WO2004103974A1 - Substituted 2-oxoquinoline compound and medicinal use thereof - Google Patents

Substituted 2-oxoquinoline compound and medicinal use thereof Download PDF

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WO2004103974A1
WO2004103974A1 PCT/JP2004/007219 JP2004007219W WO2004103974A1 WO 2004103974 A1 WO2004103974 A1 WO 2004103974A1 JP 2004007219 W JP2004007219 W JP 2004007219W WO 2004103974 A1 WO2004103974 A1 WO 2004103974A1
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Tetsudo Kaya
Hisashi Kawasaki
Shizue Watanabe
Noboru Nagahashi
Noriaki Matsumoto
Yukihiro Nomura
Hiroshi Chatani
Yoshifumi Ueda
Takayuki Mimura
Hiroyuki Iwamura
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Japan Tobacco Inc.
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted 2-oxoquinoline compounds and their pharmaceutical uses. It also relates to novel uses of certain substituted 2-oxoquinoline compounds. More specifically, a novel substituted 2-oxoquinoline compound that selectively acts on cannabinoid receptors, particularly peripheral receptors, has few central side effects, has antiallergic, immunomodulatory and anti-inflammatory effects, and its pharmaceutical use About. Background art
  • THC tetrahydrocannabinol
  • ⁇ 91-THC the major component contained in cannabis. It has been reported that this ⁇ 9-THC has effects such as motor tone, increased irritability, antiemetic, analgesic, hypothermia, respiratory depression, stimulatory action, vasodilatory action, and immunosuppressive action. ing.
  • Cannabis has been used since ancient times for pain relief, antipyretics, hypnosis, etc., and as a medicine. In Japan, it was listed as Indian Cannabis in the Pharmacopoeia from 1886 to 1951, and was used as an analgesic and anesthetic. In the United States of America, alcoholic solvents for cannabis were recognized as drugs for rheumatism, asthma, and tonsillitis in the Pharmacopoeia from 1850 to 1942.
  • ⁇ 9-tetrahide oral cannabinol which is considered to be the main component of cannabis or its psychoactive effects, has visual and auditory abnormalities, temporal and spatial cognitive abnormalities, increased detectability, thinking ability, and spontaneity. Induces sexual decline and memory impairment, prominent in mental function Is known to cause significant changes.
  • Other pharmacological effects are also extremely diverse, including reports on ataxia, increased irritability, decreased body temperature, respiratory depression, increased heart rate, stimulatory effects on blood pressure, increased blood pressure, vasodilatory effects, immunosuppressive effects, and the like At present, there are restrictions on its use.
  • cannobinoids A series of hallucinogenic substances contained in cannabis are collectively called cannobinoids, and more than 60 cannabinoids including THC have been found at present.
  • CB1 The distribution of CB1 is detected in many tissues other than the brain, such as human testis, human prostate, ovary, ovary, bone marrow, and thymus. But its level is much lower than the brain. In contrast, CB2 was absent in rat brain but found in monocytes in the marginal zone of the spleen. In human spleen, leukocytes, emulsions, thymus, and knees, CB2 is present at much higher levels than CB1.
  • CB1 and CB2 The existence of two subtypes of receptor (CB1 and CB2) and endogenous ligands such as anandamide and 2-arachidonylglycerol were confirmed, and their physiological roles were examined.
  • CB2 suppressed the proliferation of T cells and B cells, induced apoptosis and exhibited immunosuppressive effects
  • CB1 deficient knockout mice did not show the central effect seen with cannabinoid administration
  • CB2 deficiency Various findings are being obtained, such as the lack of suppression of helper T cell activation by cannapinoids in knockout mice.
  • CB1-related Parkinson's disease Alzheimer's disease, memory impairment, senile dementia, multiple sclerosis, loss of appetite, pain, etc.Immune diseases, rheumatism, inflammation, etc. related to CB2 are considered for drug development ing.
  • drugs that selectively act on CB2 that is, modulators that are selective for the peripheral cell type (also referred to as peripheral type or peripheral type) cannabinoid receptor are expected to be safe drugs without central action
  • cannabinoids show a central effect on CB1 at extremely low concentrations, it is desirable that the CB1 effect be lower among CB2-selective modulators.
  • non-selective cannabinoid receptor ligands include A9-THC, CP55940, WIN55212-2, HU-243, HU-210, etc.
  • CBl-selective ligands include SR141716A, LY320135 N arachidonol-2,- black port Echiruamido, etc.
  • CP56667 is a CB2 selective ligands, SR144528, AM630, HU - 308 , Jlffl-051 N L-768242 and the like that have been known (for example, non-patent documents 1 and 2 reference.) .
  • an antigen enters the body, it is first taken up by antigen presenting cells such as macrophages. Antigen presenting cells transmit the information of the taken-in antigen to T cells. In addition, T cells instruct B cells to produce antigen-specific IgE antibodies. IgE antibodies bind to mast cells, which renders mast cells sensitized.
  • mast cells When the antigen re-enters and the IgE antibody on the mast cell binds to the antigen, mast cells release cytokins such as histamine, eosinophil chemotactic factor, leukotriene, and various other chemical mediators, interleukin. Is done.
  • cytokins such as histamine, eosinophil chemotactic factor, leukotriene, and various other chemical mediators, interleukin. Is done.
  • bronchial smooth muscle contracts, swelling of mucous membranes, secretion of sputum, etc., narrowing the airway and causing asthma attacks. Inflammation, swelling and itching occur on the skin, causing skin diseases such as measles.
  • skin diseases such as measles.
  • it acts on the nasal mucosa it increases vascular permeability, collects water in the blood and swells the nasal mucosa, causing nasal congestion, and allergic rhinitis with sneezing and a large amount of nasal discharge due to nerve stimulation. .
  • intestinal smooth muscle contracts and intestinal movement (peristalsis) abnormally increases, resulting in gastrointestinal allergies such as abdominal pain, vomiting, and diarrhea.
  • allergic asthma atopic dermatitis
  • allergic rhinitis atopic dermatitis
  • allergic conjunctivitis a chronic inflammation
  • Asthma is known as “allergic asthma” induced by allergens and non-allergic asthma induced by cold, exercise, etc., regardless of the specific allergen.
  • Anti-asthmatics have shifted from a bronchodilator-centered treatment for reversible airway obstruction to an anti-inflammatory-centered treatment for chronic inflammation.
  • the treatment time of seizure depending on the symptoms, short-acting 0 2 agonists, short-acting theophylline drugs, inhaled anticholinergics, injection, oral, steroids, or the like are used.
  • sustained-release theophylline drugs, long-acting 2- stimulants, and antiallergic agents immediate-release inhibitors, histamine antagonists, leukotriene antagonists, tropoxanes
  • ⁇ 2 inhibition antagonist, Th2 site force-in inhibitor
  • side effects such as suppression of adrenal function seen in steroids, as well as symptoms (resistance) of less effective steroids and leukotriene treatments are known, and further antiasthmatics are expected.
  • Atopic predisposition (1) Family history, medical history (either bronchial asthma, allergic rhinitis, conjunctivitis, or atopic dermatitis, or multiple diseases), or (2) Predisposition to produce IgE antibodies " It is distinguished from other inflammatory skin diseases.
  • Symptoms include skin irritation and dryness, and characteristic rash (erythema, papule, crust, scale, lichenified lesion, prurigo, etc.) has a chronic and repetitive course. It also causes complications such as rash for varicella, rash for varicella, viral infection (simple herpes virus infection, etc.), impetigo, and infectious molluscs (cataract, retinal detachment, etc.).
  • the lesions include immediate and delayed allergic reactions by IgE * mast cells, and delayed allergic reactions by Langernon's cells and T cells. It is thought that response is involved.
  • Treatment is based on food, 'causes of mites' and other factors, and skin care (keeping the skin clean, using moisturizers to prevent dry skin, etc.). Used.
  • Antihistamines are used for pruritus, but their effect is not as pronounced as in the case of erythema.
  • Topical steroids are used for inflammation in principle.
  • Oral medications of antihistamines or antiallergic drugs are used to assist, but it is considered difficult to control dermatitis by using them alone.
  • atopic dermatitis is intractable, and there are many voices that avoid steroids due to side effects, so the development of new drugs is desired.
  • tacrolimus ointment an immunosuppressant, has been used and has been effective, but there are concerns about its side effects, and its use is restricted. It is also used for the treatment of severely damaged skin lesions that are difficult to apply externally, symptoms that occur in sensitive areas where the epidermis is originally thin and sensitive, such as the inner layer of the epidermis and diseases that cover a wide range of the body.
  • the development of an easy and safe oral preparation is also desired.
  • Patent Documents 1 to 3 Pyrazole derivatives (Patent Documents 1 to 3), THC derivatives (Patent Document 4), benzoxazine derivatives (Patent Document 5), indole derivatives (Patent Documents 2 and 6, Patent Documents 6), fatty acid derivatives (Patent Document 7) and indazole derivatives (Patent Document 2) are known.
  • roqinimex 4-hydroxy-2-oxo-1-methyl-1,2-dihydroquinoline-13-carboxylic acid N-methyl-N-phenylamide (compound C below) known by the name of roqinimex is an anti-inflammatory agent and an immunosuppressant It has been shown that it can be used for various diseases including anti-rheumatic drugs.
  • Patent Document 12 4-Hydroxy-l-methyl-l-oxoquinoline-l-hexalpoxamide (the following compound F) has been disclosed (Patent Document 12).
  • Patent Document 13 4-Hydroxy-l-methyl-l-oxoquinoline-l-hexalpoxamide (the following compound F) has been disclosed (Patent Document 12).
  • a compound having an immunomodulatory action, an anti-inflammatory action, and an analgesic action 1-methyl-2-oxo-13- ⁇ N- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-N-methylcarbamoyl ⁇
  • a quinoline having 1,4-hydroxy-6-methylthio-1,1,2-dihydroxyl mouth compound G below
  • Patent Document 14 a compound having a quinoline structure is useful as an immunomodulator, an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent, etc.
  • the quinoline compound disclosed in the literature is simply a quinoline substituted with a hydroxyl group, and there is no description suggesting a substituted 2-oxoquinoline as in the present conjugate.
  • Patent Document 15 the following compound H and the like are known as quinoline compounds having an adhesion inhibitory action, and allergic diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases and the like are listed as indications thereof (Patent Document 15).
  • compound i and compound J are known as 2-oxoquinoline compounds, which have an inhibitory effect on autoantibody production and have been shown to be useful as anti-inflammatory agents and immunomodulators (each of which is described in Patent Documents). 16, Patent Document 13).
  • Patent Document 13 also discloses the following compound K, compound L, etc. as anti-inflammatory agents and immunomodulators having an inhibitory action on autoantibody production (Patent Document 13).
  • the following compound M is known, and has been shown to have an autoantibody production inhibitory effect and to be useful as an anti-inflammatory agent and an immunomodulator (Patent Document 17).
  • the following compound N is known as a 2-oxoquinoline compound, and has been shown to be useful as an antibacterial agent (Patent Document 18).
  • the following compound O is known as a 2-oxoquinoline compound, has an antagonistic action against leukotriene and an inhibitory action on production, and has been shown to exert a therapeutic effect on diseases such as inflammation, allergy and asthma. (Patent Document 19).
  • Compound P The following compound Q is also known as a 2-oxoquinoline compound and has been shown to have immunomodulatory activity (Patent Document 20).
  • Patent Document 21 the following compound R is known as a 21-oxoquinoline compound, and has been shown to be useful as a herbicide.
  • the following compound S is known as a 2-oxoquinoline compound, and has been shown to be useful for treating diseases caused by autoimmune immunity and pathological inflammation (Patent Document 22).
  • Patent Document 24 only specifically discloses, for example, the other three compounds of the compound G.
  • Non-patent Document 1 Shozo Yamamoto et al., Biology and Chemistry, vol. 39, No. 5, pp 293-300, 2001
  • Patent Document 2 EP 656354
  • Patent Document 3 EP 658546 [Patent Document 4] JP-A-3-209377
  • Patent Document 6 US 5081122
  • Patent Document 7 W094 / 12466
  • Patent Document 11 Re-publication publication WO 96Z05166
  • Patent Document 13 Japanese Patent Application Publication No. 6-506925 (page 24, page 30 Example 3 (Compound J), page 33 Example 8 (3) (Compound K), page 36 Example 12 (Compound) (W 092 // 18483)
  • Patent Document 14 WO 97/29079
  • Patent Document 16 JP-T-Hei 8-511514 (pages 28 to 29, 39 (11)); WO 94/29295
  • Patent Document 20 Tokuhyohei 4-500373 (2 pages, 2 pages, Example 1); WO 90 Z15052
  • Patent Document 24 JP-A-11-110124 (WO 99/02499)
  • Patent Document 25 JP-A-2000-256323 (Page 26, Page 42: 3-10); W000 / 40562
  • Patent Document 26 WO 02/53543 (pages 23 to 24, page 221) Disclosure of the Invention ''
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that selectively acts on a cannapinoid receptor, particularly a peripheral receptor, and a pharmaceutical composition thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom or A 1 k, where Al k is from 1-3 may be by connexion substituted with a substituent C 8 selected from the following group A An alkyl group;
  • R 5 , R 6 , R 7 and R s are the same or different and are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, Al k, one O-Al k, one O-heterocyclic group, one OCO-Al k, OS0 2 — A 1 k, -NR 9l -A 1 k, one NR q2 CO—A 1 3 ⁇ 4 :, one S—A 1 k, one lipoxyl group, one COO—Al k, or one CONR q3 R q4 ,
  • n represents an integer of 0 to 4
  • R sl and R s2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or A 1 k.
  • R ql, R q2, IT 3 and R 94 are the same or different and each is a hydrogen atom or CI_ 4 alkyl group.
  • Group A a halogen atom, one OR al, One OCOR a2, One COOR a3, - NR a4 C OR a5, one NR a6 R a7, one CONR a8 R a9, One SR AL0, One SOR a Interview 1, One S0 2 R al2, one OS0 2 R al3, one S0 2 NR al4 R al5, - S0 2 OR al6, one COR AL7, one NR al8 S0 2 R al9, substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group B A carbocyclic group, and the following groups: substituted by 1 to 5 substituents selected from B A heterocyclic group which may be
  • R al , R a3 , R a4 , R a6 , R a7 , R a8 , R a9 , R al0 , R al4 , R al5 , R al6 , R al7 , R al8 and R al9 are the same or Differently, a hydrogen atom, a Ci- 4 alkyl group, a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group B, or 1 to 5 substituents selected from the following group B And R a2 , R a5 , R all , R al2 and R al3 are Ci-4 alkynole groups.)
  • Group B halogen atom, C ⁇ 4 alkyl group, one OR bl , one COOR b2 , -CONR b3 R b4 , alkylenedioxy group;
  • R bl, R b2, R M and R b4 are the same or different and each is but it may also be due connection substituted 1 to 3 substituents selected from hydrogen atom or the following group C - 4 is an alkyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom or A 1 k
  • R 31 and R 33 are the same or different and are each a hydrogen atom, a cyano group, A lk, one COOR 36 , one CONR 37 R 38 , and 1 to 5 substituents selected from the above group B.
  • R 32 is Alk, a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B, or 1 to 5 substituents selected from the group B.
  • R 31 and R 32 may be taken together to form a cycloalkyl group or a bridged ring, and the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and the cycloalkyl group or the bridged ring may be formed.
  • the ring or benzene ring may be substituted by 1 to 5 A 1 k or hydroxyl groups;
  • pl, p4, p5, p6 , p7, p8 ⁇ Pi p9 is 0, or an integer der of 1 to 4 Ri, P 2 and P 3 is an integer from 1 to 4, the carbon
  • the ring may be replaced by 1 to 5 A 1 k.
  • R 31 or R 33 is a hydrogen atom, the other is one COOR 36 or one CO NR 37 R 38 ;
  • n is an integer of 0 to 3
  • R 6Q is a hydrogen atom or A.lk. ⁇
  • R 2 and R 3 may form a heterocyclic ring together with an adjacent nitrogen atom, and the heterocyclic ring may be condensed with a benzene ring, a pyridine ring or cycloalkyl,
  • the ring, benzene ring, pyridine ring or cycloalkyl may be substituted by 1 to 5 substituents selected from Group D below:
  • Group D halogen atom, A lk, one OR dl , one COOR d2 ,-COR d3 R d4 -1 NR d5 R d6 , a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B And a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B; (Here, R dl , R d2 , R d3 , R d R d5 and R d6 are the same or different and are each a hydrogen atom or A 1k.)].
  • R 31 and R 32 are taken together to form a cycloalkyl group or a bridge Forming a formula ring (the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and the cycloanorexyl group, a bridged ring or a benzene ring may be substituted with 1 to 5 A 1 k atoms; ) The substituted 2-oxoquinoline compound according to [3] or [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 31 is a hydrogen atom
  • R 32 is A 1 k or a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B (3) or (4) The substituted 2-oxoquinoline compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 31 and R 32 are the same or different and are each a carbocyclic group which may be substituted by A 1 k or 1 to 5 substituents selected from the above group B (3) or [4] The substituted 2-oxoquinoline compound according to the above or a pharmaceutically acceptable Its salt.
  • the carbocycle may be substituted with 1 to 5 A 1k;
  • R 31 and R 32 may together form a cycloalkyl group or a bridged ring, the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, the cycloalkyl group, the bridged
  • the formula ring or the benzene ring may be substituted by 1 to 5 A 1 k or hydroxyl groups;
  • R ⁇ R 2, R 36, R 7, R 8 ⁇ Pi Al k is [1] as described. )
  • R 31 ′′ is a carbocyclic group that may be substituted by 1 to 5 substituents selected from A 1 k or group B;
  • R ⁇ R 2 , R 32 , R 36 , R 7 , R 8 , A 1k and group B are as described in (1) c ))
  • heterocyclic ring may be condensed with a benzene ring, a pyridine ring or a cycloalkyl, and the heterocyclic ring, the benzene ring, the pyridine ring or the cycloalkyl is substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D. May be done. ;
  • each Al k may be the same or different and is as described in [1].
  • each Alk may be the same or different and is as described in [1].
  • each Alk may be the same or different and is as described in [1].
  • a cannabinoid receptor modulator comprising the substituted 2-oxoquinoline compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Inverse agonist is a cannabinoid receptor modulator
  • An agent for treating an allergic disease comprising the substituted 2-oxoquinoline compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • an immunomodulator comprising a substituted 2-oxoquinoline compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; ⁇ Anti-inflammatory agent.
  • Alkyl is a straight or branched chain having 1 to 10 carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, s-butynole, t-butynole, Pentinole, isopenpentole, neopentinole, t-pentyl, hexyl, isohexyl, neohexyl, heptyl and the like. Preferably it has 1 to 7 carbon atoms.
  • 0 ⁇ 6 alkyl group j means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Alkyl moiety means that the alkyl moiety thereof is preferably an alkyl having the above-defined alkyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and "1-OAlk” includes alkoxy. Is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyl Xy, butynoleoxy, t-butyloxy, isopentyloxy, pentyloxy and the like.
  • Cycloalkyl is a monocyclic saturated cyclic alkyl having 3 to 10 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl / cyclohexyl, cyclopentyl, cyclohexynole, cyclohexyl, cyclooctyl, etc. No.
  • R 31 and R 32 preferably have 3 to 9 carbon atoms, and more preferably have 3 to 8 carbon atoms.
  • Aryl refers to an aromatic hydrocarbon having 6 to 16 carbon atoms, and specifically includes phenyl, naphthyl, biphenyl, anthracenole, indul, azure'nyl, fluorenyl, phenanthrenyl, pyrenyl and the like. And is preferably phenyl or naphthyl, particularly preferably phenyl.
  • Arylalkyl means that the aryl moiety is an aryl as defined above, and the alkyl moiety is an alkyl having the above definition having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include benzinole, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthinolemethyl, biphenylmethyl and the like, and preferably benzyl.
  • R sl includes a hydrogen atom or Alk, preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethylenol group. And more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • n is an integer of 0 to 4, preferably 1 to 3.
  • R sl includes a hydrogen atom and Alk, preferably a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group, and more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R s2 includes a hydrogen atom and Alk, preferably a hydrogen atom and a 4- alkyl group, and more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group.
  • n is an integer of 0-4, preferably '1-2.
  • Such groups include, for example, one O—CH 2 —NH—, one O— (CH 2 ) 2-NH—, -0- (CH 2 ) 2-N (CH 3 ) one, —O— ( CH 2) 2 - N (C 2 H 5) -, -0- (CH 2) 2-N (C 3 H off) one, -O- (CH 2) 2- N (C 4 H 9) one such Are listed.
  • Bridged ring means a group having two or more rings that share two or more atoms. Examples of the bridged ring include a group represented by the following formula.
  • pll, pl4, pl5, pl6 , pl7, pl8 and pl9 is 0 or an integer of 1 to 4
  • pl2 ⁇ Pi P 13 is an integer of 1 to 4
  • the carbocycle 1 And may be substituted with up to 5 A 1 k.
  • Carbocycle means a non-aromatic ring or an aromatic ring in which all atoms constituting the ring are carbon atoms. It includes a cycloalkyl group as defined above, an aryl group as defined above, a bridged ring as defined above, and a partially saturated ring.
  • cyclopent pinole cyclobutyl / cyclohexene, pentopenole, cyclohexenole, cyclohepty / phenyl, phenyl, cyclopropeninole, cyclobutenyl, cyclopenteninole, cyclopentagenenole, cyclopentageninole, Cyclohexeninole group, cyclohexageninole group (2,4-cyclohexadiene 1-yl group, 2,5-cyclohexadiene 1-yl group, etc.), adamantyl, norpolnil, ponanil, phennyl, pinanil, etc.
  • Heterocycle refers to a ring that contains 1 to 2 heteroatoms in the atoms constituting the ring, may contain a double bond in the ring, and may have a non-aromatic ring or an aromatic ring. Means a ring.
  • heterocyclic ring examples include, for example, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, chenyl, furyl, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl / piperazineridinyl, piperidinyl / piperazinylidinyl Nore, diazepaninole ([1,4—dazepal)], tetrahydrofuryl and the like.
  • Cycloalkyl fused to a benzene ring means a structure in which the cycloalkyl portion is ortho-fused to a benzene ring.
  • Cycloalkyl is a cycloalkyl as defined above, specifically, tetrahydronaphthalene, indane, etc. And preferably tetrahydronaphthalene, 2- ⁇ fdanil, and 2-hydroxyl- ⁇ -danidole.
  • the heterocyclic ring fused with the benzene ring includes 2,3-dihydroisoindolinole, 3,4-dihydro-2H-quinoline-1-yl, and 3,4-dihydro-1H-isoquinoline — 2-yl, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [b] azepinil or 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepier New
  • heterocycle fused with cycloalkyl means a cyclic structure in which the heterocyclic moiety is ortho-fused with cycloalkyl, and cycloalkyl excludes one hydrogen atom at any position in the above cycloalkyl group.
  • the bicyclic group is a heterocyclic ring as defined above. Specific examples include octahydridoindolyl, octahydroisoindolyl, octahydroquinolyl, and octahydroisoquinolyl.
  • octahydroquinolyl and octahydroisoquinolyl / are preferred.
  • Halogen atom is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
  • Alkoxycarbonyl means that the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms among the alkyls defined above. Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like, and preferably methoxycanoleponyl and ethoxycanoleponinole.
  • Group C is a hydroxyl group and a phenyl group.
  • Group B is defined as halogen, as defined above, alkyl as defined above, One OR bl , one COOR b2 , one CONR b3 R M , an alkylenedioxy group as defined above.
  • R bl , R b2 , R b3 and R b4 are each the same or different and each may be substituted by a hydrogen atom or 1 to 3 substituents selected from the above group C.
  • Group A means a halogen atom as defined above, one OR al , one OCOR a2 , one COOR a3 , one NR a4 COR a5 , one NR a6 R a7 , one CONR a8 R a9 , one SR al0 , one SOR al ⁇ 1 S0 2 R al2 , 1 OS0 2 R al3 , —S0 2 NR al4 R al5 , 1 S0 2 OR al6 , 1 COR al 7, 1 NR al8 S0 2 R al9 , selected from group B below 1 to 5 And a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from Group B below.
  • R al , R a3 , R a4 , R a6 , R a7 , R a R a9 , R al0 , R al4 , R al5 , R al6 , al7 , R al8 and R al9 are the same or different, respectively.
  • a hydrogen atom, a C- 4 alkyl group, a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group B, or a 1 to 5 substituents selected from the following group B a heterocyclic group which may be, R a2, R a5, R all, R al2 ⁇ Pi R AL3 is
  • Al k is an alkyl group as defined above, which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from Group A.
  • Group D is a halogen atom as defined above, Al k as defined above, one OR dl , one COOR d2 , one CONR d3 R d4 , — NR d5 R d6 , 1 to 5 selected from the above group B
  • R dl , R d2 , R d3 , R d R d5 and R d6 are the same or different and are each a hydrogen atom or A 1 k as defined above.
  • the “pharmaceutically acceptable salt” may be any salt that forms a nontoxic salt with the compound represented by the above general formula [I]. For example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, odor, etc.
  • Inorganic acids such as hydrofluoric acid; or oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, dalconic acid, ascorbic acid, methylsulfonic acid, benzylsulfonic acid
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium hydroxide; or methylamine, getylamine, triethylamine, triethanolanolamine, ethylenediamine, tris
  • Organic bases such as methylamine, guanidine, choline, and shinkyouyun; Lysine, ⁇ arginine, can be obtained by reacting with amino acids such Araen.
  • a hydrate, a hydrate and a solvate of each compound are also included.
  • Autoimmune diseases include cannapinoid receptor-related diseases, such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and ulcerative colitis.
  • Inflammatory diseases include acute and chronic knee inflammation.
  • Cannabinoid receptor modulators and “cannabinoid receptor modulators” are substances that regulate the biological activity of cannapinoid receptors or substances that regulate the expression of cannabinoid receptors. , Agonists, antagonists, inverse agonists, and other substances that enhance or reduce the sensitivity of the cannabinoid receptor, and the latter include substances that enhance or suppress gene expression of the cannabinoid receptor.
  • Impersago Nist is an action that is the opposite of the original action of the receptor's agogoest. For example, in terms of cyclic AMP (cAMP) levels at the cannabinoid receptor, it indicates compounds that increase cAMP levels as compared to cannapinoids, which suppress the increase.
  • cAMP cyclic AMP
  • Allergic diseases include anaphylaxis, gastrointestinal allergies, allergic gastroenteropathy, allergic dermatitis, dermatitis such as rash, rash and cosmetic rash, rash, atopic dermatitis, asthma, allergic asthma, atopy Asthma, allergic bronchopulmonary aspergillosis, hay fever, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic granulomatous vasculitis, drug allergies, serum sickness, tuberculosis lesions, rejection after organ transplantation, tuberculosis lesions Examples include, but are not limited to, rejection reactions after organ transplantation, and can be applied to any allergy-related disease.
  • allergic dermatitis More preferably, mention may be made of allergic dermatitis, atopic dermatitis, asthma, allergic asthma, atopic asthma, allergic rhinitis and allergic conjunctivitis. Particularly preferred are allergic diseases relating to the skin or the respiratory tract, and more specific indications are allergic dermatitis, atopic dermatitis, allergic asthma and atopic asthma.
  • Allergic dermatitis refers to dermatitis associated with an allergic reaction and includes, for example, atopic dermatitis. It is distinguished from non-allergic dermatitis such as dermatitis due to a wound.
  • a drug which enhances the therapeutic effect by acting on an allergic reaction of atopic dermatitis is preferable.
  • Allergic asthma refers to the allergic aspect of asthma symptoms and includes, for example, mixed asthma and atopic asthma. It is distinguished from non-allergic asthma such as aspirin asthma. Acts as an asthma remedy on allergic reactions of asthma It is preferable to increase the therapeutic effect thereby. Further, it is preferable to have an effect on chronic bronchitis or airway hypersensitivity, and more preferably a therapeutic agent having an effect on chronic bronchitis and airway hypersensitivity. In addition, it is preferable to have an effect on the delayed type reaction, delayed type reaction, or delayed type and delayed type reaction of the allergic reaction. More preferably, in addition to the immediate type reaction, a delayed type reaction, delayed type It is a therapeutic agent that has an effect on type reaction or delayed type reaction and delayed type reaction.
  • Antipruritic effect refers to an effect of reducing itching or removing itching, thereby reducing the pruritic response and reducing mental stress from itching. It is preferable to eliminate the cause of pain, for example, antihistamine action, antisubstance P action, rather than central action. In addition, it preferably has an antipruritic effect on the above-mentioned arrenolegic diseases, especially on atopic dermatitis.
  • prodrugs and metabolites of each compound are also included.
  • a “prodrug” is a derivative of a compound of the present invention that has a group that can be chemically or metabolically degraded, and that, after being administered to a living organism, reverts to the original compound and exhibits its original efficacy, Conjugates and salts.
  • Prodrugs are used, for example, to improve absorption in oral administration or to target a target site.
  • modification site examples include a highly reactive functional group such as a hydroxyl group, a hydroxyl group, an amino group, and a thiol group in the compound of the present invention.
  • the modifying group for the hydroxyl group include an acetyl group, a propioyl group, an isobutylyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, a 4-methylbenzoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and a sulfo group.
  • Specific examples of the carboxyl group-modifying group include an ethyl group, a piperyloxymethyl group, a 1- (acetyloxy) ethyl group, a 1- (ethoxycarponyloxy) ethyl group, and a 1- (cyclohexyloxyl-loxycarbonyl group).
  • Specific examples of the modifying group for the amino group include a hexylcarbamoyl group, 3-methylthio-11- (acetylamino) propylcarbonyl group, 1-sulfo-11- (3-ethoxy-4-hydroxyphenyl) methyl group, (5 —Methyl-2-oxo-1,3-dioctyl-4-yl) A methyl group and the like.
  • Preferred embodiments of the compound of the present invention include a compound having good pharmacological activity (for example, a compound having high CB 2 binding activity, a compound having high CB 2 selectivity for CB1 in CB binding activity, a compound having high anti-allergic activity, and inverse agonist).
  • a compound having good pharmacological activity for example, a compound having high CB 2 binding activity, a compound having high CB 2 selectivity for CB1 in CB binding activity, a compound having high anti-allergic activity, and inverse agonist.
  • Compounds with high activity, etc.) compounds with good bioavailability (eg, compounds with high oral absorption, compounds with high cell membrane permeability, compounds that are stable against metabolic enzymes, etc.), and compounds with high safety (eg, And compounds having low binding activity to CB1, compounds having low inhibitory activity to P450 (CYP), etc.).
  • a compound having high CB 2 selectivity a compound having a CZS of 10 times or more is preferable, a compound having a CZS of 100 times or more is more preferable, a compound having a C / S of 300 times or more is more preferable, and C / S is 1000 times.
  • the above are particularly preferred.
  • R 5 and R 6 are preferably hydrogen atoms.
  • R 3 is preferably, for example,
  • Such groups may further comprise from 1 to 4 methylene groups, specifically
  • m is an integer of 0 to 3
  • R 6Q is a hydrogen atom or A 1 k.
  • a substituted 2-oxoquinoline compound represented by the following general formula (1-1) can be preferably used.
  • RR 2 , R 31 , R 32 , R 33 , 17 and 18 are the same as described above.
  • R 31 and R 32 may be taken together to form a cycloalkyl group or a bridged ring. Of these, a cycloalkyl group is preferred.
  • the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring.
  • the cycloalkyl group, the bridged ring or the benzene ring may be substituted with 1 to 5 A 1k.
  • a 1 k is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Among the alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, a methyl group is more preferred. As the cycloalkyl group fused to the benzene ring, tetrahydronaphthalyl and indanyl are preferable.
  • the cycloalkyl group is more preferably a 3- to 8-membered ring. Specific examples include cyclopropynole, cyclopentinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • cycloalkyl group having a substituent preferably include 4-methylcyclohexyl and 4,4-dimethylcyclohexyl.
  • Specific examples of the cycloalkyl group condensed with a benzene ring preferably include 2-indanyl, 2-hydroxy-1-indanyl and the like.
  • the bridged ring preferably includes adamantyl, 2-norpornyl, 2-phencanyl and the like.
  • R 31 is a hydrogen atom
  • R 32 is A 1 k or a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B.
  • Alk is substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a benzoyl benzene group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a hydroxyl group as a substituent, or a heterocyclic group.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the group examples include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the group.
  • Examples of the carbocyclic group include a phenyl group.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms preferably, a methyl group, an ethyl group, an isopropynole group, an isoptyl group, a t-pentynole group, a neopentyl group, a 2-hydroxy-t-butyl group, and a 3-hydroxyneopentyl group , A 3,3-dimethyl-butyl group, and more preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and an isobutyl group.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a hydroxyl group as a substituent examples include a 2,2-dimethyl-3-hydroxy-1-propyl group.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a heterocyclic group as a substituent examples include a 2-tetrahydrofuryl monomethyl group.
  • the benzoyl nodogenated group a fluo benzyl group and a chloro benzyl group are more preferable, and a p-fluoro benzyl group and a p-chloro benzyl group are more preferable.
  • the carbocyclic group is preferably a phenyl group.
  • R 31 and R 32 are the same or different and are each a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from Alk or the above-mentioned group B. . In this case, Alk is more preferred.
  • Alk is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, a benzyl group or a benzyl halide group.
  • alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent is more preferable. More specifically, a methyl group, an ethyl group and a hydroxymethyl group are preferred, and a methyl group and an ethyl group are still more preferred.
  • benzyl halide group a fluorobenzyl group and a benzobenzyl group are more preferred, and a p-fluorobenzyl group and a p-chlorobenzyl group are more preferred.
  • carbon ring group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B, a phenyl group and a halogenated phenyl group are preferable, and among the halogenated phenyl groups, p-chlorophenyl is preferred.
  • the radical, o-chlorophenyl is preferred.
  • the R 33 is preferably a hydrogen atom, a cyano group, Alk, one COOR 36 , —CONR 37 R 38 , a carbon which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B.
  • a ring group or a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B, more preferably Al k, one COOR 36 or one CONR 37 R 38 It is more preferably one COOR 36 or —CONR 37 R 38 , and particularly preferably one COOR 36 .
  • R 33 is Al k, preferably a C ⁇ 4 alkyl group, hydroxy. 4 Alkyl groups and aminoalkyl groups.
  • the C 1-4 alkyl group preferably includes a methyl group and an ethyl group.
  • the hydroxyalkyl group includes a hydroxymethyl group.
  • Examples of the aminoalkyl group include a ⁇ , ⁇ -dimethylaminomethyl group.
  • a phenyl halide group and a phenyl group are preferable.
  • the halogenated phenyl group include an o-chloro phenyl group and a ⁇ -chloro phenyl group.
  • the R 36 of one COOR 36 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent of Group A.
  • the alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent in the group A preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples of the alkyl group include a methyl group, An ethyl group is more preferred.
  • Specific examples of such a single COOR 36 preferably include a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a pentinoleoxycarbon group.
  • R 37 and R 38 are the same or different and are each preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent of group A.
  • the alkyl group specifically, a methyl group, an ethyl group, and an isopropyl group are more preferable.
  • the substituent in Group A is preferably a hydroxyl group.
  • a 1-pyrrolidyl group and a 1-piperidyl group can be more preferably employed.
  • C ON R 37 R 38 include, preferably, an aminocarbonyl group, an N-methylaminocarbonyl group, a ⁇ , ⁇ -dimethylaminocarbonyl group, and a ⁇ -isopropylaminophenol- And benzyl-aminopropyl group, 11-pyrrolidinylcarbonyl group, 11-pyridylcarbonyl group, 2-hydroxyethylaminocarbonyl group and the like.
  • the carbocycle may be substituted with 1 to 5 A 1k.
  • pl, 2, p3, p4, p5, p6, p7, p8, p9 and Alk are the same as described above.
  • an adamantyl group and norpolnane are preferred.
  • R 1 R 2, R 32 , R 3 1 7 ⁇ Pi 1 8 are the same as defined above.
  • R 32 may be substituted by A 1 k or 1 to 5 substituents selected from the above group B as described above! /, Preferably a carbocyclic group.
  • Alk includes an alkynole group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, and a benzyl benzene group.
  • the alkyl group is preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or an isopropyl group.
  • the benzoyl nodogenate group a fluorobenzyl group and a chlorobenzyl group are more preferable, and a p-fluoropentyl group and a p-chlorobenzyl group are more preferable.
  • the carbocyclic group is preferably a phenyl group.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, and specific examples of the alkyl group include: Preferred are a methyl group and an ethyl group, and more preferred is a methyl group.
  • R 31 ′ and R 32 ′ together form a cycloalkyl group
  • the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring
  • the cycloalkyl group or the benzene ring is 1 to 5
  • a 1 k may be substituted with a hydroxyl group.
  • R 36 , R 7 , R 8 and Alk are the same as described above.
  • a 1 k is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Among the alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, a methyl group is more preferred.
  • the cycloalkyl group is more preferably a 3- to 8-membered ring.
  • Specific examples include cyclopropyl, cyclobutynole, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • cycloalkyl group having a substituent preferably include 4-methylcyclohexyl and 4,4-dimethylcyclohexyl.
  • cycloalkyl group fused to the benzene ring specifically, preferably 2
  • R 36 is preferably a hydrogen atom, the number of carbon atoms which may have a substituent in Group A
  • COOR 36 is preferably a carboxyl group or a methoxy group.
  • a ponyl group, an ethoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group is a ponyl group, an ethoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
  • R 31 ′′ is a carbocyclic group that may be substituted by 1 to 5 substituents selected from A 1 k or group B, and RRR 32 , R 36 , R 7 , and R 8 , A lk and group B are the same as above.
  • R 31 ′′ Alk is more preferred.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable, and more specifically, a methyl group and an ethyl group are more preferable. preferable.
  • R 32, A lk is more preferable.
  • Alk an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable. More specifically, a methyl group and an ethyl group are more preferable.
  • R 36 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples of the alkynole group include a methyl group and an ethyl group. Is more preferred.
  • R 6Q is preferably a hydrogen atom, and m is preferably 0 or 1.
  • Specific examples include the following groups. 2,2-dimethylethyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl group, 2-tetrahydrofuranylmethyl group.
  • R 2 is preferably a methyl group or a hydrogen atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • a substituted 2-oxoquinoline compound represented by the following general formula (1-5) can also be preferably used.
  • R 2 ′ and R 3 ′ together with an adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring, and the heterocyclic ring may be condensed with a benzene ring, a pyridine ring, or a cycloalkyl;
  • the heterocycle, benzene ring, pyridine ring or cycloalkyl may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D. I 1 , R 7 , R 8 and group D are the same as described above.
  • the heterocyclic ring formed together with the adjacent nitrogen atom is preferably a 5-membered ring or a 6-membered ring, and includes, for example, a 1-pyrrolidinyl group and a 1-piperidyl group.
  • the substituents selected from group D include a halogen atom, an alkyl group having preferably 1 to 6, more preferably 1 to 3, carbon atoms, an alkyloxy group, a carboxyl group, a hydroxyl group, an alkoxyalkyl group.
  • Group, carboxyl-alkyl group, hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, phenyl group, benzyl group, alkylaminocarbyl group, 1-pyrrolidinyl group and 1-piperidyl group are preferred.
  • the alkyloxy moiety of one carbonyl group is preferably an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms or a benzyl group.
  • the alkoxy portion of the alkoxyalkyl group is an alkyl of 1-3 carbon atoms
  • the alkyl moiety of the alkoxyalkyl group is preferably an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • the alkyl of the alkylaminocarbonyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the heterocyclic ring is condensed with a benzene ring, a pyridine ring or a cycloalkyl, among these, it is preferable that the heterocyclic ring is condensed with a benzene ring or a cycloalkyl, and the cycloalkyl group is a cyclohexyl ring. preferable.
  • 3 ⁇ 4 of the substituent is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2.
  • One such NR 2 'R 3 ' has the following structure, for example. 50
  • n is an integer of 1 to 3, preferably 1 or 2, and more preferably 2.
  • R 41, R 42 are each independently a hydrogen atom, A lk, One COOR 45, one C ON R 4 6 R 47, a halogen atom, one OR 48, or 1 to 5 substituents selected from the group B It is a carbocyclic group which may be substituted by a substituent.
  • R 45 , R 46 , and R 47 are each independently a hydrogen atom or A 1k, and R 48 is a hydrogen atom or a 4- alkyl group.
  • R 41 and R 42 examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a methoxymethyl group, a hydroxymethyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
  • R 43 and R 44 are each independently a hydrogen atom, Alk, a halogen atom, or
  • R 43 and R 44 include a methyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a chlorine atom, a fluorine atom and the like. .
  • R 49 and R 5Q are each independently a hydrogen atom or Alk, preferably a hydrogen atom or a methyl group, more preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a group represented by the following formula, more specific examples include the following groups. However, R 31 , R 32 and R 33 are the same as described above.
  • Me methyl group, Et: ethyl group, i-propyl: isopropyl group, Bn: benzyl group, 1-Pyrrolidinyl: 1-pyrrolidinyl group, 1-Piperridyl: 1-piperidyl group, 4-Me-cHex: 4 Hexinole group, 4,4-diMe-cHex: 4,4-dimethinyl hexyl group, p-F-Ben group: p-fluorobenzyl group, p-C1-Ben group: p-chlorobenzyl group , I-butyl: isobutyl group, p-chloro mouth phenol group: p-Cl-Ph group, o-neck mouth phenyl group: o-Cl-Ph group.
  • R 31, R 32 is due if number R 31 R 32 1 which forms a cycloalkyl group together
  • R 2 and R 3 are linked together with an adjacent nitrogen atom More specifically, the following groups may be mentioned.
  • Heterocycles include 1-piperidyl, 2-methyl-1-piperidyl, 3-methyl-11-piperidyl, 4-methyl to 1-1-piridyl, 2-ethyl-11-piperidyl, 3- 1-piperidyl group, 4-ethyl-1-piperidyl group, 2-propyl-11-piperidyl group, 3-propyl-11-piperidyl group, 4-propyl-1-piperidyl group, 2-propyloxy group 1-piperidyl group, 3-piperidyl group, 4-piperidyl group, 4-piperoxyl to 1-piperidyl group, 2-ethoxycarbo 2-l 1-piperidyl group, 3-ethoxycarbol-l 1-piperidyl group , 4-ethoxycarbone 1-piperidyl group, 2-hydroxy-11-piperidyl group, 3-hydroxy-1-piperidyl group, 4-hydroxy-1-piperidyl group, 2-hydroxymethyl-1-piperidyl group, 3-hydroxy Mud 1-piperidyl group, 4-hydroxymethyl-1-pipe
  • groups having the following structures such as octahydro-11-quinolyl, octahydro-2-isoquinolyl, and 31-tert-butylaminocarbonyl-2-octahydro-2f soquinolyl, can also be preferably used.
  • t-Bu represents a t-butyl group.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group, or a hydroxyl group.
  • halogen atom a chlorine atom is preferable.
  • alkoxy group examples include an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms, and among these, a methoxy group is preferable.
  • the R 8 preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, One O- Al k, one NR ql - Al k, -O- carbocyclic group one O- heterocyclic group, One OS0 2 - A 1 k, carboxyl group, 1 COOA 1 k.
  • a chlorine atom is preferred among the halogen atoms.
  • -0-A 1 k includes an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms having a halogen atom as a substituent, and a carbon atom having 1 carbon atom having a carbocyclic group as a substituent.
  • 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 alkoxy groups and hydroxyl groups as substituents A alkoxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having a carbocyclic group and a hydroxyl group in the substituent, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms in the substituent, the above group A carbocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from B, 1- O-substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms substituted An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms in the group; — an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having OCOA 1 k as a substituent; — an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having CON RaSR 39 in a substituent.
  • the group is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent of COR al7 and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having one NR al8 S02R a19 as a substituent. .
  • alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms having a carbocyclic group as a substituent a cyclic propylmethyloxy group and the like can be mentioned.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having a hydroxyl group as a substituent preferably includes a 2-hydroxyethyloxy group.
  • a cycloalkyl group is preferable as the carbocyclic group.
  • a 3-hydroxy-2-cyclopropylpropyloxy group is preferable.
  • alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms having an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent ethoxyxetoxy groups and the like can be mentioned.
  • a phenyl group is used as the carbon ring group.
  • the substituent of the carbocyclic group is preferably a halogen atom, more preferably a chlorine atom. Specific examples include a phenyloxy ethoxy group and a p-chloro phenyloxy ethoxy group.
  • a dialkylaminoalkyloxy group is preferable, for example, a getylaminoethyloxy group and the like. Is mentioned.
  • A1k is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and among them, a methyl group is preferred.
  • a specific example is a methylcarbonyloxyethoxy group.
  • R a 8 R a9 are independently of each other, preferably a hydrogen atom or A 1 k.
  • Alk is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and among them, a methyl group, an ethyl group, a butyl group and an isopropyl group are preferable.
  • Ral8 is preferably a hydrogen atom
  • Ral9 is preferably a methyl / le group.
  • R ql is preferably a hydrogen atom
  • Al k is preferably an alkyl group having 16 carbon atoms. Examples thereof include a butylamino group and a pentylamino group.
  • the —O— carbocyclic group is preferably a cyclopentyloxy group or the like.
  • a 4-piperidyloxy group and the like are preferable.
  • One OS0 2 - The A 1 k of the A 1 k, an alkyl group having a carbon number of 1 to 6, preferably an alkyl group having a carbon number of 1 to 6 having a substituent Ha androgenic atom, the halogen atom fluorine atom Is preferred. Specifically CF 3 (CH 2) 3 S0 3 - , and the like.
  • Alk is preferably an alkyl group having 16 carbon atoms, and among them, a methyl group is preferable. Specifically, a methoxycarbonyl group is preferred.
