WO2004101557A1 - Heterocyclische verbindungen - Google Patents

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WO2004101557A1
WO2004101557A1 PCT/EP2004/004836 EP2004004836W WO2004101557A1 WO 2004101557 A1 WO2004101557 A1 WO 2004101557A1 EP 2004004836 W EP2004004836 W EP 2004004836W WO 2004101557 A1 WO2004101557 A1 WO 2004101557A1
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WO
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amino
alkylamino
alkyl
alkoxy
hydroxy
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Application number
PCT/EP2004/004836
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English (en)
French (fr)
Inventor
Christoph Gerdes
Elisabeth Perzborn
Jens Pohlmann
Susanne Röhrig
Alexander Straub
Christian R. Thomas
Arounarith Tuch
Karl-Heinz Schlemmer
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to the field of blood coagulation.
  • the invention relates in particular to certain heterocyclic compounds, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the production of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
  • Blood coagulation is a protective mechanism of the organism, with the help of which defects in the vascular wall can be "sealed" quickly and reliably. In this way, blood loss can be avoided or minimized.
  • Hemostasis after vascular injury occurs essentially through the coagulation system, in which an enzymatic cascade occurs
  • Complex reactions are triggered by plasma proteins, involving numerous blood coagulation factors, each of which, when activated, converts the next inactive precursor into its active form, and at the end of the cascade there is the conversion of the soluble fibrinogen to the insoluble fibrin, so that it is Traditionally, a distinction is made in blood coagulation between the intrinsic and extrinsic systems, which lead to a final common reaction pathway, in which factor Xa, which is formed from the proenzyme factor X, plays a key role, since it combines both clotting pathways
  • the activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin.
  • thrombin in turn in turn cleaves fibrinogen to fibrin. Subsequent cross-linking of the fibrin monomers leads to the formation of blood clots and thus hemostasis.
  • thrombin is a potent trigger for platelet aggregation, which also makes a significant contribution to hemostasis.
  • Hemostasis is subject to a complex regulatory mechanism.
  • An uncontrolled activation of the coagulation system or a defective inhibition of the activation processes can cause local thrombosis or embolism to form in vessels (arteries, veins, lymphatic vessels) or cardiac cavities. This can lead to serious thromboembolic disorders.
  • hypercoagulability - systemically - can lead to disseminated intravascular coagulation in case of consumption coagulopathy.
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemia, extracorporeal blood circulation, such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • Thromboembolic disorders are the leading cause of morbidity and mortality in most industrialized countries (Heart Disease; A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Edition, 1997, WB Saunders Company, Philadelphia; Rheine und special pharmacology and toxicology, W. Forth, D.Henschler, W. Rummel, K. Starke, 7th edition, 1996, Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg).
  • heparin is used for the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, which is administered parenterally or subcutaneously. Because of the more favorable pharmacokinetic properties, low molecular weight heparin is increasingly preferred today; however, this also does not prevent the known disadvantages described below, which exist in the treatment with heparin. For example, heparin is orally ineffective and has a comparatively short half-life. Because heparin inhibits several factors in the blood coagulation cascade at the same time, it has an unselective effect.
  • the vitamin K antagonists represent a second class of anticoagulants. These include, for example, 1,3-indanediones, but above all compounds such as warfarin, phenprocoumon,
  • Dicumarol and other coumarin derivatives that unselectively inhibit the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver.
  • factor Xa represents one of the most important targets for anticoagulant active substances [SAV Raghavan, M. Dikshit, Drugs of the Future 2002, 27, 669-683 "Recent advances in the Status and targets of antithrombotic agents "; HA Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, Current Opinion in Investigational Drugs 2003, 4, 264-271" Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning "].
  • the object of the present invention is now to provide new substances for combating diseases which have a wide therapeutic range.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • R 5 represents hydrogen or alkyl
  • M represents an aryl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl or pyrrolyl radical which is unsubstituted or mono- or disubstituted with radicals independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, nitro, carbamoyl, Hydroxy, amino, alkylcarbonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl optionally substituted by alkylamino, alkylcarbonyloxy, alkyl, alkylamino and alkoxy,
  • Alkyl, alkylamino and alkoxy can in turn be substituted by amino, hydroxy, alkylamino, alkoxy, heterocyclyl or heterocyclylcarbonyl,
  • R 1 represents an aryl, heteroaryl or heterocyclyl radical which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by radicals independently selected from the group consisting of halogen, optionally alkyl-substituted by amino, amino, alkyl- amino, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, nitro, oxo, carboxyl and cyano,
  • R 6 , R 8 , R 11 , R 13 and R 15 independently of one another, denote hydrogen, alkyl or cycloalkyl
  • Alkyl and cycloalkyl can in turn be substituted by amino, hydroxy, alkylamino or alkoxy,
  • R 7 , R 9 , R 12 , R 14 and R 16 independently of one another, denote alkyl or cycloalkyl
  • Alkyl and cycloalkyl can in turn be substituted by amino, hydroxy, alkylamino or alkoxy,
  • R 6 and R 7 together with the NC (O) group to which they are attached, form a 4- to 7-membered heterocycle which may also contain one or two double bonds,
  • R 8 and R 9 together with the NC (O) -N (R 10 ) group to which they are attached, form a 5- to 7-membered heterocycle
  • R 10 is hydrogen, amino, hydroxy, alkylcarbonyl, alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl,
  • Alkyl, alkylamino and alkoxy can in turn be substituted by amino, hydroxy, alkylamino, cycloalkylamino, alkoxy or heterocyclyl,
  • R 11 and R 12 together with the NS (O) x group to which they are attached, form a 4- to 7-membered heterocycle which may also contain one or two double bonds,
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 15 and R 16 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4- to 7-membered heterocycle
  • Alkyl, alkylamino and alkoxy can in turn be substituted by amino, hydroxy, alkylamino, alkoxy or heterocyclyl,
  • x means 1 or 2
  • y means 0 or 1
  • R 3 represents hydrogen or alkyl
  • R 4 denotes hydrogen, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl or alkyl
  • Alkyl in turn can be substituted by hydroxy, amino, alkoxy or alkylamino,
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of the formula (I) encompassed by the formulas mentioned below and their salts, solvates and solvates of the salts, and the compounds encompassed by the formula (I) hereinafter referred to as exemplary embodiments and their salts, solvates and solvates of the salts, insofar as the Compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore encompasses the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures.
  • the stereoisomerically uniform constituents can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and / or diastereomers.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of conventional bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C - Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclo-hexylamine, dimethylarninoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, arginylendiamin and lysidine, lysidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds which, in the solid or liquid state, form a complex by coordination with solvent molecules form. Hydrates are a special form of solvate, in which coordination takes place with water. Hydrates are preferred as solvates in the context of the present invention.
  • Alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylcarbonyl is exemplary and preferably acetyl, propanoyl and tert-butanoyl.
  • Alkylamino stands for an alkylamino radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, for example and preferably for methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert.-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, NN -Diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and / Vn hexyl-N-meftylamino.
  • Alkylaminocarbonyl stands for an alkylaminocarbonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert.-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N-hexylaminocarbonyl , N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn- pentylamino-carbonyl and Nn-hexy
  • Alkylaminosulfonyl stands for an alkylaminosulfonyl radical with one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and preferably for methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert.-butylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl, n-hexyl-nylylamino, N, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-methyl-Nn-propylaminosulfonyl, N-isopropyl-Nn-propylaminosulfonyl, N-tert-butyl-N-methylaminosulfonyl, N-ethyl-Nn -pentyl
  • Alkylsulfonyl represents a straight-chain or branched alkylsulfonyl radical. Examples and preferably mentioned are: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylcarbonyloxy is exemplary and preferably acetoxy and propionyloxy.
  • Cycloalkyl per se and in cycloalkylamino stands for a cycloalkyl group with generally 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, by way of example and preferably for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkylamino stands for a cycloalkylamino radical with one or two (independently selected) cycloalkyl substituents, by way of example and preferably for cyclopropylamino, cyclobutyla ino, cyclopentylamino, cyclohexylamino and cycloheptyla ino.
  • Aryl stands for a mono-, bi- or tricyclic aromatic, carbocyclic radical with usually 6 to 14 carbon atoms; exemplary and preferably for phenyl, naphthyl and phenanthrenyl, in particular for phenyl and naphthyl.
  • Heteroaryl stands for an aromatic, mono- or bicyclic radical with generally 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 4, preferably up to 2 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably for thienyl, furyl , Pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • Heterocyclyl per se and in heterocyclylcarbonyl stands for a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, optionally benzo-fused, non-aromatic heterocyclic radical with usually 4 to 7, preferably 5 to 7 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 Heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 .
  • the heterocyclyl residues can be saturated or partially unsaturated.
  • 5- to 7-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the O, N and S series are preferred, such as, for example and preferably, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl.
  • Heterocyclylcarbonyl is exemplary and preferably tetrahydrofuran carbonyl, pyrrolidine carbonyl, pyrroline carbonyl, piperidinecarbonyl, piperazinecarbonyl, morpholinecarbonyl.
  • Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • radicals in the compounds according to the invention are substituted, the radicals, unless otherwise specified, can be mono- or polysubstituted.
  • the meaning of all radicals which occur more than once is independent of one another. A substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Substitution with a substituent is very particularly preferred.
  • R 5 represents hydrogen or methyl
  • M represents a phenyl or pyridyl radical which is optionally simply substituted by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, cyano, nitro, hydroxyl, amino, acetyl, alkyl, alkylamino or alkoxy,
  • Alkyl, alkylamino and alkoxy can in turn be substituted by amino, hydroxy, alkylamino, alkoxy or heterocyclyl
  • R 1 represents a radical phenyl, pyridyl, thienyl, furyl or pyrrolyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted with radicals, independently selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, aminomethyl, aminoethyl,
  • R 2 represents a phenyl or pyridyl radical
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 independently of one another, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec Butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclopropyl or cyclopentyl,
  • R 6 and R 7 together with the NC (O) group to which they are attached, form a 5- or 6-membered heterocycle which may also contain one or two double bonds,
  • R 8 and R 9 together with the NC (O) -N (R 10 ) group to which they are attached, form a 5- or 6-membered heterocycle
  • R 10 denotes hydrogen or alkyl
  • Alkyl in turn can be substituted by amino, hydroxy, alkylamino, cycloalkylamino, alkoxy or 5- or 6-membered heterocyclyl, R 11 and R 12 , together with the NS (O) x group to which they are attached, form a 5- or 6-membered heterocycle which may also contain one or two double bonds,
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5- or 6-membered heterocycle
  • R 15 and R 16 together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4- to 6-membered heterocycle
  • R 6 and R 7 ; R 8 and R 9 ; R 11 and R 12 ; R 13 and R 14 or heterocycle formed by R 15 and R 16 optionally contains a further heteroatom from the series N, O and / or S and is unsubstituted or mono- or disubstituted with radicals independently selected from the group of amino , Hydroxy, oxo, acetyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkyl, alkylamino and alkoxy,
  • Alkylamino, alkoxy or 5- or 6-membered heterocyclyl can be substituted
  • R 3 represents hydrogen
  • R 4 represents hydrogen or alkyl
  • Alkyl in turn can be substituted by hydroxy, amino, alkoxy or alkylamino,
  • M denotes phenyl, which is optionally simply substituted by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, cyano, amino, methyl, ethyl, methylamino or dimethylamino,
  • Methyl and ethyl can in turn be substituted by amino, hydroxy, methylamino, dimethylamino, methoxy, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl,
  • R 1 means thienyl which is simply substituted by chlorine, bromine or methyl
  • R 2 is a residue
  • this radical is unsubstituted or is mono- or disubstituted with radicals independently selected from the group of amino, hydroxy, methoxy, methylamino and dimethylamino, * stands for the connection point to M,
  • R 10 denotes hydrogen, methyl, ethyl or n-propyl
  • Cyclopropylamino, isopropylamino, tert-butylamino, dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl can be substituted,
  • R 3 represents hydrogen
  • R 4 represents hydrogen
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are replaced as desired by radical definitions of another combination, irrespective of the respectively specified combinations of the radicals.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds according to the invention, which is characterized in that either
  • R 1 and Y have the meanings given above and
  • X 1 represents chlorine or hydroxy
  • V represents alkoxy or chlorine
  • X 2 represents a leaving group, for example chlorine
  • R 3 and R 4 have the meanings given above,
  • a * means [N] -C (O) -CH 2 - * [C]
  • Compounds of the formula (TV) can be obtained, for example, from compounds of the formula (VIH) by reaction with compounds of the formula (XVI) embedded image in which
  • R 1 , R 3 , R 4 and Y have the meanings given above,
  • Process step (II) + (IH) -> (I) is preferably carried out in an inert solvent, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide, optionally in the presence of auxiliaries and / or bases in a temperature range from 0 ° C to the reflux temperature, preferably in the range from 0 ° C to room temperature.
