WO2004092160A1 - 臭化物及びその結晶 - Google Patents

臭化物及びその結晶 Download PDF

Info

Publication number
WO2004092160A1
WO2004092160A1 PCT/JP2004/005321 JP2004005321W WO2004092160A1 WO 2004092160 A1 WO2004092160 A1 WO 2004092160A1 JP 2004005321 W JP2004005321 W JP 2004005321W WO 2004092160 A1 WO2004092160 A1 WO 2004092160A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crystal
crystals
type
bromide
dioxo
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/005321
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Isao Kinoyama
Kenichirou Sakamoto
Hiroki Okui
Noritaka Hamada
Akira Matsuhisa
Original Assignee
Astellas Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc. filed Critical Astellas Pharma Inc.
Priority to US10/553,151 priority Critical patent/US20060223831A1/en
Priority to CA2522486A priority patent/CA2522486C/en
Priority to EP04727422.0A priority patent/EP1614686B1/en
Priority to MXPA05011078A priority patent/MXPA05011078A/es
Publication of WO2004092160A1 publication Critical patent/WO2004092160A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound useful as a pharmaceutical, 1- (2-methoxethyl) -2-methylinole-4,9-dioxo-3- (pyrazine-2-ylmethinole) -4,9-dihydrobromide -1H-Naphtho [2,3_d] imidazole-3-dium, especially related to its crystals.
  • Re ! : Technology
  • a condensed imidazolyme derivative which has good antitumor activity and low toxicity and is expected to be an anticancer drug with a wide safety margin is disclosed in WO01 / 60803 pamphlet.
  • salt 1- (2-methoxethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-3- (pyrazine-2-ylmethinole) -4,9-dihydro-1H disclosed in Example 154 -Naphtho [2,3-d] imidazole-3-dium has good in vivo cancer growth inhibitory activity and low toxicity (see p. 22). It is expected to be an anticancer agent.
  • Imidazole-3-dim (hereinafter abbreviated as chloride) is a compound in which the 1- and 3-positions of the imidazole ring are each substituted by a substituted lower alkyl to form an imidazolium cation, and the cation forms a chlorine anion.
  • a compound that forms an ion pair It is described that the compound has a tautomer represented by the following formula due to cation delocalization.
  • the above-mentioned chloride was obtained as a crystalline anhydride, but it was hygroscopic, and crystal transition between monohydrate and anhydride easily occurred depending on humidity conditions. Since it is unstable with respect to humidity, such as an increase in decomposition products during storage, It has been difficult to manufacture chemicals industrially.
  • the present inventors have proposed 1- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-3- (pyrazin-2-ylmethyl) -4,9-dihid having properties suitable as a drug substance.
  • the present inventors have proposed a novel 1- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-3- (pyrazine-2-ylmethyl) -4 bromide using bromine anion as a counteranion.
  • bromine anion as a counteranion.
  • 9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole-3-dium (hereinafter abbreviated) has suitable properties as a drug substance.
  • the bromide of the present invention has a crystalline polymorph, and none of them has good hygroscopicity and good storage stability.
  • the present invention relates to 1- (2-methoxyethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-3- (pyrazin-2-ylmethyl) -4,1- (2-methoxyethyl) -2-bromide having properties suitable as a drug substance.
  • the bromide of the present invention has the following two crystal forms, and the present invention includes these crystals.
  • a crystal having a heat absorption peak at about 210 ° C. that is, 207 to 213 ° C. by DSC analysis.
  • Figure 1 shows 1- (2-methoxethyl) bromide-2-methyl-4,9-dioxo-3- (pyrazine-2-ylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3- d] X-ray powder diffraction pattern of ⁇ -form crystal of imidazole-3-dium.
  • FIG. 2 shows 1- (2-methoxethyl) bromide-2-methyl-4,9-dioxo-3- (pyrazine-2-ylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-
  • FIG. 2 shows a thermal analysis diagram of the ⁇ - form crystal of [d] imidazole-3-dium.
  • Figure 3 shows the results of 1- (2_methoxethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-3- (virazine-2-ylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3- X-ray powder diffraction diagram of] 3 type crystal of d] imidazole-3-dium Is shown.
  • FIG. 4 shows 1- (2-methoxethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-3- (pyrazine-2-ylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-
  • FIG. 2 shows a thermal analysis diagram of a type crystal of [d] imidazole-3-dium.
  • Figure 5 shows 1- (2-methoxethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-3- (pyrazine-2-ylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3- d] shows the isotherm curve of the type crystal of imidazole-3-dium.
  • Figure 6 shows 1- (2-methoxethyl) -2-methyl-4,9-dioxo-3- (pyrazine-2-ylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d 1] shows the adsorption and dehydration isothermal curves of imidazole-3-dium.
  • the bromide of the present invention may be any substance that is stable enough to be used as a drug substance, and as described later, is preferably a rhombic or type crystal that has no hygroscopicity and is stable. Particularly preferred is a / 3 type crystal.
  • the bromides of the present invention are not hygroscopic and are chemically stable on long-term storage.
  • the ⁇ -type crystal shows a transition to the ⁇ -type crystal only under extremely high humidity conditions, but the ⁇ -type crystal shows no crystal transition and is physically stable.
  • Both ⁇ -form and] 3-form crystals are stable for 3 months at 40 ° C and 75% relative humidity, demonstrating that they are suitable as a drug substance, especially as a solid drug substance. .
  • Each crystal is characterized by an X-ray powder diffraction spectrum [2 ⁇ (°)].
  • X-ray powder diffraction requires that the crystal lattice spacing and overall The critical pattern is important and the relative strength can vary slightly depending on the direction of crystal growth, grain size and measurement conditions, and should not be interpreted rigorously.
  • the polymorphism of chloride was intensively searched, but no crystal having properties usable as a drug substance could be found at all.
  • the novel bromide of the present invention has unexpectedly suitable properties as a drug substance for production of any of the crystal polymorphs found, and 1- (2 2-Methoxy-4,9-dioxo-3- (pyrazin-2-ylmethyl) -4,9-dihydro-1H-naphtho [2,3-d] imidazole-3-dim This is the first time that development has become possible as a pharmaceutical.
  • the bromide of the present invention can be produced by a reaction represented by the following formula.
