WO2004069999A2 - スクリーニング方法 - Google Patents

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WO2004069999A2
WO2004069999A2 PCT/JP2004/001073 JP2004001073W WO2004069999A2 WO 2004069999 A2 WO2004069999 A2 WO 2004069999A2 JP 2004001073 W JP2004001073 W JP 2004001073W WO 2004069999 A2 WO2004069999 A2 WO 2004069999A2
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heat shock
shock protein
optionally substituted
compound
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Masayuki Takizawa
Haruhide Kimura
Yasunori Funabashi
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
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    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics

Definitions

  • the present invention has an ability to regulate the action of heat shock protein 90, which is useful as a cytoprotective agent, a preventive or therapeutic agent for bone / joint disease, heart disease, neurodegenerative disease, cerebrovascular disease, cancer or inflammatory disease, and the like.
  • the present invention relates to a method for screening a compound or a salt thereof, a use of a compound or a salt thereof having the ability to regulate the action of heat shock protein 90, and the like.
  • Hsps heat shock proteins
  • Hsp90 heat shock protein 90
  • HSF1 heat shock protein 90
  • geldanamycin (Cell 94, 471, 1998), which acts on Hsp90 and dissociates proteins bound to Hsp90, can induce major Hsps such as Hsp70 in cell lines. (The J ourna lof Biol ogi cal
  • Hsp90 agonists including geldanamycin
  • purine derivatives have been reported as small molecules that bind to the N-terminal pocket of the Hsp90 family (W002 / 36075).
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that a condensed imidazolidine derivative with low toxicity binds to Hsp90, a substance that binds to Hsp90 such as geldanamycin in the presence of cytodynamic force Contact with Hsp90 cells strongly induced Hsp, and found that substances that bind to Hsp90 have an action of suppressing AP-1-dependent transcription and an action of promoting U3 ⁇ 4er2 degradation.
  • the present inventors completed further studies based on the above and completed the present invention. That is, the present invention
  • Heat shock protein 90 and its ability to bind to heat shock protein 90 A method of screening for a compound having the ability to regulate the action of heat shock protein 90 or a salt thereof, which comprises using a compound having
  • R 1 is _ (S) n —R 2 or one NR 3 R 4 , n is an integer of 0 to 2, R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or substituted R 3 and R 4 may be the same or different and represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, And R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, a cyano group, an acyl group, an esterified or amidated lipoxyl. Group or an optionally substituted heterocyclic group,
  • R 6 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, a cyano group, an acyl group, an optionally esterified or amidated propyloxyl group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 7 is an optionally substituted hydroxyl group
  • '; 8 and R 9 are each a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group ( 5 and 6 ; R 5 and R 8 or R 8 and R 9 may be taken together to form an optionally substituted cyclic hydrocarbon or heterocyclic ring), — R 4
  • R 10 is a hydrogen atom, one ZR 15 (Z one S0 2 -, -SO-, - CONR 18 S0 2 - (R 18 is (: 6 represents an alkyl), -CONR 19 - (R 19 is — Represents 6 alkyl) or —CO—, and R 15 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group) or — P ( ⁇ ) R 16 R 17 ( R 16 and R 17 each represent an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted amino group), and R 11 represents a hydrogen atom or a substituted R 1D and R 11 may be taken together to form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring, and R 12 and R 13 are each a hydrogen atom or a substituted and may be a hydrocarbon group, or a nitrogen-containing heterocyclic together with the nitrogen atom they are you are bound, R 14 is a hydrogen atom, substituted Some substituted hydrocarbon group or -
  • R 14 represents an optionally substituted hydrocarbon group or ZR 15 (Z and R 15 have the same meanings as described above).
  • the compound capable of binding to heat shock protein 90 is labeled N- ⁇ 5,6-dimethyl-3-oxo-8-[(4,4,5,5,5-pentafluoro Pentyl) sulfanyl] -2,3-dihydro-1H-imidazo [5, tric] [1,4] thiazine-1-ylidene ⁇ -4-methylbenzenesulfonamide ,
  • the compound capable of binding to heat shock protein 90 is N- ⁇ 5,6-Dimethyl-3-oxo-8-[(4,4,5,5,5-pentanofluoropentyl) sulfanyl] labeled with palladium]-2,3-dihydro-1H-
  • the screening method according to the above (8) which is imidazo [5, tric] [1,4] thiazine-1-ylidene ⁇ -4-methylbenzenesulfonamide,
  • a compound capable of binding to heat shock protein 90 is N_ ⁇ 5,6-dimethyl-3-oxo-8-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] -2
  • the screening method according to the above (8) which is 3,3 dihydro-1H-imidazo [5, toc] [1,4] thiazine-1-ylidene ⁇ -4- [3 ⁇ 4] methylbenzenesulfonamide,
  • a compound capable of regulating the action of heat shock protein 90 has a cytoprotective action based on heat shock protein induction, an AP-1-dependent transcriptional repressive action,
  • Heat shock protein 90 acts to increase heat shock protein expression in the presence of cytokines for therapeutic agents.
  • the screening method according to (1) or (8) above is used for treating or preventing bone / joint disease, heart disease, neurodegenerative disease, cerebrovascular disease, cancer or inflammatory disease.
  • the present invention measures the expression levels of heat shock protein in (A) (i) when the test compound is brought into contact with the cells and (ii) when the test compound is brought into contact with the cells in the presence of the site force.
  • a method for screening a compound or a salt thereof having the ability to regulate Hsp90 action hereinafter, sometimes abbreviated as screening method A of the present invention
  • screening method B a method of screening for a compound having the ability to regulate Hsp90 action or a salt thereof, which comprises using Hsp90 and a compound having the ability to bind to Hsp90.
  • screening methods A and B of the present invention may be collectively referred to as the screening method of the present invention.
  • Examples of the screening method A of the present invention include: (iii) culturing cells in the presence of a test compound, or (iv) the presence of a cytodynamic force and a test compound, and determining the expression level of the heat shock protein in each cell. Measure and compare.
  • the expression level of the heat shock protein (specifically, the amount of the heat shock protein or the amount of the mRNA encoding the heat shock protein) is determined. Measure and compare.
  • IL-1 eg, IL-lo !, IL-l ⁇
  • TNF eg, TNFa, TNF] 3
  • IL-8 TGF
  • IL-1 eg, IL-1, IL-1
  • TNF eg, TNFa, TNFjS, etc.
  • heat shock protein examples include Hsp70, Hsp90, Hsp40, etc. c, preferably Hsp70.
  • Examples of the cell include a cell capable of producing a heat shock protein and a cell having a cytokine receptor.
  • examples include yeast, insect cells, animal cells (eg, retinas derived from humans, monkeys, rats, and mice). Cells, spleen cells, nerve cells, glial cells, kidney cells, bone marrow cells, mesangial cells, Langerhans cells, epidermal cells, epithelial cells, endothelial cells, fibroblasts, fiber cells, muscle cells, fat cells, Immune cells (eg, macrophages, T cells, B cells, natural killer cells, proliferating cells, neutrophils, basophils, eosinophils, monocytes, leukocytes, etc.), megakaryocytes, synovial cells, chondrocytes, Osteocytes, osteoblasts, osteoclasts, mammary cells, hepatocytes or stromal cells, or precursors of these cells, stem cells or immortalized cell lines (eg monkey cells CO
  • cancer cell line eg, breast cancer cell line (GI-101), colon cancer cell) (CX-1, GI-112), lung cancer cell lines (LX-1, GI-117), ovarian cancer cell lines (GI-102), prostate cancer cell lines, etc.
  • animal cells and the like are preferable, and chondrocytes and the like are more preferable. .
  • the medium examples include MEM medium containing about 5 to 20% fetal bovine serum (Science, 122, 501 (1952)), DMEM medium (Virology, 8, 396 (1959)), PMI 1640 medium (The Journal of the American Medical Association, 199, 519 (1967)), 199 medium (Proceeding of ihe Society for ihe Biologica) Medicine, 73, 1 (1950), DMEM medium: Ham F12 medium mixed 1: 1 A medium or the like is used.
  • the pH is about 6-8.
  • the cultivation is usually performed at about 30 to 40 ° C. for about 1 to 7 days, preferably for about 1 to 3 days, and aeration and stirring are added as necessary.
  • Test compounds include, for example, peptides, proteins, non-peptidic compounds, synthetic compounds, fermentation products, cell extracts, plant extracts, animal tissue extracts, etc., and these compounds are novel compounds. Or a known compound.
  • the cells are recovered by a known method.
  • the amount of heat shock protein can be measured by a known method, for example, using an antibody recognizing heat shock protein, Western analysis, ELISA method (eg, EKS-700 (manufactured by StressGen), etc.) or a method similar thereto. It can be measured according to the method.
  • the amount of mRNA encoding the heat shock protein can be determined by a known method, for example, Northern blot ink, reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR), real-time PCR analysis system (ABI, TaqMan polymerase chain).
  • a compound having the ability to modulate Hsp90 action preferably bind to Hsp90 or a salt thereof.
  • the order in which the cytodynamic cells, cells and test compound are added to the medium is not particularly limited.
  • the chondrocytes suspended in the medium are seeded on a cell culture plate, and a test compound, or a test compound and cytotoxicity (eg, IL-1 / 3 or TNF o! Are added thereto. Incubate for ⁇ 3 days. After completion of the culture, the cells are collected, and the amount of mRNA encoding Hsp70 is measured by a real-time PCR analysis system (ABI, TaqMan polymerase chain reaction), or the amount of Hsp70 is measured by ELISA (eg, EKS-700).
  • a test compound eg, IL-1 / 3 or TNF o!
  • the expression level of Hsp70 when the test compound and cytotoxicity (eg, IL-1 or TNFo! Are added is about 20% or more, preferably 30% or more, compared to the expression level of Hsp70 when the test compound is added.
  • a test compound that promotes at least 50%, more preferably at least about 50%, is selected as a compound having the ability to modulate Hsp90 action (preferably bind to Hsp90) or a salt thereof.
  • the compound or a salt thereof obtained by the screening method A of the present invention has an ability to regulate the Hsp90 action (preferably, bind to Hsp90).
  • Hsp90 and a compound capable of binding to Hsp90 are screened for a compound capable of regulating Hsp90 action or a salt thereof using a compound capable of binding to Hsp90.
  • R 1 is — (S) n —R 2 or —NR 3 R 4 , n is an integer of 0 to 2, R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or a substituted R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or a combination thereof.
  • Examples of the ⁇ hydrocarbon group '' of the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 2 include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group, a cycloalkyl group, and a cycloalkenyl group. No.
  • alkyl group examples include CM.
  • Alkyl groups e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl , Triethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl,
  • Alkyl groups e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, hexyl, isohexyl, 2-ethylbutyl, 1,1 -Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, isoheptyl, 1-methylhexyl, trethylpentyl, 3-ethylpentyl, 1-propylbutyl, octyl, isooctyl, 2 -Propylpentyl, noel, isonoel, 1-isobutyl-3-methylbutyl, decyl, isodecyl, etc.).
  • Alkyl groups e.g., methyl, ethy
  • alkenyl group is C 2 _ 2 .
  • Alkenyl groups e.g. bier, aryl, isopropyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, .1-methyl-1-propenyl, 1-methyl 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2_pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1,3-pentagenenyl, 2,4-pentagenenyl, 1,4-pentene genyl, 1-methyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-1-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl- 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, tolethyl-1-propen
  • alkynyl group examples include eg ethynyl, 1-propenyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-
  • 2-propiel 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1_methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl , 4-hexynyl, 5-hexynyl, triheptynyl, 2-heptynyl, 3- heptynyl, 4-heptyl, 5-hepeptyl, 6-heptinyl, 2-octynyl,
  • aryl group examples include: Aryl group (for example, phenyl, 0_tolyl, m-tolyl, P-tolyl, 2-, 3- or 4-biphenyl, tri- or 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl, etc.), and preferably phenyl, P- bird And 2-, 3- or 4-biphenyl, tri- or 2-naphthyl.
  • Aryl group for example, phenyl, 0_tolyl, m-tolyl, P-tolyl, 2-, 3- or 4-biphenyl, tri- or 2-naphthyl.
  • aralkyl group examples include: Aralkyl groups (eg benzyl, 1-phenyl, 2-phenethyl, trimethyl-2-phenethyl, 1-methyl-1-phenyl, 1,1-dimethyl-2-phenyl, triphenylpropyl, 2-phenylpropyl , 3-phenylpropyl, 1-methyl-2-phenylpropyl, 2-methyl-2-phenylpropyl, triphenylbutyl, 2_phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenylbutyl, 1-phenylpentyl, 2- Phenylpentyl, 3-phenylpentyl, 4-phenylpentyl, 5-phenylpentyl, 3-methyl-3-phenylbutyl, 1,1-dimethyl-3-phenylpropyl, 2,2-dimethyl-3- Phenylpropyl, 1,1-dimethyl-4-phenylbutyl, 2,2-dimethyl-4-phen
  • the "cycloalkyl group” C 3 _ 8 cycloalkyl group (e.g. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, the cycloalkyl heptyl, etc. Shikurookuchiru) Examples of the like. These may further be condensed with an aryl group such as a phenyl group, and examples thereof include indanyl, benzocyclohexyl, benzocycloheptyl, and benzocyclooctyl. Among them, preferred are cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, indanyl, benzocyclyl heptyl and the like.
  • This cycloalkyl group is cross-linked through a linear atom chain having 1 or 2 carbon atoms to form bicyclo [2.2.1] beptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, and bicyclo. Mouth [3.2.1] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, etc. (preferably via a linear atom chain having 1 or 2 carbon atoms)
  • a bridged cyclic hydrocarbon residue such as a cyclohexyl having a bridge, more preferably bicyclo [2.2.1] heptyl, etc.
  • an adamantyl group may be formed.
  • cycloalkenyl group C 3 _ 8 cycloalkenyl group (e.g. 2_ Shikuropuro base sulfonyl
  • 2-cyclobutenyl, 2 - cyclopentenyl, 3-cyclopent alkenyl, cyclohexenyl 2-cyclohexane cyclohexenyl, to 3-cyclopropyl Examples include 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, 4-cycloheptenyl, 2-cyclooctenyl, 3-cyclooctenyl, and 4-cyclooctenyl, which may be further condensed with an aryl group such as a phenyl group.
  • they include indenyl, benzocyclohexenyl, benzocycloheptenyl, benzocyclooctenyl, etc.
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 2 include (1) a nitro group, (2) an oxo group, and (3) a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, , Iodine, etc.), (4) cyano group, (5) methylene group, (6) optionally substituted lower alkyl group, (7) optionally substituted lower alkenyl group, (8) substituted A lower alkynyl group, (9) an optionally substituted aryl group, (10) an optionally substituted aralkyl group, (11) an optionally substituted cycloalkyl group,
  • Examples of the ⁇ lower alkyl group '' of the ⁇ optionally substituted lower alkyl group '' as a substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon '' represented by R 2 include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, Examples include alkyl groups such as isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • Examples of the substituent that the “lower alkyl group” may have include, for example, (1) a nitro group, (2) an oxo group, (3) an octogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), (4) cyano group, (5) methylene group, (6) lower alkyl group (for example, alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl), ( 7) Lower alkenyl groups (for example, bier, allyl, isopropyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2- C 2, such as pentenyl - 5 alkenyl group), (8) lower alkynyl group (Echiniru, propargyl, 2-butynyl, 2 - C 2 _
  • aralkyl groups for example, benzyl, 2-phenethyl, 3-phenylpropyl,
  • a cycloalkyl group e.g., Shikuropurupiru, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexylene cyclohexyl, cyclohexylene heptyl, C 3 _ 8 cycloalkyl group such as Shikurookuchiru
  • an optionally esterified or amidated which may be force Rupokishiru group (e.g., a force Rupokishiru group, C 2 - 18 alkoxy force Ruponiru group (for example, methoxy Karuponiru, ethoxy Cal Poni Le, propoxy force Ruponiru, t er t-butoxide deer Lupo cycloalkenyl, to Kishiruokishi force Ruponiru, do
  • aralkyloxycarbonyl group for example, Benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, 3-phenylpropoxycarbonyl, etc.
  • carbamoyl group the lower alkyl group, lower alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group, aralkyl group and heterocyclic group (described below).
  • R-momoyl group which is N-monosubstituted with the same as the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 )
  • a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and a heterocyclic group (substituted as a substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon '' represented by R 2 described below).
  • N N-disubstituted carbamoyl group
  • cyclic aminocarbamoyl group for example, N-pyrrolidyl carbonyl, N-imidazolyl carbonyl, N-piberidyl carbonyl, N-piperazyl carbonyl, N-methyl-N, -piperazyl carbonyl, N-morpholyl carbonyl, etc.
  • a hydroxyl group e.g., a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and an esterified or amidated alkoxyl group which may be substituted
  • a hydroxyl group, an alkylsulfanylthiocarbonyloxy group for example, methylsulfanylthiocarbonyloxy, ethylsulfanylthiocapillonyloxy
  • Alkylsulfonyl groups eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.
  • arylsulfonyl groups eg, benzenesulfinyl, toluenesulfinyl, etc.
  • even if substituted Good amino group For example, amino group, alkyl group or mono- or di-substituted Amino group Ararukiru group (e.g.
  • Examples of the “lower alkenyl group” of the “optionally substituted lower alkenyl group” as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 include, for example, butyl, allyl , isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3 - methyltransferase - 2- Buteyuru, 3-methyl-3-heptenyl, 1-pentenyl, and a C 2 _ 5 alkenyl group such as 2-pentenyl.
  • the “lower alkenyl group” may have, the “optionally substituted lower alkyl group” as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 And the same number and the same as the substituents which may be possessed.
  • Examples of the “lower alkynyl group” of the “optionally substituted lower alkynyl group” as the substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 include, for example, ethynyl, propargyl, 2-butynyl , C 2, such as a lower Arukini Le group such as 2-Benchiniru - include 5 alkynyl group.
  • Examples of the substituent which the “lower alkynyl group” may have include “optionally substituted carbon represented by R 2 ”. The same number and the same as the substituents which the “lower alkyl group which may be substituted” may have as the substituent of the “hydrogen” may be mentioned.
  • Examples of the “aryl group” of the “optionally substituted aryl group” as the substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” for R 2 include, for example, phenyl, 2-, 3- or 4- tolyl, 1_, or 2-naphthyl, 2-, include C 2 _ 12 7 aryl group such as 3- or 4-biphenyl.
  • Examples of the substituent which the “aryl group” may have include “optionally substituted lower alkyl group” as a substituent of the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2. And the same number and the same as the substituents which may be possessed.
  • Examples of the “aralkyl group” of the “optionally substituted aralkyl group” as the substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 include, for example, benzyl, 2-phenethyl, 3-phenyl phenylpropyl, 1- or 2-naphthylmethyl, 1 - include C 7 _ 13 Ararukiru group such as 3- or 4-Pifuenirumechiru.
  • Examples of the substituent which the “aralkyl group” may have include the “optionally substituted lower alkyl” as the substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” shown in the above 2 ; And the same number and the same as the substituents which the "alkyl group” may have.
  • Examples of the “cycloalkyl group” of the “optionally substituted cycloalkyl group” as the substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo heptyl hexyl, the consequent opening, C 3 _ 8 cycloalkyl group such as Shikurookuchiru, bicyclo heptyl to [2.2.1] bicyclo [2 ⁇ 2.2] Okuchiru, bicyclo [3.2.1] Okuchiru, Bicyclo
  • Examples of the “lower haloalkyl group” as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 include, for example, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl,, 2-difluoroethyl, 2,2,2 2-trif Fluoroethyl, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentanofluorethyl, 3-fluoropropyl, 3,3-difluoropropyl, 3,3 3-Trifluoroprop pill, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, 4-fluorobutyl, 4,4-difluorobutyl, 4,4,4-trifluorofluorobutyl, 3,3,4 4,4-pentafluorobutyl, 5-fluoropentyl, 5,5-difluoropentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, 4,4,5,5,
  • alkoxyl, alkoxycarbonyl, alkenylo Examples include a xycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a rubamoyl group, an N-monosubstitution rubamoyl group, and an N, N-disubstitution rubamoyl group.
  • alkoxy Cal Poni Le group for example, methoxy Cal Poni Le, ethoxy Kishikaruponiru, propoxycarbonyl, tert- butoxide deer Lupo sulfonyl, hexyl O alkoxycarbonyl, dodecyl O alkoxycarbonyl, the hexadecyl O carboxymethyl Cal Po two Le C 2 _ 18 such as An alkoxycarbonyl group is exemplified.
  • the “alkoxyl alkoxyl group” may have a substituent, and the substituent may be a “substituted hydrocarbon” represented by R 2 described above. The same numbers and the same as the substituents which the lower alkyl group which may be substituted "may have.
  • alkenyl O carboxymethyl Cal Poni Le group for example Ariru (al lyl) Okishi force Ruponiru, Okuta - 2, 6-Genis Ruo alkoxycarbonyl, de de force - 2, 6, 10 Toryeniru C 2 _ 18 alkenyl, such as Okishikaruponiru And oxycarbonyl groups.
  • the “alkenyloxycarbonyl group” may have a substituent, and the substituent may be a “substituted hydrocarbon” as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2. The same number and the same as the substituent which the lower alkyl group which may be optionally substituted "may have.
  • the “aryloxycarbonyl group” includes, for example, phenoxyl-ponyl, 1-naphthoxycarbonyl, 2-naphthoxycarbonyl and the like.
  • the “aryloxycarbonyl group” may have a substituent, and the substituent is a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 above. The same number and the same as the substituents which the “lower alkyl group which may be substituted” may have.
  • aralkyloxycarbonyl examples include aralkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, 3-phenylpropoxycarbonyl, and the like.
  • the “aralkyloxycarbonyl group” may have a substituent, and the substituent may be a “substituted hydrocarbon” as a substituent of the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2.
  • R 2 The same numbers and the same as the substituents which the lower alkyl group which may be substituted "may have.
  • substituent of the “N-monosubstituent rubamoyl group” examples include lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), lower alkenyl (eg, Bier, allyl, isopropenyl, propyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, etc., cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), aryl (eg, phenyl, 1 Mono-naphthyl, 2-naphthyl), aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.), heterocyclic group (for example, “substituted hydrocarbon” as a substituent of “optionally substituted
  • the lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, and heterocyclic group may have a substituent, and the substituent may be ⁇ optionally substituted '' represented by R 2 described above.
  • the same number and the same as the substituents which the “lower alkyl group which may be substituted” may have as a substituent of the “hydrocarbon” are exemplified.
  • N, N-disubstituted carpamoyl group means a rubamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and is the same as the substituent in the above “N-monosubstituent rubamoyl”. Things. In some cases, two substituents may be combined with a nitrogen atom to form a cyclic amino. Examples of rubamoyl include N-pyrrolidylcarbonyl, N-imidazolylcarbonyl, N-piberidylcarbonyl, N-piperazylcarbonyl, N-methyl-N'-piperazylcarbonyl, N-morpholylcarbonyl and the like. Can be
  • acyl group as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 , a hydrogen atom or the aforementioned “N-monosubstituted rubamoyl group”
  • examples thereof include those in which a substituted substituent and carbonyl are bonded, and examples thereof include a lower alkanoyl group such as formyl group, acetyl, and propionyl; and an arylo group such as benzoyl and naphthoyl.
  • an optionally substituted lower alkyl group an optionally substituted Lower alkenyl group, lower alkynyl group which may be substituted, aryl group which may be substituted, aralkyl group which may be substituted, cycloalkyl group which may be substituted, esterification or amino group Carboxyl group, an optionally substituted alkylsulfanylthiocarbonyl group, an optionally substituted aralkylsulfanylthiocarbonyl group, an optionally substituted alkylsulfonyl group, an optionally substituted An arylsulfonyl group, an optionally substituted N-imidazolylthiocaprolponyl, an optionally substituted N-mode Horiruchio force Ruponiru, like the hydroxyl-protecting group is exempl
  • the “optionally substituted lower alkyl group”, the “optionally substituted lower alkenyl group”, the “optionally substituted lower alkynyl group”, the “optionally substituted aryl group”, the “ Examples of the “optionally substituted aralkyl group” and “optionally substituted cycloalkyl group” include “substituted hydrocarbon” as the substituent of the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon” for R 2.
  • Optionally substituted lower alkyl group ⁇ optionally substituted lower alkenyl group '', ⁇ optionally substituted lower alkynyl group '', ⁇ optionally substituted aryl group '', ⁇ substituted And the same as the “optionally substituted aralkyl group” and the "optionally substituted cycloalkyl group”.
  • the “esterified or amidated carboxyl group” refers to the optionally esterified or amidated carboxyl as a substituent of the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon” for R 2 Group "from which the carbonyl group is removed.
  • Examples of the “optionally substituted alkylsulfanylthiocarbonyl group” include methylsulfanylthiocarbonyl, ethylsulfanylthiocarbonyl, tert-butoxysulfanylthiocarbonyl and the like.
  • Examples of the ⁇ aralkyl sulfanylthiocarbonyl group '' include benzylsulfanylthio carbonyl group.
  • Examples of the ⁇ optionally substituted alkylsulfonyl group '' include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl and the like.
  • Examples of the optionally substituted arylsulfonyl group J include benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, m-toluenesulfonyl, o-toluenesulfonyl and the like.
  • the optionally substituted substituent of the ⁇ sulfonyl group '' includes the ⁇ optionally substituted lower alkyl group '' as a substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon '' represented by R 2 above. The same number and the same as the substituents that may be possessed are exemplified.
