WO2004089967A1

WO2004089967A1 - ヘテロアリール５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬

Info

Publication number: WO2004089967A1
Application number: PCT/JP2004/001272
Authority: WO
Inventors: Hiroyuki Kakinuma; Masakazu Sato; Hideaki Amada; Hajime Asanuma; Yuko Tsuchiya
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2003-04-01
Filing date: 2004-02-06
Publication date: 2004-10-21
Also published as: JPWO2004089967A1; EP1609799A1; WO2004089966A1; EP1609799A4; JPWO2004089966A1

Description

明細書ヘテロァリール 5—チォ一 β—Ό—ダルコビラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬技術分野

本発明は、腎臓に特異的に存在しているグルコース再吸収に関わるナトリゥム依存性グルコース供輸送体 2 (SGLT2)の活性を阻害するへテロァリール 5—チォ一 /3—D—ダルコピラノシド化合物及び該化合物を有効成分とする医薬、特に糖尿病治療薬に関する。背景技術

慢性的な高血糖が、ィンスリン分泌を低下させると共にィンスリン感受性を低下させ、これらがさらに血糖の上昇を引き起こし糖尿病を悪化させると考えられている。これまでに、糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルゥレア薬、グリコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルゥレア薬には低血糖、グリコシダ一ゼ阻害薬には下痢及び重篤な肝機能障害等の副作用が報告されている。従って、これまでとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が望まれている。

天然から単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害し、グルコースの排泄を促進して血糖降下作用があることが示された (J. Cl in. Invest. ,第 80巻， 1037項, 1987年、 J. Cl in. Invest. , 第 87巻， 1510項， 1987年)。その後、このグルコースの再吸収が、腎臓近位尿細管の S1サイトに存在するナトリウム依存性グルコース供輸送体 2 (SGLT2) によることが明らかとなった (J. Cl in. Invest. , 第 93巻， 397項， 1994年）。

この様な背景から、 SGLT2 阻害作用に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われ、数多くのフロリジン誘導体が報告されている（ヨーロッパ特許公開 EP0850948 号、国際特許公開 TO0168660号、 W00116147号、画174834号、 W00174835号、麵 53573号、 TO0268439号、 TOO腿 40号、 WO02366O2号、 W00288157号参照）。また., フロリジン誘導体は経口投与すると、小腸に存在するグリコシダーゼでグリコシド結合が加水分解され、未変化体での吸収効率が悪く、血糖降下作用が弱い。そこで、フロリジン誘導体をプロドラッグにして投与し吸収効率を上げる、又はグリコシド結合を炭素に変換した化合物を合成し分解を防ぐなどの工夫がなされてきた（米国特許 US20010041674号、国際特許公開 TO0127128号、 W00283066 号参照)。

しかし、グルコースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した 5—チォグルコースの誘導体に関しては、 j3—選択的ダルコシル化の化学合成法がなかったため、へテロァリ一ル 5—チォ _ ;8— D—ダルコピラノシド誘導体に関する報告例は一切ない。したがって、ヘテロァリール 5—チオー^— D—ダルコピラノシド誘導体の SGLT阻害作用に関する報告もない。発明の開示

本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わる SGLT2の活性を阻害し、尿糖排泄を促進することで血糖降下作用を示す、新規化合物を提供することを目的としている。

本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、 5一チォー β —D—ダルコピラノシドを選択的に合成できる方法を発見して、その方法によりヘテロァリール 5—チォ一 )3— D—ダルコビラノシド誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」という）を合成し、これらの化合物が SGLT2阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、下記式で表されるヘテロァリール 5—チォ— /3— D— ダルコビラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。

ぼ中、

Bは、任意の置換基で置換されてもよいへテロァリール基であり、

R^1A、 R^2A、 R ^{3 A}及び R ^{4 A}は同一又は異なって、

水素原子、 C₂— ₁₀ァシル基、 C₇__1Qァラルキル基、 C₂_₆アルコキシカルポニル基、 ₆アルコキシ C₂— _1Qァシル基又はアルコキシ C₂— ₆アルコキシカルポニル基であり、

Q^xは N又は Cを示す、

X^Aは— (CH₂) n—、 -CO (CH₂) n―、 — C (OH) (CH₂) n—、一〇一 (CH₂) n—、 -CONH (CH₂) n―、一 NHCO (CH₂) n— (n は 0— 3の整数である）、— COCH=CH—、— S—又は— NH—を示す、伹し、 Q^xが Nである場合には、 X^Aは— （CH₂) n—、 —CO (CH₂) n—、 — C (〇 H) (CH₂) n—、 -CONH (CH₂) n— (nは 0— 3の整数である）又は ― COCH=CH—を示す、

R⁵、 R⁶、 R⁷、 R ⁸及び R ⁹は同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1個以上（例えば、 1〜6個、好ましくは、 1〜4個）の置換基で置換されてもよい C ₆アルキル基；

一 (CH₂) m，一 Q'

{式中、 m' は、 0〜4の整数であり、 Q' は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シァノ基；力ルポキシル基；スルホン酸基；ハロゲン原子で置換されてもよい C 6アルコキシ基； — 6アルコキシ (^_₆アルコキシ基； C₂— ₁₍₎ァシルォキシ基； C₂_₁₀ァシル基； C₂_₆アルコキシ力ルポニル基； — 6アルキルチオ基；

〇) H； C₂_₁₀ァシルァミノ基； C ^6アルキルスルホニルァミノ基；アルキルァミノ基； Ν,Ν—ジ (C — ₆アルキル) アミノ基；力ルバモイル基； N— (C_a_ ₆アルキル) アミノカルポニル基；若しくは N，N—ジ ((^-6アルキル) アミノカルポニル基である }；又は

1〜 4個の置換基で置換されてもよい、 C₃— ₇シクロアルキル基； C₃_₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； C ₇— i。ァラルキル基；ァリールォキシ基； C₇_!

0ァラルキルォキシ基； C₇_₁₀ァラルキルァミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される）である] 発明を実施するための最良の態様本発明の他の態様によると、 X^Aが— （CH₂) n—又は— CO (CH₂) n— ( nは 0— 3の整数である）である上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。本発明の他の態様によると、 X Aがー C H ₂—又は一 C O—である上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。本発明の他の態様によると、 X^Aがー CH₂_である、上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。本発明の他の態様によると、

式

で表される部分が、

[式中、 Q^A〜Q^Dにおいて、いずれか 1つ以上が窒素原子であり、その他が独立して一 C一 Ζ^γである、伹し、 Q^Dが Cである場合、環内窒素原子のいずれか 1つは Z^xで置換されることができる

(Z^xは、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい C₃_₇シクロアルキル基、。ァシル基、 C₂— ₆アルコキシ力ルポニル基、ハロゲン原子； C^— ₆アルキル基； ₆アルコキシ基；アミノ基；ニトロ基；シァノ基；力ルポキシル基；。₂ー₁₀ァシル基； C ₂— ₆アルコキシカルポニル基； C_t__&アルキルチォ基； Ci— ₆アルキルスルフィニル基； c _x_₆アルキルスルホニル基； C₂_₁₀ァシルァミノ基； ^— ₆アルキルアミノ基； N，N—ジ（C

6アルキル）アミノ基； N— (C^ ₆アルキル) ァミノカルポニル基；及び N，N —ジ ((^-6アルキル) アミノカルポ二ル基からなる群から選択される 1個以上 (好ましくは、 1〜4個）の置換基で置換されてもよい、フエニル基若しくは C 7_₁₍₎ァラルキル基、ピリジル基、チェニル基、フラニル基又はピリミジニル基であり（Z^xは、好ましくは、ハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい C₃_₇シクロアルキル基、 C₂— 。ァシル基、 C

₂— ₆アルコキシカルポニル基、又はハロゲン原子； C^— ₆アルキル基；及びアルコキシ基からなる群から選択される 1個以上（好ましくは、 1〜4個）の置換基で置換されてもよいフエニル基若しくは C₇— ₁₀7ラルキル基であり）、 Ζ^γ は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子；水酸基；及び —₆ァルコキシ基からなる群から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい —₆アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい C ₃— ₇シクロアルキル基、カルボキシル基又は C ₂— ₆アルコキシカルポニル基である） ] で表される基である、上記化合物若しくはその製薬孥的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。本発明の他の態様によると、

[式中、 Q^Aが Nであって、 Q^Bが— N— Z¹であるとき、若しくは Q^Aがー N— Z² であって、 Q^Bが Nであるとき、 Q^cは一 C— Z³であり、又は Q^Bが Nであって、 Q^cがー N— Z⁴であるとき、若しくは Q^Bが— N— Z⁵であって、 Q^cが Nであるとき、 Q^Aは一 C一 Z⁶である

(Z Z²、 Z⁴及び Z⁵は、独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい C₃— ₇シクロアルキル基、

C₂— ₁₀ァシル基、 C ₂ _ ₆アルコキシカルボ二ル基、ハロゲン原子；アルキル基； — 6アルコキシ基；ァミノ基；ニトロ基；シァノ基；力ルポキシル基； C₂— ₁₀ァシル基； C₂— ₆アルコキシカルポニル基； Ci— ₆アルキルチオ基； Cト ₆アルキルスルフィニル基； Ci_₆アルキルスルホニル基； C₂— ₁₀ァシルァミノ基；（^— 6アルキルアミノ基； Ν,Ν—ジ (C ₆アルキル) アミノ基； Ν- (Cト ₆アルキル) ァミノカルポニル基；及び Ν,Ν—ジアルキル) ァミノカルボニル基からなる群から選択される 1個以上（好ましくは、 1〜4個）の置換基で置換されてもよい、フエニル基若しくは C₇_₁₀ァラルキル基、ピリジル基、チェニル基、フラニル基又はピリミジニル基であり（Z¹ Z²、 Z⁴及び Z⁵は、好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい c₃_₇シクロアルキル基、 c₂_₁₀ァシル基、

C₂— ₆アルコキシカルポニル基、又はハロゲン原子； ₆アルキル基；及び d —₆アルコキシ基からなる群から選択される 1個以上 (好ましくは、 1〜4個）の置換基で置換されてもよいフエニル基若しくは C₇_₁₀ァラルキル基であり）、 Z³ 及び Z⁶は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子；水酸基；及び C アルコキシ基からなる群から選択される 1個以上 (好ましくは、 1〜4個) の置換基で置換されてもよい C i— ₆ァルキル基、ハ口ゲン原子で置換されてもよい C ₃— ₇シクロアルキル基、カルボキシル基又は C ₂_₆アルコキシカルポニル基である） ]で表されるピラゾ一ル基である、上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。

本発明の他の態様によると、

式

で表される部分が、

[式中、 Q i Q ⁴において、いずれか 1つが Nであり、その他が独立して、一 C — Z ⁷ ( Z ⁷は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい —₆アルキル基、 — ₆アルコキシ基、アミノ基、 — 6アルキルアミノ基、 N, N -ジ — 6アルキル）アミノ基、 C ₂— _{1 0}ァシルァミノ基、 C ₂— _{1 0}ァシル基又はハロゲン原子で置換されてもよい C ₃— ₇シクロアルキル基である）である] で表されるピリジル基である、上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。本発明の他の態様によると、

式

で表される部分が、

[式中、 Q¹及び Q³が Nであるとき、 Q²及び Q⁴は、独立して、 — C— Z⁸であるか、又は Q²及び Q⁴が Nであるとき、 Q¹及び Q ³が独立して、 — C— Z⁹である (2⁸及び2⁹は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい ₆アルキル基、 ^— ₆アルコキシ基、アミノ基、 ₆アルキルアミノ基、 N， N—ジ（( ₆アルキル）アミノ基、 C₂_₁₀7シルァミノ基、 Cs— i 0ァシル基又はハロゲン原子で置換されてもよい C ₃— ₇シクロアルキル基である） ]

で表されるピリミジル基である、上記化合物若しくはその製藥学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。本発明の他の態様によると、

式

で表される部分が、

[式中、（^ェ〜。⁴において、 Q¹及び Q²、 Q²及び Q³、又は Q³及ぴ Q⁴が Nであり、その他が— C一 Z ¹⁰ (Z¹⁰は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい C ^₆アルキル基、（： ₆アルコキシ基、アミノ基、 C 6アルキルアミノ基、 N, N—ジアルキル）アミノ基、 C₂— ₁₀ァシルアミノ基、 C₂_₁₀ァシル基又はハロゲン原子で置換されてもよい C₃— ₇シクロアルキル基である）である]

で表されるピリダジニル基である、上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。本発明の他の態様によると、

式

で表される部分が、

[式中、 C^ Q⁴において、 Q¹及び Q⁴が Nであり、その他が一 C— Z¹¹ (Z¹¹ は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい Ci_ ₆アルキル基、（： ₆アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、 N， N ージアルキル）アミノ基、 C₂— ₁₀ァシルァミノ基、 C₂— ₁₀ァシル基又はハロゲン原子で置換されてもよい C₃_₇シクロアルキル基である）である] で表されるピラジェル基である、上記化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。本発明の他の態様によると、

下記式で表される 5—チォ一 ]3— D—ダルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。

(式中、 Z^Aは水素原子、 Ci— ₆アルキル基、ハロゲン原子で置換された (^_₆ァルキル基、 C₃_₆シクロアルキル基、ベンジル基、 C₂_₁₀ァシル基又は C₂_₆アルコキシカルポニル基であり、 Z^Bは ^— eアルキル基又はハロゲン原子で置換されたアルキル基であり、 R^5B〜R^9Bは同一でも若しくは異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、 ^— ₆アルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、 C₃_₆シクロアルキル基、 ₆アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基又はアルキルチオ基であり、 R^4Bは水素原子、 C₂— i Qァシル基又は C ₂― 6アルコキシカルポニル基である。）本発明の他の態様によると、上記いずれかの 5—チォー /3— D—ダルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬を提供する。本発明の他の態様によると、ナトリゥム依存性グルコース供輸送体 2の活性阻害剤である上記医薬を提供する。本発明の他の態様によると、糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬である上記医薬を提供する。本発明の他の態様によると、上記いずれかの 5—チォ一 —ダルコビラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びに PPAR ァァゴニス卜； PPARa/ァァゴニスト； PPAR<5ァゴニスト；及び PPARa/τ/δァゴニストからなる群から選択されるインスリン感受性増強薬、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及ぴジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬からなる群より選択される少なくとも 1種類の薬剤を組み合わせてなる医薬を提供する。本発明の他の態様によると、上記いずれかの 5—チォ一 jS— D—ダルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにヒド口キシメチルダル夕リルコェンザィ厶 A還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクァレン合成酵素阻害薬、 7シルコェンザィム A：コレステロ一ルァシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファープロティン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種類の薬剤を組み合わせてなる医薬を提供する。本発明において使用される用語が以下に定義される（定義中、 r C _x— yj とは、その後に続く基が X— y個の炭素原子を有することを示す)。

「ヘテロァリール基」とは、 0、 S及ぴ Nから選択された 1つ以上のへテロ原子を含有する芳香族複素環基であり、その環系に 5〜 1 0原子を有する前記芳香族複素環基が好ましい。例えば、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、ピロリル基、（1， 2 , 3 ) —及び（1， 2， 4 ) —トリアゾリル基、テトラゾリル、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピラエル基、ォキサジァゾリル基、フラザニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、イソべンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズトリァゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ [b] チオフェニル基、ベンゾチアジアゾリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基等が挙げられる。

また、「ヘテロァリ一ル基」には、芳香族複素環基が部分的に飽和された、単環を有する縮合環も含まれる。例えば、 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドリル基、 2 , 3—ジヒドロ— 1 H―"^ Γンダゾリル基、 2， 3—ジヒドロ— 1 H—ベンゾトリアゾリノレ基、 2 , 3—ジヒドロ一 1 H—べンゾォキサゾリル基、 2 , 3—ジヒドロ— 1H—ベンゾチアゾリル基、ベンゾ [1， 3]ォキサチォリル基、ベンゾ [1， 3]ジォキソリル基、 2 H—クロメニル基等が挙げられる。

部分的に飽和された縮合複素環は、 =0で置換されることができる。その例としては、 2—ォキソ一 1, 3—ジヒドロ— 1 H—インドリル基., 3—ォキソ _ 1, 2—ジヒドロー 1 H—インダゾリル基、 2—ォキソ—3 H—ベンゾォキサゾリル基、 2—ォキソ— 3 B [—べンゾチアゾリル基、 2—ォキソ一べンゾ [1， 3]ォキサチォリル基、 2—ォキソ—ベンゾ [1， 3]ジォキソリル基、 2—ォキソ—クロメニル基等が挙げられる。

B部分における置換されてもよい「任意の置換基」は、例えば、 =〇；八ロゲン原子；水酸基； -⁺NH₃；一 +N (CH₃) 3；— BH₃—；— 0—；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1個以上（例えば、 1〜6個、好ましくは、 1〜4 個）の置換基で置換されてもよい ^— ₆アルキル基；

― (CH₂) m-Q

{式中、 mは、 0〜4の整数（好ましくは mは 0である）であり、 Qは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シァノ基；力ルポキシル基；スルホン酸基；ハロゲン原子で置換されてもよいじ ₆アルコキシ基; — ₆アルコキシ Cュ— ₆アルコキシ基； C ₂— i。ァシルォキシ基； C ₂ _ i。ァシレ基； C ₂— ₆アルコキシ力ルポニル基； C ₆アルキルチオ基； C丄— ₆アルキルスルフィニル基； C ₆アルキルスルホ二ル基；一 NHC (=〇) H； C₂— ₁₀ァシルァミノ基；アルキルスルホニルアミノ基；（^-6アルキルアミノ基； N，N—ジ (C^ ₆アルキル) アミノ基；カルバモイル基； N- アルキル）ァミノカルポニル基；若しくは N，N—ジ (C

6アルキル) アミノカルポニル基である }；及び

：!〜 4個の置換基で置換されてもよい、 C₃_₇シクロアルキル基； C₃— ₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； C₇_₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； C₇.₁ 。ァラルキルォキシ基； C₇_₁₀ァラルキルアミノ基；ヘテロァリール基若しくは 4〜6員へテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、（：ト ₆アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シァノ基、力ルポキシル基、 C₂— ₁₀ァシル基、 C₂— ₆アルコキシカルポニル基、 C — ₆アルキルチォ基、 C，— ₆アルキルスルフィニル基、 (： ₆アルキルスルホニル基、 C₂_₁₀7 シルァミノ基、（^— 6アルキルアミノ基、 Ν, Ν—ジ — 6アルキル）アミノ基、 N

― ( (^— 6アルキル) ァミノカルボニル基及び Ν, Ν—ジ（C^— ₆アルキル）ァミノカルボニル基からなる群から選択される（好ましくは、ハロゲン原子.。水酸基、 C 卜₆アルキル基及び _₆アルコキシ基からなる群から選択される)) が挙げられる。

6アルコキシ C ₂— _{1 ()}ァシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の C i _ ₆アルコキシ基と C a— i。ァシル基との複合した形態を有している。好ましくは、一 ₆ アルコキシ C ₂— ₆アルカノィル基が挙げられる。

「C ^₆アルコキシ C ₂— ₆アルコキシカルボ二ル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の c i _ ₆アルコキシ基と C ₂ _ ₆アルコキシ力ルポニル基との複合した形態を有している。

「C ₂_ _{1 Q}ァシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数 2—1 0の脂肪族ァシル基（好ましくは、 C ₂— ₆アルカノィル基である）及び芳香族ァシル基を意味し、例えばァセチル基、プロピオニル基、ビバロイル基、プチリル基、イソプチリル基、バレリル基、ベンゾィル基等が挙げられ、このうちァセチル基が好ましい。

「(：₇_ _{1 0}ァラルキル基」とは、炭素原子数 7— 1 0のァリールアルキル基をいい、例えば、ベンジル基、フエニルェチル基が挙げられる。

「(^― ₆アルコキシ基」は、炭素原子を 1—6個有する直鎖状又は分枝状のァルコキシ基を意味し、（^_₄アルコキシ基が好ましい。（： ₄アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n— ブトキシ基、イソブトキシ基、 teri—ブトキシ基などが挙げられる。

「C ₂— ₆アルコキシカルポニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の C - ₅アルコキシ基とカルポニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、 C ₂_ ₅アルコキシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボ二ル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルポニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、このうちメトキシカルポニル基が好ましい。

6アルキル基」とは、炭素原子を 1—6個有する直鎖状又は分枝状のァルキル基を意味し、例えば、メチル基、ェチル基、 77—プロピル基、イソプロピル基、刀—ブチル基、イソブチル基、 t e r 一ブチル基、 s e c—プチル基、 22—ぺンチル基、 t e r卜アミル基、 3—メチルブチル基、ネオべンチル基などが挙げられる。 '

「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などが挙げられる。

「ハロゲン原子で置換されたアルキル基」は、その基上の水素原子が 1 個以上（例えば、 1〜6個、好ましくは、 1〜4個）のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）によって置換されたアルキル基を示す。例えば、トリフルォロメチル基、 1, 1, 1—トリフルォロェチル基、 1, 1, 1—トリフルォロプ口ピル基、 1, 1, 1一トリフルォロブチル基、 1, 3—ジフルォロプロブー 2—ィル基などが挙げられる。中でも、トリフルォロメチル基、 1, 1, 1一トリフルォ口ェチル基が好ましい。