  • the reaction can be carried out, for example, by applying the method described in J. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85 (1965), in a suitable inert solvent (for example, an alcohol solvent), in a reaction-corresponding amount or It is advantageous to use an excess amount of hydrobromic acid at room temperature or under reflux with heating.
  • a suitable inert solvent for example, an alcohol solvent
  • the bromide crystals of the present invention can be produced with good reproducibility by selecting a crystallization solvent, which is advantageous for production in industrial production.
  • ⁇ -form crystals can be obtained with good reproducibility by recrystallization in ethanol, ethanol-water, 1-propanol-water, 2-propanol-water, or acetone-water. Further, when the] type 3 crystal is stirred in the above-mentioned solvent, it can be transformed into a type crystal.
  • type 3 crystals can be obtained with good reproducibility when recrystallized in methanol, water, acetonitrile / water, or methanol acetonitrile. Further, by stirring the polymorphic crystal in the above-mentioned solvent, it can be transformed into the j8 type crystal.
  • the bromide of the present invention can be used in the production of pharmaceuticals in combination with pharmaceutical carriers, excipients, and the like, which are commonly used in the art, as a drug substance.
  • the production of the medicament can be performed by a method commonly used in the art.
  • compositions containing the compound of the present invention include oral preparations such as tablets, pills, capsules, granules, powders, and liquids, or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppository, and It may be in any form of parenteral administration preparations such as transdermal solutions, ointments, transdermal patches, transmucosal solutions, transmucosal patches, and inhalants.
  • parenteral administration preparations such as transdermal solutions, ointments, transdermal patches, transmucosal solutions, transmucosal patches, and inhalants.
  • tablets, pills, capsules, granules, powders, and the like for oral administration, and parenteral inhalers and nasal preparations, etc., made from bromide crystals as active ingredients are stable solid preparations. It is advantageous.
  • the compound of the present invention may contain at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polybutylpyrrolidone, and metasilicate. It is mixed with magnesium aluminate.
  • the composition may contain any inert additives, such as mag stearate, in a conventional manner. It may contain a lubricant such as nesidum, a disintegrant such as carboxymethyl starch sodium, and a solubilizing agent.
  • the tablets or pills may be coated, if necessary, with a sugar coating or a gastric or enteric coating.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., and commonly used inert solvents such as purified water, ethanol including.
  • the composition may contain, in addition to the inert solvent, auxiliaries such as solubilizing agents, wetting agents, and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection and physiological saline.
  • non-aqueous solvent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may further comprise a tonicity agent, preservative, wetting agent, emulsifier, dispersant, stabilizer, dissolution aid. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a fungicide, or irradiation.
  • DSC TA Instruments DSC 2910 Differential Scanning Calorimeter, room temperature to 300 ° C (10. C / min), N 2 (50 ml / min), aluminum sample pan.
  • TGA TA Instruments TGA 2950 Thermo gravimetric Analyzer, room temperature to 300 ° C (10 ° C / min), N 2 (50 ml / min), platinum sample pan.
  • Appearance confirmation The appearance of the powder was confirmed by visual observation and by visual observation.
  • Powder X-ray diffraction measurement The powder X-ray diffraction pattern was recorded on the sample that had not been stored and after the storage period had ended by a powder X-ray diffraction apparatus.
  • the weight loss of the cast crystal was observed to be about 1% under the storage of 93% RH.
  • the ⁇ -type crystal was observed to change from reddish yellow to yellow under storage at 93% R.H. Under the other conditions, there was no change.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the ⁇ -type crystal under the storage of 93% R.H. showed the same pattern as that of the type-type crystal; Under the other conditions, there was no change.
  • the type crystals also had no hygroscopicity and no decomposition upon storage. Also, no crystal transition was observed. Therefore, it was confirmed that the type crystals were physically and chemically stable under any humidity conditions.
  • the bromide (type 3 crystal) and the salt obtained in Comparative Example as a comparative compound were measured using a moisture balance measuring device SGA-X100 (VTI) at a temperature of 25 ° C and a measurement range of 5 to 5%.
  • the absorption / dehydration behavior was measured under the conditions of 95%, measurement interval: 5%.
  • Bromide (type crystal) showed no hygroscopicity in the humidity range of 5 to 95% (see Fig. 5).
  • the chloride compound which is a comparative compound, absorbs moisture at 1.1 ° C to 1.1% to 65% to form a monohydrate (weight gain of 4.3%), and then increases to 85% RH or more at 85% or more. Delicate. When dried, this hydration state was stable up to 25% RH, below which it returned to anhydrous (see Figure 6). In addition, even a slight heating (about 25 ° C or more) returned to the anhydrous form. It was confirmed that the crystallinity was reduced by the moisture absorption and drying, and the moisture changed from lower humidity to moisture absorption. Due to these properties that can occur in the daily humidity range, strict humidity control is required for the storage of the salt.
  • Test Example 2 expected to be necessary (stability test)
  • the sample was stored in a thermo-hygrostat at 40 ° C ⁇ 75% RH for 3 months, protected from light.
  • the purity of each sample before and after storage was measured using HPLC, and the change in crystal form was measured by powder X-ray diffraction.
  • chloride crystals were stored for 3 months under the same conditions, and the amount of impurity a (a compound in which the imidazolyme ring was opened) was measured.
  • Imidazole-3-dium has no hygroscopic property, has excellent storage stability, and is useful as a drug substance.
  • the polymorphic ⁇ -form and jS-form crystals are excellent in storage stability.
  • type 3 crystals are more stable crystals and are extremely useful as drug substances.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明の臭化　1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、及びその結晶、特にα型及びβ型結晶は吸湿性が無く安定性に優れており、医薬品の製造原体として有用である。中でもβ型結晶はより安定であり医薬品の製造原体として極めて有用である。

