WO2004101493A1 - カルバ糖アミン誘導体の酸付加塩 - Google Patents

カルバ糖アミン誘導体の酸付加塩 Download PDF

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WO2004101493A1
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stirred
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PCT/JP2004/007138
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Inventor
Kiyoshi Suzuki
Masami Iida
Yuji Kaneda
Naoko Kajimoto
Miwa Sawa
Original Assignee
Seikagaku Corporation
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel acid addition salt of a carbasaccharide amine derivative.
  • the sugar dyslipidemia conventional G M 1 cancer Dario Sydow cis, ceramide lactoside libido cis, Morukio B's disease, Krabbe disease, Fabry disease, Gaucher disease, Tay- Sachs disease, Sandhoff disease, such as is known fucosidosis I have. These diseases are the result of mutations of various glycolytic enzymes. Among them, G M1 gangliosidosis, Morquio B disease, ceramide lactosidrividosis, Krabbe disease) is 3-galactosidase, and Gaucher disease is a disease resulting from mutation of ⁇ -dalcosidase and loss of enzyme activity. It is.
  • a carbasaccharide amine derivative As a substance having a potential as a medicament for these diseases, a carbasaccharide amine derivative is known (WO 03/022797).
  • Derivatives of carpasaccharides described in WO 03/022797 have the function of reducing the activity of mutated enzymes or restoring lost activity, but have extremely low water solubility and are used as pharmaceuticals That was not enough. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found an acid addition salt of a specific carbsaccharide amide derivative exhibiting a strong galactosidase inhibitory activity or a ⁇ -dalcosidase inhibitory activity, and this is an excellent aqueous solvent. Thus, the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an acyl group, an aryl group which may have one or more of the following substituents (I) or ( ⁇ ). Or an aralkyl group, or R 1 and R together represent a substituent ( ⁇ )
  • R 8 to R 12 each independently represent an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an acyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • R 1 and R are not both hydrogen atoms at the same time
  • R 3 and R 7 each independently represent a hydroxyl group or a hydroxyl group having a substituent
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or a hydroxyl group or a hydroxyl group having a substituent
  • R 1 and R 2 have the same meanings as in the above (1).
  • R 1 and have the same meanings as in the above (1).
  • a medicament comprising, as an active ingredient, the acid addition salt of a carbasaccharide amine derivative according to any one of (1) to (4).
  • a method for producing an acid addition salt of a carpasaccharide amine derivative which comprises contacting a carbasaccharide amine derivative represented by the following general formula (1) with an acid in an aqueous solvent to form an acid addition salt. .
  • R 8 to R 12 each independently represent an alkyl group, an alkenyl group, an alkyl group, an acyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • R 1 and R 2 are both hydrogen atoms at the same time.
  • R 4 and R 7 each independently represent a hydroxyl group or a hydroxyl group having a substituent
  • R 6 each independently represent a hydrogen atom or a hydroxyl group having a hydroxyl group or a substituent
  • one of R 5 and R 6 is a hydrogen atom
  • the other is hydroxyl or a hydroxyl group having a substituent.
  • the present invention is an acid addition salt of a carbasaccharide amine derivative represented by the above general formula (1) (hereinafter, referred to as “the present substance”).
  • R 1 and are each independently a hydrogen atom, one or more of the following substituents
  • Residues commonly used in the field of organic chemistry to modify functional groups or protect side chains such as alkyl, aryl, or aralkyl, which may have (I) or (II), or R 1 and Represents a substituent ( ⁇ ).
  • R 8 to R 12 are an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an acyl group, an aryl group, Or an aralkyl group.
  • R 1 and R 2 are not simultaneously hydrogen atoms.
  • the alkyl group include a linear or branched alkyl group having from! To 30, preferably from 2 to 23 carbon atoms.
  • the active ingredient is It is preferable that the structure can be an analog of glycosphingolipid.
  • R 1 in the above general formula is particularly preferable. Most preferably, it has a linear alkyl group having 8 to 23 carbon atoms.
  • those having a branch may have a substituent introduced into the alkyl group.
  • the substituent include an alkoxy group, an aryloxy group, an amino group, a hydroxyl group and a silyl group. Is mentioned.
  • a skeleton in which hydrogen bonded to the carbon of an alkyl group such as alkyl glycerol is replaced with a hydroxyl group and further, for example, an alkyl group having a straight chain (which may be a branched alkyl group) is an ether bond. (See the following formula (2)), etc. (in the following structural formula, ra independently represents an integer of 0 to 30).
  • the alkenyl group and the alkynyl group preferably have 1 to 30, preferably 2 to 23 carbon atoms, and may have a plurality of double bonds and triple bonds between carbon atoms.
  • the above-mentioned acyl group may be any group as long as it is generally a group represented by —CO—R, but has a carbon number of 1 to 30, preferably 2 to 23 in the entire acyl group.
  • R is a group selected from the above-described alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group and aralkyl group described below.
  • the aryl group may be an aryl group having 6 to 22 carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms.
  • an aromatic hydrocarbon residue such as a phenyl group or a naphthyl group, or an aromatic hydrocarbon residue in which a substituent such as an alkyl group or an acyl group is substituted with a hydrogen atom of an aromatic ring.
  • a substituent such as an alkyl group or an acyl group is substituted with a hydrogen atom of an aromatic ring.
  • a tolyl group for example, a tolyl group.
  • the aralkyl group is a group having a general structure of Ar-(C) n -in which a hydrogen atom of an alkyl group is substituted by an aryl group, wherein n is preferably 1 to 30, and more preferably 2 to 23.
  • Examples of such an aralkyl group include a benzyl group, a phenethyl group, and a -methylbenzyl group.
  • alkyl group, alkenyl group, alkyl group, acyl group, aryl group or aralkyl group which may have (I) or ( ⁇ ) having the above substituents include the following compounds (A) to (D):
  • Examples of the compound having a substituent ( ⁇ ) in which R 1 and R 2 are combined include the following compounds.
  • R 13 to R 15 represent a hydrogen atom, an alkyl group having 0 to 30 carbon atoms, an alkenyl group, an alkynyl group, an acyl group, an aryl group, or an aralkyl group.
  • R and R are a hydroxyl group or a hydroxyl group having a substituent, a hydroxyl group is particularly preferable.
  • R 5 and R 6 when one of R 5 and R 6 is a hydroxyl group or a hydroxyl group having a substituent, the other represents a hydrogen atom. Neither is a hydroxyl group or a hydroxyl group having a substituent at the same time.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydroxyl group having a substituent, a hydroxyl group is particularly preferred.
  • the substituent of the hydroxyl group includes an aralkyl group (benzyl group, phenyl group, ⁇ -methylbenzyl group, etc.), a silyl group (trimethinolesilinole group, triethylsilyl group, triisopropylsilyl (TIPS)) Group, t-butyldiphenylsilyl
  • TDPS t-butyldimethylsilyl
  • alkanoyl acetyl, butyryl, etc.
  • aroyl benzoyl, toluoyl, naphthoyl, etc.
  • alkoxyalkyl methyl
  • a single substituent such as a methoxymethyl (MOM) group, an aralkyloxyalkyl group (a benzyloxymethyl (B0M) group, etc.) or an alkylidene group (methylidene group, Examples thereof include an ethylidene group), an isopropylidene group, and an aralkylidene group (eg, a benzylidene group).
  • the MOM group is particularly preferable from the viewpoints of stability, ease of handling and elimination.
  • the substance of the present invention is an acid addition salt of the compound represented by the above general formula (1).
  • acid addition salts include, for example, inorganic acids (sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrohalic acid)
  • the substance of the present invention is a carohydrate salt with an acid of a compound represented by the general formula (1), which is a kind of pseudo sugar
  • the carbon number of the compound in the present specification is as follows according to the example of hexose. Described by the method shown in the general formula (3).
  • the substance of the present invention is a salt of a substance having a high inhibitory activity on galactosidase or j3-dalcosidase derived from mammals, especially humans, it inhibits these enzymes particularly in vitro or in vivo (cells, tissues, etc.). And a drug based on such an enzyme inhibitory action or a drug for treating (treating or preventing) a disorder of glycolipid metabolism.
  • the substance of the present invention when used as a medicine, has a much higher solubility in water-soluble solvents such as water than known free-type substances, so that the blood concentration can be increased and the dosage can be reduced. It is thought that it can be used, and various formulations can be easily prepared.
  • the substance of the present invention can also be used for studying the pathology of diseases caused by mutations in galactosidase or ⁇ -dalcosidase.
  • the inhibitory activity against j3 -galactosidase is as follows: ⁇ In a solution in which galatatosidase and a substrate are present,-Inhibiting activity in respect to dalcosidase is in a solution in which dalcosidase and a substrate are present The inhibitory activity can be calculated by comparing with the case where the substance of the present invention is not added.
  • the substance of the present invention, the mammalian j3 - Garatatoshidaze or beta - relative activity Darukoshidaze is preferably in that salts of a substance having a 50% inhibitory concentration of less than 1 mol / 1 (IC 5 0 ), in particular IC 5. Is preferably less than 0.5 ⁇ mol / 1.
  • the substance of the present invention is a compound represented by the general formula (1) obtained by the method described in International Publication WO 03/022797 or the synthesis route of FIG. 1 (for example, a compound represented by the general formula (1) 1A-2 or (1 ) 1B-2) in an aqueous solvent, for example, by reacting with 1 to 6 raol / 1 of the above exemplified acid (eg, hydrochloric acid, acetic acid, etc.). After the above reaction, it is preferably azeotroped with an organic solvent (eg, ethanol and toluene), The W residue can be obtained by dissolving in water and freeze-drying.
  • an organic solvent eg, ethanol and toluene
  • the medicament of the present invention may contain other components as long as it contains an effective amount of the substance of the present invention.
  • the present medicament can be produced, for example, by combining the substance of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier is not particularly limited, but includes, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, flavoring agents, diluents, surfactants, and solvents for injections which are usually used in pharmaceuticals. And the like.
  • the dosage form of the medicament of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Specifically, tablets, pills, suspensions, emulsions, capsenoles, liquids, syrups, suppositories, injections , Granules, powders, lipolating agents, inhalable powders and the like.
  • the medicament of the present invention can be orally or parenterally administered to mammals including humans.
  • the timing of administration is not particularly limited, and the timing of administration can be appropriately selected according to the method of treating the target disease.
  • the administration form is preferably determined according to the preparation form, the age and sex of the patient, other conditions, the degree of symptoms of the patient, and the like.
  • the dose of the medicament of the present invention should be individually set according to the type of active ingredient, specific activity, the type and condition of the animal to be administered, the type of living tissue to be administered, its condition, and the like. Yes, but not particularly limited, it is generally possible to administer about 0.1 ⁇ g to 100 mg as an acid addition salt of the compound represented by the general formula (1) per day.
  • the concentration of the active ingredient in the medicament of the present invention is appropriately selected depending on the usage, age and sex of the patient, degree of the disease, other conditions, and the like.
  • the concentration of the medicament of the present invention as an active ingredient is preferably 0.001 to 5% (W / V).
  • the medicament of the present invention when used as a liquid preparation for oral administration, it is preferably 0.01% (W / V) or more, and 0.03% to 0.2%.
  • (W / V) is most preferable. In the case of injection for intramuscular or intravenous injection, it is preferably at least 0.01% (W / V), most preferably at least 0.03% ( ⁇ / V).
  • the substance of the present invention has a specific and strong inhibitory activity against normal monogalactosidase or 3-gnorecosidase derived from a baby animal, and also has the activity of these enzymes reduced or lost in vivo.
  • ⁇ -galacto It can be used for excellent treatment or prevention of glycolipid metabolism disorders based on mutations in the gene for the sidase or ⁇ -dalcosidase.
  • FIG. 1 is a diagram showing a scheme for synthesizing the substance of the present invention.
  • MOM represents a methoxymethyl group
  • B0C represents a t-butoxycarpoyl group
  • Ac represents an acetyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • MS represents methanesulfonic acid.
  • FIG. 2 is a graph showing neutral j3-galactosidase inhibitory activity of substances A-2 to 7 of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram showing the neutralization) -galatatosidase inhibitory activity of the substances B-2 to 7 of the present invention.
  • FIG. 4 is a diagram showing the acid-galactosidase inhibitory activity of the substances A-2 to 7 of the present invention.
  • FIG. 5 is a graph showing the neutral i3-darcosidase inhibitory activity of substances A-2 to 7 of the present invention.
  • FIG. 6 is a graph showing the neutral j3-dalcosidase inhibitory activity of the substances B-2 to 7 of the present invention.
  • A- 2 of 1 H - is a diagram showing a chart of employment R. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • a starting material (Methyl -'- D-glucopyranoside, manufactured by Sigma) (10 g, 51.493 mmol) was dissolved in dimethylformamide (150 mL), and then imidazole (3.856 g,
  • benzaldehyde dodimethinoreacetanol (36.3 mL, dimethylformamide solution of compound 14 (37.48 g, 186 ramol) was added (700 mL).
  • the solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate, washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and the obtained organic layer was dried over magnesium sulfate. Distilled off.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was stirred.
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, and then washed with magnesium sulfate. After drying with a steam, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the reaction solution was diluted with getyl ether, saturated aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was stirred.
  • the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure to remove the solvent. I left.
  • the compound 29-6 (111.6 mg, 71.5%) was obtained.
  • Compound 25-5 (15. Orag, 0.0404 mmol) was suspended in 10 mL of water, mixed with 0.5 mL of concentrated hydrochloric acid, and stirred for 1 hour. Thereafter, the mixture was evaporated at 50 ° C, and ethanol and toluene were added and azeotroped three times. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • Compound 25-7 (13.5 mg, 0.0279 ol) was suspended in lOraL of water, mixed with 0.5 mL of concentrated hydrochloric acid, and stirred for 1 hour. Thereafter, the mixture was evaporated at 50 ° C, and ethanol and toluene were added and azeotroped three times. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • Compound 30-1 (15 rag, 0.0649 mraol) was turbidized in 10 mL of water, and then mixed with 0.5 mL of concentrated hydrochloric acid and stirred for 1 hour. Thereafter, the mixture was evaporated at 50 ° C, and ethanol and toluene were added and azeotroped three times. The residue is dissolved in water, lyophilized, and the substance B—1
  • Compound 30-2 (22.4 mg, 0.0780raraol) was suspended in 8 raL of water, mixed with 1.0 ml of concentrated hydrochloric acid, and stirred for 1 hour. Then 50. After evaporating with C, ethanol and toluene were added and azeotroped three times. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • Compound 30-4 (15 mg, 0.0437 ol) was suspended in 10 mL of water, mixed with 0.5 raL of concentrated hydrochloric acid, and stirred for 1 hour. Thereafter, the mixture was evaporated at 50 ° C, and ethanol and toluene were added and azeotroped three times. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • Compound 30-5 (15 mg, 0.0404 ol) was suspended in 10 mL of water, mixed with 0.5 mL of concentrated hydrochloric acid, and stirred for 1 hour. Thereafter, the mixture was evaporated at 50 ° C, and ethanol and toluene were added and azeotroped three times. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • Compound 30-6 (15 rag, 0.0351 mmol) was suspended in 10 mL of water, mixed with 0.5 mL of concentrated hydrochloric acid, and stirred for 1 hour. Thereafter, the mixture was evaporated at 50 ° C, and ethanol and toluene were added and azeotroped three times. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • Compound 30-7 (I5 mg, 0.0310 mmol) was suspended in 10 mL of water, mixed with 0.5 mL of concentrated hydrochloric acid, and stirred for 1 hour. Thereafter, the mixture was evaporated at 50 ° C, and ethanol and toluene were added and azeotroped three times. The residue is dissolved in water and freeze-dried.
  • PH7.3 bovine liver-derived i3-D-galactosidase
  • FIG. 2 shows the results for the substances A-2 to 7 of the present invention
  • FIG. 3 shows the results for B-2 to 7.
  • IC 5 value was calculated from the inhibition curve, which was the concentration of the inventive substance that decreased the concentration of 4-methylumberifuron when each inventive substance was not added.