  • the substituent which may be possessed by the ⁇ optionally substituted N-imidazolylthiol alkenyl '' or the ⁇ optionally substituted N-morpholylthiol alkenyl '' is represented by the aforementioned R 2
  • the same number and the same as the substituents which the “optionally substituted lower alkyl group” may have as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” are exemplified.
  • Examples of the “protecting group for hydroxyl group” include 2-tetrahydropyrael, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl and the like.
  • Examples of the “optionally substituted sulfanyl group” as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 include, for example, a sulfanyl group, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, isopropylsulfanyl, tert. -An alkylsulfanyl group such as -butylsulfanyl, an arylsulfanyl group such as phenylsulfanyl, an aralkylsulfanyl group such as benzylsulfanyl, etc.
  • Examples of the “optionally substituted alkylsulfinyl group” as a substituent of the “optionally substituted carbon sulfide hydrogen” represented by R 2 include, for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, isopropylsulfinyl and the like.
  • Examples of the substituent which the “alkylsulfinyl group which may be substituted” may have include “substituted or substituted hydrocarbon” as the substituent of the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon” for R 2.
  • the lower alkyl group may be the same as or similar to the substituents which may be possessed.
  • Examples of the “optionally substituted arylsulfinyl group” as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” for R 2 include benzenesulfinyl, toluenesulfinyl and the like.
  • Examples of the substituent which the “optionally substituted arylsulfinyl group” may have include, as the substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 described above. The same number and the same as the substituents which the "lower alkyl group which may be substituted” may have.
  • Examples of the “optionally substituted alkylsulfonyl group” as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 include, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl and the like. No. Examples of the substituent which the “optionally substituted alkylsulfonyl group” may have include “substituted or substituted hydrocarbon” as a substituent of the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon” for R 2. The same number and the same as the substituent which the lower alkyl group which may be optionally substituted "may have.
  • Examples of the ⁇ optionally substituted arylsulfonyl group '' as a substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon '' represented by R 2 include, for example, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl, naphthylsulfonyl and the like. .
  • Examples of the substituent which the “optionally substituted arylsulfonyl group” may have include a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 above. The same number and the same as the substituent which the "lower alkyl group which may be substituted" may have.
  • Examples of the “S. sulfonic acid group which may be either esterified or amidated” as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 include, for example, a sulfonate group and a methyl sulfonate group. , Ethyl sulfonate, sulfonamide, N-methyl sulfonamide and the like.
  • an amino group which is mono- or disubstituted with alkyl or Araruki Le group Amino Groups, acylamino, alkoxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, aralkyloxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino and the like.
  • amino group mono- or di-substituted with an alkyl group or an aralkyl group examples include, for example, methylamino, ethylamino, isopropylamino, dimethylamino, ethylamino, ethylmethylamino, benzylamino, benzylmethylamino and the like.
  • the “amino group which is mono- or di-substituted by an alkyl group or an aralkyl group” may have a substituent, and the substituent may be a “optionally substituted carbon atom” represented by R 2 described above.
  • the same number and the same as the substituents which the “lower alkyl group which may be substituted” may have as the substituent of “hydrogen” can be mentioned.
  • acylamino examples include formylamino, acetylamino, propionylamino, petyrylamino, isoptyrylamino, valerylamino, isopalerylamino, pivaloylamino, benzoylamino, phenacylamino and the like.
  • the ⁇ acylamino '' may have a substituent, and the substituent may be ⁇ optionally substituted '' as a substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon '' represented by R 2 described above. The same number and the same as the substituents that the lower alkyl group may have.
  • Alkoxycarbonylamino includes, for example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and the like. You.
  • the “alkoxycarbonylamino” may have a substituent, and the substituent is the “substituted hydrocarbon” as the substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” for R 2.
  • the same number and the same as the substituents which the lower alkyl group which may be substituted may have.
  • aryloxy-l-ponylamino examples include phenoxy-l-pulylamino, naphthyloxy-carbonylamino and the like.
  • the “aryloxycarbonylamino” may have a substituent, and the substituent may be a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by the aforementioned R 2 .
  • R 2 The same number and the same as the substituent which the "lower alkyl group which may be substituted” may have.
  • aralkyloxyl ponylamino examples include benzyloxyl ponylamino, phenethyloxyl ponylamino and the like.
  • the “aralkyloxycarbonylamino” may have a substituent, and the substituent may be a “substituted hydrocarbon” as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” for R 2.
  • the lower alkyl group may be the same as or similar to the substituents which may be possessed.
  • alkylsulfonylamino examples include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, butylsulfonylamino and the like.
  • the “alkylsulfonylamino” may have a substituent, and the substituent may be a “substituted hydrocarbon” as a substituent of the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon” for R 2 . And the same number and the same as the substituents which may be contained in the "lower alkyl group which may be substituted".
  • arylsulfonylamino for example, benzenesulfonylamino, naphthylsulfonylamino and the like can be mentioned.
  • the “arylsulfonylamino” may have a substituent, and the substituent is represented by R 2 described above.
  • the same number and the same substituents as the “optionally substituted lower alkyl group” may have. .
  • Examples of the ⁇ heterocyclic group which may be substituted '' include, for example, an aliphatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group, an aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group, a condensed nitrogen-containing heterocyclic group, an oxygen-containing monocyclic or condensed Examples include a fused heterocyclic group, a sulfur-containing monocyclic or fused heterocyclic group.
  • Examples of the "aliphatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group” include aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidyl, piperidyl, pyrazinyl, pyrazinyl Thiomorpholyl, oxazinyl, thiazinyl, azepinyl, diazepinyl, oxazepinyl, thiazepinyl and the like.
  • the “aliphatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group” may have a substituent, and the substituent may be a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 above. And the same number and the same as the substituents which may be contained in the “optionally substituted lower alkyl group”.
  • aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group examples include, for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thixazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyridinyl, pyridinyl, pyrimidyl Is mentioned.
  • the “aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group” may have a substituent, and the substituent may be a “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 described above. The same number and the same thing as the substituent which the "lower alkyl group which may be substituted" as a substituent may have.
  • Examples of the “fused nitrogen-containing heterocyclic group” include benzopyrrolidinyl, benzoimidazolidinyl, benzopyrazolidinyl, benzoxazolidinyl, benzoisoxazolidinyl, benzothiazolidinyl, benzoisothiazolidinyl, benzopiperidyl, benzopiperidyl , Benzopyrazinyl, benzomorpholinyl, benzothiomorpholinyl, benzoxazinyl, benzothiazinyl, benzazepinyl, benzodiazepinyl, benzoxazepinyl, benzothiazepinyl, indolyl, isoindrill, m-indazolyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl , Benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, m-benzotriazolyl, benzoxodiazolyl
  • oxygen-containing monocyclic or fused heterocyclic group examples include, for example, oxilael, oxetanyl, oxolanyl, dioxolael, furyl, vilanyl, tetrahydrobilanyl, dioxanyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzopyranyl, isobenzopyranyl, benzodienyl Oxanil, 7-oxabicyclo
  • the “oxygen-containing monocyclic or condensed heterocyclic group” may have a substituent, and the substituent is the same as the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon” for R 2.
  • the substituent the same number and the same as the substituent which may be possessed by the “optionally substituted lower alkyl group” may be mentioned.
  • Examples of the “sulfur-containing monocyclic or condensed heterocyclic group” include, for example, chenyl, thioxoranyl, tetrahydrothiopyranyl, dithianil, benzochenyl and the like.
  • the “sulfur-containing monocyclic or condensed heterocyclic group” may have a substituent, and the substituent may be a substituent of the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2.
  • R 2 the same number and the same as the substituent which the "lower alkyl group which may be substituted” may have.
  • C 3 _ 8 cycloalkenyl group "unsubstituted or optionally cycloalkenyl group optionally” as (eg if 2 Shikuropuro base alkenyl as the substituent of the "optionally substituted hydrocarbon" represented by R 2, 2 -Cyclobutenyl, 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl, 2-cyclooctenyl, 4-cyclooctenyl and the like).
  • the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R 2 may be ⁇ optionally substituted '' as a substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon '' represented by R 2 Heterocyclic group ".
  • the hydrocarbon group as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by RR 4 is the same as the hydrocarbon group as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by the aforementioned R 2 Things.
  • Aralkyl groups and the like are preferred.
  • the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by RR 4 is the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' as a substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon '' represented by R 2 above. And the same groups as those described above.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring as the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring represented by R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are bonded” include, in addition to the carbon atom, oxygen May contain 1 to 4 heteroatoms selected from atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, etc. 3- to 8-membered monocyclic heterocycles or bicyclic or tricyclic condensed with these ring structures And fused heterocyclic groups. Among them, preferred examples include a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring. Particularly preferred examples are Azepiel, Pi Peridyl, piperazyl, N-methylbiperazyl, pyrrolidyl, morpholyl, and the like.
  • R 3 are both nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted, such connexion represent together with the nitrogen atom to which they are attached", is "substituted represented by R 2 And the same number and the same as the substituents of the "optionally substituted hydrocarbon group".
  • R 1 is preferably SR 2 (R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group), and in particular, R 2 is preferably substituted. What is a good hydrocarbon group is preferable. Inter alia have your one SR 2, R 2 is an optionally substituted alkyl group (optionally substituted aralkyl kill group), an optionally substituted alkenyl group (optionally substituted c 2 - 8 Alkenyl group), optionally substituted aralkyl group (optionally substituted C
  • Examples of the hydrocarbon group as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 5 include a hydrocarbon group as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by the above R 2 The same thing is mentioned.
  • Ararukiru group, C 3 - 8 consequent opening alkyl group, C 3 _ 8 cycloalkenyl group is preferable.
  • an alkyl group is preferred, and methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, hexyl, isohexyl, 2-ethylbutyl, 1,1 -Dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylpentyl, and 3,3-dimethylpentyl are preferred.
  • acyl group represented by R 5 is the same as the “acyl group” as a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 2 .
  • the “carboxyl group which may be esterified or amidated” represented by R 5 means the “esterification as a substituent of the“ optionally substituted hydrocarbon group ”represented by R 2 . Or an amidated alkoxyl group ".
  • the “optionally substituted heterocyclic group” for R 5 includes the same as the “optionally substituted heterocyclic group” for the aforementioned R 2 .
  • the hydrocarbon group as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 6 includes a hydrocarbon group as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 2
  • a hydrocarbon group as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 2 The same thing is mentioned.
  • Aralkyl groups and the like are preferred.
  • Bok 6 alkyl group, phenyl group, a benzyl group is preferred.
  • acyl group represented by R 6 is the same as the “acyl group” as the substituent of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 2 .
  • the “carboxyl group which may be esterified or amidated” represented by R 6 refers to “esterification as a substituent of the“ optionally substituted hydrocarbon group ”represented by R 2 . Or an amidated alkoxyl group ".
  • the cyclic hydrocarbon or heterocyclic ring and R 5 and R 6 are together a connexion formation, nitrogen atom besides carbon atom, an oxygen atom, a atoms of selected from sulfur atom and the like may also 1-3 containing I And a saturated or unsaturated, 5- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring, or a bicyclic fused carbocyclic or heterocyclic ring containing these.
  • cycloalkyl eg, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • cycloalkenyl eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, etc.
  • aromatic hydrocarbon ring eg, phenyl) , Naphthyl, etc.
  • oxygen-containing ring for example, furyl, oxolanyl, tetrahydroviranyl, oxepinyl, benzofuranyl, benzopyrael, etc.
  • nitrogen-containing ring for example, pyrrolidyl, piperidyl, pyridyl, azepinyl, indolyl, quinolinyl, benzozepinyl, etc.
  • Sulfur-containing rings for example, phenyl, tetrahydrothioviranyl, benzoth
  • Cyclic hydrocarbon or heterocyclic ring and R 5 and R 6 are together a connexion formation may have a substituent, the examples of the substituent group, the above; have been "replacement represented by R 2 And the same number and the same as the substituents of the “good hydrocarbon group”.
  • R 5 is preferably an optionally substituted hydrocarbon group, a cyano group, an acyl group, a propyloxyl group which may be esterified or amidated, or an optionally substituted heterocyclic group.
  • Hydrocarbon groups which may be substituted are preferred. Among them, alkyl groups, C 2 _ 12 alkenyl groups, C 2 _ 12 alkynyl groups, C
  • Ararukiru group, c 3 _ 8 cycloalkyl group, c 3 "8 Shikuroaruke sulfonyl group, and the like are preferable.
  • Ararukiru group, C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 3 _ 8 cycloalkenyl group are preferred in particular, a hydrocarbon group, particularly an alkyl group is preferably methyl, Echiru, propyl, 'isopropyl, butyl, isobutyl, sec -.
  • R 6 is preferably an optionally substituted hydrocarbon group.
  • CM alkyl group, C M alkenyl group,. Ariru group, C 7 _ 1Q Ararukiru group, and the like are preferred arbitrariness.
  • hydrocarbon groups, especially 6 alkyl groups (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, hexyl, isohexyl, 2- Preferred are ethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl and the like, especially methyl and ethyl).
  • R 5 and R 6 may be taken together to form a benzene ring which may be substituted or a compound which may form a cyclohexene ring which may be substituted.
  • substituent of the “optionally substituted hydroxyl group” for R 7 include, for example, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted alkylsulfonyl group, and an optionally substituted aryl. Examples thereof include a sulfonyl group, an optionally substituted alkylcarbonyl group, and an optionally substituted arylpropyl group.
  • a hydroxyl group is preferable.
  • hydrocarbon group of the optionally substituted hydrocarbon group as the substituent of the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 7, alkyl, C M 7 alkenyl groups, C 6 _ 1Q Ariel group,. Aralkyl groups and the like. Among them, _ 6 alkyl group or a benzyl group.
  • substituent of the optionally substituted hydrocarbon group as the substituent of the “optionally substituted hydroxyl group” include those described above.
  • Examples of the optionally substituted alkylsulfonyl group and the optionally substituted arylsulfonyl group as the substituent of the ⁇ optionally substituted hydroxyl group '' represented by R 7 include, for example, optionally substituted C 4 alkylsulfonyl group, benzenesulfonyl group which may be substituted, etc., among which methanesulfonyl group, trifluoromethanesulfonyl group, benzenesulfonyl group, toluene Ensulfonyl groups and the like are preferred.
  • the substituted optionally substituted alkyl carboxymethyl sulfonyl group as a base, optionally substituted Ariru force Lupo two Le group "hydroxy group which may be substituted" represented by R 7, for example, be substituted good C H alkyl Cal Poni Le group optionally, substituted include also good Benzoiru group. Among these Asechiru group, propionic group, etc. Benzoiru group.
  • substituent of the arylcarbonyl group that may be performed include the same numbers and the same substituents as those of the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 2 .
  • Examples of the hydrocarbon group as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 8 and R 9 include the following: a hydrocarbon as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 2 Examples are the same as the groups.
  • a hydrocarbon as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 2 Examples are the same as the groups.
  • phenyl group, a benzyl group is preferred.
  • the substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 8 and R 9 is the same as the substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 2 described above. Numbers and the like.
  • the cyclic hydrocarbon or heterocyclic ring and R 5 and R 8 are together a connexion formation, nitrogen atom besides carbon atom, an oxygen atom, an atom selected from sulfur atom, etc. 1 or three or free I And a saturated or unsaturated, 5- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring, or a bicyclic fused carbocyclic or heterocyclic ring containing these.
  • cycloalkyl eg, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • cycloalkenyl eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, etc.
  • aromatic hydrocarbon ring eg, phenyl) , Naphthyl, etc.
  • oxygen-containing ring for example, furyl, oxazolanyl, tetrahydroviranyl, oxepinyl, benzofurael, benzopyranyl, etc.
  • nitrogen-containing ring for example, pyrrolidyl, piperidyl, pyridyl, azepinyl, Examples thereof include indolyl, quinolinyl, benzozepinyl, etc., and sulfur-containing rings (eg, phenyl, tetrahydrothiopyranyl, be
  • the cyclic hydrocarbon or heterocyclic ring formed by R 5 and R 8 together may have a substituent, and the substituent may be ⁇ optionally substituted '' represented by R 2 described above.
  • the same number and the same as the substituents of the “hydrocarbon group” are exemplified.
  • the cyclic hydrocarbon or heterocyclic ring formed by R 8 and R 9 together may include one to three atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, etc. in addition to the carbon atom And a saturated or unsaturated, 5- to 8-membered monocyclic carbocyclic or heterocyclic ring, or a bicyclic fused carbocyclic or heterocyclic ring containing these.
  • cycloalkyl eg, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • cycloalkenyl eg, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, etc.
  • aromatic hydrocarbon ring eg, phenyl
  • oxygen-containing ring for example, furyl, oxorael, tetrahydropyrael, oxepinyl, benzofuranyl, benzopyrael, etc.
  • nitrogen-containing ring for example, pyrrolidyl, piperidyl, pyridyl, azepiel, indolyl, quinolinyl, benzoazepier, etc.
  • Sulfur-containing rings for example, chloro, tetrahydrothioviranyl, benzo chelyl
  • the cyclic hydrocarbon or heterocyclic ring formed by R 8 and R 9 together may have a substituent, and the substituent may be ⁇ optionally substituted '' represented by R 2 described above. And the same number and the same as the substituents of the "hydrocarbon group".
  • an optionally substituted hydrocarbon group is preferable.
  • an alkyl group, C 2 _ 8 alkenyl group, C 6 _ [. Aryl group, C 7 —,. Aralkyl groups and the like are preferred.
  • a 6- alkyl group, a phenyl group, a benzyl group and the like are preferable.
  • R 1 Represents a hydrogen atom, one ZR 15 or —P (O) R 16 R 17 .
  • ( ⁇ 18 Ariru group, C 7 _ 1D Ararukiru group, C 3 _ An s- cycloalkyl group is preferred.
  • an optionally substituted C w alkyl group, optionally substituted C 2 _ 4 also be an alkenyl group, fluorine, chlorine, a halogen atom such as bromine, c 4 alkoxy group, c t - 4 haloalkyl group, a carboxyl And carboxamide groups.
  • substituents include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a vinyl group, fluorine, chlorine, bromine, a methoxy group, and an ethoxy group.
  • the “optionally substituted heterocyclic group” represented by 15 means “substituted or substituted hydrocarbon” as a substituent of the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon” represented by R 2 And the like. " Among them, optionally substituted phenyl group, optionally substituted quinolyl group, optionally substituted
  • An oxazolidinyl group which may be substituted a benzodioxanyl group which may be substituted, a dibenzofuranyl group which may be substituted, and a morpholyl group are preferred, and a phenyl group which may be particularly substituted, and a substituted phenyl group.
  • Preferable examples include a benzothiadiazolyl group and a pyridyl group which may be substituted.
  • Z is - S0 2 -, -SO-, - CONR 18 S0 2 - (R 18 is CI- 6 alkyl), -CONR 19 - (R 19 is C ⁇ - 6 alkyl) showing a or -CO-.
  • the —6 alkyl represented by R 18 and R 19 includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • the hydrocarbon as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the aforementioned R 2 Examples are the same as the groups.
  • C M alkyl group, C 6 _ t. Ariru group. Ararukiru group are preferable. particularly, methyl, Echiru, full Eniru, benzyl is preferred.
  • the substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 16 and R 17 includes the substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 2 Similar numbers, similar ones are included.
  • Examples of the “optionally substituted hydroxyl group” represented by R 16 and R 17 include, for example, a hydrocarbon group which may be substituted.
  • hydrocarbon group of the optionally substituted hydrocarbon group as the substituent of the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 16 and R 17 are alkyl groups, C 2 - 8 alkenyl group , C 6 - l [beta] ⁇ Li Ichiru groups include C7_ 1Q Ararukiru group. Among them, Arukinore group, C 6 _ 10 Ariru group, C ⁇ Ararukiru group and the like. Particularly, methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, benzyl and the like are preferable.
  • substituent of the optionally substituted hydrocarbon group as a substituent of the “optionally substituted hydroxyl group” include a substituent of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 2 above. Similar numbers and similar ones are included.
  • hydroxyl group represented by R 16 and R 17
  • R 16 and R 17 a 6- alkyl group.
  • a hydroxyl group substituted with an aryl group or the like is preferred.
  • the ⁇ optionally substituted amino group '' represented by R 16 and R 17 includes the ⁇ substituted amino group '' as a substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon '' represented by R 2 above. And the like. Preferably, methyl, ethyl, phenyl, benzyl and the like are mentioned.
  • a hydroxyl group substituted with an aryl group is preferred, and a hydroxyl group substituted with methyl, ethyl, phenyl, benzyl, methyl, a hydroxyl group substituted with ethyl, a hydroxyl group substituted with fuel, and the like are particularly preferable.
  • Z gar S0 2 - or a single CO- it may also be R 15 is optionally substituted I Ariru group, an optionally substituted Ararukiru group, it is optionally substituted multiple heterocyclic group Are preferred.
  • R 15 is optionally substituted C 6 - 1 () Ariru group, an optionally substituted C 7 - 10 Ararukiru groups, substituted Those which are heterocyclic groups which may be substituted are preferred.
  • Z is —S ⁇ 2 — and R 15 is substituted with methyl, ethyl, propyl, isopropyl, pinyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy, ethoxy, etc. good phenyl group, a benzyl group, thienyl group, benzothiadiazolyl group, or Z Gar C_ ⁇ is one,
  • R 15 is a methyl group, Echiru group, a propyl group, I an isopropyl group, Biel group, fluorine, chlorine, bromine , A methoxy group, an ethoxy group and the like, and a pyridyl group which may be substituted.
  • R 11 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted.
  • the hydrocarbon group of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 11 is the same as the hydrocarbon group of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 2 Things.
  • C ⁇ - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, Ararukiru group and the like are preferable, and an alkyl group and the like are particularly preferable.
  • the substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 11 the same number as the substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 2 , and the same Things.
  • R 11 is preferably a hydrogen atom.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring which may be formed by R 1Q and R 11 together is represented by the formula
  • ring B represents a 5- to 8-membered ring which may be substituted.
  • R 17 has the same meaning as described above, and ring B 1 to ring B 12 each represent a nitrogen-containing heterocyclic ring which may further have a substituent].
  • the 8 1 ring 8 12 ring substituent which may have includes may be "optionally substituted have good hydrocarbon group" has a substituent represented by the R 15 It means the same thing.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring which may be formed by combining R 1 Q and 11 :
  • the ring B 2 and the ring B 3 represent a nitrogen-containing heterocyclic ring which may further have a substituent.
  • hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 12 and R 13 examples include the hydrocarbon as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the aforementioned R 2 Examples are the same as the groups.
  • Aralkyl groups are preferred.
  • the substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 12 and R 13 is the same as the substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by the aforementioned R 2 Numbers and the like.
  • R 12 and R 13 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • the optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring include the aforementioned ⁇ R 3 and R 4 are both Nitrogen-containing heterocyclic ring "which may be substituted together with the present nitrogen atom".
  • Particularly preferred examples include piperidyl, piperazyl, N-methylpiperazyl, pyrrolidyl, morpholyl and the like.
  • R 12, R 13 are both nitrogen-containing heterocyclic ring which may optionally be connexion represents substitution such together with the nitrogen atom to which they are attached", "substituted represented by R 2 And the same number and the same as the substituents of the “optionally substituted hydrocarbon group”.
  • R 12 is a hydrogen atom, C W2 alkyl group, C 2 one 12 alkenyl groups, C Al Kiniru group. Ariel group,. Ararukiru group, C 3 - 8 cycloalkyl group, C 3 _ 8 cycloalkenyl group, and the like are preferable. Especially, CH 2 alkyl group, C 2 _ I2 7 Luque two group,. Aralkyl groups are preferred.
  • R 13 is preferably a hydrogen atom.
  • the hydrocarbon group of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 14 is the same as the hydrocarbon group of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by the aforementioned R 2 Things.
  • Ararukiru group is preferred.
  • R 14 is preferably an optionally substituted hydrocarbon group. Among them, C alkyl, C 2 - 12 alkenyl group, C 2 - 12 alkynyl group, C 7 _ 1Q Ararukiru group,
  • C 3 - s consequent opening alkyl group, C 3 - 8 cycloalkenyl group, and the like are preferable, especially, _
  • R 1 is one SR 2 ,
  • R 2 are each an optionally substituted alkyl group, C 2 _ 8 alkenyl group, C 7 _ 10 Ararukiru or C 3 _ 8 cycloalkyl group (preferably group, location was eight androgenic atoms Conversion which may be C 4 - 8 alkyl group),
  • R 5 are each an optionally substituted alkyl group, C 2 _ 12 alkenyl, C 2 - 12 alkynyl group, aryl group, C w. Ararukiru group, C 3 - 8 cycloalkyl group, or C 3 _ 8 cycloalkenyl group (. Preferably ⁇ Arukiru group),
  • R 6 is an optionally substituted C t _ 8 alkyl group, C 2 _ 8 alkenyl group, C ⁇ aryl group or Ararukiru group (preferably an alkyl group), R 1 0 is one S 0 2: 1 5,
  • R 1 5 are each optionally substituted C 6 _ ie Ariru group.
  • An aralkyl group or a 5- to 6-membered heterocyclic group preferably, an aryl group and a phenyl group, a benzyl group, a phenyl group, and a phenyl group which may be substituted by Z or a halogen atom, respectively.
  • a compound in which R 11 is a hydrogen atom is preferably used.
  • compound (I) include N- ⁇ 5,6-dimethyl-3-oxo-8-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] _2,3- Dihydric -1H-imidazo [5, tric] [1, 4] thiazine-1-ylidentate 4-methylbenzenesulfonamide or a salt thereof.
  • the salt of the above compound is preferably a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a basic or acidic amino acid, And the like.
  • the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine. Salts with amines.
