩。 [19] The tricyclic fused cyclized compound according to [18], wherein R 33 is COOR 36 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔20〕 〔1〕 乃至 〔19〕 の何れかに記載のトリサイクリック縮合環化合物 又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる医薬組成物。  [20] A pharmaceutical composition comprising the tricyclic fused ring compound according to any one of [1] to [19] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
〔21〕 〔 1〕 乃至 〔 19〕 の何れかに記載のトリサイタリック縮合環化合物 又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるカンナビノィドレセ プター調節物質。  [21] A cannabinoid receptor modulator comprising, as an active ingredient, the tricitral fused ring compound according to any one of [1] to [19] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔22〕 カンナビノィドレセプター調節物質が末梢細胞型カンナビノィドレセ プターに選択的な調節物質である 〔21〕 に記載のカンナピノイドレセプター調 節物質。  [22] The cannapinoid receptor modulator according to [21], wherein the cannabinoid receptor modulator is a modulator selective for a peripheral cell type cannabinoid receptor.
〔23〕 カンナビノィドレセプター調節物質がインバースァゴニストである 〔2 2〕 に記載のカンナピノイドレセプター調節物質。 [23] The cannabinoid receptor modulator is an inverse agonist [22] The cannapinoid receptor modulator according to [22].
[ 2 4 ] 〔1〕 乃至 〔1 9〕 の何れかに記載のトリサイクリック縮合環化合物 又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるァレルギ一疾患治療 剤。  [24] A therapeutic agent for an allergic disease comprising the tricyclic fused ring compound according to any one of [1] to [19] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
〔2 5〕 〔1〕 乃至 〔1 9〕 の何れかに記載のトリサイクリック縮合環化合物 又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる免疫調整剤、 自己免 疫疾患治療剤及び抗炎症剤。  (25) an immunomodulator comprising a tricyclic fused ring compound according to any one of (1) to (19) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a therapeutic agent for autoimmune disease And anti-inflammatory agents.
本明細書中で使用されてい φ用語の意味については以下の通りである。  The meanings of the φ terms used in the present specification are as follows.
「アルキル」 とは、 炭素数 1 〜 1 0 (。 と表記することがある。 以下同様 である。 ) の直鎖状若しくは分枝鎖状のものであり、 具体的には、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチノレ、 イソブチノレ、 s—ブチル、 tーブチノレ、 ペンチノレ、 ィソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 t—ペンチル、 へキシノレ、 イソへキシ ル、 ネオへキシル、 ヘプチル等が挙げられる。  “Alkyl” is a straight or branched chain having 1 to 10 carbon atoms (may be referred to as. The same applies to the following.), Specifically, methyl, ethyl And propyl, isopropyl, butynole, isobutynole, s-butyl, t-butynole, pentinole, isopenentole, neopentinole, t-pentyl, hexinole, isohexyl, neohexyl, heptyl and the like.
好ましくは炭素数 1 〜 7のものである。 具体的には、 好ましくはメチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ/レ、 t—プチノレ、 ペンチ/レ、 イソペンチノレ、 t—ペンチルが挙げられる。  Preferably, it has 1 to 7 carbon atoms. Specifically, preferably, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, petit / le, t-pentinole, pliers / le, isopentinole, and t-pentyl are exemplified.
なお、 明細書中、 たとえば 「。^ 6アルキル基」 とは、 炭素数 1〜6のアルキ ル基を意味する。  In the specification, for example, “. ^ 6 alkyl group” means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
R2においては、 好ましくは炭素数 1〜 6のものであり、 さらに好ましくは炭素 数 1〜4のものである。 具体的には、 好ましくはメチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 プチル、 イソプチル、 ペンチル、 イソペンチル、 または t一ペンチ ルである。 R 2 preferably has 1 to 6 carbon atoms, and more preferably has 1 to 4 carbon atoms. Specifically, preferably, it is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, pentyl, isopentyl or t-pentyl.
R3においては、 好ましくは炭素数 1〜 6のものであり、 さらに好ましくは炭素 数 1〜 4のものである。 具体的には、 好ましくはメチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 プチル、 t一プチノレ、 ペンチル、 イソペンチル、 または t一ペンチ ルであり、 さらに好ましくはェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t—ブ チル、 ペンチル、 イソペンチル、 t一ペンチルであり、 特に好ましくはプチルで ある。 R 3 preferably has 1 to 6 carbon atoms, and more preferably has 1 to 4 carbon atoms. Specifically, it is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-pentinole, pentyl, isopentyl, or t-pentyl, and more preferably ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl. Tyl, pentyl, isopentyl and t-pentyl, and particularly preferably butyl.
R31、 R32、 R33においては、 好ましくは炭素数 1〜 6のものであり、 さらに好 ましくは炭素数 1〜4のものである。 具体的には、 好ましくはメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル又はペンチルであり、 さらに好ましくはメチル、 ェチル、 プロ ピル又はブチルであり、 特に好ましくはメチル、 またはェチルである。 R 31 , R 32 and R 33 preferably have 1 to 6 carbon atoms, and more preferably have 1 to 4 carbon atoms. Specifically, it is preferably methyl, ethyl, propyl, butyl or pentyl, more preferably methyl, ethyl, propyl or butyl, and particularly preferably methyl or ethyl.
R34、 R35、 R36、 R37、 R38においては、 好ましくは炭素数 1〜 6のものであり、 さらに好ましくは炭素数 1〜4のものである。 具体的には、 好ましくはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル又はペンチルであり、 さらに好ましく はメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル又はブチルであり、 特に好ましくは メチル、 ェチルまたはイソプロピルである。 R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , and R 38 preferably have 1 to 6 carbon atoms, and more preferably have 1 to 4 carbon atoms. Specifically, it is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or pentyl, more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl, and particularly preferably methyl, ethyl or isopropyl.
R5、 R6、 R7、 R"、 R12、 R81、 R82、 R 83においては、 好ましくは炭素数 1〜 6のものであり、 さらに好ましくは炭素数 1〜4のものである。 R 5 , R 6 , R 7 , R ", R 12 , R 81 , R 82 , and R 83 preferably have 1 to 6 carbon atoms, and more preferably have 1 to 4 carbon atoms. .
「アルコキシ」 とは、 そのアルキル部位が上記定義のアルキルのうち炭素数 1 〜4のものであり、 「_ O A l k」 はアルコキシを含む。 具体的には、 好ましく はメ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロピルォキシ、 ブチルォキシ、 t _ ブチルォキシ等が挙げられ、 さらに好ましくはメトキシである。  “Alkoxy” means that the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms among the alkyls defined above, and “_OAlk” includes alkoxy. Specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyloxy, butoxy, t_butyloxy and the like are preferred, and methoxy is more preferred.
R7において、 好ましくはメ トキシが挙げられる。 In R 7, preferably include main butoxy.
「シク口アルキル」 とは、 炭素数 3 ~ 1 0環式飽和の環状アルキルであり、 具 体的には、 シクロプロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロオタチル等が挙げられる。  “Cycle mouth alkyl” is a cyclic alkyl having 3 to 10 carbon atoms and is saturated, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclootatyl and the like.
Ru、 R12、 R81、 R82、 R31、 R 32においては、 好ましくは炭素数 3〜 9であり、 より好ましくは炭素数 3〜 8のものである。 R u , R 12 , R 81 , R 82 , R 31 , and R 32 preferably have 3 to 9 carbon atoms, and more preferably have 3 to 8 carbon atoms.
R"、 R12においては、 好ましくは炭素数 3〜 6であり、 より好ましくは炭素数 3〜 5のものである。 具体的には、 好ましくはシクロプロピル、 シクロペンチル が挙げられる。 R31、 R32においては、 好ましくは炭素数 5〜 8である。 具体的には、 好ましく はシクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルが挙げら れる。 R ", in R 12 is preferably a 3 to 6 carbon atoms, and more preferably from 5 3 carbon. Specifically, preferably cyclopropyl, and cyclopentyl. R 31 and R 32 preferably have 5 to 8 carbon atoms. Specifically, preferably, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl are mentioned.
「ヒドロキシ アルキル」 とは、 前記定義中の炭素数 1一 4のアルキル基 のいずれかの水素原子を水酸基で置換した基である。  “Hydroxyalkyl” is a group in which any hydrogen atom of the above-defined alkyl group having 14 to 14 carbon atoms has been replaced with a hydroxyl group.
具体的には、 好ましくはヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 4一 ヒドロキシブチル基、 または 2—ヒドロキシー t一プチル基が挙げられ、 さらに 好ましくはヒドロキシメチル基が挙げられる。  Specifically, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 4-hydroxybutyl group, or a 2-hydroxy-t-butyl group is preferred, and a hydroxymethyl group is more preferred.
「ァリール」 とは炭素数 6乃至 1 6の芳香族炭化水素であり、 具体的にはフエ -ル、 ナフチル、 ビフエニル、 アントラセニル、 インデニル、 ァズレニル、 フル ォレニル、 フエナントレ-ル、 ピレニル等が挙げられ、 好ましくはフエニル又は ナフチルであり、 特に好ましくはフエニルである。  "Aryl" is an aromatic hydrocarbon having 6 to 16 carbon atoms, specifically, phenyl, naphthyl, biphenyl, anthracenyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, phenanthryl, pyrenyl and the like. Preferably it is phenyl or naphthyl, particularly preferably phenyl.
「ァリールアルキル」 とは、 そのァリール部が上記定義のァリールであり、 そ のアルキル部が上記定義のアルキルのうち炭素数 1 〜4のものである。 具体的に は、 ベンジ/レ、 フヱネチノレ、 フエ二ノレプロピノレ、 フヱニノレブチノレ、 ナフチノレメチ ' ル、 ビフエニルメチル等が挙げられ、 好ましくはべンジルである。  “Arylalkyl” means that the aryl moiety is an aryl as defined above, and the alkyl moiety is an alkyl having the above definition having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include benzyl / phenyl, pheninole, feninolepropynole, phenylinolebutinole, naphthinolemethyl, biphenylmethyl, and the like, with benzyl being preferred.
「アルキレンジォキシ」 とは、 一 O— R— O— (Rは炭素原子数が好ましくは 1〜 6、 より好ましくは 1 〜4のアルキレン基） で表される 2価の基である。 ァ ルキレンジォキシ基としては、 たとえば、 好ましくは、 メチレンジォキシ、 ェチ レンジォキシ、 トリメチレンジォキシ、 テトラメチレンジォキシ、 一 O— C H (C H 3) _ 0—、 一 O— C (C H3) 2— O—が挙げられ、 さらに好ましくはメ チレンジォキシキである。 “Alkylenedioxy” is a divalent group represented by one O—R—O— (R is an alkylene group having preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms). Examples of the alkylenedioxy group include, for example, preferably methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy, tetramethylenedioxy, one O—CH (CH 3 ) — 0—, one O—C (CH 3 ) 2 — O—, and more preferably methylenedioxy.
「架橋式環」 とは、 2個以上の原子を共有している 2個以上の環を有する基を 意味する。 架橋式環としては、 例えば、 下記式で表される基が挙げられる。 “Bridged ring” means a group having two or more rings that share two or more atoms. Examples of the bridged ring include a group represented by the following formula.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
式中、 pll、 pl4、 pl5、 pl6、 pl7、 pl8及ぴ P19は、 0、 又は、 1乃至 4の整数で あり、 pl2及ぴ pl3は、 1乃至 4の整数であり、 当該炭素環は 1乃至 5個の A 1 k で置換されていてもよい。 Wherein, pll, pl4, pl5, pl6 , pl7, pl8及Pi P 19 is 0 or an integer of 1 to 4, pl2及Pi pl3 is an integer of 1 to 4, the carbocycle It may be substituted with 1 to 5 A 1 k.
このような基としては、 具体的には、 ァダマンチル、 ノルボルニル、 ポルナニ ル、 フェン力ニル、 ピナニルなどが挙げちれる。 このうち、 ァダマンチル、 2— ノルボルニル、 2 _フェン力ニルが好ましい。  Specific examples of such a group include adamantyl, norbornyl, polnanyl, fentanyl, and pinanyl. Of these, adamantyl, 2-norbornyl and 2-phenfenyl are preferred.
「炭素環」 とは、 環を構成する原子が全て炭素原子であり、 非芳香族性の環ま たは芳香族性の環を意味する。 上記定義のシク口アルキル基、 上記定義のァリ一 ル基、 上記定義の架橋式環、 及び、 部分飽和の環を含む。  “Carbocycle” means a non-aromatic ring or an aromatic ring in which all atoms constituting the ring are carbon atoms. It includes a cycloalkyl group as defined above, an aryl group as defined above, a bridged ring as defined above, and a partially saturated ring.
具体的には、 シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシ ノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォクチノレ、 フエ二ノレ、 シクロプロぺニノレ、 シクロブ テ-ノレ、 シクロペンテ二ノレ、 シクロペンタジェ二ノレ、 シクロへキセニゾレ、 シクロ へキサジェエル （2， 4ーシクロへキサジェンー 1一ィル、 2， 5—シクロへキ サジェン一 1—ィル等） 、 ァダマンチル、 ノルポルニル、 ノルピナニル、 ノルポ ルネニル （5一ルポルネン _ 2—ィル） 等が挙げられ、 フヱニルが好ましい。 Specifically, cyclopropinole, cyclopentinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctinole, feninole, cyclopropininole, cyclobutenole, cyclopentenole, cyclopenteninole, cyclopentageninole, cyclohexenizole , cyclohexylene Kisajeeru (2, 4 Kisajen 1 one I le to Shikuro, 2, 5-cycloheteroalkyl key Sajen one 1-I le, etc.), Adamanchiru, Noruporuniru, norpinanyl, Norupo Runeniru (5 one Ruporunen _ 2 I le) And the like, and phenyl is preferable.
「複素環」 とは、 環を構成する原子中に 1〜4個のへテロ原子を含有し、 環中 に二重結合を含んでいてもよく、 非芳香族性の環または芳香族性の環を意味する。 複素環としては、 具体的には例えば、 ピリミジェル、 ピラジュル、 ピロリル、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ィミダゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 イソ ォキサゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 ピロリジエル、 ィミダゾリジニル、 ピペリジル、 2， 2 , 6， 6—テトラメチルー 4ーピペリジル、 ピぺラジュル、 モルホリニル、 ァゼパエル、 ジァゼパニル （[ 1， 4ージァゼパニル] ) などが挙 げられ、 ピペリジル、 ピリジルが好ましい。 “Heterocycle” refers to a ring containing from 1 to 4 heteroatoms in the atoms that constitute the ring, which may contain double bonds in the ring, a non-aromatic ring or an aromatic ring. Means a ring. Examples of the heterocyclic ring include, for example, pyrimigel, pyrazur, pyrrolyl, chenyl, furyl, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidiel, imidazolidinyl, piperidyl, 2,6,2,6 Tetramethyl-4-piperidyl, piperazur, morpholinyl, azepael, and diazepanil ([1,4-diazepanyl]) And piperidyl and pyridyl are preferred.
「飽和へテロ環基」 とは、 前記定義の複素環に含まれる基のうち飽和した基を 意味する。 たとえば、 ピペリジル、 ピぺラジュル、 2， 2 , 6， 6—テトラメチ ル一 4—ピペリジルなどが挙げられ、 2， 2， 6， 6—テトラメチル一 4ーピぺ リジノレが好ましレ、。  “Saturated heterocyclic group” means a saturated group among the groups contained in the heterocycle as defined above. For example, piperidyl, piperazur, 2,2,6,6-tetramethyl-14-piperidyl, and the like, and 2,2,6,6-tetramethyl-14-piperidinole are preferred.
R3における 「ベンゼン環と縮合したシクロアルキル」 とは、 そのシクロアルキ ル部がベンゼン環とオルソ縮合した構造を意味し、 シクロアルキルは上記定義の シクロアルキルであり、 具体的には、 テトラヒドロナフタレン、 インダン等が挙 げられ、 好ましくはテトラヒドロナフタレンである。 The “cycloalkyl fused to a benzene ring” for R 3 means a structure in which the cycloalkyl portion is ortho-fused to a benzene ring, and cycloalkyl is cycloalkyl as defined above, specifically, tetrahydronaphthalene, Indane and the like are mentioned, and preferred is tetrahydronaphthalene.
「ベンゼン環と縮合した複素環」 とは、 その複素環部がベンゼン環とオルソ縮 合している環状構造を意味し、 複素環部は上記定義の複素環である。  “Heterocycle fused to a benzene ring” means a cyclic structure in which the heterocyclic portion is ortho-condensed with a benzene ring, and the heterocyclic portion is a heterocycle as defined above.
具体的には、 2， 3—ジヒ ドロインドリル、 2， 3—ジヒ ドロイソインドリル 3， 4—ジヒドロ— 1 H—イソキノリン一 2—ィル基、 3 , 4—ジヒドロー 1 , 1—ジメチノレ— 1 H—イソキノリン— 2—ィル基、 3， 4—ジヒドロ— 2 H - キ ノリンー 1ーィル基、 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H—べンゾ [ b ]ァゼピ ニル、 2， 3， 4 , 5—テトラヒドロー 1 H—ベンゾ [ c ]ァゼピエル、 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロキナゾリニルなどが挙げられる。  Specifically, 2,3-dihydroindolyl, 2,3-dihydroisoindolyl 3,4-dihydro-1 H-isoquinoline-1-yl group, 3,4-dihydro-1,1-dimethinole-1 H-isoquinoline-2-yl group, 3,4-dihydro-2H-quinoline-1-yl group, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] azepinyl, 2,3, 4,5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepier, 1,2,3,4-tetrahydroquinazolinyl and the like.
このうち、 3， 4ー ジヒドロー 1 H—イソキノリン一 2 -ィル基、 3， 4ー ジ ヒドロー 1， 1—ジメチノレー 1 H—イソキノリン— 2—ィル基、 または 3， 4一 ジヒ ドロ— 2 H- キノリン- 1—ィル基が好ましい。  Among them, 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-12-yl group, 3,4-dihydro-1,1-dimethinole 1H-isoquinoline-2-yl group, or 3,4-dihydro-2 An H-quinolin-1-yl group is preferred.
「シクロアルキルと縮合した複素環」 とは、 その複素環部がシクロアルキルと オルソ縮合している環状構造を意味し、 シクロアルキルは、 上記シクロアルキル 基において任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 複 素環部は上記定義の複素環である。 具体的には、 ペルヒ ドロインドリル、 ペルヒ ドロイソインドリル、 ペルヒ ドロキノリル、 ペルヒ ドロイソキノリルなどが挙げ られる。 また、 置換されていてもよい各基は、 1個以上の置換基、 好ましくは 1若しく は 2個の置換基で置換されていてもよい。 当該置換基として使用される基につい て以下に説明する。 The term "heterocycle fused with cycloalkyl" means a cyclic structure in which the heterocyclic moiety is ortho-fused with cycloalkyl, and cycloalkyl excludes one hydrogen atom at any position in the above cycloalkyl group. And the bicyclic group is a heterocyclic ring as defined above. Specific examples include perhydroindolyl, perhydroisoindolyl, perhydroquinolyl, and perhydroisoquinolyl. In addition, each of the optionally substituted groups may be substituted with one or more substituents, preferably one or two substituents. The group used as the substituent will be described below.
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素及ぴヨウ素であり、 好ましくはフ ッ素及ぴ塩素である。  "Halogen atom" is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
「アルコキシカルボニル」 とは、 そのアルキル部位が上記定義のアルキルうち 炭素数 1〜4のものである。 具体的には、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ ニル、 プロポキシカルボ-ル、 ブトキシカルポニル等が挙げられ、 好ましくはメ トキシカルボ-ルまたはェトキシカルポ-ル、 さらに好ましくはメトキシカルボ 二ノレである。  “Alkoxycarbonyl” means that the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms among the alkyls defined above. Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbon, butoxycarbonyl, and the like, preferably methoxycarbon or ethoxycarbon, and more preferably methoxycarboninole.
「グループ C」 とは、 水酸基及びフエニル基である。  “Group C” is a hydroxyl group and a phenyl group.
「グループ B」 とは、 上記定義のハロゲン原子、 。 上記定義のアルキル基、 一 ORbl、 一 COORb2、 一 CONRb3Rb4、 上記定義のアルキレンジォキシ基であ る。 “Group B” is a halogen atom, as defined above. An alkyl group as defined above, one OR bl , one COOR b2 , one CONR b3 R b4 , an alkylenedioxy group as defined above.
(ここで、 Rbl、 Rb2、 Rb3及び Rb4は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子 • 又は上記グループ Cから選ばれる 1乃至 3個の置換基によって置換されてもよい Ci-4上記定義のアルキル基である。 ） (Where R bl , R b2 , R b3 and R b4 are the same or different and are each independently a hydrogen atom, or may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the above group C-4. Is an alkyl group as defined.
「グループ A」 とは、 上記定義のハロゲン原子、 一 ORal、 一 OCORa2、 一 C OORa3、 — NRa4CORa5、 _NRa6Ra7、 — CONRa8Ra9、 一 S Ral。、 一 SORal —S02Ral2、 _OS02Ral3、 — S02NRal4Ral5、 上記グループ Bから選ばれ る 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい上記定義の炭素環基、 及ぴ、 下 記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい上記定 義の複素環基である。 “Group A” is a halogen atom, one OR al , one OCOR a2 , one COOR a3 , —NR a4 COR a5 , _NR a6 R a7 , —CONR a8 R a9 , one SR al as defined above. One SOR al -S0 2 R al2, _OS0 2 R al3, - S0 2 NR al4 R al5, carbocyclic group which may defined above substituted by 1 to 5 substituents Ru is selected from the group B, And a heterocyclic group as defined above, which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from Group B below.
(ここで、 Ral、 Ra3、 Ra4、 Ra6、 Ra7、 Ra8、 Ra9、 Ral0、 Ral4及び Ral5は、 それ ぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 アルキル基またはヒドロキシ 4 アルキル基であり、 Ra2、 Ra5、 Rall、 RaI2及び Ral3は、 — 4アルキル基であ る。 ） (Where R al , R a3 , R a4 , R a6 , R a7 , R a8 , R a9 , R al0 , R al4, and R al5 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group, or a hydroxy group. an alkyl group, R a2, R a5, R all, R aI2 and R AL3 is - 4 alkyl der You. )
「A l k」 とは、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基によって置 換されてもよい 上記定義のアルキル基である。  “A lk” is an alkyl group as defined above, which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from the above group A.
「グループ D」 とは、 上記定義のハロゲン原子、 上記定義の A l k、 一 O Rdl、 一 C O O Rd2、 _ C O NRd3Rd4、 一 N Rd5Rd6、 上記グループ: Bから選ばれる 1乃 至 5個の置換基によって置換されてもよい上記定義の炭素環基、 及び、 上記グル ープ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい上記定義の複 素環基である。 “Group D” means a halogen atom as defined above, A lk, one OR dl , one COOR d2 , _CO NR d3 R d4 , one NR d5 R d6 as defined above, and the following group: B A carbocyclic group as defined above which may be substituted by 5 substituents; and a heterocyclic group as defined above which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from group B above. .
(ここで、 Rdl、 Rd2、 Rd3、 Rd4、 Rd5及ぴ Rd6は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子又は上記定義の A 1 kである。 ） (Here, R dl , R d2 , R d3 , R d4 , R d5 and R d6 are the same or different and are each a hydrogen atom or A 1k as defined above.)
また、 「製薬上許容されるその塩」 とは、 上記一般式 [ I ] で示される化合物 と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸；又はシユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 了 スコルビン酸、 メチルスルホン酸、 ベンジルスルホン酸等の有機酸；又は水酸化 ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸ィ匕 アンモニゥム等の無機塩基；又は チルァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァ ミン、 トリエタノールァミン、 エチレンジァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン、 グァニジン、 コリン、 シンコニン等の有機塩基；又はリジン、 ァ ルギニン、 ァラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。 な お、 本発明においては各化合物の含水物或るいは水和物及び溶媒和物も包含され る。  The “pharmaceutically acceptable salt” may be any salt that forms a nontoxic salt with the compound represented by the above general formula [I]. For example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, odor, etc. Inorganic acids such as hydrofluoric acid; or oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, dalconic acid, roscorbic acid, methylsulfonic acid, benzylsulfonic acid Or inorganic bases such as sodium hydroxide, hydroxylating lime, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, hydroxylammonium, etc .; or chilamine, getylamine, triethylamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris ( Organic bases such as methylamine, guanidine, choline, and cinchonine; or lysine , Arginine, and alanine. In the present invention, a hydrate, a hydrate and a solvate of each compound are also included.
また、 上記一般式 [ I ] で示される化合物においては、 種々の異性体が存在す る。 例えば、 幾何異性体として E体及び Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が存 在する場合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及ぴジァステレオ マーが存在し、 互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれらすベ ての異性体及びそれらの混合物が包含される。 Further, in the compound represented by the above general formula [I], various isomers exist. For example, when an E-form and a Z-form exist as geometric isomers, and when an asymmetric carbon atom exists, enantiomers and diastereomers exist as stereoisomers based on these, and tautomerism The body can exist. Therefore, these measures are included in the scope of the present invention. And isomers and mixtures thereof.
カンナピノイドレセプターに関連する疾患として、 自己免疫疾患としては、 全 身性エリテマトーデス、 慢性関節リウマチ、 潰瘍性大腸炎等が挙げられる。 また、 炎症性疾患としては、 急性及び慢性の膝炎等が挙げられる。  Autoimmune diseases include diseases associated with cannapinoid receptors, and include systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, and the like. Inflammatory diseases include acute and chronic knee inflammation.
「カンナビノィドレセプター調節物質」 及び 「カンナビノィドレセプター調節' 剤」 とは、 カンナピノイドレセプターの生物活性を調節する物質、 若しくはカン ナビノィドレセプターの発現を調節する物質であり、'前者としては、 ァゴニスト、 アンタゴニスト、 インバースァゴニスト、 その他カンナピノイ ドレセプターの感 受性を増強する或は低減する物質が挙げちれ、 後者としては、 カンナビノィドレ セプターの遺伝子発現を増強或は抑制する物質等が挙げられる。 インバースァゴ ニストとは、 レセプターのァゴニスト本来の作用とは逆の作用を来すものである。 例えば、 カンナピノイドレセプターにおいてサイクリック AMP (cAMP) レベルの観 点からすると、 カンナピノイドがその上昇を抑えるのに比し、 cAMPレベルを上昇 させる化合物を示す。  "Cannabinoid receptor modulators" and "cannabinoid receptor modulators" are substances that regulate the biological activity of cannapinoid receptors or substances that regulate the expression of cannabinoid receptors. Examples include agonists, antagonists, inverse agonists, and other substances that enhance or reduce the sensitivity of cannapinoid receptors, and the latter include substances that enhance or suppress cannabinoid receptor gene expression. No. Inverse agonists have the opposite effect to that of the receptor agonist. For example, in terms of the level of cyclic AMP (cAMP) at the cannapinoid receptor, it indicates a compound that increases cAMP levels as compared to cannapinoids that suppress the increase.
