WO2004087131A1 - 鎮咳剤 - Google Patents

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WO2004087131A1
WO2004087131A1 PCT/JP2004/004578 JP2004004578W WO2004087131A1 WO 2004087131 A1 WO2004087131 A1 WO 2004087131A1 JP 2004004578 W JP2004004578 W JP 2004004578W WO 2004087131 A1 WO2004087131 A1 WO 2004087131A1
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WO
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substituted
unsubstituted
antitussive
lower alkyl
defined above
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PCT/JP2004/004578
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English (en)
French (fr)
Inventor
Ichiro Miki
Hidee Ishii
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Publication date
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/38Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14Antitussive agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02Seven-membered rings
    • C07D337/06Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/10Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D337/12[b,e]-condensed

Definitions

  • the present invention relates to an antitussive comprising a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Cough plays an important role in airway clearance in host defense, such as mucus ciliary transport and sputum discharge. Inducing cough in animals is known to include mechanical stimulation, citrate, capsaicin, and substance P stimulation [Japanese Pharmacological Journal, Vol. 105, p. 41 (1995)].
  • codin phosphate As an antitussive in various respiratory diseases, a central antitussive, codin phosphate, is widely used.
  • codin phosphate has constipation, increased sputum stickiness, anorexia, nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain, mydriasis, headache, insomnia, anxiety, delirium, tremor, respiratory distress, etc., respiratory depression, etc.
  • Many side effects are known.
  • non-narcotic antitussives dextromethorphan, penproperin phosphate, dimemorphine phosphate, tipidin hibenzate, ebradinone hydrochloride, etc.
  • Side effects such as hepatic dysfunction such as elevation of glutamate-oxaxate acetate transaminase (GOT) and glutamate-pyruvate transaminase (GPT) are known.If excessive use is continued, arrhythmia and cardiac arrest may occur. There is fear [breathing, Vol. 3, p. 924 (1984)].
  • GAT glutamate-oxaxate acetate transaminase
  • GTT glutamate-pyruvate transaminase
  • the compound having the same structure as the compound used in the present invention has an effect of prolonging the urination interval generated when the bladder is filled, and is used in various diseases or conditions including neuropathic bladder and unstable bladder. It is known to be useful for the treatment or improvement of frequent urination, urinary incontinence, urgency and residual urine (W097 / 14672, painting / 46587).
  • An object of the present invention is to provide an antitussive containing a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (27).
  • R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted lower alkoxy or a halogen
  • Y a is - C3 ⁇ 4S0 2 -, - SC3 ⁇ 4-, - S0C3 ⁇ 4-, - S0 2 C3 ⁇ 4 - or - 0C3 ⁇ 4 - represents, Y a There - C3 ⁇ 4S0 2 -, - SC3 ⁇ 4-, -S0CH 2 - or - to come and S0 2 is C3 ⁇ 4-, R 2a is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or Unsubstituted lower alkoxy, amino, mono (substituted or unsubstituted lower alkyl) substituted amino, di (substituted or unsubstituted lower alkyl) substituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstitute
  • n is 0 or 1
  • ⁇ and R 4 are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cyclic alkyl, substituted or unsubstituted aryl. Or represents a substituted or unsubstituted aralkyl, or R 3 and R 4 may be taken together with adjacent carbon atoms to form a cyclic alkyl, and Q is hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy. , Which represents an amino or halogen), or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Y a is - C3 ⁇ 4S0 2 - ,. -SC3 ⁇ 4-, - S0C3 ⁇ 4- or - S0 2 C3 ⁇ 4 - ⁇ agent of (2), wherein the.
  • Y a is - 0C3 ⁇ 4- is the (2) antitussive according.
  • R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkoxy or a halogen.
  • Y a is - C3 ⁇ 4S0 2 -, - S0 2 C3 ⁇ 4 - or - 0C3 ⁇ 4- a is the (2), (5) and antitussive any crab described (6).
  • Y a is - C3 ⁇ 4S0 2 - or - S0 2 C3 ⁇ 4- a is the (2), antitussive according to any one of (5) and (6).
  • Y a is - C3 ⁇ 4S0 2 - a is the (2), antitussive according to any one of (5) and (6).
  • R 2a is the formula (II)
  • n R 3 S R 4 and Q have the same meanings as above, respectively.
  • (13) The antitussive according to the above (12), wherein n is 0.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • Y a is - C3 ⁇ 4S0 2 - a and
  • - ⁇ 2 - in X 3 is S- CR 7 two CR 8 (wherein, R 7 and is in its therewith as defined above
  • R 2 is of the formula (III)
  • An antitussive comprising, as an active ingredient, a tricyclic compound represented by the following formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • X 1 -X 2 -X 3 is 0-CB7 2 CR 8 (wherein and R 8 are as defined above) or S - CR CR 8 (wherein, R 7 and R 8 it it the same meaning as defined above) town cough agent of the (16), wherein the.
  • Y b is - antitussive according to any one of C3 ⁇ 40- a is the (16) to (19).
  • Y b is - (CH 2) P - (wherein, p is a is same as defined above) according to a is the (16) to (19) or Re noise antitussive.
  • Y b is - CH ⁇ agent according to any one of the two CH- in which the (16) to (19).
  • Y b is - C3 ⁇ 4S - or - C3 ⁇ 4S0- a antitussive according to any one of (16) to (19).
  • An antitussive method comprising a step of administering an effective amount of the compound of formula (30) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any of (1) to (25). .
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • compound (I) the compound represented by other formula numbers.
  • lower alkyl includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, 1,2,2-trimethylpropyl, heptyl, octyl and the like.
  • Halogen means atoms of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the lower alkyl moiety in lower alkoxy, mono (lower alkyl) -substituted amino and di (lower alkyl) -substituted amino has the same meaning as the lower alkyl.
  • lower alkanoyl in lower alkanoylamino examples include alkanoyl having 1 to 6 carbon atoms, more specifically, formyl, acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl and the like. Is mentioned.
  • alkenyl for example, straight-chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, more specifically, vinyl, aryl, 1-propenyl, methacrylyl, 1-butenyl, crotyl, pentenyl, hexenyl And the like.
  • Aryl and aryl parts of arylamino include, for example, phenyl, naphthyl, etc.
  • heteroaryls include, for example, pyridyl, furyl, chenyl, quinolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, thiazolyl and the like.
  • aralkyl moiety of aralkylamino examples include, for example, aralkyl having 7 to 12 carbon atoms, more specifically, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like.
  • heterocyclic group examples include an alicyclic heterocyclic group and a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • examples of the alicyclic heterocyclic group include tetrahydrofuryl, tetrahydrophenyl, chromanil and the like.
  • the nitrogen-containing heterocyclic group is, for example, a heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms in the ring, and may further contain a heteroatom such as oxygen or sulfur, for example, pyrrolidinyl, pipecolinyl, piperazinyl, and piperazinyl. Peridinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, oxazolyl and the like.
  • Substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, mono (substituted lower alkyl) substituted amino, di (substituted lower alkyl) substituted amino, substituted lower alkylamino, and substituted lower alkenyl may have the same or different substituents.
  • substituted cyclic alkyl preferably 1-6, more preferably 1-4
  • substituted cyclic alkyl substituted cyclic alkyl
  • substituted cyclic alkyl substituted cyclic alkyl
  • substituents in the substituted cyclic alkyl may be the same or different, for example, hydroxy, halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) -substituted amino, di (lower alkyl) -substituted amino having 1 to 3 substituents , Lower alkoxy, etc.]
  • Substituents are the same as the substituents in the substituted aryl described below), aralkyl, substituted aralkyl (the substituents in the substituted aralkyl are the same as the substituents in the substituted aralkyl described below), lower alkoxy, substituted
  • two lower alkyls on the same carbon atom on the substituted lower alkyl may form an aliphatic group together with the carbon atom.