Description

明 細 書 臭化物及びその結晶 技術分野
本発明は、 医薬品として有用な新規化合物である、 臭化 1-(2-メ トキシェチル) -2-メ チノレ- 4,9-ジォキソ -3- (ピラジン- 2-ィルメチノレ) -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2，3_d]イミダゾ ール -3-ィゥム、 殊にその結晶に関する。 再：！:技術
良好な抗腫瘍活性を有するとともに低毒性であり、安全域の広い抗癌剤となりうるこ とが期待される縮合ィミダゾリゥム誘導体が国際公開 01/60803号パンフレツトに開示 されている。 中でも、 実施例 154に開示される、 塩ィヒ 1-(2-メ トキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -3- (ピラジン- 2-ィルメチノレ) -4，9-ジヒ ドロ- 1H-ナフト [2,3-d]ィミダゾール -3- ィゥムは、 良好な in vivo癌増殖阻害活性を有し、 しかも低毒性であること （該パンフレ ット 2 2頁参照） 力 、 抗癌剤として期待される化合物である。
上記パンフレットに記載された、 塩ィ匕 1-(2-メトキシェチル) -2-メチル -4，9-ジォキソ -3- (ピラジン- 2-ィルメチル) -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾール -3-ィゥム （以下 塩化物と略記する） は、 イミダゾール環の 1位及び 3位がそれぞれ置換低級アルキルに よって置換され、 イミダゾリウムカチオンを形成し、 当該カチオンが塩素ァニオンとィ オン対を形成している化合物である。該化合物はカチオンの非局在化により下式で示さ れる互変異性体を有することが記載される。
Figure imgf000002_0001
上記塩化物は、 結晶性無水物として得られたが、 吸湿性を有し、 湿度条件によっては 1水和物と無水物の結晶転移が容易に生じる、 高湿度条件下では潮解する、 更に長期保 存時の分解物の増加等、湿度に対して不安定であることから、 これを製造原体として医 薬品を工業的に製造することは困難性が高いものであった。
本発明者等は、 医薬品の製造原体として好適な性状を有する 1-(2-メトキシェチル) -2- メチル -4,9-ジォキソ -3- (ピラジン- 2-ィルメチル) -4,9-ジヒ ドロ- 1H-ナフト [2,3-d]ィミダゾ ール -3-ィゥムを提供することを目的として鋭意研究を行つた。 発明の開示
. 本発明者等は、臭素ァニオンをカウンターァニオンとする新規な臭化 1-(2-メ トキシ ェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -3-(ピラジン -2-ィルメチル) -4,9-ジヒ ドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾール -3-ィゥム (以下臭化物と略記する) が、 意外にも医薬品の製造原体 として好適な性状を有することを知見し、 本発明を完成した。 殊に本発明の臭化物が結 晶多形を有し、 しかもそのいずれもが、 吸湿性を有さず良好な保存安定性を有すること は全く予想外であった。
即ち、 本発明は、 医薬品の製造原体として好適な性状を有する臭化 1-(2-メトキシェ チル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -3- (ピラジン- 2-ィルメチル) -4,9-ジヒ ドロ- 1H-ナフト [2,3-d] ィミダゾール -3-ィゥム、殊にその結晶に関する。本発明の臭化物には以下の 2種の結晶 形が存在し、 本発明はこれらの結晶を包含する。
α型結晶：^末 X線回折で 2 Θ (° ) = 8.5, 14.8, 19.7, 25.7, 30.2のピークを有する結晶。 好ましくは、 DSC分析で約 210°C、 即ち 207〜213°Cに熱吸収ピークを有する結晶。
β型結晶：粉末 X線回折で 2 Θ (° ) = 9.2, 12.6, 14.6, 18.0, 21.1, 24.9, 26.4, 27.1のピーク を有する結晶。 好ましくは、 DSC分析で約 204°C、 即ち 201〜207°Cに熱吸収ピークを有 する糸日日。 図面の簡単な説明
図 1は、 臭化 1-(2-メ トキシェチル) -2-メチル -4，9-ジォキソ -3- (ピラジン- 2-ィルメチ ル) -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾール -3-ィゥムの α型結晶の粉末 X線回折図 を示す。
図 2は、 臭化 1-(2-メ トキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -3- (ピラジン- 2-ィルメチ ル) -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]ィミダゾール -3-ィゥムの α型結晶の熱分析図を示す。 図 3は、 臭化 1-(2_メ トキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -3- (ビラジン- 2-ィルメチ ル) -4,9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾール -3-ィゥムの ]3型結晶の粉末 X線回折図 を示す。
図 4は、 臭化 1-(2-メ トキシェチル) -2-メチル -4，9-ジォキゾ -3- (ピラジン- 2-ィルメチ ル) -4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾール -3-ィゥムの 型結晶の熱分析図を示す。 図 5は、 臭化 1-(2-メ トキシェチル) -2-メチル -4，9-ジォキソ -3- (ピラジン- 2-ィルメチ ル) -4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]ィミダゾール -3-ィゥムの 型結晶の吸脱水等温曲線 を示す。
図 6は、 塩化 1-(2-メ トキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -3- (ピラジン- 2-ィルメチ ル) -4，9-ジヒドロ- 1H-ナフト [2,3-d]イミダゾール -3-ィゥムの吸脱水等温曲線を示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明の臭化物としては、医薬の製造原体として使用可能な程度に安定な物質であれば よく、 後記するように吸湿性がなく安定なひ型又は 型の結晶が好ましい。 特に好ましく は /3型結晶である。
本発明の臭化物は吸湿性がなく、長期保存において化学的に安定である。 α型結晶は、 極めて高い湿度条件下においてのみ β型結晶への転移が見られるが、 β型結晶.は結晶転 移も見られず、 物理的にも安定な結晶である。 α型及び ]3型いずれの結晶も 40°C、 相対 湿度 75%下で 3ヶ月間安定であり、 医薬の製造原体として、特に固形製剤の原体として好 適であることが ¾Μされた。