  • R sl include a hydrogen atom and Alk, preferably a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group, and more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • n is an integer of 04, preferably 13.
  • alkylenedioxy examples include methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, butylenedioxy, mono-O—CH (CH 3 ) —O——OC (CH 3 ) 2 —O— .
  • R 7 and R 8 are bonded to each other to form
  • R sl include a hydrogen atom and Alk, preferably a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group, and more preferably a hydrogen atom or a methoxy group.
  • R s2 include a hydrogen atom and Alk, preferably a hydrogen atom and a 4- alkyl group, and more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group.
  • n is an integer of 0-4, preferably 1-2.
  • R 1 examples include a hydrogen atom or A 1 k.
  • Alk is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms having a hydroxyl group as a substituent, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a halogen atom as a substituent.
  • an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is more preferable.
  • Preferred examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms having a hydroxyl group as a substituent include a hydroxyethynole group.
  • an alkyl group substituted with fluorine is preferable.
  • an alkyl group substituted with fluorine is preferable.
  • 5,5,5-trifluoropentyl group F 3 C—C 4 H 8 —
  • R al is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include a methoxymethyl group, a methoxyxyl group, an ethoxymethyl group, and an ethoxyxyl group.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent an OCOR a2 preferably has R a2 is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, for example, Mechirukarupo Niruokishimechiru group, methylcarbonyl O key Chez Chill And the like.
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having COOR a3 as a substituent those in which Ra3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms are preferable, and examples thereof include a carboxymethyl group and a carboxyethyl group.
  • R 1 is more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, a hydroxyethyl group, Examples thereof include 4,4-trifluorobutyl group, methoxymethyl group, ethoxyxyl group, methylcarbonyloxyl group, carboxypropyl group, and ethoxycarbonylpropyl group.
  • the substituted 2-oxoquinoline compound represented by the general formula (I) according to the present invention (hereinafter sometimes referred to as “compound I” or “compound I”) can be produced, for example, as follows. However, the present invention is not limited to these.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 have the same meanings as in the formula (I), and R P1 and R P2 are the same or different, respectively, hydrogen, Alk (for example, a methynole group, an ethyl group, a benzyl group, etc.) or a carboxylic acid protecting group (for example, a toshimethylsilyl group).
  • Alk for example, a methynole group, an ethyl group, a benzyl group, etc.
  • a carboxylic acid protecting group for example, a toshimethylsilyl group.
  • a nitro compound can be obtained by reacting compound [II] with fuming nitric acid in a solvent in the presence of concentrated sulfuric acid.
  • the solvent examples include ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; and acetic acid.
  • ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, and diglyme
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane
  • acetic acid Ethyl, methyl acetate Ester solvents such as chill and butyl acetate
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol
  • acid solvents such as acetic acid and acetic anhydride, with acetic acid being preferred.
  • the reaction temperature is generally -50 to 200 ° C, preferably -10 to 60 ° C.
  • the reaction time is generally 15 minutes to 48 hours, preferably 1 to 8 hours.
  • the compound [III] can be obtained by reacting the obtained nitro compound with an alkyl bromide such as bromopentane in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Suitable bases include, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, hydrogen bicarbonate, sodium hydroxide, hydroxylate, lithium hydroxide, sodium hydride, n-butyllithium, Butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like, and preferably potassium carbonate.
  • Suitable solvents include, for example, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and hexane; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; dichloromethane; , Carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and other halogen solvents; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and acetone; methanol, ethanol, Examples thereof include alcohol solvents such as isopropyl alcohol and t-butanol, and dimethylformamide is preferable.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and hexane
  • ether solvents such as getyl ether, 1,
  • the reaction temperature is usually from 110 to 200 ° C, preferably from 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 15 minutes, preferably 1 to 8 hours.
  • Compound [IV] can be condensed with malonic acid derivative [V] in the presence of a suitable acid or base to give compound [VI].
  • suitable acid or base examples include getyl malonate, dimethyl malonate, dibenzyl malonate, ethyl cyanoacetate, methyl cyanoacetate and the like, and preferably dimethyl malonate is used.
  • Suitable acids include, for example, benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the like, preferably benzoic acid.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, ammonium acetate, sodium acetate, piperidine, pyridine, pyrrolidine, n-methinolemo ⁇ holin, monorephorin, and triethylamine. Preferably it is piperidine.
  • the solvent examples include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, hexane, and heptane; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; ethyl acetate, methyl acetate, Ester solvents such as butyl acetate; polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetate nitrile, and acetone; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; and preferably toluene. It is.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, hexane, and heptane
  • ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and diglyme
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 120 ° C.
  • the reaction time is generally 2 hours to 48 hours, preferably 24 hours.
  • the compound [VI] can be obtained by hydrolyzing the compound [VI] in a solvent in the presence of a suitable base.
  • the solvent examples include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol, or water or a mixed solvent thereof.
  • Suitable bases include, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, Examples include lithium hydroxide and the like, and preferably sodium hydroxide.
  • Compound [I] can be obtained by reacting compound [VII] with compound [VIII] as an activated carboxylic acid derivative.
  • Examples of the activated carboxylic acid derivative include, for example, an acid halide obtained by treating a carboxylic acid with thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride or the like; Condensation with hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, etc., with condensing agents such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) hydrochloride And a mixed acid anhydride obtained by reacting a carboxylic acid with ethyl ethyl carbonate, piperoyl lauride, isobutyl carbonate and the like.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • a mixed acid anhydride obtained by
  • Examples of the base include organic amines such as triethylamine, tert-butylamine, pyridin, and N-methylmorpholine, and preferably tert-butylamine.
  • the solvent examples include hydrocarbon solvents such as benzene, tonolene, hexane, and xylene; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; dichloromethane, chloroform, and tetrachloride Halogen solvents such as carbon and 1,2-dichloromethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; and polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and aceton. Preferred is dimethylformamide.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, tonolene, hexane, and xylene
  • ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and diglyme
  • the reaction temperature is usually from 0 to 100 ° C, preferably from 0 to 50 ° C.
  • the time is usually from 15 minutes to 24 hours, preferably from 1 to 12 hours.
  • alkylating agent examples include alkyl iodide such as methyl iodide, alkyl bromide such as methyl bromide, bromide tyl, propyl bromide, butyl bromide and pentyl bromide, and chloride such as pentyl chloride.
  • alkyl, dialkyl sulfate such as dimethyl sulfate and the like are used, and alkyl bromide is preferably used.
  • Examples of the base include sodium carbonate, carbonated lithium, lithium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydride, and n-butyl lithium. Titanium, s-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, and the like are preferable, and lithium carbonate is preferably used.
  • the solvent examples include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and hexane; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran and diglyme; Halogen solvents such as carbon chloride and 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitril, and acetone; methanol, ethanol, and isopropyl Examples thereof include alcohol solvents such as alcohol and t-butanol, and dimethylformamide is preferably used.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and hexane
  • ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran
  • the reaction temperature is usually from 120 to 100 ° C, preferably from 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually from 15 minutes to 48 hours, preferably from 1 to 6 hours.
  • the compound [I] produced as described above is separated and purified by a known means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. be able to.
  • Compound [I] or [I one pharmaceutically acceptable salt, and various isomers of compound [I] or [I] can be produced by a conventionally known method.
  • the substituted 2-oxoquinoline compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can be used in mammals to treat disease areas known to involve cannabinoid receptors, particularly disease areas involving peripheral cell-based tissues (immunology). It has medicinal effects in diseases, various inflammations and allergic diseases.
  • substituted 2-oxoquinoline compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof selectively act on cannabinoid receptors, particularly peripheral receptors, have few central side effects, and have excellent allergic disease-treating effects. It has an immunomodulating effect and an anti-inflammatory effect.
  • substituted 2-oxoquinoline compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof are cannabinoid receptor (particularly peripheral cannabinoid receptor) modulators, therapeutic agents for allergic diseases, immunomodulators, therapeutic agents for autoimmune diseases, and anti-inflammatory agents. It is useful as
  • a tricyclic fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof When used as a pharmaceutical preparation, it is usually a pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, bulking agent, disintegration known per se. Agents, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, coloring agents, sweeteners, thickeners, flavoring agents, solubilizers, and other additives, specifically water, vegetable oils, ethanol or base Alcohol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, lactose, starch, etc., carbohydrates, magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum, etc.
  • the compound of the present invention can also be applied as a veterinary medicine.
  • room temperature means a temperature range of about 20 to 30 ° C.
  • the solid obtained by concentration under reduced pressure was washed with a mixed solvent of 40 ml of n-hexane and 6 ml of ethyl acetate to obtain the target substance 12 as a yellow solid (JTP-64338A, 3.30 g, yield 75%).
  • Example 6 Compound 21 (100 mg, 0.33 nimol) obtained in Reference Example 10 was suspended in dimethylformamide (lml), and 1-bromopentane (48 ⁇ l, 0.39 mmol) and potassium carbonate (137 mg, 0.37 mmol) were added. 99 mmol), and the mixture was heated and stirred at 65 ° C for 30 minutes. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate.
  • dimethylformamide lml
  • 1-bromopentane 48 ⁇ l, 0.39 mmol
  • potassium carbonate 137 mg, 0.37 mmol
  • Compound 30 was produced in the same manner as in Reference Examples 1 to 3, and was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 4 to obtain Compound 31.
  • Table 41 and Table 42 show the NMR data of the obtained compounds (unless otherwise specified, DMSO-d 6, measured at 300 MHz).
  • Table 41 Compound No. Melting point (° c) ⁇ R data
  • the Ki value of the compound of the present invention was determined in the same manner as described below. As a result, a compound having a value of 1 M or less was obtained.
  • Human central cell cannabinoid receptor human CB 1-CHO, hereinafter hCB1
  • human peripheral cell cannabinoid receptor human CB2-CHO, hereinafter hCB2
  • Round-bottom 96-well plate specimen hCB l: 120 ⁇ g / mL s
  • h CB 2 l5 ⁇ g / mL
  • labeled ligand [3H] CP55940, InM
  • unlabeled CP55940 or test substance was added, 3 Incubated at 0 ° C for 90 minutes.
  • Assay buffer used was 50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA-4Na, 3 mM MgCl 2 , 0.2% Alubumin Bovine, 0.2% ethanol, H 7.4. After completion of the incubation, the mixture was filtered through a filter (Packard, Unifilter 96GF / B), dried and then added with scintilation solution (Packard, Microsint-20), and the radioactivity of the sample was measured (Packard, Top count A9912V). Non-specific binding was obtained by adding an excess amount of CP55940 (10 ⁇ ), and specific binding was calculated by subtracting non-specific binding from total binding obtained by adding only labeled ligand.
  • the test substance was dissolved in DMSO so that the final concentration of DMSO was 0.1%.
  • the IC50 value was determined from the ratio of the bound test substance to the specific binding, and the Ki value of the test substance was calculated from the IC50 value and the Kd value of [3H] CP55940.
  • the Ki value for central cell type receptors and the Ki value for peripheral cell type receptors were determined. The results are shown in Tables 43 and 44.
  • the substituted 2-oxoquinoline compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention selectively act on cannabinoid receptors, particularly peripheral receptors, and have side effects in the central system. It has little use and has excellent immunomodulatory, anti-inflammatory and anti-allergic effects. Therefore, it is useful as a cannabinoid receptor (particularly peripheral cannabinoid receptor 1) modulator, an allergic disease therapeutic agent, an immunomodulator, an autoimmune disease therapeutic agent or an anti-inflammatory drug. Furthermore, a modulator that acts as an impargonist can be a powerful and safe drug that is effective for chronic and refractory allergic diseases, which is ineffective with existing therapeutic agents for allergic diseases.

Abstract

A novel compound which selectively acts on cannabinoid receptors, especially a peripheral-type receptor; and a medicinal composition thereof. The compound is a substituted 2-oxoquinoline compound represented by the general formula [I]: (wherein the symbols are the same as defined in the description) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

明細書 置換 2—ォキソキノリン化合物おょぴその医薬用途 技術分野  Description Substituted 2-oxoquinoline compounds and their pharmaceutical uses
本発明は、 新規な置換 2—ォキソキノリン化合物およびその医薬用途に関する。 また、 ある種の置換 2—ォキソキノリン化合物の新規用途に関する。 より詳しく は、 カンナビノイドレセプター、 特に末梢型レセプターに選択的に作用し、 中枢 系の副作用が少なく、 抗アレルギー作用、 免疫調節作用および抗炎症作用を有す る新規置換 2—ォキソキノリン化合物およびその医薬用途に関する。 背景技術  The present invention relates to novel substituted 2-oxoquinoline compounds and their pharmaceutical uses. It also relates to novel uses of certain substituted 2-oxoquinoline compounds. More specifically, a novel substituted 2-oxoquinoline compound that selectively acts on cannabinoid receptors, particularly peripheral receptors, has few central side effects, has antiallergic, immunomodulatory and anti-inflammatory effects, and its pharmaceutical use About. Background art
従来、 大麻成分としてカンナピノイドと呼ばれる一連の C、 H、 Oからなる化 合物群が知られている。 このうちテトラヒドロカンナビノール （TH C) が幻覚 作用の主体であること、 また、 大麻草中に含有される主成分は△ 9一 TH Cであ ることが知られている。 この Δ 9— T H Cは、 運動矢調、 被刺激性の増大、 制吐、 鎮痛、 体温低下、 呼吸抑制、 力タレプシー惹起作用、 血管拡張作用、 免疫抑制作 用等の作用を有することが報告されている。  Conventionally, a group of compounds consisting of a series of C, H, and O called cannapinoids is known as a cannabis component. Of these, tetrahydrocannabinol (THC) is known to be the main hallucinogen, and it is known that the major component contained in cannabis is △ 91-THC. It has been reported that this Δ9-THC has effects such as motor tone, increased irritability, antiemetic, analgesic, hypothermia, respiratory depression, stimulatory action, vasodilatory action, and immunosuppressive action. ing.
く大麻及ぴカンナビノィドについて > About Cannabis and Cannabinoid>
大麻は古代から鎮痛、 解熱、 催眠等に用いられ、 薬として利用されてきた。 日 本では、 1886 - 1951年まで薬局方に印度大麻として収載され、 鎮痛 ·麻酔剤として 使用された。 また、 アメリカ合衆国では、 1850- 1942年まで薬局方でリウマチ、 喘 息、 扁祧炎などの薬として大麻のアルコール溶剤が認められていた。  Cannabis has been used since ancient times for pain relief, antipyretics, hypnosis, etc., and as a medicine. In Japan, it was listed as Indian Cannabis in the Pharmacopoeia from 1886 to 1951, and was used as an analgesic and anesthetic. In the United States of America, alcoholic solvents for cannabis were recognized as drugs for rheumatism, asthma, and tonsillitis in the Pharmacopoeia from 1850 to 1942.
一方、 大麻あるいはその精神作用発現の主要成分と考えられる Δ9—テトラヒド 口カンナビノール （THC) は、 視覚 ·聴覚の異常、 時間 .空間的認知の異常、 被喑 示性の増大、 思考能力 ·自発性の低下ならび記憶障害を誘発し、 精神機能に著明 な変化を起こすことが知られる。 その他の薬理作用も極めて多様であり運動失調、 被刺激性の増大、 体温低下、 呼吸抑制、 心拍数増大、 力タレプシー惹起作用、 血 圧上昇、 血管拡張作用、 免疫抑制作用、 ロ渴等が報告されており、 現在では、 そ の使用に制限が設けられている。 On the other hand, Δ9-tetrahide oral cannabinol (THC), which is considered to be the main component of cannabis or its psychoactive effects, has visual and auditory abnormalities, temporal and spatial cognitive abnormalities, increased detectability, thinking ability, and spontaneity. Induces sexual decline and memory impairment, prominent in mental function Is known to cause significant changes. Other pharmacological effects are also extremely diverse, including reports on ataxia, increased irritability, decreased body temperature, respiratory depression, increased heart rate, stimulatory effects on blood pressure, increased blood pressure, vasodilatory effects, immunosuppressive effects, and the like At present, there are restrictions on its use.
大麻に含まれる一連の幻覚発現物質はカンノビノイドと総称され、 現在、 THCを はじめとする 60種以上のカンナビノィドが見出されている。  A series of hallucinogenic substances contained in cannabis are collectively called cannobinoids, and more than 60 cannabinoids including THC have been found at present.
天然のカンナビノィドよりも強力な種々の人工的リガンドが開発され、 そのレ セプターが探索された。 結果、 1988年にラット脳の膜成分にカンナピノイドレセ プターの存在が示され、 その後 1991年にはヒト cDNAがクローニングされた。 —方、 それと 44%の相同性を有する蛋白質が、 ヒト前骨髄性白血病細胞 HL60から見出さ れ、 その後、 脾臓などの末梢組織で分布することが確認された。 1993年、 脳の受 容体を CB1、 末梢組織に見出される受容体を CB2と呼ぶことが Munroらによつて提唱 され、 現在はこの名称が一般に使われている。  A variety of artificial ligands have been developed that are more potent than natural cannabinoids, and their receptors have been sought. As a result, in 1988, it was shown that a cannapinoid receptor was present in the membrane components of rat brain, and in 1991, human cDNA was cloned. On the other hand, a protein having 44% homology with it was found in human promyelocytic leukemia cell HL60, and subsequently, it was confirmed that it was distributed in peripheral tissues such as spleen. In 1993, Munro et al. Proposed that the brain receptor be called CB1 and the receptor found in peripheral tissues be called CB2, and this name is now commonly used.
CB1の体内分布は脳以外に、 ヒト精巣、 ヒト前立腺 ·卵巣 ·子宫 ·骨髄 '胸腺. 扁祧 ·下垂体 ·副腎 ·心 ·肺 ·胃 ·大腸 ·胆管 · 白血球などの多くの組織で探知 されているがそのレベルは脳よりもはるかに低い。 これに対し CB2はラット脳には 存在せずに脾の辺縁帯の単球に見出された。 ヒトの脾 ·白血球 ·羸祧 ·胸腺 ·膝 では、 CB2は CB1よりはるかに高いレベルで存在する。  The distribution of CB1 is detected in many tissues other than the brain, such as human testis, human prostate, ovary, ovary, bone marrow, and thymus. But its level is much lower than the brain. In contrast, CB2 was absent in rat brain but found in monocytes in the marginal zone of the spleen. In human spleen, leukocytes, emulsions, thymus, and knees, CB2 is present at much higher levels than CB1.
受容体の 2つのサブタイプ （CB1と CB2) の実体と、 ァナンダミド、 2 -ァラキド ノィルグリセロール等の内因性リガンドの存在が確認され、 その生理的役割につ いての検討がなされた。 その結果、 CB2が T細胞及ぴ B細胞の増殖を抑えてアポト シスを誘導し免疫抑制作用を示すこと、 CB1欠損のノックァゥトマウスではカン ナビノィド投与で見られる中枢作用が示されないこと、 CB2欠損のノックアウトマ ウスではカンナピノイドによるヘルパー T細胞活性化抑制がみられないこと等 様々な知見が得られつつある。  The existence of two subtypes of receptor (CB1 and CB2) and endogenous ligands such as anandamide and 2-arachidonylglycerol were confirmed, and their physiological roles were examined. As a result, CB2 suppressed the proliferation of T cells and B cells, induced apoptosis and exhibited immunosuppressive effects, CB1 deficient knockout mice did not show the central effect seen with cannabinoid administration, CB2 deficiency Various findings are being obtained, such as the lack of suppression of helper T cell activation by cannapinoids in knockout mice.
現在、 これらの知見から CB1と CB2の分布と機能の違いを考え、 それぞれに特異 的なァゴ-スト、 アンタゴニスト、 或いはインバースァゴ-ストの医薬品への応 用が試みられている。 CB1と関連してパーキンソン病、 アルツハイマー病、 記憶障 害、 老人性痴呆、 多発性硬化症、 食欲減退、 疼痛など、 CB2関連として免疫疾患、 リウマチ、 炎症などが、 創薬開発の対象として考えられている。 中でも、 CB2に選 択的に作用する薬剤、 すなわち末梢細胞型 （末梢型、 末梢性とも言う。 ） カンナ ビノィドレセプターに選択的な調節物質は、 中枢作用を示さない安全な薬剤とし て期待されている。 ここで、 カンナビノイドが極めて低濃度で CB1への中枢作用を 示すことから、 CB2選択的調節物質の中でも、 より CB1作用が少ないことが望まれ る。 At present, considering the differences in distribution and function of CB1 and CB2 based on these findings, Attempts have been made to apply classical agonists, antagonists, or inverse agonists to pharmaceuticals. CB1-related Parkinson's disease, Alzheimer's disease, memory impairment, senile dementia, multiple sclerosis, loss of appetite, pain, etc.Immune diseases, rheumatism, inflammation, etc. related to CB2 are considered for drug development ing. Among them, drugs that selectively act on CB2, that is, modulators that are selective for the peripheral cell type (also referred to as peripheral type or peripheral type) cannabinoid receptor are expected to be safe drugs without central action Have been. Here, since cannabinoids show a central effect on CB1 at extremely low concentrations, it is desirable that the CB1 effect be lower among CB2-selective modulators.
なお、 現在、 非選択的カンナビノイドレセプターリガンドとして、 A 9—THC、 C P55940、 WIN55212-2, HU- 243、 HU- 210等が、 CBl選択的リガンドとして、 SR141716 A、 LY320135N ァラキドノィル- 2， -クロ口ェチルアミド、 CP56667等が、 CB2選択的 リガンドとして、 SR144528、 AM630、 HU - 308、 Jlffl-051N L-768242等が知られてい る （例えば、 非特許文献 1及び非特許文献 2参照。 ) 。 Currently, non-selective cannabinoid receptor ligands include A9-THC, CP55940, WIN55212-2, HU-243, HU-210, etc., and CBl-selective ligands include SR141716A, LY320135 N arachidonol-2,- black port Echiruamido, etc. CP56667 is a CB2 selective ligands, SR144528, AM630, HU - 308 , Jlffl-051 N L-768242 and the like that have been known (for example, non-patent documents 1 and 2 reference.) .
<ァレノレギーについて > . <About Arenoleggie>
ここで、 アレルギー疾患、 特にアレルギー性皮膚炎及びアレルギー性喘息につ いて説明をする。  Here, allergic diseases, in particular, allergic dermatitis and allergic asthma will be described.
了レルギ一とは、 抗原抗体反応に基づく生体の過敏性の反応として認識され、 単球 'マクロファージ ·好中球のなどの集積を特徴とする通常の炎症反応とは異 なり、 ァレルギ 反応では、 好酸球 ·好塩基球 ·肥満細胞の寄与するところが大 ぎい。  In contrast to the normal inflammatory response characterized by the accumulation of monocytes, macrophages, neutrophils, etc., the allergic reaction is Eosinophils, basophils, and mast cells contribute significantly.
アレルギー反応は、 現在、 一般的に 4つの型に分類され、 生体ではこれら 4つの 反応が互いに独立して起こるのではなく、 いくつかの型の反応が同時に起こって いることもある。  Allergic reactions are now generally classified into four types. In living organisms, these four reactions do not occur independently of each other, and several types of reactions may occur simultaneously.
抗原 （アレルゲン） が体内に侵入すると、 まずマクロファージ等の抗原提示細 胞に取り込まれる。 抗原提示細胞は、 取り込んだ抗原の情報を T細胞に伝える。 さらに T細胞は B細胞に対して抗原特異的 IgE抗体を作るように命じる。 IgE抗体 は肥満細胞と結合し、 これにより肥満細胞は感作状態となる。 When an antigen (allergen) enters the body, it is first taken up by antigen presenting cells such as macrophages. Antigen presenting cells transmit the information of the taken-in antigen to T cells. In addition, T cells instruct B cells to produce antigen-specific IgE antibodies. IgE antibodies bind to mast cells, which renders mast cells sensitized.
再び抗原が侵入し、 肥満細胞上の IgE抗体と抗原とが結合すると、 肥満細胞から ヒスタミン、 好酸球走化因子、 ロイコトリェンなどの様々な化学伝達物質ゃィン ターロイキンなどのサイト力インが放出される。  When the antigen re-enters and the IgE antibody on the mast cell binds to the antigen, mast cells release cytokins such as histamine, eosinophil chemotactic factor, leukotriene, and various other chemical mediators, interleukin. Is done.
例えば、 化学伝達物質が気管支に作用すれば、 気管支平滑筋が収縮し、 粘膜の 腫れ、 痰の分泌などによって気道が狭くなり喘息発作を起こす。 皮膚に作用する と炎症や腫れ、 痒みが起き、 尊麻疹等の皮膚疾患を起こす。 鼻の粘膜に作用する と血管透過性が亢進し、 血液中の水分が集まり鼻粘膜が腫れて鼻づま 'りを起こし たり、 神経刺激によってクシャミ、 鼻汁が大量に出るアレルギー性鼻炎をもたら す。 消化管でこの反応が起こると腸の平滑筋が収縮して腸の動き （蠕動） が異常 に高まり、 腹痛、 嘔吐、 下痢などの消化管アレルギーをもたらす。  For example, when chemical mediators act on the bronchi, bronchial smooth muscle contracts, swelling of mucous membranes, secretion of sputum, etc., narrowing the airway and causing asthma attacks. Inflammation, swelling and itching occur on the skin, causing skin diseases such as measles. When it acts on the nasal mucosa, it increases vascular permeability, collects water in the blood and swells the nasal mucosa, causing nasal congestion, and allergic rhinitis with sneezing and a large amount of nasal discharge due to nerve stimulation. . When this reaction occurs in the gastrointestinal tract, intestinal smooth muscle contracts and intestinal movement (peristalsis) abnormally increases, resulting in gastrointestinal allergies such as abdominal pain, vomiting, and diarrhea.
この反応は抗原が侵入して 30分以内におこるため、 即時型アレルギー反応或い は I型アレルギー反応と言われる。 通常、 即時型反応は 1時間ほどで収まる。 代表 的な疾患としてはアナフィラキシー、 アレルギー性鼻炎、 花粉症、 尊麻疹、 ァレ ルギー性胃腸症等が挙げられる。  This reaction is called an immediate allergic reaction or a type I allergic reaction because it occurs within 30 minutes after the antigen enters. Usually, an immediate reaction can be settled in about an hour. Representative diseases include anaphylaxis, allergic rhinitis, hay fever, prurigo, allergic gastroenteropathy and the like.
しかし、 数時間から数日後には肥満細胞から放出された好酸球走化因子やサイ トカインに引き寄せられて、 毒性の強い化学物質を持つ好酸球がアレルギー反応 の部位に集まり、 化学物質を放出して組織障害を引き起こす。 これを 「遅発型ァ レルギ一反応」 という。 この反応が気管支で起これば粘膜上皮が剥離して、 抗原 がさらに容易に侵入できるようになり、 アレルギー反応が長引き、 気道の過敏性 が亢進し、 喘息が難治化する。 これを遅発型喘息反応という。 例えば、 この遅発 型反応は、 喘息においては主に 4一 8時間後であり、 アトピー性皮膚炎においては 主に 12— 48時間後に起こる。  However, after a few hours to several days, eosinophils, which are released from mast cells, are attracted to eosinophil chemotactic factors and cytokines, and eosinophils, which have highly toxic chemicals, gather at the site of allergic reactions and release the chemicals. Release and cause tissue damage. This is called "late-onset allergic reaction." When this reaction occurs in the bronchi, the mucosal epithelium detaches, making it easier for antigen to penetrate, prolonging allergic reactions, increasing airway irritability, and making asthma intractable. This is called a late asthmatic reaction. For example, this late response occurs mainly after 418 hours in asthma and mainly 12-48 hours in atopic dermatitis.
II型アレルギー反応は細胞溶解型ともいわれ、 抗原に結合した IgMまたは IgG抗 体に捕体が作用し、 細胞膜に穴を開けて細胞を溶かす反応である。 これとは別に 抗体の結合をうけた細胞にマク口ファージゃキラー細胞が作用して傷害物質を放 出し、 細胞や組織を破壌する反応もある。 代表的な疾患として溶血性貧血、 血小 板減少性紫斑病、 重症筋無力症、 グッドパスチェア症候群などが挙げられる。 Type II allergic reaction, also called cell lysis, is a reaction in which a capturer acts on an IgM or IgG antibody bound to an antigen to make a hole in the cell membrane and lyse the cell. Aside from this There is also a reaction in which macular phage ゃ killer cells act on cells that have received antibody binding to release damaging substances and break down cells and tissues. Representative diseases include hemolytic anemia, thrombocytopenic purpura, myasthenia gravis, and Goodpathia's syndrome.
III型アレルギー反応は、 抗原と抗体 （IgG抗体） が結合した抗原抗体複合体が 食細胞に処理されきれずに組織に沈着し、 そこへ捕体やマクロファージ、 好中球 が集まって炎症を起こし、 組織を障害する。 代表的な疾患として溶連菌による急 性糸球体腎炎、 関節リウマチや膠原病、 血清病、 ウィルス性肝炎、 アレルギー性 肺胞炎などが挙げられる。  In a type III allergic reaction, an antigen-antibody complex in which an antigen and an antibody (IgG antibody) are bound cannot be processed by phagocytic cells and deposits in tissues, where traps, macrophages, and neutrophils gather to cause inflammation. Disturb the organization. Representative diseases include acute glomerulonephritis due to streptococcus, rheumatoid arthritis, collagen disease, serum sickness, viral hepatitis, and allergic alveolitis.
IV型アレルギー反応は、 1一 3型と異なり抗体は関与しない。 感作が成立した状 態で再度抗原が侵入すると、 T細胞はサイト力インを放出して、 リンパ球、 好中 球、 マクロファージなどの免疫細胞を遊走し抗原を破壌するが、 同時に炎症を起 こし組織破壊を引き起こす。 侵入した抗原が細胞であれば、 キラー T細胞が抗原 を破壌する。 反応が完了するのには通常 1一 2日かかり、 「遅延型アレルギー反 応」 とも呼ばれる。 ッベルクリン反応、 結核病変、 臓器移植後の拒絶反応、 うる しかぶれ、 化粧品かぶれ等の皮膚炎などは IV型アレルギー反応である。  Type IV allergic reactions, unlike types 1-3, do not involve antibodies. When sensitization is established and the antigen re-enters, the T cells release cytotoxicity, migrate immune cells such as lymphocytes, neutrophils, and macrophages to break down the antigen, but at the same time cause inflammation. Causes tissue destruction. If the invading antigen is a cell, killer T cells break down the antigen. The reaction usually takes one to two days to complete and is also called a "delayed allergic response." Tuberculin reaction, tuberculosis lesions, rejection after organ transplantation, dermatitis such as irritation, cosmetic rash, etc. are type IV allergic reactions.
ァレルギ一性喘息、 ァトピー性皮膚炎、 ァレルギ一性鼻炎おょぴァレルギ一性 結膜炎などの一般的ァレルギ一疾患の急性症状は、 大部分が即時型反応であると されてきた。 しかし近年、 アレルギー性喘息は一過性の即時型過敏症ではなく、 慢性炎症に本体があるとの認識がなされてきた。  The acute symptoms of common allergic diseases, such as allergic asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis and allergic conjunctivitis, have been largely described as immediate reactions. However, in recent years it has been recognized that allergic asthma is not a transient immediate hypersensitivity, but a chronic inflammation.
喘息にはアレルゲンにより誘発される 「アレルギー性喘息」 と、 特定アレルゲ ンによらず、 寒冷、 運動、 等に誘発される非アレルギー性喘息が知られる。  Asthma is known as “allergic asthma” induced by allergens and non-allergic asthma induced by cold, exercise, etc., regardless of the specific allergen.
「喘息」 すなわち 「気管支喘息」 は、 かって可逆性の気流制限 （気道閉塞） と 気道の過敏性が特徴とされていたが、 喘息の気道には、 気道上皮の剥離、 基底膜 直下の繊維化 （基底膜部の肥厚） 、 好酸球の集簇を特徴とする慢性の炎症が存在 することが明らかになり、 今日では慢性炎症性疾患と認識されている。 気道炎症 には、 好酸球、 T細胞、 肥満細胞など多くの炎症細胞が関与すると見られ、 即時 型反応では肥満細胞、 遅発型反応では好酸球、 遅延型反応では好酸球及ぴ CD4陽性 ヘルパー T細胞の関与が重要と考えられる。 "Asthma" or "bronchial asthma" was characterized by reversible airflow limitation (airway obstruction) and airway hypersensitivity, but in the airways of asthma, detachment of airway epithelium and fibrosis just below the basement membrane (Thickening of basement membrane) It became clear that chronic inflammation characterized by the accumulation of eosinophils was present, and is now recognized as a chronic inflammatory disease. Many inflammatory cells such as eosinophils, T cells and mast cells are thought to be involved in airway inflammation. The involvement of mast cells in the type response, eosinophils in the late response, and eosinophils and CD4-positive helper T cells in the delayed response are considered important.
抗喘息薬は、 可逆的気道閉塞に対する気管支拡張薬中心の治療から、 慢性炎症 に対する抗炎症薬中心の治療へと移行してきた。 発作時の治療としては、 その症 状に応じ、 短時間作用性 0 2刺激薬、 短時間作用性テオフィリン薬、 吸入抗コリン 薬、 注射 ·経口ステロイ ド剤等が用いられる。 また、 長期管理に際しては、 吸 入 ·経ロステロイド薬、 除放性テオフィリン薬、 長期作用性 2刺激薬の他、 抗ァ レルギ一剤 （メディエーター遊離抑制薬、 ヒスタミン 拮抗薬、 ロイコトリェン 拮抗薬、 トロンポキサン Α2阻害 '拮抗薬、 Th2サイト力イン阻害薬） が用いられて いる。 しかし、 ステロイド剤に見られる副腎機能抑制等の副作用、 ステロイド、 ロイコトリェン措抗薬等の効果の低い症状 （抵抗性） も知られ、 更なる抗喘息薬 が期待されている。 Anti-asthmatics have shifted from a bronchodilator-centered treatment for reversible airway obstruction to an anti-inflammatory-centered treatment for chronic inflammation. The treatment time of seizure, depending on the symptoms, short-acting 0 2 agonists, short-acting theophylline drugs, inhaled anticholinergics, injection, oral, steroids, or the like are used. In the long-term management, in addition to inhaled and transsteroidal drugs, sustained-release theophylline drugs, long-acting 2- stimulants, and antiallergic agents (mediator release inhibitors, histamine antagonists, leukotriene antagonists, tropoxanes) Α2 inhibition (antagonist, Th2 site force-in inhibitor)). However, side effects such as suppression of adrenal function seen in steroids, as well as symptoms (resistance) of less effective steroids and leukotriene treatments are known, and further antiasthmatics are expected.
ァトピー性喘息あるいはァトピー性皮膚炎は、 家族歴あるいは既往歴でアレル ギー疾患を認める症状である。 アトピー型の喘息、 皮膚炎は小児に多いこともあ り、 特により副作用の少ない治療薬が望まれる。  Atopic asthma or atopic dermatitis is a symptom of an allergic disorder with a family or medical history. Since atopic asthma and dermatitis often occur in children, a drug with fewer side effects is particularly desirable.
『アトピー性皮膚炎』 は、 增悪 ·寛解を繰り返す、 搔痒のある湿疹を主病変と する疾患であり、 患者の多くはアトピー素因を持つ。  “Atopic dermatitis” is a disease in which pruritic eczema is the main lesion, with repeated illness / remission. Many patients have atopic predisposition.
アトピー素因： （1) 家族歴、 既往歴 （気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 結膜炎、 アトピー性皮膚炎のうちいずれ力、 或いは複数の疾患） 、 または （2) IgE抗体を 産生しやすい素因」 と定義され、 他の炎症性皮膚疾患とは区別される。  Atopic predisposition: (1) Family history, medical history (either bronchial asthma, allergic rhinitis, conjunctivitis, or atopic dermatitis, or multiple diseases), or (2) Predisposition to produce IgE antibodies " It is distinguished from other inflammatory skin diseases.
症状として皮膚の過敏性および乾燥を有し、 特徴的な皮疹 （紅斑、 丘疹、 痂皮、 鱗屑、 苔癬化病変、 痒疹等） は、 慢性 ·反復性経過をたどる。 また、 力ポジ水痘 用発疹症、 ウィルス感染症 （単純へルぺスウィルス感染症等） 、 膿痂疹、 伝染性 軟属種 （白内障、 網膜剥離等） 等の合併症を引き起こす。  Symptoms include skin irritation and dryness, and characteristic rash (erythema, papule, crust, scale, lichenified lesion, prurigo, etc.) has a chronic and repetitive course. It also causes complications such as rash for varicella, rash for varicella, viral infection (simple herpes virus infection, etc.), impetigo, and infectious molluscs (cataract, retinal detachment, etc.).
アトピー性皮膚炎でもまた、 その病変には、 IgE *肥満細胞による即時型 ·遅発 型ァレルギ一反応に加え、 ランゲルノヽンス細胞 . T細胞による遅延型ァレルギ一反 応が係わると考えられる。 Even in atopic dermatitis, the lesions include immediate and delayed allergic reactions by IgE * mast cells, and delayed allergic reactions by Langernon's cells and T cells. It is thought that response is involved.
その治療には、 食物 'ダニ等の原因 '增悪因子の除去、 スキンケア （皮膚を清 潔に保つ、 皮膚の乾燥を防ぐため保湿剤を用いる等） とあわせ、 症状に応じて薬 物療法が用いられる。  Therapy is based on food, 'causes of mites' and other factors, and skin care (keeping the skin clean, using moisturizers to prevent dry skin, etc.). Used.
搔痒に対しては抗ヒスタミン剤が用いられるが、 その効果は尊麻疹の場合とは 異なり顕著ではない。  Antihistamines are used for pruritus, but their effect is not as pronounced as in the case of erythema.
炎症に対しては原則としてステロイド外用剤が用いられる。 捕助的に抗ヒスタ ミン剤あるいは抗アレルギー剤の内服薬が用いられるが、 それらのみで皮膚炎を コントロールすることは困難とされる。 一般的にァトピー性皮膚炎は難治であり、 副作用からステロイド剤を忌避する声も多いため、 新薬の開発が望まれている。 近年、 免疫抑制剤のタクロリムス軟膏剤が用いられ効果を上げているものの、 こ れもその副作用が懸念され、 使用に制限が設けられている。 また、 皮膚疾患部の 損傷が激しく外用が困難である症状、 顔 ·粘膜等もともと表皮が薄く敏感な箇所 におこる症状、 表皮の内層部 ·体の広範囲に及ぶ疾患の治療等のため、 取扱いが 容易で安全な経口剤の開発も望まれている。  Topical steroids are used for inflammation in principle. Oral medications of antihistamines or antiallergic drugs are used to assist, but it is considered difficult to control dermatitis by using them alone. In general, atopic dermatitis is intractable, and there are many voices that avoid steroids due to side effects, so the development of new drugs is desired. In recent years, tacrolimus ointment, an immunosuppressant, has been used and has been effective, but there are concerns about its side effects, and its use is restricted. It is also used for the treatment of severely damaged skin lesions that are difficult to apply externally, symptoms that occur in sensitive areas where the epidermis is originally thin and sensitive, such as the inner layer of the epidermis and diseases that cover a wide range of the body. The development of an easy and safe oral preparation is also desired.
カンナビノイドレセプターの調節物質としては、 ピラゾール誘導体 （特許文献 1〜3 ) 、 T H C誘導体 （特許文献 4 ) 、 ベンゾォキサジン誘導体 （特許文献 5 ) 、 インドール誘導体 （特許文献 2、 及び、 特許文献 6 ) 、 脂肪酸誘導体 （特 許文献 7 ) 、 インダゾール誘導体 （特許文献 2 ) 等が公知である。  Pyrazole derivatives (Patent Documents 1 to 3), THC derivatives (Patent Document 4), benzoxazine derivatives (Patent Document 5), indole derivatives (Patent Documents 2 and 6, Patent Documents 6), fatty acid derivatives (Patent Document 7) and indazole derivatives (Patent Document 2) are known.
また、 化学構造の観点から見た場合、 種々のキノリン誘導体について報告がな されている。  Also, various quinoline derivatives have been reported from the viewpoint of chemical structure.
例えば、 中枢神経刺激剤として有用な 6， 7—ジメトキシー 2—ォキソ一 1， 2ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 ベンジルァミド （下記化合物 Α) 及び 下記化合物 Εが知られている （非特許文献 3 ) 。 また、 抗炎症剤として有用な 4 —ヒドロキシー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 （ピ リジン一 2—ィル） アミド （下記化合物 Β) が示され （非特許文献 4 ) 、 Pharmap For example, there are known 6,7-dimethoxy-2-oxo-l, 2-dihydroquinoline-l-hexyrubonate benzylamide (the following compound な) and the following compound 有用 which are useful as central nervous system stimulants (Non-patent Document 3). ). In addition, 4-hydroxy-2-oxo-11,2-dihydroquinoline-13-capillonic acid (pyridin-1-yl) amide (the following compound Β) useful as an anti-inflammatory agent is disclosed (Non-patent Document 4). ), Pharmap
roject等には r o q i n i m e xの名称で知られる 4ーヒドロキシー 2—ォキ ソー 1—メチルー 1， 2—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 N—メチルー N 一フエニルアミド （下記化合物 C) が抗炎症剤、 免疫抑制剤、 抗リウマチ剤を含 む種々疾患に用いられ得ることが示されている。 For roject, etc., 4-hydroxy-2-oxo-1-methyl-1,2-dihydroquinoline-13-carboxylic acid N-methyl-N-phenylamide (compound C below) known by the name of roqinimex is an anti-inflammatory agent and an immunosuppressant It has been shown that it can be used for various diseases including anti-rheumatic drugs.
また、 中枢神経に作用する薬剤として 3—べンゾィルァミノ _ 6， 7—ジメ ト キシー 2一 (1 H) キノロン （下記化合物 D) の合成法が開示されている （特許 文献 8) 。 Further, 3-base Nzoiruamino _ 6 as agents acting on the central nervous, 7-dimethyl preparative Kishi 2 one (1 H) Synthesis of quinolone (the following compound D) is disclosed (Patent Document 8).
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化合物 A 化合物 B
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Compound A Compound B
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化合物 C (roquiniraex)
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Compound C (roquiniraex)
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化合物 E また、 2—ォキソ一 1， 2 -ジヒ ドロキノリン一 3—力ルボン酸 シクロへキ シルアミ ド （非特許文献 5) 免疫調整剤として有用なキノリン化合物 （特許文 献 9) 、 鎮痛薬として有用なキノリン化合物 （特許文献 10) 、 5— HT4受容体 作動薬として有用なキノリン化合物 （特許文献 1 1) が開示されている。 更に、 3， 4ーメチレンジォキシフエ二ル基を有する 2—ォキソキノリン化合 物として、 免疫系の活性を増大する化合物として、 N— （3 , 4—メチレンジォ キシフエニル） - 1 , 2—ジヒドロ一 4ーヒ.ドロキシ一 1一メチル一2—ォキソ キノリン一 3—力ルポキサミド （下記化合物 F ) が開示 （特許文献 1 2 ) されて いる。 また、 免疫調節作用、 抗炎症作用、 鎮痛作用を有する化合物として、 1一 メチルー 2—ォキソ一 3— {N— ( 1 , 3—ベンゾジォキソールー 5—ィル） 一 N—メチルカルバモイル} 一 4ーヒドロキシー 6—メチルチオ一 1， 2—ジヒド 口キノリン （下記化合物 G) が開示 （特許文献 1 3 ) されている。
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Compound E In addition, 2-oxo-1,2-dihydroquinoline-13-cyclohexylamide rubonic acid (Non-Patent Document 5) Quinoline compound useful as an immunomodulator (Patent Document 9), useful as an analgesic a quinoline compound (Patent Document 10), 5-HT 4 useful quinoline compounds as receptor agonists (Patent Document 1 1) is disclosed. Further, as a 2-oxoquinoline compound having a 3,4-methylenedioxyphenyl group, and as a compound that enhances the activity of the immune system, N- (3,4-methylenedioxyphenyl) -1,2-dihydromonoamine is used. 4-Hydroxy-l-methyl-l-oxoquinoline-l-hexalpoxamide (the following compound F) has been disclosed (Patent Document 12). In addition, as a compound having an immunomodulatory action, an anti-inflammatory action, and an analgesic action, 1-methyl-2-oxo-13- {N- (1,3-benzodioxol-5-yl) -1-N-methylcarbamoyl} There is disclosed a quinoline having 1,4-hydroxy-6-methylthio-1,1,2-dihydroxyl mouth (compound G below) (Patent Document 13).
し力 し、 これら文献には、 本発明の置換 2—ォキソキノリン化合物を教示する 様な記載はなく、 カンナピノイドレセプターが介在する作用機序に基づく薬理作 用について示唆もない。  However, these documents do not disclose the substituted 2-oxoquinoline compounds of the present invention or suggest any pharmacological actions based on the mechanism of action mediated by the cannapinoid receptor.
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ィ匕合物 F 化合物 G  匕 Dagger compound F Compound G
ところで、 カンナビノィドレセプターァゴニスト及びアンタゴニストとして、 キノリン構造を有する化合物が、 免疫調製剤、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤等とし て有用である旨が記載されている （特許文献 1 4 ) 。  By the way, it is described that as a cannabinoid receptor agonist and an antagonist, a compound having a quinoline structure is useful as an immunomodulator, an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent, etc. (Patent Document 14).
し力 し、 該文献に開示されるキノリン化合物は、 単に水酸基で置換されたキノ リンであって、 本ィ匕合物のごとき置換 2—ォキソキノリンを示唆する記載はみら れない。  However, the quinoline compound disclosed in the literature is simply a quinoline substituted with a hydroxyl group, and there is no description suggesting a substituted 2-oxoquinoline as in the present conjugate.