  • the substituents may be the same or different, for example, a lower alkyl or a substituted lower alkyl having 1 to 3 substituents (as the substituent in the substituted lower alkyl, Same or different, e.g., 1-3 substituted hydroxy , Halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) -substituted amino, di (lower alkyl) -substituted amino, lower alkoxy, etc.].
  • the substituted lower alkyl In the definition of the substituent in the substituted lower alkyl, the substituted lower alkoxy, the mono (substituted lower alkyl) substituted amino, the di (substituted lower alkyl) substituted amino, the substituted lower alkanoylamino and the substituted lower alkenyl, And the lower alkyl moiety in lower alkyl, mono (lower alkyl) -substituted amino, di (lower alkyl) -substituted amino and lower alkoxy is the same as the above lower alkyl, and aryl is the same as the above. You.
  • Examples of the cyclic alkyl and the aliphatic alkyl moiety of the aliphatic ring include cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms, more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.
  • Examples of aralkyl include aralkyl having 7 to 12 carbon atoms, more specifically, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like.
  • substituents in the substituted aryl, the substituted heteroaryl, the substituted aralkylamino and the substituted arylamino include the same or different substituents, for example, lower alkyl having 1 to 3 substituents, hydroxy, amino and halogen.
  • Substituents in the substituted heterocyclic group may be the same or different and include, for example, lower alkyl having 1 to 3 substituents, hydroxy, halogen and the like.
  • lower alkyl includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, 1,2,2-trimethylpropyl and the like.
  • Halogen means atoms of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the lower alkyl moiety in the lower alkoxy, the mono (lower alkyl) -substituted amino and the di (lower alkyl) -substituted amino has the same meaning as the lower alkyl.
  • the lower alkenyl for example, a straight-chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, more specifically, vinyl, aryl, toppropenyl, methacrylyl, 1-butenyl, crotyl, pentenyl, hexenyl, etc. Is mentioned.
  • Aryl and the aryl moiety of arylamino include, for example, phenyl, naphthyl and the like, and the heteroaryl include, for example, pyridyl, furyl, phenyl, quinolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, thiazolyl and the like.
  • aralkyl moiety of aralkyl and aralkylamino examples include aralkyl having 7 to 12 carbon atoms, more specifically, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like.
  • the alicyclic heterocyclic group examples include tetrahydrofuryl, tetrahydrothenyl, and chromanyl.
  • the nitrogen-containing hetero group is, for example, a hetero group containing 1 to 2 nitrogen atoms in its ring, and may further contain a hetero atom such as oxygen or sulfur, and the nitrogen atom in the ring is Represents a heterocyclic ring bonded to an adjacent carbonyl group, and includes, for example, pyrrolidinyl, pipecolinyl, piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, oxazolyl and the like.
  • cyclic alkyl examples include a cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms, more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • Substituents in substituted lower alkyl, substituted lower alkoxy, mono (substituted lower alkyl) substituted amino, di (substituted lower alkyl) substituted amino, substituted lower alkenyl, and substituted cyclic alkyl may be the same or different, for example, And 3, hydroxy, halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) -substituted amino, di (lower alkyl) -substituted amino, lower alkoxy and the like.
  • the substituents may be the same or different and may be, for example, a lower alkyl, a substituted lower alkyl having 1 to 3 substituents (as a substituent in the substituted lower alkyl).
  • Cyclic alkyl, substituted cyclic alkyl [substituents in the substituted cyclic alkyl may be the same or different and include, for example, hydroxy, halogen, nitro, Amino, mono (lower alkyl) .substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino, lower alkoxy, etc.], aryl, substituted aryl (substituents in the substituted aryl are the same or different, for example, Hydroxy, halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) -substituted amino, di (lower alkyl) -substituted amino, lower alkoxy, etc., having 1 to
  • a substituted lower alkoxy [substituents in the substituted lower alkoxy may be the same or different , For example, 1 to 3 substituents selected from hydroxy, halogen, nitro, Amino, mono (lower alkyl) -substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino, or may be a lower alkoxy, etc.]. Further, two lower alkyls on the same carbon atom of a substituted methyl or substituted ethyl may be joined with the carbon atom to form an aliphatic ring.
  • substituted lower alkyl substituted lower alkoxy
  • mono (substituted lower alkyl) substituted amino, di (substituted lower alkyl) substituted amino, substituted lower alkenyl, and substituted cyclic alkyl, halogen, cyclic alkyl and aliphatic are defined.
  • the cyclic alkyl portion of the ring, aryl and aralkyl are as defined above, respectively, and include the lower alkyl portion in lower alkyl, mono (lower alkyl) -substituted amino, di (lower alkyl) -substituted amino, and lower alkoxy. Has the same meaning as the lower alkyl.
  • Substituents in the substituted aryl, substituted heteroaryl, substituted aralkyl, substituted aralkylamino and substituted arylamino are the same or different and include, for example, lower alkyl having 1 to 3 substituents, hydroxy, amino, halogen and the like.
  • substituted aryl substituted heteroaryl, substituted aralkyl, substituted aralkylamino and substituted arylamino, lower alkyl and halogen are as defined above.
  • the substituents in the substituted aliphatic heterocyclic group and the substituted nitrogen-containing heterocyclic group may be the same or different and include, for example, lower alkyl having 1 to 3 substituents, hydroxy, and halogen.
  • lower alkyl and halogen are as defined above.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I), compound (la) and compound (lb) include pharmacologically acceptable acid addition salts, such as hydrochloride, hydrobromide, Inorganic acid salts such as hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphate, etc., formate, acetate, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate And organic acid salts such as oxalate, glioxylate, aspartate, methanesulfonate, ethanesulfonate and benzenesulfonate.
  • pharmacologically acceptable acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, Inorganic acid salts such as hydroiodide, nitrate, sulfate, phosphate, etc., formate, acetate, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate
  • organic acid salts such as oxalate, glioxylate,
  • the compounds used in the present invention can be produced by the methods disclosed in the above-mentioned publications or in accordance with them, and purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, It can be isolated and purified by concentration, recrystallization, various types of mouth chromatography, etc.
  • the compound when it is desired to obtain a salt of the compound used in the present invention, if the compound is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, and if it is obtained in the form of a free base, the free base may be appropriately purified What is necessary is just to dissolve or suspend in a suitable solvent and add an acid to form a salt.
  • the compound used in the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also used as the antitussives of the present invention. Can be used as an active ingredient. Further, the above-mentioned adduct can be used also as an active ingredient of the sneezing inhibitor of the present invention.
  • Antitussive activity can be evaluated by suppressing cough induced by inhalation of substances such as citrate and capsaicin. It can also be evaluated by suppressing cough induced by direct injection of cunic acid or capsaicin into the trachea [Japanese Pharmacological Journal, 120, 237 (2002)] o Physical irritation, For example, it can be evaluated by suppressing cough caused by contact stimulation of the larynx and trachea. [Eur. J. Pharmacol., Vol. 329, p. 93 (1997) ].