なお、各結晶はそれぞれ粉末 X線回折スぺクトル [2 Θ (° ) ]で特徴付けられるが、 粉末 X線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパ ターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多 少変わりうるものであるから、 厳密に解されるべきではない。
本発明者等の研究によれば、 塩化物においても結晶多形の探索を鋭意行ったが、 医薬 品原体として使用可能な性状を有する結晶は全く見出すことが出来なかった。 これに対 して、 本発明の新規な臭化物は、 その見出された結晶多形のいずれもが、 予想外に医薬 品の製造原体として好適な性状を有しており、 1-(2-メ トキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォ キソ -3- (ピラジン- 2-ィルメチル) -4,9-ジヒ ドロ- 1H-ナフト [2，3-d]ィミダゾール -3-ィゥムの 医薬品として開発を初めて可能にしたものである。
(製造法） 本発明の臭化物は、 下式に示される反応により製造することができる。
Figure imgf000005_0001
反応は、例えば、 J. Org. Chem. USSR, 1, 1479-85 (1965)記載の方法を適用して行う ことができ、 適当な不活性溶媒 （例えばアルコール系溶媒） 中、 反応対応量又は過剰量 の臭化水素酸を用い、 常温乃至加熱還流下にて行うのが有利である。
本発明の臭化物の'結晶は、 後記の通り、 晶出溶媒を選択することにより再現性良く作り 分けることができ、 工業的生産における製造に有利である。
α型結晶は、 エタノール、 エタノール Ζ水、 1-プロパノール 水、 2-プロパノール Ζ 水、 又はアセトン Ζ水中で再結晶すると再現性よく得られる。 また、 ]3型結晶を前記溶 媒中で撹拌すると、 ひ型結晶に転移させることができる。
一方、 ]3型結晶は、 メタノール、 水、 ァセトニトリル/水、 又はメタノール アセト 二トリル中で再結晶すると再現性よく得られる。 また、 ひ型結晶を前記溶媒中で撹拌す ると、 j8型結晶に転移させることができる。
本発明の臭化物は、 医薬品の製造原体として、 当分野において通常用いられている薬 剤用担体、 賦形剤等と組み合わせて、 医薬品の製造に使用することができる。 医薬品の 製造は、 当分野にて通常使用されている方法によって行うことができる。
本発明化合物を含有する医薬製剤としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、 液剤等による経口投与製剤、 又は、 関節内、 静脈内、 筋肉内等の注射剤、 坐剤、 経皮用 液剤、 軟膏剤、 経皮用貼付剤、 経粘膜液剤、 経粘膜貼付剤、 吸入剤等の非経口投与製剤 のいずれの形態であってもよい。 特に、 臭化物の結晶を製造原体とする経口投与用の錠 剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等、 及ぴ非経口投与用の吸入剤、 経鼻剤等は安定 な固形製剤として有利である。
経口投与のための固形製剤においては、 本発明化合物が、 少なくとも一つの不活性な 賦形剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結 晶セルロース、 デンプン、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 等と混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活性な添加剤、 例えばステアリン酸マグ ネシゥム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリゥム等の崩壊剤、溶解補助剤を 含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーテ イング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳剤、 液剤、 懸濁剤、 シロップ 剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な溶剤、 例えば精製水、 ェタノ ールを含む。 この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、 湿潤剤、 懸濁化剤のような補 助剤、 甘味剤、 矯味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、 無菌の水性又は非水性の液剤、 懸濁剤、 乳剤を含む。 水性の溶剤としては、 例えば注射用蒸留水及ぴ生理食塩液が含まれる。 非水性の溶剤と しては、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ォリーブ油のような 植物油、 エタノールのようなアルコール類、 ポリソルベート 80 (商品名） 等がある。 このような組成物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解ネ甫助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、 殺 菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、 懸濁して使用することもできる。 以下、 実施例によって本発明を具体的に説明するが、 これらは本発明の範囲を限定す るものではない。
粉末 X線回折の測定には、 MAC Science MXP18TAHF22を用い、 管球： Cu、 管電 流： 40 mA、 管電圧： 40 kV、 サンプリング幅： 0.020° 、 走査速度： 3° /min、 波長： 1.54056 A、 測定回折角範囲 (2 Θ )： 5〜40° の条件で測定した。
熱分析 (DSC及び TGA)はそれぞれ次の条件で測定した。
DSC： TA Instruments社製 DSC 2910 Differential Scanning Calorimeter,室温〜 300°C (10。C/min)、 N2 (50 ml/min)、 アルミニウム製サンプルパン。
TGA： TA Instruments社製 TGA 2950 Thermo gravimetric Analyzer,室温〜 300°C (10°C/min)、 N2 (50 ml/min)、 白金製サンプルパン。
実施例 1
N-{1,4-ジォキソ -3- [(ビラジン- 2-ィルメチル)アミノ] -1，4-ジヒ ドロナフタレン- 2-ィ ル: ί-Ν-(2-メ トキシェチル)ァセタミ ド (2.0g)のエタノール (10ml)懸濁液に、 47%臭化水素 酸 (lml)を加えて、 50°Cで 38時間撹拌した。 反応終了後、反応液を室温に冷却すると結 晶が析出した。それを 5時間撹拌した後、結晶を濾取しェタノールにて洗浄、乾燥して、 橙色結晶の臭化物 （α型結晶） （2.01g)を得た。 実施例 2