  • an inert solvent preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide
  • Trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine (NMM), N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine (Hunig base) or 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP) or pyridine.
  • NMM N-methylmorpholine
  • DMAP N-dimethylaminopyridine
  • Process step (TV) + (V) -> (I) is preferably carried out with ethyl chloroacetate or chloroacetyl chloride as (V) in the presence of a base, preferably sodium hydride or potassium tert-butoxide, in an inert solvent, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide, at room temperature ,
  • a base preferably sodium hydride or potassium tert-butoxide
  • an inert solvent preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide
  • Process steps (IV) + SOCl 2 ->(I); (VI) + SOCl 2 ->(I); (XHI) + SOCl 2 ->(VU); (XV) + SOCl 2 -> (VE) are preferably carried out in the presence of N, N-diisopropylethylamine (Hunig base) as the base, in tetrahydrofuran as the solvent in a temperature range from -78 ° C to room temperature.
  • Process steps (IV) + SOCl 2 + "Ox"->(I); (VI) + SOCl 2 + “Ox”->(I); (XIU) + SOCl 2 + "Ox"->(VU); (XV) + SOCl 2 + "Ox”-> (VU) are preferably carried out in the first step by reaction with thionyl chloride in the presence of N, N-diisopropylethylamine (Hunig base) as the base, in tetrahydrofuran as the solvent in a temperature range of -78 ° C to room temperature.
  • the subsequent oxidation is preferably carried out with sodium periodate in the presence of ruthenium (i ⁇ ) chloride hydrate in acetonitrile in a temperature range from 0 ° C. to room temperature.
  • the cyclization reactions to cyclic urea derivatives in process steps (VI) -> (I) and (XV) -> (VU.) are preferably carried out using carbonyldiimidazole (CDI) as carbonic acid. equivalent in the presence of 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP) as a base in tetrahydrofuran as a solvent in a temperature range from room temperature to 80 ° C.
  • CDI carbonyldiimidazole
  • DMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine
  • the cyclization reaction to oxazolidine ions in process step (IV) -> (I) and to imidazolidine ions in process step (VI) -> (I) is preferably carried out with N, N'-thiocarbonyldiimidazole in the presence of 4-N, N-dimethylaminopyridine (DMAP) as a base in dimethylformamide or tetrahydrofuran as a solvent in a temperature range from room temperature to 80 ° C.
  • DMAP N-dimethylaminopyridine
  • the phthalimide protective group in process step (VU) -> (U) is preferably cleaved using hydrazine hydrate or methylamine in methanol or ethanol as solvent in a temperature range from room temperature to 80 ° C.
  • Process step (VUI) + (IX) -> (X) is preferably carried out in aqueous solution under reflux.
  • the conversion of the carboxyl group to the corresponding alcohol in process step (X) -> (XI) is preferably carried out via the stage of the corresponding methyl ester by reacting (X) with thionyl chloride in methanol at 0 ° C. and then reducing the resulting methyl ester with sodium borohydride in methanol Reflux to (XI).
  • Process step (XI) -> (VU) is preferably carried out by reacting (XI) with phthalimide in the presence of triphenylphosphine and azodicarboxylates such as diethyl azodicarboxylate (DEAD) in tetrahydrofuran in a temperature range from 0 ° C. to room temperature ,
  • Process steps (VUI) + (XU) -> (XHI) and (VIII) + (XVI) -> (IV) are preferably carried out with primary amine or aniline derivatives in 1,4-dioxane, 1,4-dioxane Water mixtures, ethanol or ethanol-water mixtures in a temperature range from room temperature to 80 ° C or alternatively in the presence of catalytic amounts of ytterbium (IIT) trifluoromethanesulfonate in tetrahydrofuran in a temperature range from room temperature to 80 ° C.
  • IIT ytterbium
  • the oxidation of the alcohol function to the corresponding ketone in process steps (XIJT) -> (XIV) and (IV) -> (XVII) is preferably carried out under the conditions of Swera oxidation with dimethyl sulfoxide and oxalyl chloride or similar methods based on activated DMSO, such as for example with dimethyl sulfoxide and trifluoroacetic anhydride or dimethyl sulfoxide and N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / phosphoric acid (Pfitzner-Moffat oxidation).
  • the reductive amination of the keto function in process steps (XTV) -> (XV) and (XVU) -> (VI) is preferably carried out using sodium cyanoborohydride as reducing agent in the presence of acetic acid and molecular sieve (4A) in methanol.
  • the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action.
  • the compounds according to the invention are selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa, which act in particular as anticoagulants.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably thromboembolic diseases and / or thromboembolic complications.
  • the “thromboembolic diseases” include, in particular, diseases such as a heart attack with an ST segment increase (STEMI) and without an ST segment increase (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and Restenosis after coronary interventions such as angioplasty or aortocoronary bypass, thrombotic and thromboembolic stroke, transient ischemic attacks, peripheral arterial disease, pulmonary embolism, deep venous thrombosis and renal venous thrombosis.
  • diseases such as a heart attack with an ST segment increase (STEMI) and without an ST segment increase (non-STEMI)
  • stable angina pectoris such as a heart attack with an ST segment increase (STEMI) and without an ST segment increase (non-STEMI)
  • stable angina pectoris such as a heart attack with an ST segment increase (STEMI) and without an ST segment increase (non-STEMI)
  • unstable angina pectoris such as CAD or
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemia, extracorporeal blood circulation, such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, and also for the prophylaxis and / or treatment of Alzheimer's disease and neoplastic diseases such as cancer.
  • the compounds according to the invention can also be used to prevent coagulation ex vivo, for example in the case of blood samples or biological samples which contain factor Xa.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an anticoagulant effective amount of the compound according to the invention.
  • the present invention furthermore relates to a method for preventing blood coagulation in vitro, in particular in the case of preserved blood or biological samples which contain factor Xa, which is characterized in that an anticoagulant effective amount of the compound according to the invention is added.
  • the present invention furthermore relates to medicaments containing a compound according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients which may be mentioned are:
  • Lipid-lowering agents in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors,
  • Coronary therapeutic agents / vasodilators in particular ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors; AII (angiotensin H.) Receptor antagonists; ⁇ -adrenoceptor antagonists; alpha-1-adrenoceptor antagonists; diuretics; Calcium channel blockers; Substances which cause an increase in cyclic guanosine monophosphate (cGMP), for example stimulators of soluble guanylate cyclase;
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • compounds that increase thrombolysis / fibrinolysis such as inhibitors of the plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitor) or inhibitors of the thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFT);
  • anticoagulant substances anticoagulants
  • anti-platelet substances platelet inhibitors, thrombocyte aggregation inhibitors
  • Fibrinogen receptor antagonists (glycoprotein Hb / ⁇ ia antagonists).
  • the present invention furthermore relates to medicaments which contain a compound according to the invention, usually together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries, and to their use for the purposes mentioned above.
  • connection according to the invention can act systemically and / or locally.
  • it can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compound according to the invention can be administered in suitable application forms for these application routes.
  • state-of-the-art, fast and / or modified application forms which release the compound according to the invention and which contain the compound according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as e.g. Tablets (non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant, delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention), rapidly disintegrating tablets or films / wafers in the oral cavity, capsules, dragees, granules, pellets, powder, emulsions, Suspensions or solutions.
  • Tablets non-coated or coated tablets, for example with gastric juice-resistant, delayed dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound according to the invention
  • rapidly disintegrating tablets or films / wafers in the oral cavity capsules, dragees, granules, pellets, powder, emulsions, Suspensions or solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (e.g. intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally) or by switching on absorption (e.g. intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g. intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbally
  • absorption e.g. intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously or intraperitoneally.
  • Suitable forms of application for parenteral administration include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation pharmaceutical forms including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops, solutions, sprays are suitable
  • the compound according to the invention can be converted into the administration forms mentioned in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • Carriers e.g. microcrystalline cellulose, lactose, mannitol etc.
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g. sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate etc.
  • binders e.g. polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g. albumin
  • stabilizers eg antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • taste and / or smell corrections e.g. microcrystalline cellulose, lactose, mannitol etc.
  • solvents e.g. liquid polyethylene glycols
  • the amount per day is approximately 0.01 to 50 mg / kg, preferably approximately 0.1 to 4 mg / kg body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 500 ⁇ l 50% formic acid per 1 water; Eluent B: acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid per 1 acetonitrile; Gradient: 0.0 min 10% B ⁇ 3.0 min 95% B ⁇ 4.0 min 95% B; Oven: 35 ° C; Flow: 0.0 min 1.0 ml min ⁇ 3.0 min 3.0 ml / min ⁇ 4.0 min 3.0 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 Method 2:
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 ⁇ m
  • Eluent A water + 500 ⁇ l 50% formic acid per 1 water
  • eluent B acetonitrile + 500 ⁇ l 50% formic acid per 1 acetonitrile
  • Oven 50 ° C
  • Flow 0.8 ml min
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid, eluent B: 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A, flow 1 ml / min ⁇ 2.5 min 30% A, flow 2 ml min ⁇ 3.0 min 5% A, flow 2 ml / min ⁇ 4.5 min 5% A, flow 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20mm x 4mm
  • Eluent A 1 1 water + 0.5 ml 50% formic acid
  • eluent B 1 1 acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid
  • Gradient: 0.0 min 90% A flow 1 ml / min ⁇ 2.5 min 30% A, flow 2 ml / min ⁇ 3.0 min 5% A, flow 2 ml / min ⁇ 4.5 min 5% A, flow 2 ml / min
  • Oven 50 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • the respective reaction mixture is stirred for 2 to 16 hours at room temperature or at temperatures up to 80 ° C and then concentrated in vacuo.
  • the product can be purified by chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate mixtures, dichloromethane / methanol mixtures or dichloromethane / methanol / triethylamine mixtures).
  • reaction mixture is then diluted with dichloromethane and washed with 1 N sodium hydroxide solution.
  • organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • residue, which in addition to the desired product also contains triphenylphosphine oxide, is used in the next step without further purification.
  • the title compound is obtained analogously to Example 2 stage a) by reacting 1- (4-aminophenyl) -2-pyrrolidinone with itaconic acid.