「アレルギー疾患」 としては、 アナフィラキシー、 消化管アレルギー、 アレル ギー性胃腸症、 アレルギー性皮膚炎、 うるしかぶれ ·化粧品かぶれ等の皮膚炎、 尊麻疹、 アトピー性皮膚炎、 喘息、 アレルギー性喘息、 アトピー性喘息、 アレル ギー性気管支肺ァスペルギルス症、 花粉症、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結 膜炎、 アレルギー性肉芽腫性血管炎、 薬剤アレルギー、 血清病、 結核病変、 臓器 移植後の拒絶反応、 結核病変、 臓器移植後の拒絶反応等が挙げられるがこれに限 定されず、 アレルギーに関係する疾患であれば、 何れにも適用可能である。 より 好ましくは、 アレルギー性皮膚炎、 アトピー性皮膚炎、 喘息、 アレルギー性喘息、 ァトピー性喘息、 ァレルギ一性鼻炎及ぴァレルギ^"性結膜炎を挙げることができ る。 特に好ましくは、 皮膚若しくは呼吸器に関するアレルギー疾患を挙げること ができ、 より具体的な適応症としては、 アレルギー性皮膚炎、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性喘息及ぴァトピー性喘息である。 「アレルギー性皮膚炎」 とは、 アレルギー反応に関係する皮膚炎を示し、 例え ばァトピー性皮膚炎を含む。 創傷による皮膚炎の様な非ァレルギ一性皮膚炎と区 別される。 「アトピー性皮膚炎治療薬」 としては、 アトピー性皮膚炎のアレルギ 一反応に作用することにより治療効果を上げるものが好ましい。 また、 そのァレ ルギー反応の遅発型反応、 遅延型反応、 若しくは、 遅発型反応かつ遅延型反応に 効果を有することが好ましく、 更に好ましくは、 即時型反応に加え、 遅発型反応、 遅延型反応、 若しくは、 遅発型反応かつ遅延型反応に効果を有する治療剤である。 “Allergic diseases” include anaphylaxis, gastrointestinal allergy, allergic gastroenteropathy, allergic dermatitis, dermatitis such as rash, rash and cosmetic rash, rash, measles, atopic dermatitis, asthma, allergic asthma, atopic Asthma, allergic bronchopulmonary aspergillosis, hay fever, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic granulomatous vasculitis, drug allergy, serum sickness, tuberculosis lesions, rejection after organ transplantation, tuberculosis lesions, Examples include, but are not limited to, rejection after organ transplantation, and can be applied to any disease related to allergy. More preferred are allergic dermatitis, atopic dermatitis, asthma, allergic asthma, atopic asthma, allergic rhinitis, and allergic conjunctivitis. Particularly preferred are skin and respiratory organs. Allergic diseases can be cited, and more specific indications are allergic dermatitis, atopic dermatitis, allergic asthma, and atopic asthma. "Allergic dermatitis" refers to dermatitis associated with an allergic reaction, including, for example, atopic dermatitis. It is classified as non-allergic dermatitis such as dermatitis due to a wound. As the "agent for treating atopic dermatitis", a drug which enhances the therapeutic effect by acting on an allergic reaction of atopic dermatitis is preferable. Further, it is preferable to have an effect on the delayed type reaction, the delayed type reaction, or the delayed type reaction and the delayed type reaction of the allergy reaction. More preferably, in addition to the immediate type reaction, a delayed type reaction, It is a delayed response or a therapeutic agent that has an effect on delayed response and delayed response.
「アレルギー性喘息」 とは、 喘息症状のなかでのアレルギー的側面を示し、 例 えば混合型喘息、 アトピー性喘息を含む。 アスピリン喘息等の非アレルギー性喘 息とは区別される。 「喘息治療薬」 としては、 喘息のアレルギー反応に作用する ことにより治療効果を上げるものが好ましい。 また、 慢性気管支炎又は気道過敏 症に対し効果を有することが好ましく、 更に好ましくは慢性気管支炎かつ気道過 敏症に効果を有する治療剤である。 また、 そのアレルギー反応の遅発型反応、 遅 延型反応、 若しくは、 遅発型反応かつ遅延型反応に効果を有することが好ましく、 更に好ましくは、 即時型反応に加え、 遅発型反応、 遅延型反応、 若しくは、 遅発 型反応かつ遅延型反応に効果を有する治療剤である。  “Allergic asthma” refers to the allergic aspect of asthma symptoms and includes, for example, mixed asthma and atopic asthma. It is distinguished from non-allergic asthma such as aspirin asthma. As the “agent for treating asthma”, a drug which enhances the therapeutic effect by acting on the allergic reaction of asthma is preferable. Further, it is preferable to have an effect on chronic bronchitis or airway hypersensitivity, and more preferably a therapeutic agent having an effect on chronic bronchitis and airway hypersensitivity. In addition, it is preferable to have an effect on the delayed type reaction, delayed type reaction, or delayed type and delayed type reaction of the allergic reaction. More preferably, in addition to the immediate type reaction, a delayed type reaction, delayed type It is a therapeutic agent that has an effect on type reaction or delayed type reaction and delayed type reaction.
「鎮痒作用」 とは、 痒みを低減させる或いは痒みを取り除くことにより、 搔痒 反応を減少させ、 痒みからの精神的ストレスを低減させる効果をいう。 中枢作用 ではなく、 例えば抗ヒスタミン作用、 抗サブスタンス P作用の様に、 痛みの原因を 取り除くことが好ましい。 また、 上記のアレルギー疾患、 特にアトピー性皮膚炎 に対し、 鎮痒作用を有することが好ましい。  "Antipruritic effect" refers to the effect of reducing itching or removing itching, thereby reducing the itching response and reducing mental stress from itching. It is preferable to eliminate the cause of pain, for example, antihistamine action, antisubstance P action, rather than central action. Further, it preferably has an antipruritic effect on the above allergic diseases, especially on atopic dermatitis.
なお、 本発明においては各化合物のプロドラッグ及び代謝物も包含される。  In the present invention, prodrugs and metabolites of each compound are also included.
「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 生体に投与 された後、 元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、 共有結合によらない複合体及び塩を含む。  A “prodrug” is a derivative of a compound of the present invention that has a group that can be chemically or metabolically degraded, and that, after being administered to a living organism, reverts to the original compound and exhibits its original efficacy, Conjugates and salts.
プロドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収改善のため、 或いは、 標的部 位へのターゲティングのために利用される。 Prodrugs can be used, for example, to improve absorption in oral administration or to target Used for position targeting.
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 チォ ール基などの反応性の高い官能基が挙げられる。  Examples of the modification site include highly reactive functional groups such as a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, and a thiol group in the compound of the present invention.
水酸基の修飾基として具体的には、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソブチリ ノレ基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 4 _メチルベンゾィル基、 ジメチルカルバ モイル基、 スルホ基等が挙げられる。 カルボキシル基の修飾基として具体的には ェチル基、 ピパロィルォキシメチル基、 1一 （ァセチルォキシ） ェチル基、 1 - (エトキシカルボ-ルォキシ） ェチノレ基、 1一 （シクロへキシノレォキシカノレボニ ルォキシ） ェチル基、 力ルポキシルメチル基、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソール一4—ィル） メチル基、 フエニル基、 o—トリル基等が挙げら れる。 ァミノ基の修飾基として具体的には、 へキシルカルバモイル基、 3—メチ ルチオ一 1一 （ァセチルァミノ） プロピルカルポニル基、 1ースルホ一 1一 （3 —エトキシー 4ーヒドロキシフエニル） メチル基、 （5—メチル一2—ォキソ一 1， 3—ジォキール— 4 Tル） メチル基等が挙げられる。  Specific examples of the modifying group for the hydroxyl group include an acetyl group, a propionyl group, an isobutylinole group, a bivaloyl group, a benzoyl group, a 4-methylbenzoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and a sulfo group. Specific examples of the carboxyl group-modifying group include an ethyl group, a piperyloxymethyl group, an 11- (acetyloxy) ethyl group, a 1- (ethoxycarbo-loxy) ethynole group, and an 11- (cyclohexynoleoxycanolevoni). Roxy) ethyl group, propyloxylmethyl group, (5-methyl-2-oxo-11,3-dioxol-14-yl) methyl group, phenyl group, o-tolyl group and the like. Specific examples of the modifying group for the amino group include a hexylcarbamoyl group, 3-methylthio-11- (acetylamino) propylcarbonyl group, 1-sulfo-11- (3-ethoxy-4-hydroxyphenyl) methyl group, (5 —Methyl-1-oxo-1,3-dioquil—4T) methyl group and the like.
本発明化合物の好ましい態様として、 薬理活性の良い化合物 （例えば、 C B 2 への結合活性が高い化合物、 C B結合活性において C B 1に対する C B 2選択性が 高い化合物、 抗アレルギー活性が高い化合物、 インバースァゴニスト活性が高い 化合物等。 ） 、 バイオアベイラビリティの良い化合物 （例えば、 経口吸収性の高 い化合物、 細胞膜透過性の高い化合物、 代謝酵素に対し安定である化合物等） 、 安全性の高い化合物 （例えば、 C B 1に対する結合活性が低い化合物、 P 4 5 0 (C Y P ) への阻害活性が低い化合物等。 ） 等が挙げられる。  Preferred embodiments of the compound of the present invention include compounds having good pharmacological activity (for example, compounds having high binding activity to CB 2, compounds having high CB 2 selectivity for CB 1 in CB binding activity, compounds having high anti-allergic activity, Compounds with high gonist activity, etc.), compounds with good bioavailability (eg, compounds with high oral absorption, compounds with high cell membrane permeability, compounds that are stable against metabolic enzymes, etc.), and compounds with high safety (eg, And compounds having low binding activity to CB1, compounds having low inhibitory activity to P450 (CYP), etc.).
C B 2選択性が高い化合物として、 CZ Sが 1 0倍以上のものが好ましく、 C / Sが 1 0 0倍以上のものが更に好ましく、 CZ Sが 3 0 0倍以上のものが更に 好ましく、 C/ Sが 1 0 0 0倍以上のものが特に好ましい。  As the compound having high CB 2 selectivity, those having a CZ S of 10 times or more are preferable, those having a C / S of 100 times or more are more preferable, and those having a CZ S of 300 times or more are more preferable. Those having a C / S of 100 times or more are particularly preferred.
R5、 R6としては、 好ましくは水素原子である。 R 5 and R 6 are preferably hydrogen atoms.
R7としては、 好ましくは水素原子及ぴー O— A 1 kであり、 一O— A l kとし て好ましくは炭素原子数 1〜4のアルキルォキシ基であり、 このうちではメ トキ シ基が特に好ましい。 R 7 is preferably a hydrogen atom and —O—A 1 k, and one O—A lk Preferred is an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, and among them, a methoxy group is particularly preferred.
式 （I) において、 Aとしては、 好ましくは一 CONR2R3、 -NR21CON R2R3、 一NR22COR3。、 一 NR22COOR3、 _NR23 S O 2 R3。または一 C O C H2— R2であり、 さらに好ましくは一 CONR2R3である。 In the formula (I), A is preferably one CONR 2 R 3 , -NR 21 CON R 2 R 3 , one NR 22 COR 3 . , One NR 22 COOR 3 , _NR 23 SO 2 R 3 . Or one COCH 2 —R 2 , more preferably one CONR 2 R 3 .
一 CONR2R3のうちでは、 R2が水素原子であるものが好ましく、 この場合 R 3としては、 Among CONR 2 R 3 , those in which R 2 is a hydrogen atom are preferable. In this case, R 3 is
Figure imgf000036_0001
で表される基である力、 一 A l k、 または R2と R3が隣接する窒素原子と一緒に なって複素環を形成している場合が好ましい。
Figure imgf000036_0001
It is preferable that the group represented by the formula, one A lk, or R 2 and R 3 form a heterocyclic ring together with the adjacent nitrogen atom.
Figure imgf000036_0002
で表される基であるとき、 R31、 R32及び R33は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 シァノ基、 A l k、 一 COOR36、 — CONR37R38、 前記グループ B 力 ら選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基、 または、 前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい複素 環基である。
Figure imgf000036_0002
When R 31 , R 32 and R 33 are the same or different, each is selected from a hydrogen atom, a cyano group, Alk, one COOR 36 , —CONR 37 R 38 , and the group B group A carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents; or a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B.
R32は、 好ましくは、 Al k、 前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基 によって置換されてもよい炭素環基、 または、 前記グループ Bから選ばれる 1乃 至 5個の置換基によって置換されてもよい複素環基である。 この場合において、 好ましくは、 R31か R33の何れか一方が水素原子であり、 他方が—COOR36又は -CON R37R38であることが好ましい。 R 32 is preferably Alk, and 1 to 5 substituents selected from the group B Or a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B. In this case, one of R 31 and R 33 is preferably a hydrogen atom, and the other is preferably —COOR 36 or —CON R 37 R 38 .
さらに、 R31と R32が一緒になって、 シクロアルキル基、 飽和へテロ環基又は架 橋式環基を形成してもよく、 好ましくはシクロアルキル基または飽和へテ口環基、 さらに好ましくはシクロアルキル基を形成していることが望ましい。 この場合、 当該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、 1乃至 5個の A 1 k で置換されていてもよい。 Further, R 31 and R 32 may combine to form a cycloalkyl group, a saturated heterocyclic group or a bridged ring group, preferably a cycloalkyl group or a saturated heterocyclic group, more preferably Preferably forms a cycloalkyl group. In this case, the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and may be substituted with 1 to 5 A 1k.
また、 好ましくは、 R31が水素原子であり、 R32が A 1 k又は上記グループ B力 ら選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基であってもよ い。 Preferably, R 31 is a hydrogen atom, and R 32 is A 1k or a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the aforementioned Group B forces.
また、 R31及び R32が、 それぞれ同一若しくは異なって、 A l k又は上記グルー プ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によつて置換されてもよい炭素環基である ことが望ましい。 Further, it is preferable that R 31 and R 32 are the same or different and are each a carbocyclic group which may be substituted with Alk or 1 to 5 substituents selected from the above group B.
また、 R33が、 一 COOR36又は一CONR37R38であることが望ましく、 このう ちでは、 一 COOR36がより好ましい。 Further, it is desirable that R 33 is one COOR 36 or one CONR 37 R 38 , and in this, one COOR 36 is more preferred.
R3 R32及ぴ R33の好ましい組合せとしては、 例えば、 以下の態様が挙げられ る。 Preferred combinations of R 3 R 32 and R 33 include, for example, the following embodiments.
(1) R31、 R32及び R33が全て、 それぞれ同一若しくは異なって、 A l kである 場合。 ― (1) When R 31 , R 32 and R 33 are all the same or different and are Alk. ―
(2) R31、 R32及ぴ R33のうち 2つが、 それぞれ同一若しくは異なって、 Al k であり、 残りの 1つが水素原子、 一COOR36または一 CONR37R38であ る場合 (2) When two of R 31 , R 32 and R 33 are the same or different and each is Al k, and the other one is a hydrogen atom, one COOR 36 or one CONR 37 R 38
(3) R31、 R32及ぴ R33のうち 1つが A 1 kであり、 1つが水素原子であり、 1 つが一 COOR36又は _CONR37R38である場合 (4) R31、 R32及び R33のうち 1つが A 1 kであり、 2つが水素原子である場合(3) When one of R 31 , R 32 and R 33 is A 1k, one is a hydrogen atom, and one is one COOR 36 or _CONR 37 R 38 (4) When one of R 31 , R 32 and R 33 is A 1 k and two are hydrogen atoms
(5) R31と R32とが一緒になつて、 シクロアルキル基または飽和へテロ環基を形 成し、 R33が、 水素原子、 A l k、 -COOR36, 一 CONR37R38、 または 前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によつて置換されてもよ い複素環基であるある場合 (5) R 31 and R 32 together form a cycloalkyl group or a saturated heterocyclic group, and R 33 is a hydrogen atom, Alk, -COOR 36 , one CONR 37 R 38 , or When it is a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B
このような （1) 〜 (5) の態様における R31、 R32及び R33のより好ましい組 合せとしては、 例えば、 以下の態様が挙げられる。 More preferable combinations of R 31 , R 32 and R 33 in the embodiments (1) to (5) include, for example, the following embodiments.
(1) ① R31、 R32及び R33が、 それぞれ同一若しくは異なって、 より好ましくは 1または 2個の水酸基を置換基に有していてもよい Cト4アルキル基、 さ らに好ましくは 1または 2個の水酸基を置換基に有していてもよい アルキル基である場合、 または、 (1) (1) R 31 , R 32 and R 33 are the same or different and are each more preferably a C 4 alkyl group which may have one or two hydroxyl groups as a substituent, more preferably An alkyl group which may have one or two hydroxyl groups as a substituent, or
② R31、 R32が Ci— 4アルキル基で、 R33が HOCH2CONHCH2—である 場合。 ② When R 31 and R 32 are Ci- 4 alkyl groups and R 33 is HOCH 2 CONHCH 2 —.
(2) ① R31、 R32が、 それぞれ同一若しくは異なって、 C^ 4アルキル基で、 R33 がー COOR36である場合、 この場合さらに好ましくは R36は水素原子また は アルキル基である、 (2) ① When R 31 and R 32 are the same or different and are each a C ^ 4 alkyl group and R 33 is —COOR 36 , more preferably R 36 is a hydrogen atom or an alkyl group ,
② R31、 R32が、 それぞれ同一若しくは異なって、 アルキル基で、 R33 が一CONHR38である場合、 この場合さらに好ましくは R38は Ci— 4アル キル基である、 または、 (2) when R 31 and R 32 are the same or different and each is an alkyl group, and R 33 is one CONHR 38 ; in this case, more preferably, R 38 is a Ci- 4 alkyl group; or
③ R31、 R32が、 それぞれ同一若しくは異なって、 1〜2個の水酸基を置換 基に有していてもよいじ 4アルキノレ基または 1〜2個の アルキルォ キシ基を置換基に有していてもよい C 4アルキル基であり、 R33が水素原 子である場合。 (3) R 31 and R 32 may be the same or different and each may have 1 to 2 hydroxyl groups as substituents, or 4 alkynole groups or 1 to 2 alkyloxy groups as substituents. A C 4 alkyl group, and R 33 is a hydrogen atom.
(3) R31が、 水酸基またはフエ二ル基を置換基に有していてもよい C 2— 5アル キル基であり、 R32が一COOR36であり、 この場合さらに好ましくは R36 は水素原子、 アルキル基またはべンジル基であり、 R33のが水素原子 である場合 (3) R 31 is a C 2-5 alkyl group which may have a hydroxyl group or a phenyl group as a substituent, and R 32 is one COOR 36 ; in this case, more preferably, R 36 is A hydrogen atom, an alkyl group or a benzyl group, and R 33 is a hydrogen atom If it is
(4) R31がグループ Aから選ばれる 1〜2個の置換基を有していてもよい d— 4 アルキル基であり、 置換基としては好ましくはフエニル基、 ハロゲン化フ ェニル基、 ピリジノレ基、 水酸基、 C 5— 8シクロへキシル基、 または、 HO CH2CONH- (ヒドロキシメチルカルポニルァミノ基） であり、 R32及(4) R 31 is a d- 4 alkyl group optionally having 1 to 2 substituents selected from group A, and the substituent is preferably a phenyl group, a phenyl halide group, or a pyridinole group , hydroxyl, C 5 - 8 a cyclohexyl group, or a HO CH 2 CONH- (hydroxymethyl Cal Poni Rua amino group), R 32及
' び R33が水素原子である場合 'And R 33 are hydrogen atoms
(5) R31と R32とが一緒になつて、 1〜4個の アルキル基を置換基に有し ていてもよい C5— 8シクロアルキル基、 または 1〜4個の 2アルキル基 を置換基に有していてもよいピペリジル基を形成し、 R33が、 水素原子、 水 酸基または HOCH2CONHCH2—を置換基に有していてもよい Ci_4ァ ルキル基、 一COOR36 (さらに好ましくは R36は水素原子、 または 0 2 アルキル基） 、 -CONR37R38 (R37R38は、 それぞれ独立に、 好ましくは、 水素原子、 2アルキル基または HOC2H4—である。 ） または 1乃至 5 個の C^sアルキル基によって置換されてもよいピペリジル基である場合 このような、 R3としては、 より具体的には、 たとえば、 下記の基が挙げられる。 (1) の態様 8 cycloalkyl group or 1-4 2 alkyl, - (5) R 31 and R 32 and are together a connexion, 1-4 alkyl groups which may have a substituent C 5 have the substituent to form a good piperidyl group, R 33 is a hydrogen atom, water acid groups or HOCH 2 CONHCH 2 - which may have a substituent CI_ 4 § alkyl group, one COOR 36 (more preferably R 36 is a hydrogen atom or an 0 2 alkyl group,), -CONR 37 R 38 ( R 37 R 38 are each independently preferably a hydrogen atom, 2 an alkyl group or HOC 2 H 4 - is Or in the case of a piperidyl group which may be substituted by 1 to 5 C ^ s alkyl groups. More specifically, such R 3 includes, for example, the following groups. Aspect of (1)
t一プチル基、  t-butyl group,
1， 1—ジメチルー 2— ヒ ドロキシェチル基、 1， 1ージメチルー 2— (ヒドロ キシメチルカルボニルァミノ） ェチル基、 1， 1—ジメチルー 2， 2， 一ジヒド ロキシェチル基、 1， 1一ジメチルー 2， 2 ' ージメ トキシェチル基、 1ーヒド 口キシメチルー 1—ェチループ口ピル基  1,1-dimethyl-2-hydroxyl, 1,1-dimethyl-2- (hydroxymethylcarbonylamino) ethyl, 1,1-dimethyl-2,2,1-dihydroxyl, 1,1-dimethyl-2,2 '' Dimethoxytoxyl group, 1-Hydrox xymethyl-1
(2) の態様  Aspect of (2)
1ーメ トキシカルポ二ルー 1—ェチルー 1—プロピル基、 1一カルボキシー 1一 ェチルー 1—プロピル基、 1—メチルー 1一 （N—ヒ ドロキシェチルーカルバモ ィル） ェチノレ基、 1ーメ トキシメチルー 2—メ トキシェチル基、 1ーヒドロキシ メチルー 2—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシメチルー 3—メチルーブチル 基 1-Methoxycarbone 1-ethyl-1-propyl group, 1-carboxy-11-ethyl-1-propyl group, 1-methyl-11- (N-hydroxyxethyl-carbamoyl) ethynole group, 1-methoxymethyl-2 —Methoxyxetyl, 1-hydroxymethyl-2-hydroxyethyl, 1-hydroxymethyl-3-methyl-butyl Base
( 3 ) の態様  Aspect of (3)
1ーメ トキシカルボ二/レー 3—メチル一ブチル基、 1一カルボキシルー 3—メチ ルーブチル基、 2—フエ-ルー 1一ベンジルォキシカルポ二ルーェチル基、 2— フエニル一 1一力ノレポキシルーェチル基、 2—ヒドロキシー 1ーメ トキシカノレポ 二ルーェチル基、 2—ヒ ドロキシ一 1—カルボキシルーェチル基  1-Methoxycarbonitrile 3-methyl-1-butyl group, 1-carboxyl-3-methylbutyl group, 2-phenyl-1-benzyloxycarbonyl-2-ethyl group, 2-phenyl-1-ylphenol Tyl group, 2-hydroxy-1-methoxycanolepo 2-ruethyl group, 2-hydroxy-1-1-carboxylethyl group
( 4 ) の態様  Aspect of (4)
R3として、 下記構造を有する基が挙げられる。
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Examples of R 3 include groups having the following structures.
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
( 2— ( 4—フルオロフェニル） 一ェチル基、 2— （4一ピリジル） 一ェチル基 ベンゾ [ 1， 3 ] ジォキソールー 5—ィル基）  (2- (4-fluorophenyl) monoethyl group, 2- (4-pyridyl) monoethyl group Benzo [1,3] dioxole-5-yl group)
また、 さらに下記の基が挙げられる  In addition, the following groups are also included.
ベンジル基、 4—ヒドロキシーブチル基、 2—シク口へキシルー 2— （ヒドロキ シメチルカルポニルァミノ） 一ェチル基 Benzyl group, 4-hydroxy-butyl group, 2-cyclohexyl 2- (hydroxymethylcarbonylamino) monoethyl group
( 5 ) の態様  Aspect of (5)
1—メ トキシカノレポ二ノレ一シク口ペンチル基、 1一力レポキシーシク口ペンチノレ 基、 1一力ルバモイルーシクロペンチル基、 1一 （N— ^ f ソプロピルカルパモイ ル） ーシクロペンチル基、 1— (N, N—ジメチルアミノメチル） ーシクロペン チル基、 1—ヒドロキシメチル一シクロペンチル基、 1一 （2—ヒドロキシェチ ル一ァミノ一力ルポニル） ーシクロペンチル基、 1ーメ トキシカルボ二ルーシク 口へキシル基、 1一カルボキシーシク口へキシル基、 1一メチル一シク口へキシ ル基、 1—メ トキシカルポ二ルー 4， 4一ジメチルーシクロへキシル基、 1一力 ルポキシ一 4， 4一ジメチルーシクロへキシル基、 1ーヒ ドロキシメチルー 4， 4—ジメチル一シクロへキシル基、 1—ヒドロキシメチルーシクロへキシル基、 1一メチル一シクロへキシル基、 1ーメ トキシカルボ二ルーシクロへプチル基、 1一カルボキシーシクロへプチル基、 1—ヒ ドロキシメチル一シクロへプチル基、 1一 （2—ヒドロキシェチルーアミノーカルボニル） ーシクロへプチル基、 N— (ヒドロキシメチルカルポニル） アミノメチルーシクロへプチル基、 シクロォク チル基、 1ーメ トキシカルポ二ル一シクロォクチル基、 1一力ルポキシーシクロ ォクチル基、 1ーヒドロキシメチルーシクロォクチノレ基、 3—メチノレー [1， 2， 4] ォキサジァゾ一ルー 5—ィル基、 2， 2, 6， 6—テトラメチルー 4ーピぺ リジル基 1-Methoxycanoleponinyl-pentyl group, 1-strength lipoxyl-open-pentyl group, 1-strength rubamoyl-cyclopentyl group, 1- (N- ^ f-sopropylcarbamoyl) -cyclopentyl group, 1- (N , N-dimethylaminomethyl) -cyclopentyl group, 1-hydroxymethyl-cyclopentyl group, 1- (2-hydroxyethyl) group 1-methoxypentyl carboxy-hexyl group, 1-carboxy-hexyl hexyl group, 1-carboxy-hexyl hexyl group, 1-methyl-hexyl hexyl group, 1-methoxy-carboxy 4 1,4-dimethyl-cyclohexyl group, 1-strand lipoxy-1,4,4-dimethyl-cyclohexyl group, 1-hydroxymethyl-4,4-dimethyl-1-cyclohexyl group, 1-hydroxymethyl-cyclohexyl group 1-methyl-1-cyclohexyl group, 1-methoxycarbonylcycloheptyl group, 1-carboxy-cycloheptyl group, 1-hydroxymethyl-1-cycloheptyl group, 1- (2-hydroxyethylamino-carbonyl) ) -Cycloheptyl group, N- (hydroxymethylcarbonyl) aminomethyl-cycloheptyl group, cyclooctyl group, 1-methoxy 1,2-cyclopentyl group, 1-hydroxyl-cyclooctyl group, 1-hydroxymethyl-cyclooctynole group, 3-methylinole [1,2,4] oxaziazoluyl 5-yl group, 2,2,6, 6-tetramethyl-4-pyridyl group
また、 R2と R 3が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環を形成している場合、 — CONR2R3の NR2R3の部分としては好ましくは下記の基が挙げられる。 When R 2 and R 3 are combined with an adjacent nitrogen atom to form a heterocyclic ring, —NR 2 R 3 of CONR 2 R 3 preferably includes the following groups.
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
(-1—ピペリジル基、 3， 4—ジヒ ドロー 1H—イソキノリン— 2—ィル基、 3， 4—ジヒドロ— 1， 1一ジメチルー 1H—イソキノリン一 2—ィル基、 3， 4一 ジヒドロ— 2H - キノリン一 1—ィル基、 4—フエ二ルー 1ーピペラジ-ル基） 一 NR21CONR2R3のうちでは、 R21、 R2が水素原子であるものが好ましく、 R 3はべンジル基が好ましい。 (-1-piperidyl group, 3,4-dihydro 1H-isoquinoline-2-yl group, 3,4-dihydro-1,1-dimethyl-1H-isoquinoline-12-yl group, 3,4-dihydro- 2H-quinoline-11-yl group, 4-phenyl-1-piperazyl group) NR 21 CONR 2 Of R 3 , R 21 and R 2 are preferably hydrogen atoms, and R 3 is all An benzyl group is preferred.
一 NR22COR3°のうち、 R22は、 水素原子または C — 4アルキル基が挙げられ、 。^4アルキル基のうちではィソプロピル基が好ましい。 In one NR 22 COR 3 °, R 22 is a hydrogen atom or a C- 4 alkyl group. Of the ^ 4 alkyl groups, an isopropyl group is preferred.