N-{1，4-ジォキソ -3- [(ビラジン- 2-ィルメチル）ァミノ] -1，4-ジヒ ドロナフタレン- 2-ィ ル }-N-(2-メトキシェチル)ァセタミ ド (170g)のエタノール (680ml)懸濁液に、 47%臭化水 素酸 (85ml)を加えて、 60°Cで 13時間加熱撹拌した。 反応終了時、 少量の不溶物が生成 した。 エタノール (170ml)を加えて加熱溶解させた後、 放冷すると結晶が析出した。 そ れを室温にて 24時間撹拌した後、 濾取し、 エタノールで洗浄して粗結晶 18 (湿重 量） を得た。 その粗結晶をェタノール (850ml)および水 (85ml)の混合溶媒にて再結晶し て、 臭化物 （ひ型結晶） （104.80g) を得た。
その再結晶母液を濃縮して得られた残渣 (53.6g)に、 水 (250ml)を加えて室温にて溶解 させた。生じた不溶物を濾去し、その濾液を減圧濃縮して黄色結晶性残渣 (53.5g)を得た。 その残渣にエタノール (250ml)を加えて、 50°Cにて 1時間懸濁撹拌した後、 室温にて 21 時間撹拌した。 結晶を濾取後、 エタノールにて洗浄、 乾燥して、 臭化物 （ 型結晶） (47.34g) を得た。 実施例 3
N-{1,4-ジォキソ -3- [(ピラジン- 2-ィルメチル）ァミノ] -1，4-ジヒ ドロナフタレン- 2-ィ ル}- (2-メトキシェチル)ァセタミド (5g)のメタノール (25ml)懸濁液に、 47%臭化水素酸 (2.5ml)を加えて、 5時間加熱還流した。反応終了後、メタノール (15ml)を常圧留去した。 残渣を放冷すると結晶が析出した。 それを室温にて 15 時間撹拌した後、 酢酸ェチル (40ml)を加え、 さらに室温にて 7時間撹拌した。 結晶を濾取し、 洗浄、 乾燥して、 黄色 結晶の臭化物 型結晶） （4.61g)を得た。 実施例 4
( 1 ) ひ型結晶 (5g)にメタノール (15ml)を加え、室温にて撹拌した。撹拌するにつれて、 結晶の色が橙色から黄色に変化し、 ひ型から i3型へ転移した。 27 時間後、 結晶を濾取 し 50°Cで乾燥して、 型結晶 (2.88g)を得た。
( 2 ) α型結晶 (2g)と水 (2ml)を用い、 （1 ) と同様な操作を行い、 |3型結晶 (1.48g)を 得た。
( 3 ) α型結晶 (0.5g)とァセトニトリル (2.5ml)および水 (0.125ml)を用い、 （1 ) と同様 な操作を行い、 β型結晶 (0.28g)を得た。
( 4 ) ひ型結晶 (2g')とァセトニトリノレ (10ml)およびメタノール (2ml)を用い、 ( 1 ) と同 様な操作を行い、 /3型結晶 (0.77g)を得た。
( 5 ) a型結晶 (5g)をメタノール (10ml)中で加熱溶解し、 室温にて 0.5時間撹拌して、 β型結晶の黄色スラリ一を得た。 そこにさらに酢酸ェチル (40nil)を加え、 16 時間撹拌 後、 結晶を濾取し乾燥して、 ]3型結晶 (4.54g)を得た。 実施例 5
( 1 ) 型結晶 (5g)をエタノール (45ml)にて加熱溶解し、 放冷後、 室温で 5時間撹拌し た。 結晶を濾取し、 50〜60°Cで減圧乾燥してひ型結晶 (4.47g).を得た。
( 2 ) α型結晶 (2g)とアセトン (10ml)および水 (2.5ml)を用いて、 （1 ) と同様の操作を 行い、 ひ型結晶 (0.95g)を得た。
( 3 ) ひ型結晶 (l.lg)と 2—プロパノール (5ml)およぴ水 (lml)を用いて、 （1 ) と同様の 操作を行い、 α型結晶 (0.85g)を得た。
( 4 ) α型結晶 (lg)と 1_プロパノール (5ml)および水 (0.5ml)を用いて、 （1 ) と同様の 操作を行い、 α型結晶 (0.71g)を得た。 参考例 （比較化合物である塩化物の製造例）
N-{1，4-ジォキソ -3- [(ビラジン- 2-ィルメチル)ァミノ] -1,4-ジヒドロナフタレン- 2-ィ ル}- (2-メ トキシェチル)ァセタミド (2.51g)のエタノール (30mL)懸濁液に、 濃塩酸
(7.5mL)を加えて、室温下 18時間撹拌した。反応液にエタノール (10mL)、濃塩酸 (2.5mL) を追加し、 室温下 5時間、 さらに 50〜55°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮 後、 残留物を多量のエタノールに溶解し、不溶物を濾去した。 母液を減圧下濃縮し、残渣 をエタノール (15mL)に加熱溶解後、酢酸ェチル (30mL)を加え、室温下攪拌し、析出した 結晶を濾取した。 母液を減圧下濃縮後、 残留物 (1.67g)を ODSカラムクロマトグラフィ 一 (YMC GEL ODS-A 12OS150) にて精製した。 水-メタノール (50:1) 溶出部を減圧 下濃縮し、 ェタノール (5mL)に加熱溶解後、 酢酸ェチル (25mL)を加え、室温下攪拌し、 析出した結晶を濾取し、 洗浄、 乾燥して、 黄色結晶の塩化物 (696mg)を得た。 これは、 WOOl/60803号公報の実施例 154に記載された塩ィ匕物と同様の物理化学的性状を有し ていた。 本発明の臭化物の効果を以下に示す。
試験例 1 (吸湿性の評価）
(試験方法）
実施例 2で得られた臭化物の ο;型結晶並びに β型結晶を約 0.5 gずつ質量既知の秤量 瓶に秤取し、正確に質量を求めた後、 25°Cで以下の条件に保存し、質量変化を測定した。 保存条件：約 0 %R.H. (Silicagel)、 33 %R.H. (MgCl2.6H20飽和水溶液）、 51 %R.H.
(Ca(NO3)2飽和水溶液) 、 75 %R.H. (NaCl飽和水溶液) 、 又は 93 %R.H. (KN03 飽和水溶液） に調湿したデシケータ。
i)吸湿量 （脱水量） ：保存から 7日後に取り出し、 重量変化を精密に量り記録し、 吸 湿量を求めた。
ii)外観確認：粉末の外観を目視並びにル一^ ^により確認した。
iii)粉末 X線回折測定：未保存並びに保存期間終了後の試料を、 粉末 X線回折装置に より粉末 X線回折パターンを記録した。
iv) HPLC純度：未保存並びに保存期間終了後の試料について、 HPLCを用いて分解 物の検索を行い、 純度を測定した。
(HPLC条件） 移動相： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液/ァセトニトリル =9： 2、 カラ ム： TSKgel ODS 80TsQA、 4.6x150 mm,粒子経 5 μ m (東ソ一製）、流速： 1 mL/min、 カラム温度： 40°C、 検出： UV 260 nm
(結果）
i)吸湿量 （脱水量） ：重量変化を表 1に示す。
ひ型結晶は、 93 %R.H.保存下において、 約 1%の重量の減少が観察された。
型結晶は、 全ての調湿条件で、 有意な重量変化は認められなかった.
ii)外観確認：
α型結晶は、 93%R.H.保存下で、 帯赤黄色から黄色への変化が認められた。 その他 の条件では、 変化は見られなかった。
型結晶は、 全ての条件で、 変化は見られなかった。
iii)粉末 X線回折測定： ―
α型結晶の 93%R.H.保存下の粉末 X線回折パターンは、 型結晶と同様のパターン を示し、 ；3型結晶へ転移したことを示す。 その他の条件では、 変化は見られなかった。
