WO2004073595A2 - Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation - Google Patents

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Florence Bordon-Pallier
Jean-Luc Haesslein
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Aventis Pharma S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to new purine derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their application as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the new use of such purine derivatives.
  • the subject of the invention is therefore new derivatives of purine.
  • the products of the present invention have inhibitory properties of protein kinases.
  • ⁇ cdk cyclin-dependent protein kinases
  • GSK GSK
  • GSKSBeta CIV1
  • SARC SRC kinase
  • Abl kinase Abl kinase
  • CAM kinase II casein kinase II
  • EGF- tyrosine kinase EGF- tyrosine kinase
  • IRK kinase Map kinase (ERK 42)
  • MEK1 kinase PKA
  • Protein kinase p5611ck Zap70, AKT; FAK, JNK3, PLK1.
  • Protein kinases are a family of enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxy groups of specific protein residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can greatly modify the function of proteins; thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including in particular metabolism, cell proliferation, cell differentiation, cell migration or cell survival. Among the various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved, certain processes represent attractive targets for treating cancerous diseases as well as other diseases. Thus, one of the objects of the present invention is to provide compositions having anti-cancer activity, by acting in particular with respect to kinases. Among the kinases for which a modulation of the activity is sought, there may be mentioned in particular FAK
  • FAK is a cytoplasmic tyrosine kinase which plays an important role in transducing the signal transmitted by integrins, a family of heterodimeric cell adhesion receptors.
  • FAK and integrins are collocated in perimembrane structures called adhesion plates. It has been shown in numerous cell types that the activation of FAK as well as its phosphorylation on tyrosine residues and in particular its autophosphorylation on tyrosine 397 are dependent on the binding of integrins to their extracellular ligands and therefore induced during cell adhesion [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267 (33): 23439-442. (1992)].
  • Phosphatidylinositol-3-OH kinase also binds to FAK on tyrosine 397 and this interaction could be necessary for the activation of PI3-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152. 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73: 533-544. 1999].
  • the FAK / Src complex phosphorylates different substrates such as paxillin and pl30CAS in fibroblasts [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613. 1996].
  • FAK inhibitors may be useful in the treatment of cancer.
  • overexpression of pl25FAK leads to an acceleration of the Gl to S transition, suggesting that pl25FAK promotes cell proliferation [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143: 1997-2008. 1998].
  • FAK has also been shown to promote cell migration in vitro.
  • fibroblasts deficient for the expression of FAK have a rounded morphology, deficiencies in cell migration in response to chemotactic signals and these defects are eliminated by a reexpression of FAK [DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112: 2677-91, 1999].
  • Overexpression of the C-terminal domain of FAK (FRNK) blocks the stretching of adherent cells and reduces cell migration in vitro [Richardson A. and Parsons JT Nature. 380: 538-540, 1996].
  • the overexpression of FAK in CHO, COS cells or in human astrocytoma cells promotes cell migration.
  • these Cdk are essential regulators of the cell division cycle
  • the cdk are proteins made up of at least two subunits, a catalytic subunit (of which cdc2 is the prototype) and a regulatory subunit (cyclin).
  • a catalytic subunit of which cdc2 is the prototype
  • cyclin regulatory subunit
  • Cdk activating protein kinases are in particular those of pathogenic fungi which cause infectious diseases in the human body.
  • Candida albicans in the context of the present invention, mention may be made of Candida albicans, but for example and just as well: Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida pseudotropicalis, Candida quillermondii, Candida glabrata, Candida lusianiae or Candida rugosa or fungi of the Saccharomyces cerevisiae type, of the Aspergillus or Cryptococcus type and in particular, for example, Aspergillus fumigatus, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides of the brazilians or Sporothrix schencki or sporothrix schencki eumycetes in particular the sub-classes of basidiomycetes, ascomycetes, mehiascomycetales
  • yeast and plectascales, gymnascales (skin and hair fungus) or of the hyphomycete class, in particular the conidiosporal and thallosporal subclasses among which the following species: mucor, rhizopus, coccidioides, paracoccidioides
  • Candida albicans there may be mentioned very particularly Candida albicans.
  • Cdk activators of Cdk of fungi have been identified in Saccharomyces cerevisiae and Schizosaccharomycès pombe.
  • Cdk activation requires both the binding of a cyclin molecule and the phosphorylation of Cdk on a conserved threonine residue located in a region called 'T-loop'. This phosphorylation has been shown to be carried out by a kinase called * Cdk 'or ⁇ CAK' activating kinase.
  • * Cdk 'or ⁇ CAK' activating kinase As additional information on these CAK ', we can cite the contents of the documents referenced as follows:
  • CAK activity as defined above, essential for survival and cell division, has been found and identified in pathogenic fungi such as in particular Candida albicans: the gene sequence coding for this CIVl protein in
  • Candida albicans called CaCIVl and the protein CaCIVl have been identified. Such a sequence and its protein are clearly defined in French patent application No. 9710287. Such protein kinase inhibitors can in particular have anti-proliferative properties.
  • the present invention relates to products of formula (I) as defined below which may in particular have inhibitory properties of such a CIVl protein which can be found in different fungi as defined above.
  • the present invention thus relates in particular to products of formula (I) as defined below which may more particularly have inhibitory properties of the protein kinase CaCIVl of Candida albicans as defined above and described in the patent application French n ° 9710287.
  • Such inhibitors of an essential CIV1 protein for cell survival of yeasts can be used as antifungal agents, either as medicaments or on an industrial scale.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of such inhibitors, their use as an antifungal agent and the pharmaceutical compositions containing such inhibitors.
  • R and RI identical or different, represent hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkoxy, cyano, NO2, NR4R5, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, aryl, heteroaryl, -S (O) n-NR4R5, acyl, -NH-CO-alkyl or -NH- CO-NH-phenyl in which the alkyl and phenyl radicals are optionally substituted by a or more radicals chosen from thienyl and phenyl itself optionally substituted, these phenyl radicals themselves being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and the radicals -NH2, -NHAlk and -N (Alk) 2 , n represents an integer from 0 to 2,
  • R3 represents hydrogen, halogen, alkyl, cyano, N02, NR4R5, trifluoromethyl, aryl,
  • R2 represents a radical R4, OR4, SR4 or NR4R5 in which R4 represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl or aryl radical,
  • NR4R5 being such that either R4 and R5, identical or different, are chosen from the values of R4 or R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are linked form a cyclic radical containing 4 to 6 members containing one or more heteroatoms identical or different chosen from N, 0 and S, all the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl and heterocyclic radicals defined above being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl radicals , trifluoromethoxy, alkoxy, aryl, heterocyclic, acid and acid isosteric radicals and radicals -NHR4, -NalkR4, -COR4, -COOR4, CONalkR4 and-CONHR4 in which R4 has the meaning indicated above and alk represents an alkyl radical, all of the aryl and heterocyclic radicals defined above above being additionally optionally substituted by one or more alkyl, hydroxy
  • R and RI identical or different, represent hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkoxy, cyano,
  • R3 represents hydrogen, halogen, alkyl, cyano, N02,
  • R2 represents a radical R4, OR4, SR4 or NR4R5 in which R4 represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl or aryl radical,
  • NR4R5 being such that either R4 and R5, identical or different, are chosen from the values of R4 or R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are linked form a cyclic radical containing 4 to 6 members containing one or more identical or different heteroatoms chosen from N, 0 and S, all the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, aryl and heterocyclic radicals defined above being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, the radicals hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkoxy, aryl, heterocyclic, radicals with an acid and isosteric acid function and the radicals -NHR4, -NalkR4, -COR4, -C00R4, - CONalkR4 and -CONHR4 in which R4 has the meaning indicated above and alk represents an alkyl radical, all the aryl and heterocyclic radicals defined above being additionally optionally substituted by one or more
  • linear or branched alkyl radical denotes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl radicals , isohexyl and also heptyl, octyl, nonyl and decyl as well as their linear or branched position isomers,
  • linear or branched alkoxy radical designates the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear, secondary or tertiary butoxy, pentoxy or hexoxy radicals and their linear or branched position isomers
  • acyl or r-CO- radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 atoms of carbon in which the radical r represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl radical, these radicals having the optionally substituted values indicated above or below: thus the acyl radical represents in particular CO-alkyl, CO-aryl or CO-heteroaryl.
  • halogen atom preferably designates the chlorine atom, but can also represent a fluorine, bromine or iodine atom
  • cycloalkyl radical designates the cyclopropyl, cyclobutyl radicals and very particularly the cyclopentyl and cyclohexyl radicals ,
  • aryl radical denotes unsaturated radicals, monocyclic or made up of condensed, carbocyclic rings.
  • aryl radical mention may be made of phenyl or naphthyl radicals.
  • heterocyclic radical denotes a saturated or unsaturated radical consisting of at most 6 links such that one or more of the links represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom: such a heterocyclic radical thus denotes a carbocyclic radical interrupted by one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms, it being understood that heterocyclic radicals can contain one or more heteroatoms chosen from atoms oxygen, nitrogen or sulfur and when these heterocyclic radicals have more than one heteroatom, the heteroatoms of these heterocyclic radicals can be the same or different.
  • thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl
  • furyl such as 2-furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl and pyrrolidinyl.
  • acid function or acid isostere denotes the free, salified or esterified carboxy radical, the free or salified tetrazolyl radical, or the radicals: -SO3H, -PO (OH) 2, NH SO2-CF3, -NH-SO2 -NH-V, NH-S02-NH- CO-V, NH-CO-V, -NH-CO-NH-V, -NH-CO-NH-S02-V, -S02-NH-, -S02-NH-, -S02-NH-CO-V, -S02-NH-CO-NH-V, -CO-NH-V, -CO-NH-OH, -CO-NH-S02-V in which V represents a linear alkyl or alkenyl radical or branched, containing at most 6 carbon atoms or a phenyl radical, these alkyl, alkenyl and phenyl radicals represented by V being optionally substituted with the substituents indicated above for the
  • the carboxy radical (s) of the products of formula (I) can be salified or esterified by various groups known to those skilled in the art, among which there may be mentioned, for example:
  • mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine, among the esterification compounds, alkyl radicals to form alkoxy carbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals possibly be substituted by radicals chosen, for example, from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio,
  • the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethane- sulfonic, propanesulfonic acid, alkyl disulfonic acids such as for example methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethane-disulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids.
  • hydrochloric hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, prop
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of ethane derivatives.
  • stereoisomers due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, which is often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (la):
  • Ra and Rla identical or different, represent hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkoxy, cyano, NO2, NR4aR5a, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, phenyl, heteroaryl, -S (0) n-NR4aR5a, n represents an integer from 0 to 2,
  • R3a represents hydrogen, halogen, alkyl, cyano, NO2, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoromethyl and phenyl,
  • R2a represents a radical R4a, OR4a, SR4a or NR4aR5a in which R4a represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl or phenyl radical,
  • NR4aR5a being such that either R4a and R5a, identical or different, are chosen from the values of R4a or R4a and R5a form together with the nitrogen atom to which they are linked an optionally substituted piperidyl, morpholinyl, pyrrolidinyl or piperazinyl radical, all the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl and heterocyclic radicals defined above being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkoxy, phenyl, heterocyclic radicals such as for example tetrahydropyranyl, piperidyl optionally substituted on N or C by a free carboxy radical, salified or esterified by an alkyl radical, the radicals SO3H, PO (OH) 2, NH-SO2-CF3, NH-SO2-NH-V and NH SO2-
  • R4a represents the hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl or phenyl radical
  • R5a represents the hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical or the radical -COOtBu (Boc).
  • a more particular subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (Ib):
  • Rb and Rlb identical or different, represent hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkoxy, cyano, NO2 , trifluoromethyl, trifluoromethoxy, phenyl, -S (0) n-NR4bR5b, n represents an integer from 0 to 2,
  • R3b represents hydrogen, halogen, alkyl, cyano, NO2, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluoromethyl and phenyl,
  • R2b represents a radical R4b or NR4bR5b in which R4b represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl or phenyl radical, NR4bR5b being such that either R4b and R5b, identical or different, are chosen from the values of R4b or
  • R4b and R5b form, together with the nitrogen atom to which they are linked, an optionally substituted piperidyl, morpholinyl, pyrrolidinyl radical, all alkyl, alkoxy, cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl, heterocyclic radicals such as piperidyl, morpholinyl and pyrrolidinyl defined above being optionally substituted by one or two radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkoxy, phenyl, tetrahydropyrannyl, piperidyl radicals, themselves optionally substituted on N or C by a free, salified carboxy radical or esterified by an alkyl radical), and the radicals -NalkR4a, -NHR4a and -C00R4a in which R4a has the meaning indicated above and alk represents an alkyl radical, all the phenyl and hetero
  • R2b represents a NR4bR5b radical
  • R2b represents in particular the NH-Ryb radical in which Ryb represents the radical:
  • R4b represents the hydrogen atom, an alkyl radical containing at most 4 carbon atoms, phenyl, -CH2- phenyl or the cycloalkyl radical containing at most 6 carbon atoms optionally substituted by the radical - NHR3b
  • R5b represents the hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical containing at most 6 carbon atoms or the radical -COOtBu (Boc).
  • Rc and Rlc identical or different, represent hydrogen, halogen, hydroxyl, alkyl, alkoxy, phenylalkoxy, phenylalkyl, cyano , NO2, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, phenyl, -S (0) n-NH2 optionally substituted on the nitrogen atom by one or two alkyl radicals and n represents an integer from 0 to 2
  • R3c represents hydrogen, halogen, alkyl, cyano, NO2, trifluoromethyl and phenyl
  • R2c represents a radical NR4cR5c in which either R4c and R5c, identical or different, are such that R4c represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl, phenyl or phenylalkyl radical, alkyl, cycloalkyl radical
  • R5c represents a hydrogen atom or an alkyl radical, or R4c and R5c form together with the nitrogen atom to which they are linked a piperidyl, morpholinyl or pyrrolidinyl radical, these radicals optionally substituted by an alkyl radical, hydroxyalkyl, amino, monoalkylamino or dialkylamino, all the alkyl and alkoxy radicals defined above being linear or branched containing at most 4 carbon atoms, the said products of formula (Ie) being in all the isomeric, racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as addition salts with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (Ic).
  • Ryd represents in particular the radical:
  • Die and D2e represent one the hydrogen atom and the other the radical -NH2 optionally substituted by a radical -COOtBu or -alkyl in which the linear or branched alkyl radical contains at most 4 carbon atoms.
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (Id):
  • Rd and Rld identical or different, represent hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, phenylalkoxy, NO2, dialkylaminosulfonyl, -NH2, trifluoromethyl, -CO-CH3,
  • alkyl radical is optionally substituted by a thienyl or phenyl radical and the phenyl radical is optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and radicals -NH2, -NHAlk and -N (Alk) 2,
  • R3d represents hydrogen or alkyl
  • R2d represents a radical NR4dR5d in which either R4d and R5d, identical or different, are such that R4d represents a hydrogen atom, an alkyl radical linear or branched containing 1 to 4 carbon atoms and optionally substituted by one or two hydroxyl, a cycloalkyl radical optionally substituted by an amino or hydroxyl, phenyl or phenylalkyl radical (là4C) with phenyl optionally substituted by a free, salified or esterified carboxy radical by an alkyl radical, tetrahydropyranalkyle (ex 28), piperidylalkyle (ex 31, 36) optionally substituted on N or C by a carboxy radical and R5d represents a hydrogen atom or an alkyl radical, either R4d and R5d form together with nitrogen atom to which they are linked a piperidyl radical optionally substituted by an amino, morpholinyl, pyrrolidinyl radical (ex 34)
  • Rd and Rld identical or different, represent hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, phenylalkoxy, NO2, dialkylaminosulfonyl R3d represents hydrogen or alkyl,
  • R2d represents a radical NR4dR5d in which either R4d 04 0
  • R4d represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms and optionally substituted by one or two hydroxyls, a cycloalkyl radical optionally substituted by an amino radical or hydroxyl, phenyl or phenylalkyl (1 to 4 C) with phenyl optionally substituted by a free carboxy radical, salified or esterified by an alkyl radical, tetrahydropyranalkyl, piperidylalkyl optionally substituted on N or C by a carboxy radical, and R5d represents an atom of hydrogen or an alkyl radical, ie R4d and R5d form, together with the nitrogen atom to which they are linked, a piperidyl radical optionally substituted by an amino, morpholinyl, pyrrolidinyl radical optionally substituted by a hydroxyalkyl radical, all the defined alkyl and alkoxy radicals
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the products of formula (I), as defined above, characterized in that the compound of formula (II) is subjected:
  • the product of formula (II) is therefore dichloro 2,6 purine which is a commercial product.
  • the product of formula (II) is subjected to the action of the product of formula (III) as defined above in particular in an alcohol such as butanol at a temperature of approximately 80 ° C or at a temperature of approximately 75 ° C for about 2 or 3 hours or in DMF to give a product of formula (IV) as defined above.
  • an alcohol such as butanol
  • the compound of formula (V) can in particular represent a compound of formula (XIV), (XV) or (XVI) as defined
  • Dl 'and D2' have the meanings indicated above respectively for Dl and D2 in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups.
  • R ', RI', R3 ', Dl' and D2 'and Y' have the meanings indicated above, in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, and W represents NH, S or 0, which can be prepared in particular by reacting a product of formula (IV) as defined above with a product of formula (XIV), (XV) or (XVI) as defined above.
  • Reaction of the product of formula (IV) with a compound of formula (XIV), (XV) or (XVI) such as defined above to give a product of formula (I 7 ) can in particular be carried out according to a condensation reaction which if necessary can be carried out at a temperature of approximately 140 ° C.
  • condensation reaction can be followed of a salification reaction in the presence of hydrochloric acid for example or also of tartaric, citric or methane sulphonic acid, in an alcohol such as for example ethanol or methanol to give products of formula (I ') such as defined above.
  • the amine function of the compounds of formula (I ′) as defined above can be protected by a group such as Boc or CH2-phenyl and can then be released under the usual conditions known to those skilled in the art.
  • the saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as for example in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of soda or potassium hydroxide.
  • a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of soda or potassium hydroxide.
  • the reduction or oxidation reactions of the product of formula (I ') to the product of formula (I) can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • the products of formulas (I') may or may not constitute products of formula (I) and may give products of formula (I) or be transformed into other products of formula (I) by being subjected to one or more of the reactions a) to k) indicated above.
  • hydroxyl groups can be protected for example by alkyl radicals such as tert-butyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxy-methyl, tetrahydropyrannyl, benzyl or acetyl,
  • amino groups can be protected for example by acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in the chemistry of peptides,
  • acyl groups such as the formyl group can be protected, for example, in the form of cetals or of cyclic or non-cyclic thiocetals such as dimethyl or diethyl ketal or ethylene dioxyketal or diethylthioketal or ethylenedithiocetal,
  • the acid functions of the products described above can be, if desired, amidified by a primary or secondary amine, for example in methylene chloride in the presence, for example, of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • a primary or secondary amine for example in methylene chloride in the presence, for example, of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or ter butyl esters or esters known in the chemistry of peptides.
  • sulfoxide function can be promoted by an equimolar mixture of the product containing an alkylthio group and of the reagent such as in particular a peracid.
  • Obtaining the sulfone function can be promoted by a mixture of the product containing an alkylthio group with an excess of the reagent such as in particular a peracid.
  • the reaction for converting a ketone function into an oxime can be carried out under the usual conditions known to a person skilled in the art, such as in particular an action in the presence of an optionally O-substituted hydroxylamine in an alcohol such as for example ethanol, at room temperature or by heating.
  • the possible free or esterified carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the possible esterified carboxy functions can be, if desired, reduced in function alcohol by methods known to a person skilled in the art and in particular by lithium aluminum hydride in a solvent such as for example tetrahydrofuran or alternatively dioxane or ethyl ether.
  • the possible free carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function in particular by derivatives of boron hydride.
  • Any alkoxy functions such as in particular methoxy of the products described above can be, if desired, transformed into a hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as by for example methylene chloride, with pyridine hydrobromide or hydrochloride or alternatively with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoro acetic acid at reflux.
  • the possible alcohol functions of the products described above can, if desired, be converted into an aldehyde or acid function by oxidation under the usual conditions known to those skilled in the art, such as for example by the action of manganese oxide to get the aldehydes or Jones' reagent to access ⁇ AJ ⁇ . G5.CJ_Q.SS. h)
  • the optional nitrile functions of the products described above can, if desired, be transformed into tetrazolyl under the usual conditions known to those skilled in the art, such as for example by cycloaddition of a metal azide such as for example the azide of sodium or a trialkyltin azide on the nitrile function as indicated in the method described in the article referenced as follows:
  • reaction for converting a carbamate into urea and in particular a sulfonylcarbamate into sulfonylurea can be carried out for example at reflux of a solvent such as for example toluene in the presence of It was not adequate.
  • the phthalimido group can be eliminated by
  • the products of formula (I) as defined above as well as their addition salts with acids have interesting pharmacological properties.