  • the substance of the present invention dissolved in water for injection, to which DMS0 had been added and dissolved if necessary.
  • 25 ⁇ L of 0.2 ⁇ acetate buffer ( ⁇ 4.4) of bovine testis-derived ⁇ -D-galactosidase manufactured by Sigma
  • 4-methyldumberipheryl- ⁇ -D-galactoate was used as a fluorescent substrate.
  • FIG. 5 shows the results of substances A-2 to 7 of the present invention
  • FIG. 6 shows the results of substances B-2 to 7.
  • the 50% inhibitory concentration (IC 5 value) was calculated from the inhibition curve, which was the concentration of the inventive substance at which the 4-methylmberberry ferone concentration without addition of each inventive substance was reduced by 50%. Table 5 shows the results.
  • novel acid addition salt of a carbasaccharide amine derivative having an inhibitory activity on galactosidase or] 3-dalcosidase and having improved power, solubility and solubility can be used for excellent treatment or prevention of glycolipid metabolism disorders based on the J3-galactosidase or ⁇ -dalcosidase gene.

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Description

カルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩
技術分野
本発明は新規カルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩に関する。 京技^
糖脂質代謝異常症としては、 従来 GM 1ガンダリオシドーシス、 セラミドラクト シドリビドーシス、 モルキォ B病、 Krabbe病、 Fabry病、 Gaucher病、 Tay- Sachs病、 Sandhoff病、 フコシドーシスなどが知られている。 これらの疾病は各種の糖分解 酵素が変異を起こした結果生じる疾病である。 その中でも GM 1ガングリオシドー シス、 モルキォ B病、 セラミドラクトシドリビドーシス、 Krabbe病は )3 -ガラクト シダーゼが、 また、 Gaucher病は β一ダルコシダーゼが変異して酵素活性を失つ た結果生ずる疾病である。 これらの疾病に対する医薬となりうる可能性を有する 物質としてカルバ糖ァミンの誘導体が知られている （国際公開 W0 03/022797号） 。 国際公開 W0 03/022797号に記載されたカルパ糖ァミンの誘導体は、 変異酵素の 低下又は失われた活性を回復させる働きを有しているが、 その水溶解性が極めて 低く、 医薬として使用するためには十分とは言えなかった。 発明の開示
本発明者は上記課題を解決するために鋭意検討した結果、 強い ガラクトシ ダーゼ阻害活性又は β -ダルコシダーゼ阻害活性を示す特定のカルバ糖ァミン誘 導体の酸付加塩を発見し、 これが優れた水性溶媒への溶解性を有していることを 見い出して本発明を完成した。
すなわち、 本発明は以下の通りである。
( 1 ) 下記一般式 （1 ) で表される力ルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩。
Figure imgf000004_0001
式中、 R1及び R2はそれぞれ独立に水素原子、 1または 2以上の下記置換基 ( I ) もしくは （Π ) を有することもあるアルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル基、 ァシル基、 ァリール基又はァラルキル基を示すか、 あるいは、 R1及ぴ と が併さって置換基 （ΠΙ) を示し
、
Figure imgf000004_0002
( I ) ( Π ) (m)
(R8〜R12はそれぞれ独立にアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァシル基、 ァリール基、 又はァラルキル基を示す。 ） ただし、 R1及び は双方が同時に水素 原子であることはなく、 R3、 及び R7はそれぞれ独立にヒドロキシル基又は 置換基を有するヒドロキシル基を示し、 R5及び R6は、 それぞれ独立に水素原子、 またはヒドロキシル基もしくは置換基を有するヒドロキシル基を示し、 ただし、 R5及び R6は、 一方が水素原子であるとき、 他方はヒドロキシル基又は置換基を有 するヒドロキシル基である。
( 2 ) 下記一般式 （1 ) 一 A— 2で表されるカルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩。
Figure imgf000004_0003
式中、 R1及ぴ R2は上記 (1) と同義である。
(3) 下記一般式 （1) —B— 2で表されるカルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩。
Figure imgf000005_0001
式中、 R1及び は上記 （1) と同義である。
(4) 塩酸塩又は硫酸塩であることを特徴とする （1) 〜 （3) のいずれかに記 载のカルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩。
(5) (1) 〜 （4) のいずれか 1項に記載のカルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩 を有効成分として含有する医薬。
(6) 糖脂質代謝異常症の予防剤または治療剤である、 （5) 記載の医薬。
(7) 下記一般式 （1) で表されるカルバ糖ァミン誘導体を水性溶媒中で酸と接 触させて酸付加塩とすることを特徴とするカルパ糖ァミン誘導体の酸付加塩の製 造方法。
Figure imgf000005_0002
式中、 R1及び はそれぞれ独立に水素原子、 1または 2以上の下記置換基 (I) もしくは （Π) を有することもあるアルキル基、 アルケニル基、 アルキニ ル基、 ァシル基、 ァリール基又はァラルキル基を示すか、 あるいは、 R1及ぴ R2と が併さって Off) の置換基を示し、 、
Figure imgf000006_0001
( i ) (n) (m)
(R8~R12はそれぞれ独立にアルキル基、 アルケニル基、 アルキ-ル基、 ァシル基、 ァリール基、 又はァラルキル基を示す。 ) ただし、 R1及ぴ R2は双方が同時に水素 原子であることはなく、 、 R4及び R7はそれぞれ独立にヒドロキシル基又は 置換基を有するヒドロキシル基を示し、 及び R6は、 それぞれ独立に水素原子又 はヒドロキシル基もしくは置換基を有するヒドロキシル基を示し、 ただし、 R5及 び R6は、 一方が水素原子であるとき、 他方はヒドロキシル、 または置換基を有す るヒドロキシル基である。 以下、 発明の実施の形態により、 本発明をより詳細に説明する。
本発明は、 上記一般式 （1 ) により表されるカルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩 (以下、 「本焭明物質」 という。 ） である。
ここで、 R1及び はそれぞれ独立に水素原子、 1又は 2以上の下記置換基
( I ) もしくは （Π ) を有することもあるアルキル基、 ァリール基、 又はァラル キル基等の、 有機化学分野において官能基の修飾や側鎖の保護に通常用いられる 残基、 あるいは R1及び と が併さ っ て置換基 （ΙΠ) を示す。 難8
、NR9
Figure imgf000006_0002
( I ) ( Π ) (in)
(R8〜R12はアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァシル基、 ァリール基、 又はァラルキル基を示す。 ) 、 R1及び R2が同時に水素原子であることはない。 上記アルキル基としては例えば炭素数;!〜 30、 好ましくは 2〜23の直鎖又は分枝 を有するアルキル基が挙げられる。 特に本宪明物質を有効成分として含有する医 薬 （以下、 「本発明医薬」 という。 ） をスフインゴ糖脂質の代謝系の異常によつ て生じる疾病へ適用する場合には、 その有効成分の構造はスフインゴ糖脂質のァ ナログとなりうる方が好ましい。 すなわち生体内に主に存在するスフインゴ糖月旨 質のアナログ （スフインゴ糖脂質と類似した構造を有しスフィンゴ糖脂質と類似 又は拮抗な働きをする物質） としては、 上記一般式中 R1は特に炭素数 8〜23の直 鎖のアルキル基を有することが最も好ましい。
上記アルキル基のうち、 分枝を有するものとしては、 アルキル基に置換基が導 入されていてもよく、 この置換基としては、 例えばアルコキシ基、 ァリールォキ シ基、 アミノ基、 水酸基又はシリル基などが挙げられる。 一般にアルキルグリセ ロールのようなアルキル基の炭素に結合した水素がヒドロキシル基で置換した骨 格に、 更に例えば直鎖を有するアルキル基 （分枝を有するアルキル基であっても かまわない) がエーテル結合で結合した構造 （下記式 （2 ) 参照） 等を有してい ても良い （下記構造式中 raはそれぞれ独立に 0〜30の整数を示す） 。
Figure imgf000007_0001
上記アルケニル基及びアルキニル基は、 炭素数 1~30、 好ましくは 2〜23である ことが好ましく、 炭素原子同士の二重結合、 三重結合を複数有していてもよい。 上記ァシル基とは、 一般に- CO- Rで表される基であればレ、ずれでもよいが、 ァシ ル基全体で炭素数は 1〜30、 好ましくは 2〜23である。 尚、 上記一般式において R は上述したアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 後述のァリール基、 ァラ ルキル基から選択される 、ずれかの基である。
また、 上記ァリール基としては、 炭素数 6 ~ 2 2、 好ましくは 6〜 1 4のァリ ール基が挙げられ、 例えばフエニル基、 ナフチル基等の芳香族炭化水素残基又は、 更にアルキル基やァシル基等の置換基が芳香環の水素原子に置換している芳香族 炭化水素残基 （例えばトリル基等） が例示される。
上記ァラルキル基とはアルキル基の水素原子がァリール基で置換した Ar - (C ) n -を一般構造とする基であり、 前記 nは 1〜30が好ましく、 2〜23がより好ま しい。 このようなァラルキル基としては、 例えばべンジル基、 フエネチル基、 -メチルベンジル基等が例示される。
上記置換基を有する （I ) 又は （Π ) を有することもあるアルキル基、 ァルケ ニル基、 アルキ-ル基、 ァシル基、 ァリール基もしくはァラルキル基としては下 記 （A) 〜 （D) の化合物が挙げられ、 R1及び R2とが併さった置換基 （ΠΙ) を有 する化合物としては、 例えば、 下記の化合物が挙げられる。
Figure imgf000008_0001
(D)
Figure imgf000008_0002
(式中、 R13〜R15は、 水素原子、 炭素数 0〜 3 0のアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァシル基、 ァリール基、 又はァラルキル基を示す。 ）
R 及ぴ が ヒドロキシ^ "基又は置換基を有するヒ ドロキシル基である 場合、 特にヒドロキシル基が好ましい。
ただし、 R5及び R6は、 一方がヒドロキシル基又は置換基を有するヒドロキシ ル基であるとき、 他方は水素原子を示す。 双方が同時にヒドロキシル基又は置換 基を有するヒドロキシル基であることはない。 また、 R5及び R6がそれぞれ独立 に水素原子、 ヒドロキシル基又は置換基を有するヒドロキシル基である場合、 特 にヒ ドロキシル基が好ましい。
ここで、 ヒドロキシル基の置換基とは、 ァラルキル基 （ベンジル基、 フエネチ ル基、 α -メチルベンジル基等） 、 シリル基 （トリメチノレシリノレ基、 トリェチル シリル基、 トリイソプロビルシリル （TIPS) 基、 t -プチルジフェニルシリル
(TBDPS) 基、 t-プチルジメチルシリル （TBDMS) 基等） 、 アルカノィル基 （ァセ チル基、 ブチリル基等） 、 ァロイル基 （ベンゾィル基、 トルオイル基、 ナフトイ ル基等） 、 アルコキシアルキル基 （メ トキシメチル （MOM) 基等） 、 ァラルキル ォキシアルキル基 （ベンジルォキシメチル （B0M) 基等） 等単独の置換基又は 〜 のうちの 2個が一緒になつて置換基を形成するアルキリデン基 （メチリデン 基、 ェチリデン基） 、 イソプロピリデン基、 ァラルキリデン基 （ベンジリデン基 等） 等が例示されるが、 その中では特に MOM基が、 安定性、 取り扱い及び脱離の 容易性の観点から好ましい。
上記一般式 （1 ) により表されるカルバ糖ァミン誘導体において、 、 、 R6 及ぴ R7がそれぞれヒドロキシル基で R5が水素原子の場合、 下記一般式 （1 ) 一 A 一 2で表すことができる （図 1中、 化合物 2 5— 1〜 2 5— 7に相当） 。
Figure imgf000009_0001
また、 上記一般式 （1 ) により表されるカルバ糖ァミン誘導体において、 R3 R\ R5及び R7がそれぞれヒドロキシル基で、 R6が水素原子である場合、 下記一般 式 （1 ) 一 B— 2で表すことができる （図 1中、 化合物 3 0— 1〜3 0— 7に相 当） 。
Figure imgf000010_0001
本発明物質は上記一般式 （1 ) で示される化合物の酸付加塩であるが、 かかる 酸付加塩の例としては、 例えば無機酸 （硫酸、 硝酸、 燐酸、 ハロゲン化水素酸
(塩酸、 次亜塩素酸、 臭化水素酸など） ） 及び有機酸 （酢酸、 プロパン酸、 ヒド ロキシ酢酸、 2-ヒドロキシプロパン酸、 2-ォキソプロパン酸、 エタンジオン酸、 プロパンジオン酸、 ブタンジオン酸、 （Z) -ブタンジオン酸、 （E) -- 2-ブタンジォ ン酸、 2-ヒドロキシプタンジオン酸、 2, 3 -ジヒドロキシプタンジオン酸、 2-ヒド 口キシ- 1, 2, 3-プロパントリカノレポン酸、 メタンスノレホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 4-メチルベンゼンスルホン酸、 トルエンスノレホン酸、 シク 口へキサンスルファミン酸、 2-ヒ ドロキシ安息香酸、 4 -ァミノ- 2 -ヒドロキシ安 息香酸、 蓚酸、 マレイン酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マンデル酸、 酒石 酸、 リンゴ酸、 ァスコルビン酸、 クェン酸、 乳酸、 酪酸、 サリチル酸、 ニコチン 酸など） 等の酸との塩が例示される。 これらの中でも無機酸塩が好ましく、 特に 塩酸塩又は硫酸塩が好ましい。
なお、 本発明物質は擬似糖の 1種である一般式 （1 ) で示される化合物の酸付 カロ塩であるため、 本明細書中における該化合物の炭素番号は、 へキソースの例に 従って下記一般式 （3 ) に示す方法によって記載する。
Figure imgf000010_0002
3 また、 一般式 （1 ) 中、 NR1 !?2で示される置換アミノ基は擬似糖である本亮明 物質をへキソースと仮定した場合 （上記一般式 （3 ) 中、 1位と 5位の炭素に結 合した 5aで示される炭素をへキソースの六員環の酸素と仮定した場合） に 1位に 結合した置換アミノ基 （NR 2 ) が六員環に対して上側にあるものを 型、 反対 側にあるものを α型とし、 本発明物質は 型であることが好ましい。
本発明物質は、 哺乳動物、 特にヒト由来の ガラクトシダーゼ又は j3 -ダルコ シダーゼに対する阻害活性が高い物質の塩であるため、 特に in vitro又は in vivo (細胞、 組織など） においてこれらの酵素を阻害するための試薬及びこのよ うな酵素阻害作用に基づく医薬又は糖脂質代謝異常症を処置 （治療又は予防） す るための医薬として使用することが可能である。 特に医薬として使用する際には、 本発明物質は公知の遊離型の物質よりも極めて水等の水溶性溶媒に対する溶解性 が高いため、 血中濃度を高めることができ、 投与量の低減につなげることができ ると考えられ、 また様々な製剤化が容易となる。 さらに、 本発明物質は ガラ クトシダーゼ又は β -ダルコシダーゼの変異によって惹起される疾病の病態研究 などにも使用することができる。
なお、 j3 -ガラクトシダーゼに対する阻害活性は、 〜ガラタトシダーゼと基質 が存在する溶液中に、 -ダルコシダーゼに対する阻害活性は、 ダルコシダー ゼと基質が存在する溶液中に、 それぞれ本発明物質を添加し、 酵素活性を本発明 物質無添加の場合と比較することで、 その阻害活性を算出することが可能である。 本発明物質は、 哺乳動物の j3 -ガラタトシダーゼ又は β -ダルコシダーゼの活性 に対し、 1 mol/1未満の 50%阻害濃度 （IC5 0 ) を有している物質の塩であること が好ましく、 特に IC5。は 0. 5 μ mol/1未満であることが好ましい。
また、 本発明物質は、 国際公開 W0 03/022797号に記載の方法または図 1の合成 ルートにより得られる一般式 （1 ) で示される化合物 （例えば一般式 （1 ) 一 A —2又は （1 ) 一 B— 2 ) を、 水性溶媒中で、 例えば 1〜6 raol/1の前記例示の酸 (例えば塩酸、 酢酸など） と反応させることによって合成することができる。 上 記反応後、 好ましくは有機溶媒 （例えば、 エタノール及びトルエン） と共沸し、 W 残渣を水に溶解して凍結乾燥する方法により得ることができる。