  • salt with an inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Suitable examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, Examples include salts with fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, and ornithine.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Is mentioned.
  • Compound (I) may be a hydrate or a non-hydrate. Further, the compound (I) used in the present invention may have one asymmetric carbon in the skeleton and thus may have two kinds of optical isomers. Each of these isomers and a mixture thereof are also included in the present invention. include. When the substituent has an asymmetric carbon atom or an unsaturated bond, stereoisomers and geometric isomers are similarly produced, and the isomers and mixtures thereof are also included in the present invention.
  • Compound (I) has a sulfur atom in its structure, and these may be oxidized by an ordinary method using an oxidizing agent (eg, hydrogen peroxide or m-chloroperbenzoic acid). Sulfoxide and sulfonated compounds are also included in the present invention.
  • Compound (I) may have an amide, imide, amidino, guanidino, or peridode group in its structure or in a substituent, and these may have a resonance structure in which the double bond is isomerized. These resonance structural compounds are also included in the present invention.
  • Compound (I) can be produced by the method described in WO 02/92606 or a method analogous thereto.
  • a labeled compound is preferably used as the compound having the ability to bind to Hsp90.
  • the labeled compound (I) or a salt thereof is used.
  • a labeled compound ( ⁇ ) preferably labeled N- ⁇ 5,6-dimethyl-3-oxo-8-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl] -2
  • Specific examples of the c screening method B which includes 2,3-dihydro-1H-imidazo [5,1-c] [1,4] thiazine-1-ylidene ⁇ -4-methylbenzenesulfonamide or a salt thereof, (V) a mixture of a compound capable of binding to Hsp90 and labeled Hsp90 (labeled compound); and (vi) a test compound, a compound capable of binding to Hsp90 and labeled Hsp90 (labeled compound). ), And the amount of the label
  • the labeling agent used for the labeling examples include a radioisotope, an enzyme, a fluorescent substance, a luminescent substance, a lanthanide element, and a spin reagent.
  • a radioisotope or the like is used.
  • radioisotopes for example,
  • a stable enzyme having a large specific activity is preferable, and for example, ⁇ -galactosidase, j3-darcosidase, allyl phosphatase, peroxidase, malate dehydrogenase and the like are used.
  • the fluorescent substance include cyanine fluorescent dyes (eg, Cy2, Cy3, Cy5, Cy5.5, Cy7 (manufactured by Amersham Bioscience)), fluorescamine, and fluorescein isothiocyanate. Used.
  • the luminescent substance for example, luminol, luminol derivative, luciferin, lucigenin and the like are used.
  • Test compounds include, for example, peptides, proteins, non-peptidic compounds, synthetic compounds, fermentation products, cell extracts, plant extracts, animal tissue extracts, and the like. These compounds are novel compounds. Or a known compound.
  • a compound having the ability to modulate Hsp90 action preferably bind to Hsp90 or a salt thereof.
  • the buffer examples include a phosphate buffer having a pH of 4 to 10 (preferably pH 6 to 8) and a Tris-HCl buffer.
  • a surfactant such as CHAPS, Tween-80 TM (Kaoichi Atlas), digitonin, and dexcholate can be added to the buffer.
  • PMSF, Leptin, E-64 Peptide Laboratories
  • a protease inhibitor such as pipstatin can also be added.
  • reaction tube containing a large excess of unlabeled compound (I) to determine the amount of non-specific binding (NSB).
  • the reaction is carried out at 0 to 50 ° C, preferably 4 to 37 ° C, for 20 minutes to 24 hours, preferably for 30 minutes to 3 hours.
  • the mixture is filtered using a protein-adsorbing filter paper and the like, washed with an appropriate amount of the same buffer, and the radioactivity remaining on the filter paper is measured with a liquid scintillation counter or a T-counter.
  • the specific binding amount (B-NSB) is, for example, 50% the test compound made below as possible out be selected as a compound capable of Hsp90 act regulatory (preferably bound to Hs P 90).
  • the screening kit of the present invention contains cytoforce, Hsp90, a compound capable of binding to Hsp90, and the like.
  • Compounds or salts thereof obtained by using the screening method or the screening kit of the present invention include the test compounds described above, for example, peptides, proteins, non-peptide compounds, synthetic compounds, fermentation products, cell extracts, and plant extracts.
  • Compounds obtained using the screening method or screening kit of the present invention include, for example, compound (I).
  • the compound ( ⁇ ) is, for example, N- ⁇ 5,6-dimethyl-3-oxo-8-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfanyl]- 2,3-dihydro-1H-imidazo [5, l_c] [1,4] thiazine-1-ylidene ⁇ -4-methylbenzenesulfonamide or a salt thereof, 4_bromo [5,6-dimethyl-8 -[(5-Fluoropentyl) sulfanyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo [5,1-c] [1,4] thiazine-1-ylidene] benzenesulfonamide or salt thereof Is mentioned.
  • Compounds or salts thereof that have the ability to regulate Hsp90 action preferably compounds or salts thereof that bind to Hsp90 include, for example, cytoprotective action based on induction of heat shock protein, AP-1-dependent transcriptional repressive action, Hsp90 and Her2 It has a Her2 decomposition promoting action based on the divergence.
  • the compound or a salt thereof is useful, for example, as a cytoprotective agent, for example, a heart disease (eg, cardiomyopathy, heart failure, angina, myocardial infarction, etc.), a neurodegenerative disease (eg, Kinson's disease, Alzheimer's disease, triplet repeat disease, prion disease, amyotrophic lateral sclerosis cerebellar degeneration, retinitis pigmentosa, etc., cerebrovascular disease (eg, cerebral infarction, etc.), central nervous system infection (eg, HIV encephalitis) , Bacterial meningitis, etc.), traumatic disease (eg, spinal cord injury, brain injury, etc.), paralytic disease (eg, multiple sclerosis, etc.), bone / joint disease (eg, osteoporosis, osteoarthritis, chronic) Rheumatoid arthritis), renal disease (eg, ischemic acute renal failure, hemolytic uremic syndrome, acute tubular necrosis, hydronephros,
  • bone and joint diseases eg, osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, etc.
  • heart diseases eg, cardiomyopathy, heart failure, angina, myocardial infarction, etc.
  • neurodegenerative diseases eg, Parkinson's disease
  • Alzheimer's disease triplet repeat disease, prion disease, amyotrophic lateral sclerosis, cerebellar degeneration, retinitis pigmentosa, etc., cerebrovascular disease (eg, cerebral infarction, etc.)
  • cancer eg, breast cancer, testicular tumor, ovary
  • Cancer esophageal cancer, lung cancer, kidney cancer, liver cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, stomach cancer, bladder cancer, cervical cancer, colon cancer, rectum cancer, kidney cancer, thymoma, etc.
  • inflammatory disease Eg, pituitary abscess, thyroiditis, peritonitis, Crohn
  • the above compounds have low toxicity, and are used as pharmaceutical compositions according to methods known per se, in various dosage forms, cytoprotective agents, prevention of the above diseases, therapeutic agents, etc., in mammals. (Eg, human, monkey, etc.) can be safely administered orally or parenterally.
  • the above compound is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and orally administered as tablets, pills, granules, capsules, syrups, emulsions, suspensions, etc. It is to be administered intravenously, subcutaneously or intramuscularly as a drug or sublingual tablet. It may also be administered sublingually, subcutaneously, intramuscularly, etc. as a sustained release formulation such as sublingual tablets and microcapsules.
  • various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants, solvents, dissolution aids, suspensions It is compounded as an agent, isotonic agent, buffer, soothing agent and the like. If necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
  • Preferable examples of the above-mentioned excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, crystalline cellulose, light caffeic anhydride and the like.
  • Preferred examples of the above lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Preferable examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and the like.
  • Preferable examples of the above disintegrant include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium and the like.
  • Preferred examples of the above-mentioned solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Preferable examples of the solubilizer include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; Polyvinyl alcohol, Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate
  • Polyvinyl alcohol examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • Preferable examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • Preferable examples of the above preservative include, for example, paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Preferable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbic acid and the like.
  • the dose of the above compound varies depending on the severity of the symptoms; age, sex, and body weight of the administration subject; timing, interval of administration, properties of pharmaceutical preparations, preparation, type; type of active ingredient, and is not particularly limited.
  • the compound or a salt thereof when used for the treatment of heart failure or the like, is usually administered to an adult in an amount of about 0.1 to 100 mg, preferably about 1.0 to 50 mg, more preferably about 1.
  • the content of the above compound in the preparation is about 0.01 to 100% by weight of the whole preparation.
  • anticancer drugs eg, ifos famide, adriamycin, ⁇ promycin Peplomycin
  • cisplatin Cisplatt in
  • cyclophosphamide Cycl ophosphamide
  • 5-FU UFT
  • DNA Deoxylipo nucleic acid
  • RNA Messenger liponucleic acid dATP Deoxyadenosine triphosphate dTTP Deoxythymidine triphosphate dGTP Deoxyguanosine triphosphate dCTP Deoxycytidine triphosphate ATP phosphate
  • Se c se lenocys teine
  • the compound A used below is N- ⁇ 5,6-dimethyl-3-oxo-8-[(4,4,5,5,5-benzenefluoropentyl) sulfanyl] -2,3-dihydro-1H -Imidazo [5,1-c] [1,4] thiazin-1-ylidene ⁇ -is an abbreviation for 4-methylbenzenesulfonamide, and is a compound described in Example 4-34 of WO 02/92606.
  • the mixing ratio of the solvents is expressed by volume ratio unless otherwise specified.
  • s is a singlet
  • d is a doublet
  • t is a triplet
  • q is a quadruple
  • quint is a quintet
  • sixtet is a quintet
  • sept is a quintet
  • m is a quintet Multiple lines, b or br, mean wide lines, respectively.
  • Coupling constants (J) are given in Hz.
  • Dulbecco's modified Eagle's medium Zham F12 is adjusted to 2.2 x 10 4 cells / ml. medium 1:. 1 were suspended in a mixed medium, 12 seeded well plate over preparative (manufactured by Asahi Techno glass) in each 3 ml / well, culture 1 day 5% C0 2, 37 ° C for nourishing.
  • Dulbecco's modified Eagle's medium / Ham F12 medium 1 1 mixed medium and test compound dissolved in N, N-dimethyforminamide 31.After 30 minutes, add the medium or IL-lj3 (final concentration 10 ng). / ml). This is incubated for 2 days at 5% C0 2, 37 ° C . After culturing, wash once with phosphate buffer (Phosphate-Buffered Salline, PBS), and add 100 1 cell lysis buffer [10 mM Tris
  • Example 2 After the treatment, perform SDS polyacrylamide electrophoresis using Multigel (manufactured by Daiichi Kagaku). After the electrophoresis, the protein in the gel is adsorbed on a nitrocellulose membrane (Hybond_ECL; Amersham-Pharmacia-Biotech) using horizon blot (ATT0), and an anti-Hsp70 antibody (Transduction Laboratories) is used as a primary antibody. Using a horseradish peroxidase-labeled anti-mouse IgG antibody (manufactured by Kirkegaard & Perry Laboratoies) as a secondary antibody, Western blotting is performed to measure the amount of each protein. The rate of increase in Hsp70 protein production is expressed as the amount of IL-1 and test compound added when the amount of test compound added is 1, and test compounds with an increase rate of 1.5 or more bind to Hsp90. Select as compound.
  • Example 2 Example 2
  • IR Infrared absorption spectrum (IR) (in KBr) V: 3260, 3162, 1753, 1736, 1667, 1613, 1561 cnf 1 .
  • a region encoding Hsp90ct was amplified from a complementary DNA (cDNA) library of human skeletal muscle (Clontech) by the polymerase chain reaction (0PCR) method.
  • cDNA complementary DNA
  • cDNA complementary DNA
  • a sense strand SEQ ID NO: 1
  • SEQ ID NO: 1 a sense strand corresponding to the N-terminus of human Hsp90 containing a BamHI cleavage site at the 5 'end
  • a human Hsp90o containing a Sail cleavage site at the 5' end
  • the amplified human Hsp90 was digested with BamHI and Sail, and then inserted between the BamHI and Sail cleavage sites of pET28b (Novagen).
  • 90 1 was dispensed at a time and allowed to stand at 4 ° C for about 12 hours. After standing at room temperature for 1 hour, 1 nKN, 10 mM compound A solution dissolved in N-dimethylformamide ltI, or test compound 11 dissolved in N, N-dimethylformamide, respectively Then, a 400 nM tritium-labeled compound A solution 101 was further dispensed. Six hours later, the amount of tritium-labeled compound A bound to His-hHsp90a was measured using TopCount TM (PerkinElmer).
  • Specific binding is the value of total binding minus non-specific binding.
  • the binding inhibitory activity of the test compound is represented by the ratio of the value obtained by subtracting the measured value when the test compound is added from the total binding to the specific binding.
  • Compound concentration showing 50% binding inhibitory activity (IC 5 . Value) was calculated from the dose response curve.
  • Dulbecco's modified Eagle's medium Z-ham F12 medium 1 1 mixed medium and compound A or geldanamycin dissolved in N, Ndimethy1f0ramamide, and add another 30.
  • IL-1 / 3 final concentration 10 ng / ml was added. This was incubated for 2 days at 5% C0 2, 37 ° C . After completion of the culture, wash once with phosphate buffer (Phosphate-Buffered Salline, PBS), and add 100 1 cell lysis buffer (10 raM
  • Tris (hydroxymethyl) aminomet ane pH7.4, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA-2Na, 1 mM EGTA, 0.5 mM (p-aminophenyl) methanesul fonyl fluoride hydrochloride, 200 / zM Sodium) 3 -glycerophosphate n-hydrate, 20 mM NaF, 2 mM Sodium diphosphate decahydrate, 10 / xg / ml Aprotinin, IQ g / ml Leupeptin, 1% Triton X-100, 0.5% Nonidet P40, 0.1% SDS and 1 mM o-Vanadate).
  • the cell lysis buffer was recovered.
  • the recovered cell lysis buffer is the sample buffer
  • Tris-SDS-ME Sample Buffer manufactured by Daiichi Pure Chemicals. After heat treatment for 5 minutes at C, SDS polyacrylamide electrophoresis was performed using Multigel (Daiichi Pure Chemicals). After the electrophoresis, the protein in the gel is adsorbed to a nitrocellulose membrane (Hybond-ECL; Amersham-Pharmacia's Biotech) using Horizon blot (ATT0), and an anti-Hsp70 antibody is used as the primary antibody.
  • Hybond-ECL Amersham-Pharmacia's Biotech
  • Table 1 shows the rate of increase in the production of each Hsp70 protein.
  • the rate of increase in the production of Hsp70 protein was expressed as the production amount when compound A or geldanamycin was added, where the production amount when compound A or geldanamycin was not added was 1.
  • Compound A promotes Her2 degradation
  • the cells were washed once with PBS, and 100 1 of a cell lysis buffer (similar to the cell lysis buffer of Experimental Example 1 above) was added. After the residue was separated from the plate, the cell lysis buffer was recovered. The recovered cell lysis buffer is mixed with equal amounts of Tris-SDS-ME Sample Buffer, heat-treated at 95 ° C for 5 minutes, and subjected to SDS polyacrylamide electrophoresis using a multigel. I got it.
  • the protein in the gel was adsorbed to the nitrocellular membrane using a horizon blot, and an anti-Her2 antibody solution (Cymbus Biotechnolgy) was used as the primary antibody, and horseradish peroxi dase was used as the secondary antibody.
  • an anti-Her2 antibody solution (Cymbus Biotechnolgy) was used as the primary antibody, and horseradish peroxi dase was used as the secondary antibody.
  • a Western lot was performed using a labeled anti-mouse IgG antibody, and the Her2 protein content was measured. '
  • Table 2 shows the results. The figure shows the amount of Her2 protein when Compound A was added, assuming that the amount of Her2 protein when Compound A was not added was 1.
  • a compound or a salt thereof having the ability to regulate the action of Hsp90 can be selected simply and efficiently.
  • the compound or a salt thereof has, for example, a cytoprotective action based on induction of heat shock protein, an AP-1-dependent transcription suppression action, a Her2 degradation promoting action based on the dissociation of Hsp90 and Her2, and the like.