  • Test compounds include (S)-(+)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl -lM5,5,10-Trioxo_4,10-dihydrocheno [3,2-benzocepin-9-yl) pupanamide [(-(+)-3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- methyl- ⁇ 5,5,10-trioxo-4,10-dihydrothieno [3,2-c] [1] benzothi epin-9- y 1) propanamide] and 2-hydroxy-2-methyl--(5,5 3 10-Trioxo-4 3 10-Dihydrocheno [3,2-c] [1] Penzochepin-9-yl) propanamide [2-hydroxy-2-iuethyl- ⁇ (5,5 5 10-trioxo-4, 10-dihydro-tieno [3, 2-c] [1] benzothiep in-9-y 1) propanamide] was used
  • Test Example 1 Evaluation of guinea pigs using a citrate-induced cough model
  • Guinea pigs (honey tray, male, 6 weeks old, Japan S.L.C.) were used for the test. Induction of cough reflex by cunic acid was performed according to the method of Hosoe et al. [Pharmacology and Clinical Practice, Vol. 5, p. 2147 (1995)]. That is, guinea pigs were fixed in a guinea pig double 'chamber-plethysmograph box' (manufactured by Cusco Electronics) and ventilated at about 1.6 L / min.
  • a saline solution containing 0.5 mol / L citrate [manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.] was sprayed from the top of the head side box for 2 minutes using an ultrasonic nebulizer NE-U12 (manufactured by OMRON). It was discharged from the side. Cough reflex was measured from coughing noise and respiratory waveforms. The number of coughs that occurred within 15 minutes after the start of citrate inhalation was measured.
  • Compound 1 and Compound 2 are suspended in 0.5 w / v% methylcellulose 400 cP [manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.], and 1 hour after the start of citric acid inhalation Oral administration before.
  • Compound 1 and Compound 2 were suspended in 0.5 mL of 0.5 w / v% methyl cellulose in 1 mL of 400 cP, and codine phosphate was suspended in 4 mL of 1 mL of 0.5 w / v% methyl cell in 400 mL of methyl cell mouth, and weighed 1 kg. 5 mL was administered per dose.
  • the number of cough reflexes caused by inhalation of citrate in the vehicle group was 7.9 ⁇ 1.8, and that in the 10 mg / kg compound 1 group was 2.0 ⁇ 1.0.
  • 7 guinea pigs were used in both the solvent administration group and the compound 1 administration group, and the number of cough reflexes was represented by the average value of the standard error of the soil.
  • the compound 1-administered group showed a significant inhibitory effect (0.0132) (FIG. 1).
  • the number of cough reflexes due to inhalation of citric acid in the group administered with 10 mg / kg of compound 2 was 4.3 ⁇ 1.0, and the number of cough reflexes in the vehicle administration group was 10.3 ⁇ 1.8.
  • 12 guinea pigs were used in both the solvent administration group and the compound 2 administration group.
  • the number of cough reflexes was expressed as the standard error of the mean.
  • Compound 2 administration group compared to the number of cough reflexes in the vehicle administration group Showed a significant inhibitory effect (0.0090) (Figure 2).
  • the number of cough reflexes in the group treated with the central antitussive codine phosphate 20 mg / kg was 1.8 ⁇ 0.5, and that in the vehicle group was 6.8 ⁇ 1.4.
  • compositions containing a compound of the present invention can contain the compound alone as the active ingredient, or as a mixture with any other active ingredient for treatment.
  • such pharmaceutical preparations are produced by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well-known in the technical field of formulation.
  • As the administration route it is desirable to use the most effective one for treatment, and it can be oral or parenteral such as intratracheal or intravenous.
  • Dosage forms include tablets, syrups, inhalants, and injections.
  • Liquid preparations suitable for oral administration include water, sugars such as sucrose, sorbitol, fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, sesame oil, olive oil and soybean oil. It can be produced using oils such as E. coli, preservatives such as P-hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as strobe leaf flavor and peppermint. Tablets, powders, granules, and the like include excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, disintegrants such as starch and sodium alginate, lubricants such as magnesium stearate, talc, and polyvinyl alcohol.
  • Formulations suitable for inhalation include dry powders, those dissolved in solvents that can be used for metered dose inhalers (MDI), those that can be used for spraying, and those for nebulizers. And the like dissolved in a solvent.
  • MDI metered dose inhalers
  • Formulations suitable for injection include sterile aqueous preparations containing the active compound, which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier or the like comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of saline and a glucose solution.
  • parenteral preparations one selected from the diluents, preservatives, flavors, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like exemplified for the oral preparations Alternatively, more auxiliary components can be added.
  • the dose and frequency of administration of the compound used in the present invention vary depending on the administration form, the age and weight of the patient, and the nature or severity of the condition to be treated. 150 mg is administered once to several times a day. In the case of parenteral administration such as inhalation or intravenous administration, 0.01 to lg, preferably 0.1 to 100 mg, per adult is administered once or several times a day. However, the dose and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • Compound 1 shows the effect of Compound 1 (10 mg / kg, orally) on cunic acid-induced cough in guinea pigs.
  • the vertical axis shows the number of cough reflexes induced in 15 minutes by inhalation of citrate.
  • P-0.05 (Student's t-test compared to the solvent administration group) Shows the effect of Compound 2 (10 mg / kg oral administration) on citrate-induced cough in guinea pigs.
  • the vertical axis shows the number of cough reflexes induced in 15 minutes by inhalation of citrate.
  • codin phosphate (20 mg / kg orally) on citrate-induced cough in guinea pigs is shown.
  • the vertical axis shows the number of cough reflexes induced in 15 minutes by inhalation of citrate.
  • a tablet having the following composition was prepared by a conventional method. 250 g of Compound 1, 1598.5 g of mannitol, 100 g of sodium starch glycolate, 10 g of light caffeic anhydride, 40 g of magnesium stearate and 1.5 g of yellow iron sesquioxide were mixed by a conventional method. Using this mixture, tableting was performed using a tableting machine (Purepress Correct-12, manufactured by Kikusui) having a punch with a diameter of 8 thighs to obtain tablets (each tablet containing 25 mg of the active ingredient). Formulation Compound 1 25 mg Mannitol 159.85 mg
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method. 250 g of Compound 2, 1598.5 g of mannitol, 100 g of sodium starch glycolate, 10 g of light caffeic anhydride, 40 g of magnesium stearate and 1.5 g of yellow iron sesquioxide are mixed by a conventional method. Using this mixture, tableting is performed with a tableting machine (Purepress Correct-12, manufactured by Kikusui) having a punch with a diameter of 8 thighs to obtain tablets (each tablet containing 25 mg of the active ingredient).
  • a tableting machine Purepress Correct-12, manufactured by Kikusui
  • a capsule having the following composition was prepared by a conventional method. 500 g of Compound 1, 300 g of lactose, 100 g of light caustic anhydride and 100 g of sodium lauryl sulfate were mixed by a conventional method. This mixture was filled into Hard Capsule No. 1 (capacity: 100 mg per capsule) using a capsule filling machine (Zanasi LZ-64) to obtain capsules (containing 50 mg of active ingredient per capsule).
  • a capsule filling machine Zanasi LZ-614
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. 1 g of Compound 1 is dissolved in 100 g of purified soybean oil, and 12 g of purified egg yolk lecithin and 25 g of glycerin for injection are added. This mixture is kneaded and emulsified in a conventional manner with distilled water for injection to 1000 mL. The resulting dispersion is aseptically filtered using a 0.2-m disposable membrane filter, and aseptically filled into glass vials in 2 mL increments. Injection (containing 2 mg of active ingredient per vial) Get.