本発明医薬は、 本発明物質を有効量含むものであれば、 他の成分を含んでいて もよい。 本努明医薬は、 例えば、 本発明物質を製剤学的に許容される担体と組み 合わせて製造することができる。 担体としては特に制限されないが、 例えば、 医 薬に通常使用される賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 安定剤、 矯味矯臭剤、 希 釈剤、 界面活性剤、 注射剤用溶剤等の担体が挙げられる。
本発明医薬の剤型は特に限定されず、 治療目的に応じて適宜選択でき、 具体的 には、 錠剤、 丸剤、 懸濁剤、 乳剤、 カプセノレ剤、 液剤、 シロップ剤、 坐剤、 注射 剤、 顆粒剤、 散剤、 リポ化剤、 吸入散剤等を例示できる。
本発明医薬は、 経口的又は非経口的にヒトを含む哺乳動物に投与することがで きる。 投与時期は特に限定されず、 対象となる疾患の治療方法に従って、 適宜投 与時期を選択することが可能である。 また、 投与形態は製剤形態、 患者の年齢、 性別、 その他の条件、 患者の症状の程度等に応じて決定されることが好ましい。 本発明医薬の投与量は、 有効成分の種類、 比活性、 投与される動物の種類や症状 等、 投与対象となる生体組織の種類やその状態等によつて個別的に設定されるべ きものであり、 特に限定されないが、 一般的には一日あたり一般式 （1 ) で示さ れる化合物の酸付加塩として、 0 . 1 μ g〜l 0 0 O m g程度を投与すること力 S できる。
本発明医薬中における有効成分の濃度は、 用法、 患者の年齢、 性別、 疾患の程 度、 その他の条件等により適宜選択される。 通常有効成分としての本 明医薬の 濃度は、 0. 001〜5% (W/V) とするのが好ましい。 例えば、 本発明医薬を経口投与 用の液剤とする場合には、 0. 01% (W/V) 以上とするのが好ましく、 0. 03%〜0. 2%
(W/V) とするのが最も好ましい。 また、 筋注又は静注用の注射剤とする場合に は 0. 01% (W/V) 以上とするのが好ましく、 0. 03% (Ψ/V) 以上とするのが最も好ま しい。
本発明物質は、 喃乳動物由来の正常な 一ガラクトシダーゼ又は 3—グノレコシ ダーゼに対して特異的、 かつ、 強い阻害活性を有するとともに、 生体内で低下も しくは失われたこれらの酵素の活性を回復する作用を有するため、 β—ガラクト シダーゼ又は β一ダルコシダーゼ遺伝子変異に基づく糖脂質代謝異常症の優れた 治療または予防に使用することができる。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明物質を合成するスキームを示す図である。 図中、 MOMはメトキ シメチル基、 B0Cは t-プトキシカルポエル基、 Acはァセチル基、 Phはフエ-ル基、 MSはメタンスルホン酸を表す。
図 2は、 本発明物質 A— 2〜7の中性 j3—ガラクトシダーゼ阻害活性を示す図 である。
図 3は、 本発明物質 B— 2〜 7の中性 )3—ガラタトシダーゼ阻害活性を示す図 である。
図 4は、 本発明物質 A— 2〜 7の酸性 —ガラク 卜シダーゼ阻害活性を示す図 である。
図 5は、 本発明物質 A— 2〜 7の中性 i3—ダルコシダーゼ阻害活性を示す図で ある。
図 6は、 本発明物質 B— 2 ~ 7の中性 j3—ダルコシダーゼ阻害活性を示す図で ある。
図 7は、 2 5— 2及び本発明物質 A— 2の1 H -雇 Rのチャートを示す図である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例により具体的に説明する。
く 1〉化合物の合成
( 1 ) 化合物 1の合成
出発原料 （Methyl- '- D-glucopyranoside、 シグマ社製） (10g, 51. 493mmol)を ジメチルホルムアミド（150mL)に溶解し、 次にィミダゾール (3. 856g，
56. 642mmol)を加えた。 その後 0°Cに冷却し、 ί-ブチルジメチルシリルク口リ ド (8. 536g, 56. 642mraol)を加えアルゴン雰囲気下で 1. 5時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 化合物 1を定量的に得た。 TLC ： Rf= 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール =4:1)
¾-腿 (500MHz, CDC13)
=3.778 (dd, 1H), 3.730 (dd, 1H), 3.647 (t, 1H) , 3.512-3.481 (m, 1H) , 3. 38-3.402 (m, 2H), 3.324 (s， 3H)
(2) 化合物 2の合成
化合物 1 (51.493mmol)を 1, 2-ジク口ロェタン（50mL)に溶解し^ジィソプロピル ェチルァミン（53.824mL, 308.994瞧 ol)を加えた。 次に 60°C、 アルゴン雰囲気下 でクロロメチルメチルエーテル（14.08mL， 185.396醒 ol)を滴下し、 1.5時間撹拌 した。 反応終了後、 溶媒を留去し酢酸ェチルで希釈して、 水 '飽和食塩水で順次 洗浄した。 溶媒留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルェ ン：酢酸ェチル =10:0〜7:3)にて精製し、 化合物 2を 19.971 g(88%)得た。
TLC ： Rf = 0.43 (トルエン：酢酸ェチル =1:1)
δ= .822-4.682 (m， 7H) , 3.882 (t, 1H)， 3.854 (dd, 1H)， 3.751 (dd, 1H), 3.582-3.549 (ra, 1H), 3.480-3. 33 (m, 2H), 3.396 (s, 3H), 3.391 (s, 3H) , 3.380 (s, 3H) , 3.376 (s, 3H)
(3) 化合物 3の合成
化合物 2 (19.971g, 45.327mraol)をテトラヒドロフラン （THF) (30mL)に溶解し、 次に 1M-テトラプチルァンモニゥムフルォリド /テトラヒドロフラン（58.925mL， 58.925mmol)を滴下した。 室温、 アルゴン雰囲気下にて 40分撹拌した。 反応終了 後、 溶媒を留去した後に酢酸ェチルで希釈して、 水'飽和食塩水で順次洗浄した。 溶媒留去した残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチ ル = 1： 1〜3： 7)にて精製し、 化合物 3を 13.298g (90%)得た。
TLC ： Rf = 0.45 (トルエン：酢酸ェチル =2:1)
¾ - NMR (500MHz, CDC13)
c =4.930 (d, 1H, Jge~6.4, ¾0¾-) , 4.843 (d, 1H, /gem=6.4, CH30(¾―)， 4.833 (d, 1H， 7^=3.4, H - 1)， 4.782 (d, 1H， Jgm=6.4, ¾0¾-), 4.774 (d， 1H， Jgera=6.8, CH30(¾ -）， 4.714 ( 1H, /gem=6.8, CH30(¾ -）， 4.706 (d, 1H, Jgem=6.4, CH30 - ) , 3.942 (t, 1H， =9.3, H-4 or3) , 3.897 (ddd, 1H, ゾ 6B一
Figure imgf000015_0001
gem=12.7, H-6A) , 3.640 (ddd, 1H, ふ 6A=2.2， /5.6B=3.3, 5— 4=10.1, H - 5)， 3.581 (dd, 1H, ゾ =8.9, J=9.9, H - 3 or4)， 3.524 (dd, 1H， J%^Z.8, ふ 3=9.6, H-2), 3. 46, 3. 15, 3.412， 3.400 (s, 3H, CH30C¾-) X , 2.646 (dd, 1H， 0H一
Figure imgf000015_0002
(4) 化合物 4の合成
化合物 3 (13.298g， 40.746mmol)をピリジン（45raL)に溶解し、 トリフエニルホ スフイン（n,101g， 65. l98ramol)を加えた。 次に ^ョードスクシイミ ド（14608g, 65.198腿 ol)を徐々に加え、 室温.アルゴン雰囲気下で 4時間撹拌した。 反応終了 後、 メタノール (30mL)を加えて反応を止め、 溶媒を留去した。 この残渣を酢酸ェ チルで希釈し、 飽和重曹水'飽和禽塩水で順次洗浄した。 溶媒を留去した残渣を シリカゲルカラムク口マトグラフィー（トルエン：酢酸ェチノレ ==7:3)にて精製し、 化合物 4を 14.650g (82%)得た。
TLC ： Rf = 0.37 (トノレェン：酢酸ェチル =3:1)
-賺 (500MHz, CDC13)
S= .922 (d, 1H, /gem=6.6, CH30 -) , 4.842 (d, 1H， ん 2=3.7, H— 1)， 4.824 (d， 1H, Jge=6.1, 0Η30¾-) , 4.776 (d, 1H, /gem=6.8, 0Η30¾-) , 4.775 (d, 1H, 7gem=5.9, CH30(¾―)， 4.742(d, 1H, Jse=Q.6, CH30C¾— ) , 4.710 (d, 1H， 7gem=6.8, C 0C¾ -）， 3.930 (dd, 1H， =9.0， 9.8， H - 3)， 3.621 (dd, 1H， Jm.5=2.6, Jse=l .6, H-6B) , 3.516 (dd, 1H, /2—产3.5， /2_3=9.9, H-2), 3.506 (m, 1H, H— 5), 3.485, 3. 28, 3.407， 3.398 (s， 3H， CH30CH2-) X4, 3.311-3.355 (ddX2, 2H, H - 4, H-6A)
(5) 化合物 5の合成
化合物 4 (3.998g, 9.165mmol)をトルエン（12mL)に溶解し、 画 (6.853raL, 45.825mmol)を加え、 50。C · アルゴン雰囲気下で 17時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェ チル =7 :3)にて精製し、 化合物 5を 1.638g(58%)得た。
TLC ： Rf - 0.54 (トルエン：メタノール =20:1) ¾ -顧 R (500MHz, CDC13)
=4.885 (d, 1H, —2=3.4， H-l), 4.840 (m, 5H) , 4.780 (d， 1H, J=6.6) , 4.734 (d X2, 2H〉, 4.030 (dt, 1H, J=2.0, ^=9.3) , 3.930 (t, 1H, =9.40)， 3.649 (dd, 1H, ゾ =3.4， 9.6， H - 2)， 3.469, 3.466, 3.427, 3.413 (s， 3H， 0 -） X4
(6) 化合物 7の合成
化合物 5 (180.8mg, 0.5864麵 ol)をジォキサン（6mL)、 水（4tnL)の混合液に溶解 し、 塩化パラジウム（13.8mg, 0.07782mmol)を加え、 60°Cで 4時間撹拌した。 反応 終了後、 反応液を濃縮し、 飽和食塩水 50mLで希釈し、 酢酸ェチル SOraLで 5回抽出 した。 得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去し化合物 6 (141mg)を得た。 化合物 6をピリジン (3mL) に溶解し、 無水酢酸 (3mL)を加え て60°〇で3.5時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（トルェン：酢酸ェチル =4: 1, 0.2% トリェチルァミン）に て精製し、 ィ匕合物 7を 127.4 rag (78.6%〉得た。
TLC ： Rf = 0.42 (トルエン：酢酸ェチル =2:1)
¾-NMR (500MHz, CDC13)
δ=<.880 (dd, 1Η， =2.1, ゾ =10.4)， 6.055 (dd, 1H, J=2.4, /=10.5) , 4.942 (d, 1H, /=6.8, C¾0C —〉， 4.929 (d, 1H， 6.8， C 0C — )， 4.903 (d, 1H， 7=6.3, C 0(¾-)， 4.854 (d, 1H, J=6.8, C 0(¾-)， 4.838 (d, 1H, =6.6， 0Η30¾-) , 4.816 (d, 1H, =6, 8， CH30 — ) , 4. 57 (dt, 1H, J=2.2, /=8.3) , 4.229 (d, 1H, l.0), 3.993 (dd, 1H, J=8.3, =11.0)， 3.489， 3.469， 3.443 (s， 3H, CH30CH2-) X 3
(7) 化合物 8の合成
化合物 7 (127.4mg, 0.4132画 ol)を無水テトラヒドロフラン（lOraL)に溶解し、 0.5M- Tebbe Reagent/トルエン（1.65mL, 0.825瞧 ol)を加えて氷冷下 1.5時間撐拌 した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水 *飽和食塩水で順次洗浄した。 溶媒を減圧下で留去した後、 得られた残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィ 一（トルエン：酢酸ェチル =6:1， 0.2%トリェチルァミン）にて精製し、 化合物 8 を 54.5 mg (化合物 5より 3工程で 37, 5%)得た。
TLC ： Rf= 0.53 (トルエン：酢酸ェチル =2:1)
¾ -賺 (500MHz, CDC13)
^=6.186 (dd, 1H， =1.8， /=10.1) , 5.723 (br. d, 1H， ^10.0)， 5.290 (br. s 1H)， 5.123 (br. s， 1H)， 4.919 (d， 1H， J=6.6) , 4.847 (m, 3H)， 4.795 (d, 1H, 7=6.6) , 4.769 (d, 1H， J=6.8) , 4.263 (m, 2H)， 3.782 (dd, 1¾ 7.0, ゾ =9.4), 3.464, 3.435, 3.429 (s， 3H, CH30CH2-) X3
(8) 化合物 10の合成
化合物 8 (38.4mg, 0.140mmol)をメタノール（3raL)に溶解し、 トリフルォロ酢酸 (1.5mL)を加え 70°Cで 5時間加熱攪拌した。 更に、 トリフルォロ酢酸 (0.5mLX3)を 加え、 4.5時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧下で留去し、 化合物 9を得た。 続いて、 得られた化合物 9をピリジン（1.5mL)に溶解し、 無水酢酸（1.5mL)を加え、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧下で留去した後、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸ェチル =5:1)にて精 製し、 化合物 10を 29.4mg (75%)得た。
TLC ： Rf = 0.50 (トルエン：酢酸ェチル =3:1)
¾- NMR (500MHz, CDC13)
S=6.280 (m, 1H)， 5.703 (m, 1H), 5.628 (m, 2H) , 5.293 (dd, 1H， =7.8， J=10.5) , 5， 187 (m, 1H) , 5.055 (m, 1H)， 2.141, 2,068， 2.052 (s, 3H, CH3C=0) X3
(9) 化合物 1 1の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 10 (20. llg, 75. Otnmol) の四塩化炭素溶液 (1670mL) を撹拌し、 臭素 （0.3128mmol/mL四塩化炭素溶液， 237.3raL，
74.3mmol) を 6時間にて滴下した。 さらに 30分間撹拌後、 反応液を四塩化炭素に て希釈し、 飽和重曹水、 水にて順次洗浄した。 得られた有機層を硫酸マグネシゥ ムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去し、 得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （トルエン：酢酸ェチル =20:1) にて精製し、 化合物 1 1 (30. llg, 94%) を 得た。 TLC ： Rf = 0Λ7 , 0.52 (トルエン：酢酸ェチノレ =4:1)
化合物 11 a
¾- MR (500MHz, CDC13)
^=6.196 (d， 1H， 5.6)， 6.016 (d, 1H, 7=7.8) , 5.655 (dd, 1H, -7.8, 7=10.7) , 4.948 (ra， 2H)， 4.001 (d, 1H, 0.7)， 3.855 (d, 1H, 10.7), 2.131, 2.110， 2.065 (s, 3H, CH3C=0) X3
化合物 1 1 β
-顧 R (500MHz, CDC13)
S=Q.125 (br. s, 1H), 5.962 (m, 1H) , 5.532 (dd, 1H, =8.3， ゾ =10.5)， 5.228 (dd, 1H, 7.8, =10.5), 4.671 (m, 1H), 4.016 (m, 1H)， 3.834 (dd, 1H， ゾ =0.5, J=10.7) , 2.101, 2.088， 2.031 (s, 3H, CH3C=0) X3
(10) 化合物 1 3の合成
化合物 1 1 (19.85g， 46.4ramol) のジメチルホルムアミ ド溶液 (DMF) (2610 m L) に、 酢酸カリウム （3.97g, 40.5mmol) を加えて 2時間撹拌、 さらに酢酸カリ ゥム （579mg, 5.90ramol) を加えて 2時間撹拌、 さらにアジ化ナトリウム （6.05g, 93. Immol) を加えて 4時間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた残渣 を酢酸ェチルにて希釈し、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄した。 得られた有機層を 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =10:1) にて精製し、 化合物 1 3 (8.74g, 48%) を得た。
化合物 1 3
TLC ： Rf = 0.23 , 0.30 (トルエン：酢酸ェチル =5:1)
¾-NMR (500MHz, CDC13)