  • the title compound is obtained analogously to Example 2 stage c) by reacting methyl 5-oxo-1- [4- (2-oxo-pyrrolidinyl) phenyl] -3-pyrrolidinocarboxylate with sodium borohydride.
  • the title compound is obtained analogously to Example 2 stage d) by reacting 4- (hydroxymethyl) -1- [4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) phenyl] -2-pyrrolidinone with phthalimide.
  • the title compound is analogous to Example 2 stage e) by reacting 2 - ( ⁇ 5-oxo-l- [4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) ⁇ henyl] -3-pyrrolidinyl ⁇ methyl) -lH-isoindole-l , 3 (2H) -dione with ⁇ ydrazine monohydrate.
  • the title compound is obtained analogously to Example 2 stage f) by reacting 4- (aminomethyl) -1- [4- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) phenyl] -2-pyrrolidinone with 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid chloride.
  • the title compound is prepared according to general method [A] by reacting l- (4-aminophenyl) pyrrolidin-2-one with 5-chloro-N- (2-oxiranylmethyl) -2-thiophenecarboxamide in an ethanol / water mixture ,
  • 2-thiophenecarboxamide [Example 1 step a)] are dissolved in 5 ml DMF and mixed with 56.09 mg (0.3 mmol) N, N'-thiocarbonyldiimidazole and 2.6 mg (0.02 mmol) 4-N, N-dimethylaminopyridine. The solution is stirred at RT for 6 hours and then at 60 ° C. for 12 hours. The The solution is concentrated and the residue is purified by preparative HPLC (column: YMC Gel ODS-AQ S-11 ⁇ m; eluent: water / acetonitrile, gradient 90:10 - »5:95).
  • the solution is stirred at RT for 6 hours and then at 60 ° C. for 12 hours. After concentrating the solution, the residue is dissolved in 10 ml T ⁇ F and mixed with 868 ⁇ l (0.9 mmol) tetra-n-butylammonium fluoride solution (1 M in T ⁇ F). The solution is stirred at RT for 1 hour. After concentrating the solution, the Residue dissolved in ethyl acetate / water (1: 1). After separation, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated. The crude product is purified by means of preparative HPLC (column: YMC Gel ODS-AQ S-11 ⁇ m; eluent: water / acetonitrile, gradient 90:10 ⁇ 5:95).
  • the compounds of the formula (I) act in particular as selective inhibitors of the blood coagulation factor Xa and do not inhibit, or only at significantly higher concentrations, other serine proteases such as thrombin, plasmin or trypsin.
  • selective refers to those inhibitors of the blood coagulation factor Xa in which the IC 5 o values for factor Xa inhibition over the IC 5 o values for the inhibition of other serine proteases, in particular thrombin, plasmin and trypsin to the 100- times, preferably 500 times, in particular 1,000 times, are smaller, reference being made with regard to the test methods for the selectivity to the test methods described below for Examples B. al) and a.2).
  • the particularly advantageous biological properties of the compounds according to the invention can be determined by the following methods.
  • the enzymatic activity of human factor Xa was measured via the conversion of a chromogenic substrate specific for the FXa.
  • the factor Xa cleaves p-nitroaniline from the chromogenic substrate. The determinations were carried out in microtiter plates as follows.
  • Pure DMSO serves as a control.
  • the chromogenic substrate 150 ⁇ mol / 1 Pefachrome® FXa from Pentapharm
  • the absorbance at 405 nm was determined.
  • the extinctions of the test mixtures containing test substance were compared with the control mixtures without test substance, and the IC calculates 5 0- values.
  • test substances were examined for their inhibition of other human serine proteases such as thrombin, trypsin, plasmin.
  • thrombin 75 mU / ml
  • trypsin 500 mU / ml
  • plasmin 3.2 nmol 1
  • the enzymatic reaction was then started by adding the corresponding specific chromogenic substrates (Chromozym Thrombin® from Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® from Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin® from Boehringer Mannheim) and the extinction after 20 minutes at 405 nm certainly. All determinations were carried out at 37 ° C. The extinctions of the test batches with test substance were compared with the control samples without test substance and the IC 50 values were calculated therefrom.
  • the anticoagulant effect of the test substances was determined in vitro in human and rat plasma.
  • human blood was drawn using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a sodium citrate / blood mixing ratio of 1/9.
  • the blood was mixed well immediately after collection and centrifuged at about 4000 g for 15 minutes. The supernatant was pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) was determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemoliance® RecombiPlastin from Instrumentation Laboratory).
  • the test compounds were incubated with the plasma at 37 ° C. for 3 minutes.
  • Fasted male rats (strain: HSD CPB: WU) weighing 200-250 g were anesthetized with a Rompun / Ketavet solution (12 mg / kg / 50 mg / kg). Thrombus formation was carried out in an arteriovenous shunt based on the method described by Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 triggered the method described. The left jugular vein and the right carotid artery were dissected. An extracorporeal shunt was placed between the two vessels using a 10 cm long polyethylene tube (PE 60).
  • PE 60 polyethylene tube
  • the middle of this polyethylene tube was bound in a further 3 cm long polyethylene tube (PE 160), which contained a roughened nylon thread and which was put into a loop to produce a thrombogenic surface.
  • PE 160 polyethylene tube
  • the extracorporeal circulation was maintained for 15 minutes.
  • the shunt was then removed and the nylon thread with the thrombus immediately weighed.
  • the empty weight of the nylon thread had been determined before the start of the test.
  • the test substances were administered either intravenously via the tail vein or orally to animals awake using a pharyngeal tube.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound from Example 1, 50 mg lactose, 50 mg microcrystalline cellulose, 10 mg polyvinylpyrrolidone (PVP), 10 mg cross-linked Na carboxymethyl cellulose and 2 mg magnesium stearate.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 g of oral suspension.
  • the xanthan gum is suspended in ethanol, the active ingredient is added to the suspension.
  • the water is added with stirring.
  • the mixture is stirred for about 6 hours until the swelling of the xanthan gum is complete.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
  • the active ingredient is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring process is continued until the active ingredient has completely dissolved.
  • the active substance is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g. isotonic saline, 5% glucose solution, PEG 400 30% solution).
  • a physiologically acceptable solvent e.g. isotonic saline, 5% glucose solution, PEG 400 30% solution.
  • the solution is filtered sterile and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Die Erfindung betrifft insbesondere bestimmte heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.

Description

Heterocvclische Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Blutgerinnung. Die Erfindung betrifft insbesondere bestimmte heterocyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstel- lung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden bzw. minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommt dem Faktor Xa, der aus dem Proenzym Faktor X gebildet wird, eine Schlüsselrolle zu, da er beide Gerinnungswege verbindet. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin. Das entstandene Thrombin wiederum spaltet seinerseits Fibrinogen zu Fibrin. Durch anschließende Quervernetzung der Fibrinmonomere kommt es zur Bildung von Blutgerinnseln und damit zur Blutstillung. Darüber hinaus ist Thrombin ein potenter Auslöser der Thrombozytenaggregation, die ebenfalls einen erheblichen Beitrag bei der Hämostase leistet.
Die Hämostase unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine Hyperkoagulabilität - systemisch - bei einer Verbrauchskoagulo- pathie zur disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern (Heart Disease; A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia; Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, W. Forth, D.Henschler, W. Rummel, K. Starke, 7. Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg).
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode bzw. Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
Für die Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Da Heparin gleichzeitig mehrere Faktoren der Blutgerinnungskaskade hemmt, kommt es zu einer unselektiven Wirkung. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort „Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin").
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon,
Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den
Wirkmechanismus bedingt, setzt die Wirkung aber nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum
Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere
Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben
(Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag,
Seite 292 ff., Stichwort „Cumarinderivate"; Ullmann's Encyclopedia of Lidustrial Chemistry, 5. Auflage, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985 - 1996, Stichwort „Vitamin K").
In jüngster Zeit ist ein neuer Therapieansatz für die Behandlung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen beschrieben worden. Ziel dieses neuen Therapieansatzes ist die Inhibierung von Faktor Xa (vgl. WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. luv. Drugs 1999, 1 (1), 63). Entsprechend der zentralen Rolle, die Faktor Xa in der Blutgerinnungskaskade spielt, stellt Faktor Xa eines der wichtigsten Targets für antikoagulatorische Wirkstoffe dar [S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, Drugs of the Future 2002, 27, 669-683 „Recent advances in the Status and targets of antithrombotic agents"; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, Current Opinion in Investigational Drugs 2003, 4, 264-271 „Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning"].
Dabei ist gezeigt worden, dass verschiedene, sowohl peptidische wie nichtpeptidische Verbindungen in Tiermodellen als Faktor Xa- iibitoren wirksam sind. Eine große Anzahl von direkten Faktor Xa Inhibitoren ist bislang bekannt [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, Current Opinion in Investigational Drugs 2003, 4, 272-281 „Factor Xa Inhibitors: Today and beyond"; K.T. Tan, A. Makin, G.Y.H. Lip, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 799-804 „Factor X Inhibitors"; J. Ruef, H.A. Katus, Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 72, 781-797 „New antithrombotic drugs on the horizon"; A. Betz, Recent advances in Factor Xa inhibitors, Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; M.M. Samama, Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors, Thrombosis Research 2002, 106, 267]. Derartig wirksame Oxazolidinone sind beispielsweise in WO 01/47919 und WO 02/064575 beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Bereitstellung neuer Substanzen zur Bekämpfung von Erkrankungen, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
Gegenstand der vorliegende Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher
A eine Gruppe
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
[C]
oder bedeutet,
Figure imgf000005_0003
*[N] *[C]
wobei
*[N] für die Anknüpf stelle an den Stickstoff steht,
*[C] für die Anknüpf stelle an den Kohlenstoff steht und
R5 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
M einen Rest Aryl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl oder Pyrrolyl bedeutet, der unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Trifiuormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Carbamoyl, Hydroxy, Amino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls durch Alkylamino substituiertem Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkyl, Alkyl- amino und Alkoxy,
wobei
Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Alkoxy, Heterocyclyl oder Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können,
R1 einen Rest Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl bedeutet, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, gegebenenfalls durch Amino substituiertem Alkyl, Amino, Alkyl- amino, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro, Oxo, Carboxyl und Cyano,
einen Rest Aryl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl bedeutet,
der durch Halogen, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl oder Alkylaminosulfonyl substituiert sein kann,
oder
(0)y einen Rest -N(R6)C(O)R7, -N(R8)C(O)NR9R10, -N(Rn)S(O)xR12, — N~ R13R14 oder
-C(O)NR15R16 bedeutet,
wobei
R6, R8, R11, R13 und R15, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten,
wobei
Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino oder Alkoxy substituiert sein können,
R7, R9, R12, R14 und R16, unabhängig voneinander, Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten,
wobei
Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino oder Alkoxy substituiert sein können,
oder
R6 und R7, gemeinsam mit der N-C(O)-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann,
R8 und R9, gemeinsam mit der N-C(O)-N(R10)-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R10 Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl,
Alkylaminocarbonyl, Cycloalkyl, Alkyl, Alkylamino oder Alkoxy bedeutet, wobei
Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Cycloalkylamino, Alkoxy oder Heterocyclyl substituiert sein können,
R11 und R12, gemeinsam mit der N-S(O)x- Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann,
R13 und R14, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden,
R15 und R16, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei der von R6 und R7; R8 und R9; R11 und R12; R13 und R14 oder von R15 und R16 gebildete Heterocyclus kein, ein oder zwei weitere Heteroatome aus der
Reihe N, O und/oder S enthält und unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino,
Hydroxy, Oxo, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkyl, Alkylamino und Alkoxy,
wobei
Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Alkoxy oder Heterocyclyl substituiert sein können,
x 1 oder 2 bedeutet,
y 0 oder 1 bedeutet,
R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R4 Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder Alkyl bedeutet,
wobei
Alkyl seinerseits durch Hydroxy, Amino, Alkoxy oder Alkylamino substituiert sein kann,
Y O oder S bedeutet und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylarninoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmor- pholin, Dihydroabietylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylamino. Alkylaminocarbonyl. Alkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonylamino und Alkylcarbonyloxy stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetyl, Propanoyl und tert.-Butanoyl.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propyl- amino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und /V-n-Hexyl-N-meftylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarb- onyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylamino- carbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, NN-Dimethylaminocarbonyl, N,N- Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Iso- propyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino- carbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl.
Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, n- Pentylaminosulfonyl, n-Hexyl-aminosulfonyl, NN-Dimethyla inosulfonyl, N,N-Diethylamino- sulfonyl, N-Ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n- propyl-aminosulfonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminosulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl. Alkylsulfonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonylrest. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Prop- oxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Alkylcarbonyloxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetoxy und Propionyloxy.
Cycloalkyl per se und in Cycloalkylamino steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Cycloalkylamino steht für einen Cycloalkylammorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Cycloalkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropylamino, Cyclo- butyla ino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino und Cycloheptyla ino.
Aryl steht für einen mono-, bi- oder tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl, insbesondere für Phenyl und Naphtyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Heterocyclyl per se und in Heterocyclylcarbonyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, gegebenenfalls benzokondensierten, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit in der Regel 4 bis 7, vorzugsweise 5 bis 7 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 7- gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S, wie beispielhaft und vorzugsweise Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperi- dinyl, Piperazinyl, Morpholinyl.
Heterocyclylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Tetrahydrofurancarbonyl, Pyrrolidin- carbonyl, Pyrrolincarbonyl, Piperidincarbonyl, Piperazincarbonyl, Morpholincarbonyl. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
eine Gruppe
C]
Figure imgf000011_0001
bedeutet,
Figure imgf000011_0002
wobei
*[N] für die Anknüpf stelle an den Stickstoff steht,
*[C] für die Anknüpf stelle an den Kohlenstoff steht und
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht,
M einen Rest Phenyl oder Pyridyl bedeutet, der gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Acetyl, Alkyl, Alkylamino oder Alkoxy substituiert ist,
wobei
Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Alkoxy oder Heterocyclyl substituiert sein können, R1 einen Rest Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrrolyl bedeutet, der unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Aminomethyl, Aminoethyl,
Amino, Alkylamino, Hydroxy, Methoxy, Acetyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro und Cyano,
R2 einen Rest Phenyl oder Pyridyl bedeutet,
der durch Fluor, Chlor, Amino oder Alkylamino substituiert sein kann,
oder
(0)y einen Rest -N(R6)C(O)R7, -N(R8)C(O)NR9R10, -N(Rπ)S(O)xR12, — N~ R13RM oder -C(O)NR15R16 bedeutet,
wobei
R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15 und R16, unabhängig voneinander, Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopropyl oder Cyclopentyl bedeuten,
die ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethyl- amino, Dimethylamino oder Diethylamino substituiert sein können,
oder
R6 und R7, gemeinsam mit der N-C(O)-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, der noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann,
R8 und R9, gemeinsam mit der N-C(O)-N(R10)-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R10 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
wobei
Alkyl seinerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Cycloalkylamino, Alkoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann, R11 und R12, gemeinsam mit der N-S(O)x- Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann,
R13 und R14, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclus bilden,
R15 und R16, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6- gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei der von R6 und R7; R8 und R9; R11 und R12; R13 und R14 oder von R15 und R16 gebildete Heterocyclus gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O und/oder S enthält und unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Amino, Hydroxy, Oxo, Acetyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkyl, Alkylamino und Alkoxy,
wobei
Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy,
Alkylamino, Alkoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
x 2 bedeutet,
y 0 bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
wobei
Alkyl seinerseits durch Hydroxy, Amino, Alkoxy oder Alkylamino substituiert sein kann,
Y O bedeutet
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin A eine Gruppe
oder bedeutet,
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0001
wobei
*[N] für die Anknüpf stelle an den Stickstoff steht,
*[C] für die Anknüpf stelle an den Kohlenstoff steht,
M Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methylamino oder Dimethylamino substituiert ist,
wobei
Methyl und Ethyl ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Methylamino, Dimethylamino, Methoxy, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sein können,
R1 Thienyl bedeutet, das einfach durch Chlor, Brom oder Methyl substituiert ist,
R2 einen Rest
Figure imgf000014_0003
bedeutet,
Figure imgf000014_0004
wobei
dieser Rest unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Amino, Hydroxy, Methoxy, Methylamino und Dimethylamino, * für die Anknüpfstelle an M steht,
und
R10 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl bedeutet,
wobei
Ethyl und n-Propyl ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Methylamino, Ethylamino,
Cyclopropylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sein können,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
Y O bedeutet
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinatio- nen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man entweder
[ A ] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000015_0001
woπn
A, M, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit Verbindungen der Formel (DT)
Figure imgf000016_0001
worin
R1 und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
X1 für Chlor oder Hydroxy steht
oder
[ B ] Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000016_0002
worin
M, R1, R2, R3, R4 und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
[ B 1 ] mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000016_0003
woπn
V für Alkoxy oder Chlor steht und
X2 für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlor, steht
oder
[ B2 ] mit Thionylchlorid (SOCl2)
oder [ B3 ] mit Thionylchlorid (SOCl2) und anschließend mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Natriumperiodat,
oder
[ B4 ] mit N,N'-Thiocarbonyldiimidazol
oder
[ C ] Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000017_0001
wonn
M, R1, R2, R3, R4, R5 und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
[ Cl ] mit einem Kohlensäureäquivalent, beispielsweise Carbonyldiimidazol (CDI),
oder
[ C2 ] mit Thionylchlorid (SOCl2)
oder
[ C3 ] mit Thionylchlorid (SOCl2) und anschließend mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Natriumperiodat,
oder
[ C4 ] mit N,N'-Thiocarbonyldiimidazol
umsetzt und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise aus Verbindungen der Formel der Formel
(vπ)
Figure imgf000018_0001
woπn
A, M, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
durch Abspaltung der Phthalimidschutzgruppe hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VII) ihrerseits können beispielsweise
[ a ] aus Verbindungen der Formel (VIII)
R2— M— NH2 (VIH),
worin
M und R2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
hergestellt werden entweder
[ al ] durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (IX)
Figure imgf000018_0002
worin
R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
zu Verbindungen der Formel (X)
Figure imgf000018_0003
worin *[N] -C(O)-CH2- *[C] bedeutet und
*[N], *[C], M, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
anschließende Reduktion der Carboxylgruppe zu Verbindungen der Formel (XI)
Figure imgf000019_0001
worin
A * [N] -C(O)-CH2- * [C] bedeutet und
*[N], *[C], M, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
und abschließende Substitution der Hydroxygruppe mit Phthalimid beispielsweise unter Mitsunobu-Bedingungen
oder
[ a2 ] durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (Xu)
Figure imgf000019_0002
woπn
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
zu Verbindungen der Formel (XITT)
Figure imgf000019_0003
worin M, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
und abschließende Umsetzung mit Thionylchlorid und gegebenenfalls anschließend noch mit einem Oxidationsmittel
oder
[ b ] durch Oxidation der Hydroxygruppe in Verbindungen der Formel (XHI) zu Verbindungen der Formel (XIV)
Figure imgf000020_0001
worin
M, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
reduktive Aminierung der entstandenen Ketogruppe zu Verbindungen der Formel (XV)
Figure imgf000020_0002
worin
M, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
und abschließende Umsetzung mit einem Kohlensäureäquivalent, beispielsweise Carbonyl- diimidazol (CDI), oder mit Thionylchlorid und gegebenenfalls anschließend noch mit einem Oxidationsmittel.
Verbindungen der Formel (TV) können beispielsweise aus Verbindungen der Formel (VIH) durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (XVI)
Figure imgf000021_0001
woπn
R1, R3, R4 und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VI) können beispielsweise durch Oxidation der Hydroxygruppe in Verbindungen der Formel (TV) zu Verbindungen der Formel (XVII)
Figure imgf000021_0002
worin
M, R1, R2, R3, R4 und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
und anschließende reduktive Aminierung der entstandenen Ketogruppe hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.
Syntheseschema:
Figure imgf000022_0001
(XIV) (XIII) Pht = Phthaloyl
Der Verfahrensschritt (II) + (IH) -> (I) erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsstoffen und/oder Basen in einem Temperaturbereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur, bevorzugt im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur.
Als Hilfsstoffe für die Amidbildung werden übliche Kondensationsmittel und oder Aktivierungsreagenzien eingesetzt, wie Carbodiimide z.B. N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodi- imid ■ HC1 (EDC), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hy- droxy-lH-benzotriazol • H2O (HOBt), Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexa- fluorophosphat (PyBOP®), 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU), 2-(lH-Benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2- Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotria- zol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) oder Carbonylverbmdungen wie Carbonyldiimidazol.
Als Basen werden insbesondere Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin (NMM), N- Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin (Hünigbase) oder 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) oder Pyridin eingesetzt.
Der Verfahrensschritt (TV) + (V) -> (I) erfolgt vorzugsweise mit Chloressigsäureethylester oder Chloracetylchlorid als (V) in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium- tert.-butylat, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur.
Die Verfahrensschritte (IV) + SOCl2 -> (I); (VI) + SOCl2 -> (I); (XHI) + SOCl2 -> (VU); (XV) + SOCl2 -> (VE) erfolgen vorzugsweise in Gegenwart von N,N-Diisopropylethylamin (Hünigbase) als Base, in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur.
Die Verfahrensschritte (IV) + SOCl2+ "Ox" -> (I); (VI) + SOCl2+ "Ox" -> (I); (XIU) + SOCl2 + "Ox" -> (VU); (XV) + SOCl2 + "Ox" -> (VU) erfolgen vorzugsweise im ersten Schritt durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Gegenwart von N,N-Diisopropylethylamin (Hünigbase) als Base, in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur. Die anschließende Oxidation wird vorzugsweise mit Natriumperiodat in Gegenwart von Ruthenium(iπ)chloridhydrat in Acetonitril in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Die Cyclisierungsreaktionen zu cyclischen Harnstoffderivaten in den Verfahrensschritten (VI) -> (I) sowie (XV) -> (VU.) erfolgen vorzugsweise mit Carbonyldiimidazol (CDI) als Kohlensäure- äquivalent in Gegenwart von 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) als Base in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 80°C.
Die Cyclisierungsreaktion zu Oxazolidinthionen im Verfahrensschritt (IV) -> (I) sowie zu Imida- zolidinthionen im Verfahrenschritt (VI) -> (I) erfolgt vorzugsweise mit N,N'-Thiocarbonyl- diimidazol in Gegenwart von 4-N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) als Base in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 80°C.
Die Abspaltung der Phthalimidschutzgruppe im Verfahrensschritt (VU) -> (U) erfolgt vorzugsweise mit Hydrazinhydrat oder Methylamin in Methanol oder Ethanol als Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 80°C.
Der Verfahrensschritt (VUI) + (IX) -> (X) erfolgt vorzugsweise in wässriger Lösung unter Rückfluss.