  • an antitussive containing a tricyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

' 明 細 書
鎮 咳 剤
技 術 分 野
本発明は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する鎮咳剤に関する。
背 景 技 術
咳は粘液線毛輸送や喀痰の排出等、生体防御における気道クリァランスに対して重 要な役割を演じている。動物における咳の誘発には器械的刺激、 クェン酸、 カブサイ シン及びサブスタンス P刺激等が知られている [日本薬理学雑誌、 105卷、 41頁(1995 年) ] 。
各種呼吸器疾患における鎮咳剤としては、中枢性鎮咳薬のリン酸コディンが多く甩 いられている。しかしリン酸コディンには便秘、痰の粘り気の増加、食欲不振、悪心、 嘔吐、下痢、腹痛、散瞳、頭痛、不眠、不安、せん妄、振戦、呼吸促迫等の退薬症状、 呼吸抑制等、多くの副作用が知られている。また非麻薬性鎮咳薬として、 デキストロ メトルファン、 リン酸ペンプロペリン、 リン酸ジメモルフアン、 ヒベンズ酸チぺピジ ン、 塩酸エブラジノン等が用いられているが、 これらにも眠気、 不眠、 眩暈、 興奮、 食欲不振、 便秘、腹痛、 ロ渴、 発疹、 搔痒感等、 多くの副作用があることが知られて いる。さらに気管支ぜんそく、慢性気管支炎、肺気腫症、 びまん性汎細気管支炎等に おける鎮咳には、 気管支に直接作用して気管支平滑筋を弛緩させる、 テオフィリン、 塩酸プロ力テロール、塩酸クレンブテロール等の気管支拡張剤が用いられる。しかし テオフィリンでは痙攣、 意識障害、 急性脳症、 横紋筋融解症、 吐血、 頻呼吸、 高血糖 症等の副作用が知られており、塩酸プロ力テロール及び塩酸クレンプテロールでは重 篤な血清カリウム値の低下、 発疹、搔痒感等の過敏症、 振戦、 頭痛、 めまい等の精神 神経症状、 動悸、 頻脈、 ほてり等の循環器症状、 嘔吐、 ロ渴、 胃部不快感等の消化器 症状、 グル夕ミン酸ーォキサ口酢酸トランスアミナーゼ (GOT) 及びグルタミン酸一 ピルビン酸トランスアミナーゼ (GPT) の上昇等の肝機能障害等の副作用が知られて おり、 過度な使用を継続した場合、 不整脈や心停止の恐れがある [呼吸、 3卷ヽ 924 頁 (1984年) ]。そこで、 副作用が無く、 多くの疾患に用いることができる鎮咳剤が 求められている。 一方、本発明で用いられる化合物と同一の構造を有する化合物は、膀胱充満時に生 ずる排尿間隔の延長作用を有し、神経因性膀胱及び不安定膀胱等をはじめとする種々 の疾患または状態における頻尿、尿失禁、尿意切迫感及び残尿感等の治療または改善 に有用であることが知られている (W097/14672, 画/ 46587) 。
発 明 の 開 示
本発明の目的は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する鎮咳剤を提供することにある。
本発明は、 以下の (1) 〜 (27) に関する。
(1) 式 (I)
Figure imgf000004_0001
{式中、 R1は、水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
X1 - X2- X3は、 CR5-CR6-CR7=CR8 [式中、 R5、 Rs、 R7及び R8は、 同一または異なって水素原 子、置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒド口キシ、置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ(低級アルキル)置換アミノ、 ジ(低級アルキル)置換 ァミノ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィルァミノまたはハロゲンを表す] 、 N(0)ffl-CR6-CR7=CR8 (式中、 R R7及び R8はそれそれ前記と同義であり、 mは 0または 1を 表す) 、 = - N(0)B二 (式中、 R6s R8及び mはそれぞれ'前記と同義である) 、 CR5=CR6-CR7=N(0)a (式中、 R5、 R6、 R7及び mはそれそれ前記と同義である) 、 CR5=CR6-0 (式中、 R5及び R6はそれそれ前記と同義である) 、 CR5二 CR6- S (式中、 R5及び R6はそれ それ前記と同義である)、 0- CR7=CR8 (式中、 R7及び R8はそれそれ前記と同義である)、 S - CR7=CR8 (式中、 R7及び R8はそれそれ前記と同義である) または 0- CR7=N (式中、 R7 は前記と同義である) を表し、
Yは- C¾S -、 - C¾S0 -、 - C¾S02 -、 - C¾0-、 -CH=CH-、 -(C¾)p - (式中、 pは 0〜2の整数を 表す) 、 - SC¾-、 - S0C¾ -、 - S02CH2-または- 0C¾ -を表し、 R2は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ(置換もしくは非置換 の低級アルキル)置換アミノ、 ジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリール、置換もしく は非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールアミノまたは置換もし くは非置換の複素環基を表す }で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
(2) 式 ( la)
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1及び M2-X3はそれぞれ前記と同義であり、 Yaは- C¾S02-、 - SC¾-、 - S0C¾-、 - S02C¾ -または- 0C¾ -を表し、 Yaが- C¾S02-、 - SC¾-、 -S0CH2-または- S02C¾-であると きに、 R2aは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ(置換もしく は非置換の低級アルキル)置換ァミノ、 ジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換 ァミノ、置換もしくは非置換のァリ一ル、置換もしくは非置換のへテロアリール、置 換もしくは非置換のァラルキルアミノ、置換もしくは非置換のァリールアミノ、置換 もしくは非置換の脂璟式複素璟基、または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表 し、 Yaが - 0C¾-であるときに、 R2aは水素原子、 トリフルォロメチル、 置換もしくは非 置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ(置換 もしくは非置換の低級アルキル)置換ァミノ、 ジ(置換もしくは非置換の低級アルキ ル)置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロァリ —ル、置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールァミ ノ、置換もしくは非置換の脂環式複素璟基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基ま たは式 ( I I)
Figure imgf000006_0001
(式中、 nは 0または 1であり、 ^及び R4は、 同一または異なって水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置 換のァリール、 または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R3及び R4が隣接す る炭素原子と一緒になつて環状アルキルを形成してもよく、 Qはヒドロキシ、 置換も しくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノまたはハロゲンを表す)を表す]である三環 式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
(3) Yaが- C¾S02-、. -SC¾-、 - S0C¾-または- S02C¾ -である前記 (2) 記載の鎮晐剤。
(4) Yaが- 0C¾-である前記 (2) 記載の鎮咳剤。
(5) R1が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである前 記 (2) 〜 (4) のいずれかに記載の鎮咳剤。
(6) R1が水素原子である前記 (2) 〜 (4) のいずれかに記載の鎮咳剤。
(7) Yaが- C¾S02-、 - S02C¾ -または- 0C¾-である前記 (2)、 (5) 及び (6) のいずれ かに記載の鎮咳剤。
(8) Yaが- C¾S02-または- S02C¾-である前記 (2)、 (5)及び (6) のいずれかに記載 の鎮咳剤。
, (9) Yaが- C¾S02-である前記 (2)、 (5) 及び (6) のいずれかに記載の鎮咳剤。
(10) X1- X2-X3が S- = (式中、 R7及び R8はそれそれ前記と同義である) である前 記 (2) 〜 (9) のいずれかに記載の鎮咳剤。
(11) X2- X3が CR5=CR6- CR7=CR8 (式中、 R5、 R6、 R7及び R8はそれぞれ前記と同義であ る) である前記 (2) 〜 (9) のいずれかに記載の鎮咳剤。
(12) R2aが式 (II)
Figure imgf000006_0002
(式中、 n、 R3 S R4及ぴ Qはそれそれ前記と同義である ) である前記 (2) 〜 (11) の いずれかに記載の鎮咳剤。 (13) nが 0である前記 (12) 記載の鎮咳剤。
(14) R3がメチルであり、 E4がトリフルォロメチルであり、 Qがヒドロキシである前 記 (13) 記載の鎮咳剤。 '
(15) R1が水素原子であり、 Yaが- C¾S02 -であり、 -Χ2- X3が S- CR7二 CR8 (式中、 R7及び はそれそれ前記と同義である) であり、 R2が式 (I I I)
Figure imgf000007_0001
である前記 (2) 記載の鎮咳剤 c
(16) 式 ( lb)
Figure imgf000007_0002
[式中、 R1及び - はそれそれ前記と同義であり、 Ybは- C¾0 -、 - C¾S -、 - C¾S0-、 - CH=CH -または - (C¾)p- (式中、 pは前記と同義である) を表し、 R2bは式 (I II)
Figure imgf000007_0003
を表す]で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する鎮咳剤。
(17) X1- X2- X3が CR5=CR6-CR7=CR8 (式中、 B_5、 R6、 R7及び R8はそれそれ前記と同義であ る) または CR ^-CR7二 N (式中、 R5、 B6及び R7はそれそれ前記と同義である) である 前記 (16) 記載の鎮咳剤。
( 18) X1 - X2- X3が CR CR6 - 0 (式中、 R5及び E6はそれぞれ前記と同義である) または CR5=CR6-S (式中、 R5及び R6はそれぞれ前記と同義である) である前記 (16) 記載の鎮 咳剤。
( 19) X1- X2- X3が 0- CB7二 CR8 (式中、 及び R8はそれそれ前記と同義である) または S - CR CR8 (式中、 R7及び R8はそれそれ前記と同義である) である前記 (16)記載の鎮 咳剤。
(20) Ybが- C¾0-である前記 (16) 〜 (19) のいずれかに記載の鎮咳剤。
(21) Ybが- (CH2)P - (式中、 pは前記と同義である) である前記 (16) 〜 (19) のいず れかに記載の鎮咳剤。
(22) pが 0である前記 (21) 記載の鎮晐剤。
(23) pが 2である前記 (21) 記載の鎮咳剤。
(24) Ybが- CH二 CH-である前記 (16) 〜 (19) のいずれかに記載の鎮晐剤。
(25) Ybが- C¾S -または- C¾S0-である前記 (16)〜 (19)のいずれかに記載の鎮咳剤。
(26) 前記 (1) 〜 (25) のいずれかに記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含む、 鎮咳方法。 .