  • the compound or a salt thereof is useful, for example, as a cytoprotective agent, and includes, for example, heart disease (eg, cardiomyopathy, heart failure, angina, myocardial infarction, etc.), neurodegenerative disease (eg, Parkinson's disease) , Alzheimer's disease, triplet repeat disease, prion disease, amyotrophic lateral sclerosis, cerebellar degeneration, retinitis pigmentosa, etc., cerebrovascular disease (eg, cerebral infarction, etc.), central nervous system infection (eg, HIV encephalitis) , Bacterial meningitis, etc.), traumatic disease (eg, spinal cord injury, brain injury, etc.), deparasitic disease (eg, multiple sclerosis, etc.), bone and joint diseases (eg, osteoporosis, osteoarthritis, Rheumatoid arthritis ), Kidney disease (eg, ischemic acute renal failure, hemolytic uremic syndrome, acute tubular necrosis, hydron

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Description

明 細 書 スクリーニング方法 技術分野
本発明は、 細胞保護剤、 骨 ·関節疾患、 心疾患、 神経変性疾患、 脳血管疾患、 癌または炎症性疾患の予防 ·治療剤などとして有用な、 熱ショック蛋白質 9 0 作用を調節する能力を有する化合物またはその塩のスクリーニング方法、 熱シ ョック蛋白質 9 0作用を調節する能力を有する化合物またはその塩の用途など に関する。 背景技術
細胞が熱ショックのようなストレスを受けると、 熱ショック蛋白質 （Hsp) と 呼ばれる一群の蛋白質が誘導される。 Hspは熱ショックストレスで変性した細胞 内の蛋白質を、 正常な状態に戻す役割を果たしており、 細菌から高等生物に至 るまで種を超えて保存されていることから、 生物が誕生してすぐに備わった細 胞防御機構と考えられている （蛋白質 ·核酸 '酵素第 44巻、 2434頁、 1999年） 。 近年、 Hspは熱ショックストレスだけでなく、 虚血、 炎症、 ウィルス感染など の病的要因などのストレスによっても誘導されることが明らかにされた
(Cardi olvascul ar Research第 47卷、 49頁、 2000年） 。 このことから遺伝子導 入で Hspを増加させたり、 低分子化合物で Hspを誘導することにより各種疾患を 予防 ·治療することが考えられるようになり、 前者の例としては、 動物レベル での Hsp70の高発現による心疾患または中枢疾患治療の例が挙げられる
(Ci rcul at i on 第 103巻、 877頁、 2001年； Sc i ence 第 295巻、 865頁、 2002年) c 後者については、 Hspを誘導する低分子化合物が精力的に探索されているものの、 Hsp誘導活性を有する多くの化合物が細胞毒性を示し、 臨床応用できる化合物は 得られていない。
しかしながら最近、 Hspの誘導には、 Hspの一つである熱ショック蛋白質 90 (Hsp90) と HSF1の複合体から HSF1を遊離することが重要であることが明らかに され、 新しい Hsp誘導薬探索の可能性が示された （分子シャペロンによる細胞機 能制御、 132頁、 2001年) 。
実際、 Hsp90に作用し、 Hsp90に結合している蛋白質を解離させる性質を持つ ゲルダナマイシン (Ce l l 94巻、 471頁、 1998年) は、 細胞系において Hsp70など 主要な Hspを誘導することが報告されており （The J ourna l o f Bi o l ogi cal
Chemi s t ry第 276巻、 45160頁、 2001年； J ournal o f Neurosc i ence Research第
67巻、 461頁、 2002年） 、 ゲルダナマイシンを含む低分子の Hsp90作用薬が注目 を集めている。 また、 Hsp90ファミリーの N末端側のポケットに結合する低分子 として、 プリン誘導体が報告されている （W0 02/36075号公報） 。
一方、 関節疾患治療剤などの医薬として有用な、 新規縮合イミダゾリジン誘 導体が、 W 02/92606号公報に報告されている。
上記のように、 Hspの増加または誘導により、 各種疾患を治療できる可能性が 示されてきているが、 遺伝子導入に関しては、 導入の技術的な問題や導入遺伝 子の発現期間などの問題で、 未だ臨床応用されたものはない。 また、 Hsp90に作 用する低分子化合物については、 毒性や安定性など多くの点で問題があり、 未 だ満足する化合物は得られていない (Cancer Chemo therapy and Pharmaco l ogy 第 42巻、 273頁、 1998年) 。 発明の開示
以上のような状況に鑑み、 本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、 毒性の低い 縮合イミダゾリジン誘導体が Hsp90に結合すること、 サイト力インの存在下、 ゲ ルダナマイシンなどの Hsp90に結合する物質を細胞に接触させると、 該細胞の Hspが強く誘導されること、 Hsp90に結合する物質が AP- 1依存性転写の抑制作用 およ U¾er2分解促進作用を有すること等を見出し、 これらの知見に基づいてさ らに検討を重ね、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、
( 1 ) (0 試験化合物を細胞に接触させた場合と （i i) サイト力イン存在下、 試験化合物を細胞に接触させた場合における、 熱ショック蛋白質の発現量をそ れぞれ測定し、 比較することを特徴とする、 熱ショック蛋白質 90作用を調節 する能力を有する化合物またはその塩のスクリーニング方法、
(2) サイト力インが、 I L一 1である上記 （1) 記載のスクリーニング方 法、
(2 a) 細胞が、 サイト力インレセプターを有する細胞である上記 （1) 記 載のスクリーニング方法、
(2b) 細胞が、 熱ショック蛋白質発現能力を有する細胞である上記 （1) 記載のスクリーニング方法、
(2 c) 細胞が、 動物細胞である上記 （1) 記載のスクリーニング方法、 (3) 細胞が、 軟骨細胞である上記 （1) 記載のスクリーニング方法、
(4) 熱ショック蛋白質の発現量が、 熱ショック蛋白質 70の発現量である 上記 （1) 記載のスクリーニング方法、
(5) (a) 試験化合物の存在下細胞を培養した場合と、 （b) サイト力イン および試験化合物の存在下細胞を培養した場合の、 該細胞内の熱ショック蛋白 質の蛋白質量または該蛋白質をコードする mRNA量をそれぞれ測定し、 比較 する上記 （1) 記載のスクリーニング方法、
(6) 熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物が、 熱ショ ック蛋白質 90に結合する能力を有する化合物である上記 （1) 記載のスクリ —ニング方法、
(7) 熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物が、 熱ショ ック蛋白質誘導に基づく細胞保護作用、 AP— 1依存性転写抑制作用および (または） 熱ショック蛋白質 90と He r 2の乖離に基づく He r 2分解促進 作用を有する化合物である上記 （1) 記載のスクリーニング方法、
(7 a) 熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物が、 ゲル ダナマイシン、 アンザマイシンではない化合物である上記 （1) 記載のスクリ 一二ング方法、
(7 b) 熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物が、 抗生 物質ではない化合物である上記 （1) 記載のスクリーニング方法、
(8) 熱ショック蛋白質 90および熱ショック蛋白質 90に結合する能力を 有する化合物を用いることを特徴とする、 熱ショック蛋白質 90作用を調節す る能力を有する化合物またはその塩のスクリーニング方法、
(9) 熱ショック蛋白質 90に結合する能力を有する化合物が、 標識された 化合物である上記 （8) 記載のスクリーニング方法、
(10) 熱ショック蛋白質 90に結合する能力を有する化合物が、 縮合イミ ダゾリジン誘導体である上記 （8) 記載のスクリーニング方法、
(10 a) 縮合ィミダゾリジン誘導体が、 式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1は、 _(S)n— R2または一 NR3R4を、 nは 0〜2の整数を、 R2 は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を、 R3および R4は同一または異なって水素原子、 置換されていてもよ い炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基またはそれらが結合している窒 素原子と一緒に形成する含窒素複素環を、 ： R 5は水素原子、 置換されていても よい炭化水素基、 シァノ基、 ァシル基、 エステル化もしくはアミド化されてい てもよい力ルポキシル基または置換されていてもよい複素環基を、
Figure imgf000005_0002
を、 R6は、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 シァノ基、 ァシル 基、 エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または置換 されていてもよい複素環基を、 R7は置換されていてもよい水酸基を、'； 8およ び R 9はそれぞれ水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を （ 5と尺 6、 R 5と R8または R8と R9はそれぞれ一緒になつて置換されていてもよい環 状炭化水素または複素環を形成してもよい） 、 — R 4
Figure imgf000006_0001
を、 R10は、 水素原子、 一 ZR15 (Zは一 S02—、 -SO-, — CONR18 S02- (R18は (： 6アルキルを示す） 、 —CONR19— (R19は — 6ァ ルキルを示す） または一 CO—を、 R15は、 置換されていてもよい炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示す） または— P(〇）R16R17 (R16 および R 17はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよ い水酸基または置換されていてもよいアミノ基を示す） を、 R11は水素原子ま たは置換されていてもよい炭化水素基を （R 1Dと R 11は一緒になつて置換され ていてもよい含窒素複素環を形成してもよい） 、 R12および R13はそれぞれ水 素原子または置換されていてもよい炭化水素基、 あるいはそれらが結合してい る窒素原子と一緒になって含窒素複素環を、 R14は、 水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基または一 ZR15 (Zおよび R15は、 前記と同意義を示す） を示す。 但し、 R 5が水素原子、
Figure imgf000006_0002
を示すとき、 R14は置換されていてもよい炭化水素基または一 ZR15 (Z、 R 15は、 前記と同意義を示す） を示す。 〕 で表される化合物またはその塩または そのスルホキシド 〔以下、 化合物 （I) と略記することもある〕 である上記 （1 0) 記載のスクリーニング方法、
(11) 熱ショック蛋白質 90に結合する能力を有する化合物が、 標識され た N- {5, 6-ジメチル- 3 -ォキソ - 8-[(4, 4， 5, 5, 5-ペンタフルォロペンチル）スルフ ァニル ]- 2， 3 -ジヒドロ- 1H -イミダゾ [5,卜 c] [1，4]チアジン- 1-ィリデン } - 4 -メチ ルベンゼンスルホンアミドである上記 （8) 記載のスクリーニング方法、
(11 a) 熱ショック蛋白質 90に結合する能力を有する化合物が、 トリチ ゥムで標識された N-{5, 6-ジメチル- 3-ォキゾ -8- [(4, 4, 5, 5, 5-ペン夕フルォロぺ ンチル）スルファニル] - 2, 3-ジヒドロ- 1H -イミダゾ [5，卜 c] [1,4]チアジン - 1-ィ リデン }-4-メチルベンゼンスルホンアミドである上記 （8) 記載のスクリー二 ング方法、
(l i b) 熱ショック蛋白質 90に結合する能力さ有する化合物が、 N_{5, 6- ジメチル- 3-ォキソ -8- [(4,4, 5,5, 5-ペン夕フルォロペンチル）スルファニル] - 2, 3_ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [5，ト c] [1, 4]チアジン- 1-ィリデン }- 4- [¾]メチルベ ンゼンスルホンアミドである上記 （8) 記載のスクリーニング方法、
(12) 熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物が、 熱シ ョック蛋白質誘導に基づく細胞保護作用、 A P— 1依存性転写抑制作用および
(または） 熱ショック蛋白質 90と He r 2の乖離に基づく He r 2分解促進 作用を有する化合物である上記 （8) 記載のスクリーニング方法、
(12 a) 熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物が、 ゲ ルダナマイシン、 アンザマイシンではない化合物である上記 (8) 記載のスク リ一ニング方法、
(12 b) 熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物が、 抗 生物質ではない化合物である上記 （8) 記載のスクリーニング方法、
(13) 上記 （1) または （8) 記載のスクリーニング方法を用いて得られ る熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物またはその塩、 (13 a) 熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物が、 化 合物 （I) である上記 （13) 記載の化合物またはその塩、
(13 b) 熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物が、 ゲ ルダナマイシン、 アンザマイシンではない化合物である上記 （13) 記載の化 合物またはその塩、
(13 c) 熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物が、 抗 生物質ではない化合物である上記 （13) 記載の化合物またはその塩、
(14) サイト力イン存在下、 熱ショック蛋白質の発現量を増加させる、 熱 ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物またはその塩、
(15) 上記 （13) または （14) 記載の化合物またはその塩を含有して なる医薬、
(16) 細胞保護剤である上記 （15) 記載の医薬、
(17) 骨 ·関節疾患、 心疾患、 神経変性疾患、 脳血管疾患、 癌または炎症 性疾患の予防 ·治療剤である上記 （1 5) 記載の医薬、
(18) サイト力イン存在下、 熱ショック蛋白質の発現量を増加させる熱シ ョック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物またはその塩の有効量を 哺乳動物に対して投与することを特徴とする、 骨 ·関節疾患、 心疾患、 神経変 性疾患、 脳血管疾患、 癌または炎症性疾患の予防 ·治療方法、
(1 9) 上記 （1) または （8) 記載のスクリーニング方法を用いて得られ る熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物またはその塩の有 ' 効量を哺乳動物に対して投与することを特徴とする、 骨 ·関節疾患、 心疾患、 神経変性疾患、 脳血管疾患、 癌または炎症性疾患の予防 ·治療方法、
(20) 骨 ·関節疾患、 心疾患、 神経変性疾患、 脳血管疾患、 癌または炎症 性疾患の予防 ·治療剤のためのサイトカイン存在下、 熱ショック蛋白質の発現 量を増加させる熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化合物また はその塩の使用、
(20 a) 骨 ·関節疾患、 心疾患、 神経変性疾患、 脳血管疾患、 癌または炎 症性疾患の予防'治療剤のための上記 （1) または （8) 記載のスクリーニン グ方法を用いて得られる熱ショック蛋白質 90作用を調節する能力を有する化 合物またはその塩の使用、
(20 b) ' 4 -（ブロモメチル) - N- {5,6-ジメチル- 3 -ォキソ -8- [(4, 4， 5, 5, 5 -べ ンタフルォロペンチル）スルファニル ]-2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [5，卜 c] [1,4]
(20 c) N- {5,6-ジメチル- 3-ォキソ - 8- [(4， 4， 5, 5， 5-ペン夕フルォロペンチ ル）スルファニル ]- 2,3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [5,卜 c] [1， 4]チアジン -トイリデ
(20 d) N- {5,6-ジメチル- 3-ォキソ -8-[(4， 4， 5， 5， 5-ペン夕フルォロペンチ ル）スルファニル] - 2， 3 -ジヒド口- 1H-ィミダゾ [5, 1-c] [1, 4]チアジン-卜ィリデ ン} -4- [¾]メチルべンゼンスルホンアミドなどに関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明は、 （A) (i) 試験化合物を細胞に接触させた場合と （i i) サイト力 イン存在下、 試験化合物を細胞に接触させた場合における、 熱ショック蛋白質 の発現量をそれぞれ測定し、 比較することを特徴とする、 Hsp90作用を調節する 能力を有する化合物またはその塩のスクリーニング方法 （以下、 本発明のスク リーニング方法 Aと略記することもある） 、 および
(B) Hsp90および Hsp90に結合する能力を有する化合物を用いることを特徴と する、 Hsp90作用を調節する能力を有する化合物またはその塩のスクリーニング 方法 （以下、 本発明のスクリーニング方法 Bと略記することもある） （以下、 本発明のスクリーニング方法 Aおよび Bをあわせて、 本発明のスクリーニング 方法と略記することもある） を提供する。 本発明のスクリーニング方法 Aの例としては、 （i i i) 試験化合物の存在下、 または （iv) サイト力インおよび試験化合物の存在下、 細胞を培養し、 各細胞 内の熱ショック蛋白質の発現量を測定し、 比較する。
上記スクリーニング方法においては、 例えば、 （i i i) と （iv) の場合におけ る、 熱ショック蛋白質の発現量 （具体的には、 熱ショック蛋白質量または熱シ ョック蛋白質をコードする mRNA量など） を測定して、 比較する。
サイト力インとしては、 例えば、 IL-1 (例、 IL- l o!、 IL-l ^ ) 、 TNF (例、 TNF a、 TNF ]3など) 、 IL- 8、 TGFなどが挙げられる。 好ましくは、 IL-1 (例、 IL- 1 、 IL-1 |3 ) 、 TNF (例、 TNF a、 TNF jSなど） などが用いられる。
熱ショック蛋白質としては、 例えば、 Hsp70、 Hsp90、 Hsp40などが挙げられる c 好ましくは、 Hsp70などである。
細胞としては、 熱ショック蛋白質を産生する能力を有する細胞やサイトカイ ンレセプターを有する細胞などが挙げられ、 例えば、 酵母、 昆虫細胞、 動物細 胞 〔例、 ヒト、 サル、 ラット、 マウス由来の網膜細胞、 脾細胞、 神経細胞、 グ リア細胞、 塍臓 3細胞、 骨髄細胞、 メサンギゥム細胞、 ランゲルハンス細胞、 表皮細胞、 上皮細胞、 内皮細胞、 繊維芽細胞、 繊維細胞、 筋細胞、 脂肪細胞、 免疫細胞 （例、 マクロファージ、 T細胞、 B細胞、 ナチュラルキラー細胞、 肥 満細胞、 好中球、 好塩基球、 好酸球、 単球、 白血球など） 、 巨核球、 滑膜細胞、 軟骨細胞、 骨細胞、 骨芽細胞、 破骨細胞、 乳腺細胞、 肝細胞もしくは間質細胞、 またはこれら細胞の前駆細胞、 幹細胞もしくは不死化細胞株 （例、 サル細胞 COS- 7， Vero, チャイニーズハムス夕一細胞 CH0， dhf r遺伝子欠損 CH0、 マウス L 細胞， マウス AtT- 20、 マウスミエローマ細胞、 ラット GH3、 ヒト FL細胞など） も しくは癌細胞株 （例、 乳癌細胞株 (GI-101) 、 結腸癌細胞株 （CX- 1、 GI-112) 、 肺癌細胞株 （LX-1、 GI-117) 、 卵巣癌細胞株 (GI-102) 、 前立腺癌細胞株な ど） など〕 などが用いられる。 なかでも好ましくは動物細胞などであり、 さら に好ましくは軟骨細胞などである。 .
培地としては、 例えば、 約 5〜20%の胎児牛血清を含む MEM培地 （Science, 122巻， 501 (1952)) 、 DMEM培地 (Virology, 8巻, 396 (1959)) 、 PMI 1640培地 (The Journal of the American Medical Association, 199巻， 519(1967)) 、 199培地 (Proceeding of ihe Society for ihe Biologica] Medicine, 73巻， 1 (1950)) 、 DMEM培地：ハム F12培地が 1： 1の混合培地などが用いられる。 pHは 約 6〜8であるのが好ましい。 培養は通常約 30〜40°Cで、 約 1〜7日、 好ましくは 約 1〜3日間行ない、 必要に応じて通気や撹拌を加える。
試験化合物として'は、 例えば、 ペプチド、 タンパク質、 非ペプチド性化合物、 合成化合物、 発酵生産物、 細胞抽出液、 植物抽出液、 動物組織抽出液などが挙 げられ、 これら化合物は新規な化合物であってもよいし、 公知の化合物であつ てもよい。
培養終了後、 細胞は、 公知の方法により、 回収される。
熱ショック蛋白質量の測定は、 公知の方法、 例えば、 熱ショック蛋白質を認 識する抗体を用いて、 ウエスタン解析、 ELISA法 （例、 EKS- 700 (StressGen社 製） など） などの方法またはそれに準じる方法に従い測定することができる。 熱ショック蛋白質をコードする mRNA量は、 公知の方法、 例えば、 ノーザンブ ロッテインク、 Reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) 、 リアルタイム PCR解析システム （ABI社製、 TaqMan polymerase chain
reaction) などの方法またはこれに準じる方法にしたがって測定することがで さる。
例えば、 上記 （iv) の場合における熱ショック蛋白質の発現量を、 上記 (i i i) の場合に比べて、 約 20%以上、 好ましくは 30%以上、 より好ましくは約 50%以上促進する試験化合物を、 Hsp90作用を調節 （好ましくは Hsp90に結合） する能力を有する化合物またはその塩として選択することができる。
サイト力イン、 細胞および試験化合物を培地に添加する順序は、 特に制限さ れない。
具体例を以下に示す。
培地に懸濁した軟骨細胞を、 細胞培養用プレートに播種し、 試験化合物、 ま たは試験化合物およびサイト力イン （例、 IL-1 /3または TNF o! ) を添加し、 それ ぞれ 1〜3日間培養する。 培養終了後、 細胞を回収し、 Hsp70をコードする mRNA量 をリアルタイム PCR解析システム （ABI社製、 TaqMan po lymerase chain react ion) で、 または Hsp70量を ELISA (例、 EKS- 700) で測定する。 試験化合物 およびサイト力イン （例、 IL- 1 または TNF o! ) 添加の場合における Hsp70の発 現量が、 試験化合物添加の場合における Hsp70の発現量に比べて、 約 20%以上、 好ましくは 30%以上、 より好ましくは約 50%以上促進する試験化合物を、 Hsp90 作用を調節 （好ましくは Hsp90に結合） する能力を有する化合物またはその塩と して選択する。
後述の実験例 1に示すように、 Hsp90作用を調節することが報告されているゲ ルダナマイシンおよび Hsp90に結合する後述の化合物 Aは、 IL- 1 /3存在下で
Hsp70の発現量を明らかに増加させる。 よって、 本発明のスクリーニング方法 A で得られる化合物またはその塩は、 Hsp90作用を調節 （好ましくは Hsp90に糸 w io 合） する能力を有する。 本発明のスクリーニング方法 Bでは、 Hsp90および Hsp90に結合する能力を有 する化合物を用いて、 Hsp90作用を調節する能力を有する化合物またはその塩を スクリーニングする。
Hsp90に結合する能力を有する化合物としては、 例えば縮合イミダゾリジン誘 導体などが用いられる。 具体例としては、 化合物 （I) などが挙げられる。 上記式において、 R1は、 —（S)n— R2または— NR3R4を、 nは 0〜2の 整数を、 R2は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されて いてもよい複素環基を、 R3および R4は同一または異なって水素原子、 置換さ れていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基またはそれらが結 合している窒素原子と一緒に形成する含窒素複素環を示す。
R2で表される置換されていてもよい炭化水素基の 「炭化水素基」 としては、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 シク 口アルキル基、 シクロアルケニル基、 などが挙げられる。
該 「アルキル基」 の例としては、 CM。アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ぺ ンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 tert-ペンチル、 1-メチルブチル、 2-メ チルブチル、 1,2-ジメチルプロピル、 卜ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキ シル、 1 -メチルペンチル、 2-メチルペンチル、 3 -メチルペンチル、 1，1-ジメチ ルブチル、 1， 2 -ジメチルプチル、 2, 2-ジメチルブチル、 3， 3-ジメチルブチル、 1， 3 -ジメチルプチル、 2， 3-ジメチルブチル、 1 -ェチルブチル、 2-ェチルブチル、
1.1.2 -トリメチルプロピル、 1,2， 2 -トリメチルプロピル、 1 -ェチル -1-メチルプ 口ピル、 1-ェチル -2-メチルプロピル、 ヘプチル、 イソへプチル、 1-メチルへキ シル、 2 -メチルへキシル、 3 -メチルへキシル、 4 -メチルへキシル、 1 -ェチルぺ ンチル、 2 -ェチルペンチル、 3 -ェチルペンチル、 1-プロピルプチル、 1，1-ジメ チルペンチル、 1， 2 -ジメチルペンチル、 1,3-ジメチルペンチル、 1,4 -ジメチル ペンチル、 2,2-ジメチルペンチル、 2， 3-ジメチルペンチル、 2， 4-ジメチルペン チル、 3,3-ジメチルペンチル、 3, 4-ジメチルペンチル、 4， 4-ジメチルペンチル、 1，1， 2-トリメチルプチル、 1, 1， 3-トリメチルプチル、 1,2,2-トリメチルプチル、
1.2.3-トリメチルプチル、 1,3,3-トリメチルプチル、 2， 2， 3-卜リメチルプチル、 2， 3， 3-トリメチルプチル、 1-ェチル -1-メチルブチル、 1-ェチル -2-メチルプチ ル、 1 -ェチル -3-メチルプチル、 2-ェチル -1-メチルプチル、 2-ェチル -2-メチル プチル、 2-ェチル -3-メチルプチル、 ォクチル、 イソォクチル、 1-メチルへプチ ル、 2-メチルヘプチル、 3-メチルヘプチル、 4-メチルヘプチル、 5-メチルヘプ チル、 1-ェチルへキシル、 2-ェチルへキシル、 3-ェチルへキシル、 4-ェチルへ キシル、 1_プロピルペンチル、 2-プロピルペンチル、 1，1-ジメチルへキシル、 2， 2-ジメチルへキシル、 3， 3_ジメチルへキシル、 4， 4-ジメチルへキシル、 5， 5 -ジメチルへキシル、 3-ェチル -3-メチルペンチル、 1，卜ジェチルブチル、 2， 2-ジェチルブチル、 1 , 1 , 2, 2-テトラメチルブチル、 1 , 1， 3, 3 -テトラメチルブ チル、 2， 2， 3, 3〜テトラメチルブチル、 1， 1 -ジメチル -2-ェチルブチル、 ノニル、 イソノエル、 卜イソブチル -3-メチルプチル、 デシル、 イソデシル、 ゥンデシル、 イソゥンデシル、 ドデシル、 イソドデシル、 トリデシル、 イソトリデシル、 テ トラデシル、 イソテトラデシル、 ペン夕デシル、 イソペン夕デシル、 へキサデ シル、 イソへキサデシル、 ヘプ夕デシル、 イソへプタデシル、 ォク夕デシル、 イソォクタデシル、 ノナデシル、 イソノナデシルなど） が挙げられ、 好ましく は 。アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 2-メチ ルブチル、 へキシル、 イソへキシル、 2-ェチルブチル、 1 , 1-ジメチルブチル、 2, 2-ジメチルプチル、 3, 3-ジメチルブチル、 ヘプチル、 イソへプチル、 1 -メチ ルへキシル、 卜ェチルペンチル、 3-ェチルペンチル、 1 -プロピルプチル、 ォク チル、 イソォクチル、 2 -プロピルペンチル、 ノエル、 イソノエル、 1 -イソプチ ル- 3-メチルプチル、 デシル、 イソデシルなど） が挙げられる。
該「アルケニル基」 としては、 C 2_2。アルケニル基 （例えばビエル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1-プロぺニル、 1 -ブテュル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 1 , 3- ブタジェニル、. 1-メチル -1-プロぺニル、 1-メチル -2-プロぺニル、 2-メチル -1 - プロぺニル、 2-メチル -2-プロぺニル、 1 -ペンテニル、 2_ペンテニル、 3-ペンテ ニル、 4 -ペンテニル、 1 , 3 -ペンタジェニル、 2， 4-ペンタジェニル、 1 , 4 -ペン夕 ジェニル、 1-メチル -1-ブテニル、 2-メチル -1-ブテュル、 3-メチル -1-ブテニル、 1 -メチル -2-ブテニル、 2-メチル -2 -ブテニル、 3-メチル -2-ブテニル、 1-メチ ル- 3-ブテニル、 2-メチル -3-ブテニル、 3-メチル -3-ブテニル、 卜ェチル -1 -プ ロぺニル、 卜ェチル -2-プロぺニル、 1-へキセニル、 2-へキセニル、 3-へキセニ ル、 4 -へキセニル、 5 -へキセニル、 1， 3-へキサジェニル、 1， 4-へキサジェニル、 1， 5 -へキサジェニル、 2, 4-へキサジェニル、 2， 5 -へキサジェニル、 1-メチル - 1 - ペンテニル、 2-メチル -1-ペンテニル、 3-メチル -1-ペンテニル、 4-メチル -1 -ぺ ンテニル、 卜メチル -2-ペンテニル、 2-メチル -2-ペンテニル、 3-メチル -2-ペン テニル、 4-メチル -2-ペンテニル、 1-メチル -3-ペンテニル、 2-メチル -3-ペンテ ニル、 3-メチル -3-ペンテニル、 4-メチル -3-ペンテニル、 1-メチル -4-ペンテ二 ル、 2-メチル -4-ペンテニル、 3-メチル -4-ペンテニル、 4-メチル -4-ペンテニル、 卜ェチル -1-ブテニル、 2-ェチル -1-ブテニル、 1-ェチル -2-ブテニル、 2-ェチ ル- 2-ブテニル、 卜ェチル -3-ブテニル、 2-ェチル -3-ブテニル、 卜へプテニル、 2-ヘプテニル、 3-ヘプテュル、 4-ヘプテニル、 5-ヘプテニル、 6-ヘプテニル、 1， 3-ヘプ夕ジェニル、 1, 4-ヘプ夕ジェニル、 1, 5-ヘプ夕ジェニル、 1 , 6-ヘプ夕 ジェニル、 2, 4 -ヘプ夕ジェニル、 2， 5 -ヘプ夕ジェニル、 2, 6-ヘプ夕ジェニル、 3, 5-ヘプ夕ジェニル、 3, 6-ヘプ夕ジェニル、 4， 6 -ヘプ夕ジェニル、 1 -メチル- 1 - へキセニル、 1 -メチル -2-へキセニル、 1-メチル -3-へキセニル、 卜メチル -4 -へ キセニル、 1-メチル - 5 -へキセニル、 2-メチル -1-へキセニル、 2-メチル -2 -へ キセニル、 2_メチル -3-へキセニル、 2-メチル -4-へキセニル、 2 -メチル - 5 -へ キセニル、 3-メチル -】-べキセニル、 3-メチル -2-へキセニル、 3-メチル -3-へキ セニル、 3-メチル -4-へキセニル、 3-メチル - 5 -へキセニル、 4-メチル -1-へキ セニル、 4-メチル -2-へキセニル、 4-メチル -3-へキセニル、 4-メチル -4-へキセ ニル、 4_メチル - 5 -へキセニル、 5-メチル -1-へキセニル、 5-メチル -2-へキセ ニル、 5-メチル -3-へキセニル、 5-メチル -4-へキセニル、 5-メチル - 5 -へキセ ニル、 1 -メチル -2, 4-へキサジェニル、 2-メチル -2, 4-へキサジェニル、 3-メチ ル- 2， 4-へキサジェニル、 4 -メチル -2, 4-へキサジェニル、 5 -メチル -2， 4-へキサ ジェニル、 5-メチル -2， 5-へキサジェニル、 1 -ェチル -1-ペンテニル、 2-ェチル- 卜ペンテニル、 3-ェチル -卜ペンテニル、 1-ェチル -2-ペンテニル、 2-ェチル -2- ペンテニル、 3-ェチル -2-ペンテニル、 1-ェチル -3-ペンテニル、 2-ェチル -3 -ぺ ンテニル、 3-ェチル -3-ペンテニル、 1 -ェチル -4-ペンテニル、 2 -ェチル -4-ペン テニル、 3-ェチル -4-ペンテニル、 1-プロピル- 1-ブテニル、 1-プロピル- 2-ブテ ニル、 1-プロピル- 3-ブテニル、 2-ォクテニル、 3-ォクテニル、 4-ォクテニル、 5 -ォクテニル、 6-ォクテニル、 7-ォクテニル、 1-メチル -2-ヘプテニル、 1-メチ ル- 3_ヘプテュル、 1 -メチル -4-ヘプテニル、 1 -メチル -5-ヘプテニル、 トメチ ル- 6-ヘプテニル、 6-メチル -2-ヘプテニル、 6-メチル -3-ヘプテニル、 6 -メチ ル- 4-ヘプテニル、 6-メチル -5-ヘプテニル、 6-メチル -6-ヘプテニル、 6-メチ ル- 3, 5-ヘプ夕ジェニル、 6 -メチル -2， 5-ヘプ夕ジェニル、 4-ェチル -2-へキセニ ル、 4-ェチル -3 -へキセニル、 2_ノネニル、 8-ノネニル、 7-メチル -1-ォクテ二 ル、 7-メチル -2-ォクテニル、 7-メチル -3-ォクテニル、 7_メチル -4-ォクテニル、 7-メチル -5-ォクテニル、 7-メチル -6-ォクテニル、 7-メチル -7-ォクテニル、 卜 ェチル -2-ヘプテニル、 1-ェチル -3-ヘプテニル、 1-ェチル -4-ヘプテニル、 1-ェ チル- 5-ヘプテニル、 1-ェチル -6-ヘプテニル、 5-ェチル -2-ヘプテニル、 5-ェチ ル- 3-ヘプテニル、 5-ェチル -4-ヘプテニル、 5-ェチル -5-ヘプテュル、 5-ェチ ル -6-ヘプテニル、 2-デセニル、 9-デセニル、 8-メチル -2-ノネニル、 8-メチル- 3 -ノネニル、 8-メチル -4-ノネニル、 8-メチル -5-ノネニル、 8_メチル -6-ノネ二 ル、 8-メチル -7-ノネニル、 8 -メチル- 8 -ノネニル、 3, 7-ジメチル -2， 6-ォクタジ ェニル、 2-ゥンデセニル、 10-ゥンデセニル、 9-メチル -2-デセニル、 9-メチル- 8-デセニル、 9-メチル -9-デセニル、 2-ドデセニル、 11 -ドデセニル、 10-メチ ル -2-ゥンデセニル、 10-メチル -9-ゥンデセニル、 10-メチル -10-ゥンデセニル、 2-トリデセニル、 12-トリデセニル、 11 -メチル -2-ドデセニル、 11-メチル -10 - ドデセニル、 1卜メチル ドデセニル、 2-テトラデセニル、 13-テトラデセニ ル、 12 -メチル -2-トリデセニル、 12-メチル -11-トリデセニル、 12 -メチル -12 - トリデセニル、 2-ペン夕デセニル、 14-ペンタデセニル、 13 -メチル -2-テ卜ラデ セニル、 13-メチル -12 -テトラデセニル、 13-メチル -13-テトラデセニル、 3, 7, 1卜トリメチル- 2， 6, 10-ドデカ卜リエニル、 2-へキサデセニル、 15 -へキサ デセニル、 14-メチル -2-ペン夕デセニル、 -メチル -13-ペンタデセニル、 14- メチル - -ペン夕デセニル、 2 -ヘプ夕デセニル、 16 -ヘプ夕デセニル、 15 -メチ ル- 2-へキサデセニル、 15-メチル -U -へキサデセニル、 15-メチル -15-へキサデ セニル、 2 -才クタデセニル、 Π -才クタデセニル、 9, 12-ォクタデカジエニル、 9， 12, 15 -才クタデカトリェニル、 9, 11， 13 -才クタデカトリエニル、 16 -メチル- 2-ヘプ夕デセニル、 16-メチル -15-ヘプ夕デセニル、 16-メチル -16-ヘプ夕デセ ニル、 2 -ノナデセニル、 18 -ノナデセニル、 17-メチル -2 -ォクタデセニル、 17 - メチル -16-ォク夕デセニル、 17-メチル -17-ォクタデセニル、 2-エイコセニル、 19-エイコセニル、 5, 8, 11， 14 -ィコサテトラエニル、 18-メチル -2-ノナデセニル、 18 -メチル -17 -ノナデセニル、 18 -メチル -18-ノナデセニル、 3， 7， 11 , 15-テ卜ラ メチル -2, 6， 10, 14-ドデカテトラェニルなど） が挙げられ、 好ましくは C 2_107 ルケニル基 （例えばビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 2-メチル -1 -プロべニル、 3 -ブテニル、 4-ペンテニル、 3-メチル -2-ブテニル、 3-メチル -3-ブテニル、 5- へキセニル、 4-メチル -2-ペンテニル、 4-メチル -3-ペンテニル、 4-メチル -4 -ぺ ンテニル、 6-ヘプテニル、 5-メチル -2-へキセニル、 5-メチル -3-へキセニル、 5 -メチル -4-へキセニル、 5-メチル - 5 -へキセニル、 5_メチル -2， 4-へキサジェ ニル、 7-ォクテニル、 6 -メチル -2-ヘプテニル、 6_メチル -3-ヘプテニル、 6 -メ チル -4-ヘプテニル、 6-メチル -5-ヘプテニル、 6 -メチル -6-ヘプテニル、 8-ノネ ニル、 9 デセニル、 3， 7-ジメチル -2, 6-ォクタジェニルなど) が挙げられる。 該 「アルキニル基」 の例としては、 C 2_2。アルキニル基 （例えばェチニル、 1- プロピエル、 2-プロピニル、 1-ブチニル、 2-ブチニル、 3-プチニル、 1-メチル-