Die Umsetzung der Carboxylgruppe zum entsprechenden Alkohol im Verfahrensschritt (X) -> (XI) erfolgt vorzugsweise über die Stufe des entsprechenden Methylesters durch Umsetzung von (X) mit Thionylchlorid in Methanol bei 0°C und anschließende Reduktion des entstandenen Methylesters mit Νatriumborhydrid in Methanol unter Rückfluss zu (XI).
Der Verfahrensschritt (XI) -> (VU) (Mitsunobu-Reaktion) erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung von (XI) mit Phthalimid in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarboxylaten wie beispielsweise Azodicarbonsäurediethylester (DEAD) in Tetrahydrofuran in einem Temperatur- bereich von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Verfahrensschritte (VUI) + (XU) -> (XHI) sowie (VIII) + (XVI) -> (IV) erfolgen vorzugsweise mit primärem Amin- oder Anilin-Derivaten in 1,4-Dioxan, 1,4-Dioxan- Wasser-Gemischen, Ethanol oder Ethanol-Wasser-Gemischen in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 80°C oder alternativ in Gegenwart von katalytischen Mengen Ytterbium(IIT)trifluormethansulfonat in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 80°C.
Die Oxidation der Alkoholfunktion zum entsprechenden Keton in den Verfahrensschritten (XIJT) - > (XIV) sowie (IV) -> (XVII) erfolgt vorzugsweise unter den Bedingungen der Swera-Oxidation mit Dimethylsufoxid und Oxalylchlorid oder analoger, auf aktiviertem DMSO beruhenden Methoden, wie beispielsweise mit Dimethylsufoxid und Trifluoressigsäureanhydrid oder Dime- thylsufoxid und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid /Phosphorsäure (Pfitzner-Moffat-Oxidation). Die reduktive Aminierung der Ketofunktion in den Verfahrensschritten (XTV) -> (XV) sowie (XVU) -> (VI) erfolgt vorzugsweise mit Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel in Gegenwart von Essigsäure und Molekularsieb (4A) in Methanol.
Die Verbindungen der Formel (UI), (V), (VUI), (IX), (Xu) und (XVI) sind dem Fachmann an sich bekannt oder lassen sich nach üblichen literaturbekannten Verfahren herstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakolo- gisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa, die insbesondere als Antikoagulantien wirken.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thromboembolischen Erkrankungen und/oder thromboembolischen Komplikationen.
Zu den „thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST- Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusio- nen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, thrombotischer und thromboembolischer Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, peri- phere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, tiefe venöse Thrombosen und Nieren- venenthrombosen.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie Rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Alzheimer'schen Erkrankung und neoplastischen Erkran- kungen wie Krebs. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor Xa enthalten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduk- tase-Inhibitoren,
• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzy- me)-Inhibitoren; AII-(Angiotensin H.)-Rezeptor-Antagonisten; ß-Adrenozeptor-Antago- nisten; alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten; Diuretika; Calciumkanalblocker; Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) bewirken wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase;
Seite 35; Zeile 14: • Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/ Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhi- bitoren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFT);
• antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien);
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombo- zytenaggregationshemmer);
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-Hb/πia-Antagonisten).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublin- gual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege kann die erfmdungsgemäße Verbindung in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäße Verbindung abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäße Verbindung in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten, sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäße Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizie- rende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol u.a.), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (z.B. Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat u.a.), Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie z.B. Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation pro Tag Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge pro Tag etwa 0,01 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 4 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
THF Tetrahydrofuran
Zers. Zersetzung
LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50 %ige Ameisensäure pro 1 Wasser; Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50 %ige Ameisensäure pro 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10 % B → 3.0 min 95 % B → 4.0 min 95 % B; Ofen: 35°C; Fluss: 0.0 min 1.0 ml min → 3.0 min 3.0 ml/min → 4.0 min 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 2:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 500 μl 50 %ige Ameisensäure pro 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril + 500 μl 50 %ige Ameisensäure pro 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 0 % B → 2.9 min 70 % B → 3.1 min 90 % B → 4.5 min 90 % B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3:
Säule: Symmetry C18, 2.1 mm x 150 mm; Eluent A: Acetonitril, Eluent B: 0.6 g 30 %ige HC1 pro 1 Wasser; Gradient: 0.0 min 10 % A → 4.0 min 90 % A → 9.0 min 90 % A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.6 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50 %ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50 %ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 % A, Fluss 1 ml/min → 2.5 min 30 % A, Fluss 2 ml min → 3.0 min 5 % A, Fluss 2 ml/min → 4.5 min 5 % A, Fluss 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50 %ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50 %ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 % A, Fluss 1 ml/min → 2.5 min 30 % A, Fluss 2 ml/min → 3.0 min 5 % A, Fluss 2 ml/min → 4.5 min 5 % A, Fluss 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6:
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50 %ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50 %ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 % A, Fluss 1 ml/min → 2.5 min 30 % A, Fluss 2 ml min → 3.0 min 5 % A, Fluss 2 ml/min → 4.5 min 5 % A, Fluss 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7:
Instrument: Micromass Quattro LCZ, mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: 1 1 Wasser + 1 ml 50 %ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 1 ml 50 %ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100 % A — > 0.2 min 100 % A → 2.9 min 30 % A → 3.1 min 10 % A → 4.5 min 10 % A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 8:
Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10 % A → 4.0 min 90 % A -> 6.0 min 90 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV- Detektion: 208-400 nm.
Ausgangsverbindungen:
Beispiel 1A
5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid
Zu erhalten durch Umsetzung von 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure mit Thionylchlorid, siehe R. Aitken et al, Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 1998, 331, 405-411.
Beispiel 2A
l-(4-AminophenyI)pyrrolidin-2-on
Zu erhalten durch Reduktion von l-(4-Nitrophenyl)-2-pyrrolidinon, siehe Reppe et al, Justus Liebigs Ann. Chem. 1955, 596, 209.
Beispiel 3A
4-(4-Aminophenyl) orphoIin-3-on
Zu erhalten durch Substitution von 4-Fluornitrobenzol mit Morpholin-3-on (J.-M. Lehn, F. Montavon, Helv. Cliim. Acta 1976, 59, 1566-1583) und anschließende Reduktion des 4-(4- Morpholin-3-onyl)nitrobenzols (siehe WO 01/47919, Ausgangsverbindungen I bzw. π, S. 55-57).
Beispiel 4A
l-(4-Aminophenyl)imidazolidin-2-on
2.0 g (9.6 mmol) l-(4-Nitrophenyl)imidazolidin-2-on [zu erhalten durch Mitsunobu-Reaktion von l-(2-Hydroxyethyl)-3-(4-nitrophenyl)harnstoff, siehe T.H. Kim, GJ. Lee, M.-H. Cha, Synth. Commun. 1999, 29, 2753-2758] werden in 20 ml DMF/THF (1:1) gelöst, mit 200 mg Palladium auf Aktivkohle (5 %ig) versetzt und hydriert. Nach 12 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Tonsil über Celite abgesaugt, mit THF gewaschen, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 1.7 g (93 % d. Th.) LC-MS (Methode 7): Rt = 0.31 min. MS (ESIpos): m/z = 178 [M+H]+.
Beispiel 5A
l-(4-Aminophenyl)-3-(2-{[te/ .-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)tetrahydro-2(lH -pyrhnidinon
Figure imgf000033_0001
Stufe a): l-(2-{[tert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon
Figure imgf000033_0002
10 g (69.4 mmol) l-(2-Hydroxyethyl)tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon werden in 300 ml DMF gelöst und bei RT mit 14.4 ml (104 mmol) Triethylamin, 423.7 mg (3.5 mmol) 4-NN- Dimethylaminopyridin und 21.1 ml (90.2 mmol) tert.-Butylchlordiphenylsilan versetzt. Die Lösung wird 24 Stunden bei RT gerührt. Nach dem Einengen der Lösung wird der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigsäureethylester, dann Methanol) erhält man 24.2 g (91 % d. Th.) des gewünschten Produktes.
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.68 min.
MS (ESIpos): m/z = 383 [M+Η]+
'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7.70-7.62 (m, 4H), 7.48-7.32 (m, 6H), 4.75 (br, 1H), 3.82 (t, 2H),
3.52-3.37 (m, 4H), 3.32-3.22 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
Stufe b): l-(2-{[tert.-Butyl(diphenyI)silyl]oxy}ethyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrahydro-2(lH)- pyrimidinon
Figure imgf000034_0001
5 g (13 mmol) l-(2-{ [tert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon werden in 60 ml DMF im Ultraschallbad gelöst und bei RT unter Argon mit 2.18 g (19.4 mmol) Kalium-tert.- butylat versetzt. Nach 45 Minuten werden 2.21 g (15.5 mmol) l-Fluor-4-nitrobenzol portionsweise zugegeben. Die Lösung wird über Nacht bei RT gerührt, dann mit Essigsäureethylester und Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach der Extraktion wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1 und 3:1) werden 2.44 g (37 % d. Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode 1): R, = 3.10 min. MS (ESIpos): m/z = 504 [M+Η]+
!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.17 (dd, 2H), 7.69-7.63 (m, 4H), 7.49-7.33 (m, 8H), 3.91 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.55 (t, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).
Stufe c): l-(4-Aminophenyl)-3-(2-{[tert.-butyl(diphenyl)silyI]oxy}ethyl)tetrahydro-2(liϊ)- pyrimidinon
Figure imgf000034_0002
7.80 g (15.5 mmol) l-(2-{[tert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrahydro- 2(lH)-pyrimidinon werden in TΗF gelöst und mit 2.0 g Palladium auf Aktivkohle (5 %ig) versetzt und hydriert. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Tonsil über Celite abgesaugt, mit TΗF gewaschen, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 7.34 g (100 % d. Th.) LC-MS (Methode 1): Rt = 2.56 min.
MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+
Η-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7.70-7.64 (m, 4H), 7.44-7.34 (m, 6H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.65-
6.61 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.62-3.50 (m, 6H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
Beispiel 6A
5-Chlor-N-[(25)-2-oxiranyImethyl]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000035_0001
Stufe a): 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-((S)-2,3-dihydroxypropyl)-amid
Figure imgf000035_0002
461 g Natriumhydrogencarbonat und 350 g (2S)-3-Amino-propan-l,2-diol-Hydrochlorid werden bei 13-15°C in 2.1 1 Wasser vorgelegt und mit 950 ml 2-Methyltetrahydrofuran versetzt. Zu dieser Mischung werden unter Kühlung bei 15-18°C 535.3 g 5-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (ca. 93 %ig) in 180 ml Toluol über einen Zeitraum von zwei Stunden zugetropft. Zur Aufarbeitung werden die Phasen getrennt, und die organische Phase wird in mehreren Portionen mit insgesamt 1.5 1 Toluol versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 593.8 g (91.8 % d. Th.) Fp.: 114-114.5°C. Stufe b): N-[(2S)-3-Brom-2-hydroxypropyl]-5-chIor-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000036_0001
Zu einer Suspension von 100 g 5-Chlorthioρhen-2-carbonsäure-((S)-2,3-dihydroxy-propyl)-amid in 250 ml Eisessig werden bei 21-26°C über einen Zeitraum von 30 Minuten 301.7 ml einer 33 %igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure zugegeben. Anschließend werden 40 ml Essigsäureanhydrid zugegeben, und der Reaktionsansatz wird drei Stunden bei 60-65°C gerührt. Bei 20- 25 °C werden dann über einen Zeitraum von 30 Minuten 960 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2.5 Stunden unter Rückfluss und dann über Nacht bei 20-25°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden die Lösungsmittel im Vakuum bei ca. 95 mbar abdestilliert. Die zurück- bleibende Suspension wird mit 50 ml 1-Butanol und 350 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 89.8 g (70.9 % d. Th.) Fp.: 120°C.