また、 接着阻害作用を有するキノリン化合物として下記化合物 H等が知られて おり、 その適応症としてアレルギー性疾患、 炎症性疾患、 自己免疫性疾患等が挙 げられている （特許文献 1 5 ) 。 0 In addition, the following compound H and the like are known as quinoline compounds having an adhesion inhibitory action, and allergic diseases, inflammatory diseases, autoimmune diseases and the like are listed as indications thereof (Patent Document 15). 0
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また、 2—ォキソキノリン化合物として、 下記化合物 i、 化合物 Jが知られて おり、 自己抗体産生抑制作用を有し、 抗炎症剤、 免疫調節剤として有用であるこ とが示されている （それぞれ特許文献 1 6、 特許文献 1 3 ) 。
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Also, the following compound i and compound J are known as 2-oxoquinoline compounds, which have an inhibitory effect on autoantibody production and have been shown to be useful as anti-inflammatory agents and immunomodulators (each of which is described in Patent Documents). 16, Patent Document 13).
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また、 特許文献 1 3には、 自己抗体産生抑制作用を有する抗炎症剤 ·免疫調節 剤として、 下記化合物 K、 化合物 L等も示されている （特許文献 1 3 ) 。 Patent Document 13 also discloses the following compound K, compound L, etc. as anti-inflammatory agents and immunomodulators having an inhibitory action on autoantibody production (Patent Document 13).
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化合物 K 化合物し  Compound K Compound
また、 2—ォキソキノリン化合物として、 下記化合物 Mが知られており、 自己 抗体産生抑制作用を有し、 抗炎症剤、 免疫調節剤として有用であることが示され ている （特許文献 1 7 ) 。
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Also, as a 2-oxoquinoline compound, the following compound M is known, and has been shown to have an autoantibody production inhibitory effect and to be useful as an anti-inflammatory agent and an immunomodulator (Patent Document 17).
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化合物 M  Compound M
また、 2—ォキソキノリン化合物として、 下記化合物 Nが知られており、 抗菌 剤として有用であることが示されている （特許文献 18) 。
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また、 2—ォキソキノリン化合物として、 下記化合物 Oが知られており、 ロイ コトリェンに対する拮抗作用 ·産生抑制作用を有し、 炎症、 アレルギー、 喘息等 の疾患に対して治療効果を奏することが示されている （特許文献 19) 。Further, the following compound N is known as a 2-oxoquinoline compound, and has been shown to be useful as an antibacterial agent (Patent Document 18).
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In addition, the following compound O is known as a 2-oxoquinoline compound, has an antagonistic action against leukotriene and an inhibitory action on production, and has been shown to exert a therapeutic effect on diseases such as inflammation, allergy and asthma. (Patent Document 19).
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また、 2—ォキソキノリン化合物として、 下記化合物 Pが知られており、 免疫 活性を増大させることが示されている （特許文献 12) 。 In addition, the following compound P is known as a 2-oxoquinoline compound, and has been shown to increase immune activity (Patent Document 12).
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化合物 P また、 2—ォキソキノリン化合物として、 下記化合物 Qが知られており、 免疫 調節活性を有することが示されている （特許文献 2 0 ) 。 Compound P The following compound Q is also known as a 2-oxoquinoline compound and has been shown to have immunomodulatory activity (Patent Document 20).
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化合物 Q  Compound Q
また、 2一ォキソキノリン化合物として、 下記化合物 Rが知られており、 除草 剤として有用であることが示されている （特許文献 2 1 ) 。 Further, the following compound R is known as a 21-oxoquinoline compound, and has been shown to be useful as a herbicide (Patent Document 21).
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化合物 R  Compound R
また、 2—ォキソキノリン化合物として、 下記化合物 Sが知られており、 自已 免疫、 病理学的炎症から生じる疾患の治療に役立つと考えられることが示されて いる （特許文献 2 2 ) 。
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Also, the following compound S is known as a 2-oxoquinoline compound, and has been shown to be useful for treating diseases caused by autoimmune immunity and pathological inflammation (Patent Document 22).
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化合物 S  Compound S
また、 2—ォキソキノリン化合物として、 下記化合物 Tが知られており、 回腸 型胆汁酸トランスポーター阻害剤として高脂血症、 動脈硬化治療剤として （特許 文献 2 3 ) The following compound T is also known as a 2-oxoquinoline compound, and is used as an ileal bile acid transporter inhibitor as a therapeutic agent for hyperlipidemia and arteriosclerosis (Patent (Reference 2 3)
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また、 カンナビノィドレセプターァゴニスト及ぴアンタゴニストを有効成分と する免疫調製剤、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤が記載され、 かつ、 本発明化合物の 特徴の一つである 2—ォキソキノリン構造を有する化合物として 7—メトキシー 2—ォキソー 8—ペンチルォキシー 1， 2ージヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 ( 4—アミノブヱュル） アミ ド （化合物 U) 等が開示されている （特許文献 2 4 ) 。  Also described are an immunomodulator, an anti-inflammatory agent, and an anti-allergic agent comprising a cannabinoid receptor agonist and an antagonist as active ingredients, and a compound having a 2-oxoquinoline structure which is one of the features of the compound of the present invention. For example, 7-methoxy-2-oxo-8-pentyloxy-1,2-dihydroquinoline-13-hydroxycarboxylic acid (4-aminobutyl) amide (compound U) and the like are disclosed (Patent Document 24).
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化合物 U  Compound U
より詳しく言えば、 上記特許文献 2 4には、 例えば上記化合物 Gの他 3化合物 が具体的に開示されるに止まる。  More specifically, Patent Document 24 only specifically discloses, for example, the other three compounds of the compound G.
また、 カンナビノィド調節物質である 2—ォキソキノリン構造を有する化合物 として、 下記化合物 V等が知られており、 免疫調節剤、 抗炎症剤、 抗アレルギー 剤として有用であることが記載されている （特許文献 2 5 ) 。
Figure imgf000016_0001
Further, as a compound having a 2-oxoquinoline structure which is a cannabinoid modulator, the following compound V and the like are known, and are described to be useful as immunomodulators, anti-inflammatory agents, and anti-allergic agents (Patent Documents) twenty five ) .
Figure imgf000016_0001
化合物 V その他カンナビノィド調節物質である 2—ォキソキノリン構造を有する化合物 として、 下記化合物 W等が知られており、 免疫抑制剤、 抗炎症剤として使用され ることが記載されている （特許文献 26) 。 As compound V and other compounds having a 2-oxoquinoline structure, which are cannabinoid modulators, the following compound W and the like are known and are described to be used as immunosuppressants and anti-inflammatory agents (Patent Document 26).
Figure imgf000016_0002
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化合物 W  Compound W
しかし、 これら特許には、 複数の 2—ォキソキノリン化合物が開示されるもの の、 本発明のごときトリサイタリック縮合環を有する 2—ォキソキノリン化合物 は開示されず、 それを示唆する記載もみられない。  However, although these patents disclose a plurality of 2-oxoquinoline compounds, they do not disclose 2-oxoquinoline compounds having a tricitral condensed ring as in the present invention, and have no description suggesting this.
〔非特許文献 1〕 山本尚三ら著， 生物と化学， v o l . 39， No. 5, p p 2 93から 300， 2001年  [Non-patent Document 1] Shozo Yamamoto et al., Biology and Chemistry, vol. 39, No. 5, pp 293-300, 2001
〔非特許文献 2] E X p a r t O i n i o n o n T e r a p e u t i c P a t e n t s, Vo l . 12, No. 10， 1475— 1489， 200 2  [Non-patent Document 2] EXp art O Ini o n o n T e r a p e u t i c P a t e n ts, Vol. 12, No. 10, 1475—1489, 2002
〔非特許文献 3〕 J. Pharm. Sci. ， 73， 11, 1652-1653 (1984)  [Non-Patent Document 3] J. Pharm. Sci., 73, 11, 1652-1653 (1984)
〔非特許文献 4〕 Khim. Geterotsikl. Soedin. ， 8， 1101-1104 (1993) 〔非特許文献 5〕 Synthesis, 11， 1362 - 1364 (1995)  [Non-patent document 4] Khim. Geterotsikl. Soedin., 8, 1101-1104 (1993) [Non-patent document 5] Synthesis, 11, 1362-1364 (1995)
〔特許文献 1〕 特開平 6— 73014号公報  [Patent Document 1] JP-A-6-73014
〔特許文献 2〕 EP 656354号  (Patent Document 2) EP 656354
〔特許文献 3〕 EP 658546号 〔特許文献 4〕 特開平 3— 209377号公報 (Patent Document 3) EP 658546 [Patent Document 4] JP-A-3-209377
〔特許文献 5〕 US 5112820号  (Patent Document 5) US 5112820
〔特許文献 6〕 US 5081122号  (Patent Document 6) US 5081122
〔特許文献 7〕 W094/12466号  (Patent Document 7) W094 / 12466
〔特許文献 8〕 特公昭 47— 14107号  [Patent Document 8] JP-B-47-14107
〔特許文献 9〕 特表平 4一 500373号  (Patent Document 9) Tokuhyohei 4-500373
〔特許文献 10〕 フランス国公開公報 2377400号  [Patent Document 10] French Patent Publication No. 2377400
〔特許文献 11〕 再公表公報 WO 96Z05166号  [Patent Document 11] Re-publication publication WO 96Z05166
〔特許文献 12〕 特開昭 57— 171975号 （4頁、 28頁例 21の 13 (化 合物 P) ) ； US4738971 ； (EP 59698号）  [Patent Document 12] JP-A-57-171975 (Page 4, page 28, Example 21-13 (Compound P)); US4738971; (EP 59698)
〔特許文献 13〕 特表平 6— 506925号 （24頁、. 30頁実施例 3 (化合物 J) 、 33頁実施例 8 (3) (化合物 K) 、 36頁実施例 12 (化合物 ） (W 092//18483号）  [Patent Document 13] Japanese Patent Application Publication No. 6-506925 (page 24, page 30 Example 3 (Compound J), page 33 Example 8 (3) (Compound K), page 36 Example 12 (Compound) (W 092 // 18483)
〔特許文献 14〕 WO 97/29079号  (Patent Document 14) WO 97/29079
〔特許文献 15〕 W02000/37429号 （44頁表、 5頁， 5行から 27 行）  [Patent Document 15] W02000 / 37429 (Table 44, page 5, line 5 to line 27)
〔特許文献 16〕 特表平 8— 511514号 (28頁から 29頁、 39頁 （1 1) ) ； WO 94ノ29295号  [Patent Document 16] JP-T-Hei 8-511514 (pages 28 to 29, 39 (11)); WO 94/29295
〔特許文献 17) 特開平 7— 224040号 （8頁から 9頁、 12頁実施例 6) 〔特許文献 18〕 特開昭 57— 165390号 （11頁）  [Patent Document 17] Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-224040 (pages 8 to 9 and Example 12 on page 12) [Patent Document 18] Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-165390 (page 11)
〔特許文献 193 特開平 2— 152966号 （3頁、 6頁表 1) ； WO 92/1 8483号  [Patent Document 193 JP-A-2-152966 (page 3, table 1 on page 6); WO 92/1 8483
〔特許文献 20〕 特表平 4— 500373号 （2頁、 2頁実施例 1) ； WO 90 Z15052号  [Patent Document 20] Tokuhyohei 4-500373 (2 pages, 2 pages, Example 1); WO 90 Z15052
〔特許文献 21 ] 特表平 5— 286940号 （17〜 19頁、 22頁： No.1.2 1) ； US 5972841号、 US 5798451号 〔特許文献 22〕 特表 2002— 513006号 （10〜 13頁、 20頁実施例 3) ； WO 99Z55678号 [Patent Document 21] Tokuheihei 5-286940 (pages 17 to 19, page 22: No.1.21); US 5972841, US 5798451 [Patent Document 22] JP-T-2002-513006 (pp. 10-13, p. 20, Example 3); WO 99Z55678
〔特許文献 23〕 特表 2002-326935 (15頁、 81頁。 ）  [Patent Document 23] Table 2002-326935 (15 pages, 81 pages)
〔特許文献 24〕 特開平 11一 80124号 （WO 99/02499号） 〔特許文献 25〕 特開 2000— 256323号 （26頁、 42頁： 3-10) ； W 000/40562号  [Patent Document 24] JP-A-11-110124 (WO 99/02499) [Patent Document 25] JP-A-2000-256323 (Page 26, Page 42: 3-10); W000 / 40562
〔特許文献 26〕 WO 02/53543号 （23頁から 24頁、 221頁） 発明の開示 '  [Patent Document 26] WO 02/53543 (pages 23 to 24, page 221) Disclosure of the Invention ''
本発明は、 カンナピノイドレセプター、 特に末梢型レセプターに選択的に作用 する新規化合物、 及びその医薬組成物を提供することを課題とする。  An object of the present invention is to provide a novel compound that selectively acts on a cannapinoid receptor, particularly a peripheral receptor, and a pharmaceutical composition thereof.
より詳細には、 本発明の目的は、 カンナピノイドレセプター、 特に末梢細胞系 レセプターに選択的に作用する一方、 中枢神経系への作用 （即ち、 興奮、 幻覚、 運動矢調、 披刺激性の増大、 体温低下、 呼吸抑制、 力タレプシー惹起作用、 血圧 低下等の副作用） が少なく、 毒性が低く、 かつ抗アレルギー作用、 免疫調節作用 およぴ抗炎症作用等の治療効果を有する新規化合物、 及びその医薬組成物を提供 することである。  More specifically, it is an object of the present invention to selectively act on cannapinoid receptors, particularly peripheral cell line receptors, while acting on the central nervous system (ie, excitement, hallucinations, motor tone, stimulant activity). A new compound that has low side effects such as increase in body temperature, lowering of body temperature, respiratory depression, stimulating action of tallepsy, lowering of blood pressure, low toxicity, and therapeutic effects such as antiallergic action, immunomodulatory action and anti-inflammatory action, and It is to provide the pharmaceutical composition.
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意研究した結果、 カンナビノィドレセ プター、 特に末梢細胞系レセプターに選択的な親和性を有し、 従ってカンナピノ ィドレセプターが関与することが知られている疾患領域、 特に末梢細胞系糸且織が 関与する疾患領域 （免疫疾患、 各種炎症、 アレルギー性疾患等） における医薬品 として有用な置換 2—ォキソキノリン化合物を見出し、 本発明を完成した。 即ち、 本発明は以下 〔1〕 〜 〔28〕 のとおりである。  The present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, it has been known that they have a selective affinity for cannabinoid receptors, particularly peripheral cell-type receptors, and thus involve the cannapinoid receptors. The present inventors have found a substituted 2-oxoquinoline compound which is useful as a pharmaceutical in a disease area, particularly a disease area in which peripheral cell-based fibroblasts are involved (immune diseases, various inflammations, allergic diseases, etc.), and completed the present invention. That is, the present invention is as described in the following [1] to [28].
〔1〕 下記一般式 （I) で表される置換 2—ォキソキノリン化合物又は医薬上 許容されるその塩； 7 - [1] a substituted 2-oxoquinoline compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 7-
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[式 （I) 中、 R1は、 水素原子又は A 1 kであり、 ここで Al kは、 下記グルー プ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基によつて置換されてもよい C 8アルキル 基である； [In formula (I), R 1 is a hydrogen atom or A 1 k, where Al k is from 1-3 may be by connexion substituted with a substituent C 8 selected from the following group A An alkyl group;
R5、 R6、 R7及び Rsは、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 Al k、 一 O— Al k、 一 O—複素環基、 一 OCO—Al k、 一 OS02— A 1 k、 -NR9l-A 1 k、 一 NRq2CO— A 1 ¾：、 一 S— A 1 k、 力 ルポキシル基、 一COO— Al k、 または一 CONRq3Rq4であり、 R 5 , R 6 , R 7 and R s are the same or different and are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, Al k, one O-Al k, one O-heterocyclic group, one OCO-Al k, OS0 2 — A 1 k, -NR 9l -A 1 k, one NR q2 CO—A 1 ¾ :, one S—A 1 k, one lipoxyl group, one COO—Al k, or one CONR q3 R q4 ,
R7と Rsは、 一緒になって、 下記のいずれかの式 R 7 and R s together form one of the following formulas
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(式中、 nは 0〜4の整数を示し、 Rsl、 Rs2は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子または A 1 kを示す。 ） で表される基を形成してもよく、 (In the formula, n represents an integer of 0 to 4, R sl and R s2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or A 1 k.)
(ここで、 Rql、 Rq2、 IT3及び R94は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原 子又は Ci_4アルキル基である。 前記一 O—複素環基は、 下記グループ Bから選 ばれる 1乃至 5の置換基によって置換されていてもよい。 ） (Wherein, R ql, R q2, IT 3 and R 94 are the same or different and each is a hydrogen atom or CI_ 4 alkyl group. The one O- heterocyclic group, a barrel selected from the following group B And may be substituted by the substituents of 1 to 5.)
グループ A：ハロゲン原子、 一 ORal、 一 OCORa2、 一 COORa3、 — NRa4C ORa5、 一 NRa6Ra7、 一 CONRa8Ra9、 一 S Ral0、 一 SORaュ1、 一S02Ral2、 一 OS02Ral3、 一 S02NRal4Ral5、 — S02ORal6、 一 CORal7、 一 NRal8S02R al9、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい 炭素環基、 及ぴ、 下記グループ： Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換 されてもよい複素環基； Group A: a halogen atom, one OR al, One OCOR a2, One COOR a3, - NR a4 C OR a5, one NR a6 R a7, one CONR a8 R a9, One SR AL0, One SOR a Interview 1, One S0 2 R al2, one OS0 2 R al3, one S0 2 NR al4 R al5, - S0 2 OR al6, one COR AL7, one NR al8 S0 2 R al9, substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group B A carbocyclic group, and the following groups: substituted by 1 to 5 substituents selected from B A heterocyclic group which may be
(ここで、 Ral、 Ra3、 Ra4、 Ra6、 Ra7、 Ra8、 Ra9、 Ral0、 Ral4、 Ral5、 Ral6、 R al7、 Ral8及び Ral9は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 Ci— 4アルキル 基、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい 炭素環基、 又は、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換 されてもよい複素環基であり、 Ra2、 Ra5、 Rall、 Ral2及び Ral3は、 Ci— 4アルキノレ 基である。 ） (Where R al , R a3 , R a4 , R a6 , R a7 , R a8 , R a9 , R al0 , R al4 , R al5 , R al6 , R al7 , R al8 and R al9 are the same or Differently, a hydrogen atom, a Ci- 4 alkyl group, a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group B, or 1 to 5 substituents selected from the following group B And R a2 , R a5 , R all , R al2 and R al3 are Ci-4 alkynole groups.)
グループ B ：ハロゲン原子、 C^ 4アルキル基、 一 ORbl、 一 COORb2、 -C ONRb3Rb4、 アルキレンジォキシ基； · Group B: halogen atom, C ^ 4 alkyl group, one OR bl , one COOR b2 , -CONR b3 R b4 , alkylenedioxy group;
(ここで、 Rbl、 Rb2、 RM及び Rb4は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原 子又は下記グループ Cから選ばれる 1乃至 3個の置換基によつて置換されてもよ い — 4アルキル基である。 ） '· (Wherein, R bl, R b2, R M and R b4 are the same or different and each is but it may also be due connexion substituted 1 to 3 substituents selected from hydrogen atom or the following group C - 4 is an alkyl group.) '
グループ C：水酸基及びフエ-ル基；  Group C: hydroxyl and phenol groups;
R2は、 水素原子又は A 1 kであり、 R 2 is a hydrogen atom or A 1 k,
R3は、 R 3 is
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{式中、 R31及び R33は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 シァノ基、 A l k、 一 COOR36、 一 CONR37R38、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5 個の置換基によって置換されてもよい炭素環基、 又は、 上記グループ Bから選ば れる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい複素環基であり、 (Wherein, R 31 and R 33 are the same or different and are each a hydrogen atom, a cyano group, A lk, one COOR 36 , one CONR 37 R 38 , and 1 to 5 substituents selected from the above group B. A carbocyclic group which may be substituted, or a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B;
R32は、 A l k、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換 されてもよい炭素環基、 又は、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基 によって置換されてもょレ、複素環基であり、 (ここで、 R36、 R37及び R38は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子又 は A l kである。 また、 R37及び R38は隣接する窒素原子と一緒になつてへテロ環 を形成していてもよい。 ） R 32 is Alk, a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B, or 1 to 5 substituents selected from the group B. Is a heterocyclic group, (Where R 36 , R 37 and R 38 are the same or different and are each a hydrogen atom or Alk. In addition, R 37 and R 38 together with an adjacent nitrogen atom form a heterocycle. It may be formed.)
若しくは、 R31と R32が一緒になつて、 シクロアルキル基または架橋式環を形成 してもよく、 当該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、 当該シ クロアルキル基、 架橋式環またはベンゼン環は 1乃至 5個の A 1 k、 または水酸 基で置換されていてもよい； Alternatively, R 31 and R 32 may be taken together to form a cycloalkyl group or a bridged ring, and the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and the cycloalkyl group or the bridged ring may be formed. The ring or benzene ring may be substituted by 1 to 5 A 1 k or hydroxyl groups;
若しくは、 R31、 R32及ぴ R がー緖になって、 Or, R 31 , R 32 and R become
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で表される炭素環を形成してもよい；  May form a carbocycle represented by
(ここで、 pl、 p4、 p5、 p6、 p7、 p8及ぴ p9は、 0、 又は、 1乃至 4の整数であ り、 P2及び P3は、 1乃至 4の整数であり、 当該炭素環は 1乃至 5個の A 1 kで置 換されていてもよい。 ） (Wherein, pl, p4, p5, p6 , p7, p8及Pi p9 is 0, or an integer der of 1 to 4 Ri, P 2 and P 3 is an integer from 1 to 4, the carbon The ring may be replaced by 1 to 5 A 1 k.
また、 条件として、 R31か R33の一方が水素原子のとき、 他方は、 一 C O O R36 又は一 C O NR37R38である； And when one of R 31 or R 33 is a hydrogen atom, the other is one COOR 36 or one CO NR 37 R 38 ;
mは 0〜3の整数であり、 R6Qは水素原子または A .l kである。 } m is an integer of 0 to 3, and R 6Q is a hydrogen atom or A.lk. }
若しくは、 R 2と R 3が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環を形成してもよ く、 当該複素環は、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルと縮合してい てもよく、 当該複素環、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルは、 下記 グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい； Alternatively, R 2 and R 3 may form a heterocyclic ring together with an adjacent nitrogen atom, and the heterocyclic ring may be condensed with a benzene ring, a pyridine ring or cycloalkyl, The ring, benzene ring, pyridine ring or cycloalkyl may be substituted by 1 to 5 substituents selected from Group D below:
グループ D：ハロゲン原子、 A l k、 一 O Rdl、 一 C O O Rd2、 - C O Rd3Rd4 一 NRd5Rd6、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換され てもよい炭素環基、 及び、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によ つて置換されてもよい複素環基； (ここで、 Rdl、 Rd2、 Rd3、 Rd Rd5及ぴ Rd6は、 それぞれ同一若しくは異なつ て、 水素原子又は A 1 kである。 ） ]。 Group D: halogen atom, A lk, one OR dl , one COOR d2 ,-COR d3 R d4 -1 NR d5 R d6 , a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B And a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B; (Here, R dl , R d2 , R d3 , R d R d5 and R d6 are the same or different and are each a hydrogen atom or A 1k.)].
〔2〕 1 5及び1 6が、 水素原子である 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノリン化 合物又は製薬上許容されるその塩。 [2] The substituted 2-oxoquinoline compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], wherein 15 and 16 are hydrogen atoms.
〔3〕 R 3が、
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[3] R 3 is
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である 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。[1] The substituted 2-oxoquinoline compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔4〕 下記一般式 （1— 1 ) で表される 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノリン 化合物又は医薬上許容されるその塩； [4] The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], represented by the following general formula (1-1);
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(式中、 R R 2、 R31、 R32、 R33、 1 7及び1 8は、 〔1〕 記載の通り。 ） 〔5〕 R31と R32が一緒になって、 シクロアルキル基または架橋式環を形成する (当該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、 当該シクロアノレキ ル基、 架橋式環またはベンゼン環は 1乃至 5個の A 1 kで置換されていてもよ い。 ) 〔3〕 または 〔4〕 記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容 されるその塩。 (Wherein, RR 2 , R 31 , R 32 , R 33 , 17 and 18 are as described in [1].) [5] R 31 and R 32 are taken together to form a cycloalkyl group or a bridge Forming a formula ring (the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and the cycloanorexyl group, a bridged ring or a benzene ring may be substituted with 1 to 5 A 1 k atoms; ) The substituted 2-oxoquinoline compound according to [3] or [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔6〕 R31が水素原子であり、 R32が、 A 1 k又は上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基である 〔3〕 または 〔4〕 記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。 (6) R 31 is a hydrogen atom, R 32 is A 1 k or a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B (3) or (4) The substituted 2-oxoquinoline compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔7〕 R31及ぴ R32が、 それぞれ同一若しくは異なって、 A 1 k又は上記グルー プ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基である 〔3〕 または 〔4〕 記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容される その塩。 (7) R 31 and R 32 are the same or different and are each a carbocyclic group which may be substituted by A 1 k or 1 to 5 substituents selected from the above group B (3) or [4] The substituted 2-oxoquinoline compound according to the above or a pharmaceutically acceptable Its salt.
〔8〕 R33が、 一 COOR36又は一 CONR37R38である 〔3〕 または 〔4〕 記载 の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。 [8] The substituted 2-oxoquinoline compound of the above [3] or [4], wherein R 33 is one COOR 36 or one CONR 37 R 38 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[93 R33が、 一 COOR36である 〔8〕 記載の置換 2—ォキソキノリン化合物 又は製薬上許容されるその塩。 [93] The substituted 2-oxoquinoline compound according to [8], wherein R 33 is one COOR 36 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔10〕 R31、 R32及び R33が一緒になって、 (10) R 31 , R 32 and R 33 are taken together,
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で表される炭素環を形成する 〔3〕 または 〔4〕 記載の置換 2—ォキソキノリ ン化合物又は製薬上許容されるその塩。
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The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [3] or [4], which forms a carbocycle represented by:
(当該炭素環は 1乃至 5個の A 1 kで置換されていてもよレ、。 ；  (The carbocycle may be substituted with 1 to 5 A 1k;
pis p2 、 p3、 p4、 p5、 p6、 p7、 p8、 P9及び A 1 kは、 〔1〕 記載の通り。 )pis p2, p3, p4, p5 , p6, p7, p8, P 9 and A 1 k is [1] as described. )
〔11〕 下記一般式 （I一 2) で表される 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノリ ン化合物又は医薬上許容されるその塩； [11] The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], represented by the following general formula (I-12);
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(式中、 R R2、 R32、 R36、 R7及び R8は、 〔1〕 記載の通り。 ） (In the formula, RR 2 , R 32 , R 36 , R 7 and R 8 are as described in [1].)
〔12〕 下記一般式 （1—3) で表される 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノリ ン化合物又は医薬上許容されるその塩；
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[12] The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], represented by the following general formula (1-3);
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(式中、 R31 及び R32 は一緒になってシクロアルキル基または架橋式環を形成し てもよく、 当該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、 当該シク 口アルキル基、 架橋式環またはベンゼン環は 1乃至 5個の A 1 k、 または水酸基 で置換されていてもよい； (Wherein, R 31 and R 32 may together form a cycloalkyl group or a bridged ring, the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, the cycloalkyl group, the bridged The formula ring or the benzene ring may be substituted by 1 to 5 A 1 k or hydroxyl groups;
R\ R2、 R36、 R7、 R8及ぴ Al kは、 〔1〕 記載の通り。 ） R \ R 2, R 36, R 7, R 8及Pi Al k is [1] as described. )
〔13〕 下記一般式 （I一 4) で表される 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノリ ン化合物又は医薬上許容されるその塩；  [13] The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], represented by the following general formula (I-14);
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(式中、 R31' 'は、 A 1 k又はグループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によ つて置換されてもよい炭素環基であり ； (Wherein, R 31 ″ is a carbocyclic group that may be substituted by 1 to 5 substituents selected from A 1 k or group B;
R\ R2、 R32、 R36、 R7、 R8、 A 1 k及びグループ Bは、 〔1〕 記載の通 り c ) R \ R 2 , R 32 , R 36 , R 7 , R 8 , A 1k and group B are as described in (1) c ))
〔14〕 下記一般式 （1—5) で表される 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノリ ン化合物又は医薬上許容されるその塩；  [14] The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], represented by the following general formula (1-5);
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(式中、 R2 '及び R3'は、 隣接する窒素原子と一緒になつて複素環を形成し、 当 該複素環は、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルと縮合していてもよ く、 当該複素環、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルは、 グループ D から選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい。 ； (Wherein R 2 ′ and R 3 ′ together with an adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring; The heterocyclic ring may be condensed with a benzene ring, a pyridine ring or a cycloalkyl, and the heterocyclic ring, the benzene ring, the pyridine ring or the cycloalkyl is substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D. May be done. ;
R\ R7、 R 8及ぴグループ Dは、 〔1〕 記載の通り。 ） R \ R 7, R 8及Pi Group D, [1] as described. )
〔15〕 R1が、 水素原子である 〔1〕 記載の置換 2 _ォキソキノリン化合物又 は製薬上許容されるその塩。 [15] The substituted 2-oxoquinoline compound according to [1], wherein R 1 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔16〕 R1が、 A l kである 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は 製薬上許容されるその塩。 [16] The substituted 2-oxoquinoline compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], wherein R 1 is Alk.
〔17〕 R7及ぴ R8が、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子又は一 O— Al kである 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容される その塩。 [17] The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], wherein R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom or 1-O-Alk.
〔18〕 R7及び R8が、 一 O— Al kである 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノ リン化合物又は製薬上許容されるその塩。 [18] The substituted 2-oxoquinoline compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], wherein R 7 and R 8 are each O-Alk.
〔19〕  [19]
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(式中、 各 Al kは、 同一若しくは異なってもよく、 〔1〕 記載の通り。 ） である 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。 〔20〕
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(Wherein each Al k may be the same or different and is as described in [1].) The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1]. [20]
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(式中、 各 A l kは、 同一若しくは異なってもよく、 〔1〕 記載の通り。 ） である 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩, 〔2 1〕 (Wherein, each Alk may be the same or different and is as described in [1].) [1] The substituted 2-oxoquinoline compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [21]
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(式中、 各 A l kは、 同一若しくは異なってもよく、 〔1〕 記載の通り。 ） である 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩, (In the formula, each Alk may be the same or different and is as described in [1].) Wherein the substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1],
〔2 2〕 R 2が、 水素原子である 〔1〕 記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又 は製薬上許容されるその塩。 [22] The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [1], wherein R 2 is a hydrogen atom.
〔2 3〕 〔1〕 乃至 〔2 2〕 の何れかに記載の置換 2—ォキソキノリン化合物 又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる医薬組成物。 [23] The substituted 2-oxoquinoline compound according to any one of [1] to [22] Or a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
〔2 4〕 〔1〕 乃至 〔2 2〕 の何れかに記載の置換 2—ォキソキノリン化合物 又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるカンナビノィドレセ プター調節物質。  [24] A cannabinoid receptor modulator comprising the substituted 2-oxoquinoline compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
〔2 5〕 カンナビノイドレセプター調節物質が未梢細胞型カンナビノイドレセ プターに選択的な調節物質である 〔2 4〕 に記載のカンナビノイドレセプター調 節物質。  [25] The cannabinoid receptor modulator according to [24], wherein the cannabinoid receptor modulator is a modulator selective for a peripheral cell type cannabinoid receptor.
〔2 6〕 カンナビノィドレセプター調節物質がインバースァゴニス トである [26] Inverse agonist is a cannabinoid receptor modulator
〔2 4〕 に記載のカンナピノイドレセプター調節物質。 [24] The cannapinoid receptor modulator according to [24].
〔2 7〕 〔1〕 乃至 〔2 2〕 の何れかに記載の置換 2—ォキソキノリン化合物 又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるアレルギー疾患治療 剤。  [27] An agent for treating an allergic disease, comprising the substituted 2-oxoquinoline compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
〔2 8〕 〔1〕 乃至 〔2 2〕 の何れかに記載の置換 2—ォキソキノリン化合物 又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる免疫調整剤、 自己免 疫疾患治療剤及ぴ抗炎症剤。  [28] an immunomodulator comprising a substituted 2-oxoquinoline compound according to any one of [1] to [22] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;ぴ Anti-inflammatory agent.
本明細書中で使用されている用語の意味については以下の通りである。  The meanings of the terms used in the present specification are as follows.
「アルキル」 とは、 炭素数丄〜 1 0の直鎖状若しくは分枝鎖状のものであり、 具体的には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s —プチノレ、 tーブチノレ、 ペンチノレ、 ィソペンチノレ、 ネオペンチノレ、 t—ペンチ ル、 へキシル、 イソへキシル、 ネオへキシル、 ヘプチル等が挙げられる。 好まし くは炭素数 1〜 7のものである。  “Alkyl” is a straight or branched chain having 1 to 10 carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, s-butynole, t-butynole, Pentinole, isopenpentole, neopentinole, t-pentyl, hexyl, isohexyl, neohexyl, heptyl and the like. Preferably it has 1 to 7 carbon atoms.
なお、 明細書中、 たとえば 「0 ^ 6アルキル基 j とは、 炭素数 1〜 6のアルキ ル基を意味する。  In the description, for example, “0 ^ 6 alkyl group j” means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
「ァノレコキシ」 とは、 そのアルキル部位が上記定義のアルキルのうち好ましく は炭素数 1〜 6、 好ましくは炭素数 1〜4のものであり、 「一 O A l k」 はアル コキシを含み、 具体的には、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロピルォ キシ、 ブチノレオキシ、 tーブチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ペンチルォキシ 等が挙げられる。 "Anorecoxy" means that the alkyl moiety thereof is preferably an alkyl having the above-defined alkyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and "1-OAlk" includes alkoxy. Is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyl Xy, butynoleoxy, t-butyloxy, isopentyloxy, pentyloxy and the like.
「シクロアルキル」 とは、 炭素数 3〜 1 0の単環式飽和の環状アルキルであり、 具体的には、 シクロプロピル、 シクロプチ/レ、 シクロペンチル、 シクロへキシノレ、 シク口へプチル、 シクロォクチル等が挙げられる。  "Cycloalkyl" is a monocyclic saturated cyclic alkyl having 3 to 10 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl / cyclohexyl, cyclopentyl, cyclohexynole, cyclohexyl, cyclooctyl, etc. No.
R31、 R32においては、 好ましくは炭素数 3〜 9であり、 より好ましくは炭素数 3〜8のものである。 R 31 and R 32 preferably have 3 to 9 carbon atoms, and more preferably have 3 to 8 carbon atoms.
「ァリール:] とは炭素数 6乃至 1 6の芳香族炭化水素であり、 具体的にはフエ ニル、 ナフチル、 ビフエニル、 アントラセ二ノレ、 インデュル、 ァズレ '二ル、 フル ォレニル、 フエナントレニル、 ピレニル等が挙げられ、 好ましくはフエニル又は ナフチルであり、 特に好ましくはフエニルである。  “Aryl:” refers to an aromatic hydrocarbon having 6 to 16 carbon atoms, and specifically includes phenyl, naphthyl, biphenyl, anthracenole, indul, azure'nyl, fluorenyl, phenanthrenyl, pyrenyl and the like. And is preferably phenyl or naphthyl, particularly preferably phenyl.
「ァリールアルキル」 とは、 そのァリール部が上記定義のァリールであり、 そ のアルキル部が上記定義のアルキルのうち炭素数 1 〜4のものである。 具体的に は、 ベンジノレ、 フエネチル、 フエニルプロピル、 フエニルブチル、 ナフチノレメチ ル、 ビフエニルメチル等が挙げられ、 好ましくはべンジルである。  “Arylalkyl” means that the aryl moiety is an aryl as defined above, and the alkyl moiety is an alkyl having the above definition having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include benzinole, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, naphthinolemethyl, biphenylmethyl and the like, and preferably benzyl.
明細書中、 下記式  In the description, the following formula
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で表される基 （本明細書中、 「アルキレンジォキシ基」 ということがある。 ） に おいて、 Rslとしては水素原子、 A l kが挙げられ、 好ましくは水素原子、 メチル 基、 ェチノレ基であり、 さらに好ましくは水素原子またはメチル基である。 nは 0 〜 4の整数であり、 好ましくは 1 ~ 3である。 In the group represented by the formula (hereinafter sometimes referred to as “alkylenedioxy group”), R sl includes a hydrogen atom or Alk, preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethylenol group. And more preferably a hydrogen atom or a methyl group. n is an integer of 0 to 4, preferably 1 to 3.
このような基としては、 たとえば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 プ ロピレンジォキシ、 プチレンジォキシ、 一O— C H (C H3) —O—、 - O - C (CH 3) 2— O—が挙げられる。 明細書中、 下記式 Examples of such groups include methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, petylenedioxy, mono-O—CH (CH 3 ) —O—, and —O—C (CH 3 ) 2 —O—. In the description, the following formula
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で表される基において、 Rslとしては水素原子、 A l kが挙げられ、 好ましくは水 素原子、 メチル基、 ェチル基であり、 さらに好ましくは水素原子またはメチル基 である。 Rs2としては水素原子、 A l kが挙げられ、 好ましくは水素原子、 4 アルキル基であり、 さらに好ましくは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 n—ブチル基である。 nは 0〜4の整数であり、 好ましくは' 1〜2であ る。 In the group represented by, R sl includes a hydrogen atom and Alk, preferably a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group, and more preferably a hydrogen atom or a methyl group. R s2 includes a hydrogen atom and Alk, preferably a hydrogen atom and a 4- alkyl group, and more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group. n is an integer of 0-4, preferably '1-2.
このような基としては、 たとえば、 一 O— CH2— NH—、 一 O— (CH2) 2- NH -、 -0- (CH2) 2-N (CH3) 一、 —O— （CH2) 2 - N (C2H5) ―、 -0- (CH2) 2-N (C3Hフ） 一、 -O- (CH2) 2-N (C4H9) 一などが挙 げられる。 Such groups include, for example, one O—CH 2 —NH—, one O— (CH 2 ) 2-NH—, -0- (CH 2 ) 2-N (CH 3 ) one, —O— ( CH 2) 2 - N (C 2 H 5) -, -0- (CH 2) 2-N (C 3 H off) one, -O- (CH 2) 2- N (C 4 H 9) one such Are listed.
「架橋式環」 とは、 2個以上の原子を共有している 2個以上の環を有する基を 意味する。 架橋式環としては、 例えば、 下記式で表される基が挙げられる。  “Bridged ring” means a group having two or more rings that share two or more atoms. Examples of the bridged ring include a group represented by the following formula.
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式中、 pll、 pl4、 pl5、 pl6、 pl7、 pl8及び pl9は、 0、 又は、 1乃至 4の整数で あり、 pl2及ぴ P13は、 1乃至 4の整数であり、 当該炭素環は 1乃至 5個の A 1 k で置換されていてもよい。 Wherein, pll, pl4, pl5, pl6 , pl7, pl8 and pl9 is 0 or an integer of 1 to 4, pl2及Pi P 13 is an integer of 1 to 4, the carbocycle 1 And may be substituted with up to 5 A 1 k.
このような基としては、 具体的には、 ァダマンチル、 ノルポルニル、 ポルナニ ル、 フェン力ニル、 ピナニルなどが挙げられる。 このうち、 ァダマンチル、 2— ノルボルニル、 2—フヱン力ニルが好ましい。 「炭素環」 とは、 環を構成する原子が全て炭素原子であり、 非芳香族性の環ま たは芳香族性の環を意味する。 上記定義のシク口アルキル基、 上記定義のァリ一 ル基、 上記定義の架橋式環、 及ぴ、 部分飽和の環を含む。 具体的には、 シクロプ 口ピノレ、 シクロプチ/レ、 シク口ペンチノレ、 シク口へキシノレ、 シクロへプチ/レ、 フ ェニル、 シクロプロぺニノレ基、 シクロブテニル基、 シクロペンテ二ノレ基、 シクロ ペンタジェ二ノレ基、 シクロへキセニノレ基、 シクロへキサジェニノレ基 ( 2 , 4—シ クロへキサジェンー 1ーィル基、 2 , 5—シクロへキサジェンー 1一^ fル基等） 、 ァダマンチル、 ノルポルニル、 ポルナニル、 フェン力ニル、 ピナニル等が挙げら れる。 ■ Specific examples of such a group include adamantyl, norpolnyl, polnanil, fenrenyl, pinanyl and the like. Of these, adamantyl, 2-norbornyl and 2-phenylphenyl are preferred. “Carbocycle” means a non-aromatic ring or an aromatic ring in which all atoms constituting the ring are carbon atoms. It includes a cycloalkyl group as defined above, an aryl group as defined above, a bridged ring as defined above, and a partially saturated ring. Specifically, cyclopent pinole, cyclobutyl / cyclohexene, pentopenole, cyclohexenole, cyclohepty / phenyl, phenyl, cyclopropeninole, cyclobutenyl, cyclopenteninole, cyclopentagenenole, cyclopentageninole, Cyclohexeninole group, cyclohexageninole group (2,4-cyclohexadiene 1-yl group, 2,5-cyclohexadiene 1-yl group, etc.), adamantyl, norpolnil, ponanil, phennyl, pinanil, etc. Are mentioned. ■
「複素環」 とは、 環を構成する原子中に 1〜 2個のへテロ原子を含有し、 環中 に二重結合を含んでいてもよく、 非芳香族性の環または芳香族性の環を意味する。 複素環としては、 具体的には例えば、 ピリミジニル、 ピラジニル、 ピロリル、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ィミダゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 イソ ォキサゾリル、 トリアゾリル、 テトラゾリル、 ピロリジニル、 イミダゾリジニル、 ピペリジル、 ピペラジニ/レ、 モノレホリニノレ、 ァゼパ二ノレ、 ジァゼパニノレ （[ 1， 4 —ジァゼパュル] ) 、 テトラヒ ドロフリルなどが挙げられる。  “Heterocycle” refers to a ring that contains 1 to 2 heteroatoms in the atoms constituting the ring, may contain a double bond in the ring, and may have a non-aromatic ring or an aromatic ring. Means a ring. Examples of the heterocyclic ring include, for example, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, chenyl, furyl, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl / piperazineridinyl, piperidinyl / piperazinylidinyl Nore, diazepaninole ([1,4—dazepal)], tetrahydrofuryl and the like.
このうちピロリジニル、 ピぺリジル、 テトラヒ ドロフリルなどが好ましい。  Of these, pyrrolidinyl, piperidyl, tetrahydrofuryl and the like are preferred.
「ベンゼン環と縮合したシクロアルキル」 とは、 そのシクロアルキル部がベン ゼン環とオルソ縮合した構造を意味し、 シクロアルキルは上記定義のシクロアル キルであり、 具体的には、 テトラヒドロナフタレン、 インダン等が挙げられ、 好 ましくはテトラヒドロナフタレン、 2—^ f ンダニル、 2—ヒ ドロキシー 1一^ f ン ダニノレである。  “Cycloalkyl fused to a benzene ring” means a structure in which the cycloalkyl portion is ortho-fused to a benzene ring. Cycloalkyl is a cycloalkyl as defined above, specifically, tetrahydronaphthalene, indane, etc. And preferably tetrahydronaphthalene, 2- ^ fdanil, and 2-hydroxyl-^-danidole.
「ベンゼン環と縮合した複素環」 とは、 その複素環部がベンゼン環とオルソ縮 合している環状構造を意味し、 複素環部は上記定義の複秦環である。  The term "heterocycle fused with a benzene ring" means a cyclic structure in which the heterocyclic portion is ortho-condensed with a benzene ring, and the heterocyclic portion is a double-ring as defined above.
具体的には、 2， 3—ジヒドロインドリル、 2 , 3—ジヒドロイソインドリ ル、 3， 4—ジヒ ドロ— 2 H—キノリン— 1一ィル、 3， 4—ジヒ ドロ— 1 H—イソキノ リン一 2 -ィル、 2， 3， 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H—ベンゾ [ b ]ァゼピニル、 2 , 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H—べンゾ [ c ]ァゼビュル、 1， 2， 3， 4 ーテトラヒ ドロキナゾリニルなどが挙げられる。 Specifically, 2,3-dihydroindolyl, 2,3-dihydroisoindylyl, 3,4-dihydro-2H-quinoline-11-yl, 3,4-dihydro-1H-isoquino Phosphorus-2-yl, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [b] azepinyl, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c] azebul, 1,2 , 3,4-tetrahydroquinazolinyl and the like.
このうち、 ベンゼン環と縮合した複素環としては、 2， 3—ジヒドロイソイン ドリノレ、 3， 4—ジヒドロ- 2 H—キノリン— 1—ィル、 3， 4—ジヒ ドロ— 1 H—イソ キノリン— 2—ィル、 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H—べンゾ [ b ]ァゼピ二 ル、 または 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H—べンゾ [ c ]ァゼピエルが好ま しい。  Of these, the heterocyclic ring fused with the benzene ring includes 2,3-dihydroisoindolinole, 3,4-dihydro-2H-quinoline-1-yl, and 3,4-dihydro-1H-isoquinoline — 2-yl, 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-benzo [b] azepinil or 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepier New
「シクロアルキルと縮合した複素環」 とは、 その複素環部がシクロアルキルと オルソ縮合している環状構造を意味し、 シクロアルキルは、 上記シクロアルキル 基において任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 複 素環部は上記定義の複素環である。 具体的には、 ォクタヒ ドロインドリル、 ォク タヒ ドロイソインドリル、 ォクタヒドロキノリル、 ォクタヒドロイソキノリルな どが挙げられる。  The term "heterocycle fused with cycloalkyl" means a cyclic structure in which the heterocyclic moiety is ortho-fused with cycloalkyl, and cycloalkyl excludes one hydrogen atom at any position in the above cycloalkyl group. And the bicyclic group is a heterocyclic ring as defined above. Specific examples include octahydridoindolyl, octahydroisoindolyl, octahydroquinolyl, and octahydroisoquinolyl.