  • the products of the present invention as defined above have kinase inhibiting properties of high selectivity.
  • Cdk plays a central role in the initiation, development and completion of cell cycle events and thus, cdk inhibitor molecules are capable of limiting unwanted cell proliferation such as that observed in cancers, psoriasis, growth fungi, parasites (animals, protists): such cdk inhibitor molecules are thus also likely to intervene in the regulation of diseases neurodegenerative such as Alzheimer's disease.
  • Kinases particularly sensitive to the inhibitory effects of the derivatives of the present invention are in particular the cdkl, cdk2, cdk4, cdk5 and cdk7.
  • the products of the present invention are therefore endowed with antimitotic properties.
  • the products of the present invention have, in addition to their kinase specific inhibitory properties, advantageous cellular effects such as antiprofilerative properties and in particular effects on
  • the products of the present invention are particularly useful for the therapy of tumors.
  • the products of the invention can also thus increase the therapeutic effects of commonly used antitumor agents.
  • the products of formula (I) of the present invention therefore very particularly have antimitotic and anti-neurodegenerative properties.
  • the products of formula (I) as defined above can therefore be used as tyrosine kinase inhibitors: such tyrosine kinases can belong to various families such as for example the Src family in which Src, Fyn, Lck are found, Yes, Fgr, Hck and Yrk or for example the Csk, Btk, Abl, Fak, Jak, Syk, Fps, Zap 70, EGF, PDGF and CSF families.
  • Such a list of protein tyrosine kinases is not exhaustive.
  • protein tyrosine kinases associated with receptors such as for example EGF, PDGF or CSF and cytoplasmic protein tyrosine kinases including Src, Fyn, Lck, Yes, Fgr, Hck and Yrk or even Csk, Btk, Abl, Fak, Jak, Syk, Fps and Zap 70.
  • the products of formula (I ) as defined above can also be used to inhibit the catalytic domain (tyrosine kinase) of the protein Src, the method consisting in the administration to the patient whose treatment requires the inhibition of the catalytic domain (tyrosine kinase) of Src protein, an inhibitory amount of one or more products of formula (I) as defined above.
  • the products of formula (I) as defined above are very particularly inhibitors of the catalytic domain Src: such inhibitors are thus in particular capable of inhibiting the adhesion of osteoclasts on the surface of the bone and thus bone resorption by osteoclasts.
  • the bone diseases whose treatment or prevention requires the use of products of formula (I) as defined above are in particular osteoporosis, hypercalcemia, osteopenia, for example caused by metastases bone, dental disorders for example periodontitis, hyperparathyroidism, periarticular erosions in rheumatoid arthritis, Paget's disease, osteopenia induced by immobilization.
  • the products of formula (I) as defined above can be used to relieve, prevent or treat disorders of the bone which are caused by the treatments, by glucocorticoids, the therapies linked to the intake of steroids or corticosteroids or by deficiencies of male or female sex hormones. All these disorders are characterized by bone loss, which is based on a lack of balance between bone formation and bone destruction and which can be favorably influenced by the inhibition of bone resorption by osteoclasts.
  • the products of formula (I) as defined above can also be used to inhibit the catalytic domain (tyrosine kinase) of proteins other than Src, the method consisting in administering to the patient whose treatment requires inhibition from the catalytic domain (tyrosine kinase), an inhibitory amount of one or more products of formula (I) as defined above.
  • Such proteins containing the catalytic domain (tyrosine kinase) other than Src can therefore be chosen in particular from Fyn, Lck, Yes, Fgr, Hck, Yrk, Csk, Btk, Abl, Fak, Jak, Syk, Fps, Zap 70, EGF , PDGF and CSF.
  • Such a list of protein tyrosine kinases is not exhaustive the products of formula (I) as defined above can also be used to inhibit the catalytic domain Serine / threonine kinase in particular among the CDKs
  • the products of formula (I) as defined above can thus be used in the treatment of diseases such as proliferative diseases, cancer, restenosis, inflammation; allergies or cardiovascular disease.
  • the products of the present invention as defined above have inhibitory properties of protein kinases as indicated above and in particular of CIVl as defined above.
  • CIVl play a central role in the entry into the cell cycle by the activation of Cdk and thus, CIVl inhibitor molecules are capable of limiting unwanted cell proliferation such as that observed in the growth of fungi.
  • the products of formula (I) of the present invention may therefore have antimitotic properties.
  • a more particular subject of the invention is, as medicaments, the products as defined by the formula (Id) as defined above.
  • the subject of the invention is very particularly, as medicaments, the products described below in the examples and in particular the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas:
  • the drugs which are the subject of the invention find, for example, as antimitotics, their use in the chemotherapy of cancers or also in the treatment of psoriasis, of parasitoses such as those due to protists or fungi or even in the treatment Alzheimer's disease or in the treatment of neuronal apoptosis.
  • the drugs which are the subject of the invention find their use in particular in the treatment of diseases due to fungi such as candidiasis, aspergillosis, histoplasmosis and coccidoidosis.
  • the invention extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one of drugs as defined above.
  • compositions may in particular be useful for treating topical and systemic fungal infections.
  • the pharmaceutical compositions indicated above can be administered by the oral, rectal, parenteral or local route by topical application to the skin and the mucous membranes or by injection by intravenous or intramuscular route.
  • These compositions can be solid or liquid and can be presented in all the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injections, ointments, creams, gels, aerosol preparations, vaginal eggs and gynecological capsules.
  • These compositions are prepared according to the usual methods.
  • the active principle can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • excipients usually used in these pharmaceutical compositions such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the dosage will vary depending on the product used, the subject treated and the condition in question, may be, for example, from 0.05 to 5 g per day in adults or preferably from 0.1 to 2 g per day .
  • the invention therefore particularly relates to pharmaceutical compositions as defined above, characterized in that they are used as medicaments.
  • the subject of the invention is therefore in particular the use of the products of formula (I) such as defined above and / or their pharmaceutically acceptable salts, for the preparation of medicaments intended for the prevention or treatment of fungal diseases such as mycoses due to fungi chosen in particular from the fungi defined above.
  • a more specific subject of the invention is the use of the products of formula (I) as defined above and / or of their pharmaceutically acceptable salts, for the preparation of medicaments intended for the prevention or treatment of fungal diseases such as especially candidiasis, aspergillosis, histoplasmosis and coccidoidosis.
  • a particular subject of the invention is the use of the products of formula (I) as defined above and / or of their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of medicaments intended for the prevention or the treatment of diseases caused by Candida albicans and especially intended for the prevention or treatment of systemic candidiasis.
  • a subject of the invention is thus the products of formula (I) as defined above having antifungal properties as inhibitors of CIV1 protein kinases from Candida albicans.
  • a subject of the invention is thus the pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one inhibitor of protein kinases CIV1 of Candida albicans as defined above.
  • compositions as defined above are antifungal agents.
  • a subject of the present invention is therefore the pharmaceutical compositions as defined above, characterized in that they are used as antimitotic drugs, in particular for the chemotherapy of cancers or also for the treatment of psoriasis, of parasitoses such as those due to of the fungi or protists or Alzheimer's disease.
  • the present invention thus relates to pharmaceutical compositions as defined above, characterized in that they are used as antineurodegenerative drugs, in particular anti-neuronal apoptosis.
  • the present invention also relates to the use of the products of formula (I) as defined above, and / or of their pharmaceutically acceptable salts, for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers, for the treatment of psoriasis, parasitic diseases such as those due to fungi or protists, to the treatment of Alzheimer's disease or to the treatment of neurodegenerative conditions, in particular neuronal apoptosis.
  • the present invention also relates to the use of the products of formula (I) as defined above, and / or of their pharmaceutically acceptable salts as defined above for the preparation of medicaments intended for the prevention or treatment of diseases linked to a dysregulation of the secretion and / or of the activity of protein tyrosine kinases and of Serine / threonine kinases
  • the present invention also relates to the use of the products of formula (I) as defined above, and / or their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of medicaments intended for the treatment or prevention of immunity, infection, allergy, and autoimmune diseases.
  • a subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above, and / or their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of medicaments intended for the treatment or prevention of diseases such as diseases proliferative, cancer, restenosis, 1 inflammation, allergies or cardiovascular disease.
  • the present invention also relates to a method for screening for antifungal products according to the present invention, characterized in that it comprises a step in which the activity of a determined protein kinase is measured and then the products having an effect are selected. inhibitor on this activity thus determining the antifungal properties of the products according to the present invention.
  • E2CAMPLE 1 Trans-W dihydrochloride [6- (5 6-diehloro- 2,3-di ydro-1H-indol-1-yl) -9H-p rin-2-yl] -1,4- cyclohexaneamine
  • Stage 1 2-chloro-6- (2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl) -9H- purine 189 mg of dichloro-2, 6-purine is mixed, 4 ml of butanol, 143 mg (1 , 2 equivalent) of indoline and brings to a temperature of 80 ° C about 17 hours. Leave to return to room temperature. It is filtered off and washed with ethyl ether, dried under vacuum and 262 mg of expected product is obtained in the form of beige-colored crystals.
  • Stage 2 Trans-N- dihydrochloride [6- (5, 6-dichloro-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4- cyclohexanediamine
  • trans-1, -diaminocyclohexane at its melting temperature (70 ° C.)
  • 190 mg of product obtained in stage 1 above is added all at once and then heated to 140 ° C. for approximately 6 hours. Leave to return to room temperature.
  • Stage 1 6- (1H-benzimidazol-1-yl) -2-chloro-9H-purine 8 g of dichloro-2, 6-purine are mixed, 150 ml of butanol, 5.5 g of benzimidazole and brings to a temperature of 80 ° C about 17 hours. Leave to return to room temperature. It is filtered and washed with ethyl ether, dried under vacuum and 3 g of the expected product are obtained
  • Stage 2 Trans-N hydrochloride [6- (5, 6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
  • 6- 6-dichloro-1H-benzimidazol-1-yl
  • -9H-purin-2-yl 4-cyclohexanediamine
  • 70 ° C melting temperature
  • 170 mg of product obtained in stage 1 above is added all at once and then heated to 110 ° C for approximately 24 hours. Leave to return to room temperature.
  • Purification is carried out by chromatography on silica with a MeOH-NH40H: 98-2 mixture as eluent. It is dissolved in ethanol and then HCl-AcOEt (hydrochloric acid-ethyl acetate) is added.
  • Stage 2 Trans-N-hydrochloride [6- (5-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
  • transi 4-diaminocyclohexane
  • 5100 mg of product obtained in stage 1 above (unnamed) and 10 ml of DMSO are added all at once and the mixture is then heated at 120 ° C. for approximately 72 hours. Leave to return to temperature room. Purification is carried out by chromatography on silica with a MeOH-NH40H: 98-2 mixture as eluent.
  • Stage 2 Trans-N dihydrochloride [6- (1H-indol-1-yl) - 9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine 1.31 g of trans 1,4-diaminocyclohexane are brought to at its melting temperature (70 ° C.), 310 mg of product obtained in stage 1 above is added and then heated to 140 ° C. for approximately 18 hours. Leave to return to room temperature. Purification is carried out by chromatography on silica with a MeOH-NH40H: 98-2 mixture as eluent. 4 ml of ethanol and then 2 ml of hydrochloric acid-ethanol (8N) are added. It is filtered and then washed with ethanol. It is dried under vacuum. 23 mg of expected product is obtained in the form of beige-colored crystals.
  • Stage 1 6- (IH-benzimidazol-1-yl) -2-chloro-9H-purine 8 g of dichloro-2, 6-purine are mixed, 150 ml of butanol, 5.5 g of benzimidazole and brings to a temperature of 80 ° C about 17 hours. Leave to return to room temperature. It is filtered and washed with ethyl ether, dried under vacuum and 3 g of the expected product are obtained.
  • Stage 1 2, 6-dichloro-9- [[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl] -9H-purine 945 mg of dichloro-2, 6-purine are mixed, 15 ml of DMF (DiMethyl Formamide) and 288 mg of NaH, left for 2 hours at room temperature. 1.06 ml of 2-chloromethoxylethyl-trimethylsilane is then added. The mixture is stirred for 18 hours at room temperature. The DMF is evaporated. The residue is taken up in methylene chloride. Washing is carried out with a saturated solution of sodium bicarbonate, then once with H2O and finally with a saturated solution of NaCl. It is dried over Na2SO4 and evaporated to dryness. Purification is carried out by chromatography on silica with a CHClS-AcOEt mixture: 5-5 as eluent. 876 mg of expected product is obtained in the form of a yellow oil.
  • Stage 3 Trans-N- [6- [6- (phenylmethoxy) -IH-benzimidazol- 1-yl] -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
  • trans 1,4- diaminocyclohexane at its melting temperature (70 ° C) 15 ml of DMSO
  • 530 mg of product obtained in stage 1 above are added and the mixture is then heated at 120 ° C for approximately 21 hours.
  • Stage 1 6- (IH-benzimidazol-1-yl) -2-chloro-9H-purine 8 g of dichloro-2, 6-purine are mixed, 150 ml of butanol, 5.5 g of benzimidazole and brings to a temperature of 80 ° C about 17 hours. Leave to return to room temperature. It is filtered and washed with ethyl ether, dried under vacuum and 3 g of the expected product are obtained.
  • Stage 2 [1- [6- (IH-benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -4- piperidinyl] -carbamate of 1,1-dimethylethyl 200 mg of product obtained in stage 1 is mixed above with 3 ml of DMSO and 740 mg (5 equivalent) of Boc-4-aminopiperidine and the mixture is then heated at 120 ° C. for approximately 4 hours. Leave to return to room temperature. Purification is carried out by chromatography on silica with a CH2Cl2-MeOH-NH40H mixture: 90-9-1 as eluent. It is evaporated to dryness and then pasted in dichloromethane. It is dried under vacuum. 252 mg of expected product is obtained.
  • Example 22 100 mg of product obtained in Example 22 are mixed with 3 ml of methylene chloride and 1.5 ml of trifluoroacetic acid containing 10% anisole. The mixture is stirred at ambient temperature for 5 hours. Concentrate to dryness and co-evaporate with toluene and then with methylene chloride. Purification is carried out by chromatography on silica with a CH2Cl2-MeOH-NH40H mixture: 90-9-1 as eluent. 128 mg of expected product are obtained.
  • Stage 2 (2S) -2- [[6- (1H-benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] amino] -1-butanol 200 mg of product obtained in stage 1 above is mixed with 3 ml of DMSO and 350 ⁇ l (5 equivalents) (+/-) -2-amino-l-butanol and the mixture is then heated at 120 ° C for approximately 2 days. Leave to return to room temperature. Purified by chromatography on silica with to elute a CH2Cl2-MeOH-NH40H mixture: 95-5-0.3. 40 mg of expected product are obtained.
  • 140 mg of product obtained in stage 1 above are mixed with 170 mg of DDQ (Dichloro Dicyano- Benzoquinone) and 5 ml of dioxane. It is brought to 80-90 ° C and then allowed to return to room temperature. It is filtered, rinsed and dried. Purification is carried out on silica with CHC13-EtOh-AcOEt: 90-5-5 as eluent. 170 mg of the expected product are thus obtained.
  • DDQ Dichloro Dicyano- Benzoquinone
  • Stage 2 Trans-N- [6- (5-bromo-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl) - 9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
  • the procedure is carried out as in Stage 2 of Example 7 starting from 350 mg of the product obtained in Stage 1 above instead of 306 mg of the product obtained in Stage 1 of the example
  • 230 mg of product obtained in stage 1 above are mixed with 3 ml of DMSO and 370 mg (5 equivalents) of morpholine and the mixture is then heated at 120 ° C. for approximately 16 hours. Leave to return to room temperature. DMSO is concentrated to dryness. Impasto in CH2Cl2 (methylene chloride). It is dried under vacuum. The residue is taken up in 5 ml of HCl (8M) and 10 ml of ethanol, concentrated to dryness and 209 mg of expected product is obtained.
  • Stage 2 (2R) -1- [6- (IH-benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -2-pyrrolidinemethanol
  • 250 mg of product obtained in stage 1 above is mixed with 2 ml of DMSO and 400 ml (4 equivalent) of (R) - (-) - 2-pyrrolidine methanol and the mixture is then heated at 120 ° C. for approximately 5 hours. Leave to return to room temperature. DMSO is concentrated to dryness and the residue is taken up in CH2Cl2 and then filtered. 258 mg of expected product is obtained.
  • Stage 1 1- (2-chloro-9H-purin-6-yl) -2, 3-dihydro-N, N- dimethyl-9H-indole-5-sulfonamide
  • 150 mg of expected product is obtained in the form of cream-colored crystals.
  • ESEIPLE 38 Trans- ⁇ - [S- (5-fluoro-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl) -9H-p rin-2-yl] -1, -cyclohexanediamine dihydrochloride
  • Stage 1 2-chloro-6- (5-fluoro-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl) -9H-purine
  • the procedure is carried out as in stage 1 of Example 7, using 658 mg of 5 -fluoro-2,3-dihydro-1H-indole instead of 737 mg of 5-chloro-2,3-dihydro-1H-indole. 1.088 g of expected product is thus obtained.
  • stage 2 of example 7 The procedure is carried out as in stage 2 of example 7 from 290 mg of the product obtained in stage 1 above in place of 306 mg of the product obtained in stage 1 of example 7. 87 mg of expected product is obtained in the form of beige-colored crystals.
  • Stage 2 Trans-N- [6- [2,3-dihydro-6- (trifluoromethyl) -1H- indol-1-yl] -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine 340 mg are mixed of product obtained in stage 1 above with 800 mg of trans-1-4 diaminocyclohexane and then heated to 140 ° C for about 8 hours. Leave to return to room temperature. Purification is carried out by chromatography on silica with a CH2Cl2-MeOH-NH40H mixture as eluent: 85-15-1.5. 275 mg of product are recovered and pasted in HCL / Etanol ethanol: 50-50. It is filtered and dried under vacuum at 50 ° C. 244 mg of expected product is obtained.
  • stage 5 The product obtained in stage 5 is dissolved in 2 ml of methanol. 2 ml of a 2N solution of hydrochloric acid in methanol are added. The mixture is stirred for 48 hours at room temperature, then evaporated to dryness. The residue is chromatographed on an LCMSprep Xterra column, eluting Acetonitrile / 0.2% ammonium hydrogen carbonate buffer in gradient. 6 mg of expected product is thus recovered, example 41.
  • Stage 1 Trans-6- [2, 3-dihydro-5- [(1-oxo-3-phenylpropyl) amino] -IH-indol-1-yl] -2- [[4- [[(1, 1 -dimethylethoxy) carbonyl] amino] cyclohexyl] amino] - 9H-purine-9-carboxylate of 1, 1-dimethylethyl 40 mg of product obtained in stage 4 of Example 41 is mixed with 11.97 mg of hydrocinnamoyl chloride , 25 ⁇ l of diisopropylethylamine and 2 ml of dichloromethane.
  • Stage 2 Trans-N- [1- [2- [(4-aminocyclohexyl) amino] -9H- purin-6-yl] -2, 3-dihydro-1H-indol-5-yl] -benzenepropanamide
  • the product obtained in stage 1 is dissolved in 2 ml of methanol. 2 ml of a 2N solution of hydrochloric acid in methanol are added. Shake for 48 hours at room temperature, then evaporates to dryness. The residue is chromatographed on an LCMSprep Xterra column, eluting Acetonitrile / 0.2% ammonium hydrogen carbonate buffer in gradient. 4 mg of expected product is thus recovered, example 42.
  • stage 1 The product obtained in stage 1 is dissolved in 5 ml of methanol. 5 ml of a 2N solution of hydrochloric acid in methanol are added. The mixture is stirred for 48 hours at room temperature, then evaporated to dryness. The residue is chromatographed on an LCMSprep Xterra column, eluting Acetonitrile / 0.2% ammonium hydrogen carbonate buffer in gradient. 30 mg of expected product are thus recovered, example 43.
  • Stage 1 2-chloro- (6-nitro-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl) - 9H-purine 378 mg of 2-dichloro, 6-purine, 7 ml of butanol, 328 mg of 6-nitroindoline are mixed and brought to a temperature of 90 ° C. for approximately 3 days. Leave to return to room temperature. It is filtered and washed with ethyl ether, dried under vacuum at 50 ° C and 573 mg of expected product is obtained in the form of beige crystals.
  • Stage 1 Trans-6- [5- [[[[[[4- (dimethylamino) phenyl] amino] carbonyl] amino] -2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl] -2- [[4- [ [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] cyclohexyl] amino] -9H- purine-9-carboxylate of 1,1-dimethylethyl 80 mg of product obtained in stage 4 of example 41 is mixed with 32.2 mg of 4-dimethylaminophenyl isocyanate and 5 ml of dichloromethane. Stirred 20 hours at room temperature, add 0.5 ml of water and evaporate to dryness. Purification on LCMSprep Xterra column, eluent acetonitrile / ammonium hydrogen carbonate buffer pH9. 55 mg of expected product is obtained.