Stufe c): 5-Chlor-N-[(25)-2-oxiranylmethyl]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000036_0002
Eine Lösung aus N-[(2S)-3-Brom-2-hydroxypropyl]-5-chlor-2-thiophencarboxamid (9.51 g, 31.9 mmol) in Dichlormethan (510 ml) wird bei RT mit gepulvertem Kaliumcarbonat (30.8 g, 138.2 mmol) versetzt und für drei Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend über eine Filterschicht filtriert, die Filterschicht mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat im Vakuum bei RT eingeengt.
Ausbeute: 7 g (93 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): Rt = 2.57 min. MS (ESIpos): m/z = 218 [M+H]+ 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.78 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H).
Beispiel 7A
5-ChIor-N-(2-oxiranyImethyl)-2-thiophencarboxamid (racemiscIι)
Figure imgf000037_0001
Stufe a): N-Allyl-5-chlor-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000037_0002
Zu einer eisgekühlten Lösung von 1.78 ml (24 mmol) Allylamin in 10 ml absolutem Pyridin und 10 ml absolutem THF werden 5.14 g (28 mmol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid in 2 ml absolutem THF getropft. Die Eiskühlung wird entfernt, die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.67 g (95 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): Rt = 2.98 min. MS (ESIpos): m z = 202 [M+H]+.
Stufe b): 5-Chlor-N-(2-oxiranylmethyI)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000037_0003
Eine eisgekühlte Lösung von 2.0 g (9.92 mmol) N-Allyl-5-chlor-2-thiophencarboxamid in 10 ml Dichlormethan wird mit 3.83 g meta-Chlorperbenzoesäure (ca. 60 %ig) versetzt. Die Mischung wird über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt und anschließend dreimal mit 10 %iger Natriumhydrogensulfat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1) gereinigt.
Ausbeute: 837 mg (39 % d. Th.) LC-MS (Methode 2): Rt = 2.57 min. MS (ESIpos):'m/z = 218 [M+H]+.
Beispiel 8A
2-[(25)-2-Oxiranylmethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
Zu erhalten durch Mitsunobu-Reaktion von (S)-(-)-2,3-Epoxy-l-propanol mit Phthalimid, siehe A. Gutcait, K.-C. Wang, H.-W. Liu, L.-W. Chern, Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641-1648.
Ausführungsbeispiele :
[A] Allgemeine Methode zur Darstellung von substituierten N-(3-Amino-2-hvdroxy- propyl)-5-chIor-2-thiophencarboxamid-Derivaten ausgehend von 5-Chlor-N-C2- oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid:
Figure imgf000039_0001
Zu einer Lösung von primärem Amin- oder Anilin-Derivat (1.0 bis 2.0 eq.) in 1,4-Dioxan, 1,4- Dioxan/Wasser-Gemischen, Ethanol oder Ethanol/Wasser-Gemischen (ca. 0.3 mol/1 bis 1.0 mol 1) wird bei Raumtemperatur portionsweise 5-Chlor-N-[(2S)-(2-oxiranylmethyl)]-2-thiophencarbox- amid (1.0 eq.) gegeben.
Alternativ: Zu einer Lösung von primärem Amin- oder Anilin-Derivat (1.0 eq.) in THF (ca. 0.3 mol/1 bis 1.0 mol/1) wird bei Raumtemperatur 5-Chlor-N-[(2S)-(2-oxiranylmethyl)]-2-thiophen- carboxamid (1.2 eq.) und Ytterbium(ffl)trifluormethansulfonat (0.1 eq.) gegeben.
Das jeweilige Reaktionsgemisch wird 2 bis 16 Stunden bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen bis zu 80°C gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das Produkt kann durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gemische, Dichlor- methan/Methanol-Gemische oder Dichlormethan/ Methanol/Triethylamin-Gemische) gereinigt werden.
Beispiel 1
5-Chlor-N-({(55)-2-oxido-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,2,3-oxathiazolidin-5-yI}- methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000040_0001
Stufe a): 5-Chlor-N-((2Ä)-2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000040_0002
500 mg (2.6 mmol) 4-(4-Aminophenyl)morpholin-3-on werden in 10 ml THF gelöst und bei RT mit 679.47 mg (3.1 mmol) 5-Chlor-N-[(2S)-2-oxiranylmethyl]-2-thiophencarboxamid und 161.34 mg (0.3 mmol) Ytterbium(ITI)trifluormethansulfonat versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei 60°C gerührt. Das ausgefallene weiße Produkt wird abfiltriert, mit THF nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 574 mg (54 % d. Th.) der Titelverbindung. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: YMC Gel ODS-AQ S-ll μm; Laufmittel: Wasser/Acetonitril, Gradient 90:10 → 5:95) feingereinigt. Weitere 402 mg (38 % d. Th.) des gewünschten Produkts werden so erhalten.
Ausbeute: insgesamt 976 mg (92 % d. Th.) LC-MS (Methode 1): Rt = 1.67 min. MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+ !H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.62 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.18 (d, IH), 7.02 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 5.66 (t, IH), 5.09 (d, IH), 4.13 (s, 2H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.86-3.74 (m, IH), 3.64-3.55 (m, IH), 3.30-2.90 (m, 2H).
Stufe b): 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxido-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,2,3-oxathia- zolidin-5-yl}methyI)-2-thiophencarboxanύd
Figure imgf000041_0001
550 mg (1.3 mmol) 5-Chlor-N-((2R)-2-hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-mo holinyl)phenyl]amino}pro- pyl)-2-thiophencarboxamid werden in 40 ml THF gelöst und bei -78°C unter Argon mit 2.34 ml (13.4 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. 117.45 μl (1.6 mmol) Thionylchlorid, gelöst in 10 ml THF, werden zugetropft. Die Lösung wird über Nacht bei RT gerührt. Nach dem Einengen der Lösung wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Säule: YMC Gel ODS-AQ S-l 1 μm; Laufmittel: Wasser/Acetonitril, Gradient 90:10 — » 5:95) feingereinigt.
Ausbeute: 392 mg (64 % d. Th.) LC-MS (Methode 1): Rt = 1.88 min. MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+
!H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.89 (t, IH), 7.67 (d, IH), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, IH), 7.11 (d, 2H), 5.45-5.35 (m, IH), 4.18 (s, 2H), 4.09-4.02 (m, IH), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 5H).
Beispiel 2
5-Chlor-N-({l-[4-(4-morpholinyl)phenyI]-5-oxo-3-pyrrolidinyl}-methyl)-2-thiophen- carbonsäureamid
Figure imgf000042_0001
Stufe a): l-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure
Figure imgf000042_0002
730 mg (5.61 mmol) Itaconsäure werden in 6 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit 1000 mg (5.61 mmol) 4-(4-Morpholinyl)anilin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Dichlormethan verdünnt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 1390 mg des gewünschten Produkts erhalten, das direkt weiter umgesetzt wird.
Stufe b): l-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäuremethylester
Figure imgf000042_0003
1390 mg (4.79 mmol) l-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure werden in 40 ml Methanol gelöst und bei 0°C mit 0.42 ml (5.57 mmol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktions- gemisch wird 1 h bei 0°C und 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Ethanol/Dichlormethan- Gemische) gereinigt. Es werden 1158 mg des gewünschten Produktes erhalten.
MS (ESIpos): m/z = 305 [M+H]+ HPLC (Methode 3): Rt = 2.95 min.
Stufe c): 4-(Hydroxymethyl)-l-[4-(4-morpholinyl)phenyI]-2-pyrroIidinon
Figure imgf000043_0001
1105 mg (3.63 mmol) l-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-5-oxo-3-pyrrolidincarbonsäure-methylester werden in 40 ml Methanol gelöst und mit 412 mg (10.9 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren für 6 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch vorsichtige Zugabe von 2 N Salzsäure angesäuert und die Hauptmenge des Methanols unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 2 N Natronlauge alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es werden 998 mg des gewünschten Produktes erhalten.
MS (ESIpos): m/z = 277 [M+H]+ HPLC (Methode 3): R, = 2.23 min.
5t«/e rf : 2-({l-[4-(4-MorphoIinyl)phenyl]-5-oxo-3-pyrrolidinyl}methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)- dion
Figure imgf000044_0001
574 mg (3.9 mmol) Phthalimid und 1023 mg (3.9 mmol) Triphenylphosphin werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Suspension von 980 mg (3.55 mmol) 4-(Hydroxymethyl)-l- [4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-pyrrolidinon in wenig Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsge- misch wird auf 0°C gekühlt und mit 679 mg (3.9 mmol) Azodicarbonsäurediethylester versetzt. Es wird 1 h bei 0°C und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand, der neben dem gewünschten Produkt auch Triphenylphosphinoxid enthält, wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+ HPLC (Methode 3): Rt = 3.53 min.
Stufe e): 4-(Aminomethyl)-l-[4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-pyrrolidinon
Figure imgf000044_0002
Das Rohprodukt der vorhergehenden Umsetzung [2-({ l-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-5-oxo-3-pyrro- lidinyl}methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, ca. 3.5 mmol] wird in 20 ml Methanol gelöst und mit 0.25 ml (5.25 mmol) Ηydrazin-Monohydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit 2 N Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+.
Stufe f): 5-ChIor-N-({l-[4-(4-morpholinyl)phenyI]-5-oxo-3-pyrrolidinyl}-methyl)-2-thiophen- carbonsäureamid
Figure imgf000045_0001
Das Rohprodukt der vorhergehenden Umsetzung [4-(Aminomethyl)-l-[4-(4-morpholinyl)phenyl]- 2-pyrrolidinon, ca. 0.8 mmol] wird in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0.2 ml (1.43 mmol) Triethylamin und 150 mg (0.83 mmol) 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan verdünnt und mit 2 Ν Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlor- methan/Ethanol-Gemische). Es werden 170 mg des gewünschten Produktes erhalten.
MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+ HPLC (Methode 3): R, = 3.49 min.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.78 (t, IH), 7.63 (d, IH), 7.46 (d, 2H), 7.20 (d, IH), 6.93 (d, 2H), 3.90 (dd, IH), 3.72 (t, 4H), 3.58 (dd, IH), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.07 (t, 4H), 2.72-2.56 ( , 2H), 2.40-2.20 (m, IH).
Beispiel 3
5-Chlor-N-({5-oxo-l-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-3-pyrrolidinyl}metlιyl)-2- thiophencarbonsäureamid
Figure imgf000046_0001
Stufe a): 5-Oxo-l-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-3-pyrroIidincarbonsäure
Figure imgf000046_0002
Die Titel Verbindung wird analog zu Beispiel 2 Stufe a) durch Umsetzung von l-(4-Aminophenyl)- 2-pyrrolidinon mit Itaconsäure erhalten.
MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+ HPLC (Methode 3): Rt = 2.53 min.
Stufe b): 5-Oxo-l-[4-(2-oxo-l-pyrroIidinyl)phenyl]-3-pyrrolidincarbonsäuremethyIester
Figure imgf000046_0003
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 Stufe b) durch Umsetzung von 5-Oxo-l-[4-(2-oxo- l-pyrrolidinyl)phenyl]-3-pyrrolidincarbonsäure mit Thionylchlorid in Methanol erhalten. MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+ HPLC (Methode 8): Rt = 2.73 min.