「水酸基で置換された (^_₆アルキル基」は、その基上の水素原子が 1個以上 (例えば、 1〜6個、好ましくは、 1〜4個）の水酸基によって置換されたアルキル基を示し、好ましくは、 1個の水酸基によって置換された

アルキル基であるヒドロキシ

より好ましくは、ヒドロキシ (： ₄アルキル基である。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基（1ーヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシー 1—メチルーェチル基など)、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシプチル基などが挙げられる。

「ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基」は、その基上の水素原子が 1個以上（例えば、 1〜6個、好ましくは、 1〜4個）のハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を示す。例えば、トリフルォロメトキシ基、 1, 1, 1— トリフルォロエトキシ基、 1, 1， 1—トリフルォロプロポキシ基、 1， 1, 1—トリフルォロブトキシ基などが挙げられる。中でも、トリフルォロメトキシ基、 1， 1, 1一トリフルォロエトキシ基などが好ましい。

「( ₆アルコキシ (： ₆アルコキシ基」は、例えば、メトキシメトキシ基などが挙げられる。

「C₂— i。ァシルォキシ基」とは、 c₂_₁₀ァシル基と一〇一が複合した形態を有しており、好ましくは、 c₂_₆アルカノィルォキシ基（例えば、ァセチルォキシ基)、ベンゾィルォキシ基である。

「C卜 ₆アルキルチオ基」は、炭素原子を 1 一 6個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と 1個のチォ基（一 S— ) が複合した形態を有しており ^— ₄アルキルチオ基が好ましい。 — ₆アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基などが挙げられる。

「C卜 ₆アルキルスルフィニル基」は — 6アルキル基とスルフィニル基 (— SO

-) が複合した形態を有しており、メタンスルフィニル基、ェ夕ンスルフィニル基が好ましい。

「C ₆アルキルスルホニル基」は C ₆アルキル基とスルホニル基 (― so₂—）が複合した形態を有しており、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基が好ましい。

「c ₂_ _{1 0}ァシルァミノ基」は c ₂_ _{1 0}ァシル基とアミノ基が複合した形態を有しており、ァセチルァミノ基が好ましい。

「( ^ 6アルキルスルホニルァミノ基」は、 C i— ₆アルキルスルホニル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メタンスルホニルァミノ基ゃェタンスルホニルァミノ基などが挙げられる。

「 - 6アルキルアミノ基」は、アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メチルァミノ基ゃェチルァミノ基などが挙げられる。

ΓΝ, N—ジ（C i— ₆アルキル）アミノ基」は、 2個の ₆アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、ジメチルァミノ基ゃジェチルァミノ基などが挙げられる。

ΓΝ - — 6アルキル）アミノカルポニル基」は、 N - ( (^— 6アルキル) ァミノ基とカルポニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、 N— ₄アルキル) ァミノカルボニル基であり、 Ν—メチルァミノ力ルポニル基などが挙げられる。

ΓΝ, Ν—ジ ( (： ₆アルキル) ァミノカルボニル基」は、 N, N—ジ (Cト ₆アルキル) ァミノ基とカルポニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、 N, N—ジ（ (： ₄アルキル）ァミノカルポニル基であり、 N, N—ジメチルァミノ力ルポニル基などが挙げられる。一 (C H₂) m - Q及び一 (C H₂) m， — Q，において、 m及び m，が 1以上の整数である場合の例を以下にあげる。

Q及ぴ Q ' がアルコキシ基である場合は、メトキシメチル基などが挙げられる。

Q及び Q ' がァミノ基である場合は、アミノメチル基などが挙げられる。

Q及び Q ' が C ₂^。ァシルォキシ基である場合は、ァセチルォキシメチル基、ベンゾィルォキシェチル基などが挙げられる。

Q及び Q ' が C ₂__{1 0}ァシルァミノ基である場合は、ァセチルァミノメチル基などが挙げられる。

Q及び Q ' が N, N—ジアルキル）アミノ基である場合は、 N， N— ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。

「C₃— ₇シクロアルキル基」は、炭素原子を 3— 7個有する環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などが挙げられる。中でも、シクロプロピル基、シクロブチル基が好ましい。

「ハロゲン原子で置換された C₃_₇シクロアルキル基」は、その基上の水素原子が 1個以上（例えば、 1〜6個、好ましくは、 1〜4個）のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）によって置換された C₃— ₇シクロアルキル基を示す。

「C ₃— ₇シクロアルキルォキシ基」とは、 C ₃— ₇シクロアルキル基と一〇一が複合した形態を有しており、シクロプロピルォキシ基、シクロペンチルォキシ基が挙げられる。

「ァリール基」とは、フエニル基、ナフチル基（1一ナフチル基、 2—ナフチル基を含む）があげられ、好ましくはフエ二ル基を示す。

「ァリールォキシ基」とは、ァリール基と— 0—が複合した形態を有しており、例えば、フエノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。

「C ₇— _{1 0}ァラルキルォキシ基」は、 C ₇— _{1 0}ァラルキル基と— 0—が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルォキシ基、フエニルェチルォキシ基が挙げられる。

「(^ ^。ァラルキルアミノ基」は、 C ₇— _{1 £)}ァラルキル基と— NH—が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルァミノ基、フエニルェチルァミノ基が挙げられる。

「4〜 6員へテロシクロアルキル基」とは、環内に少なくとも 1個のへテロ原子（酸素原子、窒素原子又は硫黄原子）を含有する 4〜 6員へテロシクロアルキル基をいい、例えば、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい環状アミノ基などが挙げられる。例えば、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、 1一ピロリジニル基などが挙げられる。

置換されたへテロシクロアルキル基の例としては、アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル基があげられる。

また、「製薬学的に許容される塩」とは、アル力リ金属類、アル力リ土類金属類、ァンモニゥム、アルキルァンモニゥムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニゥム塩、アルミ二ゥム塩、トリェチルアンモニゥム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、ェチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、ダルコン酸塩、ダルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システィンとの塩、 N—ァセチルシスティンとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シユウ酸塩、ピクリン酸塩、チォシアン酸塩、ゥンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、力ルポキシビ二ルポリマーとの塩などを挙げることができる。本発明化合物の代表的な態様を以下にあげる。

は、好ましくは、置換されてもよい 5または 6員の芳香族複素環基であり、より好ましくは、置換されてもよい環構成原子として窒素を有する芳香族複素環基である。「環構成原子として窒素を有する芳香族複素環基」の例としては、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、（1， 2, 3) 一及び（1， 2, 4) —トリァゾリル基、（1， 2， 3) 一及び（1， 2, 4) —トリァゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ビラジニル基、ピリダジニル基が挙げられる。

X_Aの好ましい例は、一 (CH₂) n—及び— CO (CH₂) n— (nは 0 - 3 の整数である）であり、より好ましくは、一 CH₂—及び— CO—であり、さらに好ましくは、 — CH₂—である。

R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸及び R⁹の好ましい例は、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される 1 個以上（例えば、 1〜6個、好ましくは、 1〜4個）で置換されてもよい (^— 6 アルキル基；

― (CH₂) m， -Q'

{式中、 m' は、 0〜4の整数（より好ましくは、 m' は 0である）であり、 Q' は、力ルポキシル基; C₂_₁₍₎ァシルォキシ基； C₂一 ₁₀ァシル基; C₂— ₆アルコキシカルポニル基； ₆アルキルチオ基； C — ₆アルキルスルフィニル基； C_x_₆ アルキルスルホニル基 }；又は

1—4個の置換基で置換されてもよい C ₃— ₇シクロアルキル基； C ₃— ₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； C ₇— i 0ァラルキル基；ァリ一ルォキシ基； C₇一 ₁₀ ァラルキルォキシ基若しくはへテロアリール基 (ここで置換基は、ハ口ゲン原子、水酸基、（^

アルコキシ基からなる群から選択される）である。

R⁵、 R⁶、 R⁷、 R ⁸及び R ⁹のより好ましい例は、

水素原子； Λロゲン原子；ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される 1個以上（例えば、 1〜6個、好ましくは、 1〜4個）の置換基で置換されてもよい C — ₆アルキル基；一 (CH₂) m， — Q，

{式中., m，は., 0〜4の整数 (より好ましくは、 m，は 0である）であり、 Q，は、カルボキシル基； C₂__1Qァシルォキシ基； C₂— i。ァシル基； C₂— ₆アルコキシカルポニル基； (^_₆アルキルチオ基; C_x_₆アルキルスルフィニル基； C i— ₆アルキルスルホニル基 }；又は

ハロゲン原子、水酸基、（^_₆アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される 1一 4個の置換基で置換されてもよい、 C₃_₇シクロアルキル基、

C₇一 ₁₀ァラルキルォキシ基若しくはへテロアリール基である

さらに好ましくは、 R ⁷のみが上記の好ましい例又はより好ましい例から選択される置換基であり、他の R⁵、 R⁶、 R⁸及び R⁹は、水素原子；ハロゲン原子；又は 1個以上（例えば、：！〜 6個、好ましくは、 1〜4個）のハロゲン原子で置換されてもよい（^_₆アルキル基または C ^6アルコキシ基である。

以下にあげるいずれかの具体的な化合物が好ましい。

4 ' -(4' 一ェチルベンジル）一 1 ' 一イソプロピル一 5 ' ーメチルー 1 ' H—ピラゾールー 3，ーィル 5—チォ— 一 D—ダルコピラノシド（化合物 1 ) 4， -(4' —ェチルベンジル）ー 5' —メチル— 1， H—ピラゾールー 3，ーィル 5—チォー 3— D—ダルコピラノシド (化合物 2 )

4' -[(3' —フルオロー 4' —メチルフエニル）メチル ]— 5' —メチル一 1， H—ピラゾールー 3' —ィル 5—チォー i3— D—ダルコピラノシド（化合物 3)

4， -[(3' —フルオロー 4，ーメトキシフエエル）メチル] - 5 ' 一メチル一 H—ピラゾール—3， —ィル 5—チォ一 /3—D—ダルコビラノシド（化合物 4)

4， -[(4' —メトキシフエエル）メチル]― 5 ' ーメチルー 1 ' H—ピラゾール— 3 ' —ィル 5—チォ一 /3— D—ダルコビラノシド（化合物 5 )

4，一 [(2' —フルオロー 4' ーメトキシフエ二ル）メチル]一 5' 一メチル ― 1， H—ピラゾールー 3 ' ーィル 5—チォ一 ]3—D—ダルコピラノシド（化合物 6)

1， —ァセチル— 4， — [(3' —フルオロー 4' 一メチルフエニル）メチル] 一 5，ーメチルーピラゾールー 3 ' ーィル 5—チォ一 /3— D—ダルコピラノシド（化合物 7)

1 ' 一エトキシカルボニル— 4' 一 [(4，ーメトキシフエニル）メチル]一 5 ' ーメチルーピラゾ一ルー 3 ' —ィル 6—O—エトキシカルボ二ルー 5—チォ一 |3— D—ダルコピラノシド (化合物 8)

4， -(4' —メチルチオベンジル）— 5 ' ーメチルー 1 ' H—ピラゾール— 3' —ィル 5—チォ一一 D—ダルコピラノシド（化合物 9 )

4，一（4，一メタンスルホ二ルペンジル）一 5，ーメチルー 1 ' H—ピラゾ —ルー 3，一ィル 5—チォ一 )3— D—ダルコピラノシド（化合物 10)

1' —エトキシカルポ二ルー 4， -[(4' 一ェチルフエニル）メチル ]ー 5，ーメチルーピラゾ一ルー 3 ' ーィル 6—〇_エトキシカルポニル— 5—チォ— ι8— D—ダルコビラノシド（化合物 11)

4， -(4' ーシクロプロピルベンジル）一 5 ' —メチル— 1， H—ピラゾールー 3' —ィル 5—チォ— 3— D—ダルコピラノシド（化合物 12)

4， -(4' 一ェチルベンジル）― 1， —イソプロピル— 5， —トリフルォロメチルー 1， H—ピラゾールー 3 ' —ィル 5—チォ一 β _D—ダルコピラノシド (化合物 13)

1，ーシクロブチル— 4， -(4' —ェチルベンジル）一 5' —トリフルォロメチルー 1 ' H—ピラゾールー 3，ーィル 5—チォ一 3— D—ダルコビラノシド (化合物 14)

4， —（4， —ェチルペンジル）—1， —（1，， 3， —ジフルオロー 2，一プ口ピル）— 5' —トリフルォロメチル— 1 ' H—ピラゾ一ル一 3， —ィル 5—チォ一 β一 D—ダルコピラノシド (化合物 15)

1，一べンジルー 4，ー（4，一ェチルベンジル） —5，一トリフルォロメチルー 1， Η—ピラゾール一3，一ィル 5—チォ一 /3—D—ダルコピラノシド（ィ匕合物 16)

4，ー（4，一ェチルベンジル）— 5 ' —イソプロピル— 1， Η—ピラゾール —3， —ィル 5—チォ一 /3—D—ダルコピラノシド（化合物 17)

4，一[(2，一べンジルォキシフエニル）メチル ]— 5 ' —イソプロピル— 1， H—ピラゾールー 3 ' ーィル 5—チォ一 /3— D—ダルコビラノシド（化合物 18)

1， —(4，一メチルフエ二ル）— 4' —(4，一ェチルベンジル）_ 5 ' —メチル— 1， H—ピラゾールー 3 ' ーィル 5—チォ一iS— D—ダルコピラノシド (化合物 19)

4' -(4' —ェチルベンジル）ピリジン一 3，ーィル 5—チォ一 j8— D—グルコピラノシド（化合物 20)

3， -(4' 一ェチルベンジル）ピリジン— 2 ' —ィル 5—チォ—3— D—グルコピラノシド（化合物 21)

2 ' 一（4，一ェチルベンジル）ピリジン— 3 ' —ィル 5—チォ— 3— D—グルコビラノシド W匕合物 22)

3，一（4， —ェチルベンジル）一 1 ' H—ピラジン一 2 ' —ィル 5—チォ一 ]3— D—ダルコピラノシド（化合物 23 )

5， —（ェチルベンジル）ー 2，，6，一ジメチル— 3， H -ピリミジン— 4，― ィル 5—チォ— )3— D—ダルコピラノシド（化合物 24)

3， -(4' —ェチルベンジル）—4' ，6，ージメチルピリジン— 2' —ィル 5—チォ一 β一 D—ダルコビラノシド (化合物 25)

3， -(4' 一ェチルベンジル）ピリジン— 4 ' —ィル 5—チォ— i3— D -グルコピラノシド (化合物 26)

4， -(4' ーシクロプロピルベンジル）ピリジン一 3 ' —ィル 5—チォ一) 3 — D—ダルコビラノシド (化合物 27)

4，一（4，一イソプロピルベンジル）ピリジン一 3， —ィル 5—チォ一 ]3— D—ダルコピラノシド (化合物 28)

4，一（4， —メ卜キシベンジル）ピリジン一 3 ' —ィル 5—チォ— /3— D— ダルコピラノシド（化合物 29 )

4， -[4' — ( ーヒドロキシー 1 ' -メチル一ェチル）ベンジル]ピリジン— 3， —ィル 5—チォ一 j8—D—ダルコピラノシド（化合物 30)

4' -(4' —メトキシカルボエルベンジル）ピリジン一 3' —ィル 5—チォー; 6— D—ダルコピラノシド (化合物 31) 4，一 [4' ― (2' —ヒドロキシェチル）ベンジル] ピリジン一 3 ' —ィル 5—チォ一 ]3— D—ダルコビラノシド（化合物 32)

4，一（3，一フルオロー 4' ーメトキシベンジル）ピリジン一 3 ' —ィル 5一チォー /3— D—ダルコビラノシド（化合物 33)

3，一（4， —メトキシベンジル）ピリジン— 2 ' fル 5_チォー 3— D— ダルコピラノシド（化合物 34 )

4， — (2 ' —フルオロー 4' ーメトキシベンジル）ピリジン一 3' —ィル 5 一チォ— ]8— D—ダルコビラノシド（化合物 35 )

6，ァセチルァミノ）一 3，一（4，一ェチルベンジル）ピリジン一 2 ' —ィル 5—チォ— —ダルコピラノシド（化合物 36)

4，一（4， —ピラゾールニ 1，ーィルベンジル）ピリジン— 3，ーィル 5—チォ— /3— D—ダルコピラノシド（化合物 37)

4， -(4' —ェチルベンジル）一ピリダジン一 3，一ィル 5—チォ— β— D— ダルコピラノシド (化合物 38 ) 本発明化合物の製造方法を以下に説明する。

下記スキームにより、式（I V) の 5—チォ— D—ダルコピラノシド化合物と式 (V I) のへテロァリ一ルアルコールとを、 PR^XR^YR^Zで示されるホスフィン類及び R ² i— N = N— R ²²で示されるァゾ試薬を用いる光延反応（Org. Reactions, 第 42巻，第 335項）条件下で反応させることによってヘテロァリール 5—チォ一 )3— D—ダルコビラノシド化合物を製造することができる。

さらに、必要に応じて糖水酸基等の保護基の脱保護を行うか、あるいは必要に応じてプロドラッグ化を行い本発明化合物を製造することができる

「ヘテロァリールアルコール」とは、ヘテロァリールに OH基が置換された化合物であり、ケト—エノ一ル互変異性体のケト型も包含する。

「P R^XR^YR ^Zで示されるホスフィン類」において、 R^X〜R ^Zは同一又は異なつて、アルキル基で置換されてもよいフエニル基（例えば、フエニル基、トリル基)、ピリジル基、 C ₆アルキル基 (例えば、メチル基、 n—プチル基、 t 一ブチル基を示す）である。ホスフィン類の好ましい例としては、トリフエ二

10 ルホスフィン、トリー n—ブチルホスフィン、トリー t—プチルホスフィン、トリトリルホスフィンゃジフエ二ルー 2—ピリジルホスフィン等が挙げられる。中でもトリフエニルホスフィン、ジフエ二ルー 2—ピリジルホスフィンが好ましく、トリフエニルホスフィンがより好ましい。

「R ^{2 1}— N = N— R ^{2 2}で示されるァゾ試薬」において、 R ^{2 1}、 R ^{2 2}は同一又

15 は異なって、 C ₂— ₅アルコキシカルボ二ル基、 N，N-ジ C^— ₄アルキルアミノカルポエル基、又はピペリジノカルポ二ル基を示す。ァゾ試薬の好ましい例としては、ジェチルァゾジカルポキシレート、ジイソプロピルァゾジカルポキシレートゃジ — tert—ブチルァゾジカルポキシレート、 1 , 1 ' ーァゾビス（N，N-ジメチルホルムアミド）や 1, 1 ' - (ァゾジカルポニル）ジピペリジン等を用いることができる。

2200 中中ででもも、、ジジェェチチルルァァゾゾジジカカルルポポキキシシレレーートト（（DDEEAADD))、、

キキシシレレーートトななどどがが挙挙げげらられれるる。。

反反応応にに用用いいるる溶溶媒媒ははテテトトララヒヒドドロロフフラランン、、ジジォォキキササンン、、トトルルエエンン、、塩塩化化メメチチレレンン、、ククロロ口口ホホルルムム、、ァァセセトトニニトトリリルル、、酢酢酸酸ェェチチルル、、ジジメメチチルルススルルホホキキシシドド、、 NN,, NN——ジジメメチチルルホホルルムムアアミミドド等等でであありり、、好好ままししくくははテテトトララヒヒドドロロフフラランン、、トトルルエエンン 2255 でであありり、、よよりり好好ままししくくははトトルルエエンンででああるる。。

反反応応温温度度はは——2200ででかからら室室温温がが好好ままししいい。。本本発発明明^^ ii合合物物のの製製造造方方法法のの具具体体例例をを以以下下にに示示すす。。

式 (VI)のへテロァリールアルコールと糖水酸基を保護基（例えば、ァセチル基等のァシル基)で保護した 5—チォグルコース（VI I)とを上述した条件の光延反応によって、 5—チォー ]3— D—ダルコシド化合物 (VI 11)を選択的に製造することができる。その後、化合物 (VI II)の糖水酸基等の保護基（例えば、ァセチル基等のァシル基）を除去する又は以下に説明するように反応収率をあげるために導入した置換基を除去する若しくは他の置換基に変換することによって、化合物（I _A)を得、その後、任意にプロドラッグ化することによって、化合物（I I _A)を得ることができる。

保護基の除去は、水酸基の保護基の場合、例えば以下のような条件を用いておこなうことができる。水酸基の保護基がァシル基である場合においては、ナトリゥムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシゥム、トリェチルァミン等の塩基を用いることができる。また、保護基がァセタール基である場合においては、塩酸、酢酸、 p—トルエンスルホン酸 1水和物等を用いることができる。また、保護基がシリル基である場合においては、 n- Bu₄NF、フッ化水素一ピリジン等を用いることができる。保護基がァラルキル基である場合においては、活性炭一水素等を用いることができる。

上記保護基の除去反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、含水メタノール等である。プロドラッグ化は、適当な溶媒（コリジン、ピリジン、 N, N—ジメチルホルムアミド等）中にて、酸無水物、クロロギ酸エステルなどの試薬を用いて、グリコシドの水酸基及ぴヘテロァリール基（例えば、ピラゾールの場合 1 位の窒素）のプロドラッグ化を行い、本発明化合物（I I _A) (ここで、 R ^{1 A}一^{4 A}はプロドラッグを構成する基を示す) を製造することができる。