  • Stage 2 Trans-N- [1- [2- [(4-aminocyclohexyl) amino] -9H- purin-6-yl] -2, 3-dihydro-1H-indol-5-yl] -N '- [ 4- (dimethylamino) phenyl] -urea
  • the product obtained in stage 1 is dissolved in 5 ml of methanol. 5 ml of a 2N solution of hydrochloric acid in methanol are added. The mixture is stirred for 48 hours at room temperature, then evaporated to dryness. The residue is chromatographed on an LCMSprep Xterra column, eluting Acetonitrile / 0.2% ammonium hydrogen carbonate buffer in gradient. 42 mg of expected product are thus recovered, example 45.
  • EXAMPLE range 200; 100; 30 ; 20; 10; 3; 2; 1; 0.3; 0 ⁇ M
  • Example 8 1.3
  • Example 15 0.3
  • Example 20 1.7
  • Example 24 0.39
  • Example 40 0.2
  • Example 41 0.95
  • Example 45 1.3
  • Example 46 2.00
  • Inhibition is determined by fluorescence polarization, the Abl kinase phosphorylates a peptide detected by the addition of an anti-phospho-peptide antibody coupled to a fluorescent label.
  • the test is done in a final volume of 50 ⁇ l; all the reagents are prepared in a buffer: "25 mHEPES / NaOH pH 7.6 • 5 mM MgCl2 • 2 mM MnCl2 "50 ⁇ M Na2V04 5 ⁇ l of the inhibitor concentrated 10 times are added to 25 ⁇ L of enzyme (12 U / ml final), (Upstate Biotechnology ref 14-117), after 5 minutes of incubation at room temperature 10 ⁇ L of PolyGluTyr 4 / l (150 ng / ml final) and 10 ⁇ L of ATP (5 ⁇ M final) are added, detection is carried out after 20 minutes of incubation at room temperature.
  • the test is done in a final volume of 50 ⁇ l.
  • the incubation buffer is as follows: "50 mHepes / NaOH pH 7.5 m 10 mM MgCl2" 1 mM DTT 5 ⁇ l of the inhibitor concentrated 10 times are added to 25 ⁇ l of incubation buffer containing 0.8 U / ⁇ L final enzyme; then 10 ⁇ L of incubation buffer containing 0.0025 mg / ml of peptide substrate are added and finally 10 ⁇ L of incubation buffer containing 2 mM ATP and radio-labeled ATP [33P] ATP (0.25 ⁇ Ci ) are added. The reaction is stopped after 10 minutes of incubation at 37 ° C. Results obtained expressed as a percentage of inhibition at 20 ⁇ M
  • Example 27 97%
  • Example 30 99%
  • the inhibition of the kinase activity of Cyclin Dependent kinase 1 is determined by measuring the phosphorylation of its substrate peptide. The test is done in a final volume of 50 ⁇ l.
  • the incubation buffer is as follows: - 50 mM Tris / HCl pH 7.5 "10 M MgCl2 ⁇ 100 ⁇ M Na2V04 a 2 mM DTT ⁇ 40 mM Beta-glycerophosphate D 0.1 mg / ml BSA 5 ⁇ l of 10 times concentrated inhibitor are added to 25 ⁇ l of incubation buffer containing 0.04 U / ⁇ L final of the enzyme; then 10 ⁇ L of incubation buffer containing 12.5 ⁇ M final of peptide substrate are added and finally 10 ⁇ L incubation buffer containing 50 ⁇ M ATP and radiolabeled ATP [33P] ATP (0.5 ⁇ Ci) are added The reaction is stopped after 40 minutes of incubation at room temperature.
  • Example 8 93%
  • Example 30 99%
  • the inhibition of kinase activity is determined by fluorescence polarization, the Abl kinase phosphorylates a peptide detected by the addition of an anti-phospho-peptide antibody coupled to a fluorescent label.
  • the test is done in a final volume of 50 ⁇ l; all the reagents are prepared in a buffer:
  • the inhibition of kinase activity is determined by fluorescence polarization, the ZAP kinase phosphorylates a peptide detected by the addition of an anti-phospho-peptide antibody coupled to a fluorescent label.
  • the test is done in a final volume of 50 ⁇ l; all the reagents are prepared in a buffer: at 20 m Tris / HCl pH 7.7 "7 mM MnCl2" 50 ⁇ M Na2V04 5 ⁇ l of the inhibitor concentrated 10 times are added to 25 ⁇ L of enzyme (0.7 ⁇ g / final ml), (Panvera ref P2782), after 5 minutes of incubation at room temperature 10 ⁇ L of PolyGT (300 ng / ml final) and 10 ⁇ L of ATP (0.25 ⁇ M final) are added. Detection is carried out after 15 minutes of incubation at room temperature. Results obtained expressed as a percentage of inhibition at 20 ⁇ M
  • the inhibition of kinase activity is determined by measuring the phosphorylation of its substrate peptide. The test is done in a final volume of 50 ⁇ l.
  • the incubation buffer is as follows: "30 mM MES pH 6.9" 15 mM MgCl2 "195 mM KC1 B 7.25 mM DTT 5 ⁇ l of the inhibitor concentrated 10 times are added to 25 ⁇ l of incubation buffer containing 1 U / ⁇ L final of the enzyme (Tebu, SE-124); then 10 ⁇ L of incubation buffer containing 60 ⁇ M final of peptide substrate are added and finally 10 ⁇ L of incubation buffer containing 25 ⁇ M ATP and radiolabelled ATP [33P] ATP (0.25 ⁇ Ci) are added. The reaction is stopped after 30 minutes of incubation at room temperature.
  • the inhibition of kinase activity is determined by measuring the phosphorylation of its substrate peptide. The test is done in a final volume of 50 ⁇ l.
  • the incubation buffer is as follows: "20 mM MOPS pH 7.4 - 5 mM MgCl2" 5 mM CaCl2 "1 mM DTT
  • the inhibition of kinase activity is determined by measuring the phosphorylation of its substrate peptide. The test is done in a final volume of 100 ⁇ l.
  • the incubation buffer is as follows: a 5 mM Hepes / Tris pH 7.4 B 2% Glycerol B 0.2% tritonXIOO 10 ⁇ l of the inhibitor concentrated 10 times are added to 20 ⁇ l of incubation buffer containing 1 Final U / ⁇ L of the enzyme (Tebu, SE-124); then 30 ⁇ L of incubation buffer containing 0.43 mg / ml final of peptide substrate are added as well as 20 ⁇ L of incubation buffer containing 0.4 ⁇ M of enzyme and finally 20 ⁇ L of buffer 6 mMtris / HCl pH 7 , 4, 15 mM MgCl2 containing 10 ⁇ M ATP and radio-labeled ATP [33P] ATP (0.25 ⁇ Ci) are added. The reaction is stopped after 60 minutes of incubation at
  • AKT kinase phosphorylates a peptide detected by the addition of an anti-phospho-peptide antibody coupled to a fluorescent label.
  • the test is done in a final volume of 30 ⁇ l; all the reagents are prepared in a buffer: "50 m HEPES pH 7.5" 0.03% triton X100 • 10 mM MgCl2 "5% Glycerol " 1 mM DTT 10 ⁇ l of the inhibitor concentrated 10 times are added to 5 ⁇ L of enzyme (20 ng final), 5 ⁇ L of peptide (1 ⁇ M final) and 10 ⁇ L of ATP (80 ⁇ M final) are added, detection is carried out after 20 minutes of incubation at 25 ° C.
  • the inhibition of kinase activity is determined by fluorescence polarization, the autophosphorylation of FAK is detected by the addition of an anti-phosphoprotein antibody coupled to a fluorescent label.
  • test is done in a final volume of 30 ⁇ l; all the reagents are prepared in a buffer:
  • Example 8 2 ⁇ M
  • Example 20 1.6 ⁇ M
  • Example 30 1 ⁇ M
  • JNK3 activity inhibition test The inhibition of kinase activity is determined by fluorescence polarization, the JNK3 kinase phosphorylates a peptide detected by the addition of an anti-phospho peptide antibody coupled to a marker fluorescent.
  • test is done in a final volume of 30 ⁇ l; all the reagents are prepared in a buffer: "50 m HEPES pH 7.5 B 0.03% newt X100 - 10 mM MgCl2 m 5% Glycerol ⁇ 1 mM DTT
  • Example 1 0.29 ⁇ M
  • Example 15 0.5 ⁇ M
  • the inhibition of kinase activity is determined by measuring the phosphorylation of its substrate peptide. The test is done in a final volume of 40 ⁇ l; all reagents are prepared in a buffer: • 50 m HEPES pH 7.5 "0.03% triton X100" 10 mM MgCl2 "5% Glycerol • I mM DTT
  • 10 ⁇ l of the 10-fold concentrated inhibitor are added to 5 ⁇ L of enzyme (20 ng final), 5 ⁇ L of peptide (1 ⁇ M final) then 2.5 ⁇ L of incubation buffer containing 16 ⁇ M ATP and 2, 5 ⁇ L of radiolabelled ATP [33P] ATP (50 nCi) are added. After 15 minutes of incubation at room temperature, 10 ⁇ l of incubation buffer containing 1 ⁇ M of substrate. The reaction is stopped after 30 minutes of incubation at 30 ° C.
  • Example 2 0, 6 ⁇ M
  • Example 26 1.3 ⁇ M
  • Example 30 1.5 ⁇ M
  • PLK1 activity inhibition test The inhibition of kinase activity is determined by measuring the phosphorylation of its substrate peptide.
  • the test is done in a final volume of 40 ⁇ l; all the reagents are prepared in a buffer: "50 m HEPES pH 7.5" 0.03% newt X100 "10 mM MgCl2" 5% Glycerol '1 mM DTT 10 ⁇ l of the inhibitor concentrated 10 times are added to 5 ⁇ L enzyme (75 ng final), 5 ⁇ L of peptide (1 ⁇ M final) then 2.5 ⁇ L of incubation buffer containing 40 ⁇ M ATP and 2.5 ⁇ L of radiolabelled ATP [33P] ATP (500 nCi) are added. After 15 minutes of incubation at room temperature, 10 ⁇ l of incubation buffer containing 192 nM of substrate. The reaction is stopped after 60 minutes of incubation at 37 ° C.
  • Supplement RPMI 1640 medium liquid without L-glutamine with L-glutamine (0.3 g / 1 or 10.5 ml of a 200 mM solution) and swab with 34.54 g / 1 (0.165 M ) of M morpholinepropanesulfonic acid (MOPS). Sterilize the medium by filtration. Distribute 100 ⁇ l of RPMI medium into each well of a 96-well microplate. Distribute the adequate volume of the antifungal solution in the first column of the microplate and complete with 200 ⁇ l medium. Dilute 2 in 2 by so as to establish a range of 11 concentrations in each row of the microplate. The 12th well in each row will serve as a growth control.
  • MOPS M morpholinepropanesulfonic acid
  • the cell suspension from a culture (liquid or agar) or from a frozen ampoule, dilute it in RPMI medium to obtain a cell suspension at 5 ⁇ 10 3 - 2 ⁇ 10 4 cells / ml. Dispense 100 ⁇ l of the cell suspension into the microplate.
  • the MIC is read for all Candida species after 24 - 48 h, for Cryptococcus and Aspergillus after 48 - 72 h of incubation at 37 ° C in normal atmosphere.
  • the MIC is read by visual reading by determining the well which contains the lowest dose of antifungal which causes an inhibition of at least 80% of the growth of the fungus.
  • Example 5 Candida glabrata MIC 64 ⁇ g / ml; Candida albicans 64 ⁇ g / ml
  • Example 8 MIC Candida glabrata 16 ⁇ g / ml; Candida albicans 16 ⁇ g / ml; Aspergillus fumigatus 32 ⁇ g / ml
  • Example 19 CMI Candida glabrata 32 ⁇ g / ml; Candida albicans 16 ⁇ g / ml; Aspergillus fumigatus 32 ⁇ g / ml
  • Example 20 CMI Candida glabrata 16 ⁇ g / ml; Candida albicans 32 ⁇ g / ml; Aspergillus fumigatus 32 ⁇ g / ml
  • Example 30 CMI Candida glabrata 64 ⁇ g / ml; Candida albicans 32 ⁇ g / ml
  • Example 32 MIC Candida glabrata 64 ⁇ g / ml; Candida albi

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Abstract

L'invention a pour objet de nouveaux produits de formule (I) dans laquelle : Y représente N, O, S, CHR3 ou =CR3 les pointillés représentant une liaison simple ou double, R et R1 représentent notamment H, Hal, OH, alkyle, alcoxy, cyano, NO2, NR4R5, trifluorométhyle, trifluoro-méthoxy, aryle, hétéroaryle, -S(O)n-NR4R5 avec n représente 0 à 2, acyle, -NH-CO-alkyle ou -NH-CO-NH-phényle R3 représente H, Hal, alkyle, cyano, NO2, NR4R5, trifluorométhyle ou aryle, R2 représente R4, OR4, SR4 ou NR4R5, R4 représente H, alkyle, cycloalkyle ou aryle, soit R4 et R5 sont choisis parmi les valeurs de R4 soit R4 et R5 forment avec N un radical hétérocyclique pouvant renfermant N, 0 et S, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE LA PURINE, LEUR PROCEDE DE
PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS,
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la purine, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de la purine. L'invention a ainsi pour objet de nouveaux dérivés de la purine.
Les produits de la présente invention possèdent des propriétés inhibitrices de protéines kinases .
Parmi les kinases inhibées, on peut citer notamment les protéines-kinases cycline-dépendantes appelées λ cdk' notamment CDK1 et CDK2, GSK, GSKSBeta, CIV1, SARC, SRC kinase ()Abl kinase, CAM kinase II, casein kinase II, EGF-tyrosine kinase, IRK kinase, Map kinase (ERK 42) , MEK1 kinase, PKA, Protein kinase p5611ck, Zap70, AKT ; FAK, JNK3, PLK1.
Les protéines kinase sont une famille d'enzyme qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines ; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies. Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-à-vis de kinases . Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, on peut citer notamment FAK
(Focal Adhésion Kinase) .
FAK est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant un rôle important dans la transduction du signal transmis par les intégrines, famille de récepteurs hétérodimériques de l'adhésion cellulaire. FAK et les intégrines sont colocalisés dans des structures përimembranaires appelées plaques d'adhérence. Il a été montré dans de nombreux types cellulaires que l'activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des résidus tyrosine et en particulier son autophosphorylation sur la tyrosine 397 étaient dépendantes de la liaison des intégrines à leurs ligands extracellulaires et donc induites lors de l'adhésion cellulaire [Kornberg L, et al. J. Biol . Chem. 267(33): 23439-442. (1992)] . L' autophosphorylation sur la tyrosine 397 de FAK représente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via son domaine SH2 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14 : 1680-1688. 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5 :413-421. 1994]. Src peut alors phosphoryler FAK sur la tyrosine 925, recrutant ainsi la protéine adaptatrice Grb2 et induisant dans certaines cellules l'activation de la voie ras et MAP Kinase impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire
[Schlaepfer et al. Nature; 372:786-791. 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71:435-478. 1999 ; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195. 1997] . L'activation de FAK peut aussi induire la voie de signalisation jun NH2-terminal kinase (JNK) et résulter dans la progression des cellules vers la phase Gl du cycle cellulaire [Oktay et al., J. Cell. Biol.145 : 1461- 1469. 1999]. Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3- kinase) se lie aussi à FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction pourrait être nécessaire à l'activation de PI3-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152. 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73 : 533-544. 1999]. Le complexe FAK/Src phosphoryle différents substrats comme la paxilline et pl30CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606- 2613. 1996] .
Les résultats de nombreuses études soutiennent l'hypothèse que les inhibiteurs de FAK pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Des études ont suggéré que FAK pourrait jouer un rôle important dans la prolifération et/ou la survie cellulaires in vitro. Par exemple, dans les cellules CHO, certains auteurs ont démontré que la surexpression de pl25FAK conduit à une accélération de la transition Gl à S, suggérant que pl25FAK favorise la prolifération cellulaire [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143:1997-2008. 1998]. D'autres auteurs ont montré que des cellules tumorales traitées avec des oligonucleotides anti-sens de FAK perdent leur adhésion et entrent en apoptose (∑u et al, Cell Growt Differ. 4:413-418. 1996) . Il a également été démontré que FAK promeut la migration des cellules in vitro. Ainsi, des fibroblastes déficients pour l'expression de FAK (souris « knockout » pour FAK) présentent une morphologie arrondie, des déficiences de migration cellulaire en réponse à des signaux chimiotactiques et ces défauts sont supprimés par une réexpression de FAK [DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112 : 2677-91, 1999] . La surexpression du domaine C-terminal de FAK (FRNK) bloque l'etirement des cellules adhérentes et réduit la migration cellulaire in vitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380 : 538-540, 1996] . La surexpression de FAK dans des cellules CHO, COS ou dans des cellules d' astrocytome humain favorise la migration des cellules. L'implication de FAK dans la promotion de la prolifération et de la migration des cellules dans de nombreux types cellulaires in vitro, suggère le rôle potentiel de FAK dans les processus nëoplasiques . Une étude récente a effectivement démontré l'augmentation de la prolifération des cellules tumorales in vivo après induction de l'expression de FAK dans des cellules d' astrocytome humain [Cary L.A. et al. J. Cell Sci. 109 : 1787-94, 1996 ; Wang D et al . J. Cell Sci. 113 : 4221-4230, 2000] . De plus, des études immunohistochimiques de biopsies humaines ont démontré que FAK était surexprimê dans les cancers de la prostate, du sein, de la thyroïde, du colon, du mélanome, du cerveau et du poumon, le niveau d'expression de FAK étant directement corrélé aux tumeurs présentant le phénotype le plus agressif [Weiner TM, et al. Lancet 342(8878) : 1024-1025. 1993 ; Owens et al. Cancer Research 55 : 2752-
2755, 1995 ; Maung K. et al. Oncogene 18 : 6824-6828,
1999 ; Wang D et al. J. Cell Sci. 113 : 4221-4230, 2000] .
L'étude des mécanismes moléculaires qui contrôlent le cycle cellulaire a permis de mettre en évidence le rôle des cdk ainsi définies : ces Cdk sont des régulateurs essentiels du cycle de division cellulaire les cdk sont des protéines constituées d'au moins deux sou -unités, une sous-unité catalytique (dont cdc2 est le prototype) et une sous-unité régulatrice (cycline) . On connaît ainsi un certain nombre de cdk. Les cdk forment donc des complexes protéiques dont chacun est impliqué dans une phase du cycle cellulaire.
De nombreux documents de la littérature décrivent l'existence et le rôle des cdk et à titre d'exemple, on peut citer notamment le document WO 97/20842.
Plusieurs inhibiteurs de kinases ont été décrits comme la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2- hydroxyëthylamino) -6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomoucine) . De telles protéines kinases activatrices de Cdk sont notamment celles de champignons pathogènes qui causent des maladies infectieuses dans l'organisme humain. Comme champignons pathogènes, dans le cadre de la présente invention, on peut citer Candida albicans mais par exemple et tout aussi bien : Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida pseudotropicalis, Candida quillermondii, Candida glabrata, Candida lusianiae ou Candida rugosa ou encore des mycètes du type Saccharomyces cerevisiae, du type Aspergillus ou Cryptococcus et notamment, par exemple, Aspergillus fumigatus, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliens et Sporothrix schenckii ou encore des mycètes des classes des phycomycètes or eumycètes en particulier les sous-classes de basidiomycètes, ascomycètes, mehiascomycétales
(levure) et plectascales, gymnascales (champignon de la peau et des cheveux) ou de la classe des hyphomycêtes, notamment les sous-classes conidiosporales et thallosporales parmi lesquels les espèces suivantes : mucor, rhizopus, coccidioides, paracoccidioides
(blastomyces, brasiliensis) , endomyces (blastomyces) , aspergillus, menicilium (scopulariopsis) , trichophyton, epidermophton, microsporon, piedraia, hormodendron, phialophora, sporotrichon, cryptococcus, candida, geotrichum, trichosporon ou encore toropsulosis, pityriasis Versicolor ou Erythrasma.
Parmi de tels champignons pathogènes, on peut citer tout particulièrement Candida albicans.
On peut noter que les premières kinases activatrices de Cdk de champignons ont été identifiées chez Saccharomyces cerevisiae et Schizosaccharomycès pombe. L'activation des Cdk nécessite à la fois la fixation d'une molécule de cycline et la phosphorylation de la Cdk sur un résidu thréonine conservé, situé dans une région appelée 'boucle T' . Il a été montré que cette phosphorylation est effectuée par une kinase appelée *kinase activatrice des Cdk' ou λCAK' . A titre de complément d'information sur ces CAK', on peut citer les contenus des documents référencés comme suit :
- Solomon, Trends Biochem. Sci. 19, 496-500 (1994) - λBuck et al, EMBO J. , 14(24), 6173-83 (1995)
- λDamagnez et al, EMBO J., 14(24), 6164-72 (1995)
Chez la levure Saccharomyces cerevisiae, on a identifié une kinase responsable de l'activité CAK que 1 ' on a appelée CIVl . A titre de complément d'information sur ces λCIVl' , on peut citer les contenus des documents référencés comme suit :
- Thuret et al, Cell, 86(4), (1996)
- Kaldis et al, Cell, 86(4), 553-564 (1996), - Espinosa et al, Science, 273(5282), 1714-1717 (1996)
Une telle activité CAK telle que définie ci-dessus essentielle pour la survie et la division cellulaire a été retrouvée et identifiée chez des champignons pathogènes telles que notamment Candida albicans : la séquence du gène codant pour cette protéine CIVl chez
Candida albicans appelée CaCIVl et la protéine CaCIVl ont été identifiés. Une telle séquence et sa protéine sont clairement définies dans la demande de brevet française n° 9710287. De tels inhibiteurs de protéines kinases peuvent notamment posséder des propriétés anti-prolifératives.