Stufe c): 4-(Hydroxymethyl)-l-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyI]-2-pyrrolidinon
Figure imgf000047_0001
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 Stufe c) durch Umsetzung von 5-Oxo-l-[4-(2-oxo- l-pyrrolidinyl)phenyl]-3-pyrrolidincarbonsäuremethylester mit Natriumborhydrid erhalten.
MS (ESIpos): m/z = 275 [M+H]+ HPLC (Methode 3): Rt = 2.39 min.
Stufe d): 2-({5-Oxo-l-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-3-pyrrolidinyl}methyl)-lH-isoindol- l,3(2H)-dion
Figure imgf000047_0002
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 Stufe d) durch Umsetzung von 4-(Hydroxymethyl)- l-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-pyrrolidinon mit Phthalimid erhalten.
MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+ HPLC (Methode 3): Rt = 3.51 min. Stufe e): 4-(Aminomethyl)-l-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-pyrrolidinon
Figure imgf000048_0001
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 Stufe e) durch Umsetzung von 2-({5-Oxo-l-[4-(2- oxo-l-pyrrolidinyl)ρhenyl]-3-pyrrolidinyl}methyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion mit Ηydrazin-Mono- hydrat erhalten.
Stufe f): 5-Cb.lor-N-({5-oxo-l-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyI)phenyl]-3-pyrrolidinyl}methyl)-2- thiophencarbonsäureamid
Figure imgf000048_0002
Die Titel Verbindung wird analog zu Beispiel 2 Stufe f) durch Umsetzung von 4-(Aminomethyl)-l- [4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-pyrrolidinon mit 5-Chlorthiophen-2-carbonsäurechlorid erhalten.
MS (ESIpos): m/z = 418 [M+Ηf
ΗPLC (Methode 3): Rt = 3.57 min.
'Η-NMR (200 MΗz, DMSO-d6): δ = 8.79 (t, 1Η), 7.70-7.58 (m, 5Η), 7.20 (d, IH), 3.95 (dd, IH),
3.82 (t, 2H), 3.61 (dd, IH), 3.38-3.25 ( , 2H), 2.75-2.49 (m, 2H), 2.50-2.28 (m, 3H), 2.15-1.97 (m,
2H). Beispiel 4
5-Chlor-N-({5-oxo-4-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyl]-2-morpholinyl}methyI)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000049_0001
Stufe a): 5-ChIor-iV-(2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-pyrroIidinyl)phenyl]aιnino}propyl)-2-thio- phencarboxamid
Figure imgf000049_0002
Die Titel Verbindung wird entsprechend der allgemeinen Methode [A] durch Umsetzung von l-(4- Aminophenyl)pyrrolidin-2-on mit 5-Chlor-N-(2-oxiranylmethyl)-2-thiophencarboxamid in einem Ethanol/Wasser-Gemisch dargestellt.
MS (DCI, ΝH3): m/z = 411 [M+NH4]+ Rf = 0.11 (Ethylacetat) Fp.: 164°C
!H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): Ö = 8.59 (t, 1 H), 7.68 (d, IH), 7.28 (d, 2H), 7.17 (d, IH), 6.58 (d, 2H), 5.40 (t, IH), 5.02 (d, IH), 3.87-3.76 (m, IH), 3.72 (t, 2H), 3.41-3.18 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, IH), 3.01-2.88 (m, IH), 2.40 (t, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H).
Stufe b): 5-ChIor-N-({5-oxo-4-[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)phenyI]-2-morpholinyl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000050_0001
Zu einer Suspension von 400 mg (1.02 mmol) 5-Chlor-N-(2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)- phenyl]amino}propyl)-2-thiophencarboxamid in 12 ml THF werden unter Argon bei Raumtemperatur 30 mg (1.13 mmol) Νatriumhydrid gegeben und nach 30 Minuten Rühren 120 mg (1.02 mmol) Chloressigsäureethylester innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 h bei RT gerührt, der Rückstand abfiltriert und gewaschen.
MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+, 456 [M+Νa]+ Rf = 0.76 (Ethanol) Fp.: 201 °C (Zers.) Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.95 (t, 1 H), 7.77 (d, IH), 7.69 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.19 (d, IH), 4.26 (s, 2H), 4.20-4.06 (m, IH), 3.90-3.79 (dd, 2H), 3.78-3.58 (m, 4H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H).
Beispiel 5
5-Chlor-N-({(55)-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-2-thioxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2- thiophencarboxamid
Figure imgf000050_0002
86 mg (0.2 mmol) 5-Chlor-N-((2R)-2-hydroxy-3-{ [4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-
2-thiophencarboxamid [Beispiel 1 Stufe a)] werden in 5 ml DMF gelöst und mit 56.09 mg (0.3 mmol) N,N'-Thiocarbonyldiimidazol und 2.6 mg (0.02 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Die Lösung wird 6 Stunden bei RT und anschließend 12 Stunden bei 60°C gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: YMC Gel ODS-AQ S-ll μm; Laufmittel: Wasser/Acetonitril, Gradient 90:10 -» 5:95) feingereinigt.
Ausbeute: 26 mg (27 % d. Th.) LC-MS (Methode 5): Rt = 2.07 min. MS (ESIpos): m/z = 452 [M+Hf
Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.99 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.20 (d, IH), 5.12-5.02 (m, IH), 4.42 (t, IH), 4.41 (s, 2H), 4.16-4.07 (m, IH), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.65 (t, 2H).
Beispiel 6
5-CMor-N-({(55)-3-[4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)phenyl]-2-thioxo-l,3-oxazolidin-5-yl}nιethyl)- 2-thiophencarboxanüd
Figure imgf000051_0001
Stufe a): 5-Chlor-N-((2l?)-2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)phenyl]amino}propyl)- 2-thiophencarboxamid
Figure imgf000051_0002
1.0 g (5.6 mmol) l-(4-Aminophenyl)imidazolidin-2-on werden in 10 ml THF gelöst und bei RT mit 1.47 g (6.8 mmol) 5-Chlor-N-[(2S)-2-oxiranylmethyl]-2-thiophencarboxamid und 350 mg (0.6 mmol) Ytterbium(ITI)trifluormethansulfonat versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei 60°C gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Säule: YMC Gel ODS-AQ S-11 μm; Laufmittel: Wasser/Acetonitril, Gradient 90: 10 → 5:95) feingereinigt.
Ausbeute: 1.6 g (72 % d. Th.) LC-MS (Methode 4): R, = 1.39 min. MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+.
Stufe b): 5-Chlor-N-({(55)-3-[4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)phenyl]-2-thioxo-l,3-oxazolidin-5- yl}methyl)-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000052_0001
380 mg (0.2 mmol) 5-Chlor-N-((2R)-2-hydroxy-3-{[4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)phenyl]amino}pro- pyl)-2-thiophencarboxamid werden in 10 ml THF gelöst und mit 343 mg (1.9 mmol) N,N- Thiocarbonyldiimidazol und 11.76 mg (0.1 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Die Lösung wird 6 Stunden bei RT und anschließend 12 Stunden bei 60°C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen.
Ausbeute: 94 mg (22 % d. Th.)
LC-MS (Methode 6): Rt = 2.07 min.
MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+
*H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (t, IH), 7.71 (d, IH), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.52-7.44 (m,
2H), 7.22 (d, IH), 7.02 (br. s, IH), 5.12-5.00 (m, IH), 4.36 (t, IH), 4.11-4.00 (m, IH), 3.91-3.80
(m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H).
Beispiel 7
5-Chlor-N-[((55)-3-{4-[3-(2-hydroxyethyl)-2-oxotetrahydro-l(2H)-pyrimidinyl]phenyl}-2- thioxo-l,3-oxazolidin-5-yl)methyl]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000052_0002
Stufe a): N-[(2Ä)-3-({4-[3-(2-{[tert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-2-oxotetrahydro-l(2H)- pyrimidinyl]phenyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-chlor-2-thiophencarboxanüd
Figure imgf000053_0001
7.35 g (15.5 mmol) l-(4-Aminophenyl)-3-(2-{[tert.-butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)tetrahydro- 2(lH)-pyrimidinon werden in 140 ml TΗF gelöst und bei RT mit 4.05 g (18.6 mmol) 5-Chlor-N- [(2S)-2-oxiranylmethyl]-2-thioρhencarboxamid und 962.40 mg (1.6 mmol) Ytterbium(ffl)trifluor- methansulfonat versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei 60°C gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand mittels Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Essig- säureethylester 10:1 — » 1:10) gereinigt.
Ausbeute: 6.16 g (51 % d. Th.) LC-MS (Methode 1): Rt = 2.92 min. MS (ESIpos): m/z = 691 [M+Η]+.
Stufe b): 5-Chlor-N-[((55)-3-{4-[3-(2-hydroxyethyl)-2-oxotetrahydro-l(2H)-pyrimidinyI]- phenyl}-2-thioxo-l,3-oxazolidin-5-yI)methyl]-2-thiophencarboxamid
Figure imgf000053_0002
300 mg (0.4 mmol) N-[(2R)-3-({4-[3-(2-{[tert.-Butyl(diphenyl)silyl]oxy}ethyl)-2-oxotetrahydro- 1 (2H)-pyrimidinyl]phenyl } amino)-2-hydroxypropyl]-5-chlor-2-thiophencarboxamid werden in 10 ml TΗF gelöst und mit 154.7 mg (0.9 mmol) N,N'-Thiocarbonyldiimidazol und 5.3 mg (0.04 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt. Die Lösung wird 6 Stunden bei RT und anschließend 12 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Einengen der Lösung wird der Rückstand in 10 ml TΗF gelöst und mit 868 μl (0.9 mmol) Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung (1 M in TΗF) versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei RT gerührt. Nach dem Einengen der Lösung wird der Rückstand in Essigsäureethylester/Wasser (1:1) gelöst. Nach dem Abtrennen wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC (Säule: YMC Gel ODS-AQ S-ll μm; Laufmittel: Wasser/Acetonitril, Gradient 90:10 → 5:95) gereinigt.
Ausbeute: 63 mg (29 % d. Th.)
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.00 min. MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.99 (t, IH), 7.70 (d, IH), 7.52-7.46 ( , 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.20 (d, IH), 5.11-5.00 (m, IH), 4.64 (t, IH), 4.38 (t, IH), 4.12-4.04 ( , IH), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H).
B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Verbindungen der Formel (I) wirken insbesondere als selektive Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa und hemmen nicht oder erst bei deutlich höheren Konzentrationen auch andere Serinproteasen wie Thrombin, Plasmin oder Trypsin.
Als „selektiv" werden solche Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa bezeichnet, bei denen die IC5o- Werte für die Faktor Xa-Inhibierung gegenüber den IC5o-Werten für die Inhibierung anderer Serinproteasen, insbesondere Thrombin, Plasmin und Trypsin, um das 100-fache, vorzugsweise um das 500-fache, insbesondere um das 1.000-fache, kleiner sind, wobei bezüglich der Testmethoden für die Selektivität Bezug genommen wird auf die im folgenden beschriebenen Testmethoden der Beispiele B. a.l) und a.2).