「プロドラッグを構成する基」とは、 C 2 ^ 0ァシル基 {例えば、 C ₂— ₈アル力ノィル基（好ましくは C ₂— ₆アルカノィル基）又はベンゾィル基 }、 C ₂_₆アルコキシカルボニル基、アルコキシ C ₂— _{1 0}ァシル基 (好ましくは、 Cト ₆アルコキシ C ₂— ₆アル力ノィル基） , C _x_₆アルコキシ C ₂— ₆アルコキシ力ルポニル基等のプロドラッグとして一般的に利用できる水酸基又は窒素の保護基を挙げることができる。

また、反応条件を調節することによって、 —R ^{4 A}のみがプロドラッグを構成する基とすることができる。この場合、 R ^4Aとしては、 C ₂_₆アルカノィル基、 C ₂ — ₆アルコキシ力ルポニル基などがあげられる。

ピラゾリルの環を形成する N原子上への置換基の導入は、ピラゾリル 5—チオー^ー D—ダルコシドに、 ( Z ¹は水素原子以外の前記の意味である。 J は、ハロゲン原子、メシルォキシ基又はトシルォキシ基である。）を反応させて、ピラゾ一ル環の環を構成する N— Hの水素を Z ¹で置換することによって行うことができる。この反応の好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、ジォキサン、トルェン、塩化メチレン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド等である。この時用いる塩基はトリェチルァミン、 N—ェチルー N，N—ジイソプロピルアミン、ピリジン、炭酸カリゥム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、 tert—ブトキシカリウム等が好ましく、反応温度は 0 °C〜室温、好ましくは室温にて 2〜2 4時間反応する。

本反応に用いる出発原料は、市販品を用いても、又は下記のように合成してもよい。

5—チォ一D—ダルコビラノース（I V) は、例えば以下のようにして製造することができる。

ペンター〇一アセテート化合物（B) (Tetrahedron Lett.,第 22巻， 5061項， 1981年、 J. Org. Chem. , 第 31巻， 1514項， 1966年）は D—ダルコフラノ一 3, 6—ラク卜ン（Α) から 8工程で合成することができる。

次に、化合物 (Β) を適当な溶媒（DMF、 THF、メタノール、エタノール等）中でヒドラジンアセテート（Tetrahedron, Lett.,第 33巻， 7675項， 1992年）、又はベンジルァミン、好ましくはメチルヒドラジンと酢酸の 1 ： 1混合物と作用させ、選択的に 1位ァセチル基を脱保護し化合物（C) を製造することができる。反応温度は室温から 8 0でで、反応時間は 20分から 24時間である。

また、化合物（C) の 1位水酸基を保護した（例えば、テトラヒドロピラニル基で保護) 後に、ァセチル基を除去し、例えば C ₂— ₆アルカノイルクロリド又はベンゾイルクロリドを塩基性条件にて作用させる場合には、 5—チォ— D—ダルコピラノース化合物（I V) の中で、 R R²、 R³及び R⁴が同一又は異なつて、 C ₂ _ ₆アル力ノィル基又はべンゾィル基である化合物に誘導することができる (Chem. Lett., 626項, 2002年）。

ァグリコンに相当する、式（V I) のへテロァリールアルコールは、次の文献を参考に合成することができる：国際特許公開 W00116147、 W00268439 W00253573, 画 68440、匿 88157、画 298893、 W00236602, 蘭 300712、 W00320737_o ダルコシル化されるヘテロァリールアルコールに電子求引基が置換された化合物またはへテロアリールアルコールのアルコール酸性度が高い化合物を用いることによって、高い収率でダルコシル化反応を行うことができる。

これは、ヘテロァリールアルコールのアルコール酸性度が、本発明のダルコシル化反応の収率に影響しているからである。

具体的には、ヘテロァリ

1〜4個の電子求引基で置換されたへテロァリール基があげられる。高い収率で反応を行うためには、酸性度の指標となるヘテロァリールアルコールの VK_S ( 2 5で、 1気圧) が約 1 1以下であることが好ましく、ヘテロァリ一ルアルコールの PK₃が約 9以下であることがより好ましい。

ヘテロァリールアルコールのアルコール酸性度が高い化合物とは、例えば、ォキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、ベンゾォキサゾール、ベンゾチァゾ —ル、ベンゾチアジアゾール等の酸素原子または硫黄原子 1個と窒素原子 1個以上を含むヘテロ環が挙げられる。

ここで、「電子求引基」とは、水素原子と比べて、結合原子側から電子を引きつけやすい置換基をいい、誘起効果ゃメソメリー効果（又は共鳴効果）などの置換基効果の総和として電子を引きつけることを意味している。電子求引基は、へテロアリールアルコールの Ρ を約 1 1以下とするような基が好ましく、 ρ を約 9 以下とするような基がより好ましい。

電子求引基として代表的なものは、 =〇、ホルミル基、ニトロ基、シァノ基、力ルポキシル基、スルホン酸基、一 + Η₃、 — +Ν (CH₃) ₃、 — BH₃—、 — O—、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）で置換された ₆アルキル基（例えば、 — CF₃、 —C (CH₂CH₂F) ₂、一 CC1 ₃)、 C ₂— _{1 0}ァシル基 (例えば、 — C0CH₃、 ― COPh (Ph :フエ二ル基を意味する）)又は C ₂— ₆アルコキシ力ルポニル基 (例えば、 — C0₂CH₃、 — C0₂C₂H₅)、 C アルキルスルホニル基 (例えば、 -S0₂CH₃) 及びハロゲン原子が挙げられる。

好ましい電子求引基の種類及び置換位置は置換されるへテロァリール基によつて任意に選択される。

例えば、ピラゾール基の場合、環を構成する N原子上に置換基が置換される場合には、 C ₂— _{1 0}ァシル基 (例えば、 — C0CH₃、一 C0Ph)、 C ₂_₆アルコキシ力ルポニル基 (例えば、一 C0₂CH₃、 -C0₂C₂H₅) などが好ましい。これらの基はダルコシル化反応後に加水分解によって容易に除去できるので、 N無置換ピラゾール基を有する化合物を高収率に得るために導入する置換基として好都合である。ピリジル基の場合には、環を構成する N原子上に— BH₃—、 —0-などを導入してピリジニゥム塩を形成することも、上記と同様な理由によりピリジル基を有する化合物を高収率に得るために好都合である。

また、ヘテロァリールアルコールが部分的に飽和された縮合複素環 (例えば、 2—ォキソ一 1， 3—ジヒドロー 1 H—インドリル基、 3—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 1 H—ィンダゾリル基、 2一ォキソ一 3 H—ベンゾォキサゾリル基、 2 —ォキソ— 3 H—ベンゾチアゾリル基、 2—ォキソ一べンゾ [ 1， 3]ォキサチオリル基、 2—ォキソ一べンゾ [ 1， 3〗ジォキソリル基、 2—ォキソ一クロメニル基等）の場合、 =〇で置換されると高収率でグリコシル化することができる。ダルコシルイ匕されるへテロァリール基に電子求引基を導入し、ダルコシル化反応を行い、その後、接触水素添加、加水分解、脱炭酸などによって電子求引基を除去するか又は当業者に周知の方法（例えば、還元）を用いて他の置換基に変換することによって目的のへテロアリール 5—チォ一) 3— D—アルドへキソビラノシド化合物を高収率に得ることができる。

例えば、ピラゾールの環を構成する N原子上にァセチル基等の電子吸引基を導入した原料を用いて、高収率にダルコシルイヒ反応を行うことができる。その後、ァセチル基等を加水分解することで、 N無置換のピラゾリル 5—チォ— ]3— D 一ダルコビラノシド化合物をより効率よく製造することができる。

具体的には、 1， 2—ジヒドロ— 4— (4一ェチルベンジル）—5—メチルー 3 H—ピラゾールー 3—オン ( 1 3 ) の代わりにその N -ァセチル化合物 ( 1 4 ) を用いると、ダルコシル化反応の収率が 3倍に向上した。

R⁵¹=Ac 60% また、ピリジン環を構成する N原子上に一 BH₃—を導入した原料を用いて、ダルコシル化反応を行うと副反応を抑えることができる。その後、 _BH₃—を加水分解することで、ピリジル 5—チォー ;8— D—ダルコピラノシド化合物を効率よく製造することができる。

具体的には、 4一 ( 4—ェチルベンジル) — 3—ヒドロキシピリジニゥムポランを用いると、光延反応時に起こる糖のァシル転移等の副反応が抑えられることを確認している。

また、ベンゾィル基を有するヘテロァリールアルコールを原料に用いて、高収率にダルコシル化反応を行うことができる。その後、ベンゾィル基をベンジル基に変換することにより、より効率よくべンジル置換へテロアリール 5—チォ— β - Ώ -ダルコピラノシド化合物を得ることもできる。

具体的には、ベンゾィル基を有するピリジン化合物を用いてダルコシル化した後に、ベンゾィル基のカルポニル部分を還元することで高収率にベンジル置換ピリジル 5—チォ— β— D—ダルコピラノシド化合物を得ることができる。

本発明化合物の製造方法に用いる式（I V) の出発化合物の製造例の 1例を以下に説明する。

4一べンジルー 3—ヒドロキシピラゾール化合物

ピラゾール環を構成する Ν原子上に置換基を有する化合物は、式（I I Ι _Α) 化合物から以下のように製造することができる。

(式中の Ρはベンジル基又は tert—プチルジメチルシリル基等の保護基を表し、 Jはハロゲン原子、メシルォキシ基、トシルォキシ基等の脱離基であり、 R^Mは水素原子.. アルキル基、 (： ₆アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニト口基、シァノ基、. カルボキシル基、 c₂— ₁₀ァシル基、 c₂_₆アルコキシカルボ二ル基、 Ci_₆アルキルチオ基、

アルキルスルフィニル基、 C — ₆アルキルスルホニル基、 C₂_₁₀ァシルァミノ基、 Ci— ₆アルキルアミノ基、 N，N -ジ (Ci— 6 アルキル）アミノ基、 N— アルキル）アミノカルポニル基又は Ν,Ν—ジ（C

^6アルキル）ァミノカルボ二ル基を意味し、 Ζ¹は水素原子以外の前記の意味であり、その他の記号 Z ³、 R ⁵〜 R ⁹は前記と同じ意味を持つ） 0

ピラゾール化合物（ΙΙΙ_Α)は J. Med. C em. , 第 39巻， 3920項， 19%年又は国際特許 W00116147号、觀 53573号、 W00268439号、 TOO 268440号、画 36602 号、 TO0288157号明細書を参考に合成することができる。

(A) ピラゾ一ル（ΙΠ_Α)を N―、 0—ジァシル化 (上記例ではジァセチル化) (無水酢酸一酢酸、ピリジン—無水酢酸）した後に、適当な溶媒（Ν，Ν—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等) 中でナトリウムメトキシド又は炭酸カリウム等を作用させ、 Ο—ァシル基（上記例ではァセチル基）を選択的に脱保護し化合物（IV_A)を製造することができる。又は、ピリジン溶媒中にて無水酢酸を 1当量用いることで選択的に化合物（ΙΠ_Α) の Ν—ァシルイ匕（上記例ではァセチル化）を行い、化合物（I V_A)を製造することができる。このときの反応温度は、 80°C— 110 が好ましい。

(B)

(1) 又は、ピラゾール（ΙΠ_Α)の水酸基を保護基 P (例えば、ベンジル基、又は tert—プチルジメチルシリル基等）で保護して化合物（V_A)とする。

(2) 次に、化合物（V_A)に (Z¹は水素原子以外の前記の意味である。 Jは、ハロゲン原子、メシルォキシ基又はトシルォキシ基である。）を反応させて、ピラゾ一ル環の環を構成する N— Hの水素を Z¹で置換する。この反応に好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド等である。この時用いる塩基はトリエチルァミン、 Ν,Ν—ジイソプ口ピルェチルァミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、 tert—ブトキシカリゥム等が好ましく、反応温度は 0 °C〜室温、好ましくは室温にて 2〜 2 4時間反応する。

( 2 ' ) または、化合物（V_A)に対応する種々のアルコール ( Z ' O U) を用いて、ホスフィン類とァゾ試薬の存在下で光延反応（Org. React ions,第 42巻，第 335項）を行うことによってピラゾール環の環を構成する N— Hの水素を Z ¹で置換することもできる。ここでの光延反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、塩化メチレン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンである。ホスフィン類としてトリフエニルホスフィン、トリー n—ブチルホスフィン、トリー t一ブチルホスフィン、トリトリルフォスフィンゃジフエニル一 2—ピリジルホスフィン等を用いることができる。中でもトリフエニルホスフィンが好ましい。ァゾ試薬としてジェチルァゾジカルポキシレート、ジィソプロピルァゾジカルポキシレートゃジー t er t—プチルァゾジカルポキシレート等を用いることができる。中でも、ジェチルァゾジカルポキシレート、ジイソプロピルァゾジカルポキシレートが好ましい。反応温度は—20°C から室温が好ましい。

( 2 " ) または、化合物（V_A)に、フエ二ルポロン酸誘導体を、適当な溶媒（塩化メチレン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等）中で Cu (OAc) ₂、 PdCl₂、 Pd (OAc) ₂ または Pd (PPh₃) ₄等を触媒として用い、ピリジンおよびモレキュラーシブス 4 Aの存在下または非存在下にて反応させることでピラゾール環の環を構成する N— H の水素をフエニル基で置換することもできる。

( 3 ) つづいて保護基 Pを通常の方法で脱保護し中間体（V I _A)を製造することができる。 3—ベンジルー 2—ヒドロキシピリジンまたは 4—ベンジルー 3—ヒドロキシピリジンおよび、 3—ヒドロキシピリダジン化合物

[式中、 Q¹及び Q ²のいずれか 1つが Nであり、その他が— C— Z ⁷であるか又は Q¹及び Q²の両方が Nである（Z⁷は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子である）、 R ¹⁰の好ましい基は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子であり、

R^5a〜R^9aにおいて好ましい基は水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される 1個以上の置換基（例えば 1一 6個、好ましくは 1一 4個）の置換基で置換されてもよい C i _ ₆アルキル基；

一 (CH₂) m， — Q，

{式中、 m，は、 0— 4の整数であり、 Q，は、アミノ基；力ルポキシル基；ハロゲン原子で置換されてもよい ₆アルコキシ基； ₆アルコキシ — 6アルコキシ基； C₂— 。ァシルォキシ基； C₂— ₁₀ァシル基; C₂_₆アルコキシカルボ二ル基； C — ₆アルキルチオ基；アルキルスルフィニル基; ( ₆アルキルスルホニル基；一 ₆アルキルスルホニルァミノ基； N，N—ジ (C_1--6アルキル) ァミノ基； N，N—ジアルキル）ァミノカルポニル基である }；または

1一 4個の置換基で置換されてもよい C₃_₇シクロアルキル基； C ₃— ₇シクロアルキルォキシ基； Cト ₁₀ァラルキル基； C₇_₁₀ァラルキルォキシ基；ァリ—ル基；ァリールォキシ基；ヘテロァリ—ル基若しくは 4一 6員へテロシクロアルキル基 (ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、 C^eアルキル基及び C！ _ ₆アルコキシ基からなる群から選択される) である。 ]

( 1 ) 化合物 ωの水酸基を保護基 ρ ¹ (例えば、メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、 tert—プチルジメチルシリル基、 2—（トリェチルシリル)エトキシメチル基等）で保護して化合物 (XI)とする。

(2) 次に、化合物 (XI) を適当な溶媒中 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等)、 teri—プチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド (LM)、リチゥム—2, 2， 6, 6—テトラメチルピペリジド（LTMP) またはメシチルリチウム (2，4，6—トリメチルフエニルリチウム）を— 78°C〜一 20 にて作用させた後に、化合物 (XII) と縮合させ、化合物 (XIII) を得ることができる。縮合時の反応温度は— 78 ：〜 20でであり、反応時間は 0.5〜 6時間である。

(3) 次に、化合物 (XIII) のベンジル位のアルコ一ルをパラジゥム活性炭または水酸化パラジウム等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより化合物（XIV) を製造することができる。この時に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸ェチル、酢酸等を挙げることができる。または、化合物 (XIII) のべンジル位のアルコールをトリェチルシラン— BF₃0Et₂やトリェチルシラン—トリフルォロ酢酸または Ph₂SiHC卜 InCi₃(J. Org. (¾6!11.,第66卷、 7741項， 2001年）等を用いることで還元することもできる。この時の溶媒はァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルェン、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1,2—ジクロロェタン、 N， N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は用いる試薬や溶媒によって異なるが、一 3 0°C〜10 o :である。

(4) 次に、保護基 P¹を通常の方法で脱保護し中間体 (XIV)を製造することができる。化合物と保護基の組み合わせによっては、 P¹の脱保護を先に行ってからベンジル位アルコールの還元反応を行うこともできる。上記の式（XIV) 化合物は、下記式に示す方法によっても製造することがでさる。

[式中、 Mは Liゝ MgBr、 MgCK Mglを示し、

R ^{5 b}〜R ^{9 b}において好ましい基は水素原子；

一 (CH₂) m，一 Q，

{式中、 m，は、 0 — 4の整数であり、 Q，は、カルボキシル基； — 6アルコキシ基；アルコキシ ₆アルコキシ基；（ ₆アルキルチオ基； C — ₆ァルキルスルフィニル基; Cい ₆アルキルスルホニル基； C ^ 6アルキルスルホニルアミノ基； Ν, Ν—ジ（C ^ ₆アルキル）アミノ基； Ν, Ν—ジ（C ^ ₆アルキル）アミノカルポニル基である）；または

1一 4個の置換基で置換されてもよい C ₃— ₇シクロアルキル基； C ₃— ₇シクロアルキルォキシ基； C ₇__{1 C)}ァラルキル基； c ?^。ァラルキルォキシ基；ァリール基；ァリールォキシ基；ヘテロァリール基若しくは 4一 6員へテロシクロアルキル基

(ここで、置換基は、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される) である。 ]

( 1 ) 化合物 (XV)の水酸基を保護基 P ¹ (メチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、 tert -プチルジメチルシリル基、 2—（トリェチルシリル)エトキシメチル基等）で保護して化合物 (XVI)とする。次に、化合物 (XVI) を適当な溶媒（ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を— 7 8 °C〜 2 0 にて作用させ、化合物（XVI I) を得ることができる。

(1，) または、化合物 (XI) を適当な溶媒 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 tert—ブチルリチウム、 LDA、 LTMPまたはメシチルリチウム (2, 4, 6 —トリメチルフエニルリチウム）を— 78°C〜一 20°Cにて作用させた後に、 N, N—ジメチルホルムアミドを加え、化合物 (XVII) を得ることができる。この時の反応温度は— 781：〜 20 °C、好ましくは— 78°C〜一 30°Cであり、反応時間は 0.5〜6時間である。

(2) 次に、化合物 (XVII) を適当な溶媒（ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等) 中にて化合物 (XVIII) を作用させることで、化合物 (XIII) を得ることができる。

( 3 ) 次の工程は前記と同様な方法にて、脱保護および還元を行い化合物 (XIV) を製造することができる。ピリジン環を構成する C原子上にアミノ基、ァミノアルキル基又はアミノアシル基を有する化合物は、式（X I I I) 化合物（ここでは、 Q¹及び Q²のいずれか 1つが Nであり、その他が— C— Z⁷、 Z ⁷はノヽロゲン原子である）から以下のように製造することができる。

of amino group

3) deprotection of P¹ (XIV)

中 P¹はメチル基、 2 -（トリメチルシリル)エトキシメチル基等の保護基であり、その他の記号は前記と同意義である。 ]

(1) 化合物 (XIII) を Dess— Martin periodine, o— - シド（IBX)、二酸化マンガン（J. Chem. Soc , 1094項， 1952年)等で酸ィ匕しケトンを得ることができる。この時の溶媒は、塩化メチレン、クロ口ホルム、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド等を挙げることができ、反応温度は 0 °c〜加熱還流である。次に、上記で得たケトンに炭酸力リゥム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下にてベンジルァミンを作用させて化合物 (ΧΙ Π_Α) を得ることができる。 (ここで、 Q¹及び Q ²のいずれか 1つが N であり、その他が- C- NH B nである。) この反応時に用いる溶媒としては N, N -ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等または、無溶媒下でも反応できる。

( 2 ) 次に、パラジウム活性炭または水酸ィ匕パラジウム等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより化合物 αιπ_Α) のベンジル位を還元すると共に- C- ΝΗ Β ηの Β ηを除去しアミノ基（- C-NH ₂) に変換できる。この時に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸ェチル、酢酸等を挙げることができる。

( 3 ) 次に、上記で得られたァミノ化合物に、無水酢酸または C₂— _lflァシルク口リドを、ピリジン、コリジン、トリェチルァミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下作用させ N- C₂__lflァシル化することができる。

又は、上記アミノ化合物に、アルキルノヽライドを、適当な溶媒（Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中にて炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下作用させ、 C i— ₆アルキルアミノ誘導体又は Ν， Ν—ジ（C ^ ₆アルキル）アミノ誘導体を得ることができる。若しくは、上記アミノ化合物に、適当な溶媒（Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、パラホルムアルデヒドと NaB¾CNを作用させメチルァミノ誘導体あるいは N, N—ジメチルァミノ誘導体を得ることができる。