On a maintenant, et c'est notamment l'objet de la présente invention, trouvé des produits de formule (I) telle que définie ci-après qui possèdent des propriétés inhibitrices de protéines kinases CIVl de champignons, ces protéines kinases étant activatrices de Cdk.
Ainsi la présente invention concerne des produits de formule (I) telle que définie ci-après qui peuvent posséder notamment des propriétés inhibitrices d'une telle protéine CIVl que l'on peut trouver dans différents champignons tels que définis ci-dessus. La présente invention est ainsi notamment relative à des produits de formule (I) telle que définie ci-après qui peuvent posséder plus particulièrement des propriétés inhibitrices de la protéine kinase CaCIVl de Candida albicans telle que définie ci-dessus et décrite dans la demande de brevet française n° 9710287.
De tels inhibiteurs d'une protéine CIVl essentielle pour la survie cellulaire de levures peuvent être utilisés comme agents antifongiques, soit en tant que médicaments soit sur le plan industriel.
Leurs propriétés inhibitrices permettent ainsi d'utiliser des produits de la présente invention comme fongicides pour traiter des maladies causées par de tels champignons pathogènes . Le spectre des infections fongiques connues s'étend de l'attaque fongique de la peau ou des ongles à des infections mycotiques plus graves d'organes internes. De telles infections et les maladies qui en résultent sont identifiées comme des mycoses. Des substances antimycotiques à effets fongistatiques ou fongicides, sont utilisées pour le traitement de ces mycoses.
La présente invention concerne également le procédé de préparation de tels inhibiteurs, leur utilisation comme agent antifongique et les compositions pharmaceutiques contenant de tels inhibiteurs.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle: Y représente N, O, S, CHR3 ou =CR3 la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double, R et RI, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle, alcoxy, cyano, N02, NR4R5, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, aryle, hétéroaryle, -S (O) n-NR4R5, acyle, -NH-CO-alkyle ou -NH- CO-NH-phényle dans lesquels les radicaux alkyle et phényle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi thienyle et phényle lui- même éventuellement substitué, ces radicaux phényle étant eux-même éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux -NH2 , -NHAlk et -N(Alk)2, n représente un entier de 0 à 2,
R3 représente hydrogène, halogène, alkyle, cyano, N02, NR4R5, trifluorométhyle, aryle,
R2 représente un radical R4, OR4 , SR4 ou NR4R5 dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou aryle,
NR4R5 étant tel que soit R4 et R5 , identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4 soit R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical cyclique renfermant 4 à 6 chaînons renfermant un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 et S, tous les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, aryle et hétérocyclique définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alcoxy, aryle, hétérocyclique, les radicaux à fonction acide et isostère d'acide et les radicaux -NHR4, -NalkR4, -COR4, -COOR4, CONalkR4 et-CONHR4 dans lesquels R4 a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, tous les radicaux aryle et hétérocyclique définis ci- dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, hydroxyalkyle et phénylalkyle, tous les radicaux aryle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle :
Y représente N, O, S, CHR3 ou =CR3 la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double,
R et RI, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle, alcoxy, cyano,
N02, NR4R5, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, aryle, hétéroaryle, -S (0)n-NR4R5, n représente un entier de 0 à 2 ,
R3 représente hydrogène, halogène, alkyle, cyano, N02,
NR4R5, trifluorométhyle, aryle,
R2 représente un radical R4, OR4, SR4 ou NR4R5 dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou aryle,
NR4R5 étant tel que soit R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4 soit R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical cyclique renfermant 4 à 6 chaînons renfermant un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 et S, tous les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, aryle et hétérocyclique définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alcoxy, aryle, hétérocyclique, les radicaux à fonction acide et isostère d'acide et les radicaux -NHR4, -NalkR4, -COR4, -C00R4, - CONalkR4 et -CONHR4 dans lesquels R4 a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, tous les radicaux aryle et hétérocyclique définis ci- dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, hydroxyalkyle et phénylalkyle, tous les radicaux aryle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastêrëo+isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et dëcyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ces radicaux ayant les valeurs éventuellement substituées indiquées ci-dessus ou ci-après : ainsi le radical acyle représente notamment CO-alkyle, CO-aryle ou CO-hëréroaryle . On cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle, carbamoyle, pyrrolidinylcarboxy ou encore furylcarboxy
- le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, le terme radical cycloalkyle désigne les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle et tout particulièrement les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle,
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques . Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle . le terme radical hétérocyclique désigne un radical saturé ou insaturé constitué au plus de 6 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote : un tel radical hétérocyclique désigne ainsi un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre étant entendu que les radicaux heterocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux heterocycliques comportent plus d'un hêtéroatome, les heteroatomes de ces radicaux heterocycliques peuvent être identiques ou différents. On peut citer notamment le radical dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, pipérazinyle, pipérazinyle substitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, thienyle tel que 2-thienyle et 3-thienyle, furyle tel que 2-furyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ; on peut citer également des groupes heterocycliques condensés contenant au moins un hétéro- atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiënyle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle. On peut citer tout particulièrement les radicaux thienyle tel que 2-thienyle et 3-thienyle, furyle tel que 2-furyle, tétrahydrofuryle, thienyle, tétrahydrothienyle, pyrrolyle, pyrrolinyle et pyrrolidinyle. - le terme fonction acide ou isostère d'acide désigne le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou les radicaux : -S03H, -PO (OH) 2, NH S02-CF3, -NH-S02-NH-V, NH-S02-NH- CO-V, NH-CO-V, -NH-CO-NH-V, -NH-CO-NH-S02-V, -S02-NH-, -S02-NH-CO-V, -S02-NH-CO-NH-V, -CO-NH-V, -CO-NH-OH, -CO-NH-S02-V dans lesquels V représente un radical alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 6 atomes de carbone ou un radical phényle, ces radicaux alkyle, alkényle et phényle que représente V étant éventuellement substitués par les substituants indiqués ci-dessus pour les radicaux alkyle et phényle des produits de formule (D •
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diëthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, 1 'ëthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylaminé, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert- butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl- aminoéthyle, benzyle ou phënéthyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthane- sulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, béta-éthane- disulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques .
On peut rappeler que la stëréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant même formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stérêoisomërie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (la) :
Figure imgf000016_0001
dans 1aquelie:
Ya représente N, 0, S, CHR3a ou =CR3a la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double,
Ra et Rla, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle, alcoxy, cyano, N02, NR4aR5a, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, phényle, hétéroaryle, -S(0)n-NR4aR5a, n représente un entier de 0 à 2,
R3a représente hydrogène, halogène, alkyle, cyano, N02, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluorométhyle et phényle,
R2a représente un radical R4a, OR4a, SR4a ou NR4aR5a dans lesquels R4a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phényle,
NR4aR5a étant tel que soit R4a et R5a, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4a soit R4a et R5a forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipëridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle ou pipérazinyle éventuellement substitué, tous les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétérocyclique définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alcoxy, phényle, hétérocyclique tels que par exemple tétrahydropyranyle, pipëridyle éventuellement substitué sur N ou C par un radical carboxy libre, salifié ou estérifiê par un radical alkyle, les radicaux S03H, PO (OH) 2, NH-S02-CF3, NH-S02-NH-V et NH-S02-NH-CO-V dans lesquels V représente un radical phényle, alkyle ou alkényle, les radicaux alkényle étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, et les radicaux -NalkR4a, -NHR4a, -COR4a, -COOR4a , -CONalkR4a et-C0NHR4a dans lesquels R4a a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, tous les radicaux phényle et hétérocyclique définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, hydroxyalkyle et phénylalkyle, tous les radicaux phényle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant 5 ou 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (la) . On peut noter que lorsque R2a représente un radical NR4aR5a, R2a représente notamment le radical NH-Rya dans lequel Rya représente le radical :
Figure imgf000018_0001
avec Dla et D2a soit, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle, alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux NHR5a, soit forment ensemble le radical =0 ou =N-OR4a,
R4a représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle ou phényle,
R5a représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle ou le radical -COOtBu (Boc) . La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus répondant à la formule (Ib) :
Figure imgf000018_0002
dans laquelle : Yb représente N, CHR3b ou =CR3b la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double, Rb et Rlb, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle, alcoxy, cyano, N02, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, phényle, -S(0)n-NR4bR5b, n représente un entier de 0 à 2 ,
R3b représente hydrogène, halogène, alkyle, cyano, N02, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluorométhyle et phényle,
R2b représente un radical R4b ou NR4bR5b dans lesquels R4b représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phényle, NR4bR5b étant tel que soit R4b et R5b, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4b soit
R4b et R5b forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipëridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle éventuellement substitués, tous les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, phényle, phénylalkyle, hétérocyclique comme pipëridyle, morpholinyle et pyrrolidinyle définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alcoxy, phényle, tëtrahydropyrannyle, pipëridyle, eux-mêmes éventuellement substitués sur N ou C par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle) , et les radicaux -NalkR4a, -NHR4a et -C00R4a dans lesquels R4a a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, tous les radicaux phényle et hétérocyclique définis ci- dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, hydroxyalkyle et phénylalkyle, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant 5 ou 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desditε produits de formule (Ib) .
On peut noter que lorsque R2b représente un radical NR4bR5b, R2b représente notamment le radical NH-Ryb dans lequel Ryb représente le radical :
Figure imgf000020_0001
avec Dlb et D2b soit, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et les radicaux NHR5b, soit forment ensemble le radical =0 ou =N-OR4b, R4b représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, phényle, -CH2- phényle ou le radical cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par le radical -NHR3b, R5b représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ou le radical -COOtBu (Boc) .
La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (le) :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle:
Yc représente N, CH2 ou CH=, la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double, Rc et Rlc, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle, alcoxy, phënylalcoxy, phénylalkyle, cyano, N02, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, phényle, -S(0)n-NH2 éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux radicaux alkyle et n représente un entier de 0 à 2 , R3c représente hydrogène, halogène, alkyle, cyano, N02, trifluorométhyle et phényle, R2c représente un radical NR4cR5c dans lesquels soit R4c et R5c, identiques ou différents, sont tels que R4c représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, phényle ou phénylalkyle, les radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle et phénylalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle, amino, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, tétrahydropyrannyle, pipëridyle, éventuellement substitué sur N ou C par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, et R5c représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, soit R4c et R5c forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipëridyle, morpholinyle ou pyrrolidinyle, ces radicaux éventuellement substitués par un radical alkyle, hydroxyalkyle, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (le) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (le) .
On peut noter que lorsque Ryc représente le radical :
Figure imgf000022_0001
avec Dlc et D2c soit, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et les radicaux -NH2, -NH-COOtBu ou -NHalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone, soit forment ensemble le radical =0 ou =N-Oalkyle, dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone. Ryd représente notamment le radical :
Figure imgf000022_0002
avec Dld et D2d, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et les radicaux -NH2, -NH-COOtBu ou -NHalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone, soit forment ensemble le radical =0 ou =N-0alkyle, dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone, Rye représente notamment le radical :
Figure imgf000023_0001
avec Die et D2e représentent l'un l'atome d'hydrogène et l'autre le radical -NH2 éventuellement substitué par un radical -COOtBu ou -alkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone.
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (Id) :
Figure imgf000023_0002
dans laquelle: Yd représente N, CH2 ou CH=, la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double, Rd et Rld, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, alkyle, alcoxy, phénylalcoxy, N02, dialkylaminosulfonyle, -NH2, trifluorométhyle, -CO-CH3,
-NH-CO-alkyle ou -NH-CO-NH- hényle dans lesquels le radical alkyle est éventuellement substitué par un radical thienyle ou phényle et le radical phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux -NH2, -NHAlk et -N(Alk)2,
R3d représente hydrogène ou alkyle,
R2d représente un radical NR4dR5d dans lesquels soit R4d et R5d, identiques ou différents, sont tels que R4d représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou deux hydroxyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un radical amino ou hydroxyle, phényle ou phénylalkyle (là4C) avec phényle éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, tëtrahydropyranalkyle (ex 28) , pipéridylalkyle (ex 31, 36) éventuellement substitué sur N ou C par un radical carboxy et R5d représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, soit R4d et R5d forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipëridyle éventuellement substitué par un radical amino, morpholinyle, pyrrolidinyle (ex 34) éventuellement substitué par un radical hydroxyalkyle, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (Id) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (Id) .
La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (Id) dans laquelle: Yd représente N, CH2 ou CH=, la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double,
Rd et Rld, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, alkyle, alcoxy, phénylalcoxy, N02, dialkylaminosulfonyle R3d représente hydrogène ou alkyle,
R2d représente un radical NR4dR5d dans lesquels soit R4d 04 0
23
et R5d, identiques ou différents, sont tels que R4d représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou deux hydroxyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un radical amino ou hydroxyle, phényle ou phénylalkyle (1 à 4 C) avec phényle éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, tëtrahydropyranalkyle, pipéridylalkyle éventuellement substitué sur N ou C par un radical carboxy, et R5d représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, soit R4d et R5d forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipëridyle éventuellement substitué par un radical amino, morpholinyle, pyrrolidinyle éventuellement substitué par un radical hydroxyalkyle, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (Id) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (Id) . La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dont les noms suivent :
- le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (5, 6-dichloro-2, 3- dihydro-lH-indol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4- cyclohexanediamine
- le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (lH-benzimidazol-1-yl) - 9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
- le Trans-N- [6- (5, 6-diméthyl-lH-benzimidazol-l-yl) -9H- purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine - le Chlorhydrate de trans-N- [6- (5, 6-dichloro-lH- benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine - le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (5-méthoxy-lH- benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
- le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (lH-indol-1-yl) -9H- purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine - le Trans-N- [6- [6- (phénylméthoxy) -lH-benzimidazol-1-yl] - 9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
- le Trans-N- [6- [5- (phénylméthoxy) -lH-benzimidazol-1-yl] - 9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
- le Trans-4- [ [6- (lH-benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2- yl] amino] -cyclohexanol
- le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (2, 3-dihydro-S-nitro- lH-indol-l-yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine le Trans-N- [6- [2,3 -dihydro-6- (trifluoromethyl) -1H- indol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine ( Ex 40) - le Trans-N- [1- [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] -2 , 3-dihydro-lH-indol-5-yl] -2-thiophèneacétamide (Ex 41) le Trans-N- [6- (6-nitro-2, 3-dihydro-lH-indol-l-yl) -9H- purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine (Ex 44)
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) , telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (II) :
Figure imgf000026_0001
que 1 ' on soumet à l'action d'un composé de formulé (III) :
Figure imgf000026_0002
dans laquelle R' , RI 'et R3' ont les significations indiquées respectivement à la revendication 1 pour R, RI et R3, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et Y a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule (IV) :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle R' , RI', R3 ' et Y ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on soumet à une réaction avec un composé de formule (V) :
R2'-H (V) dans laquelle R2 ' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I') :
Figure imgf000027_0002
dans laquelle R' , RI', R2 ' , R3 ' et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, les produits de formule (I') ayant la signification indiquée à la revendication 1 pour les produits de formule (I) dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, produits de formule (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estêrification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en suifoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant , k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres.
Les produits de formule (I') ayant la signification indiquée ci-dessus pour les produits de formule (I) dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, produits de formule (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estêrification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en suifoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant , k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres .
On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante :
Le produit de formule (II) est donc la dichloro 2,6 purine qui est un produit commercialisé.
Le produit de formule (II) est soumis à l'action du produit de formule (III) telle que définie ci-dessus notamment dans un alcool tel que le butanol à une température d'environ 80°C ou à une température d'environ 75°C pendant environ 2 ou 3 heures ou dans le DMF pour donner un produit de formule (IV) telle que définie ci-dessus .
Le produit ainsi obtenu de formule (IV) telle que définie ci-dessus est soumis à l'action d'un composé de formule (V) dans les conditions définies dans la partie expérimentale et notamment comme indiqué ci-après.
Le composé de formule (V) peut notamment représenter un composé de formule (XIV) , (XV) ou (XVI) telles que définies
Figure imgf000030_0001
composés de formule (XIV) , (XV) ou (XVI) dans lesquelles Dl', D2' et R5' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour Dl, D2 et R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs et R6' représentant un ou plusieurs substituants que peut porter le radical cycloalkyle, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs . Le produit de formule (V) soit R2-H peut notamment représenter le produit (XIV) :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle Dl' et D2' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour Dl et D2 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs.
Ainsi parmi les produits de formule (I') on trouve notamment les produits de formule (I'') :
Figure imgf000031_0002
dans laquelle R' , RI', R3 ' , Dl' et D2 ' et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et W représente NH, S ou 0, que l'on peut préparer notamment en faisant réagir un produit de formule (IV) tel que défini ci-dessus avec un produit de formule (XIV) , (XV) ou (XVI) tels que définis ci-dessus. La réaction du produit de formule (IV) avec un composé de formule (XIV) , (XV) ou (XVI) telles que définies ci-dessus pour donner un produit de formule (I7) peut notamment être réalisée selon une réaction de condensation qui le cas échéant peut être réalisée à une température d'environ 140°C sans solvant : une telle réaction de condensation peut être suivie d'une réaction de salification en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol pour donner des produits de formule (I') telle que définie ci-dessus.
La fonction aminé des composés de formule (I') telle que définie ci-dessus, peut être protégée par un groupe tel que Boc ou CH2-phényle et peut alors être libérée dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
Les réactions de réduction ou oxydation du produit de formule (I') en produit de formule (I) peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Selon les valeurs de Y', R' , RI', R2 ' , R3 ' , Dl' et D2', les produits de formules (I') constituent ou non des produits de formule (I) et peuvent donner des produits de formule (I) ou être transformés en d'autres produits de formule (I) en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à k) indiquées ci-dessus.
Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxy- méthyle, têtrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert- butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,
- les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cetals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycétal ou le diéthylthiocétal ou 1 ' ëthylènedithiocëtal,
- les fonctions acides des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiêes par une aminé primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3- (diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante :
- les fonctions acides peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
Les réactions auxquelles les produits de formule (I') telle que définie ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estêrification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de 1 ' acide chlorhydrique ou sulfurique. c) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloro- perbenzolque ou encore par l'oxone, le përiodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide . L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide. d) La réaction de transformation d'une fonction cétone en oxime peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, telle que notamment une action en présence d'une hydroxylamine éventuellement O-substituée dans un alcool tel que par exemple l'éthanol, à température ambiante ou en chauffant. e) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par des dérivés de l'hydrure de bore . f) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de 1 ' acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de 1 ' eau ou de 1 ' acide trifluoro acétique au reflux. g) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder ΛAJζ. G5.CJ_Q.SS . h) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylêtain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit :
J. Organometallic Chemistry 3_3, 337 (1971) KOZIMA S.& coll.
On peut noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de 1 ' a iné adéquate .
Il est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de 1 ' homme du métier. i) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique .
Le groupement phtalimido peut être éliminé par
1 "hydrazine. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet FR
2 499 995. j) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. k) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Le produit de départ de formule (II) soit la dichloro 2,6 purine est connu et commercialisé.
Parmi les produits de départ de formules (III) et (V) , certains sont connus et peuvent être obtenus commercialement ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Parmi les produits de départ commerciaux de formules (III) , (V) , (XIV) , (XV) et (XVI) , on peut citer par exemple, les produits suivants :
Comme produits commerciaux de formule (XIV) , on peut citer le trans-l,4-diaminocyclohexane, le trans-4- aminocyclohexanol ou encore la benzylamine, la paraméthoxybenzylamine ou la parafluorobenzylamine .
On peut encore notamment préparer certains produits de départ à partir de produits commerciaux par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réactions décrites ci-dessus en a) à k) , réalisées dans les conditions également décrites ci-dessus.
On peut citer encore à titre d'exemple : des exemples de produits de formule (II) telle que définie ci-dessus, sont donnés ci-après dans la préparation des exemples de la présente invention. La partie expérimentale ci-après donne des exemples de tels produits de départ. La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (IV) tel que notamment le produit 6- (lH-benzimidazol-1- yl) -2-chloro-9H-purine.