(27) 鎮咳剤の製造のための、 前記 (1) 〜 (25) のいずれかに記載の三環式化合物 またはその薬理学的に許容される塩の使用。 '
以下、 式(I)で表される化合物を、 化合物 (I) という。他の式番号で表される化 合物についても同様である。
式 (I) の各基の定義において、 低級アルキルとしては、 例えば直鎖または分岐し ている炭素数 1〜8のアルキル、 より具体的にはメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 プチル、 イソブチル、 sec -プチル、 tert -プチル、 ペンチル、 へキシル、 1, 2,2- トリメチルプロピル、 ヘプチル、 ォクチル等が挙げられる。
ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ(低級アルキル)置換アミノ及びジ(低級アルキル)置換アミノ における低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義である。
低級アル力ノィルァミノにおける低級アル力ノィルとしては、 例えば炭素数 1〜6 のアルカノィル、 より具体的にはホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ブ夕ノィル、 ペンタノィル、 2,2-ジメチルプロパノィル、 へキサノィル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数 2〜6のァルケニル、 より具体的にはビニル、ァリル、 1 -プロぺニル、メ夕クリル、 1 -ブテニル、クロチル、 ペンテニル、 へキセニル等が挙げられる。
ァリール及びァリールァミノのァリール部分としては例えばフェニル、ナフチル等 が包含され、ヘテロァリ一ルとしては例えばピリジル、フリル、チェニル、キノリル、 ィミダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 チァゾリル等が挙げられる。
ァラルキルァミノのァラルキル部分としては、 '例えば炭素数 7〜 12のァラルキル、 より具体的にはベンジル、 フヱネチル、 ナフチルメチル等が挙げられる。
複素環基としては、例えば脂環式複素環基、含窒素複素環基等が挙げられる。脂環 式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、 テトラヒドロチェニル、 クロマ二 ル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば 1〜2の窒素原子をその環内に含む複素 環であり、 さらに酸素、硫黄等のへテロ原子を含んでいてもよく、例えばピロリジニ ル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピぺリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、 ォキサゾリル等が挙げられる。
置換低級アルキル、 置換低級アルコキシ、 モノ(置換低級アルキル)置換アミノ、 ジ (置換低級アルキル)置換ァミノ、置換低級アル力ノィルアミノ及び置換低級アルケニ ルにおける置換基としては、 同一または異なって、 置換数 1〜置換可能な数の(好ま しくは 1〜6の、 より好ましくは 1〜4の) 、 例えばヒドロキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァ ミ人モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、環状アルキル、 置換環状アルキル [該置換環状アルキルにおける置換基としては同一または異なって 例えば置換数 1〜3のヒドロキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 モノ(低級アルキル) 置換アミノ、 ジ (低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる]、 ァリ ール、 置換ァリール(該置換ァリールにおける置換基は、後記の置換ァリールにおけ る置換基と同義である)、 ァラルキル、 置換ァラルキル(該置換ァラルキルにおける 置換基は、 後記の置換ァラルキルにおける置換基と同義である) 、 低級アルコキシ、 置換低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換基としては同一または異な つて例えば置換数 1~3のヒドロキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 モノ(低級アルキ ル)置換アミノ、 ジ (低級アルキル)置換アミノ、 低級アルコキシ等が挙げられる] 等 が挙げられる。 また、 上記において置換低級アルキル上の同一炭素原子上の 2つの低 級アルキルが該炭素原子と一緒になつて脂肪族璟を形成してもよい。さらに置換低級 アルキルが置換メチルまたは置換ェチルである場合は、その置換基は同一または異な つて、例えば置換数 1〜3の、低級アルキルまたは置換低級アルキル [該置換低級アル キルにおける置換基としては、 同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、 ヒドロキ シ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 モノ(低級アルキル)置換アミノ、 ジ(低級アルキル) 置換アミノ、 低級アルコキシ等が挙げられる] であってもよい。
置換低級アル'キル、 置換低級アルコキシ、 モノ(置換低級アルキル)置換アミノ、 ジ (置換低級アルキル)置換アミノ、置換低級アルカノィルアミノ及ぴ置換低級アルケニ ルにおける置換基の定義において、 ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキル、 モ ノ (低級アルキル)置換アミノ、 ジ(低級アルキル)置換アミノ、低級アルコキシにおけ る低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ァリールは前記と同義であ る。環状アルキル及び脂肪族環の璟状アルキル部分としては、例えば炭素数 3〜8の環 状アルキル、 より具体的にはシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シク 口へキシル、シク口へプチル、シクロォクチル等が挙げられる。ァラルキルとしては、 例えば炭素数 7〜; 12のァラルキル、 より具体的にはベンジル、 フヱネチル、 ナフチル メチル等が挙げられる。
置換ァリール、置換へテロアリール、置換ァラルキルァミノ及び置換ァリールアミ ノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ハロゲン等が挙げられる。
置換ァリール、置換へテロアリール、置換ァラルキルァミノ及び置換ァリールアミ ノにおける置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれそれ前記と同義で ある。
置換複素璟基における置換基としては、 同一または異なって、 例えば置換数 1〜3 の低級アルキル、 ヒドロキシ、 ハロゲン等が挙げられる。
置換複素璟基における置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれそれ 前記と同義である。
式 (la)及び式 (lb) の各基の定義において、 低級アルキルとしては、 例えば直鎖 または分岐している炭素数 1〜6のアルキル、 より具体的にはメチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 sec -プチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へ キシル、 1, 2,2-トリメチルプロピル等が挙げられる。
ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ (低級アルキル)置換ァミノ及びジ(低級アルキル)置換ァミノ における低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義である。 低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数 2〜6のァルケニル、 より具体的にはビニル、ァリル、卜プロぺニル、メ夕クリル、 1-ブテニル、クロチル、 ペンテニル、 へキセニル等が挙げられる。
ァリール及びァリールァミノのァリール部分としては例えばフェニル、ナフチル等 が包含され、ヘテロァリールとしては例えばピリジル、フリル、チェニル、キノリル、 ィミダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 チァゾリル等が挙げられる。
ァラルキル及びァラルキルァミノのァラルキル部分としては、 例えば炭素数 7〜 12 のァラルキル、 より具体的にはベンジル、 フエネチル、 ナフチルメチル等が挙げられ る。
脂璟式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、 テトラヒドロチェニル、 ク ロマニル等が挙げられる。含窒素複素璟基は、例えば 1〜2の窒素原子をその環内に含 む複素璟であり、 さらに酸素、硫黄等のへテロ原子を含んでいてもよく、且つその環 内の窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環を表し、例えばピロリジ ニル、 ピペコリニル、 ピペラジニル、 ピペリジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニ ル、 ォキサゾリル等が挙げられる。