( 4 ) 最後に、保護基 P¹を通常の方法で除去し中間体 (XIV)を製造することができる。

2一べンジルー 3—ヒドロキシピリジン化合物

(式中、記号は前記と同意義である。 )

化合物 (XIX) に、適当な溶媒中 (ジェチルエーテル、テ卜ラヒドロフラン等) 2当量の t一ブチルリチウムを一 78°C〜一 20°Cにて作用させた後に、化合物 (XII) と縮合させ、化合物（XXI) を得ることができる。縮合時の反応温度は— 78°C〜20°Cであり、反応時間は 0.5〜6時間である。次の工程は前記と同様な方法にて、脱保護および還元を行い化合物 (XXII)を製造することができる。

(XXVI) (XXVII)

(式中 J ¹はハロゲン原子であり、その他の記号は前記と同意義である。）

(1) 化合物 (XXIII) を適当な溶媒中 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等)、 LDAなどの塩基を加え— 78°C〜一 20°Cにて作用させることで、 J ¹に対してオルト位を選択的にリチォ化 (lithiation)する（J. Heterocyclic. Chem. , 第 25巻、 81項， 1988年）。得られた化合物と化合物（XII) とを縮合させ、化合物 axIV) を得ることができる。縮合時の反応温度は一 78 Τ〜 20°Cであり、反応時間は 0. 5〜 1時間である。

( 2 ) 次に、化合物 (XXIV) を Dess—Mar t in per iodine, IBX、二酸化マンガン (J. Cheni. Soc.， 1094項， 1952年)等で酸化し化合物 (XXV)を得ることができる。

( 3 ) 次に、化合物 (XXV)を 3 N塩酸を用いて加熱還流することで、化合物 (XXVI) を得ることができる。反応時間は 6〜1 2時間である。

( 4 ) 次に、ベンゾィル基をパラジウム活性炭または水酸化パラジウム等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、化合物（XXVII) を得ることができる。この時に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸ェチル、酢酸等を挙げることができる。または、ベンゾィル基をトリエチルシラン一 BF₃OEt₂やトリエチルシラン—トリフルォロ酢酸または Ph₂SiHC卜 InCl₃ (J. Org, (^1)1.，第6 6巻、 7741項, 2001年) 等を用いることで還元することもできる。この時の溶媒はァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、クロ口ホルム、 N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は用いる試薬や溶媒によって異なるが、 — 3 0 °C〜； 1 0 0 °Cである。

(式中の記号は前記と同意義である。）

( 1 ) 化合物 (XXVI I I) に適当な溶媒中 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等)、 LTMPを— 7 8。C〜一 2 0 °Cにて作用させた後に、化合物 (XI I) と縮合させることで化合物（XXIX) を得ることができる。縮合時の反応温度は— 7 8 〜 20 °Cであり、反応時間は 0.5〜 6時間である。

(2) 次に、化合物 (XXIX) とべンジルアルコールを適当な溶媒中（ベンゼン、トルエン等)、トリス [2—（2—メトキシェトキシ)ェチル] ァミンの存在下,塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等）を用いて反応させることにより、化合物 (XXX) または (XXXI) あるいはそれらの混合物を得ることができる。この時の反応温度は室温〜 120 であり、好ましくは加熱還流条件である。

(3) 次に、化合物 (XXX) または (XXXI) あるいはそれらの混合物をパラジゥム活性炭または水酸ィヒパラジウム等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより化合物（XXXII) を得ることができる。この時に用いる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸ェチル、酢酸等を挙げることができる。

5—ベンジル— 4—ヒドロキシピリミジン化合物

(式中、 R¹³、 R¹⁴は — 6アルキル基であり、 R¹⁵は一 ₆アルキル基、ァミノ基、（： ₆アルキルアミノ基、 N, N—ジ（(： ₆アルキル）アミノ基であり、 J 3はハロゲン原子で置換されたメチル基、メシルォキシメチル基、トシルォキシメチル基、ホルミル基であり、その他の記号は前記と同意義である。 )

( 1) 化合物 (XXXIII) を溶媒中 (テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1， 2 —ジメトキシェタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等)、水素化ナトリウム、 tert 一ブトキシカリゥム等の塩基の存在下、化合物 (XXXIV, J ³=ハロゲン原子で置換されたメチル基、メシルォキシメチル基、トシルォキシメチル基) と縮合し、化合物（XXXV) を得ることができる。縮合時の反応温度は 0〜20°Cである。または、化合物 σχχιπ) を溶媒中（ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメ卜キシェタン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド等)、トリメチルシリルクロリドと Nalの存在下、化合物（XXXIV、 J ³=ホルミル基）と縮合し、化合物（XXXV)を得ることができる。縮合時の反応温度は 0〜 20°Cである。 (2) 次に、化合物 (XXXV) と化合物 (XXXVI) (または塩酸塩）を溶媒中 (メ夕ノール、エタノール） NaOMeまたは NaOEtの存在下または非存在下にて反応することにより化合物 (XXXVII) を得ることができる (J. Chem. Soc, 357項， 1946 年または J. Prakt. Chem. , 第 342卷、 504項， 2000年参照）。反応温度は 20 °C から加熱還流である。

(XLI)

[式中、 Q²〜Q⁴において、 Q²及び Q³若しくは Q³及び Q⁴が Nであり、その他は— C一 Z ¹⁰であるか、又は Q²及び Q⁴が Nであり、 Q³は一 C一 Z⁹である（ここで Z⁹及び Z^1Dは水素原子、（ ₆アルキル基、ハロゲン原子である）。その他の記号は前記と同意義である。 ]

(1) 化合物 (XXXVIII) を適当な溶媒中 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、 tert—プチルリチウム、 LDA、 LTMP またはメシチルリチウム (2,4,6- トリメチルフエニルリチウム）を一 78Τ〜― 20°Cにて作用させた後に、化合物 (XI I) と縮合させることで、化合物 (XL) を得ることができる。縮合時の反応温度は— 7 8 °C〜 2 0 °Cであり、反応時間は 0. 5〜 6時間である。

( 1 ') または、化合物 αχχνπι) を適当な溶媒中（ジェチルェ一テルテトラヒドロフラン等)、 tert—ブチルリチウム、 LDA、 LTMPまたはメシチルリチウム (2， 4, 6—トリメチルフエニルリチウム）を— 7 8 °C〜― 2 0 °Cにて作用させた後に、 N, N—ジメチルホルムアミドを加え、化合物 (XXXIX)を得ることができる。この時の反応温度は一 7 8。C〜2 0 °C、好ましくは— 7 8 °C〜― 3 0。Cであり、反応時間は 0. 5〜 6時間である。

次に、化合物 (XXXIX) を適当な溶媒中 (ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）にて化合物 (XVI I I) を作用させることで、化合物 (XL) を得ることができる。

( 2 ) 次の工程は前記と同様な方法にて、化合物（XL) の脱保護および還元を行い化合物 (XLI)を製造することができる。本発明化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリゥム依存性グルコース供輸送体 2 (SGLT2) (J. Cl in. Invest. , 第 93巻， 397項， 1994年）を阻害することができる。

本発明化合物は、 SGLT2 の阻害によって、糖の再吸収を抑制し、余分な糖を体外に排泄することによって糖尿病を治療することができるので、すい臓の 3細胞に負荷を与えずに高血糖を是正し、またインスリン抵抗性を改善することができる。

したがって、本発明は、 SGLT2 の活性を阻害することで改善しうる疾患又は状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症を予防又は治療するための医薬を提供する。

ここで、「糖尿病」とは、 1型糖尿病、 2型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。

ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。

「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など) などが挙げられる。

「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症)、動脈硬化症（ァテロ一ム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など)、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など)、足壊疽などが挙げられる。

主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。

また、本発明化合物は SGLT 2活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用することもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。

併用可能な「糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、インスリン感受性増強薬 (PPAR ァゴニスト、： PPAR o;/ァァゴニスト、 PPAR Sァゴニスト、 PPAR a / r / Sァゴニスト等)、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナィド薬、インスリン分泌促進薬、ィンスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダ―ゼ _IV阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、ダリコ一ゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、フルクトースビスホスファタ一ゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、グレコキナーゼ活性化薬、 D—カイロイノシトール、グリコーゲン合成酵素キナーゼ 3阻害薬、グルカゴン様べプチド— 1、グルカゴン様べプチド— 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、ダルココルチコィド受容体アン夕ゴニスト、 1 1 /3 -ヒドロキシステロイドデヒデ口ゲナーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬、 τーァミノ酪酸受容体ァン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルァン夕ゴ二スト、転写因子 NF— K B阻害薬、 Ι Κ ιδ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N-acetyl ated- a-l inked-ac i d-d ipept i dase 阻害薬、インスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子 (PDGF)、血小板由来成長因子 (PDGF)類縁体、上皮増殖因子 (EGF)、神経成長因子、カルニチン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイン、 EGB - 761、ビモクロモル、スロデキシド、 Y- 128、 TAK-428などが拳げられる。

糖尿病治療薬糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。「ビグアナイド薬」としてメトフオルミン塩酸、フェンフオルミン等が挙げられる。

「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルゥレア系としては、例えばダリプリド（ダリベンクラミド）、グリピジド、ダリクラジド、クロルプロパミド等が、非スルホニルゥレア系としてはナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。

「インスリン製剤」は、遺伝子組換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、作用時間によって 3種類に分類され、即効型（ヒトインスリン、ヒト中性インスリン)、中間型（インスリン—ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒト中性ィンスリン一ヒトイソフェンインスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、ィンスリン亜鉛水性懸濁)、持続型（ヒト結晶性ィンスリン亜鉛懸濁）等が挙げられる。

「グリコシダーゼ阻害薬」としては、ァカルポース、ポグリポース、ミグリト一ル等が挙げられる。

「インスリン感受性増強薬」のうち、 PPMァァゴ二ストとしては、トロダリ夕ゾン、ピオダリ夕ゾン、ロシグリタゾン等が、 PPAR a/r dual ァゴニストとしては、 MK - 767 (KRP- 297)、 Tesagl i tazar, LM4156、 LY510929, DRF-4823, TY-51501 等が、 PPAR δァゴニストとしては、 GW-501516等が挙げられる。

「トリぺプチジルぺプチダーゼ 11阻害薬」としては UCL- 139等が挙げられる。「ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬」としては NVP- DPP728A、LAF- 237、Ρ32/98、 TSL-225等が拳げられる。

「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ガモレン酸ァスコルビル、トルレスタツ卜、ェパルレスタツト、フィダレスタツト、ソルビニール、ポナルレスタツト、リサレスタツト、ゼナレスタツト等が挙げられる。

「ァ一ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト」としては、トピラマート等が挙げられる。

「ナトリゥムチヤンネルァンタゴニスト」としては、メキシレチン塩酸等が挙げられる。

「転写因子 NF— κ Β阻害薬」としては、 dexl ipotam等が挙げられる。

「脂質過酸化酵素阻害薬」としてはメシル酸チリラザド等が挙げられる。 rN-acetylated- a-l inked-acid-dipept idase阻害薬」としては、 GPI- 5693等が挙げられる。

「カルニチン誘導体」としては、カルニチン、レバセカルニン塩酸等が挙げられる。

併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、例えば、ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 β ₃ -ァドレナリン受容体ァゴニスト、 ΑΜΡΚ活性化薬、ァシルコェンザィム Α:コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル輸送蛋白阻害薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン Π受容体拮抗薬、ェンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、 0! ₂—アドレナリン受容体ァゴニスト、扰血小板薬、尿酸生成阻害藥、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬、食欲抑制薬、

AGE阻害薬、アディポネクチン受容体ァゴニスト、 GPR40ァゴニスト、 GPR40アン夕ゴニスト等を挙げることができる。

高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。

「ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬」としては、フルパスタチン、ロバスタチン、ブラパスタチン、セリパスタチン、ピタバス夕チン等が挙げられる。

「フイブラート系化合物」としては、ベザフイブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート等が挙げられる。

「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、 TAK— 475、 α—ホスホノスルホネート誘導体（1JSP5712396) 等が拳げられる。

「ァシルコェンザィム Α:コレステロールァシル基転移酵素阻害薬」としては、 CI一 1011、 ΝΤΕ— 122、 FCE - 27677、 RP - 73163、 MCC- 147、削— 129 等が挙げられる。

「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、 MD- 700、 LY-295427等が挙げられる。

「ミクロゾームトリグリセリドトランスファープロティン阻害剤 (ΜΤΡ阻害剤)」としては、 USP5739135, USP5712279, USP5760246等に記載の化合物が挙げられる。

「食欲抑制薬」としては、アドレナリン 'ノルアドレナリン作動薬（Mazindol、ェフエドリン等)、セロトニン作動薬 (選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、 Fluvoxamine等)、アドレナリン'セロトニン作動薬（Sibutramine等)、メラノコルチン 4受容体 (MC 4 R)ァゴニスト、 α—メラノサイト刺激ホルモン（ α— MCH)、レプチン、 cocaine-and amphetamine- regulated transcr ipt (CART) 等が挙げられる。

「甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト」としては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシンナトリゥム等が挙げられる。

「コレステロール吸収阻害薬」としては、ェゼチミブ等が挙げられる。

「リパーゼ阻害薬」としてはオルリスタツト等が挙げられる。

Γカルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げられる。

「ニコチン酸誘導体」としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコランジル等が挙げられる。

「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げられる。

「アンジォテンシン変換酵素阻害薬」としては、カプトリル、マレイン酸ェナラプリル、ァラセプリル、シラザプリル等が挙げられる。

「アンジォテンシン 11受容体拮抗薬」としては、力ンデサル夕ンシレキセチル、口サルタンカリウム、メシル酸ェプロサルタン等が挙げられる。

「エンドセリン変換酵素阻害藥」としては、 CGS- 31447、 CGS- 35066等が挙げられる。

「エンドセリン受容体アンタゴニスト」としては、 L - 749805、 TBC-3214, BMS - 182874等が挙げられる。

例えば、糖尿病等の治療において、本発明化合物とインスリン感受性増強薬 (PPAR Tァゴニスト、 PPAR a/ァァゴ二スト、 ΡΡΑΕ δァゴニスト、 PPAR a/了/ <5ァゴニスト等)、グリコシダ一ゼ阻害薬、ビグアナイド薬、ィンスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬からなる群より選択される少なくとも 1種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。

または、本発明化合物とヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、フィブラ一ト系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、ァシルコェンザィム A:コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、低比重リポ夕ンパク受容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロティン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。

本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができる。

本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよぐ必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキヤリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、 pH調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ぺクチン、アラビアゴム、ォリーブ油、ゴマ油、カカオパター、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげる事ができる。

また、本発明化合物は、 α、 /3若しくはアーシクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。

本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し好ましくは 0. 1〜1000 mg / kg体重/日であり、より好ましくは 0. 1〜200 /1 体重/日でぁり、これを 1日 1回又は数回に分けて投与することができる。参考例

以下に、本発明化合物を製造するための中間体の製造例を参考例によって示す。参考例 1

4- (4一ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシー 1一イソプロピル— 5—メチルー 1H—ピラゾールの製造

1， 2—ジヒドロ一 4一（4一ェチルベンジル）一 5—メチル一3 H—ピラゾ一ルー 3—オン（WOO 1 16147にしたがって合成； 1.0g， 4.6画 ol)、ベンジルアルコール（600iig， 5.5删 ol)及びトリフエニルホスフィン（1.46g， 5.5mmol) のテトラヒドロフラン（30mL)溶液にジェチルァゾジカルポキシレート (40%トルェン溶液， 5. lMiol)を氷冷下滴下した。室温にて終夜攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル == 75： 25〜 70:30)にて精製し、無色粉末状の 3—ベンジルォキシー 4一（4 —ェチルベンジル）— 5—メチルー 1H—ピラゾール (550mg, 39%)を得た。

^XH-NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.21 (i, /=7.6Hz, 3H), 2.11 (s， 3H), 2.60 (q, / = 7.6Hz, 2H)， 3.66 (s， 2H), 5.24 (s, 2H), 7.03-7.15 (m, 4H) .

ESI m/z=307( +H).

'

上記で得た 3一ベンジルォキシー 4一（4一ェチルベンジル）― 5ーメチルー 1 H—ピラゾール（200mg, 0.65讓 ol)及び炭酸セシウム（1.06g, 3.25腿 ol)の N, N— ジメチルホルムアミド（4mL)懸濁液に室温でイソプロピルアイオダィド（350mg, 2.06M1O1)を滴下した。室温にて 1 3時間攪拌した後に、さらに炭酸セシウム (1.06g, 3.25匪01)及びィソプロピルァィォダィド（35011^, 2· 06腿 ol)を加えた。室温でさらに 3時間攪拌した後に、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10： 1 )にて精製し、淡茶色油状の 3一ベンジルォキシー 4— (4—ェチルペンジル)—1一イソプロピル一 5—メチルー 1H—ビラゾール (179mg， 79%) を得た。

'H-NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.20 (ί, /=7.6Hz, 3Η), 1.39 (d,

6Η), 2.17 (s， 3Η), 2.59 (q, /= 7.6Hz, 2H), 3.62 (s， 2H), 4.20-4.32 (i, 1H)， 5.23 (s， 2H), 7.00-7.12 (m, 4H), 7.22-7.42 (m, 5H).

ESI m/z=371(M+Na) 上記で得た 3—ベンジルォキシ一 4一（4—ェチルベンジル)—1—イソプロピル一 5—メチルー 1 H—ピラゾール（160mg, 0· 46應 ol)のメタノール (3mL)溶液に室温で 20%水酸化パラジウムノ炭素（58mg) を加えて水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。不溶物をろ過した後に溶媒を減圧下留去して、無色粉末状の 4一（4 一ェチルベンジル)一 3—ヒドロキシー1一イソプロピル— 5—メチルー 1H—ピラゾール（109mg, 92%)を得た。

^XH-NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.21 (t, /= 7.6Hz,3H), 1.39 (d, J= 6.7Hz, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.60 (q, / = 7.6Hz, 2H), 3.66 (s， 2H), 4.19-4.30 (m, 1H)， 7.07(d, / = 8.0Hz, 2H), 7.17 (d, 7= 8.0Hz, 2H).

mp 164.0-169.0°C. 参考例 2

1一ァセチルー 4― [(3—フルオロー 4ーメトキシフエニル）メチル]— 3—ヒド口キシー 5—メチルー 1H—ピラゾールの製造

1, 2—ジヒドロー 4— [(3—フルオロー 4ーメトキシフエ二ル）メチル ]— 5 一メチル— 3 H—ピラゾールー 3—オン（WO 0236602にしたがって合成； 4. llg， 0.0174mol)、無水酢酸 (41 mL)及び酢酸 (41 mL)の混合物を 135°Cで 8時間、室温で 12時間攪拌した。反応液を濃縮した後にトルエンを加え再度濃縮した。得られた残渣にメタノール (400mL)と 25wt%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0.37iL)を加え 20時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4： 1〜1 ： 1)にて精製し、無色粉末状の 1—ァセチルー 4一 [( 3—フルオロー 4—メトキシフエニル) メチル ]一 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 H—ピラゾール（960mg， 20%)を得た。

— NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 2.50 (s, 3H)， 2.51 (s， 3H)， 3.61 (s, 2H), 3.85 (s， 3H), 6.80— 6.99 (m, 3H). 参考例 3

1ーシクロプチルー 4— (4一ェチルベンジル)— 3—ヒドロキシー 5—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾールの製造

4一（4一ェチルベンジル）— 3— 0— t—プチルジメチルシリル一 5—トリフルォロメチル— 1H—ピラゾール (WOO 2088157にしたがって合成； 110mg， 0.286匪 ol)、シクロブ夕ノール（45 L, 0.572腿 ol)、トリフエニルホスフィン (135mg, 0.515臓 ol)及びテトラヒドロフラン (0.8mL)の混合物に、 0°C下で、ジィソプロピルァゾジカルボキシレ一ト（40 %トルエン溶液、 0.305mL, 0.572画 ol) をゆっくり滴下した。室温で 20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =95 ： 5)にて精製し、 1ーシクロブチル一 4— (4—ェチルベンジル）一 3—〇一 t一ブチルジメチルシリル— 5—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾール（80mg, 64 )を得た。

次に、上記で得た 1—シクロプチルー 4一（ 4一ェチルベンジル） -3-0- t 一プチルジメチルシリル一 5一トリフルォロメチルー 1H—ピラゾール (80fflg， 0.182薩 ol)のテトラヒドロフラン（l.OmL)の溶液に lmol/L テトラプチルアンモニゥムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（0.2inL) を加えた。反応混合物を室温で 30分攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =95： 5〜4： 1〜1： 1)にて精製し、表題化合物（29mg， 31%)無色結晶として得た。

^XH-NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.20 (t, /= 7.6Hz, 3H), 1.69-1.90 (m, 2H), 2.30-2.40 (m， 2H), 2.54-2.68 ( , H)_S 3.80 (s， 2H), 4.72 (quint, /= 8.0Hz, 1H), 7.08 (d， / = 8.1Hz, 2H), 7.18 (d, / = 8.1Hz, 2H), 10.97 (brs， 1H). 参考例 4

4ー[( 2—ベンジルォキシフエニル）メチル]一 1， 2—ジヒドロー 5—イソプロピル一 3 H—ピラゾールー 3—オンの製造

2一べンジルォキシベンズアルデヒド (2. Og)のメタノ一ル (20mL)溶液に氷冷下にて NaBH₄(356mg， 9.42ramol)を加え、 1時間攪拌した。さらに、 NaBH₄(49mg)を加え室温にて 1. 5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣に水を加え、その混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して 2—ベンジルォキシベンジルアルコール (2. lg)を無色油状物として得た。

2一べンジルォキシベンジルアルコール（2. lg, 9.42腿 ol)のテトラヒドロフラン（lOmL)溶液に氷冷下にて、トリェチルァミン（1.38mL， 9.89MIO1)とメタンスルホニルクロリド（0.766mL， 9.89mmol)を加え、室温にて 30分攪拌した。不溶物をろ過した後に、ろ液を濃縮して（2—ベンジルォキシフエニル）メチルメシレート (3.24g)を得た。メチルイソプチリルアセテート（1.43g， 9.89腿 ol)と水素化ナトリウム（60% oil; 396mg, 9.89腿 ol) とジメトキシェタン（10mL)のけんだく液に、（2—ベンジルォキシフエニル)メチルメシレート（3.24g)のジメトキシェタン (lOmL)溶液を加え、 70 °Cにて一昼夜攪拌した。反応混合物に 0.5M HC1を加え、これを酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して油状物を得た。この油状物にトルエン（20mL)とヒドラジン 1水和物（317mg， 9.89職 ol)を加え、混合物を 3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後に、酢酸ェチルで希釈し、これを水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を濃縮し得られた残澄をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =50： 1〜8： 1) にて精製し、表題化合物（750mg, 25¾)淡黄色ァモルファスとして得た。

'H-NMR (200MHz, CDC1₃)： δ 1.08 (d, 7.5Hz, 6H), 2.93 (quint, / = 7.5Hz, 1H), 3.75 (s， 2H)， 5.12 (s, 2H), 6.82-6.95 (m, 2H)， 7.09-7.19 (ra, 2H), 7.31-7.50 (in, 5H).