Des illustrations de telles réactions définies ci- dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci-après.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques . Les produits de la présente invention tels que définis ci-dessus, possèdent des propriétés inhibitrices de kinases d'une grande sélectivité.
Les cdk jouent un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des événements du cycle cellulaire et ainsi, les molécules inhibitrices de cdk sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, psoriasis, croissance de champignons, de parasites (animaux, protistes) : de telles molécules inhibitrices de cdk sont ainsi également susceptibles d'intervenir dans la régulation de maladies neurodégénêratives telles que la maladie d'Alzheimer.
Des kinases particulièrement sensibles aux effets inhibiteurs des dérivés de la présente invention sont notamment les cdkl, cdk2 , cdk4 , cdk5 et cdk7. Les produits de la présente invention sont donc doués de propriétés antimitotiques.
Les produits de la présente invention possèdent en plus de leurs propriétés inhibitrices spécifiques de kinases, des effets cellulaires intéressants tels que des propriétés antiprofilératives et notamment des effets sur
1' apoptose .
On sait par des travaux décrits dans la littérature tel que dans WO 97/20842, que des rapports existent entre le cycle cellulaire et l' apoptose. Parmi les voies conduisant à l' apoptose, certaines sont dépendantes de kinases .
Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs .
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents antitumoraux couramment utilisés.
Les produits de formule (I) de la présente invention possèdent donc tout particulièrement des propriétés antimitotiques et anti-neurodégénêratives . Les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus peuvent donc être utilisés comme inhibiteurs de tyrosines kinases : de telles tyrosines kinases peuvent appartenir à diverses familles telles que par exemple la famille Src dans laquelle se trouvent notamment Src, Fyn, Lck, Yes, Fgr, Hck et Yrk ou encore par exemple les familles Csk, Btk, Abl, Fak, Jak, Syk, Fps, Zap 70, EGF, PDGF et CSF. Une telle liste de protéines tyrosines kinases n'est pas exhaustive.
Parmi ces protéines tyrosines kinases, on peut noter que l'on distingue des protéines tyrosines kinases associées à des récepteurs telles que par exemple EGF, PDGF ou CSF et des protéines tyrosines kinases cytoplasmiques parmi lesquelles notamment Src, Fyn, Lck, Yes, Fgr, Hck et Yrk ou encore Csk, Btk, Abl, Fak, Jak, Syk, Fps et Zap 70. Les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus peuvent en outre être utilisés pour inhiber le domaine catalytique (tyrosine kinase) de la protéine Src, la méthode consistant en l'administration au patient dont le traitement requiert l'inhibition du domaine catalytique (tyrosine kinase) de la protéine Src, une quantité inhibitrice d'un ou plusieurs produits de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus sont tout particulièrement des inhibiteurs du domaine catalytique Src : de tels inhibiteurs sont ainsi notamment capables d'inhiber l'adhésion des ostëoclastes sur la surface de l'os et ainsi la résorption osseuse par les ostëoclastes .
Les maladies de 1 'os dont le traitement ou la prévention nécessite l'emploi des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, sont notamment 1 'ostêoporose, l'hypercalcémie, 1 'ostéopénie, par exemple causée par les métastases osseuses, les désordres dentaires par exemple les parodontites, l'hyperpara- thyroïdisme, les érosions përiarticulaires dans l'arthrite rhumatoide, la maladie de Paget, l' ostéopénie induite par l'immobilisation. En outre les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus peuvent être utilisés pour soulager, empêcher ou traiter les désordres de l'os qui sont causés par les traitements, par les glucocorticoïdes, les thérapies liées à la prise de stêroldes ou de corticostêroïdes ou par les déficiences d'hormones sexuelles mâles ou femelles. Tous ces désordres sont caractérisés par une perte osseuse, qui est basée par un défaut d'équilibre entre la formation osseuse et la destruction osseuse et qui peut être influencé favorablement par 1 ' inhibition de la résorption osseuse par les ostëoclastes.
Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, par leur affinité avec le domaine catalytique (tyrosine kinase) de Src, peuvent également être utilisés dans d'autres applications thérapeutiques. Par exemple on sait que les plaquettes et les neurones sont des tissus qui expriment la protéine Src également . En outre plusieurs protéines de cette famille étant majoritairement exprimées dans le système hématopolétique, de nombreuses applications dans le traitement de l'immunité, de l'infection, de l'allergie et des maladies auto-immunes sont envisageables. Enfin, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus peuvent également être utilisés pour inhiber le domaine catalytique (tyrosine kinase) de protéines autres que Src, la méthode consistant en l'administration au patient dont le traitement requiert l'inhibition du domaine catalytique (tyrosine kinase) , une quantité inhibitrice d'un ou plusieurs produits de formule (I) telle que définie ci-dessus.
De telles protéines contenant le domaine catalytique (tyrosine kinase) autres que Src peuvent donc être choisies notamment parmi Fyn, Lck, Yes, Fgr, Hck, Yrk, Csk, Btk, Abl, Fak, Jak, Syk, Fps, Zap 70, EGF, PDGF et CSF.Une telle liste de protéines tyrosines kinases n'est pas exhaustive les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus peuvent également être utilisés pour inhiber le domaine catalytique Serine /thréonine kinase notamment parmi les CDK
Les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus peuvent ainsi être utilisés dans le traitement de maladies telles que les maladies prolifératives, le cancer, la resténose, l'inflammation; les allergies ou les maladies cardiovasculaires . Les produits de la présente invention tels que définis ci-dessus, possèdent des propriétés inhibitrices de protéines kinases comme indiqué ci-dessus et notamment de CIVl telle que définie ci-dessus. Les CIVl jouent un rôle central dans l'entrée dans le cycle cellulaire par l'activation des Cdk et ainsi, les molécules inhibitrices de CIVl sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans la croissance de champignons.
Les produits de formule (I) de la présente invention peuvent donc posséder des propriétés antimitotiques.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (Id) telle que définie ci-dessus.
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes :
- le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (5, 6-dichloro-2, 3- dihydro-lH-indol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4- cyc1ohexanediaminé
- le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (lH-benzimidazol-1-yl) - 9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
- le Trans-N- [6- (5, 6-diméthyl-lH-benzimidazol-l-yl) -9H- purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
- le Chlorhydrate de trans-N- [6- (5, 6-dichloro-lH- benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
- le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (5-méthoxy-lH- benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
- le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (lH-indol-1-yl) -9H- purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
- le Trans-N- [6- [6- (phénylméthoxy) -lH-benzimidazol-1-yl] - 9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine - le Trans-N- [6- [5- (phénylméthoxy) -lH-benzimidazol-1-yl] - 9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
- le Trans-4- [ [6- (lH-benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2- yl] amino] - cyclohexanol
- le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (2, 3-dihydro-5-nitro- lH-indol-1-yl) -9H-purin-2-yl] - 1, -cyclohexanediamine le Trans-N- [6- [2, 3-dihydro-6- (trifluoromethyl) -1H- indol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine ( Ex 40)
- le Trans-N- [1- [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] -2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl] -2-thiophêneacétamide (Ex 41) le Trans-N- [6- (6-nitro-2, 3-dihydro-lH-indol-l-yl) -9H- purin-2-yl] -1, -cyclohexanediamine (Ex 44)
Les médicaments, objet de l'invention, trouvent, par exemple, comme antimitotiques, leur emploi dans la chimiothérapie des cancers ou encore dans le traitement de psoriasis, de parasitoses telles que celles dues à des protistes ou à des champignons ou encore dans le traitement de la maladie d'Alzheimer ou dans le traitement de l' apoptose neuronale. Les médicaments, objet de l'invention, trouvent notamment leur emploi dans le traitement de maladies dues à des champignons telles que les candidoses, aspergilloses, histoplasmoses et coccidoidoses .
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
De telles compositions peuvent notamment être utiles pour traiter les infections fongiques topiques et systémiques . Les compositions pharmaceutiques indiquées ci-dessus peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parenterale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire . Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels, les préparations en aérosols, les ovules vaginales et les capsules gynécologiques. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles . Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs .
La posologie sera variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
L'invention a donc particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques telles que définies ci- dessus caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments . L'invention a ainsi notamment pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies fongiques telles que des mycoses dues à des champignons choisis notamment parmi les champignons définis ci-dessus.
L'invention a plus précisément pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies fongiques telles que notamment les candidoses, aspergilloses, histoplasmoses et coccidoidoses.
L'invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies causées par Candida albicans et notamment destinés à la prévention ou au traitement de la candidose systëmique . L'invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ayant des propriétés antifongiques comme inhibiteurs de protéines kinases CIVl de Candida albicans .
L'invention a ainsi pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un inhibiteur de protéines kinases CIVl de Candida albicans tels que définis ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation des compositions telles que définies ci- dessus comme agents antifongiques.
La présente invention a ainsi pour objet les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments antimitotiques, en particulier pour la chimiothérapie de cancers ou encore pour le traitement de psoriasis, de parasitoses telles que celles dues à des champignons ou à des protistes ou de la maladie d'Alzheimer .
La présente invention a ainsi pour objet les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments antineurodégénératifs notamment anti-apoptose neuronale .
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers, au traitement de psoriasis, de parasitoses telles que celles dues à des champignons ou à des protistes, au traitement de la maladie d'Alzheimer ou au traitement d'affections neurodégénêratives notamment l' apoptose neuronale.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies liées à un dérèglement de la sëcrétion et/ou de l'activité de protéines tyrosines kinases et des Serine /thréonine kinases La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prévention de l'immunité, de l'infection, de l'allergie, et des maladies auto-immunes.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prévention de maladies telles que les maladies prolifératives, le cancer, la resténose, 1 ' inflammation, les allergies ou les maladies cardiovasculaires .
La présente invention concerne aussi un procédé de criblage de produits antifongiques selon la présente invention, caractérisé en ce qu'il comprend une étape où l'on mesure l'activité d'une protéine kinase déterminée puis l'on sélectionne les produits ayant un effet inhibiteur sur cette activité déterminant ainsi les propriétés antifongiques des produits selon la présente invention.
Les exemples suivants de produits de formule (I) selon la présente invention illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Partie expérimentale
E2CEMPLE 1 s Dichlorhydrate de trans-W- [6- (5 6-diehloro- 2,3-di ydro-lH-indol-l-yl) -9H-p rin-2-yl] -1,4- cyclohexaneâiamine
Stade 1 : 2-chloro-6- (2 , 3-dihydro-lH-indol-l-yl) -9H- purine On mélange 189 mg de dichloro-2 , 6-purine, 4 ml de butanol, 143 mg (1,2 équivalent) d'indoline et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante . On essore et lave à l'éther éthylique, on sèche sous vide et on obtient 262 mg de produit attendu sous forme de cristaux couleur beige .
Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-N- [6- (5, 6-dichloro-2, 3- dihydro-lH-indol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4- cyclohexanediamine On porte 800 mg de trans-1, -diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) on ajoute en une fois 190 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus et on chauffe alors à 140°C pendant environ 6 heures. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange MeOH-NH40H : 98-2. On ajoute 4 ml d'éthanol et 4 ml d'HCl-EtOH (acide chlorhydrique-éthanol) et lave à l'éthanol. On sèche sous vide à 50°C. On obtient 67 mg de produit attendu.
EXEMPLE 2 : Dichlorhydrate de trans-N- [6- (1H- benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4-cyσlohexanediaπιine
Stade 1 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -2-chloro-9H-purine
On procède comme à l'exemple 1 en partant de 1,89 g de dichloro-2, 6-purine, 40 ml de butanol, 1,30 g de benzimidazole . On obtient 1,1 g de produit attendu
Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-N- [6- (lH-benzimidazol-
1-yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
On porte 2,52 g de trans-1, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) on ajoute 865 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus et on chauffe alors à 140°C pendant environ 5 heures .
On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-MH40H : 78-20-2. On ajoute 10 ml d'éthanol et
6 ml d'HCl-EtOH (acide chlorhydrique-éthanol). On évapore à sec puis on empâte dans l'ëther êthylique. On sèche sous vide .
On obtient 397 mg de produit attendu.
EXEMPLE 3 s 6- (IH-foenzimidazol-l-yl) -9H-purin-2-aminé
On mélange 500 mg de 2 amino 6-purine, 5 ml de butanol, 383 mg de benzimidazole et porte à une température de 90°C environ 48 heures, puis 140°C
48 heures. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 95-5-0,3.
On empâte dans le méthanol. On obtient 250 mg de produit attendu. EXEMPLE 4 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -N,N-dimëthyl-9H- purin-2-amine
Stade 1 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2, 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther éthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu. Stade 2 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -N,N-dimëthyl-9H-purin- 2-aminé
On mélange 300 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 3 ml de DMF(diméthyl formamide) et 0,17 ml (1,1 équivalent) de TEA (TriÉthyl Aminé). On chauffe à 90°C pendant 2 jours. On essore le précipité. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 90-9-9. On obtient 298 mg de produit attendu.
EZE E 5 s Trans- - [β- (5, β-dimëthyl-lH-foensiiftidazol-l- yl) -SH-pu.rin-2-yl] -l, -cyclohe2εanediaιain®
Stade 1 : 2-chloro-6- (5, 6-dimêthyl-lH-benzimidazol-l-yl) - 9H-purine
On mélange 283 mg de dichloro-2, 6-purine, 5 ml de butanol, 219 mg de 5,6 diméthyl benzimidazole et porte à une température de 100°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l' isopropanol, on sèche sous vide à 50°C et on obtient 194 mg de produit attendu sous forme de cristaux couleur crème . Stade 2 : Trans-N- [6- (5, 6-diméthyl-lH-benzimidazol-l-yl) - 9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
On porte 570 mg de transi, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) on ajoute en une fois 149 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus et on chauffe alors à 140°C pendant environ 18 heures.
On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange MeOH-NH40H : 98-2. On obtient 40 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige.
EXEMPLE 6 : 3- [ [6- (lH-benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2- yl] amino] -benzoate d êthyle
Stade 1 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -2-chloro-9H-purine On mélange 8 g de dichloro-2 , 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther éthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu
Stade 2 : 3- [ [6- (lH-benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2- yl] amino] -benzoate d' éthyle
On mélange 300 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 0,83 ml (5 équivalent) de 3 amino benzoate d' éthyle et 0,166 mg de Nal et on chauffe alors à 140°C pendant environ 4 jours.
On laisse revenir à température ambiante et on agite à température ambiante pendant 2 jours. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 95-5-0,3 On obtient 25,2 mg de produit attendu.
EXEMPLE 7 : Trans-N- [6- (5-chloro-2 , 3-dihydro-lH-indol-l- yl) -9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
Stade 1 : 2-chloro-6- (5-chloro-2, 3-dihydro-lH-indol-l- yl) -9H-purine
On procède comme au stade 1 de l'exemple 1 à partir de 756 mg de dichloro-2, 6-purine, 12 ml de butanol et 737 mg de 5-chloro-2, 3-dihydro-lH-indole. On porte à une température de 80°C environ 20 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'isopropyle et sèche, on obtient ainsi 1,67 g de produit attendu
Stade 2 : Trans-N- [6- (5-chloro-2 , 3-dihydro-lH-indol-l- yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 1,14 g de trans 1, 4-diaminocyclohexane et 306 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus ; on chauffe alors à 120°C pendant environ 6 heures. On obtient 140 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige.
EXEMPLE 8 : Chlorhydrate de trans-N- [6- (5, 6-diσhloro-lH- benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
Stade 1 : 2-chloro-6- (5, 6-dichloro-lH-bensimidazol-l-yl) - 9H-purine
On mélange 567 mg de dichloro-2 , 6-purine, 6 ml de butanol, 617 mg de 5, 6-dichlorobenzimidazole et porte à une température de 100°C environ 24 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l' isopropanol, on sèche sous vide à 50°C et on obtient 548 mg de produit attendu sous forme de cristaux couleur grise/noire.
Stade 2 : Chlorhydrate de trans-N- [6- (5 , 6-dichloro-lH- benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine On porte 570 mg de trans 1, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) on ajoute en une fois 170 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus et on chauffe alors à 110°C pendant environ 24 heures. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange MeOH-NH40H : 98-2. On dissout dans l'éthanol puis on ajoute HCl-AcOEt (acide chlorhydrique-acétate d' éthyle) . On essore et sèche sous vide à 50°C. On obtient 34 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur marron. EXEMPLE 9 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -N- (phênylmëthyl-9H- purin-2-a iné
Stade 1 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2 , 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu Stade 2 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -N- (phénylméthyl-9H- purin-2-aminé
On mélange 300 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 2 ml de DMSO et 0,27 g (5 équivalent) de n-butylamine et on chauffe alors à 120°C pendant environ 48 heures. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 90-9-1. On évapore et on empâte dans le chlorure de méthylène. On obtient 351 mg de produit attendu.
EEMP E 10 i β- (IH-foensisaidasol-l-yl) -W-butyl-SH-purin-2- amine
Stade 1 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2, 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu
Stade 2 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -N-butyl-9H-purin-2- aminé
On mélange 200 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 3 ml de DMSO et 0,6 ml (5 équivalent) de benzylamine et on chauffe alors à 120°C pendant environ 60 heures. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 90-9-1. On évapore et on empâte dans le chlorure de méthylène On essore et sèche sous vide à 50°C. On obtient 105 mg de produit attendu.
EXEMPLE 11 : 2- [ [6- (lH-benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2- yl] amino] -ëthanol
Stade 1 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2 , 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu
Stade 2 : 2- [ [6- (lH-benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2- yl] amino] -éthanol
On mélange 210 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 2 ml de DMSO et 0,3 ml d' éthanolamine et on chauffe alors à 120°C pendant environ 48 heures sous agitation. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 90-9-1. On évapore et on empâte dans le chlorure de méthylène-méthanol (5-5) . On essore et sèche sous vide à 50°C. On obtient 118 mg de produit attendu.
EXEMPLE 12 : 6- (IH-foenzimidazol-l-yl) -N-mëthyl-9H-purin- 2-aminé
Stade 1 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2, 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu. Stade 2 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -N-méthyl-9H-purin-2- amine
On mélange 200 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 2 ml de DMSO et 0,115 ml (5 équivalent) de méthylamine et on chauffe alors à 120°C pendant environ 18 heures. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 90-9-1. On évapore et on empâte dans le chlorure de méthylène. On essore et sèche sous vide à 50°C. On obtient 190 mg de produit attendu.
EXEMPLE 13 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -N-σyclohexyl-9H- purin-2-amine
Stade 1 : 6- (lH-benzimidazol-1-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2, 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu. Stade 2 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -N-cyclohexyl-9H-purin- 2-aminé
On mélange 200 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 2 ml de DMSO et 0,42 ml de cyclohexylaminé et on chauffe alors à 110°C pendant environ 48 heures. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2C12-MeOH-NH40H : 90-9-1. On obtient 84,7 mg de produit attendu.
EXEMPLE 14 : 2,2 ' - [ [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2- yl] imino]bis-éthanol
Stade 1 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2, 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu.
Stade 2 : 2 , 2 ' - [ [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2- yl] imino]bis-éthanol
On mélange 200 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 3 ml de DMSO et 0,388 mg (5 équivalent) de diéthanolamine et on chauffe alors à 120°C pendant environ 48 heures. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 90-9-1. On évapore et on empâte dans le chlorure de méthylène. On essore et sèche sous vide à 50°C. On obtient 88,2 mg de produit attendu.
EXEMPLE 15 : Dichlorhydrate de trans-ïf- [β- (5-H.êthoxy-lH- bensim.idazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1, -cyclohexanediamine
Stade 1 : 2-chloro-6- (5-mêthoxy-lH-benzimidazol-l-yl) -9H- purine
On mélange 567 mg de dichloro-2 , 6-purine, 15 ml de butanol, 999 mg de 5-OCH3-benzimidazole et porte à une température de 120°C environ 24 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave avec H2C12, on sèche sous vide à 50°C. On reprend dans H20+ ; on ajoute 1 ml de NH40H, puis on extrait avec CH2C12, on ajoute une solution aqueuse saturée de NaCl . On sèche sur sulfate de sodium et on amène à sec. On obtient 60 mg de produit attendu sous forme de cristaux couleur blanche .
Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-N- [6- (5-méthoxy-lH- benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine On porte 969 mg de transi, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) on ajoute en une fois 5100 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus (sans nom) et 10 ml de DMSO et on chauffe alors à 120°C pendant environ 72 heures . On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange MeOH-NH40H : 98-2. On dissout dans l'éthanol puis on ajoute HCl-AcOEt. On essore et sèche sous vide à 60°C.On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 75-23-2. On obtient 258 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige.
EXEMPLE 16 : Dichlorhydrate de trans-N- [6- (lH-indol-1- yl) -9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine Stade 1 : 2-chloro-6- (lH-indol-1-yl) -9H-purine
On chauffe 236 mg de produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 dans 20 ml de dioxane sur siliparite avec 227 mg de DDQ ( Dichloro Dicyano-Benzoquinone) pendant 60 heures à 80°C. On évapore le dioxane puis on purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH : 95-5. On obtient 142 mg de produit attendu sous forme de cristaux couleur beige.
Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-N- [6- (lH-indol-1-yl) - 9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine On porte 1,31 g de trans 1, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) on ajoute 310 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus et on chauffe alors à 140°C pendant environ 18 heures. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange MeOH-NH40H : 98-2. On ajoute 4 ml d'éthanol puis 2 ml d'acide chlorhydrique- éthanol (8N) . On essore puis on lave à l'éthanol. On sèche sous vide. On obtient 23 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige.
EXEMPLE 17 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -N-phënyl-9H-purin- 2-aminé
Stade 1 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2, 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu. Stade 2 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -N-phényl-9H-purin-2- amine
On mélange 300 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 0,52 ml d'aniline et on chauffe alors à
140°C pendant environ 72 heures. On laisse revenir à température ambiante 48 heures. On empâte en chlorure de méthylène on essore. On obtient 48 mg de produit attendu.
EXEMPLE 18 : 2- [ [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-p rin-2- yl] amino] -1,3-propanediol
Stade 1 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2-chloro-9H-purine On mélange 8 g de dichloro-2, 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu.
Stade 2 : 2- [ [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2- yl] amino] -1, 3-propanediol
On mélange 200 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 3 ml de DMSO et 336 mg (5 équivalent) de 2-amino-1, 3-propanediol et on chauffe alors à 120°C pendant environ 72 heures. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 90-9-1. On évapore et on empâte dans le chlorure de méthylène-méthanol : 50-50. On essore et sèche sous vide à 50°C. On obtient 91,4 mg de produit attendu. EXEMPLE 19 : Trans-N- [6- [6- (phénylméthoxy) -1H- benzimidazol-1-yl] -9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
Stade 1 : 2 , 6-dichloro-9- [ [2- (triméthylsilyl) éthoxy] méthyl] -9H-purine On mélange 945 mg de dichloro-2 , 6-purine, 15 ml de DMF (DiMéthyl Formamide) et 288 mg de NaH, on laisse 2 heures à température ambiante. On ajoute alors 1,06 ml de 2-chloromëthoxyléthyl-triméthylsilanne. On agite 18 heures à température ambiante. On évapore le DMF. On reprend en chlorure de méthylène. On lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis une fois avec H20 et enfin avec une solution saturée de NaCl . On sèche sur Na2S04 et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CHClS-AcOEt : 5-5. On obtient 876 mg de produit attendu sous forme d'huile de couleur jaune.
Stade 2 : 2-chloro-6- [6- (phénylméthoxy) -IH-benzimidazol- l-yl] -9- [ [2- (triméthylsilyl) éthoxy] méthyl] -9H-purine
On mélange 860 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 605 mg de 5- (phénylméthoxy) -1H- benzimidazole (éther benzylique en 5 du benzimidazole) et 15 ml de butanol. On chauffe à 120°C pendant 24 heures. On essore, lave avec de l'H20 puis sèche sous vide à 50°C. On obtient 667 mg de 2-chloro-6- [6- (phénylméthoxy) - IH-benzimidazol-l-yl] -9- [ [2- (triméthylsilyl) éthoxy] méthyl] -9H-purine sous forme de cristaux de couleur beige.
Stade 3 : Trans-N- [6- [6- (phénylméthoxy) -IH-benzimidazol- l-yl] -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine On porte 1 g de trans 1,4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) on ajoute 15 ml de DMSO, 530 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus et on chauffe alors à 120°C pendant environ 21 heures. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 85-13,5-1,5. On obtient 38 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige.
EXEMPLE 20 : Trans-N- [6- [5- (phénylméthoxy) -1H- benzimidazol-1-yl] -9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
Stade 1 : 2 , 6-dichloro-9- [ [2- (triméthylsilyl) éthoxy] méthyl] -9H-purine
On mélange 945 mg de dichloro-2 , 6-purine, 15 ml de DMF (DiMéthyl Formamide) et 288 mg de NaH, on laisse 2 heures à température ambiante. On ajoute alors 1,06 ml de 2-chlorométhoxylêthyl-trimëthylsilanne. On agite 18 heures à température ambiante. On évapore le DMF. On reprend en chlorure de méthylène. On lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis une fois avec H20 et enfin avec une solution saturée de NaCl. On sèche sur Na2S04 et on évapore à sec. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CHCl3-AcOEt : 5-5. On obtient 876 mg de produit attendu sous forme d'huile de couleur jaune. Stade 2 : 2-chloro-6- [5- (phénylméthoxy) -IH-benzimidazol- l-yl] -9- [ [2- (triméthylsilyl) éthoxy] méthyl] -9H-purine
On mélange 860 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 605 mg de 5- (phénylméthoxy) -1H- benzimidazole (éther benzylique en 5 du benzimidazole) et 15 ml de butanol. On chauffe à 120°C pendant 24 heures. On essore, lave avec de l'H20 puis sèche sous vide à 50°C. On obtient 667 mg de 2-chloro-6- [5- (phénylméthoxy) - IH-benzimidazol-l-yl] -9- [ [2- (triméthylsilyl) éthoxy] méthyl] -9H-purine sous forme de cristaux de couleur beige.
Stade 3 : Trans-N- [6- [5- (phénylméthoxy) -IH-benzimidazol- l-yl] -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
On porte 1 g de trans 1, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) on ajoute 15 ml de DMSO, 530 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus et on chauffe alors à 120°C pendant environ 21 heures. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2C12-MeOH-NH40H : 85-13,5-1,5. On obtient 39 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige.
EXEMPLE 21 : Dichlorhydrate de trans-N- [6- (1H- benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,2-cyclohexanediamine
Stade 1 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2-chloro-9H-purine On mélange 8 g de dichloro-2 , 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu.
Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-N- [6- (IH-benzimidazol- l-yl) -9H-purin-2-yl] -1, 2-cyclohexanediamine
On mélange 200 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 3 ml de DMSO et 420 mg (5 équivalent) de (1S,2S) - (-) -1, 2-diaminocyclohexane et on chauffe alors à 120°C pendant environ 4 jours. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 95-5-0,33. On ajoute 4 ml d'éthanol et 4 ml d'HCl-EtOH (acide chlorhydrique-éthanol) . On évapore à sec puis on empâte dans l'éther êthylique. On sèche sous vide. On obtient 116 mg de produit attendu.
EXEMPLE 22 : [1- [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2-yl] - 4-piperidinyl] -carbamate de 1,1-dimëthylëthyle Stade 1 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2, 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu.
Stade 2 : [1- [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2-yl] -4- piperidinyl] -carbamate de 1, 1-diméthyléthyle On mélange 200 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 3 ml de DMSO et 740 mg (5 équivalent) de Boc-4-aminopiperidine et on chauffe alors à 120°C pendant environ 4 heures. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 90-9-1. On évapore à sec puis on empâte dans le dichlorométhane. On sèche sous vide. On obtient 252 mg de produit attendu.
EXEMPLE 23 : Dichlorhydrate de cis-N- [6- (IH-benzimidazol- l-yl) -9H-puxin-2-ylJ -1,2-cyclohexanediamine Stade 1 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2 , 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu.
Stade 2 : Dichlorhydrate de cis-N- [6- (lH-benzimidazol-1- yl) -9H-purin-2-yl] -1, 2-cyclohexanediamine
On mélange 200 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 3 ml de DMSO et 0,5 ml (5 équivalent) de Cis-1, 2-diaminocyclohexane et on chauffe alors à 120°C pendant environ 3 jours. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 85-15-1,5. On ajoute 3 ml d'éthanol et 3 ml d'HCl-EtOH (acide chlorhydrique-éthanol). On obtient 34,3 mg de produit attendu. EXEMPLE 24 : Trans-4- [ [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-p rin- 2-yl] amino] -cyclohexanol
Stade 1 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2, 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu. Stade 2 : Trans-4- [ [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2- yl] amino] -cyclohexanol
On mélange 200 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 3 ml de DMSO et 586 mg (5 équivalents) de Trans-4-aminocyclohexanol et on chauffe alors à 120°C pendant environ 4 jours. On laisse revenir à température ambiante . On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 85-15-1,5. On obtient 45 mg de produit attendu.
BZΞM LΞ 25 i Bis (trifl osroacétate) d® 1- [β- (1H- bensimidasol-l-yl) -SH-purin-2-yl] -ê-piperidinamine
On mélange 100 mg de produit obtenu à l'exemple 22 avec 3 ml de chlorure de méthylène et 1,5 ml d'acide trifluoroacétique à 10 % d'anisole. On agite à température ambiante pendant 5 heures . On concentre à sec et on co-évapore au toluène puis au chlorure de méthylène. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 90-9-1. On obtient 128 mg de produit attendu.
EXEMPLE 26 : Dichlorhydrate de trans-N- [6- (2-mëthyl-lH- indol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
Stade 1 : 6- (2-méthyl-IH-indol-l-yl) -2-chloro-9H-purine
On procède comme au stade 1 de 1 ' exemple 1 en mélangeant 189 mg de dichloro-2, 6-purine, 5 ml de butanol et 0,16 g de 2-méthyl indoline. On chauffe à 130°C pendant environ 1 heure et on laisse revenir à température ambiante. On essore et on lave à l' isopropanol . On sèche et on obtient ainsi 174 mg de produit attendu.
Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-N- [6- (2-méthyl-1H- indol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
On procède comme au stade 2 de 1 ' exemple 1 en partant de 638 mg de trans 1,4-diaminocyclohexane, de 161 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, on chauffe à 120°C pendant 29 heures. On purifie sur silice avec pour éluant MeOH-NH40H : 98-2 et on obtient ainsi 190 mg de produit sous forme de résine couleur marron, on dissout dans l'éthanol et on ajoute HCl-AcOEt, le chlorhydrate précipite, on ajoute 3 ml d'AcOEt, on essore et on sèche sous vide à 50°C.
On obtient ainsi 222 mg du produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige.
EXEMPLE 27 : (2S) -2- [ [β- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-pnrin- -yl] amino] -1-butanol
Stade 1 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2 , 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu.
Stade 2 : (2S) -2- [ [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2- yl] amino] -1-butanol On mélange 200 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 3 ml de DMSO et 350 μl (5 équivalents) (+/-) -2-amino-l-butanol et on chauffe alors à 120°C pendant environ 2 jours. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 95-5-0,3. On obtient 40 mg de produit attendu.
EXEMPLE 28 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -N- [ (têtrahydro-2H- pyran-4-yl)méthyl] -9H-purin-2-amine Stade 1 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2 , 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu.
Stade 2 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -N- [ (tétrahydro-2H- pyran-4-yl) méthyl] -9H-purin-2-aminé
On mélange 250 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 3 ml de DMSO et 531 mg μl de 4-aminométhyl tétrahydropyrane et on chauffe alors à 120°C pendant environ 2 jours. On laisse revenir à température ambiante . On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 90-9-1. On obtient 142 mg de produit attendu.
EXEMPLE 29 ; Trans-N- [6- (2-méthyl-IH-indol-l-yl) -9H- purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
Stade 1 : 6- (2-méthyl-IH-indol-l-yl) -2-chloro-9H-purine
On procède comme au stade 1 de 1 ' exemple 1 en mélangeant 378 mg de dichloro-2, 6-purine, 10 ml de butanol et 0,32 de diméthyl indoline. On chauffe à 100°C pendant environ 5 heures et on laisse revenir à température ambiante . On essore et on lave à l' isopropanol . On sèche et on obtient ainsi 423 mg de produit attendu.
Stade 2 : 6- (2-méthyl-IH-indol-l-yl) -2-chloro-lH-purine
On mélange 140 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 170 mg de DDQ (Dichloro Dicyano- Benzoquinone) et 5 ml de dioxane. On porte à 80-90°C puis on laisse revenir à température ambiante. On filtre, on rince et on sèche. On purifie sur silice avec pour éluant CHC13-EtOh-AcOEt : 90-5-5. On obtient ainsi 170 mg du produit attendu.
Stade 3 : Trans-N- [6- (2-méthyl-1H-indol-1-yl) -9H-purin-2- yl] -1,4-cyclohexanediamine
On procède comme au stade 2 de 1 ' exemple 1 en partant de 684 mg de trans 1,4-diaminocyclohexane, de 166 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, on chauffe à 140°C pendant 6 heures On purifie sur silice avec pour éluant MeOH-NH40H : 98-2 et on obtient ainsi 51 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige.
EXEMPLE 30 s Dichlorhydrate de trans-M- [6- (2,3-dihydro-5- nitro-lH-indol-1-yl) -9H-pιιrin-2-yl] -1,4- cyclohexanediamine
Stade 1 : 2-chloro-6- (2, 3-dihydro-5-nitro-lH-indol-l-yl) - 9H-purine
On mélange 567 mg de dichloro-2 , 6-purine, 10 ml de butanol et 590 mg de 5-nitroindole . On chauffe à, 80°C pendant environ 17 heures et on laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CHClS-éthanol : 95-5.
On obtient ainsi 834 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur jaunâtre.
Stade 2 : Trans-N- [6- (2, 3-dihydro-5-nitro-lH-indol-l-yl) - 9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine, dihydrochloride
On mélange 421 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 1,14 g de trans 1, -diaminocyclohexane, et 10 ml de DMSO.On chauffe à 120°C pendant environ 29 heures. On sèche sous vide à 50°C et on purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 85-13,5-1,5. On empâte dans l'éthanol puis on ajoute 2 ml de HCl-Éthanol. On sèche sous vide. On obtient ainsi 113 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur jaune moutarde.
EXEMPLE 31 : 4- [ [ [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2- yl] amino]méthyl] -1-piperidinecarboxylate de 1,1- dimêthylëthyle
Stade 1 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2 , 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu.
Stade 2 : 4- [ [ [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2- yl] amino] méthyl] -1-piperidinecarboxylate de 1,1- dimêthylëthyle
On mélange 200 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 5 ml de DMSO et 790 mg (5 équivalent) de 4-aminé méthyl-N-Boc-piperidine et on chauffe alors à 100°C pendant environ 3 jours. On laisse revenir à température ambiante. On concentre à sec le DMSO et on reprend en CH2C12. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 95-5-0,33. On obtient 56 mg de produit attendu.
EXEMPLE 32 : Trans-N- [6- (5-bromo-2, 3-dihydro-lH-indol-l- yl) -9H-purin-2-yl] -1, -cyclohexanediamine
Stade 1 : 6- (5-bromo-2, 3-dihydro-9H-indol-l-yl) -2-chloro- 9H-purine
On procède comme au stade 1 de l'exemple 7 en utilisant 950 mg de 5-bromo-2, 3-dihydro-lH-indole à la place de 737 mg de 5-chloro-2 , 3-dihydro-lH-indole. On obtient ainsi 1,32 g de produit attendu
Stade 2 : Trans-N- [6- (5-bromo-2 , 3-dihydro-lH-indol-l-yl) - 9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine On procède comme au stade 2 de l'exemple 7 à partir de 350 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus à la place de 306 mg du produit obtenu au stade 1 de l'exemple
7. On obtient 35 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur marron.
EXEMPLE 33 : Dichlorhydrate de 6- (IH-benzimidazol-l-yl) - 2- (4-morpholinyl) -9H-purine
Stade 1 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2, 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu. Stade 2 : Dichlorhydrate de 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2- (4-morpholinyl) -9H-purine
On mélange 230 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 3 ml de DMSO et 370 mg (5 équivalents) de morpholine et on chauffe alors à 120°C pendant environ 16 heures. On laisse revenir à température ambiante. On concentre à sec le DMSO. On empâte dans CH2C12 (chlorure de méthylène) . On sèche sous vide. On reprend dans 5 ml de HC1 (8M) et 10 ml d'éthanol on concentre à sec et on obtient 209 mg de produit attendu.
EXEMPLE 34 : (2S) -1- [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2- yl] -2-pyrrolidinemëthanol
Stade 1 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2, 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu. Stade 2 : (2S) -1- [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2- yl] -2-pyrrolidineméthanol
On mélange 250 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 2 ml de DMSO et 470 mg de (S) - (+) -2- pyrrolidine méthanol. On chauffe alors à 110°C pendant environ 16 heures. On laisse revenir à température ambiante. On empâte dans CH2C12 (chlorure de méthylène) On sèche sous vide. On obtient 200 mg de produit attendu.
EXEMPLE 35 Î (2R) -1- [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2- yl] -2-pyrrolidineméthanol
Stade 1 : 6- (IH-benzimidazol-l-yl) -2-chloro-9H-purine
On mélange 8 g de dichloro-2, 6-purine, 150 ml de butanol, 5,5 g de benzimidazole et porte à une température de 80°C environ 17 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 3 g de produit attendu.
Stade 2 : (2R) -1- [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2- yl] -2-pyrrolidineméthanol On mélange 250 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 2 ml de DMSO et 400 ml (4 équivalent) de (R)-(-)-2- pyrrolidine méthanol et on chauffe alors à 120°C pendant environ 5 heures. On laisse revenir à température ambiante . On concentre à sec le DMSO et on reprend en CH2C12 puis on essore. On obtient 258 mg de produit attendu.
EXEMPLE 36 : Bis (trifluoroacëtate) de 6- (IH-benzimidazol- l-yl) -N- (4-piperidinylmêthyl) -9H-purin-2-amine
On mélange 35 mg du produit de l'exemple 31 avec 1 ml de CH2CL2 et 0,5 ml de TFA 10 % d'anisole. On laisse agiter 2 heures à température ambiante puis on concentre à sec en présence de toluène et de CH2C12. On obtient ainsi 40 mg de produit attendu. EXEMPLE 37 : Dichlorhydrate de trans-1- [2- [ (4- aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6-yl] -2,3-dihydro-N,N- dimêthyl-1H-indole-5-sulfonamide
Stade 1 : 1- (2-chloro-9H-purin-6-yl) -2, 3-dihydro-N,N- diméthyl-9H-indole-5-sulfonamide
On procède comme au stade 1 de l'exemple 7 en utilisant 1,08 g de 2, 3-dihydro-N,N-diméthyl-lH-indole-5- sulfonamide à la place de 737 mg de 5-chloro-2, 3-dihydro- lH-indole. On porte à une température de 80°C environ 20 heures. On obtient ainsi 1,628 g de produit attendu.
Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-1- [2- [ (4- aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6-yl] -2, 3-dihydro-N,N- diméthyl-1H-indole-5-sulfonamide
On procède comme au stade 2 de l'exemple 7 à partir de 379 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus à la place de 306 mg du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 7.
On obtient 150 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur crème.
ESEIPLE 38 s Dichlorhydrate de trans-ï- [S- (5-fluoro-2, 3- dihydro-lH-indol-1-yl) -9H-p rin-2-yl] -1, -cyclohexanediamine
Stade 1 : 2-chloro-6- (5-fluoro-2 , 3-dihydro-lH-indol-l- yl) -9H-purine On procède comme au stade 1 de l'exemple 7, en utilisant 658 mg de 5-fluoro-2, 3-dihydro-lH-indole à la place de 737 mg de 5-chloro-2, 3-dihydro-lH-indole . On obtient ainsi 1,088 g de produit attendu.
Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-N- [6- (5-fluoro-2 , 3- dihydro-lH-indol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4- cyc1ohexanediaminé
On procède comme au stade 2 de l'exemple 7 à partir de 290 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus à la place de 306 mg du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 7. On obtient 87 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige .
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
EXEMPLE 39 : Trans- 1- [1- [2 - [ (4 -aminocyσlohexyl) amino] -
9H-p rin- 6 -γl] -2 , 3 -dihydro- lH-indol -5 -yl3 -éthanone
Stade 1 : 2-chloro-l- [1- (9H-purin-6-yl) -2 , 3-dihydro-lH- indol-5-yl] -éthanone
On mélange 1,10 g de dichloro-2, 6-purine, 12 ml de butanol, 1,13 g d' acêtylindoline et porte à une température de 90°C environ 3,5 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide et on obtient 1,94 g de produit attendu.
Stade 2 : Trans-1- [1- [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H- purin-6-yl] -2 , 3-dihydro-lH-indol-5-yl] -éthanone
On mélange 1,88g de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 4,8g de Trans 1,4 di-aminocyclohexane et on chauffe alors à 140°C pendant environ 72 heures. On laisse revenir à température ambiante 48 heures. On empâte dans l'eau, on sèche sous vide à 50°C. On obtient 2,7g de produit attendu sous forme de poudre beige.
EXEMPLE 40 : Trans-N- [6- [2, 3-dihydro-6- (trifluorométhyl) - IH-indol-l-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
Stade 1 : 2-chloro-6- [2, 3-dihydro-6- (trifluorométhyl) -1H- indol-1-yl] -9H-purine
On mélange 756mg de dichloro-2, 6-purine, 8 ml de butanol, 897 mg de 6- (trifluoromethyl) indoline et porte à une température de 90°C environ 23 heures. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide à 50°C et on obtient 1,256 g de produit attendu sous forme de cristaux beiges .