^=5.929 (ra, 1H， ）， 5.771 (m， 2H， a), 5.659 (m, 1H， 0)、 5.499 (dd, 1H, J=7.2, J^IO.6, j3), 5.292 (ra, 2H, a), 5.177 (dd, 1H, J=i.4, =10.5， ）， 4.693 (ra, 1H， a, 1H, j3) , 4.410 (m, 1H, a, 2H, 0)、 4.244 (m, 1H, a), 2.105, 2.071, 2.046, 2.028 (s， 3H， CH3C=0, a) X , 2.128, 2.064, 2.046, (s, 3H, CH3C=0, β) X4 (1 1) 化合物 1 4の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 1 3 (85.83g, 232.4mmol) のメタノール溶液 (lOOOraL) にナトリウムメトキシド （1.26g, 23.3mmol) を加え、 室温にて 90分 間撹拌した。 反応液をアンパーリスト 15DRY (商品名、 オルガノ株式会社製） に て中和し、 セライト濾過した。 樹脂を洗浄 （テトラヒドロフラン: MeOH=l:l) し たものとあわせて減圧下溶媒留去し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール =5:1) にて精製し、 化合物 1 4 «
(37.48g, 93%) を得た。
TLC ： Rf = 0.24 (クロロホノレム： メタノール =5:1)
-丽 R (500MHz, CD30D)
(m, 0.4H) , 5.526 (m， 1Η), 4.154 (ra， 2.8H) , 4.093 (m, 1H), 3.970 (m, 1.4H) , 3.680 (ra， 0.4H) , 3.464 (m, 2H), 3.306 (m， 1H)
(1 2) 化合物 1 5の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 1 4 (37.48g, 186ramol) のジメチルホルムァ ミ ド溶液 （700mL) に、 ベンズアルデヒ ドジメチノレアセターノレ (36.3mL,
0.242mmol) 、 トノレエンスノレホン酸 （3.54g， 18.6mmol) を加えて室温にて 1.5 時間撹拌、 その後 45°Cにて 3.5時間撹拌した。 さらに トルエンスルホン酸
(1.06g, 5.57raraol) を加えて 3時間半撹拌した。 反応液を減圧下にて 7 mL程度溶 媒留去し、 その後 45°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 トリェチルァミン
(34. OraL, 0.244議 ol) を加えて撹拌した後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残 渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =2:1， 0.5% トリェチルァミン） にて精製、 さらにジクロロメタン、 ジイソプロピルエーテル にて再結晶化し、 化合物 1 5 (26.01g, 72 %) を得た。
TLC ： Rf = 0.44 (トルエン：酢酸ェチル =1:1)
¾- MR (500MHz, CDC13)
0=7Λ83 (m, 2Η, Ph), 7.382 (m, 3H， Ph), 5.663 (s, 1H, CH-Ph) , 5. 71 (br. s, 1H. H-5a) , 4.495 (m, 2H, H— 6A， H— 6B), 4.451 (m, 1H， H— 4)， 4.184 (m, 1H， H— 1)， 3.894 (dq， 1H, J¾.9， J=IQ.5S J=2.7, =10.5, H—3)， 3.730 (dq, 1H， /=2.2, =10.5， J=2.2, J=10.5, H-2)， 2.887 (d, 1H, J=2.2, OH), 2.850 (d, 1H. /=2.9, OH)
(13) 化合物 16の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 1 5 (14.36g, 49.6mmol) のジクロ口エタン溶 液 （450mL) に N-ェチルジイソプロピルアミン （173mL， 993mraol) を加え、 クロ ロメチルメチルエーテル （37.7mL， 496ramol) を滴下し、 室温にて 15分間撹拌の 後、 60°〇にて6.5時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 トリェチルァミン （138mL， 993腿 ol) を加え、 次いでエタノール (77.7raL， 1.3½ol) を滴下し、 室温にて 35 分間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 得られた有機層を硫酸マグネシウムに て乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （トルエン：酢酸ェチ /レ =20:1, 0.5 % トリェチルァミン） にて精製し、 化 合物 1 6 (18.18g, 97%) を得た。
TLC ： Rf = 0.52 (トルエン：酢酸ェチル =4:1)
-脈 (500MHz, CDC13)
0=7.469 (m, 2H, Ph), 7.355 (m, 3H， Ph) , 5.650 (s, 1H, CH-Ph) , 5.503
(br. s, 1H. H - 5a), 4.989 (d， 1H, J=6.6, CH30 -）， 4.892 (d， 1H, ゾ =6.4,
CHjOCHa-) , 4.838 (d, 1H, -6.4, CH30 -）， 4.817 (d, 1H, =6.4，
Figure imgf000020_0001
,
4.528 (ra, 1H), 4.472 (m, 2H)， 4.079 (m， 1H) , 3.980 (dd， 1H, J=7.7, ゾ =10.6)， 3.674 (dd, 1H, /=8.7, J=10.6) , 3.508, 3.363 (s, 3H, CH30CH2~) X
2
(14) 化合物 17の合成
化合物 16 (14.0g, 37. lramol) のメタノール溶液 （210mL) に、 ~トルエンス ルホン酸 （3.53g， 18.6raraol) を加え、 室温にて 20分間撹拌した。 反応液を氷冷 し、 トリェチルァミン （25.8mL, 185隨 ol) を加えた後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル =40 ， 0.5% トリエチルァミン） にて精製し、 化合物 1 7 (8.67g, 81%) を得 た。 TLC ： Rf = 0. 39 (クロ口ホルム：メタノール =20 : 1)
-丽 R (500MHz, CDC13)
S = . 598 (br. s， 1H, H-5a) , 4. 905 (d, 1H， J-Q. 6, CH30¾-) , 4. 826 (d, 1H， ゾ =6. 8, CH30(¾- ) , 4. 781 (d, 1H, J=6. 8, εΗ30¾-) , 4. 767 (d, 1H, J=6. 8, CH30(¾— ) , 4. 569 (d, 1H， J=2. 4) , 4. 294 (ra, 1H)， 4. 259 (br. d, 1H， J=3. 7) . 4. 184 (br. dd, 1H, =7. 2, ゾ -13. 1)， . 021 (m, 1H) , 3. 686 (dd, 1H, /=8. 3, 7=10. 0) , 3. 531 (dd. 1H, =7. 3, ^=10. 0) , 3. 492, 3. 480 (s, 3H, CH3OC¾-) X 2, 2. 572 (br. dd, 1H, J= . 6, =7. 8)
( 1 5 ) 化合物 1 9の合成
化合物 1 7 (12. 49g, 43. 2mmol)のジクロ口メタン溶液（600raL)に、 トリェチル ァミン（120mL， 861. Ommol)、 メタンスルホン酸クロリ ド（67mL， 865. 7mmol)、 を 加え、 0。Cで 45分間攪拌した。 反応終了後、 トリェチルァミン（150mL)とメタノー ル (300mL)を加え、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重 曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥 後、 減圧下溶媒留去して化合物 1 8を得た。
続いて、 化合物 1 8をトルエン（600mL)に溶解し、 酢酸セシウム（24. 92g, 129. 8腕 ol)、 18 - 6クラゥンエーテル（68. 50g, 259. 2mmol)を加え 90°Cで 80分間攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （トルェン：酢酸ェチル =4： 1, 0. 2% トリェチルァミン） にて精製し、 化合物 1 9 (I2. 01g, 74. 5%) を得た。
TLC ： Rf = 0. 41 (トルエン：酢酸ェチル =2 : 1)
¾ -丽 R (500MHz, CDC13)
c5~ = 5. 845 (ra, 1H) , 5. 671 (d, 1H, =3. 7) , 4. 948 (d, 1H, 6, CH30(¾ -）， 4. 770 (d, 1H, ^6. 6, CH30(¾2 -）， 4. 744 (d, 1H， /=7. 1, C¾0C -）， 4. 637 (d, 1H, J 6. 8, CH30CH2-) , 4. 525 (m, 2H) , 3. 936 (m, 2H) , 3. 834 (dd, 1H, =3, 8, J=9. 9) , 3. 500, 3. 397 (s, 3H, CH30CH2-) 2, 2. 105, 2. 090 (s， 3H， CH3C=0) X 2 (16) 化合物 20の合成
化合物 19 (8.96g, 24. Oramol)をメタノール（300mL)に溶解し、 ナトリウムメト キシド (262.7mg， 4.863画 ol)を加え、 室温で 80分間攪拌した。 反応終了後、 反応 液をアンバーリスト 15DRY (商品名、 オルガノ株式会社製） で中和し、 セライト 濾過した。 溶媒を減圧下留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール =40:1， 0.2% トリェチルァミン） にて精 製し、 化合物 20 (5. llg, 73.6%) を得た。
TLC ： J?f= 0.33 (トルエン：ァセトン =1:1)
¾ -雇 R (500MHz, CDC13)
S=5.727 (m, 1H, H - 5a)， 4.889 (d, 1H, J=6.6, CH30(¾- )， 4.845 (d, 1H, J=6.8, 0Η30¾-) , 4.790 (d, 1H， J=6.6, 0Η30¾-) , 4.786 (d, 1H, 7=6.6, CH30(¾~) ， 4.358 (br.t， 7=3.1) , 4.245 (br. m, 2H) , 3.970 (dd, 1H, =7.5, /=9.6) , 3.874 (m， 1H) , 3.700 (dd, 1H, J=3.9, ゾ =9.8)， 3.477, 3.444 (s, 3H, CH30CH2-) X2, 3.099 (br, 1H)， 2.527 (br, 1H)
(17) 化合物 21の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 20 (5. llg, 17.7mmol) のジクロロェタン溶 液 （300mL) に N-ェチルジイソプロピルアミン （61.5raL, 353.06膽 ol) を加え、 クロロメチルメチルエーテル （13, 4mL, 176.4mmol) を滴下し、 室温にて 15分 間撹拌の後、 60でにて5.5時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 トリェチルァミン
(60mL) を加え、 次いでエタノール （60mL) を滴下し、 室温にて 3δ分間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減 圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トル ェン：酢酸ェチル =3: 1, 0.2% トリェチルァミン） にて精製し、 化合物 21
(6.65g, 99.8%) を得た。
TLC ： Rf= 0.44 (トルエン：酢酸ェチル =1:1)
¾-扇 R (500MHz, CDC13)
(f = 5.740 (m, 1H, H- 5a)， 4.926 (d, 1H, J=6. , CH30(¾ -）， 4.874 (d, 1H, 8, C¾0 -）, 4.776 (m， 3H, CH30 - X3)， 4.684 (d， 1H， J=7.1,
0Η30¾-) , 4.651 (d， 2H, 6.6, CH30C¾— X2), 4.218 (d, 1H， J=3.2, H-4), 4.118 (m, 2H)， 4.079 (dd, lh, J=7.7, =10.1， H - 2)， 3.846 (br. d, IH) , 3.721 (dd, IH, =3.3， ゾ =10.1, H- 3) , 3.485, 3.422, 3.398, 3.385 (s， 3H, CH30CH2-) X4
(18) 化合物 22の合成
化合物 21 (290.4mg, 0.769蘭 ol) のトルエン溶液 （lOmL) に水 （2.5mL) 、 トリフエニルホスフィン （404，lrag， 1.54mmol) を加え、 105°Cにて 105分間撹拌 した。 反応液にトルエン、 エタノールを加え、 減圧下溶媒留去を 3回繰り返した 後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタ ノール =20: 1， 0.5% トリェチルァミン） にて精製し、 化合物 22 (267.3mg, 99%) を得た。
TLC ： Rf： 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール =10:1)
-醒 (500MHz, CDC13)
S=5.754 (m, 1H)， 4.903 (d， IH, J=6.8, CH30C¾— )， 4.898 (d， IH, ^6.6， CH30(¾— ), 4.767 (m, 3H, CH30CH2-X3), 4.695 (d， IH, J=6.8, CH30(¾ -）， 4.658 (d, IH,
Figure imgf000023_0001
, 4.252 (d, IH, J=2.7, H-4) , 4.124 (dt, IH, J=l.7, 7=12.2)， 4.039 (dtm 1H， J=l.0， 2.2), 3.704 (m, 2H), 3.455, 3. 20, 3. 10, 3.385 (s, 3H, CH30CH2~) X
(19) 化合物 23の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 22 (2.60g, 7.40mmol) のジクロロメタン溶 液 （50mL) にトリエチルァミン （4.13mL, 29.6mmol) を加えて氷冷し、 二炭酸 ジ- 1-プチル （3.40mL, 14.8mmol) を加えて徐々に室温としながら 80分間撹拌し た。 反応液を氷冷し、 酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次 洗浄し、 得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =3:2， 0.5 %トリェチルァミン） にて精製し、 化合物 23 (3.31g, 99%) を得た。 TLC ： Rf = 0.25 (トルエン：酢酸ェチル =1:1) -雨 R (500MHz, CDCI3)
ά=5.752 (br. s, IH) , 4.911 (br. d, IH, ゾ =8.6), 4.862 (d， IH, «7=6.8， C 0 -〉， 4.833 (d, IH, =6. S, CH30 〜）， .780 (d, IH, J=6.6, CH30(¾ -）， 4.749 (d, IH, /=6.6, (¾0 -)， 4.693 'd, IH, 6.8, C¾0(¾ -)， 4.690 (d, 1H， /=6.8, CH30C¾-)， 4.645 (d， 1H， J=6.6, Cl^Oq^— )， 4.623 (d, IH, J=6.6, CH30(¾-), 4.295 (d, IH, J=2.0, H - 4), 4.241 (br, IH) , 4.119 (br. d, 1H， ゾ -12.7)， 4.035 (br. d, IH, J^12.5), 3.854 (ra， 2H), 3.413, 3.405, 3.400,
3.371 (s， 3H, CH30CH2-) X
(20) 化合物 24— 1の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 23 (lOOmg, 0.221ramol) の DMF溶液 （1.5mL) を氷冷し、 水素化ナトリウム （60% in oil, 31.8mg, 0.795mmol) を加えて氷冷 にて 10分間撹拌した後、 ブロキブタン （31.6 L, 0.831mmol) を加え、 反応液 を徐々に室温としながら 4時間撹袢した。 反応液を氷冷し、 メタノール （lmL) を 滴下して 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水を加え て撹拌した後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =2:1, 0.2% トリェチルァミン） にて精製 し、 化合物 24—1 (102.3mg, 91.0%) を得た。
化合物 24- 1展開溶媒 （トルエン：酢酸ェチル =2: 1) Rf ： 0.32
C24H45N010 丽 ： 507.61
-雇 R (500MHz, CDCI3)
^=5.574 (br. d, 1H， H-5a) , 4.910, 4.871 (2d, 2H, J = 6.8Hz, 6.8Hz 0C¾) ,
4.801-4.618 (ra, 6H, 3 0CH2) , 4.188 (br. d， IH) , 4.112-4.039 (ra, 3H), 3.737 (br. d, IH) , 3. 06, 3.387， 3.368, 3,348 (4s, 12H, 4 0CH3 〉， 3.135 (ra, IH, NCH2) ， 2.907 (m, IH, NCH2) , 1.66—1.22 (ra, 4H, 2CH2) , 1. 64 (s， 9H, CC(CH3)3 ), 0.892 (t, 3H， /= 7.3Hz， C )
(2 1) 化合物 25— 1の合成