環状アルキルとしては、例えば炭素数 3〜8の環状アルキル、 より具体的にはシクロ プロピル、 シクロプチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シク 口才クチル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、 モノ(置換低級アルキル)置換アミノ、 ジ (置換低級アルキル)置換アミノ、置換低級アルケニル、及び置換環状アルキルにおけ る置換基としては、 同一または異なって、 例えば置換数;!〜 3の、 ヒドロキシ、 ハロゲ ン、ニト口、ァミノ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、 低級アルコキシ等が挙げられる。また置換低級アルキルが、置換メチルまたは置換ェ チルである場合は、 その置換基は同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、低級ァ ルキル、 置換低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、 同一また は異なって、例えば置換数 1〜3の、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 モノ(低 級アルキル)置換アミノ、 ジ(低級アルキル)置換ァミノ、 低級アルコキシ等が挙げら れる]、 環状アルキル、 置換環状アルキル [該置換環状アルキルにおける置換基とし ては、 同一または異なって、 例えば置換数 1〜3の、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 モノ(低級アルキル).置換アミノ、 ジ (低級アルキル)置換アミノ、低級アルコ キシ等が挙げられる]、 ァリール、 置換ァリール [該置換ァリールにおける置換基と しては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、 ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、 ァミノ、 モノ(低級アルキル)置換アミノ、 ジ(低級アルキル)置換ァミノ、低級アルコ キシ等が挙げられる]、 ァラルキル、 置換ァラルキル [該置換ァラルキルにおける置 換基としては、 同一または異なって、 例えば置換数 1〜3の、 ヒドロキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 モノ(低級アルキル)置換アミノ、 ジ(低級アルキル)置換アミノ、 低 級アルコキシ等が挙げられる]、置換低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおけ る置換基としては、 同一または異なって、 例えば置換数 1〜3の、 ヒドロキシ、 ハロゲ ン、ニトロ、ァミノ、モノ(低級アルキル)置換アミノ、ジ(低級アルキル)置換アミノ、 低級アルコキシ等が挙げられる]であってもよい。さらに置換メチルまたは置換ェチ ルの同一炭素原子上の 2つの低級アルキルが該炭素原子と一緒になつて脂肪族環を形 成してもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、 モノ(置換低級アルキル)置換アミノ、 ジ (置換低級アルキル)置換アミノ、置換低級アルケニル、及び置換環状アルキルにおけ る置換基の定義において、ハロゲン、環状アルキル及び脂肪族環の環状アルキル部分、 ァリ一ル、ならびにァラルキルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルキル、モノ(低 級アルキル)置換アミノ、 ジ(低級アルキル)置換アミノ、 及び低級アルコキシにおけ る低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義である。
置換ァリ一ル、 置換へテロアリール、 置換ァラルキル、 置換ァラルキルァミノ及び 置換ァリールァミノにおける置換基としては、 同一または異なって、 例えば置換数 1 〜3の低級アルキル、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ハロゲン等が挙げられる。
置換ァリール、 置換へテロアリール、 置換ァラルキル、 置換ァラルキルァミノ及び 置換ァリ一ルァミノにおける置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれ それ前記と同義である。
置換脂璟式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または 異なって、例えば置換数 1〜3の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられる。 置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基の定義において、低級 アルキル、 ハロゲンはそれそれ前記と同義である。 ' 化合物 ( I)、化合物 ( la)及び化合物 ( lb)の薬理学的に許容される塩としては、 薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、 ヨウ化水 素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 ギ酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 マ レイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩、 グリオ キシル酸塩、 ァスパラギン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼ ンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明で用いられる化合物は、前記刊行物に開示された方法、 またはそれらに準じ て製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、 洗浄、乾燥、 濃縮、再結晶、各種ク口マトグラフィ一等に付して単離 ·精製すること ができる。
本発明で用いられる化合物の塩を取得したいとき、当該化合物が塩の形で得られる 場合には、 そのまま精製すればよく、 また、遊離塩基の形で得られる場合には、 当該 遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、 酸を加え塩を形成させれば良い。
なお、 本発明で用いられる化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、 全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物も、本発明の鎮咳剤の有効成分として用 いることができる。また、上記の全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物は、本 発明のくしゃみ抑制剤の有効成分としても用いることができる。
さらに、本発明で用いられる化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水、 ま たは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の鎮咳 剤の有効成分として用いることができる。また、上記の付加物は、本発明のくしゃみ 抑制剤の有効成分としても用いることができる。
鎮咳活性は、クェン酸やカブサイシン等の物質の吸入によって誘発される咳を抑制 することで評価できる。また、クェン酸やカブサイシン等の気管内への直接注入によ り誘発された咳を抑制することで評価できる [日本薬理学雑誌、 120巻、 237頁 (2002 年) ] o物理的な刺激、例えば喉頭や気管を接触刺激することによる咳を抑制するこ とでも評価できる [ョ一口ビアン ·ジャーナル ·ォブ ·ファ一マコロジー (Eur. J. Pharmacol . )、 329卷ヽ 93頁 (1997年) ] 。
次に、 代表的な化合物 ( I) の薬理作用について試験例により具体的に説明する。 試験化合物としては、 (S)-( + )- 3, 3, 3-トリフルォロ- 2-ヒ ドロキシ- 2-メチル - lM5, 5, 10-トリオキソ _4, 10-ジヒドロチェノ [3, 2- ベンゾチェピン- 9-ィル)プ 口パンアミ ド [( -( + )- 3,3, 3- trifluoro-2- hydroxy- 2- methyl- Λ 5,5,10- trioxo- 4, 10-dihydrothieno [ 3 , 2- c」 [ 1 ]benzothi epin - 9- y 1 )propanamide] 及び 2 -ヒドロキシ -2-メチル - -( 5 , 5310-トリオキソ -4310-ジヒドロチェノ [ 3, 2- c] [ 1 ]ペンゾチェピン -9-ィル)プロパンアミ ド [2-hydroxy-2-iuethyl-^(5, 5510-trioxo-4, 10- dihydro- t ieno [ 3 , 2- c] [ 1 ]benzothiep in-9-y 1 )propanamide]を用いた。以下、上記の 2化合物 を本明細書において、 それそれ化合物 1及び 2という。なお、化合物 1及び 2は、 それそ' れ W098/46587中の化合物 (1-25) 及ぴ (3-12) と同一である。
試験例 1 :モルモットのクェン酸誘発咳嗽モデルによる評価