このうち、 ォクタヒドロキノリル、 ォクタヒドロイソキノリ^/が好ましい。  Of these, octahydroquinolyl and octahydroisoquinolyl / are preferred.
また、 置換されていてもよい各基は、 1個以上の置換 ¾、 好ましくは 1若しく は 2個の置換基で置換されていてもよい。 当該置換基として使用される基につい て以下に説明する。  In addition, each of the optionally substituted groups may be substituted with one or more substituents, preferably one or two substituents. The group used as the substituent will be described below.
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素及ぴヨウ素であり、 好ましくはフ ッ素及ぴ塩素である。  "Halogen atom" is fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
「アルコキシカルボニル」 とは、 そのアルキル部位が上記定義のアルキルうち 炭素数 1〜4のものである。 具体的には、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポ ュル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル等が挙げられ、 好ましくはメ トキシカノレポニル、 エトキシカノレポ二ノレである。  “Alkoxycarbonyl” means that the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms among the alkyls defined above. Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and the like, and preferably methoxycanoleponyl and ethoxycanoleponinole.
「グループ C」 とは、 水酸基及びフエニル基である。  “Group C” is a hydroxyl group and a phenyl group.
「グループ B」 とは、 上記定義のハロゲン原子、 〇ェ 上記定義のアルキル基、 一 ORbl、 一 COORb2、 一 CONRb3RM、 上記定義のアルキレンジォキシ基であ る。 “Group B” is defined as halogen, as defined above, alkyl as defined above, One OR bl , one COOR b2 , one CONR b3 R M , an alkylenedioxy group as defined above.
(ここで、 Rbl、 Rb2、 Rb3及び Rb4は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子 又は上記グループ Cから選ばれる 1乃至 3個の置換基によつて置換されてもよい 上記定義のアルキル基である。 ） (Where R bl , R b2 , R b3 and R b4 are each the same or different and each may be substituted by a hydrogen atom or 1 to 3 substituents selected from the above group C. An alkyl group.)
「グループ A」 とは、 上記定義のハロゲン原子、 一 ORal、 一 OCORa2、 一 C OORa3、 一 NRa4CORa5、 一 NRa6Ra7、 一 CONRa8Ra9、 一 S Ral0、 一 SORal \ 一 S02Ral2、 一 OS02Ral3、 —S02NRal4Ral5、 一 S02ORal6、 一 CORal 7、 一 NRal8S02Ral9、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によつ て置換されてもよい炭素環基、 及び、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の 置換基によって置換されてもよい複素環基である。 "Group A" means a halogen atom as defined above, one OR al , one OCOR a2 , one COOR a3 , one NR a4 COR a5 , one NR a6 R a7 , one CONR a8 R a9 , one SR al0 , one SOR al \ 1 S0 2 R al2 , 1 OS0 2 R al3 , —S0 2 NR al4 R al5 , 1 S0 2 OR al6 , 1 COR al 7, 1 NR al8 S0 2 R al9 , selected from group B below 1 to 5 And a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from Group B below.
(ここで、 Ral、 Ra3、 Ra4、 Ra6、 Ra7、 Ra Ra9、 Ral0、 Ral4、 Ral5、 Ral6、 al7、 Ral8及び Ral9は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 C — 4アルキル 基、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい 炭素環基、 又は、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換 されてもよい複素環基であり、 Ra2、 Ra5、 Rall、 Ral2及ぴ Ral3は、 。ト4アルキル 基である。 ） (Where R al , R a3 , R a4 , R a6 , R a7 , R a R a9 , R al0 , R al4 , R al5 , R al6 , al7 , R al8 and R al9 are the same or different, respectively. A hydrogen atom, a C- 4 alkyl group, a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the following group B, or a 1 to 5 substituents selected from the following group B a heterocyclic group which may be, R a2, R a5, R all, R al2及Pi R AL3 is. preparative 4 alkyl group.)
「Al k」 とは、 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基によって置 換されてもよい 上記定義のアルキル基である。  “Al k” is an alkyl group as defined above, which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from Group A.
「グループ D」 とは、 上記定義のハロゲン原子、 上記定義の Al k、 一 ORdl、 一 COORd2、 一 CONRd3Rd4、 — NRd5Rd6、 上記グループ Bから選ばれる 1乃 至 5個の置換基によって置換されてもよい上記定義の炭素環基、 及び、 上記グル ープ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい上記定義の複 素環基である。 “Group D” is a halogen atom as defined above, Al k as defined above, one OR dl , one COOR d2 , one CONR d3 R d4 , — NR d5 R d6 , 1 to 5 selected from the above group B A carbocyclic group as defined above which may be substituted by the above substituent; and a heterocyclic group as defined above which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B.
(ここで、 Rdl、 Rd2、 Rd3、 Rd Rd5及ぴ Rd6は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子又は上記定義の A 1 kである。 ） また、 「製薬上許容されるその塩」 とは、 上記一般式 [ I ] で示される化合物 と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、 例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸；又はシユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 ァ スコルビン酸、 メチルスルホン酸、 ベンジルスルホン酸等の有機酸；又は水酸ィ匕 ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化 アンモニゥム等の無機塩基；又はメチルァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァ ミン、 トリエタノーノレアミン、 エチレンジァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチノレ） メチルァミン、 グァニジン、 コリン、 シンコユン等の有機塩基；又はリジン、 ァ ルギニン、 ァラエン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。 な お、 本発明においては各化合物の含水物或るいは水和物及び溶媒和物も包含され る。 (Here, R dl , R d2 , R d3 , R d R d5 and R d6 are the same or different and are each a hydrogen atom or A 1 k as defined above.) The “pharmaceutically acceptable salt” may be any salt that forms a nontoxic salt with the compound represented by the above general formula [I]. For example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, odor, etc. Inorganic acids such as hydrofluoric acid; or oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, dalconic acid, ascorbic acid, methylsulfonic acid, benzylsulfonic acid Or inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium hydroxide; or methylamine, getylamine, triethylamine, triethanolanolamine, ethylenediamine, tris Organic bases such as methylamine, guanidine, choline, and shinkyouyun; Lysine, § arginine, can be obtained by reacting with amino acids such Araen. In the present invention, a hydrate, a hydrate and a solvate of each compound are also included.
また、 上記一般式 [ I ] で示される化合物においては、 種々の異性体が存在す る。 例えば、 幾何異性体として E体及び Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が存 在する場合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及ぴジァステレオ マーが存在し、 互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれらすぺ ての異性体及ぴそれらの混合物が包含される。  Further, in the compound represented by the above general formula [I], various isomers exist. For example, when an E-form and a Z-form exist as geometric isomers, and when an asymmetric carbon atom exists, enantiomers and diastereomers exist as stereoisomers based on these, and tautomerism The body can exist. Accordingly, the scope of the present invention includes all these isomers and mixtures thereof.
カンナピノイ ドレセプターに関連する疾患として、 自己免疫疾患としては、 全 身性エリテマトーデス、 慢性関節リウマチ、 潰瘍性大腸炎等が挙げられる。 また、 炎症性疾患としては、 急性及び慢性の膝炎等が挙げられる。  Autoimmune diseases include cannapinoid receptor-related diseases, such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and ulcerative colitis. Inflammatory diseases include acute and chronic knee inflammation.
「カンナビノィドレセプター調節物質」 及ぴ 「カンナビノィドレセプター調節 剤」 とは、 カンナピノイドレセプターの生物活性を調節する物質、 若しくはカン ナビノイドレセプターの発現を調節する物質であり、 前者としては、 ァゴ-スト、 アンタゴニスト、 インバースァゴニスト、 その他カンナビノイ ドレセプターの感 受性を增強する或は低減する物質が挙げられ、 後者としては、 カンナビノィドレ セプターの遺伝子発現を増強或は抑制する物質等が挙げられる。 インパースァゴ ニストとは、 レセプターのァゴエスト本来の作用とは逆の作用を来すものである。 例えば、 カンナビノイ ドレセプターにおいてサイクリック AMP (cAMP) レベルの観 点からすると、 カンナピノイ ドがその上昇を抑えるのに比し、 cAMPレベルを上昇 させる化合物を示す。 “Cannabinoid receptor modulators” and “cannabinoid receptor modulators” are substances that regulate the biological activity of cannapinoid receptors or substances that regulate the expression of cannabinoid receptors. , Agonists, antagonists, inverse agonists, and other substances that enhance or reduce the sensitivity of the cannabinoid receptor, and the latter include substances that enhance or suppress gene expression of the cannabinoid receptor. No. Impersago Nist is an action that is the opposite of the original action of the receptor's agogoest. For example, in terms of cyclic AMP (cAMP) levels at the cannabinoid receptor, it indicates compounds that increase cAMP levels as compared to cannapinoids, which suppress the increase.
「アレルギー疾患」 としては、 アナフィラキシー、 消化管アレルギー、 アレル ギー性胃腸症、 ァレルギ一性皮膚炎、 うるしかぶれ ·化粧品かぶれ等の皮膚炎、 尊麻疹、 アトピー性皮膚炎、 喘息、 アレルギー性喘息、 アトピー性喘息、 アレル ギー性気管支肺ァスペルギルス症、 花粉症、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結 膜炎、 アレルギー性肉芽腫性血管炎、 薬剤アレルギー、 血清病、 結核病変、 臓器 移植後の拒絶反応、 結核病変、 臓器移植後の拒絶反応等が挙げられるがこれに限 定されず、 アレルギーに関係する疾患であれば、 何れにも適用可能である。 より 好ましくは、 アレルギー性皮膚炎、 アトピー性皮膚炎、 喘息、 アレルギー性喘息、 ァトピー性喘息、 ァレルギ一性鼻炎及ぴァレルギ一性結膜炎を挙げることができ る。 特に好ましくは、 皮膚若しくは呼吸器に関するアレルギー疾患を挙げること ができ、 より具体的な適応症としては、 アレルギー性皮膚炎、 アトピー性皮膚炎、 ァレルギ一性喘息及ぴァトピー性喘息である。  “Allergic diseases” include anaphylaxis, gastrointestinal allergies, allergic gastroenteropathy, allergic dermatitis, dermatitis such as rash, rash and cosmetic rash, rash, atopic dermatitis, asthma, allergic asthma, atopy Asthma, allergic bronchopulmonary aspergillosis, hay fever, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic granulomatous vasculitis, drug allergies, serum sickness, tuberculosis lesions, rejection after organ transplantation, tuberculosis lesions Examples include, but are not limited to, rejection reactions after organ transplantation, and can be applied to any allergy-related disease. More preferably, mention may be made of allergic dermatitis, atopic dermatitis, asthma, allergic asthma, atopic asthma, allergic rhinitis and allergic conjunctivitis. Particularly preferred are allergic diseases relating to the skin or the respiratory tract, and more specific indications are allergic dermatitis, atopic dermatitis, allergic asthma and atopic asthma.
「アレルギー性皮膚炎」 とは、 アレルギー反応に関係する皮膚炎を示し、 例え ばアトピー性皮膚炎を含む。 創傷による皮膚炎の様な非アレルギー性皮膚炎と区 別される。 「アトピー性皮膚炎治療薬」 としては、 アトピー性皮膚炎のアレルギ 一反応に作用することにより治療効果を上げるものが好ましい。 また、 そのァレ ルギー反応の遅発型反応、 遅延型反応、 若しくは、 遅発型反応かつ遅延型反応に 効果を有することが好ましく、 更に好ましくは、 即時型反応に加え、 遅発型反応、 遅延型反応、 若しくは、 遅発型反応かつ遅延型反応に効果を有する治療剤である。  “Allergic dermatitis” refers to dermatitis associated with an allergic reaction and includes, for example, atopic dermatitis. It is distinguished from non-allergic dermatitis such as dermatitis due to a wound. As the "agent for treating atopic dermatitis", a drug which enhances the therapeutic effect by acting on an allergic reaction of atopic dermatitis is preferable. Further, it is preferable to have an effect on the delayed type reaction, the delayed type reaction, or the delayed type reaction and the delayed type reaction of the allergy reaction. More preferably, in addition to the immediate type reaction, a delayed type reaction, It is a delayed response or a therapeutic agent that has an effect on delayed response and delayed response.
「アレルギー性喘息」 とは、 喘息症状のなかでのアレルギー的側面を示し、 例 えば混合型喘息、 アトピー性喘息を含む。 アスピリン喘息等の非アレルギー性喘 息とは区別される。 「喘息治療薬」 としては、 喘息のアレルギー反応に作用する ことにより治療効果を上げるものが好ましい。 また、 慢性気管支炎又は気道過敏 症に対し効果を有することが好ましく、 更に好ましくは慢性気管支炎かつ気道過 敏症に効果を有する治療剤である。 また、 そのアレルギー反応の遅発型反応、 遅 延型反応、 若しくは、 遅発型反応かつ遅延型反応に効果を有することが好ましく、 更に好ましくは、 即時型反応に加え、 遅発型反応、 遅延型反応、 若しくは、 遅発 型反応かつ遅延型反応に効果を有する治療剤である。 “Allergic asthma” refers to the allergic aspect of asthma symptoms and includes, for example, mixed asthma and atopic asthma. It is distinguished from non-allergic asthma such as aspirin asthma. Acts as an asthma remedy on allergic reactions of asthma It is preferable to increase the therapeutic effect thereby. Further, it is preferable to have an effect on chronic bronchitis or airway hypersensitivity, and more preferably a therapeutic agent having an effect on chronic bronchitis and airway hypersensitivity. In addition, it is preferable to have an effect on the delayed type reaction, delayed type reaction, or delayed type and delayed type reaction of the allergic reaction. More preferably, in addition to the immediate type reaction, a delayed type reaction, delayed type It is a therapeutic agent that has an effect on type reaction or delayed type reaction and delayed type reaction.
「鎮痒作用」 とは、 痒みを低減させる或いは痒みを取り除くことにより、 搔痒 反応を減少させ、 痒みからの精神的ス トレスを低減させる効果をいう。 中枢作用 ではなく、 例えば抗ヒスタミン作用、 抗サブスタンス P作用の様に、 痛みの原因を 取り除くことが好ましい。 また、 上記のァレノレギー疾患、 特にァトピー性皮膚炎 に対し、 鎮痒作用を有することが好ましい。  "Antipruritic effect" refers to an effect of reducing itching or removing itching, thereby reducing the pruritic response and reducing mental stress from itching. It is preferable to eliminate the cause of pain, for example, antihistamine action, antisubstance P action, rather than central action. In addition, it preferably has an antipruritic effect on the above-mentioned arrenolegic diseases, especially on atopic dermatitis.
なお、 本発明においては各化合物のプロドラッグ及ぴ代謝物も包含される。  In the present invention, prodrugs and metabolites of each compound are also included.
「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 生体に投与 された後、 元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、 共有結合によらない複合体及び塩を含む。  A “prodrug” is a derivative of a compound of the present invention that has a group that can be chemically or metabolically degraded, and that, after being administered to a living organism, reverts to the original compound and exhibits its original efficacy, Conjugates and salts.
プロドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収改善のため、 或いは、 標的部 位へのターゲティングのために利用'される。  Prodrugs are used, for example, to improve absorption in oral administration or to target a target site.
修飾部位としては本発明化合物中の水酸基、 力ルポキシル基、 アミノ基、 チォ ール基などの反応性の高い官能基が挙げられる。  Examples of the modification site include a highly reactive functional group such as a hydroxyl group, a hydroxyl group, an amino group, and a thiol group in the compound of the present invention.
水酸基の修飾基として具体的には、 ァセチル基、 プロピオ-ル基、 イソブチリ ル基、 ピバロイル基、 ベンゾィル基、 4一メチルベンゾィル基、 ジメチルカルバ モイル基、 スルホ基等が挙げられる。 カルボキシル基の修飾基として具体的には、 ェチル基、 ピパロィルォキシメチル基、 1— (ァセチルォキシ） ェチル基、 1— (エトキシカルポニルォキシ） ェチル基、 1一 （シクロへキシルォキシ力ルポ二 ルォキシ） ェチル基、 カルボキシルメチル基、 ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3一ジォキソ一ルー 4一ィル） メチル基、 フェエル基、 o—トリル基等が挙げら れる。 ァミノ基の修飾基として具体的には、 へキシルカルバモイル基、 3—メチ ルチオ一 1一 （ァセチルァミノ） プロピルカルポニル基、 1—スルホー 1一 （3 一エトキシー 4ーヒドロキシフエニル） メチル基、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキール一 4一ィル） メチル基等が挙げられる。 Specific examples of the modifying group for the hydroxyl group include an acetyl group, a propioyl group, an isobutylyl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, a 4-methylbenzoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and a sulfo group. Specific examples of the carboxyl group-modifying group include an ethyl group, a piperyloxymethyl group, a 1- (acetyloxy) ethyl group, a 1- (ethoxycarponyloxy) ethyl group, and a 1- (cyclohexyloxyl-loxycarbonyl group). ) Ethyl, carboxylmethyl, (5-methyl-2-oxo-1,1,3-dioxo-l-41-yl) methyl, phenyl, o-tolyl, etc. It is. Specific examples of the modifying group for the amino group include a hexylcarbamoyl group, 3-methylthio-11- (acetylamino) propylcarbonyl group, 1-sulfo-11- (3-ethoxy-4-hydroxyphenyl) methyl group, (5 —Methyl-2-oxo-1,3-dioctyl-4-yl) A methyl group and the like.
本発明化合物の好ましい態様として、 薬理活性の良い化合物 （例えば、 CB 2 への結合活性が高い化合物、 CB結合活性において CB1に対する CB 2選択性が 高い化合物、 抗アレルギー活性が高い化合物、 インバースァゴ-スト活性が高い 化合物等。 ） 、 パイォアベイラビリティの良い化合物 （例えば、 経口吸収性の高 い化合物、 細胞膜透過性の高い化合物、 代謝酵素に対し安定である化合物等） 、 安全性の高い化合物 （例えば、 CB 1に対する結合活性が低い化合物、 P450 (CYP) への阻害活性が低い化合物等。 ） 等が挙げられる。  Preferred embodiments of the compound of the present invention include a compound having good pharmacological activity (for example, a compound having high CB 2 binding activity, a compound having high CB 2 selectivity for CB1 in CB binding activity, a compound having high anti-allergic activity, and inverse agonist). Compounds with high activity, etc.), compounds with good bioavailability (eg, compounds with high oral absorption, compounds with high cell membrane permeability, compounds that are stable against metabolic enzymes, etc.), and compounds with high safety (eg, And compounds having low binding activity to CB1, compounds having low inhibitory activity to P450 (CYP), etc.).
CB 2選択性が高い化合物として、 CZSが 10倍以上のものが好ましく、 C ZSが 100倍以上のものが更に好ましく、 C/Sが 300倍以上のものが更に 好ましく、 Cノ Sが 1000倍以上のものが特に好ましい。  As a compound having high CB 2 selectivity, a compound having a CZS of 10 times or more is preferable, a compound having a CZS of 100 times or more is more preferable, a compound having a C / S of 300 times or more is more preferable, and C / S is 1000 times. The above are particularly preferred.
(1) 本発明において、 R5、 R6としては、 好ましくは水素原子である。 (1) In the present invention, R 5 and R 6 are preferably hydrogen atoms.
(2) R3としては、 好ましくは、 たとえば、
Figure imgf000036_0001
(2) R 3 is preferably, for example,
Figure imgf000036_0001
で表される基が挙げられる。 このような基は、 さらに 1〜4個のメチレン基を含 んでいてもよく、 具体的には、  And the group represented by Such groups may further comprise from 1 to 4 methylene groups, specifically
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0002
で表される基であってもよい。 式中、 mは 0〜3の整数であり、 R6Qは水素原子 または A 1 kである。 れらのうちでは、
Figure imgf000037_0001
And may be a group represented by In the formula, m is an integer of 0 to 3, and R 6Q is a hydrogen atom or A 1 k. Among them,
Figure imgf000037_0001
で表される基が好ましく、 たとえば、 より具体的には、 下記一般式 （1— 1 ) で 表される置換 2—ォキソキノリン化合物を好ましく用いることができる。  Is preferred. For example, more specifically, a substituted 2-oxoquinoline compound represented by the following general formula (1-1) can be preferably used.
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
なお、 式中、 R R 2、 R31、 R32、 R33、 1 7及ぴ1 8は、 前記と同じである。In the formula, RR 2 , R 31 , R 32 , R 33 , 17 and 18 are the same as described above.
( 3 ) 前記 R31と R32が一緒になつて、 シクロアルキル基または架橋式環を形成し てもよい。 このうちシクロアルキル基が好ましい。 (3) R 31 and R 32 may be taken together to form a cycloalkyl group or a bridged ring. Of these, a cycloalkyl group is preferred.
この場合、 当該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよい。 当該シ クロアルキル基、 架橋式環またはベンゼン環は、 1乃至 5個の A 1 kで置換され ていてもよい。  In this case, the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring. The cycloalkyl group, the bridged ring or the benzene ring may be substituted with 1 to 5 A 1k.
A 1 kとしては、 好ましくは炭素原子数 1〜 6のアルキル基、 さらに好ましく は炭素原子数 1〜 3のアルキル基が挙げられる。 炭素原子数 1〜 3のアルキル基 のうちではメチル基がさらに好ましい。 ベンゼン環と縮合したシクロアルキル基 としては、 テトラヒドロナフタニル、 インダニルが好ましい。  A 1 k is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Among the alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, a methyl group is more preferred. As the cycloalkyl group fused to the benzene ring, tetrahydronaphthalyl and indanyl are preferable.
シクロアルキル基としては、 より好ましくは 3員環〜 8員環である。 具体的に は、 シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロ ヘプチル、 シクロォクチルが挙げられる。  The cycloalkyl group is more preferably a 3- to 8-membered ring. Specific examples include cyclopropynole, cyclopentinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptyl, and cyclooctyl.
置換基を有するシクロアルキル基としては、 具体的には、 好ましくは 4ーメチ ルーシクロへキシル、 4， 4ージメチルシクロへキシルなどが挙げられる。 ベンゼン環と縮合したシクロアルキル基としては、 具体的には、 好ましくは 2 ーィンダニル、 2—ヒドロキシー 1ーィンダニルなどが挙げられる。 架橋式環としては、 好ましくはァダマンチル、 2—ノルポルニル、 2—フェン カニルなどが挙げられる。 Specific examples of the cycloalkyl group having a substituent preferably include 4-methylcyclohexyl and 4,4-dimethylcyclohexyl. Specific examples of the cycloalkyl group condensed with a benzene ring preferably include 2-indanyl, 2-hydroxy-1-indanyl and the like. The bridged ring preferably includes adamantyl, 2-norpornyl, 2-phencanyl and the like.
( 4 ) また、 前記 R31が水素原子であり、 R32が、 A 1 k又は上記グループ Bから 選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基である場合も好 ましい。 (4) It is also preferred that R 31 is a hydrogen atom, and R 32 is A 1 k or a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B. No.
この場合、 A l kとしては、 炭素原子数 1〜 6のアルキル基、 ベンジル基、 ハ 口ゲン化べンジル基、 水酸基を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルキル基、 複素環基を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルキル基が挙げられる。  In this case, Alk is substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a benzoyl benzene group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a hydroxyl group as a substituent, or a heterocyclic group. Examples thereof include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the group.
炭素環基としては、 フエニル基が挙げられる。 ·  Examples of the carbocyclic group include a phenyl group. ·
前記炭素原子数 1〜 6のアルキル基としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 イソプロピノレ基、 イソプチル基、 tプチノレ基、 ネオペンチル基、 2—ヒ ドロキシ 一 tプチル基、 3—ヒドロキシネオペンチル基、 3， 3—ジメチル—ブチル基、 であり、 さらに好ましくはメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 イソブチル基 である。  As the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably, a methyl group, an ethyl group, an isopropynole group, an isoptyl group, a t-pentynole group, a neopentyl group, a 2-hydroxy-t-butyl group, and a 3-hydroxyneopentyl group , A 3,3-dimethyl-butyl group, and more preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, and an isobutyl group.
水酸基を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルキル基としては、 2， 2—ジ メチルー 3—ヒドロキシ一プロピル基が挙げられる。  Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a hydroxyl group as a substituent include a 2,2-dimethyl-3-hydroxy-1-propyl group.
複素環基を置換基に有する炭素原子数 1〜6のアルキル基としては、 2—テト ラヒ ドロフリル一メチル基が挙げられる。  Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a heterocyclic group as a substituent include a 2-tetrahydrofuryl monomethyl group.
ノヽロゲン化べンジル基としては、 フルォ口べンジル基、 クロ口べンジル基がよ り好ましく、 p—フルォ口べンジル基、 p—クロ口べンジル基がより好ましい。 炭素環基としては、 好ましくはフヱニル基である。  As the benzoyl nodogenated group, a fluo benzyl group and a chloro benzyl group are more preferable, and a p-fluoro benzyl group and a p-chloro benzyl group are more preferable. The carbocyclic group is preferably a phenyl group.
( 5 ) また、 前記 R31及び R32が、 それぞれ同一若しくは異なって、 A l k又は上 記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環 基である場合も好ましい。 この場合、 A l kがより好ましい。 (5) It is also preferable that R 31 and R 32 are the same or different and are each a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from Alk or the above-mentioned group B. . In this case, Alk is more preferred.
A l kとしては、 置換基を有していてもよい炭素原子数 1〜 6のアルキル基、 ベンジル基、 ハロゲン化べンジル基が好ましい。 置換基を有していてもよい炭素原子数 1〜 6のアルキル基のうち、 さらに好ま しくは置換基を有していてもよい炭素原子数 1〜 3のアルキル基である。 より具 体的には、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 ヒドロキシメチル基であり、 さらに 好ましくはメチル基、 ェチル基である。 Alk is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, a benzyl group or a benzyl halide group. Among the alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent is more preferable. More specifically, a methyl group, an ethyl group and a hydroxymethyl group are preferred, and a methyl group and an ethyl group are still more preferred.
ハロゲン化べンジル基としてはフルォロベンジル基、 ク口口べンジル基がより 好ましく、 p—フルォ口べンジル基、 p—クロ口べンジル基がより好ましい。 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭 素環基としては、 フエ二ル基、 ハロゲン化フエニル基が好ましく、 ハロゲン化フ ェニル基のうち p—クロ口フエニル基、 o—クロ口フエニル基が好ましい。  As the benzyl halide group, a fluorobenzyl group and a benzobenzyl group are more preferred, and a p-fluorobenzyl group and a p-chlorobenzyl group are more preferred. As the carbon ring group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B, a phenyl group and a halogenated phenyl group are preferable, and among the halogenated phenyl groups, p-chlorophenyl is preferred. The radical, o-chlorophenyl, is preferred.
(6) 前記 R33は、 好ましくは水素原子、 シァノ基、 Al k、 一 COOR36、 — C ONR37R38、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換され てもよい炭素環基、 又は、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によ つて置換されてもよい複素環基であり、 さらに好ましくは Al k、 一 COOR36又 は一 CONR37R38であり、 より好ましくは一 COOR36又は— CONR37R38であ り、 特に好ましくは一 COOR36である。 (6) The R 33 is preferably a hydrogen atom, a cyano group, Alk, one COOR 36 , —CONR 37 R 38 , a carbon which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B. A ring group or a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B, more preferably Al k, one COOR 36 or one CONR 37 R 38 It is more preferably one COOR 36 or —CONR 37 R 38 , and particularly preferably one COOR 36 .
R33が Al kの場合、 好ましくは、 C^4アルキル基、 ヒドロキシ。 4アルキ ル基、 ァミノアルキル基が挙げられる。 C 1一 4アルキル基としては好ましくは メチル基、 ェチル基が挙げられる。 ヒドロキシ アルキル基としてはヒドロ キシメチル基が挙げられる。 ァミノアルキル基としては、 Ν,Ν-ジメチルァミノメ チル基が挙げられる。 When R 33 is Al k, preferably a C ^ 4 alkyl group, hydroxy. 4 Alkyl groups and aminoalkyl groups. The C 1-4 alkyl group preferably includes a methyl group and an ethyl group. The hydroxyalkyl group includes a hydroxymethyl group. Examples of the aminoalkyl group include a Ν, Ν-dimethylaminomethyl group.
上記グループ Βから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭 素環基、 としては、 ハロゲン化フエニル基、 フエニル基が好ましい。 ハロゲン化 フエニル基としては、 ο—クロ口フエニル基、 ρ—クロ口フエニル基が挙げられ る。  As the carbon ring group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the above group, a phenyl halide group and a phenyl group are preferable. Examples of the halogenated phenyl group include an o-chloro phenyl group and a ρ-chloro phenyl group.
上記グループ Βから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい複 素環基としては、 例えば下記構造の基が挙げられる。 Examples of the heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the above group include groups having the following structures.
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
一 C O O R36の前記 R36としては、 好ましくは、 水素原子、 A群の置換基を有し てもよい炭素原子数 1〜 6のアルキル基である。 A群の置換基を有してもよい炭 素原子数 1〜 6のアルキル基のうち、 好ましくは炭素原子数 1〜 3のアルキル基 であり、 該アルキル基として具体的には、 メチル基、 ェチル基がより好ましい。 このような一 C O O R36としては、 具体的には、 好ましくはカルボキシル基、 メ トキシカルボ二ノレ基、 エトキシカルボニル基、 ペンジノレオキシカルボ-ル基が 挙げられる。 The R 36 of one COOR 36 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent of Group A. Among the alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent in the group A, preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples of the alkyl group include a methyl group, An ethyl group is more preferred. Specific examples of such a single COOR 36 preferably include a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a pentinoleoxycarbon group.
— C ON R37R38において、 R37、 R38としては、 それぞれ同一または異なって、 好ましくは、 水素原子、 A群の置換基を有していてもよい炭素原子数 1 ~ 6のァ ルキル基 （さらに好ましくは A群の置換基を有していてもよい炭素原子数 1〜 3 のアルキル基） 、 ベンジル基、 窒素原子と一緒になつたへテロ環である。 アルキ ル基としては具体的には、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基がより好ましレ、。 A群の置換基としては、 好ましくは水酸基である。 窒素原子と一緒になつたへテ 口環としては、 具体的には、 1一ピロリジ-ル基、 1ーピペリジル基をより好ま しく採用することができる。 — C ON R 37 In R 38 , R 37 and R 38 are the same or different and are each preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent of group A. A heterocyclic group together with a group (more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent in Group A), a benzyl group and a nitrogen atom. As the alkyl group, specifically, a methyl group, an ethyl group, and an isopropyl group are more preferable. The substituent in Group A is preferably a hydroxyl group. As the heterocycle linked with the nitrogen atom, specifically, a 1-pyrrolidyl group and a 1-piperidyl group can be more preferably employed.
一 C ON R37R38としては、 具体的には、 好ましくは、 ァミノカルボ二ル基、 N- メチルァミノカルボ二ル基、 Ν,Ν-ジメチルァミノカルボニル基、 Ν-ィソプロピル ァミノ力ルポ-ル基、 Ν-ベンジルァミノ力ルポ-ル基、 1一ピロリジニルカルボ ニル基、 1一ピぺリジルカルポニル基、 2—ヒドロキシェチルァミノカルポニル 基などが挙げられる。 Specific examples of C ON R 37 R 38 include, preferably, an aminocarbonyl group, an N-methylaminocarbonyl group, a Ν, Ν-dimethylaminocarbonyl group, and a Ν-isopropylaminophenol- And benzyl-aminopropyl group, 11-pyrrolidinylcarbonyl group, 11-pyridylcarbonyl group, 2-hydroxyethylaminocarbonyl group and the like.
( 7 ) また、 前記 1、 R32及び R33が一緒になって、 好ましくは
Figure imgf000041_0001
(7) Further, the above 1 , R32 and R33 are preferably taken together,
Figure imgf000041_0001
で表される炭素環を形成することもできる。 この場合、 当該炭素環は 1乃至 5個 の A 1 kで置換されていてもよい。 なお、 pl、 2 、 p3、 p4、 p5、 p6、 p7、 p8、 p 9及び A l kは、 前記と同じである。 たとえば、 ァダマンチル基、 ノルポルナンが 好ましい。 Can be formed. In this case, the carbocycle may be substituted with 1 to 5 A 1k. In addition, pl, 2, p3, p4, p5, p6, p7, p8, p9 and Alk are the same as described above. For example, an adamantyl group and norpolnane are preferred.
( 8 ) 置換基 R31が水素原子、 R33がー C O O R36である場合、 具体的には、 下記 一般式 （I _ 2 ) で表される置換 2—ォキソキノリン化合物を好ましく用いるこ とができる。 (8) When the substituent R 31 is a hydrogen atom and R 33 is —COOR 36 , specifically, a substituted 2-oxoquinoline compound represented by the following general formula (I_ 2) can be preferably used. .
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
この場合、 R 1 R 2、 R32、 R3 1 7及ぴ1 8は、 前記と同じである。 In this case, R 1 R 2, R 32 , R 3 1 7及Pi 1 8 are the same as defined above.
このうち、 R32としては、 前述の通り、 A 1 k又は上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよ！/、炭素環基であることが好ましい。 この場合、 A l kとしては、 炭素原子数 1〜 6のアルキノレ基、 ベンジル基、 ハ 口ゲン化べンジル基が挙げられる。 Among them, R 32 may be substituted by A 1 k or 1 to 5 substituents selected from the above group B as described above! /, Preferably a carbocyclic group. In this case, Alk includes an alkynole group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, and a benzyl benzene group.
アルキル基としては、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 ィソプロピル基、 ィソ プチル基である。  The alkyl group is preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or an isopropyl group.
ノヽロゲン化べンジル基としては、 フルォロベンジル基、 クロ口べンジル基がよ り好ましく、 p—フルォロペンジル基、 p—クロ口べンジル基がより好ましレ、。 炭素環基としては、 好ましくはフエニル基である。  As the benzoyl nodogenate group, a fluorobenzyl group and a chlorobenzyl group are more preferable, and a p-fluoropentyl group and a p-chlorobenzyl group are more preferable. The carbocyclic group is preferably a phenyl group.
また、 R36としては、 水素原子または好ましくは炭素原子数 1〜6、 さらに好ま しくは炭素原子数 1〜 3のアルキル基が好ましく、 アルキル基として具体的には、 好ましくはメチル基、 ェチル基であり、 さらに好ましくはメチル基である。 R 36 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, and specific examples of the alkyl group include: Preferred are a methyl group and an ethyl group, and more preferred is a methyl group.
( 9 ) R31と R32とが一緒になつてシクロアルキル基を形成する場合、 具体的に は、 下記一般式 （I一 3 ) で表される置換 2—ォキソキノリン化合物を好ましく 用いることができる。 (9) When R 31 and R 32 together form a cycloalkyl group, specifically, a substituted 2-oxoquinoline compound represented by the following general formula (I-13) can be preferably used. .
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
式中、 R31'及び R32'は一緖になってシクロアルキル基を形成し、 当該シクロア ルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、 当該シクロアルキル基またはベン ゼン環は 1乃至 5個の A 1 k、 水酸基で置換されていてもよい。 なお、 I 1、 R 2、In the formula, R 31 ′ and R 32 ′ together form a cycloalkyl group, the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and the cycloalkyl group or the benzene ring is 1 to 5 A 1 k may be substituted with a hydroxyl group. Where I 1 , R 2 ,
R36、 R 7、 R 8及び A l kは、 前記と同じである。 R 36 , R 7 , R 8 and Alk are the same as described above.
A 1 kとしては、 好ましくは炭素原子数 1〜 6のアルキル基、 さらに好ましく は炭素原子数 1〜 3のアルキル基が挙げられる。 炭素原子数 1〜 3のアルキル基 のうちではメチル基がさらに好ましい。  A 1 k is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Among the alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, a methyl group is more preferred.
シクロアルキル基としては、 前述と同様に、 より好ましくは 3員環〜 8員環で ある。 具体的には、 シクロプロピル、 シクロプチノレ、 シクロペンチル、 シクロへ キシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルが挙げられる。  As described above, the cycloalkyl group is more preferably a 3- to 8-membered ring. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutynole, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
置換基を有するシクロアルキル基としては、 具体的には、 好ましくは 4ーメチ ルーシクロへキシル、 4 , 4ージメチルシクロへキシルなどが挙げられる。  Specific examples of the cycloalkyl group having a substituent preferably include 4-methylcyclohexyl and 4,4-dimethylcyclohexyl.
ベンゼン環と縮合したシクロアルキル基としては、 具体的には、 好ましくは 2 As the cycloalkyl group fused to the benzene ring, specifically, preferably 2
—インダニル、 2—ヒ ドロキシー 1一インダニルなどが挙げられる。 —Indanyl, 2-hydroxy-11-indanyl and the like.
R36としては、 好ましくは、 水素原子、 A群の置換基を有してもよい炭素原子数R 36 is preferably a hydrogen atom, the number of carbon atoms which may have a substituent in Group A
1〜 6 (好ましくは A群の置換基を有してもよい炭素原子数 1〜3のアルキル 基） であり、 アルキル基として具体的には、 メチル基、 ェチル基がより好ましい。 一 C O O R36としては、 具体的には、 好ましくはカルボキシル基、 メ トキシカル 一 4 1 to 6 (preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent in Group A), and specific examples of the alkyl group include a methyl group and an ethyl group. Specifically, COOR 36 is preferably a carboxyl group or a methoxy group. One four
ポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 ベンジルォキシカルボニル基が挙げられる。A ponyl group, an ethoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group.
( 1 0 ) また、 下記一般式 （1—4 ) で表される置換 2—ォキソキノリン化合 物も好ましく用いることができる。 (10) Further, a substituted 2-oxoquinoline compound represented by the following general formula (1-4) can also be preferably used.
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
式中、 R31' 'は、 A 1 k又はグループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によ つて置換されてもよい炭素環基であり、 R R R32、 R36、 R 7、 R 8、 A l k 及びグループ Bは、 前記と同じである。 R31' ' としては、 A l kがより好ましい。 In the formula, R 31 ″ is a carbocyclic group that may be substituted by 1 to 5 substituents selected from A 1 k or group B, and RRR 32 , R 36 , R 7 , and R 8 , A lk and group B are the same as above. As R 31 ″, Alk is more preferred.
A 1 kのうちでは、 好ましくは炭素原子数 1 ~ 6のアルキル基、 さらに好まし くは炭素原子数 1〜3のアルキル基が好ましく、 より具体的には、 メチル基、 ェ チル基がより好ましい。  Among A 1k, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable, and more specifically, a methyl group and an ethyl group are more preferable. preferable.
R32としては、 A l kがより好ましい。 A l kのうちでは、 好ましくは炭素原子 数 1〜 6のアルキル基、 さらに好ましくは炭素原子数 1〜 3のアルキル基が好ま しく、 より具体的には、 メチル基、 ェチル基がより好ましい。 R36としては、 前述 の通り、 水素原子または好ましくは炭素原子数 1〜6、 さらに好ましくは炭素原 子数 1〜 3のアルキル基が好ましく、 アルキノレ基として具体的には、 メチル基、 ェチル基がより好ましい。 The R 32, A lk is more preferable. Among Alk, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is more preferable. More specifically, a methyl group and an ethyl group are more preferable. As described above, R 36 is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples of the alkynole group include a methyl group and an ethyl group. Is more preferred.
( 1 1 ) が、  ( 11 is,
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0002
で表される基の場合、 R6Qは好ましくは水素原子であり、 mは好ましくは 0また は 1である。 具体的には下記の基が挙げられる。 2， 2—ジメチルーェチル基、 3， 3—ジメチループチル基、 2 , 2—ジメチ ルー 3—ヒドロキシープロピル基、 2—テトラヒドロフラニルメチル基。 In the case of the group represented by, R 6Q is preferably a hydrogen atom, and m is preferably 0 or 1. Specific examples include the following groups. 2,2-dimethylethyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl group, 2-tetrahydrofuranylmethyl group.
( 1 2 ) R3が上記 （2 ) 〜 （1 1 ) の場合、 R2としては、 好ましくはメチル基 または水素原子であり、 さらに好ましくは水素原子である。 (12) When R 3 is any of the above (2) to (11), R 2 is preferably a methyl group or a hydrogen atom, and more preferably a hydrogen atom.
( 1 3 ) さらに、 下記一般式 （1— 5 ) で表される置換 2—ォキソキノリン化合 物も好ましく用いることができる。  (13) Further, a substituted 2-oxoquinoline compound represented by the following general formula (1-5) can also be preferably used.
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
式中、 R 2 '及び R 3'は、 隣接する窒素原子と一緒になつて複素環を形成し、 当 該複素環は、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルと縮合していてもよ く、 当該複素環、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルは、 グループ D から選ばれる 1乃至 5個の置換基によって臀換されてもよい。 I 1、 R 7、 R 8及 びグループ Dは、 前記と同じである。 In the formula, R 2 ′ and R 3 ′ together with an adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring, and the heterocyclic ring may be condensed with a benzene ring, a pyridine ring, or a cycloalkyl; The heterocycle, benzene ring, pyridine ring or cycloalkyl may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group D. I 1 , R 7 , R 8 and group D are the same as described above.
このうち、 隣接する窒素原子と一緒になつて形成された複素環としては、 5員 環または 6員環が好ましく、 たとえば、 1一ピロリジニル基、 1ーピペリジル基 などが挙げられる。  Of these, the heterocyclic ring formed together with the adjacent nitrogen atom is preferably a 5-membered ring or a 6-membered ring, and includes, for example, a 1-pyrrolidinyl group and a 1-piperidyl group.
グループ Dから選ばれる置換基としては、 ハロゲン原子、 炭素原子数が好まし くは 1〜6、 さらに好ましくは 1〜3のアルキル基、 アルキルォキシ一力ルポ二 ル基、 カルボキシル基、 水酸基、 アルコキシアルキル基、 カルボキシルーアルキ ノレ基、 炭素原子数 1〜 3のヒドロキシアルキル基、 フエ二ル基、 ベンジル基、 ァ ルキルァミノカルボ二ル基、 1—ピロリジニル基、 1ーピペリジル基が好ましい このうち、 アルキルォキシ一カルボニル基のアルキルォキシ部分は炭素原子数 1〜 3のアルキルォキシ基またはべンジル基が好ましい。  The substituents selected from group D include a halogen atom, an alkyl group having preferably 1 to 6, more preferably 1 to 3, carbon atoms, an alkyloxy group, a carboxyl group, a hydroxyl group, an alkoxyalkyl group. Group, carboxyl-alkyl group, hydroxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, phenyl group, benzyl group, alkylaminocarbyl group, 1-pyrrolidinyl group and 1-piperidyl group are preferred. The alkyloxy moiety of one carbonyl group is preferably an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms or a benzyl group.
まだ、 アルコキシアルキル基のアルコキシ部分は炭素原子数 1〜 3のアルキル 基が好ましく、 アルコキシアルキル基のアルキル部分は炭素原子数 1〜 3のアル キルであることが好ましい。 Still, the alkoxy portion of the alkoxyalkyl group is an alkyl of 1-3 carbon atoms The alkyl moiety of the alkoxyalkyl group is preferably an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
また、 アルキルアミノカルボニル基のアルキルとしては炭素原子数 1〜 6のァ ルキル基が好ましい。  The alkyl of the alkylaminocarbonyl group is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
前記複素環がベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルと縮合している場 合、 これらのうちでは、 ベンゼン環またはシクロアルキルと縮合していることが 好ましく、 シクロアルキル基としては、 シクロへキシル環が好ましい。  When the heterocyclic ring is condensed with a benzene ring, a pyridine ring or a cycloalkyl, among these, it is preferable that the heterocyclic ring is condensed with a benzene ring or a cycloalkyl, and the cycloalkyl group is a cyclohexyl ring. preferable.
置換基の ¾は、 好ましくは 1〜3個、 さらに好ましくは 1〜2個であることが 望ましい。  ¾ of the substituent is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2.
このような一 N R 2' R 3'は、 たとえば、 下記の構造のものが挙げられる。 50One such NR 2 'R 3 ' has the following structure, for example. 50
Figure imgf000045_0001
(1-5-1)
Figure imgf000045_0001
(1-5-1)
Figure imgf000045_0002
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Figure imgf000045_0003
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Figure imgf000046_0001
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式中、 nは 1〜3の整数であり、 好ましくは 1または 2であり、 さらに好まし くは 2である。  In the formula, n is an integer of 1 to 3, preferably 1 or 2, and more preferably 2.
R41、 R42は、 それぞれ独立に、 水素原子、 A l k、 一 C O O R45、 一 C ON R4 6R47、 ハロゲン原子、 一 O R48、 または、 前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5 個の置換基によって置換されてもよい炭素環基である。 R45、 R46、 R47は、 それ ぞれ独立に、 水素原子または A 1 kであり、 R48は水素原子または 4アルキル 基である。 R 41, R 42 are each independently a hydrogen atom, A lk, One COOR 45, one C ON R 4 6 R 47, a halogen atom, one OR 48, or 1 to 5 substituents selected from the group B It is a carbocyclic group which may be substituted by a substituent. R 45 , R 46 , and R 47 are each independently a hydrogen atom or A 1k, and R 48 is a hydrogen atom or a 4- alkyl group.