ESI m/z = 345 (M+Na) . 参考例 5

1— (4一メチルフエニル）一 4一（4—ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシー 5— メチルー 1H—ピラゾールの製造

4一（4一ェチルベンジル) -3-0- t一プチルジメチルシリル一 5一メチル ― 1H—ピラゾール（249mg, 0.753顧 ol)のクロ口ホルム（5mL)溶液に 4—メチルフエ二ルポロン酸（205mg， 1.51 101)と Cu(0Ac)₂ (208mg, 1.15mmol)、モレキュラーシ一ブス 4 A (750mg)、ピリジン（0.122mL， 1.51删 ol)を加えた。反応混合物を室温にて 15時間攪拌し、不溶物をろ過した。そのろ液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1〜1 0： 1)にて精製し 4― (4一ェチルベンジル) -3-0- t一ブチルジメチルシリル一 5—メチルー 1— (4—メチルフエニル）一 1H—ピラゾール（50mg， 16%)を得た。次に、 4— (4一ェチルベンジル）一 3—〇一 t—プチルジメチルシリル— 5—メチルー 1— (4一メチルフエニル）一 1H—ピラゾール（50mg， 0.158醒 ol) のテトラヒドロフラン（l.OmL)の溶液に lmol/L テトラプチルアンモニゥムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液 (0.2mL) を加えた。反応混合物を室温で 1時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1)にて精製し、表題化合物 (31mg, 64%)無色結晶として得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.21 (d， / = 7.6Hz, 3H), 2.13 (s， 3H)， 2.38 (s， 3H), 2.61 (q, /= 7.6Hz, 1H), 3.29 (s, 2H)， 7.09 (d， 7= 8.2Hz, 2H), 7.18 (d， J = 8.2Hz, 2H), 7.22-7.25 (in, 4H).

ESI m/z = 329 (M+Na). 参考例 6

4— (4一ェチルベンジル) 一 3—ヒドロキシピリジンの製造水素化ナトリウム (5.55g, 139nimol) をへキサンで洗浄した後にジメトキシェタン (200ml) を加えた混合物に、 3—ヒドロキシピリジン (12. Og, 126画 1) を氷冷下 10分間かけて加えた。 10分間攪拌した後、 2— （トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（25.2g, 151腿 ol)を氷冷下で 25分間かけて加えた。室温で 14. 5時間攪拌した後、氷冷下で反応液に水を加えエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 67 : 33) にて精製し、 3— [2— (卜リメチルシリル) エトキシメトキシ]ピリジン (23.9g, 84¾) を茶色油状物質として得た。

CI m/z = 226 (M+) .

次に、 3— [2— (トリメチルシリル）エトキシメトキシ]ピリジン（23.0g, 102腿 ol) とテトラヒドロフラン（400ml) の混合物に—70°Cで 1.47mol/L t - ブチルリチウム n-ペンタン溶液（80ml， 118mmol) を 25分間かけて滴下した。一 70°Cで 1時間攪拌した後に 4一ェチルベンズアルデヒド（17.7g， 132顧 ol) のエーテル溶液を 25分間かけて加えた。一 70 で 2時間および室温で 2時間攪拌した。室温まで温めた後に、反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎェ一テルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5 0： 50) にて精製し、淡黄色粉末状の (4一ェチルフエニル) 一 [3— [2 - （トリメチルシリル）エトキシメトキシ]ピリジン- 4一ィル]—メタノール (20. lg, 55¾)を得た。

ESI m/z = 382(M+Na).

次に、（4—ェチルフエニル） —[3— [2— (トリメチルシリル）エトキシメトキシ]ピリジン- 4—ィル]一メタノール（20g， 55.6雇01)、テトラヒドロフラン (500ml) および水 (20ml) の混合物に p -トルエンスルホン酸 1水和物 (26.3g, 138mmol) を加えた。 50°Cで 4時間、室温で 15.5時間、 50 で 3時間攪拌した後に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、クロ口ホルムで 3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =10： 1) にて精製し、淡黄色アモルファス状の (4一ェチルフエニル) - (3—ヒドロキシピリジン- 4—ィル） —メタノール (10.9g, 86%)を得た。

次に、（4一ェチルフエニル） - (3—ヒドロキシピリジン- 4一ィル）一メタノール（10.54g， 46.0顧 ol) および酢酸 (100ml) の混合物に 5%パラジウム/炭素（5.0¾¾) を加えて水素雰囲気下、室温で 7時間攪拌した。不溶物をろ過した後に減圧下濃縮して得られた残渣を再結晶（酢酸ェチル）して無色粉末の表題化合物（3.91g， 40%) を得た。さらに母液を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (クロ口ホルム：メタノール =20： 1) にて精製し、淡茶色分末状の 4一 (4 一ェチルベンジル）一 3—ヒド口キシピリジン (4.55g, 46%)を得た。

ESI m/z = 214(M+Na). 参考例 ·7

4- (4—ェチレベンジル）一3—ヒドロキシピリジニゥムポランの製造

4- (4—ェチルベンジル）一3—ヒドロキシピリジン（300mg， 1.41腿 ol) とテトラヒドロフラン（1.5mL) の懸濁液に窒素雰囲気下、 0°Cにて 1Mポラン—テトラヒドロフランコンプレックス（7.2mL， 7.2mmol) を加え室温にて 1時間攙拌した。反応混合物にメタノール (lmL)を注意深く加え、室温にて 1時間攪拌した。混合物に酢酸ェチルを加え、これを食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =50 : 50) にて精製し、無色粉末状の表題化合物 (200mg， 62¾)を得た。 ²H-NMR (200MHz, CDC1₃)： 6 1.23 (t， /= 7.6Hz, 3H), 2.64 (q, /= 7.6Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 7.09-7.19 (m, 5H)， 8.04 (d, J: 5.7Hz, 1H), 8.15 (s， 1H).

ESI /z = 250 (M+Na), 226 (M-H). 参考例 8

4- ( 4—シクロプロピルべンジル) 一 3—ヒドロキシピリジンの製造

2,-12- (トリメチルシリル）エトキシメトキシ]ピリジン (39.3g, 0.174mol) のテトラヒドロフラン（250ml) 溶液に一 70"Όで 1.47mol/L t-ブチルリチウム n -ペンタン溶液（154ml， 0.227mol) を 40分間かけて滴下した。一 70 で 1 時間攪拌した後に Ν,Ν—ジメチルホルムアミド（40mL, 0.522mol) を 30分間かけて加え、一 70°Cで 1.5時間攪拌した。 — 20°Cまで温めた後に、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 80 : 20) にて精製し、茶色油状の 4 一ホルミル一 3— [2— (トリメチルシリル)エトキシメトキシ]ピリジン (24.5g， 58%)を得た。

4—シクロプロピルブロモベンゼン（WOO 268439にしたがって合成； 2.5g, 0.0127mol) のテトラヒドロフラン（20ml)溶液に一 70 で 1.58mol/L n- ブチルリチウム/ n-へキサン溶液（8.4ml， 0.0133mol)を 8分間かけて滴下した。 — 70 °Cで 1時間攪拌した後に 4—ホルミル一 3— [ 2— (トリメチルシリル）ェトキシメトキシ]ピリジン（4.2g, 0.0165mol) のテトラヒドロフラン溶液を 5分間かけて加え、一 70°Cで 2.5時間攙拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え室温まで温ため、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 50 ： 50) にて精製し、茶色固体の (4- シクロプロピルフエニル） -[3-[2- (トリメチルシリル)エトキシメトキシ] ピリジン - 4一ィル]一メタノール (2.5g, 53%)を得た。

次に、 ( 4—シクロプロピルフェニル) ー[3— [2— (トリメチルシリル)エトキシメトキシ]ピリジン- 4_ィル]一メタノール（2.4g， 6.46画 ol)のクロ口ホルム（34mL)溶液に Dess- Martin Per iodine (3. Og， 7.10腿 oL)を加え、室温にて 1.5 時間攪拌した。さらに、 Dess-Martin Periodine(0.3g₅ 0.710匪 oL)を加え 1.5 時間攪拌した。不溶物をろ過し、そのろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を NH型シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル == 50:50)にて精製し、 4一（4ーシクロプロピルべンゾィル）—[3— [2—（トリメチルシリル）エトキシメトキシ]ピリジン（2.25g、 94%) を得た。次に、 4 一（4ーシクロプロピルべンゾィル） —[3— [2— （トリメチルシリル）ェトキシメトキシ]ピリジン（2.25g, 6.06IMO1) のテトラヒドロフラン溶液 (56mL)に！一トルエンスルホン酸 1水和物（3.46g， 18.2画 ol)を加え、 65°Cで 1時間攪拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して黄色油状の 4一（4ーシクロプロピルべンゾィル）一3—ヒドロキシピリジン（1.97g)を得た。続いてテトラヒドロフラン（20mL)中の 4一（4ーシクロプロピルペンゾィル） ― 3—ヒドロキシピリジン（1.97g)にトリエチルァミン（1.69inL， 12, 1腿 ol)とメチルクロロホルメート (859mg, 9.09腿 ol)を加え、室温にて 30分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して茶色油状の 4- (4—シクロプロピルべンゾィル） —3—メトキシカルボニルォキシピリジン（2.22g)を得た。次に、 4- (4ーシクロプロピルべンゾィル） —3—メトキシカルボ二ルォキシピリジン（2.22g)のテトラヒドロフラン（40mL)—水（20mL)溶液に氷冷下にて NaBH₄(1.38g， 36.4mmol)を加え、室温にて 36時間攪拌した。反応混合物を 1M塩酸にて pHS.Oに調整した後に、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50 : 50) にて精製し、 4一（4—シクロプロピルベンジル）一 3—ヒドロキシピリジン（270mg)をえた。

ESI m/z = 248(M+Na). 参考例 9

4一（4ーメトキシカルボニルベンジル）一 3—ヒドロキシピリジンの製造 3—ヒドロキシピリジン (50. Og, 0.525mol)、テトラヒドロフラン（107mL)と N，N—ジメチルホルムアミド（285mL)の混合物に t一ブトキシカリウム（65g， 0.579mol)を一 15°Cにて加えた。 25分後にク口ロメチルメチルエーテル (44.4g, 0.552mol)を一 15°Cにてゆっくり加えた。反応温度を 2時間かけて昇温し、反応混合物を濃縮した。得られた油状物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50 ： 50) にて精製し、 3—（メトキシメトキシ）ピリジン（54.7g, 75%)を得た。

次に、 3— (メトキシメトキシ）ピリジン (10. Og, 71.9mmol) とジェチルエーテル (1000ml) の混合物に一 70°Cで 1.47mol/L t-ブチルリチウム n -ペンタン溶液（62ml， 86.2腿 ol) を 25分間かけて滴下した。一 70 °Cで 1時間攪拌した後に 4ーメトキシカルポニルベンズアルデヒド (14. Og, 90.5讓 ol) のジェチルエーテル溶液 (80mL)を 30分間かけて加え、一 70 :で 1. 5時間攪拌した。室温まで温めた後に、反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗狰し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 20 : 80) にて精製し、黄色粉末状の（4ーメトキシカルボニルフエニル） —[3—（メトキシメトキシ）ピリジン- 4—ィル]一メタノール（2.06g, 9.4%)を得た。

次に、 (4ーメトキシカルポニルフエニル) 一 [3—（メトキシメトキシ）ピリジン- 4—ィル]一メタノール (2.06g, 6.79匪 ol)、メタノール（35mL)、濃塩酸 (4. mL)の混合物を 20分間加熱還流した。室温に冷却した後に、反応液を濃縮した。残渣にメタノールと酢酸ェチルを加え析出した結晶をろ過し、（4ーメトキシカルポニルフエニル）一（ 3—ヒドロキシピリジン- 4—ィル）一メタノール塩酸 (1.87g, 81%)を得た。次に、（4ーメトキシカルポニルフエ二ル）—（3—ヒドロキシピリジン- 4—ィル）一メタノール塩酸 (1.87g, 5.50腿01)、メタノ一ル（50ml)、 10%パラジウム/ 炭素（0.94g) の混合物を水素雰囲気下室温で 3日間攪枠した。不溶物をろ過した後に減圧下濃縮して得られた残渣を飽和 NaHC0₃水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた結晶をジェチルエーテルから再結晶し表題化合物（1.27g, 95%) を得た。

ESI m/z = 266 (M+Na). 参考例 10

4— [4一（2—ベンゾィルォキシェチル)ベンジル]— 3—ヒドロキシピリジンの

4一ブロモフエニルエチルアルコール（12g， 59.7腿 o】）、ェチルジイソプロピルァミン（11.5g, 89.5mmol)とクロ口ホルム（200mL)の混合物に、クロロメチルメチルエーテル (7.2g， 89.5ranol)を 0°Cにてゆっくり加えた。反応混合物をにて 1時間、室温にて 2.5時間攪拌し、水に注いだ。混合物をクロ口ホルムで 2回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮してブロモ—4一（2—メトキシメトキシェチル）ベンゼン（15. lg)を得た。

次に、ブロモー 4— (2—メトキシメトキシェチル）ベンゼン（12. Og, 49.O1M0I) とテトラヒドロフラン（75ml) の混合物に一 78"Cで 1.58mol/L n-ブチルリチゥム 11-へキサン溶液（34ml, 53.7腿01) を 10分間かけて滴下した。一 78°Cで 1時間攪拌した後に Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（11.4mL， 147匪 ol) のテトラヒド口フラン溶液 (5mL)を加え、一 78°Cで 1.5時間攪拌した。室温まで温めた後に、反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後得られた残渣をシリ力

: 20) にて精製

g, 74%)を得た。次に、 4一（2—メトキシメトキシェチル)ベンズアルデヒド（8.2g, 42.1mmol) とメタノール（160mL)と水 (6mL)と濃塩酸 (4mL)混合物を 60°Cで 17.5時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、メ夕ノールを減圧下留去した。残渣を酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 10 ~ 50 ： 5 0)にて精製し、 4一（2—ヒドロキシェチル)ベンズアルデヒド (6.3g)を得た。次に、 4— (2—ヒドロキシェチル)ベンズアルデヒド (6.3g, 42.2mmol) とクロロホルム（170mL)の混合物に、 0°Cにてトリェチルァミン（5. lg， 50.6mmol), ベンゾイルクロリド（7. lg， 50.6廳 oI)、 4ージメチルァミノピリジン（515mg， 4.2腿 ol)を加え、反応混合物を室温で 2時間攪拌し、酢酸ェチルと水の混合物に注いだ後に、これを酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後得られた残渣を中性シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20 : 1-10 : 1)にて精製し、 4一（2 一べンゾィルォキシェチル)ベンズアルデヒド（5.4g) を得た。

次に、 3—（メトキシメトキシ）ピリジン（2.4g, 17.4mmol) とジェチルエーテル（240ml) の混合物に一 70°Cで 1.47moI/L t _ブチルリチウム n-ペンタン溶液 (15ml, 22.0腿 ol) を 15分間かけて滴下した。一 70 °Cで 1時間攪拌した後に 4一（2—ベンゾィルォキシェチル)ベンズアルデヒド (5.35g, 21.0腿 ol) のジェチルエーテル溶液を 10分間かけて加え、一 70°Cで 1. 5時間攪拌した。室温まで温めた後に、反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =20： 80) にて精製し、黄色粉末状の [4-(2—べンゾィルォキシェチル）フエニル]一 [3— (メトキシメトキシ）ピリジン- 4—ィル]一メタノール（2.2g, 32%)を得た。

次に、 [4一（2一べンゾィルォキシェチル）フエニル]一 [ 3— (メトキシメトキシ）ピリジン- 4—ィル]ーメタノール (2.62g, 6.67匪 ol)とメ夕ノール (34mL)のけんだく液に濃塩酸 (4.3mL)を加え、反応混合物を 100°Cで 10分攪拌した。室温に冷却した後に、反応液を濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加え析出した結晶をろ過し 2.58gの黄色結晶を得た。この結晶（1.55g)、メタノール（40mL)、 10% パラジウム/炭素（0.80g) の混合物を水素雰囲気下、室温で 14時間搅拌した。不溶物をろ過した後に減圧下濃縮して得られた残渣を飽和 NaHC0₃水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣を m型シリカゲルカラムクロマトグラフィー

(へキサン：酢酸ェチル =50 ： 50〜クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) にて精製し、無色粉末状の表題化合物 (0.37g)を得た。

— NMR (200MHz, CDC1₃)： δ 3.05 (t, /= 7.0Hz, 2H), 4.02 (s， 2H), 4.52 (t, 1= 7.0Hz, 2H), 6.98 (d， / = 5.0Hz, 2H), 7.16— 7.28 (m, 4H), 7.36-7.58 (m， 3H), 7.95-8.05 (m, 3H), 8.29 (s， 1H).

ESI m/z = 356(M+Na). 参考例 1 1

2— (4—ェチルペンジル）一 3—ヒドロキシピリジンの製造

2—ブロモー 3—ヒドロキシピリジン（15g, 0.0862mo 1 )のクロ口ホルム（26 Om L)溶液に、 0°C下にてェチルジイソプロピルアミン（18mL, 0.103mol)と 2— (トリェチルシリル)エトキシメチルク口リド（16.7mL, 0.0948mol)を加えた。その混合物を室温で 2時間攪拌した後に、水 (50mL)を加え、析出した不溶物をろ過した。ろ液の有機層を分離後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)にて精製し、淡黄色油状の 2—ブロモ— 3— [2—（トリェチルシリル)エトキシメトキシ]ピリジン（20.3g, 77%)を得た。

次に、 2—プロモー 3— [2— (トリエチルシリル）エトキシメトキシ]ピリジン (2.0g, 6.57讓 ol)の THF (22mL)溶液に— 78 にて 1.47M tert.—プチルリチウムの n -ペンタン溶液 (9.6mL, 14.1皿 ol)をゆっくり滴下した。 20分後、反応混合物に 4一ェチルベンズアルデヒド（l.Og, 7.45mmol)の THF(5mL)溶液を滴下した。 ― 78°Cにて 10分攪拌した後に、室温まで温め、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ—（へキサン:酢酸ェチル = 9 : 1)にて精製し —ェチルフエ二ルー [ 3 — [ 2—（トリェチルシリル）エトキシメトキシ]]ピリジン一 2—ィルメ夕ノ一ル (0.89g, 38%) を得た。

4一ェチルフェニル—[ 3— [ 2—（トリェチルシリル)エトキシメトキシ] ]ピリジン一 2—ィルメタノール（2, 35g, 6.54龍01)の1^ー水（25 : 1 ； 60iL) 溶液に p—トルエンスルホン酸 1水和物（2.8g, 16.4画 ol)を加え、室温で 20時間、つづいて 40°Cで 4時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後に飽和炭酸水素ナトリゥム溶液（100mL)を加え、酢酸酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1 )にて精製し、 4—ェチルフエニル一 3—ヒドロキシピリジン一 2—ィルメタノール (0.62g) を得た。

4—ェチルフエニル— 3—ヒドロキシピリジン— 2—ィルメタノール（0.60g, 2.62腿 ol)、 20 %水酸化パラジウム/炭素（300mg)と酢酸（8mL)の混合物を水奉雰囲気下にて 76時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ—（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し 2— (4—ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシピリジン（0.46g， 82%)を無色粉末として得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) ： δ 1.19 (t， /= 7.7Hz, 3H)， 2.59 (q, /= 7.7Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.04-7.26 (m, 6H)， 8.09 (m, 1H).