試験にはモルモット (ハ一トレー系、 雄性、 6週齢、 日本エスエルシ一社) を使用 した。クェン酸による咳反射の誘発は細江らの方法 [薬理と臨床、 5卷、 2147頁 (1995 年) ]に準じて実施した。すなわち、 モルモヅトをモルモッ卜用ダブル'チャンバ一. プレチスモグラフ'ボックス (double chamber plethysmograph box, ノ、 'クスコ エレ クトロニクス社製)内に固定し、 およそ 1.6 L/分で換気した。 0.5 mol/Lクェン酸 [和 光純薬工業(株)製]を含む生理食塩水を超音波式ネブライザ一 NE-U12 (オムロン社 製) を用いて頭部側ボックスの上部から 2分間噴霧し、 側面より排出させた。 咳反射 は、発生する咳嗽音及び呼吸波形から測定した。クェン酸の吸入開始から 15分間に発 生した咳の回数を測定した。化合物 1、化合物 2及びリン酸コディン [塩野義製薬(株) 製]は、 0.5w/v%メチルセルロース 400cP [和光純薬工業(株)製] に懸濁し、 クェ ン酸の吸入開始の 1時間前に経口投与した。なお化合物 1、化合物 2は 0.5w/v%メチル セルロース 400cP 1 mLに 2 mg懸濁させ、 リン酸コディンは 0.5w/v%メチルセル口一 ス 400cP 1 mLに 4 mg懸濁させ、 体重 1 kg当たり 5 mLを投与した。 溶媒投与群のクェン ' 酸吸入による咳反射回数は 7.9±1.8回、 化合物 1の 10 mg/kg投与群は 2.0±1.0回であ つた。なお試験には溶媒投与群及び化合物 1投与群ともにモルモット 7匹を使用し、咳 反射回数は平均値土標準誤差で表した。溶媒投与群の咳反射回数と比較して化合物 1 投与群で有意な抑制作用 ( 0.0132) を示した (図 1) 。化合物 2の 10 mg/kg投与群は 4.3± 1.0回、 溶媒投与群のクェン酸吸入による咳反射回数は 10.3± 1.8回であった。 試験には溶媒投与群及び化合物 2投与群ともにモルモット 12匹を使用した。 咳反射回 数は平均値士標準誤差で表した。 溶媒投与群の咳反射回数と比較して化合物 2投与群 で有意な抑制作用 ( 0.0090) を示した (図 2) 。 中枢性鎮咳薬のリン酸コディン 20 mg/kg投与群の咳反射回数は 1.8±0.5回、 溶媒投与群は 6.8±1.4回であった。 試験に は溶媒投与群及びリン酸コディン投与群ともにモルモット 6匹を使用した。 咳反射回 数は平均値士標準誤差で表した。リン酸コディン投与群は溶媒投与群と比較して有意 な咳反射回数抑制 (^=0.0123) が見られた (図 3) 。
本発明の化合物を含有する医薬製剤は、活性成分として該化合物単独で、あるいは 任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、そ れら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一 緒に混合し、製剤の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。 ■ 投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口ま たは、 例えば気管内、 静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、 錠剤、 シロップ剤、 吸入剤、 注射剤等がある。
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、 ソルビッ ト、果糖等の糖類、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコ一ル等のグリコール 類、 ごま油、 オリ一ブ油、大豆油等の油類、 P-ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防 腐剤、ストロべリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバ一類等を使用して製造で きる。 また、錠剤、 散剤及び顆粒剤等は、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 マンニット等の賦 形剤、澱粉、 アルギン酸ソ一ダ等の崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等の 滑沢剤、 ポリビニールアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ゼラチン等の結 合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。 吸入剤に適当な製剤は、 ドライパゥダー、量噴霧式吸入剤(metered dose inhaler; MDI) に用いることができる溶媒に溶解したもの、 スプレーに用いる とができる溶 媒に溶解したもの、 ネブラィザ一に用 、る溶媒に溶解したもの等を調製する。
注射剤に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅 菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、 ブドウ糖溶液または塩水とプ ドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、 これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、 防腐剤、 フレーバー 類、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤等から選択される 1種も しくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。 本発明で用いられる化合物の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常経口の場合、成人一人当 り 0.01 mg〜l g、 好ましくは 1〜; 150 mgを一日一回ないし数回投与する。 吸入や静脈 内投与等の非経口投与の場合、 成人一人当り 0.01〜l g、 好ましくは 0.1〜100 mgを一 日一回ないし数回投与する。 しかしながら、 これら投与量及び投与回数に関しては、 前述の種々の条件により変動する。
図面の簡単な説明
第 1図
モルモヅトのクェン酸誘発咳嗽に対する化合物 1 (10 mg/kg経口投与)の作用を示す。 縦軸はクェン酸吸入により 15分間に誘発する咳反射回数を示す。
*: Pく 0.05 (溶媒投与群対比の Student t-検定) モルモットのクェン酸誘発咳嗽に対する化合物 2 (10 mg/kg経口投与)の作用を示す。 縦軸はクェン酸吸入により 15分間に誘発する咳反射回数を示す。
* *: Pく 0.01 (溶媒投与群対比の Student t-検定)
第 3図 ·
モルモットのクェン酸誘発咳嗽に対するリン酸コディン (20mg/kg経口投与)の作用 を示す。 縦軸はクェン酸吸入により 15分間に誘発する咳反射回数を示す。
* *: Pく 0.05 (溶媒投与群対比の Aspin-Welch検定)
発明を実施するための最良の形態 '
以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら 実施例により限定されることはない。
実施例 1:錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製した。 化合物 1の 250 g、 マンニトール 1598.5 g、 でん粉グリコール酸ナトリウム 100 g、 軽質無水ケィ酸 10 g、 ステアリン 酸マグネシウム 40 g及び黄色三二酸化鉄 1.5 gを常法により混合した。 この混合物を 用い、 径 8腿の杵を有する打錠機 (菊水社製 Purepress Correct-12型) で打錠を行つ て、 錠剤 (1錠あたり活性成分 25 mgを含有する) を得た。 処方 化合物 1 25 mg マンニトール 159.85 mg
でん粉グリコ一ル酸ナトリウム 10 mg
軽質無水ケィ酸 1 mg
ステアリン酸マグネシゥム 4 mg
黄色三二酸化鉄 0. 15 mg
200 mg
実施例 2:錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。 化合物 2の 250 g、 マンニトール 1598.5 g、 でん粉グリコール酸ナトリウム 100 g、 軽質無水ケィ酸 10 g、 ステアリン 酸マグネシウム 40 g及び黄色三二酸化鉄 1.5 gを常法により混合する。 この混合物を 用い、 径 8腿の杵を有する打錠機 (菊水社製 Purepress Correct-12型) で打錠を行つ て、 錠剤 (1錠あたり活性成分 25 mgを含有する) を得る。
処方 化合物 2 25 mg
マンニトール 159.85 mg
でん粉グリコ一ル酸ナトリウム 10 mg
軽質無水ケィ酸 1 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
黄色三二酸化鉄 0.15 m
200 mg
実施例 3 :カプセル剤
常法により、 次の組成からなるカプセル剤を調製した。化合物 1の 500 g、 ラクト一 ス 300 g、 軽質無水ケィ酸 100 g及びラウリル硫酸ナトリゥム 100 gを常法により混合 した。 この混合物をカプセル充填機 (Zanasi社製、 LZ- 64型) により、 ハードカプセ ル 1号 ( 1カプセルあたり 100 mg容量) に充填し、 カプセル剤 (1カプセルあたり活性 成分 50 mgを含有する) を得た。 処方 化合物 1 50 mg , ラクトース 30 mg
軽質無水ケィ酸 10 mg
ラウリル硫酸ナトリウム 10 mg
100 mg
実施例 4:注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 1の 1 gを精製ダイズ油 100 gに溶解させ、 精製卵黄レシチン 12 g及び注射用グリセリン 25 gを加える。 この混合 物を常法により注射用蒸留水で 1000 mLとして練合 ·乳化する。得られた分散液を 0.2 mのデイスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、 ガラスバイァ ルに 2 mLずつ無菌的に充填して、 注射剤 (1バイアル'あたり活性成分 2 mgを含有する) を得る。
処方 化合物 1 2 mg