Stade 2 : Trans-N- [6- [2 , 3-dihydro-6- (trifluorométhyl) -1H- indol-1-yl] -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine On mélange 340 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 800 mg de trans-1-4 diaminocyclohexane et on chauffe alors à 140°C pendant environ 8 heures. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 85-15-1,5. On récupère 275 mg de produit on empâte dans HCL/Etanol ethanol : 50-50. On essore et sèche sous vide à 50°C. On obtient 244 mg de produit attendu.
EXEMPLE 41 s Trans-N- [1- [2- [ (4-aminoσyclohexyl) amino] - 9H-purin-6-yl] -2,3-dihydro-lH-indol-5-yl] -2- thiophèneaσétamide
Stade 1 : 2-chloro-6- (2 , 3-dihydro-5-nitro-lH-indol-l- yl) -9H-purine
On mélange 37,8 g de dichloro-2, 6-purine, 700 ml de butanol, 32,8 g de 5-nitroindoline et porte à une température de 90°C environ 3 jours. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide à 50°C et on obtient 57,3 g de produit attendu sous forme de cristaux beiges. Stade 2 : trans-N- [6- (2, 3-dihydro-5-nitro-lH-indol-l-yl) - 9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
On mélange 56 g de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 140 g de trans-1-4 diaminocyclohexane et on chauffe alors à 140°C pendant environ 55 heures. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2Cl2-MeOH-NH 0H : 85-15-1,5. On récupère 19,7 g de produit . Stade 3 :Trans-6- (2, 3-dihydro-5~nitro-lH-indol-l-yl) -2- [ [4- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] cyclohexyl] amino] -9H-purine-9-carboxylate de 1, 1-dimêthylëthyle
On mélange 9,46 g de produit obtenu au stade 2 ci-dessus avec 160 ml de chloroforme et 2,4 ml de triéthylamine . On refroidit à 0°C puis ajoute en une fois 31,43 g de Boc20, laisse 10 minutes à 0°C puis porte au reflux 3 heures . On laisse revenir à température ambiante, ajoute 70 ml d'eau puis extrait par 150 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 70 ml de solution aqueuse saturée en NaCl, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec. On obtient ainsi 12,92 g de produit attendu
Stade 4 :Trans-6- (5-amino-2 , 3-dihydro-lH-indol-l-yl) -2- [ [4- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] cyclohexyl] amino] -9H-purine-9-carboxylate de 1, 1-diméthylêthyle
Dans un ballon à hydrogéner on introduit 12,65 g de produit obtenu au stade 3 ci-dessus dans 130 ml de méthanol ; on ajoute 500 mg de Pd/C et agite sous pression de 1400 mbar d'hydrogène pendant 12 heures. On filtre sur clarcel puis évapore le solvant. Le résidu est chromatographie sur 600 g de silice, éluant dichlorométhane/Acétate d' éthyle 60/40. On obtient ainsi 6 g de produit attendu.
Stade 5 : Trans-6- [2 , 3-dihydro-5- [ (2-thiénylacétyl) amino] -IH-indol-l-yl] -2- [ [4- [ [ (1, 1-dimêthyléthoxy) carbonyl] mino] cyclohexyl] amino] -9H-purine-9-carboxylate de 1, 1-dimêthylëthyle
On mélange 40 mg de produit obtenu au stade 4 avec
11,4 mg de chlorure de 2-thiophène acétyle, 25 μl de diisopropylëthylamine et 2 ml de dichlorométhane . On agite 1 heure à température ambiante, puis lave à la saumure, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec.
Stade 6 : Trans-N- [1- [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H- purin-6-yl] -2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl] -2-thiophéne- acétamide
Le produit obtenu au stade 5 est dissous dans 2 ml de méthanol. On ajoute 2 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On agite 48 heures à température ambiante, puis évapore à sec. Le résidu est chromatographie sur une colonne LCMSprep Xterra, éluant Acêtonitrile/tampon hydrogénocarbonate d'ammonium à 0,2 % en gradient. On récupère ainsi 6 mg de produit attendu, exemple 41.
EXEMPLE 42 i Trans- - [1- [2- [ (4-aminocyσlohexyl) amino] -9H- ptirin-S-yl] -2,3-dîhydro-lH-indol-5-yl] -bensênepropananide
Stade 1 s Trans-6- [2 , 3-dihydro-5- [ (l-oxo-3-phénylpropyl) amino] -IH-indol-l-yl] -2- [ [4- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] cyclohexyl] amino] - 9H-purine-9-carboxylate de 1, 1-dimêthylëthyle On mélange 40 mg de produit obtenu au stade 4 de l'exemple 41 avec 11,97 mg de chlorure d'hydrocinnamoyle, 25μl de diisopropylëthylamine et 2 ml de dichlorométhane. On agite 1 heure à température ambiante, puis lave à la saumure, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. Stade 2 : Trans-N- [1- [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H- purin-6-yl] -2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl] -benzenepropanamide Le produit obtenu au stade 1 est dissous dans 2 ml de méthanol. On ajoute 2 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On agite 48 heures à température ambiante, puis évapore à sec. Le résidu est chromatographie sur une colonne LCMSprep Xterra, éluant Acétonitrile/tampon hydrogénocarbonate d'ammonium à 0,2 % en gradient. On récupère ainsi 4 mg de produit attendu, exemple 42.
EXEMPLE 43 : Trans-N- [1- [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H- pu.rin-6-yl] -2,3-dihydro-lH-indol-5-yl] -N' - (3,4- dichlorophënyl) -urée
Stade 1 Ï Trans-6- [5- [ [ [ (3 , 4-dichlorophényl) amino] carbonyl] amino] -2, 3-dihydro-lJT-indol-l-yl] -2- [ [ 4- [[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] cyclohexyl] amino] -9H- purine-9-carboxylate de 1, 1-dimêthylëthyle
On mélange 80 mg de produit obtenu au stade 4 de l'exemple 41 avec 37,3 mg d'isocyanate de 3 , 4-dichloro- phényle et 5 ml de dichlorométhane. On agite 2 heures à température ambiante, rajoute 0,5 ml d'eau et évapore à sec. Purification sur LCMSprep colonne Xterra, éluant acétonitrile/tampon hydrogénocarbonate d'ammonium pH9. On obtient 35 mg de produit attendu. Stade 2 i Trans-N- [1- [2- [ (4-aminocyclohéxyl) amino] -9H- purin-6-yl] -2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl] -N' -(3,4- dichlorophényl) -urée
Le produit obtenu au stade 1 est dissous dans 5 ml de méthanol. On ajoute 5 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On agite 48 heures à température ambiante, puis évapore à sec. Le résidu est chromatographie sur une colonne LCMSprep Xterra, éluant Acétonitrile/tampon hydrogénocarbonate d'ammonium à 0,2 % en gradient. On récupère ainsi 30 mg de produit attendu, exemple 43.
EXEMPLE 44 : Trans-N- [6- (6-nitro-2 , 3-dihydro-lH-indol-l- yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
Stade 1 : 2-chloro- (6-nitro-2 , 3-dihydro-lH-indol-l-yl) - 9H-purine On mélange 378 mg de dichloro-2 , 6-purine, 7 ml de butanol, 328 mg de 6-nitroindoline et porte à une température de 90°C environ 3 jours. On laisse revenir à température ambiante. On essore et lave à l'éther êthylique, on sèche sous vide à 50°C et on obtient 573 mg de produit attendu sous forme de cristaux beiges.
Stade 2 : Trans-N- [6- (6-nitro-2 , 3-dihydro-lH-indol-l-yl) - 9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
On mélange 560 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus avec 1,40 g de trans-1-4 diaminocyclohexane et on chauffe alors à 140°C pendant environ 55 heures. On laisse revenir à température ambiante. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange CH2C12-MeOH-NH40H : 85-15-1,5. On récupère 197 mg de produit auquel on ajoute 10 ml de méthanol/CH2Cl2 et 6 ml HCL/Ethanol . On essore et sèche sous vide à 35°C. On obtient 27 mg de produit attendu.
EXEMPLE 45 : Trans-N- [1- [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H- purin-6-yl] -2,3-dihydro-lH-indol-5-yl] -N' - [4- (diaiétîyl mino)phêny13 -urée
Stade 1 : Trans-6- [5- [ [ [ [4- (diméthylamino)phênyl] amino] carbonyl] amino] -2, 3-dihydro-lH-indol-l-yl] -2- [ [4- [[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] cyclohexyl] amino] -9H- purine-9-carboxylate de 1, 1-dimêthylëthyle On mélange 80 mg de produit obtenu au stade 4 de l'exemple 41 avec 32,2 mg d'isocyanate de 4-diméthyl- aminophényle et 5 ml de dichlorométhane . On agite 20 heures à température ambiante, rajoute 0,5 ml d'eau et évapore à sec. Purification sur LCMSprep colonne Xterra, éluant acétonitrile/tampon hydrogénocarbonate d'ammonium pH9. On obtient 55 mg de produit attendu.
Stade 2 : Trans-N- [1- [2- [ (4-aminocyclohéxyl) amino] -9H- purin-6-yl] -2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl] -N' - [4- (diméthylamino)phényl] -urée Le produit obtenu au stade 1 est dissous dans 5 ml de méthanol. On ajoute 5 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On agite 48 heures à température ambiante, puis évapore à sec. Le résidu est chromatographie sur une colonne LCMSprep Xterra, éluant Acétonitrile/tampon hydrogénocarbonate d'ammonium à 0,2 % en gradient. On récupère ainsi 42 mg de produit attendu, exemple 45.
EXEMPLE 46 : Trans-N- [6- (5-amino-2 ,3-dihydro-lH-indol-l- yl) -9JT-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
200 mg de produit obtenu au stade 4 de l'exemple 41 est dissous dans 5 ml de méthanol. On ajoute 5 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On agite 48 heures à température ambiante, puis évapore à sec. Le résidu est chromatographie sur une colonne de silice, éluant dichlorométhane, méthanol, ammoniaque 85/15/1,5. Le produit obtenu est repris dans 10 ml de mélange méthanol/dichloromëthane 50/50, on rajoute 6 ml de solution HC1 1M dans l'acétate d' éthyle, laisse cristalliser, filtre et récupère ainsi 87 mg de produit attendu.
EXEMPLE 47 s COMPOSITION PHARMACEUTIQUE
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de 1 ' exemple 1 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à l g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .
PARTIE PHARMACOLOGIQUE : Les protéines utilisées dans les tests décrits ci-après sont obtenues selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. 1) Test d' inhibition de 1 ' activité de CIV-CDK (CIVl) a) Préparation des réactifs
- (1) - cocktail enzyme 3X
967 μl Tampon [Tris-HCl 50 mM - 0,1M NaCl - pH 7,5] - 0,1 % BSA + 30 μl Cdk2 (1 mg/ml) + 3 μl CaCivl (0,4 mg/ml)
-(2)- cocktail Inhibiteurs 3X préparer une gamme 3X d'inhibiteur en 3 % DMSO-Tampon [Tris-HCl 50 mM - 0,1M NaCl - pH 7,5] -0,1 % BSA
EXEMPLE de gamme : 200 ; 100 ; 30 ; 20 ; 10 ; 3 ; 2 ; 1 ; 0,3 ; 0 μM
-(3)- cocktail ATP 3X
12,2 μl [33P]ATP + 305 μl Tampon 10X kinase + 700 μl Eau Tampon 10X kinase = 0,5M Tris - 0,1 M MgCl2 - 1 mM Na3V04 - 10 mM DTT - 15 μM ATP - pH 7,5 + 1 comprimé d'inhibiteurs de protéases (Complète EDTA FreeTM> pour 5 ml de Tampon) . b) Réalisation du test
1)- mélanger 30 μl du cocktail enzyme 3X (1) avec 30 μl du cocktail Inhibiteur 3X (2)
2)- ajouter 30 μl du cocktail ATP 3X (3) (début de la réaction)
3)- Incuber 30 mn à Température ambiante (20 à 25°C) 4)- arrêter la réaction en ajoutant 250 μl de Tampon [Tris-HCl 50 mM - 0,1 M NaCl - pH 7,5] - 0,1 % BSA - 25 mM EDTA
5) - répartir 100 μl dans une plaque Coatêe avec des anticorps dirigés contre le substrat de la réaction
6) - incuber 60 mn à T° ambiante en agitation douce puis laver 3 fois avec 300 μl
Tampon [Tris-HCl 50 mM - 0,1 M NaCl - pH 7,5] - 0,05 %
Tween20-
9) - Mettre la plaque à sécher 30 mn à 37°C 10) - Mettre à compter dans un compteur à scintillation c) Résultats obtenus exprimés en IC 50 exprimés en micromolaire
Produit IC50 en micromolaire Exemple 1 0,8
Exemple 2 0,5
Exemple 5 1,1
Exemple 7 3,6
Exemple 8 1,3 Exemple 15 0,3
Exemple 16 0,31
Exemple 18 3,9
Exemple 19 0,78
Exemple 20 1,7 Exemple 24 0,39
Exemple 27 4,3
Exemple 30 0,1
Exemple 39 3,6
Exemple 40 0,2 Exemple 41 0,95
Exemple 42 3,3
Exemple 43 4,4
Exemple 44 0,02
Exemple 45 1,3 Exemple 46 2,00
2) Test d1 inhibition de l'activité de SRC kinase
L'inhibition est déterminée par polarisation de fluorescence, la kinase Abl phosphoryle un peptide détecté par l'ajout d'un anticorps anti phospho-peptide couplé à un marqueur fluorescent.
Le test est fait dans un volume final de 50 μl ; tous les réactifs sont préparés dans un tampon : " 25 mHEPES/NaOH pH 7,6 • 5 mM MgCl2 • 2 mM MnCl2 " 50 μM Na2V04 5 μl de l'inhibiteur concentré 10 fois sont ajoutés à 25 μL d'enzyme (12 U/ml final) , (Upstate Biotechnology ref 14-117), après 5 minutes d'incubation à température ambiante 10 μL de PolyGluTyr 4/l (150 ng/ml final) et 10 μL d'ATP (5 μM final) sont ajoutés. La détection se fait après 20 minutes d'incubation à température ambiante .
Résultats obtenus exprimés en pourcentage d'inhibition à 20 μM
Exemple 8 98
Exemple 15 99
Exemple 20 99
Exemple 24 99
Exemple 27 95
Exemple 30 99
Exemple 32 100
Exemple 38 95
3) Test άr inhibition de 1 activité de CDIC2 L'inhibition de l'activité kinase de la Cyclin Dépendent kinase 2 (CDK2) est déterminée par la mesure de la phosphorylation de son peptide substrat.
Le test est fait dans un volume final de 50 μl . Le tampon d' incubation est le suivant : " 50 mHepes/NaOH pH 7,5 m 10 mM MgCl2 " 1 mM DTT 5 μl de l'inhibiteur concentré 10 fois sont ajoutés à 25 μl de tampon d'incubation contenant 0,8 U/μL final de l'enzyme ; puis 10 μL de tampon d'incubation contenant 0,0025 mg/ml de substrat peptidique sont ajoutés et enfin 10 μL de tampon d'incubation contenant 2 mM ATP et de l'ATP radio-marqué [33P]ATP (0,25 μCi) sont ajoutés. La réaction est arrêtée après 10 minutes d'incubation à 37°C. Résultats obtenus exprimés en pourcentage d'inhibition à 20 μM
Exemple 2 97 %
Exemple 27 97 % Exemple 30 99 %
4) Test d'inhibition de l'activité de CDK1
L'inhibition de l'activité kinase de la Cyclin Dépendent kinase 1 (CDK1) est déterminée par la mesure de la phosphorylation de son peptide substrat. Le test est fait dans un volume final de 50 μl . Le tampon d'incubation est le suivant : - 50 mM Tris/HCl pH 7,5 " 10 M MgCl2 Ξ 100 μM Na2V04 a 2 mM DTT α 40 mM Beta-glycerophosphate D 0,1 mg/ml BSA 5 μl de l'inhibiteur concentré 10 fois sont ajoutés à 25 μl de tampon d'incubation contenant 0,04 U/μL final de l'enzyme ; puis 10 μL de tampon d'incubation contenant 12,5 μM final de substrat peptidique sont ajoutés et enfin 10 μL de tampon d'incubation contenant 50 μM ATP et de l'ATP radio-marqué [33P] ATP (0,5 μCi) sont ajoutés. La réaction est arrêtée après 40 minutes d'incubation à température ambiante.
Résultats obtenus exprimés en pourcentage d'inhibition à 20 μM
Exemple 8 93 % Exemple 30 99 %
5) Test d'inhibition de l'activité de Abl
L'inhibition de l'activité kinase est déterminée par polarisation de fluorescence, la kinase Abl phosphoryle un peptide détecté par l'ajout d'un anticorps anti- phospho-peptide couplé à un marqueur fluorescent. Le test est fait dans un volume final de 50 μl ; tous les réactifs sont préparés dans un tampon :
" 20 mHepes/NaOH pH 7,5
" 5 mM MgCl2 " 100 μM Na2V04
" 1 mM DTT
Figure imgf000081_0001
- 0,01 % Brij35 5 μl de l'inhibiteur concentré 10 fois sont ajoutés à 25 μL d'enzyme (1000 U/ml final), (Calbiochem ref 102555), après 5 minutes d'incubation à température ambiante 10 μL de PolyGT (400 ng/ml final) et 10 μL d'ATP (5 μM final) sont ajoutés. La détection se fait après 15 minutes d'incubation à 30°C.
Résultats obtenus exprimés en pourcentage d'inhibition à 20 μM Exemple 24 100 % Exemple 2 100 % Exemple 32 100 %
S) Test f inhibition de l'activité de SΔP kinase
L'inhibition de l'activité kinase est déterminée par polarisation de fluorescence, la kinase ZAP phosphoryle un peptide détecté par l'ajout d'un anticorps anti- phospho-peptide couplé à un marqueur fluorescent . Le test est fait dans un volume final de 50 μl ; tous les réactifs sont préparés dans un tampon : a 20 m Tris/HCl pH 7,7 " 7 mM MnCl2 " 50 μM Na2V04 5 μl de l'inhibiteur concentré 10 fois sont ajoutés à 25 μL d'enzyme (0,7 μg/ml final), (Panvera ref P2782) , après 5 minutes d'incubation à température ambiante 10 μL de PolyGT (300 ng/ml final) et 10 μL d'ATP (0,25 μM final) sont ajoutés. La détection se fait après 15 minutes d'incubation à température ambiante. Résultats obtenus exprimés en pourcentage d'inhibition à 20 μM
Exemple 8 98 %
Exemple 20 95 % Exemple 24 96 %
7) Test d'inhibition de l'activité de Caséine kinase II
L'inhibition de l'activité kinase est déterminée par la mesure de la phosphorylation de son peptide substrat . Le test est fait dans un volume final de 50 μl . Le tampon d'incubation est le suivant : " 30 mM MES pH 6,9 " 15 mM MgCl2 " 195 mM KC1 B 7,25 mM DTT 5 μl de l'inhibiteur concentré 10 fois sont ajoutés à 25 μl de tampon d'incubation contenant 1 U/μL final de l'enzyme (Tebu, SE-124) ; puis 10 μL de tampon d'incubation contenant 60 μM final de substrat peptidique sont ajoutés et enfin 10 μL de tampon d'incubation contenant 25 μM ATP et de l'ATP radio-marqué [33P]ATP (0,25 μCi) sont ajoutés. La réaction est arrêtée après 30 minutes d'incubation à température ambiante.
Résultats obtenus exprimés en pourcentage d'inhibition à 20 μM Exemple 8 93 % Exemple 30 97 %
8) Test d'inhibition de l'activité de CAM kinase II
L'inhibition de l'activité kinase est déterminée par la mesure de la phosphorylation de son peptide substrat . Le test est fait dans un volume final de 50 μl . Le tampon d'incubation est le suivant : " 20 mM MOPS pH 7,4 - 5 mM MgCl2 " 5 mM CaCl2 " 1 mM DTT
" 100 μM Na2V04
" 25 mM Beta-glycerophosphate 5 μl de l'inhibiteur concentré 10 fois sont ajoutés à 25 μl de tampon d'incubation contenant 0,2 μg/μL final de l'enzyme (Tebu, SE-134) ; puis 10 μL de tampon d'incubation contenant 5 μM final de substrat et 1600 U/ml final de calmoduline sont ajoutés et enfin 10 μL de tampon d'incubation contenant 20 μM ATP et de l'ATP radio-marqué [33P]ATP (0,05 μCi) sont ajoutés. La réaction est arrêtée après 40 minutes d'incubation à température ambiante .