ESI m/z=252 (M+Na). 参考例 12

3— (4—ェチルペンジル）— 4—ヒドロキシピリジンの製造

1.58M n-ブチルリチウムの n-へキサン溶液（30. lmL， 0.0476mol)と THF(125mL)の混合物に一 2(TCにて、ジィソプロピルアミン（6.67mL, 0.0476iol)の THF(25mL)溶液を滴下し 25分間攪拌した。 — 78°Cに冷却した後に、反応液に 4— クロ口ピリジン（5.4g, 0.0476mol)の THF(25mL)溶液を滴下した。 15分後、 4— ェチルベンズアルデヒド (6.4g, 0.0477mol)の THF(25mL)溶液を滴下し、 30分間攪拌した。室温まで温めた後に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、反応混合物を酢酸ェチルにて 2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製し、 (4一クロ口ピリジン一 3—ィル）一（4一ェチルフエニル）メタノ一ル (8.4g, 71%)を淡黄色結晶として得た。

次に、 (4一クロ口ピリジン一 3 fル）一（4一ェチルフエニル）メタノール (3.2g, 0.0129mol)のクロロホルム（45mL)溶液に、 Dess-Martin eriodine (6.5g, . 0.0154mol)を氷冷下にて加え、反応混合物を室温にて 5時間攪拌した。析出した不溶物をろ過し、そのろ液を 1M NaOH(40mL),飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を H型シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、 4一クロロー 3— (4—ェチルペンゾィル）ピリジン（3.4g)を黄色油状物質として得た。 4—クロ口— 3—（4一ェチルベンゾィル）ピリジン（3.4g)と 3M HC1 (35 L)と 30%¾0₂ 2滴の混合物を 6.5時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、反応液を Na₂C0₃にて中和した。析出した結晶をろ過し、酢酸ェチルにて洗浄して淡黄色結晶の 3—（4一ェチルベンゾィル）一 4ーヒドロキシピリジン（2.9g, 2工程 92%)を得た。

ESI m/z=250 (M+Na).

次に、 3― (4—ェチルベンゾィル）一 4ーヒドロキシピリジン（2· 69 0.0118mol)、 20 %水酸ィ匕パラジウム/炭素（530mg)とメタノール（60mL)の混合物を水素雰囲気下にて 18時間攪拌した。 20 %水酸化パラジウム/炭素 (300mg)追加し、 6時間攙拌した後、さらに 20%水酸ィ匕パラジウム/炭素 (340mg)追加して 15時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム：メタノール =10: 1 )にて精製し 3— (4—ェチルベンジル）— 4一ヒドロキシピリジン（2.09g, 83%)を無色アモルファスとして得た。

1H— NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.19 (ί, /= 7.7Hz, 3Η), 2.59 (q, /= 7.7Hz, 2Η), 3.77 (s, 2Η), 6.38 (d, 1Η), 7.05 (s， 4H), 7.29 (s, 1H), 7.39 (m, 1H). 参考例 1 3

3-(4—ェチルペンジル）一 1 H—ピラジン一 2—オンの製造 1.58M n -プチルリチウムの n-へキサン溶液（19.0mL， 0.0300mol)と THF (50mL)の混合物に一 78°Cにて、 2, 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン（4.2g, 0.0300mol)を加え、 0 に昇温し 20分間攪拌した。再度、反応混合物を一 78°C に冷やした後に、 2—クロロピラジン（2.5g, 0.0218mol)の THF(5mL)溶液を滴下し、— 78°Cにて ί時間攪拌した。反応混合物に 4一ェチルベンズアルデヒド（3.3g, 0.0240mol)の THF (5mL)溶液を滴下し、 30 分間攪拌した。反応混合物に濃塩酸 (lOmL)とエタノール (5mL)を加えた。室温まで温めた後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を注ぎ、混合物を酢酸ェチルにて 2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 :2)にて精製し、（2—クロロピラジン一 3—ィル）一（4—ェチルフエニル）メタノール (3. lg， 57%)を茶色油状として得た。

次に、（2—クロロビラジン一 3—ィル）一（4一ェチルフエニル）メタノール (3. lg, 0.0125mol)のトルエン（24mL)溶液に、 KOH(2.8g， 0.050mol)、 K₂C0₃(1.7g， 0.0125mol)、ベンジルアルコール（1.89g， 0.0175mol)およびトリス [2— (2—メトキシエトキシ）ェチル]ァミン（0.40g， 0.00125mol)を加え、 120°Cにて 2時間攪拌した。室温まで冷やした後に、水を反応液に注ぎ、混合物を酢酸ェチルにて 2 回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一（へキサン:酢酸ェチル = 87 : 13)にて精製し、 2—ベンジルォキシー 3 - (4—ェチルベンジル）ピラジン (420mg， 11 %)を黄色油状として得た。

次に、 2—ベンジルォキシー 3—（4—ェチルベンジル）ピラジン（420mg, 1.38翻 )、 10%パラジウム炭素 (40ing)とエタノ一ル (5fflL)の混合物を水素雰囲気下にて 18時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 2)にて精製し 3一 (4—ェチルペンジル） - 1 2004/001272

H—ピラジン一 2—オン（120mg, 40%)を黄色結晶として得た。

^XH-NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.21 (t, /= 7.7Hz, 3H), 2.60 (q, 7.7Hz,

2H), 4.11 (s, 2H), 7.07 (m, 1H)， 7.16 (m, 2H), 7.29 (m₃ 2H), 7.38 (m, 1H). 参考例 14

5― (ェチルベンジル)一 2， 6—ジメチルー 3 H-ピリミジン一 4—オンの製造ァセトアミジン塩酸 (2.86g, 0.030mol)のメタノール (86mL)溶液に、 0°Cにて 25wt% ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (6.48mL， 0.030mol)を加え 10 分間攪拌した。析出した結晶をセライトを通してろ過し、得られたろ液に 2—（4 —ェチルペンジル）ァセト酢酸メチル（5.0g, 0.020mol)のメタノール（lOmL)溶液を加え、室温にて 5時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣に水を加え、混合物を酢酸ェチルにて 2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた結晶を酢酸ェチルで懸濁し、ろ過して無色粉末状の表題化合物（1.49g, 31%)を得た。

^-NMR (300MHz, DMS0)： δ 1.15 (t, / = 7.7Hz, 3H), 2.14 (s， 3H), 2.21 (s, 3H), 2.52 (q, / = 7.7Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.06 (s， 4H). 参考例 15

4- (4一ェチルベンジル） — 2 H—ピリダジン一 3—オンテトラヒドロフラン（500ml) に一 50°Cで 1.58mol/L n-ブチルリチウム n- へキサン溶液（67.4ml, 107龍 ol) を加えた。この溶液に一 50 Xで 2， 2 , 6 , 6 ーテトラメチルビペリジンを加え、この混合物を 0"Cにて 1時間攪拌した。次に、この混合物に一 6 0 にて 3—クロ口一 6—メトキシピリダジン（7. Og, 48.4mmol) のテトラヒドロフラン (180ml)溶液を 20分間かけて加えた。 40分間攪拌した後に、この混合物に 4—ェチルベンズアルデヒド（7.8g， 58.1腿 ol) のテトラヒドロフラン (140ml)溶液を加え、反応混合物を— 60でにて 2時間提拌した。これに塩酸：エタノール：テトラヒドロフラン（1 : 4 : 5、 10 Oml) を加え、室温まで昇温した後に、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、この混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5： 1〜2： 1) にて精製し、黄色油状の (4一ェチルフエニル) — (3 - クロ口— 6—メトキシピリダジン - 5一^ Γル）一メタノールと (4一ェチルフエ二ル）一（3—クロ口一 6—メトキシピリダジン- 4—ィル）一メタノールの 6： 1混合物（10.7g， 79%)を得た。

(4—ェチルフエニル） —（3—クロロー 6—メトキシピリダジン- 5—ィル) 一メタノールと (4一ェチルフエニル) —(3—クロロー 6—メトキシピリダジン- 4一ィル）一メタノールの 6： 1混合物（10.7g)、 5%パラジウム/炭素（5.4g) および酢酸 (80ml) のけんだく液を水素雰囲気下、室温 22時間攪拌した。不溶物をろ過した後に減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 2〜クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) にて精製し、 4一（4一ェチルベンジル）ー3—メトキシーピリダジン(2.88 )ぉよび 4— (4一ェチルベンジル） —3—メトキシ—ピリダジン酢酸塩 (3.32g)を得た。

4― (4—ェチルベンジル） — 3—メトキシ—ピリダジン (2.11g, 9.24mmoD とクロ口ホルム (20ml)の混合物にトリメチルシリルョ一ド (1.45ml, 10.2mmol) を加え、この反応混合物を 60°Cにて 25時間攪拌した。室温まで冷却した後に、反応液にメタノ一ルを加えこれを濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) にて精製し、表題化合物を黄色粉末（1.36g， 69%)として得た。

^XH-NMR (300MHz, CDC1₃) ： δ 1.22 (t, /= 7.6Hz, 3H), 2.63 (q, /= 7.6Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 6.79 (d， 1H), 7.15-7.20 (m, 4H), 7.66 (d, 2H), 10.7 (brs, 1H) .

ESI m/z = 237 (M+Na). 参考例 16

4— (4—ェチルペンゾィル）— 3—ヒドロキシピリジンの製造 2

ジメチルスルホキシド（15mL)中の o—ィォドキシベンゾイツクァシド (IBX)溶液に (4一ェチルフエニル) —[3 - [2— (トリメチルシリル) エトキシメトキシ]ピリジン- 4一ィル]—メタノ一ル (参考例 6にて合成； 3. Og, 8.34讓01) のテトラヒドロフラン（20DIL)溶液を加え、反応混合物を室温で 17.5時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶をろ過し、酢酸ェチルで洗った。そのろ液を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して 4 一 (4—ェチルベンゾィル) -[3-[2- (トリメチルシリル）エトキシメトキシ]ピリジン（3.4g) を得た。

次に、 4— (4一ェチルベンゾィル) —[3— [2— （トリメチルシリル）エトキシメトキシ]ピリジン（3.4g)、 p—トルエンスルホン酸 1水和物（3.46g, 18.2MIO1)及びテトラヒドロフラン（60mL)の混合物を、 80°Cで 2時間攪拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 50 : 50) にて精製し、表題化合物（1.57g， 83%)

を得た。

ESI m/z = 228 (M+H), 226 (M-H) 参考例 1 7

2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー 5—チォー D—ダルコピラノースの製造

1, 2, 3, 4, 6—ペン夕一 0—ァセチル— 5—チォ一D—ダルコビラノース (34. Og, 0.0837mol) の N， N—ジメチルホルムアミド (200 mL) 溶液に、メチルヒドラジン (6.70mL, 0.125mol)、酢酸 (7.2mL, 0.125mol) 及び N，N—ジメチルホルムアミド（25mL) の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて 2.5時間撹拌した後に、反応液に 0.5MHC1 (300mL)を氷冷下にて加え、これを酢酸ェチル (250mL) で 2回抽出した。合わせた有機相を水（200iiiL)、飽和 NaHC0₃水（1 OOmL)、水（1 OOmL)、飽和食塩水 (lOOmL) の順で洗浄し、 MgSOハ活性炭 l gを加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル (70mL) から結晶化し、 2, 3, 4, 6—テトラ—〇ーァセチル— 5—チオーダルコピラノ一ス（26.9g， 88%) を無色結晶として得た。実施例

以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。実施例 1

4' -(4' —ェチルペンジル）_ 5， —メチルー 1， H—ピラゾ一ルー 3，一ィル 2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー 5—チォー ]3— D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー 5—チォ—D—ダルコビラノース (937mg, 2.6mmol)、 1, 2—ジヒドロ— 4一（4一ェチルベンジル）一 5 _メチル — 3 H—ピラゾールー 3—オン（2.78g, 12.9mmol)及びトリフエニルホスフィン (1.35g, 5.1腿 ol)のテトラヒドロフラン (14mL)溶液にジェチルァゾジカルポキシレート（40%トルエン溶液、 5.1腿 ol)を室温で滴下した。室温にて 4時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =50: 50〜35:65)にて精製し、淡黄色アモルファス状の表題ィ匕合物（292mg, 20%)を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) ： δ 1.19 (t, /= 7.6Hz, 3H), 1.85 (s， 3H), 2.00 (s， 3H), 2.03 (s, 3H), 2.07 (s， 3H)， 2.13 (s, 3H), 2.58 (q, / = 7.6Hz, 2H), 3.28-3.37 (m, 1H)， 4.08-4.16 (m, 1H), 4.34 (dd， /= 5.0 and 12.0Hz, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H)， 5.13 (dd, / = 8.9 and 9.3Hz, 1H), 5.38 (dd, /= 9.3 and 10.1Hz, 1H), 5.55 (dd, / = 8.6 and 8.9Hz, 1H), 5.81 (d, /= 8.6Hz, 1H), 7.00 -7.10 (m, 4H).

ESI m/z=561(M-H). 実施例 2

1 ' ーァセチル— 4， -[(3' 一フルオロー 4，ーメトキシフエニル）メチル]— 5 ' ーメチルー H—ピラゾールー 3' —ィル 2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー 5—チォー /3— D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラ—〇一ァセチルー 5一チォー D—ダルコピラノース (629mg, 1.73mmol)、 1一ァセチルー 4一 [(3—フルオロー 4—メトキシフエ二ル）メチル]一 3—ヒドロキシー 5ーメチルー 1 H—ピラゾ一ル (960mg, 3.45mmol)、トリフエニルホスフィン（601mg, 2.29腿 ol)及びテトラヒドロフラン (7.9mL)の混合物に、 0 °C下で、ジィソプロピルァゾジカルポキシレ一ト（40% トルエン溶液、 2.04mL， 3.45蘭 ol)をゆつくり滴下した。室温で 2時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3)にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（647mg, 60%)を得た。

Ή-NMR (300 fflz, CDC1₃) ： δ 1.94 (s, 3H)， 2.01 (s， 3H), 2,05 (s， 3H) 2.06 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.35 (i, 1H), 3.54 (m, 2H)， 3.85 (s, 3H), 4.14 (dd, / = 4.2 and 11.9Hz, 1H)， 4.27 (dd, /= 5.4 and 11.9Hz, 1H), 5.18 (dd, / = 9. , 7.9Hz, 1H), 5.39 (t, / = 9. Hz, 1H), 5.50 (t, 7= 7.9Hz, 1H), 5.96 (d, / = 7.9Hz, 1H), 6.80-6.89 (m, 3H).

ESI m/z = 647 (M+Na).

m 118.0-122. Ot . 実施例 3

4，一（4，一ェチルベンジル）— 1 ' 一イソプロピル— 5，ーメチルー 1 ' H— ピラゾールー 3' ーィル 5—チォ一 3— D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラ— 0—ァセチルー 5一チォ一 D—ダルコピラノース (200mg, 0.55腿 ol)、 4— (4一ェチルベンジル）— 3—ヒドロキシー 1—イソプロピル一 5—メチル— 1H—ピラゾール (425mg, 1.36mnioI)及びトリフエニルホスフィン（288mg, 1.10匪 ol)のトルエン（5mL)懸濁液にジェチルァゾジカルポキシレート (40%トルエン溶液、 78mg, 1.10腿 ol)を氷冷下滴下した。室温にて 13時間攪拌した後に反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2： 1)にて精製し、 4， — (4，一ェチルベンジル）一 Γ —イソプロピル— 5，ーメチルー 1 ' H—ピラゾールー 3' —ィル 2， 3, 4， 6—テトラ— 0—ァセチルー 5—チォ一 /3—D—ダルコピラノシドの粗生成物（58mg)を得た。 4' -(4' ーェチルペンジル）一 1 ' —イソプロピル一 5，ーメチルー 1， H—ピラゾール一 3 ' ーィル 2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチル一 5—チォ一 ]3— D—ダルコピラノシドの粗生成物（50mg)のメタノール（2mL) 溶液に室温でナトリウムメトキシド（18mg, 0.3mmol)を加えた。室温で 14時間攪拌した後に溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール =50: 1-25:：！〜 20: 1)にて精製し、無色粉末状の表題化合物（llmg， 5%)を得た。

Ή-NMR (300MHz, MeOH-d₄) ： 6 1.18 (t, / = 7.6Hz, 3H), 1.37 (d， / = 6.7Hz, 6H), 2.08 (s， 3H)， 2.57 (q, 7.6Hz, 2H), 2.71-2.80 (m, 1H)， 3.18-3.26 (ra， 1H)， 3.50-3.58 (m, 1H), 3.65 (d, /= 3.6Hz, 2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 3.84 -3.92 (m， 1H)， 4.35-4.45 (m, 1H), 5.40 (d, 7= 8.7Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 4H).

ESI m/z=435(M-H).

mp 54.0-58.5°C. 実施例 4

4，一（4，一ェチルベンジル）一 1，一イソプロピル— 5 ' 一トリフルォロメチルー 1 ' H—ピラゾールー 3 ' ーィル 2, 3, 4, 6ーテトラ— 0—ァセチル —5—チォー jS— D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラー 0—ァセチルー 5ーチォ一D—ダルコピラノース (237mg, O.650mmol), 4— (4ーェチルペンジル）— 3—ヒドロキシ一 1ーィソプロピル— 5—トリフルォロメチルー 1H—ピラゾール (W00236602 にしたがって合成； 84mg, 0.269腿 ol)及びトリフエニルホスフィン（170mg, 0.650廳 ol)のトルェン (2.3mL)懸濁液にジィソプロピルァゾジカルポキシレート (40%トルエン溶液、 33mg, 0.650画 ol)を氷冷下滴下した。室温にて 15時間攪拌した後反応液を濃縮し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =70： 30)にて精製し、 4， -(4' 一ェチルベンジル）—Γ —イソプロピル一 5， -トリフルォロメチルー 1， H—ピラゾ一リレー 3 ' —ィル 2, 3, 4, 6- テトラ一 O—ァセチルー 5—チォ一 )3— D—グルコピラノシド (67rag, 38%)を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) ： 51.19 (t, /= 7.7Hz, 3Η)， 1.42 (d, 7= 6.5Hz, 6Η)， 1.91 (s, 3Η), 2.00 (s, 3H), 2.04 (s， 3H), 2.05 (s, 3H), 2.59 (q, 7= 7.7Hz, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.71 (brd, / = 0.93Hz, 2H)， 4.15 (dd, / = 4.0, 11.8Hz, 1H), 4.28 (dd, /= 5.3, 11.8Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 5.16 (dd, /= 8.3, 9.3Hz, 1H), 5.39 (dd, / = 9.3, 9.9Hz, 1H)， 5.54 (i, / = 8.3Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.08 (s， 4H).

ESI m/z = 681(M+Na). 実施例 5

1，ーシクロブチル— 4， -(4' —ェチルベンジル）一 5，一トリフルォロメチルー 1， H—ピラゾ一ルー 3' ーィル 2， 3， 4， 6—テトラ— O—ァセチル一 5—チォ一 iS—D—ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラー〇一ァセチルー 5—チォ一D—ダルコピラノース (49mg, 0·134 ΙΟ1)、 1—シクロブチル— 4— (4—ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシー 5—トリフルォロメチル— 1H—ピラゾール (29mg, 0.0894職 ol)及びトリフエニルホスフィン (35mg, 0.134iM0l)のテトラヒドロフラン（0. 5mL)溶液にジイソプロピルァゾジカルボキシレート（40%トルエン溶液、 0. 079mL, 0.134藤 ol) を氷冷下滴下した。室温にて 15時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残浸をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)にて精製し、表題化合物 (27mg, 45»を得た。 ^XH-NMR (300MHz, CDC1₃) ： 51.19 (t, /= 7.6Hz, 3H)， 1.70-1.85 (m, 2H)， 1.92

(s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.26-2.39 (m, 2H), 2.58

(q, /= 7.6Hz, 2H)， 2.58-2.75 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.70 (brs, 2H)_S 4.15 (dd, /= 4.2, 11.9Hz, 1H), 4.28 (dd, /= 5.4, 11.9Hz, 1H), 4.73 (m, 1H)， 5.19 (dd, /= 8.1, 9.1Hz, 1H), 5.40 (dd, J= 9.1， 9.8Hz, 1H), 5.55 (t， /= 8.1Hz, 1H), 5.92 (d， / = 8.1Hz, 1H), 7.08 (s, 4H).