化合物 24— 1 (102mg, 0.201mmol) の THF溶液 (4. OmL) に塩酸 （4N, 6.5raL) を加えて 45°Cにて 5時間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた 残渣をエタノールで 3回共沸した。 得られた残渣をセフアデックス LH - 20 (商品名、 フアルマシアバイオテック社製） （クロ口ホルム：メタノール =1:2) にて精製 した。 次いで、 水（lmL)に溶解し、 25%アンモニア水（ltnL)を加え、 反応液を直接 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール：水 =
60:35:8) にて精製し、 化合物 25—1 (15rag, 32.3%) を得た。
化合物 25—1展開溶媒 （クロ口ホルム：メタノール：水 =60 :35 :8) Rf ：0.15 CnH21N04 丽 ： 231.29
¾-NMR (500MHz、 CD30D)
if = 5.723 (d， 1H， /= 2.0Hz, H~5a) , 4.155 (d, 1H, / = 4.2Hz, H-4), 4.128 (br. s, 2H， H— 6) , 3.726 (dd, 1H, /= 8.3Hz, 10.0Hz, H— 2) , 3.447 (dd, 1H, /= /= 4.2Hz, 10.1Hz, H-3) , 3.169 (br. d， 1H, H- 1) , 2.756 (br. ddd, 1H， NCH2) , 2.621 (br. ddd, 1H, NC¾), 1.56-1.28 (m, 4H, 2CH2) , 0.953 (t, 3H, 7= 7.3Hz, CH3)
(22) 化合物 24-2の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 23 (3.31g, 7.33瞻 ol) のジメチルホルムアミ ド溶液 （50mL) を氷冷し、 水素化ナトリウム （60% in oil, 1051. Orag,
26.3mraol) を加えて氷冷にて 10分間撹禅した後、 臭化- n-ォクチル （1.90mL， 10.99mraol) を滴下し、 反応液を徐々に室温としながら 140分間撹拌した。 反応液 を氷冷し、 メタノール （1.78mL) を滴下して 30分間撹拌した。 反応液をジェチル エーテル （200raL) にて希釈し、 飽和重曹水 （lOOmL) を加えて撹拌した後、 有機 層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減 圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トル ェン：酢酸ェチル =3:1， 0.5% トリェチルァミン） にて精製し、 化合物 24— 2
(3.62g, 88%) を得た。
化合物 24-2展開溶媒 （トルエン：酢酸ェチル = 1:1) Rf ：0.40
¾一 NMR (500MHz, CDC13)
C28H53N010 MW ： 563.72 δ = 5.573 (br. s, 1H) , 4.909 (d, 1H， /=6.8, CH30C¾~) , 4.873 (d, 1H, =6.8, CH30C¾ -）， 4.794 (br. d, 1H, J 6, C¾0(¾ -）， 4.740 (d, 1H, J=6.4,
CH3OC -）， 4.699 (d, 1H， ゾ =6.8, CH30(¾―)， 4.633 (m, 3H, CH30CH2-X3), 4.190 (br. s， 1H)， 4.089 (m, 3H)， 3.736 (br. d, 1H, 10.3) , 3.406, 3.390, 3.366, 3.345 (s, 3H, CH30CH2-) X , 3.121 (br, 1H) , 2.894 (br, 1H) , 1.462 (brX2, 9H, t-butyl) , 1.261 (br. m, 12H, H- 2，〜7，）， 0.878 (t, 3H， H-8，） (23) 化合物 25— 2の合成
化合物 24— 2 (3.85g, 6.83mmol) の THF溶液 （123mL) に塩酸 （4N, 187mL) を加えて 45°Cにて 3時間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた残渣を 300mLのエタノールで 3回共沸した。 得られた残渣をセフアデックス LH- 20 (商品 名、 フアルマシアバイオテック社製） （クロ口ホルム：メタノール =1:1) にて精 製した。 次いで、 水 （200mL) に溶解し、 25%アンモエア水 （lOraL) を加えた。 10 分後析出した結晶を濾取し、 化合物 25— 2 (1.35g, 72.1%) を得た。
融点： 80.9〜82.3°C
C^]20 D= + 9.83° (c=l.0 メタノール）
ュ H-丽 R (500MHz, l:2=CD30D:CDCl2)
ά=5.734 (br. d, 1H, H - 5a), 4.268 (br. d, 1H, H- 6a), 4.153 (d, 1H， / = 4.1Hz, H - 1), 4.133 (br. d， 1H， H-6b) , 3.953 (dd， 1H, = 8.1, 9.8Hz, H—3)， 3.638 (br. d, 1H， H-4) , 3.549 (dd， 1H, / = 4.1, 9.8Hz, H— 2)， 3.063 (m, 2H, H - l，x2)， 1.75 1.26 (m, 12H， 6C¾, H - 2，— 7，）， 0.894 (t, 3H, = 7. lHz， CH3， H - 8，）
(24) 化合物 24— 3の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 23 (85mg, 0.188mmol) の DMF溶液 (2ml) を 氷冷し、 水素化ナトリウム （60% in oil, 26.7mg, 0.668mraol) を加えて氷冷に て 1 0分間撹拌した後、 1 -ブロモデカン （58.6/zL, 0.283mmol) を滴下し、 反応 液を徐々に室温としながら 3時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 エタノール （lfflL) を滴下して 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水を加 えて撹拌した後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =4: 1， 0.2% トリェチルァミン） にて精 製し、 化合物 24-3 (91.5rag, 82.1%) を得た。
化合物 24- 3展開溶媒 （トルエン：酢酸ェチル =4:1) Rf ： 0.27
C30H57N010 MW ： 591.78
¾ -丽 R (500MHz, CDC13)
^ =5.574 (br. d, 1H, H - 5a), 4.907, 4.873 (2d, 2H, = 6.6Hz, 6.7Hz 0CH2) , 4.800-4.617 (m, 6H， 3 0CH2), 4.191 (br. d, 1H)， 4.113-4.035 (m, 3H)， 3.736 (br. d, 1H)， 3.406, 3.389, 3.366, 3.345 (4s, 12H, 40CH3 ), 3.121 (m, 1H， NCH2) ， 2.895 (m, 1H, NCH2) , 1.67—1.25 (ra, 16H, 8CH2) , 1.251 (s, 9H, CC(CH3)3 〉， 0.880 (t, 3H, J= 7.1Hz, CH3)
(25) 化合物 25— 3の合成
化合物 24— 3 (91.5mg， 0.155mmol) の THF溶液 (4mL) に塩酸 （4N, 6.5mL) を加えて 45°Cにて 5時間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた残渣を エタノールで 3回共沸した。 得られた残渣をセフアデックス LH - 20 (商品名、 ファ ルマシアバイオテック社製） (クロ口ホルム ： メタノール：水 =1:2) にて精製 した。 次いで、 水（lmL)に溶解し、 25%アンモエア水（lmL)を加え、 10分後析出し た結晶を濾取し、 化合物 25— 3 (41mg, 83.9%) を得た。
化合物 25-3展開溶媒 （クロ口ホルム：メタノール：水 =60:35:8) Rf ： 0.31C17H33N04 厦 ： 315.45
¾ -丽 R (500MHz、 CD30D)
^=5.727 (d, 1H, J= 2.2Hz, H - 5a)， 4.167 (d, 1H, = 4.2Hz, H - 4)， 4.143 (br. s, 2H, H-6)， 3.684 (dd, 1H, 7= 8.3Hz， 10.0Hz, H-2)， 3.463 (dd, 1H, 7= 4.2Hz, 10.3Hz, H— 3)， 3.124 (br. d, 1H, H - 1)， 2.762 (br. ddd, 1H, NCH2) ， 2.571 (br. ddd, 1H， NCH2) , 1.55—1.29 (m， 16H, 8CH2) , 0.893 (t, 3H, 7= 7.0Hz, CH3)，
(26) 化合物 24— 4の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 23 (84mg, 0.1860ramol) の DMF溶液 （2mL) を 氷冷し、 水素化ナトリウム （60% in oil, 26.7mg? 0.925mmol) を加えて氷冷に て 1 0分間撹拌した後、 ラウリルブロミド （4ァ.8μΙ, 0.279mmol) を滴下し、 反 応液を徐々に室温としながら 3.5時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 メタノール
(lmL) を滴下して 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重 曹水を加えて撹拌した後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫 酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =3:1, 0.2% トリェチルアミ ン） にて精製し、 化合物 24— 4 (86.9mg, 75.4%) を得た。
化合物 24一 4展開溶媒 （トルエン：酢酸ェチル =2: 1) Rf ： 0.33
C32H61N010 M ： 619.83
-蘭 R (500MHz、 CDC13)
= 5.573 (br. d, 1H, H - 5a), 4,909, 4.873 (2d, 2H, J" = 6.8Hz, 6.7Hz 0C )， 4.801-4.616 (m, 6H, 3 0CH2) , 4.190 (br. d, 1H) , 4.112-4.035 (ra, 3H), 3.736 (br. d, 1H)， 3.406, 3.389, 3.365, 3.345 (4s, 12H, 40CH3 )， 3.121 (m, 1H, NCH2) ， 2.891 (m， 1H, NCH2) , 1.65-1.25 (m, 20H, 10CH2)， 1.250 (s, 9H, CC(CH3)3 )， 0,881 (t, 3H， = 7.1Hz, CH3)
(27) 化合物 25— 4の合成
化合物 24— 4 (86.9mg, 0.140腦 ol) の THF溶液 （3tnL) に塩酸 (4N, 4.6mL) を加えて 45°Cにて 5時間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた残渣を エタノールで 3回共沸した。 得られた残渣をセフアデックス LH - 20 (商品名、 ファ ルマシアバイオテック社製） （クロ口ホルム： メタノール =1:2) にて精製した。 次いで、 水（lmL)に溶解し、 25%アンモニア水（lmL)を加え、 10分後析出した結晶 を濾取し、 化合物 2 5— 4 (41. lmg, 85.5%) を得た。
化合物 25— 4展開溶媒 （クロ口ホルム：メタノール：水 =60:35:8) Rf ： 0.31 C19H37N04 丽 ： 343.50
¾-NMR (500MHz、 CD30D)
0 = 5.726 (d， 1Η, /= 2.2Hz, H-5a) , 4.165 (d, 1H, / = 4.4Hz, H - 4), 4.138 (br. s, 2H， H-6) , 3.682 (dd, 1H, /= 8.1Hz, 10.3Hz, H-2)， 3.457 (dd, 1H, = 4.2Hz, 10.3Hz， H-3), 3, 110 (br. d, 1H, H— 1), 2.752 (br. ddd, 1H,
NCH2) ， 2.558 (br. ddd, 1H, 腦 2), 1.55-1.28 (m, 20H, 10CH2) , 0.893 (t, 3H， J= 7.1Hz, C¾)
(28) 化合物 24— 5の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 23 (70mg， 0.155醒 ol) の DMP溶液 (1.5ml) を氷冷し、 水素化ナトリウム （60% in oil, 22.2rag, 0.555raraol) を加えて氷冷 にて 1 0分間撹拌した後、 臭化ミリスチル （63μ 1, 0.233mmol) を滴下し、 反応 液を徐々に室温としながら 2.5時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 メタノール
(lmL) を滴下して 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重 曹水を加えて撹拌した後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫 酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =3:1， 0.2% トリェチルアミ ン） にて精製し、 化合物 24— 5 (85.6mg, 85.2%) を得た。
化合物 24-5展開溶媒 （トルエン：酢酸ェチル =3: 1) Rf ： 0.34
C34H6SN010 蕭 ： 647.88
¾- NMR (500MHz、 CDC13)
0=5.571 (br. d, 1H， H - 5a), 4.907, 4.873 (2d, 2H, J = 6.6Hz, 6.8Hz 0CH2) , 4.800-4.616 (m, 6H, 3 0C¾), 4.189 (br. d, 1H), 4.112-4.034 (m, 3H) , 3.735 (br. d, 1H), 3.405, 3.388， 3.364, 3.344 (4s, 12H, 4 0CH3 ) , 3.119 (m， 1H, NCH2) ， 2.892 (ra, 1H， NCH2)， 1.67—1.25 (m, 24H, 12C¾)， 1.251 (s， 9H, CC(CH3)3 )， 0.880 (t, 3H, J = 7.1Hz, CH3)
(29) 化合物 25- 5の合成
化合物 24— 5 (85.6mg, 0.132瞧 ol) の THF溶液 (3mL) に塩酸 （ , 4mL) を 加えて 45°Cにて 5時間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた残渣をェ タノールで 3回共沸した。 得られた残渣をセフアデックス LH - 20 (商品名、 フアル マシアバイオテック社製） （クロ口ホルム： メタノール =1:2) にて精製した。 次いで、 水（lmL )に溶解し、 25%アンモニア水 （IraL) を加え、 10分後析出した結 晶を濾取し、 化合物 25— 5 (48. lmg, 98.1%) を得た。 化合物 25— 5展開溶媒 （クロ口ホルム：メタノール：水 =60:35:8) Rf ： 0.38 C21H41N04 MW ： 371.55
-賺 （500MHz、 CD30D)
^=5.726 (d, 1H， = 2.0Hz, H - 5a) , 4.165 (d, 1H, / = 4.2Hz, H-4), 4.138 (br. s, 2H, H-6) , 3.683 (dd， 1H， /= 8.1Hz, 10.3Hz, H - 2)， 3.457 (dd, 1H， ゾ = 4.2Hz, 10.3Hz, H— 3) , 3.110 (br. d, 1H, H - 1)， 2.752 (br. ddd, 1H,
NCH2) , 2.559 (br. ddd, 1H， NCH2) , 1.56—1.28 (m, 24H, 12CH2) , 0.894 (t, 3H, ゾ = 7.1Hz, CH3)
(30) 化合物 24— 6の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 23 (70rag, 0.155mmol) の DMF溶液 (1.5mL) を氷冷し、 水素化ナトリウム （60% in oil, 22.2rag, 0.555mmol) を加えて氷冷 にて 10分間撹拌した後、 1-ブロモォクタデカン （77.5mg， 0.232ramol) を加え、 反応液を徐々に室温としながら 4時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 メタノール
(lmL) を滴下して 30分間撹拌した。 反応液を酢酸ヱチルにて希釈し、 飽和重 曹水を加えて撹拌した後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫 酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =3:1， 0.2% トリェチルアミ ン） にて精製し、 化合物 24— 6 (57.5mg, 52.7%) を得た。
化合物 24— 6展開溶媒 (トルエン：酢酸ェチル =2:1) Rf ： 0.36
C38H73 )10 讓 ： 703.99
¾ -丽 R (500MHz、 CDCI3)
=5.572 (br. d, 1H, H - 5a)， 4.909, 4.873 (2d, 2H， 7= 6.8Hz, 6.8Hz 0CH2) , 4.801-4.616 (m, 6H, 3 0C )， 4.190 (br. d， 1H) , 4.113-4.035 (m, 3H)，
3.739 (br. d, 1H) , 3.406, 3.389, 3.365, 3.345 (4s, 12H, 4 0CH3 ), 3.121 (m， 1H, NCH2) , 2.887 (m, 1H, NCH2) , 1.67—1.25 (m, 32H, 16CH2), 1.255 (s, 9H, CC(CH3)3 ), 0.880 (t, 3H, /= 7.1Hz, CH3)
(3 1) 化合物 25— 6の合成