また、 R30としては一 C (CH3) 3、 -CH2C (CH3) 3が挙げられる。 Examples of R 30 include 1 C (CH 3 ) 3 and —CH 2 C (CH 3 ) 3 .
—NR22COOR3のうち、 R22が水素原子であるものが好ましい。 また、 R3と しては水素原子、 炭素原子数 1~4のアルキル基が挙げられる。 アルキル基とし てはメチル基、 ェチル基、 tブチル基が好ましく、 tプチル基がさらに好ましレ、。 — NR23S02R3°のうち、 R23は水素原子が好ましい。 R3。としては、 p—トル ィル基が挙げられる。 —Of NR 22 COOR 3 , those in which R 22 is a hydrogen atom are preferred. Examples of R 3 include a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. As the alkyl group, a methyl group, an ethyl group, and a t-butyl group are preferable, and a t-butyl group is more preferable. - NR 23 S0 2 R 3 ° of, R 23 is preferably a hydrogen atom. R 3. Examples include a p-tolyl group.
— NR2R3のうち、 R2としては水素原子が好ましい。 R3としては、 水素原子、 ベンジル基、 2， 2， 6， 6—テトラメチルー 4ーピベリジノレ基が挙げられる。 — COOR2のうち、 R2としては、 水素原子が好ましい。 — Among NR 2 R 3 , R 2 is preferably a hydrogen atom. Examples of R 3 include a hydrogen atom, a benzyl group, and a 2,2,6,6-tetramethyl-4-piberidinole group. — Among COOR 2 , R 2 is preferably a hydrogen atom.
一 COR2のうち、 R2としては、 一 CH2C (CH3) 3が挙げられる。 In one COR 2 , R 2 includes one CH 2 C (CH 3 ) 3 .
前記式 （I) 中、 Xとして好ましくは、 一 CR81R82—、 一 O—又は一 NR83— であり、 In the above formula (I), X is preferably one CR 81 R 82 —, one O— or one NR 83 —,
R81、 R82としては、 それぞれ独立に、 水素原子または C _4アルキル基が好ま しく、 水素原子またはメチル基がさらに好ましい。 R83としては、 水素原子、 C^ 4アルキル基、 または一 CO— A 1 kが好ましい このうち、 C 4アルキル基としてはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 n 一ブチル基が好ましい。 一 CO— Al kとしては、 一CO— — 4アルキル 基） が好ましく、 アルキル基のうち、 n-プロピル基が好ましい。 The R 81, R 82, each independently, lay preferred is hydrogen atom or C _ 4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group. R 83 is preferably a hydrogen atom, a C 4 alkyl group or 1 CO—A 1 k. Among them, a C 4 alkyl group is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an n-butyl group. One CO—Alk is preferably one CO——4 alkyl group, and among the alkyl groups, an n-propyl group is preferred.
このような Xとしては、 具体的には、 たとえば、 一 CH2—、 -CH (CH3) 一 一 O—、 —NH—、 -N (CH3) 一、 -N (n-C4H9) ―、 一 N (COC3H7) - などが挙げられる。 Specific examples of such X include, for example, one CH 2 —, —CH (CH 3 ) one O—, —NH—, —N (CH 3 ) one, and —N (nC 4 H 9 ) -, One N (COC 3 H 7 )-and the like.
前記式 （I) 中、 Yとしては、 一 CRUR12—、 一 O—、 一 NR13_が好まし く、 一 CR"R12—、 一O—がさらに好ましい。 In the above formula (I), the Y, one CR U R 12 - one O- one NR 13 _ is rather preferable one CR "R 12 - one O- is more preferred.
一 CRUR12—において Ru、 R12としては、 それぞれ独立に、 水素原子、 A l k 一 COORa3が好ましい。 In one CRUR 12 —, R u and R 12 are each independently preferably a hydrogen atom or Alk—COOR a3 .
A 1 kとしては
Figure imgf000043_0001
アルキル基またはヒドロキシメチル基がより好ましく、A 1 k
Figure imgf000043_0001
Alkyl groups or hydroxymethyl groups are more preferred,
— 4アルキル基がさらに好ましい。 アルキル基のうちでは、 メチル基、 ェ チル基、 n—プロピル基、 n_ブチル基が好ましい。 — 4 alkyl groups are more preferred. Among the alkyl groups, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an n_butyl group are preferable.
一 COORa3において Ra3としては水素原子、 。^4アルキル基がより好ましい, アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基が挙げられる。 In COOR a3 , R a3 is a hydrogen atom. A ^ 4 alkyl group is more preferred. Examples of the alkyl group include a methyl group and an ethyl group.
具体的には、 たとえば、 I 11、 R12が、 好ましくはともに水素原子またはともに アルキル基、 さらに好ましくはともに水素原子、 メチル基またはェチル基 である態様が挙げられる。 また、 Ru、 R12のいずれかが水素原子であり、 残りが アルキル基または一 COORa3である態様も好ましい。 Specifically, for example, an embodiment in which I 11 and R 12 are preferably both hydrogen atoms or both alkyl groups, and more preferably both hydrogen atoms, methyl groups or ethyl groups, is mentioned. Further, an embodiment in which either R u or R 12 is a hydrogen atom, and the remainder is an alkyl group or one COOR a3 is also preferable.
R "、 R 12が一緒になって C 3 _ 6シクロアルキル基を形成してもよい。 R ", may be R 12 together form a C 3 _ 6 cycloalkyl group.
— NR13—において R13としては、 Al k、 一CO— A 1 kが好ましい。 Al kの うち、 アルキル基、 メトキシカルボニル — 4アルキル基、 またはカルボキ シル アルキル基がさらに好ましい。 具体的には、 n—ブチル基、 メ トキシ カルボニルメチル基、 カルポキシルメチル基などが挙げられる。 — NR 13 — As R 13 , Al k and one CO—A 1 k are preferable. Among Alk, an alkyl group, a methoxycarbonyl-4 alkyl group, or a carboxylalkyl group is more preferred. Specific examples include an n-butyl group, a methoxycarbonylmethyl group, a carboxylmethyl group, and the like.
一 CO— A 1 kのうちでは、 アルキルカルボニル基、 カルボキシル W 1 CO—A Within 1 k, alkylcarbonyl group, carboxyl W
- 42 - アルキルカルボニル基がさらに好ましい。 具体的には、 メチルカルポニル基、 力 ルポキシルプロピル力ルポ-ル基などが挙げられる。 A -42-alkylcarbonyl group is more preferred. Specific examples include a methylcarbonyl group and a propyloxypropyl group.
m、 nとしては、 それぞれ同一または異なって、 好ましくは 1乃至 4の整数で あり、 さらに好ましくは 1乃至 2の整数である。  m and n are the same or different and are each preferably an integer of 1 to 4, and more preferably an integer of 1 to 2.
—X— (CH2) M— Y— (CH2) N—としては、 好ましくは、 —X— (CH 2 ) M — Y— (CH 2 ) N —
一 O— CH2—、 One O—CH 2 —,
-0- (CH2) 2 -、 -0- (CH 2 ) 2- ,
-0- (CH2) 3 -、 -0- (CH 2 ) 3- ,
-0- (CH2) 4—、 -0- (CH 2 ) 4 —,
-0- (CH2) 5—、 -0- (CH 2 ) 5 —,
-0- (CH2) 6 -、 -0- (CH 2 ) 6- ,
-0-CH2-CRNR12-, -0-CH 2 -CR N R 12 -,
一 O— CH2— CRUR12— CH2—、 One O— CH 2 — CR U R 12 — CH 2 —,
一 O— (CH2) 2-CRNR12- (CH2) 2—、 One O- (CH 2) 2 -CR N R 12 - (CH 2) 2 -,
一 O— (CH2) 2—◦一 (CH2) 2—、 One O— (CH 2 ) 2 —◦One (CH 2 ) 2 —,
-0- (CH2) 2-NR13- (CH2) 2 -、 -0- (CH 2) 2 -NR 13 - (CH 2) 2 -,
一 O— CRUR12—、 One O- CRUR 12 -,
一 O— CRUR12— CH2—、 One O—CR U R 12 —CH 2 —,
一 (CH2) 3 -、 One (CH 2 ) 3- ,
- (CH2) 4一、 -(CH 2 ) 4
一 (CH2) 2_CRUR12—、 One (CH 2 ) 2 _CR U R 12 —,
_ C R8iR82_ (CH2) 2—、 _ CR 8i R82 _ (CH 2 ) 2 —,
_ C R8lR82_ (CH2) 3_、 _ CR 8 lR 82_ (CH 2 ) 3 _,
— NR83— (CH2) 2—、 — NR 83 — (CH 2 ) 2 —,
-NR83-CRUR12-CH2- が挙げられる。 一 O— CH2— CRUR12—のうち、 好ましくは、 R"R12のいずれかが水素原 子で、 いずれかが、 炭素原子数 1〜 6のアルキル基、 炭素原子数 1〜 3のアルキ ルカルポニル基、 または炭素原子数 1〜 3のヒドロキシアルキル基であること力 S 望ましい。 炭素原子数 1〜 3のアルキル基としては、 好ましくはメチル基、 ェチ ル基、 プロピル基が挙げられる。 炭素原子数 1〜 3のアルキルカルボニル基とし ては、 好ましくはエトキシカルボニル基が挙げられる。 炭素原子数 1〜3のヒ ド ロキシアルキル基としては、 好ましくはヒ ドロキシメチル基が挙げられる。 -NR 83 -CR U R 12 -CH 2- . Among O—CH 2 —CR U R 12 —, preferably, one of R "R 12 is a hydrogen atom, and any one is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 3 carbon atoms. It is desirable that the alkyl group be an alkylcarbonyl group or a hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms The alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferably a methyl group, an ethyl group, or a propyl group. The alkylcarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferably an ethoxycarbonyl group, and the hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferably a hydroxymethyl group.
具体的には、 例えば、 下記の基が挙げられる。  Specifically, for example, the following groups may be mentioned.
-0-CH2-CH2- — O— CH2— CH (CH3) - -0-CH2-CH (C3H7) 一 -0-CH 2 -CH 2 - - O- CH 2 - CH (CH 3) - -0-CH 2 -CH (C 3 H 7) one
-0-CH2-CH (COOH) - _0— CH2— CH (COOC2H5) - -0-CH2-CH (CH2OH) 一 -0-CH 2 -CH (COOH)-_0— CH 2 — CH (COOC 2 H 5 )--0-CH 2 -CH (CH 2 OH)
一 O— CH2— CRUR12— CH2—としては、 好ましくは、 R"R12のうちいずれ かが水素原子でありいずれかが炭素原子数 1〜4のアルキル基、 または、 R"R12 が互いに同一または異なる炭素原子数 1〜4のアルキル基が挙げられる。 R"R12 のうちいずれかが水素原子で、 いずれかが炭素原子数 1〜 4のアルキル基の場合 たとえば、 アルキル基としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基が挙げられ、 より好ましくはェチル基、 プロピル基、 またはブチル基で ある。 R 11 R 12が互レ、に同一または異なる炭素原子数 1〜 4のアルキル基の場合、 たとえば、 アルキル基としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基が挙げられ、 より好ましくはェチル基、 プロピル基、 またはブチル基で ある。 また、 RUR12が同一のアルキル基であることがさらに好ましい。 As O—CH 2 —CR U R 12 —CH 2 —, preferably, any of R "R 12 is a hydrogen atom and any one is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R" R 12 is the same or different, and includes an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Either a hydrogen atom of R "R 12, if either is an alkyl group having 1-4 carbon atoms e.g., the alkyl group includes preferably a methyl group, Echiru group, a propyl group, a butyl group When R 11 and R 12 are the same or different alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, for example, the alkyl group is preferably methyl. group, Echiru group, a propyl group, and butyl group, more preferably a Echiru group, a propyl group or a butyl group. it is more preferred R U R 12 are the same alkyl group.
また、 R"R12が互いに一緒になつて結合していてもよぐ、 たとえば、 一 CR11 R12—としては、 好ましくは炭素原子数 3〜 6のシクロアルキレン基が挙げられ、 好ましくはシクロプロピレン基、 シクロブチレン基が挙げられる。 Further, even if connexion bond such together R "R 12 with each other Yogu, for example, one CR 11 R 12 - as preferably include cycloalkylene group 3-6 carbon atoms, Preferably, a cyclopropylene group and a cyclobutylene group are used.
具体的には、 例えば、 下記の基が挙げられる。  Specifically, for example, the following groups may be mentioned.
なお、 たとえば一 C (シクロプロピレン基） 一とは、 該 C原子を含んでシクロ プロピル基が形成されていることを示す （以下、 本明細書において同じであ る。 ） 。  In addition, for example, 1 C (cyclopropylene group) 1 indicates that a cyclopropyl group is formed including the C atom (the same shall apply hereinafter in this specification).
一 O— CH2— C (シクロプロピレン基） _CH2— One O— CH 2 — C (cyclopropylene group) _CH 2 —
-O-CH2-C (シクロブチレン基） 一 CH2_ -O-CH 2 -C (cyclobutylene group) 1 CH 2 _
一 O— CH2— CH2— CH2— One O— CH 2 — CH 2 — CH 2 —
— O_CH2 - C (C2H5) 2-CH2- 一 0_CH2— CH (C3H7) -CH2- - O_CH 2 - C (C 2 H 5) 2 -CH 2 - one 0_CH 2 - CH (C 3 H 7) -CH 2 -
-0-CH2-CH (C4H9) 一 CH2— -0-CH 2 -CH (C 4 H 9 ) one CH 2 —
_0— (CH2) 2-CRnR12- (CH2) 2_のうち、 R"R12としては、 好ま しくは、 R"R12のうちいずれかが水素原子でありいずれかが炭素原子数 1〜 3の アルキル基、 または、 RUR12が互いに同一または異なる炭素原子数 1~ 3のアル キル基が挙げられる。 これらのうちでは、 R"R12が互いに同一または異なる炭素 原子数 1〜 3のアルキル基が好ましい。 たとえば、 アルキル基としては、 メチル 基、 ェチル基が好ましく、 これらのうちでは、 メチル基がより好ましい。 また、 _0- (CH 2) 2 -CR n R 12 - (CH 2) 2 _ of, R "as R 12 is favored properly is, R" one of R 12 is either a hydrogen atom is carbon atoms 1-3 alkyl group, or include Al kill group R U R 12 are the same or different 1 to 3 carbon atoms with each other. Of these, R "alkyl group of R 12 is the same or different carbon atoms from 1 to 3 from each other is preferred. For example, the alkyl group, methyl group, is Echiru group preferably, Of these, more methyl group It is preferable.
RUR12が同一のアルキル基であることがさらに好ましい。 It is further preferred R U R 12 are the same alkyl group.
また、 R"R12が互いに一緒になつて結合していてもよく、 たとえば、 一 CR11 R12—としては、 好ましくは炭素原子数 3〜 6のシクロアルキレン基が挙げられ、 好ましくはシクロプロピレン基、 シクロブチレン基、 シクロペンチレン基が挙げ られる。 Also, may also be connexion bond such together R "R 12 with each other, for example, one CR 11 R 12 - as preferably include cycloalkylene group 3-6 carbon atoms, preferably cyclopropylene Group, cyclobutylene group and cyclopentylene group.
具体的には、 例えば、 下記の基が挙げられる。  Specifically, for example, the following groups may be mentioned.
— O— (CH2) 2-CH2- (CH2) 2— — O— (CH 2 ) 2 -CH 2- (CH 2 ) 2 —
— O - (CH2) 2— C (CH3) 2- (CH2) 2 -— O-(CH 2 ) 2 — C (CH 3 ) 2- (CH 2 ) 2-
-0- (CH2) 2— C (シクロペンチレン基） 一 （CH2) 2— _ 0— C R"R12—のうち、 R"R12としては、 好ましくは、 RnR12のうちいずれ かが水素原子でありいずれかが炭素原子数 1〜 3のアルキル基、 または、 RUR12 が互いに同一または異なる炭素原子数 1〜 3のアルキル基が挙げられる。 これら のうちでは、 R"R12のうちいずれかが水素原子でありいずれかが炭素原子数 1〜 3のアルキル基であるものが好ましい。 たとえば、 アルキル基としては、 メチル 基、 ェチル基、 プロピル基が挙げられ、 これらのうちでは、 プロピル基が好まし レ、。 -0- (CH 2 ) 2 — C (cyclopentylene group) 1 (CH 2 ) 2 — _ 0 — Of CR “R 12 —, R” R 12 is preferably any one of R n R 12 is a hydrogen atom and any one is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R U R 12 can be mentioned the same or different alkyl group having a carbon number of 1-3 together. Of these, R "shall either one is a hydrogen atom of R 12 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms are preferred. For example, the alkyl group, methyl group, Echiru group, propyl And among these, a propyl group is preferred.
具体的には、 例えば、 下記の基が挙げられる。  Specifically, for example, the following groups may be mentioned.
一 O— C H2— One O— CH 2 —
- 0 - C H (C3H7) --0-CH (C 3 H 7 )-
—0— C RUR12_ C H2—のうち、 RUR12としては、 好ましくは、 R"R12のう ちいずれかが水素原子でいずれかが炭素原子数 1〜 3のアルキル基、 または、 R11 R12が互いに同一または異なる炭素原チ数 1〜 3のアルキル基が挙げられる。 これ らのうちでは、 RUR12のうちいずれかが水素原子でありいずれかが炭素原子数 1 〜 3のアルキル基であるものが好ましい。 たとえば、 アルキル基としては、 メチ ル基、 ェチル基、プロピル基が挙げられ、 これらのうちでは、 プロピル基が好ま しい。 -0- CR U R 12 _ CH 2 - of, as the R U R 12, preferably, R "R 12 caries Chiizure or either an alkyl group from 1 to 3 carbon atoms with hydrogen atoms, Or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in which R 11 and R 12 are the same or different from each other, and among these, any of RUR 12 is a hydrogen atom and any of RUR 12 is a hydrogen atom having 1 to 3 carbon atoms. Preferred is an alkyl group of 3. For example, the alkyl group includes a methyl group, an ethyl group, and a propyl group, and among these, a propyl group is preferred.
• 具体的には、 例えば、 下記の基が挙げられる。  • Specifically, for example, the following groups can be mentioned.
- O - C H (C3H7) 一 C H 2— -O-CH (C 3 H 7 ) one CH 2 —
一 (C H2) 2— C RUR12—のうち、 R"R12としては、 好ましくは、 R^R12の うちいずれかが水素原子でいずれかが炭素原子数 1〜 3のアルキル基、 または、 RHR12が互いに同一または異なる炭素原子数 1〜 3のアルキル基が挙げられる。 これらのうちでは、 R"R12のうちいずれかが水素原子でありいずれかが炭素原子 数 1〜 3のアルキル基であるものが好ましい。 たとえば、 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基が挙げられ、 これらのう'ちでは、 メチル基が好 ましい。 具体的には、 例えば、 下記の基が挙げられる。 Of (CH 2 ) 2 —CR U R 12 —, as R "R 12 , preferably, one of R ^ R 12 is a hydrogen atom and any one is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or, RHR 12 and the like are the same or different alkyl group having a carbon number of 1-3 together. of these, R "one of R 12 is a hydrogen atom or is a carbon atom number of from 1 to 3 Those which are alkyl groups are preferred. For example, examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Of these, a methyl group is preferable. Specifically, for example, the following groups may be mentioned.
一 (CH2) 2— CH2 -One (CH 2 ) 2 — CH 2-
- (CH2) 2-CH (CH3) 一 -(CH 2 ) 2 -CH (CH 3 )
_ C R8iR82_ (CH2) 2—のうち、 R81R82としては、 好ましくは、 R81R82の うちいずれかが水素原子でいずれかが炭素原子数 1〜 3のアルキル基、 または、 R81R82が互いに同一または異なる炭素原子数 1~ 3のアルキル基が挙げられる。 これらのうちでは、 R81R82のうちいずれかが水素原子でありいずれかが炭素原子 数 1〜 3のアルキル基であるものが好ましい。 たとえば、 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基が挙げられ、 これらのうちでは、 メチル基が好 ましい。 _ CR 8i R82 _ (CH 2 ) 2 - of, as the R 81 R 82, preferably, either one is an alkyl group having 1-3 carbon atoms in the hydrogen atom of R 81 R 82 or, And R 81 and R 82 are the same or different and are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms. Among them, it is preferable that any one of R 81 R 82 is a hydrogen atom and any one of them is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. For example, examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Of these, a methyl group is preferable.
具体的には、 例えば、 下記の基が挙げられる。  Specifically, for example, the following groups may be mentioned.
-CH (CH3) 一 (CH2) 2— -CH (CH 3 ) one (CH 2 ) 2 —
_ C R8lR82_ (CH2) 3—のうち、 R81R82としては、 好ましくは、 R81R82の うちいずれかが水素原子でいずれかが炭素原子数 1〜 3のアルキル基、 または、 R81R82が互いに同一または異なる炭素原子数 1~ 3のアルキル基が挙げられる。 これらのうちでは、 R81R82のうちいずれかが水素原子でありいずれかが炭素原子 数 1〜 3のアルキル基であるものが好ましい。 たとえば、 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基が挙げられ、 これらのうちでは、 メチル基が好 ましい。 Of _ C R8lR 82_ (CH 2 ) 3 —, as R 81 R 82 , preferably, one of R 81 R 82 is a hydrogen atom and any one is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R 81 and R 82 are the same or different, and are each an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Among them, it is preferable that any one of R 81 R 82 is a hydrogen atom and any one of them is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. For example, examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, and a propyl group. Of these, a methyl group is preferable.
具体的には、 例えば、 下記の基が挙げられる。  Specifically, for example, the following groups may be mentioned.
— CH2 - (CH2) 3 -— CH 2- (CH 2 ) 3-
-NR83- (CH2) 2—のうち、 R83としては、 好ましくは、 炭素原子数 1〜6 のアルキル （Ci-sアルキル） 基、 C 6アルキル一カルボニル基が挙げられる。 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基、 ペンチル基、 へキシル基が挙げられ、 これらのうちでは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基が好ましい。 C^eアルキル一カルボニル基としては、 好ましくはプロ ピルカルボエル基などが挙げられる。 Of —NR 83 — (CH 2 ) 2 —, R 83 preferably includes an alkyl (Ci-s alkyl) group having 1 to 6 carbon atoms and a C 6 alkyl monocarbonyl group. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Of these, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group are preferable. The C ^ e alkyl monocarbonyl group is preferably And a pillcarboel group.
具体的には、 例えば、 下記の基が挙げられる。  Specifically, for example, the following groups may be mentioned.
— N (CH3) 一 (CH2) 2— — N (CH 3 ) one (CH 2 ) 2 —
-N (C4H9) - (CH2) 2 - 一 N (— COC3H7) - (CH2) 2— -N (C 4 H 9 )-(CH 2 ) 2 -N (—COC 3 H 7 )-(CH 2 ) 2 —
-0- (CH2) 2— NR13— (CH2) 2—のうち、 R13としては、 Al k、 一 CO 一 A 1 kが好ましい。 Of -0- (CH 2 ) 2 —NR 13 — (CH 2 ) 2 —, R 13 is preferably Al k or CO 1 A 1 k.
A l kのうち、 — 4アルキル基、 メ トキシカルボニル アルキル基、 また は力ルポキシル。^4アルキル基がさらに好ましい。 具体的には、 n—プチル基 メ トキシカルボニルメチル基、 カルボキシルメチル基などが挙げられる。  Of Alk, — 4 alkyl groups, methoxycarbonylalkyl groups, or hepoxyl. ^ 4 alkyl groups are more preferred. Specific examples include an n-butyl group, a methoxycarbonylmethyl group, and a carboxylmethyl group.
一 CO_Al kのうち、 C 1一 4アルキルカルボニル基、 力ルポキシル C 1— 4アルキルカルボニル基がさらに好ましい。 具体的には、 メチルカルボニル基、 カルボキシルプロピルカルボニル基などが挙げられる。  Among one CO_Alk, a C 1-4 alkylcarbonyl group and a carboxyl C 1-4 alkylcarbonyl group are more preferred. Specific examples include a methylcarbonyl group and a carboxylpropylcarbonyl group.
具体的には、 例えば、 下記の基が挙げられる。  Specifically, for example, the following groups may be mentioned.
-0- (CH2) 2 N (C4H9) 一 (CH2) 2— -0- (CH 2 ) 2 N (C 4 H 9 ) one (CH 2 ) 2 —
— O - (CH2) 2-N (-COCH3) 一 (CH2) 2-— O-(CH 2 ) 2 -N (-COCH3) one (CH 2 ) 2-
-0- (CH2) 2— N (— COC3H6COOH) - (CH2) 2— -0- (CH 2 ) 2 — N (— COC 3 H 6 COOH)-(CH 2 ) 2 —
— O— (CH2) 2-N (_CH2COOH) — (CH2) 2— — O— (CH 2 ) 2 -N (_CH 2 COOH) — (CH 2 ) 2 —
—O— (CH2) 2— N (— CH2COOCH3) — (CH2) 2- — NR83— CRUR12— CH2—のうち、 R83としては水素原子または C 4アル キル基が好ましい。 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブ チル基が挙げられる。 —O— (CH 2 ) 2 — N (— CH 2 COOCH 3 ) — (CH 2 ) 2 — — NR 83 — CRUR 12 — CH 2 — where R 83 is a hydrogen atom or a C 4 alkyl group preferable. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
R"R12としては、 いずれかが水素原子で、 いずれかが Ci_4アルキル基である ことが好ましい。 4アルキル基としてはプロピル基が好ましい。 The R "R 12, either a hydrogen atom, it is preferred that one is CI_ 4 alkyl group. Preferably propyl groups as alkyl groups.
具体的には、 例えば、 下記の基が挙げられる。  Specifically, for example, the following groups may be mentioned.
-NH-CH (C3H7) 一 CH2— -N (CH3) 一 CH (C3H7) 一 CH2_ -NH-CH (C 3 H 7 ) CH 2 — -N (CH 3 ) one CH (C 3 H 7 ) one CH 2 _
-N (C4H9) 一 CH (C3H7) —CH2— -N (C 4 H 9 ) one CH (C 3 H 7 ) —CH 2 —
このような、 本発明に係るトリサイクリック縮合環化合物としては、 具体的に は、 たとえば、 表 1〜18に示す例示化合物を挙げることができる。  Specific examples of such a tricyclic fused ring compound according to the present invention include the exemplified compounds shown in Tables 1 to 18.
なお、 表中の構造式の炭素原子、 ヘテロ原子において、 これら原子上の水素原 子は省略して表記した。 したがって、 たとえば 「一 0」 は一 OHを示し、 たとえ ば 「一 N—」 は一 NH—を示し、 たとえば、 「C— O—」 は CH3_0—を示して いる。 In the carbon atoms and the hetero atoms in the structural formulas in the table, hydrogen atoms on these atoms are omitted. Therefore, for example, “1 0” indicates 1 OH, for example, “1 N—” indicates 1 NH—, and, for example, “C—O—” indicates CH 3 —0—.