このような R41、 R42としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 水酸基、 メ トキシ基、 メ トキシメチル基、 ヒドロキシメチル基、 カルボキシル基、 メ トキシ カルポニル基、 エトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 メ トキシ 力ルポ-ルメチル基、 力ルポキシルメチル基、 tプチルァミノカルボ二ル基、 メ チルァミノカルポニル基、 ジメチルァミノカルボニル基、 フエニル基、 ベンジル 基などが挙げられる。 Examples of such R 41 and R 42 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a methoxymethyl group, a hydroxymethyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and a benzyloxycarbonyl group. Groups, methoxypropylmethyl group, propyloxymethyl group, t-butylaminocarbonyl group, methylaminocarbonyl group, dimethylaminocarbonyl group, phenyl group, benzyl group and the like.
R43、 R44は、 それぞれ独立に、 水素原子、 A l k、 ハロゲン原子、 または一 OR 43 and R 44 are each independently a hydrogen atom, Alk, a halogen atom, or
R48である。 たとえば、 R43、 R44は、 メチル基、 メ トキシ基、 トリフルォロメチ ル基、 塩素原子、 フッ素原子などが挙げられる。 . R 48 . For example, R 43 and R 44 include a methyl group, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a chlorine atom, a fluorine atom and the like. .
R49、 R5Qは、 それぞれ独立に、 水素原子または A l k、 好ましくは水素原子ま たはメチル基、 さらに好ましくは水素原子である。 R 49 and R 5Q are each independently a hydrogen atom or Alk, preferably a hydrogen atom or a methyl group, more preferably a hydrogen atom.
( 1 4 ) R2が水素原子、 R3が下記式で表される基の場合、 より具体的には、 下 記の基が挙げられる。 ただし、 R31、 R32、 R33は前記と同じである。
Figure imgf000047_0001
(14) When R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a group represented by the following formula, more specific examples include the following groups. However, R 31 , R 32 and R 33 are the same as described above.
Figure imgf000047_0001
なお、 下記表 1において、 下記記号の意味は次の通りである。  In Table 1 below, the meanings of the following symbols are as follows.
M e ：メチル基、 E t ：ェチル基、 i-propyl：イソプロピル基、 B n ：ベンジル 基、 1-Pyrrolidinyl： 1 —ピロリジニル基、 1- Piperidyl： 1—ピペリジル基、 4- Me-cHex： 4ーメチノレシク口へキシノレ基、 4， 4-diMe-cHex： 4， 4—ジメチノレシク 口へキシル基、 p- F- Ben基： p—フルォロベンジル基、 p- C1 - Ben基： p—クロ口べ ンジル基、 i - butyl：ィソブチル基、 p—クロ口フエ -ル基： p-Cl-Ph基、 o—ク 口口フエ二ノレ基： o-Cl-Ph基、 。 Me: methyl group, Et: ethyl group, i-propyl: isopropyl group, Bn: benzyl group, 1-Pyrrolidinyl: 1-pyrrolidinyl group, 1-Piperridyl: 1-piperidyl group, 4-Me-cHex: 4 Hexinole group, 4,4-diMe-cHex: 4,4-dimethinyl hexyl group, p-F-Ben group: p-fluorobenzyl group, p-C1-Ben group: p-chlorobenzyl group , I-butyl: isobutyl group, p-chloro mouth phenol group: p-Cl-Ph group, o-neck mouth phenyl group: o-Cl-Ph group.
また、 下記の記号は次の構造を意味する。 The following symbols mean the following structures.
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
(A) R31、 R32がアルキル基である場合 置換基 (A) When R 31 and R 32 are an alkyl group
番号（1)- R31 R32 R33 .Number (1)-R 31 R 32 R 33 .
1 Me Me メチル基 1 Me Me methyl group
2 Me Me 力ルポキシ基 2 Me Me lipoxy group
3 Me Me メ トキシカルポ- 4 Me Me ェトキシカノレポ二/レ基 3 Me Me methoxy calpo- 4 Me Me ethoxycanole
5 Me Me フエニル基  5 Me Me phenyl group
6 Me Me p- F- Ben基  6 Me Me p- F- Ben group
7 Me Me ヒドロキシメチル基  7 Me Me hydroxymethyl group
8 Me Me p - Cl-Ph基  8 Me Me p-Cl-Ph group
9 Me Me o - -Ph基  9 Me Me o--Ph group
10 Me Me HO(C2H4)NCO-10 Me Me HO (C 2 H 4 ) NCO-
11 E t E t メチノレ基 11 E t E t Methinole group
12 E t E t 力ノレボキシ基  12 E t E t Force noreoxy group
13 E t E t メ トキシカルポニル基  13 E t E t Methoxycarbonyl group
14 E t E t ェトキシカノレポ二ノレ基  14 E t E t Ethoxycanoleponinole group
15 E t E t フェニル基  15 E t E t Phenyl group
16 E t E t p-F-Ben&  16 E t E t p-F-Ben &
17 E t E t ヒ ドロキシメチノレ基  17 E t E t Hydroxymethynole group
18 E t E t p - - Ph基  18 E t E t p--Ph group
19 , E t E t 0 - CI- Ph基  19, E t E t 0-CI- Ph group
20 E t E t HO(C2H4)NCO-20 E t E t HO (C 2 H 4 ) NCO-
(B) R31、 R32 :が一緒になってシクロアルキル基を形成している場合 番号 R31R32 1による (B) R 31, R 32 : is due if number R 31 R 32 1 which forms a cycloalkyl group together
(2) - シクロアノレキノレ基 R33 (2)-cycloanolequinole group R 33
1 シクロプロピル基 水素原子  1 Cyclopropyl group Hydrogen atom
2 シクロプロピル基 メチル基  2 Cyclopropyl group Methyl group
3 シクロプロピル基 カルポキシ基  3 Cyclopropyl group Carpoxy group
4 シクロプロピル基 メ トキシカルポ::ニル基  4 Cyclopropyl group Methoxycarpo :: nil group
5 シクロプロピノレ基 ェトキシカノレポこニル基  5 Cyclopropinole group Ethoxycanolepoconyl group
6 シクロプロピル基 ベンジル基 7 シクロプロピル基 H2NCO-6 Cyclopropyl group Benzyl group 7 Cyclopropyl group H 2 NCO-
8 シクロプロピル基 H (Me) NCO—8 Cyclopropyl group H (Me) NCO—
9 シクロプロピル基 (Me) 2NCO-9 Cyclopropyl group (Me) 2 NCO-
10 シクロプロピノレ基 H (i-propyl) NCO—10 Cyclopropinole group H (i-propyl) NCO—
11 シクロプロピノレ基 B nNHCO-11 Cyclopropynole group B nNHCO-
12 シクロプロピル基 1一 Pyrrolidinyl - C O一12 Cyclopropyl group 11 Pyrrolidinyl-CO
13 シクロプロピル基 1-Piperidyl— CO—13 Cyclopropyl group 1-Piperidyl—CO—
14 シクロプロピル基 シァノ基 14 Cyclopropyl group Cano group
15 シクロプロピル基 c-N4HC-15 Cyclopropyl group cN 4 HC-
16 シクロプロピル基 (Me) 2NCH2-16 Cyclopropyl group (Me) 2 NCH 2-
17 シクロプロピル基 HO (C2H4) NCO—17 Cyclopropyl group HO (C 2 H 4 ) NCO—
18 シクロプロピノレ基 ヒドロキシメチノレ基18 Cyclopropinole group Hydroxymethinole group
19 シクロプロピル基 フエニル基 19 Cyclopropyl group Phenyl group
20 シク口-ペンチル基 水素原子  20 Pen mouth-pentyl group Hydrogen atom
21 シク口-ペンチノレ基 メチル基  21 Mouth-pentinole group Methyl group
22 シクロペンチル基 カスレボキシ基  22 Cyclopentyl group
23 シク π«ペンチノレ基 メ トキシカルポニル基 23 ππpentinole methoxycarbonyl group
24 シク π«ペンチル基 ェトキシカノレポ二ノレ基24 π ペ ン «pentyl group Ethoxycanoleponinole group
25 シク ペンチノレ基 ベンジノレ基 25 Sk Pentinole group Benzinole group
26 シク口ペンチノレ基 H2NCO-26 pentino group H 2 NCO-
27 シクロペンチル基 H (Me) NCO—27 Cyclopentyl group H (Me) NCO—
28 シク ペンチノレ基 (Me) 2NCO—28 pentynole group (Me) 2 NCO—
29 シク口ペンチル基 H (i-propyl) NCO -29 Pentyl group H (i-propyl) NCO-
30 シク ペンチル基 B nNHCO-30 Pentyl group B nNHCO-
31 シク口ペンチル基 1 - Pyrrolidinyl - C O一31 Pentyl group 1-Pyrrolidinyl-CO
32 シク口ペンチル基 1-Piperidyl- CO- 33 シクロペンチル基 シァノ基32 Pen mouth group 1-Piperidyl- CO- 33 Cyclopentyl group Ciano group
34 シク口ペンチノレ基 c-N4HC-34 Pennole group cN 4 HC-
35 シク口ペンチノレ基 ( e) 2NCH2—35 Pennole group (e) 2 NCH 2 —
36 シク口'ペンチル基 HO (C2H4) NCO-36 Pentyl group HO (C 2 H 4 ) NCO-
37 シク ペンチノレ基 ヒドロキシメチノレ基37 pentinole group hydroxymethinole group
38 シクロ-ペンチル基 フエニル基 38 Cyclo-pentyl group Phenyl group
39 シク口-へキシノレ基 水素原子  39 Cycle mouth-hexinole group Hydrogen atom
40 シク口-へキシノレ基 メチル基  40 Mouth-hexinole methyl group
41 シク へキシ /レ基 カルボキシ基  41 hex hex / carboxy group
42 シク口-へキシ /レ基 メ トキシカルボニル基 42 Mouth-hex / re group Methoxycarbonyl group
43 シク口-へキシル基 ェトキシカノレポ二ノレ基43 Mouth-hexyl group Ethoxycanoleponinole group
44 シク口-へキシノレ基 ベンジル基 44 Mouth-hexinole benzyl
45 シク口-へキシノレ基 H2NCO-45 Hex mouth-Hexinole group H 2 NCO-
46 シク口、へキシ/レ基 H (Me) NCO—46 Hex / L-H (Me) NCO—
47 シク口-へキシル基 (Me) 2NCO-47 Neck-hexyl group (Me) 2 NCO-
48 シク口、へキシノレ基 H (i-propyl) NCO48 Hexinole group H (i-propyl) NCO
49 シク口、へキシノレ基 B nNHCO-49 hex opening, hexinole group B nNHCO-
50 シク口-へキシル基 1-Pyrrolidinyl-C O -50 1-Pyrrolidinyl-C O-
51 シク口-へキシル 1 - Piperidyl— CO—51 SICK MOUTH-HEXYL 1-Piperidyl— CO—
52 シクロ'へキシル基 シァノ基 52 Cyclo'hexyl group Cano group
53 シクロ'へキシル基 c-N4HC-53 Cyclo'hexyl group cN 4 HC-
54 シク口'へキシル基 (Me) 2NCH2—54 hexyl group (Me) 2 NCH 2 —
55 シク口へキシノレ基 HO (C2H4) NCO-55 Hexanol group HO (C 2 H 4 ) NCO-
56 シクロへキシル基 ヒドロキシメチノレ基56 Cyclohexyl group Hydroxymethyl group
57 シクロ ·へキシノレ基 フエニル基 57 Cyclohexynole group Phenyl group
58 4一 Me— cHex 水素原子 59 4~Me-cHex¾ メチル基 58 4One Me— cHex hydrogen atom 59 4 ~ Me-cHex¾ Methyl group
60 4 - Me - c x基 力ルポキシ基  60 4-Me-c x group
61 4 - Me - cHex基 メ トキシカノレポ二ノレ基 61 4-Me-cHex group Methoxycanoleponinole group
62 4 - Me - cHex基 ェトキシカルポニル基62 4-Me-cHex group Ethoxycarbonyl group
63 4 - Me- cHex基 ベンジノレ基 63 4-Me- cHex group Benzinole group
64 4~Me-cHex¾ H2NCO-64 4 ~ Me-cHex¾ H 2 NCO-
65 4 - Me - cHex基 H (Me) NCO -65 4-Me-cHex group H (Me) NCO-
66 4-Me-cHex^ (Me) 2NCO-66 4-Me-cHex ^ (Me) 2 NCO-
67 4-Me-cHe i H (i- propyl) NCO—67 4-Me-cHe i H (i-propyl) NCO—
68 4-¾ae - cHex B nNHCO-68 4-¾ae-cHex B nNHCO-
69 4-Me-cHex& 1一 Pyrrol idinyl—C O一69 4-Me-cHex & 1 Pyrrol idinyl—C O
70 4 - Me - cHexfe 1-Piperidyl-CO-70 4-Me-cHexfe 1-Piperidyl-CO-
71 4 - Me - cHex基 シァノ基 71 4-Me-cHex group Ciano group
72 4 - Me - cHex基 c-N4HC-72 4-Me-cHex group cN 4 HC-
73 4 - Me-cHex基 (Me) 2NCH2-73 4-Me-cHex group (Me) 2 NCH 2-
74 4 - Me-cHex基 HO (C2H4) NCO—74 4-Me-cHex group HO (C 2 H 4 ) NCO—
75 4 - Me - cHex基 ヒドロキシメチノレ基75 4-Me-cHex group Hydroxymethynole group
76 4-Me-cHex¾ フエニル基 76 4-Me-cHex¾ phenyl group
77 4, 4 - diMe - cHex 水素原子  77 4, 4-diMe-cHex hydrogen atom
78 4， 4一 diMe - cHex¾ メチル基  78 4,4-diMe-cHex¾ methyl group
79 4, 4-diMe-cHexfe カノレポキシ基  79 4, 4-diMe-cHexfe Canolepoxy group
80 4, 4- diMe- cHex基 メ トキシ力/レポ二ノレ基 80 4, 4-diMe-cHex group Methoxy / reponinole group
81 4, 4—diMe- cHex¾ ェトキシカルポ-ル基81 4, 4-diMe-cHex ethoxycarpoyl group
82 4, 4- diMe-cHex基 ベンジノレ基 82 4, 4-diMe-cHex group Benzinole group
83 4， 4 - diMe - cHex基 H2NCO-83 4, 4-diMe-cHex group H 2 NCO-
84 4, 4一 diMe - cHex基 H (Me) NCO— - 584 4, 4-diMe-cHex group H (Me) NCO— - Five
85 4, 4 - diMe- cHex基 (Me) 2NCO-85 4, 4-diMe- cHex group (Me) 2 NCO-
86 4， 4 - diMe-cHex基 H (i-propyl) NCO86 4, 4-diMe-cHex group H (i-propyl) NCO
87 4, 4 - diMe - cHex基 B nNHCO-87 4, 4-diMe-cHex group B nNHCO-
88 4, 4-diMe-cHex¾ 1— Pyrrol idinyl—C O―88 4, 4-diMe-cHex¾ 1— Pyrrol idinyl—C O—
89 4, 4 - diMe - cHex 1 - Piperidyl— CO—89 4, 4-diMe-cHex 1-Piperidyl— CO—
90 4, 4- diMe— cHex シァノ基 90 4, 4-diMe—cHex cyano group
91 4, 4 - diMe- cHex c - N4HC -91 4, 4-diMe- cHex c-N 4 HC-
92 4, 4-diMe-cHex¾ (Me) 2NCH2-92 4, 4-diMe-cHex¾ (Me) 2 NCH 2-
93 4, 4 - diMe- cHex基 HO (C2H4) NCO-93 4, 4-diMe- cHex group HO (C 2 H 4 ) NCO-
94 4, 4- diMe - cHex基 ヒ ドロキシメチノレ基94 4, 4- diMe-cHex group Hydroxymethynole group
95 4, 4 - diMe - cHex基 フエニル基 95 4, 4-diMe-cHex group Phenyl group
96 シクロへプチル基 水素原子  96 Cycloheptyl group Hydrogen atom
97 シク口へプチノレ基 メチル基  97 Mouth heptinol group Methyl group
98 シク口へプチノレ基 カノレポキシ基  98 Plastic mouth canolepoxy group
99 シク口へプチノレ基 メ トキシカルボニル基 99 octanol heptinole group methoxycarbonyl group
100 シク口へプチノレ基 ェトキシカルポニル基100 chin mouth heptinole group ethoxycarponyl group
101 シク口へプチル基 ベンジル基 101 heptyl group benzyl group
102 シク口へプチル基 H2NCO-102 Heptyl heptyl group H 2 NCO-
103 シク口へプチノレ基 H (Me) NCO—103 Bottom opening H (Me) NCO—
104 シク口へプチノレ基 (Me) 2NCO—104 Neck-opening group (Me) 2 NCO—
105 シク口へプチノレ基 H (i-propyl) NCO105 H-opening group H (i-propyl) NCO
106 シク口へプチノレ基 B nNHCO—106 Puchinore group B nNHCO—
107 シク口へプチル基 ト Pyrrol idinyl-C O-107 Pyrrol idinyl-C O-
108 シク口へプチノレ基 1- Piperidyl— CO—108 Putinole group 1-Pipridyl—CO—
109 シク口へプチル基 シァノ基 109 octyl heptyl group cyano group
110 シク口へプチノレ基 c - N4HC— 111 シク口へプチノレ基 (Me) 2NCH2-C-N 4 HC— 111 Mouth heptinole group (Me) 2 NCH 2-
112 シク口へプチル基 HO (C2H4) NCO—112 octyl heptyl group HO (C 2 H 4 ) NCO—
113 シク口へプチ/レ基 ヒドロキシメチノレ基113 Mouth mouth heptoxy / hydroxy group
114 シクロへプチル基 フエニル基 114 Cycloheptyl group Phenyl group
115 シクロォクチノレ基 水素原子  115 Cyclooctynole group Hydrogen atom
116 シクロォクチル基 メチル基  116 Cyclooctyl group Methyl group
117 シクロォクチル基 力ルポキシ基  117 Cyclooctyl group Carboxyl group
118 シクロォクチル基 メ トキシカルポニル基 118 Cyclooctyl group Methoxycarbonyl group
119 シク口才クチノレ基 ェトキシカルボニル基119 octanol group ethoxycarbonyl group
120 シクロォクチ/レ基 ベンジノレ基 120 Cyclooctyl / le group Benzinole group
121 シクロォクチノレ基 H2NCO-121 cyclooctynole group H 2 NCO-
122 シクロォクチル基 H (Me) NCO—122 Cyclooctyl group H (Me) NCO—
123 シクロォクチル基 (Me) 2NCO-123 Cyclooctyl group (Me) 2 NCO-
124 シクロォクチル基 H (i - propyl) NCO -124 Cyclooctyl group H (i-propyl) NCO-
125 シクロォクチ/レ基 B nNHCO-125 Cyclooctyl / L group B nNHCO-
126 シクロォクチノレ基 1-Pyrrolidinyl-C O―126 Cyclooctynole group 1-Pyrrolidinyl-C O-
127 シクロォクチノレ基 1-Piperidyl-CO-127 Cyclooctynole 1-Piperidyl-CO-
128 シクロォクチル基 シァノ基 128 cyclooctyl group cyano group
129 シクロォクチル基 c-N4HC-129 Cyclooctyl group cN 4 HC-
130 シクロォクチノレ基 (Me) 2NCH2-130 Cyclooctynole group (Me) 2 NCH 2-
131 シクロォクチノレ基 HO (C2H4) NCO—131 Cyclooctynole group HO (C 2 H 4 ) NCO—
132 シクロォクチル基 ヒドロキシメチノレ基132 Cyclooctyl group Hydroxymethyl group
133 シクロォクチノレ基 フエ-ル基 133 Cyclooctynole group Fehl group
134 縮合環 1 水素原子  134 condensed ring 1 hydrogen atom
135 縮合環 1 メチル基  135 condensed ring 1 methyl group
136 縮合環 1 力/レポキシ基 137 縮合環 1 メ トキシカルポニル基136 Condensed ring 1 force / Repoxy group 137 Condensed ring 1 methoxycarbonyl group
138 縮合環 1 ェトキシ力 レポ二ノレ基138 Condensed ring 1 Ethoxy force Reponinole group
139 縮合環 1 ベンジル基 139 Fused ring 1 Benzyl group
140 縮合環 1 H2NCO-140 Fused ring 1 H 2 NCO-
141 縮合環 1 H (Me) NCO—141 Fused ring 1 H (Me) NCO—
142 縮合環 1 (Me) 2NCO-142 Fused ring 1 (Me) 2 NCO-
143 縮合環 1 H (i- propyl) NCO—143 Fused ring 1 H (i-propyl) NCO—
144 縮合環 1 B nNHCO-144 Fused ring 1 B nNHCO-
145 縮合環 1 1-Pyrrolidinyl-C O一145 Condensed ring 1 1-Pyrrolidinyl-CO
146 縮合環 1 1-Piperidyl-CO-146 Fused ring 1 1-Piperidyl-CO-
147 縮合 1¾ 1 シァノ基 147 Condensed 1¾ 1 cyano group
148 縮合環 1 c- N4HC— 148 Fused ring 1 c- N 4 HC—
149 縮合環 1 (Me) 2NCH2—149 Fused ring 1 (Me) 2 NCH 2 —
150 縮合環 1 HO (C2H4) NCO—150 condensed ring 1 HO (C 2 H 4 ) NCO—
151 縮合環 1 ヒドロキシメチル基151 condensed ring 1 hydroxymethyl group
152 縮合環 1 フエニル基 152 Fused ring 1 Phenyl group
153 縮合環 2 水素原子  153 Fused ring 2 hydrogen atom
154 縮合 乙 メチル基  154 Condensation
155 縮合環 2 力ノレボキシ基  155 Fused ring 2
156 縮合環 2 メ トキシカルポニル基 156 Fused ring 2 methoxycarbonyl group
157 縮合環 2 エトキシカノレポニノレ基157 Fused ring 2 Ethoxycanoleponinole group
158 縮合環 2 ベンジノレ基 158 Fused ring 2 Benzinole group
159 縮合環 2 H2NCO-159 Fused ring 2 H 2 NCO-
160 縮合環 2 H (Me) NCO—160 Fused ring 2 H (Me) NCO—
161 縮合環 2 (Me) 2NCO—161 Fused ring 2 (Me) 2 NCO—
162 縮合環 2 H (i— propyl) NCO— 163 縮合環 2 B iiNHCO-162 Fused ring 2 H (i— propyl) NCO— 163 Fused ring 2 B iiNHCO-
164 縮合環 2 1-Pyrrolidinyl-C O一164 Condensed ring 2 1-Pyrrolidinyl-CO
165 縮合環 2 1 - Piper idyl— CO—165 Fused ring 2 1-Piper idyl— CO—
166 縮合環 2 シァノ基 166 Condensed ring 2 cyano group
167 縮合環 2 c - N4HC— 167 Fused ring 2 c-N 4 HC—
168 縮合環 2 (Me) 2 CH2-168 Fused ring 2 (Me) 2 CH 2-
169 縮合環 2 HO (C2H4) NCO—169 Fused ring 2 HO (C 2 H 4 ) NCO—
170 縮合環 2 ヒドロキシメチル基170 Fused ring 2 hydroxymethyl group
171 縮合環 2 フエニル基 171 Fused ring 2 phenyl group
172 架橋式環 1 水素原子  172 Bridged ring 1 hydrogen atom
173 架橋式環 1 メチル基  173 Bridged ring 1 methyl group
174 架橋式環 1 カノレポキシ基  174 Bridged ring 1 canolepoxy group
175 架橋式環 1 メトキシカルボニル基 175 Bridged ring 1 methoxycarbonyl group
176 架橋式環 1 ェトキシカルボニル基176 Bridged ring 1 ethoxycarbonyl group
177 架橋式環 1 ベンジノレ基 177 Bridged ring 1 Benzinole group
178 架橋式環 1 H2NCO-178 Bridged ring 1 H 2 NCO-
179 架橋式環 1 H (Me) NCO—179 Bridged ring 1 H (Me) NCO—
180 架橋式環 1 (Me) 2NCO—180 Bridged ring 1 (Me) 2 NCO—
181 架橋式環 1 H (i一 propyl) NCO—181 Bridged ring 1 H (i-propyl) NCO—
182 架橋式環 1 B nNHCO— 182 Bridged ring 1 B nNHCO—
183 架橋式環 1 1-Pyrrolidinyl-CO- 183 Bridged ring 1 1-Pyrrolidinyl-CO-
184 架橋式環 1 ト Piperidyl— CO—184 Bridged Ring 1 G Piperidyl—CO—
185 架橋式環 1 シァノ基 185 Bridged ring 1 cyano group
186 架橋式環 1 c-N4HC-186 Bridged ring 1 cN 4 HC-
187 架橋式環 1 (Me) 2NCH2-187 Bridged ring 1 (Me) 2 NCH 2-
188 架橋式環 1 HO (C2H4) NCO- 189 架橋式環 1 ヒドロキシメチル基188 Bridged ring 1 HO (C 2 H 4 ) NCO- 189 Bridged ring 1 hydroxymethyl group
190 架橋式環 1 フェニル基 190 Bridged ring 1 phenyl group
191 架橋式環 2 水素原子  191 Bridged ring 2 hydrogen atom
192 架橋式環 2 メチル基  192 Bridged ring 2-methyl group
193 架橋式環 2 カノレポキシ基  193 Bridged ring 2 canolepoxy group
194 架橋式環 2 メ トキシカルポニル基 194 Bridged ring 2 methoxycarbonyl group
195 架橋式環 2 ェトキシカノレポ二ノレ基195 Bridged ring 2 ethoxycanoleponinole group
196 ベンジ/レ基 196 Benzi / Le group
197 架橋式環 2 H2NCO-197 Bridged ring 2 H 2 NCO-
198 架橋式環 2 H (Me) NCO—198 Bridged ring 2 H (Me) NCO—
199 架橋式環 2 (Me) 2NCO—199 Bridged ring 2 (Me) 2 NCO—
200 架橋式環 2 H (i- propyl) NCO-200 Bridged ring 2 H (i-propyl) NCO-
201 架橋式環 2 . B nNHCO-201 Bridged ring 2.B nNHCO-
202 架橋式環 2 1-Pyrrolidinyl-C O―202 Bridged ring 21-Pyrrolidinyl-CO-
203 1-Piperidyl-CO-203 1-Piperidyl-CO-
204 架橋式環 2 シァノ基 204 Bridged ring 2 cyano group
205 c-N4HC-205 cN 4 HC-
206 架橋式環 2 (Me) 2NCH2—206 Bridged ring 2 (Me) 2 NCH 2 —
207 架橋式環 2 HO (C2H4) NCO—207 Bridged ring 2 HO (C 2 H 4 ) NCO—
208 架橋式環 2 ヒドロキシメチ /レ基208 Bridged ring 2 hydroxymethy
209 架橋式環 2 フエニル基 209 Bridged ring 2 phenyl group
210 架橋式環 3 水素原子  210 Bridged ring 3 hydrogen atom
211 架橋式環 3 メチル基  211 Bridged ring 3 methyl group
212 架橋式環 3 カルボキシ基  212 Bridged ring 3 carboxy group
213 架橋式環 3 メ トキシカルポニル基 213 Bridged ring 3 methoxycarbonyl group
214 架橋式環 3 ェトキシカスレポ二ノレ基 215 架橋式環 3 ベンジノレ基214 bridged ring 3 ethoxy reponinole group 215 Bridged ring 3 Benzinole group
216 架橋式環 3 H2NCO-216 Bridged ring 3 H 2 NCO-
217 架橋式環 3 H (Me) NCO—217 Bridged ring 3 H (Me) NCO—
218 架橋式環 3 (Me) 2NCO-218 Bridged ring 3 (Me) 2 NCO-
219 架橋式環 3 H (i-propyl) NCO219 Bridged ring 3 H (i-propyl) NCO
220 B nNHCO— 220 B nNHCO—
221 架橋式環 3 1 - Pyrrolidinyl - C O― 221 Bridged ring 3 1-Pyrrolidinyl-C O-
222 架橋式環 3 1 - Piper idyl— CO—222 Bridged ring 3 1-Piper idyl— CO—
223 架橋式環 3 シァノ基 223 Bridged ring 3 cyano group
224 架橋式環 3 c-N4HC-224 Bridged ring 3 cN 4 HC-
225 架橋式環 3 (Me) 2NCH2-225 Bridged ring 3 (Me) 2 NCH 2-
226 架橋式環 3 HO (C2H4) NCO -226 Bridged ring 3 HO (C 2 H 4 ) NCO-
227 架橋式環 3 ヒ ドロキシメチノレ基227 Bridged ring 3 Hydroxymethynole group
228 架橋式環 3 フエニル基 228 Bridged ring 3 phenyl group
(C) R31が水素原子、 R33がカルボ二ル基を含む場 番号 (4)- R31 R32 R33 .(C) When R 31 contains a hydrogen atom and R 33 contains a carbonyl group (4)-R 31 R 32 R 33 .
1 H Me 力ノレポキシ基 1 H Me
2 H Me Me OCO- 2 H Me Me OCO-
3 H Me E t OCO— 3 H Me E t OCO—
4 H Me H (Me) NCO— 4 H Me H (Me) NCO—
5 H Me (Me) 2NCO—5 H Me (Me) 2 NCO—
6 H i-propyl カルボキシ基 6 H i-propyl carboxy group
7 H i-propyl Me OCO—  7 H i-propyl Me OCO—
8 H i-propyl E t OCO—  8 H i-propyl E t OCO—
9 H i-propyl H (Me) NCO— 9 H i-propyl H (Me) NCO—
10 H i-propyl (Me) 2NCO- 11 H i -butyl カルボキシ基 10 H i-propyl (Me) 2 NCO- 11 Hi-butyl carboxy group
12 H i一 butyl Me OCO- 12 H i-butyl Me OCO-
13 H i一 butyl E t OCO-13 Hi-butyl E t OCO-
14 H i一 butyl H (Me) NCO—14 H i-butyl H (Me) NCO—
15 H i一 butyl (Me) 2NCO—15 H i-butyl (Me) 2 NCO—
16 H フエエル カノレポキシ基 16 H Fuel canolepoxy group
17 H フエニル Me OCO— 17 H Phenyl Me OCO—
18 H フエニル E t OCO—18 H phenyl E t OCO—
19 H フエニル H (Me) NCO—19 H Phenyl H (Me) NCO—
20 H フエニル (Me) 2N C O -20 H Phenyl (Me) 2 NCO-
21 H ベンジノレ カノレポキシ基 21 H Benzinole canolepoxy group
22 H ベンジル Me OCO— 22 H benzyl Me OCO—
23 H ベンジル E t OCO-23 H benzyl E t OCO-
24 H ベンジノレ H (Me) NCO—24 H Benzinole H (Me) NCO—
25 H ベンジル (Me) 2NCO—25 H benzyl (Me) 2 NCO—
26 H p— F - Ben 力/レポキシ基 26 H p— F-Ben force / Repoxy group
27 H p - F- Ben基 Me OCO—  27 H p-F- Ben group Me OCO—
28 H p - F— Ben E ΐ OCO~ 28 H p-F— Ben E ΐ OCO ~
29 H p- F - Ben基 H (Me) NCO—29 H p-F-Ben group H (Me) NCO—
30 H p-F-Ben¾ (Me) 2NCO-30 H pF-Ben¾ (Me) 2 NCO-
31 H p - CI- Ben基 カノレポキシ基 31 H p-CI- Ben group Canolepoxy group
32 H p - CI- Ben基 Me OCO—  32 H p-CI- Ben group Me OCO—
33 H p - CI- Ben基 E t OCO—  33 H p-CI- Ben group E t OCO—
34 H p - CI- Ben基 H (Me) NCO— 34 H p-CI- Ben group H (Me) NCO—
35 H p - CI- Ben基 (Me) 2NCO-35 H p-CI- Ben group (Me) 2 NCO-
(15) R2、 R3が、 隣接する窒素原子と一緒になつ り具体的には下記の基が挙げられる。 (15) R 2 and R 3 are linked together with an adjacent nitrogen atom More specifically, the following groups may be mentioned.
複素環としては、 1ーピペリジル基、 2—メチル一 1ーピペリジル基、 3—メ チルー 1一ピぺリジル基、 4ーメチル〜 1一ピぺリジル基、 2ーェチル一 1—ピ ぺリジル基、 3—ェチルー 1—ピペリジル基、 4ーェチルー 1ーピペリジル基、 2 プロピル一 1一ピぺリジル基、 3—プロピル一 1一ピぺリジル基、 4一プロ ピル - 1 -ピぺリジル基、 2—力ルポキシ一 1一ピぺリジル基、 3—力ルポキシ —1ーピペリジル基、 4一力ルポキシ〜 1ーピペリジル基、 2—エトキシカルポ 二ルー 1一ピぺリジル基、 3—エトキシカルボ-ルー 1一ピぺリジル基、 4ーェ トキシカルボ二ルー 1—ピペリジル基、 2—ヒドロキシー 1一ピぺリ 'ジル基、 3 —ヒ ドロキシー 1—ピペリジル基、 4ーヒドロキシー 1ーピペリジル基、 2—ヒ ドロキシメチルー 1ーピペリジル基、 3—ヒ ドロキシメチルー 1一ピぺリジル基 4ーヒドロキシメチルー 1一ピぺリジル基、 2一べンジルー 1—ピペリジル基、 3一べンジルー 1―ピぺリジル基、 4一べンジルー 1一ピぺリジル基、 2—メ ト キシメチルー 1ーピペリジル基、 3—メ トキシメチルー 1ーピペリジル基、 4一 メ トキシメチルー 1ーピペリジル基、 2 , 6—ジメチルー 1ーピペリジル基、 3 5—ジメチノレ一 1—ピペリジノレ基、 4一フエ-ノレ一 4ーヒ ドロキシー 1ーピペリ ジル基、 などのピぺリジル基または置換基を有するピぺリジル基；  Heterocycles include 1-piperidyl, 2-methyl-1-piperidyl, 3-methyl-11-piperidyl, 4-methyl to 1-1-piridyl, 2-ethyl-11-piperidyl, 3- 1-piperidyl group, 4-ethyl-1-piperidyl group, 2-propyl-11-piperidyl group, 3-propyl-11-piperidyl group, 4-propyl-1-piperidyl group, 2-propyloxy group 1-piperidyl group, 3-piperidyl group, 4-piperidyl group, 4-piperoxyl to 1-piperidyl group, 2-ethoxycarbo 2-l 1-piperidyl group, 3-ethoxycarbol-l 1-piperidyl group , 4-ethoxycarbone 1-piperidyl group, 2-hydroxy-11-piperidyl group, 3-hydroxy-1-piperidyl group, 4-hydroxy-1-piperidyl group, 2-hydroxymethyl-1-piperidyl group, 3-hydroxy Mud 1-piperidyl group, 4-hydroxymethyl-1-piperidyl group, 2-benzylidyl 1-piperidyl group, 3-1-benzylidyl 1-piperidyl group, 4 benzylidyl 1-piridyl group, 2-Methoxymethyl-1-piperidyl group, 3-Methoxymethyl-1-piperidyl group, 41-Methoxymethyl-1-piperidyl group, 2,6-dimethyl-1-piperidyl group, 35-Dimethinol-1-piperidinole group, 4-Phenolinole A piperidyl group such as a 4-hydroxy-1-piperidyl group, or a piperidyl group having a substituent;
2 , 2， 6 , 6—テトラメチルー 1ーピペリジル基、 1一ピロリジニル基、 2 一力ルポキシー 1一ピロリジニル基、 3一カルボキシ一 1一ピロリジニル基、 2 一べンジ /レオキシカルボ二ルー 1一ピロリジニル基、 3一べンジルォキシカルボ 二ルー 1一ピロリジニル基、 3， 4ージヒドロキシー 1一ピロリジニル基、 など のピロリジニル基または置換基を有するピロリジニル基；  2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidyl group, 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidine, 1-pyrrolidinyl group, 3-carboxy-1-1-pyrrolidinyl group, 2-benzene / reoxycarboryl-l-pyrrolidinyl group, 3 A pyrrolidinyl group or a pyrrolidinyl group having a substituent, such as benzyloxycarboxy-l-pyrrolidinyl group, 3,4-dihydroxy-l-pyrrolidinyl group, or the like;
3， 4—ジヒドロー 2 H -キノリン一 1—ィル、 3 ， 4—ジヒ ドロー 2—メチルー 2 H -キノリン— 1—ィル、 3， 4—ジヒ ドロ— 3—メチルー 2 H -キノリン— 1一ィル、 3， 4ージヒドロー 4ーメチルー 2 H-キノリン一 1—ィノレ、 3， 4ージヒ ドロー 6— メチルー 2 H—キノリン一 1 -ィル、 3， 4—ジヒ ドロ— 7—メチルー 2 H -キノリン 一 1一ィル、 3， 4—ジヒドロ— 8—メチル一 2 H—キノリン— 1一ィル、 3， 4ージヒ ドロー 5—メ トキシー 2 H—キノリン— 1—ィル、 3， 4ージヒドロ— 6—メ トキシー 2 H—キノリン— 1一ィル、 3， 4ージヒドロ _ 7—メ トキシ一 2 H—キノリン一 1ーィ ル、 3， 4ージヒドロ— 8—メ トキシ一 2 H—キノリン— 1一ィル、 3， 4—ジヒ ドロ 一 7—トリフルォロメチルー 2 H—キノリン— 1—ィル、 3， 4ージヒ ドロ— 2—メチ ル一 6—フルオロー 2 H—キノリン— 1—ィル、 3， 4ージヒ ドロ— 2—メチノレー 8 ーメ トキシー 2 H—キノリン— 1—ィル、 などの 3， 4—ジヒドロー 2 H—キノリン一 1一ィル基または置換基を有する 3， 4—ジヒドロ— 2 H—キノリン - 1—ィル基； 3， 4ージヒドロ— 1 H—イソキノリン— 2 -ィル、 3， 4ージヒドロー 1一メチル 一 1 H—イソキノリン— 2 -ィル、 3 , 4 -ジヒドロ— 3—メチル一 1 H—イソキノリ ン一 2—ィノレ、 3， 4—ジヒドロー 4ーメチルー 1 H -イソキノリン— 2 -ィル、 3，3,4-dihydro-2H-quinoline-1-yl, 3,4-dihydro-2-methyl-2H-quinoline-1-yl, 3,4-dihydro-3- 3-methyl-2H-quinoline-1 1-yl, 3,4-dihydro-4-methyl-2H-quinoline 1-inole, 3,4-dihydro 6-methyl-2H-quinoline-11-yl, 3,4-dihydro-7-methyl-2H- Quinoline 11-yl, 3,4-dihydro-8-methyl-12H-quinoline-11-yl, 3,4-dihydro 5-methoxy-2-H-quinoline-1-yl, 3,4-dihydro- 6—Methoxy 2 H—quinoline—11-yl, 3,4-dihydro—7—Methoxy—2 H—quinoline—11-yl, 3,4-dihydro—8—Methoxy—2H—quinoline—1 1-yl, 3,4-dihydro-17-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-yl, 3,4-dihydro-2-methyl-6-fluoro-2H-quinoline-1-yl 3,4-dihydro-2-H-quinoline-1-yl, 3,4-dihydro-2-H-quinoline-1-yl, etc. 3,4-dihydro-2H-quinoline Dihydro-2H-quinoline-1-yl group; 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-yl, 3,4-dihydro-1-methyl-1-yl 1 H-isoquinoline-2-yl, 3,4-dihydro-3-methyl-1-H-isoquinolin-1-2-inole, 3,4-dihydro-4-methyl-1 H-isoquinoline-2-yl, 3,
4—ジヒ ドロ— 6—メチル一 1 H -イソキノリンー2 -ィル、 3， 4 -ジヒドロー 6— メ トキシー 1 H -イソキノリン— 2 -ィル、 3， 4—ジヒドロ— 1， 1—ジメチルー 1 H -イソキノリン— 2—ィル、 3， 4—ジヒ ドロー 4， 4—ジメチルー 1 H—イソキ ノリンー 2—ィル、 3， 4—ジヒドロ— 6 , 7—ジメ トキシー 1 H—イソキノリン- 2 -ィル、 3 , 4—ジヒドロ—1 _カルボキシメチルー 1 H—イソキノリンー 2 -ィル、 3， 4—ジヒドロ— 1ーメ トキシカルボニルメチル 1 H—イソキノリン— 2—ィル、 3， 4ージヒドロー 3—力ルポキシー 1 H -イソキノリン一 2 -ィル、 3， 4ージヒド ロー 3—メ トキシカルポ二ルー 1 H—イソキノリン一 2—ィル、 3， 4—ジヒドロー 3 ーメチルァミノカルボニル一 1 H—イソキノリン- 2—ィル、 3， 4—ジヒドロー 3 ージメチルァミノカルボニル _ 1 H—イソキノリン一 2—ィル、 3， 4-ジヒ ドロー4-dihydro-6-methyl-1-H-isoquinolin-2-yl, 3,4-dihydro-6-methoxy-1H-isoquinolin-2-yl, 3,4-dihydro-1,1-dimethyl-1H -Isoquinoline-2-yl, 3,4-dihydro 4,4-dimethyl-1H-isoquinoline-2-yl, 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1H-isoquinoline-2-yl , 3,4-Dihydro-1-carboxymethyl-1H-isoquinoline-2-yl, 3,4-dihydro-1-methoxycarbonylmethyl 1H-isoquinoline-2-yl, 3,4-dihydro-3-force L-poxy 1 H-isoquinoline 1-2-yl, 3,4-dihydroxy 3-H-methoxyquinone 1 H-isoquinoline 1-2-yl, 3,4-dihydro-3-methylaminoamino-1-H-isoquinoline-2 —Yl, 3,4-dihydro-3-dimethylamino Bonyl_1H-isoquinoline-2-yl, 3,4-dihydro
5—クロロー： L H—イソキノリンー2—ィル、 3， 4—ジヒドロー 6—クロ口一 1 H— イソキノリン— 2—ィル、 3， 4ージヒドロー 7—クロ口一 1 H—イソキノリン _ 2— ィル、 3， 4—ジヒドロ— 8—クロロー 1 H—イソキノリン— 2—ィル、 3， 4—ジヒ ドロ— 5—フルオロー 1 H—イソキノリン— 2—ィル、 3， 4—ジヒドロ— 6—フルォ ロー 1 H -イソキノリン— 2 -ィル、 3， 4—ジヒドロー 7 _フルォロ一 1 H -イソキ ノリンー 2—ィル、 などの 3， 4ージヒドロ— 1 H -イソキノリン一 2—ィルまたは置 換基を有する 3， 4—ジヒドロ- 1H—ィソキノリン— 2—ィルが挙げられる。 5-Chloro: LH-isoquinoline-2-yl, 3,4-dihydro-6-chloro-1H-isoquinoline-2-yl, 3,4-dihydro-7-chloro-1H-isoquinoline_2-2-yl , 3,4-Dihydro-8-chloro-1H-isoquinoline-2-yl, 3,4-dihydro-5-fluoro-1H-isoquinoline-2-yl, 3,4-dihydro-6-fluoro 1 H-isoquinoline-2-yl, 3,4-dihydro-7-fluoro-1-H-isoquinoline Examples include 3,4-dihydro-1H-isoquinolin-12-yl such as norin-2-yl and 3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-yl having a substituent.
また、 2, 3—ジヒドロー 2—イソインドリル、 2， 3， 4， 5—テトラヒド ロー 1 H—べンゾ〔b]ァゼピニル、 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H—ベン ゾ [c]ァゼピニル、 なども好ましい。  In addition, 2,3-dihydro-2-isoindolyl, 2,3,4,5-tetrahydro 1H-benzo [b] azepinyl, 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo [c] azepinyl, Are also preferred.
さらに、 ォクタヒ ドロ一 1—キノリル、 ォクタヒドロー 2—イソキノリル、 3 一 tブチルァミノカルボ二ルーォクタヒドロー 2 f ソキノリルなど、 下記構造 の基も好ましく用いることができる。  Further, groups having the following structures, such as octahydro-11-quinolyl, octahydro-2-isoquinolyl, and 31-tert-butylaminocarbonyl-2-octahydro-2f soquinolyl, can also be preferably used.
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
なお、 t一 Buは t一ブチル基を示す。 Here, t-Bu represents a t-butyl group.
(16) R7としては、 好ましくは水素原子、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 水 酸基である。 (16) R 7 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group, or a hydroxyl group.
ハロゲン原子としては、 塩素原子が好ましい。 アルコキシ基としては炭素原子 数 1〜 3のアルキルォキシ基が挙げられ、 これらのうちではメ トキシ基が好まし い。  As the halogen atom, a chlorine atom is preferable. Examples of the alkoxy group include an alkyloxy group having 1 to 3 carbon atoms, and among these, a methoxy group is preferable.
(17) R8としては、 好ましくは、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 一 O— Al k、 一 NRql— Al k、 —O—炭素環基、 一 O—複素環基、 一 OS02— A 1 k、 カルボキシル基、 一 COOA 1 kが挙げられる。 (17) The R 8, preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, One O- Al k, one NR ql - Al k, -O- carbocyclic group one O- heterocyclic group, One OS0 2 - A 1 k, carboxyl group, 1 COOA 1 k.
このうち、 ハロゲン原子のうちでは、 塩素原子が好ましい。  Of these, a chlorine atom is preferred among the halogen atoms.
-0-A 1 kのうちでは、 炭素原子数 1〜8のアルコキシ基、 ハロゲン原子を 置換基に有する炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基、 炭素環基を置換基に有する炭 素原子数 1〜 6のアルコキシ基、 水酸基を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のァ ルコキシ基、 炭素環基および水酸基を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルコ キシ基、 炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基を置換基に有する炭素原子数 1〜 6の アルコキシ基、 前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換さ れてもよい炭素環基一 O—を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基、 炭素原子数 1〜 6のアルキルァミノ基を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアル コキシ基、 — O C O A 1 kを置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基、 ― C O N RaSR39を置換基に有する炭素原子数 1 ~ 6のアルコキシ基、 - C O Ral7 を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基、 一 N Ral8 S 02Ra19を置換基 に有する炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基がより好ましい。 . -0-A 1 k includes an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms having a halogen atom as a substituent, and a carbon atom having 1 carbon atom having a carbocyclic group as a substituent. 1 to 6 carbon atoms having 1 to 6 alkoxy groups and hydroxyl groups as substituents A alkoxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having a carbocyclic group and a hydroxyl group in the substituent, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms in the substituent, the above group A carbocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from B, 1- O-substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms substituted An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms in the group; — an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having OCOA 1 k as a substituent; — an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having CON RaSR 39 in a substituent. More preferably, the group is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent of COR al7 and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having one NR al8 S02R a19 as a substituent. .
炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基のうちでは、 具体的には、 メトキシ基、 エト キシ基、 n—プロピルォキシ基、 n—ブチルォキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキシルォキシ基、 ィソペンチルォキシ基、 イソプロピルォキシ基などが好 ましい。  Among the alkoxy groups having 1 to 8 carbon atoms, specifically, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, n-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, isopentyl Xyl and isopropyloxy groups are preferred.
ハロゲン原子を置換基に有する炭素原子数 1〜8のアルコキシ基のうちでは、 ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましく、 具体的には、 5， 5， 5—トリフ ルオロー 1一ペンチノレォキシ基、. 4， 4， 4一トリフルオロー 1一プチノレォキシ 基などが好ましい。  Among the alkoxy groups having 1 to 8 carbon atoms having a halogen atom as a substituent, the halogen atom is preferably a fluorine atom, specifically, 5,5,5-trifluoro-1-pentynoleoxy group, 0.4, A 4,4-trifluoro-11-ptynoleoxy group is preferred.
炭素環基を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基のうちでは、 シク 口プロピルメチルォキシ基などが挙げられる。  Among the alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms having a carbocyclic group as a substituent, a cyclic propylmethyloxy group and the like can be mentioned.
水酸基を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基としては、 好ましく は 2—ヒドロキシェチルォキシ基が挙げられる。  The alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having a hydroxyl group as a substituent preferably includes a 2-hydroxyethyloxy group.
炭素環基および水酸基を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基とし ては、 炭素環基としてはシクロアルキル基が好ましく、 たとえば、 3—ヒドロキ シ一 2—シクロプロピルプロピルォキシ基が挙げられる。  As the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms having a carbocyclic group and a hydroxyl group as a substituent, a cycloalkyl group is preferable as the carbocyclic group. For example, a 3-hydroxy-2-cyclopropylpropyloxy group is preferable. No.
炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルコ キシ基のうちでは、 エトキシェトキシ基などが挙げられる。 前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭 素環基一 O—を置換基に有する炭素原子数 1〜6のアルコキシ基において、 炭素 環基としてはフエニル基が挙げられ、 炭素環基の置換基としては、 好ましくはハ ロゲン原子、 さらに好ましくは塩素原子である。 具体的には、 フエニルォキシェ トキシ基、 p—クロ口フエニルォキシエトキシ基が挙げられる。 Among the alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms having an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent, ethoxyxetoxy groups and the like can be mentioned. In the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, which has a carbon ring group O- which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B, a phenyl group is used as the carbon ring group. The substituent of the carbocyclic group is preferably a halogen atom, more preferably a chlorine atom. Specific examples include a phenyloxy ethoxy group and a p-chloro phenyloxy ethoxy group.
炭素原子数 1〜 6のアルキルァミノ基を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のァ ルコキシ基のうちでは、 ジアルキルアミノアルキルォキシ基が好ましく、 たとえ ば、 ジェチルァミノェチルォキシ基などが挙げられる。  Among the alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms having an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms as the substituent, a dialkylaminoalkyloxy group is preferable, for example, a getylaminoethyloxy group and the like. Is mentioned.
一 O C OA 1 kを置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基のうち、 A 1 kとしては、 炭素原子数 1〜 6のアルキル基が好ましく、 このうちメチル基が 好ましい。 具体的には、 メチルカルポニルォキシエトキシ基が挙げられる。  Of the alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms having 1 OCOA1k as a substituent, A1k is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and among them, a methyl group is preferred. A specific example is a methylcarbonyloxyethoxy group.
一 C ON RaSR39を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基のうち、 Ra 8Ra9は互いに独立に、 好ましくは水素原子または A 1 kである。 A l kとしては、 炭素原子数 1〜 6のアルキル基が好ましく、 このうちメチル基、 ェチル基、 ブ チル基、 イソプロピル基が好ましい。 具体的には、 力ルバモイルメチルォキシ基、 ェチルァミノカルボニルメチルォキシ基 （E t NH-C O-C H2-0-) 、 N，N-ジェ チルァミノカルボニルメチルォキシ基 （ （E t ) 2N-C O-C H2-0-) 、 tブチル ァミノカルボニルメチルォキシ基 （ t B u NH-C O-CH2-0-) 、 イソプロピル ァミノカルボニルメチルォキシ基 （ i P r NH-C O-C H2-O-) などが挙げられ る。 なお、 E tはェチル基、 t B uは tプチル基、 i P rはイソプロピル基を意 味する。 Among the C 1 to C 6 alkoxy groups having one C ON RaSR 39 as a substituent, R a 8 R a9 are independently of each other, preferably a hydrogen atom or A 1 k. Alk is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and among them, a methyl group, an ethyl group, a butyl group and an isopropyl group are preferable. Specifically, a carbamoylmethyloxy group, an ethylaminocarbonylmethyloxy group (EtNH-COCH 2 -0-), an N, N-ethylaminocarbonylmethyloxy group ( (E t) 2 NC OC H 2 -0-), t -butyl § amino carbonyl methyl O dimethylvinylsiloxy groups (t B u NH-C O -CH 2 -0-), isopropyl § amino carbonyl methyl O dimethylvinylsiloxy groups (i P r NH-C OC H2-O-). In addition, Et means an ethyl group, tBu means a t-butyl group, and i Pr means an isopropyl group.
一 C O Ra17を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基のうち、 Ral7は、 好ましくは複素環、 炭素環、 または C 1—4アルキル基である。 複素環としては 1—ピペリジル基が好ましい。 炭素環としてはフエニル基が好ましい。 C 1一 4 アルキル基のうちメチル基が好ましい。 Of the alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms having one COR a17 as a substituent, R al7 is preferably a heterocyclic ring, a carbocyclic ring, or a C 1-4 alkyl group. As the heterocyclic ring, a 1-piperidyl group is preferable. A phenyl group is preferred as the carbocycle. Of the C 1-4 alkyl groups, a methyl group is preferred.
一 NRal8 S 02Ra19を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基のうち、 Ral8としては好ましくは水素原子であり、 Ral9としては好ましくはメチ /レ基であ る。 One NR al8 S 0 2 of the alkoxy group having carbon atoms 1 to 6 with R a19 substituent, Ral8 is preferably a hydrogen atom, and Ral9 is preferably a methyl / le group.
— NRql— A 1 kのうちでは、 Rqlは水素原子が好ましく、 Al kとしては、 炭 素原子数 1 6のアルキル基が好ましく、 たとえば、 ブチルァミノ基、 ペンチル アミノ基などが挙げられる。 — NR ql —A 1 k, R ql is preferably a hydrogen atom, and Al k is preferably an alkyl group having 16 carbon atoms. Examples thereof include a butylamino group and a pentylamino group.
—O—炭素環基としては、 シクロペンチルォキシ基などが好ましい。  The —O— carbocyclic group is preferably a cyclopentyloxy group or the like.
一 O 複素環基としては、 4ーピペリジルォキシ基などが好ましい。  As the 1 O heterocyclic group, a 4-piperidyloxy group and the like are preferable.
一 OS02— A 1 kのうち A 1 kとしては、 炭素原子数 1 6のアルキル基、 ハ ロゲン原子を置換基に有する炭素原子数 1 6のアルキル基が好ましく、 ハロゲ ン原子としてはフッ素原子が好ましい。 具体的には CF3 (CH2) 3S03—などが 挙げられる。 One OS0 2 - The A 1 k of the A 1 k, an alkyl group having a carbon number of 1 to 6, preferably an alkyl group having a carbon number of 1 to 6 having a substituent Ha androgenic atom, the halogen atom fluorine atom Is preferred. Specifically CF 3 (CH 2) 3 S0 3 - , and the like.
— COOAl kのうち、 A l kとしては、 炭素原子数 1 6のアルキル基が好 ましく、 このうちメチル基が好ましレ、。 具体的には、 好ましくはメ トキシカルボ ニル基が挙げられる。  — Of COOAlk, Alk is preferably an alkyl group having 16 carbon atoms, and among them, a methyl group is preferable. Specifically, a methoxycarbonyl group is preferred.
R7と R8とは互いに結合して、 下記式 R 7 and R 8 are bonded to each other to form
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
で表される基を形成していてもよい。 Rslとしては水素原子、 A l kが挙げられ、 好ましくは水素原子、 メチル基、 ェチル基であり、 さらに好ましくは水素原子ま たはメチル基である。 nは 0 4の整数であり、 好ましくは 1 3である。 May form a group represented by Examples of R sl include a hydrogen atom and Alk, preferably a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group, and more preferably a hydrogen atom or a methyl group. n is an integer of 04, preferably 13.
このような基 (アルキレンジォキシ) としては、 たとえば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ、 プロピレンジォキシ、 ブチレンジォキシ、 一 O— CH (CH 3) — O— -O-C (CH3) 2— O—が挙げられる。 Examples of such a group (alkylenedioxy) include methylenedioxy, ethylenedioxy, propylenedioxy, butylenedioxy, mono-O—CH (CH 3 ) —O——OC (CH 3 ) 2 —O— .
また、 R7と R8とは互いに結合して、 下記式
Figure imgf000066_0001
R 7 and R 8 are bonded to each other to form
Figure imgf000066_0001
で表される基を形成していてもよい。 Rslとしては水素原子、 A l kが挙げられ、 好ましくは水素原子、 メチル基、 ェチル基であり、 さらに好ましくは水素原子ま たはメチノレ基である。 Rs2としては水素原子、 A l kが挙げられ、 好ましくは水素 原子、 4アルキル基であり、 さらに好ましくは水素原子、 メチル基、 ェチル 基、 n—プロピル基、 n—プチル基である。 nは 0〜4の整数であり、 好ましく は 1〜2である。 · May form a group represented by Examples of R sl include a hydrogen atom and Alk, preferably a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group, and more preferably a hydrogen atom or a methoxy group. Examples of R s2 include a hydrogen atom and Alk, preferably a hydrogen atom and a 4- alkyl group, and more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an n-butyl group. n is an integer of 0-4, preferably 1-2. ·
このような基としては、 たとえば、 一 O— CH2— NH—、 一 O— (CH2) 2— NH—、 一 O— (CH2) 2-N (CH3) 一、 一 O— (CH2) 2— N (C2H5) 一、 一 O— (CH2) 2— N (C3H7) 一、 一 O— (CH2) 2— N (C4H9) —などが挙 げられる。 Such groups include, for example, one O—CH 2 —NH—, one O— (CH 2 ) 2 —NH—, one O— (CH 2 ) 2-N (CH 3 ) one, one O— ( CH 2 ) 2 — N (C 2 H 5 ) one, one O — (CH 2 ) 2 — N (C 3 H 7 ) one, one O — (CH 2 ) 2 — N (C 4 H 9 ) — etc. Are listed.
(18) R1としては、 水素原子または A 1 kが挙げられる。 このうち、 Al k としては、 炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 水酸基を置換基に有する炭素原子数 1〜 8のアルキル基、 ハロゲン原子を置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルキ ル基、 一 ORalを ¾換基に有する炭素原子数 1〜6のアルキル基、 —OCORa2を 置換基に有する炭素原子数 1〜 6のアルキル基、 一 COORa3を置換基に有する炭 素原子数 1〜 6のアルキル基が好ましい。 (18) Examples of R 1 include a hydrogen atom or A 1 k. Of these, Alk is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms having a hydroxyl group as a substituent, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a halogen atom as a substituent. A C1-C6 alkyl group having one OR al as a substituent, a C1-C6 alkyl group having OCOR a2 as a substituent, a carbon atom having one COOR a3 as a substituent Alkyl groups of numbers 1 to 6 are preferred.
炭素原子数 1〜8のアルキル基としては、 炭素原子数 1〜 6のアルキル基がよ り好ましく、 たとえば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 イソプチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基などが挙げられる。  As the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is more preferable. For example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an n-pentyl Group, n-hexyl group and the like.
水酸基を置換基に有する炭素原子数 1〜 8のアルキル基としては、 好ましくは ヒドロキシェチノレ基が挙げられる。  Preferred examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms having a hydroxyl group as a substituent include a hydroxyethynole group.
ハロゲン原子を置換に有する炭素原子数 1〜 6のアルキル基としては、 フッ素 で置換されたアルキル基が好ましく、 たとえば 4, 4， 4一トリフルォロブチル 基 （F3C— C3H6—） 、 5 ， 5， 5—トリフルォロペンチル基 (F3C - C4H8 -) などが挙げられる。 As the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a halogen atom for substitution, an alkyl group substituted with fluorine is preferable. For example, 4,4,4-trifluorobutyl Group (F 3 C—C 3 H 6 —), and 5,5,5-trifluoropentyl group (F 3 C—C 4 H 8 —).
一 O Ralを置換基に有する炭素原子数:！〜 6のアルキル基としては、 Ralが炭素 原子数 1 〜 3のアルキル基であることが好ましく、 たとえば、 メ トキシメチル基、 メ トキシェチル基、 エトキシメチル基、 エトキシェチル基などが挙げられる。 Number of carbon atoms having one OR al as a substituent :! As the alkyl groups of 1 to 6, R al is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include a methoxymethyl group, a methoxyxyl group, an ethoxymethyl group, and an ethoxyxyl group.
一 O C O Ra2を置換基に有する炭素原子数 1 〜 6のアルキル基としては、 Ra2が 炭素原子数 1 〜 3のアルキル基であるものが好ましく、 たとえば、 メチルカルポ ニルォキシメチル基、 メチルカルボニルォキシェチル基などが挙げられる。 Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a substituent an OCOR a2, preferably has R a2 is an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, for example, Mechirukarupo Niruokishimechiru group, methylcarbonyl O key Chez Chill And the like.
一 C O O Ra3を置換基に有する炭素原子数 1 〜 6のアルキル基としては、 Ra3が 水素原子または炭素原子数 1 〜 3のアルキル基であるものが好ましく、 たとえば、 カルボキシメチル基、 カルボキシェチル基、 カルボキシプロピル基、 メ トキシカ ルポニルメチル基、 メ トキシカルボニルェチル基、 メ トキシカルポニルプロピル 基、 メ トキシカルボニルブチル基、 エトキシカルボ二ノレメチル基、 エトキシカル ポニルェチル基、 エトキシカルポニルプロピル基、 エトキシカルポニルブチル基 などが挙げられる。 (I) As the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having COOR a3 as a substituent, those in which Ra3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms are preferable, and examples thereof include a carboxymethyl group and a carboxyethyl group. Group, carboxypropyl group, methoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, methoxycarbonylpropyl group, methoxycarbonylbutyl group, ethoxycarbinolemethyl group, ethoxyponylethyl group, ethoxycarbonylpropyl group, ethoxycarbonylbutyl group, etc. Is mentioned.
これらのうち、 R1としては、 さらに好ましくは水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 n—ペンチル基、 n —へキシル基、 ヒドロキシェチル基、 4 , 4 ， 4一トリフルォロブチル基、 メ トキシメチル基、 エトキシェチル基、 メチルカルボニルォキシェチル基、 カルポキシプロピル基、 ェトキシカルボニルプロピル基などが挙げられる。 Of these, R 1 is more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, a hydroxyethyl group, Examples thereof include 4,4-trifluorobutyl group, methoxymethyl group, ethoxyxyl group, methylcarbonyloxyl group, carboxypropyl group, and ethoxycarbonylpropyl group.
( 1 9 ) このような、 本発明に係るトリサイクリック縮合環化合物としては、 具体的には、 たとえば、 表 2 〜 4 0に示す例示化合物を挙げることができる。  (19) Specific examples of such a tricyclic fused ring compound according to the present invention include the exemplified compounds shown in Tables 2 to 40.
なお、 表中の構造式の炭素原子、 ヘテロ原子において、 これら原子上の水素原 子は省略して表記した。 したがって、 たとえば 「一 0」 は一 OHを示し、 たとえ ば 「一 N—」 は一 NH—を示し、 たとえば、 「C— 0—」 は C H3— O—を示して いる。 表 2 In the carbon atoms and the hetero atoms in the structural formulas in the table, hydrogen atoms on these atoms are omitted. Thus, for example, “1 0” indicates 1 OH, for example, “1 N—” indicates 1 NH—, and, for example, “C—0—” indicates CH 3 —O—. Table 2
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表 3
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Table 3
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表 4
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Table 4
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表 5
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Table 5
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表 6
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Table 6
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表 7
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Table 7
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表 8
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Table 8
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表 9
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Table 9
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表 1 0
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Table 10
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表 1 1
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Table 11
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表 1 2
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Table 1 2
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表 1 3
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Table 13
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表 1 4
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Table 14
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表 1 5
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Table 15
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表 1 6
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Table 16
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表 1 7
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Table 17
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表 1 8
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Table 18
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表 1 9
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Table 19
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表 2 0
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Table 20
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表 2 ]
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[Table 2]
化合物 構造式 化合物 構造式 番号 番号Compound Structural formula Compound Structural formula No.No.
-C-61 1-C-66 -C-61 1-C-66
表 2 2 Table 2 2
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表 2 3
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Table 23
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表 2 4
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Table 2 4
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表 2 5
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Table 25
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表 2 6
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Table 26
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表 2 7
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Table 27
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表 2 8
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Table 28
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表 2 9
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Table 29
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表 3 0
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Table 30
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表 3 1
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Table 3 1
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表 3 2
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Table 3 2
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表 3 3
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Table 3 3
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表 3 4
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Table 3 4
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表 3 5
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Table 35
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表 3 6
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Table 3 6
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表 3 7
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Table 3 7
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表 3 8
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Table 3 8
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表 3 9
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Table 3 9
化合物 構造式 化合物 構造式 番号 番号Compound Structural formula Compound Structural formula No.No.
-B-81 -B-81
- B - 82 丄 -B-83 -B-82 丄 -B-83
。ό . ό
、 。  ,.
- B - 84 -B-84
。δ . δ
ヽ^^し人 -B-85  ヽ ^^ Shihito -B-85
o 〇  o 〇
、 し 表 4 0 , Then Table 40
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本発明に係る前記一般式 （I ) で表される置換 2—ォキソキノリン化合物 （以 下 「化合物 I」 または 「化合物 I ということがある。 ） は、 例えば以下のよ うにして製造することができるが、 これらに限定されるものではない。
Figure imgf000106_0001
The substituted 2-oxoquinoline compound represented by the general formula (I) according to the present invention (hereinafter sometimes referred to as “compound I” or “compound I”) can be produced, for example, as follows. However, the present invention is not limited to these.
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Figure imgf000108_0002
Figure imgf000108_0003
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第 4工程
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Figure imgf000108_0002
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4th step
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07
Figure imgf000108_0005
07
R3 R 3
第 5工程 H-N [ ]  Step 5 H-N []
R2 R 2
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第 6工程 Step 6
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000109_0002
{式中、 R1 R2、 R3、 R5、 R6、 R7、 R8は、 前記式 （I) と同義であり、 RP1 及び RP2は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素、 A l k (例えば、 メチノレ基、 ェチル基、 ベンジル基等） 又はカルボン酸保護基 （トシメチルシリル基等） を示 す。 } (Wherein, R 1 R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 have the same meanings as in the formula (I), and R P1 and R P2 are the same or different, respectively, hydrogen, Alk (for example, a methynole group, an ethyl group, a benzyl group, etc.) or a carboxylic acid protecting group (for example, a toshimethylsilyl group). }
第 1工程 1st step
本工程は、 化合物 [I I] のベンゼン環上のホルミル基のオルト位をニトロ化 し、 化合物 [I I I] を得る方法である。  In this step, the ortho position of the formyl group on the benzene ring of the compound [II] is nitrated to obtain the compound [III].
化合物 [I I] を溶媒中、 濃硫酸の存在下、 発煙硝酸を反応させることにより ニトロ化合物を得ることができる。  A nitro compound can be obtained by reacting compound [II] with fuming nitric acid in a solvent in the presence of concentrated sulfuric acid.
溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テト ラヒ ドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メ チル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；メタノール、 エタノール、 イソプロピル アルコール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸、 無水酢酸等の酸溶媒 等が挙げられ、 好ましくは酢酸である。 Examples of the solvent include ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; and acetic acid. Ethyl, methyl acetate Ester solvents such as chill and butyl acetate; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol; and acid solvents such as acetic acid and acetic anhydride, with acetic acid being preferred.
反応温度は、 通常— 5 0〜2 0 0 °Cであり、 好ましくは— 1 0〜6 0 °Cである。 反応時間は、 通常 1 5分間〜 4 8時間であり、 好ましくは 1〜 8時間である。 得 られたニトロ化合物を適当な溶媒中、 塩基の存在下に、 ブロモペンタン等のアル キルブロマイドと反応させることにより化合物 [ I I I ] を得ることができる。 適当な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化リチウム、 水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、 s一ブチルリチウム、 t一プチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド等が挙げられ、 好ましくは 炭酸カリウムである。  The reaction temperature is generally -50 to 200 ° C, preferably -10 to 60 ° C. The reaction time is generally 15 minutes to 48 hours, preferably 1 to 8 hours. The compound [III] can be obtained by reacting the obtained nitro compound with an alkyl bromide such as bromopentane in a suitable solvent in the presence of a base. Suitable bases include, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, hydrogen bicarbonate, sodium hydroxide, hydroxylate, lithium hydroxide, sodium hydride, n-butyllithium, Butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide and the like, and preferably potassium carbonate.
適当な溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 へキサン等の 炭化水素系溶媒；ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロ フラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 ァセトン等の極性溶媒；メタノール、 ェタノール、 イソプロピ ルアルコール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、 好ましくは ジメチルホルムアミ ドである。  Suitable solvents include, for example, hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and hexane; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; dichloromethane; , Carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and other halogen solvents; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and acetone; methanol, ethanol, Examples thereof include alcohol solvents such as isopropyl alcohol and t-butanol, and dimethylformamide is preferable.
反応温度は、 通常一 1 0〜2 0 0 °Cであり、 好ましくは 0〜6 0 °Cである。 反 応時間は、 通常 1 5分間であり、 好ましくは 1〜8時間である。  The reaction temperature is usually from 110 to 200 ° C, preferably from 0 to 60 ° C. The reaction time is usually 15 minutes, preferably 1 to 8 hours.
第 2工程 2nd step
化合物 [ I I I ] のニトロ基を常法によって還元し、 化合物 [ I V] を得るこ とができる。  The nitro group of compound [III] can be reduced by a conventional method to obtain compound [IV].
第 3工程 化合物 [ I V] を適当な酸あるいは塩基の存在下、 マロン酸誘導体 [V] と縮 合させ、 化合物 [V I ] を得ることができる。 マロン酸誘導体としては、 例えば マロン酸ジェチル、 マロン酸ジメチル、 マロン酸ジベンジル、 シァノ酢酸ェチル、 シァノ酢酸メチル等が挙げられ、 好ましくはマロン酸ジメチルが用いられる。 適 当な酸としては、 例えば、 安息香酸、 p—トルエンスルホン酸、 酢酸、 メタンス ルホン酸、 塩酸、 硫酸、 硝酸等が挙げられ、 好ましくは安息香酸が用いられる。 塩基としては、 例えば水素化ナトリゥム、 カリウム t一ブトキシド、 ナトリウ ムェトキシド、 ナトリウムメ トキシド、 酢酸アンモニゥム、 酢酸ナトリウム、 ピ ペリジン、 ピリジン、 ピロリジン、 n—メチノレモ^^ホリン、 モノレホリン、 トリエ チルァミン等が挙げられ、 好ましくはピペリジンである。 3rd step Compound [IV] can be condensed with malonic acid derivative [V] in the presence of a suitable acid or base to give compound [VI]. Examples of the malonic acid derivative include getyl malonate, dimethyl malonate, dibenzyl malonate, ethyl cyanoacetate, methyl cyanoacetate and the like, and preferably dimethyl malonate is used. Suitable acids include, for example, benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and the like, preferably benzoic acid. Examples of the base include sodium hydride, potassium t-butoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, ammonium acetate, sodium acetate, piperidine, pyridine, pyrrolidine, n-methinolemo ^^ holin, monorephorin, and triethylamine. Preferably it is piperidine.
溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 へキサン、 ヘプタン 等の炭化水素系溶媒；ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチ ル等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセト 二トリル、 ァセトン等の極性溶媒； メタノール、 ェタノール、 イソプロピルアル コール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、 好ましくはトルェ ンである。  Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, hexane, and heptane; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; ethyl acetate, methyl acetate, Ester solvents such as butyl acetate; polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetate nitrile, and acetone; alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t-butanol; and preferably toluene. It is.
反応温度は、 通常 0〜1 5 0 °Cであり、 好ましくは 1 2 0 °Cである。 反応時間 は、 通常 2時間〜 4 8時間であり、 好ましくは 2 4時間である。  The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 120 ° C. The reaction time is generally 2 hours to 48 hours, preferably 24 hours.
第 4工程 4th step
化合物 [V I を溶媒中、 適当な塩基の存在下、 加水分解することにより化合 物 [V I I ] を得ることができる。  The compound [VI] can be obtained by hydrolyzing the compound [VI] in a solvent in the presence of a suitable base.
溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 tーブタ ノール等のアルコール系溶媒又は水若しくはそれらの混合溶媒である。  Examples of the solvent include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butanol, or water or a mixed solvent thereof.
適当な塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 水酸化リチウム等が挙げられ、 好ましくは水酸化ナトリウムである。 Suitable bases include, for example, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, Examples include lithium hydroxide and the like, and preferably sodium hydroxide.
第 5工程 Step 5
化合物 [V I I ] を活性化されたカルボン酸誘導体とし、 化合物 [V I I I ] と反応させることにより化合物 [ I ] を得ることができる。  Compound [I] can be obtained by reacting compound [VII] with compound [VIII] as an activated carboxylic acid derivative.
活性化されたカルボン酸誘導体としては、 例えば、 カルボン酸を、 塩化チォニ ル、 ォキシ塩化リン、 五塩化リン、 ォキザリルク口リ ド等と処理することにより 得られる酸ハロゲン化物；カルポン酸を、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒドロキシスクシンイミド等と、 ジシク口へキシルカルボジィミ ド (D C C) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド （E D C) ハイ ドロクロライド等の縮合剤で縮合することにより得られる活性エステ ル；カルボン酸を、 クロ口炭酸ェチル、 ピパロイルク口リ ド、 クロ口炭酸イソプ チル等と反応させることにより得られる混合酸無水物等が挙げられる。 好ましく は E D Cハイドロクロライドを縮合剤として N—ヒドロキシベンゾトリァゾール とから得られる活性エステルが用いられる。  Examples of the activated carboxylic acid derivative include, for example, an acid halide obtained by treating a carboxylic acid with thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride or the like; Condensation with hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, etc., with condensing agents such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) hydrochloride And a mixed acid anhydride obtained by reacting a carboxylic acid with ethyl ethyl carbonate, piperoyl lauride, isobutyl carbonate and the like. Preferably, an active ester obtained from N-hydroxybenzotriazole using EDC hydrochloride as a condensing agent is used.
また、 上記反応においては、 必要に応じて塩基を共存させることができる。  In the above reaction, a base can be allowed to coexist if necessary.
塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 t e r t—ブチルァミン、 ピリジ ン、 N—メチルモルホリン等の有機ァミンが挙げられ、 好ましくは t e r t—ブ チルァミンである。  Examples of the base include organic amines such as triethylamine, tert-butylamine, pyridin, and N-methylmorpholine, and preferably tert-butylamine.
溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トノレェン、 へキサン、 キシレン等の炭化水 素系溶媒；ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル 等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニ トリル、 ァセトン等の極性溶媒等が挙げられ、 好ましくはジメチルホルムァミ ド である。  Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, tonolene, hexane, and xylene; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and diglyme; dichloromethane, chloroform, and tetrachloride Halogen solvents such as carbon and 1,2-dichloromethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; and polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and aceton. Preferred is dimethylformamide.
反応温度は、 通常 0〜1 0 0 °Cであり、 好ましくは 0〜5 0 °Cである。 反応時 間は、 通常 1 5分間〜 2 4時間であり、 好ましくは 1〜 1 2時間である。 The reaction temperature is usually from 0 to 100 ° C, preferably from 0 to 50 ° C. When reacting The time is usually from 15 minutes to 24 hours, preferably from 1 to 12 hours.
第 6工程 Step 6
化合物 [ 1〕 を溶媒中、 アルキル化剤を用いてアルキノレ化することにより、 キ ノロンの 1位の窒素原子をアルキル化し、 それぞれ対応する化合物 [ I '] を得 ることができる。  Alkynolation of compound [1] with an alkylating agent in a solvent allows alkylation of the nitrogen atom at position 1 of the quinolone to give corresponding compounds [I '].
アルキル化剤としては、 たとえば、 ョゥ化メチル等のョゥ化アルキル、 臭化メ チル、 臭化工チル、 臭化プロピル、 臭化プチル、 臭化ペンチル等の臭化アルキル、 塩化ペンチル等の塩化アルキル、 硫酸ジメチル等の硫酸ジアルキル等が用いられ、 好ましくは臭化アルキルが用いられる。  Examples of the alkylating agent include alkyl iodide such as methyl iodide, alkyl bromide such as methyl bromide, bromide tyl, propyl bromide, butyl bromide and pentyl bromide, and chloride such as pentyl chloride. Alkyl, dialkyl sulfate such as dimethyl sulfate and the like are used, and alkyl bromide is preferably used.
塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸リチウム、 炭酸 セシウム、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水素化ナトリウム、 n—ブチルリ チウム、 s—プチルリチウム、 t一ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルァ ミ ド等が挙げられ、 好ましくは炭酸リチウムが用いられる。  Examples of the base include sodium carbonate, carbonated lithium, lithium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydride, and n-butyl lithium. Titanium, s-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, and the like are preferable, and lithium carbonate is preferably used.
溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 へキサン等の炭化水 素系溶媒；ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル、 酢酸ブチル 等のエステル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニ トリル、 ァセトン等の極性溶媒；メタノール、 ェタノール、 イソプロピルアルコ ール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、 好ましくはジメチル ホルムアミ ドが用いられる。  Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and hexane; ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran and diglyme; Halogen solvents such as carbon chloride and 1,2-dichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate, methyl acetate, and butyl acetate; polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitril, and acetone; methanol, ethanol, and isopropyl Examples thereof include alcohol solvents such as alcohol and t-butanol, and dimethylformamide is preferably used.
反応温度は、 通常一 2 0〜1 0 0 °Cであり、 好ましくは 0〜1 0 0 °Cである。 反応時間は、 通常 1 5分〜 4 8時間であるが、 好ましくは、 1〜6時間である。 上記のようにして製造された化合物 [ I ] は、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒 抽出、 晶析、 再結晶、 クロマトグラフィー等の公知の手段により、 分離精製する ことができる。 The reaction temperature is usually from 120 to 100 ° C, preferably from 0 to 100 ° C. The reaction time is usually from 15 minutes to 48 hours, preferably from 1 to 6 hours. The compound [I] produced as described above is separated and purified by a known means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. be able to.
また、 化合物 [ I ] または [ I つ の医薬上許容される塩、 及び化合物 [ I ] または [ I の各種異性体は、 従来公知の方法により製造することができる。 本発明の置換 2—ォキソキノリン化合物及ぴその医薬上許容される塩は、 哺乳 動物に対し、 カンナビノイドレセプターが関与することが知られている疾患領域、 特に末梢細胞系組織が関与する疾患領域 （免疫疾患、 各種炎症、 アレルギー性疾 患等） において医薬的効果を示す。  Compound [I] or [I one pharmaceutically acceptable salt, and various isomers of compound [I] or [I] can be produced by a conventionally known method. The substituted 2-oxoquinoline compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can be used in mammals to treat disease areas known to involve cannabinoid receptors, particularly disease areas involving peripheral cell-based tissues (immunology). It has medicinal effects in diseases, various inflammations and allergic diseases.
つまり、 置換 2—ォキソキノリン化合物及ぴその医薬上許容される塩は、 カン ナビノイドレセプター、 特に末梢型レセプターに選択的に作用し、 中枢系の副作 用が少なく、 かつ優れたアレルギー疾患治療作用、 免疫調整作用及ぴ抗炎症作用 を有する。  In other words, the substituted 2-oxoquinoline compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof selectively act on cannabinoid receptors, particularly peripheral receptors, have few central side effects, and have excellent allergic disease-treating effects. It has an immunomodulating effect and an anti-inflammatory effect.
よって、 置換 2—ォキソキノリン化合物及びその医薬上許容される塩は、 カン ナビノイドレセプター （特に末梢型カンナビノイドレセプター） 調節剤、 アレル ギー疾患治療剤、 免疫調整剤、 自己免疫疾患治療剤及び抗炎症剤として有用であ る。  Accordingly, the substituted 2-oxoquinoline compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof are cannabinoid receptor (particularly peripheral cannabinoid receptor) modulators, therapeutic agents for allergic diseases, immunomodulators, therapeutic agents for autoimmune diseases, and anti-inflammatory agents. It is useful as
トリサイクリック縮合環化合物又はその医薬上許容される塩を医薬製剤として 用いる場合には、 通常、 それ自体公知の薬理学的に許容される担体、 賦形剤、 希 釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘 味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他の添加剤、 具体的には水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコールのようなアルコール、 ポリエチレングリコー ル、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラクトース、 デンプン等のような 炭水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノリン、 ワセリン等と混合し て、 常法により錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カブ セル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤 等の形態となすことにより、 経口又は非経口的に投与することができる。  When a tricyclic fused ring compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a pharmaceutical preparation, it is usually a pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, bulking agent, disintegration known per se. Agents, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, fragrances, coloring agents, sweeteners, thickeners, flavoring agents, solubilizers, and other additives, specifically water, vegetable oils, ethanol or base Alcohol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, lactose, starch, etc., carbohydrates, magnesium stearate, talc, lanolin, petrolatum, etc. , Granules, suppositories, injections, eye drops, liquids, capsules, troches, aerosols, elixirs, suspensions, milk , By forming a form such as syrup it can be administered orally or parenterally.
投与量は、 疾患の種類及ぴ程度、 投与する化合物並びに投与経路、 患者の年齢、 性別、 体重等により変わり得る。 経口投与の場合、 通常、 成人 1日当たり トリサ イクリック縮合環化合物 0 . 1〜： L O O O m g、 好ましくは l〜3 0 0 m gを、 1〜数回にわけて投与する。 The dosage depends on the type and degree of the disease, the compound to be administered and the administration route, the age of the patient, It can vary depending on gender, weight, etc. In the case of oral administration, usually 0.1 to 3 mg of LOOO mg, preferably 1 to 300 mg of the tricyclic fused ring compound per adult is administered in 1 to several divided doses.
なお、 本発明化合物は動物用医薬としても適応することができる。 発明を実施するための最良の形態  The compound of the present invention can also be applied as a veterinary medicine. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 実施例により本発明を具体的に述べるが、 本努明はこれらによって限定 されるものではない。 なお、 実施例中、 室温とは 2 0〜3 0 °C程度の温度範囲を 意味する。  Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. In the examples, room temperature means a temperature range of about 20 to 30 ° C.
〔参考例 1〕  (Reference Example 1)
4ーメトキシー 2—二トロー 3—ペンチルォキシベンズアルデヒド  4-methoxy-2-nitro 3-pentyloxybenzaldehyde
イソバニリン （200g) と酢酸 （700mL) 及び濃硫酸 (0. 2mL) を混合した懸濁液 を 0 °Cまで冷却した後に、 発煙硝酸 （57. 2mL) の酢酸溶液 (200mL) を 3 0分かけ て滴下した。 4 0分攪拌した後に水 （400mL) を加えて結晶をろ取することにより 3—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシー 2—二トロべンズアルデヒ ドと 3—ヒ ドロキシ 一 4ーメトキシー 6—二トロべンズアルデヒドとの混合物 （56. ½) を得た。 得られた混合物にジメチルホルムアミド （700mL) を混合し、 この溶液に炭酸力 リウム （136. 7g) 及ぴブロモペンタン （127. 7mL) を順次加えた。 1 0 0 °Cで 4時 間攪拌した後に反応液をろ過し、 水 （600mL) 及びへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (600mL) を加えて分液した。 水層をへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (600mL) で 抽出した後、 有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、 乾燥剤をろ別後減 圧濃縮することにより生成した結晶をろ過した。 更にろ液を濃縮して生成した結 晶をろ取し、 このろ液を再び濃縮して生成した結晶をろ取した後のろ液を濃縮す ることにより 4ーメトキシ一 2—二トロ一 3—ペンチルォキシベンズアルデヒド を赤色油状物質 （117g) として得た。 また、 ろ取した結晶を合わせて 4ーメトキ シー 6—ニトロ一 3—ペンチルォキシベンズアルデヒドを黄色結晶 （90. lg) とし て得た。 A suspension of a mixture of isovanillin (200 g ), acetic acid (700 mL), and concentrated sulfuric acid (0.2 mL) was cooled to 0 ° C, and an acetic acid solution (200 mL) of fuming nitric acid (57.2 mL) was added for 30 minutes. And dripped. After stirring for 40 minutes, water (400 mL) was added, and the crystals were collected by filtration to obtain 3-hydroxy-14-methoxy-2-nitrobenzaldehyde and 3-hydroxy-14-methoxy-6-nitrobenz. A mixture with the aldehyde (56.½) was obtained. Dimethylformamide (700 mL) was mixed with the obtained mixture, and potassium carbonate (136.7 g) and bromopentane (127.7 mL) were sequentially added to this solution. After stirring at 100 ° C. for 4 hours, the reaction solution was filtered, and water (600 mL) and hexane: ethyl acetate = 1: 1 (600 mL) were added to carry out liquid separation. The aqueous layer was extracted with hexane: ethyl acetate = 1: 1 (600 mL), and the organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered to remove the desiccant, and concentrated under reduced pressure. Further, the filtrate is concentrated, and the crystals formed are collected by filtration. The filtrate is again concentrated, and the crystals formed are collected by filtration. The filtrate is concentrated to give 4-methoxy-12-nitro-13. —Pentyloxybenzaldehyde was obtained as a red oil (117 g ). The crystals collected by filtration are combined to give 4-methoxy-6-nitro-3-pentyloxybenzaldehyde as yellow crystals (90.lg). I got it.
〔参考例 2〕  (Reference Example 2)
2—アミノー 4ーメ トキシー 3—ペンチルォキシベンズアルデヒ ド  2-Amino 4-methoxy 3-pentyloxybenzaldehyde
参考例 1で得られた 4ーメ トキシー 2一二トロー 3一ペンチルォキシべンズァ ルデヒド （2. 213g) をエタノーノレ (22mL) に溶角？し、 塩化スズニ水和物 （9. 34g) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 アルカリ溶液にした後、 酢酸ェチル （50mL) で抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤をろ別後、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残査を シリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製し 2—アミノー 4ーメ トキシー 3—ペンチノレォキシベンズアルデヒ ド （1. 675g) を 得た。 The 4-methoxy-2 obtained from Reference Example 1 2-2 Trow 3 1-pentyloxybenzylaldehyde (2.213 g ) dissolved in ethanol (22 mL)? Then, stannic chloride hydrate (9.34 g) was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was ice-cooled, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to make an alkaline solution, and then extracted with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1). —Amino-4-methoxy-3-pentynoleoxybenzaldehyde (1.675 g) was obtained.
〔参考例 3〕  (Reference Example 3)
7—メ トキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン —3—力ノレボン酸 メチルエステ 7レ  7-Methoxy 2-oxo-1 8-Pentyloxy 1,2-dihydroquinoline 3--3-methyl olevonate
参考例 2で得られた 2—アミノー 4ーメ トキシー 3—ペンチルォキシベンズァ ルデヒド （1. 675g) をトルエン （16mL) に溶解し、 この溶液にマロン酸ジメチル (2. 40mL) 、 ピぺリジン （1. 04mL) 、 安息香酸 （80mL) を加え、 外温 1 2 0 で 2 7時間加熱携拌した。 反応溶液を室温まで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 (l600mL) を加え有機層を分取した後、 水層をトルエン （30mL) で抽出 した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ別し、 ろ液を減圧濃縮し、 残查をシリカゲルクロマトグラフィー （ク ロロホルム：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、 表題化合物 （251mg) を得た。 〔参考例 4〕 Obtained in Reference Example 2 2-amino-4-menu Tokishi 3 pliers Ruo carboxymethyl benz § aldehyde to (1. 6 7 5g) was dissolved in toluene (16 mL), dimethyl malonate in the solution (2. 40 mL), Piperidine (1.04 mL) and benzoic acid (80 mL) were added, and the mixture was heated and stirred at an external temperature of 120 for 27 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (l600 mL) was added, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with toluene (30 mL). The organic layers were combined, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: ethyl acetate = 1: 1) to obtain the title compound (251 mg). (Reference Example 4)
7—メ トキシー 2—ォキソ一 8—ペンチルォキシー 1， 2—ジヒドロキノリン 一 3—力ルボン酸 （化合物 1 )  7-Methoxy 2-oxo-1 8-pentyloxy 1,2-dihydroquinoline 1-3-Rubonic acid (Compound 1)
参考例 3で得られた 7—メ トキシー 2—ォキソ一 8—^；ンチルォキシー 1， 2 —ジヒドロキノリン一 3—力ルボン酸 メチルエステル （240mg) をメタノール (7mL) 、 水 （3mL) に溶解し、 水酸ィ匕ナトリウム （120mL) を加え、 室温で 1 . 5 時間攪拌した。 反応容器を氷冷し、 濃塩酸を加え酸溶液にし、 酢酸ェチル （20m7-Methoxy-2-oxo-1-8- ^ obtained in Reference Example 3; —Dihydroquinoline-l-potassium sulfonic acid methyl ester (240 mg) was dissolved in methanol (7 mL) and water (3 mL), sodium hydroxide (120 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction vessel was cooled on ice, concentrated hydrochloric acid was added to make an acid solution, and ethyl acetate (20m
L) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 乾燥剤をろ別後ろ液を減 圧濃縮し、 表題化合物 (228mg) を得た。 L). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (228 mg).
〔実施例 1〕  (Example 1)
第 1工程 化合物 2の合成 Step 1 Synthesis of Compound 2
Figure imgf000117_0001
参考例 1 ~ 4で得られた化合物 1 (200m g , 0. 655應 ol) を窒素気流下、 ジメチ ルホルムアミド（DMF ; 2ml)に溶解し、 室温で tert—ブチルァミン （57. 5mg, 0. 786脑 ol) 、 1ーヒドロキシベンゾトリ アゾール （HO B t ; 150mg, 0. 786mmol) および 1ーェチルー 3— （3， ージメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸 塩 （W S C · H C 1； 106mg, 0. 786mmol) を順次加えた後に、 室温で終夜攪拌し た。 この反応液に飽和重曹水溶液、 水を順次添加し、 析出した固体をろ取した。 ろ取した固体を水おょぴメタノール一水 （2 : 1 ) で洗浄後、 減圧乾燥すること により、 目的物 2 (75mg, 収率 31. 8%) を白色結晶として得た。
Figure imgf000117_0001
Compound 1 (200 mg, 0.655 mol) obtained in Reference Examples 1 to 4 was dissolved in dimethylformamide (DMF; 2 ml) under a nitrogen stream, and tert-butylamine (57.5 mg, 0.5 g) was dissolved at room temperature. 786 ol), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt; 150 mg, 0.786 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride (WSC HC1; 106 mg, 0.1 mg). (786 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. An aqueous solution of saturated sodium bicarbonate and water were sequentially added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with water and methanol / water (2: 1), and dried under reduced pressure to obtain the desired product 2 (75 mg, yield 31.8%) as white crystals.
〔参考例 5〕
Figure imgf000117_0002
(Reference Example 5)
Figure imgf000117_0002
3 4 公知の文献 （J. Heterocycl. Chem.， 1999, 36， 57- 64参照） にしたがい、 表記 化合物 3から表記化合物 4を合成した。  34 The title compound 4 was synthesized from the title compound 3 according to a known document (see J. Heterocycl. Chem., 1999, 36, 57-64).
〔参考例 6〕
Figure imgf000118_0001
(Reference Example 6)
Figure imgf000118_0001
20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液 （31. 5ml) 、 2 --トロプロパン （8. 8 ml, 97. 7mmol) 、 エタノール (90ml) の混合液に 4 (17. 2g， 69. 8蘭 ol) を力 Uえ、 室温で 1日撹拌した。 反応液に水 （240ml) を加え析出した固体をろ取し、 水ーェ タノールで洗浄後減圧乾燥することにより、 淡黄色固体の目的物 5 (11. 3g, 収率 90%) を得た。 To a mixture of a 20% sodium ethoxide ethanol solution (31.5 ml), 2-tropropane (8.8 ml, 97.7 mmol) and ethanol (90 ml) was added 4 (17.2 g, 69.8 ol). Agitated at room temperature for 1 day. Water (240 ml) was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water-ethanol, and dried under reduced pressure to obtain the target product 5 (11.3 g, yield 90%) as a pale yellow solid. .