化合物 24— 6 (57.5mg, 0.082mmol) の THF溶液 (2. OmL) に塩酸 （ , 2. 5mL) を加えて 45°Cにて 5時間撹拌した。 反応液を ¾J£下溶媒留去し、 得られた 残渣をエタノールで 3回共沸した。 得られた残渣をセフアデックス LH - 20 (商品名、 フアルマシアバイオテック社製） （クロ口ホルム ： メタノール = 1 : 2) にて精製 した。 次いで、 水 （lmL) に溶解し、 25%アンモニア水（IraL)を加え、 10分後析出 した結晶を濾取し、 化合物 2 5— 6 (26. 9mg, 76. 7%) を得た。
化合物 2 5— 6展開溶媒 （クロ口ホルム ：メタノール：水 =60: 35:8) Rf ： 0. 43 C25H49N04 腹 ： 427. 66
¾ -麗 R (500MHz, CD30D)
^ =5. 729 (d, 1H, / = 1. 8Hz, H - 5a)， 4. 168 (d， 1H, / = 4. OHz, H - 4) , 4. 145 (br. s， 2H, H - 6) , 3. 675 (dd, 1H, J = 8. 3Hz, 10. 3Hz, H— 2) , 3. 463 (dd, 1H， 7 = 4. 1Hz, 10. 3Hz, H - 3) , 3. 109 (br. d, 1H， H-l) , 2. 754 (br. ddd, 1H, NCH2) , 2. 557 (br. ddd, 1H, NCH2)， 1. 53-1. 27 (m, 32H, 16CH2) , 0. 893 (t, 3H, J = 7. 0Hz, CH3)
( 3 2 ) 化合物 2 4— 7の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 2 3 (85mg, 0. 188mmol) の DMF溶液 (2. OmL) を氷冷し、 水素化ナトリウム （60% in oil, 27. Omg, 0. 675mmol) を加えて氷冷 にて 1 0分間撹拌した後、 プロモドコサン （llOmg, 0. 282瞧 ol) を加え、 反応液 を徐々に室温としながら 2時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 メタノール （IraL) を 滴下して 3 0分間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水を加え て撹拌した後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =3: 1, 0. 2% トリェチルァミン） にて精製 し、 化合物 2 4— 7 (70. 2mg, 49. 1%) を得た。
化合物 2 4— 7展開溶媒 （トルエン：酢酸ェチル =2: 1) Rf ： 0. 38
C42H81N010 丽 ： 760. 10
-腿 R (500MHz, CDCI3)
^ = 5. 572 (br. d, 1H, H - 5a) , 4. 909, 4. 873 (2d, 2H, / = 6. 6Hz, 6. 8Hz 0CH2) , 4. 801-4. 616 (m， 6H, 3 0CH2)， 4. 190 (br. d, 1H) , 4. 112-4. 035 (ra， 3H) , 3.736 (br. d, 1H), 3.406, 3.389, 3.365, 3.345 (4s, 12H, 40CH3 ), 3.119 (m, 1H, NCH2) ， 2.887 (m, 1H, NCH2) , L 67-1.25 (ra, 40H, 20CH2) , 1.254 (s， 9H, CC(CH3)3 ), 0.880 (t, 3H, J = 7.1Hz, CH3)
(33) 化合物 25— 7の合成
化合物 24— 7 (70.2mg, 0.092ramol) の THF溶液 （2. OmL) に塩酸 （4N，
3. OmL) を加えて 45°Cにて 5時間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた 残渣をエタノールで 3回共沸した。 得られた残渣をセフアデックス LH - 20 (商品名、 フアルマシアバイオテック社製） （クロ口ホルム：メタノール =1:2) にて精製 した。 次いで、 水 （lmL) に溶解し、 25¾アンモニア水（lmL)を加え、 10分後析出 した結晶を濾取し、 化合物 25— 7 (27. lmg, 60.9%) を得た。
化合物 25一 7展開溶媒 （クロロホルム：メタノール：水 =60:35:8) Rf ： 0.48 C29H57N04 ： 483.77
¾ - NMR (500MHzs CD30D)
if =5.727 (d, 1H, J = 1.8Hz, H— 5a)， 4.166 (d, 1H, J = 4.2Hz, H - 4)， 4.140 (br. s， 2H, H- 6) ' 3.683 (dd, 1H, = 8.4Hz, 10.3Hz, H-2)， 3.460 (dd, 1H, /= /= 4.1Hz, 10.2Hz, H - 3)， 3.113 (br. d, 1H, H— 1)， 2.756 (br. ddd, 1H， NCH2) ， 2.563 (br. ddd, 1H, NCH2) , 1.53—1.24 (m, 40H, 20CH2) , 0.893 (t, 3H, 7= 7.1Hz, CH3)
(34) 化合物 26の合成
ア^/ゴンガス雰囲気下、 化合物 17 (26.7rag, 0.0922mmol) のジクロロェタン 溶液 （3 mL) に N-ェチルジイソプロピルアミン （322^ 20eq) を加え、 クロ 口メチルメチルエーテル （70.1 μ L, 10eq) を滴下し、 室温にて 15分間撹拌の 後、 60°Cにて 1日間撹拌した。 反応液を氷冷し、 トリェチルァミン （lmL) を 加え、 次いでエタノール （lmL) を滴下し、 室温にて 35分間撹拌した。 反応液 を減圧下溶媒留去し、 得られた残渣を齚酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水、 飽和食 塩水にて順次洗浄し、 得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶 媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トノレェン： 酢酸ェチル =1:1， 0.2% トリェチルァミン） にて精製し、 化合物 26 (34mg, 97.6 %) を得た。
化合物 26展開溶媒 （トルエン：酢酸ェチル =1:1) Rf ： 0.44
C15H27N308 MW： 377.39
¾ - MR (500MHz, CDC13)
0=5.755 (br. s, 1H, H - 5a)， 4.899， 4.894, 4.854, 4.812， 4.781, 4.729， 4.668, 4.650 (8d, 8H, / = 6.6Hz， 6.6Hz， 6.6Hz, 6.4Hz, 6.6Hz, 6.6Hz, 6.4Hz, 6.6Hz， 4 0CH2) , 4.203 (br. d， 1H) , 4.152 (br. s, 2H) , 3.964 (m, 1H)，
3.833 (dd, 1H, = 7.1Hz, 9.0Hz)， 3.701 (dd, 1H, = 7.3Hz， 9.0Hz) , 3.476, 3. 40, 3.380 (3s, 12H, 4 0CH3 )
(3 5) 化合物 2 7の合成
化合物 26 (4.34g , 11.5mmol) のトルエン溶液 （150ml) に水 （30raL) 、 ト リフエニルホスフィン （6.03g, 2. Oeq) を加え、 1 05 °Cにて 1 05分間撹拌し た。 反応液にトルエン、 エタノールを加え、 減圧下溶媒留去を 3回繰り返した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル =20:1, 0.2% トリェチルァミン） にて精製し、 化合物 27 (3.86g, 95.5%) を得た。
化合物 2 7展開溶媒 （クロ口ホルム：メタノール =10: 1) Rf ： 0.35
C15H29N08 蕭 ： 351,39
-應 R (500MHz、 CDC13)
=5.743 (br. s, 1H' H-5a) , 4.896, 4.854, 4.833， 4.811, .765, 4.744,
4.663， 4, 644 (8d， 8H, / = 6.6Hz, 6.8Hz， 6.3Hz， 6.6Hz, 6.8Hz, 6.6Hz,
6.6Hz, 6.6Hz， 4 0CH2)， 4.212 (br. d, 1H)， 4.148, 4.078 (2br. d, 2H， H-6a, H— 6b) , 3.837 (m, 1H)， 3.443, 3.439, 3.378 (3s, 12H, 4 0CH3 )
(36) 化合物 28の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 27 (131. lmg, 0.379nunol) のジクロロメタン 溶液 （3 ral) にトリエチルァミン （211 1.515mraol) を加えて氷冷し、 二炭 酸ジ- 1 -ブチル （174μί 0.758mmol) を加えて徐々に室温としながら 50分間撹拌 した。 反応液を氷冷し、 酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順 次洗浄し、 得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル-
3：2, 0.2%トリェチルァミン） にて精製し、 化合物 28 (168.6mg, 98.6%) を得 た。
化合物 28展開溶媒 （トルエン：酢酸ェチル -1:1) Rf ： 0.30
C20 7N010 丽 ： 51.51
-雇 R (500MHz、 CDC13)
3=5.843 (br. s, 1H, H - 5a)， 4.982 (d, 1H, / = 9.2Hz, NH) , 4.868, 4.790, 4.785, 4.769, 4.736, 4.723, 4.655, 4.633 (8d, 8H, /= 6.8H2, 6.6Hz, 7.1Hz, 6.6Hz, 6.6Hz, 6.1Hz, 6.6Hz, 6.6Hz, 40C¾) , 4.291 (br. d, 1H)， 4.177-4.145 (ra, 2H)， 4.077 (br. d， 1H)， 3.990 (br. dd, 1H), 3.693 (m, 1H), 3.443, 3. 22, 3.410, 3.375 (4s, 12H, 40CH3 ), 1.436 (s， 9H, CC(CH3)3 )
(37) 化合物 29— 1の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 28 (88.2rag, 0.195麵 ol) の DMF溶液 (1.5mL を氷冷し、 水素化ナトリウム （60% in oil, 28. lmg, 0.703mraol) を加えて氷冷 にて 10分間撹拌した後、 ブロモブタン （31,5/zL 0,293誰 ol) を加え、 反応液 を徐々に室温としながら 4時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 メタノール （lmLを滴 下して 30分間撹拌した。 反応液をジェチルエーテルにて希釈し、 鉋和重曹水を 加えて撹拌した後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =10:1， 0.2°/。 トリェチルァミン） に て精製し、 化合物 29- 1 (94.4rag, 95.2%) を得た。
化合物 29— 1展開溶媒 （トルエン：酢酸ヱチル =1:1) Rf ： 0.63
C24H45N010 MW ： 507.61
(38) 化合物 30— 1の合成
化合物 29— 1 (94.4mg, 0.186ramol) の THF溶液 (3. OtnLに塩酸 (4N, 5. OmLを 加えて室温にて 1日間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた残渣をェ タノールで 3回共沸した。 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール：水： =60:35:8) にて精製した。 次いで、 メタノー ル (0.5raL-水 (0.5mL)に溶解し、 25%ァンモニァ水（0.5mL)を加えた。 反応液を直接 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノ一ノレ：水 =
60： 35 :8) にて精製し、 化合物 30—1 (37.2mg, 86.5%) を得た。
化合物 30-1展開溶媒 （クロロホルム：メタノール：水 =60 :35 :8) Rf ： 0.18 CuH21N04 囊 ： 231,29
- NMR (500MHzs CDC13： CD30D= 2 : 1)
^ = 5.615 (br. s， 1H, H~5a) , 4.194, 4.114 (br.2d, 2H, H-6a, H - 6b) , 4.156 (m, 1H) , 3.553 (dd, 1H, /= 7.6Hz, 10.0Hz)， 3.445 (dd, 1H, J = 8.3Hz, 10.0Hz), 3.260 (br. d, 1H)， 2.781 (br. ddd, 1H, NCH2) , 2.590 (br. ddd, 1H, NCH2) , 1.55-1.26 (m, 4H, 2C¾) , 0.950 (t, 3H， J= 7.3Hz, CH3)
(39) 化合物 29— 2の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 28 (168.6mg, 0.373画 ol) の DMF溶液 (3mL) を氷冷し、 水素化ナトリウム （60% in oil, 53.8 rag, 1.344mmol) を加えて氷冷 にて 10分間撹拌した後、 臭化- n-ォクチノレ (96.8 0.560mmol) を滴下し、 反応液を徐々に室温としながら 3時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 メタノール
(IraL) を滴下して 30分間撹拌した。 反応液をジェチルエーテル （200mL) にて 希釈し、 飽和重曹水を加えて撹拌した後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて 順次洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =3:1， 0.2% ト リエチルァミン） にて精製し、 化合物 29— 2 (155. Img, 73.7%) を得た。
化合物 29— 2展開溶媒 （トルエン：酢酸ェチル =1: 1) Rf ： 0.57
C28HS3N010 MW ： 563.72
—雇 R (500 zs e2S0-d6, 60°C)
c = 5.460 (br. s， 1H, H - 5a) , 4.794 - 4.756 (m, 3H, 0C ), 4.728, 4.688 (2d, 2H, ゾ二 6.6Hz, 6, 1Hz, 0CH2) , 4.601 - .565 (m， 3H, 0CH2) , 4.155 (br. d, 1H), 4.056-3.981 (m, 2H), 3.687 (d, 1H, 7= 7.8Hz, 9.5Hz) , 3.343, 3.336, 3.269, 3.251 (4s, 12H, 40CH3 )， 2.985 (m, 1H, NCH2) , 1.53-L 20 (m, 12H, 6CH2) , 1.251 (s, 9H, CC(CH3)3 ), 0.857 (t, 3H, J= 7.1Hz, CH3) (40) 化合物 30— 2の合成
化合物 29-2 (I21mg, 0.215mmol) の THF溶液 （4mL) に塩酸 （4N， 6mL) を 加えて室温にて 1日間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた残渣をェ タノールで 3回共沸した。 得られた残渣をセフアデックス LH - 20 (商品名、 フアル マシアバイオテック社製） （クロ口ホルム：メタノール =1:1) にて精製した。 次いで、 水 (0.5raL)に溶解し、 25%アンモニア水 (O.SraL)を加えた。 反応液を直接 シリカゲノレカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム：メタノーノレ：水- 60:35:8) にて精製し、 化合物 30— 2 (31mg, 50.2%) を得た。
化合物 30— 2展開溶媒 （クロ口ホルム：メタノール：水 ==60:35:8) Rf ： 0.25 C15H29N04 MW ： 287.40
-醒 （500MHz、 CD30D)
^=5.639 (br. s, 1H, H - 5a) , 4.178 - 4.084 (m, 3H), 3.478 (dd, 1H, / = 7.6Hz, 10.0Hz) , 3.407 (dd, 1H, /= 8.5H2, 10.0Hz) , 3.206 (br. d, 1H) , 2.742 (br. ddd, 1H, NCH2) ， 2.555 (br. ddd, 1H, NCH2) , 1.55-1.27 (m, 12H, 6CH2)， 0.900 (t, 3H, J = 7.1Hz, CH3)
( 1) 化合物 29— 4の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 28 (116. Omg, 0.257ramol) の DMF溶液 (2mL) を水冷し、 水素化ナトリウム （60% in oil, 37mg, 0.925mmol) を加えて氷冷に て 1 0分間撹捽した後、 ラウリルプロミド （92.5μΙ, 0.385mraol) を滴下し、 反 応液を徐々に室温としながら 4時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 メタノール
(IraL) を滴下して 30分間撹拌した。 反応液をジェチルェ テルにて希釈し、 飽和重曹氷を加えて撹拌した後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄 し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =10:1, 0.2% トリェチ ルァミン） にて精製し、 化合物 29— 4 (149.8mg, 94.1%) を得た。
化合物 29— 4展開溶媒 （トルエン：酢酸ェチル =1:1) Rf ： 0.66
C32H61N010 MW ： 619.83 (42) 化合物 30— 4の合成