表 1 table 1
Figure imgf000051_0001
表 2
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Table 2
Figure imgf000052_0001
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表 4
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Table 4
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表 6
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Figure imgf000055_0001
Table 6
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表 7
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Table 7
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表 9
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Table 9
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表 1 0
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Table 10
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表 1 1
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Table 11
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表 1 2
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Table 1 2
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表 1 3
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Table 13
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表 1 4
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Table 14
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表 1 5
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Table 15
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表 1 6
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Table 16
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表 1 7
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Table 17
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表 18
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Table 18
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本発明に係る前記一般式 （I) で表されるトリサイクリック縮合環化合物 （以 下 「化合物 I」 ということがある。 ） は、 例えば以下の製造方法 Aあるいは製造 方法 Bのようにして製造することができるが、 これらに限定されるものではない 〔製造方法 A〕
Figure imgf000068_0001
The tricyclic fused ring compound represented by the general formula (I) according to the present invention (hereinafter referred to as “the compound”) Below it is sometimes referred to as "Compound I". ) Can be produced, for example, as in the following production method A or production method B, but is not limited thereto. [Production method A]
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
第 Al工程 第 A 2工程
Figure imgf000070_0002
Al process A2 process
Figure imgf000070_0002
第 A 3工程 Rp102cACO RP2 AV]
Figure imgf000070_0003
Step A 3 R p10 2 cA CO R P2 AV]
Figure imgf000070_0003
第 A 4工程 Step A 4
[AM]
Figure imgf000070_0004
R2 [AM]
Figure imgf000070_0004
R 2
第 A 5工程 H-N [AVIII]  Step A 5 H-N [AVIII]
R3 R 3
Figure imgf000071_0001
第 A 6工程
Figure imgf000071_0001
Step A 6
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0002
Hal-(CH2)m-Y-(CH2)n-Hal Hal- (CH 2) m -Y- ( CH 2) n -Hal
第 A 7工程 [AXI]  Step A 7 [AXI]
Figure imgf000071_0003
Figure imgf000071_0003
{式中、 R2、 R3、 R5、 R6、 R R"、 t、 X、 Y、 m、 nは、 前記式 （I ) と同義であり、 RP1及び RP2は、 それぞれ同若しくは異なって、 水素、 Al k (例 えば、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基等） 又はカルボン酸保護基 （たとえば、 トシメチルシリル基等） を示し、 Zは保護基 （たとえば、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 トリメチルシリル基、 メ トキシメチル基、 ァセチル基等の水酸基保 護基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基等のアミン 保護基、 水酸基保護基と同様のチオール保護基等） を示し、 H a 1は塩素原子、 臭素原子等のハロゲン原子を示す。 {Wherein, R 2 , R 3 , R 5 , R 6, RR ”, t , X , Y , m , and n have the same meanings as in the above formula ( I) , and R P1 and R P2 are the same or different, respectively. And hydrogen, Al k (example For example, it represents a methyl group, an ethyl group, a benzyl group or the like, or a carboxylic acid protecting group (for example, a toshimethylsilyl group), and Z represents a protecting group (for example, a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, a trimethylsilyl group, a methoxymethyl group). Groups, hydroxyl protecting groups such as acetyl group, amine protecting groups such as acetyl group, benzoyl group, tert-butoxycarbonyl group, and thiol protecting groups similar to hydroxyl protecting groups, etc., and Ha 1 is chlorine atom, bromine. Indicates a halogen atom such as an atom.
ここで、 Yがー O—、 一 S—又は一 NR81—のとき、 m及び nは、 それぞれ同一 若しくは異なって、 1乃至 4の整数である。 } . Here, when Y is —O—, one S— or one NR 81 —, m and n are the same or different and are each an integer of 1 to 4. }.
〔製造方法 B〕 (Production method B)
- 7 第 B 1工-7 No. B 1
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
第 B 2工程
Figure imgf000073_0002
Step B 2
Figure imgf000073_0002
第 B 3工程 Step B 3
Figure imgf000073_0003
Figure imgf000073_0003
第 B4工程Step B4
Figure imgf000073_0004
Figure imgf000073_0004
R2 R 2
第 5工程 H-N [BV I I] Step 5 H-N [BV I I]
'R3 'R 3
Figure imgf000073_0005
{式中、 R2、 R3、 R5、 R6、 R7、 R14、 t、 X、 Y、 m、 n、 P 1は、 前記製造 方法 Aと同義である。
Figure imgf000073_0005
{Wherein, R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 14 , t, X, Y, m, n, and P 1 have the same meanings as in the above-mentioned Production Method A.
〔製造方法 A〕  (Production method A)
第 A 1工程 Step A 1
本工程は、 化合物 [A l l ] のベンゼン環上のホルミル基のオルト位をニトロ 化し、 化合物 [A I I I ] を得る方法である。  In this step, the ortho position of the formyl group on the benzene ring of the compound [AII] is nitrated to obtain the compound [AIII].
化合物 [A l l ] を溶媒中、 濃硫酸の存在下、 発煙硝酸を反応させることによ りニトロ化合物を得ることができる。  The nitro compound can be obtained by reacting the compound [All] with fuming nitric acid in a solvent in the presence of concentrated sulfuric acid.
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テト ラヒ ドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メ チル、 酢酸プチル等のエステル系溶媒；メタノール、 エタノール、 イソプロピル アルコール、 tーブタノール等のアルコ ^ル系溶媒；酢酸、 無水酢酸等の酸溶媒 等が挙げられ、 好ましくは酢酸である。  Examples of the solvent include ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; and ethyl acetate. Ester solvents such as acetic acid, methyl acetate and butyl acetate; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; acid solvents such as acetic acid and acetic anhydride; and acetic acid is preferable.
反応温度は、 通常一 5ひ〜 2 0 0 °Cであり、 好ましくは一 1 0〜6 0 °Cである 反応時間は、 通常 1 5分間〜 4 8時間であり、 好ましくは 1〜 8時間である。 得 られたニトロ化合物を適当な溶媒中、 塩基の存在下に、 プロモペンタン等のアル キルプロマイドと反応させることにより化合物 [A I I I ] を得ることができる, 適当な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウム 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化リチウム、 水素化ナトリウム、 n _プチルリチウム、 s _ブチルリチウム t一ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド等が挙げられ、 好ましくは 炭酸カリウムである。  The reaction temperature is usually from 15 to 200 ° C, preferably from 10 to 60 ° C.The reaction time is usually from 15 minutes to 48 hours, preferably from 1 to 8 hours. It is. The compound [AIII] can be obtained by reacting the obtained nitro compound with an alkylpromide such as promopentane in a suitable solvent in the presence of a base. Suitable bases include, for example, sodium carbonate, Potassium carbonate, lithium carbonate Sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydride, n-butyl lithium, s-butyl lithium t-butyl lithium, lithium diisopropylamide, etc. And preferably potassium carbonate.
適当な溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 へキサン等の 炭化水素系溶媒；ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロ フラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩ィ匕 炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド ァセトニトリル、 アセトン等の極性溶媒；メタノール、 エタノール、 イソプロピ ルアルコール、 t—ブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、 好ましくは ジメチルホルムアミ ドである。 Suitable solvents include, for example, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and hexane; getyl ether, 1,2-dimethoxetane, and tetrahydrogen. Ether solvents such as furan and diglyme; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, tetrachloromethane, 1,2-dichloroethane and the like; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butyl acetate; dimethylformamide And polar solvents such as dimethylsulfoxide acetonitrile and acetone; alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; and the like, preferably dimethylformamide.
反応温度は、 通常一 1 0〜 2 0 0 °Cであり、 好ましくは 0〜 6 0 °Cである。 反 応時間は、 通常 1 5分間〜 4 8時間であり、 好ましくは 1〜8時間である。  The reaction temperature is usually from 110 to 200 ° C, preferably from 0 to 60 ° C. The reaction time is usually from 15 minutes to 48 hours, preferably from 1 to 8 hours.
第 A 2工程  Step A 2
化合物 [A I I I ] のニトロ基を常法によって還元し、 化合物 [A I V] を得 ることができる。  The compound [AIV] can be obtained by reducing the nitro group of the compound [AIII] by a conventional method.
第 A 3工程  Step A 3
化合物 [A I V] を適当な酸あるいは塩基の存在下、 マロン酸誘導体 [AV] と縮合させ、 化合物 [AV I ] を得ることができる。 マロン酸誘導体としては、 例えばマロン酸ジェチル、 マロン酸ジメチル、 マロン酸ジベンジル、 シァノ酢酸 ■ ェチル、 シァノ酢酸メチル等が挙げられ、 好ましくはマロン酸ジメチルが用いら れる。 適当な酸としては、 例えば、 安息香酸、 p—トルエンスルホン酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 硝酸等が挙げられ、 好ましくは安息香酸が用い られる。 塩基としては、 例えば水素化ナトリゥム、 カリウム t一ブトキシド、 ナトリウムエトキシド、 ナトリウムメ トキシド、 酢酸アンモニゥム、 酢酸ナトリ ゥム、 ピぺリジン、 ピリジン、 ピロリジン、 n—メチルモルホリン、 モルホリン- トリェチルァミン等が挙げられ、 好ましくはピペリジンである。  Compound [AIV] can be obtained by condensing compound [AIV] with malonic acid derivative [AV] in the presence of an appropriate acid or base. Examples of the malonic acid derivative include getyl malonate, dimethyl malonate, dibenzyl malonate, ethyl cyanoacetate, methyl cyanoacetate and the like, and preferably dimethyl malonate is used. Suitable acids include, for example, benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the like, preferably benzoic acid. Examples of the base include sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, ammonium acetate, sodium acetate, piperidine, pyridine, pyrrolidine, n-methylmorpholine, morpholine-triethylamine and the like. And preferably piperidine.
溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 へキサン、 ヘプタン 等の炭化水素系溶媒；ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチ ル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセト 二トリル、 ァセトン等の極性溶媒；メタノール、 ェタノール、 イソプロピルアル コール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、 好ましくはトルェ ンである。 Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, hexane, and heptane; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; ethyl acetate, methyl acetate, Ester solvents such as butyl acetate; dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetate Polar solvents such as nitrile and acetone; alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; and the like, preferably toluene.
反応温度は、 通常 0 ~ 1 5 0 °Cであり、 好ましくは 1 2 0 °Cである。 反応時間 は、 通常 2時間〜 4 8時間であり、 好ましくは 2 4時間である。  The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 120 ° C. The reaction time is generally 2 hours to 48 hours, preferably 24 hours.
第 A 4工程 Step A 4
化合物 [AV I ] を溶媒中、 適当な酸又は塩基の存在下、 加水分解することに より化合物 [AV I I ] を得ることができる。  Compound [AVII] can be obtained by hydrolyzing compound [AVII] in a solvent in the presence of a suitable acid or base.
溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 tーブタ ノール等のアルコール系溶媒又は水若しくはそれらの混合溶媒である。  Examples of the solvent include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol, or water or a mixed solvent thereof.
適当な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リウム、 水酸ィヒリチウム等が挙げられ、 好ましくは炭酸リチウムである。  Suitable bases include, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, lithium hydroxide, and the like, with preference given to lithium carbonate.
適当な酸としては、 塩酸、 硫酸等が挙げられ、 好ましくは塩酸である。  Suitable acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., preferably hydrochloric acid.
第 A 5工程 Step A 5
化合物 [AV I I ] を活性化されたカルボン酸誘導体とし、 化合物 [AV I I I ] と反応ざせることにより化合物 [A I X] を得ることができる。  Compound [AIX] can be obtained by converting compound [AVII] into an activated carboxylic acid derivative and reacting with compound [AVIII].
活性化されたカルボン酸誘導体としては、 例えば、 カルボン酸を、 塩化チォ- ル、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン、 ォキザリルクロリ ド等と処理することにより 得られる酸ハロゲン化物；カルボン酸を、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド等と、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド （D C C) 、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミド （E D C) ハイドロクロライド等の縮合剤で縮合することにより得られる活性エステ ル；カルボン酸を、 クロ口炭酸ェチル、 ピバロイルク口リ ド、 クロ口炭酸イソブ チル等と反応させることにより得られる混合酸無水物等が挙げられる。 好ましく は E D Cハイドロクロライドを縮合剤として N—ヒドロキシベンゾトリアゾール とから得られる活性エステルが用いられる。 Examples of the activated carboxylic acid derivative include, for example, an acid halide obtained by treating a carboxylic acid with thiol chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride, etc .; Condensation with benzotriazole, N-hydroxysuccinimide, etc., and condensing agents such as dicyclohexylcarpoimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) hydrochloride And a mixed acid anhydride obtained by reacting a carboxylic acid with ethyl ethyl carbonate, pivaloyl chloride, isobutyl carbonate, and the like. Preferably N-hydroxybenzotriazole using EDC hydrochloride as a condensing agent The active ester obtained from the above is used.
また、 上記反応においては、 必要に応じて塩基を共存させることができる。  In the above reaction, a base can be allowed to coexist if necessary.
塩基としては、 例えば、 トリエチノレアミン、 t e r t一プチルァミン、 ピリジ ン、 N—メチルモルホリン等の有機ァミンが挙げられ、 好ましくは t e r t—ブ チノレアミンである。  Examples of the base include organic amines such as triethynoleamine, tert-butylamine, pyridin, and N-methylmorpholine, and preferably tert-butynoleamine.
溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の1炭化水 素系溶媒；ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1，As the solvent, for example, benzene, toluene, hexane, 1 hydrocarbon Motokei solvents such as xylene; Jefferies chill ether, 1, 2-dimethyl Tokishetan, tetrahydrofuran, ether solvents such as diglyme; dichloromethane, black hole Holm, the four Carbon chloride, 1,
2—ジクロ口エタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチノレ 等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニ トリル、 ァセトン等の極性溶媒等が挙げられ、 好ましくはジメチルホルムアミ ド である。 Halogen solvents such as 2-dichloromethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butynole acetate; polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, and acetone; and preferably dimethylform Amido.
反応温度は、 通常 0〜1 0 0 °Cであり、 好ましくは 0〜5 0 °Cである。 反応時 間は、 通常 1 5分間〜 2 4時間であり、 好ましくは 1〜 1 2時間である。  The reaction temperature is usually from 0 to 100 ° C, preferably from 0 to 50 ° C. The reaction time is generally 15 minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
第 A 6工程 Step A 6
化合物 [A I X] を溶媒中、 ルイス酸で処理することによりエーテル部分を脱 アルキルィ匕し、 化合物 [AX] を得ることができる。  The compound [AX] can be obtained by treating the compound [AIX] with a Lewis acid in a solvent to dealkylate the ether moiety.
ルイス酸としては、 例えば、 四塩化チタン、 塩化アルミ、 臭化アルミ、 ヨウ化 トリメチルシリノレ、 三塩化ホウ素、 三臭化ホウ素等が挙げられ、 好ましくは三臭 化ホウ素である。 また、 チオフヱノール、 ェチルメルカプタン等の硫黄化合物を 共存させてもよい。  Examples of the Lewis acid include titanium tetrachloride, aluminum chloride, aluminum bromide, trimethylsilinole iodide, boron trichloride, boron tribromide, and the like, with boron tribromide being preferred. Further, a sulfur compound such as thiophenol or ethyl mercaptan may coexist.
溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水 素系溶媒；テトラヒ ドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒等が挙 げられ、 好ましくはジクロロメタンである。  Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; ether solvents such as tetrahydrofuran and diglyme; halogens such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane. Examples include a system solvent, and dichloromethane is preferable.
反応温度は、 通常一 1 0 0〜 1 0 0 °Cであり、 好ましくは一 8 0〜0 °Cである。 反応時間は、 通常 15分〜 24時間であるが、 好ましくは 30分〜 5時間である パラジウム一活性炭素等の触媒の存在下、 溶媒中、 接触還元を行っても良い。 溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；メタノー ル、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 tープタノール等のアルコール系溶 媒、 若しくはそれらの混合溶媒が挙げられる。 The reaction temperature is usually from 100 to 100 ° C, preferably from 180 to 0 ° C. The reaction time is generally 15 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours. The catalytic reduction may be carried out in a solvent in the presence of a catalyst such as palladium-activated carbon. Examples of the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and diglyme; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; and mixed solvents thereof.
第 A 7工程 Step A 7
化合物 [AX] にアルキルジハライド等の化合物 [AX I] を反応させて、 複 素環化して、 目的化合物 [I] を得る工程である。  In this step, the compound [AX] is reacted with a compound [AX I] such as an alkyl dihalide, and the compound is cyclized to obtain the target compound [I].
化合物 [AX.I] としては、 所望の骨格、 置換基を有する、 ジ臭素化またはジ 塩素化アルキルが挙げられ、 具体的には、  As the compound [AX.I], dibrominated or dichlorinated alkyl having a desired skeleton and substituent can be mentioned.
Ha 1 -CH2-Ha 1、 Ha 1 -CH 2 -Ha 1,
Ha 1 - (CH2) 2— Ha 1、 Ha 1-(CH 2 ) 2 — Ha 1,
Ha l - (CH2) 3— Ha 1、 Ha l-(CH 2 ) 3 — Ha 1,
Ha l - (CH2) 4一 Ha 1、 Ha l-(CH 2 ) 4 1 Ha 1,
Ha l - (CH2) 5 - Ha 1、 Ha l-(CH 2 ) 5 -Ha 1,
Ha l - (CH2) 6-Ha 1、 Ha l-(CH 2 ) 6 -Ha 1,
Ha 1 -CH2-CRnR12-Ha 1、 Ha 1 -CH 2 -CR n R 12 -Ha 1,
Ha 1 -CH2-CRnR12-CH2-Ha 1、 Ha 1 -CH 2 -CR n R 12 -CH 2 -Ha 1,
Ha 1— (CH2) 2-CRuR12- (CH2) 2— Ha 1、 · Ha 1- (CH 2) 2 -CR u R 12 - (CH 2) 2 - Ha 1, ·
Ha 1— (CH2) 2— O— (CH2) 2— Ha 1、 Ha 1— (CH 2 ) 2 — O— (CH 2 ) 2 — Ha 1,
Ha 1 -CRnR12-Ha 1、 Ha 1 -CR n R 12 -Ha 1,
Ha 1 -CRnR12-CH2-Ha 1、 Ha 1 -CR n R 12 -CH 2 -Ha 1,
Ha 1— (CH2) 2— CRUR12— Ha 1、 Ha 1— (CH 2 ) 2 — CR U R 12 — Ha 1,
Ha 1 -CR81R82- (CH2) 2— Ha 1、 Ha 1 -CR 81 R 82 - ( CH 2) 2 - Ha 1,
Ha 1 -CR81R82- (CH2) 3— Ha 1が挙げられる。 Ha 1 -CR 81 R 82 - ( CH 2) 3 - Ha 1 and the like.
反応は、 塩基の存在下、 溶媒中で行うことが好ましい。 塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウム、 炭酸 水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸 化リチウム等が挙げられ、 好ましくは炭酸カリウムである。 The reaction is preferably performed in a solvent in the presence of a base. Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, and the like, with potassium carbonate being preferred.
溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水 素系溶媒；ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 2—ジクロロェタン等のハ口ゲン系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸プチル 等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニ トリル、 アセトン等の極性溶媒等が挙げられ、 好ましくはジメチルホルムアミ ド である。  Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, and tetrahydrofuran diglyme; dichloromethane, chloroform, and tetrachloride Hapogen-based solvents such as carbon and 12-dichloroethane; ester-based solvents such as ethyl acetate, methyl acetate and butyl acetate; polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, and acetone; Is dimethylformamide.
反応温度は、 通常 2 0〜： L 0 0 °Cであり、 好ましくは還流下の温度である。 反 応時間は、 通常 1 5分〜 2 4時間であるが、 好ましくは 3 0分〜 5時間である。 The reaction temperature is usually 20 to: L 00 ° C, and preferably a temperature under reflux. The reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, preferably from 30 minutes to 5 hours.
〔製造方法 B〕 (Production method B)
第 B 1工程 Step B 1
本工程は、 ジサイクリック構造の化合物 [B I I ] からトリサイクリック構造 の化合物 [B I I I ] を得る方法であり、 たとえば、 J. Heterocycle Chem. 1997: 34， 969-972.に記載の方法を用いることができる。 In this step, a compound [BIII] having a tricyclic structure is obtained from a compound [BII] having a dicyclic structure. For example, the method described in J. Heterocycle Chem. 1997 : 34, 969-972. Can be.
具体的には、 化合物 [B I I ] を H C (C 02 RP 3) 3 (ここで、 R P 3は、 メチ ル基、 ェチル基などのアルキル基又はべンジル基である。 ） と、 加熱化、 反応さ せることにより トリサイタリック化合物を得ることができる。 Specifically, compound [BII] is heated with HC (C 0 2 R P 3 ) 3 (where R P 3 is an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group or a benzyl group). By reacting and reacting, a tricitalic compound can be obtained.
必要に応じて、 溶媒として、 例えば、 キシレン、 メシチレン、 ニトロベンゼン. ジブェニルエーテル、 ダウサーム （ビフエ二ルとジフエニルエーテルの混合溶 液） 等が用いられる。  If necessary, as the solvent, for example, xylene, mesitylene, nitrobenzene. Diphenyl ether, dautherm (mixed solution of biphenyl and diphenyl ether) and the like are used.
反応温度は、 通常 1 0 0〜 3 0 0 °Cであり、 好ましくは 1 5 0〜 2 5 0 °Cであ る。 反応時間は、 通常 5分間〜 2 4時間であり、 好ましくは 5分間〜 3時間であ る。 工程 B 2 . The reaction temperature is usually from 100 to 300 ° C, preferably from 150 to 250 ° C. The reaction time is generally 5 minutes to 24 hours, preferably 5 minutes to 3 hours. Step B 2.
本工程は、 化合物 [B i l l ] の水酸基を、 脱離基 Tに変換して、 化合物 [B I V] を製造する工程である。 Tとしては、 ハロゲン原子 （塩素原子、 臭素原子 等） 、 O S 02R (ここで、 Rはメチル基、 トリフルォロメチル基、 p—トルィル 基等） などが挙げられる。 In this step, the hydroxyl group of the compound [Bill] is converted to a leaving group T to produce the compound [BIV]. The T, halogen atom (chlorine atom, bromine atom, etc.), OS 0 2 R (where, R represents a methyl group, triflate Ruo Russia methyl, p- Toruiru group) and the like.
本工程は、 たとえば Tがハロゲン原子の場合、 ハロゲン化剤を溶媒の存在下ま たは非存在下に反応させて実施することができる。  This step can be carried out, for example, when T is a halogen atom, by reacting a halogenating agent in the presence or absence of a solvent.
ハロゲン化剤としては、 たとえば、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リン、 五塩化リ ン、 ォキザリルクロライドなどが挙げられる。 次亜塩素酸塩、 N—クロロスクシ ンイミド等のハロゲン化剤を用いる場合、 トリプチルホスフィン、 トリフエニル ホスフィン等のホスフィン類を加えるとよい。  Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride and the like. When a halogenating agent such as hypochlorite or N-chlorosuccinimide is used, phosphines such as triptylphosphine and triphenylphosphine may be added.
溶媒としては、 1， 4一ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシ ェタン、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒、 ベンゼン、 トル ェン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒；ジメチルホルムアミド、 ァセト ■ 二トリル等の極性溶媒が好ましい。  Examples of the solvent include ether solvents such as 1,4-dioxane, dimethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; and polar solvents such as dimethylformamide and aceto nitrile are preferred.
反応温度は、 通常一 7 8 ~ 4 0 °Cであり、 好ましくは一 3 0 °C〜3 0 °Cである また、 たとえば Tが O S〇2Rの場合、 スルホン化試薬と、 塩基とを、 溶媒の存 在下に反応させて実施することができる。 The reaction temperature is usually an 7 8 ~ 4 0 ° C, preferably also is an 3 0 ° C~3 0 ° C, for example, in the case of T is OS_〇 2 R, and sulfonating reagent, and a base The reaction can be carried out in the presence of a solvent.
スルホン化試薬としては、 たとえば、 メタンスルホニルクロライド、 p—トル エンスルホニルクロライド、 無水メタンスルホン酸、 無水トリフルォロメタンス ルホニルクロライド、 N—フエニルトリフルォロメタンスルホニルイミド等が挙 げられる。  Examples of the sulfonating reagent include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonyl anhydride, and N-phenyltrifluoromethanesulfonylimide.
塩基としては、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン、 ブチルリチウ ム、 リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられる。 溶媒を用いる場合、 たとえば、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフランなどを用 いることができる。 Examples of the base include triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, butyllithium, lithium diisopropylamide and the like. When a solvent is used, for example, dichloromethane, tetrahydrofuran and the like can be used.
反応温度は、 通常 _78〜100°Cであり、 好ましくは一 30〜80°Cである 工程 B 3  The reaction temperature is usually from _78 to 100 ° C, and preferably from 30 to 80 ° C.
本工程は、 置換基 Tを脱離させる工程である。  In this step, the substituent T is eliminated.
通常の水素化を用いればよく、 例えば、 化合物 [B IV] を、 パラジウムー活 性炭素、 水酸化パラジウム、 ラネーニッケル、 酸ィ匕白金等の触媒の存在下、 溶媒 中、 水素で接触還元を行って、 化合物 [BV] を得ることができる。  Normal hydrogenation may be used. For example, the compound [B IV] is subjected to catalytic reduction with hydrogen in a solvent in the presence of a catalyst such as palladium-activated carbon, palladium hydroxide, Raney nickel, oxidized platinum and the like. The compound [BV] can be obtained.
溶媒としては、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール、 ェタノ ール、 イソプロピルアルコール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒、 酢酸若 しくはそれらの混合溶媒が挙げられる。  Examples of the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; acetic acid; or a mixed solvent thereof.
水素ガスの圧力は、 たとえば、 常圧〜 10気圧程度の範囲で行うことができる 反応温度は、 通常、 0〜 50 °Cであり、 好ましくは室温程度である。 反応時間 . は、 通常 30分間〜 24時間であり、 好ましくは 1〜 10時間である。  The pressure of hydrogen gas can be, for example, in the range of normal pressure to about 10 atm. The reaction temperature is usually 0 to 50 ° C., preferably about room temperature. The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
工程 B 4 Process B 4
化合物 [BV] を溶媒中、 適当な酸又は塩基の存在下、 加水分解することによ り化合物 [BV I] を得ることができる。  Compound [BV I] can be obtained by hydrolyzing compound [BV] in a solvent in the presence of a suitable acid or base.
前記工程 A 4と同様の操作により、 実施することができる。  It can be carried out by the same operation as in step A4.
工程 B 5 Process B 5
化合物 [BV I] を活性化されたカルボン酸誘導体とし、 化合物 [BV I I] と反応させることにより化合物 [I] を得ることができる。  Compound [I] can be obtained by converting compound [BVI] into an activated carboxylic acid derivative and reacting with compound [BVII].
前記工程 A 5と同様の操作により、 実施することができる。  It can be carried out by the same operation as in step A5.
本発明では、 前記製造方法 Aおよび製造方法 Bのいずれも採用しうるが、 たと えば、 前記式 （I) において、 Xが酸素原子で芳香環と結合している場合、 製造 方法 A、 Bのいずれも好ましく採用できる。 Xが炭素原子、 窒素原子、 ィォゥ原 子で芳香環と結合している場合、 製造方法 Bを好ましく用いることができ得る。 なお、 上記トリサイクリック化合物は、 たとえば、 特開 2000— 44561 号公報、 特開 2000— 103792号公報、 特開 2000— 103793号公 報、 特表平 7— 503248号公報などに記載の方法を適宜適用することにより 製造することもできる。 In the present invention, any of the above-mentioned production methods A and B can be adopted. For example, in the above formula (I), when X is bonded to an aromatic ring by an oxygen atom, the production method A or B Either can be preferably employed. When X is bonded to an aromatic ring by a carbon atom, a nitrogen atom, or a diatom, Production Method B may be preferably used. The tricyclic compound can be obtained by the methods described in, for example, JP-A-2000-44561, JP-A-2000-103792, JP-A-2000-103793, and JP-A-7-503248. It can also be manufactured by appropriate application.
上記のようにして製造された化合物 [I] は、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒 抽出、 晶析、 再結晶、 クロマトグラフィー等の公知の手段により、 分離精製する ことができる。  The compound [I] produced as described above can be separated and purified by known means such as, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
また、 化合物 [I] の製薬上許容される塩、 及び化合物 [I] の各種異性体は、 従来公知の方法により製造することができる。  Further, the pharmaceutically acceptable salt of compound [I] and various isomers of compound [I] can be produced by a conventionally known method.
本発明のトリサイクリック縮合環化合物及びその製薬上許容される塩は、 哺乳 動物に対し、 カンナピノイドレセプターが関与することが知られている疾患領域、 特に末梢細胞系組織が関与する疾患領域 （免疫疾患、 各種炎症、 アレルギー性疾 患等） において医薬的効果を示す。  The tricyclic fused ring compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful for mammals, in which disease areas known to involve cannapinoid receptors, particularly disease areas involving peripheral cell tissues. (Pharmaceutical effects in immune diseases, various inflammations, allergic diseases, etc.)