Résultats obtenus exprimés en pourcentage d'inhibition à 20 μM Exemple 30 98 %
9) Test d'inhibition de l'activité de EGF tyr kinase
L'inhibition de l'activité kinase est déterminée par la mesure de la phosphorylation de son peptide substrat . Le test est fait dans un volume final de 100 μl . Le tampon d'incubation est le suivant : a 5 mM Hepes/Tris pH 7,4 B 2 % Glycerol B 0,2 % tritonXIOO 10 μl de l'inhibiteur concentré 10 fois sont ajoutés à 20 μl de tampon d'incubation contenant 1 U/μL final de l'enzyme (Tebu, SE-124) ; puis 30 μL de tampon d'incubation contenant 0,43 mg/ml final de substrat peptidique sont ajoutés ainsi que 20 μl de tampon d'incubation contenant 0,4 μM d'enzyme et enfin 20 μL de tampon 6 mMtris/HCl pH 7,4, 15 mM MgCl2 contenant 10 μM ATP et de l'ATP radio-marqué [33P]ATP (0,25 μCi) sont ajoutés. La réaction est arrêtée après 60 minutes d'incubation à 30°C.
> Résultats obtenus exprimés en pourcentage d'inhibition à 20 μM Exemple 20 100 %
10) Test d'inhibition de l'activité de AKT
L'inhibition de l'activité kinase est déterminée par polarisation de fluorescence, la kinase AKT phosphoryle un peptide détecté par l'ajout d'un anticorps anti phospho-peptide couplé à un marqueur fluorescent .
Le test est fait dans un volume final de 30 μl ; tous les réactifs sont préparés dans un tampon : " 50 m HEPES pH 7,5 " 0, 03 % triton X100 • 10 mM MgCl2 " 5 % Glycerol » 1 mM DTT 10 μl de l'inhibiteur concentré 10 fois sont ajoutés à 5 μL d'enzyme (20 ng final), 5 μL de peptide (1 μM final) et 10 μL d'ATP (80 μM final) sont ajoutés. La détection se fait après 20 minutes d'incubation à 25°C.
Résultats obtenus exprimés en IC50 exprimées en micro-molaire
Exemple 8 0,46 μM
11) Test d'inhibition de l'activité de FAK
L'inhibition de l'activité kinase est déterminée par polarisation de fluorescence, l' autophosphorylation de FAK est détectée par l'ajout d'un anticorps anti- phosphoprotêine couplé à un marqueur fluorescent .
Le test est fait dans un volume final de 30 μl ; tous les réactifs sont préparés dans un tampon :
- 50 m HEPES pH 7,5 " 0,03 % triton X100
" 10 mM MgCl2
- 5 % Glycerol 1 1 mM DTT
10 μl de l'inhibiteur concentré 10 fois sont ajoutés à 5 μL d'enzyme (100 ng final), 5 μL de tampon d'incubation et 10 μL d'ATP (1 μM final) sont ajoutés. La détection se fait après 10 minutes d'incubation à 25°C.
> Résultats obtenus exprimés en IC50 exprimées en micro-molaire
Exemple 8 2 μM Exemple 20 1,6 μM Exemple 30 1 μM
12) Test d'inhibition de l'activité de JNK3 L'inhibition de l'activité kinase est déterminée par polarisation de fluorescence, la kinase JNK3 phosphoryle un peptide détecté par l'ajout d'un anticorps anti- phospho peptide couplé à un marqueur fluorescent .
Le test est fait dans un volume final de 30 μl ; tous les réactifs sont préparés dans un tampon : " 50 m HEPES pH 7,5 B 0,03 % triton X100 - 10 mM MgCl2 m 5 % Glycerol π 1 mM DTT
10 μl de l'inhibiteur concentré 10 fois sont ajoutés à 5 μL d'enzyme (40 ng final), 5 μL de tampon d'incubation contenant 100 ng de substrat et 10 μL d'ATP (6 μM final) sont ajoutés. La détection se fait après 30 minutes d'incubation à 25°C.
Résultats obtenus exprimés en IC50 exprimées en micro-molaire
Exemple 8 0,84 μM
Exemple 1 0,29 μM Exemple 15 0,5 μM
Exemple 38 0.42 μM
Exemple 26 0,31 μM
Exemple 27 0,29 μM 13) Test d'inhibition de l'activité de GSK3beta
L'inhibition de l'activité kinase est déterminée par la mesure de la phosphorylation de son peptide substrat . Le test est fait dans un volume final de 40 μl ; tous les réactifs sont préparés dans un tampon : • 50 m HEPES pH 7,5 " 0,03 % triton X100 " 10 mM MgCl2 " 5 % Glycerol • I mM DTT
10 μl de l'inhibiteur concentré 10 fois sont ajoutés à 5 μL d'enzyme (20 ng final), 5 μL de peptide (1 μM final) puis 2,5 μL de tampon d'incubation contenant 16 μM ATP et de 2,5 μL d'ATP radio-marqué [33P]ATP (50 nCi) sont ajoutés. Après 15 minutes d'incubation à température ambiante, 10 μl de tampon d'incubation contenant 1 μM de substrat. La réaction est arrêtée après 30 minutes d'incubation à 30°C.
^ Résultats obtenus exprimés en IC50 exprimées en micro-molaire
Exemple 2 0 , 6 μM Exemple 26 1,3 μM Exemple 30 1,5 μM
14) Test d'inhibition de l'activité de PLKl L'inhibition de l'activité kinase est déterminée par la mesure de la phosphorylation de son peptide substrat.
Le test est fait dans un volume final de 40 μl ; tous les réactifs sont préparés dans un tampon : " 50 m HEPES pH 7,5 " 0,03 % triton X100 " 10 mM MgCl2 " 5 % Glycerol ' 1 mM DTT 10 μl de l'inhibiteur concentré 10 fois sont ajoutés à 5 μL d'enzyme (75 ng final) , 5 μL de peptide (1 μM final) puis 2,5 μL de tampon d'incubation contenant 40 μM ATP et de 2,5 μL d'ATP radio-marqué [33P]ATP (500 nCi) sont ajoutés. Après 15 minutes d'incubation à température ambiante, 10 μl de tampon d'incubation contenant 192 nM de substrat. La réaction est arrêtée après 60 minutes d'incubation à 37°C.
Résultats obtenus exprimés en IC50 exprimées en micro-molaire Exemple 18 0,16 μM Exemple 1 0,21 μM
15) Détermination de la concentration minimale inhibitrice pour tester la sensibilité des champignons aux antifongiques en milieu liquide, micro méthode
Principe t Un nombre constant de cellules d'une souche donnée est mis en présence de concentrations croissantes d'un antifongique, dans des conditions pris du NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1997. Référence method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. Approved Standard M27- A. NCCLS, Villanova, Pa.) ; la concentration minimale avec laquelle on observe une réduction du trouble visible de la croissance cellulaire (au moins 80 % par rapport à un contrôle sans produit) est la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) de l'antifongique vis-à-vis de la souche testée.
Supplémenter le milieu RPMI 1640 (liquide) sans L-glutamine avec de la L-glutamine (0,3 g/1 ou 10,5 ml d'une solution à 200 mM) et tamponner avec 34,54 g/1 (0,165 M) de M morpholinepropanesulfonic acid (MOPS) . Stériliser le milieu par filtration. Distribuer 100 μl de milieu RPMI dans chaque puits d'une microplaque à 96 puits. Distribuer le volume adéquat de la solution d'antifongique dans la première colonne de la microplaque et compléter avec du milieu à 200 μl . Diluer de 2 en 2 de façon à établir une gamme de 11 concentrations dans chaque ligne de la microplaque. Le 12ème puits de chaque rangée servira de témoin de croissance. Préparer la suspension cellulaire à partir d'une culture (liquide ou agar) ou d'une ampoule congelée, la diluer en milieu RPMI pour obtenir une suspension cellulaire à 5xl03 - 2xl04 cellules/ml. Distribuer 100 μl de la suspension cellulaire dans la microplaque. La lecture de la CMI pour toutes espèces de Candida est faite après 24 - 48 h, pour Cryptococcus et Aspergillus après 48 - 72 h d'incubation à 37°C en atmosphère normale. La lecture de la CMI est faite par lecture visuelle en déterminant le puits qui contient la plus faible dose d'antifongique qui provoque une inhibition d'au moins 80 % de la croissance du champignon.
Résultats des CMI Exemple 5 : CMI Candida glabrata 64 μg/ml ; Candida albicans 64 μg/ml Exemple 8 : CMI Candida glabrata 16 μg/ml ; Candida albicans 16 μg/ml ; Aspergillus fumigatus 32 μg/ml Exemple 19 : CMI Candida glabrata 32 μg/ml ; Candida albicans 16 μg/ml ; Aspergillus fumigatus 32 μg/ml Exemple 20 : CMI Candida glabrata 16 μg/ml ; Candida albicans 32 μg/ml ; Aspergillus fumigatus 32 μg/ml Exemple 30 : CMI Candida glabrata 64 μg/ml ; Candida albicans 32 μg/ml Exemple 32 : CMI Candida glabrata 64 μg/ml ; Candida albicans 64 μg/ml

Claims

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I)
Figure imgf000089_0001
dans laquelle: Y représente N, O, S, CHR3 ou =CR3 la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double, R et RI, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle, alcoxy, cyano, N02 , NR4R5, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, aryle, hétéroaryle, -S (O) n-NR4R5, acyle, -NH-CO-alkyle ou -NH- CO-NH-phényle dans lesquels les radicaux alkyle et phényle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi thienyle et phényle lui- même éventuellement substitué, ces radicaux phényle étant eux-même éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux -NH2 , -NHAlk et -N(Alk)2, n représente un entier de 0 à 2 , R3 représente hydrogène, halogène, alkyle, cyano, N02, NR4R5, trifluorométhyle, aryle,
R2 représente un radical R4, OR4, SR4 ou NR4R5 dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou aryle, NR4R5 étant tel que soit R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4 soit R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical cyclique renfermant 4 à 6 chaînons renfermant un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 et S, tous les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, aryle et hétérocyclique définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alcoxy, aryle, hétérocyclique, les radicaux à fonction acide et isostère d'acide et les radicaux -NHR4, -NalkR4 , -COR4, -COOR4, CONalkR4 et-CONHR4 dans lesquels R4 a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, tous les radicaux aryle et hétérocyclique définis ci- dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, hydroxyalkyle et phénylalkyle, tous les radicaux aryle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
2) Produits de formule (I)
Figure imgf000090_0001
dans laquelle : Y représente N, O, S, CHR3 ou =CR3 la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double, R et RI, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle, alcoxy, cyano, N02, NR4R5, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, aryle, hétéroaryle, -S(0)n-NR4R5, n représente un entier de 0 à 2, R3 représente hydrogène, halogène, alkyle, cyano, N02, NR4R5, trifluorométhyle, aryle,
R2 représente un radical R4 , OR4 , SR4 ou NR4R5 dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou aryle, NR4R5 étant tel que soit R4 et R5, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4 soit R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical cyclique renfermant 4 à 6 chaînons renfermant un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi N, 0 et S, tous les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, aryle et hétérocyclique définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alcoxy, aryle, hétérocyclique, les radicaux à fonction acide et isostère d'acide et les radicaux -NHR4, -NalkR4, -COR4, -COOR4, CONalkR4 et-C0NHR4 dans lesquels R4 a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, tous les radicaux aryle et hétérocyclique définis ci- dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, hydroxyalkyle et phénylalkyle, tous les radicaux aryle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo+isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
3) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (la) :
Figure imgf000092_0001
dans laquelle:
Ya représente N, O, S, CHR3a ou =CR3a la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double, Ra et Rla, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle, alcoxy, cyano, N02, NR4aR5a, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, phényle, hétéroaryle, -S (0)n-NR4aR5a, n représente un entier de 0 à 2 ,
R3a représente hydrogène, halogène, alkyle, cyano, N02, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluorométhyle et phényle,
R2a représente un radical R4a, OR4a, SR4a ou NR4aR5a dans lesquels R4a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phényle, NR4aR5a étant tel que soit R4a et R5a, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4a soit R4a et R5a forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipëridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle ou pipérazinyle éventuellement substitué, tous les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, phényle, phénylalkyle et hétérocyclique (comme ceux formés par NR4aR5a) définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alcoxy, phényle, hétérocyclique éventuellement substitué sur N ou C par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, les radicaux S03H, PO (OH) 2, NH-S02-CF3, NH-S02-NH-V et NH-S02-NH-CO-V dans lesquels V représente un radical phényle, alkyle ou alkényle, les radicaux alkényle étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, et les radicaux -NalkR4a, -NHR4a, COR4a, -COOR4a , -CONalkR4a et-CONHR4a dans lesquels R4a a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, tous les radicaux phényle et hétérocyclique définis ci- dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, hydroxyalkyle et phénylalkyle, tous les radicaux phényle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant 5 ou 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (la) . 4) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (Ib) :
Figure imgf000094_0001
dans laquelle:
Yb représente N, CHR3b ou =CR3b la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double,
Rb et Rlb, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle, alcoxy, cyano, N02 , trifluorométhyle, trifluorométhoxy, phényle, -S (0)n-NR4bR5b, n représente un entier de 0 à 2, R3b représente hydrogène, halogène, alkyle, cyano, N02, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluorométhyle et phényle,
R2b représente un radical R4b ou NR4bR5b dans lesquels R4b représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou phényle, NR4bR5b étant tel que soit R4b et R5b, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs de R4b soit R4b et R5b forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipëridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle éventuellement substitués, tous les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, phényle, phénylalkyle, hétérocyclique comme pipëridyle, morpholinyle et pyrrolidinyle définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alcoxy, phényle, tétrahydropyranyle, pipëridyle eux-mêmes éventuellement substitués sur N ou C par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle) , et les radicaux -NalkR4a, -NHR4a et -COOR4a dans lesquels R4a a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, tous les radicaux phényle et hétérocyclique définis ci- dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, hydroxyalkyle et phénylalkyle, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant 5 ou 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (Ib) .
5) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (le) :
Figure imgf000095_0001
dans laquelle: Yc représente N, CH2 ou CH=, la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double, Rc et Rlc, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle, alcoxy, phenylalcoxy, phénylalkyle, cyano, N02, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, phényle, -S(0)n-NH2 éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux radicaux alkyle et n représente un entier de 0 à 2 , R3c représente hydrogène, halogène, alkyle, cyano, N02, trifluorométhyle et phényle,
R2c représente un radical NR4cR5c dans lesquels soit R4c et R5c, identiques ou différents, sont tels que R4c représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, phényle ou phénylalkyle, les radicaux alkyle, cycloalkyle, phényle et phénylalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle, amino, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, tétrahydropyranyle, pipëridyle éventuellement substitué sur N ou C par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, et R5c représente un atome d'hydrogène ou un radical
soit R4c et R5c forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipëridyle, morpholinyle ou pyrrolidinyle, ces radicaux éventuellement substitués par un radical alkyle, hydroxyalkyle, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (le) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (le) .
6) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (Id) :
Figure imgf000097_0001
dans laquelle:
Yd représente N, CH2 ou CH=, la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double, Rd et Rld, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, alkyle, alcoxy, phenylalcoxy, N02, dialkylaminosulfonyle, -NH2, trifluorométhyle, -CO-CH3, -NH-CO-alkyle ou -NH-CO-NH-phényle dans lesquels le radical alkyle est éventuellement substitué par un radical thienyle ou phényle et le radical phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux -NH2, -NHAlk et -N(Alk)2,
R3d représente hydrogêne ou alkyle,
R2d représente un radical NR4dR5d dans lesquels soit R4d et R5d, identiques ou différents, sont tels que R4d représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou deux hydroxyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un radical amino ou hydroxyle, phényle ou phénylalkyle (là4C) avec phényle éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, tëtrahydropyranalkyle (ex 28) , pipéridylalkyle (ex 31, 36) éventuellement substitué sur N ou C par un radical carboxy et R5d représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, soit R4d et R5d forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipëridyle éventuellement substitué par un radical amino, morpholinyle, pyrrolidinyle (ex 34) éventuellement substitué par un radical hydroxyalkyle, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (Id) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (Id) .
7) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (Id) :
Figure imgf000098_0001
dans laquelle:
Yd représente N, CH2 ou CH=, la ligne en pointillé sur le cycle indiquant que la liaison correspondante est simple ou double, Rd et Rld, identiques ou différents, représentent hydrogène, halogène, alkyle, alcoxy, phenylalcoxy, N02, dialkylaminosulfonyle R3d représente hydrogène ou alkyle,
R2d représente un radical NR4dR5d dans lesquels soit R4d et R5d, identiques ou différents, sont tels que R4d représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant 1 à 4 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou deux hydroxyle, un radical cycloalkyle éventuellement substitué par un radical amino ou hydroxyle, phényle ou phénylalkyle (là4C) avec phényle éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, tëtrahydropyranalkyle (ex 28) , pipéridylalkyle (ex 31, 36) éventuellement substitué sur N ou C par un radical carboxy et R5d représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, soit R4d et R5d forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipëridyle éventuellement substitué par un radical amino, morpholinyle, pyrrolidinyle (ex 34) éventuellement substitué par un radical hydroxyalkyle, tous les radicaux alkyle et alcoxy définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone lesdits produits de formule (Id) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (Id) .
8) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dont les noms suivent:
- le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (5, 6-dichloro-2, 3- dihydro-lH-indol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4- cyclohexanediamine
- le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (IH-benzimidazol-l-yl) - 9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
- le Trans-N- [6- (5, 6-diméthyl-lH-benzimidazol-l-yl) -9H- purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
- le Chlorhydrate de trans-N- [6- (5, 6-dichloro-lH- benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine - le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (5-méthoxy-lH- benzimidazol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
- le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (IH-indol-l-yl) -9H- purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
- le Trans-N- [6- [6- (phénylméthoxy) -IH-benzimidazol-l-yl] - 9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine
- le Trans-N- [6- [5- (phénylméthoxy) -IH-benzimidazol-l-yl] - 9H-purin-2-yl] -1,4-cyclohexanediamine
- le Trans-4- [ [6- (IH-benzimidazol-l-yl) -9H-purin-2- yl] amino] -cyclohexanol
- le Dichlorhydrate de trans-N- [6- (2, 3-dihydro-5-nitro- lH-indol-1-yl) -9H-purin-2-yl] - 1, 4-cyclohexanediamine
- le Trans-N- [6- [2, 3-dihydro-6- (trifluoromethyl) -1H- indol-1-yl) -9H-purin-2-yl] -1, 4-cyclohexanediamine ( Ex 40)
- le Trans-N- [1- [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] -2, 3-dihydro-lH-indol-5-yl] -2-thiophèneacétamide (Ex 41)
- le Trans-N- [6- (6-nitro-2, 3-dihydro-lH-indol-l-yl) -9H- purin-2-yl] -1,4-cyc1ohexanediaminé (Ex 44)
9) Procédé de préparation des produits de formule (I) , telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (II) :
Figure imgf000100_0001
que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (III) :
Figure imgf000100_0002
dans laquelle R' , Rl'et R3 ' ont les significations indiquées respectivement à la revendication 1 pour R, RI et R3, dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et Y a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule (IV) :
Figure imgf000101_0001
dans laquelle R' , RI', R3 ' et Y ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IV) que l'on soumet à une réaction avec un composé de formule (V) :
R2'-H (V) dans laquelle R2' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R2 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I') :
Figure imgf000101_0002
dans laquelle R' , RI', R2 ' , R3 ' et Y' ont les significations indiquées ci-dessus, les produits de formule (I') ayant la signification indiquée à la revendication 1 pour les produits de formule (I) dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, produits de formule (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estêrification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant , k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastereoisomeres.
10) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (Id) .
11) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables .
12) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 8 ou 9.
13) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies fongiques .
14) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies fongiques telles que notamment les candidoses, aspergilloses, histoplasmoses et coccidoidoses .
15) Utilisation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies causées par Candida albicans .
16) Utilisation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de la candidose systémique.
17) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 ayant des propriétés antifongiques comme inhibiteurs de protéines kinases CIVl de Candida albicans .
18) Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un inhibiteur de protéines kinases CIVl de Candida albicans tels que définis à la revendication 14.
19) Utilisation des compositions telles que définies à la revendication 16 comme agents antifongiques.
20) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (IV) .
21) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments antimitotiques, en particulier pour la chimiothérapie de cancers ou encore pour le traitement de psoriasis, de parasitoses telles que celles dues à des champignons ou à des protistes ou de la maladie d'Alzheimer.
22) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 16 caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments antineurodégénératifs notamment anti-apoptose neuronale.
23) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers, au traitement de psoriasis, de parasitoses telles que celles dues à des champignons ou à des protistes, au traitement de la maladie d'Alzheimer ou au traitement d'affections neurodégénêratives notamment l' apoptose neuronale.
24) Utilisation des produits de formule (I) et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis aux revendications 1 à 6 pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies liées à un dérèglement de la sécrétion et/ou de l'activité de protéines tyrosines kinases et des sêrine/thréonine kinases .
25) Utilisation des produits de formule (I) et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis aux revendications 1 à 6 pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prévention de l'immunité, de l'infection, de l'allergie, et des maladies auto-immunes.
26) Utilisation des produits de formule (I) et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis aux revendications 1 à 6 pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prévention de maladies telles que les maladies prolifératives, le cancer, la restênose, l'inflammation, les allergies ou les maladies cardiovasculaires .
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