化合物 29— 4 (149.8mg, 0.240raraol) の THF溶液 (5mL) に塩酸 （ N, 8mL) を加えて室温にて 1日間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた残渣を エタノールで 3回共沸した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール：水 =60: 35:8) にて精製した。 次いで、 水
(0. lmL)- Me0H(0.5mL)に溶解し、 25°/。アンモエア水（0.5raL)を加えた。 10分後析出 した結晶を濾取し、 化合物 30— 4 (72mg, 87.3%) を得た。
化合物 30— 4展開溶媒 （クロ口ホルム ：メタノーノレ ：水 =60:35:8) Rf ： 0.37 C19H37N04 丽 ： 343.5
一雇 R (500MHzヽ CDC13 ： CD30D= 2 : 1)
=5.612 (br. s, 1H, H-5a) , 4.193, 4.103 (br.2d, 2H, H— 6a， H - 6b), 4.167 (m, 1H), 3.551 (dd， 1H, J : 7.8Hz, 10.0Hz) , 3.417 (dd, 1H， / = 8.6Hz, 10.0Hz), 3.214 (br. d, 1H) , 2.745 (br. ddd, 1H, NCH2) , 2.539 (br. ddd, 1H, NCH2), 1.53 - 1.27 (m, 20H, 10CH2) , 0.886 (t, 3H， J= 7.1Hz, CH3)
(43) 化合物 29— 5の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 28 (1347mg, 0.298mmol) の DMF溶液 （2mL) を氷冷し、 水素化ナトリウム （60 % in oil, 42.9rag, 1.073瞧 ol) を加えて氷冷 にて 10分間撹拌した後、 臭化ミリスチル （133. l xL， 0.447mmol) を滴下し、 反応液を徐々に室温としながら 6時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 メタノール
(lmL) を滴下して 30分間撹拌した。 反応液をジェチルエーテルにて希釈し、 飽和重曹水を加えて撹拌した後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄 し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =10:1, 0,2% トリェチ ルァミン） にて精製し、 化合物 29— 5 (172.9rag, 89.5%) を得た。
化合物 29— 5展開溶媒 （トルエン：酢酸ェチル =1:1) Rf ： 0.59
C34H65N010 舊 ： 647.88
-應 R (500MHz、 CDC13)
<S = 5.566 (br. s, 1H, H - 5a), 4.921 (br. d, 1H, 0C¾)， 4.882 — 4.807 (m, 3H, CH2) , 4.743 (d, 1H, /= 6.3Hz, 0CH2), 4.691 - .619 (ra， 3H， 0CH2)， 3.779 (ra， 1H) , 3.443, 3.433, 3.371， 3.356 (4s, 12H， 40CH3 ) , 3.064 (m， 1H, NCH2) , 1.58-1.25 (m, 24H, 12CH2) , 1.256 (s， 9H, CC(CH3)3 ), 0.881 (t， 3H, ゾ = 7.1Hz, CH3)
(44) 化合物 30— 5の合成
化合物 29— 5 (172.9mg, 0.267raraol) の THF溶液 (5mL) に塩酸 （4N，
8.5mL) を加えて室温にて 1日間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られ た残渣をエタノールで 3回共沸した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール：水 =60:35:8) にて精製した。 次いで、 水（0.2mL)溶解し、 25%ァンモニァ水 (0.2raL)を加えた。 10分後析出した結晶を濾 取し、 化合物 30- 5 (32.2mg, 32.5%) を得た。
化合物 30-5展開溶媒 （クロ口ホルム：メタノール：水 =60:35:88) Rf ： 0.38
C21H41N04 Mf ： 371.55
¾ -腿 (500MHz N CDC13： CD30D= 2 : 1)
^=5.609 (br. s, 1H， H— 5a), 4.192, 4.103 (br.2d, 2H， H - 6a， H - 6b)， 4.167 (ra, 1H)， 3.551 (dd, 1H, = 7.6Hz, 10.0Hz), 3. 24 (t, 1H, = 9.2Hz)， 3.225 (br. d, 1H), 2.753 (br. ddd, 1H， NC¾) , 2.550 (br. ddd, 1H, NCH2) , 1.53-1.26 (m, 24H, 12C¾)， 0.885 (t, 3H, / = 7.1Hz, CH3)
(45) 化合物 29— 6の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 28 (100. lrag, 0.222mmol) の DM溶液
(1.5mL) を氷冷し、 水素化ナトリウム （60% in oil, 32mg, 0.798tnmol) を加え て氷冷にて 10分間撹拌した後、 ブロモォクタデカン （110.9mg, 0.333mtnol) を加え、 反応液を徐々に室温としながら 4時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 メタ ノール （lmL) を滴下して 30分間撹拌した。 反応液をジェチルエーテルにて希 釈し、 飽和重曹水を加えて撹拌した後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順 次洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =8:1， 0.2°/。 トリ ェチルァミン） にて精製し、 化合物 29— 6 (111.6mg, 71.5%) を得た。
ィ匕合物 29— 6展開溶媒 (トルエン：酢酸ェチル =1: 1) Rf ： 0.60
C38H73N010 MW ： 703.99
-濯 R (500MHz, CDC13)
=5.566 (br. s, 1H, H - 5a) , 4.923 (br. d, 1H, 0CH2)， 4.883 — 4.806 (m, 3H, 0CH2) , 4.743 (d, 1H， J = 6.6Hz， 0CH2)， 4.658 - 4.618 (m， 3H， 0CH2) , 3.762 (m, 1H)， 3.443, 3.356 (2s, 12H, 40CH3 )， 3.064 (m, 1H， NCH2)， 1.61-1.26 (m, 32H, 16CH2) , 1.255 (s, 9H， CC(CH3)3 )， 0.880 (t， 3H, / = 7.1Hz, CH3)
(46) 化合物 30— 6の合成
化合物 29— 6 (81.9rag, 0.116mmol) の THF溶液 (2.5mL) に塩酸 （4N, 4mL) を加えて室温にて 1日間撹拌した。 更に、 35°Cで 2時間攪拌した。 反応液を減圧 下溶媒留去し、 得られた残渣をエタノールで 3回共沸した。 得られた残渣をシリ カゲノレカラムクロマトグラフィー （ク口口ホルム：メタノーノレ：水 =60:35:8) にて精製した。 次いで、 メタノール (0.5mL) -水（0.5mL)に溶解し、 25%アンモニア 水 (0.5mL)を加えた。 10分後析出した結晶を濾取し、 化合物 30— 6 (54mg) 79.8%) を得た。
化合物 30— 6展開溶媒 （クロ口ホルム：メタノール：水 =60:35:8) Rf ： 0.30
C25H49N04 MW ： 427.66
-删 R (500MHz, CDC13： CD30D= 2 : 1)
^ = 5.609 (br. s, 1H， H - 5a)， 4.192, 4.101 (br.2d, 2H, H - 6a, H - 6b)， 4.170 (m, 1H), 3.553 (dd, 1H, / = 7.6Hz, 10.0Hz) , 3.415 (dd， 1H， / = 8.5Hz, 10. OHz), 3.211 (br. d, 1H), 2.743 (br. ddd, 1H, NCH2) ， 2.536 (br. ddd, 1H, NCH2)， 1.53-1.23 (m, 32H, 16CH2) , 0.885 (t, 3H， /= 7. OHz, CH3)
(47) 化合物 29— 7の合成
アルゴンガス雰囲気下、 化合物 28 (80mg, 0.177ramol) の DMF溶液 (1.5mL) を氷冷し、 水素化ナトリウム （60% in oil, 25.5mg, 0.638mmol) を加えて氷冷 にて 10分間撹拌した後、 ブロモドコサン （103.5rag, 0.266ramol) を加え、 反応 液を徐々に室温としながら 2時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 メタノール （lmL) を滴下して 30分間撹拌した。 反応液をジェチルエーテルにて希釈し、 飽和重曹 水を加えて撹拌した後、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 硫酸 マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （トルエン：酢酸ェチル =10:1, 0.2°/。 トリェチルアミ ン） にて精製し、 化合物 29— 7 (39.5mg, 29.4%) を得た。
化合物 29一 7展開溶媒 （トルエン：酢酸ェチル =1:1) Rf ： 0.56
C42H81N010 丽 ： 760.10
(48) 化合物 30— 7の合成
化合物 29- 7 (39.5mg, 0.052mraol) の THF溶液 (1. OraL) に塩酸 (4N, 1.5mL) を加えて 40°Cで 1日間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 得られた 残渣をエタノールで 3回共沸した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール：水 =60:35:8) にて精製した。 次いで、 メタノール (0.5mL)-7j (0.5mL)に溶解し、 25。 /。ァンモニァ水 (0.5mL)を加えた。 10 分後析出した結晶を濾取し、 化合物 30— 7 (25mg, 99%) を得た。
化合物 30— 7展開溶媒 （クロ口ホルム：メタノール：水 =60:35:8) Rf ： 0.30 C29H57N04 ■ ： 483.77
- MR (500MHz、 CDC13： CD30D= 2 ： 1)
^=5.609 (br. s, 1H, H - 5a)， 4.192， 4.102 (br.2d, 2H, H - 6a, H - 6b)， 4.167 (ra, 1H) , 3.553 (dd, 1H, / = 7.8Hz, 10.0Hz) , 3.416 (dd, 1H, 8.3Hz, 10.0Hz) , 3.212 (br. d, 1H)， 2.744 (br. ddd, 1H， NCH2) , 2.537 (br. ddd, 1H, NC¾) , 1.53-1.26 (m, 40H， 20CH2)， 0.886 (t， 3H, J 7.1Ηζ， CH3) く 2〉本発明物質の合成
(1) 本発明物質 A— 1の合成
化合物 25— 1 (16.5mg, 0.0713mmol) を 3mLの水に懸濁した後、 0.5mLの濃塩酸 と混合し、 1時間攪拌した。 その後 50°Cで減圧乾固 （evaporation) し、 エタノー ル、 トルエンを加え 3回共沸させた。 残渣を水に溶解して、 凍結乾燥し、 本発明 物質 A— 1 (14.7mg, 77%) を無色固体として得た。
1H- MR (500MHz, CD30D)
ό=5.731 (br. d, 1H, H-5a) , 4.259 (br. d, 1H, H - 6a)， 4.165 (d, 1H, J = 4.0Hz, H-l), .146 (br. d, 1H, H— 6b)， 3.947 (dd, 1H, /= 8.1, 9.8Hz, H-3) , 3.691 (br. d, 1H, H - 4) , 3.543 (dd, 1H, J = .21, 9.8Hz, H~2)， 3.094
(br. ddd, 2H， H-l' ), 1.74― 1.28 (m, 4H, 2CH2) , 1.008 (t, 3H, J= 7.3Hz, CH3)
(2) 本発明物質 A— 2の合成
化合物 25— 2 (51.3mg) を 12mLの水に懸濁した後、 0.2mLの濃塩酸と混合し、 5分間攪拌した。 その後 50°Cで evaporationし、 エタノール、 トルエンを加え 3回 共沸させた。 残渣を水に溶解して凍結乾燥し、 本発明物質 A— 2 (51.7mg) を無 色固体として得た。
融点： 80.9〜82.3。C
[ひ']2。 D=+9.83° (c=1.0 メタノール）
^- MR (500MHz, 1： 2=CD30D： CDC12)
734 (br. d, 1H, H-5a)， 4.268 (br. d, 1H, H - 6a)， 4.153 (d, 1H, / = 4. lHz， H-l)， 4.133 (br. d, 1H, H-6b) , 3.953 (dd, 1H， / = 8.1, 9.8Hz, H-3) ,
3.638 (br. d, 1H, H - 4)， 3.549 (dd, 1H, = 4.1, 9.8Hz, H - 2)， 3.063 (m, 2H， H-l'x2), 1.75 1.26 (ra, 12H, 6CH2， H- 2， - 7，）， 0.894 (t, 3H， / = 7.1Hz,
CH3, H - 8，）
(3) 本発明物質 A— 3の合成
化合物 25— 3 (15. Omg, 0.0476mmol) を lOmLの水に懸濁した後、 0.5mLの濃 塩酸と混合し、 1時間攪拌した。 その後 50°Cで evaporationし、 エタノール、 トル ェンを加え 3回共沸させた。 残渣を水に溶解して凍結乾燥し、 本発明物質 A— 3
(16.7mg, 99%) を無色固体として得た。
^-NMR (500MHz, CD30D)
^ = 5.737 (br.d, 1H, H— 5a)， 4.255 (br. d, 1H， H— 6a)， 4.165 (d， 1H， J :
4.2Hz, H-l)、 .145 (br. d， 1H, H - 6b)， 3.950 (dd, 1H， ゾ = 8.3， 9.8Hz, H-3) , 3. 696 (br. d, 1H, H - 4) , 3. 543 (dd, 1H, / = 4. 0, 9. 8Hz, H - 2) , 3. 088
(br. ddd, 2H, H— ) , 1. 76― 1. 29 (m, 16H, 8CH2) , 0. 894 (t, 3H, J = 7. 1Hz, CH3)
( 4 ) 本発明物質 A— 4の合成
化合物 2 5— 4 (15. Omg, 0. 0437誰 ol) を 10mLの水に懸濁した後、 0. 5mLの濃 塩酸と混合し、 1時間攪拌した。 その後 50°Cで evaporationし、 エタノール、 トル ェンを加え 3回共沸させた。 残渣を水に溶解して凍結乾燥し、 本発明物質 A— 4
(16. 6mg, 100%) を無色固体として得た。
^-NMR (500MHz、 CD30D)
^ = 5. 730 (br. d， 1H, H - 5a) , 4. 255 (br. d, 1H, H-6a) , 4. 163 (d, 1H, J : 3. 9Hz, H-l) , 4. 144 (br. d, 1H, H~6b) , 3. 942 (dd, 1H, ゾ = 8. 3, 9. 8Hz, H- 3) , 3. 690 (br. d, 1H， H— 4)， 3. 540 (dd, 1H, J = 3. 9， 9. 8Hz, H- 2) , 3. 086
(br. ddd, 2H, H-l' ) , 1. 75 - 1. 29 (m, 20H, 10CH2) , 0. 893 (t, 3H, J = 7. 1Hz, C¾)
( 5 ) 本発明物質 A— 5の合成
化合物 2 5— 5 (15. Orag, 0. 0404mmol) を lOmLの水に懸濁した後、 0. 5mLの濃 塩酸と混合し、 1時間攪拌した。 その後 50°Cで evaporationし、 エタノール、 トル ェンを加え 3回共沸させた。 残渣を水に溶解して凍結乾燥し、 本発明物質 A— 5
(7. 2rag, 44%) を無色固体として得た。
XH- MR (500MHz, CD30D)
=5. 723 (br. d, 1H, H-5a) , 4. 252 (br. d, 1H， H - 6a) , 4. 159 (d， 1H， J -
4. 7Hz, H-l) , 4. 141 (br. d, 1H, H— 6b)， 3. 933 (dd, 1H， = 8. 1, 9. 8Hz, H - 3) , 3. 683 (br. d, 1¾ H-4)， 3. 532 (dd, 1H， / = 4. 0, 9. 8Hz, H - 2) , 3. 082
(br. ddd, 2H， H-l' ) , 1. 74 - 1. 28 (m, 24H, 12CH2) , 0. 893 (t, 3H, J :
7. 1Hz, CH3)
( 6 ) 本発明物質 A— 6の合成
化合物 2 5— 6 (13. 2mg, 0. 0309mmol) を lOmLの水に懸濁した後、 0. 5mLの濃塩 酸と混合し、 1時間攪拌した。 その後 50°Cで evaporationし、 エタノール、 トルェ ンを加え 3回共沸させた。 残渣を水に溶解して凍結乾燥し、 本発明物質 A— 6
(14. 3mg, 99%) を無色固体として得た。
^-NMR (500MHz, CD30D)
=5. 708 (br. d, 1H， H-5a) , 4. 259 (br. d, 1H, H - 6a)， 4. 159 (d， 1H, J : 4. 2Hz, H— 1)， 4. 142 (br. d, 1H, H-6b) , 3. 925 (dd, 1H, J = 8. 3, 9. 8Hz, H - 3) ,
3. 670 (br. d, 1H, H— 4)， 3. 533 (dd, 1H, J = 3. 9, 9. 8Hz, H - 2)， 3. 080