型結晶は、 保存により粉末 X線回折パターンは変化しなかった
iv)HPLC純度：保存前及び 7日間保存後の HPLC純度を表 1に示す。
a型結晶並びに β型結晶のいずれにおいても、純度の低下はなく，保存による分解は 認められなかった。
Figure imgf000010_0001
以上の試験結果より、ひ型結晶は，吸湿性はなく、保存による分解も,認めらなかった。
93%R.H.条件の極めて高い湿度環境において、 3型結晶に転移するが、 純度の低下が なかつたことから、 この結晶転移は分解を伴うものではないことが確認された。
型結晶も， 吸湿性はなく、保存による分解も認められなかった。 また、結晶転移も 見られなかった。従って、 型結晶は、 いずれの湿度条件下においても物理的化学的に 安定であることが確認された。
臭化物 （3型結晶） 及び比較化合物として参考例で得られた塩ィヒ物について、 水分平 衡測定装置 SGA-X100(VTI)を用いて、 温度： 25°C、 測定範囲：相対湿度 5〜95%、 測 定間隔： 5%の条件で吸脱水挙動を測定した。
臭化物（ 型結晶）では 5〜95%の湿度範囲で吸湿性は見られなかった（図 5参照）。 一方、 比較化合物である塩化物は 65°ん1 .11.〜80%.1 .11.で吸湿して1水和物 （4.3% の重量増加） を形成した後、 85%.R.H.以上で潮解した。 乾燥時、 この水和状態は 25%.R.H.まで安定に存在し、 それ以下では無水物に戻った (図 6参照) 。 また僅かの 加熱 (約 25°C以上)によっても無水物に戻った。 この吸湿と乾燥を経ることにより結晶 性は低下し、 より低湿度から吸湿するように変化することが確認された。 日常的な湿度 範囲において起こりうるこれらの性質により、当該塩ィヒ物の保存には厳しい湿度管理が 必要と予想された 試験例 2 (安定性試験）
試料を 40°C · 75%R.H.の恒温恒湿槽に 3ヶ月間遮光保存した。 各試料の保存前と保 存後の純度を HPLCを用いて測定し、 粉末 X線回折により結晶形の変化を測定した。 また、 比較例として、 塩化物結晶を同様の条件下で 3ヶ月間保存し、 不純物 a (イミダ ゾリゥム環が開環した化合物） の量を測定した。
(結果）
結果を下表に示す。
表 2
Figure imgf000011_0002
ND： Not detected
Figure imgf000011_0001
不純物 a
*1 HPLC条件移動相： （A液） 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液 / ァセトニトリル =9： 2、 (B液）ァセトニトリル、グラジェント％B： 0% (0-50min) I linear 60% (50-70min) / 60% (70-80min) / 0% (80-100min) 、 カラム： TSKgel ODS 80TsQA、 4.6x150 mm, 粒子経 5 m (東ソ一製） 、 流速： 1 mL/min、 カラム温度： 40°C、 検出： UV 260 nm *2 HPLC条件移動相： （A液） 0.01M酢酸アンモユウム水溶液 （pH5.0) +1%ァセト 二トリル (B液) ァセトニトリル、 ダラジェント0 /oB： 17% (0-4min) I linear gradient 20% (4-10min),カラム： Develosil ODS'HG 2.0x50mm，粒子経 3 i m (野村化学製） 、 流速： 0.6 mL/min, カラム温度： 40。C、検出： MS(SIM： M/z=381、 Polarity： Positive) 臭化物の α型結晶では 13型結晶への転移が認められたが、保存による分解は認められ なかった。 臭化物の 型結晶は、 保存前後で何等変化はなく、 物理的化学的に非常に安 定であった。
これに対して、既知の塩化物は、 保存によりイミダゾリゥム環が開環した不純物の量 が明らかに増加することから、 保存時の安定性が低レ、ものであった。 産業上の利用可能性
本発明の臭化 1-(2-メ トキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -3- (ピラジン- 2-ィルメチ ル )-4，9-ジヒドロ- 1H-ナフ l、[2，3'd]イミダゾール -3-ィゥムは、吸湿性が無く保存時の安定 性に優れ、 医薬品の製造原体として有用である。 殊に、 結晶多形であるその α型及ぴ jS型 結晶は保存安定性に優れる。 中でも ;3型結晶はより安定な結晶であり医薬品の製造原体と して極めて有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 臭化 1-(2-メ トキシェチル) -2-メチル -4,9-ジォキソ -3- (ピラジン- 2-ィルメチ ノレ) -4,9-ジヒ ドロ- 1H-ナフト [2,3-d]ィミダゾール -3-ィゥム。
2 . 臭化 1-(2-メ トキシェチル) -2-メチル -4，9-ジォキソ -3- (ピラジン- 2-ィルメチ ノレ) -4，9-ジヒ ドロ- 1H-ナフト [2,3-d]ィミダゾール -3-ィゥムの結晶。
3 . 粉末 X線回折で 2 Θ (° ) = 8.5， 14.8, 19.7， 25.7及ぴ 30.2のピークを有する請求 の範囲第 2項記載の結晶 （ひ型結晶） 。
4 . 粉末 X線回折で 2 Θ (。 ) = 9.2, 12.6, 14.6, 18.0, 21.1, 24.9, 26.4及ぴ 27.1のピーク を有する請求の範囲第 2項記載の結晶 （]3型結晶） 。
5 . DSC分析で 207〜213°Cに熱吸収ピークを有する請求の範囲第 2項記載の結晶 ( α型結晶） 。
6 . DSC分析で 201〜207°Cに熱吸収ピークを有する請求の範囲第 2項記載の結晶 ( ]3型結晶） 。
PCT/JP2004/005321 2003-04-15 2004-04-14 臭化物及びその結晶 WO2004092160A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/553,151 US20060223831A1 (en) 2003-04-15 2004-04-14 Bromide and its crystal
CA2522486A CA2522486C (en) 2003-04-15 2004-04-14 Bromide and crystals thereof
EP04727422.0A EP1614686B1 (en) 2003-04-15 2004-04-14 Bromide and its crystal
MXPA05011078A MXPA05011078A (es) 2003-04-15 2004-04-14 Bromuro y sus cristales.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003109793 2003-04-15
JP2003-109793 2003-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004092160A1 true WO2004092160A1 (ja) 2004-10-28