2 -プロピエル、 1-ペンチニル、 2 -ペンチニル、 3 -ペンチニル、 4 -ペンチニル、 1_メチル -3-ブチェル、 2-メチル -3-ブチニル、 1 -へキシニル、 2 -へキシニル、 3-へキシニル、 4-へキシニル、 5 -へキシニル、 卜へプチニル、 2-へプチニル、 3一へプチニル、 4-ヘプチェル、 5 -ヘプチェル、 6 -へプチニル、 2-ォクチニル、
3-ォクチニル、 4-ォクチニル、 5 -才クチニル、 6 -才クチニル、 '7-ォクチ二ル、 2-ノニニル、 8-ノニニル、 2-デシニル、 9 -デシニル、 2-ゥンデシニル、 10-ゥン デシニル、 2-ドデシニル、 11-ドデシニル、 2_トリデシニル、 12-トリデシエル、 2-テトラデシニル、 13-テトラデシニル、 2-ペン夕デシニル、 14-ペン夕デシ二 ル、 2-へキサデシニル、 15-へキサデシニル、 2-ヘプ夕デシニル、 16-ヘプタデ シェル、 2 -才クタデシニル、 17 -才クタデシニル、 2 -ノナデシニル、 18 -ノナデ シェル、 2 -エイコシニル、 19-エイコシニルなど) が挙げられ、 好ましくは C 2_8 アルケニル基 （例えばェチニル、 1-プロピニル、 2-プロピニル、 2 -プチニル、 3-ブチュル、 2-ペンチニル、 4-ペンチニル、 2-へキシニル、 5 _へキシニル、 1- ヘプチュル、 6_へプチニル、 2-ォクチニル、 7-ォクチニルなど） が挙げられる。 該 「ァリール基」 の例としては、 。ァリール基 （例えばフエニル、 0_トリ ル、 m-トリル、 P-トリル、 2-、 3-または 4-ビフエニル、 卜または 2-ナフチル、 アントリル、 フエナントリルなど) が挙げられ、 好ましくはフエニル、 P-トリ ル、 2-、 3-または 4-ビフエ二ル、 卜または 2-ナフチルなどが挙げられる。
該 「ァラルキル基」 の例としては 。ァラルキル基 （例えばベンジル、 1 -フ エネチル、 2-フエネチル、 卜メチル -2-フエネチル、 1 -メチル -1 -フエネチル、 1 , 1-ジメチル -2-フエネチル、 卜フエニルプロピル、 2-フエニルプロピル、 3 -フ ェニルプロピル、 1 -メチル -2-フエニルプロピル、 2-メチル -2-フエニルプロピ ル、 卜フエニルブチル、 2_フエニルブチル、 3-フエニルブチル、 4-フエニルブ チル、 1 -フエ二ルペンチル、 2 -フエ二ルペンチル、 3 -フエ二ルペンチル、 4 -フ ェニルペンチル、 5-フエ二ルペンチル、 3-メチル -3-フエニルブチル、 1 , 1 -ジメ チル- 3-フエニルプロピル、 2, 2-ジメチル- 3-フエニルプロピル、 1 , 1-ジメチル- 4 -フエニルブチル、 2, 2-ジメチル -4-フエニルブチル、 3， 3-ジメチル- 4-フエ二 ルブチル、 4 -メチル -4-フエ二ルペンチル、 1 -メチル -5-フエ二ルペンチル、 2- メチル -5-フエ二ルペンチル、 3-メチル -5-フエ二ルペンチル、 4 -メチル -5-フエ 二ルペンチル、 1 -ナフチルメチル、 2-ナフチルメチル、 1 -ナフチルェチル、 2- ナフチルェチル、 2 ビフエニルメチル、 3 -ビフエニルメチル、 4-ビフエ二ルメ チル、 1 -アントリルメチル、 2 -アントリルメチル、 9 -アントリルメチル、 フエ ナントリルメチルなど) が挙げられ、 好ましくはベンジル、 2 -フエネチル、 2- フエニルプロピル、 3 -フエニルプロピル、 2 -メチル -2-フエニルプロピル、 4 -フ ェニルプチル、 1 -ナフチルメチル、 2-ナフチルメチル、 1 -ナフチルェチル、 2- ナフチルェチル、 2-ビフエニルメチル、 3 -ビフエニルメチル、 4-ビフエニルメ チルなどが挙げられる。
該 「シクロアルキル基」 の例としては C 3_8シクロアルキル基 （例えばシクロ プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルなど） が挙げられる。 これらはさらにフエニル基などのァリー ル基が縮合していてもよく、 例えばインダニル、 ベンゾシクロへキシル、 ベン ゾシクロへプチル、 ベンゾシクロォクチルなどが挙げられる。 なかでも、 好ま しくはシクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 インダニル、 ベン ゾシク口へプチルなどが挙げられる。
また、 このシクロアルキル基は、 炭素数 1または 2の直鎖状の原子鎖を介し て架橋し、 ビシクロ [ 2. 2. 1 ] ベプチル、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、 ビシク 口 [3. 2. 1] ォクチル、 ビシクロ [3. 3. 1] ノニル、 ビシクロ [3. 2. 2] ノニルな ど （好ましくは、 炭素数 1または 2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するシ クロへキシルなど、 さらに好ましくは、 ビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプチルなど） の架 橋環式炭化水素残基を形成していてもよい。 また、 ァダマンチル基を形成して いてもよい。
該 「シクロアルケニル基」 の例としては C3_8シクロアルケニル基 （例えば 2_ シクロプロべニル、 2-シクロブテニル、 2 -シクロペンテニル、 3-シクロペンテ ニル、 2-シクロへキセニル、 3-シクロへキセニル、 2-シクロへプテニル、 3 シ クロへプテニル、 4-シクロへプテニル、 2 -シクロォクテニル、 3 -シクロォクテ ニル、 4 -シクロォクテニルが挙げられる。 これらはさらにフエニル基などのァ リール基が縮合していてもよく、 例えばインデニル、 ベンゾシクロへキセニル、 ベンゾシクロへプテニル、 ベンゾシクロォクテニルなどが挙げられる。 なかで も好ましくは 2 -シクロへキセニル、 2-シクロへプテニル、 シクロォクチル、 ィ ンデニルなどが挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としては、 例 えば (1)ニトロ基、 （2)ォキソ基、 （3)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等） 、 （4)シァノ基、 （5)メチレン基、 （6)置換されていてもよい低級 アルキル基、 （7)置換されていてもよい低級アルケニル基、 （8)置換されていて もよい低級アルキニル基、 （9)置換されていてもよいァリ ル基、 （10)置換され ていてもよいァラルキル基、 （11)置換されていてもよいシクロアルキル基、
(12)低級八口アルキル基、 （13)エステル化もしくはアミド化されていてもよい 力ルポキシル基、 （14)チォカルバモイル基、 （15)ァシル基、 （16)ァミジル基、 (17)置換されていてもよい水酸基、 （18)置換されていてもよいスルファニル基、 (19)置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、 （20)置換されていてもよ いァリ一ルスルフィニル基、 （21)置換されていてもよいアルキルスルホニル基、 (22)置換されていてもよいァリールスルホエル基、 （23)エステル化もしくはァ ミド化されていてもよいスルホン酸基、 （24)置換されていてもよいアミノ基、 (25)ニトロ基で置換されていてもよいグァニジル基、 （26)置換されていてもよ い複素環基、 （27)アルキレンジォキシ基、 （28) イミノ基、 （29)置換されていて もよぃシクロアルケニル基等が挙げられ、 これらの中から選択される 1〜 6個 の置換基を置換可能な位置に有してもよい。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよい低級アルキル基」 の 「低級アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec -プチ ル、 ter t-ブチルなどの アルキル基が挙げられる。
該 「低級アルキル基」 の有していてもよい置換基としては、 例えば、 （1)ニト 口基、 （2)ォキソ基、 （3)八ロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素等） 、 (4) シァノ基、 （5)メチレン基、 （6)低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n- プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチルなど の アルキル基） 、 （7)低級アルケニル基 （例えば、 ビエル、 ァリル（al lyl)、 イソプロぺニル、 1-ブテニル、 2-ブテニル、 3-メチル -2-ブテニル、 3-メチル- 3 -ブテニル、 1-ペンテニル、 2-ペンテニルなどの C 2— 5アルケニル基） 、 （8)低級 アルキニル基 (ェチニル、 プロパルギル、 2-ブチニル、 2 -ペンチニルなどの C 2_5アルキニル基） 、 （9)ァリール基 （例えば、 フエニル、 2-、 3-または 4-トリル、 卜または 2-ナフチル、 1-、 3_または 4-ビフエニルなどの C M2ァリール基） 、
(10)ァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 2-フエネチル、 3-フエニルプロピル、
1 -または 2-ナフチルメチル、 2-、 3-または 4-ビフエニルメチルなどの C 7—13ァラ ルキル基) 、 (11)シクロアルキル基 (例えば、 シクロプルピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルなどの C 3_8シクロアルキル基） 、 （12)エステル化もしくはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基 （例えば、 力ルポキシル基、 C 2— 18アルコキシ力ルポニル基 （例え ば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 t er t- ブトキシカルポニル、 へキシルォキシ力ルポニル、 ドデシルォキシカルポニル、 へキサデシルォキシカルポニルなど) 、 C 2_18アルケニルォキシカルボニル基
(例えば、 ァリル（al lyl)ォキシ力ルポニル、 ォクタ- 2, 6-ジェニルォキシカル ポニル、 ドデ力- 2, 6， 10-トリェニルォキシカルポニルなど） 、 ァリールォキシ 力ルポニル基 （例えば、 フエノキシ力ルポニル、 1一ナフトキシカルポニル、
2—ナフトキシカルポニルなど） 、 ァラルキルォキシカルポニル基 (例えば、 ベンジルォキシカルポニル、 フエネチルォキシ力ルポニル、 3-フエニルプロボ キシカルポニルなど） 、 カルパモイル基、 前記の低級アルキル基、 低級アルケ ニル基、 シクロアルキル基、 ァリ一ル基、 ァラルキル基および複素環基 （後述 する R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置 換されていてもよい複素環基」 同様のものなど） で N—モノ置換された力ルバ モイル基、 前記の低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 ァ リール基、 ァラルキル基および複素環基 (後述する R 2で示される 「置換され ていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 と同様のものなど） で N， N—ジ置換された力ルバモイル基、 環状アミノカル バモイル基 （例えば、 N-ピロリジルカルポニル、 N-イミダゾリルカルポニル、 N -ピベリジルカルポニル、 N-ピペラジルカルポニル、 N-メチル - N， -ピペラ ジルカルポニル、 N-モルホリルカルポニルなど） ） 、 （13)置換されていてもよ い水酸基 （例えば、 俞記の低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキ ル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 エステル化もしくはアミド化されていても よい力ルポキシル基で置換されていてもよい水酸基、 アルキルスルファニルチ ォカルボニルォキシ基 (例えば、 メチルスルファニルチオカルボニルォキシ、 ェチルスルファ二ルチオ力ルポニルォキシ、 ter t-ブトキシスルファ二ルチオ力 ルポニルォキシなど） 、 ァラルキルスルファニルチオカルボニルォキシ基 （例 えば、 ベンジルスルファ二ルチオカルポニルォキシなど) 、 N-イミダゾリルチ ォカルボニルォキシ基、 N-モルホリルチオカルボニルォキシ基など） 、 （U)置 換されていてもよいスルファニル基 （例えば、 スルファニル、 アルキルスルフ ァニル基 (例えば、 メチルスルファニル、 ェチルスルファニル、 イソプロピル スルファニル、 ter t -プチルスルファニルなど） 、 ァリールスルファニル基 （例 えば、 フエニルスルファニルなど) 、 ァラルキルスルファニル基 (例えば、 ベ ンジルスルファニルなど） など） 、 （15)アルキルスルホニル基 （例えば、 メチ ルスルホニル、 ェチルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチルスルホニ ルなど） 、 (16)ァリールスルホニル基 (例えば、 ベンゼンスルフィニル、 トル エンスルフィニルなど） 、 （17)置換されていてもよいアミノ基 （例えば、 アミ ノ基、 アルキル基またはァラルキル基でモノまたはジ置換されたァミノ基 （例 えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 イソプロピルアミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ベンジルァミノ、 ベンジルメチルアミ ノなど） 、 ァシルァミノ （例えば、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピ ォニルァミノ、 プチリルアミゾ、 イソプチリルァミノ、 バレリルァミノ、 イソ バレリルァミノ、 ピパロィルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 フエナシルァミノな ど） 、 アルコキシ力ルポニルァミノ （例えば、 メトキシカルポニルァミノ、 ェ トキシカルポニルァミノ、 ter t -ブトキシカルポニルァミノなど） 、 ァリールォ キシカルボニルァミノ (例えば、 フエノキシカルボニルァミノ、 ナフチルォキ シカルボニルァミノ等） 、 ァラルキルォキシカルボニルァミノ (例えば、 ベン ジルォキシカルポニルァミノ、 フエネチルォキシカルボニルァミノなど） 、 ァ ルキルスルホニルァミノ （例えば、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニ ルァミノ、 イソプロピルスルホニルァミノ、 プチルスルホニルァミノ等） 、 ァ リールスルホニルァミノ (例えばベンゼンスルホニルァミノ、 ナフチルスルホ ニルァミノなど) など） 、 （18)アルキレンジォキシ基 (例えば、 メチレンジ才 キシ、 エチレンジォキシなど） 、 （19)イミノ基などが挙げられ、 これらの中か ら選択される 1〜4個の置換基を置換可能な位置に有してもよい。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよい低級アルケニル基」 の 「低級アルケニル基」 としては、 例え ば、 ビュル、 ァリル（al lyl)、 イソプロぺニル、 1-ブテニル、 2-ブテニル、 3 -メ チル- 2-ブテュル、 3-メチル -3-プテニル、 1-ペンテニル、 2-ペンテニルなどの C2_5アルケニル基が挙げられる。 該 「低級アルケニル基」 の有していてもよい 置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の 置換基としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい 置換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよい低級アルキニル基」 の 「低級アルキニル基」 としては、 例え ば、 ェチニル、 プロパルギル、 2-ブチニル、 2-ベンチニルなどの低級アルキニ ル基などの C2—5アルキニル基が挙げられる。 該 「低級アルキニル基」 の有して いてもよい置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭 化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有して いてもよい置換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよいァリール基」 の 「ァリール基」 としては、 例えば、 フエニル、 2-、 3-または 4-トリル、 1_または 2-ナフチル、 2-、 3-または 4-ビフエニルなど の C2_127リール基が挙げられる。 該 「ァリール基」 の有していてもよい置換基 としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基 としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい置換基 と同様な数、 同様のものが挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよいァラルキル基」 の 「ァラルキル基」 としては、 例えば、 ベン ジル、 2-フエネチル、 3-フエニルプロピル、 1-または 2-ナフチルメチル、 1 -、 3-または 4-ピフエニルメチルなどの C 7_13ァラルキル基が挙げられる。 該 「ァラ ルキル基」 の有していてもよい置換基としては、 前記の; 2で示される 「置換 されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい低級ァ ルキル基」 の有していてもよい置換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよいシクロアルキル基」 の 「シクロアルキル基」 としては、 例え ば、 シクロプルピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク 口へプチル、 シクロォクチルなどの C3_8シクロアルキル基、 ビシクロ [2. 2. 1]へ プチル、 ビシクロ [2· 2. 2]ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル、 ビシクロ
[3. 3. 1]ノニル、 ビシクロ [3. 2. 2]ノニルおよびァダマンチルが挙げられる。 該 「シクロアルキル基」 の有していてもよい置換基としては、 前記の R 2で示さ れる 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていても よい低級アルキル基」 の有していてもよい置換基と同様な数、 同様のものが挙 げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「低級 ハロアルキル基」 としては、 例えば、 フルォロメチル、 ジフルォロメチル、 ト リフルォロメチル、 2 -フルォロェチル、 , 2-ジフルォロェチル、 2, 2, 2-卜リフ ルォロェチル、 1， 1 , 2, 2-テトラフルォロェチル、 1，1， 2， 2, 2 -ペン夕フルォロェ チル、 3-フル.ォロプロピル、 3， 3-ジフルォロプロピル、 3, 3, 3-トリフルォロプ 口ピル、 2, 2, 3, 3, 3-ペンタフルォロプロピル、 4-フルォロブチル、 4， 4 -ジフル ォロブチル、 4， 4， 4-トリフルォロブチル、 3， 3, 4, 4, 4-ペンタフルォロブチル、 5 -フルォロペンチル、 5， 5 -ジフルォロペンチル、 5, 5， 5-トリフルォロペンチル、 4， 4， 5， 5, 5-ペン夕フルォロペンチル、 クロロメチル、 ジクロロメチル、 ブロモ メチルなどの 1〜 6個のハロゲン基で置換された低級アルキル基等が挙げられ る。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「エス テル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基」 としては、 力ルポ キシル基、 アルコキシカルポニル基、 アルケニルォキシカルポニル基、 ァリー ルォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 N —モノ置換力ルバモイル基、 N, N—ジ置換力ルバモイル基が挙げられる。
「アルコキシカルポニル基」 としては、 例えば、 メトキシカルポニル、 エト キシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルポニル、 へキシル ォキシカルボニル、 ドデシルォキシカルボニル、 へキサデシルォキシカルポ二 ルなどの C2_18アルコキシカルポニル基が挙げられる。 該 「アルコキシ力ルポ二 ル基」 は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記の R 2で示さ れる 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていても よい低級アルキル基」 の有していてもよい置換基と同様な数、 同様のものが挙 げられる。
「アルケニルォキシカルポニル基」 としては、 例えばァリル（al lyl)ォキシ力 ルポニル、 ォクタ- 2， 6-ジェニルォキシカルボニル、 ドデ力- 2， 6， 10-トリェニル ォキシカルポニルなどの C2_18アルケニルォキシカルポニル基が挙げられる。 該 「アルケニルォキシカルポニル基」 は置換基を有していてもよく、 その置換基 としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基 としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい置換基 と同様な数、 同様のものが挙げられる。
「ァリールォキシカルボニル基」 としては、 例えばフェノキシ力ルポニル、 1一ナフトキシカルポニル、 2—ナフトキシカルボニル等が挙げられる。 該 「ァリールォキシカルポニル基」 は置換基を有していてもよく、 その置換基と しては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基と しての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい置換基と 同様な数、 同様のものが挙げられる。
「ァラルキルォキシカルポニル基」 としては、 例えばベンジルォキシカルポ ニル、 フエネチルォキシ力ルポニル、 3-フエニルプロポキシカルポニルなどの ァラルキルォキシカルポニル基が挙げられる。 該 「ァラルキルォキシ力ルポ二 ル基」 は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記の R 2で示さ れる 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていても よい低級アルキル基」 の有していてもよい置換基と同様な数、 同様のものが挙 げられる。
「N—モノ置換力ルバモイル基」 の置換基としては、 例えば低級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 ter t 一プチル、 ペンチル、 へキシル等) 、 低級アルケニル (例、 ビエル、 ァリル (al lyl) , イソプロぺニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル 等） 、 シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等） 、 ァリール （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチ ル） 、 ァラルキル （例、 ベンジル、 フエネチル等） 、 複素環基 （例えば後述す る R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよい複素環基」 と同様のもの等） 等が挙げられる。 該低級アルキ ル、 低級アルケニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 複素環基は置 換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換 されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい低級ァ ルキル基」 の有していてもよい置換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
「N， N—ジ置換カルパモイル基」 の置換基とは、 窒素原子上に 2個の置換 基を有する力ルバモイル基を意味し、 上記した 「N—モノ置換力ルバモイル」 における置換基と同様のものが挙げられる。 また、 2個の置換基が窒素原子と 一緒になつて環状アミノを形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノ力 ルバモイルとしては、 例えば N-ピロリジルカルポニル、 N-イミダゾリルカル ポニル、 N-ピベリジルカルポニル、 N-ピペラジルカルポニル、 N-メチル- N ' -ピペラジルカルポニル、 N-モルホリルカルポニルなどが挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「ァシ ル基」 としては、 水素原子または前記の 「N—モノ置換力ルバモイル基」 が窒 素原子上に 1個有する置換基とカルポニルとが結合したものが挙げられ、 例え ばホルミル基、 ァセチル、 プロピオニルなどの低級アルカノィル基、 またはべ ンゾィル、 ナフトイルなどのァロイル基等が挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよい水酸基」 の置換基としては、 置換されていてもよい低級アル キル基、 置換されていてもよい低級アルケニル基、 置換されていてもよい低級 アルキニル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよいァラ ルキル基、 置換されていてもよいシクロアルキル基、 エステル化もしくはアミ ド化されたカルボキシル基、 置換されていてもよいアルキルスルファニルチオ カルポニル基、 置換されていてもよいァラルキルスルファニルチオカルボニル 基、 置換されていてもよいアルキルスルホニル基、 置換されていてもよいァリ 一ルスルホニル基、 置換されていてもよい N-イミダゾリルチオ力ルポニル、 置 換されていてもよい N-モルホリルチオ力ルポニル、 水酸基の保護基等が挙げら れる。 該 「置換されていてもよい低級アルキル基」 、 「置換されていてもよい 低級アルケニル基」 、 「置換されていてもよい低級アルキニル基」 、 「置換さ れていてもよいァリール基」 、 「置換されていてもよいァラルキル基」 、 「置 換されていてもよいシクロアルキル基」 としては、 前記の R 2で示される 「置 換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい低級 アルキル基」 、 「置換されていてもよい低級アルケニル基」 、 「置換されてい てもよい低級アルキニル基」 、 「置換されていてもよいァリール基」 、 「置換 されていてもよいァラルキル基」 、 「置換されていてもよいシクロアルキル 基」 と同様のものが挙げられる。 該 「エステル化もしくはアミド化されたカル ポキシル基」 とは、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としてのエステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル 基」 から力ルポキシル基を除いたものが挙げられる。 該 「置換されていてもよ いアルキルスルファニルチオカルポニル基」 としては、 例えばメチルスルファ 二ルチオ力ルポニル、 ェチルスルファ二ルチオカルボニル、 ter t-ブトキシスル ファニルチオカルボニル等があげられ、 該 「置換されていてもよいァラルキル スルファニルチオカルポニル基」 としては、 ベンジルスルファ二ルチオ力ルポ ニルォキシ等が挙げられ、 該 「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」 としては、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 プチルスルホニル等が挙げられ、 該 「置換されていてもよいァリールスルホニ ル基 J としては、 ベンゼンスルホニル、 p—トルエンスルホニル、 m—トルェ ンスルホニル、 o—トルエンスルホニル等が挙げられる。 該 「置換されていて もよいアルキルスルファニルチオカルポニル基」 、 「置換されていてもよいァ ラルキルスルファニルチオカルボ二ル基」 、 「置換されていてもよいアルキル スルホニル基」 、 「置換されていてもよいァリ一ルスルホニル基」 の有してい てもよい置換基としては、 前記の R 2で示される Γ置換されていてもよい炭化 水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有してい てもよい置換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。 「置換されていてもよ い N-イミダゾリルチオ力ルポニル」 、 「置換されていてもよい N-モルホリルチ 才力ルポニル」 の有していてもよい置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい 低級アルキル基」 の有していてもよい置換基と同様な数、 同様のものが挙げら れる。 該 「水酸基の保護基」 としては、 例えば 2—テトラヒドロピラエル、 ト リメチルシリル、 トリェチルシリル、 tert -プチルジフエニルシリル等が挙げら れる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよいスルファニル基〗 としては、 例えば、 スルファニル基、 メチ ルスルファニル、 ェチルスルファニル、 イソプロピルスルファニル、 tert -プチ ルスルファニル等のアルキルスルファニル基、 フエニルスルファニル等のァリ 一ルスルファニル基、 ベンジルスルファニル等のァラルキルスルファニル基等 が挙げられる。 該 「置換されていてもよいスルファニル基」 の有していてもよ い置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよ い置換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭ィ匕水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよいアルキルスルフィニル基」 としては、 例えば、 メチルスルフ ィニル、 ェチルスルフィニル、 イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。 該 「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」 の有していてもよい置換基 としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基 としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい置換基 と同様な数、 同様のものが挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよいァリ一ルスルフィニル基」 としては、 例えば、 ベンゼンスル フィニル、 トルエンスルフィニル等が挙げられる。 該 「置換されていてもよい ァリ一ルスルフィニル基」 の有していてもよい置換基としては、 前記の R 2で 示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されてい てもよい低級アルキル基」 の有していてもよい置換基と同様な数、 同様のもの. が挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよいアルキルスルホニル基」 としては、 例えば、 メチルスルホニ ル、 ェチルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 プチルスルホニル等が挙げ られる。 該 「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」 の有していてもよ い置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよ い置換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよいァリールスルホニル基」 としては、 例えば、 ベンゼンスルホ ニル、 トルエンスルホニル、 ナフチルスルホニル等が挙げられる。 該 「置換さ れていてもよいァリ—ルスルホニル基」 の有していてもよい置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい置換基と同様な 数、 同様のものが挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「エス. テル化もしくアミド化されてもよいスルホン酸基」 としては、 例えば、 スルホ ン酸基、 スルホン酸メチル、 スルホン酸ェチル、 スルホン酸アミド、 N-メチル スルホン酸アミド等が挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよいアミノ基」 としては、 アミノ基、 アルキル基またはァラルキ ル基でモノまたはジ置換されたァミノ基、 ァシルァミノ、 アルコキシカルボ二 ルァミノ、 ァリールォキシカルボニルァミノ、 ァラルキルォキシカルボニルァ ミノ、 アルキルスルホニルァミノあるいはァリ一ルスルホニルァミノ等が挙げ られる。
「アルキル基またはァラルキル基でモノまたはジ置換されたァミノ基」 とし ては、 例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 イソプロピルアミノ、 ジメチルァ ミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ベンジルァミノ、 ベンジルメチ ルァミノ等が挙げられる。 該 「アルキル基またはァラルキル基でモノまたはジ 置換されたァミノ基」 は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前 記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置 換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい置換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
「ァシルァミノ」 としては、 例えばホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 · プロ ピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 イソプチリルァミノ、 バレリルァミノ、 ィ ソパレリルァミノ、 ピバロィルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 フエナシルァミノ 等が挙げられる。 該 「ァシルァミノ」 は置換基を有していてもよく、 その置換 基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換 基としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい置換 基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
「アルコキシカルボニルァミノ」 としては、 例えばメトキシカルポニルアミ ノ、 エトキシカルポニルァミノ、 ter t-ブトキシカルポニルァミノ等が挙げられ る。 該 「アルコキシカルボニルァミノ」 は置換基を有していてもよく、 その置 換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置 換基としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい置 換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
「ァリールォキシ力ルポニルァミノ」 としては、 例えばフエノキシ力ルポ二 ルァミノ、 ナフチルォキシカルポニルァミノ等が挙げられる。 該 「ァリ一ルォ キシカルボニルアミノ」 は置換基を有していてもよく、'その置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい置換基と同様な 数、 同様のものが挙げられる。
「ァラルキルォキシ力ルポニルァミノ」 としては、 例えばベンジルォキシカ ルポニルァミノ、 フエネチルォキシ力ルポニルァミノ等が挙げられる。 該 「ァ ラルキルォキシ力ルポニルァミノ」 は置換基を有していてもよく、 その置換基 としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基 としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい置換基 と同様な数、 同様のものが挙げられる。
「アルキルスルホニルァミノ」 としては、 例えばメチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ、 イソプロピルスルホニルァミノ、 ブチルスルホニル ァミノ等が挙げられる。 該 「アルキルスルホニルァミノ」 は置換基を有してい てもよく、 その置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよ い炭化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有 していてもよい置換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
「ァリールスルホニルァミノ」 としては、 例えばベンゼンスルホニルァミノ ナフチルスルホニルァミノ等が挙げられる。 該 「ァリ一ルスルホニルァミノ」 は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記の R 2で示される
「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい 低級アルキル基」 の有していてもよい置換基と同様な数、 同様のものが挙げら れる。 .