(br. ddd, 2H， H— 1， ) , 1. 74 一 1. 28 (m, 32H, 16CH2) , 0. 892 (t, 3H， J :
7. 1Hz, CH3)
( 7 ) 本発明物質 A— 7の合成
化合物 2 5— 7 (13. 5mg, 0. 0279隨 ol) を lOraLの水に懸濁した後、 0. 5mLの濃塩 酸と混合し、 1時間攪拌した。 その後 50°Cで evaporationし、 エタノール、 トルェ ンを加え 3回共沸させた。 残渣を水に溶解して凍結乾燥し、 本発明物質 A— 7
(14. 5mg, 100%) を無色固体として得た。
'H-NMR (500MHz, CD30D)
ά =5. 710 (br. d, 1H, H - 5a) , 4. 255 (br. d, 1H, H - 6a)， 4. 157 (d， 1H， / =
4. 2Hz， H - 1)， 4. 140 (br. d, 1H, H - 6b)， 3. 924 (dd, 1H, = 8. 3， 9. 8Hz， H - 3) , 3. 675 (br. d， 1H， H- 4)， 3. 529 (dd, 1H, ゾ = 4. 2, 9. 8Hz， H - 2)， 3. 081
(br. ddd, 2H, H- )， 1. 74 - 1. 25 (m, 麵, 20CH2)， 0. 893 (t， 3H, J = 7. 1Hz, CH3)
( 8 ) 本発明物質 B— 1の合成
化合物 3 0— 1 (15rag, 0. 0649mraol) を 10mLの水に 濁した後、 0. 5mLの濃塩 酸と混合し、 1時間攪拌した。 その後 50°Cで evaporationし、 エタノール、 トルェ ンを加え 3回共沸させた。 残渣を水に溶解して、 凍結乾燥し、 本 §明物質 B— 1
(16mg, 92%) を無色固体として得た。
-證 (500MHz, CD30D)
ά =5. 672 (br. s, 1H， H— 5a)， 4. 250， 4. 190 (2br. d, 2H， H - 6a, H - 6b) , 4. 124 (m， 1H， H-l)， 3. 814 (m， 1H, H-4)， 3. 691 (dd, 1H, / = 8. 8, 9. 9Hz, H - 3) , 3. 533 (dd, 1H, / = 8. 1, 9. 8Hz, H - 2) , 3. 106 (t, 2H, J = 8. 1Hz, H-l ' a, H - 1， b)， 1.75 — 1.27 (ra， 4H, 2CH2) , 1.005 (t, 3H， J : 7.3Hz, C¾)
(9) 本発明物質 B— 2の合成
化合物 30— 2 (22.4mg, 0.0780raraol) を 8raLの水に懸濁した後、 1.0mlの濃塩 酸と混合し、 1時間攪禅した。 その後 50。Cで evaporationし、 エタノール、 トルェ ンを加え 3回共沸させた。 残渣を水に溶解して凍結乾燥し、 本宪明物質 B— 2
(18.3mg, 72%) を無色固体として得た。
^-NMR (500MHzヽ CD30D)
^=5.659 (br. s, 1H， H - 5a)， 4.250， 4.138 (2br. d, 2H, H-6a, H~6b) , 4.105 (m, 1H， H-l)， 3.802 (m, 1H， H-4)， 3.656 (dd, IH, J= 8.8, 9.8Hz, H - 3)， 3.515 (dd, IH, / = 7.9, 9.9Hz, H—2), 3.089 (t, 2H, ゾ = 8. lHz， H-l' a, H— 1， b)， 1,73 — 1.31 (m， 12H， 6CH2) , 0.905 (t， 3H, J二 7.0Hz, CH3)
(10) 本発明物質 B— 4の合成
化合物 30— 4 (15mg, 0.0437醒 ol) を 10mLの水に懸濁した後、 0.5raLの濃塩 酸と混合し、 1時間攪拌した。 その後 50°Cで evaporationし、 エタノール、 トルェ ンを加え 3回共沸させた。 残渣を水に溶解して凍結乾燥し、 本発明物質 B— 4
(15mg, 90%) を無色固体として得た。
'H-NMR (500MHz、 CD30D)
S= .658 (br. s, IH, H-5a) , 4.251, 4.188 (2br. d, 2H, H- 6a， H - 6b) , 4.117 (m, IH, H-l) , 3.800 (m, IH, H-4)， 3.676 (dd, 1H， = 8.8， 9.8Hz, H— 3) , 3.528 (dd, IH, / = 7.8, 9.8Hz, H - 2)， 3.090 (t， 2H, = 8.1Hz, H-l' a, H - 1， b), 1.76 — 1.28 (m, 20H, 10CH2) , 0.892 (t， 3H, J= 7.1Hz, CH3)
(11) 本発明物質 B— 5の合成
化合物 30— 5 (15mg, 0.0404隠 ol) を lOmLの水に懸濁した後、 0.5mLの濃塩 酸と混合し、 1時間攪拌した。 その後 50°Cで evaporationし、 エタノール、 トルェ ンを加え 3回共沸させた。 残渣を水に溶解して凍結乾燥し、 本発明物質 B— 5
(16rag, 97%) を無色固体として得た。
XH-NMR (500MHz, CD30D)
S=5.652 (br. s, IH, H-5a) , 4.253, 4.192 (2br. d, 2H， H - 6a， H-6b) , 4.121 (m, 1H, H-l)， 3.794 (m, 1H, H - 4) , 3.679 (t, 1H， J = 9.8Hz， H— 3) , 3.533 (dd, 1H, = 8.1， 9.8Hz, H-2)， 3.087 (t, 2H, / = 8.1Hz, Η— a, Η- b) , 1.74 - 1.27 (m, 24H, 12CH2) , 0.891 (t, 3H， J = 7.1Hz, CH3)
(12) 本発明物質 B— 6の合成
化合物 30— 6 (15rag, 0.0351mmol) を lOmLの水に懸濁した後、 0.5mLの濃塩 酸と混合し、 1時間攪抨した。 その後 50°Cで evaporationし、 エタノール、 トルェ ンを加え 3回共沸させた。 残渣を水に溶解して凍結乾燥し、 本発明物質 B— 6
(14mg, 86%) を無色固体として得た。
^-NMR (500MHz、 CD30D)
ά = 5.647 (br. s, 1H, H - 5a)， 4.254, 4.186 (2br. d, 2H, H-6a, H~6b) , 4.110 (m， 1H, H-l), 3.793 (m, 1H, H— 4)， 3.661 (t, 1H, / = 9.8Hz, H - 3) , 3.524 (dd, 1H, J 7.8, 9.8Hz, H-2), 3.085 (t, 2H, 8.1Hz, H-l' a, H-l' b)， 1.74― 1.27 (m, 32H, 16CH2)， 0.892 (t, 3H, J= 7.1Hz, CH3)
(13) 本発明物質 B— 7の合成
化合物 30— 7 (I5mg, 0.0310mmol) を 10mLの水に懸濁した後、 0.5mLの濃塩 酸と混合し、 1時間攪拌した。 その後 50°Cで evaporationし、 エタノール、 トルェ ンを加え 3回共沸させた。 残渣を水に溶解して凍結乾燥し、 本発明物質 B— 7
(16rag, 99%) を無色固体として得た。
^- MR (500MHz、 CD30D)
^=5.643 (br. s, 1H, H-5a) , 4.257, 4.185 (2br. d, 2H， H- 6a, H—6b)， 4.108 (m， 1H， H-l), 3.792 (m, 1H， H— 4), 3.651 (t， 1H, = 9.8Hz, H-3), 3.521 (dd, 1H, J = 7.8, 10.0Hz, H-2), 3.084 (t, 2H, /= 8.1Hz, H - a, H - Γ b) , 1.73 一 1.27 (m， 40H, 20CH2)， 0.893 (t, 3H, 7= 7.1Hz, CH3) く 3 >中性 |3 -ガラタトシダーゼ阻害活性の測定
必要により DMS0を添加し溶解させた注射用水で溶解した本発明物質 A— 2〜 7 及ぴ B— 2〜7を 0.02Mへぺス （Hepes) 緩衝液（pH7.3)で 0.05， 0.125, 0.25, 0.5， 1.0， 2.5, 5.0juM濃度に希釈し、 96ウェルマイク口プレートに Lずつ添 加した。 続いて、 牛肝臓由来 i3- D-ガラクトシダーゼ（シグマ社製）の 0.02MHepeS 緩衝液 (PH7.3)を 25 Lずつ添加、 更に、 蛍光基質として 4-メチルゥンベリフェリ ル- β - D-ガラタトピラノシド（10 )を 50 μ Lずつ添加し、 37°Cで 30分間ィンキュ ペートした。 その後、 2M- Na2C03を IOOJUL添加する事により反応を停止させ、 添 加し、 反応を停止した。 酵素反応によって遊離された 4 -メチルゥンベリフエロン の量を （蛍光強度） を蛍光リーダー （製品名： ARVOSX, WALLAC社製） にて測定し た（励起波長 355nm、 測定波長 460nm)。 阻害剤無添加時に遊離された 4 -メチルゥン ベリフエ口ンの量を 100%とし、 評価物質添加によつて生じる 4-メチルゥンベリフ ェロンの量的変化を相対的に評価した。 本発明物質 A— 2〜 7の結果を図 2に、 B— 2〜7の結果を図 3に示す。 また、 50%阻害濃度 （IC5。値） は、 各発明物質 未添加時の 4-メチルゥンベリフ ロン濃度力 減少する発明物質濃度を、 阻害 曲線より算出した。
尚、 本発明物質のうち阻害活性の高いものに関しては、 0.0025, 0.005, 0.01, 0.025 juM濃度まで希釈し、 酵素阻害測定を行い、 IC5。値を算出した。 結果を表 3 に示す。
表 3
Figure imgf000046_0001
(*)0.0025, 0.005, 0.01, 0.025μΜまで測定 く 4〉酸性 β -ガラタ トシダーゼ阻害活性の測定
必要により DMS0を添加し溶 1 ^させた注射用水で溶解した本発明物質 Α— 2-7 を 0.2M酢酸緩衝液 (pH4.4)で 0.05, 0.125， 0.25, 0.5, 1.0, 2.5， 5.0μΜ濃度に 希釈し、 96ウェルマイク口プレートに 25 しずつ添加した。 続いて、 牛精巣由来 β - D-ガラクトシダーゼ（シグマ社製）の 0.2Μ酢酸緩衝液 (ρΗ4.4)を 25 μ Lずつ添加、 更に、 蛍光基質として 4 -メチルゥンべリフエリル- β - D -ガラクトピラノシド（10 Μ)を 50 zLずつ添加し、 25°Cで 30分間インキュベートした。 その後、 2M- Na2C03 を 100 ju L添加する事により反応を停止させ、 酵素反応によつて遊離された 4 -メチ ルゥンベリフエロンの量を （蛍光強度） を蛍光リーダー （製品名： ARV0SX, WALLAC社製） にて測定した (励起波長 355nm、 測定波長 460nm)o 阻害剤無添加時に 遊離された 4 -メチルゥンベリフエロンの量を 100%とし、 評価物質添加によって生 じる 4-メチルゥンベリフエロンの量的変化を相対的に評価した。 結果を図 4に示 す。 また、 50%阻害濃度 （IC5。値） は、 各発明物質未添加時の 4-メチルゥンベリ フ 口ン濃度が 50%減少する発明物質濃度を、 阻害曲線より算出した。 結果を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000047_0001
く 5 >中性 β -ダルコシダーゼ阻害活 I"生の測定
必要により DMS0を添加し溶解させた注射用水で溶解した本発明物質 Α— 2〜 7 及ぴ B— 2〜 7を 0.02MHepes緩衝液 (pH7.3)で 0.0025, 0.005, 0.01， 0.025, 0.05， 0.125, 0.25, 0.5， 1.0， 2.5， 5.0 μ M濃度に希釈し、 96ウエノレマイクロプレート に 25 μ Lずつ添加した。 続いて、 牛肝臓由来 β - D-ガラクトシダーゼ（シグマ社製） の 0. 02MHepes緩衝液 (ρΗ7. 3)を 25 w Lずつ添加、 更に、 蛍光基質として 4-メチルゥ ンべリフエリル- - D -ダルコビラノシド (10 μ Μ)を 50 μ Lずつ添加し、 37°Cで 30分 間ィンキュベートした。 その後、 2M- Na2C03を 100 μ L添加する事により反応を停 止させ、 酵素反応によって遊離された 4 -メチルゥンベリフエロンの量を （蛍光強 度） を蛍光リーダー （製品名： ARVOSX, WALLAC社製） にて測定した (励起波長 355nra、 測定波長 460nm)。 阻害剤無添加時に遊離された 4-メチルゥンベリフエ口 ンの量を 100%とし、 評価物質添加によって生じる 4 -メチルゥンベリフエロンの量 的変化を相対的に評価した。 本発明物質 A—2〜 7の結果を図 5に、 B— 2〜7 の結果を図 6に示す。 また、 50%阻害濃度 （IC5。値） は、 各発明物質未添加時の 4-メチルゥンベリフエロン濃度が 50%減少する発明物質濃度を、 阻害曲線より算 出した。 結果を表 5に示す。
表 5
Figure imgf000048_0001
く 6〉溶解性試験
本発明物質 Α— 2の溶解性を確認したところ、 24°C条件下で蒸留水に 300mg/ml の濃度で溶解した。 一方、 化合物 2 5— 2は 24°C条件下では 2mg/mlで水に溶解せ ず、 40°Cにおいて溶解したが、 再度 24°Cに戻すと化合物 2 5— 2が析出した。 また、 19°C条件下で化合物 3 0— 2及び本宪明物質 B - 2を各々 5. ½gに蒸留水 を 50 ;x Lずつ加え溶解性を確認した。 本発明物質 B— 2は、 蒸留水 50 μ L加えると 全て溶解した （> 108rag/ml) 。 一方、 化合物 3 0— 2は、 蒸留水 50 z L加えるこ とでは溶解せず、 1. 95mL加えた時点で全て溶解した (2. 8rag/ml) 。 本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、 本発明の精神と範 囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にと つて明らかである。
本出願は、 2003年 5月 19日出願の日本特許出願 （特願 2003— 140868) に基づく ものであり、 その内容はここに参照として取り込まれる。 産業上の利用可能性
本発明により ガラクトシダーゼ又は ]3 -ダルコシダーゼに対する阻害活性を 有し、 力、つ、 溶解性の改善された新規なカルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩が提供 される。 また、 前記新規な力ルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩は、 J3 -ガラクトシ ダーゼ又は β -ダルコシダーゼ遺伝子に基づく糖脂質代謝異常症の優れた治療又 は予防に使用することができる。

Claims

請求の範囲 下記一般式 (1) で表されるカルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩。
Figure imgf000050_0001
式中、 R1及び R2はそれぞれ独立に水素原子、 1又は 2以上の下記置換基 (I) もしくは （Π) を有することもあるアルキル基、 ァルケ-ル基、 アルキニル基、 ァシル基、 ァリール基、 又はァラルキル基を示すか、 あるいは、 R1及び R2とが併 さって置換基 (ΙΠ) を示し、
Figure imgf000050_0002
(I) (Π) (HI) 8〜 R12はそれぞれ独立にアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァシル基、 ァリール基、 又はァラルキル基を示す） 、 ただし、 R1及び R2は双方が同時に水素 原子であることはなく、 R3、 及ぴ R7はそれぞれ独立にヒドロキシノレ基又は 置換基を有するヒドロキシル基を示し、 R5及ぴ R6は、 それぞれ独立に水素原子又 はヒドロキシ /レ基もしくは置換基を有するヒドロキシノレ基を示し、 ただし、 R5及 び R6は、 一方が水素原子であるとき、 他方はヒドロキシル基又は置換基を有する ヒドロキシル基である。
2. 下記一般式 (1) 一 A— 2で表されるカルパ糖ァミン誘導体の酸付加塩。
Figure imgf000051_0001
式中、 R1及ぴ R2は上記請求の範囲 1と同義である。
3 . 下記一般式 （1 ) 一 B— 2で表されるカルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩。
Figure imgf000051_0002
式中、 R1及び R2は上記請求の範囲 1と同義である。
4 . 塩酸塩又は硫酸塩であることを特徴とする請求の範囲 1〜 3のいずれかに記 载のカルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩。
5 · 請求の範囲 1〜4のいずれか 1項に記載のカルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩 を有効成分として含有する医薬。
6 . 糖脂質代謝異常症の予防剤または治療剤である、 請求の範囲 5記載の医薬。
7 . 下記一般式 （1 ) で表されるカルバ糖ァミン誘導体を水' I"生溶媒中で酸と接触 させて酸付加塩とすることを特徴とするカルバ糖ァミン誘導体の酸付加塩の製造 方法。 (1)
NR R2
式中、 R1及び R2はそれぞれ独立に水素原子、 1又は 2以上の下記置換基 (I) もしくは （Π) を有することもあるアルキル基、 ァルケ-ル基、 アルキニル基、 ァシル基、 ァリール基又はァラルキル基を示す力 あるいは、 R1及び とが併さ つて置換基 （ΠΙ) を示し、
、
Figure imgf000052_0001
(I) (Π) (ΠΙ)
(R8~R12はそれぞれ独立にアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァシル基、 ァリール基、 又はァラルキル基を示す） 、 ただし、 R1及び は双方が同時に水素 原子であることはなく、 、 及ぴ R7はそれぞれ独立にヒドロキシノレ基又は 置換基を有するヒドロキシル基を示し、 R5及び R6は、 それぞれ独立に水素原子又 はヒドロキシル基もしくは置換基を有するヒドロキシル基を示し、 ただし、 R5及 ぴ R6は、 一方が水素原子であるとき、 他方はヒドロキシル基又は置換基を有する ヒドロキシノレ基である。
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