つまり、 トリサイクリック縮合環化合物及びその製薬上許容される塩は、 カン ナビノイドレセプター、 特に末梢型レセプターに選択的に作用し、 中枢系の副作 用が少なく、 かつ優れた免疫調節作用、 抗炎症作用及ぴ抗アレルギー作用を有す る。  In other words, the tricyclic fused ring compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof selectively act on cannabinoid receptors, particularly peripheral receptors, have few side effects in the central system, and have excellent immunomodulatory effects. It has anti-inflammatory and anti-allergic effects.
よって、 トリサイクリック縮合療化合物及びその製薬上許容される塩は、 カン ナビノィドレセプター （特に末梢型カンナビノィドレセプター） 調節剤、 免疫調 節剤、 自己免疫疾患治療剤、 抗炎症剤及ぴ抗アレルギー剤として有用である。  Therefore, the tricyclic polycondensation therapeutic compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof include a cannabinoid receptor (particularly, peripheral cannabinoid receptor) modulator, an immunomodulator, an autoimmune disease therapeutic agent, an anti-inflammatory agent and the like.有用 Useful as an antiallergic agent.
トリサイクリック縮合環化合物又はその製薬上許容される塩を医薬製剤として 用いる場合には、 通常、 それ自体公知の薬理学的に許容される担体、 賦形剤、 希 釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘 味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他の添加剤、 具体的には水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコールのようなアルコール、 ポリエチレングリコー ル、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラタトース、 デンプン等のような W When a tricyclic fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a pharmaceutical preparation, it is usually a pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, bulking agent, disintegration known per se. Agents, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, coloring agents, sweeteners, thickeners, flavoring agents, solubilizers, and other additives, specifically water, vegetable oils, ethanol or base Alcohols such as benzyl alcohol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, ratatose, starch, etc. W
- 8 1 - 炭水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラソリン、 ワセリン等と混合し て、 常法により錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カブ セル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤 等の形態となすことにより、 経口又は非経口的に投与することができる。 -8 1-Mix with carbohydrates, magnesium stearate, talc, lasoline, petrolatum, etc., and make tablets, pills, powders, granules, suppositories, injections, eye drops, liquids, capsules, troches, etc. Preparations, aerosols, elixirs, suspensions, emulsions, syrups and the like can be administered orally or parenterally.
投与量は、 疾患の種類及び程度、 投与する化合物並びに投与経路、 患者の年齢 性別、 体重等により変わり得る。 経口投与の場合、 通常、 成人 1日当たり トリサ イクリック縮合環化合物 0 . 1 〜 1 0 0 0 m g、 好ましくは 1 〜 3 0 0 m gを、 1〜数回にわけて投与する。  The dosage may vary depending on the type and extent of the disease, the compound to be administered and the route of administration, the age, sex, weight, etc. of the patient. In the case of oral administration, usually 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 300 mg of the tricyclic fused ring compound per adult is administered in 1 to several times per day.
なお、 本発明化合物は動物用医薬としても適応することができる。 発明を実施するための最良の形態  The compound of the present invention can also be applied as a veterinary medicine. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 実施例により本発明を具体的に述べるが、 本発明はこれらによって限定 されるものではない。 なお、 実施例中、 室温とは 2 0 〜 3 0 °C程度の温度範囲を 意味する。  Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. In the examples, room temperature means a temperature range of about 20 to 30 ° C.
〔実施例 1〕  (Example 1)
第 1一 1工程 化合物 2の DMF懸濁液の調製 Step 1 Step 1 Preparation of DMF suspension of compound 2
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窒素気流下、 化合物 1 (50. 0g, 254腿 ol) のジメチルホルムアミド （DMF ; 150 ml) 懸濁液にベンジルブロミド （53. 7g， 304匪 ol) 、 炭酸カリウム （21· 0g， 152mm ol) を順次添加し、 外温 9 0 °Cで 6 0分間加熱攪拌した。 反応終了後、 室温まで 放冷した。 Under a nitrogen stream, Compound 1 (50. 0 g, 254 thigh ol) of dimethylformamide (DMF; 150 ml) suspension of benzyl bromide (. 53 7 g, 304 negation ol), potassium carbonate (21 · 0g, 152mm ol) Were sequentially added, and the mixture was heated and stirred at an external temperature of 90 ° C. for 60 minutes. After the completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature.
第 1一 2工程 化合物 3のトルェン溶液の調製
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Step 1-2 Preparation of toluene solution of compound 3
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窒素気流下、 化合物 2の DMF懸濁液にエタノール （50ml) 、 ハイド口サルフアイ トナトリウム （132. 5g， 761mmol) を順次添加した。 この反応液に、 水 （25ml) を 滴下し、 外温 90°Cで 3時間加熱攪拌した。 反応終了後、 室温まで放冷し、 トルエン (400ml) 、 水 （500ml) を順次注入した。 有機層を分離し、 水 （200ml) で洗浄し 化合物 3のトルエン溶液を得た。 Under a nitrogen stream, ethanol (50 ml) and sodium sulfide sodium sulfate (132.5 g, 761 mmol) were sequentially added to the DMF suspension of compound 2. Water (25 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was heated and stirred at an external temperature of 90 ° C for 3 hours. After the completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature, and toluene (400 ml) and water (500 ml) were sequentially injected. The organic layer was separated and washed with water (200 ml) to obtain a toluene solution of compound 3.
第 1一 3工程 化合物 4の合成  Step 1-3 Synthesis of Compound 4
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第 1一 2工程で得られた化合物 3のトルエン溶液に、 マロン酸ジェチルエステ ル （42. 4ml, 279mmol) 、 酢酸 （7. 3ml， 127mmol) 、 ピぺリジン （25. 1ml, 254mmo 1) を順次添加し、 加熱下、 反応溶媒を常圧留去した。 得られた残渣に、 マロン酸 ジェチルエステル （4. 2ml, 27. 9mmol) 、 酢酸 （0. 73ml, 12. 7mmol) 、 ピぺリジンTo a toluene solution of compound 3 obtained in the first and second steps was successively added getyl ester malonate (42.4 ml, 279 mmol), acetic acid (7.3 ml, 127 mmol), and piperidine (25.1 ml, 254 mmo 1). The reaction solvent was distilled off under normal pressure while heating. To the obtained residue, malonic acid getyl ester (4.2 ml, 27.9 mmol), acetic acid (0.73 ml, 12.7 mmol), piperidine
(2. 5ml, 25. 4ramol) を順次添加し、 トルエン （200ml) を注入した後、 再度加熱 下、 反応溶媒を常圧留去した。 反応液を室温まで放冷し、 トルエン （50ml) n -へ キサン （500ml) を注入し、 得られた固体をろ取した。 ろ取した固体を n-へキサン 一トルエン （10: 1 ; 200ml) で洗浄後減圧乾燥することにより、 淡褐色固体の目的 物 4 (67. 2g, 収率 75%) を得た, (2.5 ml, 25.4 ramol) were sequentially added, toluene (200 ml) was injected, and the reaction solvent was distilled off under normal pressure while heating again. The reaction solution was allowed to cool to room temperature, toluene (50 ml) n-hexane (500 ml) was injected, and the obtained solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with n-hexane / toluene / toluene (10: 1; 200 ml) and dried under reduced pressure to obtain a light brown solid. Compound 4 (67.2 g, yield 75%) was obtained.
4工程 化合物 5の合成  4 steps Synthesis of compound 5
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化合物 4 (89. 77g, 254. Ommol) のイソプロパノール （ I P A ; 250ml) および 水 （250ml) の懸濁液に濃塩酸 （12N ; 32ml, 380. 4mmol) を室温で滴下した。 続 いて、 加熱還流下 3時間攪拌した後、 室温で 3時間携拌した。 析出した固体をろ取 し、 I P Aと水との 1対 1混合溶媒で洗浄後、 減圧乾燥することにより黄土色固体 の目的物 5 (60. 33g, 収率 73%) を得た。  To a suspension of compound 4 (89.77 g, 254. Ommol) in isopropanol (IPA; 250 ml) and water (250 ml) was added dropwise concentrated hydrochloric acid (12N; 32 ml, 388.4 mmol) at room temperature. Subsequently, the mixture was stirred for 3 hours under heating and reflux, and then stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a 1: 1 mixed solvent of IPA and water, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 5 (60.33 g, yield 73%) as an ocher solid.
第 1一 5工程 化合物 6の合成 Step 1-5 Step 5 Synthesis of Compound 6
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6  6
第 1—4工程で得られた化合物 5 (5. 03 g , 15. 5mmol) をアルゴン気流下、 ジ メチルホルムァミド（DM F； 50ml)に溶解し、 室温で tert—ブチルァミン （1. 79m 1， 17. Olramol) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール （HO B t ; 2. 23g, 17. Ommo 1) および 1ーェチル— 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド塩酸 塩 （W S C · H C 1 ； 3. 26g, 17. Ommol) を順次加えた後に、 室温で終夜攪拌した。 この反応液に飽和重曹水溶液、 ジイソプロピルエーテル、 および n—へキサンを加 え攪拌した後、 析出した固体をろ取した。 ろ取した固体を水おょぴ n—へキサンで 洗浄後、 減圧乾燥することにより、 目的物 6 (5. 46g, 収率 93%) を得た。  Compound 5 (5.03 g, 15.5 mmol) obtained in the first to fourth steps was dissolved in dimethylformamide (DMF; 50 ml) under an argon stream, and tert-butylamine (1.79 m 1, 17. Olramol), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt; 2.23 g, 17. Ommo 1) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC · HC 1 ; 3.26 g, 17. Ommol) were added in that order, followed by stirring at room temperature overnight. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution, diisopropyl ether, and n-hexane were added to the reaction solution, and the mixture was stirred. The precipitated solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with water and n-hexane, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 6 (5.46 g, yield 93%).
第 1一 6工程 化合物 7の合成 Step 1-1 6 Synthesis of Compound 7
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第 1—5工程で得られた化合物 6 (3. 81g, 10. Ommol) をアルゴン気流下、 テト ラヒドロフラン （T H F ; 25ml) およびメタノール （25ml) に懸濁し、 室温で 1 0%パラジウム一活性炭素 （0. 38g) を加えた。 常圧水素雰囲気下、 接触水素還元 を行った。 5. 5時間攪拌した後、 触媒をセライトでろ別し、 T H Fで洗浄した。 ろ 液を減圧濃縮し析出した固体をろ取した。 得られた固体をメタノールで洗浄後、 減圧乾燥することにより、 淡黄土色固体の目的物 7 (2. 34g, 収率 81%) を得た。 第 1一 7工程 化合物 8の合成
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Compound 6 (3.81 g, 10. Ommol) obtained in Steps 1-5 was suspended in tetrahydrofuran (THF; 25 ml) and methanol (25 ml) under an argon stream, and 10% palladium on activated carbon was added at room temperature. (0.38 g) was added. Catalytic hydrogen reduction was performed in a hydrogen atmosphere at normal pressure. After stirring for 5.5 hours, the catalyst was filtered off through celite and washed with THF. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with methanol and dried under reduced pressure to obtain the target product 7 (2.34 g, yield 81%) as a pale ocher solid. Step 11 Step 7 Synthesis of Compound 8
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第 1 _ 6工程で得られた化合物 7 (lOOmg, 0. 34mmol) をアルゴン気流下、 DM F (3ml) に溶解し、 炭酸カリウム （105mg， 0. 76mmol) および 1 ， 3—ジブロモ プロパン （42 μ 1， 0. 41腿 ol) を加え、 加熱還流下 1時間攪拌した。 放冷後、 この 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和重曹水溶液および飽和食塩 水で洗浄したのち、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 乾燥剤をろ過した後、 減圧濃 縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル / n—へキサン = 1 ： 2 ) により精製した。 得られたフラクションを集め濃縮した後に n—へキサン を加え、 析出した固体をろ取し、 n—へキサンで洗浄後、 減圧乾燥することにより 淡黄色固体の目的物 8 (67mg, 収率 59%) を得た。 〔実施例 2〕 Compound 7 (100 mg, 0.34 mmol) obtained in the first to sixth steps was dissolved in DMF (3 ml) under a stream of argon, and potassium carbonate (105 mg, 0.76 mmol) and 1,3-dibromopropane (42 was added, and the mixture was stirred under heating and reflux for 1 hour. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After the drying agent was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane = 1: 2). The obtained fractions were collected and concentrated, and then n-hexane was added. The precipitated solid was collected by filtration, washed with n-hexane, and dried under reduced pressure to give the target compound 8 as a pale yellow solid (67 mg, yield 59 %). (Example 2)
第 2— 1工程 Step 2—Step 1
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ァ /レゴン雰囲気下、 水素化ナトリゥム（60% dispersion in mineral oil, 1. 5 g: 37 mmol) 及び DM F (49 mL)の懸濁液に、 氷冷下、 化合物 9 (5 mL, 47 mmol)を 滴下し、 室温にて 5分間撹拌した。 続いて氷冷下、 臭化べンジル (3. 9 mL, 33 mmo 1)を滴下し、 室温にて 4時間撹拌した。 この反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄したのち、 硫 酸ナトリウムで乾燥させた。 乾燥剤をろ過した後、 減圧濃縮し、 残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル / n—へキサン） により精製することで 無色油状の目的物 1 0 (4. 1 g， 収率 64%)を得た。 Compound 9 (5 mL, 47 mmol) in a suspension of sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 1.5 g : 37 mmol) and DMF (49 mL) ) Was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. Subsequently, under ice cooling, benzyl bromide (3.9 mL, 33 mmo 1) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After filtering the desiccant, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the target compound 10 as a colorless oil (4.1 g, yield 64%). Got.
第 2— 2工程
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Step 2—2
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1 0 1 1  1 0 1 1
アルゴン雰囲気下、 氷冷した 1 0 (831 mg, 4. 3 膽 ol)のクロ口ホルム（20 mL)溶 液に四臭化炭素（2. 2 g， 6. 4 顧 ol)、 トリフエニルフォスフィン（1. 4g， 5. lmmol) を加えた後、 終夜撹拌した。 氷冷下、 四臭化炭素（1. 1 g， 3. 3 mmol) , トリフエ二 ルフォスフィン（0. 68g， 2. 6讓 ol)を追加して、 1時間撹拌後、 飽和重曹水、 及ぴ、 酢酸ェチルを加えた。 生じた沈殿を濾去した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 乾燥剤を濾去した後、 減圧乾燥し、 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルん一へキサン） により精製すること で無色油状の目的物 1 1 (1· 0 g, 収率 94%)を得た c Under an argon atmosphere, a solution of 10 (831 mg, 4.3 膽 ol) of ice-cold form (20 mL) in ice-cold carbon tetrabromide (2.2 g , 6.4 ト ol) and triphenylphosphine were added. After adding fin (1.4 g, 5.1 mmol), the mixture was stirred overnight. Under ice-cooling, add carbon tetrabromide (1.1 g, 3.3 mmol) and triphenylphosphine (0.68 g, 2.6 benzene), stir for 1 hour, and add saturated aqueous sodium bicarbonate and The ethyl acetate was added. After the resulting precipitate was removed by filtration, the organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After the desiccant is removed by filtration, the residue is dried under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane). To give the desired product 1 1 (1.0 g, 94% yield) as a colorless oil c
第 2— 3工程 Step 2—3
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1 2  1 2
アルゴン雰囲気下、 実施例 1の第 1一 6工程で製造した化合物 7 (190mg, 654 u mol)、 第 2— 2工程で得た化合物 1 1 (202mg， 784 umol)、 及び炭酸水素ナトリウ ム （165 mg， 1, 96 mmol) の DMF (2 mL) 懸濁液を 6 0 °Cで 3時間、 9 0 °Cで 2 時間、 1 2 0 °Cで 3時間撹拌した。 この反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 乾燥剤をろ過 した後、 減圧濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル / n—へキサン） により精製することで黄色油状の目的物 1 2 (97 mg, 収率 32%) を得た。  In an argon atmosphere, compound 7 (190 mg, 654 umol) prepared in the first 16 steps of Example 1, compound 11 (202 mg, 784 umol) obtained in the second to second steps, and sodium hydrogen carbonate ( A suspension of 165 mg (1, 96 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at 60 ° C for 3 hours, at 90 ° C for 2 hours, and at 120 ° C for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The desiccant was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the desired product 12 (97 mg, yield 32%) as a yellow oil. .
第 2— 4工程 Step 2-4
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1 2 1 3  1 2 1 3
第 2— 3工程にて得られた化合物 1 2 (56 rag, 120 umol) をアルゴン気流下、 エタノール （2 mL) に溶かし、 室温で触媒量の濃塩酸と 1 0 %パラジウム一活性 炭素 （24 mg) を加え、 常圧水素雰囲気下、 接触水素還元を行った。 1時間攪拌し た後、 触媒をセライトでろ別し、 エタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し黄色 固体の目的物 1 3 (43 mg, 収率 95%) を得た。 Compound 1 2 (56 rag, 120 umol) obtained in the second to third steps was After dissolving in ethanol (2 mL), a catalytic amount of concentrated hydrochloric acid and 10% palladium on activated carbon (24 mg) were added at room temperature, and catalytic hydrogen reduction was performed under a normal pressure hydrogen atmosphere. After stirring for 1 hour, the catalyst was filtered off through celite and washed with ethanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the target product 13 (43 mg, yield 95%) as a yellow solid.
第 2— 5工程 Step 2-5
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第 2— 4工程で得られた化合物 1 3 (18 mg， 48 umol) をアルゴン雰囲気下、 ピ リジン （1 mL) に溶解し、 氷冷下、 塩化メタンスルホニル （4. 4 uL, 57 umol) を 加え、 室温で 1 . 5時間撹拌した後、 塩ィ匕メタンスルホニル （4. 4 uL， 57 umol) を追加し 2時間撹拌した。 この反応液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 乾燥剤を ろ過した後、 減圧濃縮し、 黄色油状の目的物 1 4 (20 mg, 収率 92%) を得た。 第 2— 6工程
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Compound 13 (18 mg, 48 umol) obtained in the 2nd-4th steps was dissolved in pyridine (1 mL) under an argon atmosphere, and methanesulfonyl chloride (4.4 uL, 57 umol) was dissolved under ice-cooling. Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Then, Shiridani methanesulfonyl (4.4 uL, 57 umol) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After filtering the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the target product 14 (20 mg, yield 92%) as a yellow oil. Step 2-6
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第 2— 5工程で得られた化合物 1 4 (17 mg, 37 umol)をアルゴン雰囲気下、 D MF (1 mL) に溶解し、 炭酸カリゥム（21 mg, 146 umol)を加え、 室温で 3 0分撹 拌した。 この反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 した後、 硫酸ナトリウムで乾燥さ.せた。 乾燥剤をろ過した後、 減圧濃縮し、 残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル / n—へキサン） により精製 することで白色固体の目的物 1 5 (12 mg, 収率 91%)を得た。
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Compound 14 (17 mg, 37 umol) obtained in the second to fifth steps was dissolved in DMF (1 mL) under an argon atmosphere, and potassium carbonate (21 mg, 146 umol) was added. The mixture was stirred for minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After filtering the drying agent, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the target product 15 (12 mg, yield 91%) as a white solid. .
〔実施例 3〕  (Example 3)
第 3 _ 1工程 Step 3 _ 1
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Figure imgf000090_0001
9 1 6  9 1 6
アルゴン雰囲気下、 化合物 9 (4. 9 g, 47 腿 ol) 及ぴ、 ベンズアルデヒド ジメ チルァセタール （6. 5 mL, 42 膽 ol) のクロ口ホルム （50 mL) 溶液にカンファス ルホン酸 （113 mg， 486 umol) を加え、 室温で 1 . 5時間撹拌した。 この反応液 に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 乾燥剤をろ過した後、 減圧濃縮し、 無色油状の目 的物 1 6 (9· 3 g, quant. ) を得た。  Under an argon atmosphere, camphasulfuronic acid (113 mg, 486 g) was added to a solution of compound 9 (4.9 g, 47 t ol) and benzaldehyde dimethyl acetal (6.5 mL, 42 t) in chloroform (50 mL). umol) and stirred at room temperature for 1.5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After filtering the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the target compound 16 (9.3 g, quant.) As a colorless oil.
第 3— 2工程 Step 3-2
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0002
第 3— 1工程で得られた化合物 1 6 (7. 8 g， 41 mmol) をアルゴン雰囲気下、 ク ロロホルム （80 mL) に溶解し一 7 8 °Cに冷却した。 水素化ジイソブチルアルミ二 ゥム （133 mL， 0. 93 Mへキサン溶液） を滴下し一 7 8 °Cで 2時間撹拌した。 この 反応液を 0 °Cに冷やした飽和塩化ァンモニゥム水溶液に注ぎ、 飽和口シヱル塩水 溶液を加え室温で終夜撹拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 乾燥剤をろ過した後、 減圧濃縮し、 残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで、 無色油状の目的物 1 7 (4. 2 g, 収率 53%)を得た。 Compound 16 (7.8 g, 41 mmol) obtained in step 3-1 was added under argon atmosphere to It was dissolved in roloform (80 mL) and cooled to 178 ° C. Diisobutylaluminum hydride (133 mL, 0.93 M hexane solution) was added dropwise, and the mixture was stirred at 178 ° C for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution cooled to 0 ° C., a saturated aqueous sodium chloride solution was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After filtering the drying agent, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the target compound 17 (4.2 g, yield 53%) as a colorless oil.
第 3 _ 3工程
Figure imgf000091_0001
Step 3_3
Figure imgf000091_0001
1 7 1 8  1 7 1 8
第 3— 2工程で得られた化合物 1 7 (4. 2 g， 21 mmol) を前記第 2— 2工程と同 様に処理し、 無色油状の目的物 1 8 (4. 3 g, 収率 77%) を得た。  The compound 17 (4.2 g, 21 mmol) obtained in the third step was treated in the same manner as in the second step to give the target compound 18 (4.3 g, yield, colorless oil). 77%).
第 3 _ 4工程 Step 3_4
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000091_0002
アルゴン雰囲気下、 実施例 1で製造した化合物 7 (167 mg， 575 umol)、 化合物 1 8 (177 mg, 690 umol)、 及び炭酸水素ナトリウム （180 mg， 2. 1 mmol) の DM F (2 mL) 懸濁液を 6 0 °Cで 1時間、 9 0 °Cで 1 2時間撹拌した。 この反応液に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウ ムで乾燥させた。 乾燥剤をろ過した後、 減圧濃縮し、 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル / n—へキサン） により精製することで黄色油状の 目的物 1 9 (110 mg， 収率 41%) を得た。 ' Under an argon atmosphere, DMF (2 mL) of compound 7 (167 mg, 575 umol), compound 18 (177 mg, 690 umol) and sodium hydrogencarbonate (180 mg, 2.1 mmol) prepared in Example 1 was added. ) The suspension was stirred at 60 ° C for 1 hour and at 90 ° C for 12 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After the desiccant is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure. Purification by mouth chromatography (ethyl acetate / n-hexane) gave the target compound 19 (110 mg, yield 41%) as a yellow oil. '
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0001
第 3— 4工程で得られた 1 9 (105 mg， 224 umol) を第 2— 4工程と同様に処理 し、 黄色固体の目的物 2 0 (74 mg， 収率 87%) を得た。  19 (105 mg, 224 umol) obtained in the third to fourth steps was treated in the same manner as in the second to fourth steps to obtain 20 (74 mg, 87% yield) as a yellow solid.
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000092_0002
第 3— 5工程で得られた 2 0 (45 mg， 119 umol) を第 2— 5工程と同様に処理 し、 黄色油状の目的物 2 1 (59 mg, quant. ) を得た。  20 (45 mg, 119 umol) obtained in the third to fifth steps was treated in the same manner as in the second to fifth steps to obtain the desired product 21 (59 mg, quant.) As a yellow oil.
第 3— 7工程
Figure imgf000093_0001
Step 3-7
Figure imgf000093_0001
2 1 2 2  2 1 2 2
第 3— 6工程で得られた化合物 2 1 (59 mg， 130 umol) を第 2 _ 6工程と同様に 処理し、 白色アモルファス状の目的物 2 2 (39 mg， 収率 84%) を得た。 Compound 21 (59 mg, 130 umol) obtained in step 3-6 was treated in the same manner as in step 2-6 to obtain white amorphous target compound 22 (39 mg, yield 84%). Was.
〔実施例 4〕  (Example 4)
第 4一 1工程
Figure imgf000093_0002
Step 4-1
Figure imgf000093_0002
2 3 2 4  2 3 2 4
ァノレゴン雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （2. 0 g, 53 mmol) の T H F (50 mL) 懸濁液に、 氷冷下化合物 2 3 (5. 2 g, 27 mmol) を滴下した。 室温で 1時 間撹拌した後、 2時間還流させた。 氷冷下、 水 （2 mL)、 4規定水酸化ナトリウム 水溶液 (2 mL) , 水 （6 mL) を順次加え、 生じた沈殿物をろ過した。 ろ液を減圧濃 縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル / n—へキサン） により精製することで無色油状の目的物 2 4 (3. 0 g, quant. ) を得た。  Compound 23 (5.2 g, 27 mmol) was added dropwise to a suspension of lithium aluminum hydride (2.0 g, 53 mmol) in THF (50 mL) under ice cooling under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was refluxed for 2 hours. Under ice-cooling, water (2 mL), a 4N aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) and water (6 mL) were sequentially added, and the resulting precipitate was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the desired product 24 (3.0 g, quant.) As a colorless oil.
第 4一 2工程
Figure imgf000093_0003
Step 4-2
Figure imgf000093_0003
2 4 2 5 アルゴン雰囲気下、 化合物 2 4 (1· 1 g, 9. 7 mmol) , トリフヱニルホスフィン (7. 7 g, 27 mmol) のクロ口ホルム （32 mL) 溶液に、 氷冷下、 N—臭化コハク酸ィ ミド （3. 8 g, 21 mmol) を加え室温で終夜撹拌した後、 さらに N—臭化コハク酸ィ ミド （1. 0 g， 5. 6 mmol) を加え 8時間撹拌した。 この反応液を減圧濃縮後、 へキ サン、 ジェチルエーテルを加え、 沈殿物をろ過した。 ろ液を減圧濃縮し残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン） により精製することで無色 油状の目的物 2 5 (865 mg, 収率 39%) を得た。 2 4 2 5 Under an argon atmosphere, a solution of compound 24 (1.1 g , 9.7 mmol) and trifluorophosphine (7.7 g, 27 mmol) in chloroform (32 mL) was added with N-odor under ice-cooling. After adding bromosuccinimide (3.8 g, 21 mmol) and stirring overnight at room temperature, N-succinic imide (1.0 g, 5.6 mmol) was further added and stirred for 8 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, hexane and getyl ether were added, and the precipitate was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane) to obtain the desired product 25 (865 mg, yield 39%) as a colorless oil.
第 4一 3工程 Step 4-1-3
Figure imgf000094_0001
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アルゴン雰囲気下、 実施例 1で製造した化合物 7 (86 mg， 373 umol) , 化合物 2 5 (117 mg, 404 umol) の DMF (9 mL) 溶液に炭酸力リウム （155 mg, 1. 1 讓 ol) を加え、 9 0 °Cで 1時間撹拌した。 この反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥させた。 乾燥剤をろ過 したのち、 減圧濃縮し、 残さをプレパラ精製 （酢酸ェチル /n-へキサン = 1/1、 2 回展開） し、 抽出、 減圧濃縮し、 残さに n—へキサンを加え、 析出した固体をろ取 し、 n—へキサンで洗浄後、 減圧乾燥することにより白色固体の目的物 2 6 (45 mg, 収率 34%) を得た。  Under an argon atmosphere, a solution of compound 7 (86 mg, 373 umol) and compound 25 (117 mg, 404 umol) prepared in Example 1 in DMF (9 mL) was added to a solution of potassium carbonate (155 mg, 1.1 mL) in DMF (9 mL). ) Was added and the mixture was stirred at 90 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over sodium sulfate. After filtering the desiccant, the mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is purified by preparative purification (ethyl acetate / n-hexane = 1/1, developed twice), extracted, concentrated under reduced pressure, and n-hexane is added to the residue to precipitate. The solid thus obtained was collected by filtration, washed with n-hexane, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 26 (45 mg, yield 34%) as a white solid.