ESI m/z = 693咖 a). 実施例 6

4，ー（4， —ェチルペンジル）ピリジン一 3 ' —ィル 2， 3, 4, 6—テ卜ラー〇 —ァセチ^/— 5—チォ一 β— D—ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラ一 Ο—ァセチル一 5—チォー D—ダルコピラノース（1.5g, 4.12mmoI)、 4— (4—ェチルベンジル）一 3—ヒドロキシピリジン（2.63g, 12.3腿01)、トリフエニルホスフィン（2.16g， 8.24腿 ol)及びトルエン（15mL)の混合物に、氷冷下、ジィソプロピルァゾジカルポキシレート（40 %トルエン溶液、 4.16g)をゆっくり滴下した。室温で 21時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10 : 90) 及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =50 : 50〜40 ： 60〜30 ： 70) にて精製し、淡黄色アモルファス状の表題化合物（477mg, 21%)を得た。

^-N R (300MHz, CDC1₃) ： (51.22 (t， J = 7.6Hz, 3H), 1.95 (s, 3H)， 2.02 (s， 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.62 (q, /= 7.6Hz, 2H)， 3.25-3.35 (m, 1H)， 3.88 (s， 2H), 4.15 (dd, /= 3.6 and 12.0Hz, 1H), 4.21 (dd, /= 5.5 and 12.0Hz, 1H), 5.18 (dd, / = 8.9 and 9.4Hz, 1H), 5.39 (d， J = 8.7Hz, 1H), 5.40 (dd, /= 9.4Hz, 10.4Hz, 1H), 5.64 (dd, /= 8.7 and 8.9Hz, 1H)， 6.97 (d, / = 4.8Hz, 1H)， 7.06 (d, /= 8.2Hz, 2H), 7.13 (d， 7= 8. Hz, 2H), 8.22 (d, / = 4.8Hz, 1H), 8.46 (s， 1H).

ESI m/z = 582(M+Na). 実施例 7

4' — (4' —メトキシカルボニルベンジル）ピリジン一 3' —ィル 2， 3, 4, 6 —テトラ— 0—ァセチル— 5—チォー ;3— D—ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラー O—ァセチルー 5一チォ一 D—ダルコビラノース (1.57g, 4.32讓 ol)、 4一（4—メトキシカルボ二ルペンジル）一 3—ヒドロキシピリジン (0.70g, 2.88画 ol)及びトリフエニルホスフィン (1.13g, 4.32匪 ol)のテトラヒドロフラン（7. OmL)溶液にジィソプロピルァゾジカルポキシレート（40%トルェン溶液、 2.17g， 4.32mmol)を 0°Cで滴下した。室温にて 15時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣を中性シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 2:3)にて精製し、さらに NH型シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =2： 3) にて 2度精製し表題化合物 (323mg, 19¾)を得た。

XH-NMR (300MHz, CDC1₃)： 51.95 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)， 2.06 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s， 2H), 4.12 (dd, / = 3.6 and 11.8Hz, 1H), 4.30 (dd, /= 5.4 and 11.8Hz, 1H), 5.19 (dd, / = 8.7 and 9.3Hz, 1H), 5.39 (dd, / = 9.3Hz, 10.4Hz, 1H), 5.41 (d, / = 8.7Hz, 1H)， 5.60 (t, J = 8.7Hz, 1H), 6.98 (d， / = 5.0Hz, 1H), 7.23 (d, / = 8.5Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.24 (d, J = 5.0Hz, 1H), 8.49 (s, 1H).

ESI m/z = 612(M+Na). 実施例 8 2, 3, 4, 6ーテトラー〇—ァセチルー 5一チォ— /3— D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチルー 5—チォ—D—ダルコピラノース (2.13g, 5.85mmol)、 4— [4一（2—ベンゾィルォキシェチル)ベンジル ]一 3—ヒドロキシピリジン（1.30g, 3.90mmol)及びトリフエニルホスフィン（1.53g, 5.85匪 ol)のテトラヒドロフラン（7. OinL)溶液にジィソプロピルァゾジカルボキシレート（40 トルエン溶液、 2.96g, 5.85m画 1)を 0°Cで滴下した。室温にて 3時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィ― (へキサン:酢酸ェチル = 1： 3)にて精製し、さらに H型シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 3 : 2) にて精製し表題化合物とトリフエニルホスフィンォキシドの混合物として（1.66g)を得た。この物をこれ以上精製することなく実施例 16に用いた。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) ： δΐ.95 (s， 3H), 2.02 (s， 3H), 2.05 (s， 3H), 2.06 (s, 3H), 3. OKt, / = 7.0Hz, 2H), 3.25-3.35 (m， 1H), 3.89 (s， 2H), 4.15 (dd, J = 3.9 and 12.0Hz, 1H)， 4.21 (dd, /= 5.6 and 12.0Hz, 1H), 4.51(t, /= 7.0Hz, 2H), 5.18 (dd, / = 9.0 and 9.5Hz, 1H), 5.38 (d， / = 8.6Hz, 1H)， 5.39 (dd, /= 9.5Hz, 10.2Hz, 1H), 5.63 (dd, /= 8.6 and 9.0Hz, 1H), 6.96 (d, 7=4.8Hz, 1H)， 7.11 (d, /= 8.2Hz, 2H)， 7.23 (d， 7= 8.2Hz, 2H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.23 (d, 7 = 4.2Hz, 1H), 8.45 (s， 1H).

ESI m/z = 702 (M+Na) . 実施例 9

3 ' —(4，一ェチルベンジル）一 1 ' H—ピラジン一 2，一ィル 2, 3, 4, 6 —テトラ一〇—ァセチルー 5—チォ— ]3—D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー 5—チォ— D—ダルコビラノース (408mg, 1.12顧 ol)、 3—（4一ェチルベンジル）— 1 H—ピラジン一 2—オン (120mg, 0.560廳 ol)及びトリフエニルホスフィン（195mg， 0.743廳 ol)のトルエン (2. OmL)溶液にジイソプロピルァゾジカルボキシレート（40 トルエン溶液、 0.662mL, 1.12画 ol)を 0 で滴下した。室温にて 2時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =70： 30)にて精製し、無色油状の表題化合物（200mg, 64 )を得た。

一 NMR (300MHz, CDC1₃) ： ai.19 (t, / = 7.5Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.03 (s， 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.60 (q, / = 7.5Hz, 2H), 3.38 (m， 1H), 4.02-4.38 (m, 3H), 4.30 (dd， /- 5.3, 12.0Hz, 1H), 5.20 (dd, /= 8.5, 9.3Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 9.3, 10. lHz₅ 1H) ₅ 5.64 (t, J = 8.5Hz, 1H), 6.30 (d, / = 8.5Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.19-7.21 (m, 2H), 8.00 (d, J = 2.7Hz, 2H), 8.18 (d， J = 2.7Hz, 1H).

ESI m/z = 583(M+Na). 実施例 10

5，一（ェチルペンジル）一 2，， 6，ージメチル一 3， H -ピリミジン一 4，ーィル 2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— 5—チォー /3— D—ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチルー 5—チォ一 D—ダルコピラノース (677mg, 1.86删 ol)、 5一（ェチルベンジル）— 2， 6—ジメチル— 3 H—ピリミジン— 4一オン（300mg， 1.23mmol)及びトリフエニルホスフィン（32½g, 1.24画 ol) のテトラヒドロフラン（4. OmL)溶液にジィソプロピルァゾジカルポキシレ一ト (40%トルエン溶液、 1. lmL, 1.86mmol)を 0 で滴下した。室温にて 14時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル =60 :40)にて精製し、淡黄色油状の表題化合物 (180rag, 25%)を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃)： 51.19 (t, / = 7.6Hz, 3H), 1.83 (s， 3H), 1.94 (s, 3H), 2.05 (s， 3H), 2.06 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (q, /= 7.6Hz, 2H)， 2.60 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.82 (d, /= 15.5Hz, 1H), 3.92 (d, /= 15.5Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.27 (dd, /= 5.4, 11.8Hz, 1H), 5.19 (dd, /= 8.4, 9.2Hz, 1H)， 5.38 (dd, / = 9.2, 9.9Hz, 1H), 5.51 (t, 7= 8.4Hz, 1H)， 6.47 (d, /= 8.4Hz, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.06-7.08 (m， 2H).

ESI m/z = 611(M+Na). 実施例 11 4，一 [(3， —フルオロー 4' ーメトキシフエニル）メチル]一 5，ーメチルー 1 ' H—ピラゾール一3，ーィル 5—チォ一 /8— D—ダルコビラノシドの製造

1 ' 一ァセチルー 4，一[(3，一フルオロー 4' ーメトキシフエニル）メチル] —5，ーメチルー 1 ' H—ピラゾールー 3 ' ーィル 2， 3, 4, 6—テ卜ラ一〇一ァセチルー 5一チォ一 j6— D—グルコピラノシド（556mg, 0.謂腿 ol)とメタノール ( 6 niL)の混合物に 25wt%ナトリウムメトキシドのメ夕ノール溶液 (0.096mL)を加え、室温にて 24時間攪拌した。反応液にドライアイスを加え中和し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1)にて精製し、無色粉末状の表題化合物（261mg, 70%)を得た。

NMR (300MHz, MeOH-d₄) δ ： 2.06 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.25 (t, 7= 8.8Hz, 1H), 3.56 (t， 7= 8.8Hz, 1H)， 3.61 (m, 2H), 3.68-3.79 (in, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.89(dd, /= 3.9 and 11.5Hz, 1H), 5.41 (d, /= 8.8Hz, 1H), 6.87-6.97 (m, 3H). ESI m/z = 437 ( +Na).

即 145.0— 147.0°C. 実施例 12

1，一ァセチルー 4，一 [(3， —フルオロー 4， —メチルフエニル）メチル]— 5 ' —メチルーピラゾール一 3 ' —ィル 5—チォ一) 3—D—グルコピラノシドの製造テトラヒドロフラン（5. (ML)中の 4， -[(3' —フルオロー 4，一メチルフエニル）メチル ]— 5' ーメチルー 1 ' H—ピラゾールー 3， —ィル 5—チォ一 j3 — D—グルコビラノシド（150mg, 0.376匪 ol)懸濁液に、無水酢酸（0.05mL)と酢酸 (0.05 L)を加え 72時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =10 : 1)にて精製し、無色粉末状の表題化合物 (89mg， 54¾)を得た。

ESI m/z = 463 (M+Na) .

m 184.0-194. Ot:(decomp.). 実施例 13

1' 一エトキシカルボ二ルー 4 ^P — [(4' —メトキシフエニル）メチル ]ー 5，一メチルーピラゾールー 3 ' —ィル 6—〇一エトキシカルボ二ルー 5—チォ一 β 一 D—ダルコピラノシドの製造

4' ー[(4，ーメトキシフエ二ル）メチル]一 5 ' ーメチルー Γ Η—ピラゾールー 3' —ィル 5—チォ一) 3—D—ダルコピラノシド（59mg， 0.149服 iol)とコリジン a, OmL)の混合物にクロ口炭酸ェチル（49mg, 0.449腿 ol)を加え室温で 16時間撹拌した。反応液を 10%クェン酸で中和した後に酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 10: 1)にて精製し、無色粉末状の表題化合物（32mg, 40¾) を得た。

^XH-NMR (500MHz, MeOH-d₄) δ： 1.26 (t， J = 7.3Hz, 3H), 1.41 (t, J = 6.7Hz, 3H), 2.40(s, 3H), 3.11(ddd, / = 3.7, 6.7 and 9.8Hz, 1H), 3.32 (dd, / = 8.6 and 9.2Hz, 1H)， 3.56 (dd, /= 9.2 and 9.8Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.75 (t， J = 8.6Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.7Hz, 2H), 4.32 (dd, / = 6.7 and 11.6Hz, 1H), 4.40-4.48 (m, 3H), 5.78 (d, /= 8.6Hz， 1H)， 6.79 (m, 2H), 7.09 (m, 2H). ESI m/z = 563(M+Na).

即 106.0— 110.0。C. 実施例 14

4' -(4' 一ェチルベンジル）ピリジン一 3 ' ーィル 5—チォー j8— D—ダルコピラノシドの製造

4， -(4' —ェチルペンジル）ピリジン一 3' —ィル 2, 3,4, 6—テトラ— 〇 -ァセチルー 5—チォー ]3— D—ダルコピラノシド (438mg, 0.78mmol)及ぴメ夕ノール（5mL)の混合物にナトリウムメトキシド（8mg, 0.15mmol)を室温で加え 23時間攪拌した。少量のドライアイスを加えて反応液を中和した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =9： 1 )にて精製し、無色粉末状の表題化合物 (230mg, 82¾)を得た。

^XH-NMR (300MHz, CD₃0D) ： 51.20 (t, /= 7.6Hz₅ 3H), 2.60 (q, /= 7.6Hz, 2H)₅

2.93-3.03 (in, 1H), 3.60 (dd， /= 9.2 and 10.0Hz, 1H), 3.76-4.10 (in, 5H), 5.32 (d， 7= 8.7Hz, 1H)， 7.07 (d, / = 4.8Hz, 1H), 7.08— 7.16 (m, 4H), 8.08

(d, J = 4.8Hz, 1H), 8.53 (s， 1H).

ESI m/z = 414(M+Na).

mp 184.0-187.0°C. 実施例 15

4， —(4，一ェチルベンジル）ピリジン一 3 ' ーィル 5—チォ一 ]S— D—ダルコピラノシドの製造 No2

2, 3, 4, 6—テトラ一〇一ァセチル一 5ーチォ一D—ダルコピラノース (481 mg, 1.32腿 ol)、 4一 (4一ェチルベンジル) — 3—ヒドロキシピリジニゥムポラン（200mg, 0.881mmol)及びトリフエ:！ルホスフィン（230mg， 1.32腿 ol)のテトラヒドロフラン（2.5mL)溶液にジィソプロピルァゾジカルポキシレート (40¾トルェン溶液、 0.781mL, 1.32mmol)を 0°Cで滴下した。室温にて 2.5時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =2： 1)にて精製し、無色油状の 4— (4—ェチルベンジル） — 3—（2， 3， 4, 6—テトラ一 0—ァセチルー 5—チォー )3— D—ダルコピラノシルォキシ）ピリジニゥムポランの粗精製物 (440mg)を得た。この粗精製物にトリェチルァミン：メタノール：水（2 ： 1 ： 1， 3mL) を加え、混合物を室温にて 24時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得た残渣に、精製することなく、メタノ一ル (1.8mL)と 2M HC 1 (1.8mL)を加え室温にて 30分攪拌した。反応液に氷冷下飽和炭酸水素ナトリゥム溶液を加え、クロ口ホルム（5mLx 4)にて抽出した。有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール =7 ： 1)にて精製し、表題化合物 (30mg， 9¾)を得た。 JP2004/001272

実施例 1 6

4' ― [4， — (2，ーヒドロキシェチル）ベンジル]ピリジン一 3 ' —ィル 5 一チォ— 3— D—ダルコピラノシドの製造実施例 8で得られた 4' — [4，一（2 ' 一ベンゾィルォキシェチル)ベンジル] ピリジン一 3 ' ーィル 2, 3, 4, 6—テトラー〇ーァセチル— 5—チォ一 /3— D 一ダルコピラノシドの粗生成物 (1.66g)とメタノール (lOniL)の混合物に 1 M NaOMe(0.25mL)を加え、反応液を室温で加え 23時間攪拌した。少量のドライアイスを加えて反応液を中和した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1) にて精製し、表題化合物と αァイソマーの 5： 1の混合物として（193mg， 12%)を得た。この混合物にピリジン (4mL)と無水酢酸 (0.44mL)を加えた。反応液を 2時間攪拌し、濃縮した。残渣にトルエンを加え再度濃縮した。得られた残渣を NH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 3) にて精製し 4' ー[4， ― (2，ーァセチルォキシェチル)ベンジル]ピリジン一 3 ' ーィル 2, 3, 4, 6 - テトラ— 0—ァセチルー 5—チォ一 ]3— D—ダルコピラノシド（185mg, 63¾)を得た。 4， —[4，一（2，ーァセチルォキシェチリレ)ベンジル]ピリジン一 3 ' ーィル 2, 3, 4, 6—テ卜ラー O—ァセチルー 5—チォ一 )3— D—ダルコビラノシド (185mg, 0.300酬 ol) とトリェチルァミン：メタノール：水 (5 ： 1 ： 1， 7 mL) の混合物を室温にて 1 7時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得た残渣を、中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1)にて精製し、表題化合物（62mg, 51%)を得た。

^-NMR (300MHz, CD₃0D) ： (52.78 (ί， / = 7.2Hz, 2Η), 2.95-3.02 (m, 1Η)， 3.58 (dd, / = 9.0 and 10.3Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.2Hz, 2H), 3.78 (dd, / = 6.0, 11.8Hz, 1H), 3.83 (t, / = 8.9Hz, 1H), 3.93 (dd, / = 3.7, 11.8Hz, 1H), 3.93 -4.09 (m, 2H), 5.31 (d, 7 = 8.9Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4, 8Hz, 1H), 7.13- 7.18 (m, 4H), 8.13 (d, / = 4.8Hz, 1H)， 8.52 (s, 1H).

ESI m/z = 430(M+Na).

m 194.5-195. Ot 実施例 17

4' — [4' — (1 ' ーヒドロキシー 1 ' ーメチルーェチル）ベンジル]ピリジン— 3 ' ーィル 5—チォー jS—D—ダルコピラノシドの製造

4，一（4， —メトキシカルポ二ルペンジル）ピリジン— 3， —ィル 2, 3, 4, 6ーテトラー〇ーァセチル一 5一チ才ー 13— D—ダルコピラノシド (241mg, 0.權腿 ol)とテトラヒドロフラン (3mL)の混合物に lmmol/mL MeMgBrのテトラヒド口フラン溶液 (4,lmL, 4.1腿01)をー20°Cにて加えた。 1.5時間かけて室温まで昇温した後に、 lmmol/mL MeMgBr のテトラヒドロフラン溶液（1.5mL， 1.5腿。1)を -20 °Cにて加えた。反応混合物を室温にて 1.5時間攪拌した後に、再度 lmmol/mL MeMgBr のテトラヒドロフラン溶液（2.5mL， 2, 5醒 ol)を— 20 °Cにて加えた。 30 分後、反応混合物を酢酸にて中和後、濃縮し、得られた残渣を中性シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル =10 : 1〜5 ： 1)にて精製し、表題化合物（116mg， 67%)を無色油状物として得た。

^- MR (300MHz, CD₃0D)： 51.50 (s， 6H)， 2.93-3.03 (m, 1H), 3.59 (t, /= 8.8Hz' 1H), 3.78 (dd, J = 6.4, 11.3Hz, 1H), 3.84 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.93 (dd， / = 3.6, 11.3Hz, 1H), 3.98-4.11 (ι, 2H), 5.32 (d, 7= 8.8Hz, 1H)， 7.10 (d, ゾ= 4.9Hz, 1H)， 7.21 (d， /= 8.5Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5Hz, 2H), 8.03 (d, J = 4.9Hz, 1H), 8.53 (s, 1H).

ESI m/z = 444(M+Na), 420 (M-H) . 実施例 18

3，一（4，一ェチルベンジル）— H—ピラジン一 2，一ィル 5—チオー^ 一 D—ダルコピラノシドの製造

3， —(4，一ェチルベンジル）— 1 ' H—ピラジン一 2，ーィル 2, 3, 4, 6—テトラ一 0—ァセチル一 5—チォ一 3— D—ダルコピラノシド（180]]]g, 0.321醒 ol)とメタノール (3mL)の混合物に 1Mナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0.032mL)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液をドライアイスを加え中和し、析出した沈殿物をろ過し、無色粉末状の表題ィ匕合物 (44mg)を得た。さらにろ液濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 1 0 ： 1)にて精製し、無色粉末状の表題化合物（50mg， total75¾)を得た。

-匿 (300MHz, CD₃0D) ： 61.18 (t, /= 7.6Hz, 3H), 2.58 (q, ゾ = 7.6Hz, 2H), 2.94 (m₅ 1H)， 3.60 (dd, / = 8.9, 9.9Hz, 1H), 3.74 (dd, /= 6.2 and 11.3Hz, 1H), 3.87 (t, /= 8.9Hz, 1H), 3.91 (dd, / = 3.7 and 11.3Hz, 1H), 4.02 (d, / = 14.0 Hz, 1H), 4.22 (d, / = 14.0 Hz, 1H), 6.15 (d, 7= 8.9Hz, IE), 7.08 (m， / _AB = 7.9Hz, 2H), 7.19 (m, / _AB = 7.9Hz, 2H), 8.05-8.08 (m, 2H). ESI m/z = 415 ( INa)

即 181.0- 183.5°C 実施例 1 9

5 ' —(ェチルベンジル）一2' ,6' 一ジメチルー 3 ' H—ピリミジン— 4' —ィル 5一チォー j3— D—ダルコピラノシドの製造

5，一（ェチルベンジル）一2' ,6' 一ジメチルー 3， H—ピリミジン一 4' —ィル 2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー 5—チォ一/3— D—ダルコピラノシド（160mg， 0.271丽 ol)、とメタノール（3mL)の混合物に 1Mナトリウムメトキシドのメタノール溶液（0.027mL)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液をドライアイスを加え中和し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —(クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1)にて精製し、無色粉末状の表題化合物 (62mg, 54%)を得た。

-丽 (300MHz, CD3OD)： (51.18 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.35 (s， 3H), 2.53 (s, 3H), 2.57 (q, 7= 7.6Hz, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.57 (dd, /= 8.9, 9.9Hz, 1H), 3.74 (dd, /= 6.4 and 11.5Hz, 1H), 3.80 (t, J= 8.9Hz, 1H), 3.85 (d， /= 15.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, 3.9 and 11.5Hz, 1H), 4.05 (d, /= 15.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H). ESI m/z = 443 (M+Na)

m 143.0-147.5 実施例 20

6，一（N—ァセチルァミノ）一 3'

ィィルル 55——チチォォ—— ]]33—— DD __ダダルルココビビララノノシシドドのの製製造造

22,, 33,, 44,, 66ーーテテトトララ—— OO——ァァセセチチルルーー 55一一チチォォーー DD——ダダルルココビビララノノーースス ((ll..OOllgg,, 22..7777誦誦。。11))、、 66一一（（NN——ァァセセチチルルァァミミノノ））一一 33—— ((44——ェェチチルルペペンンジジルル））一一 11HH 一一ピピリリジジンン一一 22——オオンン ((WW000033000000771122にに従従っってて合合成成；； 550000mmgg,, 11..8855ππ細細 11))及及びびトトリリフフ 1100 ェェニニルルホホススフフィィンン（（772200mmgg,, 22..7777腿腿 ooll))ののテテトトララヒヒドドロロフフラランン（（44..55mmLL))溶溶液液ににジジィィソソププロロピピルルァァゾゾジジカカルルポポキキシシレレーートト（（4400%%トトルルエエンン溶溶液液、、 11..4400gg，， 22..7777匪匪0011))をを 00°°CC でで滴滴下下ししたた。。室室温温ににてて 1155時時間間攙攙拌拌ししたた後後にに、、反反応応液液をを濃濃縮縮ししてて得得らられれたた残残渣渣ををシシリリカカゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィ——（（へへキキササンン::酢酢酸酸ェェチチルル ==11：： 11〜〜11 ：： 22))ににてて精精製製しし、、 66'' ——((NN——ァァセセチチルルァァミミノノ））ーー 33'' ——（（44，，一一

15 —2， —ィル 2, 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチルー 5—チォ一 )3— D—ダルコピラノシド（520mg, 46%)を得た。 ESI m/z = 639 (M+Na), 615 (M - H)。

(N—ァセチルァミノ）一 3' -(4'

ーィル 2， 3, 4， 6ーテトラ— O—ァセチルー 5—チォ— /3—D—ダルコビラノシド（520mg, 0.843匪 ol)とトリエチルァミン：メタノール：水 (5 : 1 : 1、 20 14mL)の混合物を室温にて 43時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1)にて精製し、表題化合物 (223mg， 58%)を得た。

'H-NMR (300MHz, CD₃0D) ： 51.20 (t, / = 7.6Hz, 3H), 2.15 (s， 3H)， 2.59 (q, ゾ = 7.6Hz, 2H)， 2.91 (ddd, /= 3.6. 6.5 and 10.3Hz, 1H), 3.58 (t, /= 9.9Hz, 5 1H), 3.70-3.98 (m, 5H), 6.16 (d, 7= 8.7Hz, 1H), 7.08-7.13 (m, 4H), 7.38 (d， J = 7.9Hz, 1H), 7.62 (brd, J = 7.9Hz, 1H).