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよい複素環基」 としては、 例えば、 脂肪族単環式含窒素複素環基、 芳香族単環式含窒素複素環基、 縮合含窒素複素環基、 含酸素単環式あるいは縮 合複素環基、 含硫黄単環式あるいは縮合複素環基等が挙げられる。
「脂肪族単環式含窒素複素環基」 としては、 例えばアジリジニル、 ァゼチジ ニル、 ピロリジニル、 イミダゾリジニル、 ピラゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 イソキサゾリジニル、 チアゾリジニル、 イソチアゾリジニル、 ピペリジル、 ピ ペラジル、 ピラジニル、 モルホリル、 チオモルホリル、 ォキサジニル、 チアジ ニル、 ァゼピニル、 ジァゼピニル、 ォキサゼピニル、 チアゼピニル等が挙げら れる。 該 「脂肪族単環式含窒素複素環基」 は置換基を有していてもよく、 その 置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の 置換基としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい 置換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
「芳香族単環式含窒素複素環基」 としては、 例えばピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 才キサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 卜リアゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジェル、 ピラジニル、 トリアジニル等が挙げられる。 該 「芳香族単環式含窒素複素環基」 は置換基を有していてもよく、 その置換基と しては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基と しての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい置換基と 同様な数、 同様のものが挙げられる。
「縮合含窒素複素環基」 としては、 例えばべンゾピロリジニル、 ベンゾイミ ダゾリジニル、 ベンゾピラゾリジニル、 ベンゾォキサゾリジニル、 ベンゾイソ キサゾリジニル、 ベンゾチアゾリジニル、 ベンゾイソチアゾリジニル、 ベンゾ ピペリジル、 ベンゾピペラジル、 ベンゾピラジニル、 ベンゾモルホリル、 ベン ゾチオモルホリル、 ベンゾォキサジニル、 ベンゾチアジニル、 ベンゾァゼピニ ル、 ベンゾジァゼピニル、 ベンゾォキサゼピニル、 ベンゾチアゼピニル、 イン ドリル、 イソインドリル、 m-インダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 ベンゾォキ サゾリル、 ベンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリ ル、 m-ベンゾトリアゾリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 ベンゾチアジアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 カルポリニル、 アタリジニル、 フエ ノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 インドリジニル、 ピロロピ リダジニル、 ピロ口ピリミジニル、 ピロロビラジニル、 ピロ口ピリジル、 イミ ダゾピリダジニル、 イミダゾピリミジニル、 イミダゾピラジニル、 イミダゾピ リジル、 チェノピリダジニル、 チエノピリミジェル、 チェノピラジニル、 チェ ノピリジル、 チアゾロピリダジニル、 チアゾロピリミジニル、 チアゾロピラジ ニル、 チアゾロピリジル、 ピリダゾピリダジニル、 ピリダゾピリミジェル、 ピ リダゾピラジニル、 ピリダゾピリジル、 トリアゾロピリジル等が挙げられる。 該 「縮合含窒素複素環基」 は置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての
「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよ.い置換基と同様な 数、 同様のものが挙げられる。
「含酸素単環式あるいは縮合複素環基」 としては、 例えばォキシラエル、 ォ キセタニル、 ォキゾラニル、 ジォキソラエル、 フリル、 ビラニル、 テトラヒド ロビラニル、 ジォキサニル、 ベンゾフラエル、 イソべンゾフラエル、 ベンゾピ ラニル、 イソベンゾピラニル、 ベンゾジォキサニル、 7—ォキサビシクロ
[2. 2. 1]ヘプチル） 、 9ーォキサビシクロ [3. 3. 1]ノエル等が挙げられる。 該 「含酸素単環式あるいは縮合複素環基」 は置換基を有していてもよく、 その置 換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置 換基としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有していてもよい置 換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
「含硫黄単環式あるいは縮合複素環基」 としては、 例えばチェニル、 チォキ ゾラニル、 テトラヒドロチォピラニル、 ジチア二ル、 ベンゾチェ二ル等が挙げ られる。 該 「含硫黄単環式あるいは縮合複素環基」 は置換基を有していてもよ く、 その置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化 水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の有してい てもよい置換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての'「アル キレンジォキシ基」 としては、 例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ 等が挙げられる。
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換 されていてもよいシクロアルケニル基」 としては C 3_8シクロアルケニル基 （例 えば 2-シクロプロべニル、 2 -シクロブテニル、 2-シクロペンテニル、 2-シクロ へキセニル、 3-シクロへキセニル、 2-シクロへプテニル、 3-シクロへプテニル、 2-シクロォクテニル、 4-シクロォクテニルなど） が挙げられる。 該 「シクロア ルケニル基」 の有していてもよい置換基としては、 前記の R 2で示される 「置 換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよい低級 アルキル基」 の有していてもよい置換基と同様な数、 同様のものが挙げられる。
R 2で表される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 前記の R 2で表 される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていて もよい複素環基」 と同様のものが挙げられる。
R R 4で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としての炭化水素 基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 とし ての炭化水素と同様のものが挙げられる。 好ましくは、 アルキル基、 c6.10 ァリ一ル基、 。ァラルキル基等が挙げられる。
R R 4で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基と同様な 数、 同様なものが挙げられる。
R R 4で示される 「置換されていてもよい複素環基」 は、 前記の R 2で表 される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていて もよい複素環基」 と同様のものが挙げられる。
「R 3、 R 4がともにそれらが結合している窒素原子と一緒になって表す置換 されていてもよい含窒素複素環」 としての含窒素複素環の例としては、 炭素原 子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子が 1〜 4個 含まれても良い 3〜 8員環の単環性複素環またはこれらに環構造の縮合した 2 環性または 3環性縮合複素環基などが挙げられる。 中でも好ましい例は 5〜 7 員環の含窒素複素環が挙げられる。 特に好ましい例としては、 ァゼピエル、 ピ ペリジル、 ピペラジル、 N-メチルビペラジル、 ピロリジル、 モルホリル、 など が挙げられる。
「R3、 R4がともにそれらが結合している窒素原子と一緒になつて表す置換 されていてもよい含窒素複素環」 の置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基と同様な数、 同様なものが挙げ られる。
R1としては、 一 SR2 (R2は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基 または置換されていてもよい複素環基を示す） が好ましく、 なかでも R2が置 換されていてもよい炭化水素基であるものが好ましい。 とりわけ一 SR2にお いて、 R2が置換されていてもよいアルキル基 （置換されていてもよい アル キル基） 、 置換されていてもよいアルケニル基 （置換されていてもよい c2-8ァ ルケニル基） 、 置換されていてもよいァラルキル基 （置換されていてもよい C
7— 10ァラルキル基） 、 置換されていてもよいシクロアルキル基 （置換されていて もよい C3-8シクロアルキル基） であるものが好ましい。 特に— SR2において、 R 2が置換されていてもよい C Bアルキル基であるものがより好ましく、 とりわ けハロゲン原子で置換されていてもよい C4_8アルキル基であるものが好ましい c
R 5で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としての炭化水素基と しては、 前記の R2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としての 炭化水素基と同様のものが挙げられる。 好ましくは、 CW2アルキル基、 C2-127 ルケニル基、 C2_12アルキニル基、 C6— ,。ァリール基、 。ァラルキル基、 C3_8シ クロアルキル基、 〇^8シクロアルケニル基等が挙げられる。 なかでも、 Ct— 8ァ ルキル基、 C2_8アルケニル基、 C6_1Q7リール基、 。ァラルキル基、 C3— 8シク 口アルキル基、 C3_8シクロアルケニル基が好ましい。 とりわけ、 アルキル 基が好ましく、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチ ル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 2-メチルブチル、 へ キシル、 イソへキシル、 2-ェチルプチル、 1,1 -ジメチルブチル、 2， 2-ジメチル プチル、 3, 3-ジメチルブチル、 2, 2-ジメチルペンチル、 3, 3 -ジメチルペンチル が好ましい。
R5で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としては、 前 記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基と同様の数、 同様のものが挙げられる。
R 5で示される 「ァシル基」 とは、 前記の R 2で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 の置換基としての 「ァシル基」 と同様のものが挙げられる。
R 5で示される 「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルポキシ ル基」 とは、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置 換基としての 「エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル 基」 と同様のものが挙げられる。 なかでもメトキシカルポニル、 エトキシカル ポニル、 プロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル、 へキシルォキシ力 ルポニル、 ドデシルォキシカルポニル、 へキサデシルォキシカルポニルなどの c 2—18アルコキシカルボニル基が好ましい。
R 5で示される 「置換されていてもよい複素環基」 とは、 前記の R 2で示され る 「置換されていてもよい複素環基」 と同様のものが挙げられる。
R 6で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としての炭化水素基と しては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としての 炭化水素基と同様のものが挙げられる。 好ましくは、 アルキル基、 c 2— 8ァ ルケニル基、 。ァリール基、 。ァラルキル基等が挙げられる。 なかでも、 (：卜6アルキル基、 フエニル基、 ベンジル基等が好ましい。
R 6で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としては、 前 記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基と同様の数、 同様のものが举げられる。
R 6で示される 「ァシル基」 とは、 前記の R 2で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 の置換基としての 「ァシル基」 と同様のものが挙げられる。
R 6で示される 「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルポキシ ル基」 とは、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置 換基としての 「エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル 基」 と同様のものが挙げられる。
R 6で示される 「置換されていてもよい複素環基」 とは、 前記の R 2で表され る 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換されていてもよ い複素環基」 と同様のものが挙げられる。
R 5と R 6とが一緒になつて形成する環状炭化水素または複素環としては、 炭 素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子等から選ばれた原子を 1 ~ 3個含 んでもよい、 飽和または不飽和の、 5〜 8員環の単環式炭素環または複素環、 あるいはこれらを含む 2環式縮合炭素環または複素環などが挙げられる。 例え ば、 シクロアルキル (例えば、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプ チルなど) 、 シクロアルケニル (例えば、 シクロペンテニル、 シクロへキセニ ル、 シクロへキサジェニル、 シクロヘプテニルなど） 、 芳香族炭化水素環 （例 えば、 フエニル、 ナフチルなど） 、 含酸素環 （例えば、 フリル、 ォキソラニル、 テトラヒドロビラニル、 ォキセピニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾピラエルな ど） 、 含窒素環 （例えば、 ピロリジル、 ピペリジル、 ピリジル、 ァゼピニル、 インドリル、 キノリニル、 ベンゾァゼピニルなど） 、 含硫黄環 （例えばチェ二 ル、 テトラヒドロチォビラニル、 ベンゾチェニルなど） などが挙げられ、 中で もシクロへキシル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 フエニルなどが特 に好ましい。 R 5と R 6とが一緒になつて形成する環状炭化水素または複素環は 置換基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記の; R 2で示される 「置 換されていてもよい炭化水素基」 の置換基と同様の数、 同様のものが挙げられ る。
R 5としては、 置換されていてもよい炭化水素基、 シァノ基、 ァシル基、 ェ ステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基または置換されて いてもよい複素環基が好ましく、 特に置換されていてもよい炭化水素基が好ま しい。 なかでも、 アルキル基、 C 2_12アルケニル基、 C 2_12アルキニル基、 C
6_10ァリ一ル基、 。ァラルキル基、 c3_8シクロアルキル基、 c3„8シクロアルケ ニル基等が好ましい。 とりわけ、 アルキル基、 c2_8アルケニル基、 c6_10ァ リール基、 。ァラルキル基、 C 3_8シクロアルキル基、 C 3_8シクロアルケニル 基が好ましい。 特に、 炭化水素基、 とりわけ、 アルキル基が好ましく、 メチル、 ェチル、 プロピル、 'イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec -ブチル、 t er t -プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 2-メチルブチル、 へキシル、 イソへキ シル、 2-ェチルブチル、 1 , 1-ジメチルブチル、 2， 2-ジメチルブチル、 3, 3 -ジメ チルブチルが好ましい。
R 6としては、 置換されていてもよい炭化水素基が好ましい。 なかでも、 C M アルキル基、 C Mアルケニル基、 。ァリール基、 C 7_1Qァラルキル基等が好ま しい。 特に、 炭化水素基、 とりわけ、 6アルキル基 （メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ぺ ンチル、 イソペンチル、 2-メチルプチル、 へキシル、 イソへキシル、 2-ェチル プチル、 1，1 -ジメチルブチル、 2, 2-ジメチルブチル、 3， 3 -ジメチルブチル等、 特にメチル、 ェチル） 等が好ましい。
また、 R 5と R 6とが一緒になつて置換されていてもよいベンゼン環、 置換さ れていてもよいシクロへキセン環を形成する化合物も好ましい例として挙げら れる。
R 7で示される 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基としては、 例えば、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアルキルスルホニル 基、 置換されていてもよいァリールスルホニル基、 置換されていてもよいアル キルカルボ二ル基、 置換されていてもよいァリール力ルポニル基等が挙げられ る。 R 7で示される 「置換されていてもよい水酸基」 のなかでも、 水酸基が好 ましい。
R 7で示される 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基としての置換され ていてもよい炭化水素基の 「炭化水素基」 としては、 アルキル基、 C M7 ルケニル基、 C 6_1Qァリール基、 。ァラルキル基等が挙げられる。 なかでも、 _6アルキル基、 ベンジル基等が好ましい。 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基としての置換されていてもよい炭化水素基の置換基としては、 前記の
R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基と同様の数、 同 様のものが挙げられる。
R 7で示される 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基としての置換され ていてもよいアルキルスルホニル基、 置換されていてもよいァリールスルホニ ル基の例としては、 例えば置換されていてもよい C 4アルキルスルホニル基、 置換されていてもよいベンゼンスルホニル基等が挙げられ、 なかでもメタンス ルホニル基、 トリフルォロメタンスルホニル基、 ベンゼンスルホニル基、 トル エンスルホニル基等が好ましい。
R 7で示される 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基としての置換され ていてもよいアルキルカルボ二ル基、 置換されていてもよいァリール力ルポ二 ル基としては、 例えば置換されていてもよい C Hアルキルカルポニル基、 置換 されていてもよいベンゾィル基等が挙げられ、 なかでもァセチル基、 プロピオ ニル基、 ベンゾィル基等が好ましい。
R 7で示される 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基としての置換され ていてもよいアルキルスルホニル基、 置換されていてもよいァリールスルホニ ル基、 置換されていてもよいアルキルカルポニル基および置換されていてもよ ぃァリールカルポニル基の置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換され ていてもよい炭化水素基」 の置換基と同様の数、 同様のものが挙げられる。
R 8および R 9で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としての炭化 水素基としては、 前記の： R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としての炭化水素基と同様のものが挙げられる。 好ましくは、 C (_8アルキル基、 C2_8アルケニル基、 。ァリール基、 C7— 1()ァラルキル基等が挙げられる。 なか でも、 アルキル基、 フエニル基、 ベンジル基等が好ましい。
R 8および R 9で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基とし ては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基と 同様の数、 同様のものが挙げられる。
R 5と R 8とが一緒になつて形成する環状炭化水素または複素環としては、 炭 素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子等から選ばれた原子を 1〜 3個含 んでもよい、 飽和または不飽和の、 5〜 8員環の単環式炭素環または複素環、 あるいはこれらを含む 2環式縮合炭素環または複素環などが挙げられる。 例え ば、 シクロアルキル （例えば、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプ チルなど） 、 シクロアルケニル （例えば、 シクロペンテニル、 シクロへキセニ ル、 シクロへキサジェニル、 シクロヘプテニルなど） 、 芳香族炭化水素環 （例 えば、 フエニル、 ナフチルなど） 、 含酸素環 （例えば、 フリル、 ォキゾラニル、 テトラヒドロビラニル、 ォキセピニル、 ベンゾフラエル、 ベンゾピラニルな ど） 、 含窒素環 （例えば、 ピロリジル、 ピペリジル、 ピリジル、 ァゼピニル、 インドリル、 キノリニル、 ベンゾァゼピニルなど） 、 含硫黄環 （例えばチェ二 ル、 テトラヒドロチォピラニル、 ベンゾチェニルなど） などが挙げられ、 中で もシクロへキセニル、 フエニルなどが特に好ましい。 R 5と R 8とが一緒になつ て形成する環状炭化水素または複素環は置換基を有していてもよく、 その置換 基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置 基と同様の数、 同様のものが挙げられる。
R 8と R 9とが一緒になつて形成する環状炭化水素または複素環としては、 炭 素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子等から選ばれた原子を 1〜 3個含 んでもよい、 飽和または不飽和の、 5〜 8員環の単環式炭素環または複素環、 あるいはこれらを含む 2環式縮合炭素環または複素環などが挙げられる。 例え ば、 シクロアルキル (例えば、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプ チルなど） 、 シクロアルケニル (例えば、 シクロペンテニル、 シクロへキセニ ル、 シクロへキサジェニル、 シクロヘプテニルなど） 、 芳香族炭化水素環 （例 えば、 フエニル、 ナフチルなど） 、 含酸素環 （例えば、 フリル、 ォキソラエル、 テトラヒドロピラエル、 ォキセピニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾピラエルな ど） 、 含窒素環 （例えば、 ピロリジル、 ピペリジル、 ピリジル、 ァゼピエル、 インドリル、 キノリニル、 ベンゾァゼピエルなど） 、 含硫黄環 （例えばチェ二 ル、 テトラヒドロチォビラニル、 ベンゾチェ二ルなど） などが挙げられる。 R 8と R 9とが一緒になつて形成する環状炭化水素または複素環は置換基を有して いてもよく、 その置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 の置換基と同様の数、 同様のものが挙げられる。
R 8および R 9としては、 置換されていてもよい炭化水素基が好ましい。 なか でも、 アルキル基、 C2_8アルケニル基、 C6_【。ァリール基、 C7— ,。ァラルキル 基等が好ましい。 とりわけ、 6アルキル基、 フエニル基、 ベンジル基等が好 ましい。
R 1。は、 水素原子、 一 Z R 1 5または— P (O) R 1 6 R 1 7を示す。
— Z R 1 5の R 1 5で表される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の炭化水素 基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 とし ての炭化水素基と同様のものが挙げられる。 好ましくは、 C W2アルキル基、 C 2_12アルケニル基、 C2— 12アルキニル基、 。ァリール基、 C7-ie7ラルキル基、 C3„8シクロアルキル基、 C3_8シクロアルケニル基等が挙げられる。 なかでも、 (^18ァリール基、 C7_1Dァラルキル基、 C3_sシクロアルキル基等が好ましい。
R 15で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としては、 前 記の R2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基と同様の数、 同様のものが挙げられる。 なかでも、 置換されていてもよい Cwアルキル基、 置換されていてもよい C2_4アルケニル基、 フッ素、 塩素、 臭素などのハロゲン 原子、 c 4アルコキシ基、 ct— 4ハロアルキル基、 カルボキシル基、 カルポキサ ミド基などが挙げられ、 特に好ましい置換基の例としては、 メチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ビニル基、 フッ素、 塩素、 臭素、 メトキシ 基、 エトキシ基などが挙げられる。
— の； 15で表される 「置換されていてもよい複素環基」 とは、 前記の R 2で表される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置換さ れていてもよい複素環基」 と同様のものが挙げられる。 なかでも置換されてい てもよいチェニル基、 置換されていてもよいキノリル基、 置換されていてもよ
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置換されていてもよいォキサゾリジニル基、 置換されていてもよいベンゾジォ キサニル基、 置換されていてもよいジベンゾフラニル基、 モルホリル基が好ま しく、 特に置換されていてもよいチェニル基、 置換されていてもよいべンゾチ アジアゾリル基、 置換されていてもよいピリジル基が好ましい例として挙げら れる。
Zは— S02—、 —SO—、 — CONR18S02— (R18は Ci— 6アルキル） 、 -CONR19- (R19は C^— 6アルキル） または—CO—を示す。 R18および R 19で表される — 6アルキルとしては、 例えば、 メチル、 エヂル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec -プチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へ キシル等が挙げられる。
R 16および R 17で表される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記の R2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としての炭化水素 基と同様のものが挙げられる。 好ましくは、 アルキル基、 C2_12アルケニル 基、 （：2_12ァルキニル基、 C6-1Q7リール基、 。ァラルキル基、 C3-8シクロアル キル基、 C3_8シクロアルケニル基等が挙げられる。 なかでも、 CMアルキル基、 C6_t。ァリール基、 。ァラルキル基等が好ましい。 特に、 メチル、 ェチル、 フ ェニル、 ベンジルなどが好ましい。
R 16および R 17で表される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基と しては、 前記の R2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基 と同様の数、 同様のものが挙げられる。
R16および R17で表される 「置換されていてもよい水酸基」 としては、 例え ば、 儷換されていてもよい炭化水素基が挙げられる。
R 16および R 17で表される 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基として の置換されていてもよい炭化水素基の 「炭化水素基」 としては、 アルキル 基、 C2-8アルケニル基、 C6— 1βァリ一ル基、 C7_1Qァラルキル基等が挙げられる。 なかでも、 アルキノレ基、 C6_10ァリール基、 C ^ァラルキル基等が好ましい。 特に、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プチル、 フエニル、 ベンジル等が好ましい。 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基としての置換されていてもよい炭化 水素基の置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化 水素基」 の置換基と同様の数、 同様のものが挙げられる。
R 16および R 17で表される 「置換されていてもよい水酸基」 としては、 6 アルキル基、 。ァリール基等で置換された水酸基が好ましい。
R16および R17で表される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 前 記の R2で示される 「置換されていてもよい炭化水素」 の置換基としての 「置 換されていてもよいアミノ基」 と同様のものが挙げられる。 好ましくは、 メチ ル、 ェチル、 フエニル、 ベンジル等が挙げられる。
R16および R17としては、 6アルキル基、 C6— 1()ァリ一ル基、 アルキル 基で置換された水酸基、 。ァリール基で置換された水酸基等が好ましく、 特 にメチル、 ェチル、 フエニル、 ベンジル、 メチルで置換された水酸基、 ェチル で置換された水酸基、 フエエルで置換された水酸基等が好ましい。
R1Gとしては一 ZR15 (Zおよび R15は前記と同意義を示す） が好ましい。 なかでも、 Zがー S02—または一 CO—であり、 R 15が置換されていてもよ ぃァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていてもよい複 素環基であるものが好ましい。 とりわけ、 Zがー S02—または— CO—であ り、 R15が置換されていてもよい C6— 1()ァリール基、 置換されていてもよい C7—10 ァラルキル基、 置換されていてもよい複素環基であるものが好ましい。 特に、 Zが— S〇2—であり、 R15がメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 ピニル基、 フッ素、 塩素、 臭素、 メトキシ基、 エトキシ基などで置換さ れていてもよいフエニル基、 ベンジル基、 チェニル基、 ベンゾチアジアゾリル 基、 または Zがー C〇一であり、 R15がメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ビエル基、 フッ素、 塩素、 臭素、 メトキシ基、 エトキシ基など で置換されていてもよいピリジル基等が好ましい。