〔調製例 1〕 中間体の合成  (Preparation Example 1) Synthesis of intermediate
Kotha, S. , Kuki, A.； Tetrahedron Lett. 33 (12)， 1565 - 1568， 1992に記載の方 法と同様にして、 1一アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル、 1ーァ ミノシクロへキサンカルボン酸メチルエステル、 1一アミノシクロへキサンカル ボン酸ェチノレエステノレ、 1ーァミノシク口ペンタンカノレボン酸メチノレエステノレ 1一アミノシクロオクタンカルボン酸メチルエステル等を得ることができる。 Kotha, S., Kuki, A .; Tetrahedron Lett. 33 (12), 1655-1568, 1992, in the same manner as in 1-aminocyclopentanecarboxylic acid methyl ester, 1-aminocyclohexanecarboxylic acid. Acid methyl ester, 1-aminocyclohexanecar Echinoleestenole bonate, 1-aminosuccinic pentanocanolevonate methinooleestenolate 1-Aminocyclooctanecarboxylic acid methyl ester, and the like can be obtained.
〔調製例 2〕
Figure imgf000095_0001
(Preparation Example 2)
Figure imgf000095_0001
a - 2 a - 3  a-2 a-3
塩化チォニル （3· 63πι1， 50. Ommol) をアルゴン気流下、 0。Cでメタノール （17m 1) に滴下し、 続いて市販若しくは調製例 1と同様にして得られる化合物 a- 2 (4. 3 0g, 30. Ommol) を分割して加えた後、 室温で終夜攪拌し、 さらに加熱還流下 4時間 攪拌した。 放冷後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣にメタノールを加えて再度減圧濃 縮した。 析出した固体にメタノール （5ml) とジェチルエーテル （40ml) を加え攪 拌した後に、 固体をろ取した。 ろ取した固体をメタノールとジェチルエーテルの 1対 2 0の混合溶媒で洗浄後、 減圧乾燥することにより白色固体の目的物 a - 3 (4. 86g, 収率 84%) を得た。  Thionyl chloride (3 · 63πι1, 50.Ommol) was added to the mixture under an argon stream. Add dropwise to methanol (17m1) with C, then add the compound a-2 (4.30g, 30.Ommol) which is commercially available or obtained in the same manner as in Preparation Example 1, and then stir at room temperature overnight The mixture was further stirred for 4 hours while heating under reflux. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, methanol was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. Methanol (5 ml) and getyl ether (40 ml) were added to the precipitated solid and the mixture was stirred, and the solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with a mixed solvent of methanol and getyl ether in a ratio of 1:20, and dried under reduced pressure to obtain the target product a-3 (4.86 g, yield 84%) as a white solid.
〔調製例 3〕  (Preparation Example 3)
調製例 1及び調製例 2と同様にして下記化合物 a-4〜a - 6を製造した。  The following compounds a-4 to a-6 were produced in the same manner as in Preparation Example 1 and Preparation Example 2.
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000095_0002
a-4 a— 5 a— 6  a-4 a— 5 a— 6
〔調製例 4〕 (Preparation Example 4)
下記化合物 a- 7〜a- 9を、 調製例 2の化合物 a- 3の合成工程と同様にして合成した。 The following compounds a-7 to a-9 were synthesized in the same manner as in the synthesis step of compound a-3 in Preparation Example 2.
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
a— 10 a— 11 アルゴン雰囲気下、 上記化合物 a-10(0.98 g， 4.3 mmol)と炭酸カリウム （2.2 g, 15.7 mmol) の DMF懸濁液に臭化べンジル （0.6 mL, 5.0 mmol) を加え、 1. 5時間撹拌した。 氷冷下、 この反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を除去した後、 減圧濃縮し、 無色油状の目的物 a- 11(1.2 g, 収率 84%) を得た。 a— 10 a— 11 Under an argon atmosphere, benzylbenzene bromide (0.6 mL, 5.0 mmol) was added to a DMF suspension of the above compound a- 10 (0.98 g, 4.3 mmol) and potassium carbonate (2.2 g, 15.7 mmol). In addition, the mixture was stirred for 1.5 hours. Under ice-cooling, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After removing the desiccant, the mixture was concentrated under reduced pressure to give the target product a-11 (1.2 g, yield 84%) as a colorless oil.
Figure imgf000096_0003
Figure imgf000096_0003
a - 11 a - 12 次に、 前記工程にて得られた化合物 a- 11 (1.2 g, 3.7 mmol) にアルゴン雰囲気 下、 4規定塩酸一酢酸ェチル溶液 (19 mL) を加え 15分間撹拌した。 溶媒及ぴ過 剰の塩酸を減圧下除去し、 白色固体の目的物 a- 12(887 mg， 収率 95%) を得た。 〔調製例 6〕 a-11 a-12 Next, to the compound a-11 (1.2 g, 3.7 mmol) obtained in the above step was added a 4N solution of ethyl acetate monohydrochloride (19 mL) under an argon atmosphere, followed by stirring for 15 minutes. The solvent and excess hydrochloric acid were removed under reduced pressure to obtain the target product a-12 (887 mg, yield 95%) as a white solid. (Preparation Example 6)
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001
a - 13  a-13
Synth. Commun. 1984， 14， 1221- 1228.に記載の方法と同様の操作で上記化合物 a- 13を合成した。 Compound a-13 was synthesized in the same manner as in the method described in Synth. Commun. 1984, 14, 1221-1228.
〔調製例 7〕  (Preparation Example 7)
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0002
アルゴン雰囲気下 a - 14(270 mg， 1. 5 腿 ol)のメタノール （7. 5 mL) 溶液に、 氷 冷下水素化ホウ素ナトリウム （113 mg， 3. 0 mmol) を加え室温で終夜撹拌した。 減圧下除媒し、 残さを酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 及び飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過し、 減圧濃縮して無色油状の目的 物 a- 15 (178 mg， 収率 81%) を得た。 Under argon atmosphere, sodium borohydride (113 mg, 3.0 mmol) was added to a solution of a -14 (270 mg, 1.5 mol) in methanol (7.5 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. . The solvent was removed under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The drying agent was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the target product a-15 (178 mg, yield 81%) as a colorless oil.
〔調製例 8〕 (Preparation Example 8)
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000098_0002
a-22 a-23 a- 24 a- 25 a-22 a-23 a- 24 a- 25
WO 9 5 / 5 0 3 6 3号に記載の方法にしたがって、 表記化合物 a-19〜a- 25を合 成した。 According to the method described in WO95 / 53036, the title compounds a- 19 to a-25 were synthesized.
〔調製例 1 0〕  (Preparation Example 10)
Figure imgf000098_0003
Figure imgf000098_0003
(a - 26) (a - 27) (a-26) (a-27)
J- Med. Chem. 1973, 16, 151- 156.に記載の方法に従って、 上記化合物 a - 26 a - 27を合成した。 〔調製例 1 1〕
Figure imgf000099_0001
The compound a- 26a-27 was synthesized according to the method described in J-Med. Chem. 1973, 16, 151-156. (Preparation Example 11)
Figure imgf000099_0001
a - 28 a— 29 a-30 a-28 a— 29 a-30
Tetrahedron, 1993, 1807に記載の方法に従って、 上記化合物 a - 30を合成した c 〔調製例 1 2〕
Figure imgf000099_0002
. HC I a— 31 a - 32 a - 33 According to the method described in Tetrahedron, 1993, 1807, the compound a-30 was synthesized c (Preparation Example 12)
Figure imgf000099_0002
. HC I a— 31 a-32 a-33
a - 31 (5. 0g, 35mmol) 、 トリェチルァミン （4. 9ml, 35讓 ol) 、 トルエン （30m 1) の混合液にアジ化ジフエニルホスホリル (7. 6ml, 35匪 ol) を加え、 室温で 1 晚撹拌した。 反応液に t-ブタノール （6. 7ml, 70譲 ol) を加えた後 8 0 °Cで 9時間 撹拌した。 放冷後反応液に 1 0 %クェン酸水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮して シリカゲルカラム精製 （酢酸ェチルーへキサン） することにより油状の化合物 a - 3 2 (4. 8g) を得た。 化合物 a- 32、 酢酸ェチル （8ml) の混合液に 4 N塩酸一酢酸ェ チル溶液 (8ml, 32讓 ol) を加え、 室温で 6日撹拌した。 反応液にジェチルエーテ ルを加え、 析出した固体をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄後減圧乾燥すること により、 白色固体の目的物 a- 33 (0. 78g, 2工程収率 15%) を得た。  To a mixture of a-31 (5.0 g, 35 mmol), triethylamine (4.9 ml, 35 mL) and toluene (30 ml) was added diphenylphosphoryl azide (7.6 ml, 35 molol), and at room temperature. Stirred 1 晚. After addition of t-butanol (6.7 ml, 70 mol) to the reaction solution, the mixture was stirred at 80 ° C for 9 hours. After cooling, a 10% aqueous solution of citric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column (ethyl acetate-hexane) to obtain oily compound a-32 (4.8 g). To a mixture of compound a-32 and ethyl acetate (8 ml) was added a 4 N solution of hydrochloric acid monoethyl acetate (8 ml, 32 benzyl), and the mixture was stirred at room temperature for 6 days. To the reaction mixture was added getyl ether, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with getyl ether, and dried under reduced pressure to obtain the target product a-33 as a white solid (0.78 g, 15% yield in two steps). Was.
〔実施例 5〕  (Example 5)
第 5二 1工程 Step 52 1
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0001
2 7 2 8  2 7 2 8
J. Heterocycl. Chem. 1997, 34， 969- 972.に記載の方法と同様の操作を行い黄 土色固体の目的物 2 8 (収率 61%)を合成した。 J. Heterocycl. Chem. 1997, 34 , 9 69- to synthesize the desired product 2 8 (61% yield) of yellow sallow solid The same procedures and methods described in 972..
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000100_0002
2 8 2 9  2 8 2 9
アルゴン雰囲気下、 化合物 2 8 (97 mg, 319 umol) とトリェチルァミン （40 uL: 287 umol) の混合物にォキシ塩化りん （1 mL) を加え 6 0 °Cで 3 0分撹拌した。 この反応液を水に注ぎ込み、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過した後、 減圧濃縮して、 オレン ジ色油状の目的物 2 9 (77 mg, 収率 75%) を得た。  Under an argon atmosphere, phosphorus oxychloride (1 mL) was added to a mixture of compound 28 (97 mg, 319 umol) and triethylamine (40 uL: 287 umol), and the mixture was stirred at 60 ° C for 30 minutes. The reaction solution was poured into water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. After filtering the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the desired product 29 (77 mg, yield 75%) as an orange oil.
第 5— 3工程
Figure imgf000101_0001
Step 5-3
Figure imgf000101_0001
2 9 3 0 第 5— 2工程にて得られた化合物 2 9 (77 mg, 238 umol) と酢酸ナトリウム （2 4 mg, 290 umol)をアルゴン気流下、 酢酸 （1. 5 mL) に懸濁し、 室温で 1 0 %パラ ジゥム一活性炭素 （62 mg) を加え、 常圧水素雰囲気下、 接触水素還元を行った。 7時間攪拌した後、 触媒をセライトでろ別し、 エタノールで洗浄した。 ろ液を減 圧濃縮した後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /n-へキサン） で精製し、 目的物 3 0 (33 mg, 収率 46%) を得た。  293 0 Compound 29 (77 mg, 238 umol) obtained in step 5-2 and sodium acetate (24 mg, 290 umol) were suspended in acetic acid (1.5 mL) under an argon stream. Then, 10% palladium-active carbon (62 mg) was added at room temperature, and catalytic hydrogen reduction was carried out under a normal pressure hydrogen atmosphere. After stirring for 7 hours, the catalyst was filtered off through celite and washed with ethanol. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the desired product 30 (33 mg, yield 46%).
第 5— 4工程 Step 5-4
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第 5— 3工程にて得られた化合物 3 0 (33 mg, 113 umol) をメタノール （1 m L) に懸濁し、 2 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 57 mL, 1. 1 mmol) を加え 6 0 °C で 4時間加熱した。 放冷後、 反応液に塩酸を加え析出した固体をろ取し、 水で洗 浄後減圧乾燥することにより白色固体の目的物 3 1 (27 mg, 収率 91%) を得た。 第 5— 5工程 The compound 30 (33 mg, 113 umol) obtained in the fifth to third steps was suspended in methanol (1 mL), and a 2 N aqueous sodium hydroxide solution (0.57 mL, 1.1 mmol) was added. And heated at 60 ° C for 4 hours. After allowing to cool, hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the target product 31 (27 mg, yield 91%) as a white solid. Step 5-5
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アルゴン雰囲気下化合物 3 1 (27 mg, 103 umol)と t-プチルァミン （20 uL, 19 0 umol) の DMF (1 mL) 溶液に WS C ·塩酸塩 （34 mg, 174 umol) N HO B t · 1水和物 （22 mg, 163 umol) を加え、 室温で終夜撹拌した。 この反応液に水 及び重曹水を加え、 析出した固体をろ取したのち減圧乾燥して、 白色固体の目的 物 3 2 (22 mg, 収率 68%) を得た。 Under an argon atmosphere Compound 3 1 (27 mg, 103 umol ) and t- Puchiruamin (20 uL, 19 0 umol) of DMF (1 mL) was added WS C · hydrochloride (34 mg, 174 umol) N HO B t · Monohydrate (22 mg, 163 umol) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water and aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the target product 32 (22 mg, yield 68%) as a white solid.
〔実施例 6〕  (Example 6)
上記 5— 1〜5— 5と同様の方法で、 下記化合物 3 3〜 3 5を合成した。  The following compounds 33 to 35 were synthesized in the same manner as in 5-1 to 5-5 above.
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〔実施例 7〕 (Example 7)
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7 3 6 実施例 1で得られた化合物 7 (lOOmg, 0. 34讓 ol) をアルゴン気流下、 ジメチル ホルムアミド （DMF ； 5ml) に溶解し、 炭酸カリウム （105mg， 0. 76mmol) 及ぴ 1， 4—ジブロモブタン （45 μ 1， 0. 38mmol) を順次加え、 9 0 °Cで 5時間攪拌し た。 放冷後、 この反応液に水を加え酢酸 チルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で 洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過した後、 減圧濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /クロ口ホルム / n—へキ サン = 1 : 1 : 2 ) により精製した。 得られたフラクションを集め濃縮し、 n—へ キサンを加え析出した固体をろ取し、 n—へキサンで洗浄後、 減圧乾燥することに より淡黄色固体の目的物 3 6 (50mg, 収率 42°/。） を得た。 736 The compound 7 (100 mg, 0.34 mL) obtained in Example 1 was dissolved in dimethylformamide (DMF; 5 ml) under an argon stream, and potassium carbonate (105 mg , 0.76 mmol) and 1 , 4-Dibromobutane (45 μl, 0.38 mmol) were added in sequence, and the mixture was stirred at 90 ° C for 5 hours. After cooling, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After filtering the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / chloroform / n-hexane = 1: 1: 2). The obtained fractions were collected, concentrated, n-hexane was added, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with n-hexane, and dried under reduced pressure to give the desired product 36 (50 mg, yield) as a pale yellow solid. 42 ° /.).
〔実施例 8〕  (Example 8)
工程 8—一 1 ― Process 8—1 1—
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3 6 3 7  3 6 3 7
実施例 7で得られた化合物 3 6 (I77mg, 0. 51mmol) を濃塩酸（12N； 3. 6ml)に 溶解し、 加熱還流下 4時間攪拌した。 放冷後、 この反応液をゆつくりと水にあけ 2 時間攪拌した後、 析出した固体をろ取した。 ろ取した固体を水及ぴジイソプロピ ルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥することにより白色固体の目的物 3 7 (125mg, 収 率 84%) を得た。 Compound 36 (I77 mg, 0.51 mmol) obtained in Example 7 was dissolved in concentrated hydrochloric acid (12 N; 3.6 ml), and the mixture was stirred for 4 hours while heating under reflux. After cooling, the reaction solution was slowly poured into water, stirred for 2 hours, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with water and diisopropyl ether, and dried under reduced pressure to obtain the target substance 37 (125 mg, yield Rate of 84%).
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37 38 次に上記工程で得られた 37 (lOOmg, 0.35ramol) を、 ジメチルホルムアミド (DMF; 2ml) に溶解し、 調製例 2で得られた化合物 a - 3 (80mg, 0.41mmol) 、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール （HOB t ; 56mg, 0.41膽 ol) および 1—ェチ ル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 (WSC - HC 1； 79mg, 0.41mmol) 、 トリェチルァミン （110μ1， 0.83讓 ol) を順次加えた後 室温で終夜攪拌した。 この反応液に水及び飽和重曹水溶液を加え攪拌した後、 析 出した固体をろ取した。 ろ取した固体を水で洗浄後、 減圧乾燥することにより、 目的物 38 (116mg， 収率 78%) を得た。  37 38 Next, 37 (100 mg, 0.35 ramol) obtained in the above step was dissolved in dimethylformamide (DMF; 2 ml), and the compound a-3 (80 mg, 0.41 mmol) obtained in Preparation Example 2, 1- Hydroxybenzotriazole (HOBt; 56 mg, 0.41 bunol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC-HC1; 79 mg, 0.41 mmol), triethylamine (110 μl, Then, the mixture was stirred at room temperature overnight. Water and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate were added to the reaction solution, and the mixture was stirred. The precipitated solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with water and dried under reduced pressure to obtain the desired product 38 (116 mg, yield 78%).
〔実施例 9〕  (Example 9)
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38 39 実施例 8で得られた化合物 38 (80mg, 0.19匪 ol) を、 テトラヒドロフラン (THF ； 0.4ml) に溶解し、 メタノール （0.4ml) 、 4 Ν·水酸化リチウム水溶液 (0.14ml, 0.56腿 ol) 、 水 （0.26ml) を加え、 60°Cで 1.5時間、 続いて 85°Cで 1.25 時間攪拌した。 放冷後、 この反応液に 2N塩酸 （0. 8ml) を加え中和した。 この溶 液を減圧濃縮し、 残渣にメタノール （1ml) を加えて溶解した後、 水 （1ml) を加 え攪拌した。 析出した固体をろ取し、 メタノールと水の 1対 1の混合溶媒で洗浄 後、 減圧乾燥することにより淡青白色固体の目的物 3 9 (72mg， 収率 93%) を得た。 〔実施例 1 0〕 38 39 Compound 38 (80 mg, 0.19 marl) obtained in Example 8 was dissolved in tetrahydrofuran (THF; 0.4 ml), and methanol (0.4 ml) and a 4Ν lithium hydroxide aqueous solution (0.14 ml, 0.56 thigh) were dissolved. ol) and water (0.26 ml), add 1.5 hours at 60 ° C, then 1.25 at 85 ° C. Stirred for hours. After allowing to cool, 2N hydrochloric acid (0.8 ml) was added to the reaction solution to neutralize it. This solution was concentrated under reduced pressure, and methanol (1 ml) was added to the residue to dissolve it. Then, water (1 ml) was added and the mixture was stirred. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a 1: 1 mixed solvent of methanol and water, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 39 (72 mg, yield 93%) as a pale blue-white solid. (Example 10)
第 1 0— 1工程 1st 0-1 process
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5 4 0 実施例 1で得られた化合物 5 (7. 8 g, 24 mmol) を DMF (108 mL) に懸濁し、 ヨウ化イソプロピル （9. 8 mL, 98 mmol)、 炭酸カリゥム （16. 6 g, 120 mmol) を 加え、 9 0 °Cで 5時間撹拌した後、 ヨウ化イソプロピル （4 mL， 40 mmol) を追カロ しさらに 4時間撹拌した。 この反応液を放冷後、 酢酸ェチルで希釈した。 有機層 を水及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過した後 濃縮し、 析出した結晶をろ別した。 ろ液を減圧濃縮し、 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチルん-へキサン） により精製することで茶色油状の 目的物 4 0 (8. 6g， 収率 87%) を得た。  540 Compound 5 (7.8 g, 24 mmol) obtained in Example 1 was suspended in DMF (108 mL), and isopropyl iodide (9.8 mL, 98 mmol), potassium carbonate (16.6) g, 120 mmol), and the mixture was stirred at 90 ° C for 5 hours. Then, isopropyl iodide (4 mL, 40 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 4 hours. After allowing the reaction solution to cool, it was diluted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. The drying agent was filtered and then concentrated, and the precipitated crystals were separated by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to obtain the desired product 40 (8.6 g, yield 87%) as a brown oil.
第 1 0— 2工程 0 4 - Step 1 0-2 0 4-
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4 0 4 1 第 1 0— 1工程にて合成した化合物 4 0 (7. 3 g, 18 mmol) を第 2— 4工程と同 様に処理し、 茶色油状の目的物 4 1 (5. 6 g, 収率 98%) を得た  40 41 The compound 40 (7.3 g, 18 mmol) synthesized in the 10-1 step was treated in the same manner as in the 2-4 step, and the target compound 4 1 (5.6 g, 98% yield)
第 1 0— 3工程 Step 1—3
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4 2  4 2
アルゴン雰囲気下、 化合物 4 1 (3. 3 g, 10 mmol) と実施例 3で合成した化合物 1 8 (3. 2g, 12 mmol) の DMF (20 mL) 溶液に、 炭酸力リゥム （4. 3 g， 31 mmol) を加え 9 0 °Cで 1 . 5時間撹拌した。 放冷後、 この反応液に水を加え酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過し、 減圧濃縮後残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル /n -へキサン） で精製することで黄色油状の目的物 4 2 (4. 8g, 収率 94%) を得た。  Under an argon atmosphere, a solution of compound 41 (3.3 g, 10 mmol) and compound 18 (3.2 g, 12 mmol) synthesized in Example 3 in a DMF (20 mL) solution was added to a carbon dioxide solution (4.3 g, 31 mmol) and stirred at 90 ° C for 1.5 hours. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over sodium sulfate. The drying agent was filtered, and the residue was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to obtain the target compound 42 (4.8 g, yield 94%) as a yellow oil.
第 1 0— 4工程
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Step 1—4
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4 3  4 3
第 1 0— 3工程で合成した化合物 4 2 (4. 8 g， 9. 7 mmol) のトルエン （42 mL) 溶液に p-トルエンスルホン酸' 1水和物 （2. 1 g， 10. 8 mmol) を加え 1時間還流 した。 放冷後、 この反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を除去後、 減圧濃縮し、 残 さをピリジン （32 mL) とイソプロパノール （17 mL) に溶かした。 この溶液に、 DMA P (1. 2 g, 9. 7 mmol) と W S C '塩酸塩 (2. 0 g, 10. 2 mmol) を加え終夜 撹拌した。 この反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 及ぴ飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を除去後、 減圧濃縮し、 残さをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /n-へキサン） で精製することで黄色油状の 目的物 4 3 (4. 0 g, 収率 92%) を得た。 - 第 1 0— 5工程  A solution of compound 42 (4.8 g, 9.7 mmol) synthesized in step 10-3 in toluene (42 mL) was added to p-toluenesulfonic acid 'monohydrate (2.1 g, 10.8 g). mmol) and refluxed for 1 hour. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After removing the desiccant, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in pyridine (32 mL) and isopropanol (17 mL). To this solution, DMAP (1.2 g, 9.7 mmol) and WSC ′ hydrochloride (2.0 g, 10.2 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After removing the drying agent, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane) to give the target compound 43 (4.0 g, yield 92%) as a yellow oil. Obtained. -Step 1 0-5
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4 3 4 4 第 1 0— 4工程で得られた化合物 4 3 (4. 0 g, 8. 9 mmol) を第 2— 4工程と同 0 6 - 様に処理し、 黄色固体の目的物 4 4 (2. 6 g, 収率 80%) を得た, 4 3 4 4 Compound 4 3 (4.0 g, 8.9 mmol) obtained in step 10-4 was subjected to the same procedure as step 2-4. 0 6-The desired product 4 4 (2.6 g, 80% yield) was obtained as a yellow solid,
第 1 0— 6工程  Step 1-6
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4 4 第 1 0— 5工程にて得られた化合物 4 4 (2. 6 g， 7. 0 mmol) を前記第 2— 5ェ 程、 続いて前記第 2— 6工程と同様に処理してオレンジ色油状の目的物 4 5 (2. 4 g, 収率 99%) を得た。  44 4 The compound 44 (2.6 g, 7.0 mmol) obtained in the 10-5 step was treated in the same manner as in the step 2-5 and subsequently in the step 2-6. The desired product 45 (2.4 g, yield 99%) was obtained as an orange oil.
第 1 0— 7工程 Steps 10-7
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4 5 4 6 第 1 0— 6工程にて得られた化合物 4 5 (2. 4 g, 7. 0 mmol) を第 5— 4工程と 同様に処理し、 黄色固体の目的物 4 6 (2. 0 g, 収率 93%) を得た。  4 5 4 6 Compound 45 (2.4 g, 7.0 mmol) obtained in the 10-6 step was treated in the same manner as in the 5-4 step to give the target compound 4 6 (2 .0 g, 93% yield).
第 1 0— 8工程 0 7 -
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実施例 1の工程 1 _ 5と同様にして、 第 1 0— 7工程で得られた化合物 4 6に 調製例 2で得られた化合物 a- 3を反応させて、 目的化合物 4 7を得た。 Step 10-8 0 7-
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Compound a-3 obtained in Preparation Example 2 was reacted with compound 46 obtained in Steps 10-7 in the same manner as in Steps 1-5 of Example 1 to obtain target compound 47. .
〔実施例 1 1〕  (Example 11)
実施例 9と同様にして、 実施例 1 0で得られた化合物 4 7から、 下記目的化合 物 4 8を合成した。  In the same manner as in Example 9, the following target compound 48 was synthesized from the compound 47 obtained in Example 10.
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〔実施例 1 2〕  (Example 12)
実施例 1 0と同様にして、 化合物 4 6に、 調製例 1 0で得られた化合物 a - 26を 反応させて、 下記目的化合物 4 9を得た。  Compound 46 was reacted with compound a-26 obtained in Preparation Example 10 in the same manner as in Example 10 to obtain the following target compound 49.
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〔実施例 1 3〕  (Example 13)
実施例 1 0と同様にして、 化合物 4 6に、 下記化合物 0 8 In the same manner as in Example 10, the following compound was added to Compound 46. 0 8
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を反応させて、 下記目的化合物 5 1を得た。 Was reacted to obtain the following target compound 51.
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〔実施例 1 4〕  (Example 14)
実施例 5の工程 5 _ 1〜 5— 4と同様の方法を適用してカルボン酸メチルエス テルを製造し、 さらに、 調製例 2で得られた化合物 a- 3を用いて実施例 1の工程 1 一 5と同様にして下記化合物 5 2を製造した。  Methyl ester carboxylate was produced by applying the same method as in Steps 5_1 to 5-4 of Example 5, and the compound a-3 obtained in Preparation Example 2 was used. In the same manner as in 1, 5, the following compound 52 was produced.
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〔実施例 1 5〕  (Example 15)
実施例 9と同様にして、 実施例 1 4で得られた化合物 5 2から、 下記目的化合 物 5 3を合成した。
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In the same manner as in Example 9, the following target compound 53 was synthesized from the compound 52 obtained in Example 14.
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〔実施例 1 6〕  (Example 16)
実施例 5の工程 5— 1〜 4と同様の方法を適用してカルボン酸メチルエステル を製造した。 さらに、 調製例 1 0で得られた化合物を用いて実施例 8の工程 8— 2と同様にして下記化合物 5 4を、 実施例 1 3と同様の方法で化合物 5 5をそれ ぞれ合成した。  The same method as in Steps 5-1 to 4 of Example 5 was applied to produce carboxylic acid methyl ester. Further, using the compound obtained in Preparation Example 10, the following compound 54 was synthesized in the same manner as in Step 8-2 of Example 8, and compound 55 was synthesized in the same manner as in Example 13. .