Die besonders vorteilhaften biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch folgende Methoden festgestellt werden.
a) Testbeschreibung (in vitro)
a.l) Messung der Faktor Xa-Hemmung
Die enzymatische Aktivität von humanem Faktor Xa (FXa) wurde über die Umsetzung eines für den FXa-spezifischen chromogenen Substrats gemessen. Dabei spaltet der Faktor Xa aus dem chromogenen Substrat p-Nitroanilin ab. Die Bestimmungen wurden wie folgt in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Die Prüfsubstanzen wurden in unterschiedlichen Konzentrationen in DMSO gelöst und für 10 Minuten mit humanem FXa (0,5 nmol/1 gelöst in 50 mmol/I Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxy- methyl)-aminomethan], 150 mmol/1 NaCl, 0,1 % BSA (bovine serum albu ine), pH = 8,3) bei 25°C inkubiert. Als Kontrolle dient reines DMSO. Anschließend wurde das chromogene Substrat (150 μmol/1 Pefachrome® FXa von der Firma Pentapharm) hinzugefügt. Nach 20 Minuten Inkubationsdauer bei 25°C wurde die Extinktion bei 405 nm bestimmt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz wurden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die IC50- Werte berechnet.
a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der selektiven FXa-Inhibition wurden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Thrombin, Trypsin, Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Thrombin (75 mU/ml), Trypsin (500 mU/ml) und Plasmin (3,2 nmol 1) wurden diese Enzyme in Tris-Puffer (100 mmol/1, 20 mmol/1 CaCl2, pH = 8,0) gelöst und für 10 Minuten mit Prüfsubstanz oder Lösungsmittel inkubiert. Anschließend wurde durch Zugabe der entsprechenden spezifischen chromogenen Substrate (Chromozym Thrombin® von der Firma Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® von der Firma Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin® von der Firma Boehringer Mannheim) die enzymatische Reaktion gestartet und die Extinktion nach 20 Minuten bei 405 nm bestimmt. Alle Bestimmungen wurden bei 37°C durchgeführt. Die Extinktionen der Testansätze mit Prüfsubstanz wurden mit den Kontrollproben ohne Prüfsubstanz verglichen und daraus die ICso-Werte berechnet.
a.3) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wurde in vitro in Human- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wurde Humanblut unter Verwendung einer 0,11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wurde unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick- Test) wurde in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen wurden 3 Minuten bei 37 °C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wurde durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wurde die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt. b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo)
b.l) Arteriovenöses Shunt-Modell (Ratte)
Nüchterne männliche Ratten (Stamm: HSD CPB:WU) mit einem Gewicht von 200-250 g wurden mit einer Rompun/Ketavet Lösung narkotisiert (12 mg/kg/50 mg/kg). Die Thrombusbildung wurde in einem arteriovenösen Shunt in Anlehnung an die von Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 beschriebene Methode ausgelöst. Dazu wurden die linke Vena jugularis und die rechte Arteria carotis freipräpariert. Ein extracorporaler Shunt wurde mittels eines 10 cm langen Polyethylenschlauchs (PE 60) zwischen den beiden Gefäßen gelegt. Dieser Polyethylenschlauch war in der Mitte in einen weiteren 3 cm langen Polyethylenschlauch (PE 160), der zur Erzeugung einer thrombogenen Oberfläche einen aufgerauhten und zu einer Schlinge gelegten Nylonfaden enthielt, eingebunden. Der extrakorporale Kreislauf wurde 15 Minuten lang aufrechterhalten. Dann wurde der Shunt entfernt und der Nylonfaden mit dem Thrombus sofort gewogen. Das Leergewicht des Nylonfadens war vor Versuchsbeginn ermittelt worden. Die Prüfsubstanzen wurden vor Anlegung des extrakorporalen Kreislaufs entweder intravenös über die Schwanzvene oder oral mittels Schlundsonde wachen Tieren verabreicht.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose, 50 mg mikrokristalline Cellulose, 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP), 10 mg quervernetzte Na-Carboxymethyl-Cellulose und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 222 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus Wirkstoff, Lactose und Cellulose wird mit einer 5 %igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit der quervernetzten Na- Carboxymethyl-Cellulose und dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst. Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96 %), 400 mg Xanthan Gummi und 97,6 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 g orale Suspension.
Herstellung:
Der Xanthan Gummi wird in Ethanol suspendiert, der Wirkstoff wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Xanthan Gummis wird ca. 6 Stunden gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung
500 mg der Verbindung von Beispiel 1, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung
Der Wirkstoff wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung des Wirkstoffes fortgesetzt.
i.V. Lösung:
Der Wirkstoff wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isoton. Kochsalzlösung, Glucoselösung 5 %, PEG 400 Lösung 30 %) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000058_0001
worin
eine Gruppe
Figure imgf000058_0002
*[N] *[C] *[N] *[C] *[N] *[C] *[N] *[C]
*[N] [C]
Figure imgf000058_0003
oder bedeutet,
Figure imgf000058_0004
*[NJ *[C]
wobei
*[N] für die Anknüpf stelle an den Stickstoff steht,
*[C] für die Anknüpf stelle an den Kohlenstoff steht und
R5 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
M einen Rest Aryl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl oder Pyrrolyl bedeutet, der unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Nitro, Carbamoyl, Hydroxy, Amino, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls durch Alkylamino substituiertem Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkyl, Alkylamino und Alkoxy, wobei
Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Alkoxy, Heterocyclyl oder Heterocyclylcarbonyl substituiert sein können,
R1 einen Rest Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl bedeutet, der unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, gegebenenfalls durch Amino substituiertem Alkyl, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro, Oxo, Carboxyl und Cyano,
R2 einen Rest Aryl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl bedeutet,
der durch Halogen, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl oder Alkylaminosulfonyl substituiert sein kann,
oder
einen Rest -N(R6)C(O)R7, -N(R8)C(O)NR9R10, -N(Rn)S(O)xR]2,
(0)y — N— R13R14 oder -C(O)NR15R16 bedeutet,
wobei
R6, R8, R11, R13 und R15, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten,
wobei
Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino oder
Alkoxy substituiert sein können,
R7, R9, R12, R14 und R16, unabhängig voneinander, Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten,
wobei
Alkyl und Cycloalkyl ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino oder Alkoxy substituiert sein können,
oder R6 und R7, gemeinsam mit der N-C(O)-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann,
R8 und R9, gemeinsam mit der N-C(O)-N(R10)-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R10 Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Cycloalkyl, Alkyl, Alkylamino oder Alkoxy bedeutet,
wobei
Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy,
Alkylamino, Cycloalkylamino, Alkoxy oder Heterocyclyl substituiert sein können,
Rπ und R12, gemeinsam mit der N-S(O)x- Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann,
R13 und R14, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R15 und R16, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei der von R6 und R7; R8 und R9; Rπ und R12; R13 und R14 oder von R15 und R16 gebildete Heterocyclus kein, ein oder zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und unsubstituiert ist oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, Oxo,
Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkyl, Alkylamino und Alkoxy,
wobei Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Alkoxy oder Heterocyclyl substituiert sein können,
x 1 oder 2 bedeutet,
y 0 oder 1 bedeutet,
R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
R4 Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder Alkyl bedeutet,
wobei
Alkyl seinerseits durch Hydroxy, Amino, Alkoxy oder Alkylamino substituiert sein kann,
Y O oder S bedeutet
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1,
worin
A eine Gruppe
Figure imgf000061_0001
] *[C]
bedeutet,
Figure imgf000061_0002
*[N] *[C] *[N] *[C]
wobei
*[N] für die Anknüpf stelle an den Stickstoff steht,
* [C] für die Anknüpf stelle an den Kohlenstoff steht und
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht, M einen Rest Phenyl oder Pyridyl bedeutet, der gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, Amino, Acetyl, Alkyl, Alkylamino oder Alkoxy substituiert ist,
wobei
Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino,
Alkoxy oder Heterocyclyl substituiert sein können,
R1 einen Rest Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrrolyl bedeutet, der unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Aminomethyl, Aminoethyl, Amino, Alkylamino, Hydroxy, Methoxy, Acetyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro und Cyano,
R2 einen Rest Phenyl oder Pyridyl bedeutet,
der durch Fluor, Chlor, Amino oder Alkylamino substituiert sein kann,
oder
einen Rest -N(R6)C(O)R7, -N(R8)C(O)NR9R10, -N(Rπ)S(O)xR12,
(0)y — N— R13RW oder -C(O)NR15R16 bedeutet,
wobei
R6, R7, R8, R9, R", R12, R13, R14, R15 und R16, unabhängig voneinander, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Cyclopropyl oder Cyclopentyl bedeuten,
die ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino substituiert sein können,
oder
R6 und R7, gemeinsam mit der N-C(O)-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann, R8 und R9, gemeinsam mit der N-C(O)-N(R10)-Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R10 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
wobei
Alkyl seinerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Cycloalkylamino,
Alkoxy oder 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann,
Rn und R12, gemeinsam mit der N-S(O)x- Gruppe, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der noch eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann,
R13 und R14, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R15 und R16, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei der von R6 und R7; R8 und R9; Rπ und R12; R13 und R14 oder von R15 und R16 gebildete Heterocyclus gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O und/oder S enthält und unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Amino, Hydroxy, Oxo, Acetyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkyl, Alkylamino und Alkoxy,
wobei
Alkyl, Alkylamino und Alkoxy ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Alkylamino, Alkoxy oder 5- oder 6-gliedriges Hetero- cyclyl substituiert sein können,
x 2 bedeutet,
y 0 bedeutet,
Wasserstoff bedeutet, R4 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
wobei
Alkyl seinerseits durch Hydroxy, Amino, Alkoxy oder Alkylamino substituiert sein kann,
i Y O bedeutet
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2,
worin
eine Gruppe
bedeutet,
Figure imgf000064_0001
wobei
*[N] für die Anknüpfstelle an den Stickstoff steht,
*[C] für die Anknüpf stelle an den Kohlenstoff steht,
M Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methylamino oder Dimethylamino substituiert ist,
wobei
Methyl und Ethyl ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Methylamino, Dimethylamino, Methoxy, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sein können,
R1 Thienyl bedeutet, das einfach durch Chlor, Brom oder Methyl substituiert ist,
R2 einen Rest
Figure imgf000065_0001
oder bedeutet,
Figure imgf000065_0003
Figure imgf000065_0002
wobei
dieser Rest unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Resten, unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe von Amino, Hydroxy, Methoxy, Methylamino und Dimethylamino,
* für die Anknüpfstelle an M steht,
und
R10 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder n-Propyl bedeutet,
wobei
Ethyl und n-Propyl ihrerseits durch Amino, Hydroxy, Methylamino,
Ethylamino, Cyclopropylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sein können,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
Y O bedeutet
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[ A ] Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000066_0001
worin
A, M, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000066_0002
woπn
R1 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und
X1 für Chlor oder Hydroxy steht
oder
[ B ] Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000066_0003
woπn
M, R1, R2, R3, R4 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,
[ B 1 ] mit Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000066_0004
worin V für Alkoxy oder Chlor steht und
X2 für eine Abgangsgruppe steht
oder
[ B2 ] mit Thionylchlorid (SOCl2)
oder
[ B3 ] mit Thionylchlorid (SOCl2) und anschließend mit einem Oxidationsmittel,
oder
[ B4 ] mit N,N'-Thiocarbonyldiimidazol
oder
[ C ] Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000067_0001
worin
M, R1, R2, R3, R4, R5 und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,
[ Cl ] mit einem Kohlensäureäquivalent,
oder
[ C2 ] mit Thionylchlorid (S0C12)
oder
[ C3 ] mit Thionylchlorid (SOCl2) und anschließend mit einem Oxidationsmittel,
oder [ C4 ] mit N,N'-Thiocarbonyldiimidazol
umsetzt und die resultierenden Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
5. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder
Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.
7. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen, unter Verwendung einer antikoagulatorisch wirksamen Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert.
8. Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, dadurch gekennzeichnet, dass eine antikoagulatorisch wirksamen Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zugegeben wird.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 defiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem pharmakologisch unbedenklichen Hilfsstoff.
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