ESI m/z = 471 (M+Na), 447 (M-H) . 実施例 21 4，一（4， —ェチルペンジル）一ピリダジン— 3， —ィル 5—チォ—i3—D— ダルコピラノシドの製造

2 , 3 , 4, 6ーテトラ—〇一ァセチルー 5一チォ一 D—ダルコピラノース (3.13g, 8.58匪 ol)、 4一 (4—ェチルベンジル) 一 2 H—ピリダジン一 3—オン (1.22g, 5.72mmol)及びトリフエニルホスフィン (2.25g, 8.58腿 ol)のテトラヒド口フラン（14mL)溶液にジィソプロピルァゾジカルボキシレート（40%トルエン溶液、 4.33g, 8.58mmol)を 0°Cで滴下した。室温にて 1 5時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、 4， -(4' —ェチルペンジル）一ピリダジン一 3 ' ― ィル 2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチル— 5—チォー /3—D—ダルコピラノシド（1. 7g)を粗精製物として得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃)： (51.23 (t, / = 7.6Hz, 3H)， 1.94 (s， 3H), 2.02 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.63 (q, /= 7.6Hz, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 4.15 (dd, /= 3.9, 11.7Hz, 1H), 4.30 (dd， /= 5.5, 11.7Hz, 1H)， 5.22 (dd, /= 8.3, 9.2Hz, 1H)， 5.44 (dd, /= 9.2, 9.9Hz, 1H), 5.66 (t, /= 8.3Hz， 1H), 6.65 (d, / = 8.2Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 3H), 7.16-7.18 (m, 2H), 8.76 (d, 7 = 4.7Hz, 2H) .

ESI m/z = 561画， 583 (M+Na) .

4' —(4， —ェチルベンジル）一ピリダジン一 3， —ィル 2, 3, 4, 6—テ卜ラー O—ァセチルー 5—チォ一 ]3— D—ダルコピラノシド（1.24g)とトリェチルァミン：メタノール：水（5 : 1 : 1、 35mL) の混合物を室温にて 18時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得た残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 5： 1)にて精製し、さらに NH型シリカゲルカラムクロマトグラフィ—（クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1)にて精製し表題化合物（247mg，ll )を得た。

^XH-NMR (300MHz, CD₃0D)： 51.21 (t, /= 7.6Hz, 3H), 2.62 (q, 7= 7.6Hz, 2H), 3.00 (m, 1H)， 3.35 (t, 7= 9.9Hz, 1H)， 3.63 (dd, / = 9.0, 9.9Hz, 1H)， 3.80 (dd, 1H), 3.87-3.93 (m, 2H), 3.96 (s， 2H), 6.37 (d, / = 8.7Hz, 1H), 7.17 (s， 4H), 7.24 (d， / = 4.7Hz, 1H), 8.68 (d， / = 4.7Hz, 1H), ESI m/z = 415 (M+Na). 実施例 22

4， —（4，一ェチルベンゾィル）ピリジン一 3 ' ーィル 2, 3, 4, 6ーテ卜ラ— 〇—ァセチルー 5—チォ一 β— D—ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラ—〇—ァセチルー 5—チォ一D—ダルコピラノース (0.53g, 1.47腿 ol)、 4— (4一ェチルベンゾィル）一 3—ヒドロキシピリジン (l.Og, 4.40腿 ol)、トリフエニルホスフィン（0.77g， 2.94ramol)及びトルエン (5mL)の混合物に、氷冷下、ジィソプロピルァゾジカルポキシレート（40 %トルェン溶液、 1.74mL， 2.94mmol)をゆっくり滴下した。室温で 4時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =2： 3)にて精製し、淡黄色アモルファス状の表題ィ匕合物（570mg， 68%)を得た。

^XH-N R (300MHz, CDC1₃)： 61.27 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.87 (s， 3H), 1.94 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.06 (s， 3H), 2.73 (q, / = 7.6Hz, 2H), 3.26 (m, 1H), 4.12 (dd, /= 3.7, 12.0Hz, 1H), 4.28 (dd， /= 5.6, 12.0Hz, 1H), 5.24 (dd, ゾ = 9.3， 10.0Hz, 1H), 5.30-5.32 (m, 2H) , 7.21 (d, /= 4.8Hz, 1H), 7.62-7.71 On, 4H), 8.47 (d，ゾ = 4.8Hz, 1H), 8.72 (s, 1H).

ESI m/z = 596 (M+Na). 実施例 23

1， —フエ二ルー Η— ,2，，4， —トリァゾール— 3，ーィル 2,3， 4, 6ーテトラー〇一ァセチルー 5—チォ一 3— D—グルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラ—〇_ァセチルー 5—チォ一 D—ダルコビラノース (677mg, 1.86画 ol)、 3—ヒドロキシー 1一フエ二ルー 1H— 1, 2,4— トリァゾール（200mg, 1.24顧 ol) (BioNet 社から購入）、及びトリフエニルホスフィン (324mg, 1.24誦 ol)のテトラヒドロフラン（4. OmL)溶液にジィソプロピルァゾジ力ルポキシレート (40%トルエン溶液、 1. lmL, 1.86画 ol)を 0°Cで滴下した。室温にて 2時間攪拌した後に、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ―（へキサン:酢酸ェチル = 60:40-50 ： 50)にて精製し., 無色油状の表題化合物（240mg, 38%)を得た。

一 NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 2.03 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)， 2.05 (s, 3Η) , 2.07 (s, 3H), 3.37 (ddd, /= 4.4, 5.3, 9. Hz, 1H), 4.20 (dd, /= 4,4, 11.8Hz, 1H), 4.35 (dd, / = 5.3, 11.8Hz, 1H)， 5.21 (dd, J = 8.4， 9. Hz, 1H)， 5.43 (t， J = 9.4Hz, 1H), 5.59 (dd, / = 7.9, 8. Hz, 1H), 6.00 (d, 7= 7.9Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.45-7.52 On, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 8.28 (s, 1H).

ESI m/z = 530 (M+Na). 相当する出発原料と反応物を用い、上記実施例と同様な操作を行なうことにより、下記表に示す本発明化合物を得た。上記実施例化合物と合わせ、本発明化合物の好ましい化合物を表 1に示した。

OさAVvu oifcldさ

O/AV6680さ ΟΖ /-9vu/d00さ sfc2

vu/ Oさ oifcld /-96680さ sM

-ΠΟΟ/vDさ sfcIdさ OM

/ /-96680さ/vu-ίϊοοさ oifcld

/vu/ O ίζ-ίϊοοさ oifcld /-96680さAV

試験例

文献 (Aanal. Biochem., 第 201巻， 301項， 1984年) 記載の方法に準じて調製したラット腎刷子縁膜小胞（brush border membrane vehicle: BBMV)の懸濁液（蛋白濃度 4mg/mL) 50^Lを 37°C、 2分プレインキュベ一ションした後、これに、 DMS0 に溶解した披験化合物（DMS0終濃度 1%) 及び 100mMMannitol、 lOOmMNaSCN又は KSCN、 10m HEPES/Tris H 7.4、 D-グルコース（終濃度 0. lmM)、 D - [6- ¾]ダルコース (Aiiiersham) 1 ^Ciを混合した反応液 150,"Lを加えた。 37°Cで 5秒間反応を行った後、反応混合物に氷冷した 1 mL の反応停止液（150mM NaCl、 ΙΟηιΜ HEPES/Tris pH7.4、 0.3mMフロリジン）を加えて反応を停止させた後、直ちに pore size0.45 mのメンブレンフィルタ一（HATO02500、 Millipore)を用いて、急速濾過を行い、 BBMV を分離した。そのメンブレンフィルターを氷冷した反応停止液 4.5mL で 3回洗浄し、十分に乾燥してから液体シンチレーシヨンカウンター (Beckman)を用いて放射活性の測定を行いメンブレンフィルタ一上の BBMVに取り込まれたグルコース量を定量した。

化合物無添加時のグルコース取り込み量を 100 %とし、化合物を添加した時のグルコース取り込み量が 50%阻害される化合物濃度（IC₅。値）を算出した。その結果を表 2に示した。

表 2

化合物 IC₅。 M)

化合物 1 0.49

化合物 2 0.31

化合物 3 0.18

化合物 4 0.26

化合物 5 0.56

化合物 6 0.52

化合物 13 0.63

化合物 20 0.14

化合物 27 0.43 産業上の利用可能性

本発明により優れた SGLT2の活性阻害作用を示すへテロアリール 5—チォー β一 D—ダルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩の提供が可能となった。本発明化合物は、糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬して有用である。

Claims

請求の範囲

1. 下記式で表される 5一チォー iS— D—ダルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

中、

R^1A、 R^2A、 R ^{3 A}及び R^4Aは同一又は異なって、

水素原子、 C 2^。ァシル基、 C 7 。ァラルキル基、 C₂_ ₆アルコキシカルボニル基、 C^ ₆アルコキシ c₂_₁₍₎ァシル基又は ₆アルコキシ c₂_₆アルコキシカルポニル基であり、

Q^xは N又は Cを示す、

X^Aは一（CH₂) n—、 -CO (CH₂) n―、 -C (OH) (CH₂) n—、 —〇一 (CH₂) n—、 -CONH (CH₂) n—、 -NHCO (CH₂) n— (n は 0— 3の整数である）、一 C〇CH=CH—、一 S—又は—NH—を示す、但し、 Q^xが Nである場合には、 X^Aは— （CH₂) n—、 -CO (CH₂) n—、 — C (〇 H) (CH₂) n―、 -CONH (CH₂) n— (nは 0— 3の整数である) 又は一 C〇CH=CH—を示す、

R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸及び R⁹は同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい (^_₆アルキル基；一 (CH₂) m，一 Q，

{式中、 m' は 0〜4の整数であり、 Q' は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シァノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；ハロゲン原子で置換されてもよい C 6アルコキシ基； C卜 ₆アルコキシ C ₆アルコキシ基； C₂— i。ァシルォキシ基； C₂— ₁₀ァシル基； C ₂— ₆アルコキシカルボニル基； ( ₆アルキルチオ基；

C ₆アルキルスルフィエル基； Ci— ₆アルキルスルホニル基； -NHC (=0) H； C₂— ₁₀ァシルァミノ基； Cト₆アルキルスルホニルァミノ基； < ト₆アルキルァミノ基； Ν,Ν—ジ (C ₆アルキル) アミノ基；力ルバモイル基； Ν- (Cト ₆アルキル) アミノカルポニル基；若しくは Ν，Ν—ジ (C ₆アルキル) アミノカルポエル基である }；又は

1~4個の置換基で置換されてもよい、 C₃_₇シクロアルキル基； C₃— ₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； C₇— ₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； C₇_! 。ァラルキルォキシ基； C₇_₁₀ァラルキルアミノ基；ヘテロァリール基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、 C^eアルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される）である]

2. X^Aがー（CH₂) n—又は一 CO (CH₂) n— (nは 0— 3の整数である）である請求項 1に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

3. X^Aが— C H ₂—又は一 C 0—である請求項 1に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。 4. X^Aがー CH₂—である請求項 1に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

5.

式

Q、

Q pi \

で表される部分が、

[式中、 Q^A〜Q^Dにおいて、いずれか 1つ以上が窒素原子であり、その他が独立して— C— Ζ^γである、但し、 Q^Dが Cである場合、環内窒素原子のいずれか 1つは Z^xで置換されることができる

(Z^xは、ハロゲン原子で置換されてもよい（ ₆アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい C ₃— ₇シクロアルキル基、 C₂— _1Qァシル基、 C₂_₆アルコキシ力ルポニル基、八ロゲン原子; ( ₆アルキル基；アルコキシ基；アミノ基；ニトロ基；シァノ基；力ルポキシル基； c₂一 ₁₀ァシル基； c₂_₆アルコキシカルポニル基； — 6アルキルチオ基； C,_₆アルキルスルフィニル基； Cト ₆アルキルスルホニル基； C₂„₁₀ァシルァミノ基；アルキルアミノ基； N，N—ジ (C i-₆アルキル）アミノ基； N— (Ci アルキル）アミノカルポニル基；及び N，N ージアルキル）アミノカルポ二 Jレ基からなる群から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい、フエニル基若しくは C 0ァラルキル基、ピリジル基、チェニル基、フラニル基又はピリミジニル基であり、 Ζ^γは、独立して、水素原子、 Λロゲン原子、ハロゲン原子；水酸基；及び ₆アルコキシ基からなる群から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよいアルキル基、ハ口ゲン原子で置換されてもよい C ₃ _ ₇シクロアルキル基、力ルポキシル基又は C ₂— _δアルコキシカルポニル基である） ] で表される基である、請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

6.

式

で表される部分が、

[式中、 Q ^Aが Nであって、 Q^Bが一 N— Z¹であるとき、若しくは Q^Aがー N— Z² であって、 Q^Bが Nであるとき、 Q^cは一 C— Z³であり、又は Q^Bが Nであって、 Q^cが一 N— Z⁴であるとき、若しくは Q^Bがー N— Z⁵であって、 Q^cが Nであるとき、 Q^Aは一 C— Z⁶である

(ZK ZK 2⁴及ぴ∑⁵は、独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい C — ₆アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい C ₃ _ ₇シクロアルキル基、 c₂_₁₀ァシル基、 c₂— ₆アルコキシカルポニル基、ハロゲン原子； — 6アルキル基；アルコキシ基；ァミノ基；ニトロ基；シァノ基；力ルポキシル基；

。₂ー₁₀ァシル基； C₂_₆アルコキシカルボニル基； C ₆アルキルチオ基；

₆アルキルスルフィニル基； ₆アルキルスルホニル基； C₂— ₁₀ァシルァミノ基；一 ₆アルキルアミノ基； Ν,Ν—ジ — 6アルキル）アミノ基； N— (Cj. ₆アルキル) ァミノカルポニル基；及び Ν,Ν—ジ（Ci— ₆アルキル）ァミノカルボニル基からなる群から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい、フエ二ル基若しくは c₇— ₁₀ァラルキル基、ピリジル基、チェニル基、フラニル基又はピリミジニル基であり、 2³及び2⁶は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子；水酸基；及びアルコキシ基からなる群から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C^— ₆アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい C ₃— 7シクロアルキル基、力ルポキシル基又は C₂_₆アルコキシカルポニル基である) ]で表されるピラゾール基である、請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。 7. 式

[式中、（^ェ〜。 ⁴において、いずれか 1つが Nであり、その他が独立して、 — C 一 Z⁷ (Z⁷は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい _₆アルキル基、 — 6アルコキシ基、アミノ基、じ ₆アルキルアミノ基、 N, N—ジ — 6アルキル）アミノ基、 C₂— ₁₀ァシルァミノ基、 C₂一 ₁₀ァシル基又はハロゲン原子で置換されてもよい C₃_₇シクロアルキル基である）である] で表されるピリジル基である、請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

で表される部分が、

[式中、 Q¹及び Q³が Nであるとき、 Q²及ぴ Q⁴は、独立して、 — C— Z⁸であるか、又は Q²及び Q⁴が Nであるとき、 Q¹及び Q³が独立して、一 C— Z⁹である (2⁸及び2⁹は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい (^— 6アルキル基、 C^— ₆アルコキシ基、アミノ基、（ ₆アルキルアミノ基、 N， N—ジ（C^eアルキル）アミノ基、 C₂一 ₁₀ァシルァミノ基、 C₂—ェ 0ァシル基又はハ口ゲン原子で置換されてもよい C₃— ₇シクロアルキル基である） ]

で表されるピリミジル基である、請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

9. 式

で表される部分が、

[式中、 Q¹ ^^⁴において、 Q¹及ぴ Q²、 Q²及び Q³、又は Q³及び Q⁴が Nであり、その他が一 C— Z¹⁰ (Z¹⁰は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、 ₆アルコキシ基、アミノ基、 C ト ₆アルキルアミノ基、 N, N—ジ（アルキル）アミノ基、 C₂_₁₀ァシルアミノ基、 C ₂ _ i 0ァシル基又はハ口ゲン原子で置換されてもよい C₃_₇シクロアルキル基である）である]

で表されるピリダジニル基である、請求項 1〜4のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

10. 式

で表される部分が、

[式中、 Q¹〜Q⁴において、 Q¹及び Q⁴が Nであり、その他が— C一 Z ¹¹ (Z¹¹ は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい C _ ₆アルキル基、アミノ基、アルコキシ基、 Ci-eアルキルアミノ基、 N, N ージ（< ₆アルキル）アミノ基、 C₂— ₁₀ァシルァミノ基、 C₂— ₁₀ァシル基又はハロゲン原子で置換されてもよい C₃_₇シクロアルキル基である）である] で表されるピラジニル基である、請求項 1〜 4のいずれか 1項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

11. 下記式で表される 5—チォー β—D—ダルコピラノシド化合物又はその製薬学的に許容される塩。

(式中、 Ζ^Αは水素原子、アルキル基、ハロゲン原子で置換された —6ァルキル基、 c₃_₆シクロアルキル基、ベンジル基、 c₂_₁₀ァシル基又は c₂_₆アルコキシカルボニル基であり、 Z^Bは C^— ₆アルキル基又はハロゲン原子で置換された (^— 6アルキル基であり、 R^5B〜R^9Bは同一でも若しくは異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、（： ₆アルキル基、ハロゲン原子で置換された (^_₆アルキル基、 C₃— ₆シクロアルキル基、 ₆アルコキシ基、ハロゲン原子で置換された C i— ₆アルコキシ基又は C i— ₆アルキルチオ基であり、 R^4Bは水素原子、 C₂―

！ 0ァシル基又は C ₂— ₆アルコキシカルボニル基である。 )

1 2 . 請求項 1〜1 1のいずれか 1項に記載の 5—チォー /3— D—ダルコビラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分とする医薬。 1 3 . ナトリゥム依存性グルコース供輸送体 2の活性阻害剤である請求項 1 2 記載の医薬。

1 4. 糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬である請求項 1 3記載の医薬。

1 5 . 請求項 1— 1 1のいずれか 1項に記載の 5—チォ一 β— D—ダルコピラノシド化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びに PPARrァゴニスト； PPAR o!/ァァゴニスト； PPAR ァゴニスト；及び PPAR αΐ γ ΐ δ了ゴニストからなる群から選択されるインスリン感受性増強薬、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤及びジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬からなる群より選択される少なくとも 1種類の薬剤を組み合わせてなる医薬。

1 6 . 請求項 1一 1 1のいずれか 1項に記載の 5—チォ—j8—D—ダルコピラノシド化合物若しくはその製藥学的に許容される塩又はそれらの水和物、並びにヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、ァシルコェンザィム A:コレステロ一ルァシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロゾームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種類の薬剤を組み合わせてなる医薬。