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化合物 5 6 (2. 0g, 6. 6nimol) の t一 BuOH (40ml) 、 ジォキサン （40ml) 混合溶 液に、 ジフヱニルリン酸アジド （142ml， 6. 6mmol) 、 トリェチルァミン （1. 0ml, 7. 3mmol) を添加し、 外温 1 1 0 °Cで 5時間攪拌した。 反応終了後、 室温まで冷却 し、 t—BuOHを減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒； へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製し、 目的物 5 7 (0. 90g, 収率 36. 5%) を単黄色ァモルファス晶として得た。 In a mixed solution of compound 56 (2.0 g, 6.6 nimol) in t-BuOH (40 ml) and dioxane (40 ml), diphenylphosphoric azide (142 ml, 6.6 mmol), triethylamine (1.0 ml, 7.3 mmol) Was added, and the mixture was stirred at an external temperature of 110 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, and t-BuOH was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain the target compound 57 (0.90 g, yield). 36.5%) was obtained as a single yellow amorphous crystal.
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57 58 化合物 5 7 (890mg, 2. 38mmol) を酢酸ェチル （2ml) に溶解させ、 室温で 4 NHC 1 /酢酸ェチル溶液 （3ml， 12. Ommol) を添加した。 30分攪拌させた後、 析出して くる固体を濾取し、 目的物 5 8 (0. 60g, 収率 80. 8%) を白色結晶として得た。 〔実施例 1 8〕  57 58 Compound 57 (890 mg, 2.38 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2 ml) and a 4N HCl / ethyl acetate solution (3 ml, 12. Ommol) was added at room temperature. After stirring for 30 minutes, the precipitated solid was collected by filtration to obtain the desired product 58 (0.60 g, yield: 80.8%) as white crystals. (Example 18)
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実施例 1 7で得られた化合物 5 8 (93. 6mg, 0. 30腕 ol) をピリジン （1ml) に溶 解させ、 氷冷下、 ピパロイルクロリ ド （44. 6ul， 0. 36mmol) を滴下し、 更に、 室 温で 1時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去して、 メタノール、 希塩酸を 順次注入し、 得られた結晶をろ過し、 メタノール一水で洗浄して、 目的物 5 9 (1 04. 3mg, 収率 96. 4%) を白色結晶として得た。  Compound 58 (93.6 mg, 0.30 arm ol) obtained in Example 17 was dissolved in pyridine (1 ml), and piperoyl chloride (44.6 ul, 0.36 mmol) was added dropwise under ice cooling. The mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, methanol and dilute hydrochloric acid were sequentially injected, and the obtained crystals were filtered, washed with methanol / water, and the desired compound 59 (104.3 mg, yield 96. 4%) as white crystals.
〔実施例 1 9〕  (Example 19)
第 1 9一 1工程 1st 9-1 1st process
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実施例 1で得られた化合物 4 (1. 34g, 3. 81mmol) をアルゴン気流下、 テトラヒ ドロフラン （T H F ; 30ml) およびエタノール （20ml) に懸濁し、 室温で 1 0 % パラジウム一活性炭素 （0. 13g) を加えた後、 常圧水素雰囲気下、 接触水素還元を 行った。 1 . 7時間攪拌した後、 触媒をセライトでろ別し、 T H Fおよぴメタノ ールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し析出した固体にエタノールと水を加え溶解さ せた後、 再び減圧濃縮し、 その途中で析出した固体をろ取した。 ろ取した固体を エタノールと水の 1対 1の混合溶媒で洗浄後、 減圧乾燥することにより淡黄土色 固体の目的物 6 0 (996mg, 収率 99°/。） を得た。 Compound 4 (1.34 g, 3.81 mmol) obtained in Example 1 was suspended in tetrahydrofuran (THF; 30 ml) and ethanol (20 ml) under an argon stream, and 10% palladium on activated carbon (0%) was added at room temperature. After adding 13g), catalytic hydrogen reduction was carried out under a hydrogen atmosphere at normal pressure. After stirring for 1.7 hours, the catalyst was filtered off through celite and washed with THF and methanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure, ethanol and water were added to the precipitated solid to dissolve it, and the mixture was again concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with a mixed solvent of ethanol and water at a ratio of 1: 1 and then dried under reduced pressure to obtain a light ocher solid 60 (996 mg, yield 99 ° /.).
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000113_0002
第 1 9一 1工程で得られた化合物 6 0 (2. 20g, 8. 35mmol) をアルゴン気流下、 DMF (220ml) に溶解し、 炭酸カリウム （3. 46g, 25. Ommol) 及ぴビス （2—ブ ロモェチル） エーテル （1. 21ml， 9. 62mmol) を順次加え、 9 0。Cで 2 . 5時間攪 拌した。 放冷後、 この反応液に水とエタノールを加え攪拌した後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 2 N塩酸およぴ飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナト リウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル /クロ口ホルム = 1 ： 1 ) により精製した。 得ら れたフラタションを集め濃縮した後、 ジェチルエーテルを加え析出した固体をろ 取し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥することにより白色固体の目的物 6 1 (1. 76g, 収率 63%) を得た。 Compound 60 (2.20 g, 8.35 mmol) obtained in the 191st step was dissolved in DMF (220 ml) under a stream of argon, and potassium carbonate (3.46 g, 25. Ommol) and bis ( 2-Bromoethyl) ether (1.21 ml, 9.62 mmol) was added successively, and 90. The mixture was stirred with C for 2.5 hours. After cooling, water and ethanol were added to the reaction solution, and the mixture was stirred and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After the drying agent was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / chloroform = 1: 1). Get After collecting and concentrating the collected fractions, dimethyl ether was added and the precipitated solid was collected by filtration, washed with dimethyl ether, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 61 (1.76 g, 63% yield) as a white solid. ).
第 1 9一 3工程 Step 19
Figure imgf000114_0001
第 1 9一 2工程で得られた化合物 6 1 (1. 76g， 5. 28 mmol) をテトラヒドロフ ラン （T H F ； 22ml) 及びメタノール （22ml) に溶解し、 2N 水酸化ナトリウム 水溶液 (5. 30ml, 10. 6mmol) を加え、 室温で 0 . 7時間攪拌した。 この反応液に 2 N塩酸を加え中和した後、 水を加え攪拌した。 析出した固体をろ取し、 メタノ ールと水の 1対 2の混合溶媒で洗浄後、 減圧乾燥することにより白色固体の目的 物 6 2 (1. 57g， 収率 97%) を得た。
Figure imgf000114_0001
The compound 61 (1.76 g, 5.28 mmol) obtained in the 1912 step was dissolved in tetrahydrofuran (THF; 22 ml) and methanol (22 ml), and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (5.30 ml) was added. , 10.6 mmol) and stirred at room temperature for 0.7 hours. After neutralizing the reaction solution by adding 2 N hydrochloric acid, water was added and the mixture was stirred. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a mixed solvent of methanol and water at a ratio of 1: 2, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 62 (1.57 g, yield 97%) as a white solid.
〔実施例, 2 0〕  (Example, 20)
第 2 0— 1工程
Figure imgf000114_0002
2nd 0-1 process
Figure imgf000114_0002
化合物 7 8 (1. 5g, 13. 9mmol) のエタノール （15ml) 懸濁液に、 炭酸水素カリ ゥム （4. 16g, 41. 6mmol) 及びブロモ酢酸メチル （1. 44ml， 15. 3mmol) を室温で加 えた後、 加熱還流下 8時間攪拌した。 放冷後、 この反応液に食塩水を加え酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過し、 減圧濃縮す ることで析出した固体に、 t—プチルメチルエーテルを加え攪拌した後に固体を ろ取し、 1； 一プチルメチルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥することにより白色固体 の目的物 7 9 (972mg, 収率 47%) を得た。 To a suspension of compound 78 (1.5 g, 13.9 mmol) in ethanol (15 ml) was added potassium bicarbonate (4.16 g, 41.6 mmol) and methyl bromoacetate (1.44 ml, 15.3 mmol). After the addition at room temperature, the mixture was stirred for 8 hours while heating under reflux. After cooling, a saline solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate. The drying agent was filtered and concentrated under reduced pressure, and t-butyl methyl ether was added to the precipitated solid. The crystals were collected by filtration, washed with 1; butyl methyl ether, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 79 (972 mg, yield 47%) as a white solid.
第 2 0— 2工程
Figure imgf000115_0001
Step 2—2
Figure imgf000115_0001
第 2 0 _ 1工程で得られた化合物 7 9 (485mg, 3. 27贿 ol) をェタノール （7. 5 ml) に懸濁し、 炭酸ナトリウム （1. 04g， 9. 81mmol) 及ぴ塩化べンジル （565 1, 4. 91mmol) を室温で順次加えた後、 加熱還流下終夜攪拌した。 放冷後、 この反応 液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤 をろ過し、 減圧濃縮することで析出した固体に、 t _ブチルメチルエーテルを加 え攪拌した後に固体をろ取し、 t一ブチルメチルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥す ることにより淡桃色固体の目的物 8 0 (598mg, 収率 76%) を得た。  Compound 79 (485 mg, 3.27 mol) obtained in the 20th to 1st step was suspended in ethanol (7.5 ml), and sodium carbonate (1.04 g, 9.81 mmol) and benzyl chloride were added. (565 1, 4.91 mmol) was added in sequence at room temperature, and the mixture was stirred overnight while heating under reflux. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over sodium sulfate. The desiccant is filtered, the solid precipitated by concentration under reduced pressure is added with t-butyl methyl ether, and the mixture is stirred. The solid is collected by filtration, washed with t-butyl methyl ether, and dried under reduced pressure to give a pale pink color. 80 (598 mg, yield 76%) of the desired product was obtained as a solid.
第 2 0 _ 3工程  Step 20_3
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000115_0002
第 2 0— 2工程で得られた化合物 8 0 (598mg, 2. 47讓 ol) をアルゴン気流下、 水素化アルミユウムリチウム （141mg， 3. 70mmol) のテトラヒドロフラン （T H F ; 6ml) 懸濁液に 0°Cで少量ずつ分割して加えた後、 加熱還流下 2. 5時間攪拌した 放冷後、 この反応液に 0°Cで酢酸ェチル （1ml) を加え、 続いて水 （0. 37ml) 及び 4 N水酸化ナトリウム水溶液 (0. 37ml) を順次加えた後、 室温で 10分攪拌した。 さら に水 （1. 11ml) を加え 15分攪拌した後に、 析出した固体をセライトでろ別し、 酢 酸ェチルで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィ— （酢酸ェチル /クロ口ホルム = 1 ： 9 ) により精製した。 得られたブラクシ ヨンを集め濃縮し、 減圧乾燥することにより茶色い油状の目的物 8 1 (508mg, 収 1 4 - 率 92%) を得た。 A suspension of lithium aluminum hydride (141 mg , 3.70 mmol) in tetrahydrofuran (THF; 6 ml) under a stream of argon was placed on the compound 80 (598 mg, 2.47 parts) obtained in the 20-2 step. The mixture was stirred at 0 ° C in small portions and stirred under reflux for 2.5 hours. After cooling, ethyl acetate (1 ml) was added to the reaction mixture at 0 ° C, followed by water (0.37 ml). ) And a 4 N aqueous solution of sodium hydroxide (0.37 ml) were added successively, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After further adding water (1.11 ml) and stirring for 15 minutes, the precipitated solid was filtered off through celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / chloroform = 1: 9). The obtained brushes were collected, concentrated and dried under reduced pressure to obtain brown oily target product 8 1 (508 mg, yield 1 4-92%).
第 2 0— 4工程
Figure imgf000116_0001
Step 20-4
Figure imgf000116_0001
81 82 第 2 0— 3工程で得られた化合物 8 1 (508mg, 2. 26mmol) に室温でトリェチル メタントリカルボキシレート （960 1， 4. 53mmol) を加え、 220°Cで 45分間攪拌し た。 放冷後、 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル / n —へ キサン = 1 ： 1 ) により精製した。 得られたフラクションを集め濃縮し、 析出し た固体を t—ブチルメチルエーテル及び n —へキサンで洗浄後、 減圧乾燥するこ とにより黄色固体の目的物 8 2 (678mg, 収率 82%) を得た。  81 82 To the compound 81 (508 mg, 2.26 mmol) obtained in the 20-3 step, triethyl methanetricarboxylate (960 1, 4.53 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 220 ° C for 45 minutes. . After cooling, the reaction solution was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane = 1: 1). The obtained fractions were collected, concentrated, and the precipitated solid was washed with t-butyl methyl ether and n-hexane, and dried under reduced pressure to obtain the target compound 82 (678 mg, yield 82%) as a yellow solid. Obtained.
第 2 0 _ 5工程
Figure imgf000116_0002
Step 20-5
Figure imgf000116_0002
82 83  82 83
第 2 0— 4工程で得られた化合物 8 2 (678mg， 1. 86腿 ol) にアルゴン気流下、 室温でトリェチルァミン （280 μ 1， 2. Olmmol) 及ぴォキシ塩化リン （2· 22ml, 23. 8mmol) を順次加え、 60°Cで 3· 5時間攪拌した。 放冷後、 この反応液を氷にあけ攪 拌した。 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後に酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過後、 減圧 濃縮し、 残さを反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル / n— へキサン = 1 ： 2 ) により精製した。 得られたフラクションを集め濃縮し、 減圧 乾燥することにより黄色固体の目的物 8 3 (678mg, 収率 95%) を得た。  To the compound 82 (678 mg, 1.86 tmol) obtained in the 20th to 4th steps, triethylamine (280 μl, 2. Olmmol) and phosphorus oxychloride (2.22 ml, 23 .8 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3.5 hours. After allowing to cool, the reaction solution was poured into ice and stirred. The mixture was neutralized by adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After filtering the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane = 1: 2). The obtained fractions were collected, concentrated and dried under reduced pressure to obtain the target compound 83 (678 mg, yield 95%) as a yellow solid.
第 2 0— 6工程 Step 2 0-6
Figure imgf000117_0001
第 2 0— 5工程で得られた化合物 8 3 (190mg, 0. 50nimol) をアルゴン気流下、 酢酸 （3ml) に溶解し、 室温で酢酸ナトリウム （49mg， 0. 60mmol) 及ぴ 10%パラ ジゥム一活性炭素 （95mg) を加えた後、 常圧水素雰囲気下、 接触水素還元を行つ た。 5時間攪拌した後、 触媒をセライトでろ別し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液を 減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水溶液及び飽和食塩水で洗浄 した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過後、 減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルのみ） により精製した。 得られた フラクションを集め濃縮し、 減圧乾燥することにより黄色固体の目的物 8 4 (62m g, 収率 48%) を得た。
Figure imgf000117_0001
Compound 83 (190 mg, 0.50 nimol) obtained in the 20-5 step was dissolved in acetic acid (3 ml) under a stream of argon, and sodium acetate (49 mg, 0.60 mmol) and 10% palladium were added at room temperature. After addition of monoactive carbon (95 mg), catalytic hydrogen reduction was performed under a normal pressure hydrogen atmosphere. After stirring for 5 hours, the catalyst was filtered off through celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, and dried over sodium sulfate. After the drying agent was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate only). The obtained fractions were collected, concentrated and dried under reduced pressure to obtain the desired product 84 (62 mg, yield 48%) as a yellow solid.
第 2 0— 7工程
Figure imgf000117_0002
Step 20-7
Figure imgf000117_0002
第 2 0— 6工程で得られた化合物 8 4 (62mg, 0. 24mmol) をアルゴン気流下、 クロ口ホルム （4ml) に溶解し、 室温でトリェチルァミン （50 μ ΐ, 0. 36讓 ol) 及 ぴ塩化プチリル （30 μ ΐ, 0. 29mraol) を順次加え、 2時間攪拌した。 この反応液に 飽和重曹水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過し、 減圧濃縮後 t一プチルメチルエー テルを加えて析出した固体をろ取し、 t一ブチルメチルエーテルで洗浄後、 減圧 乾燥することにより黄色固体の目的物 8 5 (56mg, 収率 72%) を得た。  Compound 84 (62 mg, 0.24 mmol) obtained in the 20th to 6th steps was dissolved in chloroform (4 ml) under a stream of argon, and triethylamine (50 μ 讓, 0.36 ml) was added at room temperature.プ Putyryl chloride (30 μM, 0.29 mraol) was added sequentially, and the mixture was stirred for 2 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The desiccant was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and t-butyl methyl ether was added.The precipitated solid was collected by filtration, washed with t-butyl methyl ether, and dried under reduced pressure to obtain the target product 85 (56 mg, Yield 72%).
第— 2 0— 8工程
Figure imgf000118_0001
Step 2—20—8
Figure imgf000118_0001
第 2 0 _ 7工程で得られた化合物 8 5 (56mg, 0. 17mmol) をメタノール （2ml Compound 85 (56 mg, 0.17 mmol) obtained in the 20th to 7th steps was treated with methanol (2 ml
) に溶解し、 室温で 2N水酸化ナトリウム水溶液 (0. 13ml, 0. 26mmol) を加え終夜 攪拌した。 放冷後、 この反応液に 1N塩酸を加え中和し、 続いて水を加え攪拌した。 析出した固体をろ取し、 メタノールと水の 1対 1混合液で洗浄後、 減圧乾燥する ことにより淡黄色固体の目的物 8 6 (33mg， 収率 65%) を得た。 ), A 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.13 ml, 0.26 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After cooling, 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution for neutralization, followed by adding water and stirring. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a 1: 1 mixture of methanol and water, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 86 (33 mg, yield 65%) as a pale yellow solid.
第 2 0— 9工程 Step 20-9
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000118_0002
第 2 0— 8工程で得られた化合物 8 6 (33mg, 0. 11腿 ol) をジメチルホルムァ ミド （DMF ; lml) に溶解し、 室温で tーブチルァミン （17 μ ΐ, 0. 16膽 ol) 、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール (H O B t ； 22mg, 0. 16雇 ol) 及び 1一ェチル - 3 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩 (W S C · H C 1 ； 32mg, 0. 16讓 ol) を順次加え 7時間攪拌した。 この反応液に水を加え酢酸ェチル で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥 剤をろ過し、 減圧濃縮後メタノール及び水を加え攪拌することで析出した固体を ろ取した。 ろ取した固体を水で洗浄後、 減圧乾燥することにより淡黄土色固体の 目的物 8 7 (21mg, 収率54%) を得た。 Compound 86 (33 mg, 0.11 mol) obtained in the 20th to 8th steps was dissolved in dimethylformamide (DMF; 1 ml), and t-butylamine (17 μΐ, 0.16 ml) was added at room temperature. ), 1-Hydroxybenzotriazole (HOB t; 22 mg, 0.16 ol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC HC1; 32 mg, 0.16 oz) ol) were successively added and stirred for 7 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The drying agent was filtered, concentrated under reduced pressure, methanol and water were added, and the mixture was stirred, and the precipitated solid was collected by filtration. After washing The collected solid with water to give a pale ocher solid object 8 7 followed by drying under reduced pressure (21 mg, yield 4%).
〔実施例 2 1 〕  (Example 21)
第 2 1— 1工程
Figure imgf000119_0001
実施例 20の第 20— 6工程で得られた化合物 84 (13mg， 0.050mmol) をアル ゴン気流下、 DMF (lml ) に溶解し、 室温で炭酸カリウム （14mg, 0. OlOmmol) 及ぴョードメタン （5 1, 0.075腹 ol) を加えた後、 40°Cで 1.5時間攪拌した。 放 冷後、 この反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過後、 減圧濃縮し、 減圧乾燥する ことにより黄色固体の目的物 88 (I2mg, 収率 85%) を得た。 Step 2-1 step
Figure imgf000119_0001
Compound 84 (13 mg, 0.050 mmol) obtained in Step 20-6 of Example 20 was dissolved in DMF (1 ml) under an argon stream, and potassium carbonate (14 mg , 0.1 OlOmmol) and sodium methane were added at room temperature. (51, 0.075 l) and stirred at 40 ° C for 1.5 hours. After cooling, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After filtering the drying agent, the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain the target product 88 (I2mg, yield 85%) as a yellow solid.
第 21 _ 2工程
Figure imgf000119_0002
Step 21_2
Figure imgf000119_0002
第 21— 1工程で得られた化合物 88 (llmg, 0.040讓 ol) をメタノール （lml ) に溶解し、 室温で 2N水酸化ナトリウム水溶液 （80μ1， 0.160腿 ol) を加え 1時 間攪拌した後、 加熱還流下 0.5時間攪拌した。 放冷後、 この反応液に 2N塩酸を加え 中和し、 続いて水を加え攪拌した。 析出した固体をろ取し、 メタノールと水の 1 対 1混合液で洗浄後、 減圧乾燥することにより黄色固体の目的物 89 (6.7mg, 収 率 69%) を得た。  Compound 88 (llmg, 0.040%) obtained in the 21st step was dissolved in methanol (1ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (80μ1, 0.160 t) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was stirred for 0.5 hour under reflux with heating. After allowing to cool, 2N hydrochloric acid was added to the reaction solution to neutralize it, followed by adding water and stirring. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a 1: 1 mixture of methanol and water, and dried under reduced pressure to obtain the target product 89 (6.7 mg, yield: 69%) as a yellow solid.
第 21— 3工程  Step 21—Step 3
Figure imgf000119_0003
Figure imgf000119_0003
第 21— 2工程で得られた化合物 89 (6.7mg, 0.027mmol) を DMF (2. lml) に溶解し、 室温で t一プチルァミン （15 1， 0.121譲 ol) 、 HOB t (I8mg, 0.1 21mmol) 及ぴ WSC ' HC l (24mg, 0.121mmol) を順次加え 4時間攪拌した後、 4 18 -Compound 89 (6.7 mg, 0.027 mmol) obtained in the 21st-2nd step was dissolved in DMF (2.1 ml), and tert-butylamine (151, 0.121 mmol), HOB t (I8 mg, 0.121 mmol) was dissolved at room temperature. ) And WSC 'HCl (24 mg, 0.121 mmol) were added sequentially and stirred for 4 hours. 18-
5°Cで 2時間攪拌した。 放冷後、 この反応液に水及び飽和重曹水溶液を加え攪拌し た後、 析出した固体をろ取した。 ろ取した固体を水で洗浄後、 減圧乾燥すること により黄色固体の目的物 90 (2.5mg, 収率 31%) を得た。 The mixture was stirred at 5 ° C for 2 hours. After allowing to cool, water and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate were added to the reaction solution, and the mixture was stirred. The precipitated solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the target product 90 (2.5 mg, yield 31%) as a yellow solid.
〔参考例 1〕  (Reference Example 1)
第 B 1 _ 1工程 . Step B1_1.
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0001
63 64 63 64
水素化アルミニウムリチウム （LAH ; 0.40g， 10.5mmol) のテトラヒドロフラ ン （THF ； 10ml) の懸濁液に、 アルゴン気流下、 0でで化合物63 (1.0ml, 5. 24mmol) を滴下した後、 室温で 1時間攪拌し、 さらに加熱還流下 3時間攪拌した 放冷後、 酢酸ェチルを滴下し 5分間攪拌した後、 水 （1.1ml) 及び 4N 水酸化ナ トリウム水溶液 (1- 1ml) を順次カ卩え、 10分間攪拌した。 さらに水 （3.2ml) を 加え、 10分間攪拌した後、 析出した固体をセライトでろ別し、 酢酸ェチルで洗 浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル /クロ口ホルム =1 ： 1) により精製した。 得られたフラクションを集め濃 縮し、 減圧乾燥することにより透明な液体の目的物 64 (0.40g， 収率 66%) を得 た。  Compound 63 (1.0 ml, 5.24 mmol) was added dropwise to a suspension of lithium aluminum hydride (LAH; 0.40 g, 10.5 mmol) in tetrahydrofuran (THF; 10 ml) at 0 under an argon stream at 0. After stirring for 1 hour under heating and reflux for 3 hours, allow to cool, then add ethyl acetate dropwise and stir for 5 minutes, then add water (1.1 ml) and 4N aqueous sodium hydroxide solution (1-1 ml) successively. For 10 minutes. Further, water (3.2 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. Then, the precipitated solid was separated by filtration with celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / chloroform = 1: 1). The obtained fractions were collected, concentrated, and dried under reduced pressure to obtain the target product 64 (0.40 g, yield 66%) as a transparent liquid.
第 B 1— 2工程 Step B 1-2
Figure imgf000120_0002
第 2 0— 1工程で得られた化合物 6 4 (0. 40g， 3. 44mmol) をアルゴン気流下、 クロ口ホルム （8ml) に溶解し、 トリフエニルホスフィン （1. 99g， 7. 57譲 ol) を 加え、 続いて N—ブロモスクシンイミド （N B S ； 1. 35g, 7. 57mmol) を 0 °Cで加 えた後、 室温で 6時間携拌した。 この反応液に飽和重曹水溶液を加え n —へキサ ンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾 燥剤をろ過した後、 減圧濃縮し、 析出した固体をセライトでろ別し、 n —へキサ ンで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
Figure imgf000120_0002
Compound 64 (0.40 g, 3.44 mmol) obtained in step 20-1 was dissolved in chloroform (8 ml) under a stream of argon, and triphenylphosphine (1.99 g, 7.57 ol) was dissolved. ) And N-bromosuccinimide (NBS; 1.35 g, 7.57 mmol) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with n-hexane. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After the drying agent was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was separated by filtration through celite and washed with n-hexane. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography.
( n —へキサンのみ） により精製した。 得られたフラクションを集め濃縮し、 減 圧乾燥することにより透明な液体の目的物 6 5 (405mg, 収率 49%) を得た。 (n-hexane only). The obtained fractions were collected, concentrated and dried under reduced pressure to obtain the target compound 65 (405 mg, yield 49%) as a transparent liquid.
〔参考例 2〕  (Reference Example 2)
第 B 2—1工程 Step B 2-1
Figure imgf000121_0001
参考例 1の第 B 1 - 1工程と同様に表記ジオールを合成した c
Figure imgf000121_0001
The title diol was synthesized in the same manner as in Step B1-1 of Reference Example 1.c
第 B 2— 2工程 Step B 2—Step 2
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0002
参考例 1の第 B 一 2工程と同様に、 ジブロマイドを合成し、 化合物 7 0を合 成した。  Dibromide was synthesized in the same manner as in Step B-12 of Reference Example 1 to synthesize Compound 70.
〔参考例 3〕  (Reference Example 3)
第 B 3— 1工程 W Step B3-1—Step 1 W
- 120 -
Figure imgf000122_0001
-120-
Figure imgf000122_0001
71 72 化合物 71 (l.Og, 6.24mmol) をアルゴン気流下、 THF (10ml) に溶解し、 0°Cでポラン一 THF錯体（1.15M THF溶液； 10.9ml, 12.5讓 ol)を加えた後、 室温で 3時間攪拌した。 2N塩酸 （15ml) を滴下した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過した後、 減圧濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルのみ） により精製した。 得られ たフラクションを集め濃縮し、 減圧乾燥することにより透明な液体の目的物 72 71 72 Compound 71 (l.Og, 6.24 mmol) was dissolved in THF (10 ml) under an argon stream, and a porane-THF complex (1.15 M THF solution; 10.9 ml, 12.5 mL) was added at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After dropwise addition of 2N hydrochloric acid (15 ml), the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over sodium sulfate. After the desiccant was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate only). The obtained fractions are collected, concentrated, and dried under reduced pressure to obtain a clear liquid target substance.
(367mg, 収率 44%) を得た。 (367 mg, yield 44%) was obtained.
第 B 3— 2工程  Step B 3-2 Step 2
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0002
参考例 1の第 B 1— 2工程と同様にジプロマイドを合成し、 化合物 74を合成 した。  Dipromide was synthesized in the same manner as in Step B1-2 of Reference Example 1, and Compound 74 was synthesized.
上記ジブ口マイドを原料にさらに下記化合物 75-77を合成した。 ^ The following compounds 75-77 were further synthesized using the jib mouth amide as a raw material. ^
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Figure imgf000123_0001
ί/ιζ/-001/00ζ1:£i oi OiAV. ί / ιζ / -001 / 00ζ1: £ i oi OiAV.