〔参考例 7〕
Figure imgf000118_0002
化合物 5 (7. 4g, 41. 0膽 ol) をジメチルホルムアミド （22. 3ml) に溶解し、 ェ タノール (7. 4ml) 、 ハイドロサルファイトナトリウム (21. 5g, 123励 1) を加え、 続いて水 （3. 7ml) を滴下した。 90°Cで 1. 5時間撹拌した。 放冷後反応液に水を加 え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し た。 得られた化合物 6は、 ろ過後、 減圧濃縮してそのまま次の反応に用いた。 (Reference Example 7)
Figure imgf000118_0002
Compound 5 (7.4 g, 41.0 bunol) was dissolved in dimethylformamide (22.3 ml), and ethanol (7.4 ml) and sodium hydrosulfite (21.5 g, 123 excitation 1) were added. And water (3.7 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at 90 ° C for 1.5 hours. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The obtained compound 6 was filtered, concentrated under reduced pressure, and used for the next reaction as it was.
〔参考例 8〕
Figure imgf000118_0003
化合物 6をトルエン （200ffll) に溶解し、 マロン酸ジェチルエステル （6. 8ml, 5. 0讓 ol) 、 酢酸 (1. 2ml, 20. 5讓 ol) 、 ピぺリジン (4. 1ml, 41. 1賺 ol) を加え、 145°Cで常圧留去した。 さらにトルエン （100ml) を加え、 常圧留去した。 放冷後 反応液に n-へキサンを加え、 析出した固体をろ取し、 トルエン一 n-へキサンで洗 浄後減圧乾燥することにより、 淡黄色固体の目的物 7 (2. 7g, 収率26%) を得た。(Reference Example 8)
Figure imgf000118_0003
Compound 6 was dissolved in toluene (200ffll), and malonic acid getyl ester (6.8 ml, 5.0 carbonyl), acetic acid (1.2 ml, 20.5 carbonyl), piperidine (4.1 ml, 41) The solution was distilled at 145 ° C under normal pressure. Further, toluene (100 ml) was added, and the mixture was distilled under normal pressure. After cooling, n-hexane was added to the reaction solution, the precipitated solid was collected by filtration, washed with toluene-n-hexane, and dried under reduced pressure to obtain the target compound 7 (2.7 g, yield: pale yellow solid). Rate of 26 %).
〔参考例 9〕 (Reference Example 9)
Figure imgf000119_0001
化合物 7 (1. 24g, 5. Ommol) をエタノール （30ml) 、 テトラヒドロフラン （1¾1 1) に懸濁し、 2N水酸化ナトリウム水溶液 （5ml, lOmmol) を加え 60°Cで 4時間加熱 した。 放冷後、 反応液を一部減圧濃縮し、 塩酸を加え析出した固体をろ取し、 水 で洗浄後減圧乾燥することにより白色固体の目的物 8 (1. lg, 収率 97%) を得た。 〔実施例 2〕
Figure imgf000119_0001
Compound 7 (1.24 g, 5. Ommol) was suspended in ethanol (30 ml) and tetrahydrofuran (1¾11), a 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml, 10 mmol) was added, and the mixture was heated at 60 ° C for 4 hours. After cooling, the reaction solution was partially concentrated under reduced pressure, hydrochloric acid was added, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the target product 8 (1.lg, 97% yield) as a white solid. Obtained. (Example 2)
Figure imgf000119_0002
Figure imgf000119_0002
化合物 8 (658mg, 3. 0 mmol) 、 t -プチルァミン （441 1， 4. 2 讓 ol) 、 N -ヒド ロキシベンゾトリアゾーノレ (689mg, 4. 5mmol) 、 1—ェチルー 3— （ 3， ージメ チルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 (862mg, 4. 5 mmol) をジメチルホル ムアミド （6. 5ml) に溶解し、 室温で 3時間、 60°Cで 6時間撹拌した。 放冷後水、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え析出した固体をろ取し、 水で洗浄後減圧乾燥 することにより白色固体の目的物 9 (794mg, 収率 96%) を得た。  Compound 8 (658 mg, 3.0 mmol), t-butylamine (441 1,4.2 butylol), N-hydroxybenzotriazolone (689 mg, 4.5 mmol), 1-ethyl-3- (3, dimme (Tylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (862 mg, 4.5 mmol) was dissolved in dimethylformamide (6.5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and at 60 ° C for 6 hours. After cooling, water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate were added thereto, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to obtain the desired product 9 as a white solid (794 mg, yield: 96%).
〔実施例 3〕  (Example 3)
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Figure imgf000119_0003
化合物 9 (109mg, 0. 4腿 ol) をジメチルホルムアミド（lml)に懸濁し、 1ーブロ モペンタン （65 ju l, 0. 52mmol) および炭酸カリウム （166mg, 1. 2mmol) を加え、 60°Cで加熱攪拌した。 放冷後反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮してシリカゲ ルカラム精製 （酢酸ェチル〜へキサン） することにより白色固体の目的物 1 0 (9 - 1 Compound 9 (109 mg, 0.4 mol) was suspended in dimethylformamide (1 ml), and 1-bromopentane (65 jul, 0.52 mmol) and potassium carbonate (166 mg, 1.2 mmol) were added. The mixture was heated and stirred. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure and purified by a silica gel column (ethyl acetate to hexane) to give the target product 10 ( 9 -1
2mg, 収率 67°/。） を得た。  2 mg, yield 67 ° /. ) Got.
〔実施例 4〕
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(Example 4)
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化合物 1 1 (3. 50g， 16. Ommol) 、 t -ブチルァミン （3. 36ml, 32. Ommol) 、 N -ヒ ドロキシベンゾトリ了ゾール (3. 67g, 27. 2腿 ol) 、 1ーェチルー 3— ( 3 ' ージ メチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 (5. 21g, 27. 2mmol) をジメチルホ ルムアミ ド （50ml) に溶解し、 室温で終夜、 65でで2. 5時間撹拌した。 放冷後反応 液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮して得られた 固体を n—へキサン 40ml、 酢酸ェチル 6mlの混合溶媒でスラリ一洗浄することによ り黄色固体の目的物 1 2 (JTP-64338A , 3. 30g, 収率 75%) を得た。  Compound 11 (3.50 g, 16. Ommol), t-Butylamine (3.36 ml, 32. Ommol), N-hydroxybenzotrizole (3.67 g, 27.2 ol), 1-ethyl-3 — (3′-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (5.21 g, 27.2 mmol) was dissolved in dimethylformamide (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight and at 65 at 2.5 hours. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After filtration, the solid obtained by concentration under reduced pressure was washed with a mixed solvent of 40 ml of n-hexane and 6 ml of ethyl acetate to obtain the target substance 12 as a yellow solid (JTP-64338A, 3.30 g, yield 75%).
〔実施例 5〕
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(Example 5)
Figure imgf000120_0002
実施例 4で得た化合物 1 2 (lOOmg, 0. 36mmol) をジメチルホルムアミド（lml) に懸濁し、 1一プロモペンタン （58 μ 1， 0. 47nimol) および炭酸カリウム （lOOmg, 0. 72mmol) を加え、 室温で 4時間、 65°Cで 2時間撹拌した。 放冷後反応液に水を加 え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し た。 ろ過後、 減圧濃縮してシリカゲルカラム精製 （酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 10 → 1 ： 3) することにより黄白色固体の目的物 1 3 (JTP-64388A, 66mg, 収率 5 3%) を得た。  Compound 12 (100 mg, 0.36 mmol) obtained in Example 4 was suspended in dimethylformamide (1 ml), and 1-Promopentane (58 μl, 0.47 nimol) and potassium carbonate (100 mg, 0.72 mmol) were added. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours and at 65 ° C for 2 hours. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. After filtration, concentration under reduced pressure and silica gel column purification (ethyl acetate: n-hexane = 1: 10 → 1: 3) to give the target product as a pale yellow solid 13 (JTP-64388A, 66mg, yield 53%) ).
〔参考例 1 0〕  (Reference Example 10)
第 1工程 1st step
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窒素気流下、 化合物 1 4 (50. 0g, 254mmol) のジメチルホルムアミ ド （DMF ； 1 50ml) 懸濁液にベンジルブロミド （53, 7g， 304讓 ol) 、 炭酸カリウム （21. 0g, 152 Mnol) を順次添加し、 外温 9 0 °Cで 6 0分間加熱攪拌した。 反応終了後、 室温ま で放冷した。
Figure imgf000121_0001
Under a nitrogen stream, a suspension of compound 14 (50.0 g, 254 mmol) in dimethylformamide (DMF; 150 ml) was added to a suspension of benzyl bromide (53, 7 g, 304 nitrol) and potassium carbonate (21.0 g, 152 Mnol). ) Were sequentially added, and the mixture was heated and stirred at an external temperature of 90 ° C. for 60 minutes. After the completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature.
第 2工程 2nd step
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0002
窒素気流下、 化合物 1 5の DMF懸濁液にエタノール （50ml) 、 ハイドロサルファ イトナトリウム （132. 5g， 761腿 ol) を順次添加した。 この反応液に、 水 （25ml) を滴下し、 外温 90°Cで 3時間加熱攪拌した。 反応終了後、 室温まで放冷し、 トルェ ン （400ml) 、 水 （500ml) を順次注入した。 有機層を分離し、 水 （200ml) で洗浄 し、 化合物 1 6のトルエン溶液を得た。 Under a nitrogen stream, ethanol (50 ml) and sodium hydrosulfite (132.5 g , 761 tmol) were sequentially added to the DMF suspension of compound 15. Water (25 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was heated and stirred at an external temperature of 90 ° C for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature, Torue emissions (400 ml), was sequentially injected water (5 00ml). The organic layer was separated and washed with water (200 ml) to obtain a toluene solution of compound 16.
第 3工程 3rd step
Figure imgf000121_0003
Figure imgf000121_0003
第 2工程で得られた化合物 1 6のトルエン溶液に、 マロン酸ジェチルエステル (42. 4ml, 279腿 ol) 、 酢酸 （7. 3ml， 127画 ol) 、 ピぺリジン （25· lml， 254mmo 1) を順次添加し、 加熱下、 反応溶媒を常圧留去した。 得られた残渣に、 マロン酸 ジェチルエステル （4. 2ml, 27. 9mmol) 、 酢酸 （0. 73ml， 12. 7讓 ol) 、 ピぺリジン (2, 5ml, 25. 4mmol) を順次添加し、 トルエン （200ml) を注入した後、 再度加熱 下、 反応溶媒を常圧留去した。 反応液を室温まで放冷し、 トルエン （50ml) n-へ キサン （500ml) を注入し、 得られた固体をろ取した。 ろ取した固体を n-へキサン 一トルエン （10:1; 200ml) で洗浄後減圧乾燥することにより、 淡褐色固体の目的 物 1 7 (67.2g, 収率 75%) を得た。 To a toluene solution of compound 16 obtained in the second step was added malonic acid getyl ester (42.4 ml, 279 t ol), acetic acid (7.3 ml, 127 ol), piperidine (25 lml, 254 mmo). 1) was added successively, and the reaction solvent was distilled off under normal pressure under heating. To the obtained residue, malonic acid getyl ester (4.2 ml, 27.9 mmol), acetic acid (0.73 ml, 12.7 benzyl), and piperidine (2.5 ml, 25.4 mmol) were sequentially added. After toluene (200 ml) was injected, the reaction solvent was distilled off under normal pressure while heating again. Allow the reaction mixture to cool to room temperature, and add toluene (50 ml) to n- Xanth (500 ml) was injected, and the obtained solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with n-hexane / toluene (10: 1; 200 ml) and dried under reduced pressure to obtain the target compound 17 (67.2 g, yield 75%) as a light brown solid.
第 4工程
Figure imgf000122_0001
4th step
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化合物 1 7 (89.77g, 254. Ommol) のイソプロパノール （I PA; 250ml) およ ぴ水. (250ml) の懸濁液に濃塩酸 （12N; 32ml, 380.4mmol) を室温で滴下した。 続いて、 加熱還流下 3時間攪拌した後、 室温で 3時間攪拌した。 析出した固体をろ 取し、 I P Aと水との 1対 1混合溶媒で洗浄後、 減圧乾燥することにより黄土色固 体の目的物 1 8 (60.33g, 収率 73%) を得た。  To a suspension of compound 17 (89.77 g, 254. Ommol) in isopropanol (IPA; 250 ml) and water (250 ml) was added dropwise concentrated hydrochloric acid (12N; 32 ml, 380.4 mmol) at room temperature. Subsequently, the mixture was stirred under heating and reflux for 3 hours, and then stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated solid was collected by filtration, washed with a 1: 1 mixed solvent of IPA and water, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 18 (60.33 g, yield 73%) as an ocher solid.
第 5工程
Figure imgf000122_0002
Step 5
Figure imgf000122_0002
第 4工程で得られた化合物 1 8 (5.03 g , 15.5mraol) をアルゴン気流下、 ジメ チルホルムアミ ド（DMF ; 50ml)に溶解し、 室温で tert—プチルァミン （1.79ml, 17. Olmmol) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （HOB t ； 2.23g, 17.0腿 o 1) および 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸 塩 （WS C · HC 1 ； 3.26g, 17. Oramol) を順次加えた後に、 室温で終夜攪拌した。 この反応液に飽和重曹水溶液、 ジイソプロピルエーテル、 および n—へキサンを加 え攪拌した後、 析出した固体をろ取した。 ろ取した固体を水および n—へキサンで 洗浄後、 減圧乾燥することにより、 目的物 1 9 (5.46g, 収率 93%) を得た。  Compound 18 (5.03 g, 15.5 mraol) obtained in the fourth step was dissolved in dimethylformamide (DMF; 50 ml) under a stream of argon, and tert-butylamine (1.79 ml, 17. Olmmol) was added at room temperature. Hydroxybenzotriazole (HOB t; 2.23 g, 17.0 t o 1) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WS C · HC 1; 3.26 g, 17. Oramol) were sequentially added. Later, the mixture was stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous sodium bicarbonate solution, diisopropyl ether, and n-hexane were added to the reaction solution, and the mixture was stirred. The precipitated solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with water and n-hexane, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 19 (5.46 g, yield 93%).
第 6工程
Figure imgf000123_0001
Step 6
Figure imgf000123_0001
工程 5で得た化合物 19 (8.50g, 22.34mmol) のジメチルホルムアミド （DMF; 85ml) 溶液に、 室温にてョードメタン （1.81ml， 29.05職 ol) 、 炭酸カリウム （6. 18g, 44.69mmol) を順次添加し、 2時間攪拌した。 この反応液に水を加え酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水および飽和食塩水で洗浄したのち、 硫酸ナトリウムで乾 燥させた。 乾燥剤をろ去した後、 ろ液を減圧濃縮し、 残さをシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル /n—へキサン =3/2) により精製した。 得られ たフラクションを集め減圧濃縮し、 淡黄色固体の目的物 20 (7.96g, 収率 90%) を得た。  To a solution of compound 19 (8.50 g, 22.34 mmol) obtained in step 5 in dimethylformamide (DMF; 85 ml) was added, at room temperature, lodomethane (1.81 ml, 29.05 ol) and potassium carbonate (6.18 g, 44.69 mmol) in that order. Was added and stirred for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After the desiccant was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / n-hexane = 3/2). The obtained fractions were collected and concentrated under reduced pressure to obtain the target product 20 (7.96 g, yield 90%) as a pale yellow solid.
第 7工程
Figure imgf000123_0002
Step 7
Figure imgf000123_0002
工程 6で得られた化合物 20 (7.96g, 20.18mmol) を、 窒素気流下にてテトラ ヒドロフラン （THF; 40ml) およびエタノール （40ml) に溶解し、 室温にて 1 0%パラジウム一活性炭素 （0.80g) を加え、 常圧水素雰囲気下、 接触水素還元を 行った。 3時間攪拌した後、 触媒をセライトでろ去し、 THF/エタノール （1/ 1) で洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し析出した固体をろ取した。 得られた固体を酢 酸ェチル /n—へキサン （1/1) で洗浄後、 減圧乾燥することにより、 白色固体 の目的物 21 (5.29g, 収率 90%) を得た。 Compound 20 (7.96 g, 20.18 mmol) obtained in Step 6 was dissolved in tetrahydrofuran (THF; 40 ml) and ethanol (40 ml) under a nitrogen stream, and 10% palladium on activated carbon (0.80 g) was dissolved at room temperature. g ) was added, and catalytic hydrogen reduction was performed under a normal pressure hydrogen atmosphere. After stirring for 3 hours, the catalyst was filtered off with celite and washed with THF / ethanol (1/1). The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with ethyl acetate / n-hexane (1/1) and dried under reduced pressure to obtain the target product 21 (5.29 g, yield 90%) as a white solid.
〔実施例 6〕
Figure imgf000123_0003
参考例 1 0で得られた化合物 2 1 (lOOmg, 0. 33nimol) をジメチルホルムアミド (lml)に懸濁し、 1一ブロモペンタン （48 μ 1, 0. 39mmol) および炭酸カリウム （13 7mg， 0. 99mmol) を加え、 65°Cで 30分間加熱撹拌した。 放冷後反応液に水を加え酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮してシリカゲルカラム精製 （酢酸ェチル： n—へキサン =1 ： 2) し、 得られた油状物を n—へキサンから固体化することにより白色固体の目的物 2 2 (87mg, 収率 70%) を得た。 (Example 6)
Figure imgf000123_0003
Compound 21 (100 mg, 0.33 nimol) obtained in Reference Example 10 was suspended in dimethylformamide (lml), and 1-bromopentane (48 μl, 0.39 mmol) and potassium carbonate (137 mg, 0.37 mmol) were added. 99 mmol), and the mixture was heated and stirred at 65 ° C for 30 minutes. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, purified by a silica gel column (ethyl acetate: n-hexane = 1: 2), and the obtained oil was solidified from n-hexane to give the desired product 22 (87 mg) as a white solid. , Yield 70%).
〔実施例 7〕  (Example 7)
工程 7— 1
Figure imgf000124_0001
Process 7-1
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化合物 2 3 (2. 3g, 8. Ommol) をジメチルホルムアミド （11. 6ml) に溶角早し、 N ーブロモスクシンイミド （1. 8g， 10. Ommol) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸ナ トリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮してシリカゲルカラム精製 （酢酸ェチル 一へキサン） することにより淡橙色固体の目的物 2 4 (2. 8g, 収率 96%) を得た。 工程 7— 2
Figure imgf000124_0002
Compound 23 (2.3 g, 8. Ommol) was dissolved in dimethylformamide (11.6 ml), N-bromosuccinimide (1.8 g, 10. Ommol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by a silica gel column (ethyl acetate / hexane) to obtain the desired product 24 (2.8 g, yield 96%) as a pale orange solid. Process 7-2
Figure imgf000124_0002
化合物 2 4 (915mg, 2. 5膽 ol) をメタノール （8ml) 、 テトラヒドロフラン （4 ml) に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 （4ml， 4ramol) を加え室温で 3時間撹拌 した。 反応液に水、 塩酸を加え析出した固体をろ取し、 水で洗浄後減圧乾燥する ことにより白色固体の目的物 2 5 (847mg, 収率 96%) を得た。  Compound 24 (915 mg, 2.5 mmol) was dissolved in methanol (8 ml) and tetrahydrofuran (4 ml), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (4 ml, 4ramol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water and hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the target product 25 as a white solid (847 mg, yield: 96%).
ェ舞 7— 3
Figure imgf000125_0001
7-7
Figure imgf000125_0001
化合物 2 5 (708mg, 2. 0 mmol) 、 t -ブチルァミン （294 1, 2. 8 mmol) 、 1一 ヒドロキシベンゾトリァゾール (423mg, 2. 8 mmol) 、 1ーェチルー 3一 ( 3， 一 ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 (536mg, 2. 8 mmol) をジメチル ホルムアミ ド （5ml) に溶解し、 室温で 3日撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え析出した固体をろ取し、 水で洗浄後減圧乾燥することに より白色固体の目的物 2 6 (804mg, 収率 98%) を得た。  Compound 25 (708 mg, 2.0 mmol), t-butylamine (294 1,2.8 mmol), 11-hydroxybenzotriazole (423 mg, 2.8 mmol), 1-ethyl-3- (3-, 1-dimethyla) (Minopropyl) carbodiimide hydrochloride (536 mg, 2.8 mmol) was dissolved in dimethylformamide (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 26 as a white solid (804 mg, yield 98%).
工程 7— 4
Figure imgf000125_0002
Process 7-4
Figure imgf000125_0002
26 27  26 27
化合物 2 6 (I43mg, 0. 35麵 ol) 、 了ミルァミン （81 μ 1， 0. 7 mmol) 、 酢酸パ ラジウム （7. 9mg, 0. 035 mmol) 、 2— （ジー tーブチルホスフイノ） ビフエ二ノレ Compound 26 (I43mg, 0.35 mol), myramine (81 μ1, 0.7 mmol), palladium acetate (7.9 mg, 0.035 mmol), 2 -— (t-butylphosphino) Bihueninore
(21mg, 0. 07 mmol) 、 ナトリウム t-ブトキシド （67mg, 0. 7 mmol) をアルゴン気 流化トルエン （iml) に溶解し、 室温でー晚、 80°Cで 8時間撹拌した。 反応液をそ のままシリカゲルカラム精製 （酢酸ェチル一へキサン） することにより油状の目 的物 2 7 (117mg, 収率 80%) を得た。 (21 mg, 0.07 mmol) and sodium t-butoxide (67 mg, 0.7 mmol) were dissolved in toluene (iml) flushed with argon, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours at 80 ° C. The reaction solution was directly purified by a silica gel column (ethyl acetate-hexane) to obtain the oily target substance 27 (117 mg, yield 80%).
Figure imgf000125_0003
Figure imgf000125_0003
27 28  27 28
29  29
化合物 2 7 (lllmg, 0. 27mmol) を濃塩酸 (2ml) に懸濁し、 2時間加熱還流した 放冷後析出した固体をろ取し、 ろ液を炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和して析出 した固体をろ取した。 得られた黄色固体 2 8 (69mg) を水で洗浄後減圧乾燥し、 そのまま次の反応に用いた。 化合物 2 8 (60mg) 、 t -プチルァミン （53 // 1, 0. 5 mmol) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ (45mg, 0. 3腿 ol) 、 1ーェチル〜 3 一 （3 ， 一ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド塩酸塩 （58mg， 0. 3 mmol) をジメチルホルムアミド （1ml) に溶解し、 室温でー晚撹拌した。 水、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 ろ過後、 減圧濃縮してシリカゲルカラム精製 （メタノールークロロホル ム） することにより黄色アモルファスの目的物 2 9 (I3mg, 2工程収率 13%) を得 た。 Compound 27 (11 mg, 0.27 mmol) was suspended in concentrated hydrochloric acid (2 ml), heated under reflux for 2 hours, allowed to cool, and the precipitated solid was collected by filtration.The filtrate was neutralized with aqueous sodium hydrogen carbonate to precipitate. The solid was collected by filtration. The obtained yellow solid 28 (69 mg) was washed with water and dried under reduced pressure. It was used for the next reaction as it was. Compound 28 (60 mg), t-butylamine (53 // 1,0.5 mmol), 1-hydroxybenzotriazonole (45 mg, 0.3 t ol), 1-ethyl to 31- (3,1-dimethyla) (Minopropyl) carbodiimide hydrochloride (58 mg, 0.3 mmol) was dissolved in dimethylformamide (1 ml), and stirred at room temperature. Water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by a silica gel column (methanol-chloroform) to obtain the target compound 29 (I 3 mg, 13% in two steps) as a yellow amorphous substance.
〔実施例 8〕  (Example 8)
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0001
参考例 1 〜 3と同様にして化合物 3 0を製造し、 参考例 4と同様に加水分解し て化合物 3 1を得た。  Compound 30 was produced in the same manner as in Reference Examples 1 to 3, and was hydrolyzed in the same manner as in Reference Example 4 to obtain Compound 31.
化合物 3 1を （1. 5 g， 6. Ommol) をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、 室 温で tert—プチルァミン （1. 2ml, 7. 2腿 ol) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾーノレ (H O B t ； 0. 98g， 7. 2mmol) および 1ーェチルー 3— （ 3， ージメチルァミノ プロピル） カルポジイミド塩酸塩 (WS C · H C 1 ； 1. 4g, 7. 2mmol) を順次加え た後に、 室温で 4時間攪拌した。 この反応液に飽和重曹水溶液、 水を順次添加し、 析出した固体をろ取した。 ろ取した固体を水およびメタノール一水 （1 ： 2 ) で 洗浄後、 減圧乾燥することにより、 目的物 3 2 (l. 4g, 収率 73. 5%) を白色結晶と して得た。 Compound 31 (1.5 g, 6.0 mmol) was dissolved in dimethylformamide (10 ml), and tert-butylamine (1.2 ml, 7.2 mol), 1-hydroxybenzotriazole was dissolved at room temperature. No. (HOB t; 0.98 g, 7.2 mmol) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WS C · HC 1; 1.4 g, 7.2 mmol) were added successively, and then added at room temperature. Stir for 4 hours. An aqueous solution of saturated sodium bicarbonate and water were sequentially added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration. The collected solid was water and methanol monohydrate (1: 2) was washed with and dried under reduced pressure, and the desired product 3 2 (l 4g, yield 7 3.5%.) As a white crystalline .
工程 8— 2
Figure imgf000127_0001
Process 8-2
Figure imgf000127_0001
B B r 3 ( 1 M sol. in CHC12 ; 8. 7ml 8. 7mmol) のクロ口ホルム （4 ml) 溶液に 氷冷下、 化合物 3 2 (l. 32 g , 4. 33fflmol) のクロ口ホルム溶液 (5 ml) を滴下し この温度で 5時間攪拌した。 反応終了後、 氷冷下、 水、 2 8 %アンモニア水を滴下 した。 反応溶媒を減圧濃縮し、 5 N塩酸、 酢酸ェチルを加え、 抽出した。 水層を更 に酢酸ェチルで抽出した後に、 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 乾燥剤をろ取した後、 ろ液を減圧乾燥することにより、 目 的物 3 3 (0. 99g, 収率 83%) を茶色結晶として得た。 To a solution of BB r 3 (1 M sol. In CHC12; 8.7 ml, 8.7 mmol) in chloroform (4 ml) under ice-cooling, a solution of compound 32 (l. 32 g, 4.33fflmol) in chloroform (5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at this temperature for 5 hours. After completion of the reaction, water and 28% aqueous ammonia were added dropwise under ice cooling. The reaction solvent was concentrated under reduced pressure, 5N hydrochloric acid and ethyl acetate were added, and the mixture was extracted. After the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate, the organic layers were combined, washed with saturated saline, and dried over magnesium sulfate. After the desiccant was collected by filtration, the filtrate was dried under reduced pressure to give the desired product 33 (0.99 g, yield 83%) as brown crystals.
〔実施例 9〕  (Example 9)
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000127_0002
実施例 8で得た化合物 3 3 (I53rag, 0. 55ramol) の DM F (3ml) 溶液に、 外温 9 0。Cで加熱下、 ジブロモプロパン （117mg, 0. 55mmol) の DMF溶液 （4ml) を 滴下し、 外温 9 0 °Cで 1 . 5時間攪拌した。 反応終了後、 室温まで冷却し、 水、 希塩酸を添加した。 反応液を酢酸ヱチルで抽出し、 水層を更に酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を合わせて、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 乾燥剤をろ取した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 目的物 3 4 (30. lmg, 収率 17%) を白色結晶として得た。 A solution of the compound 33 (I53rag, 0.55 ramol) obtained in Example 8 in DMF (3 ml) was heated at an external temperature of 90. Under heating at C, a solution of dibromopropane (117 mg, 0.55 mmol) in DMF (4 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at an external temperature of 90 ° C for 1.5 hours. After the completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, and water and diluted hydrochloric acid were added. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated NaHCO 3 solution was washed successively with saturated brine and dried over sulfate Ma Guneshiumu. After filtering off the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain the desired product 34 (30. lmg, yield 17%) as white crystals.
〔実施例 1 0〕  (Example 10)
実施例 9において、 ジブロモプロパンを用いる代わりに、 ジブロモブタンを用 いた以外は、 実施例 9と同様にして、 下記化合物 3 5を得た。
Figure imgf000128_0001
The following compound 35 was obtained in the same manner as in Example 9 except that dibromobutane was used instead of dibromopropane.
Figure imgf000128_0001
〔調製例 1〕 中間体の合成  (Preparation Example 1) Synthesis of intermediate
Kotha, S. , Kuki, A. ； Tetrahedron Lett. 33 (12) , 1565-1568, 1992に記載の方 法と同様にして、 1一アミノシク口ペンタンカルボン酸メチルエステル、 1ーァ ミノシク口へキサンカルボン酸メチルエステル、 1一アミノシク口へキサン力ノレ ボン酸ェチルエステル、 1一アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル、 1—アミノシクロォクタンカルボン酸メチルエステル等を得ることができる。 〔調製例 2〕
Figure imgf000128_0002
塩化チォニル （3. 63ml, 50. Ommol) をアルゴン気流下、 0°Cでメタノール （17m 1) に滴下し、 続いて市販若しくは調製例 1と同様にして得られる化合物 a - 2 (4. 3 0g, 30. Ommol) を分割して加えた後、 室温で終夜攪拌し、 さらに加熱還流下 4時間 攪拌した。 放冷後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣にメタノールを加えて再度減圧濃 縮した。 析出した固体にメタノール （5ml) とジェチルエーテル （40ml) を加え攪 拌した後に、 固体をろ取した。 ろ取した固体をメタノールとジェチルエーテルの 1対 2 0の混合溶媒で洗浄後、 減圧乾燥することにより白色固体の目的物 a-3 (4. 86g, 収率 84%) を得た。 Kotha, S., Kuki, A .; Tetrahedron Lett. 33 (12), 1565-1568, 1992. It is possible to obtain carboxylic acid methyl ester, 1-aminocyclohexylhexyl olevonate methyl ester, 1-aminocyclopentanecarboxylic acid methyl ester, 1-aminocyclooctanecarboxylic acid methyl ester, and the like. (Preparation Example 2)
Figure imgf000128_0002
Thionyl chloride (3.63 ml, 50. Ommol) was added dropwise to methanol (17 ml) at 0 ° C under an argon stream, and then the compound a-2 (4.3. (0 g, 30. Ommol) was added in portions, and the mixture was stirred at room temperature overnight, and further stirred under reflux for 4 hours. After cooling, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, methanol was added to the residue, and the mixture was concentrated again under reduced pressure. After methanol (5 ml) and getyl ether (40 ml) were added to the precipitated solid and stirred, the solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with a mixed solvent of methanol and getyl ether in a ratio of 1:20, and dried under reduced pressure to obtain a target product a-3 (4.86 g, yield: 84%) as a white solid.
〔調製例 3〕  (Preparation Example 3)
調製例 1及ぴ調製例 2と同様にして下記化合物 a- 4：〜 a- 6を製造した。 The following compounds a-4: to a-6 were produced in the same manner as in Preparation Examples 1 and 2.
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0001
3 - 4 a-5 a-6  3-4 a-5 a-6
〔調製例 4〕  (Preparation Example 4)
下記化合物 a- 7〜a - 9を、 調製例 2の化合物 a - 3の合成工程と同様にして合成した。  The following compounds a-7 to a-9 were synthesized in the same manner as in the synthesis step of compound a-3 in Preparation Example 2.
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000129_0002
4  Four
a-10 a- 11  a-10 a- 11
アルゴン雰囲気下、 上記化合物 a- 10(0.98 g, 4.3画 ol)と炭酸カリウム （2.2 g, Under an argon atmosphere, the above compound a-10 (0.98 g, 4.3 ol) and potassium carbonate (2.2 g,
15.7 mmol) の DMF懸濁液に臭化べンジル （0.6 mL， 5.0 mmol) を加え、 1.Benzyl bromide (0.6 mL, 5.0 mmol) was added to the 15.7 mmol) DMF suspension, and 1.
5時間撹拌した。 氷冷下、 この反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を除去した後、 減圧濃縮し、 無色油状の目的物 a - 11 (1.2 g， 収率 84%) を得た。
Figure imgf000129_0003
Stir for 5 hours. Under ice-cooling, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over sodium sulfate. After removing the desiccant, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the target product a-11 (1.2 g, yield 84%) as a colorless oil.
Figure imgf000129_0003
a- 11 a- 12 次に、 前記工程にて得られた化合物 a - 11 (1.2 g, 3.7 mmol) にアルゴン雰囲気 下、 4規定塩酸一酢酸ェチル溶液 (19 mL) を加え 15分間撹拌した。 溶媒及ぴ過 剰の塩酸を減圧下除去し、 白色固体の目的物 a- 12 (887 mg, 収率 95%) を得た。 〔調製例 6〕
Figure imgf000130_0001
a-11 a-12 Next, to the compound a-11 (1.2 g, 3.7 mmol) obtained in the above step was added a 4 N solution of ethyl acetate monohydrochloride (19 mL) under an argon atmosphere, followed by stirring for 15 minutes. Solvent Excess hydrochloric acid was removed under reduced pressure to obtain the target product a-12 (887 mg, yield 95%) as a white solid. (Preparation Example 6)
Figure imgf000130_0001
a- 13  a- 13
Synth. Commun. 1984, 14, 1221- 1228.に記載の方法と同様の操作で上記化合物 a- 13を合成した。 Compound a-13 was synthesized in the same manner as in the method described in Synth. Commun. 1984, 14, 1221-1228.
〔調製例 7〕
Figure imgf000130_0002
(Preparation Example 7)
Figure imgf000130_0002
a-1 a - 1 δ  a-1 a-1 δ
アルゴン雰囲気下 a - 14 (270 mg, 1. 5 應 ol)のメタノール （7. 5 mL) 溶液に、 氷 冷下水素化ホウ素ナトリウム （113 mg, 3. 0 mmol) を加え室温で終夜撹拌した。 減圧下除媒し、 残さを酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 及び飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過し、 減圧濃縮して無色油状の目的 物 a-15 (178 mg, 収率 81%) を得た。 Under an argon atmosphere, sodium borohydride (113 mg, 3.0 mmol) was added to a solution of a -14 (270 mg, 1.5 ol) in methanol (7.5 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. . The solvent was removed under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The drying agent was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the target product a-15 (178 mg, yield 81%) as a colorless oil.
〔調製例 8〕
Figure imgf000130_0003
(Preparation Example 8)
Figure imgf000130_0003
J. Org. Chem. 1975, 40, 1191-1195. と同様の操作で上記 3化合物 a- 16〜a - 18 を合成した。 The above three compounds a-16 to a-18 were synthesized by the same operation as in J. Org. Chem. 1975, 40, 1191-1195.
〔調製例 9〕 2 9 -
Figure imgf000131_0001
(Preparation Example 9) 2 9-
Figure imgf000131_0001
a— 19 a-20 a - 21 (2種の混合物)
Figure imgf000131_0002
a— 19 a-20 a-21 (mixture of two)
Figure imgf000131_0002
WO 9 5/5 0 3 6 3号に記載の方法にしたがって、 表記化合物 a- 19〜a- 25を合 成した。 The title compounds a-19 to a-25 were synthesized according to the method described in WO95 / 53036.
〔調製例 1 0〕 .
Figure imgf000131_0003
(Preparation Example 10).
Figure imgf000131_0003
a- 26 a - 27  a- 26 a-27
J. Med. Chem. 1973， 16, 151- 156.に記載の方法に従って、 上記化合物 a - 26、 a - 27を合成した。 The compounds a-26 and a-27 were synthesized according to the method described in J. Med. Chem. 1973, 16, 151-156.
〔調製例 1 1〕
Figure imgf000131_0004
(Preparation Example 11)
Figure imgf000131_0004
a - 28 a-29 a— 30  a-28 a-29 a— 30
Tetrahedron, 1993, 1807に記載の方法に従って、 上記化合物 a- 30を合成した c 〔調製例 1 2〕 According to the method described in Tetrahedron, 1993, 1807, the compound a-30 was synthesized c (Preparation Example 12)
C00H NHBoc •NH 2-HCI C00H NHBocNH2-HCI
a - 31 a - 32 a-33  a-31 a-32 a-33
a - 31 (5.0g, 35mmol) 、 トリェチルァミン （4.9ml， 35腿 ol) 、 トルエン （30m 1) の混合液にアジ化ジフヱニルホスホリル （7.6ml， 35腿 ol) を加え、 室温で 1 晚撹拌した。 反応液に t -ブタノール （6.7ml, 70讓 ol) を加えた後 8 0 で 9時間 撹拌した。 放冷後反応液に 1 0%クェン酸水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮して シリカゲルカラム精製 （酢酸ェチルーへキサン） することにより油状の化合物 a - 3 2 (4. 8g) を得た。 化合物 a-32、 酢酸ェチル （8ml) の混合液に 4 N塩酸一酢酸ェ チル溶液 (8ml, 32mmol) を加え、 室温で 6日撹拌した。 反応液にジェチルエーテ ルを加え、 析出した固体をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄後減圧乾燥すること により、 白色固体の目的物 a- 33 (0. 78g, 2工程収率 15%) を得た。 To a mixture of a-31 (5.0 g, 35 mmol), triethylamine (4.9 ml, 35 t ol) and toluene (30 ml) was added diphenylphosphoryl azide (7.6 ml, 35 t ol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 l. Stirred. After adding t-butanol (6.7 ml, 70 butyl) to the reaction solution, the mixture was stirred at 80 for 9 hours. After cooling, add 10% aqueous solution of citric acid to the reaction solution, extract with ethyl acetate, and The organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column (ethyl acetate-hexane) to obtain oily compound a-32 (4.8 g). To a mixture of the compound a-32 and ethyl acetate (8 ml) was added a 4 N solution of hydrochloric acid monoethyl acetate (8 ml, 32 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 6 days. To the reaction mixture was added getyl ether, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with getyl ether, and dried under reduced pressure to obtain the target product a-33 as a white solid (0.78 g, 15% yield in two steps). Was.
〔実施例 1 1〕  (Example 11)
工程 1 1一 1 Process 1 1 1 1
参考例 4で得られた化合物 1を、 ジメチルホルムアミド （DMF ; 2ml) に溶解 し、 調製例 3で得られた化合物 （a - 4) (80mg, 0. 41讓 ol) 、 1ーヒドロキシベン ゾトリァゾール （HO B t； 56mg, 0. 41mmol) およぴ 1ーェチノレー 3— （ 3—ジ メチルァミノプロピル） カルボジィミド塩酸塩 (WS C · H C 1 ； 79mg, 0. 1mmo 1) 、 トリエチルァミン （110 1, 0. 83膽 ol) を順次加えた後、 室温で終夜攪拌し た。 この反応液に水及び飽和重曹水溶液を加え攪拌した後、 析出した固体をろ取 した。 ろ取した固体を水で洗浄後、 減圧乾燥し、 下記化合物 3 6を得た。
Figure imgf000132_0001
Compound 1 obtained in Reference Example 4 was dissolved in dimethylformamide (DMF; 2 ml), and the compound (a-4) (80 mg, 0.41 benzyl) obtained in Preparation Example 3 was dissolved in 1-hydroxybenztriazole (HO Bt; 56mg, 0.41mmol) and 1-ethynole 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WS C HC1; 79mg, 0.1mmo 1), triethylamine (1101, Then, the mixture was stirred at room temperature overnight. Water and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate were added to the reaction solution, and the mixture was stirred. The precipitated solid was collected by filtration. The solid collected by filtration was washed with water and dried under reduced pressure to obtain the following compound 36.
Figure imgf000132_0001
工程 1 1 - 2 Process 1 1-2
化合物 3 6を常法によりァ ドィ匕し、 下記化合物 3 7を得た。  Compound 36 was subjected to adodani by a conventional method to obtain the following compound 37.
Figure imgf000132_0002
工程 1JL一 3
Figure imgf000133_0001
得られた化合物 3 7 (482mgj 1. 16mmol) をアルゴン気流下、 ピリジン （12ml) に溶解し、 0°Cで ρ—トルエンスルホユルクロリ ド （1. 33g， 6. 97mmol) を加えた 後、 室温で 7時間攪拌した。 この反応液を減圧濃縮した後、 飽和重曹水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 2N塩酸及び飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウム で乾燥した。 乾燥剤をろ過した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル /クロ口ホルム == 3 ： 5 ) により精製した。 得られたフ ラタシヨンを集め濃縮した後、 ジェチルエーテルを加え析出した固体をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥することにより白色固体の目的物 3 8 (415 mg, 収率 90%) を得た。
Figure imgf000132_0002
Process 1 JL one 3
Figure imgf000133_0001
The resulting compound 3 7 (482m gj 1. 16mmol) under an argon stream, was dissolved in pyridine (12ml), 0 ° C in ρ- toluenesulfonyl loose black Li de (1. 33g, 6. 97mmol) was added to The mixture was stirred at room temperature for 7 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 2N hydrochloric acid and saturated saline, and dried over sodium sulfate. After the desiccant was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / chloroform == 3: 5). After collecting and concentrating the obtained fractions, dimethyl ether was added and the precipitated solid was collected by filtration, washed with dimethyl ether, and dried under reduced pressure to obtain the target product 38 (415 mg, yield 90 as a white solid). %).
〔実施例 1 2〕  (Example 12)
Figure imgf000133_0002
実施例 1 1で得られた化合物 3 8 (80mg, 0. 20脇 ol) をアルゴン気流下、 トル ェン （3nd) に懸濁し、 酸化ジプチルすず （25mg， 0. lOmmol) 及びトリメチルシリ ルアジド （80 μ 1, 0. 60讓。1) を順次加え、 加熱還流下 27時間攪拌し'だ。 放冷後、 この反応液に 1N水酸化ナトリゥム水溶液を加え逆抽出した。 この水層に 5Ν塩酸 を ΡΗが 1になるまで加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤をろ過した後、 減圧濃縮し、 メタノール を加え析出した固体をろ取し、 メタノールで洗浄後、 減圧乾燥することにより白 色固体の目的物 3 9 (35mg, 収率 39%) を得た。
Figure imgf000133_0002
Compound 38 (80 mg, 0.20 armol) obtained in Example 11 was suspended in toluene (3nd) under a stream of argon, and dibutyltin oxide (25 mg, 0.1 mmol) and trimethylsilyl azide (25 mg, 0.1 mmol) were added. 80 μl, 0.60. 1) was added in sequence, and the mixture was stirred under reflux with heating for 27 hours. After allowing to cool, a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction solution to perform back extraction. After adding up the 5Ν hydrochloride [rho Eta becomes 1 to the aqueous layer was extracted with acetic acid Echiru The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. After filtering the drying agent, the mixture was concentrated under reduced pressure, methanol was added, the precipitated solid was collected by filtration, washed with methanol, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 39 (35 mg, yield 39%) as a white solid. Was.
〔実施例 1 3〕 工程 1 3 (Example 13) Process 1 3
Figure imgf000134_0001
実施例 7の工程 7— 1で得た化合物 2 4 (9. 92g, 27mmol) をイソプロピルアル コール （54ml) に懸濁し、 5N塩酸 （54ml) を加え 100°Cで 6時間加熱した。 放冷後 水を加え析出した固体をろ取し、 水で洗浄後減圧乾燥することによりクリーム色 固体の目的物 4 0 (7. 42g, 収率 92%) を得た。 工程 1 3— 2
Figure imgf000134_0001
Compound 24 (9.92 g, 27 mmol) obtained in Step 7-1 of Example 7 was suspended in isopropyl alcohol (54 ml), 5N hydrochloric acid (54 ml) was added, and the mixture was heated at 100 ° C for 6 hours. After cooling, water was added, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 40 (7.42 g, yield 92%) as a cream-colored solid. Process 1 3— 2
Figure imgf000134_0002
工程 1 3 - 1で得た化合物 4 0 (1. 19g， 4. 0 mmol) 、 t-ブチルァミン （546 μ 1, 5. 2 mmol) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール （0. 80g, 5. 2 mmol) 、 1 ーェ チルー 3— ( 3 ' ージメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩 1· 00g, 5. 2 mmol) をジメチルホルムアミド （8ml) に懸濁し、 60°Cで 5時間撹拌した。 反応液 に水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え析出した固体をろ取し、 水で洗浄後 減圧乾燥することによりクリーム色固体の目的物 4 1 (804mg, 収率 98%) を得た。 エー程 1 3— 3
Figure imgf000134_0002
Compound 40 (1.19 g, 4.0 mmol) obtained in step 13-1, t-butylamine (546 μl, 5.2 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (0.80 g, 5. 2 mmol) and 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carposimid hydrochloride (100 g, 5.2 mmol) were suspended in dimethylformamide (8 ml) and stirred at 60 ° C for 5 hours. . Water and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate were added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to obtain the desired product 41 (804 mg, 98% yield) as a cream-colored solid. A about 1 3— 3
Figure imgf000134_0003
工程 1 3— 2で得た化合物 4 1 (1. 14g, 3. 2應 ol) をジメチルホルムアミド（9m 1)に懸濁し、 2—ョードプロパン （650 ^ 1, 6. 5顧 ol) および炭酸カリウム （1. 38g, lOmmol) を加え、 90°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水、 メタノールを加えること により析出した固体をろ取し、 水一メタノールで洗浄後減圧乾燥することにより 白色固体の目的物 4 2 (1. 25g, 収率 97%) を得た。 工程 1 3— 4
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000134_0003
Compound 41 (1.14 g, 3.2 ol) obtained in step 13-2 was treated with dimethylformamide (9 m Suspended in 1), 2-propane (650 ^ 1, 6.5 mmol) and potassium carbonate (1.38 g, lOmmol) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 2 hours. The solid precipitated by adding water and methanol to the reaction solution was collected by filtration, washed with water-methanol, and dried under reduced pressure to obtain the desired product 42 (1.25 g, yield 97%) as a white solid. Process 1 3— 4
Figure imgf000135_0001
42 43 工程 1 3— 3で得た化合物 4 2 (395mg, 1. 0顧 ol) をテトラヒドロフラン （4ιπ 1) に溶解し、 アルゴン気流下ブチルリチウム （1. 59M, 1. 4ml, 2. 2 腿 ol) を一 7 8°Cにて滴下した。 室温で 20分撹拌後— 7 (：に冷却し、 クロル炭酸メチル （92 1， 1. 2 讓 ol) を加え、 室温まで徐々に昇温し一晚撹拌した。 反応液に 10%クェン酸 水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後、 減圧濃縮してシリカゲルカラム精製 （酢酸ェチルーへキサン） することにより油 状の目的物 4 3 (37mg, 収率 10%) を得た。 工程 1 3— 5  42 43 Dissolve Compound 42 (395 mg, 1.0 mol) obtained in Step 13-3 in tetrahydrofuran (4ιπ 1) and butyllithium (1.59 M, 1.4 ml, 2.2 g) under a stream of argon. ol) at 178 ° C. After stirring at room temperature for 20 minutes, the mixture was cooled to 7 (:), methyl chlorocarbonate (921, 1.2 benzyl) was added, the temperature was gradually raised to room temperature, and the mixture was stirred for 10 minutes. After filtration, the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane) to give the oily target product 43 (37 mg, yield 10%). Step 1 3—5
Figure imgf000135_0002
工程 1 3— 1と同様にして、 工程 1 3— 4で得た化合物 4 3 (37mg, 0. 1 雌。 1) から目的物 4 4 (24mg, 収率 73%) を得た。 工程 1 3— 6
Figure imgf000135_0002
In the same manner as in Step 13-1, the desired product 44 (24 mg, yield 73%) was obtained from the compound 43 (37 mg, 0.1 female. 1) obtained in Step 13-4. Process 1 3— 6
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0001
工程 13— 5で得た化合物 44 (21mg, 0.063mmol) をメタノール （2ml) 、 テ トラヒドロフラン （2ml) に懸濁し、 1N水酸化ナトリウム水溶液，（2ml, 2mmol) を 加え室温で 4時間、 60°Cで 5時間撹拌した。 反応液に水、 塩酸を加え析出した固体 をろ取し、 水で洗浄後減圧乾燥することにより白色固体の目的物 45 (19mg, 収 率 93%) を得た。 上記実施例 1から 13、 調製例 1から 12、 参考例 1から 10と同様にして、 表 2乃至 40記載の化合物番号 1一 A— 1〜2— C一 8を合成した。 Compound 44 (21 mg, 0.063 mmol) obtained in step 13-5 was suspended in methanol (2 ml) and tetrahydrofuran ( 2 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml, 2 mmol) was added, and the mixture was added at room temperature for 4 hours. The mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours. Water and hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the target product 45 as a white solid (19 mg, yield 93%). In the same manner as in Examples 1 to 13, Preparation Examples 1 to 12, and Reference Examples 1 to 10, Compound Nos. 11A-1 to 2-C-18 described in Tables 2 to 40 were synthesized.