R11は、 水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す。 R11で表 される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の炭化水素基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としての炭化水素基と同様 のものが挙げられる。 好ましくは、 C^— 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 ァラルキル基等が挙げられる。 なかでも、 アルキル基、 ベンジル基等が好 ましく、 特に アルキル基等が好ましい。 R11で示される 「置換されていて もよい炭化水素基」 の置換基としては、 前記の R2で示される 「置換されてい てもよい炭化水素基」 の置換基と同様の数、 同様のものが挙げられる。
R11としては、 水素原子が好ましい。
R1Qと R11が一緒になつて形成してもよい含窒素複素環とは、 すなわち、 式
Figure imgf000041_0001
〔式中、 B環は置換されていてもよい 5〜 8員環を示す〕 で表される 5〜 8員 の含窒素複素環であるものを意味する。 より具体的には、 式
Figure imgf000042_0001
または
Figure imgf000042_0002
〔式中、 R17は前記と同意義を、 B1環〜 B 12環はさらに置換基を有していて もよい含窒素複素環を示す〕 で表される環を意味する。 なお、 81環〜812環 が有していてもよい置換基とは、 前記の R 15で示される 「置換されていてもよ い炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様のものを意味する。
R 1 Qと： 11が一緒になつて形成してもよい含窒素複素環としては、 式
Figure imgf000042_0003
〔式中、 B2環および B3環はさらに置換基を有していてもよい含窒素複素環を 示す〕 で表される 6または 7員の含窒素複素環が好ましい。
R 12および R 13で表される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の炭化水素 基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 とし ての炭化水素基と同様のものが挙げられる。 好ましくは、 CW2アルキル基、 C 2— 12アルケニル基、 C2— 12アルキニル基、 C6-1。ァリール基、 。ァラルキル基、 〇 8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルケニル基等が挙げられる。 なかでも、
CW2アルキル基、 C2_12アルケニル基、 。ァラルキル基が好ましい。 R12お よび R 13で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としては、 前記の R2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基と同様の 数、 同様のものが挙げられる。
R 12および R 13がともにそれらが結合している窒素原子と一緒になつて示す 置換されていてもよい含窒素複素環の例としては前記の 「R3、 R4がともにそ れらが結合している窒素原子と一緒になつて表す置換されていてもよい含窒素 複素環」 の含窒素複素環と同様のものが挙げられる。 特に好ましい例としては、 ピペリジル、 ピペラジル、 N-メチルピペラジル、 ピロリジル、 モルホリルなど が挙げられる。
「R12、 R 13がともにそれらが結合している窒素原子と一緒になつて表す置 換されていてもよい含窒素複素環」 の置換基としては、 前記の R2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基と同様な数、 同様なものが挙げ られる。
R 12としては、 水素原子、 CW2アルキル基、 C2一 12アルケニル基、 C アル キニル基、 。ァリール基、 。ァラルキル基、 C3— 8シクロアルキル基、 C3_8 シクロアルケニル基等が好ましい。 とりわけ、 CH2アルキル基、 C2_I27ルケ二 ル基、 。ァラルキル基が好ましい。
R 13としては、 水素原子が好ましい。
R 14で表される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の炭化水素基としては、 前記の R2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としての炭化水素 基と同様のものが挙げられる。 好ましくは、 （^_12アルキル基、 C2— 12アルケニル 基、 C2— 12アルキニル基、 〇6_1()ァリール基、 C7_1Qァラルキル基、 C3— 8シクロアル キル基、 C3_8シクロアルケニル基等が挙げられる。 なかでも、 CWアルキル基、 。ァラルキル基が好ましい。 R14で示される 「置換されていてもよい炭化水 素基」 の置換基としては、 前記の R 2で示される 「置換されていてもよい炭化 水素基」 の置換基と同様の数、 同様のものが挙げられる。 R 14で表される一 Z R15は、 R1 Dで表される— ZR15と同様のものが挙げられる。 R 1 4としては、 置換されていてもよい炭化水素基が好ましい。 なかでも、 C アルキル基、 C2— 12アルケニル基、 C2— 12アルキニル基、 C7_1Qァラルキル基、
C3-sシク口アルキル基、 C3—8シクロアルケニル基等が好ましく、 とりわけ、 _
6アルキル基、 。ァラルキル基が好ましい。 が好ましく、
Figure imgf000044_0001
が好ましい
が好ましく
なか
Figure imgf000044_0002
化合物 （I) としては、 式
Figure imgf000044_0003
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物 〔化合物 （Γ ) 〕 が好ましく用いられる。 なかでも、 R 1が、 一 S R 2、
R 2が、 それぞれ置換されていてもよい アルキル基、 C2_8アルケニル基、 C 7_10ァラルキル基または C3_8シクロアルキル基 （好ましくは、 八ロゲン原子で置 換されていてもよい C4—8アルキル基） 、
R 5が、 それぞれ置換されていてもよい アルキル基、 C2_12アルケニル基、 C2-12アルキニル基、 リール基、 Cw。ァラルキル基、 C3— 8シクロアルキル 基または C3_8シクロアルケニル基 （好ましくは。^ァルキル基） 、
R 6が、 それぞれ置換されていてもよい C t_8アルキル基、 C2_8アルケニル基、 C ^ァリール基または 。ァラルキル基 （好ましくは アルキル基） 、 R 1 0が、 一 S 02 ： 1 5、
R 1 5が、 それぞれ置換されていてもよい C6_ieァリール基、 。ァラルキル基ま たは 5〜 6員複素環基 （好ましくは、 ァリ一ル基および Zまたはハロゲン 原子でそれぞれ置換されていてもよいフエニル基、 ベンジル基、 チェ二ル基ま
R 1 1が、 水素原子である化合物が好ましく用いられる。 ，
化合物 （I) の好ましい具体例としては、 N- {5，6 -ジメチル- 3-ォキソ - 8 - [ (4, 4, 5, 5, 5-ペンタフルォロペンチル）スルファニル ] _2， 3 -ジヒド口 -1H-ィミダ ゾ [5,卜 c] [1, 4]チアジン- 1-イリデン卜 4-メチルベンゼンスルホンアミドまたは その塩などが挙げられる。
上記化合物の塩としては、 薬理学的に許容される塩が好ましく、 例えば無機 塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸 性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属 塩；ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチル ァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリ エタノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν，Ν' -ジベンジルエチレンジァ ミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸などとの塩が 挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 ォ ルニチンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例 えばァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物 （I) は、 水和物であってもよく、 非水和物であってもよい。 また、 本 発明で用いられる化合物 （I) は、 骨格中に 1つの不斉炭素を持ちうるため 2種 の光学異性体が存在し得るが、 それらの各異性体、 およびそれらの混合物も本 発明に含まれる。 またその置換基に不斉炭素、 不飽和結合を有する場合も同様 に立体異性体、 幾何異性体を生ずるが、 それらの各異性体、 およびそれらの混 合物も本発明に含まれる。
化合物 （I) は、 その構造中に硫黄原子を有し、 これらは酸化剤 （例、 過酸化 水素または m-クロ口過安息香酸など） を用いて常法に従い酸化されていてもよ く、 スルホキシド、 スルホン化された化合物も本発明に含まれる。 化合物 (I) は、 その構造中または置換基にアミド、 イミド、 アミジノ、 グァニジノあるい はゥレイド基を有することがあるが、 これらはその 2重結合が異性化した共鳴 構造をとる場合があるが、 これら共鳴構造化合物も本発明に含まれる。
化合物 （I) は、 0 02/92606号公報に記載の方法またはこれに準じた方法に より製造できる。
本発明のスクリーニング方法 Bにおいて、 Hsp90に結合する能力を有する化合 物としては、 標識された化合物が好ましく用いられる。 好ましくは、 標識され た化合物 （I) またはその塩などである。 例えば、 標識された化合物 （Γ ) 、 好ましくは標識された N-{5， 6-ジメチル -3-ォキソ -8- [(4， 4, 5， 5， 5-ペンタフルォ 口ペンチル）スルファニル ]-2, 3 -ジヒドロ- 1H-イミダゾ [5， 1-c] [1, 4]チアジン- 1-ィリデン }- 4-メチルベンゼンスルホンアミドまたはその塩などが挙げられる c スクリーニング方法 Bの具体例としては、 （V) Hsp90および標識された Hsp90 に結合する能力を有する化合物 （標識化合物） を混合した場合と （vi) 試験化 合物、 Hsp90および標識された Hsp90に結合する能力を有する化合物 （標識化合 物） を混合した場合における、 Hsp90に結合した標識化合物の結合量をそれぞれ 測定し、 比較する方法が挙げられる。
上記標識に用いられる標識剤としては、 例えば、 放射性同位元素、 酵素、 蛍 光物質、 発光物質、 ランタニド元素、 スピン試薬などが挙げられる。 好ましく は放射性同位元素などが用いられる。 放射性同位元素としては、 例えば、
〔1251〕 、 〔1311〕 、 〔¾〕 、 〔14C〕 、 〔32P〕 、 〔33P〕 、 〔 〕 などが用いられ る。 上記酵素としては、 安定で比活性の大きなものが好ましく、 例えば、 β— ガラクトシダ一ゼ、 j3—ダルコシダーゼ、 アル力リフォスファターゼ、 パーォ キシダ一ゼ、 リンゴ酸脱水素酵素などが用いられる。 蛍光物質としては、 例え ば、 シァニン蛍光色素 （例、 Cy2、 Cy3、 Cy5、 Cy5. 5、 Cy7 (アマシャムパイォサ ィエンス社製) など） 、 フルォレスカミン、 フルォレツセンイソチオシァネー トなどが用いられる。 発光物質としては、 例えば、 ルミノール、 ルミノール誘 導体、 ルシフェリン、 ルシゲニンなどが用いられる。
試験化合物としては、 例えば、 ペプチド、 タンパク質、 非ペプチド性化合物、 合成化合物、 発酵生産物、 細胞抽出液、 植物抽出液、 動物組織抽出液などが挙 げられ、 これら化合物は新規な化合物であってもよいし、 公知の化合物であつ てもよい。
例えば、 上記 （vi ) において、 上記 （V) の場合における Hsp90に結合した標 識化合物の結合量を、 約 20 %以上、 好ましくは 30 %以上、 より好ましくは約 50%以上阻害する試験化合物を、 Hsp90作用を調節 （好ましくは Hsp90に結合） する能力を有する化合物またはその塩として選択することができる。
具体例を以下に示す。
放射性同位元素で標識された化合物 （I ) 、 およびバッファ一に溶解した Hsp90 (Hsp90溶液） を調製する。
バッファ一としては、 pH4〜10 (好ましくは pH6〜8) のリン酸バッファー、 ト リス—塩酸バッファーなどが挙げられる。 また、 非特異的結合を低減させる目 的で、 CHAPS、 Tween-80™ (花王一アトラス社） 、 ジギトニン、 デォキシコレ一 トなどの界面活性剤をバッファーに加えることもできる。 さらに、 プロテア一 ゼによる蛋白質の分解を抑える目的で PMSF、 ロイぺプチン、 E- 64 (ペプチド研 究所製） 、 ぺプスタチンなどのプロテアーゼ阻害剤を添加することもできる。 上記 Hsp90溶液 0. 01〜10mUこ、 一定量 (5000〜500000ciM) の標識された化合 物 （I) を添加し、 同時に試験化合物 〜 7 Mを共存させる。 非特異的結合 量 （NSB) を知るために大過剰の未標識化合物 （I) を添加した反応チューブも 用意する。 反応は 0〜50°C、 好ましくは 4〜37°C、 20分〜 24時間、 好ましくは 30 分〜 3時間行う。 反応後、 蛋白質吸着性濾紙などを用いて濾過し、 適量の同バッ ファーで洗浄した後、 濾紙に残存する放射活性を液体シンチレ一ションカウン ターまたは T—カウンターで計測する。 拮抗する物質がない場合のカウント (BQ)から非特異的結合量 （NSB) を引いたカウント （BQ_NSB) を 100%とした時、 特異的結合量 （B- NSB) が例えば 50 %以下になる試験化合物を、 Hsp90作用を調 節 （好ましくは HsP90に結合） する能力を有する化合物として選択することがで きる。
本発明のスクリーニング用キットは、 サイト力イン、 Hsp90、 Hsp90に結合す る能力を有する化合物などを含有する。 本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られ る化合物またはその塩は、 上記した試験化合物、 例えば、 ペプチド、 タンパク、 非ペプチド性化合物、 合成化合物、 発酵生産物、 細胞抽出液、 植物抽出液、 動 物組織抽出液、 血漿などから選ばれた化合物またはその塩であり、 Hsp90作用を 調節する能力を有する化合物またはその塩、 好ましくは Hsp90に結合する化合物 またはその塩である。 本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キ ットを用いて得られる化合物として、 例えば、 化合物 （I) などが挙げられる。 具体例としては、 化合物 （Γ ) などが、 例えば、 N- {5， 6-ジメチル- 3-ォキソ - 8 - [ (4， 4, 5, 5, 5 -ペンタフルォロペンチル）スルファニル] - 2， 3 -ジヒドロ- 1H -ィミ ダゾ [5，l_c] [1 , 4]チアジン- 1-ィリデン } -4-メチルベンゼンスルホンアミドまた はその塩、 4_ブロモ [5， 6-ジメチル- 8- [ (5-フルォロペンチル）スルファニ ル] - 3-ォキソ - 2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [5, 1 - c] [1 , 4]チアジン- 1-イリデン]ベ ンゼンスルホンアミドまたはその塩などが挙げられる。 Hsp90作用を調節する能力を有する化合物またはその塩、 好ましくは Hsp90に 結合する化合物またはその塩は、 例えば、 熱ショック蛋白質誘導に基づく細胞 保護作用、 AP- 1依存性転写抑制作用、 Hsp90と Her2の乖離に基づく Her2分解促進 作用などを有する。 従って、 該化合物またはその塩は、 例えば、 細胞保護剤と して有用であり、 例えば心疾患 （例、 心筋症、 心不全、 狭心症、 心筋梗塞な ど） 、 神経変性疾患 （例、 パ一キンソン病、 アルツハイマー病、 トリプレット リピート病、 プリオン病、 筋萎縮性側策硬化症小脳変性、 色素性網膜炎など） 、 脳血管疾患 （例、 脳梗塞など） 、 中枢神経感染症 （例、 H I V脳炎、 細菌性髓 膜炎など） 、 外傷性疾患 （例、 脊髄損傷、 脳損傷など） 、 脱随疾患 （例、 多発 性硬化症など） 、 骨 ·関節疾患 （例、 骨粗鬆症、 変形関節症、 慢性関節リウマ チなど） 、 腎疾患 （例、 虚血性急性腎不全、 溶血性尿毒症症候群、 急性尿細管 壊死、 水腎症、 糸球体腎炎、 糖尿病性腎症、 移植拒絶腎など） 、 肝疾患 （例、 ウイスル性肝炎、 アルコール性肝炎など） 、 骨髄異形成疾患 （例、 再生不良性 貧血など） 、 動脈硬化症、 糖尿病、 肺高血圧症、 敗血症、 自己免疫性疾患 （例、 全身性エリテマトーデス、 アトピー性皮膚炎など） 、 癌 （例、 乳癌、 精巣腫瘍、 卵巣癌、 食道癌、 肺癌、 腎臓癌、 肝臓癌、 非小細胞肺癌、 前立腺癌、 胃癌、 膀 胱癌、 子宮頸部癌、 結腸癌、 直腸癌、 滕臓癌、 胸腺腫など） 、 炎症性疾患 （例、 下垂体膿瘍、 甲状腺炎、.腹膜炎、 クロ一ン病、 潰瘍性大腸炎、 結節性紅斑な ど） 、 移植臓器の拒絶時の障害などの安全な予防 ·治療剤として有用である。 好ましくは、 骨 ·関節疾患 （例、 骨粗鬆症、 変形関節症、 慢性関節リウマチな ど） 、 心疾患 （例、 心筋症、 心不全、 狭心症、 心筋梗塞など） 、 神経変性疾患 (例、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 トリプレットリピート病、 プリォ ン病、 筋萎縮性側策硬化症小脳変性、 色素性網膜炎など） 、 脳血管疾患 （例、 脳梗塞など） 、 癌 （例、 乳癌、 精巣腫瘍、 卵巣癌、 食道癌、 肺癌、 腎臓癌、 肝 臓癌、 非小細胞肺癌、 前立腺癌、 胃癌、 膀胱癌、 子宮頸部癌、 結腸癌、 直腸癌、 塍臓癌、 胸腺腫など） 、 炎症性疾患 （例、 下垂体膿瘍、 甲状腺炎、 腹膜炎、 ク ローン病、 潰瘍性大腸炎、 結節性紅斑など） などの予防 ·治療剤である。
上記化合物は低毒性であり、 自体公知の方法に従って、 医薬組成物とし、 種々の剤形で、 細胞保護剤、 上記疾患の予防 .治療剤などとして、 哺乳動物 (例、 ヒト、 サル等） に経口的または非経口的に安全に投与しうる。
具体的には、 上記化合物を、 薬学的に許容される担体と混合し、 錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤などとして経口投与、 または、 注射剤、 坐剤または舌下錠などとして、 静脈内、 皮下および筋肉内などに非経 口投与する。 また、 舌下錠、 マイクロカプセル等の徐放製剤として、 舌下、 皮 下および筋肉内などに投与してもよい。
上記薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機ある いは無機担体物質が用いられ、 陚形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 溶剤、 溶解 補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などとして配合される。 また 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いる こともできる。
上記賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デ ンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 上記滑沢剤の好 適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。 上記結合剤の好適な例としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニト一ル、 デキストリン、 ヒドロキシ プロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビエルピロ リドンなどが挙げられる。 上記崩壊剤の好適な例としては、 例えばデンプン、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 クロ スカルメロースナトリウム、 カルポキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ られる。 上記溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピ レングリコール、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。 上記溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピ レンダリコール、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリス ァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 ク ェン酸ナトリウムなどが挙げられる。 上記懸濁化剤の好適な例としては、 例え ばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミ ノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モ ノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセル ロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロ キシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。 上記等張化剤 の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニト ル などが挙げられる。 上記緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。 無痛化剤の好適な例とし ては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 上記防腐剤の好適な例と しては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一ル、 ベンジル アルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸などが挙げら れる。 上記抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸な どが挙げられる。
上記化合物の投与量は、 症状の程度；投与対象の年齢、 性別、 体重；投与の 時期、 間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類；有効成分の種類などによって異な り、 特に限定されない。 例えば、 心不全などの治療に用いる場合は、 通常、 成 人に対して一日につき該化合物またはその塩を、 約 0. l〜100mg、 好ましくは約 1. 0〜50mg、 より好ましくは約 1. 0〜20mg投与する。
上記化合物の制剤中の含有量は、 剤全体の約 0. 01〜100重量％である。
さらには、 抗癌剤 （例、 ィホスフアミド （I fos famide) 、 アドリアマイシン (Adriamycin) 、 ぺプロマイシン Peplomycin) 、 シスプラチン （Cisplatt in) 、 シクロフォスフアミド （Cycl ophosphamide) 、 5- FU、 UFT、 メトレキセート
(Methotrexate) 、 マイトマイシン C (Mi tomycin C) 、 マイトキサントロン- (Mi toxantrone) など） などと併用して使用することもできる。 本明細書において、 塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、 IUPAC- IUB Commiss ion on Biochemical Nomenc l ture による略号あるいは当該分野におけ る慣用略号に基づくものであり、 その例を下記する。 またアミノ酸に関し光学 異性体があり得る場合は、 特に明示しなければ L体を示すものとする。
D NA ：デォキシリポ核酸
c D NA ：相補的デォキシリポ核酸 A アデニン
T チミン
G グァニン
C
RNA リポ核酸
mRNA メッセンジャーリポ核酸 dATP デォキシァデノシン三リン酸 dTTP デォキシチミジン三リン酸 dGTP デォキシグァノシン三リン酸 dCTP デォキシシチジン三リン酸 ATP リン酸
EDTA 四酢酸 SDS ドデシル硫酸：
G 1 y
A 1 a ァラニン
Va 1 バリン
Le u
I 1 e
S e r セリン
Th r スレオニン
Cy s
Me t メチォニン
G 1 u ダル夕ミン酸
As p
L y s U
A r g アルギニン
H i s ヒスチジン
Ph e フエ二ルァラニン
Ty r チロシン T r p
P r o プロリン
A s n
G 1 n グルタミン
p G 1 u ピログルタミン酸
S e c (se lenocys teine) 本願明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
〔配列番号： 1〕
5，末端側に BamHI切断部位を含むヒト Hsp90 の N末端と一致するセンス鎖の塩基 配列を示す。
〔配列番号： 2〕
5'末端側に Sai l切断部位を含むヒト Hsp90ひの C末端と一致するアンチセンス鎖 の塩基配列を示す。 以下に、 実施例および実験例を示し、 本発明をより詳細に説明するが、 これ らは本発明の範囲を限定するものではない。
以下で用いられる化合物 Aは、 N- {5, 6-ジメチル -3 -ォキソ - 8 - [ (4, 4, 5, 5, 5 -べ ン夕フルォロペンチル）スルファニル ] - 2，3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [5, 1-c] [1 , 4] チアジン- 1-ィリデン } - 4-メチルベンゼンスルホンアミドの略であり、 W0 02/92606号公報の実施例 4-34記載の化合物である。
以下で用いられる化合物 Bは、 4-ブロモ - N- [5, 6-ジメチル- 8- [ (5-フルォ口ぺ ンチル）スルファニル] -3-ォキソ -2， 3-ジヒド口- 1H-ィミダゾ [5， 1-c] [1 , 4]チア ジン-卜イリデン]ベンゼンスルホンアミドの略であり、 TO 02/92606号公報の実 施例 7- 72記載の化合物である。
溶液におけるパ一セント (%) は、 特に断りのない限り、 重量/容量パ一セ ントを表示する。
溶媒の混合比率は、 特に断りのない限り、 容量比を表示する。
'Η核磁気共鳴 （醒 R) スペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用いて DPX- 300型または AC_300型スペクトルメーター （ブル力一社製、 ドイツ） 、 また はジエミ二 200型またはマーキュリー 300型スぺクトルメータ一 （パリアン社製、 米国） で測定し、 全 δ値を ppmで示した。
Ή - NMRスペクトル中、 sは 1重線、 dは 2重線、 tは 3重線、 qは 4重線、 quintは 5 重線、 sixtetは 6重線、 septは 7重線、 mは多重線、 bまたは brは幅広線をそれぞ れ意味する。
結合定数 （J) は Hzで示した。
測定溶媒の重クロ口ホルムは CDC13と略した。
赤外吸光スぺクトル（IR)は、 SHIMADZU FTIR- 8200PCで測定した。 実施例 1
Hsp90作用を調節する能力を有する化合物のスクリーニング （1)
ヒト正常関節軟骨細胞 （Clonetics社） を関節軟骨細胞用増殖培地 （CGM、 Clonetics社） 中で単層培養により増殖させた後、 2.2X104個/ mlとなるように ダルベッコ改変イーグル培地 Zハム F12培地 1： 1混合培地に懸濁し、 12穴プレ ート （旭テクノグラス社製） に 3 ml/wellずつ播種し、 5% C02、 37°Cで 1日培. 養する。 培地を除去後、 ダルベッコ改変イーグル培地/ハム F12培地 1： 1混合 培地および N，N-dimethyIformamideに溶解した試験化合物を 3 1添加し、 30分後 さらに、 培地または IL-lj3 (終濃度 10 ng/ml) を含む培地を加える。 これを 5% C02、 37°Cで 2日培養する。 培養終了後、 リン酸緩衝液 （Phosphate-Buffered Salline, PBS) で 1回洗浄し、 100 1の細胞溶解用緩衝液 [10 mM Tris
(hydroxymethyl) ami nome thane, pH7. , 150 mM NaCl, 1 mM EDTA · 2Na, 1 mM EGTA、 0.5 mM (p-aminophenyl)methanesul fonyl fluoride hydrochloride, 200 M Sodium β -glycerophosphate n- hydrate, 20 mM NaF, 2 mM Sodium diphosphate decahydrate, lO^g/ml Aprotinin, 10 g/ml Leupeptin, 1 % Triton X-100, 0.5% Nonidet P40, 0.1% SDS および 1 mM o-Vanadate) を添 加した後、 セルスクレーパーを用いて細胞残渣をプレートより乖離後、 細胞溶 解用緩衝液を回収する。 回収した細胞溶解用緩衝液はサンプル用緩衝液 (Tris- SDS-ME Sample Buffer；第一化学薬品製） と等量ずつ混合して、 95°Cで 5分間熱 処理した後、 マルチゲル （第一化学薬品社製） を用いて、 SDSポリアクリルアミ ド電気泳動を行う。 泳動終了後、 ホラィズブロット （ATT0社製） を用いてゲル 内の蛋白質をニトロセルロース膜 （Hybond_ECL；アマシャム ·フアルマシア · バイオテック社製） に吸着させ、 1次抗体として抗 Hsp70抗体 (Transduction Laboratories社製） を、 2次抗体として Horseradish peroxidase標識抗マウス IgG抗体 (Kirkegaard & Perry Laboratoies社製） を用いてウェスタンブロット を行い、 それぞれの蛋白質量を測定する。 Hsp70蛋白質の産生増加率は、 試験化 合物添加時の産生量を 1としたときの、 IL-1 および試験化合物添加時の産生量 で表し、 増加率が 1.5以上の試験化合物を、 Hsp90結合化合物として選択する。 実施例 2
Hsp90作用を調節する能力を有する化合物のスクリーニング （ 2 )
(1) トリチウム標識化合物 Aの調製
(0 4- (プロモメチル) - N - {5， 6-ジメチル- 3-ォキソ _8_ [ (4, 4, 5, 5， 5-ペンタフル ォロペンチル）スルファニル ] -2, 3-ジヒドロ- 1H-ィミダゾ [5， 1-c] [1, 4]チアジ
Figure imgf000055_0001
水素化ナトリウム （117 mg， 2.90 mmol) (60%油性） のテトラヒドロフラン (10.0 ml) の懸濁液に、 WO 02/92606号公報の実施例 6-3で得られた卜アミノ- 5, 6-ジメチル _8-[(4， 4， 5, 5, 5 -ペンタフルォロペンチル)スルファニル] - 3H -ィミ ダゾ [5，1- c] [1，4]チアジン- 3-オン （568 mg， 1.47 mmol) のテトラヒドロフラ ン （5.00 ml) 溶液を加え、 氷冷下 5分間かき混ぜた。 これに 4-ブロモメチルベ ンゼンスルホニル クロリド （624 mg， 2.20腿01) のテトラヒドロフラン (5.00 ml) 溶液を加え、 さらに 15時間かき混ぜた。 反応混合物に 1N塩酸を加え て酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥 （硫酸ナトリウム） 後、 溶媒を 減圧下に留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n- へキサン-酢酸ェチル （10:1, v/v) で溶出して題記化合物 （573 mg, 75%) を 暗赤色結晶として得た。 酢酸ェチル -ジェチルエーテルから再結晶し、 融点 163 - 165°Cの暗赤色結晶を得た。
赤外吸収スペクトル（IR) (KBr中) V： 3221, 1750, 1663, 1615, 1559 cm—
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1.80 (3Η, d， J=1.0 Hz), 1.92-2.24 (4H, m), 2.27 (3H, d, J=1.2 Hz), 3.03 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.49 (2H, s)， 7.51 (2H, d， J=8.4
Hz), 7.93 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.62 (1H, bs).