(Μ (Μ
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2ί//-00さ ovuzfcld 000さ/ O 1さAV 2ί //-00sa ovuzfcld 000sa / O1sa AV
Figure imgf000125_0001
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1^ さvu oifcld 000さ 1/ OさAV 1 ^ Sa vu oifcld 000 sa 1 / O sa AV
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Figure imgf000128_0001
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- 9 Z  -9 Z
0001-OT/fOOZ OAV
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0001-OT / fOOZ OAV
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sisss 000/さ Ϊさ O ¾AV sisss 000 / sa length O ¾AV
m 寸m size
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()S1HZW7J"- ' '
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() S1HZW7J "-''
(mP)ll l ' '  (mP) ll l ''
-.
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-.
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13〇 13〇
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32 - 32-
Figure imgf000134_0001
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[1] B i n d i n g a s s a y 、 i n v i t r o) [1] B i n d i n g a s s a y, i n v i t ro)
下記の方法と同様にして、 得られた表 1〜18記載の発明化合物の K i値を求 めた。 結果として、 1 μΜ以下の値を示す化合物が得られた。  In the same manner as described below, the Ki values of the obtained inventive compounds described in Tables 1 to 18 were determined. As a result, a compound showing a value of 1 μΜ or less was obtained.
標本として CHO細胞に発現させたヒト中枢細胞型カンナビノィドレセプター (huma n CB 1- CHO、 以下 hCB l) 及びヒ ト末梢細胞型カンナビノィ ドレセプター （huma n CB 2- CHO、 以下 hCB 2) の膜分画を用いた。 丸底 96穴プレートに標本 （hCB l : 120/ g/mL、 hCB 2 :l5/ig/mL) 、 標識 リガンド （ [3H] CP55940、 InM) 及ぴ非標識 CP55940又は披検物質を加え、 3 0°Cで 90分インキュベーションした。 Assay bufferは、 50 mM Tris - HC1， 1 mM EDTA-4Na, 3 mM MgCl2, 0.2 % Alubumin Bovine, 0.2 % ethanol, H 7.4を用い た。 インキュベーション終了後、 フィルター （Packard, Unifilter 96GF/ B) でろ過し、 乾燥させた後 scintilation solution (Packard, Microsint-20) を加え、 サンプルの放射能を測定した （Packard, Top count A9912V) 。 非特異 的結合は過剰量の CPS5940 ( 10 M) を加えることにより得、 標識リガンドのみ を加えて得た全結合から非特異的結合を差し引くことにより、 特異的結合を算出 した。 被検物質は DM SOに溶解し、 DMSOの最終濃度が 0. 1%になるよう にした。 結合した被検物質の、 特異的結合に占める割合から I C 50値を求め、 これと [3H] CP55940の Kd値から被検物質の K i値を算出した。 また、 被検物 質の末梢細胞型レセプターへの選択性を示す指標として、 中枢細胞型レセプター に対する κ i値 末梢細胞型レセプターに対する κ i値 （czs) を求めた。 結果を、 表 20に示す。 表 20 Human Cannabinoid Receptor (human CB 1-CHO, hereinafter hCBl) and Human Peripheral Cannabinoid Receptor (human CB2-CHO, hCB 2) expressed in CHO cells as specimens Membrane fractionation was used. Add a sample (hCB l: 120 / g / mL, hCB 2: 15 / ig / mL), labeled ligand ([3H] CP55940, InM) and unlabeled CP55940 or test substance to a round bottom 96-well plate, and add Incubated at 0 ° C for 90 minutes. Assay buffer used was 50 mM Tris-HC1, 1 mM EDTA-4Na, 3 mM MgCl 2 , 0.2% Alubumin Bovine, 0.2% ethanol, H 7.4. After completion of the incubation, the mixture was filtered through a filter (Packard, Unifilter 96GF / B), dried, added with scintilation solution (Packard, Microsint-20), and the radioactivity of the sample was measured (Packard, Top count A9912V). Non-specific binding was obtained by adding an excess amount of CPS5940 (10 M), and specific binding was calculated by subtracting non-specific binding from total binding obtained by adding only labeled ligand. The test substance was dissolved in DMSO so that the final concentration of DMSO was 0.1%. The IC50 value was determined from the ratio of the bound test substance to the specific binding, and the Ki value of the test substance was calculated from the IC50 value and the Kd value of [3H] CP55940. As an index indicating the selectivity of the test substance to peripheral cell-type receptors, κi values for central cell-type receptors and κi values for peripheral cell-type receptors (czs) were determined. The results are shown in Table 20. Table 20
Ki 値（πΜ)  Ki value (πΜ)
化合物番号 末梢細胞型 中枢細胞型 Compound number Peripheral cell type Central cell type
C/S レセプター (S) レセプター (G)  C / S receptor (S) Receptor (G)
1 0.54 > 3333 > 61721 0.54> 3333> 6172
2 0.52 > 3333 > 64102 0.52> 3333> 6410
3 0.15 255 17013 0.15 255 1701
4 0.15 > 3333 > 22220 4 0.15> 3333> 22220
5 0.3 1378 4593 5 0.3 1378 4593
6 0.3 820 2733 6 0.3 820 2733
7 0.32 1482 4631 7 0.32 1482 4631
8 0.36 457 1268 8 0.36 457 1268
9 0.71 35 499 0.71 35 49
10 0.86 > 3333 > 387610 0.86> 3333> 3876
11 1 1040 104011 1 1040 1040
12 1 94 9412 1 94 94
13 1.2 > 3333 > 277813 1.2> 3333> 2778
14 1.2 228 190 14 1.2 228 190
15 1.7 > 3333 > 196115 1.7> 3333> 1961
16 6.6 > 2941 446 16 6.6> 2941 446
17 18.1 > 2941 > 162 17 18.1> 2941> 162
18 8.3 > 3333 > 402 18 8.3> 3333> 402
19 21.8 > 2941 > 13519 21.8> 2941> 135
20 12.7 > 2941 > 232 20 12.7> 2941> 232
21 12.8 > 2941 230 21 12.8> 2941 230
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0001
- ε τ - -ε τ-
OOOtOl/^OOZ ΟΛ 68 69 LL ZllOOOtOl / ^ OOZ ΟΛ 68 69 LL Zll
Z 6L 9t- III Z 6L 9t- III
268 < 1.1762 < 9'ん 0  268 <1.1762 <9 '0
9ZZ < 6Z < Zl 60 L  9ZZ <6Z <Zl 60 L
39 9H 801  39 9H 801
9 < z < 9 99 901  9 <z <9 99 901
L9 < 11762 < S'9 901  L9 <11762 <S'9 901
9S < mz < L S9 01  9S <mz <L S9 01
< mz < l ' 9 £01  <mz <l '9 £ 01
9 < mz < S 9 101 9 <mz <S 9 101
LVL < < l 001LVL <<l 001
300. ぐ < '0 86 300.
^86 zzs SS ·0 L6  ^ 86 zzs SS0 L6
IZ S981 17'99 96  IZ S981 17'99 96
90 L < mz < L LZ S6  90 L <mz <L LZ S6
906 L 9801 L9 Ό  906 L 9801 L9 Ό
SL9 8Z.L 62 Ό  SL9 8Z.L 62 Ό
983 < mz < S'OL 68 乙 S 88Z. 6 "81 Z.8  983 <mz <S'OL 68 Otsu S 88Z. 6 "81 Z.8
8S < < 'LL  8S <<'LL
US o 8 8 2L  US o 8 8 2L
ZOO乙 < mz < z -o ZL  ZOO Otsu <mz <z -o ZL
zzs 89 ZL  zzs 89 ZL
IZ 99ε L 17.99  IZ 99ε L 17.99
901 < mz < L'LZ OL  901 <mz <L'LZ OL
- ε T - _oo zdf/ェ：) a OOOtOI/tOOZ OAV -ε T-_oo zdf / e :) a OOOtOI / tOOZ OAV
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- 9 ε τ - ziiLmitmzdiiiDd 150 1.5 765 510-9 ε τ-ziiLmitmzdiiiDd 150 1.5 765 510
151 111.5 > 2941 > 26151 111.5> 2941> 26
152 96.4 > 2941 > 31152 96.4> 2941> 31
153 75.3 > 2941 > 39153 75.3> 2941> 39
155 21.7 > 2941 > 136155 21.7> 2941> 136
156 7.5 > 2941 > 392156 7.5> 2941> 392
158 94.2 > 2941 > 31158 94.2> 2941> 31
159 1.3 2582 1986159 1.3 2582 1986
160 5.8 > 2941 507160 5.8> 2941 507
163 95.5 > 2941 > 31163 95.5> 2941> 31
164 88 > 2941 > 33164 88> 2941> 33
166 4 > 2941 > 735166 4> 2941> 735
168 87.3 > 2941 > 34168 87.3> 2941> 34
169 1.5 51 34169 1.5 51 34
170 20.1 > 2941 > 146170 20.1> 2941> 146
171 3.4 2710 797171 3.4 2710 797
172 0.48 973 2027172 0.48 973 2027
173 3.9 > 2941 > 754173 3.9> 2941> 754
174 0.65 930 1431174 0.65 930 1431
175 4.6 856 186175 4.6 856 186
177 1.2 909 758177 1.2 909 758
178 1.1 762 693 産業上の利用の可能性 178 1.1 762 693 Industrial potential
本発明のトリサイタリック縮合環化合物及びその製薬上許容される塩は、 カン ナビノイドレセプター、 特に末梢型レセプターに選択的に作用し、 中枢系の副作 用が少なく、 かつ優れた免疫調節作用、 抗炎症作用及ぴ抗アレルギー作用を有す る。 よって、 カンナピノイド、レセプター （特に末梢型カンナビノィドレセプタ 一） 調節剤、 アレルギー疾患治療剤、 免疫調整剤、 自己免疫疾患治療剤又は抗炎 症剤として有用である。 更にインバースァゴニストとして作用する調節物質は、 既存のァレルギ一疾患治療剤では効果の低い、 慢性 ·難治性のァレルギ一疾患に 有効であり、 かつ安全な薬剤となり得る。 The tricitral fused ring compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are It selectively acts on nabinoid receptors, especially peripheral receptors, has few side effects in the central system, and has excellent immunoregulatory, anti-inflammatory and antiallergic effects. Therefore, they are useful as modulators of cannapinoids, receptors (particularly peripheral cannabinoid receptors), therapeutic agents for allergic diseases, immunomodulators, therapeutic agents for autoimmune diseases or anti-inflammatory agents. Further, a modulator that acts as an inverse agonist can be a safe and effective drug for chronic and refractory allergic diseases, which is ineffective with existing therapeutic agents for allergic diseases.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. 下記一般式 （ I ) で表されるトリサイクリック縮合環化合物又は医薬上許 容されるその塩； 1. a tricyclic fused ring compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0001
〔式 （1) 中、 Aは、 一 CONR2R3、 一 NR21CONR2R3、 一 NR22COR30. 一 NR22C〇OR3、 一NR23S02R3。、 一 NR2R3、 一COOR2または一CO CH2— R2であり、 [In the formula (1), A one CONR 2 R 3, one NR 21 CONR 2 R 3, one NR 22 COR 30. One NR 22 C_〇_OR 3, one NR 23 S0 2 R 3. , One NR 2 R 3 , one COOR 2 or one CO CH 2 —R 2 ,
Xは、 _CR81R82—、 一 O—、 一 S—又は一 NR83—であり、 X is _CR 81 R 82 —, one O—, one S— or one NR 83 —
Yは、 一 CR"R12—、 一 O—、 —S—又は一 NR13—であり、 Y is one CR "R 12 —, one O—, —S— or one NR 13 —,
ここで、 R83、 R13及び R14、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 A 1 k又は一 CO— A 1 kであり、 ここで A l kは、 下記グループ Aから選ばれる 1 ' 乃至 3個の置換基によって置換されてもよい Ci-8アルキル基である； Here, R 83 , R 13 and R 14 are the same or different and are each a hydrogen atom, A 1 k or one CO—A 1 k, wherein Alk is 1 ′ to 3 selected from the following group A: A Ci-8 alkyl group which may be substituted by two substituents;
R81、 R82、 R11及び R12は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 A 1 k、 下記グループ Aから選ばれる置換基である力 R81と R82、 若しくは、 R11と R12が一緒になって、 C3_ 6シクロアルキル基を形成する； R 81 , R 82 , R 11 and R 12 are the same or different and each is a hydrogen atom, A 1k, a force R 81 and R 82 or a substituent selected from the following group A, or R 11 and R 12 There together form a C 3 _ 6 cycloalkyl group;
m及ぴ nは、 それぞれ同一若しくは異なって、 0、 又は、 1乃至 4の整数で あり、  m and n are the same or different and are each 0 or an integer of 1 to 4;
tは、 0、 1又は 2であり、 tが 2のとき、 R14はそれぞれ同一若しくは異な つていてもよく ； t is 0, 1 or 2, and when t is 2, R 14 may be the same or different;
R5、 R6及ぴ R7は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 Al k、 _0— Al k、 一 O—複素環基、 一 OCO— Al i：、 一 OS02— A l k、 一 NRql— A l k、 一NRa2C◦— A 1 k又は一 S— A 1 kで あり、 R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, Halogen atom, Al k, _0- Al k, one O- heterocyclic group, One OCO- Al i :, one OS0 2 - A lk one NR ql - A lk one NR a2 C◦- A 1 k or single S—A 1 k
(ここで、 Rql及び Rq2は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子又は 4アルキル基である。 前記一 O—複素環基は、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5の置換基によって置換されていてもよい。 ) (Where R ql and R q2 are the same or different and are each a hydrogen atom or a 4 alkyl group. The mono-O-heterocyclic group is substituted by 1 to 5 substituents selected from Group B below. It may be.)
グループ A ··ハロゲン原子、 — ORal、 一 OCORa2、 一 COORa3、 一 NRa4 CORa5、 一 NRa6Ra7、 _CONRa8Ra9、 一 S Ral0、 一 SORall、 一 S〇2Ral2、 _OS02Ral3、 一 S02NRal4Ral5、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の 置換基によって置換されてもよい炭素環基、 及び、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によつて置換されてもょ 、複素環基であり ； Group A · · halogen atom, - OR al, one OCOR a2, one COOR a3, one NR a4 COR a5, one NR a6 R a7, _CONR a8 R a9, one SR AL0, one SOR all, one S_〇 2 R al2 , _OS0 2 R al3, one S0 2 NR al4 R al5, 1 to 5 substituents which may carbocyclic group optionally substituted by a group selected from the following group B, and, 1 to 5 substituents selected from the following group B Optionally substituted by a substituent, is a heterocyclic group;
(ここで、 Ral、 Ra3、 Ra4、 Ra6、 Ra7、 Ra8、 Ra9、 Ral0、 Ral4及ぴ Ral5は、 そ れぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 — 4アルキル基またはヒドロキシ —4アルキル基であり、 Ra2、 Ra5、 Rall、 Ral2及ぴ Ral3は、 。ト 4アルキル基であ る。 ） (Wherein, R al, R a3, R a4, R a6, R a7, R a8, R a9, R al0, R al4及Pi R AL5 is respectively Re their Re same or different, a hydrogen atom, - 4 an alkyl group, R a2, R a5, R all, R al2及Pi R AL3 is DOO 4 Ru alkyl group der) - alkyl or hydroxy..
グループ B ：ハロゲン原子、 C — 4アルキル基、 一 ORbl、 一 COORb2、 - CONRb3Rb4、 アルキレンジォキシ基； Group B: halogen atom, C-4 alkyl group, one OR bl , one COOR b2 , -CONR b3 R b4 , alkylenedioxy group;
(ここで、 Rbl、 Rb2、 Rb3及び RMは、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原 子又は下記グループ Cから選ばれる 1乃至 3個の置換基によって置換されてもよ い Ci— 4アルキル基である。 ) (Where R bl , R b2 , R b3 and R M are the same or different and each may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom or the following group C. An alkyl group.)
グループ C：水酸基及びフエニル基；  Group C: hydroxyl and phenyl groups;
R2、 R21、 R22及び R23は、 水素原子又は A 1 kであり、 R 2 , R 21 , R 22 and R 23 are a hydrogen atom or A 1 k;
R3は、 R 3 is
1) 水素原子、  1) hydrogen atom,
2) A 1 k、  2) A 1 k,
3) 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい ァリール基 3) may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B Aryl group
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0001
{式中、 R31、 R32及び R33は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 シ ァノ基、 A l k、 一 C O O R36、 一 C ON R37R38、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基、 または、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい複素環基である力 \{Wherein, R 31 , R 32 and R 33 are the same or different and are each selected from a hydrogen atom, a cyano group, Alk, one COOR 36 , one CON R 37 R 38 , and the above group B 1 A carbon ring group optionally substituted by 1 to 5 substituents, or a heterocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B
(ここで、 R36、 R37及び R38は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子 又は A l kである。 また、 R37及び R38は隣接する窒素原子と一緒になつてへテロ 環を形成していてもよい。 ） (Where R 36 , R 37 and R 38 are the same or different and are each a hydrogen atom or Alk. In addition, R 37 and R 38 together with an adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring It may be.)
または、 R31と R32が一緒になつて、 シクロアルキル基、 飽和へテロ環基又は 架橋式環基を形成してもよく、 当該シク口アルキル基はベンゼン環と縮合してい てもよく、 当該シクロアルキル基、 飽和へテロ環基または架橋式環基は、 1乃至 5個の A l k、 水酸基で置換されていてもよい。 Alternatively, R 31 and R 32 may be taken together to form a cycloalkyl group, a saturated heterocyclic group or a bridged ring group, and the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring; The cycloalkyl group, saturated heterocyclic group or bridged ring group may be substituted with 1 to 5 Alk or hydroxyl groups.
若しくは、 R31、 R32及ぴ R33が一緒になつて、 Or R 31 , R 32 and R 33 are joined together,
Figure imgf000143_0002
で表される炭素環を形成してもよい；
Figure imgf000143_0002
May form a carbocycle represented by
ここで、 pl、 p4、 p5、 p6、 p7、 p8及び p9は、 0、 又は、 1乃至 4の整数であ り、 p2及ぴ P3は、 1乃至 4の整数であり、 当該炭素環は 1乃至 5個の A 1 kで置 換されていてもよい。 } 又は、 Here, pl, p4, p5, p6, p7, p8 and p9 are 0 or an integer from 1 to 4. Ri, p2及Pi P 3 is an integer of 1 to 4, the carbocycle may be replacement by 1 to 5 substituents A 1 k. } Or
5) 一 NR34R35 5) One NR 34 R 35
(式中、 R34及ぴ R35は、 水素原子、 A l k、 上記グループ Bから選ばれる 1 乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基である力 若しくは、 RMと R35が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環を形成してもよく、 当該複素環は、 下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい。 ) であるか、 (Wherein R 34 and R 35 are a hydrogen atom, A lk, a force that is a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B, or R M and R 35 May form a heterocyclic ring together with an adjacent nitrogen atom, and the heterocyclic ring may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group D.)
6) 若しくは、 R2と R3が隣接する窒素原子と一緒になって複素環を形成して もよく、 当該複素環は、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルと縮合し ていてもよく、 当該複素環、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルは、 下記グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい； R3°は、 水素原子を除き R3と同じ置換基であり ； 6) Alternatively, R 2 and R 3 may form a heterocyclic ring together with the adjacent nitrogen atom, and the heterocyclic ring may be condensed with a benzene ring, a pyridine ring or a cycloalkyl. The heterocycle, benzene ring, pyridine ring or cycloalkyl may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group D; R 3 ° is the same substituent as R 3 except for a hydrogen atom ;
グループ: ：ハロゲン原子、 Al k、 —ORdl、 一 COORd2、 一 CONRd3 Rd4、 -NRd5Rd6 N 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置 • 換されてもよい炭素環基、 及び、 上記グループ； Bから選ばれる 1乃至 5個の置換 基によって置換されてもよい複素環基； Group:: halogen atom, Al k, —OR dl , one COOR d2 , one CONR d3 R d4 , -NR d5 R d6 N may be replaced by 1 to 5 substituent (s) selected from the above group B A carbocyclic group and the above group; a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from B;
ここで、 Rdl、 Rd2、 Rd3、 Rd Rd5及び Rd6は、 それぞれ同一若しくは異なって 水素原子又は A 1 kである。 ） 〕 。 Here, R dl , R d2 , R d3 , R d R d5 and R d6 are the same or different and are each a hydrogen atom or A 1k. )]
2. Aが、 一 CONR2R3である請求項 1記載のトリサイクリック縮合環化合 物又は製薬上許容されるその塩。 2. The tricyclic fused cyclized compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein A is one CONR 2 R 3 .
3. Xが、 一 CR81R82—、 一 O—又は一 NR83—である請求項 1記載のトリサ イクリック縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 3. The tricyclic fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein X is one CR 81 R 82 —, one O— or one NR 83 —.
4. Xが、 一◦一である請求項 1記載のトリサイクリック縮合環化合物又は製 薬上許容されるその塩。  4. The tricyclic fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein X is 1-one.
5. Yが、 一 CRUR12—又は一 O—である請求項 1記載のトリサイクリック縮 合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 5. Y is one CR U R 12 - or tricyclic condensed according to claim 1, wherein an O- A condensed compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
6. m及び nが、 それぞれ同一若しくは異なって、 1乃至 4の整数である請求 項 1記載のトリサイタリック縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。  6. The tricitral fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein m and n are the same or different and each is an integer of 1 to 4.
7. m+nが、 2乃至 6の整数である請求項 1記載のトリサイクリック縮合環 化合物又は製薬上許容されるその塩。  7. The tricyclic fused ring compound according to claim 1, wherein m + n is an integer of 2 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
8. -X- (CH2) m_Y— (CH2) n—が、 8. -X- (CH 2 ) m _Y— (CH 2 ) n —
一 O— CH2—、 One O—CH 2 —,
— O (CH2) 2 -、 — O (CH 2 ) 2- ,
— O - (CH2) 3 -、 — O-(CH 2 ) 3- ,
— O— (CH2) 4—、 — O— (CH 2 ) 4 —,
-O- (CH2) 5_、 -O- (CH 2 ) 5 _,
-0- (CH2) 6_、 -0- (CH 2 ) 6 _,
_0_CH2— CRuR12—、 _0_CH 2 — CR u R 12 —,
一 O— CH2— CRUR12— CH2—、 One O— CH 2 — CRUR 12 — CH 2 —,
-O- (CH2) 2-CRnR12- (CH2) 2—、 -O- (CH 2) 2 -CR n R 12 - (CH 2) 2 -,
■ -O- (CH2) 2-0- (CH2) 2 -、 ■ -O- (CH 2 ) 2 -0- (CH 2 ) 2- ,
-O- (CH2) 2-NR13- (CH2) 2—、 -O- (CH 2) 2 -NR 13 - (CH 2) 2 -,
一 O— CRUR12—、 One O- CRUR 12 -,
一 O— CRUR12— CH2—、 One O—CRUR 12 —CH 2 —,
一 (CH2) 3 -、 One (CH 2 ) 3- ,
一 (CH2) 4一、 One (CH 2 ) 4
一 (CH2) 2 - CR"R12—、 One (CH 2 ) 2 -CR "R 12 —,
_ C R81R82_ (cH2) 2—、 _ CR 81 R 82_ (cH 2 ) 2 —,
_ C R81R82_ (CH2) 3—、 _ CR 81 R 82_ (CH 2 ) 3 —,
-NR83- (CH2) 2—または -NR 83 - (CH 2) 2 - or
— NR83— CRUR12— CH2—である請求項 1記載のトリサイクリック縮合環化合 物又は製薬上許容されるその塩。 — The NR 83 — CR U R 12 — CH 2 — according to claim 1, which is Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
9. R5及び R6が、 水素原子である請求項 1記載のトリサイクリック縮合環化 合物又は製薬上許容されるその塩。 9. The tricyclic fused cyclized compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 5 and R 6 are a hydrogen atom.
10. R7が、 水素原子又は一 O— A 1 kである請求項 1記載のトリサイクリツ ク縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 10. The tricyclic fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 7 is a hydrogen atom or 1 O—A 1 k.
11. R2が、 水素原子である請求項 1記載のトリサイクリック縮合環化合物又 は製薬上許容されるその塩。 ' 11. The tricyclic fused ring compound according to claim 1, wherein R 2 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. '
12. R3が、 12. R 3 is
Figure imgf000146_0001
である請求項 1記載のトリサイクリック縮合環化合物又は製薬上許容されるその 塩 Q
Figure imgf000146_0001
2. The tricyclic fused ring compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt Q thereof.
• 13. R32が、 A 1 k、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によつ て置換されてもよい炭素環基、 及ぴ、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の 置換基によって置換されてもよい複素環基である請求項 12記載のトリサイタリ ック縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 • 13. R 32 is A 1 k, a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B, and 1 to 5 carbon atoms selected from the above group B 13. The tricyclic condensed ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 12, which is a heterocyclic group which may be substituted by a substituent of the above.
14. R31か R33の何れか一方が水素原子であり、 他方が—COOR36又は一 C ONR37R38である請求項 13記載のトリサイクリック縮合環化合物又は製薬上許 容されるその塩。 14. The tricyclic fused ring compound according to claim 13, wherein R 31 or R 33 is a hydrogen atom and the other is —COOR 36 or one CONR 37 R 38 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt.
15. R31と R32が一緒になって、 シクロアルキル基を形成する （当該シクロア ルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、 1乃至 5個の A 1 kで置換されて いてもよい。 ) 請求項 12記載のトリサイクリック縮合環化合物又は製薬上許容 されるその塩。 15. R 31 and R 32 together form a cycloalkyl group (the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, or may be substituted with 1 to 5 A 1 k 13. The tricyclic fused ring compound according to claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
16. R31が水素原子であり、 R32が、 A 1 k又は上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基である請求項 12記載の トリサイクリック縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 16. The tricyclic according to claim 12, wherein R 31 is a hydrogen atom, and R 32 is A 1k or a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B. A fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
17. R31及び R32が、 それぞれ同一若しくは異なって、 A l k又は上記グルー プ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基である 請求項 12記載のトリサイクリック縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。17. The tricyclic according to claim 12, wherein R 31 and R 32 are the same or different and are each a carbocyclic group which may be substituted with Alk or 1 to 5 substituents selected from the above group B. A click-fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
18. R33が、 一 COOR36又は一 CONR37R38である請求項 12記載のトリサ イクリック縮合環化合物又は製薬上許容されるその塩。 18. The tricyclic fused ring compound according to claim 12, wherein R 33 is one COOR 36 or one CONR 37 R 38 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
19. R33が、 一 COOR36である請求項 18記載のトリサイクリック縮合環化 合物又は製薬上許容されるその塩。 19. The tricyclic fused cyclized compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 18, wherein R 33 is one COOR 36 .
20. 請求項 1乃至 19の何れかに記載のトリサイクリック縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる医薬組成物。  20. A pharmaceutical composition comprising the tricyclic fused ring compound according to any one of claims 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
21. 請求項 1乃至 19の何れかに記載のトリサイクリック縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるカンナビノィドレセプタ 一調節物質。  21. A cannabinoid receptor monomodulator comprising the tricyclic fused ring compound according to any one of claims 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
• 22. カンナビノイドレセプター調節物質が末梢細胞型カンナビノイドレセプ ターに選択的な調節物質である請求項 21に記載のカンナビノィドレセプター調 節物質。  • 22. The cannabinoid receptor modulator according to claim 21, wherein the cannabinoid receptor modulator is a selective modulator of a peripheral cell type cannabinoid receptor.
23. カンナビノィドレセプター調節物質がインバースァゴニストである請求 項 22に記載のカンナビノィドレセプター調節物質。  23. The cannabinoid receptor modulator according to claim 22, wherein the cannabinoid receptor modulator is an inverse agonist.
24. 請求項 1乃至 19の何れかに記載のトリサイクリック縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるァレルギ一疾患治療剤。  24. A therapeutic agent for allergic disease comprising the tricyclic fused ring compound according to any one of claims 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
25. 請求項 1乃至 19の何れかに記載のトリサイタリック縮合環化合物又は 製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる免疫調整剤、 自己免疫疾 患治療剤及ぴ抗炎症剤。 · 25. An immunomodulator, an autoimmune disease therapeutic agent and an anti-inflammatory agent comprising the tricitral fused ring compound according to any one of claims 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. ·
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