得られた化合物の NMRデータ （特に断りがない場合、 DMSO— d 6、 30 0MHzで測定した。 ） 等を表 41、 42に示す 表 41 化合物番号 融点 (°c) ■Rデータ  Table 41 and Table 42 show the NMR data of the obtained compounds (unless otherwise specified, DMSO-d 6, measured at 300 MHz). Table 41 Compound No. Melting point (° c) ■ R data
(CDCI3)0.91(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31-1.41 (m, 4H), 1.48(s, 9H), 1.54- 1.68(m, 2H)， 2.83-2.89(m, 2H), 3.22(br, 1H), ト A - 20 アモルファス (CDCI3) 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31-1.41 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.54- 1.68 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.22 (br, 1H), G A-20 amorphous
3.94(s, 3H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.82(s, 1H), 9.34(br-s, 1H), 9.65(br-s, 1H)  3.94 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.34 (br-s, 1H), 9.65 (br -s, 1H)
1.43(s, 9H), 6.87(d, J = 8.6 Hz, 1H)， 7.31 (d, J = 8.6 Hz,1.43 (s, 9H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz,
1-A-21 295-296 1-A-21 295-296
1H), 8.68(s, 1H)， 9.30(bs， 1H)， 9.85(bs, 1H), 11.00(bs, 1H)
Figure imgf000137_0001
1H), 8.68 (s, 1H), 9.30 (bs, 1H), 9.85 (bs, 1H), 11.00 (bs, 1H)
Figure imgf000137_0001
- ε I -  -ε I-
請 Zdf/ェ:) d 1^6εθΐ請 OAV
Figure imgf000138_0001
Contract Zdf / e :) d 1 ^ 6εθΐ Contract OAV
Figure imgf000138_0001
- 9 εレ -9 e
ll.00/t700ldf/13d L6£0l/ 00Z ΟΛ\
Figure imgf000139_0001
ll.00 / t700ldf / 13d L6 £ 0l / 00Z ΟΛ \
Figure imgf000139_0001
- ε T -liZ.00/lO0CJf/X3J 6衝!" 00 OAV
Figure imgf000140_0001
-ε T -liZ.00 / lO0CJf / X3J 6 hits! "00 OAV
Figure imgf000140_0001
- 8 ε I -lZL00/ 00Zdr/13d L6£0l/ 00Z OAV -8 ε I -lZL00 / 00Zdr / 13d L6 £ 0l / 00Z OAV
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0001
- 6 2 1 - -6 2 1-
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0001
锵 24锵 24
1〇
Figure imgf000143_0001
薬理実験 1〇
Figure imgf000143_0001
Pharmacological experiment
[1] B i n d i n g a s s a y ( i n v i t r o) ,  [1] B i n d i n g a s s a y (i n v i t ro),
下記の方法と同様にして、 発明化合物の K i値を求めた。 結果として、 l M 以下の値を示す化合物が得られた。  The Ki value of the compound of the present invention was determined in the same manner as described below. As a result, a compound having a value of 1 M or less was obtained.
標本として CHO細胞に発現させたヒト中枢細胞型カンナビノィドレセプター (huma n CB 1- CHO、 以下 hCB l) 及びヒト末梢細胞型カンナビノィ ドレセプター （h uma n CB 2- CHO、 以下 h CB 2) の膜分画を用いた。 丸底 96穴プレートに標本 （hCB l ： 120 μ g/mLs h CB 2 :l5^g/mL) 、 標識 リガンド （ [3H] CP55940、 InM) 及び非標識 CP55940又は披検物質を加え、 3 0°Cで 90分インキュベーションした。 Assay bufferは、 50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA-4Na, 3 mM MgCl2, 0.2 % Alubumin Bovine, 0.2 % ethanol, H 7.4を用い た。 インキュベーション終了後、 フィルター （Packard, Unifilter 96GF/ B) でろ過し、 乾燥させた後 scintilation solution (Packard, Microsint - 20) を加え、 サンプルの放射能を測定した （Packard, Top count A9912V) 。 非特異 的結合は過剰量の CP55940 (1 0 μΜ) を加えることにより得、 標識リガンドのみ を加えて得た全結合から非特異的結合を差し引くことにより、 特異的結合を算出 した。 被検物質は DM SOに溶解し、 DMSOの最終濃度が 0. 1%になるよう にした。 結合した被検物質の、 特異的結合に占める割合から I C 50値を求め、 これと [3H] CP55940の Kd値から被検物質の K i値を算出した。 また、 被検物 質の末梢細胞型レセプターへの選択性を示す指標として、 中枢細胞型レセプター に対する K i値ノ末梢細胞型レセプターに対する K i値 （C/S) を求めた。 結果を、 表 4 3、 4 4に示す。 Human central cell cannabinoid receptor (human CB 1-CHO, hereinafter hCB1) and human peripheral cell cannabinoid receptor (human CB2-CHO, hereinafter hCB2) expressed in CHO cells as specimens Was used. Round-bottom 96-well plate specimen (hCB l: 120 μ g / mL s h CB 2: l5 ^ g / mL), labeled ligand ([3H] CP55940, InM) and unlabeled CP55940 or test substance was added, 3 Incubated at 0 ° C for 90 minutes. Assay buffer used was 50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA-4Na, 3 mM MgCl 2 , 0.2% Alubumin Bovine, 0.2% ethanol, H 7.4. After completion of the incubation, the mixture was filtered through a filter (Packard, Unifilter 96GF / B), dried and then added with scintilation solution (Packard, Microsint-20), and the radioactivity of the sample was measured (Packard, Top count A9912V). Non-specific binding was obtained by adding an excess amount of CP55940 (10 μΜ), and specific binding was calculated by subtracting non-specific binding from total binding obtained by adding only labeled ligand. The test substance was dissolved in DMSO so that the final concentration of DMSO was 0.1%. The IC50 value was determined from the ratio of the bound test substance to the specific binding, and the Ki value of the test substance was calculated from the IC50 value and the Kd value of [3H] CP55940. In addition, as an index indicating the selectivity of the test substance to peripheral cell type receptors, the Ki value for central cell type receptors and the Ki value for peripheral cell type receptors (C / S) were determined. The results are shown in Tables 43 and 44.
表 4 3 Table 4 3
Ki値（nM) Ki value (nM)
化合物番号 末梢細胞型 中枢細胞型 Compound number Peripheral cell type Central cell type
C/S レセプター（S) レセプター（C) C / S receptor (S) Receptor (C)
1-A-1 0.35 11 321-A-1 0.35 11 32
1-A-2 0.27 92 , 3411-A-2 0.27 92, 341
1 - A - 3 0.95 34 361-A-3 0.95 34 36
1-A-4 7.3 > 3333 > 4571-A-4 7.3> 3333> 457
1-A-6 0.26 8 321-A-6 0.26 8 32
1-A-7 0.09 313 35601-A-7 0.09 313 3560
1-A-8 0.29 221 7611-A-8 0.29 221 761
1-A-9 0.86 161 1871-A-9 0.86 161 187
1-A-10 5.8 219 381-A-10 5.8 219 38
1-A-11 7.3 > 3333 > 4571-A-11 7.3> 3333> 457
1-A-13 9.5 > 3333 > 3511-A-13 9.5> 3333> 351
1-A-14 10.7 > 3333 > 3111-A-14 10.7> 3333> 311
1-A-20 0.87 25 281-A-20 0.87 25 28
1-A-24 1.7 63 371-A-24 1.7 63 37
1-A-26 0.87 25 281-A-26 0.87 25 28
1 - A-29 22 425 19 ト A - 31 0.62 86 1391-A-29 22 425 19 G A-31 0.62 86 139
1-A-32 6.6 277 421-A-32 6.6 277 42
1-A-33 4.2 73 171-A-33 4.2 73 17
1-A-34 33.1 292 91-A-34 33.1 292 9
1-A-35 36.7 1237 34 l-A-38 62.2 > 2941 47 l-A-43 1.2 3 3 l-A-45 19.4 101 5 l-A-46 0.75 3 4 l-A-47 16.8 740 44 l-A-51 27.8 > 2941 > 1061-A-35 36.7 1237 34 lA-38 62.2> 2941 47 lA-43 1.2 3 3 lA-45 19.4 101 5 lA-46 0.75 3 4 lA-47 16.8 740 44 lA-51 27.8>2941> 106
1-B-l 0.11 261 23701-B-l 0.11 261 2370
1- B - 2 0.17 128 751 l-B-3 0.42 716 1704 l-B-4 0.44 139 316 l-B-5 0.52 1607 3091 l-B-6 0.55 170 3091- B-2 0.17 128 751 l-B-3 0.42 716 1704 l-B-4 0.44 139 316 l-B-5 0.52 1607 3091 l-B-6 0.55 170 309
1 - B - 7 0.69 630 9131-B-7 0.69 630 913
1 - B - 8 0.74 120 162 l-B-9 0.84 173 206 l-B-10 0.9 > 3333 > 37031-B-8 0.74 120 162 l-B-9 0.84 173 206 l-B-10 0.9> 3333> 3703
1-B-ll 1.7 1118 658 l-B-12 1.8 > 3333 > 1852 l-B-13 2 > 3333 > 1667 l-B-14 2.5 1520 608 l-B-15 2.9 > 3333 > 1149 l-B-16 3 > 3333 > 1111 l-B-17 4.2 1764 420 l-B-18 4.5 1823 405 l-B-19 4.6 > 3333 > 725 l-B-21 5.6 1044 186 l-B-22 6.3 > 3333 > 529 l-B-23 6.5 910 140 l-B-24 6.6 1513 229 l-B-25 6.6 > 2703 > 410 l-B-26 6.8 924 136 l-B-27 7.2 1035 144 l-B-28 8.6 > 2703 > 314 l-B-29 11 176 161-B-ll 1.7 1118 658 lB-12 1.8>3333> 1852 lB-13 2>3333> 1667 lB-14 2.5 1520 608 lB-15 2.9>3333> 1149 lB-16 3>3333> 1111 lB-17 4.2 1764 420 lB-18 4.5 1823 405 lB-19 4.6>3333> 725 lB-21 5.6 1044 186 lB-22 6.3>3333> 529 lB-23 6.5 910 140 lB-24 6.6 1513 229 lB-25 6.6>2703> 410 lB-26 6.8 924 136 lB-27 7.2 1035 144 lB-28 8.6 >2703> 314 lB-29 11 176 16
1 - B - 30 25.6 > 3333 > 130 l-B-43 0.32 971 3033 l-B-45 1.8 90 50 l-B-48 1.6 1068 668 l-B-49 2.4 1633 6801-B-30 25.6> 3333> 130 l-B-43 0.32 971 3033 l-B-45 1.8 90 50 l-B-48 1.6 1068 668 l-B-49 2.4 1633 680
1 - B - 50 5.1 > 2703 > 530 l-B-51 0.17 27 157 l-B-52 0.44 128 291 l-B-53 0.51 151 297 l-B-54 1.2 342 285 l-B-55 2.4 414 173 l-B-56 5.4 1491 276 l-B-57 7.6 841 111 l-B-58 13.9 441 32 l-B-59 24.2 > 2941 > 122 l-B-60 12.2 1052 86 l-B-61 42.5 1611 38 l-B-62 6.7 > 2941 > 439 l-B-63 0.37 115 310 l-B-64 12.2 256 21 l-B-65 0.87 83 96 l-B-66 18.5 > 2941 > 159 l-B-67 1.7 44 261-B-50 5.1>2703> 530 lB-51 0.17 27 157 lB-52 0.44 128 291 lB-53 0.51 151 297 lB-54 1.2 342 285 lB-55 2.4 414 173 lB-56 5.4 1491 276 lB-57 7.6 841 111 lB-58 13.9 441 32 lB-59 24.2>2941> 122 lB-60 12.2 1052 86 lB-61 42.5 1611 38 lB-62 6.7>2941> 439 lB-63 0.37 115 310 lB-64 12.2 256 21 lB-65 0.87 83 96 lB-66 18.5>2941> 159 lB-67 1.7 44 26
1-C-l 3.3 1147 3471-C-l 3.3 1147 347
1 - C - 2 8.4 > 2703 > 3221-C-2 8.4> 2703> 322
1 - C - 3 2.4 1831 763 l-C-4 3 > 2703 > 901 l-C-5 12.8 > 2703 > 211 l-C-7 17.3 553 321-C-3 2.4 1831 763 l-C-4 3> 2703> 901 l-C-5 12.8> 2703> 211 l-C-7 17.3 553 32
1 - C - 8 26.5 1401 53 l-C-9 35.2 2236 64 l-C-10 35.9 > 3333 > 931-C-8 26.5 1401 53 l-C-9 35.2 2236 64 l-C-10 35.9> 3333> 93
1-C-ll 53.9 > 2703 > 50 l-C-17 3.3 1514 4591-C-ll 53.9> 2703> 50 l-C-17 3.3 1514 459
1 - C - 18 3.7 1753 474 l-C-19 3.8 766 202 l-C-20 6.1 174 29 l-C-21 10.9 1010 93 l-C-22 11.3 > 2703 > 239 l-C-23 12.2 785 64 l-C-24 13.6 679 50
Figure imgf000149_0001
1-C-18 3.7 1753 474 lC-19 3.8 766 202 lC-20 6.1 174 29 lC-21 10.9 1010 93 lC-22 11.3>2703> 239 lC-23 12.2 785 64 lC-24 13.6 679 50
Figure imgf000149_0001
- τ - TZ.00/l700Zdf/X3d 6£0ΐ請 Ζ ΟΛ\ l-D-6 1 725 725 l-D-7 2.3 46 20 l-D-8 7.5 > 2500 > 333-τ-TZ.00 / l700Zdf / X3d 6 £ 0 contract Ζ ΟΛ \ lD-6 1 725 725 lD-7 2.3 46 20 lD-8 7.5>2500> 333
1 - D - 9 9.1 > 2703 > 2971-D-9 9.1> 2703> 297
Ι-Ό-10 9.8 1338 136Ι-Ό-10 9.8 1338 136
1-D-ll 10.4 > 2703 > 260 l-D-12 13.9 > 2703 > 194 l-D-13 15.9 1064 67 l-D-14 23.7 > 2500 > 105 l-D-15 36.8 > 2703 > 73 l-D-16 41.4 > 2703 > 65 l-D-17 44.6 > 2703 > 61 l-D-18 61 1059 17 l-D-19 96.7 > 2703 > 28 l-D-20 97 > 2703 > 28 l-D-21 262.4 > 2500 > 10 l-D-24 1.9 . 459 242 1-D-ll 10.4>2703> 260 lD-12 13.9>2703> 194 lD-13 15.9 1064 67 lD-14 23.7>2500> 105 lD-15 36.8>2703> 73 lD-16 41.4>2703> 65 lD- 17 44.6>2703> 61 lD-18 61 1059 17 lD-19 96.7>2703> 28 lD-20 97>2703> 28 lD-21 262.4>2500> 10 lD-24 1.9.459 242
表 4 4 Table 4 4
雌 (nM)  Female (nM)
化合物番号 末梢細胞型 中枢細胞型 Compound number Peripheral cell type Central cell type
C/S レセプター (S) レセプター（C) C / S receptor (S) Receptor (C)
2-A-l 1.2 708 5902-A-l 1.2 708 590
2-A-2 0.27 58 , 2142-A-2 0.27 58, 214
2- A - 3 0.39 6 142- A-3 0.39 6 14
2-A-4 0.57 237 4152-A-4 0.57 237 415
2 - A - 9 3.7 > 3333 > 9012-A-9 3.7> 3333> 901
2-A-l 1 84.2 > 2941 352-A-l 1 84.2> 2941 35
2 - A - 14 0.42 24 562-A-14 0.42 24 56
2-A-l 5 0.66 1149 17412-A-l 5 0.66 1149 1741
2 - A - 16 0.72 122 1702-A-16 0.72 122 170
2 - A - 17 1.2 1733 14442-A-17 1.2 1733 1444
2-A-18 1.5 < 33 < 222-A-18 1.5 <33 <22
2-A-19 1.6 346 2162-A-19 1.6 346 216
2-A-20 1.8 > 3333 > 18522-A-20 1.8> 3333> 1852
2-A-21 1.8 97 542-A-21 1.8 97 54
2 - A - 22 1.9 279 1472-A-22 1.9 279 147
2-A-23 1.9 368 1942-A-23 1.9 368 194
2-A-24 2.8 1659 5922-A-24 2.8 1659 592
2- A - 25 ' 4 > 3333 > 8332- A-25 '4> 3333> 833
2-A-26 4.3 > 3333 > 7752-A-26 4.3> 3333> 775
2 - A- 27 4.5 400 892-A- 27 4.5 400 89
2-A-28 5.6 1405 251 - A- 29 5.7 1783 313-A-30 6.9 1619 235-A-31 7.8 632 81 - A - 32 8.2 > 3333 > 406-A-33 10.4 > 3333 > 320 - A- 34 10.8 139 13 - A - 35 13.1 567 43 - A- 36 13.4 > 3333 > 249 - A- 37 17.6 1247 71- A - 38 18.4 950 52 - A - 39 18.9 > 3333 > 176- A - 40 19.5 > 3333 > 171-A-41 24.4 > 3333 > 137 - A- 42 24.8 > 3333 > 134 - A - 43 28.3 2003 71 - A - 44 30.1 > 3333 > 111-A-45 33.7 > 3333 > 99 - A - 46 47.2 > 3333 > 71-A-47 69.1 > 3333 > 48-A-48 76 1593 21 - A - 49 98.2 > 3333 > 34 - A- 50 98.9 > 3333 > 34 - A - 60 23.9 2173 91-B-1 0.1 206 2057-B-2 0.15 101 672 - B-3 0.34 126 370-B-4 0.43 846 1967 - B - 5 0.46 540 1175-B-6 0.47 253 539 - B-7 0.48 108 224 - B- 8 0.57 340 597 - B - 9 0.67 313 467 - B - 11 0.71 1536 2163-B-12 0.71 223 314-B-13 0.72 669 928-B-14 0.78 269 344 - B - 15 0.79 371 470 - B - 16 0.8 65 81-B-17 0.81 84 104-B-18 0.91 > 3333 > 3663-B-19 1 239 239-B-20 1 > 3333 > 3333-B-21 1.1 706 642-B-22 1.2 404 337 2-A-28 5.6 1405 251 -A- 29 5.7 1783 313-A-30 6.9 1619 235-A-31 7.8 632 81-A-32 8.2>3333> 406-A-33 10.4>3333> 320-A- 34 10.8 139 13-A-35 13.1 567 43-A- 36 13.4>3333> 249-A- 37 17.6 1247 71- A-38 18.4 950 52-A-39 18.9>3333> 176- A-40 19.5>3333> 171-A-41 24.4>3333> 137-A-42 24.8>3333> 134-A-43 28.3 2003 71-A-44 30.1>3333> 111-A-45 33.7>3333> 99-A-46 47.2>3333> 71-A-47 69.1>3333> 48-A-48 76 1593 21-A-49 98.2>3333> 34-A- 50 98.9>3333> 34-A-60 23.9 2173 91-B-1 0.1 206 2057-B-2 0.15 101 672 -B-3 0.34 126 370-B-4 0.43 846 1967-B-5 0.46 540 1175-B-6 0.47 253 539-B-7 0.48 108 224-B- 8 0.57 340 597-B-9 0.67 313 467- B-11 0.71 1536 2163-B-12 0.71 223 314-B-13 0.72 669 928-B-14 0.78 269 344-B-15 0.79 371 470-B-16 0.8 65 81-B-17 0.81 84 104-B -18 0.91>3333> 3663-B-19 1 239 239-B-20 1>3333> 3333-B-21 1.1 706 642-B-22 1.2 404 337
1.3 3160 2431-B-25 1.4 85 61  1.3 3160 2431-B-25 1.4 85 61
1.5 973 649-B-27 2.3 459 200-B-28 2.7 2877 1065-B-32 3.3 > 3333 > 1010 -B-33 3.7 234 63-B-34 4 > 3333 > 833-B-36 5.6 > 3333 > 595 - B - 37 6.4 > 3333 > 521-B-38 6.7 > 3333 > 497 - B - 39 7.3 1080 148-B-40 8 > 3333 > 417-B-41 8.2 1166 142-B-42 8.4 > 3333 > 397-B-43 9.4 1361 145 - B - 44 9.7 1875 193 - B - 45 11 > 3333 > 303-B-46 11.2 > 3333 > 298-B-47 11.3 > 3333 > 295 - B - 48 12.1 2934 242-B-49 14 1904 136-B-50 14.4 > 3333 > 231 - B - 52 17.8 > 3333 > 187-B-53 18.7 > 3333 > 178-B-54 19.6 > 3333 > 170-B-55 19.9 > 3333 > 167-B-56 20 1344 67-B-57 21 > 3333 > 159-B-58 25 > 3333 > 133 - B - 59 27.6 1837 67 o 1.5 973 649-B-27 2.3 459 200-B-28 2.7 2877 1065-B-32 3.3>3333> 1010 -B-33 3.7 234 63-B-34 4>3333> 833-B-36 5.6>3333> 595-B-37 6.4>3333> 521-B-38 6.7>3333> 497-B-39 7.3 1080 148 -B-40 8>3333> 417-B-41 8.2 1166 142-B-42 8.4>3333> 397-B-43 9.4 1361 145-B-44 9.7 1875 193-B-45 11>3333> 303-B -46 11.2>3333> 298-B-47 11.3>3333> 295-B-48 12.1 2934 242-B-49 14 1904 136-B-50 14.4>3333> 231-B-52 17.8>3333> 187-B -53 18.7>3333> 178-B-54 19.6>3333> 170-B-55 19.9>3333> 167-B-56 20 1344 67-B-57 21>3333> 159-B-58 25>3333> 133 -B-59 27.6 1837 67 o
28.9 > 3333 > 115 28.9> 3333> 115
2-B-61 30.7 3018 98 2-B-61 30.7 3018 98
2-B-62 39.7 2947 74 , 2-B-62 39.7 2947 74,
2-B-63 39.7 > 3333 > 84 2-B-63 39.7> 3333> 84
2-B-64 43.4 > 3333 > 77  2-B-64 43.4> 3333> 77
2 - B - 65 49.4 > 3333 > 67  2-B-65 49.4> 3333> 67
2-B-66 77.5 > 3333 > 43  2-B-66 77.5> 3333> 43
2 - B - 68 97.7 > 3333 > 34  2-B-68 97.7> 3333> 34
2 - B - 79 0.62 124 200 2-B-79 0.62 124 200
2-B-80 0.53 252 4752-B-80 0.53 252 475
2 - B - 81 0.44 242 5502-B-81 0.44 242 550
2 - B - 82 0.48 392 8172-B-82 0.48 392 817
2 - B - 83 0.17 110 6462-B-83 0.17 110 646
2-B-84 0.39 1103 28292-B-84 0.39 1103 2829
2 - B - 85 2.6 > 2941 > 11312-B-85 2.6> 2941> 1131
2-C-1 1.5 1155 7702-C-1 1.5 1155 770
2-C-2 8.6 > 3333 > 3882-C-2 8.6> 3333> 388
2-C-3 22.6 > 3333 > 1472-C-3 22.6> 3333> 147
2 - C - 4 63.1 > 2941 47 2-C-4 63.1> 2941 47
2-C-5 4.1 528 129 2-C-5 4.1 528 129
2-C-6 34.7 > 3333 > 96 産業上の利用の可能性 2-C-6 34.7> 3333> 96 Possibility of industrial use
本発明の置換 2—ォキソキノリン化合物及ぴその製薬上許容される塩は、 カン ナビノイドレセプター、 特に末梢型レセプターに選択的に作用し、 中枢系の副作 用が少なく、 かつ優れた免疫調節作用、 抗炎症作用及び抗アレルギー作用を有す る。 よって、 カンナビノイ ドレセプター (特に末梢型カンナビノィ ドレセプタ 一） 調節剤、 アレルギー疾患治療剤、 免疫調整剤、 自己免疫疾患治療剤又は抗炎 症剤として有用である。 更にインパースァゴニストとして作用する調節物質は、 既存のァレルギ一疾患治療剤では効果の低い、 慢性 ·難治性のァレルギ一疾患に 有効であり、 力、つ安全な薬剤となり得る。 The substituted 2-oxoquinoline compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof of the present invention selectively act on cannabinoid receptors, particularly peripheral receptors, and have side effects in the central system. It has little use and has excellent immunomodulatory, anti-inflammatory and anti-allergic effects. Therefore, it is useful as a cannabinoid receptor (particularly peripheral cannabinoid receptor 1) modulator, an allergic disease therapeutic agent, an immunomodulator, an autoimmune disease therapeutic agent or an anti-inflammatory drug. Furthermore, a modulator that acts as an impargonist can be a powerful and safe drug that is effective for chronic and refractory allergic diseases, which is ineffective with existing therapeutic agents for allergic diseases.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. 下記一般式 （I) で表される置換 2—ォキソキノリン化合物又は医薬上許 容されるその塩； 1. a substituted 2-oxoquinoline compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0001
[式 （I) 中、 R1は、 水素原子又は A 1 kであり、 ここで Al kは、 下記グルー プ Aから選ばれる 1乃至 3個の置換基によって置換されてもよい C^sアルキル 基である； [In the formula (I), R 1 is a hydrogen atom or A 1k, wherein Al k is a C ^ s alkyl which may be substituted by 1 to 3 substituents selected from Group A below. Group;
R5、 R6、 1 7及ぴ18は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 A l k、 一 O— A l k、 一 O—複素環基、 — OCO— A l k、 一 OS02— A l k、 一 NRql— Al k、 一 NRq2CO— Al k、 一 S— A l k、 力 ルポキシル基、 一 COO— Al k、 または一 CONRq3Rq4であり、 R 5 , R 6 , 17 and 18 are the same or different and are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, A lk, one O—A lk, one O—heterocyclic group, —OCO—A lk, One OS0 2 — A lk, one NR ql — Al k, one NR q2 CO—Al k, one S—A lk, one lipoxyl group, one COO—Al k, or one CONR q3 R q4 ;
R7と R8は、 一緒になって、 下記のいずれかの式 R 7 and R 8 together form one of the following formulas
Figure imgf000157_0002
Figure imgf000157_0002
(式中、 nは 0〜4の整数を示し、 Rsl、 Rs2は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子または A 1 kを示す。 ） で表される基を形成してもよく、 (In the formula, n represents an integer of 0 to 4, R sl and R s2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or A 1 k.)
(ここで、 Rql、 Rq2、 Rq3及び Rq4は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原 子又は 4アルキル基である。 前記一 O—複素環基は、 下記グループ Bから選 ばれる 1乃至 5の置換基によって置換されていてもよい。 ) (Where R ql , R q2 , R q3, and R q4 are the same or different and are each a hydrogen atom or a 4- alkyl group. The mono-O-heterocyclic group is 1 to 4 selected from the following group B) And may be substituted by the substituent of 5.)
グループ A：ハロゲン原子、 一 ORal、 一 OCORa2、 — COORa3、 一 NRa4C ORa5、 — NRa6Ra7、 _CONRa8Ra9、 一 S Ral。、 一 SORall、 一 S02Ral2、 - OS02Ral3、 一 S02NRal4Ral5、 一 S02ORal6、 — CORal7、 一 NRal8S02R al9、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい 炭素環基、 前記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されて もよい複素環基； Group A: halogen atom, one OR al , one OCOR a2 , — COOR a3 , one NR a4 C OR a5 , — NR a6 R a7 , _CONR a8 R a9 , one SR al . , One SOR all , one S0 2 R al2 ,-OS0 2 R al3 , one S0 2 NR al4 R al5 , one S0 2 OR al6 , — COR al7 , one NR al8 S0 2 R al9 , selected from the group B below 1 A carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents, a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B;
(ここで、 Ral、 Ra3、 Ra4、 Ra6、 Ra7、 Ra8、 Ra9、 Ral0、 Ral4、 Ral5、 Ral6、 R al7、 Ral8及び Ral9は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 。 アルキル 基、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい 炭素環基、 又は、 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換 されてもよい複素環基であり、 Ra2、 Ra5、 Rall、 Ral2及び Ral3は、 C — 4アルキル 基である。 ） (Where R al , R a3 , R a4 , R a6 , R a7 , R a8 , R a9 , R al0 , R al4 , R al5 , R al6 , R al7 , R al8 and R al9 are the same or Differently, a hydrogen atom, an alkyl group, a carbocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the following group B, or 1 to 5 substituents selected from the following group B And R a2 , R a5 , R all , R al2 and R al3 are C- 4 alkyl groups.)
グループ B ：ハロゲン原子、 C^ 4アルキル基、 — ORbl、 _COORb2、 -C ONRb3RM、 アルキレンジォキシ基； Group B: halogen atom, C ^ 4 alkyl group, —OR bl , _COOR b2 , -CONR b3 R M , alkylenedioxy group;
(ここで、 Rbl、 Rb2、 Rb3及ぴ1^4は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原 子又は下記グループ Cから選ばれる 1乃至 3個の置換基によって置換されてもよ い Ci一 4アルキル基である。 ） (Wherein, R bl , R b2 , R b3 and 1 ^ 4 are the same or different and each may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a hydrogen atom or the following group C. It is a 1-4 alkyl group.)
グループ C：水酸基及ぴフヱニル基；  Group C: hydroxyl and phenyl groups;
R2は、 水素原子又は A 1 kであり、 R 2 is a hydrogen atom or A 1 k,
R3は、 R 3 is
Figure imgf000158_0001
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{式中、 R31及び R33は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子、 シァノ基、 A l k、 一 COOR36、 — CONR37R38、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5 個の置換基によって置換されてもよい炭素環基、 又は、 上記グループ Bから選ば れる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい複素環基であり、 {Wherein, R 31 and R 33 are the same or different and are each a hydrogen atom, a cyano group, Alk, one COOR 36 , —CONR 37 R 38 , and 1 to 5 selected from the above group B Or a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B;
R32は、 A l k、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換 されてもよい炭素環基、 又は、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基 によって置換されてもょレ、複素環基であり、 R 32 is Alk, a carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the group B, or 1 to 5 substituents selected from the group B. Is a heterocyclic group,
(ここで、 R36、 R37及び R38は、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子又 は A l kである。 また、 R37及び R38は隣接する窒素原子と一緒になつてへテロ環 を形成していてもよい。 ） (Where R 36 , R 37 and R 38 are the same or different and are each a hydrogen atom or Alk. In addition, R 37 and R 38 together with an adjacent nitrogen atom form a heterocycle. It may be formed.)
若しくは、 R31と R32が一緒になって、 シクロアルキル基または架橋式環を形成 してもよく、 当該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、 当該シ クロアルキル基、 架橋式環またはベンゼン環は 1乃至 5個の A 1 k、 または水酸 基で置換されていてもよい； Alternatively, R 31 and R 32 may be taken together to form a cycloalkyl group or a bridged ring, and the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and the cycloalkyl group or the bridged ring may be formed. The ring or benzene ring may be substituted by 1 to 5 A 1 k or hydroxyl groups;
若しくは、 R31、 R32及び R33が一緒になって、 Or R 31 , R 32 and R 33 together
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0001
で表される炭素環を形成してもよい；  May form a carbocycle represented by
(ここで、 pl、 p4、 p5、 p6、 p7、 p8及び p9は、 0、 又は、 1乃至 4の整数であ り、 p2及ぴ p3は、 1乃至 4の整数であり、 当該炭素環は 1乃至 5個の A 1 kで置 換されていてもよい。 ）  (Where pl, p4, p5, p6, p7, p8 and p9 are 0 or an integer of 1 to 4, p2 and p3 are integers of 1 to 4, and the carbocycle is It may be replaced by 1 to 5 A 1 k.)
また、 条件として、 R31か R33の一方が水素原子のとき、 他方は、 一 C O O R36 又は一 C O N R37R38である； And, if one of R 31 or R 33 is a hydrogen atom, the other is one COOR 36 or one CONR 37 R 38 ;
mは 0〜3の整数であり、 R60は水素原子または A 1 kである。 } m is an integer of 0 to 3, and R 60 is a hydrogen atom or A 1 k. }
若しくは、 R 2と R 3が隣接する窒素原子と一緒になつて複素環を形成してもよ く、 当該複素環は、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルと縮合してい てもよく、 当該複素環、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルは、 下記 グループ Dから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい； グループ D：ハロゲン原子、 Al k、 一 ORdl、 一 COORd2、 一 CONRd3Rd4 — NRd5Rd6、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換され てもよい炭素環基、 及ぴ、 上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によ つて置換されてもよい複素環基； Alternatively, R 2 and R 3 may form a heterocyclic ring together with an adjacent nitrogen atom, and the heterocyclic ring may be condensed with a benzene ring, a pyridine ring or cycloalkyl, Ring, benzene ring, pyridine ring or cycloalkyl It may be substituted by 1 to 5 substituents selected from group D; group D: halogen atom, Al k, one OR dl , one COOR d2 , one CONR d3 R d4 — NR d5 R d6 , the above group B A carbocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from: and a heterocyclic group which may be substituted by 1 to 5 substituents selected from the above group B;
(ここで、 Rdl、 Rd2、 Rd3、 Rd4、 Rd5及び Rd6は、 それぞれ同一若しくは異なつ て、 水素原子又は A 1 kである。 ） ]。 (Here, R dl , R d2 , R d3 , R d4 , R d5 and R d6 are the same or different and are each a hydrogen atom or A 1k.)].
2. R5及び R6が、 水素原子である請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリン化 合物又は製薬上許容されるその塩。 2. The substituted 2-oxoquinoline compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 5 and R 6 are a hydrogen atom.
3. R3が、
Figure imgf000160_0001
3. R 3 is
Figure imgf000160_0001
である請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその 塩。 2. The substituted 2-oxoquinoline compound according to claim 1, which is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
4. 下記一般式 （I一 1) で表される請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリン 化合物又は医薬上許容されるその塩；  4. The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is represented by the following general formula (I-11):
Figure imgf000160_0002
Figure imgf000160_0002
(式中、 I 1、 R2、 R31、 R32、 R33、 1 7及ぴ1 8は、 請求項 1記載の通り。 ）(Wherein, I 1 , R 2 , R 31 , R 32 , R 33 , 17 and 18 are as defined in claim 1)
5. R31と R32が一緒になって、 シクロアルキル基または架橋式環を形成する5. R 31 and R 32 together form a cycloalkyl group or a bridged ring
(当該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、 当該シクロアルキ ル基、 架橋式環またはベンゼン環は 1乃至 5個の A 1 k、 または水酸基で置換さ れていてもよい。 ） 請求項 3または 4記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は 製薬上許容されるその塩。 (The cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and the cycloalkyl group, bridged ring or benzene ring may be substituted with 1 to 5 A 1k or hydroxyl groups.) Item 4. The substituted 2-oxoquinoline compound according to item 3 or 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
6. R31が水素原子であり、 R が、 A 1 k又は上記グループ Bから選ばれる 1 乃至 5個の置換基によって置換されてもょ 、炭素環基である請求項 3または 4記 載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。 6. The method according to claim 3, wherein R 31 is a hydrogen atom, and R is a carbocyclic group, which may be substituted by A 1 k or 1 to 5 substituents selected from the above group B. A substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
7. R31及び R32が、 それぞれ同一若しくは異なって、 A l k又は上記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい炭素環基である請 求項 3または 4記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその fe。 7. The method according to claim 3, wherein R 31 and R 32 are the same or different and are each a carbocyclic group which may be substituted with Alk or 1 to 5 substituents selected from the above group B. A substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable fe thereof.
8. R33が、 一 COOR36又は一 CONR37R38である請求項 3または 4記載の置 換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその塩。 8. The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 3 or 4, wherein R 33 is one COOR 36 or one CONR 37 R 38 .
9. R33が、 一 COOR36である請求項 8記載の置換 2—ォキソキノリン化合物 又は製薬上許容されるその塩。 9. The substituted 2-oxoquinoline compound according to claim 8, wherein R 33 is COOR 36 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
10. R31、 R32及び R33が一緒になつて、 10. R 31 , R 32 and R 33 are joined together,
Figure imgf000161_0001
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で表される炭素環を形成する請求項 3または 4記載の置換 2—ォキソキノリン 化合物又は製薬上許容されるその塩。  5. The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 3 or 4, which forms a carbocyclic ring represented by the formula:
(当該炭素環は 1乃至 5個の A 1 kで置換されていてもよい。 ； pl、 2 、 p3、 p4、 P5、 p6、 p7、 p8、 p9及ぴ A 1 kは、 請求項 1記載の通り。 ）  (The carbocyclic ring may be substituted by 1 to 5 A 1k.; Pl, 2, p3, p4, P5, p6, p7, p8, p9 and A 1 k are described in claim 1 Street.)
11. 下記一般式 （1—2) で表される請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリ ン化合物又は医薬上許容されるその塩；  11. The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is represented by the following general formula (1-2);
Figure imgf000161_0002
Figure imgf000161_0002
(式中、 R1 、 R36、 1 7及ぴ1 8は、 請求項 1記載の通り。 ） (In the formula, R 1 , R 36 , 17 and 18 are as described in claim 1.)
12. 下記一般式 (1 -3) で表される請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリ ン化合物又は医薬上許容されるその塩； 12. The substituted 2-oxoquinoline compound according to claim 1 represented by the following general formula (1-3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
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Figure imgf000162_0001
(式中、 R31'及び R32'は一緒になつてシクロアルキル基または架橋式環を形成し てもよく、 当該シクロアルキル基はベンゼン環と縮合していてもよく、 当該シク 口アルキル基、 架橋式環またはベンゼン環は 1乃至 5個の A 1 k、 ま'たは水酸基 で置換されていてもよい； (In the formula, R 31 ′ and R 32 ′ may be taken together to form a cycloalkyl group or a bridged ring, and the cycloalkyl group may be condensed with a benzene ring, and the cycloalkyl group may be The bridged ring or the benzene ring may be substituted by 1 to 5 A 1 k or hydroxyl groups;
R\ R R36、 R7、 尺8及ぴ 1 kは、 請求項 1記載の通り。 ） R \ RR 36, R 7, isometric 8及Pi 1 k are as in Claim 1 wherein. )
13. 下記一般式 （1—4) で表される請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリ ン化合物又は医薬上許容されるその塩；  13. The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is represented by the following general formula (1-4);
Figure imgf000162_0002
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(式中、 R31' 'は、 A 1 k又はグループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基によ つて置換されてもよい炭素環基であり ； (Wherein, R 31 ″ is a carbocyclic group that may be substituted by 1 to 5 substituents selected from A 1 k or group B;
R\ R2、 R32、 R36、 R7、 R8、 A 1 k及びグループ Bは、 請求項 1記載の通 り。 ) R \ R 2, R 32, R 36, R 7, R 8, A 1 k and group B, Ri through according to claim 1, wherein. )
14. 下記一般式 （1— 5) で表される請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリ ン化合物又は医薬上許容されるその塩； 6 14. The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is represented by the following general formula (1-5); 6
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(式中、 R2'及び R3'は、 隣接する窒素原子と一緒になつて複素環を形成し、 当 該複素環は、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルと縮合していてもよ く、 当該複素環、 ベンゼン環、 ピリジン環またはシクロアルキルは、 グループ D から選ばれる 1乃至 5個の置換基によって置換されてもよい。 ； (In the formula, R 2 ′ and R 3 ′ together with an adjacent nitrogen atom form a heterocyclic ring, and the heterocyclic ring may be condensed with a benzene ring, a pyridine ring, or a cycloalkyl. The heterocycle, benzene ring, pyridine ring or cycloalkyl may be substituted by 1 to 5 substituents selected from Group D.
R\ R7、 R 8及びグループ Dは、 請求項 1記載の通り。 ） R \ R 7, R 8 and Group D, as in Claim 1 wherein. )
15. R1が、 水素原子である請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又 は製薬上許容されるその塩。 15. The substituted 2-oxoquinoline compound according to claim 1, wherein R 1 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
16. R1が、 A 1 kである請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は 製薬上許容されるその塩。 16. The substituted 2-oxoquinoline compound according to claim 1, wherein R 1 is A 1k or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
17. R7及ぴ R8が、 それぞれ同一若しくは異なって、 水素原子又は一 O— A 1 kである請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容される その塩。 17. The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom or 1 O—A 1 k.
18. R7及び R8が、 一 O— A 1 kである請求項 1記載の置換 2—ォキソキノ リン化合物又は製薬上許容されるその塩。 18. The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R 7 and R 8 are each O—A 1 k.
19.  19.
Figure imgf000163_0002
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部位が、
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The part is
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(式中、 各 Al kは、 同一若しくは異なってもよく、 請求項 1記載の通り。 ） である請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその  (Wherein each Al k may be the same or different and is as described in claim 1). The substituted 2-oxoquinoline compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
20. 20.
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(式中、 各 A l kは、 同一若しくは異なってもよく、 請求項 1記載の通り。 ） である請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその 塩。  (Wherein each Alk may be the same or different and is as defined in claim 1). The substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein
21. twenty one.
Figure imgf000164_0003
Figure imgf000164_0003
部位が、 The part is
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Figure imgf000165_0001
(式中、 各 A 1 は、 同一若しくは異なってもよく、 請求項 1記載の通り。 ） である請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は製薬上許容されるその 塩。  (Wherein each A 1 may be the same or different and is as defined in claim 1). The substituted 2-oxoquinoline compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2 2 . R 2が、 水素原子である請求項 1記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又 は製薬上許容されるその塩。 · 22. The substituted 2-oxoquinoline compound according to claim 1, wherein R 2 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ·
2 3 . 請求項 1乃至 2 2の何れかに記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は 製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる医薬組成物。 23. A pharmaceutical composition comprising the substituted 2-oxoquinoline compound according to any one of claims 1 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
2 4 . 請求項 1乃至 2 2の何れかに記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は 製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるカンナビノィドレセプタ 一調節物質。 24. A cannabinoid receptor monomodulator comprising the substituted 2-oxoquinoline compound according to any one of claims 1 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
2 5 . カンナビノィ ドレセプター調節物質が末梢細胞型カンナビノィ ドレセプ ターに選択的な調節物質である請求項 2 4に記載のカンナビノィドレセプター調 節物質。  25. The cannabinoid receptor modulator according to claim 24, wherein the cannabinoid receptor modulator is a selective modulator of a peripheral cell type cannabinoid receptor.
2 6 . カンナビノイドレセプター調節物質がインバースァゴニストである請求 項 2 4に記載のカンナビノィドレセプタ一調節物質。 26. The modulator of cannabinoid receptor according to claim 24, wherein the modulator of cannabinoid receptor is an inverse agonist.
2 7 . 請求項 1乃至 2 2の何れかに記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は 製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるァレルギ一疾患治療剤。 27. A therapeutic agent for allergic disease comprising the substituted 2-oxoquinoline compound according to any one of claims 1 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
2 8 . 請求項 1乃至 2 2の何れかに記載の置換 2—ォキソキノリン化合物又は 製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなる免疫調整剤、 自己免疫疾 患治療剤及ぴ抗炎症剤。 28. An immunomodulator, an autoimmune disease therapeutic agent and an anti-inflammatory agent comprising the substituted 2-oxoquinoline compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 22 as an active ingredient. Agent.
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