精製ダイズ油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72 mL
2.00 mL
産業上の利用可能性 '
本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有する鎮咳剤が提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 (I)
Figure imgf000019_0001
{式中、 R1は、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、 '
XLX2- X3は、 CR CR6- CR7二 CR8 [式中、 R5、 R6、 及び R8は、同一または異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコ キシ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ(低級アルキル)置換アミノ、 ジ(低級アルキル)置換アミ ノ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィルァミノまたはハロゲンを表す]、 N(0)ffl 二 CR6-CR7二 CR8 (式中、 R6、 R7及び R8はそれそれ前記と同義であり、 mは 0または 1を表す)、 CR5=CR6-N(0)a=CR8 (式中、 R5、 R6、 R8及び mはそれそれ前記と同義である) 、 CR5=CR6-CR7=N(0)m (式中、 R5、 R6、 R7及び mはそれそれ前記と同義である) 、 CR5=CR6 - 0 (式中、 R5及び はそれそれ前記と同義である) 、 CR5=CR6-S (式中、 及び R6はそれ それ前記と同義である)、 0-CR CR8 (式中、 R7及び R8はそれぞれ前記と同義である)、 S-C 7=GR8 (式中、 R7及び R8はそれそれ前記と同義である) または 0- CR7=N (式中、 R7 は前記と同義である) を表し、
Yは- C¾S -、 -C¾S0-ヽ - CH2S02-ヽ -C¾0 -、 - CH=CH -、 -(C¾)p- (式中、 pは 0〜2の整数を 表す) 、 - SC¾ -、 -S0C¾ -、 - S02CH2-または- 0C¾-を表し、
R2は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル ケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ(置換もしくは非置換 の低級アルキル)置換アミノ、 ジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリ一ル、置換もしく は非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリ—ルァミノまたは置換もし くは非置換の複素環基を表す }で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する鎮晐剤。
2. 式 ( la)
Figure imgf000020_0001
[式中、 R1及び X1- x2-x: それそれ前記と同義であり、 Yaは- c¾so2 -、 -sc¾-、 - soc¾-、
-S02CH2-または- 0CH2-を表し、 Yaが- C¾S02-、 - SCH2-、 -S0C¾-または- S02C¾ -であると きに、 R2aは水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ(置換もしく は非置換の低級アルキル)置換ァミノ、 ジ(置換もしくは非置換の低級アルキル)置換 ァミノ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のへテロアリ一ル、置 換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールァミノ、置換 もしくは非置換の脂環式複素璩基、または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表 し、 Yaが - 0C¾ -であるときに、 I ^は水素原子、 トリフルォロメチル、 置換もしくは非 置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノ、 モノ(置換 もしくは非置換の低級アルキル)置換アミノ、 ジ(置換もしくは非置換の低級アルキ ル)置換アミノ、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロァリ ール、置換もしくは非置換のァラルキルァミノ、置換もしくは非置換のァリールァミ ノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基ま たは式 (I I)
Figure imgf000020_0002
(式中、 nは 0または 1であり、 R3及び R4は、 同一または異なって水素原子、 置換もし くは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置 換のァリ—ル、 または置換もしくは非置換のァラルキルを表すか、 R3及び R4が隣接す る炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、 Qはヒドロキシ、 置換も しくは非置換の低級アルコキシ、 ァミノまたはハロゲンを表す)を表す]である三環 式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮咳剤。
3. Yaが- C¾S02-、 - SC¾ -、 -S0C¾ -または- S02C¾ -である請求の範囲 2記載の鎮咳剤。
4. Yaが- 0CH2-である請求の範囲 2記載の鎮咳剤。
5. R1が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである請求 の範囲 2〜4のいずれかに記載の鎮咳剤。
6. R1が水素原子である請求の範囲 2〜4のいずれかに記載の鎮咳剤。
7. Yaが- C¾S02-、 - S02CHrまたは- 0CH2-である請求の範囲 2、 5及び 6のいずれかに記載 の鎮咳剤。
8. Yaが- C¾S02-または- S02C¾ -である請求の範囲 2、 5及ぴ 6のいずれかに記載の鎮咳剤。
9. Yaが- C¾S02 -である請求の範囲 2、 5及び 6のいずれかに記載の鎮咳剤。
10. XLX2- X3が S- CR7二 CR8 (式中、 R7及び R8はそれそれ前記と同義である) である請求 の範囲 2〜9のいずれかに記載の鎮咳剤。
11. Ϊ-Χ2- X3が CR5=CR6-CR7=CR8 (式中、 R5、 R6、 R7及び はそれそれ前記と同義である) である請求の範囲 2〜9のいずれかに記載の鎮咳剤。
12. R^¾s式 (II)
Figure imgf000021_0001
(式中、 n、 R3、 及び Qはそれそれ前記と同義である) である請求の範囲 2〜; L1のい ずれかに記載の鎮咳剤。 . '
13. nが 0である請求の範囲 12記載の鎮咳剤。
14. がメチルであり、 R4がトリフルォロメチルであり、 Qがヒドロキシである請求 の範囲 13記載の鎮咳剤。
15. R1が水素原子であり、 Yaが- C¾S02-であり、 X1- X2-X3が S- CR7=CR8 (式中、 R7及ぴ R8 はそれそれ前記と同義である) であり、 R2aが式 (II I)
Figure imgf000021_0002
である請求の範囲 2記載の鎮咳剤。
16. 式 ( lb)
Figure imgf000022_0001
[式中、 R1及び X1- X2- X3はそれそれ前記と同義であり、 Ybは - C¾0-、 -C¾S -、 - C¾S0 -、 - CH二 CH-または- (C¾)p- (式中、 pは前記と同義である) を表し、 R21)は式 ( I I I )
Figure imgf000022_0002
を表す]で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する鎮咳剤。
17. Xし X2- X3が CR5=CR6- CR7=CR8 (式中、 R5、 R R7及び R8はそれそれ前記と同義である) または CR5二 CRS- CR7=N (式中、 R5、 R6及び R7はそれそれ前記と同義である) である請求 の範囲 16記載の鎮咳剤。
18. Xi-X2- X3が CR5=CR6- 0(式中、 R5及び R6はそれそれ前記と同義である)または CR5=CR6-S (式中、 R5及び R6はそれそれ前記と同義である) である請求の範囲 16記載の鎮咳剤。
19. X1- X2- X3が 0- CR7=CR8 (式中、 B7及び R8はそれそれ前記と同義である)または S-CR CR8 (式中、 R7及び はそれそれ前記と同義である) である請求の範囲 16記載の鎮咳剤。
20. Ybが- C¾0-である請求の範囲 16〜19のいずれかに記載の鎮咳剤。
21. Ybが- (C¾)p - (式中、 pは前記と同義である)である請求の範囲 16〜19のいずれか に記載の鎮咳剤。
22. pが 0である請求の範囲 21記載の鎮咳剤。
23. pが 2である請求の範囲 21記載の鎮咳剤。
24. Ybが- CH二 CH-である請求の範囲 16〜19のいずれかに記載の鎮咳剤。
25. Ybが- C¾S-または- C¾S0-である請求の範囲 16〜19のいずれかに記載の鎮咳剤。
26. 請求の範囲 1〜25のいずれかに記載の三璟式化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩の有効量を投与する工程を含む、 鎮咳方法。
27. 鎮咳剤の製造のための、 請求の範囲 1〜25のいずれかに記載の三璟式化合物また はその薬理学的に許容される塩の使用。
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