Family

ID=33295930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/005321 WO2004092160A1 (ja) 2003-04-15 2004-04-14 臭化物及びその結晶

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20060223831A1 (ja)
EP (1) EP1614686B1 (ja)
KR (1) KR101015034B1 (ja)
CN (1) CN100343248C (ja)
CA (1) CA2522486C (ja)
MX (1) MXPA05011078A (ja)
WO (1) WO2004092160A1 (ja)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008023807A1 (fr) 2006-08-25 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Composition pharmaceutique stabilisée
WO2008081927A1 (ja) 2006-12-29 2008-07-10 Astellas Pharma Inc. 抗癌剤の併用による癌治療方法
WO2012161177A1 (ja) * 2011-05-24 2012-11-29 アステラス製薬株式会社 腫瘍の画像診断用標識誘導体
WO2016209921A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
US11566079B2 (en) 2015-11-03 2023-01-31 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US11618787B2 (en) 2017-10-31 2023-04-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma
US11713355B2 (en) 2014-02-28 2023-08-01 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US11753476B2 (en) 2018-04-08 2023-09-12 Cothera Bioscience, Inc. Combination therapy for cancers with BRAF mutation
US12060432B2 (en) 2014-02-28 2024-08-13 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US12076399B2 (en) 2017-06-02 2024-09-03 Cothera Bioscience, Inc. Combination therapies for treating cancers
US12091466B2 (en) 2015-05-20 2024-09-17 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120312451A1 (en) * 2010-02-22 2012-12-13 Pirelli Tyre S.P.A. Process and apparatus for unwinding an elongated element provided with two service fabrics in order to build tyres for vehicle wheels
TWI511967B (zh) * 2010-06-16 2015-12-11 Takeda Pharmaceutical 醯胺化合物之結晶
WO2013148649A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of survivin antagonists in polyomavirus-related disease
EP3590935A1 (en) 2018-07-06 2020-01-08 Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts Fused imidazolium derivatives for use in the treatment of colorectal cancer
WO2023133703A1 (en) * 2022-01-11 2023-07-20 Chun Jiang Apoptosis inhibitor salts for cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060803A1 (fr) * 2000-02-15 2001-08-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazolium fondus
JP2003128548A (ja) * 2001-08-10 2003-05-08 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合イミダゾリウム誘導体を含む医薬組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060803A1 (fr) * 2000-02-15 2001-08-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazolium fondus
JP2003128548A (ja) * 2001-08-10 2003-05-08 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合イミダゾリウム誘導体を含む医薬組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1614686A4 *