元素分析値： C2eHI9N303S3BrF5として
計算値 （％) ： C, 38.71; H, 3.09; N, 6.77; S, 15.50.
実測値 (%) ： C, 39.01; H, 3.37; N, 6.94; S, 15.62.
(ii) N - {5， 6 -ジメチル -3-ォキソ - 8 - [ (4, 4, 5,5, 5-ぺンタフルォ口ぺンチル）ス ルファ二ル]- 2， 3 -ジヒドロ- 1H -ィミダゾ [5, l-c] [1, ]チアジン- 1-ィリデント 4-
Figure imgf000056_0001
上記 （i) で得られた 4- (ブロモメチル）- N- {5, 6 -ジメチル- 3-ォキソ - 8 - [(4, 4, 5, 5, 5-ペン夕フルォロペンチル）スルファニル ]-2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダ ゾ [5， l-c] [1,4]チアジン- 1_イリデン }ベンゼンスルホンアミド （2.00 g, 3.22 丽 ol) およびヨウ化ナトリウム （971 mg, 6.45 mmol) のアセトン懸濁液を 4時 間加熱還流した後、 析出物を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した。 濾液を 1N塩酸お よび飽和食塩水で洗浄後、 乾燥 （硫酸ナトリウム） 後、 溶媒を減圧下に留去し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n-へキサン-酢酸ェ チル （10:1, v/v) で溶出して題記化合物 （337 mg, 16%) を暗赤色結晶として 得た。 酢酸ェチル -ジェチルェ一テルから再結晶し、 融点 168- 170 の暗赤色結 晶を得た。
赤外吸収スペクトル（IR) (KBr中) V： 3260, 3162, 1753, 1736, 1667, 1613, 1561 cnf1.
Ή-NMR (CDC13) ： d 1.80 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.90-2.24 (4H, m), 2.27 (3H, d, J=0.8 Hz), 3.03 (2H， t, J=6.8 Hz), 4.50 (2H， s), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.88 (2H, d， J=8.4 Hz), 9.62 (1H, bs).
元素分析値： C2。H19N303S3BrF5として
計算値 (%) ： C, 35.99; H, 2.87; N, 6.30; S, 14.41.
実測値 (%) ： C, 35.77; H, 3.13; N, 6.14; S, 14.16.
(iii) N - {5， 6 -ジメチル- 3 -ォキソ -8 - [(4; 4, 5， 5， 5 -ペンタフルォロペンチル）ス ルファ二ル]- 2， 3-ジヒドロ- m-イミダゾ [5, 1-c] [1,4]チアジン - 1-ィリデン } - 4 - ド （トリチウム標識化合物 A) の合成
Figure imgf000057_0001
4 mlのトリチウム化容器中、 上記 （ii〉 で得られた N-{5, 6-ジメチル- 3-ォキ ソ- 8- [(4， 4, 5, 5, 5-ペンタフルォロペンチル）スルファニル ]-2， 3-ジヒドロ- 1H - ィミダゾ [5， 1 -c] [1 , 4]チアジン- 1 -ィリデン} -4- (ョードメチル）ベンゼンスルホ ンアミド （5.70 mg， 0.00854 mmol) および 10%パラジウム炭素 （18.5 mg) を、 Ν,Ν -ジイソプロピルェチルァミン （0.05 ml) とエタノール （2.00 ml) との混 合液に加えた。 混合液をトリチウムガス （lOCi) と 3時間撹拌した後、 触媒を濾 取し、 濾液を減圧下に留去した。 残留物をエタノール (5 ml)に溶解し、 減圧下 に溶媒を留去した。 この操作をさらに 2回繰り返した。 残留物をエタノール (25 ml)に溶解し、 178 mCiの放射活性を有する溶液を得た。 残留物を逆相 HPLC
(UltrasphereODS (250 10 mm) ) に付し、 10mM酢酸アンモニゥム水溶液ァ セトニトリル （52:48， v/v) で溶出して題記化合物 （23 mCi 純度 95%) を得た。 残留物 （89 mCi) と上記で得られた題記化合物 （23 mCi 純度 95%) を併せて、 溶媒を減圧下に留去した。 残留物を再度逆相 HPLC (UltrasphereODS (250 x 10 腿） ） に付し、 10mM酢酸アンモニゥム水溶液-ァセトニトリル （52:48， v/v) で 溶出した。 上記で得られた溶媒を減圧下に留去し、 残留物をシリカ SEP-PAK力 ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル （4.00 ml) で溶出して題記化合物 (26 Ci/mmol 純度 97.8%) をエタノール溶液として得た。
(2) ヒト Hsp90a (His-hHsp90 α) の調製
(i) His - tiHsp90o!発現ベクターの構築
ヒトの骨格筋の相補的 DNA (cDNA) ライブラリー （Clontech社） より Hsp90ct をコードする領域をポリメラーゼ連鎖反応 0PCR) 法により増幅した。 ヒト Hsp90 aの cDNA増幅には、 5'末端側に BamHI切断部位を含むヒト Hsp90 の N末端 と一致するセンス鎖 （配列番号： 1) 、 および 5，末端側に Sail切断部位を含む ヒト Hsp90o (の C末端と一致するアンチセンス鎖 （配列番号： 2) を使用した。 増幅したヒト Hsp90ひは BamHIおよび Sailで切断後、 pET28b (Novagen社） の BamHI切断部位および Sail切断部位の間に挿入して、 pET28b- h Hsp90 を得た。 得られたプラスミド内の hHsp90o!cDNA配列は、 DNAシーケンス ·システム （ァプ ライド ·バイオシステム社） を用いて確認した。 次に、 pET28b- h Hsp90aより BamHI切断部位と Bpull02I切断部位を利用して sp90«遺伝子を切り出し、 これ を pET15b (Novagen社） の BamHI切断部位と Bpul 1021切断部位の間に挿入し、 pET15b - tiHsp90«を得た。 (ii) His - hHsp90o;の調製
pET15b- hHsp90 を大腸菌 BL2UDE3) (Novagen社） に形質転換した後、 アンピ シリンを添加した M- 9培地に植菌し、 37°Cでー晚振とう培養した。 これを同じ組 成の培地に 5%となるように移した後、 0.25 mMのイソプロピル-卜チォ- )S- D-ガ ラクトピラノシド （IPTG) を添加して 37°Cで 4時間培養し、 His- hHsp90o!蛋白 質の発現を誘導した。 培養終了後、 大腸菌を回収し、 10 gの菌体あたり 100 ml のバッファ一 （50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA/0.5 mM APMSF (pH8.0)) を添加し、 超音波破枠した。 この菌体破碎液を、 39800xGで 30分間遠心分離し、 その上清 を回収した。 次に回収した上清に 60 %飽和硫酸アンモニゥムを添加し、 4°Cで ー晚放置後、 沈殿を回収し、 バッファ一（50 mM Tris-HCl/300 mM NaCl/10 mM Imidazole (pH8.0))に溶解し、 Nト Chelating Sepharose FF chromatographyで 粗 His- hHsp90Q!蛋白質を得た。 これを DEAE- 5PW HPLCでさらに精製して、 His- hHsp90 蛋白質を得た。
(3) 結合阻害実験
Copper is-tag Yttrium silicate beads (アマシャム ·フアルマシア ·バ ィォテック社） 62.5 xg、 Tween 20 0.025%, および His - hHsp90 a 0.8 gを 含む PBS溶液を、 96穴の OptiPlate (PerkinElmer社） の各ゥエルに、 90 1 ずつ分注し、 4°Cで約 12時間静置した。 室温で 1時間放置後、 N，N- dimethyl formamide 1 n K N, N- dimethyl formamide に溶解した 10 mM の化合 物 A溶液 l tI、 または N，N-dimethyl formamide に溶解した試験化合物 1 1 をそれぞれ添加し、 さらに 400 nMのトリチウム標識化合物 A溶液 10 1を、 それぞれ分注した。 6時間後、 His- hHsp90 aに結合したトリチウム標識化合 物 A量を、 TopCount™ (PerkinElmer社） を用いてそれぞれ測定した。
特異的結合は、 総結合から非特異的結合を減じた値である。 試験化合物の結 合阻害活性は、 総結合から試験化合物を加えた場合の測定値を減じた値の特異 的結合に対する比率で示される。 50%の結合阻害活性を示す化合物濃度 （IC5。 値） は、 用量反応曲線から算出した。
本スクリーニング系において、 試験化合物中、 化合物 Aおよび化合物 Bが IO M以下の IC5Q値を示した。 実験例 1
ゲルダナマイシンおよび化合物 Aの Hsp70誘導作用
ヒト正常関節軟骨細胞 （Clonetics社） を、 関節軟骨細胞用増殖培地 （CGM、 Clonetics社） 中で単層培養により増殖させた後、 2.2X104個/ mlとなるように ダルベッコ改変イーグル培地 Zハム F12培地 1： 1混合培地に懸濁し、 12穴プレ ート （旭テクノグラス社製） に 3 ml/wellずつ播種し、 5% C02、 37°Cで 1日培養 した。 培地を除去後、 ダルベッコ改変イーグル培地 Zハム F12培地 1： 1混合培 地および N， N-d i me t hy 1 f 0 r mam i d eに溶解した化合物 Aまたはゲルダナマイシンを 3 1添加し、 さらに 30分後に IL- 1/3 (終濃度 10 ng/ml) を添加した。 これを 5% C02、 37°Cで 2日培養した。 培養終了後、 リン酸緩衝液 (Phosphate-Buffered Salline, PBS) で 1回洗浄し、 100 1の細胞溶解用緩衝液 〔10 raM
Tris(hydroxymethyl)aminomet ane, pH7.4, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA - 2Na, 1 mM EGTA, 0.5 mM (p-aminophenyl)methanesul fonyl fluoride hydrochloride, 200/zM Sodium )3 -glycerophosphate n - hydrate, 20 mM NaF, 2 mM Sodium diphosphate decahydrate, 10 /xg/ml Aprotinin, IQ g/ml Leupeptin, 1 % Triton X- 100， 0.5% Nonidet P40, 0.1% SDS および 1 mM o-Vanadate) を添 加した後、 セルスクレーパーを用いて細胞残渣をプレートより乖離後、 細胞溶 解用緩衝液を回収した。 回収した細胞溶解用緩衝液は、 サンプル用緩衝液
(Tris-SDS-ME Sample Buffer；第一化学薬品製） と等量ずつ混合して、 95。Cで 5分間熱処理した後、 マルチゲル （第一化学薬品社製） を用いて、 SDSポリアク リルアミド電気泳動を行った。 泳動終了後、 ホラィズブロット （ATT0社製） を 用いてゲル内の蛋白質をニトロセルロース膜 （Hybond- ECL；アマシャム ·ファ ルマシア 'バイオテック社製） に吸着させ、 1次抗体として抗 Hsp70抗体
(Transduction Laboratories社製) を、 2次抗体として Horseradish peroxidase標識抗マウス IgG抗体 （Kirkegaard Perry Laboratoies社製） を用 いてウェスタンブロットを行い、 それぞれの蛋白質量を測定した。
それぞれの Hsp70蛋白質の産生増加率を表 1に示す。 Hsp70蛋白質の産生増加 率は、 化合物 Aまたはゲルダナマイシン無添加時の産生量を 1とした時の、 化 合物 Aまたばゲルダナマイシン添加時の産生量で表した。
〔表 1〕
Figure imgf000061_0001
ゲルダナマイシンおよび化合物 Aは、 IL- 1 )3存在下で、 Hsp70の産生を強く誘 導した。
これより、 Hsp90に結合する能力を有するゲルダナマイシン、 化合物 Aなどの 縮合ィミダゾリジン誘導体は、 βなどのサイトカイン存在下、 Hsp70の産生 を強力に誘導することがわかる。 実験例 2
化合物 Aの Her2分解促進作用
ヒト乳がん細胞株 MCF7 (ATCC No. HTB - 22；大日本製薬株式会社から購入） を 10%牛胎児血清を含むダノレべッコ改変ィーグノレ培地中で増殖させた後、 3 X 104 個 /mlとなるように上記培地に懸濁し、 12穴プレート （旭テクノグラス社製） に 2 ml/wel lずつ播種し、 5 % C02、 37°Cで 1日培養した。 これに Ν, Ν - dime iiiyl formamideに溶解した化合物 Αを 2 1添加し、 5 % C02、 37°Cで 2日培養 した。 培養終了後、 PBSで 1回洗浄し、 100 1の細胞溶解用緩衝液 （上記実験例 1の細胞溶解用緩衝液と同様） を添加した後、 セルスクレーパーを用いて細胞 残渣をプレートより乖離させた後、 細胞溶解用緩衝液を回収した。 回収した細 胞溶解用緩衝液は Tr i s-SDS- ME Sample Buf ferと等量ずつ混合して、 95°Cで 5分 間熱処理した後、 マルチゲルを用いて、 SDSポリアクリルアミド電気泳動を行つ た。 泳動終了後、 ホラィズブロットを用いてゲル内の蛋白質をニトロセル口一 ス膜に吸着させ、 1次抗体として抗 Her2抗体溶液 （Cymbus Bi o techno l ogy社製） を、 2次抗体として Horseradi sh peroxi dase標識抗マウス IgG抗体を用いてゥェ スタン ロットを行い、 Her2蛋白質量を測定した。'
結果を表 2に示す。 化合物 A無添加時の Her2蛋白質量を 1とした時の、 化合 物 A添加時の Her2蛋白質量を示す。
〔表 2〕
Figure imgf000062_0001
.れより、 化合物 Aは、 Her2蛋白質の分解を促進することがわかる < 産業上の利用可能性
本発明のスクリーニング方法を用いることにより、 簡便に効率よく、 Hsp90作 用を調節する能力を有する化合物またはその塩を選択することができる。 該化 合物またはその塩は、 例えば、 熱ショック蛋白質誘導に基づく細胞保護作用、 AP - 1依存性転写抑制作用、 Hsp90と Her2の乖離に基づく Her2分解促進作用などを 有する。 従って、 該化合物またはその塩は、 例えば、 細胞保護剤などとして有 用であり、 例えば、 心疾患 （例、 心筋症、 心不全、 狭心症、 心筋梗塞など） 、 神経変性疾患 （例、 パーキンソン病、 アルツハイマー病、 トリプレットリピー 卜病、 プリオン病、 筋萎縮性側策硬化症小脳変性、 色素性網膜炎など） 、 脳血 管疾患 （例、 脳梗塞など） 、 中枢神経感染症 （例、 H I V脳炎、 細菌性髄膜炎 など） 、 外傷性疾患 （例、 脊髄損傷、 脳損傷など） 、 脱随疾患 （例、 多発性硬 化症など） 、 骨 ·関節疾患 （例、 骨粗鬆症、 変形関節症、 慢性関節リウマチな ど） 、 腎疾患 （例、 虚血性急性腎不全、 溶血性尿毒症症候群、 急性尿細管壊死、 水腎症、 糸球体腎炎、 糖尿病性腎症、 移植拒絶腎など） 、 肝疾患 （例、 ゥイス ル性肝炎、 アルコール性肝炎など） 、 骨髄異形成疾患 （例、 再生不良性貧血な ど） 、 動脈硬化症、 糖尿病、 肺高血圧症、 敗血症、 自己免疫性疾患 （例、 全身 性エリテマトーデス、 アトピー性皮膚炎など） 、 癌 （例、 乳癌、 精巣腫瘍、 卵 巣癌、 食道癌、 肺癌、 腎臓癌、 肝臓癌、 非小細胞肺癌、 前立腺癌、 胃癌、 膀胱 癌、 子宮頸部癌、 結腸癌、 直腸癌、 勝臓癌、 胸腺腫など） 、 炎症性疾患 （例、 下垂体膿瘍、 甲状腺炎、 腹膜炎、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 結節性紅斑な ど） 、 移植臓器の拒絶時の障害などの安全な予防'治療剤として有用である。

Claims

請求 の 範囲
1 . (0 試験化合物を細胞に接触させた場合と （i i) サイト力イン存在下、 試験化合物を細胞に接触させた場合における、 熱ショック蛋白質の発現量をそ れぞれ測定し、 比較することを特徴とする、 熱ショック蛋白質 9 0作用を調節 する能力を有する化合物またはその塩のスクリーニング方法。
2 . サイト力インが、 I L一 1である請求項 1記載のスクリーニング方法。
3 . 細胞が、 軟骨細胞である請求項 1記載のスクリーニング方法。
4. 熱ショック蛋白質の発現量が、 熱ショック蛋白質 7 0の発現量である請 求項 1記載のスクリーニング方法。
5 . (a) 試験化合物の存在下細胞を培養した場合と、 （b) サイト力インお よび試験化合物の存在下細胞を培養した場合の、 該細胞内の熱ショック蛋白質 の蛋白質量または該蛋白質をコードする mR N A量をそれぞれ測定し、 比較す る請求項 1記載のスクリ一二ング方法。
6 . 熱ショック蛋白質 9 0作用を調節する能力を有する化合物が、 熱ショッ ク蛋白質 9 0に結合する能力を有する化合物である請求項 1記載のスクリ一二 ング方法。
7 . 熱ショック蛋白質 9 0作用を調節する能力を有する化合物が、 熱ショッ ク蛋白質誘導に基づく細胞保護作用、 A P— 1依存性転写抑制作用および （ま たは） 熱ショック蛋白質 9 0と H e r 2の乖離に基づく H e r 2分解促進作用 を有する化合物である請求項 1記載のスクリ一二ング方法。
8 . 熱ショック蛋白質 9 0および熱ショック蛋白質 9 0に結合する能力を有 する化合物を用いることを特徴とする、 熱ショック蛋白質 9 0作用を調節する 能力を有する化合物またはその塩のスクリーニング方法。
9 . 熱ショック蛋白質 9 0に結合する能力を有する化合物が、 標識された化 合物である請求項 8記載のスクリ一二ング方法。
1 0 . 熱ショック蛋白質 9 0に結合する能力を有する化合物が、 縮合イミダ ゾリジン誘導体である請求項 8記載のスクリ一ニング方法。
1 1 . 熱ショック蛋白質 9 0に結合する能力を有する化合物が、 標識された N-{5, 6-ジメチル -3-ォキソ - 8-[ (4, 4, 5, 5, 5-ペンタフルォロペンチル）スルファ ニル] - 2, 3-ジヒドロ- 1H-イミダゾ [5, 1-c] [1, 4]チアジン- 1 -ィリデン } -4-メチル ベンゼンスルホンアミドである請求項 8記載のスクリーニング方法。
1 2 . 熱ショック蛋白質 9 0作用を調節する能力を有する化合物が、 熱ショ ック蛋白質誘導に基づく細胞保護作用、 A P— 1依存性転写抑制作用および
(または） 熱ショック蛋白質 9 0と H e r 2の乖離に基づく H e r 2分解促進 作用を有する化合物である請求項 8記載のスクリ一ニング方法。
1 3 . 請求項 1または請求項 8記載のスクリーニング方法を用いて得られる 熱ショック蛋白質 9 0作用を調節する能力を有する化合物またはその塩。
1 4 . サイト力イン存在下、 熱ショック蛋白質の発現量を促進させる、 熱シ ョック蛋白質 9 0作用を調節する能力を有する化合物またはその塩。
1 5 . 請求項 1 3または請求項 1 4記載の化合物またはその塩を含有してな
1 6 . 細胞保護剤である請求項 1 5記載の医薬。
1 7 . 骨 ·関節疾患、 心疾患、 神経変性疾患、 脳血管疾患、 癌または炎症性 疾患の予防 ·治療剤である請求項 1 5記載の医薬。
1 8 . サイトカイン存在下、 熱ショック蛋白質の発現量を増加させる熱ショ ック蛋白質 9 0作用を調節する能力を有する化合物またはその塩の有効量を哺 乳動物に対して投与することを特徴とする、 骨 ·関節疾患、 心疾患、 神経変性 疾患、 脳血管疾患、 癌または炎症性疾患の予防 ·治療方法。
1 9 . 請求項 1または請求項 8記載のスクリーニング方法を用いて得られる 熱ショック蛋白質 9 0作用を調節する能力を有する化合物またはその塩の有効 量を哺乳動物に対して投与することを特徴とする、 骨 ·関節疾患、 心疾患、 神 経変性疾患、 脳血管疾患、 癌または炎症性疾患の予防 ·治療方法。
2 0 . 骨 ·関節疾患、 心疾患、 神経変性疾患、 脳血管疾患、 癌または炎症性 疾患の予防 ·治療剤のためのサイトカイン存在下、 熱ショック蛋白質の発現量 を増加させる熱ショック蛋白質 9 0作用を調節する能力を有する化合物または その塩の使用。 ' 1/1
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<110> Takada Chemical Industries, Ltd.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009084653A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 細胞保護剤のスクリーニング方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036075A2 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small molecule compositions for binding to hsp90
WO2002092606A1 (fr) * 2001-05-15 2002-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'imidazolidine fusionnes, leur procede de preparation et d'utilisation
WO2003050295A2 (en) * 2001-12-12 2003-06-19 Conforma Therapeutics Corporation Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002036075A2 (en) * 2000-11-02 2002-05-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small molecule compositions for binding to hsp90
WO2002092606A1 (fr) * 2001-05-15 2002-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'imidazolidine fusionnes, leur procede de preparation et d'utilisation
WO2003050295A2 (en) * 2001-12-12 2003-06-19 Conforma Therapeutics Corporation Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SATO N, ET AL: 'Involvement of heat-shock protein 90 in the interleukin-6-mediated signaling pathway through STAT3' BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS vol. 300, no. 4, January 2003, pages 847 - 852, XP002980571 *
SCHULTE T W, ET AL: 'The benzoquinone ansamycin 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin binds to HSP90 and shares important biologic activities with geldanamycin' CANCER CHEMOTHER PHARMACOL vol. 42, 1988, pages 273 - 279, XP002949121 *
STEPHANOU A: 'Transcriptional regulation of the heat shock protein genes by STAT family transcription factors.' GENE EXPRESSION vol. 7, no. 4-6, 1999, pages 311 - 319, XP002980569 *
TAKENAKA I M, ET AL: 'Regulation of chicken Hsp70 and Hsp 90 family gene expression by transforming growth factor-beta1' JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY vol. 155, 1993, pages 54 - 62, XP002980568 *
WINKLHOFER K F, ET AL: 'Geldanamycin restores a defective heat shock response in vivo' THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY vol. 276, no. 48, 2001, pages 45160 - 45167, XP002980570 *
ZOU J, ET AL: 'Repression of heat shock transcription factor HSF1 activation by HSP90 (HSP90 complex) that forms a stress-sensitive complex with HSF1' CELL vol. 94, 1998, pages 471 - 480, XP002211192 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009084653A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 細胞保護剤のスクリーニング方法
US8450070B2 (en) 2007-12-28 2013-05-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for screening of cell-protecting agent

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