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008023807A1 (fr) 2006-08-25 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Composition pharmaceutique stabilisée
WO2008081927A1 (ja) 2006-12-29 2008-07-10 Astellas Pharma Inc. 抗癌剤の併用による癌治療方法
EP2609920A1 (en) 2006-12-29 2013-07-03 Astellas Pharma Inc. Method of treating cancer by a combined therapy of YM-155 with other anticancer agents
USRE45105E1 (en) 2006-12-29 2014-09-02 Astellas Pharma Inc. Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents
WO2012161177A1 (ja) * 2011-05-24 2012-11-29 アステラス製薬株式会社 腫瘍の画像診断用標識誘導体
US11713355B2 (en) 2014-02-28 2023-08-01 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US12060432B2 (en) 2014-02-28 2024-08-13 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US12091466B2 (en) 2015-05-20 2024-09-17 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies
WO2016209921A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors
US11708419B2 (en) 2015-11-03 2023-07-25 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US11708420B2 (en) 2015-11-03 2023-07-25 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US11732051B2 (en) 2015-11-03 2023-08-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US11566079B2 (en) 2015-11-03 2023-01-31 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
US12076399B2 (en) 2017-06-02 2024-09-03 Cothera Bioscience, Inc. Combination therapies for treating cancers
US11618787B2 (en) 2017-10-31 2023-04-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma
US11753476B2 (en) 2018-04-08 2023-09-12 Cothera Bioscience, Inc. Combination therapy for cancers with BRAF mutation

Also Published As

Publication number Publication date
CN100343248C (zh) 2007-10-17
CN1791595A (zh) 2006-06-21
KR101015034B1 (ko) 2011-02-16
CA2522486A1 (en) 2004-10-28
EP1614686A1 (en) 2006-01-11
CA2522486C (en) 2011-02-22
EP1614686B1 (en) 2014-05-07
KR20060006032A (ko) 2006-01-18
MXPA05011078A (es) 2006-01-24
US20060223831A1 (en) 2006-10-05
EP1614686A4 (en) 2011-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4159988B2 (ja) Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む結晶、その製法およびその組成物
WO2004092160A1 (ja) 臭化物及びその結晶
JP5043825B2 (ja) Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の新規な塩及び多形
EP3433233B1 (en) Novel crystalline form of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine salt
TW200838512A (en) Crystalline forms of a thiazolidinedione compound and manufacturing methods thereof
KR20150081370A (ko) 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태
AU2014295144B2 (en) Salts of Dasatinib in crystalline form
US10954235B2 (en) Crystalline forms of valbenazine salts
EP3560919A1 (en) Salt of substituted piperidine compound
CN104470920A (zh) 固态形式的维罗菲尼胆碱盐
WO2016066420A1 (en) Crystalline forms of palbociclib monohydrochloride
CN107980038A (zh) 沙库巴曲钙盐
CN104610195A (zh) 沃替西汀的天冬氨酸盐或其水合物及其制备方法和用途
JP3618341B2 (ja) 臭化物及びその結晶
Li et al. Crystal structures, X-ray photoelectron spectroscopy, thermodynamic stabilities, and improved solubilities of 2-hydrochloride salts of vortioxetine
JP2018518515A (ja) フェニルアミノピリミジン化合物またはその塩の多形物
AU2017342239B2 (en) Crystalline forms of 4-(2-((1R,2R)-2-hydroxycyclohexylamino) benzothiazol-6-yloxy)-N-methylpicolinamide
WO2020083188A1 (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂的一马来酸盐的晶型及其制备方法
EP3710425A1 (en) Solid state forms of elafibranor
EP2345649A1 (en) Benzimidazole compound in crystal form and salt thereof
JP2013100247A (ja) イソキノリン誘導体塩酸塩無水物結晶
PL180776B1 (pl) Sole monometanosulfoniany 1-[5-metanosulfonamidoindolilo-2-karbonylo]-4-[3-(1-metyloetyloamino)-2-pirydynylo] piperazyny
EP3372592A1 (en) Solid forms of lesinurad amine salts
AU2022412842A1 (en) Novel acid addition salt and crystalline form of (2r,3s)-2-(3-(4,5-dichloro-1h-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)piperidin-3-ol
WO2020187674A1 (en) Crystalline (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl][3-hydroxy-3-(piperidin-2-yl)azetidin-1-yl]methanone hemisuccinate

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020057019452

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004727422

Country of ref document: EP

Ref document number: 2006223831

Country of ref document: US

Ref document number: 2522486

Country of ref document: CA

Ref document number: PA/a/2005/011078

Country of ref document: MX

Ref document number: 10553151

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 4719/DELNP/2005

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004813226X

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004727422

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057019452

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10553151

Country of ref document: US